JPH09502439A - エナンチオマーとして純粋な３−メチル−５−（１−アルキル−２（ｓ）−ピロリジニル）イソオキサゾールの製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 保護されたピロリジンまたは２−オキソ−ピロリジン出発物質を適当な有機アニオンと反応させ、得られたベーターケトオキシム中間体を環化し脱水する、エナンチオマーとして純粋な３−メチル−５−（１−（Ｃ₁−Ｃ₃−アルキル）−２−ピロリジニル）イソオキサゾールの新規製法、ならびにその製法で有用な中間体。

Description

【発明の詳細な説明】エナンチオマーとして純粋な３−メチル−５−（１−アルキル−２（Ｓ）−ピロ リジニル）イソオキサゾールの製法 技術分野 本発明は、エナンチオマーとして純粋な生成物を高収率で供する、ピロリジニ ルイソオキサゾールの製法、特に３−メチル−５−（１−（Ｃ₁ −Ｃ₃ −アルキ ル）−２（Ｓ）−ピロリジニル）イソオキサゾール、さらには３−メチル−５− （１−メチル−２（Ｓ）−ピロリジニル）イソオキサゾールの製法に関する。こ れらの化合物およびその医薬組成物は、コリン作動機能の減少によって特徴付け られる、痴呆および不安症のごとき種々の認識障害、神経学的障害および精神的 障害を治療するのに、またはタバコの慢性的もしくは長期の使用の停止によって 引き起こされる禁断症状を治療または予防するのに、ならびに例えばコカテン、 ジアゼパムまたはアルコールのごとき他の嗜好物品の停止に伴う不安およびフラ ストレーション症候群を軽減するのに、およびアルコール中毒および小発作癲癇 を治療するのに有用である、ニューロンのニコチン受容体に選択的なコリン作動 性リガンドである。 発明の背景 新規なイソオキサゾール化合物、特に３−メチル−５−（１−メチル−２−ピ ロリジニル）イソオキサゾールによって治療され得る中枢神経系障害は、参照に より本明細書の一部とみなされる１９９３年９月８日付け出願の米国特許出願第 ０８／１１８，０７９号に記載されている。その出願は、２−オキソピロリジン カルボン酸エステル（同出願の反応図式ＩＶの化合物２１）は、ピロリジン環窒 素置換基（同出願のＲ⁵ ）がＣ₁ −Ｃ₄ −アルキル基である場合にのみ、アセト ンオキシムのジアニオンと縮合でき、それが水素である場合には縮合できないこ とを教示する。さらに、該出願は、縮合反応はラセミ生成物を生じることを教示 している（実施例２２ｃ）。また、オキシム基が縮合環系上の官能基であって生 成物が縮合したオキサゾリジン環を含む、ベータ−ケトオキシムの環化は英国特 許第１，３５４，０９７号および公開されたドイツ国出願ＤＥ２１６６６８５号 に開示されてはいるが、非縮合環出発物質でのその環化は可能であるか、あるい はエナンチオマーとして純粋な生成物が得られるであろうということを教示も示 唆もしていない。 今回、Ｎ−アルキル−Ｌ−プロリン、特にＮ−メチル−Ｌ−プロリンのアルキ ルエステルを伸長された側鎖中にケト−オキシム基を有する化合物に変換し、次 いで、これを環化・脱水する方法、あるいはＬ−ピログルタミン酸のアルキルエ ステルを伸長された側鎖中にケト−オキシム基を有する化合物に変換し、これを 環化・脱水し、次いでＮ−アルキル化、より特別にはＮ−メチル化する別の方法 により、エナンチオマーとして純粋な生成物が得られることが判明した。 発明の概要 本発明は、エナンチオマーとして純粋な３−メチル−５−（１−（Ｃ₁ −Ｃ₃ −アルキル）−２−ピロリジニル）イソオキサゾール、特にエナンチオマーとし て純粋な３−メチル−５−（１−メチル−２−ピロリジニル）イソオキサゾール を高収率で製造するための新規製法に関し、該製法によると、適当に保護された ピロリジンまたは２−オキソピロリジンをケト−オキシム基を有する化合物に変 換し、得られたベータ−ケトオキシム中間体（１−（１−（Ｃ₁ −Ｃ₃ −アルキ ル）−５−オキソ−２（Ｓ）−ピロリジニル）−１，３−ブチンジオン−３−オ キシムまたは１−（１−（Ｃ₁ −Ｃ₃ −アルキル）−２（Ｓ） −ピロリジニル）−１，３−ブタンジオン−３−オキシムあるいは後者の環状ケ タール、３−メチル−５−（１−（Ｃ₁ −Ｃ ₃−アルキル）−２−ピロリジニル ）−５−ヒドロキシ−イソオキサゾール）を脱水によってイソオキサゾール生成 物に環化される。 発明の詳細な記載 本発明は、（ａ）式（２）： ［式中、ＡｌｋはＣ₁ −Ｃ₃ −アルキルを意味する］ で示されるＮ−Ａｌｋ−Ｌ−プロリンを適当な試薬、例えば過剰のアセトンオキ シムのジアニオンの塩；アセトニトリルのアニオン、次にメチルグリニャール試 薬および続いての中間体とヒドロキシルアミンとの反応；１−メチルエチリデン シクロヘキシルアミンのアニオンおよび続く中間体とヒドロキシルアミンとの反 応；またはアセトンイミンのアニオン、続く中間体とヒドロキシルアミンとの反 応を含めた適当な試薬で処理し；式 （３） の新規反応生成物を単離しまたは単離することなく、次いで、 （ｂ）工程（ａ）の反応生成物である式（３）の化合物を、０℃ないし還流温 度の温度にて、適当な溶媒中、前記定義の環化・脱水試薬と３〜４８時間反応さ せ、次いで所望の生成物を高キラル純度で単離することよりなる式（１）： ［式中、ＡｌｋはＣ₁ −Ｃ₃ −アルキルを意味する］ で示されるエナンチオマーとして純粋な３−メチル−５−（１-（Ｃ₁ −Ｃ₃ − アルキル）−２−ピロリジニル）オキサゾールを高収率で製造する新規な製法に 関する。 式（３）の化合物は自動環化されて、式（４）： で示される化合物が形成され、次いで、これは環化・脱水剤の存在下で脱水を受 けて、式（１）の最終生成物が得られることは理解されるであろう。化合物（３ ）および（４）は溶液中または（３）の粗単離物において相互に平衡であり得、 および平衡の現実の位置は本発明の製法では重要でないことを当業者は認識する であろう。 式（２）の出発物質は、まずＬ−プロリンの適当なアルキルエステルを形成さ せ、次いで該エステル化合物をＮ−アルキル化することによって当業者に公知の 標準的な方法によって調製できる。別法として、Ｌ−プロリンをアルキル化して Ｎ−アルキル−Ｌ−プロリンを得、次いで適当なそのアルキルエステルを調製す ることによって式（２）の出発物質を調製するのは勿論可能である。 化合物（２）におけるＡｌｋ基は、例えばベンジルオキシカルボニル、tert− ブチルオキシカルボニル、メトキシカルボニ ル、またはホルミルのごとき適当な保護基であるＲ基で置き換えることができる のは当業者に自明であろう。かかる出発物質を前記方法の工程（ａ）および（ｂ ）を経由させてＡｌｋがＲで置き換わった式（１）と同様の化合物が得られる。 続いて、保護基を除去することができ、Ａｌｋ基を付加して式（１）の所望の化 合物が得られる。当該プロセスのかかる拡張は本発明の範囲内のものと考えるべ きである。 化合物（１）の製法の１具体例は、 （ａ）−１０℃ないし室温の温度にて、式（２）（式中、ＡｌｋはＣ₁ −Ｃ₃ −アルキル）の化合物をＴＨＦの溶液中の過剰のアセトンオキシムのジアニオン の塩と反応させ、試薬を激しく混合し、所望により、式（３）： の化合物を単離し；次いで、 （ｂ）０℃ないし還流温度の温度にて、適当な溶媒中、式（３）の化合物を環 化・脱水試薬としての硫酸と３ないし４８ 時間反応させ、次いで高キラル純度にて所望の生成物を単離することよりなる。 好ましい具体例は、 （ａ）−１０℃ないし室温の温度にて、ＴＨＦ：ヘキサンの溶液中、式（２） （式中、Ａｌｋはメチル）の化合物と、過剰のアセトンオキシムのジアニオンの 混合Ｎａ／Ｌｉ塩とを、試薬を同時に添加し激しく混合しつつ反応させ、式（３ ａ）： の反応生成物を単離することなく；次いで、 （ｂ）０℃ないし還流温度の温度にて、ＴＨＦ／Ｈ₂Ｏ混合液中、式（３ａ） の反応生成物を環化・脱水試薬の硫酸と３ないし４８時間反応させ、次いで所望 の生成物を高キラル純度にて単離することよりなる式（１）（式中、Ａｌｋはメ チル）の化合物の製法である。 より好ましい具体例は、 （ａ）−１０℃ないし室温の温度にて、ＴＨＦ：ヘキサンの 溶液中、式（２）（式中、ＡｌｋおよびＲ¹ はメチル）の化合物と、過剰のアセ トンオキシムのジアニオンの混合Ｎａ／Ｌｉ塩とを、試薬を同時に添加し激しく 混合しつつ反応させ、式（３ａ）： の反応生成物を単離することなく；次いで （ｂ）０℃ないし還流温度の温度にて、ＴＨＦ／Ｈ₂Ｏ混合液中、式（３ａ） の反応生成物を環化・脱水試薬の硫酸と３ないし４８時間反応させ、次いで所望 の生成物３−メチル−５−（１−メチル−２−ピロリジニル）イソオキサゾール を高キラル純度で単離することよりなる式（１）（式中、Ａｌｋはメチル）の化 合物の製法である。 化合物（１）の製法のもう１つの具体例は、 （ａ）式（２）（式中、ＡｌｋはＣ₁ −Ｃ₃ −アルキル）の化合物を、アセト ニトリルのアニオン、続いてメチルグリニャール試薬と反応させ、続いて中間体 をヒドロキシルアミンと反 応させ、式（３）： の新規反応生成物を単離しまたは単離することなく；次いで、 （ｂ）０℃ないし還流温度の温度にて、適当な溶媒中、工程（ａ）の反応生成 物である式（３）の化合物を、前記定義の環化・脱水試薬と３ないし４８時間反 応させ、次いで所望の生成物を高キラル純度で単離することよりなる。 もう１つの好ましい具体例は、 （ａ）式（２）（式中、Ａｌｋはメチル）の化合物を、アセトニトリルのアニ オン、次にメチルグリニャール試薬と反応させ、続いて中間体をヒドロキシルア ミンと反応させ、式（３ａ）： の新規反応生成物を単離しまたは単離することなく；次いで、 （ｂ）０℃ないし還流温度の温度にて、適当な溶媒中、工程（ａ）の反応生成 物である式（３ａ）の化合物を、前記定義の環化・脱水試薬と３ないし４８時間 反応させ、次いで所望の生成物を高キラル純度で単離することよりなる式（１） （式中、Ａｌｋはメチル）の化合物の製法である。 もう１つのより好ましい具体例は、 （ａ）式（２）（式中、ＡｌｋおよびＲ¹ はメチル）の化合物を、アセトニト リルのアニオン、次にメチルグリニャール試薬と反応させ、続いて中間体をヒド ロキシルアミンと反応させ、式（３ａ）： の新規反応生成物を単離しまたは単離することなく；次いで、 （ｂ）０℃ないし還流温度の温度にて、適当な溶媒中、工程（ｃ）の反応生成 物である式（３ａ）の化合物を、前記定義の環化・脱水試薬と３ないし４８時間 反応させ、次いで所望の生 成物３−メチル−５−（１−メチル−２−ピロリジニル）イソオキサゾールを高 キラル純度で単離することよりなる式（１）（式中、Ａｌｋはメチル）の化合物 の製法である。 化合物（１）の製法のさらなる具体例は、 （ａ）式（２）（式中、ＡｌｋはＣ₁ −Ｃ₃ −アルキル）の化合物を、１−メ チルエチリジンシクロヘキシルアミンのアニオンと反応させ、続いて中間体をヒ ドロキシルアミンと反応させ、式（３）： の新規反応生成物を単離しまたは単離することなく；次いで、 （ｂ）０℃ないし還流温度の温度にて、適当な溶媒中、工程（ａ）の反応生成 物である式（３）の化合物を、前記定義の環化・脱水試薬と３ないし４８時間反 応させ、次いで所望の生成物を高キラル純度で単離することよりなる。 