KR20090098325A - 라세믹 또는 광학적으로 순수한 (ｓ)-옥시라세탐의 신규제조방법 - Google Patents

라세믹 또는 광학적으로 순수한 (ｓ)-옥시라세탐의 신규제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 뇌기능 개선 및 노인성 치매에 효과가 있는 것으로 알려진 라세믹 또는 광학적으로 순수한 (S)-옥시라세탐의 신규 제조방법으로, 더욱 상세하게는 라세믹 또는 광학적으로 높은 순도를 갖는 (S)-3-하이드록시-감마-부티로락톤을 출발물질로 하여 4-할로겐-3-아실옥시부틸산을 얻고 얻어진 중간체 화합물에 글리신아미드 또는 글리신 알킬 에스테르와 친핵성 치환반응으로 아민화 반응을 한 후 고리화 반응으로 고 순도와 수율로 다음 화학식 1로 표시되는 라세믹 또는 광학적으로 순수한 (S)-옥시라세탐을 대량으로 생산하기에 적합한 개선된 제조방법에 관한 것이다.
화학식 1
Figure 112008018518690-PAT00001
상기 화학식 1에서 *는 키랄 센터를 의미하며, 라세믹 또는 (S)-옥시라세탐을 나타낸다.
라세믹 또는 (S)-옥시라세탐, 라세믹 또는 (S)-3-하이드록시-감마-부티로락톤, 4-할로겐-3-아실옥시부틸산, 글리신아미드, 글리신 알킬 에스테르

Description

라세믹 또는 광학적으로 순수한 (Ｓ)-옥시라세탐의 신규 제조방법 { Process for preparing racemic or optically pure (S)-oxiracetam }
본 발명은 뇌기능 개선 및 노인성 치매에 효과가 있는 것으로 알려진 라세믹 또는 광학적으로 순수한 (S)-옥시라세탐의 신규 제조방법으로, 더욱 상세하게는 라세믹 또는 광학적으로 순도가 높은 (S)-3-하이드록시-감마-부티로락톤을 출발물질로 하여 4-할로겐-3-아실옥시부틸산를 얻고 얻어진 중간체 화합물에 글리신아미드 또는 글리신 알킬 에스테르와 친핵성 치환반응으로 아민화 반응을 한 후 고리화 반응으로 고 순도와 수율로 다음 화학식 1로 표시되는 라세믹 또는 광학적으로 순수한 (S)-옥시라세탐을 대량으로 생산하기에 적합한 개선된 제조방법에 관한 것이다.
화학식 1
Figure 112008018518690-PAT00002
상기 1 화학식에서 *는 키랄을 의미하며, 라세믹 또는 (S)-옥시라세탐을 나타낸다
상기 화학식 1로 표시되는 라세믹 또는 광학적으로 순수한 (S)-옥시라세탐은 뇌혈관질환, 뇌손상 등으로 인한 알쯔하이머형 치매, 다발경색성치매 등 기질성 뇌증후군에 우수한 효과가 있고 최초로 치매증에 대한 효과가 입증된 물질이다.
이와 같이 우수한 약물효과가 있는 라세믹 또는 광학적으로 순수한 (S)-옥시라세탐은 다양한 방법으로 합성하는 제조공정이 알려져 있으며 그 대표적인 제조방법을 보면 다음과 같다.
예를 들어 미국특허 제 4,118,396호에는 다음 반응식 1과 같이 에틸이미노아세테 이트와 에톡시카르보닐아세틸클로라이드를 출발물질로 사용하여 옥시라세탐을 제조하는 방법이 공지되어있다.
반응식 1
Figure 112008018518690-PAT00003
상기 반응식에서 Et는 에틸기를 나타낸다.
