JPS6339876A - 新規化合物、その製法及びそれを含む医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は農薬上の活性を有する化合物その製法及び薬品
としてのその用途に関する。

〔従来の技術〕

３−メトキシカルボニルキヌクリジンはコリン様作用活
性を有するとＧ、ランブレヒト（Ｌａｍｂｒｅｃｈｔ）
及びＥ、ムチエラー（Ｍｕｔｓｃｈｌｅｒ）「アルズナ
イム、フォルシｚ　、　（Ａｒｚｎｅｉｍ　ｆｏｒｓｈ
、）Ｊ２４（１１）、１７２５．１９７４に記載されて
いる。

〔発明の概要〕

中枢神経系内のマスカリン受容体における作用を経てア
セチルコリン機能を増大させそれ故は乳動物の痴呆の治
療及び／又は予防に用いられる可能性のある一群の化合
物が見い出された。

従って本発明は を表わしｐは２〜４の整数を表わしｒはｌ又は２の整数
を表わしＳは０又は１を表わしそしてＡは５員芳香族環
を完成させしかも酸素、窒素そして硫黄から選択された
１又は２個のへテロ原子よりなる３員二洒の残基な表わ
し任意のアミン窒素は任意に０１〜４アルキル基により
置換されていてもよくそｌ−て（ｐ、ｒ、ｓ）が（２，
２，０）又±）　（２，２，１）　ノトキ２個のへテロ
原子を含む任意のＡはメチル基により任意にＣ置換され
ていてもよくぞして（＋）＋ｒ＋Ｓ）が（２，１，０）
　、　（２，１，１）又は（３，ｌ、０）のとき２個の
へテロ原子を含む任意のＡはＣＸ〜２アルキルにより任
意にＣ置換されていてもよくそして１個のへテロ原子を
含む任意のＡはメチル基により任意にＣの換さｆＩてい
てもよい〕 の化合物又はその製薬上許容しうる塩を提供する。

理解されうるように２個の不斉中心を有する式（１）の
化合物は基Ｘ及び（Ｄυ肩かけが分子（橋頭原子と基Ｘ
へ結合した環炭素原子との両方を含む）の平面σ）同じ
側にある立体化学的配置を有する。

この配置を以下エキソ配置とする。

好ましくはＸの２個のへテロ原子・＼結合した任意の環
炭素はアルギル酋換される。

好ましくは任意のアミン窒素は任意に０１〜２アルキル
により置換さ：）′していてもよい。

好ましくはＸにおける任意のアルキル部分はメチルであ
る。

Ｘの例は３−メチル−１，２，４−オルサジアゾール−
５−イル、５−メチル−］、　、　２　、　！＋−オキ
サジアゾールー３−イル、５−メチル−Ｊ、３゜４−オ
キサジアゾール−２−イル、３−メチル−１，２，４−
チアジアゾール−５−イル、　１．３゜４−オキサジア
ゾール−２−イル及びＪ、３−オキサゾール−２−イル
を含む。

（ｐ、ｒ、ｓ）の好ましい組合わせは（２，２，０）　
、　（２゜１．１）　、　（８，１，１）　、　（２，
１，０）及び（３，１，０）を含む。

式（Ｉｌ内の下位群の化合物は式（ＩＡ）〔式中Ｙ１及
びｚｌの一つは窒素又はＣＲ，（式中＆は水素又はメチ
ルである）を表わしそして他はＣＲ，（式中馬は水素又
はメチル基である）を表わし、　Ｒ１及び＆はともにメ
チルではない〕の化合物である。

式（［Ａ）内の式（Ｉ）の化合物においてＸについて適
当な基は３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−
５−イル、５−（Ｈ又はメチル）−１゜３．４−オキサ
ジアゾール−２−イル及び１．３−オキサゾール−２−
イルを含む。

Ｘの例は式（Ｉｔについて記載された通りである。

式（Ｉｌ内の他の群の化合物は式（ＩＢ）〔式中Ｙは窒
素又はＣ）ＵでありＺ２は酸素又はＮＲ４（式中ニーは
水素又は０１〜４アルキルでコラる）でありそして凡は
水素又はメチルであり馬及び山はともにアル第ル基では
７仁い〕 の・化合物である。