さらなる好ましい具体例は、 （ａ）式（２）（式中、Ａｌｋはメチル）の化合物を、１− メチルエチリジンシクロヘキシルアミンのアニオンと反応させ、続いて中間体を ヒドロキシルアミンと反応させ、式（３ａ）： の新規反応生成物を単離しまたは単離することなく；次いで、 （ｂ）０℃ないし還流温度の温度にて、適当な溶媒中、工程（ａ）の反応生成 物である式（３ａ）の化合物を、前記定義の環化・脱水試薬と３ないし４８時間 反応させ、次いで所望の生成物を高キラル純度で単離することよりなる式（１） （式中、Ａｌｋはメチル）の化合物の製法である。 さらなるより好ましい具体例は、 （ａ）式（２）（式中、ＡｌｋおよびＲ¹ はメチル）の化合物を、１−メチル エチリジンシクロヘキシルアミンのアニオンと反応させ、続いて中間体をヒドロ キシルアミンと反応させ、式（３ａ）： の新規反応生成物を単離しまたは単離することなく；次いで、 （ｂ）０℃ないし還流温度の温度にて、適当な溶媒中、工程（ａ）の反応生成 物である式（３ａ）の化合物を、前記定義の環化・脱水試薬と３ないし４８時間 反応させ、次いで所望の生成物３−メチル−５−（１−メチル−２−ピロリジニ ル）イソオキサゾールを高キラル純度で単離することよりなる式（１）（式中、 Ａｌｋはメチル）の化合物の製法である。 別法として、所望の式（１）の３−メチル−５−（１−（Ｃ₁ −Ｃ₃ −アルキ ル）−２（Ｓ）−ピロリジニル）イソオキサゾール化合物は、 （ａ）−１０℃ないし８０℃にて、式（５）： で示される出発物質の（Ｓ）−ピログルタミン酸をエステル化剤と３ないし４８ 時間反応させて、式（６）： ［式中、Ｒ¹ はメチルまたはエチル］ で示される（Ｓ）−ピログルタミン酸エステルを得； （ｂ）−３０℃ないし室温の温度にて、適当な溶媒中、式（６）の化合物を過 剰のアセトンオキシムのジアニオンの塩と、試薬を激しく混合しつつ、反応させ て、中間体生成物１−（１−メチル−５−オキソ−２（Ｓ）−ピロリジニル）− １，３−ブタンジオン−３−オキシムを得、これを単離せずに、室温ないし還流 温度にて、強酸との０．５ないし３時間の反応によって環化し脱水して、式（７ ）： で示される新規５（Ｓ）−（３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−ピロリ ジン化合物を得； （ｃ）式（７）の化合物をラクタムを環状アミンに還元することが公知の還元 剤、特に水素化アルミニウムリチウム、ＮａＢＨ₄ ／ＢＦ₃ 、ＮａＢＨ₄ ／ＣＨ₃ ＳＯ₃ Ｈ、ＮａＢＨ₄ ／ショウノウスルホン酸、ボラン／ジメチルスルフィド およびボラン／ＴＨＦよりなる群から選択される試薬で還元して、式（８）： で示される３−メチル−５−（２（Ｓ）−ピロリジニル）イソオキサゾール化合 物を得、これは、単離してもしなくてもよく；次いで、 （ｄ）工程（ｃ）からの反応生成物である式（８）の化合物を、イミニウム化 合物を還元できる還元剤および条件と組み合わせたＣ₁ −Ｃ₃ アルデヒドとの反 応を含めた、Ｎ−アルキル化剤での処理によってＮ−アルキル化し、次いで式（ １）の所 望の生成物を高キラル純度で単離することよりなる新規製法によって高収率で調 製できる。 化合物（１）（式中、Ａｌｋはメチル）を製造する別の製法の好ましい具体例 は、 （ａ）−１０℃ないし６０℃にて、式（５）： で示される出発物質の（Ｓ）−ピログルタミン酸をエステル化剤としてのメタノ ールと４ないし４８時間反応させて、式（６）： ［式中、Ｒ¹ はメチル］ で示される（Ｓ）−ピログルタミン酸エステルを得； （ｂ）−１０℃ないし室温の温度にて、ＴＨＦ：ヘキサンの 溶液中、式（６）の化合物を過剰のアセトンオキシムのジアニオンの塩と、試薬 を激しく混合しつつ、反応させて、中間体生成物１−（１−メチル−５−オキソ −２（Ｓ）−ピロリジニル）−１，３−ブタンジオン−３−オキシムを得、これ を単離せずに、室温ないし還流温度にて、強酸との０．５ないし３時間の反応に よって環化し脱水して、式（７）： で示される新規な５（Ｓ）−（３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−ピロ リジノン化合物を得； （ｃ）式（７）の化合物をラクタムを環状アミンに還元することが公知の還元 剤、特に水素化アルミニウムリチウム、ＮａＢＨ₄ ／ＢＦ₃ 、ＮａＢＨ₄ ／ＣＨ₃ ＳＯ₃ Ｈ、ＮａＢＨ₄ ／ショウノウスルホン酸、ボラン／ジメチルスルフィド およびボラン／ＴＨＦよりなる群から選択される試薬で還元して、式（８）： で示される３−メチル−５−（２（Ｓ）−ピロリジニル）イソオキサゾール化合 物を得、これは単離せず；次いで、 （ｄ）工程（ｃ）からの反応生成物を、室温または高温にて、Ｎ−アルキル化 剤のホルムアルデヒドおよびギ酸で直ちに処理し、次いで式（１）（式中、Ａｌ ｋはメチル）の所望の生成物を高キラル純度で単離することよりなる製法である 。 別の製法のより好ましい具体例は、 （ａ）約６０℃にて、式（５）の化合物をメタノールおよび硫酸と３．７５な いし４８時間反応させて、式（６）（式中、Ｒ¹ はメチル）の化合物を得； （ｂ）ＴＨＦ：ヘキサン（ここでＴＨＦ：ヘキサンの比率は３：２）の溶液中 、式（６）の化合物を、アセトンオキシムのジアニオンのリチウム塩の２．０当 量と反応させ、続いて前記したごとく濃硫酸で環化し脱水して式（７）の化合物 を得； （ｃ）式（７）の化合物をＴＨＦ中のボランと反応させて、 式（８）の化合物を得、これを単離せず；次いで、 （ｄ）化合物（８）を、室温にて、ホルムアルデヒドおよびギ酸で直ちにＮ− アルキル化し、次いで所望の生成物３−メチル−５−（１−メチル−２−ピロリ ジニル）イソオキサゾールを高キラル純度で単離することよりなる化合物（１） （式中、Ａｌｋはメチル）の製法である。 本発明のもう１つの別の例は、 （ａ）式（９）： のＣＢＺ−保護−Ｌ−プロリンを適当な還元剤で還元して、式（１０）： のＣＢＺ−保護Ｌ−プロリノールを得； （ｂ）プロリノール化合物（１０）を選択的に酸化して式（１１）： のＣＢＺ−保護−Ｌ−プロリナールを得； （ｃ）化合物（１１）をアセトン由来のイリドと縮合させて式（１２）： の中間体生成物を得； （ｄ）弱有機塩基および適当な溶媒の存在下におけるヒドロキシルアミンとの 反応によって、ケトン化合物（１２）をそのオキシムに変換して式（１３）： の化合物を得； （ｅ）弱有機塩基の存在下におけるＫＩおよびＩ₂ との反応によって化合物（ １３）を環化し脱水して、保護された中間体化合物（１４）： を得；次いで、 （ｆ）適当な水素化物還元剤との反応によって保護基を還元的に切断し、次い で所望の生成物３−メチル−５−（１−メチル−２−ピロリジニル）イソオキサ ゾールを高キラル収率で単離することよりなる化合物（１）（式中、Ａｌｋはメ チル）の化合物の製法である。 別の製法に対するある種の修飾は当業者に自明であることは 認識されるべきであり、かかる変法も本発明の範囲内のものであると意図する。 例えば、別法製法の工程（ｃ）および（ｄ）の順序は本発明の意図を変更するこ となく逆にすることができる。 本来のおよび別法の概説において、変法をなし得る熟練化学者は、好ましいも のの必ずしも必要はないが、同一の容器中で順次の反応を行い、あるいは特に経 済的理由で溶媒または反応温度もしくは装置を変えるごとくして、当該製法を実 施することができ、かかる修飾も本発明の範囲内のものであると考えられる。 本発明のいずれの製法も、Ｒ−立体異性体出発物質で開始して、エナンチオマ ーとして純粋なＲ−立体異性体を得るのに使用できる。 また、本発明は、新規化合物、５（Ｓ）−（３−メチル−５−イソオキサゾリ ル）−２−ピロリジノン（前記化合物７）、３−メチル−５−（１−メチル−２ −ピロリジニル）−５−ヒドロキシ−イソオキサゾール（前記化合物４）および １−（１−メチル−２（Ｓ）−ピロリジニル）−１，３−ブタンジオン−３−オ キシム（前記化合物３ａ）ならびに前記式１の化合物 の製造におけるそれらの使用を開示する。 「環化・脱水試薬」なる語は、例えば、反応条件下で脱離基として作用する誘 導体へとヒドロキシル基を変換し、それにより環化反応を開始し、かく形成され た環の脱水を触媒するための、後記で定義する強酸、あるいは塩化メシル、塩化 トシルまたは無水酢酸のごとき試薬をいう。 「エステル化試薬」なる語は、例えば、塩化チオニル、塩化スルフリル、Ｈ₂ ＳＯ₄ 、ＨＣｌ、ＨＢｒ、ＢＦ₃ またはトルエンスルホン酸の存在下、任意にオ ルトギ酸トリメチル、オルトギ酸トリエチル、２，２−ジメトキシプロパンまた は２，２−ジエトキシプロパンを存在させて、メタノールまたはエタノールでエ ステル化すること、あるいは特別の条件下、Ｋ₂ ＣＯ₃ またはジイソプロピルア ミンのごとき塩基の存在下で、ヨウ化メチルまたはヨウ化エチルのごとき試薬で エステル化することをいう。 「Ｎ−アルキル化剤」なる語は、イミニウム化合物を還元できる還元剤および 反応条件との組み合わされた、アルデヒドのごときアミン基をアルキル化できる 試薬、あるいは温和な塩基、例えば第三級アミンまたはアルカル金属炭酸塩の存 在下におけ るハロゲン化アルキルまたは硫酸ジアルキルをいい、特に、本明細書で用いる「 Ｎ−アルキル化試薬」は、特定の条件下における、ホルムアルデヒドおよびギ酸 ；ホルムアルデヒドおよびホウ水素化ナトリウムもしくはホウ水素化トリアセト キシナトリウム；ホルムアルデヒドまたはパラホルムアルデヒドおよびＰｄ／Ｃ またはＰｄ／ＢａＳＯ₄ のごとき触媒の存在下における水素；ヨウ化メチルおよ びトリエチルアミン；またはヨウ化メチルおよびアルカリ金属炭酸塩もしくは炭 酸水素塩の組合せのごとき、アミン基をメチル化できる試薬の組合せをいう。 「強酸」なる語は、濃硫酸、塩酸、ｐ−トルエンスルホ ン交換樹脂をいう。 以下の実施例は本発明の新規製法を説明するものであって、本発明を限定する ものではない。 以下の省略を用いる：ジメチルホルムアミドについてＤＭＦ；エナンチオマー 純度の尺度である、エナンチオマー過剰についてｅ．ｅ．；テトラヒドロフラン についてＴＨＦ；ｔ−ブチルメチルエーテルについてＴＢＭＥ。 実施例１ ３−メチル−５−（１−メチル−２（Ｓ）−ピロリジニル）イソオキサゾール の調製 １ａ．Ｌ−プロリンメチルエステル塩酸塩 ０℃のメタノール（１．２Ｌ）中のＬ−プロリン（１１５ｇ、１モル）の溶液 に、〜１５ないし２０分間の間に塩化スルフリル（４５ｍＬ、０．５５モル）を ゆっくりと添加し、次いで、反応混合物を室温で一晩撹拌した。室温で１６時間 および還流下でさらに４時間後、オルトギ酸トリメチル（１２０ｍＬ、１．１モ ル）を添加し、加熱還流をさらに２４時間継続した。次いで、反応混合物を濃縮 し、得られた油を数日間高真空下に置いて、生成物を澄明な油（２０５ｇ）とし て得た。 １ｂ．Ｎ−メチルプロリンメチルエステル 酢酸ナトリウム２０ｇおよび３７％ホルムアルデヒド水溶液４９．５ｍＬを含 有する溶液中、４気圧の水素下、Ｌ−プロリンメチルエステル塩酸塩（Ａｌｄｒ ｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．）の１０．