상기 반응식 1에 의한 옥시라세탐의 제조방법은 고리화 반응, 탈 탄산화반응, 환원반응, 아민화반응 등을 포함하여 총 5단계의 반응공정으로 제조되어 제조공정이 복잡하고 길며, 특히, 반응 과정에 소듐 에톡사이드를 에탄올과 벤젠의 혼합용매로 사용하여 환류 반응하고 있고 또한, 탈 탄산화 반응에서도 역시 물과 아세토나이트릴을 환류하여 반응하고 있어 반응 특성상 부 반응 생성물이 다량으로 생성되기 때문에 수율이 낮아 대량으로 생산하기에는 적합하지 않다. 또한, 물과 함께 혼합용매를 고온에서 환류 반응을 하며 벤젠과 같은 휘발성이 크고 인체에 치명적인 용매를 사용하고 있어 대량으로 생산하기에는 적합하지 않다.
또한, 미국특허 제 4,686,296호에는 4-클로로-3-하이드록시부티레이트 또는 3,4-에폭시부티레이트 화합물을 단일스텝으로 하기반응식 2와 같이 옥시라세탐을 제조하는 방법이 공지되어있다
반응식 2
Figure 112008018518690-PAT00004
상기 반응 식에서 Me는 메틸기를 나타낸다.
상기 제조방법은 단일스텝으로 옥시라세탐을 제조 할 수 있다는 장점은 있지만 이 방법 역시 고가의 출발물질을 사용할 뿐만 아니라 고온에서 무기염과 반응하기 때문에 반응 특성상 다량의 불순물이 생성되어 정제 과정이 복잡하고 합성 수율이 낮다는 단점이 있다.
대한민국 공개특허공보 제 2005-20284에는 4-아미노-3-하이드록시부틸산 또는 4-아미노-3-하이드록시부틸산의 에스테르 염과 브로모아세트아미드를 반응시켜 하기 반응식 3과 같이 중간체로 4-(카바모일메틸아미노)-3-하이드록시부틸산 또는 그의 에스테르 화합물을 합성하고 고리화 반응으로 옥시라세탐을 합성하는 방법을 공지하였다.
반응식 3
Figure 112008018518690-PAT00005
상기 반응식에서 R은 수소원자, 에틸기를 나타낸다.
상기 제조방법 역시 두 단계로 옥시라세탐을 제조 할 수 있다는 장점은 있지만 상기 반응식에 출발물질로 사용 되어지는 4-아미노-3-하이드록시부틸산, 4-아미노-3-하이드록시부틸산의 에스테르 염과 브로모아세트아미드는 고가의 화합물들이며, 특히, 고리화 반응 과정에서는 자일렌, N, N-디메틸포름아마이드/H2O 를 고온에서 반응하기 때문에 부생산물이 많이 생성되어 정제가 용이하지 않고 용매로 사용되는 자일렌은 인체에 치명적으로 영향을 주는 물질로 이 제조방법 역시 산업화 하는 데는 많은 문제점이 있다.
광학적으로 순수한 옥시라세탐을 제조하는 종래의 대표적인 기술을 예로 보면, 국제특허공개 제 93-06826호 및 Tetrahedron, 46, 4277, 1990에서는 (S)-하이드록시-감마-부티로락톤을 출발물질로 하여 하기 반응식 4과 같이 (S)-옥시라세탐을 제조하는 공정이 기재되어 있다.
반응식 4
Figure 112008018518690-PAT00006
상기 반응식에서 R은 아민 유도체, Me는 메틸기를 나타낸다.
이 방법은 요오드화 반응과 에폭시화 반응에 사용되는 요오드트리메틸실란과 산화은이 고가의 화합물이며 무수 조건하에서 반응이 이루어 지는 등 반응조건이 까다로워 산업적으로 적용하기 어려운 결점이 있다.
또한, 대한민국 공개특허공보 제 2005-113292는 키랄 에피클로로히드린 용액에 시안화나트륨을 시트릭산과 함께 첨가하여 고리를 여는 반응으로 키랄 4-클로로-2-하이드록시프로피오니트릴을 얻고 얻어진 생성물을 염산 개스가 함유된 알코올과 반응시켜 키랄 4-클로로-3-하이드록시부틸산 에스테르을 얻은 후 글리신 유도체를 반응시켜 하기 반응식 5와 같이 키랄 옥시라세탐을 얻는 것을 특징으로 하여 공지 되어 있다.
