KR100440494B1 - 광학활성을 갖는 (s)-옥시라세탐의 제조방법 - Google Patents

광학활성을 갖는 (s)-옥시라세탐의 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 광학활성을 갖는 (S)-옥시라세탐의 제조방법에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 (S)-3-히드록시부티로락톤을 원료물질로 이용하고, 중간체로서는 수용액 조건하에서의 반응성이 우수하고 광학활성을 가지는 다음 화학식 2로 표시되는 (S)-3,4-에폭시부티르산 염을 합성하며, 이러한 중간체 화합물을 글리신 또는 글리신 유도체와 수용액 조건하에서 아민화 반응시킨 후 고리화 반응을 수행하여 높은 수율과 높은 광학순도의 다음 화학식 1로 표시되는 (S)-옥시라세탐의 제조방법에 관한 것이다.
상기 화학식에서 : R1은 알칼리금속원자, 알칼리토금속원자 또는 4급아민기를 나타낸다.

Description

광학활성을 갖는 (Ｓ)-옥시라세탐의 제조방법
본 발명은 광학활성을 갖는 (S)-옥시라세탐의 제조방법에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 (S)-3-히드록시부티로락톤을 원료물질로 이용하고, 중간체로서는 수용액 조건하에서의 반응성이 우수하고 광학활성을 가지는 다음 화학식 2로 표시되는 (S)-3,4-에폭시부티르산 염을 합성하며, 이러한 중간체 화합물을 글리신 또는 글리신 유도체와 수용액 조건하에서 아민화 반응시킨 후 고리화 반응을 수행하여 높은 수율과 높은 광학순도의 다음 화학식 1로 표시되는 (S)-옥시라세탐의 제조방법에 관한 것이다.
화학식 2
화학식 1
상기 화학식에서 : R1은 알칼리금속원자, 알칼리토금속원자 또는 4급아민기를 나타낸다.
광학활성이 없는 라세믹 옥시라세탐에 대한 약물학적 효과로서 뇌기능 개선 및 노인성 치매에 효과가 있는 것으로는 이미 잘 알려져 있고[Banfi et al Pharm. Res. Commun. 16, 67, 1984 및 Drug Developement Res. 2,447,1982], 라세믹 옥시라세탐의 제조방법도 활발이 진행되어 왔으며, 그 대표적인 제조방법을 살펴보면 다음과 같다.
미합중국특허 제 4,788,300 호에는 디케텐을 출발물질로 하여 브롬화반응, 아민화 반응, 환원반응, 히드록시 보호기 도입반응, 고리화 반응 및 아민화 반응을 수행하여 광학활성이 없는 라세믹 옥시라세탐을 제조하는 방법이 개시되어 있다.
미합중국특허 제 4,124,594 호 및 제 4,173,569 호에는 γ-아미노-β-히드록시부티르산을 출발물질로 하여 히드록시기에 실릴화 보호기 도입반응, 알킬화 반응, 고리화 반응 및 아민화 반응을 수행하여 광학활성이 없는 라세믹 옥시라세탐을 제조하는 방법이 개시되어 있다. 이 공정은 적절한 산 또는 염기를 사용하여야 하고, 무수조건하에서 반응이 수행되므로 공업적으로 적용하기에는 많은 어려움이 있다.
미합중국특허 제 4,797,496 호에는 2-메틸프로필-3-부테노에이트를 출발물질로 하여 에폭시화 반응, 아민화 반응 및 고리화 반응에 의하여 광학활성이 없는 라세믹 옥시라세탐을 제조하였다.
그러나, 광학활성이 없는 라세믹 옥시라세탐 보다는 (S)-옥시라세탐이 약효면에서 더욱 우수하기 때문에 이에 대한 연구가 시도되고 있지만, 저렴한 원료를 이용하여 산업적으로 생산할 수 있는 경제적인 (S)-옥시라세탐 제조 방법은 현재까지 수립되지 않는 상황이다.
현재까지 시도된 (S)-옥시라세탐의 제조방법에 관한 기술으로서, 국제특허공개 제 93-06826 호 및 Tetrahedron 46, 4277(1990)에서는 (S)-3-히드록시부티로락톤을 출발물질로하여 요오드 에스테르화 반응, 에폭시화 반응, 아민화 반응 및 고리화 반응에 의하여 광학활성을 갖는 (S)-옥시라세탐을 제조하는 방법이 기재되어 있으며, 이의 제조과정을 간략히 나타내면 다음 반응식 1과 같다.