４２ｇ（６９．９２ミリモル）試 料を２．５ｇの１０％Ｐｄ／Ｃ上で４８時間還元的にメチル化した。反応が完了 すると、メタノール溶液を濃縮し、残渣を１０％塩 酸水溶液（６０ｍＬ）に溶解させ、エーテル（３×１００ｍＬ）で洗浄し、次い で、水性層をＫ₂ ＣＯ₃ （固体）でｐＨ〜１２に調整し、塩化メチレン（３×７ ５ｍＬ）で抽出した。合した塩化メチレン層を乾燥し（ＭｇＳＯ₄ ）、濃縮して 粗生成物を澄明な油（１６．６ｇ、７７％収率）として得た。 １ｃ．１−（１−メチル−２（Ｓ）−ピロリジニル）−１，３−ブタンジオン −３−オキシム ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のアセトンオキシム（アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ ）、９．９１ｇ、１３５ミリモル、２．０当量；１×ヘキサンで結晶化）の溶液 に、アルゴン下、０℃にて、ｎ−ＢｕＬｉ（アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ）、 ヘキサン中１．６Ｍ、１６９ｍＬ、４．０当量）を２０分間にわたって滴下した 。０℃において〜１．５時間後、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＮ−メチルプロリンメ チルエステル（９．７１ｇ、６７．８ミリモル、１．０当量、工程１ｂの生成物 ）の溶液を１５分間にわたって添加した。０℃でさらに５時間撹拌した後、反応 混合物を、１０％塩酸水溶液（４００ｍＬ、０℃まで冷却）の激しく撹拌した溶 液にゆっくりと注ぎ、次いで、層を分離し、水性層をエーテル（２×２５０ｍＬ ）で洗浄し、次いで、ＮａＨ ＣＯ₃ ／Ｎａ₂ ＣＯ₃ （固体）でｐＨ〜９ないし１０に調整し、塩化メチレン（ ４×１５０ｍＬ）で抽出した。合した塩化メチレン層を乾燥し（ＭｇＳＯ₄ ）、 濃縮して、粗生成物を淡黄色油（７１％）として得た。ＭＳ（Ｃｌ、ＤＣｌ／Ｎ Ｈ₃ ）ｍ／ｅ１８５（Ｍ＋Ｈ）⁺ 。 ¹ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：１．５７−１． ９１（ｂｒ．ｍ．，４Ｈ）；２．０２（ｓ，３Ｈ）；２．４２−２．５２（ｍ， １Ｈ）；２．５３（ｓ，３Ｈ）；２．７５（ｄｄ，１Ｈ）；２．８０（ｄ，２Ｈ ）；３．１５（ｍ，１Ｈ）。 １ｄ．３−メチル−５−（１−メチル−２（Ｓ）−ピロリジニル）イソオキサ ゾール ０℃のアルゴン下で、塩化メチレン（２００ｍＬ）中の工程１ｃのオキシム生 成物（８．８８ｇ、４８．２ミリモル、１．０当量）の溶液にトリエチルアミン （８．７３ｍＬ、６２．６ミリモル、１．３当量）、続いて塩化メシル（４．４ ７ｍＬ、５７．８ミリモル、１．２当量）を滴下し、次いで、反応混合物を徐々 に室温まで加温した。２０時間後、反応混合物を１０％塩酸水溶液（１５０ｍＬ ）でクエンチし、塩化メチレンをロータリーエバポレーターで除去し、水性層を エーテル （２×１００ｍＬ）で洗浄し、次いでＮａＨＣＯ₃ ／Ｎａ₂ＣＯ₃ （固体）でｐ Ｈ〜９ないし１０に調整し、塩化メチレン（４×１００ｍＬ）で抽出した。合し た塩化メチレン層を乾燥し（ＭｇＳＯ₄ ）、濃縮して、粗生成物を茶色味油（６ ．３８ｇ）として得た。クロマトグラフィーでの精製（シリカ：５％メタノール 性ＣＨＣｌ₃ ）、続いて真空蒸留（沸点〜８０−８０℃、２〜３ｍｍＨｇにて） して、生成物を澄明な油（２．６２ｇ、３２％）として得た。［α］²³ _D＝−１ ３．１°（ｃ０．９、ＭｅＯＨ）。ＭＳ（ＤＣｌ／ＮＨ₃ ）ｍ／ｅ：１５３（Ｍ ＋Ｈ）⁺ 。 ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：１．８０−２．００（ｍ，３Ｈ）、 １．９９（ｂｒ ｓ，１Ｈ，ＮＨ）、２．１４−２．２１（ｍ，１Ｈ）、２．２ ８（ｓ，３Ｈ）、２．９６−３．１６（ｍ，２Ｈ）、４．３２（ｄｄ，１Ｈ）、 ５．９５（ｓ，１Ｈ）。 実施例２ ３−メチル−５−（１−メチル−２（Ｓ）−ピロリジニル）イソオキサゾール 塩酸塩の中規模調製 ２ａ．１−（１−メチル−２（Ｓ）−ピロリジニル）−１，３−ブタンジオン −３−オキシム ０℃にてアルゴン下、ヘキサン（３４２ｍＬ）で１．６Ｍに希釈した、ｎ−Ｂ ｕＬｉ（アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ）、ヘキサン中２．５Ｍ、６１４ｍＬ、 １．５３モル、４．４当量）に、ＴＨＦ（５００ｍＬ）中のアセトンオキシム（ アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ）、５６．１５ｇ、７６８ミリモル、２．２当量 ；１×ヘキサンで結晶化）の溶液を９０分間にわたって滴下した（ブタン発生） 。０℃でさらに２時間後、ＴＨＦ（７５ｍＬ）中のＮ−メチルプロリンメチルエ ステル（５０．０ｇ、３４９ミリモル、１．０当量、前記工程１ｂの生成物）の 溶液を９０分間にわたって添加した。０℃でさらに２０時間撹拌した後、反応混 合物を、１０％塩酸水溶液（１７００ｍＬ、０℃に冷却）の激しく撹拌した溶液 にカニューレを介して４０分間にわたって入れた。層を分離し、水性層をエーテ ル（１０００ｍＬ）で洗浄し、次いで、ＮａＨＣＯ₃／Ｎａ₂ ＣＯ₃ （固体）で ｐＨ〜９ないし１０に調整し、塩化メチレン（４×８００ｍＬ）で抽出した。合 した塩化メチレン層を乾燥し（ＭｇＳＯ₄ ）、濃縮して、１０〜２０％のＮ−オ キシド副生成物（ＮＭＲ統合）と共に、粗生成物を淡黄色油（５３．６２ｇ）と して得た。ＭＳ（Ｃｌ、ＤＣｌ／ＮＨ₃ ）ｍ／ｅ１８５（Ｍ＋Ｈ）⁺ 。 ¹ＮＭＲ （ＣＤＣｌ₃ ）δ：１．５７−１．９１（ｂｒ．ｍ．，４Ｈ）；２．０２（ｓ， ３Ｈ）；２．４２−２．５２（ｍ，１Ｈ）；２．５３（ｓ，３Ｈ）；２．７５（ ｄｄ，１Ｈ）；２．８０（ｄ，２Ｈ）；３．１５（ｍ，１Ｈ）。 ２ｂ．３−メチル−５−（１−メチル−２（Ｓ）−ピロリジニル）イソオキサ ゾール塩酸塩 ０℃にてアルゴン下、ＣＨ₂ Ｃｌ₂ （１０００ｍＬ）中の前記工程２ａのオキ シム生成物（５３．６０ｇ、２９１ミリモル、１．０当量）の溶液に、トリエチ ルアミン（５２．７１ｍＬ、３７８ミリモル、１．３当量）、続いて塩化メシル （２７．０２ｍＬ、３４９ミリモル、１．２当量）を滴下し、次いで、反応混合 物を室温まで加温した。１８時間後、反応混合物を１０％塩酸水溶液（８００ｍ Ｌ、２００ｍＬ、１００ｍＬ）で抽出し、合した水性層をＥｔ₂ Ｏ（８００ｍＬ ）で洗浄し、次いで、ＮａＨＣＯ₃ ／Ｎａ₂ ＣＯ₃ （固体）でｐＨ〜９ないし１ ０に調整し、塩化メチレン（４×５００ｍＬ）で抽出した。合した 塩化メチレン層を乾燥し（ＭｇＳＯ₄ ）、濃縮して、粗生成物を茶色味油として 得た。この粗生成物の真空蒸留により、アミンが得られ、これをエーテル性ＨＣ ｌで処理して、塩酸塩を白色固体（３０．５３ｇ、Ｎ−メチルプロリンメチルエ ステルから ４３％収率）として得た。分析により純粋な生成物をＥｔＯＨ／Ｅ ｔＯＡｃからの再結晶により得た。融点１５５〜１５７℃。［α］²³ _D ＝−３２ ．４°（ｃ０．５８、ＭｅＯＨ）。ＭＳ（ＤＣｌ／ＮＨ₃ ）ｍ／ｅ１６７（Ｍ＋ Ｈ）⁺ 、１８４（Ｍ＋ＮＨ₄ ）。 ¹Ｈ ＮＭＲ（Ｄ₂ Ｏ、３００ＭＨｚ）δ：２ ．２３−２．４８（ｍ，３Ｈ）、２．３４（ｓ，３Ｈ）、２．５５−２．６８（ ｍ，１Ｈ）、２．９２（ｂｒ ｓ，３Ｈ）、３．３３−３．４５（ｍ，１Ｈ）、 ３．７２−３．８２（ｍ，１Ｈ）、４．７４−４．８４（Ｈ₂ Ｏのピークに部分 的に埋もれる，１Ｈ）、６．６５（ｓ，１Ｈ）。元素分析（Ｃ₉ Ｈ₁₅ＣｌＮ₂ Ｏ ）；計算値 Ｃ，５３．３３；Ｈ，７．４６；Ｎ，１３．８２ 実測値 Ｃ，５ ３．５２：Ｈ，７．４９；Ｎ，１３．６２。 実施例３ ３−メチル−５−（１−メチル−２（Ｓ）−ピロリジニル）イソオキサゾール の別の調製 ３ａ．Ｎ−メチル（Ｌ）−プロリン （Ｌ）−プロリン（３３ｇ、２８６．７ミリモル）および３７重量％のホルム アルデヒド水溶液（２４ｍＬ）を含有するメタノール１７５ｍＬに１０％Ｐｄ／ Ｃ（１．６５ｇ）を添加し、反応混合物を４気圧の水素下で水素化した。反応が 完了した後、触媒を濾過によって除去し、濾液を濃縮し、残渣をエーテルでトリ チュレートし、高真空下で乾燥した。粗生成物を白色粉末（３３．４４ｇ、９０ ％）として得た。ＭＳ（ＣＤｌ／ＮＨ₃ ）ｍ／ｅ１３０（Ｍ＋Ｈ）⁺ 、１４７（ Ｍ＋ＮＨ₄ ）⁺ 。 ¹Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ₂ Ｏ）δ：１．９４−２．２３（ｍ，４Ｈ） ；２．４５−２．５７（ｍ，１Ｈ）；２．９４（ｓ，３Ｈ）；３．１６（ｍ，１ Ｈ）；３．７４（ｍ，１Ｈ）；３．９０（ｄｄ，１Ｈ）。 ３ｂ．Ｎ−メチル（Ｌ）−プロリンメチルエステル ０℃のメタノール中の工程３ａからのＮ−メチル（Ｌ）−プロリンの溶液に、 塩化チオニル（１．１当量）を滴下し、反応 混合物をゆっくりと室温まで加温した。反応が完了すると、溶媒を真空中で除去 し、粗生成物を１０％塩酸水溶液に溶解させ、エーテルで洗浄した。水性層をＫ₂ ＣＯ₃ （固体）でｐＨ〜１２に調整し、ＣＨ₂ Ｃｌ₂ で抽出した。合したＣＨ₂ Ｃｌ₂ 層を乾燥し（ＭｇＳＯ₄ ）、濃縮して、粗生成物を澄明な油として得た 。 ３ｃ．３−メチル−５−（１−メチル−２（Ｓ）−ピロリジニル）イソオキサ ゾール 工程３ｂからのＮ−メチル（Ｌ）メチルエステルを実施例１の工程ｃおよびｄ に従って反応させて標記化合物を得る。 実施例４ ３−メチル−５−（１−メチル−２（Ｓ）−ピロリジニル）イソオキサゾール の別の中規模調製 ４ａ．（Ｓ）−ピログルタミン酸メチルエステル Ｌ−ピログルタミン酸の５００ｇ試料を無水メタノール２．８Ｌに添加し、Ｈ₂ ＳＯ₄ ２８ｍＬを添加し、混合物を６０℃で４時間撹拌した。反応混合物を室 温まで冷却し、ＮａＨＣＯ₃ ２６２ｇを添加し、混合物をさらに１６時間撹拌し た。混合物を、１時間撹拌しつつ３１４ｇのＮａ₂ ＳＯ₄ を 添加して乾燥し、次いで、混合物を濾過し、溶媒を真空下で蒸発させて、淡黄色 油を得た。該油をＴＨＦに溶解させ、少量の未反応酸を濾去した。真空下でＴＨ Ｆを除去し、残存する油をトルエンとの共沸蒸留によって乾燥した。 ４ｂ．５（Ｓ）−（３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−ピロリジノン 窒素下で撹拌したＴＨＦ１７．５Ｌにアセトンオキシム（２．２９４ｋｇ、４ ０モル）を溶解させ、溶液を−４０℃まで冷却した。反応温度が５℃を超えない 速度で、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１０Ｍ、６．０９ｋｇ）８Ｌを注意深 く添加した。この溶液に、反応温度が５℃を超えないような速度で、ＴＨＦ７Ｌ に溶解した前記工程４ａからの化合物２．７１９ｋｇを添加した。反応物を添加 した後、混合物を室温で１２時間撹拌した。混合物を０℃まで冷却し、Ｈ₂ ＳＯ₄ ８．８９１ｋｇおよび水４．８Ｌを、反応温度が３５℃を超えないような速度 で添加した。