반응식 5
Figure 112008018518690-PAT00007
상기 반응식에서, R은 알킬기를 나타내며, *은 키랄 센터를 의미한다.
상기 제조 방법은 반응과정에서 인체에 치명적인 시안화나트륨과 염소개스를 사용하여 산업화하기에는 많은 문제점이 있으며, 또한, 고리화 반응에서 무기 염 존재 하에서 고온으로 반응하기 때문에 많은 부생산물이 생성되고 수율이 낮다는 단점이 있다.
그리고, 상기의 제조방법들은 (S)-옥시라세탐을 제조하기 위하여 유기 합성방법으로 키랄의 출발 물질들을 합성하고 있기 때문에 광학적 순도가 높지 않아, 광학적으로 순도가 높은 (S)-옥시라세탐을 합성하기가 어렵거나 또는 광학적으로 높은 순도를 갖는 키랄 출발 물질들을 합성하기 위하여 고가의 유기금속 키랄 촉매를 사용하고 있어 산업화하는데 어려움이 있다.
이밖에, 라세믹 또는 (S)-옥시라세탐을 제조하는 방법으로는 삼성정밀화학, 한국화학연구원, 화일약품의 제조방법이 공지되어 있다(대한민국 공개특허공보 제 2000-9465, 제 2003-42883, 제 2006-10000). 상기 공지된 방법들 역시, 반응공정이 까다롭고, 출발물질이 고가이거나 확보하기가 어려워 산업화하는데 어려운 문제점이 있다.
이에 본 발명자들은 옥시라세탐을 산업적으로 대량생산 할 수 있는 제조공정을 개발하고자 연구하였고, 그 결과 라세믹 또는 광학적으로 순도가 높은 (S)-3-하이드록시-감마-부티로락톤을 출발물질로 하여 라세믹 또는 (S)-4-할로겐-3-아실옥시부틸산을 얻고 얻어진 중간체 화합물에 글리신아미드 또는 글리신 알킬 에스테르와 친핵성 치환반응으로 아민화 반응을 한 후 고리화 반응하여 고 순도와 수율로 라세믹 또는 광학적으로 순수한 (S)-옥시라세탐을 대량으로 생산하기에 적합하며 개선된 신규 제조방법을 개발함으로써 본 발명을 완성하였다. 특히, 광학적으로 순수한 (S)-옥시라세탐을 제조할 경우에는 출발물질인 (S)-3-하이드록시-감마-부티로락톤이 광학적으로 순도가 아주 높게 제조되어야 하는데, 광학적으로 순도가 높은 (S)-3-하이드록시-감마-부티로락톤을 제조할 수 있는 기술이 본 발명자들에 의하여 개발(대한민국특허 등록 제 10-524145)되어 있어서 이 기술을 이용 본 발명자들은 종 래의 방법들과 비교하여 광학적으로 순도가 아주 높은 (S)-옥시라세탐를 제조할 수 있는 기술을 개발하게 되었다.
이하 본 발명을 좀 더 상세히 설명하면 다음과 같다. 본 발명은 라세믹 또는 광학적으로 순도가 높은 (S)-하이드록시-감마-부티로락톤을 출발 물질로 하여 라세믹 또는 광학적으로 순수한 (S)-옥시라세탐을 제조하기 위하여,
1) 하기 화학식 2로 표시되는 라세믹 또는 광학적으로 순도가 높은 (S)-하이드록시-감마-부티로락톤을 할로겐산/카르복실산 조건하에 할로겐화 및 아실화 반응으로 하기 화학식 3으로 표시되는 라세믹 또는 (S)-4-할로겐-3-아실옥시시부틸산을 제조하고 제조된 하기 화학식 3 화합물과 글리신 유도체를 유기용매와 무기염기 또는 유기염기 존재 하에서 친핵성 치환반응으로 아민화 반응하여 하기 화학식 4로 표시되는 아민 화합물을 제조하는 단계,
2) 하기 화학식 4로 표시되는 아민 화합물을 유기 용매 및 산 촉매 하에서 고리화 반응을 통하여 하기 화학식 5로 표시되는 라세믹 또는 광학적으로 순수한 (S)-옥시라세탐 및 그의 유도체를 편리하게 제조할 수 있는 제조공정을 제공한다.
