CN109096168A - 一种l-脯氨酸苄脂的制备方法 - Google Patents

一种l-脯氨酸苄脂的制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN109096168A
CN109096168A CN201811084927.2A CN201811084927A CN109096168A CN 109096168 A CN109096168 A CN 109096168A CN 201811084927 A CN201811084927 A CN 201811084927A CN 109096168 A CN109096168 A CN 109096168A
Authority
CN
China
Prior art keywords
proline
added dropwise
preparation
rouge
benzyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201811084927.2A
Other languages
English (en)
Inventor
杨艳庆
谢畅丰
王海波
曹侃
朱文佳
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
XINGHU BIOTECH CO Ltd ZHAOQING CITY GUANGDONG PROV
Original Assignee
XINGHU BIOTECH CO Ltd ZHAOQING CITY GUANGDONG PROV
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by XINGHU BIOTECH CO Ltd ZHAOQING CITY GUANGDONG PROV filed Critical XINGHU BIOTECH CO Ltd ZHAOQING CITY GUANGDONG PROV
Priority to CN201811084927.2A priority Critical patent/CN109096168A/zh
Publication of CN109096168A publication Critical patent/CN109096168A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)

Abstract

本发明涉及化学技术领域，尤其涉及一种L‑脯氨酸苄脂的制备方法。它包含以下步骤：A、在碱性溶液中缓慢滴加L‑脯氨酸，滴加完毕加热至30‑60℃溶解后降温；然后低温滴加氯甲酸苄酯和缚酸剂，控制溶液pH＝7‑11，滴加完毕继续反应，用液相色谱检测反应是否完全；B、用萃取剂萃取去除过量的氯甲酸苄脂；有机相用盐水洗涤后再用无水硫酸钠干燥；C、将干燥过的有机相减压浓缩得到N‑苄氧羰基‑L‑脯氨酸粗品，在粗品中滴加结晶溶剂并搅拌重结晶，重结晶后得到成品；该方法操作简单、清洁环保、收率高、设备投入少。

Description

一种L-脯氨酸苄脂的制备方法
技术领域
本发明涉及化学领域，尤其涉及一种L-脯氨酸苄脂的制备方法。
背景技术
L-脯氨酸苄脂是一种重要的化学中间体，在制药领域也有广泛的用途。关于L-脯氨酸苄脂国内外研究的也比较多，但是各物料的配比不够合理，造成生产成本高，并给环保带来很多麻烦。针对上述问题，本发明主要在反应物的配比，反应温度，反应产品后处理等进一步优化，得到了经济合理，操作方便的一种L-脯氨酸苄脂的合成方法。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种产率高、反应操作容易、经济环保的L-脯氨酸苄脂的制备方法。
本发明要解决的技术问题是通过以下技术方案实现的，一种L-脯氨酸苄脂的制备方法，包含以下步骤：
A、在碱性溶液中缓慢滴加L-脯氨酸，滴加完毕加热至30-60℃溶解后降温；然后低温滴加氯甲酸苄酯和缚酸剂，控制溶液pH＝7-11，滴加完毕继续反应，用液相色谱检测反应是否完全；
B、用萃取剂萃取去除过量的氯甲酸苄脂；有机相用盐水洗涤后再用无水硫酸钠干燥；
C、将干燥过的有机相减压浓缩得到N-苄氧羰基-L-脯氨酸粗品，在粗品中滴加结晶溶剂并搅拌重结晶，重结晶后得到成品；
所述的L-脯氨酸结构式如下氯甲酸苄脂结构是如下
N-苄氧羰基-L-脯氨酸结构式为：
进一步：在上述L-脯氨酸苄脂的制备方法中，所述步骤A中，L-脯氨酸和氯甲酸苄脂的摩尔比为1:1-1.5，反应温度是-5-15℃。反应中加入的缚酸剂为氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺中的至少一种。所述的萃取剂是乙酸乙酯，乙醚中的一种或两种，它们的作用是和酸反应去掉酸。步骤C中，有机相减压浓缩，蒸掉有机溶剂，真空度为-0.8--0.2MPa，温度≤60℃。：所述步骤C的结晶溶剂是乙醚、甲苯、环己烷和正丁醇中的一种或者几种。所述结晶溶剂用量为粗品重量的5-10倍，滴加速度由慢变快，搅拌速度100-800转/分。
与现有技术相比，本发明的发酵法制备L-脯氨酸，成本低，原料方便易得，且反应条件温和易于控制。氯甲酸苄脂可以回收利用节约成本同时减少环保问题。整条工艺简单，适合工业化生产。产品收率≥95％，液相检测，纯度≥99.5％。
具体实施方式
实施例1
在三口瓶中加入L-脯氨酸15.0g，加入缚酸剂2-8g，加入水40-100mL，降温5--5℃，缓慢滴加氯甲酸苄脂，滴加完保温反应，液相检测反应是否完全。反应完全后，加入乙酸乙酯萃取分离，水相调pH≤4后，减压浓缩至浓干，既得N-苄氧羰基-L-脯氨酸粗品。粗品加入甲苯溶解，滴加反溶剂析晶,反溶剂量为120mL，搅拌速度460转/分，然后降温抽滤，抽滤温度0--2℃，真空烘干，送检。干重31.1g。依理论产量为基础，收率达到95.9％，液相纯度99.7％。
实施例2
在三口瓶中加入L-脯氨酸15.0g，加入缚酸剂2-8g，加入水40-100mL，降温5--5℃，缓慢滴加氯甲酸苄脂，滴加完保温反应，液相检测反应是否完全。反应完全后，加入乙酸乙酯萃取分离，水相调pH≤4后，减压浓缩至浓干，既得N-苄氧羰基-L-脯氨酸粗品。粗品加入甲苯溶解，滴加反溶剂析晶,反溶剂量为100mL，搅拌速度250转/分，然后降温抽滤，抽滤温度0--2℃，真空烘干，送检。干重31.5g。依理论产量为基础，收率达到97.22％，液相纯度99.5％
实施例3
在三口瓶中加入L-脯氨酸15.0g，加入缚酸剂2-8g，加入水40-100mL，降温5--5℃，缓慢滴加氯甲酸苄脂，滴加完保温反应，液相检测反应是否完全。反应完全后，加入乙酸乙酯萃取分离，水相调pH≤4后，减压浓缩至浓干，既得N-苄氧羰基-L-脯氨酸粗品。粗品加入甲苯溶解，滴加反溶剂析晶,反溶剂量为80mL，搅拌速度400转/分，然后降温抽滤，抽滤温度0--2℃，真空烘干，送检。干重31.4g。依理论产量为基础，收率达到96.9％，液相纯度99.4％。
上述实施例，只是本发明的较佳实施例，并非用来限制本发明的实施范围，故凡以本发明权利要求所述的特征及原理所做的等效变化或修饰，均应包括在本发明权利要求范围之内。