式（ＩＢ）内の式（■）の化合物においてＸについて適
当な基は５−メチル−１，、２０）４−オキサジアゾー
ル−３−イルな含む。

Ｘの例は式（Ｉ）’ｖごついて記載された通りである。

式（ＩＡ）及び（ＩＢ）におしする残りの基の適当且好
ましい基は式（Ｉｌの相当する基について記載された通
りで２）る。

式（Ｉ）の化合物は鏡像異性体の形で存在しうる。

本発明はこれらの立体異性体の形のそｈぞれ及びその混
合物（ラセミ体を含む）を包含する。

異る立体呉性体の形は通常の方法により互に分離さｆ＋
るか又は任意の所定の異性体は立体特異性又は不斉合成
により得られる場合がある。

式（１１の化合物は酸例えば従来の製薬上許容しうる酸
例えば塩酸、臭化水素酸、りん酸、酢酸、フマール酸、
サリチル酸、くえん酸、乳酸、マンデル酸、酒石酸、し
ゆ５酸及びメタンスルホン酸との酸付加塩を形成しうる
。

本発明は又 （ａｔ　　式（ＩＩｌ 〔式中Ｒ１゜は水素又はＮ保護基でありそしてＣは−（
ＣＨのｐ　　、　−（ＣＨ２）−及び−（Ｃ〜５ｃＩ４
ＸｃＨｔ−又は七わに転換しうる基の一つでありＤはそ
の他でありモしてＥはその残りでありＸ′はＸ又はそれ
に転換しうる基でありそしてＬｌは脱離基であるか又は
Ｃは−（Ｃ１ｌρ−及び−（ＣＨＤ、−又はそれに転換
しうる基の一つであってＥはその他で３）りさらにＤは
−（ＣＨＤ、−ＣＨＸ”　−ＣＨ，−（式中Ｘ″及びび
はともに−ＣＯＯ−を表わす）を表わす〕 の化合物を環化しそして次に任意に又は必要に応じそし
て任意の適切な順序でＣ，Ｄ及びＥを−（Ｃ〜、−、−
（Ｃ〜、−及び−（Ｃ几’）３−Ｃ’ＩＩ’−Ｃ’）１
２−へ転換し、任意の几。保護基を除去し、Ｘ′をＸへ
転換し、Ｘを相互転換する及び／又は製薬上許容し５る
塩を形成するか、又は （ｂｌ　　式（面 〔式中Ｆは−（Ｃ比、−及び−（Ｃ’Ｈ，）　、−又は
そわに転換しうる基の一つであり七してＧはその他であ
りそしてＹ３及びＹ４の一つは−（Ｃｌの□−Ｗであり
その他は−（ＣＨのｎ（ＣＯ）ｑＬ２（式中Ｗは電子引
抜き基でありＬ２は脱離基でありｍは１又は２でありｎ
はＯ又は１でありｑはＯ又は１でありただしＹ４が−（
Ｃ）１ρ（Ｃｏ）、Ｌ”のときｎ及びｑはそれぞれ工で
ある）である〕 の化合物を環化し、次に任意に又は必要に応じそして任
意の適切な順序で環化生成物を加水分解しそして脱カル
ボキシル化しそしてカルボニル基を−（Ｃ）ｌρ−へ転
換し、Ｘを相互転換する及び／又は製薬上許容しうる塩
を形成する（ただしｍ、ｎ及びｑは式（Ｉ）の所望の化
合物が得らねるようなものである） ことよりなる式（Ｉｌの化合物又はその製薬上許容しう
る塩を製造する方法を提供する、。

脱離基Ｌ＋の例は）１０ゲン例えば塩素及びヒドロキシ
ルを含む。Ｌｔの例はＬｌについて示されたものか又は
ｑが１のときＣ１〜４アルコキシ例えばエトキシを含む
。電子引抜き基Ｗの例はＣＬ〜、アルコキシカルボニル
及びシアノ基を含む。基−＜ｃｍｓ−ＣＨＸ’　　ＣＨ
ｚ−においてＸ′の例はヒドロキシル及びシアンを含む
。

ＬＬがヒドロキシルで夛）すＤが−Ｃ）ｉｏｎ−ＣＩ−
ムーである変法（ａｔにおいて環化はり、０．スブ！Ｊ
　（Ｓｐｒｙ）及びＨ，Ｓ、アーロン（Ａａｒｏｎ）　
「Ｊ−オルグ、ケｈ、ＣＯｒｇ−Ｃｈｅｍ、）Ｊ　１９
６９　、土工、３６７４の方法により熱分解により行わ
れてＸ′がヒドロキシルである化合物を生ずる場合があ
る。