상기 반응식 1에서 : R'는 아민유도체를 나타낸다.
상기 반응식 1에 따르면, (S)-3-히드록시부티로락톤의 요오드 에스테르화 반응에 의하여 (S)-3-히드록시-4-요오도부티르산 에스테르를 합성하고, 이어서 에폭시화 반응에 의해 중간체로서 (S)-3,4-에폭시부티르산 에스테르를 합성한 다음 이를 아민화 반응 및 고리화 반응을 수행하여 목적 화합물을 얻고 있다.
그러나, 상기한 종래 방법에서는 요오드 에스테르화 반응 시약으로서 값비싼 요오도트리메틸 실란(SiI(CH3)3)을 사용하고 있어 무수용매 조건하에서 반응을 진행하여야 하는 어려움이 있고, 에폭시화 반응시에는 고가의 산화은(AgO)을 시약으로 사용하고 있어 산업적으로 비경제적인 방법이라 할 수 있다.
특히, (S)-3,4-에폭시부티르산 에스테르를 아민화하는 반응에서는 반응용매로서 유기용매를 사용하고 있는 바, 이는 (S)-3,4-에폭시부티르산 에스테르가 유기용매에서만 녹는 이유에서 유기용매를 사용하고 있다. 그러나, 아민화 반응물질인 글리신 유도체가 유기용매에 대하여 난용이어서 반응이 용이하지 못하므로, 유기용매에 대한 용해성을 증가시키기 위하여 일반적으로 적용되고 있는 방법으로서 글리신 유도체에 벤질알데하이드를 반응시켜 얻은 반응생성물을 사용하여야하는 번거러움이 존재한다.
이에, 본 발명의 발명자들은 (S)-옥시라세탐의 제조공정을 개선하고자 노력하였고, 그 결과 (S)-3-히드록시부티로락톤을 이용하여 광학활성을 갖는 (S)-3,4-에폭시부티르산 염을 수용액에서 제조한 후, 글리신아미드를 수용액상에서 반응시켜 높은 수율 및 높은 광학순도의 (S)-옥시라세탐을 제조하는 신규제법을 개발함으로써 본 발명을 완성하였다.
본 발명에서 기술하고 있는 (S)-옥시라세탐의 제조방법은 중간체로서 합성되는 광학활성의 (S)-3,4-에폭시부티르산 염을 사용하는 비대칭 변환기술로 아직 시도된 바 없으며, 그 신규성이나 응용성이 매우 선도적이라 할 수 있다.
본 발명은 (S)-3-히드록시부티로락톤으로부터 (S)-옥시라세탐을 제조하는 방법에 있어서,
(a) (S)-3-히드록시부티로락톤을 할로겐산/카르복시산 용액을 사용하여 40 ∼ 80℃에서 교반한 다음, 수용액상에서 염기처리하여 다음 화학식 2로 표시되는 (S)-3,4-에폭시부티르산 염을 제조하는 과정;
(b) 화학식 2로 표시되는 (S)-3,4-에폭시부티르산 염과 글리신 또는 글리신 유도체를 수용액상에서 친핵성 치환반응하여 다음 화학식 3으로 표시되는 아민화합물을 제조하는 과정; 그리고
(c) 화학식 3으로 표시되는 아민화합물을 알콜 용매 및 산촉매 존재하에서 고리화 반응을 수행하는 과정이 포함되는 다음 화학식 1로 표시되는 (S)-옥시라세탐의 제조방법을 그 특징으로 한다.
화학식 2
화학식 3
화학식 1
상기 화학식에서 : R1은 사용된 염기의 종류에 의해 결정되는 것으로 알칼리금속원자, 알칼리토금속원자 또는 4급아민기를 나타내고; R4는 히드록시기, 에스테르기 또는 아미드기를 나타낸다.
본 발명에 따른 (S)-옥시라세탐의 제조과정을 보다 간략히 나타내면 다음 반응식 2와 같다.
상기 반응식 1에서 : R1은 사용된 염기의 종류에 의해 결정되는 것으로 알칼리금속원자, 알칼리토금속원자 또는 4급아민기를 나타내고; R2는 에폭시 반응을 용이하게 하는 할로겐기를 나타내고; R3은 수소원자 또는 알킬아실기를 나타내고; R4는 히드록시기, 에스테르기 또는 아미드기를 나타낸다.