反応物を引き続いて加熱し、還流を６０℃で開始した。反応物を１ 時間撹拌し、２０℃まで冷却し、Ｎａ₂ ＣＯ₃ ９．３２ｋｇをゆっくりと添加し た。混合物を濾過し、欠いで、濾過ケーキを反応器に再導入し、酢酸エチル１５ Ｌと 共に１時間撹拌した。溶液を濾過し、残渣を酢酸エチル２．５Ｌで洗浄した。溶 液を合し、蒸発乾固した。残存する暗色油をキシレンと共にストリップして、過 剰のアセトンオキシムを除去した。残渣をｔ−ブチルメチルエーテル（ＴＢＭＥ ）に溶解し、水を添加した。極性の副産物を含有するタール状残渣を分離した。 ＴＢＭＥ溶液を蒸発させ、残渣を２時間放置した。無極性不純物を含有する無色 油を頂部まで上昇させ、除去した。残存する残渣をＴＢＭＥの２容量と混合し、 種を加えて、引き続いて室温で結晶化させた。融点＝９０〜９１℃。 ４ｃ．３−メチル−５−（１−メチル−２（Ｓ）−ピロリジニル）イソオキサ ゾール 前記工程４ｂからの化合物（３．０４７ｋｇ、１８．３モル）をＴＨＦ１４Ｌ に溶解させ、窒素下に置いた。室温にて、内温が３０℃に止まるような速度で、 ボラン−ＴＨＦ複合体（５５Ｌ、５５モル）を導入した。発熱および起泡を伴う 添加の最後に、反応物を１時間還流した（６７℃）。次いで、反応混合物を０℃ まで冷却し、メタノール８．２Ｌを、内温が２０℃に止まるようにゆっくりと添 加した。次いで、混合物を室温で２時間撹拌し、溶媒を真空下で蒸発させて、黄 色油が得られ、これ を放置して固化させた。この残渣を水で乳化させ、１０℃まで冷却した。ホルム アルデヒド（３５％、２．１Ｌ、２７．５モル）およびギ酸（９７％、９９０ｍ Ｌ、１８．３モル）の溶液をエマルジョンに添加し、発熱発泡反応を３０℃未満 の内温で維持した。混合物を１０℃まで冷却し、Ｎａ₂ ＣＯ₃ １ｋｇ（９．６モ ル）を一度に添加し、混合物を１時間撹拌した。ＮａＯＨ（１０％、２．２９Ｌ ）を添加し、続いて５．５Ｌの水を添加した。生成物を酢酸エチルでの抽出によ って単離し、これをＭｇＳＯ₄ 上で乾燥し、濾過し、濃縮乾固した。生成物を二 回蒸留し、酢酸エチルに溶解させ、エタノール性ＨＣｌでＨＣｌ塩に変換し、酢 酸エチルから再結晶し、酢酸エチルに懸濁し、３０％ＮａＯＨ溶液での処理によ って塩基に再変換し、層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、乾燥し、蒸発さ せて生成物が得られ、これを最後に蒸留して純粋な標記生成物４９０ｇ（ｅ．ｅ ．＝９９．５％）を得た。 実施例５ ３−メチル−５−（１−メチル−２（Ｓ）−ピロリジニル）イソオキサゾール の大規模調製 ５ａ．（Ｓ）−ピログルタミン酸メチルエステル メタノール（６２Ｌ、１．１５５モル）、Ｌ−ピログルタミン酸（２０ｋｇ、 １５４．９モル）およびＨ₂ ＳＯ₄ （９７％、０．８７Ｌ、１５．５モル）を反 応器に導入した。懸濁液を６０℃まで加温し、ピログルタミン酸濃度が１０％未 満に低下するまで撹拌した。反応容器のジャケットの温度を０℃まで低下させ、 内温が３０℃に到達したとき、Ｎａ₂ ＳＯ₄ ９．７ｋｇ（６８．１モル）を添加 し、１５分間撹拌し、次いで、ＮａＨＣＯ₃ ８．１ｋｇ（９６．４モル）を添加 した。ｐＨ７が達成されれば（約１０分）、懸濁液をセライトパッド上で濾過し た。濾液を反応器に再導入し、メタノールを９０〜１６０ミリバールの圧力およ び５０℃のジャケット温度にて留去した。次いで、酢酸エチル（５３Ｌ）を撹拌 しつつ添加し、混合物を０℃まで冷却し、混合物を１６時間撹拌した。未反応ピ ログルタミン酸を晶出させ、濾過によって除去した。減圧下での蒸発による酢酸 エチルの除去により、標記生成物が粘性黄色油として得られ、これをさらに精製 することなく次の工程で用いた。 ５ｂ．（Ｓ）−Ｎ−メチル−ピログルタミン酸メチルエステル 前記工程５ａからのメチルエステル化合物（１８．３ｋｇ、 １２７．８モル）および硫酸ジメチル（２０．０９ｋｇ、１５９．３モル）を反 応器に導入し、混合物を窒素雰囲気下で６０℃まで加熱した。出発物質の濃度が １５％以下に低下するまで加熱を継続した。さらに６．２５ｋｇ（０．５当量） の硫酸ジメチルを添加すると発熱が生じた。次いで、濃厚な反応混合物を２５℃ まて冷却し、ジエチルエーテル（１９．２Ｌ）中のトリエチルアミン（１６．１ ２ｋｇ）の溶液を、温度が３０℃を超えない速度で添加した。エマルジョンを水 ５０Ｌ２回分で洗浄した。エーテル層を分離し、残渣を酢酸エチル（６０Ｌ）で 抽出した。合した有機層をＮａ₂ ＳＯ₄ 上で乾燥し、トリエチルアミンがもはや 残渣中に残存しなくなるまでトルエンと共沸させた。残渣を硫酸ジメチル（１． ７ｋｇ、１３．５モル）およびＴＨＦ（７０Ｌ）と共に混合し、反応が完了する まで窒素下で還流した。真空下で溶媒を蒸発させ、残渣を真空下で蒸留して無色 生成物を得た。 ５ｃ．３−メチル−５−（１−メチル−２（Ｓ）−ピロリジニル）イソオキサ ゾール ＴＨＦ（５６．７Ｌ）を低温反応器に入れ、アセトンオキシム（４．４ｋｇ、 ７３．１モル）を窒素下で添加し、溶液を− ４０℃まで冷却した。窒素下、内温が５℃を超えないような速度で（極端な発熱 反応）、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１０Ｍ、１３Ｌ、６４．０６モル）を 添加し、次いで、０℃で２時間撹拌した。この溶液に、内温が５℃を超えないよ うな速度で前記工程５ｂからの化合物を添加した。添加の最後に、冷却を中断し 、混合物を室温で１６時間撹拌した。濃厚な懸濁液を０℃まで冷却し、内温を１ ０℃未満に維持しつつ激しく撹拌しながら、Ｈ₂ ＳＯ₄ （１２．５２ｋｇ、１２ ３モル）および氷水（７ｋｇ）の混合物で処理した。次に混合物を還流温度まで 加熱し、その温度に１時間保持した（ブタンが発生）。次いで、混合物を室温ま で冷却し、ｐＨ＞７に到達するまで撹拌しつつＫ₂ ＣＯ₃ ２１．０８ｋｇ（１５ ２．５モル）を少量ずつ添加し、次いで濾過した。濾過ケーキを酢酸エチル（２ ６．６Ｌ）で洗浄し、濾液を真空下で蒸発させ、キシレン（１０Ｌ）と３回共沸 させた。残渣を酢酸エチル（１４Ｌ）に溶解させ、１Ｍ ＨＣｌ（７Ｌ）で洗浄 した。水性相を酢酸エチル（３×１４Ｌ）で逆抽出した。合した有機相をＭｇＳ Ｏ₄ 上で乾燥し、シリカゲル上で濾過した。濾過ケーキを酢酸エチル５Ｌで洗浄 した。合した有機層をロータリーエバポレーター中で蒸発乾固 し、得られた油をさらに精製することなく次の工程で直接用いた。該油（３．１ ７ｋｇ、１８．３モル）をＴＨＦ１３．８Ｌに溶解させ、窒素下で撹拌した。ボ ラン−ＴＨＦ複合体（１Ｍ、５５Ｌ、５５モル）を、内温が３０℃を超えないよ うな速度で導入した。混合物を３０分間撹拌し、次いで０℃まで冷却し、ＨＣｌ （１Ｍ、５５モル）１１．１Ｌを添加し、次いで３０分間還流した。ＴＨＦを減 圧下で留去し、得られた懸濁物を濾過した。残渣を水で洗浄した。合した濾液を 飽和Ｋ₂ ＣＯ₃ 溶液で中和し、ジエチルエーテル３０Ｌで抽出した。有機相をＭ ｇＳＯ₄ 上で乾燥し、真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチルに再溶解し、２Ｍ ＨＣｌで１回および１Ｍ ＨＣｌで２回洗浄した。合した水性溶液を酢酸エチル で２回抽出し、酢酸エチル、氷および３０％ＮａＯＨと共に撹拌した。酢酸エチ ル抽出物を合し、ブラインで洗浄し、次いでＭｇＳＯ₄ 上で乾燥し、シリカゲル ０．３ｋｇと共に１０分間撹拌した。混合物を濾過し、ロータリーエバポレータ ーで溶媒を蒸発乾固して油２．５８ｋｇを得た。該油を酢酸エチルに溶解させ、 ０℃まで冷却し、次いで３０．１％エタノール性ＨＣｌ溶液１．８８ｋｇ（１５ ．５モル、１当量）を添加した。溶液に種晶を加え、２ 時間撹拌した。結晶を濾別し、酢酸エチルで洗浄し、高真空下で乾燥した。母液 を酢酸エチル１０Ｌで希釈し、３０％ＮａＯＨ２．３Ｌと共に撹拌した。相を分 離し、水性相を酢酸エチルで抽出した。合した有機層をブラインで洗浄し、Ｍｇ ＳＯ₄ 上で乾燥し、次いで、濃縮して第２収穫の塩基を回収した。結晶塩酸塩（ １．６８ｋｇ）を酢酸エチル４Ｌに懸濁し、次いでこれを１Ｎ ＮａＯＨ４Ｌと 激しく混合した。相を分離し、水性相を酢酸エチルで抽出した。合した有機層を 食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄ 上で乾燥し、次いで真空下で蒸発させた。生成物を １２〜１３ｍｍＨｇにて９２℃で蒸留した（ｅ．ｅ．＝９９．５％）。 実施例６ ３−メチル−５−（１−メチル−２（Ｓ）−ピロリジニル）イソオキサゾール の別の大規模調製 ６ａ．Ｎ−メチル−プロリンメチルエステル メタノール（２．２Ｌ、６８．６６モル）を窒素下で撹拌し、０℃まで冷却し た。硫酸（９７％、０．１７９Ｌ、３．２６モル）を、反応器の内温が１０℃を 超えないような速度で激しく撹拌しつつ添加した。Ｌ−プロリン（０．５ｋｇ、 ４．３４モ ル）をメタノールに添加し、反応物を１８時間還流した。反応混合物を０℃まで 冷却し、激しく撹拌しつつ、ｐＨが７および８の間になるまで、水０．３６３Ｌ 中のＫ₂ ＣＯ₃ （０．２１７ｋｇ、１．５７モル）の溶液をゆっくりと混合物に 添加した。中性化した溶液を再度０℃まで冷却し、ホルムアルデヒド水溶液（３ ６％、０．５４３Ｌ）を添加した。１５分間撹拌した後、粉末状ホウ水素化ナト リウム０．０８２ｋg（２．１７モル）を、温度を−５℃および＋５℃の間に維 持しつつ少量ずつ添加した。懸濁液を３時間撹拌し、次いで濾過し、濾過ケーキ をトルエンで洗浄した。合した有機溶媒を水（２．６Ｌ）で１：１希釈し、濾過 した。有機相を分離し、水性層を０℃でトルエン５×０．５Ｌで抽出した。トル エン抽出物を合し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過した。６０℃および９０ミ リバールでの蒸留によって、溶液の容量を半分まで減少させた。溶液をさらに精 製することなく次の工程で用いた。 ６ｂ．３−メチル−５−（１−メチル−２（Ｓ）−ピロリジニル）イソオキサ ゾール ＴＨＦ（３６．４Ｌ）を窒素下で撹拌し、アセトンオキシム（３．０３４ｋｇ 、４１．５モル）を添加した。溶液を−４０ ℃まで冷却し、内温が５℃を超えないような速度で（非常な発熱反応）、ｎ−ブ チルリチウム（ヘキサン中１０Ｍ、８．３Ｌ、８３モル）を添加した。温度を０ ℃および５℃の間に維持しつつ、撹拌をさらに２時間継続した。窒素下、ＴＨＦ （１６．６Ｌ）を添加し、混合物を−１０℃まで冷却した。前記工程６ａからの Ｎ−メチルプロリンメチルエステルの溶液をＴＨＦ３．３Ｌで（合計２３．５Ｌ まで）希釈し、０℃まで冷却した。少量のＴＨＦを含有する第３の反応器に、ア セトンオキシムジアニオンおよび該エステルの溶液を、２：１のエステルに対す るジアニオンの比率にて、同時に滴下した。反応容器の内温を−１２℃および− ６℃の間に維持し、添加した溶液の温度は５℃であった。添加完了後、反応混合 物を−１０℃で１時間撹拌した。温度が１０℃を超えて上昇しないように、反応 物に氷水（６．１７７ｋｇ）中の９７％硫酸（１０．９９ｋｇ、１０８．７モル ）の混合物を少量ずつ添加した。