KR20050020284A - 2-피롤리돈 유도체의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

누트로픽제(nootropic agent)의 하나로서, 기억력, 주의력, 집중력 감소, 지남력 장애, 언어·행동장애, 정서불안, 의욕결핍 등에 대한 개선 효과가 있는 옥시라세탐의 신규한 제조 방법이 개시된다. 상기 제조 방법은 유기염기의 존재 하에서 4-아미노-3-히드록시부틸산 또는 그의 알킬에스테르염을 할로아세트아미드와 반응시켜, 하기 화학식의 중간체를 합성하는 과정; 및 하기 화학식의 중간체를 고리화 반응시키는 과정을 포함한다.
상기 식에서, R은 수소 또는 알킬기이다.

Description

2-피롤리돈 유도체의 제조방법 {Process for Preparation of 2-Pyrrolidone derivative}
본 발명은 2-피롤리돈 유도체의 제조방법에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 하기 화학식 1의 옥시라세탐(oxiracetam)의 신규한 제조 방법에 관한 것이다.
상기 화학식 1의 옥시라세탐은 누트로픽제(nootropic agent)의 하나로서, 기억력, 주의력, 집중력 감소, 지남력 장애, 언어·행동장애, 정서불안, 의욕결핍 등에 대한 개선 효과가 있어, 알쯔하이머형 치매, 다발경색성 치매, 뇌기능 부전으로 인한 기질성 뇌증후군 등의 치료제로 사용되는 물질이다. 이와 같은 옥시라세탐을 제조하기 위한 다양한 방법이 알려져 있으며, 예를 들어 미국특허 제4,118,396호에 개시된 방법은 다음 반응식 1 (여기서, Et는 에틸기를 나타낸다.)과 같다.
상기 반응식 1에 의한 옥시라세탐의 제조방법은 환원반응 등이 포함된 5단계의 비교적 긴 공정 단계를 필요로 하므로, 실질적인 대량 생산에 적용하기 곤란한 단점이 있다. 또한 미국특허 제4,173,569호에 개시된 옥시라세탐의 제조방법을 하기 반응식 2에 나타내었다.
상기 방법은 환원 과정이 없으므로 미국특허 제4,118,396호에 개시된 공정보다는 개선된 공정이라고 할 수 있으나, 미국특허 제4,118,396호와 마찬가지로 5단계의 비교적 긴 공정을 필요로 하므로, 여전히 공정상의 불편함이 존재한다. 반응 단계를 줄여 옥시라세탐을 제조하는 개선된 방법은 대한민국 특허공고 제1992-47호에 개시되어 있으며, 이를 하기 반응식 3에 개략적으로 나타내었다.
상기 반응식 3에서 X는 할로겐 원자이며 Prot는 히드록시기의 보호기를 나타낸다. 상기 방법은 기존의 방법에 비하여 공정이 획기적으로 단순화 되었으나, 아미드기의 고리화 반응이 필요하므로 반응조건이 비교적 격렬하고, 히드록시기를 보호 및 탈보호하는 공정이 필요한 단점이 있었다. 이러한 단점을 조금 더 개선한 방법은 대한민국 특허공고 제1992-2295호에 개시되어 있으며, 이를 하기 반응식 4(여기서, R은 알킬기를 나타낸다.)에 개략적으로 나타내었다.
상기 반응식 4에 나타낸 방법에 의하면, 옥시라세탐을 2단계로 합성할 수 있으며, 이차 아민기가 고리화 반응에 참여하므로, 상술한 종래의 방법과 비교하여 비교적 수월하게 반응을 진행할 수 있으나, 상기 반응식 4에 사용되는 출발물질의 합성이 용이하지 않고, 출발물질의 합성 시 부반응이 일어날 우려가 있다.
따라서 본 발명의 목적은 원-폿(one-pot) 반응으로 출발물질로부터 옥시라세탐을 제조할 수 있는 2-피롤리돈 유도체의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 고순도, 고수율로 옥시라세탐을 제조할 수 있는 2-피롤리돈 유도체의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 공정 단계가 비교적 단순하고, 반응 조건이 온화한 2-피롤리돈 유도체의 제조방법을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 트리에틸아민과 같은 유기염기의 존재 하에서 4-아미노-3-히드록시부틸산 또는 그의 알킬에스테르 염을 할로아세트아미드와 반응시켜, 하기 화학식의 중간체를 합성하는 과정; 및 하기 화학식의 중간체를 고리화 반응시키는 과정을 포함하는 2-피롤리돈 유도체의 제조방법을 제공한다.
상기 식에서, R은 수소 또는 알킬기이며, 상기 중간체를 합성하는 과정의 용매는 디클로로메탄, 테트라히드로퓨란, 클로로포름, 에틸아세테이트, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 유기 용매이며, 그 사용량은 4-아미노-3-히드록시부틸산 또는 그의 알킬에스테르 염의 질량의 5 내지 10배 (질량/부피 비)이며, 상기 유기 염기는 트리에틸아민, 트리부틸아민, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔, 1,5-디아자비시클로[4.3.0]논-5-엔 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물이며, 그 사용량은 반응물에 대하여 2 내지 3당량인 것이 바람직하다.
이하, 본 발명을 상세히 설명하면 다음과 같다.
본 발명에 따라 2-피롤리돈 유도체를 제조하기 위해서는, 먼저, 출발물질로서 4-아미노-3-히드록시부틸산 또는 4-아미노-3-히드록시부틸산의 알킬에스테르 염을 유기염기의 존재 하에 할로아세트아미드와 반응시켜, 중간체로서 하기 화학식 2의 4-(카바모일메틸아미노)-3-히드록시부틸산 (4-(Carbamoylmethylamino)-3-hydroxy- butyric acid) 또는 그의 에스테르 화합물을 합성하고, 하기 화학식 2의 중간체를 고리화 반응시켜 최종 목적물인 옥시라세탐을 제조한다.