본 발명에서 원료물질로 이용하는 (S)-3-히드록시부티로락톤은 유럽특허 제513,430호에 예시된 방법에 의해 젖당으로부터 경제적으로 합성하여 사용한다.
본 발명은 (S)-옥시라세탐을 제조함에 있어서, 상기에서 언급된 광학활성을 도입하는데 중요한 역할을 하는 화학식 2로 표시되는 (S)-3,4-에폭시부티르산 염을 중간체로서 합성하는데 그 특징이 있는 바, 이는 (S)-3-히드록시부티로락톤과 할로겐산/카르복시산 용액을 사용하여 40 ∼ 80℃ 온도범위에서 할로겐화 반응 및 아실화 반응에 의하여 (S)-3-카르복시-4-할로부티르산을 제조한 후, 수용액상에서 염기를 사용한 에폭시화 반응에 의하여 광학활성을 갖는 (S)-3,4-에폭시부티르산 염을 제조한다.
이때, 사용되는 할로겐산은 염산, 브롬산, 요오드산 등을 포함하며, 카르복시산은 탄소원자수 1 ∼ 4의 알킬카르복시산을 포함한다.
에폭시화 반응은 염기 존재하에서 -20 ∼ 100℃ 온도 범위로 수행되며, 이때 반응용매로는 물 단독용매를 사용하거나 또는 필요에 따라 물과 유기용매의 혼합용매를 사용하여 수행한다. 용매로서 물과 유기용매의 혼합용매를 사용하는 경우, 유기용매는 물에 대하여 소량 첨가하도록 하며, 이때 물과 함께 사용될 수 있는 유기용매로는 탄소원자수 1 ∼ 4의 알콜, 테트라히드로퓨란, 다이옥산, 다이글림, 메틸술폭사이드, 디메틸포름아미드, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 아세토니트릴 등이다. 그리고, 에폭시 화합물에 염을 도입하기 위해 사용될 수 있는 염기로는 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬 등의 알칼리금속 수산화물; 수산화마그네슘, 수산화칼슘, 수산화바륨 등의 알칼리토금속 수산화물; 테트라부틸암모니움 히드록사이드, 벤질트리메틸암모니움 히드록사이드 등의 4급아민 수산화물이다.
상기 방법으로 제조된 화학식 2로 표시되는 (S)-3,4-에폭시부티르산 염은 수용액상에서 글리신 또는 글리신 유도체와 반응시켜 상기 화학식 3으로 표시되는 아민화합물을 제조한 후, 알콜을 용매로 하여 산촉매하에서 고리화 반응을 수행하여 광학활성이 높은 화학식 1로 표시되는 (S)-옥시라세탐을 제조한다. 글리신 유도체로서 바람직하기로는 글리신, 글리신 에스테르 또는 글리신아미드를 사용한다.
상기한 고리화 반응은 유기용매하에서 또는 물과 유기용매의 혼합용매에서 수행하며, 이때 유기용매로는 탄소원자수 1 ∼ 4의 알콜을 사용하는 것이 바람직하다. 그리고, 고리화 반응을 위한 촉매로서 산촉매를 사용하며, 산촉매로서 황산, 염산, 인산, 메탄술폰산, 톨루엔술폰산 등의 화합물을 첨가할 수 있고, 또한 산성이온교환수지를 사용할 수도 있다.
이상에서 설명한 바와 같은 본 발명에 따른 제조방법은 중간체로서 광학활성을 갖는 (S)-3,4-에폭시부티르산 염을 합성하며, 이는 수용액 조건하에서도 반응성이 우수하므로 일반적으로 유기용매에 난용인 글리신 유도체(글리신, 글리신 에스테르 및 글리신 아미드)와 쉽게 반응을 진행할 수 있는 우수성이 있다.