溶液を激しく撹拌しつつ３時間加熱還流し、Ｔ ＨＦ２５Ｌを留去した。混合物を２５℃まで冷却し、固体Ｎａ₂ ＣＯ₃ （７．６ ８７ｋｇ、７２．５モル）を激しく撹拌しつつ少量ずつ添加した。黄色沈殿を濾 過し、ＴＨＦ２×１２．５Ｌで洗浄した。濾液をロータ リーエバポレーターで蒸発させ、３×３Ｌのトルエンと共沸させた。残渣をシリ カゲルのカラムを通して濾過し、生成物を酢酸エチル中の３％メタノール４１． ５Ｌで溶出させた。溶出物を蒸発乾固し、生成物を真空蒸留した（０．１ミリバ ール、７０℃、ｅ．ｅ．＝９９．５％）。 実施例７ Ｎ−メチル−Ｌ−プロリンメチルエステルの別の調製 ホルムアルデヒド水溶液をメタノール性パラホルムアルデヒド溶液で置き換え 、５０℃において４気圧の水素下、１０％Ｐｄ／Ｃの存在下で水素化して、実施 例１３ａの手法を繰り返す。触媒を濾去し、溶媒および未反応アルデヒドを真空 下での蒸発によって除去する。次いで、残存するＮ−メチル−Ｌ−プロリンを溶 解させ、４〜２４時間の還流下、Ｈ₂ ＳＯ₄ の存在下でメタノールと反応させる 。反応混合物を０℃まで冷却し、ｐＨが７および８の間になるまで、激しく撹拌 しつつ、Ｋ₂ ＣＯ₃ の溶液をゆっくりと混合物に添加し、次いで、標記生成物を 塩基性混合物から抽出し、乾燥および溶媒除去の後に単離する。 実施例８ Ｎ−メチル−Ｌ−プロリンメチルエステルの別の調製 Ｌ−プロリンをメタノールに溶解し、溶液を０℃まで冷却し、３６％ホルムア ルデヒド水溶液を撹拌しつつ添加する。次いで、この溶液に、温度を−５℃およ び＋５℃の間に維持しつつ粉末状ＮａＢＨ₄ を少量ずつ添加する。反応物を濾過 し、撹拌ケーキを溶媒で抽出し、濾液と合し、溶媒を蒸発乾固する。次いで、残 存するＮ−メチル−Ｌ−プロリンを溶解させ、４〜２４時間の還流下、Ｈ₂ ＳＯ₄ の存在下でメタノールと反応させる。反応混合物を０℃まで冷却し、ｐＨが７ および８の間になるまで、激しく撹拌しつつ、Ｋ₂ ＣＯ₃ の溶液をゆっくりと混 合物に添加し、次いで、標記生成物を塩基性混合物から抽出し、乾燥および溶媒 除去の後に単離する。 実施例９ ３−メチル−５−（１−メチル−２（Ｓ）−ピロリジニル）イソオキサゾール の別の調製 ９ａ．アセトンオキシムのジアニオンのＮａ／Ｌｉ塩の調製 アセトンをメタノールに溶解し、６０℃で硫酸二水素ヒドロキシルアミン１． １当量と反応させる。次いで、この溶液にナ トリウムメトキシド２．２当量を添加し、反応が完了するまで反応物を加熱還流 する。溶媒を真空下での蒸発によって除去し、残渣を真空下で乾燥する。残渣を 無水ＴＨＦに溶解させ、−１０℃まで冷却し、次いで、ｎ−ブチルリチウム１． ３当量を温度が−１０℃および０℃の間に維持されるような速度で添加する。 ９ｂ．３−メチル−５−（１−メチル−２（Ｓ）−ピロリジニル）イソオキサ ゾール 次いで、前記工程９ａからのアセトンオキシムのジアニオンのＮａ／Ｌｉ塩の 溶液を実施例６のジアニオンの二リチウム塩の代わりに用い、実施例６の手法に 従って反応を行って標記化合物を調製し単離する。 実施例１０ ３−メチル−５−（１−メチル−２（Ｓ）−ピロリジニル）イソオキサゾール のアセトニトリルを介する調製 １０ａ．Ｎ−メチル−プロリンメチルエステル 頭上スターラー、内温モニター、および滴下漏斗を装備した２Ｌの３首丸底フ ラスコに、Ｎ−メチルプロリン（１５５．３ｇ、１．２０モル）およびメタノー ル（８００ｍＬ）をチャー ジした。容器を０℃まで冷却し、内温が≦＋１５℃に維持されるような速度で、 塩化スルフリル（１１０ｍＬ、１．３３モル）を滴下漏斗を介して滴下した。冷 却浴を加熱マントルで置き換え、オルトギ酸トリメチル（１５０ｍＬ、１．３７ モル）を５分間にわたって素早く添加した。反応物を５時間温和に加熱還流し、 次いで室温まで冷却した。溶媒の大部分を真空中で蒸発させた。残留物を飽和Ｎ ａ₂ ＣＯ₃ 溶液（約１Ｌ、ｐＨ９〜１０）で塩基性とし、酢酸エチル（１Ｌ）で 分配した。水性相を酢酸エチル（４×５００ｍＬ）で抽出し、合して有機物を食 塩水（１×１Ｌ）で洗浄し、次いで乾燥した（ＭｇＳＯ₄ ）。濾過および溶媒蒸 発の後、残渣を減圧下（１３ｍｍＨｇ、沸点５６℃）で蒸留して１２５．７ｇ（ ７３％収率、≧９９％ｅ．ｅ．）を得た。 １０ｂ．（Ｓ）−（Ｎ−メチル−２−ピロリジニル）シアノメチルケトン 頭上スターラー、滴下漏斗、内温モニター、およびＮ₂ 流入口を装備した３Ｌ の３首丸底フラスコに、ナトリウムアミド（９７．９ｇ、２．２５モル）および テトラヒドロフラン（１３５０ｍＬ）をチャージした。懸濁液を約−４０℃ない し −４５℃に冷却し、内温を≦−３６℃に維持するような速度で、アセトニトリル （１３５ｍＬ、２．５８モル）およびテトラヒドロフラン（７５ｍＬ）の溶液を 滴下した。ほとんど均質な溶液を約１３分間撹拌し、次いで、頭上スターラー、 内温モニターおよび窒素流出口を装備した５Ｌの３首丸底フラスコに、約−４０ ℃ないし−４５℃まで冷却したＮ−メチル−プロリンメチルエステル（１２５． ５ｇ、０．８７６モル）およびテトラヒドロフラン（１３５０ｍＬ）の溶液をチ ャージした後ドライアイスで冷却したカニューレを介して、添加した。内温を添 加を通じて≦−４０℃に維持した。１時間後、反応物を固体塩化アンモニウム（ １３１ｇ、２．４５モル）の添加によってクエンチした。冷却浴を取り除き、反 応物を約１．５時間にわたって＋５℃まで加温した。濾過助剤（２５０ｇ）を添 加し、混合物を砂（５００ｇ）を頂部に置いた濾過助剤のパッド（２５０ｇ、高 さ２”×直径６”）を通して濾過した。濾過ケーキをＴＨＦ（約１Ｌ）で洗浄し てほとんどの着色物を除去した。濾液を真空中で濃縮すると、泡状のオレンジ色 残渣２６２．２ｇが得られ、これを次の工程で直接用いた。 １０ｃ．（Ｓ）−３−オキソ−１−メチル−３−（Ｎ−メチル−２−ピロリジ ニル）−１−プロペンアミド 頭上スターラー、滴下漏斗、内温モニター、および窒素流入口を装備した３Ｌ の３首丸底フラスコに、テトラヒドロアラン（１Ｌ）に溶解した前記粗ケトニト リル（２６７ｇ、約０．８７モル）を−５℃ないし−１０℃まで冷却したものを チャージした。内温を≦＋５℃を維持するような速度で、塩化メチルマグネシウ ム（９３０ｍＬ、３Ｍ ＴＨＦ、２．７９モル）を滴下漏斗を介して添加した。 添加後に冷却浴を取り除き、反応物を室温まで加温し、１５時間撹拌した。暗色 混合物を注意深く氷（１．５ｋｇ）に注ぎ、５〜１０分間撹拌した。水性分を酢 酸エチル（約１５ないし２０×１Ｌ）で徹底的に抽出した。合した有機物を乾燥 し（Ｎａ₂ ＳＯ₄ ）、濾過し、蒸発させて１５８．２ｇの暗色油が得られ、これ を次の工程で直接使用した。 １０ｄ．（Ｓ）−３−メチル−５−（Ｎ−メチル−２−ピロリジニル）イソオ キサゾール 頭上スターラー、還流コンデンサー、内温モニター、および窒素流入口を装備 した２Ｌの３首丸底フラスコに、前記粗ケト エナミン（１５８ｇ、約０．８７モル）、アセトニトリル（１０００ｍＬ）およ びヒドロキシルアミン塩酸塩（６４ｇ、０．９２モル）をチャージし、室温で６ 時間撹拌した。５０％硫酸水溶液（９．４Ｍ、２４０ｍＬ、２．２６モル）を添 加し、混合物を１時間加熱還流した。冷却後、大部分の溶媒を真空中で除去した 。残渣を飽和炭酸ナトリウム溶液の添加によって塩基性とし（約１．２Ｌ、ｐＨ ９ないし１０に）、塩化ナトリウムを飽和させ、酢酸エチル（４×５００ｍＬ） で抽出した。合した有機物を食塩水（１×１Ｌ）で洗浄し、次いで乾燥した（Ｍ ｇＳＯ₄ ＋活性炭）。混合物を濾過し、濾液を濃縮し、残渣を減圧下（１０ｍｍ Ｈｇ、沸点９８℃ないし１０１℃）で蒸留して淡黄色油（エステルからの全収率 ４９％、≧９８％ｅｅ）７１．９７ｇを得た。分析データは前記実施例１のもの と合致する。 実施例１１ ３−メチル−５−（１−メチル−２（Ｓ）−ピロリジニル）イソオキサゾール 塩酸塩のアセトニトリルを介する大規模調製 １１ａ．（Ｓ）−１−メチル−２−ピロリジンカルボン酸メチルエステル Ｌ−プロリン（４６ｋｇ）、パラホルムアルデヒド（１３．２ｋｇ）、炭素上 パラジウム（５％、３５０ｇ）およびメタノール（１５８ｋｇ）を水素化反応器 にチャージし、４０ｐｓｉで６時間水素化した。混合物を濾過し、濾液を反応容 器に戻した。オルトギ酸トリメチル（１７０ｋｇ）および塩化チオニル（１７１ ｋｇ）を添加し、混合物を２時間加熱還流した。次いで、揮発物を真空下で蒸留 によって除去した。残渣を塩化メチレン（２１５ｋｇ）に溶解させ、炭酸ナトリ ウム水溶液（１０％、３６０ｋｇ）を混合物に添加した。激しく撹拌した後、塩 化メチレン層を分離した。水性層を塩化メチレン（２１５ｋｇ）で抽出し、抽出 物を最初の有機抽出物と合した。溶媒を硫酸ナトリウム（無水物、４０ｋｇ）で 乾燥し、濾過した。揮発物を真空下での蒸留によって除去し、残渣を高真空下（ １０ｍｍＨｇ）で蒸留して生成物（３４．５ｋｇ、６０％収率）を得た。 １１ｂ．３−メチル−５−（１−メチル−２（Ｓ）−ピロリジニル）イソオキ サゾール塩酸塩 ＴＨＦ（１９ｋｇ）に溶解させた前記工程１１ａからのエステル化合物３１． ４ｋｇおよびアセトニトリル（１８ｋｇ）の 溶液を、−１５℃のＴＨＦ（１９５ｋｇ）中のナトリウムアミド（２０ｋｇ）の 懸濁液に添加し、２時間撹拌した。塩化アンモニウム（２５．９ｋｇ）、メタノ ール（１０ｋｇ）およびＴＨＦ（５０ｋｇ）を反応器にチャージした。混合物を 撹拌し、次いで濾過し、揮発物を真空下で留去した。残渣をＴＨＦ（１７０ｋｇ ）に溶解させ、塩化メチルマグネシウム（３Ｍ、１８９ｋｇ）を混合物に添加し た。反応物を８時間撹拌し、次いで水（４４ｋｇ）および硫酸水溶液（２５％、 １１４ｋｇ）でクエンチした。揮発物を再度真空下で除去し、残渣のｐＨを硫酸 水溶液でｐＨ約７に調整した。残渣にヒドロキシルアミン１６．８ｋｇを添加し 、混合物を３時間撹拌した。次いで、反応器に濃硫酸１５ｋｇをチャージし、混 合物を７０℃で３時間加熱した。混合物を冷却し、水酸化ナトリウム水溶液（５ ０％）を添加してｐＨ約１１に調整した。次いで、生成物を水と共に混合物から 共蒸留した。塩化ナトリウムを蒸留物に添加し、次いでこれを酢酸エチルで抽出 した。有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して粗生成物を油 として得た。該油を高真空下で蒸留して無色油１４ｋｇが得られ、次いで、これ を酢酸エチルに溶解させた。酢酸エチル溶液を酢酸エチル中 のＨＣｌガスの溶液にチャージした。得られた塩を濾過し、次いで真空下で４５ ℃にて乾燥して標記生成物１５．４ｋｇを得た。該塩をアセトンから再結晶し、 濾過し、真空下で５０℃にて乾燥して純粋な標記化合物１１．６ｇを得た。 実施例１２ Ｎ−（１−メチルエチリジン）シクロヘキサンアミンを介する３−メチル−５ −（１−メチル−２（Ｓ）−ピロリジニル）イソオキサゾールの調製 １２ａ．３−（シクロヘキシルアミノ）−１−（１−メチル−５−ピロリジニ ル）−２−ブテン−１−オン ジイソプロピルアミン（２．１２ｇ、２１ミリモル）およびＴＨＦ（３５ｍＬ ）を窒素をフラッシュした３首フラスコに添加した。氷冷しつつ溶液を撹拌し、 ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中の１．