Ｅが−（ＣＨＪ　ｓＣＯＣＨｚ−のとき環化は几０がベ
ンジルである塩基性条件下で行わｈる場合があるＣＦ。

■、キヤｏ　ｋ　（Ｃａｒｒｏｌ）　、Ａ、Ｍ、ファー
グソン（Ｆｅｒｇｕｓｏｎ）、Ｊ、Ｂ、　ｋイｘ　（Ｌ
ｃｗｉｓ）　「Ｊ、オルグ、ケム、」ユ１，２９５７，
１９６６：］。得られるケトンはトシルメチルイソシア
ンドと反応してＸ′がシアンである化合物を生ずる場合
がある。

Ｌｌ及びＸ″がともに一〇〇〇−を表わすとき環化は周
囲温度でｊ性溶媒中の酸条件例えばエタノール中の臭化
水素で行われる転位反応であってＸ′がカルボキシルエ
ステル基の化合物を生スる。

好ましくはＲ４ｏ　Ｎ保護基例えばベンジル（それは次
に適当なゑ媒例えばＰｄ／Ｃ上の水素化により除去され
る場合がある）により窒素原子を保護する。

変法（ｂ）においてｐ及びＹ４がともにカルボギシルエ
ステル基を含むとき環化はディークマン（Ｄｉ　ｅｃｋ
ｍａｎｎ　）反応（溶媒例えばトルエン中で高温で塩基
例えばカリウムｔ−ブトキシドにより触媒化される）で
ある。

得らｈたβ−ケ）−エステルは従来の条件例えば希塩酸
中の還流加熱の下で加水分解且脱カルボキシル化される
。

カルボニル基は次に必要な立体化享に応じて周囲温度で
適当な還元剤例えばエタノール中のナトリウムボロヒド
リドにより又は不活性雰囲気例えば窒素下高温例えば溶
媒の沸点でエタノール中のナトリウムによりＸ′ヒドロ
キシル基へ還元される場合がある。

又カルボニル基は塩基性条件例えばカリウムを一ブトキ
シドの存在下低温で不活性溶媒例えば乾燥ジメトキシエ
タン中で適当な試薬例えばトシルメチルイソシアニドに
よりＸ′シアノ基へ直接転換される場合がある。

ｑが００とき環化は不活性極性溶媒例えばジメチルホル
ムアミド中で塩基性条件例えば水素化ナトリウム及びカ
リウムｔ−ブトキシドでヨーロッパ特許矛００９４７４
２号明細書に記載された如く行われる場合がある。

基Ｗ及びＸ′の転換及びＸの相互転換は基Ｘに関し従来
通り行われる場合がある。例えば複素環式化学に関する
標準の教科書例えば「コンブ１／ヘンシブ−へテロサイ
クリック−ケミストリー（Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ
　Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）Ｊ
　Ａ。

Ｒ，カトリチェキー（Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ）及びＣ，Ｗ
、リース（Ｒｅｅｓ）、ペルガモ／、１９８４参照。

Ｘ′又はＷ基は先ず必要に応じ選ばれた転換反応に関す
る適当な出発基Ｘ′へ転換されて必要な基Ｘを与える。

Ｘ′ヒドロキシル基は先ずそれを良好な脱離基例えばＸ
シルオキシ又はトシルオキシへ転換し次にそれをシアニ
ドイオンにより置換することによりシアノへ転換される
場合がある。

Ｘ′カルボキシル基はＸ又はＷアルコキシカルボニル基
の従来の脱エステル化により得られる場合がある。Ｒ１
゜がＮ保護基でありそしてＸ′又はＷがベンジルオキシ
カルボニル基のとキ脱エステル化及び脱保護基工程は好
都合には前述の如き従来の水素化により同時に行われる
場合がある。又Ｘ′カルボキシル基はＸ′又はＷシアノ
基の従来の酸又は塩基の加水分解により得られる場合が
ある。

Ｘ′クロロカルゲニル基は高温度で塩化チオニルによる
Ｘ′カルボキシル基の処理により得られる場合がある。

Ｘ′アミノカルボニル基はアンモニアによるＸ′ジクロ
ロルボニル基の処理により得られる場合がある。又Ｘ′
アミノカルボニル基は例えば高温度で極性溶媒例えばエ
タノール中でアルカリ金属水酸化物例えば水酸化カリウ
ムによるＸ′又はＷシアノ基の部分的アルカリ性加水分
解により得られる場合がある。