Claims (7)

1.一种L-脯氨酸苄脂的制备方法，其特征在于包含以下步骤：
A、在碱性溶液中缓慢滴加L-脯氨酸，滴加完毕加热至30-60℃溶解后降温；然后低温滴加氯甲酸苄酯和缚酸剂，控制溶液pH＝7-11，滴加完毕继续反应，用液相色谱检测反应是否完全；
B、用萃取剂萃取去除过量的氯甲酸苄脂；有机相用盐水洗涤后再用无水硫酸钠干燥；
C、将干燥过的有机相减压浓缩得到N-苄氧羰基-L-脯氨酸粗品，在粗品中滴加结晶溶剂并搅拌重结晶，重结晶后得到成品；
所述的L-脯氨酸结构式如下氯甲酸苄脂结构是如下
N-苄氧羰基-L-脯氨酸结构式为：
2.根据权利要求1所述的L-脯氨酸苄脂的制备方法，其特征在于：所述步骤A中，L-脯氨酸和氯甲酸苄脂的摩尔比为1:1-1.5，反应温度是-5-15℃。
3.根据权利要求1所述的L-脯氨酸苄脂的制备方法，其特征在于：反应中加入的缚酸剂为氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺中的至少一种。
4.根据权利要求1所述的L-脯氨酸苄脂的制备方法，其特征在于：所述的萃取剂是乙酸乙酯，乙醚中的一种或两种。
5.根据权利要求1所述的L-脯氨酸苄脂的制备方法，其特征在于：步骤C中，有机相减压浓缩，蒸掉有机溶剂，真空度为-0.8--0.2MPa，温度≤60℃。
6.根据权利要求1所述的L-脯氨酸苄脂的制备方法，其特征在于：所述步骤C的结晶溶剂是乙醚、甲苯、环己烷和正丁醇中的一种或者几种。
7.根据权利要求6所述的L-脯氨酸苄脂的制备方法，其特征在于：所述结晶溶剂用量为粗品重量的5-10倍，滴加速度由慢变快，搅拌速度100-800转/分。
CN201811084927.2A 2018-09-18 2018-09-18 一种l-脯氨酸苄脂的制备方法 Pending CN109096168A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201811084927.2A CN109096168A (zh) 2018-09-18 2018-09-18 一种l-脯氨酸苄脂的制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201811084927.2A CN109096168A (zh) 2018-09-18 2018-09-18 一种l-脯氨酸苄脂的制备方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN109096168A true CN109096168A (zh) 2018-12-28