６Ｍ、１２．５ｍＬ、２０ミリモル）を ２０分間にわたって滴下した。得られた溶液に、温度を０±２℃に維持しつつ１ ５分間にわたって、（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９：１０５４，１９５４の手 法を介して調製した）Ｎ−（１−メチルエチリジン）シクロヘキサンアミンを添 加し、得られた溶液を０℃で２０分間撹拌した。この溶液に、温度を０±２℃に 維 持するために冷却および撹拌しつつ、１時間にわたって、Ｎ−メチルプロリンメ チルエステル１．４３ｇ（１０．０ミリモル）を添加した。反応物を飽和塩化ア ンモニウム水溶液（１０ｍＬ）の迅速な添加によってクエンチした。層を分離し 、水性層を酢酸エチル１０ｍＬで１回抽出した。有機層を合し、Ｎａ₂ ＳＯ₄ 上 で乾燥した。溶液を固体からデカントし、ロータリーエバポレーターで濃縮して 生成物を粘性油（２．５０ｇ）として得た。 ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：１ １．１８（ｂｒ，１Ｈ）、５．２０（ｓ，１Ｈ）、３．４０（ｍ， １Ｈ）、２ ．６２（ｍ，１Ｈ）、２．３３（ｓ，３Ｈ）、２．２１（ｍ，１Ｈ）、１．９７ （ｓ，３Ｈ）、１．９−１．５（ｍ，８Ｈ）、１．５−１．０（ｍ，６Ｈ）。¹³ Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：１９７．４８（ｓ）、１６３．２１（ｓ）、９１ ．０７（ｄ）、７４．４３（ｄ）、５６．９３（ｔ）、５１．５０（ｄ）、４１ ．３４（ｑ）、３６．３３（ｔ）、３３．６１（ｔ）、３３．５８（ｔ）、３０ ．９１（ｔ）、２５．２２（ｔ）、２４．２６（ｔ）、２３．０７（ｔ）、１８ ．７１（ｑ）。 １２ｂ．３−メチル−５−（１−メチル−２（Ｓ）−ピロリジニル）イソオキ サゾール メタノール５ｍＬ中の３−（シクロヘキシルアミノ）−１−（１−メチル−５ −ピロリジニル）−２−ブテン−１−オン（１６０ｍｇ、０．６４ミリモル、前 記工程１２ａからのもの）の溶液に塩酸ヒドロキシルアミンＨＣｌ（７０ｍｇ、 １．０ミリモル）を添加し、混合物を２０±５℃で４時間撹拌した。溶媒を２５ ℃にて真空下で除去し、残渣を水３ｍＬおよびＨ₂ ＳＯ₄ １ｍＬに懸濁した。混 合物を７０℃に９０分間加熱し、次いで室温まで冷却し、５０％ＮａＯＨ（４ｇ ）でｐＨ１０に調整した。混合物を酢酸エチルで抽出し、抽出物をＮａ₂ ＳＯ₄ 上で乾燥し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー分析によって標記生成物であ ることを確認した。分析データは、実施例１で示したものに対応する。 実施例１３ ３−メチル−５−（１−メチル−２（Ｓ）−ピロリジニル）イソオキサゾール １３ａ．（Ｓ）−ピログルタミン酸メチルエステル −１０ないし−１５℃まで冷却したメタノール（３０．０ｍＬ）に塩化スルフ リル（１１．０ｍＬ、１７８ミリモル）、ＤＭＦ（０．１３３ｍＬ）およびＬ− ピログルタミン酸（Ｌ＝ （Ｓ）立体配置、１０．０ｇ、７７．５ミリモル、Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａ ｌ Ｃｏ．）をゆっくりと添加した。撹拌した混合物をゆっくりと加温し、次い で室温で３６時間撹拌した。真空下でメタノールを除去し、残渣を酢酸エチル（ ４００ｍＬ）に溶解させた。水（〜１０ｍＬ）を添加し、続いて塩基性となるま で炭酸ナトリウムを添加した。有機層をデカントし、スラリーを酢酸エチル（４ ×１５ｍＬ）で洗浄し、次いで有機物を合し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。 溶媒を除去して粗製ピログルタミン酸メチルエステル（１０．０４ｇ、９１％） を得た。ＮＭＲおよびＭＳ分析は＞９５％純度を示した。 １３ｂ．５（Ｓ）−（３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−ピロリジノ ン ＴＨＦ（２００ｍＬ）中のアセトンオキシム（１１．７４ｇ、１６０．８ミリ モル）の冷却（０−５℃）溶液に、ヘキサン中のｎ−ブチルリチウム（１２８． ６ｍＬ、２．５Ｍ、３２１．６ミリモル）をゆっくりと添加した。０〜５℃で１ 時間撹拌した後、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のピログルタミン酸メチルエステル（１ ０．０ｇ、〜６９．９モリモル、工程１３ａの生成物）の溶液を添加した。４時 間撹拌した後、溶液を室温ま でゆっくりと加温し、撹拌を１６時間継続した。硫酸（３５ｇ、９８％）を冷却 しつつゆっくりと添加し、続いて水（３５ｍＬ）を添加した。得られた混合物を １時間還流した。有機層をデカントし、スラリーを酢酸エチル（５×５０ｍＬ） で洗浄した。、塩基性となるまで混合物に酢酸エチル（４００ｍＬ）、炭酸ナト リウムを添加した。再度、有機層をデカントし、スラリーを酢酸エチル（４×２ ０ｍＬ）で洗浄した。合した有機物を次いで硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶 媒を蒸発させて標記化合物（５．３３ｇ、４６％）が得られ、これを次の工程で 直接用いた。ＨＰＬＣ（分析用Ｃｈｉｒａｌａｒｋ ＡＤカラム）分析は、＞９ ９．６％のｅｅを示した。 １３ｃ．３−メチル−５−（１−メチル−２（Ｓ）−ピロリジニル）イソオキ サゾール ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の粗製５（Ｓ）−（３−メチル−５−イソオキサゾリル ）−２−ピロリジノン（５．３３ｇ、３２．１ミリミル、工程１３ｂからの生成 物）の溶液に、室温にてボラン−ＴＨＦ（９９．５ｍＬ、１．０Ｍ、９９．５ミ リモル）を添加した。反応混合物を２時間加熱還流した。真空下でＴＨＦを除去 した後、ホルムアルデヒド（１０．０ｍＬ）お よびギ酸（５．０ｍＬ）の溶液を注意深く添加し、反応混合物を１時間還流した 。酢酸エチル（３００ｍＬ）を添加し、続いて塩基性となるまで炭酸ナトリウム を添加した。有機層をデカントし、残渣を酢酸エチル（４×２０ｍＬ）で洗浄し た。合した有機溶媒を炭酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を蒸発させ、残渣を蒸 留して（沸点〜１５０℃／〜５０ｍｍＨｇ）、標記化合物（３．１２ｇ、５３％ ；全収率２４％）を得た。化合物をさらにＨＰＬＣクロマトグラフィー（ＣＨＣ ｌ₃ ／ＭｅＯＨ、２０：１および１０：１）によって精製した。ＨＰＬＣ（分析 用Ｃｈｉｒａｌａｒｋ ＯＤカラム）分析は、＞９９％ｅｅを示した。［α］_D ²³ ＝−１３．１°（ｃ０．９，ＭｅＯＨ）。ＭＳ（ＤＣｌ／ＮＨ₃ ）ｍ／ｅ：１ ５３（Ｍ＋Ｈ）⁺ 。 ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：１．８０−２．００（ｍ， ３Ｈ）、１．９９（ｂｒ ｓ，１Ｈ，ＮＨ）、２．１４−２．２１（ｍ，１Ｈ） 、２．２８（ｓ，３Ｈ）、２．９６−３．１６（ｍ，２Ｈ）、４．３２（ｄｄ， １Ｈ）、５．９５（ｓ，１Ｈ）。 実施例４ ３−メチル−５−（１−メチル−２（Ｓ）−ピロリジニル）イソオキサゾール の中規模調製 １４ａ．（Ｓ）−ピログルタミン酸メチルエステル 湿気から保護し、温度を１５℃以下に維持するために氷浴中で冷却したメタノ ール（９３０ｍＬ）に塩化スルフリル（３８８ｍＬ、５．３１モル）を滴下した 。添加が完了し、温度が４℃に降下すると、（Ｓ）−ピログルタミン酸（３０１ ｇ、２．３３ミモル、Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．）を一度に添加し た。氷浴を融解させ、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。溶媒をロータリー エハボポレーターで除去して、粗生成物４７１ｇを濃厚油として得た。酢酸エチ ル（４Ｌ）、炭酸ナトリウム（１００ｇ）、および２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（ １５０ｍＬ）を添加し、混合物を１時間激しく撹拌した。有機層を半固体無機残 渣からデカントし、残渣を酢酸エチルで抽出した。有機画分を合し、ロータリー エバポレーターで濃縮させて、濃厚な黄色油３４３ｇを得た。粗製エステルを１ ４３〜１４５℃および０．３５トールで真空蒸留して、標記生成物（３０９．６ ｇ、９２．８％収率）を無色油として得た。 １４ｂ．５（Ｓ）−（３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−ピロリジノ ン １２ＬのＭｏｒｔｏｎフラスコに滴下漏斗、頭上スターラー、 窒素流入口、温度検出器を装備し、氷水浴で囲った。該フラスコにテトラヒドロ フラン（１．７５Ｌ）中のアセトンオキシム（１４６．２ｇ、２．００モル）の 溶液をチャージし、内温を１０℃以下に維持しつつｎ−ブチルリチウム（ヘキサ ン中２．５Ｍ、１．６０Ｌ、４．００モル）を滴下した。添加完了後、テトラヒ ドロフラン（７００ｍＬ）中の（Ｓ）−ピログルタミン酸メチルエステル（１３ ３．１ｇ、０．９３モル、工程１４ａの生成物）の溶液を、温度を１０℃以下に 維持しつつ滴下した。氷浴を融解させ、得られた混合物を１６時間撹拌した。反 応物を、濃硫酸（２３４ｍＬ、４．４０モル）をまず非常にゆっくりと滴下し、 続いて水（２３０ｍＬ）を滴下しつつ、氷浴中で冷却した。２相混合物を９０分 間加熱還流し、次いで室温まで冷却し、赤色ＴＨＦ／ヘキサン有機層を半固体水 性無機残渣からデカントした。残渣を酢酸エチル（３×５００ｍＬ）で抽出し、 次いで固体炭酸ナトリウム（約２００ｇ）を塩基性となるまで残渣に添加し、そ れを再度酢酸エチル（３×５００ｇ）で抽出した。デカント物および酢酸エチル 抽出物を合し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄ ）、濾過し、揮発物をロータリーエバポレー ターで除去して濃厚な赤色油（約１４０ｇ）を得た。 粗生成物を、クロロホルム／メタノール９２／８で溶出するシリカゲル上のク ロマトグラフィーによって精製して標記化合物８７．６ｇをピンク色の結晶性塊 として得た。これをさらにスラリー化しジエチルエーテルで洗浄することによっ て精製して灰色がかったふわふわした白色結晶６０．２ｇ（３２％収率）を得た 。融点９０〜９１℃。ＭＳ（ＤＣｌ／ＮＨ₃ ）ｍ／ｅ：１６７（Ｍ＋Ｈ）⁺ 、１ ８４（Ｍ＋ＮＨ₄ ）⁺ 。 ¹ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：２．３０（ｓ，３Ｈ）、２ ．１８−２．６５（ｍ，６Ｈ）、４．８８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１，Ｊ＝４． ５Ｈｚ）、６．０５（ｓ，１Ｈ）、４．８８（ｓ，３Ｈ）。［α］_D ＝９．４７ °（２３℃、ｃ＝０．