화학식 2
Figure 112008018518690-PAT00008
화학식 3
Figure 112008018518690-PAT00009
화학식 4
Figure 112008018518690-PAT00010
화학식 5
Figure 112008018518690-PAT00011
상기 화학식에서 R은 수소원자 또는 알킬 아실기를, R1은 아미드기 또는 알킬 에스테르기를, X는 친핵성 치환반응에 적합한 할로겐기를 나타내고 *는 키랄 센터를 의미하며, 라세믹 또는 (S)-형태의 광학 이성질체를 나타낸다.
본 발명의 라세믹 또는 광학적으로 순수한 (S)-옥시라세탐의 제조 공정을 간략히 나타내면 다음 하기 반응식 6으로 정리될 수 있다.
반응식 6
Figure 112008018518690-PAT00012
상기 반응식 6에서 R은 수소원자 또는 알킬 아실기를, R1은 아미드기 또는 알킬 에스테르기를, R2는 탄소수 1~5개를 갖는 저급 알킬기를, X는 친핵성 치환반응에 적합한 할로겐기를 나타내고 *는 키랄 센터를 의미하며, 라세믹 또는 (S)-형태의 광학 이성질체를 나타낸다.
본 발명에 사용 되어지는 출발물질인 라세믹 하이드록시-감마-부티로락톤은 공지된 방법인 대한민국특허 공개특허공보 제 2003-65192, 미국특허 제 5,780,649등의 방법에 따라 효율적으로 합성하여 사용하였고 광학적으로 순도가 높은 (S)-하이드록시-감마-부티로락톤은 이미 본 개발자들에 의하여 개발 되어 공지된 대한민국특허 등록 제 10-524145방법에 따라 제조하여 사용하였다. 특히, 광학적으로 순도가 높은 (S)-하이드록시-감마-부티로락톤은 라세믹 4-클로로-3-히드록시부틸산 알킬 에스테르로부터 효소적 방법으로 입체 선택적으로 가수분해 반응하여 광학적으로 순도가 높게 제조할 수 있었다. 이와 같이 효소를 이용할 경우 유기합성방법과는 달리 입체선택적으로 반응이 이루어 지기 때문에 광학적 순도가 아주 높으며, 촉매로 사용되는 효소를 반복적으로 사용할 수 있어 경제적으로 유용한 (S)-하이드록시-감마-부티로락톤을 제조하여 사용하였다.
본 발명에 핵심 중간체로 이용 되어지는 라세믹 또는 (S)-4-할로겐-3-아실옥시부틸산은 라세믹 또는 광학적으로 순도가 높은 (S)-하이드록시-감마-부티로락톤과 브롬산/아세트산 용액을 반응하여 제조하였다. 이때에, 브롬산/아세트산 용액은 라세믹 또는 광학적으로 순도가 높은 (S)-하이드록시-감마-부티로락톤을 기준으로 1 내지 5당량 바람직하게는 2 내지 3당량 범위로 사용할 수 있으며, 반응 온도는 0 내지 100℃, 바람직하게는 40 내지 50℃에서 2 내지 10시간 바람직하게는 3 내지 5시간 동안 수행하여 제조할 수 있다. 여기서, 브롬산 대신에 플로오르산, 염산, 요오드산 등을 사용할 수 있으며, 아세트산 대신에 2 내지 5의 탄소원자를 갖는 알킬산이 사용될 수 있다.