특히, 국제특허공개 WO 93-06826 호 및 Tetrahedron 46, 4277(1990)에서는 반응 중간체로서 (S)-3,4-에폭시부티르산 에스테르를 합성하고 있고 이를 글리신 유도체와의 아민화 반응을 수행함에 있어 필연적으로 유기용매 조건하에서 수행하고 있으며, 또한 글리신 유도체의 유기용매에 대한 불용성으로 인하여 목적물을 합성하는데 있어 많은 번거러움이 있을 뿐만 아니라 글리신 유도체의 염기도에 의하여 (S)-3,4-에폭시부티르산 에스테르와의 반응 진행시 제거반응이 일어나 4-히드록시-2-부텐산 에스테르가 부산물로 생성되는 문제가 있다. 이에 반하여, 본 발명에서는 반응 중간체로서 합성되는 (S)-3,4-에폭시부티르산 염은 수용액상에서의 반응성이 우수하므로 글리신 또는 글리신 유도체와의 아민화 반응을 수용액상에서 수행하게되므로 종래 제조방법상의 번거러움을 완전히 해소시킬 수 있다.
이와 같은 본 발명을 실시예에 의거하여 상세히 설명하겠는 바, 본 발명이 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
실시예 1
온도계, 환류냉각기 및 교반기가 부착된 100 ㎖ 3구 플라스크에 (S)-3-히드록시부티로락톤(10 g), 30% 브롬산/아세트산 용액(40 ㎖)을 넣고 40 ∼ 80℃에서 5시간동안 교반하였다. 반응 종료 후 상온으로 냉각하고 염화메탄(200 ㎖)을 첨가후 1M 아세트산나트륨 수용액으로 세척 후 유기층을 분리하여 무수 황산마그네슘을 첨가하여 수분을 제거하고 여과한 후 농축하였다. 농축된 (S)-3-아세톡시-4-브로모부티르산에 남아 있는 아세트산을 제거하기 위해 톨루엔(100 ㎖)을 첨가하여 감압 농축시켰다.
1H-NMR(CDCl3, ppm) : δ2.1(s, 3H, CH3COO), 2.8∼2.9(dd, 2H, CH2COOH), 3.5∼ 3.6(dd, 2H, BrCH2CH), 5.3∼5.4(m,1H, BrCH2CH)
온도계, pH 측정기 및 교반기가 부착된 1ℓ 3구 플라스크에 농축된 (S)-3-아세톡시-4-브로모부티르산(27 g), 1N NaOH 수용액(363 ㎖)를 20분간 적가하여 0 ∼ 5℃에서 2시간동안 교반하여 (S)-3,4-에폭시부티르산 나트륨염을 얻었다.
1H-NMR(D2O, ppm) : δ 2.3∼2.5(m, 2H, CH2COONa), 2.6∼2.9(m, 2H, 4-H), 3.2∼ 3.3(m, 1H, 3-H)
글리신아미드(13.23 g)를 1N NaOH 수용액을 사용하여 pH 12로 고정한 다음, 상기에서 제조한 (S)-3,4-에폭시부티르산 나트륨염에 첨가하고 80℃에서 16시간동안 반응시켰다. 반응후 반응액의 pH를 1로 맞추고 수용액을 농축한 후 에틸 알코올(200 ㎖)을 가하여 3 ∼ 5시간 교반하였다. 교반후 침전물을 여과하고 여과된 반응액을 48시간 환류시켜 높은 광학순도를 갖는 (S)-옥시라세탐 7.0g(전체수율 45%)을 얻었다
[α]D = -36.2°(c = 1, 1N H2O)
1H-NMR(D2O, ppm) : δ 2.27∼2.34(d, 1H, CHCH2CO), 2.75∼2.83(dd, 1H, CHCH2CO), 3.29∼3.33(d, 1H, CHCH2N), 3.66∼3.78(dd, 1H, CHCH2N), 3.89∼4.05(q, 2H, NCH2CONH2), 4.47∼4.51(m, 1H, CHOH).
실시예 2
온도계, 환류냉각기 및 교반기가 부착된 100 ㎖ 3구 플라스크에 (S)-3-히드록시부티로락톤(10 g), 30% 브롬산/아세트산 용액(40 ㎖)을 넣고 40 ∼ 80℃에서 5시간동안 교반하였다. 반응 완결후 상온으로 냉각하고 염화메탄(200 ㎖)을 첨가한 다음, 1M 아세트산나트륨 수용액으로 세척후 유기층을 분리하여 무수 황산마그네슘을 첨가하여 수분을 제거하고 여과한 후 농축하였다. 농축된 (S)-3-아세톡시-4-브로모부티르산에 남아 있는 아세트산을 제거하기 위해 톨루엔 100 ㎖을 첨가하여 농축시켰다.