Family

ID=64866517

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201811084927.2A Pending CN109096168A (zh) 2018-09-18 2018-09-18 一种l-脯氨酸苄脂的制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN109096168A (zh)

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0486727A2 (en) * 1990-11-19 1992-05-27 E.R. SQUIBB & SONS, INC. Microbial reduction of benzazepine and benzothiazepine derivatives
US5508418A (en) * 1993-09-08 1996-04-16 Abbott Laboratories Intermediates for the preparation of enantiomerically-pure-3-methyl-5-(1-C1-C3-alkyl)-2-pyrrolidinyl)isoxazole
CN101189968A (zh) * 2006-11-23 2008-06-04 南开大学 菲并吲哚里西啶和菲并喹喏里西啶衍生物及其盐在农药上的应用
CN103554112A (zh) * 2013-11-07 2014-02-05 中国科学院昆明植物研究所 顺式稠环的β-内酰胺化合物的合成方法

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0486727A2 (en) * 1990-11-19 1992-05-27 E.R. SQUIBB & SONS, INC. Microbial reduction of benzazepine and benzothiazepine derivatives
US5508418A (en) * 1993-09-08 1996-04-16 Abbott Laboratories Intermediates for the preparation of enantiomerically-pure-3-methyl-5-(1-C1-C3-alkyl)-2-pyrrolidinyl)isoxazole
CN101189968A (zh) * 2006-11-23 2008-06-04 南开大学 菲并吲哚里西啶和菲并喹喏里西啶衍生物及其盐在农药上的应用
CN103554112A (zh) * 2013-11-07 2014-02-05 中国科学院昆明植物研究所 顺式稠环的β-内酰胺化合物的合成方法

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
D. SUBHAS BOSE，ET AL.: "Hybrids of privileged structures benzothiazoles and pyrrolo[2,1-c] [1,4]benzodiazepin-5-one, and diversity-oriented synthesis of benzothiazoles", 《EUROPEAN JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY》 *
TORATANE MUNEGUMI，ET AL.: "Diastereoselective Catalytic Hydrogenation of Schiff Bases of N-Pyruvoyl-(S)-Proline Esters", 《INTERNATIONAL JOURNAL OF ORGANIC CHEMISTRY》 *

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN111423452B (zh) 瑞卢戈利的中间体及其制备方法和应用
CN102311392B (zh) 嘧菌酯及其合成中专用中间体的合成方法
CN103724261B (zh) 一种硫酸羟基氯喹啉的工业化制备方法
CN109180436A (zh) 一种间苯三酚的合成方法
CN102180842B (zh) 一种2-氨基-δ2-噻唑啉-4-羧酸的合成方法
CN109384827A (zh) 一种布地奈德工业化制备方法
CN108440409B (zh) 一种瑞巴匹特的绿色高效制备方法
CN108395381B (zh) 1,4-二氨基蒽醌隐色体的合成方法
CN102659579B (zh) 对氯肉桂酸甲酯的制备方法
CN106187940A (zh) 一种一锅法制备非布司他的方法
CN109096168A (zh) 一种l-脯氨酸苄脂的制备方法
CN107200691B (zh) 取代类对苯二胺盐酸盐的制备方法
CN107383418B (zh) 一种抗紫外线塑料添加剂及其制备方法
CN110054558B (zh) 一种1-三氟甲基环丙烷-1-甲酸的制备方法
CN110698381A (zh) 一种一锅两相法合成n-(苄氧羰基)琥珀酰亚胺的方法
CN107935897A (zh) 邻甲苯基硫脲的合成工艺
CN114213283A (zh) 一锅法制备[2-[1-(Fmoc-氨基)乙氧基]乙氧基]乙酸的方法
CN102731340A (zh) 去甲基金霉素盐酸盐制备方法
CN113004168A (zh) 一种呋喃铵盐合成用甲氧胺的生产工艺
CN106957235B (zh) 一种他莫昔芬的制备方法
CN108341770A (zh) 一种索拉非尼化合物的制备方法
CN106866378B (zh) 一种间苯三酚的合成工艺
CN110563721A (zh) 一种新的盐酸阿扎司琼的制备方法
CN108586460A (zh) 一种恩替卡韦中间体的制备方法
CN106986834B (zh) 5-乙基-5-(1-甲基丁基)巴比妥酸钠的制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
RJ01 Rejection of invention patent application after publication

Application publication date: 20181228

RJ01 Rejection of invention patent application after publication