상기 방법으로 제조된 화학식 3으로 표시되는 4-할로겐-3-아실옥시부틸산은 무기 또는 유기 염기존재 하에 글리신 유도체 반응시켜 친핵성 치환반응으로 아민화 반응을 하여 상기 화학식 4로 표시되는 아민 화합물을 제조한다. 이때 사용 되어지는 글리신 유도체는 글리신아미드, 글리신 알킬 에스테르가 적당하고 반응물을 기준으로 1 내지 10당량 바람직하게는 1 내지 2당량을 사용할 수 있다. 유기용매로는 디클로로메탄, 아세토나이트릴, 테트라하이드로퓨란, 다이옥산, 에틸아세테이트, 클로로포름, 메탄올, 에탄올, 프로판올, N, N-디메틸포름아미드, N, N-디메틸아세트아미드, 디메틸설폭사이드 등의 유기용매를 단독 또는 혼합하여 사용할 수 있다. 반응에 사용 되어지는 무기염기에는 소듐카보네이트, 소듐바이카보네이트, 포타슘카보네이트, 포타슘바이카보네이트, 소듐하이드라이드, 소듐하이드록사이드, 포타슘하이드록사이드가 있으며, 바람직하게는 소듐카보네이트, 포타슘카보네이트, 소듐하이드라이드를 사용한다. 유기염기에는 트리에틸아민, 디이소프로필아민, 트리에틸렌디아민, 트리부틸아민, 피페리딘, 4-디메틸아미노피리딘 등이 있으며, 바람직하게는 트리에틸아민을 사용한다. 이때에 사용되는 염기는 반응물을 기준으로 1 내지 10당량 바람직하게는 2 내지 4당량을 사용할 수 있다. 반응 온도는 -30 내지 150℃, 바람직하게는 -10 내지 40℃에서 2 내지 48시간 바람직하게는 6 내지 24시간 동안 수행하여 제조할 수 있다.
최종적으로, 상기 방법으로 제조된 화학식 4로 표시되는 아민 화합물은 유기 용매 및 산 촉매 하에서 고리화 반응을 통하여 화학식 1로 표시되는 라세믹 또는 광학적으로 순수한 (S)-옥시라세탐을 고 순도 및 수율로 제조할 수 있으며, 글리신 알킬 에스테르를 사용하여 화학식 4로 표시되는 아민 화합물이 제조되었을 경우에는 암모니아수로 알킬 에스테르기를 암모닐니시스함으로써 최종 산물인 라세믹 또 는 광학적으로 순수한 (S)-옥시라세탐을 제조할 수 있다.
상기의 고리화 반응에 사용되는 유기용매로는 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 부탄올, 이소부탄올 등이 있으며, 바람직하게는 메탄올, 에탄올을 사용한다. 그리고 사용 되어지는 산 촉매로는 염산, 인산, 황산 등과 같은 무기산이 있고 유기산에는 메탄설폰산, 벤젠설폰산, 파라-톨루엔설폰산 등이 있으며, 바람직하게는 염산, 황산을 사용한다. 이때 반응 온도는 25 내지 150℃, 바람직하게는 40 내지 80℃에서 2 내지 72시간 바람직하게는 20 내지 36시간 동안 수행하여 제조할 수 있다.
이와 같이 본 발명에 의하면, 종래의 방법들과 비교하여 부 생성물 없이 간편하고 편리한 공정으로 고 순도 및 수율로 라세믹 또는 광학적으로 순수한 (S)-옥시라세탐을 제조할 수 있기 때문에 경제적이며 산업적으로 대량생산이 용이하게 되었다. 특히, 광학적으로 순수한 (S)-옥시라세탐의 경우 종래의 방법들과 비교하여 광학적으로 순도가 아주 높게 (S)-옥시라세탐을 제조할 수 있는 기술을 개발 하게 되어 제품에 대한 기술 경쟁력을 높이게 되었다.
이하 실시 예를 통하여 본 발명을 구체적으로 설명하지만, 하기 실시 예에 본 발명의 범주가 한정되는 것은 아니다.