成る場合には室温で過酸化水素及び水性水酸化ナトリウ
ムを用いて部分的な加水分解を行うのが好ましい。しか
もこの別法が用いられるならば橋頭窒素原子は好ましく
はベンジルオ・四級塩として保護されるべきである。

Ｘが３−　（Ｃ，〜２アルキル）−１，２，４−オキサ
ジアゾール−５−イルを表わすとき高温度のＸ′アミノ
カルボニル基とＮ、Ｎ−ジメチル（Ｃ，〜２）アルキル
アミドのアセタール例えばＮ、Ｎ−ジメチルアセトアミ
ドのジメチル又はジエチルアセタールとの反応は式（Ｉ
Ｖａ） Ｎ　（ＣＨａ）＊ 、（式中Ｒ５はＣ１〜２アルキルである）のアシルアミ
ジンを生ずる。

式（ＩＶａ）の化合物は酸例えば酢Ｉ″１１２（又は溶
媒として働く場合がある）の存在下ヒドロキシルアミン
により環化さハる場合がある。反応は周囲温度で行われ
へ一ヒドロキシアシルアミジン中間体が単離さ１１次に
高温度で環化されるか又は別に中間体の単離されること
なく一度に行われる場合がある。

又Ｘ′ジクロロルボニル基は不活性極性溶媒例えばクロ
ロホルム中で高温度でＣ２〜、アルカン酸アミドオキシ
ム例えばアセトアミドオキシムと反応される場合があり
得られた置換生成物は再び高温度で不活性溶媒例えばキ
シレン中で環化される。

Ｘがｓ　−（Ｃ，〜２アルキル）−１，２，４−オキサ
ジアゾール−３−イルな表わすときＸ′ンアノ基の反応
は極性溶媒例えばメタノール中でヒドロキシルアミンに
より行われて式（ＩＶｂ）の対応するアミドオキシムを
生ずる場合がある。

式（ＩＶｂ）の化合物は高温度でＣ２〜３アルカン酸の
適当な誘導体例えば酢酸の誘導体例えば無水物又はトリ
アルキルオルトアセテート例えばトリエチルオルトアセ
テート（酸訪尋体は溶媒として動く）を用いて環化され
る場合がある。

Ｘが５−（Ｈ又はＣ８〜２アルキル）−１，３，４−オ
キサジアゾール−２−イルのときＸ′７ノルボキシル又
はカルボン酸エステル基は従来のへ一つ方により酸ヒド
ラジドへ転換される場合がある。例えば酸は従来のエス
テル化条件下で適切なＣ１〜、アルカノール例えばメタ
ノールにより０１〜６アルキルエステル例えばメチルへ
転換されそして得られたエステルは高温度でヒドラジン
と反応して式（ｔＶＣ）の酸ヒドラジドを生ずる場合が
ある。

式（ＩＶｃ　）の化合物は次に高温度で適切なＣ３〜、
アルカン酸ＩＬＣＯ，１１の適当な誘導体例えばトリア
ルキルオルトエステル例えばトリエチルオルトエステル
＜ＯＵａ体は溶媒として働く）に・よる縮合により環化
される場合がある。

Ｘが１．３−オキサゾール−２−イルな表わすときＸ′
アミノカルボニル基は強酸例えばポリりん酸（それは又
溶媒として働く）の存在下高温度でビニレンカーボネー
トと反応する場合がある。

Ｘがｓ　−（Ｈ又はメチル）−ｔ、３−オキサゾール−
２−イルな表わすときＸ′カルボキシル基は先ずカルボ
ン酸塩化物へ転換されそして式Ｎ）ｌｌｃＨ２ｃＲ（（
）１１．’）ｔの化合物と反応させるか又はＸ′カルボ
キシル基は縮合剤例えばジシクロへキシルカルボジイミ
ド又はクロロホルメートエステル例えの化合物が得られ
それを適当な脱水剤例えばポリりん酸、オキシ塩化りん
、五塩化りん、硫酸又は塩化スルホニル好ましくはポリ
りん酸を用いて環化される場合がある。

４メチル置換された１、３−オキサゾール−２−イル基
は好ましくは高温度で触媒例えばＨｇＳＯ４を用いる脱
水剤例えばポリりん酸の存在下プロパルギルアルコール
又はそのアセテートエステルによるＸ′アミノカルボニ
ル基の環化により提供される場合がある。