９４、ＭｅＯＨ）。 １４ｃ．３−メチル−５−（１−メチル−２（Ｓ）−ピロリジニル）イソオキ サゾール 滴下漏斗、頭上スターラー、および窒素流入口を装備した５ＬのＭｏｒｔｏｎ フラスコ中で、５（Ｓ）−（３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−ピロリ ジノン（７４．０ｇ、０．４４モル、工程１４ｂの生成物）の溶液を調製した。 テトラヒドロフラン（１．０Ｍ、１．３３Ｌ）中のボランの溶液を 中程度の速度で添加した（約２０分）。反応物を９０分間加熱還流し、室温まで 冷却し、メタノール（２００ｍＬ）を添加して過剰のボランをクエンチした。揮 発物をロータリーエバポレーターで除去し、残渣をメタノール（３×１００ｍＬ ）と共にストリップして濃厚でほとんど無色の油７４ｇを得た。 ３７％ホルムアルデヒド水溶液（７５ｍＬ）を該濃厚油に添加し、続いてギ酸 （７５ｍＬ）を添加し、混合物を３０分間スチーム浴上で加熱した。淡黄色溶液 を水浴中で冷却し、炭酸ナトリウム（５０ｇ）を撹拌しつつ少量ずつ添加し、続 いてｐＨ１２となるまで、１０％水酸化ナトリウム溶液（約１５０ｍＬ）を添加 した。得られた混合物を酢酸エチル（６×１５０ｍＬ）で抽出し、抽出物を合し 、乾燥し（ＭｇＳＯ₄ ）、濾過し、揮発物をロータリーエバポレーターで除去し て粗生成物７４ｇを黄色油として得た。蒸留により、精製された標記化合物６１ ．９ｇ（収率８３．６％）を無色の流動性液体として得た。１３トールで沸点９ ２℃。分析データは前記実施例１のものと合致した。 実施例１５〜２２ 種々のモル当量のジアニオンを用いる３−メチル−５−（１−メチル−２（Ｓ ）−ピロリジニル）イソオキサゾールの調製 出発物質（Ｓ）−ピログルタミン酸の量を後記表１に示したごとくに変更し、 工程１３ｂのアセトンオキシムジアニオンのモル当量を表１に示したように変更 した以外は実施例１３の手法を行い、また、各実験における標記生成物の収率も 示す。 実施例２３ ＣＢＺ−保護Ｌ−プロリンからの３−メチル−５−（１−メチル−２（Ｓ）− ピロリジニル）イソオキサゾールの調製 ２３ａ．ＣＢＺ−Ｌ−プロリノール ０℃のＴＨＦ（１００ｍＬ）中のカルボベンジルオキシ−Ｌ−プロリン（アル ドリッチ、９．８０ｇ、３９．３ミリモル）にＢＨ₃ −ＴＨＦ複合体（アルドリ ッチ、ＴＨＦ中１Ｍ、１００ｍＬ、１００ミリモル）を添加した。混合物を０℃ で２時間撹拌し、次いで室温で１６時間撹拌した。反応混合物をｐＨ７のリン酸 緩衝液（５００ｍＬ）およびエーテル（６００ｍＬ）に注ぎ、十分混合した。層 を分離し、水性部分をエーテル（５００ｍＬ）で抽出した。合した有機層をブラ イン（５００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ₂ ＳＯ₄ ）、濾過した。溶媒を真空 中で蒸発させて粗製カルボベンジルオキシ−Ｌ−プロリノールを油（１０．５ｇ ）として得た。 ２３ｂ．ＣＢＺ−Ｌ−プロリナール Ｌｅａｎｎａら（Ｍ．Ｒｏｂｅｒｔ Ｌｅａｎｎａ，Ｔｈｏｍａｓ Ｊ．Ｓｏ ｗｉｎ，Ｈｏｗａｒｄ Ｅ．Ｍｏｒｔｏｎ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ ．，１９９２，３３（３５） ，５０２９−５０３２）の方法に従い、０℃のトルエン（１００ｍＬ）中のカル ボベンジルオキシ−Ｌ−プロリノール（９．２３ｇ、３９ミリモル）を水（４５ ｍＬ）中のＮａＢｒ（アルドリッチ、４．０１ｇ、４０ミリモル）に添加し、続 いて２，２，６，６−テトラメチル−１−ピペリジニルオキシフリーラジカル（ ＴＥＭＰＯ試薬、アルドリッチ、０．０５ｇ、０．３２ミリモル）を添加した。 この激しぐ撹拌した混合物に、水（５０ｍＬ）中のＮａ₂ ＣＯ₃ （１１．１６ｇ 、１３２ミリモル）およびＮａＯＣｌ水溶液（０．７Ｍ、６５ｍＬ、４６ミリモ ル）の混合物を３０分間にわたって滴下した。０℃で３０分間撹拌した後、混合 物を酢酸エチル（２×２５０ｍＬ）で抽出した。合した有機物を５％ＫＨＳＯ₄ 中のＫＩ（１×５０ｍＬ）、次いでＮａ₂ Ｓ₂ Ｏ₃ 水溶液（１×１００ｍＬ）、 次いでｐＨ７のリン酸緩衝液（１×１００ｍＬ）、次いでブライン（１×１００ ｍＬ）で洗浄し、乾燥した（Ｎａ₂ ＳＯ₄ ）。濾過および溶媒蒸発により、カル ボベンジルオキシ−Ｌ−プロリナール（５．５５ｇ）を油として得た。 ２３ｃ．１−（１−ＣＢＺ−２（Ｓ）−ピロリジニル）−１−ブテン−３−オ ン 塩化メチレン５ｍＬに溶解させた前記工程２３ｃからのＣＢＺ−Ｌ−プロリナ ールの３５０ｍｇ（１．５０ミリモル）試料に１−トリフェニルホスホラニリデ ン−２−プロパノン（アルドリッチ、１．８１ミリモル）５７６ｍｇを添加した 。反応物を室温で４５分間撹拌し、次いで１．３時間加熱還流した。溶液を冷却 し、沈殿が形成された。混合物を塩化メチレン（３×１０ｍＬ）で抽出した。合 した有機物を７ラインで洗浄し、ＭｇＳＯ₄ 上で乾燥した。残渣をヘキサン中の ２３〜３５％エーテルで溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーに付した。 溶媒の除去によって標記化合物を得た（２７９ｍｇ）。元素分析（Ｃ₁₆Ｈ₁₉ＮＯ₃ ）：計算値：Ｃ，７０．３１；Ｈ，７．０１；Ｎ，５．１２；実測値：Ｃ，７ ０．２０；Ｈ，７．０２；Ｎ，５．１０。 ２３ｄ．１−（１−ＣＢＺ−２（Ｓ）−ピロリジニル）−１−ブテン−３−オ ンオキシム 前記工程２３ｃからの生成物の２５０ｍｇ（０．９１ミリモル）試料をピリジ ン３ｍＬに溶解し、ヒドロキシルアミン塩酸塩８０ｍｇを添加した。反応物を２ 時間撹拌し、ヒドロキシルアミン塩酸塩をさらに２００ｍｇ添加し、反応物をさ らに１時 間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣をエーテルおよび水に分配した。エー テル層を水で洗浄し、固体ＣｕＳＯ₄ で処理し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ₄ 上で乾燥し、濃縮した。残渣をヘキサン中の３０％酢酸エチルで溶出するシリカ ゲル上のクロマトグラフィーに付し、溶媒除去後に標記化合物２５６ｍｇを得た 。 ２３ｅ．３−メチル−５−（１−ＣＢＺ−２（Ｓ）−ピロリジニル）イソオキ サゾール 前記工程２３ｄからの生成物の１６９ｍｇ（０．５９ミリモル）試料、ＫＩ３ ４４ｍｇ（２．０７ミリモル）、Ｉ₂ １５６ｍｇ（０．６１ミリモル）、および ＮａＨＣＯ₃ １９８ｍｇ（２．３６ミリモル）を水３ｍＬおよびＴＨＦ３ｍＬに 溶解させた。混合物を６時間加熱還流し、次いで室温まで冷却した。混合物を１ ．７Ｍ ＮａＨＳＯ₃ 溶液２０ｍＬで希釈し、次いでエーテルで抽出した。合し た抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ₄ 上で乾燥し、次いで濃縮して粗生成物 １４３ｍｇを得た。ヘキサン中の２０％酢酸エチルで溶出するシリカゲル上のク ロマトグラフィーにより、溶媒除去後に、標記化合物１０２ｍｇを得た。 ２３ｆ．３−メチル−５−（１−メチル−２（Ｓ）−ピロリジニル）イソオソ サゾール 後記実施例２４に記載したごとくに工程２３ｄのＣｂｚ−保護化合物を０℃の ＴＨＦ中のＬＡＨと反応させ、酢酸エチルでの抽出および高真空下での蒸留によ って標記化合物を純粋形態で単離した。 実施例２４ 実施例２３の手法による３−メチル−５−（１−メチル−２（Ｓ）−ピロリジ ニル）イソオキサゾールの別の調製 ２４ａ．Ｎ−Ｃｂｚ−Ｌ−プロリン Ｌ−プロリン（１０ｇ、８６．６ミリモル）を２Ｎ ＮａＯＨ６６ｍＬに溶解 させ、０℃まで冷却した。この溶液に、トルエン中のクロロギ酸フェニル（１０ ４．２ミリモル）の溶液３４．３５ｍＬおよび４Ｎ ＮａＯＨ３３ｍＬを同時に 、反応温度を０℃に、ｐＨを７を超えて維持しつつ、１時間にわたって、ゆっく り添加した。すべての反応体を添加した後、反応物を室温で６時間撹拌した。次 いで、溶液をエーテルで抽出した。残存する水性層を１Ｎ ＨＣｌでｐＨ６〜７ に中性とし、次いで酢酸エチルで抽出した。抽出物をＮａ₂ ＳＯ₄ 上で乾燥し、 濃縮して標記生成物２１．１９ｇ（９８％収率）を得た。 ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣ ｌ₃ ）δ：９．５５（ｄ，１Ｈ）、７．３（ｓ，５Ｈ）、５．２５（ｄ，２Ｈ） 、４．３５（ｔ，１Ｈ）、４．２０（ｔ，１Ｈ）、１．８−２．２（ｍ，４Ｈ） ２４ｂ．Ｎ−Ｃｂｚ−Ｌ−プロリノール 前記工程２４ａからの化合物の２１．５６ｇ（８１．５５ミリモル）試料をＴ ＨＦ２００ｍＬに溶解させ、溶液を０℃に冷却した。ＢＨ₃ −ジメチルスルフィ ド（８６．５ｍＬ、２Ｎ）を窒素雰囲気下で滴下した。反応物を室温で１６時間 撹拌し、次いで０℃まで冷却し、メタノール中の１０％酢酸の注意深い添加によ ってクエンチした。混合物をロータリーエバポレーターにて濃縮し、濃縮物を酢 酸エチルに溶解させ、１Ｎ ＨＣｌ、水および炭酸水素ナトリウム溶液で順次洗 浄した。有機抽出物をＮａ₂ ＳＯ₄ 上で乾燥し、濃縮して標記生成物１９．９４ ｇ（９８％収率）を得た。 ２４ｃ．Ｎ−Ｃｂｚ−Ｌ−プロリノールの別の調製 ０℃まで冷却したＴＨＦ１００ｍＬ中のホウ水素化ナトリウム（７．５９ｇ、 ２００ミリモル）の撹拌懸濁液にエーテル５０ｍＬ中の前記工程２４ａからのＮ −Ｃｂｚ−Ｌ−プロリン ２０ｇ（８０．２８ミリモル）の溶液を添加した。この溶液に、撹拌しつつ、か つ温度を２０℃未満に維持しつつ、エーテル２０ｍＬ中のＨ₂ ＳＯ₄ ５ｍＬの溶 液を滴下した。反応混合物を室温まで加温し、１６時間撹拌した。反応物をメタ ノール１００ｍＬの滴下によってクエンチした。溶媒を除去し、４Ｎ ＮａＯＨ ３０ｍＬを添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物をＮａ₂ ＳＯ₄ 上で乾燥し、濃縮して標記生成物１６．６１ｇ（８８％収率）を得た。 ２４ｄ．Ｎ−Ｃｂｚ−Ｌ−プロリナール 無水ＤＭＳＯ２０ｍＬ中のＮ−Ｃｂｚ−Ｌ−プロリノール（５ｇ、２１．２６ ミリモル、前記工程２４ｂまたは２４ｃからのもの）の撹拌溶液にトリエチルア ミン８．８９ｍＬ（６３．７９ミリモル）およびＤＭＳＯ３５ｍＬ中のＳＯ₃ − ピリジン複合体１０．７５ｇ（６３．７９ミリモル）を添加した。反応混合物を 室温で１０分間撹拌し、次いで、２００ｍＬの氷水に注いだ。混合物をエーテル で抽出し、抽出物をＮａ₂ ＳＯ₄ 上で乾燥し、濃縮して標記生成物３．０５８ｇ （７０％収率）を得た。 ２４ｅ．１−（Ｎ−Ｃｂｚ−２−ピロリジニル）−１−ブテン−３−オン ベンゼン３０ｍＬ中のＮ−Ｃｂｚ−Ｌ−プロリナール（６．３ｇ、２７ミリモ ル、前記工程２４ｄからのもの）の撹拌溶液に、室温にて、１−トリフェニルホ スホラリニデン−２−プロパノン（アルドリッチ）９．４２ｇ（２９．６ミリモ ル）を添加した。反応混合物を４時間加熱還流した。ベンゼンを真空下で除去し 、残渣をエーテルに溶解させ、１６時間冷却した。