상기 화학식 2에서, R은 수소 또는 알킬기, 바람직하게는 탄소수 1 내지 4의 저급알킬기이다. 이때, 상기 할로아세트아미드로는 브로모아세트아미드를 사용하고, 상기 4-아미노-3-히드록시부틸산의 알킬에스테르 염으로는 염산 4-아미노-3-히드록시부틸산 에틸에스테르를 사용하는 것이 바람직하다. 상기 4-아미노-3-히드록시부틸산 또는 4-아미노-3-히드록시부틸산의 알킬에스테르 염과 할로아세트아미드는 동일 몰수를 사용하는 것이 바람직하며, 만일 어느 한쪽 반응물이 과량 사용되면, 반응 효율이 저하될 우려가 있다. 또한 상기 화학식 2의 중간체를 합성하는 반응에 사용되는 유기염기로는 트리에틸아민, 트리부틸아민, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔 (DBU), 1,5-디아자비시클로[4.3.0]논-5-엔 (DBN) 등을 단독 또는 혼합하여 사용할 수 있으며, 바람직하게는 트리에틸아민을 사용한다. 상기 유기염기는 반응물에 대하여 2 내지 3당량을 사용하는 것이 바람직하며, 만일 상기 유기염기의 사용량이 2 당량 미만인 경우에는 반응 속도가 느려지고, 반응 수율이 저하될 우려가 있으며, 3 당량을 초과하여도 특별한 이익이 없이 경제적으로 불리할 뿐이다. 화학식 2의 중간체를 합성하기 위한 용매로는 디클로로메탄, 테트라히드로퓨란, 클로로포름, 에틸아세테이트, N,N-디메틸포름아미드 (DMF), 디메틸술폭시드 (DMSO) 등의 유기 용매를 단독 또는 혼합하여 사용할 수 있으며, 이와 같은 유기 용매의 사용량은 4-아미노-3-히드록시부틸산 또는 그의 알킬에스테르 염의 질량의 5 내지 10배 (질량/부피 비)인 것이 바람직하고, 만일 유기 용매의 사용량이 상기 범위를 벗어나면 반응 시간, 수율 등 반응 효율이 저하될 우려가 있다.
상기 화학식 2를 합성하기 위한 출발물질로서, 4-아미노-3-히드록시부틸산을 사용하면, 화학식 2에서 R=H인 중간체가 생성되므로, 상기 화학식 2의 화합물을 고리화 반응시켜 옥시라세탐을 제조하는 과정에서, 물분자가 빠져 나와야 한다. 따라서 이 경우에는 상대적으로 격렬한 반응조건이 필요하므로, 반응 용매로서 자일렌(xylene), 톨루엔 등과 같은 끓는점이 높으며(약 100 내지 150℃), 가열에 의하여 물과 공비혼합물을 형성하여 반응 중 생성되는 물을 제거할 수 있는 용매를 상기 화학식 2의 화합물 대비 약 5 내지 10배 (질량/부피비)를 사용하고, 딘-스탁 반응기를 사용하여, 5 내지 10시간 동안 가열 환류시킴으로서, 고리화 반응 중에 생성되는 수분을 제거해주는 것이 바람직하다. 반면에, 출발물질로서 4-아미노-3-히드록시 부틸산 알킬에스테르염을 사용하면, 화학식 2에서 R=알킬인 중간체가 생성되므로, 상기 화학식 2의 화합물을 보다 온화한 조건에서 고리화시킬 수 있다. 따라서 이 경우에는 디메틸포름아미드(DMF), 디메틸술폭시드(DMSO)와 같이 끓는점이 높으며 (약 100 내지 190℃), 물과 혼합되는 유기 용매 또는 이와 같은 유기 용매와 물의 혼합 용매 중에서 5 내지 10시간 동안 가열함으로서, 고리화 반응을 유도하여, 출발물질로부터 원-폿(one-pot) 반응으로 옥시라세탐을 고수율, 고순도로 얻을 수 있다. 이와 같이 유기 용매와 물의 혼합하여 사용하는 경우에도 혼합 용매의 사용량은 상기 화학식 2의 화합물 질량 대비 약 5 내지 10배 (질량/부피비)이고, 유기 용매와 물의 혼합비(부피비)는 1 : 1 내지 5 : 1이며, 만일 유기 용매와 물의 혼합비 및 사용량이 상기 범위를 벗어나면 반응 효율이 저하될 우려가 있다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세하게 설명한다. 그러나, 본 발명이 하기 실시예에 의하여 한정되는 것은 아니다.
[실시예 1] 4-아미노-3-히드록시부틸산을 이용한 옥시라세탐의 제조
스텐레스 스틸 반응기에 디클로로메탄 1,190 ml을 넣고, 4-아미노-3-히드록시부틸산 119g을 투입하였다. 여기에 트리에틸아민 303g을 넣고 상온에서 30분간 교반한 다음, 반응액의 온도를 -30℃로 낮추고, 브로모아세트아미드 165.5g을 투입하였다. 다시 반응액의 온도를 0℃로 승온시키고, 4시간 동안 교반하여, 반응을 완료하였다. 반응이 완결된 후, 반응 혼합물에 자일렌 1,190 ml를 넣고 가열, 증류하여 디클로로메탄을 제거한 후, 딘-스탁반응기를 장착하고 약 10시간 동안 가열 환류하였다. 환류에 의하여 생성된 물 18 ml정도가 제거되면, 가열을 멈추고 냉각한 다음, 생성된 고체를 여과 건조하여 목적화합물 112.3g을 얻었다. 얻어진 목적화합물의 융점은 168~169℃였다.
[실시예 2] 4-아미노-3-히드록시부틸산 에틸에스테르 염산염를 이용한 옥시라세탐의 제조
스텐레스 스틸 반응기에 디클로로메탄 1,387 ml을 넣고, 4-아미노-3-히드록시부틸산 에틸에스테르 염산염 138.7g을 투입하였다. 여기에 트리에틸아민 303g을 넣고 0℃에서 30분간 교반한 다음, 반응액의 온도를 -30℃로 낮추고, 브로모아세트아미드 165.5g을 투입하였다. 다시 반응액의 온도를 0℃로 승온시키고, 4시간 동안 교반하여, 반응을 완료하였다. 반응이 완결된 후, 반응혼합물에 DMF/H2O 4:1 (부피비) 혼합 용매 1,020 ml을 넣고 감압증류하여 디클로로메탄을 제거한 후, 10시간 동안 가열하여 고리화 반응이 완결되면, 감압하에서 용매를 제거하고 메탄올 2,040 ml를 투입한 후, 생성되는 고체를 여과, 건조하여 목적 화합물 131.3g을 얻었다.
이상 상술한 바와 같이, 본 발명에 따른 2-피롤리돈 유도체의 제조방법은 4-아미노-3-히드록시부틸산 또는 4-아미노-3-히드록시부틸산의 에스테르 염과 브로모아세트아미드를 반응시켜, 반응 공정을 2단계 원-폿(one-pot)반응으로 수행할 수 있으며, 아민의 고리화 반응으로 반응성을 향상시켜 최종 옥시라세탐을 고수율, 고순도로 합성할 수 있다.