任意に４メチル置換されていてもよいｌ、３−オキサゾ
ール−２−イル基への別の経路は以下のものを含む。

（１１式（Ｉ）の化合物を生ずる高温度の適切な化合物
ＢｒＣ）！２ｃＯＲによるＸ′アミノカルボニル基の縮
合：又は （Ｉｆ）　　式（ＩＶｅ） の化合物（塩化アンモニウムにより環化される場合があ
る）ｆ、・与えろ塩プζ性条件下の適切な化合物Ｂ　ｒ
　ＣＨｔＣＯＲによるＸ′ノｊルボキシル基の反応。

上述の反応印中二環部分の窒素原子は保護を要求する場
合がある。

Ａ力楯二２詣の代りに硫黄原子を含む式（Ｉｉの化合物
は同様に製造さえする場合がある。硫黄含有基Ｘ′は五
硫化りん又はラベツソン試ｉｃｓ、シャイバイ（Ｓｃｈ
ｅ　ｉ　ｂｙｅ　）、Ｂ、Ｓ、ベダーソｙ　（Ｐｅｄｅ
ｒｓｏｎ）及びＳ、０．ラベツノン（Ｌａｗｅｓｓｏｎ
）　「プル、ソサ、キム、ベルジー　（１３ｕ１１．Ｓ
ｏｃ、Ｃ１１ｍ、Ｂｅ１ｇ、）Ｊ　１９７８　。

８７（３１，２２９］の何れかによるカルボニル含有基
Ｘ′の処理により得られる。得られた硫黄含有基Ｘ′は
次にカルボニル含有基の転換と同じく必要な硫黄含有基
Ｘへ転換される場合がある。

式（ＩＶａ）〜（ＩＶｃ）において置換基は式（Ｉｌで
規定した通りである。−Ｅ述の記述においＣＲは適切な
らばｌ−１、メチル又はエチルを表わしそしてＲ′はＣ
８〜６アルキル例えばメチル又はエチルを表わす。

本発明は文武Ｍ Ｎ （式中ｐ、ｒ及びＳは式（Ｉｊにおいて規定Ｉ−だ通り
である） の化合物を反応させてシアン基を式（Ｉ）において規定
した基Ｘへ転換させ次に任意に製薬上許容しうる塩を形
成してもよい ことよりなる式（１）の化合物又はその製桑辷ＪＦ容し
うる塩を製造する方法を提供する。

シアン基の転換は前述のＸ′シアン基の転換について記
述した辿りである。

式（■）、（２）及び（■の中間体は周知の化合物（例
えばヨーロッパ特許出願牙００９４７４２号明細書参照
）であるか又は同様に製造される場合がある。

ｘ”及びＬｌがともに−ＣＯＯ−を表わす式（［１１の
中間体は例えばコリン（Ｋｕｔｈ２ｎ）ら［コル、チェ
コスロブ、ケム、コム、　（Ｃｏ１１．Ｃｚｅｃｈｏｓ
ｌｏｖ、Ｃｈｅｍ。

Ｃｏｒｒｍ、）Ｊ　１９７７　、土２，２８３４Ｃ記載
されているか又は５％Ｐｉ／Ｃ上のピリジン環の従来の
水素化及び乾燥アセトン中の臭化ベンジル及び炭酸カリ
ウムによる処理による窒素原子のベンジル化によりそれ
から製造される場合がある。

Ｌｌが脱離基である式（１１の中間体は例えばスプリら
［Ｊ、オルグ、ケム、Ｊ　　１９６９，３４゜３６７４
及びハセ（Ｈａｓｓｅ　）ら「タム。ベリ。

（Ｃｈｅｍ、Ｂｅｒ、）Ｊ　１９６０　、９３　、１６
８６に記載されている。

式（２）の中間体は例えばマルテル（Ｍａｒｔｅｌｌ）
ら［Ｊ　ファーマ、サイ、　（Ｐｈａｒｍ、Ｓｃｉ、）
　Ｊ　。

１９６３．５２（±），３３１、スターンバッハ（３ｔ
ｅｒｎｂａｃｈ　）らｒＪ、Ａ、ｃ、ｓ、Ｊ　１９５２
゜７４．２２１５．シル（Ｔｈｉｌｌ）ら［Ｊ、オルグ
。

ケムＪ　１９６８，３３．４３７６及びヨーロッパ特許
牙００９４７４２号明細書に記載されている。

式（ＩＶａ）〜（ｌＶｅ）の新規な化合物は又本発明の
一部を形成する。

式（ｔｌの化合物の製薬上許容しうる塩は適切な酸例え
ば式（１１の下で前述したものとの反応により従来通り
形成される場合がある。

本発明の化合物は中枢神経系内のマスカリン受容体にお
ける＋帯肴嚇→鴫作用を経てアセチルコリン機能を増大
させそしてそれ故痴呆の治療及び／又は予防に用いられ
る可能性を有する。