실시 예 1 : 라세믹 옥시라세탐의 제조
온도계, 환류냉각기, 교반기가 부착된 250ml의 3구 둥근 바닥 플라스크에 라세믹 하이드록시-감마-부티로락톤 10.2g과 30% 브롬산/아세트산 67.5g(2.5당량)을 가하고 40℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응이 종류 된 후 상온으로 냉각하고 디클로로메탄 100ml를 첨가한다. 반응물을 소듐아세테이트 수용액으로 세척한 후 유기 층을 분리하여 건조된 마그네슘설페이트를 이용하여 수분을 제거한다. 마그네슘설페이트를 여과한 후 감압 농축하여 21.5g(수율 96%)의 라세믹 4-브로모-3-아세톡시부틸산을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3, ppm) : δ2.1(s, 3H, CH3COO), 2.79~2.86(dd,2H, CH2COOH), 3.56~3.61(dd,2H, BrCH2CH), 5.28~5.39(m, 1H, BrCH2CH)
온도계와 교반기가 부착된 250ml의 3구 플라스크에 N, N-디메틸포름아미드 120ml, 글리신아미이드 하이드로클로라이드 12.7g(1.2당량), 포타슘카보네이트 33.0g(2.5당량)을 넣고 상온에서 1시간 동안 교반한 후 반응온도를 0℃로 냉각한다. 여기에, 상기에서 얻어진 라세믹 4-브로모-3-아세톡시부틸산 21.5g을 넣고 0℃에서 30분 동안 교반한 후 반응 온도를 30℃로 서서히 올려 같은 온도에서 24시간 동안 교반하여 반응을 완료하였다. 반응이 완결된 후 침전물을 여과하여 여과액을 감압 농축을 하고 이를 디클로로메탄과 메탄올을 용매로 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 분리하고 농축한다. 얻어진 농축물에 에탄올 200ml를 가하고 촉매량의 황산을 첨가한다. 반응액을 24시간 동안 환류 교반한 후 반응물을 감압농축하고 메탄올로 재결정하여 고 순도의 라세믹 옥시라세탐 11.1g(수율 73%)을 얻었다.
1H-NMR(D2O, ppm) : δ2.23~2.34(d, 1H, CHCH2CO), 2.72~2.84(dd,1H, CHCH2CO), 3.31~3.38(d,1H, CHCH2N), 3.68~3.76(dd, 1H, CHCH2N), 4.02~4.16(q, 1H, NCH2CONH2), 4.58~4.62(m, 1H, CHOH)
mp : 135.1~ 136.2
실시 예 2 : (S)- 옥시라세탐의 제조
온도계, 환류냉각기, 교반기가 부착된 250ml의 3구 둥근 바닥 플라스크에 99%e e 값을 갖는 광학적으로 순도가 높은 (S)-하이드록시-감마-부티로락톤 10.2g과 30% 브롬산/아세트산 67.5g(2.5당량)을 가하고 40℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응이 종류 된 후 상온으로 냉각하고 디클로로메탄 100ml를 첨가한다. 반응물을 소듐아세테이트 수용액으로 세척 후 유기 층을 분리하여 건조된 마그네슘설페이트를 이용하여 수분을 제거한다. 마그네슘설페이트를 여과한 후 감압 농축하여 21.7g(수율 97%)의 (S)-4-브로모-3-아세톡시부틸산을 얻었다.
1H-NMR결과는 실시 예 1의 결과와 동일하다.
온도계와 교반기가 부착된 250ml의 3구 플라스크에 N, N-디메틸포름아미드 120ml, 글리신아미이드 하이드로클로라이드 12.7g(1.2당량), 포타슘카보네이트 33.0g(2.5당량)을 넣고 상온에서 1시간 동안 교반한 후 반응온도를 0℃로 냉각한다. 여기에, 상기에서 얻어진 (S)-4-브로모-3-아세톡시부틸산 21.5g을 넣고 0℃에서 30분 동안 교반한 후 반응 온도를 30℃로 서서히 올려 같은 온도에서 24시간 동안 교반하여 반응을 완료하였다. 반응이 완결된 후 침전물을 여과하여 여과 액을 감압 농축을 하고 이를 디클로로메탄과 메탄올을 용매로 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 분리하고 농축한다. 얻어진 농축물에 에탄올 200ml를 가하고 촉매량의 황산을 첨가한다. 반응액을 24시간 동안 환류 교반한 후 반응물을 감압농축하고 메탄올로 재결정하여 광학적으로 순수한 (S)-옥시라세탐 10.8g(수율 71%)을 얻었다.