온도계, pH 측정기 및 교반기가 부착된 1ℓ 3구 플라스크에 농축된(S)-3-아세톡시-4-브로모부티르산(27 g)과 1N NaOH 수용액(363 ㎖)을 20분간 적가하여 0 ∼ 5℃에서 2시간동안 교반하여 (S)-3,4-에폭시부티르산 나트륨염을 얻었다.
글리신아미드(13.23 g)를 1N NaOH 수용액을 사용하여 pH 12로 고정한 다음, 상기에서 제조한 (S)-3,4-에폭시부티르산 나트륨염에 첨가하고 80℃에서 16시간동안 반응시켰다. 반응후 반응액의 pH를 7로 중화시키고 반응액을 농축한 다음, 에탄올을 용매로 하고 촉매량의 황산을 첨가하여 40℃에서 48시간 환류 반응시켜 (S)-옥시라세탐 7.75g(전체수율 50%)을 얻었다.
실시예 3
온도계, 환류냉각기 및 교반기가 부착된 100 ㎖ 3구 플라스크에 (S)-3-히드록시부티로락톤(10 g), 30% 브롬산/아세트산 용액(40 ㎖)을 넣고 40 ∼ 80℃에서 5시간동안 교반하였다. 반응 완결후 상온으로 냉각하고 염화메탄(200 ㎖)을 첨가한 후 1M 아세트산나트륨 수용액으로 세척후 유기층을 분리하여 무수 황산마그네슘을 첨가하여 수분을 제거하고 여과한 후 농축하였다. 농축된 (S)-3-아세톡시-4-브로모부티르산에 남아 있는 아세트산을 제거하기 위해 톨루엔(100 ㎖)을 첨가하여 농축시켰다.
온도계, pH 측정기 및 교반기가 부착된 1ℓ 3구 플라스크에 농축된 (S)-3-아세톡시-4-브로모부티르산(27 g)과 1N NaOH 수용액(363 ㎖)를 20분간 적가하여 0 ∼ 5℃에서 2시간동안 교반하여 (S)-3,4-에폭시부티르산 나트륨염을 얻었다.
글리신아미드(13.23 g)를 1N NaOH 수용액을 사용하여 pH 12로 고정한 다음, 상기에서 제조한 (S)-3,4-에폭시부티르산 나트륨염에 첨가하고 80℃에서 16시간동안 반응시켰다. 반응후 반응액의 pH를 7로 중화시키고 반응액을 농축한 다음, 에탄올을 용매로하여 엠버리스트 16(wet)를 10 mol% 가하여 32시간 환류 반응시켜 (S)-옥시라세탐 7.9 g(전체수율 53%)을 얻었다.
실시예 4
온도계, 환류냉각기 및 교반기가 부착된 100 ㎖ 3구 플라스크에 (S)-3-히드록시부티로락톤(10 g)과 30% 브롬산/아세트산 용액(40 ㎖)을 넣고 40 ∼ 80℃에서 5시간동안 교반하였다. 반응 종료 후 상온으로 냉각하고 염화메탄(200 ㎖)을 첨가후 1M 아세트산나트륨 수용액으로 세척후 유기층을 분리하여 무수 황산마그네슘을 첨가하여 수분을 제거하고 여과한 후 농축하였다. 농축된 (S)-3-아세톡시-4-브로모부티르산에 남아 있는 아세트산을 제거하기 위해 톨루엔(100 ㎖)을 첨가하여 농축시켰다.
온도계, pH 측정기 및 교반기가 부착된 1ℓ 3구 플라스크에 농축된 (S)-3-아세톡시-4-브로모부티르산(27 g)과 1N NaOH 수용액(363 ㎖)을 20분간 적가하여 0 ∼ 5℃에서 2시간동안 교반하여 (S)-3,4-에폭시부티르산 나트륨염을 얻었다.
글리신아미드(13.23 g)를 1N NaOH 수용액을 사용하여 pH 12로 고정한 다음, 상기에서 제조한 (S)-3,4-에폭시부티르산 나트륨염에 첨가하고 80℃에서 16시간동안 반응시켰다. 반응후 반응액의 pH를 7로 중화시키고 반응액을 농축한 다음, 에탄올/아세트산(60 ㎖/30 ㎖)을 용매로 32시간 환류하여 반응시켜 (S)-옥시라세탐 9.6 g(전체수율 62%)을 얻었다.