本発明は文武（１）の化合物又はその製薬上許容しうる
塩及び製薬上許容しうる担体よりなる製薬組成物を提供
する。

組成物は錠剤、カプセル、粉末、顆粒、トローチ、座薬
、再溶解しうる粉末又は液剤例えば経口又は滅菌非経口
溶液又は９濁液の形の場合がある。

投与の一定性を得るためには本発明の組成物は単位投与
の形であるのが好ましい。

経口投与用の単位投与の形は錠剤及びカプセルの場合が
ありそして従来の添加物例えば結合剤例エバシロップ、
アラビアガム、ゼラチン、ソルビトール、トラガカント
ガム又はポリビニルピロリドン；充填剤例えばラクトー
ス、しよ糖、とうもろこしでん粉、りん酸カルシウム、
ソルビトール又はグリシン；打錠用滑沢剤例えばステア
リン酸マグネシウム；崩壊剤例えばでん粉、ポリビニル
ピロリドン、ナトリウムでん粉グリコラート又は徴結晶
セルロース；又は製薬上許容しうる湿潤剤例えばナトリ
ウムラウリルサルフェートを含む場合がある。

固体経口組成物は混合、充填、打錠などの従来の方法に
より製造される場合がある。混合操作の繰返しが行われ
て充填剤を多量に用いるこれらの組成物全体に活性成分
を分布させる。このような操作はもち論当業者に周知で
ある。錠剤は通常の製薬上の実際に周知の方法に従って
特に腸溶性のコーティングをされる場合がある。

経口液剤は例えばエマルジョン、シロップ又はエリキシ
ルの形であるか又は使用前に水又は他の適当な媒体によ
り再溶解される乾燥製品として提供される場合がある。

このような液剤は従来の添加物例えば懸濁剤例えばソル
ビトール、シロップ、メチルセルロース、ゼラチン、ヒ
ドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロー
ス、ステアリン酸アルミニウムゲル、水素化食用脂肪；
乳化剤ｆｌｌ　エバレシチン、ソルビタンモノオレエー
ト又はアラビアガム；非水性媒体（食用油を含む場合が
ある）例えばアーモンド油、分留ココナツツ油、油状エ
ステル例えばグリセリンのエステル、プロピレングリコ
ール又はエチルアルコール；保存剤例えばメチル又はプ
ロピルｐ−ヒドロ謳ジベンゾエート又はソルビン酸；そ
してもし所望ならば従来の蕃＃、料又は着色剤を含む場
合がある。

非経口投与については流体単位投与の形は化合物及び滅
菌媒体を利用して製造されそして用いられる濃度に応じ
て媒体中に懸濁されるか又は溶解される。溶液の製造に
当り化合物は注射用の水に溶解されそして滅菌濾過され
適当なバイアル又はアンプルに充填されそしてシールさ
れる。

有利には助剤例えば局所麻酔剤、保存剤及びバッファー
剤が媒体中に溶解されうる。安定性を増すために組成物
はバイアルに充填後凍結されそして水は真空下に除去さ
れる。非経口忍濁液は実質的に同じやり方で製造される
がただし化合物は溶解される代りに媒体に懸濁されそし
て滅菌はν過により達成されない。化合物はエチレンオ
キシドに曝すことにより滅菌されそして滅菌媒体に懸濁
される。有利には界面活性剤又は湿潤剤は組成物に含ま
れて化合物の均一な分布を助ける。

組成物は投与の方法に応じて０．１〜９９重量％好まし
くは１０〜６０重量％の活性物質を含む場合がある。

本発明は又ヒトを含むは乳動物の痴ネの治療及び／又は
予防の方法を提供しそれは患者に有効量の式（Ｉ）の化
合物又はその製薬上許容しうる塩を投与することよりな
る。

このような障害の治療に用いられる化合物の投与量は障
害の程度、患者の体重及び化合物の相対的な有効性によ
り通常のやり方で変化するだろう。

しかし−収約な目安として適当な単位投与は０．０５〜
１００■例えば０．２〜５０■の場合がありこのような
単位投与は１日１回以上例えば１日２〜３回投与されて
１日当りの全投与量は約０．０１〜１０〜／ｋｇの＠囲
にありそしてこのような治療は多くの週又は月に及ぶ場
合がある。