1H-NMR, mp 결과는 실시 예 1의 결과와 동일하다.
[α]D =-36.1(c=1, water)
실시 예 3 : 라세믹 옥시라세탐의 제조
온도계와 교반기가 부착된 250ml의 3구 플라스크에 N, N-디메틸포름아미드 120ml, 글리신 에틸 에스테르 하이드로클로라이드 16.0g(1.2당량), 포타슘카보네이트 33.0g(2.5당량)을 넣고 상온에서 1시간 동안 교반한 후 반응온도를 0℃로 냉각한다. 여기에, 상기 실시 예 1과 같이 얻어진 라세믹 4-브로모-3-아세톡시부틸산 21.5g을 넣고 0℃에서 30분 동안 교반한 후 반응 온도를 30℃로 서서히 올려 같은 온도에서 24시간 동안 교반하여 반응을 완료하였다. 반응이 완결된 후 침전물을 여과하여 여과 액을 감압 농축을 하고 이를 디클로로메탄과 메탄올을 용매로 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 분리하고 농축한다. 얻어진 농축물에 에탄올 200ml를 가하고 촉매량의 황산을 첨가한다. 반응액을 24시간 동안 환류 교반한 후 반응물을 농축한다. 얻어진 농축 결과물에 0℃에서 15ml의 30%암모니아수를 첨가한 후 30분간 교반하고 온도를 20℃로 서서히 올려 같은 온도에서 24시간 교반하였다. 반응이 완결된 후, 이 반응용액을 감압 농축한 후 메탄올로 재결정하여 라세믹 옥시라세탐 10.3g(수율 68%)을 얻었다.
얻어진 분석결과는 실시 예 1의 분석결과와 동일하다.
실시 예 4 : (S)- 옥시라세탐의 제조
온도계와 교반기가 부착된 250ml의 3구 플라스크에 N, N-디메틸포름아미드 120ml, 글리신 에틸 에스테르 하이드로클로라이드 16.0g(1.2당량), 포타슘카보네이트 33.0g(2.5당량)을 넣고 상온에서 1시간 동안 교반한 후 반응온도를 0℃로 냉각한다. 여기에, 상기 실시 예 2와 같이 얻어진 (S)-4-브로모-3-아세톡시부틸산 21.5g을 넣고 0℃에서 30분 동안 교반한 후 반응 온도를 30℃로 서서히 올려 같은 온도에서 24시간 동안 교반하여 반응을 완료하였다. 반응이 완결된 후 침전물을 여과하여 여과 액을 감압 농축을 하고 이를 디클로로메탄과 메탄올을 용매로 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 분리하고 농축한다. 얻어진 농축물에 에탄올 200ml를 가하고 촉매량의 황산을 첨가한다. 반응액을 24시간 동안 환류 교반한 후 반응물을 농축한다. 얻어진 농축 결과물에 0℃에서 15ml의 30%암모니아수를 첨가한 후 30분간 교반하고 온도를 20℃로 서서히 올려 같은 온도에서 24시간 교반하였다. 반응이 완결된 후, 이 반응용액을 감압 농축한 후 메탄올로 재결정하여 광학적으로 순수한 (S)-옥시라세탐 9.9g(수율 65%)을 얻었다.
얻어진 분석결과는 실시 예 2의 분석결과와 동일하다.
이상에서 설명한 바와 같이, 본 발명에 따르면 라세믹 또는 (S)-4-할로겐-3-아실옥시부틸산을 반응 중간체로 얻고 글리신 유도체를 친핵성 치환반응을 한 후 고리화함으로써 비교적 간편하고 편리한 공정으로 고 순도와 수율로 라세믹 또는 광학적으로 순수한 (S)-옥시라세탐을 대량 생산할 수 있게 되었고 특히, 광학적으로 순수한 (S)-옥시라세탐의 경우에는 종래의 기술들 보다 높은 광학순도를 갖는 기술을 개발하여 산업화할 수 있어서 뇌혈관질환, 뇌손상 등의 치료제 개발에 유용하게 이용할 수 있게 되었다.