副産物のホスフィンオキシド を濾過によって除去し、溶液をさらにヘキサン中の２０％酢酸エチルで溶出する シリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製して標記生成物４．４ｇ（６９ ％収率）を得た。 ２４ｆ．１−（Ｎ−Ｃｂｚ−２−ピロリジニル）−１−ブテン−３−オンオキ シム メタノール３０ｍＬ中の前記工程２４ｅからの化合物（５．２９ｇ、１９．３ ミリモル）の撹拌溶液に、ヒドロキシルアミンＨＣｌ１．３４ｇ（１９．３６ミ リモル）および酢酸ナトリウム１．５９ｇ（１９．３６ミリモル）を少量ずつ添 加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、溶媒を除去 した。残渣を水３０ｍＬに懸濁し、エーテルで抽出した。抽出物をＮａ₂ ＳＯ₄ 上で乾燥し、濃縮して標記生成物をシロップとして得た（５．３４ｇ、９６％収 率）。ＩＲ３３２８、３０３０、２８８０、１６８５、１４４４、１４１５、１ ３０３、１１８１、１１１５、１０２１、９３７ｃｍ^-1。 ２４ｇ．５−（１−Ｃｂｚ−２（Ｓ）−ピロリジニル）−３−メチルイソオキ サゾール 光から保護するための包んだフラスコ中の、前記工程２４ｆからのオキシム化 合物６ｇ（２０．８３ミリモル）の撹拌溶液に、水８０ｍＬに溶解したＫＩ１２ ．１ｇ（７２．９２ミリモル）、ＮａＨＣＯ₃ ７ｇ（８３．３３ミリモル）およ びヨウ素１５．８６ｇ（６２．５ミリモル）を少量ずつ添加した。反応物を１６ 時間加熱還流し、冷却し、飽和ＮａＨＳＯ₃ 水溶液で希釈した。溶液をエーテル で抽出し、抽出物を飽和ＮａＨＳＯ₃ 水溶液で洗浄し、Ｎａ₂ ＳＯ₄ 上で乾燥し 、濃縮して標記生成物（５．０６ｇ、８５％収率）を得た。化合物をさらに精製 することなく次の工程で用いた。ＩＲ１７０２、１６０４、１４４４、１４１７ 、１３５６、１１７３、１１０３、１０７９ｃｍ^-1。 ２４ｈ．３−メチル−５−（１−メチル−２（Ｓ）−ピロリジニル）イソオキ サゾール ０℃まで冷却したＴＨＦ３０ｍＬ中の工程２４ｇのためのＣｂｚ−保護化合物 （５．３ｇ、１８．５３ミリモル）の撹拌溶液に、水素化アルミニウムリチウム １．４６３ｇ（３７．０６ミリモル）を少量ずつ添加し、混合物を１５分間撹拌 した。反応物を飽和Ｎａ₂ ＳＯ₄ 水溶液を添加することによってクエンチした。 混合物を酢酸エチルで抽出し、溶媒を濃縮した。粗製残渣を希塩酸（１Ｎ、３０ ｍＬ）に溶解し、酢酸エチルで洗浄した。水性層を炭酸水素ナトリウム溶液で中 性とし、次いで、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物をＮａ₂ ＳＯ₄ 上で乾燥し 、真空下で濃縮した。残渣を高真空下での蒸留によって精製して１．５１ｇ（４ ３．７％収率）を得た。ＭＳ：１６７（Ｍ＋Ｈ）⁺ 、１８４（Ｍ＋ＮＨ₄ ）⁺ 。 ｅ．ｅ．、分析データ、およびＮＭＲスペクトルは前記実施例１からの生成物の ものと合致した。［α］_D ＝−１０６．１９（ｃ＝０．９７、メタノール）。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＣＡ，ＪＰ (72)発明者 エリオツト，リチヤード・エル アメリカ合衆国、イリノイ・60030、グレ イスレイク、ウツドランド・ドライブ・ 17419 (72)発明者 コーガード，マカンド・エス アメリカ合衆国、イリノイ・60031、ガー ニー、アデル・ドライブ・5048 (72)発明者 ウイツテンバーガー，ステイーブン・ジエ イ アメリカ合衆国、イリノイ・60060、マン デライン、ノース・エメラルド・アベニユ ー・317 (72)発明者 バネル，ウイリアム・エイチ アメリカ合衆国、イリノイ・60060、マン デライン、ビクトリア・ウエイ・1826 (72)発明者 ナラヤナン，ビクスハンダー・エイ アメリカ合衆国、イリノイ・60060、マン デライン、サンドハースト・ロード・39 (72)発明者 スインガム，ポーラ・アール アメリカ合衆国、イリノイ・60085、ウオ ークギヤン、レイクハースト・ドライブ・ 1034、アパートメント・302 (72)発明者 エシユ，トーマス・カー・ヨツト ドイツ連邦共和国、デー―79801・ホーエ ンテンゲン、メルクトベーク・12、 (72)発明者 ベーア，デイーター・オー ドイツ連邦共和国、デー―79761・バルツ フート―テイーンゲン、トロツテンガツ セ・７・ベー (72)発明者 ブイツイヒ，クリスツイアン・ツエー スイス国、ツエー・ハー―8050・チユーリ ツヒ、アフオルテルンスシユトラーセ・ 102 (72)発明者 ヘルツイヒ，トーマス・ツエー スイス国、ツエー・ハー―8050・チユーリ ツヒ、シユバイツアーガツセ・14 (72)発明者 ラオ，アラ・ブイ・ラマ インド国、500007、ハイデラバツド、イン デイアン・インステイテユート・オブ・ケ ミカル・テクノロジー、レジデンス・オ ブ・デイレクター（番地なし)

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． （ａ）式（２）： ［式中、ＡｌｋはＣ₁ −Ｃ₃ −アルキルを意味する］ で示されるＮ−Ａｌｋ−Ｌ−プロリンエステル化合物を、 （ｉ）過剰のアセトンオキシムのジアニオンの塩； （ii）アセトニトリルのアニオン、次にメチルグリニャール試薬、および続く 中間体とヒドロキシルアミンとの反応； （iii ）１−メチルエチリジンシクロヘキシルアミンのアニオン、および続く 中間体とヒドロキシルアミンとの反応；および （iv）アセトンイミンのアニオン、続く中間体とヒドロキシルアミンとの反応 ； から選択される１以上の適当な試薬で処理し、式（３）： で示される新規反応生成物を単離しまたは単離することなく；次いで、 （ｂ）工程（ａ）の反応生成物である式（３）の化合物を、０℃ないし還流温 度の温度にて、適当な溶媒中、環化・脱水試薬と３ないし４８時間反応させ、次 いで所望の生成物を高キラル純度で単離することを特徴とする式（１）： ［式中、ＡｌｋはＣ₁ −Ｃ₃ −アルキルを意味する］ で示されるエナンチオマーとして純粋な３−メチル−５−（１−（Ｃ₁ −Ｃ₃ − アルキル）−２−ピロリジニル）イソオキサゾールを高収率で製造する法。 ２． Ａｌｋがメチルである請求項１記載の製法。 ３． Ｒ¹ がメチルである請求項２記載の製法。 ４． 工程（ａ）における試薬が過剰のアセトンオキシムのジアニオンの混合塩 であり、工程（ｂ）における環化・脱水試薬が硫酸である請求項１記載の製法。 ５． 工程（ａ）において、該試薬がアセトニトリルのアニオン、次にメチルグ リニャール試薬、および続く中間体とヒドロキシルアミンとの反応である請求項 １記載の製法。 ６． 工程（ａ）において、該試薬が１−メチルエチリジンシクロヘキシルアミ ンのアニオン、続く中間体とヒドロキシルアミンとの反応である請求項１記載の 製法。 ７． 工程（ｂ）において、反応が中間体生成物（５ａ）： を経由して進行する請求項３記載の製法。 ８． 化合物５（Ｓ）−（３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−ピロリジ ノン、３−メチル−５−（１−メチル−２−ピロリジニル）−５−ヒドロキシ− イソオキサゾール、および１ −（１−メチル−２（Ｓ）−ピロリジニル）−１，３−ブタンジオン−３−オキ シム。 ９． 式（６）： で示される出発物質である（Ｓ）−ピログルタミン酸を、−１０℃ないし８０℃ にて、エステル化試薬と３ないし４８時間反応させて、式（７）： ［式中、Ｒ¹ はメチルまたはエチルを意味する］ で示される（Ｓ）−ピログルタミン酸エステルを得； （ｂ）式（７）の化合物を、−３０℃ないし室温の温度にて、適当な溶媒中、 過剰のアセトンオキシムのジアニオンの塩と、試薬を激しく撹拌しつつ反応させ て、中間体生成物１−（１− メチル−５−オキソ−２（Ｓ）−ピロリジニル）−１，３−ブタンジオン−３− オンを得、これを単離せずに、室温ないし還流温度の温度における０．５ないし ３時間の強酸との反応によって脱水し環化して式（８）： で示される新規５（Ｓ）−（３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−ピロリ ジノン化合物を得； （ｃ）式（８）の化合物を、ラクタムを環状アミンに還元することが公知の還 元剤、特に水素化アルミニウムリチウム、ＮａＢＨ₄ ／ＢＦ₃ 、ＮａＢＨ₄ ／Ｃ Ｈ₃ ＳＯ₃ Ｈ、ＮａＢＨ₄／ショウノウスルホン酸、ボラン／ジメチルスルフィ ドおよびボラン／ＴＨＦよりなる群から選択される試薬で還元して、式（９）： で示される３−メチル−５−（２（Ｓ）−ピロリジニル）イソオキゾール化合物 を得；次いで、 （ｄ）式（９）の化合物を、イミニウム化合物を還元できる還元剤および反応 条件の組合せと共にＣ₁ −Ｃ₃ −アルデヒドとの反応を含めた、Ｎ−アルキル化 剤での処理によってＮ−アルキル化し、次いで式（１）の所望の生成物を高キラ ル純度で単離することを特徴とする式（１）： ［式中、ＡｌｋはＣ₁ −Ｃ₃ −アルキルを意味する］ で示されるエナンチオマーとして純粋な３−メチル−５−（１−（Ｃ₁ −Ｃ₃ − アルキル）２−ピロリジニル）イソオキサゾールを高収率で製造する方法。 １０． Ａｌｋがメチルであって、工程（ａ）においてエステル化試薬が強酸の 存在下におけるメタノールであり、 工程（ｃ）において中間体生成物を単離せ ず、工程（ｄ）においてＮ−アルキル化剤が室温または高温におけるホルムアル デヒド およびギ酸である請求項９記載の製法。 １１． Ｒ¹ がメチルであって、工程（ａ）においてエステル化試薬がメタノー ルおよび硫酸であり、工程（ｂ）において式（７）の化合物をＴＨＦ：ヘキサン （ここでＴＨＦ：ヘキサンの比は３：２）の溶液中のアセトンオキシムのジアニ オンのリチウム塩の２．０当量と反応させ、脱水および環化剤が硫酸であり、工 程（ｃ）において式（８）の化合物をＴＨＦ中のボランで還元する請求項９記載 の製法。 １２． （ａ）式（９）： で示されるＣＢＺ−保護−Ｌ−プロリンを適当な還元剤で還元して式（１０）： で示されるＣＢＺ−保護−Ｌ−プロリノールを得； （ｂ）該プロリノール化合物（１０）を選択的に酸化して式（１１）： で示されるＣＢＺ−保護−Ｌ−プロリナールを得； （ｃ）化合物（１１）をアセトンに由来するイリドと縮合させて式（１２）： で示される中間体生成物を得； （ｄ）該ケトン化合物（１２）を、弱有機塩基および適当な溶媒の存在下にお けるヒドロキシルアミンとの反応によってそのオキシムに変換して化合物（１３ ）： を得； （ｅ）弱有機塩基の存在下におけるＫＩおよびＩ₂ との反応によって化合物（ １３）を環化・脱水して保護された中間体化合物（１４）： を得；次いで、 （ｆ）適当な水素化物還元剤との反応によって保護基を選択的に切断し、次い で所望の生成物３−メチル−５−（１−メチル−２−ピロリジニル）イソオキサ ゾールを高キラル純度で単離することを特徴とする式（１）： ［式中、Ａｌｋはメチルを意味する］ で示されるエナンチオマーとして純粋な３−メチル−５−（１−（Ｃ₁ −Ｃ₃ − アルキル）−２−ピロリジニル）イソオキサゾールを高収率で製造する方法。