上述の示された投与範囲内で本発明の化合物について毒
性学士の作用は示されない。

他の様相において本発明は活性治療物質として使用され
る式（Ｉｌの化合物又はその製薬上許容しうる塩を提供
する。

本発明は又痴呆の治療及び／又は予防に用いられる式（
１）の化合物又は七〇製蘂上許容しうる塩を提供する。

本発明は又痴呆の治療及び／又は予防用σ）妬剤のＪ！
！　ｉＬ用の弐（Ｉ）の化合物又はその製薬上許容しう
る塩の用途を提供する。

〔実施例〕

下記の実施例は本発明を説明しそして下記のり。

考例はそれへの中間体の製造を説明する。

参考例１ （土）３−シアノ−１−アザビシクロ〔２，２，２〕乾
燥ジメトキシエタン（３５ｏｍＪ）中ノ３−キヌクリジ
ノン（１２，５ｆｌ　；　０．１０モル）、トシルメチ
ルイソシアニド（２ｓ、４ｇ；　０．１３モル）及び乾
燥エタノール（１０ｍ；　ｏ、ｔ　７モル）の混合物を
水中で冷却しそしてカリウムｔ−ブトキシドｃ　２　ｉ
３．ｏ　ｇ；　０．２５モル）を滴下し一方温度を５℃
〜１０℃に保った。添加完了後水浴を除きそして撹拌を
さらに３０分間続けた。反応物を次に２．５時間４０℃
で加熱した。冷却後洗でんを炉去しそしてν液を真空下
濃縮した。溶離液として酢酸エチル中２％メタノールを
用いる中性アルミナ（ブロックマングレード１）による
精裂くよってシロップ（１０−Ｏｇ；　７．４％）とし
て表題化合物が得られそれを冷却すると結晶となった。

参考例２ ←）ｌ−アザビシクロ〔２．２．２〕オクタン−３−カ
ルボキシアミド（Ｄ２） エタノール（２５０ｒｔｔｌ　）中のω３−シアノー１
−アザビシクロ［２．２〕オクタン（Ｄｌ）（４，１，
９；　０．０３モル）の溶液を水酸化カリウム、（７，
９９；　０．１２モル）により処理しそして混合物を３
０時間窒素下で還流した。

真空下溶媒を蒸発させた後残渣を水（ｓｏｍｄ）により
宿駅し炭酸カリウムにより飽和させそして酢酸エチル（
４Ｘ１００Ｉ＋１）に抽出した。合わせた有機抽出物を
塩水で洗い乾燥（Ｎａ＊ＳＯ＋）　シそして凸線して結
晶状固体（３，３９；　７２％）として表題化合物を得
た。しゆう酸塩、融点１６２〜３°。

参考例３ （±）ｌ−アザビシクロ〔２．２．２〕オクタン−３−
Ｎ−［ｔ−（ジメチルアミノ）エチリデンクーカルボキ
サミド（Ｄ３） （：ｌ：ｌｌ−アザビシクロ〔２．２．２〕オクタン−
３−カルボキサミド（Ｄ２）　（０，８５：ｙ；　５．
５７Ｆ１％ル）を１．５時間１２０℃でＮ、Ｎ−ジメチ
ルアセトアミドジメチルアセタール（５ゴ）により処理
した。真空下過剰の試薬を蒸発させると油（１，３１と
して表題化合物が得られそれをさらに精製することなく
次の工程に用いた。

Ｉｒ（フィルム）　１５６０ｃｍ−’　、　１６３０ｃ
ＩｒＬ”。

参考例４ 任）１−アザビシクロ（４，ｚ、ｚ〕オクタン−３−（
Ｎ−ヒドロキシ）−カルボキシイミドアミド（Ｄ４）　
　　　　　ＮＯＨ メタノール中のヒドロキシルアミンの溶液をメタノール
（４０扉／り中のナトリウム（０，３４９；１４．７ｍ
モル）から発生したナトリウムメトキシドの溶液へヒド
ロキシルアミン塩酸塩（ｔ、ｏ　９　；１４．７ｆｆ１
モル）の添加により製造した。