이상에서 설명한 바와 같이, 본 발명에 따른 제조방법에서는 중간체로서 (S)-3,4-에폭시부티르산 염을 합성하고 있고, 이는 수용액 조건하에서도 반응성이 우수하므로 이를 중간체로 하여 제조되는 본 발명의 (S)-옥시라세탐의 제조방법은 공업적으로 매우 유용하다.

Claims (9)

  1. (S)-3-히드록시부티로락톤으로부터 (S)-옥시라세탐을 제조하는 방법에 있어서,
    (a) (S)-3-히드록시부티로락톤을 할로겐산/카르복시산 용액을 사용하여 40 ∼ 80℃에서 교반한 다음, 수용액상에서 염기처리하여 다음 화학식 2로 표시되는 (S)-3,4-에폭시부티르산 염을 제조하는 과정;
    (b) 화학식 2로 표시되는 (S)-3,4-에폭시부티르산 염과 글리신 또는 글리신 유도체를 수용액상에서 친핵성 치환반응하여 다음 화학식 3으로 표시되는 아민화합물을 제조하는 과정; 그리고
    (c) 화학식 3으로 표시되는 아민화합물을 알콜 용매 및 산촉매 존재하에서 고리화 반응을 수행하는 과정이 포함되는 것을 특징으로 하는 다음 화학식 1로 표시되는 (S)-옥시라세탐의 제조방법.
    화학식 2
    화학식 3
    화학식 1
    상기 화학식에서 : R1은 알칼리금속원자, 알칼리토금속원자 또는 4급아민기를 나타내고; R4는 히드록시기, 에스테르기 또는 아미드기를 나타낸다.
  2. 제 1 항에 있어서, 상기 (a)염기처리에 의한 에폭시화 반응은 물 단독용매하에서 수행하거나 또는 필요에따라 유기용매가 소량 첨가된 혼합용매하에서 수행하는 것을 특징으로 하는 (S)-옥시라세탐의 제조방법.
  3. 제 2 항에 있어서, 상기 물과 함께 사용되는 유기용매는 탄소원자수 1 ∼ 4의 알콜, 테트라히드로퓨란, 다이옥산, 디글림, 메틸술폭사이드, 디메틸포름아미드, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 및 아세토니트릴 중에서 선택된 것을 특징으로 하는 (S)-옥시라세탐의 제조방법.
  4. 제 1 항에 있어서, 상기 (a)염기는 알칼리금속 수산화물, 알칼리토금속 수산화물 및 4급아민 수산화물 중에서 선택된 것을 특징으로 하는 (S)-옥시라세탐의 제조방법.
  5. 제 4 항에서, 상기 알칼리금속 수산화물은 수산화나트륨, 수산화칼륨 및 수산화리튬 중에서 선택된 것이고; 상기 알칼리토금속 수산화물은 수산화마그네슘, 수산화칼슘 및 수산화바륨 중에서 선택된 것이고; 상기 4급아민 수산화물은 테트라부틸암모니움 히드록사이드 및 벤질트리메틸암모니움 히드록사이드중에서 선택된 것을 특징으로 하는 (S)-옥시라세탐의 제조방법.
  6. 제 1 항에 있어서, 상기 (b)글리신 유도체는 글리신, 글리신 에스테르 및 글리신아미드 중에서 선택된 것을 특징으로 하는 (S)-옥시라세탐의 제조방법.
  7. 제 1 항에 있어서, 상기 (c)고리화 반응은 유기용매 또는 물과 유기용매의 혼합용매에서 수행하는 것을 특징으로 하는 (S)-옥시라세탐의 제조방법.
  8. 제 7 항에 있어서, 상기 유기용매는 탄소원자수 1 ∼ 4의 알콜인 것을 특징으로 하는 (S)-옥시라세탐의 제조방법.
  9. 제 1 항에서, 상기 (c)산촉매로는 황산, 염산, 인산, 메탄술폰산 및 톨루엔술폰산 중에서 선택된 화합물을 사용하거나 또는 산성이온교환수지를 사용하는 것을 특징으로 하는 (S)-옥시라세탐의 제조방법.
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