Claims (9)

1 단계 : 하기 화학식 2로 표시되는 라세믹 또는 광학적으로 순도가 높은 (S)-하이드록시-감마-부티로락톤을 할로겐산/카르복실산 조건하에 할로겐화 및 아실화 반응으로 다음 화학식 3으로 표시되는 라세믹 또는 (S)-4-할로겐-3-카르복시부틸산을 제조하고 제조된 하기 화학식 3 화합물과 글리신 유도체를 유기용매와 무기염기 또는 유기염기 존재 하에서 친핵성 치환반응으로 아민화 반응하여 하기 화학식 4로 표시되는 아민 화합물을 제조하는 단계,
2 단계 : 상기 1단계에서 제조된 하기 화학식 4로 표시되는 아민 화합물을 유기 용매 및 산 촉매 하에서 고리화 반응을 단계를 포함하는 하기 화학식 5로 표시되는 라세믹 또는 광학적으로 순수한 (S)-옥시라세탐 또는 그의 유도체의 제조방법.
화학식 2
Figure 112008018518690-PAT00013
화학식 3
Figure 112008018518690-PAT00014
화학식 4
Figure 112008018518690-PAT00015
화학식 5
Figure 112008018518690-PAT00016
상기 화학식에서 R은 수소원자 또는 알킬 아실기를, R1은 아미드기 또는 알킬 에스테르기를, X는 친핵성 치환반응에 적합한 할로겐기를 나타내고 *는 키랄 센터를 의미하며, 라세믹 또는 (S)-형태의 광학 이성질체를 나타낸다.
제1항에서 있어서, 상기 1단계의 제조 과정에서 사용 되어지는 글리신 유도체는 글리신아미드 또는 글리신 알킬 에스테르를 특징으로 하는 방법.
제 2항에서 글리신 유도체가 글리신 알킬 에스테르인 경우 최종 단계에서 암모니아수 또는 암모니아 개스를 사용하여 알킬 에스테르기를 암모닐니시스함으로써 최종 산물인 라세믹 또는 광학적으로 순수한 (S)-옥시라세탐을 제조하는 것을 특징으로 하는 방법.
제1항에서 있어서, 상기 1단계의 제조 과정에서 친핵성 치환반응으로 이민화 반응을 유기용매와 무기염기 또는 유기염기 존재 하에서 수행하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 4항에서 사용 되어지는 염기가 무기염기인 경우에는 소듐카보네이트, 소듐바이카보네이트, 포타슘카보네이트, 포타슘바이카보네이트, 소듐하이드라이드, 소듐하이드록사이드, 포타슘하이드록사이드, 유기염기인 경우에는 트리에틸아민, 디이소프로필아민, 트리에틸렌디아민, 트리부틸아민, 피페리딘, 4-디메틸아미노피리딘을 선택하여 사용하는 것으로 특징으로 하는 방법.
제 4항에서 사용 되어지는 유기용매로는 디클로로메탄, 아세토나이트릴, 테트라하이드로퓨란, 다이옥산, 에틸아세테이트, 클로로포름, 메탄올, 에탄올, 프로판올, N, N-디메틸포름아마이드, N, N-디메틸아세트아마이드, 디메틸설폭사이드를 단독 또는 혼합하여 사용하는 것으로 특징으로 하는 방법.
제1항에서 있어서, 상기 2단계의 제조 과정에서 고리화 반응을 유기용매와 산촉매 하에서 이루어지는 것을 특징으로 하는 방법.
제 7항에서 사용 되어지는 용매로는 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 부탄올, 이소부탄올 중에서 선택하여 사용하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 7항에서 사용 되어지는 산 촉매로는 촉매가 무기산인 경우에는 염산, 인산, 황산, 유기산인 경우에는 메탄설폰산, 벤젠설폰산, 파라-톨루엔설폰산 중에서 선택하여 사용하는 것을 특징으로 하는 방법.
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