Claims (4)

  1. 유기염기의 존재 하에서 4-아미노-3-히드록시부틸산 또는 그의 알킬에스테르 염을 할로아세트아미드와 반응시켜, 하기 화학식의 중간체를 합성하는 과정; 및
    하기 화학식의 중간체를 고리화 반응시키는 과정을 포함하는 2-피롤리돈 유도체의 제조방법.
    상기 식에서, R은 수소 또는 알킬기이다.
  2. 제1항에 있어서, 상기 중간체를 합성하는 과정의 용매는 디클로로메탄, 테트라히드로퓨란, 클로로포름, 에틸아세테이트, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 유기 용매이며, 상기 유기 용매의 사용량은 4-아미노-3-히드록시부틸산 또는 그의 알킬에스테르 염의 질량의 5 내지 10배 (질량/부피비)인 것인 2-피롤리돈 유도체의 제조방법.
  3. 제1항에 있어서, 상기 유기 염기는 트리에틸아민, 트리부틸아민, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔, 1,5-디아자비시클로[4.3.0]논-5-엔 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물이며, 상기 유기염기는 반응물에 대하여 2 내지 3당량을 사용하는 것인 2-피롤리돈 유도체의 제조방법.
  4. 제1항에 있어서, 출발물질로서 4-아미노-3-히드록시부틸산을 사용하는 경우에는 상기 고리화 반응의 용매로서 가열에 의하여, 물과 공비혼합물을 형성하여 물을 제거할 수 있는 용매를 상기 중간체 대비 5 내지 10배(질량/부피비)를 사용하고, 출발물질로서 4-아미노-3-히드록시부틸산 알킬에스테르염을 사용하는 경우에는 상기 고리화 반응의 용매로서 물과 혼합되는 유기 용매와 물의 혼합 용매를 상기 중간체 대비 5 내지 10배 (질량/부피비)를 사용하는 것인 2-피롤리돈 유도체의 제조방법.
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