これにメタノール（１ｏｍ７り中の（→３−シアノー１
−アザビシクロ（２．２〕オクタン（Ｄｌ）（１，０，
９；　７，３５　ｍモル）の溶液を加えた。混合物を１
８時間還流した。真空下溶媒を蒸発させた後残渣をクロ
ロホルムにより抽出した。真空下の有機溶液の濃縮法に
メタノール・エーテルによる残渣の結晶により表題化合
物（０，５７，！？；４６％）を得た。融点１８８．５
〜１９０℃。

参考例５ （ト）エキソ−３−シアノ−１−アザビシクロ（３，２
，１：ｌオクタン（Ｄ５） 窒素下の乾＊１．ｚ−ジメトキシエタン（３００ｄ　）
中の１−７ザビシクロ（３，２，１：］］オクタンー３
−オンＣＤ、Ｐ、チル及びＩ（、Ｓアーロン［Ｊ、オル
グ、ケム、Ｊ１９６８．上上。

４３７６］を０℃でトシルメチルインシアニド（３，５
ｇ；　０．０２９モル）及びエタノール（４，６１Ｌｌ
）により処理した。カリウムｔ−ブトオキシド（６，８
Ｊ−；　０．０６モル）を温度を５℃と１０℃との間に
保ちうる速度で一部ずつ加えた。反応混合物を３０分か
けて放置して室温とし次にさらに２．５時間４０’ＧＫ
加熱した。混合物を冷却し濾過しそして残渣を１．２−
ジメトキシエタンにより洗った。合わせたν液を真空下
濃縮しそして残ったガムを酢酸エチル中の２０％メタノ
ールにより溶離するアルミナのカラムクロマトグラフィ
により精製した。表題化合物を油（２，０ｇ；　６６％
）として得た。

Ｉｒν（ＣＮ）　　２２２５ｃｍ−”。

参考例６ （、＋）エキソ−１−７ザビシクロ（：３．２．１）オ
クタン−３−カルボキサミド（Ｄ６） エタノール（２００ｍｌ　）中の（−ｔＪ　！キン−３
−シアノ−１−アザビシクロ［３，２，１３オクタン（
Ｄ５）　（ｘ、ｏｉ　；　ｏ、ｏ　Ｏ７４モル）の溶液
を水酸化カリウム（２，５ｇ；　０．０２９モル）によ
り処理しそして混合物を３０時間窒素下還流した。真空
下溶媒を蒸発させた後残渣を水（ｓ　Ｏｍｌ　）により
希釈し炭酸カリウムにより飽和させそして酢酸エチル（
４ｘｔｏｏ＋ｎｌ）に抽出した。合わせた有機抽出物を
塩水により洗い乾燥（ＮａｔＳＯ４）Ｌそして濃縮して
有機固体（０，３６ｆｉ　；　３２％）として表題化合
物を得た。

参考例７ 吐）エキソ−１−アザビシクロＣ３，２，１）オクタン
−３−Ｎ−（１−（ジメチルアミン）−エチリデンツー
カルボキサミド（Ｄ７） （ホ）エキソ−１−アザビシクロ〔２．３，２，１〕オ
クタン−３−カルボキサミド（Ｄ６）（０，３６，９’
）を１．５時間１２０℃でＮ、Ｎ−ジメチルアセトアミ
ドジメチルアセタール（４−）により処理した。

真空下過剰の試薬を蒸発させて油として表題化合物を得
そわをさらに精製することなく次の工程に用いた。

参考例８ （±）１−アザビシクロ［：２．２．２”ｌオクタン−
３−カルボン酸ヒドラジド（Ｄ８）（ ±）メチル　１−アザビシクロ（２．２〕オクタン−３
−カルホキシレー）　ＣＣ，Ａ、グロブ（Ｇｒｏｂ）及
びＥ、レンジ（Ｒｅｎｋ）　［ヘルプ、＊Ａ、７クタ（
Ｈｅｌｖ、Ｃｈｉｍ、Ａｃｔａ）Ｊ　１９５４　、３７
　、１６８９）（０，３６ｊｉ　；　２．１　ｍモル）
及びヒドラジン水和物（０，３ｔ’ｍｔ　；　７．Ｏｍ
　モ＃　）を２時間１２０℃で加熱した。反応物を水（
１ｏｍｄ）により希釈し炭酸カリウムにより飽和しそし
てクロロホルム（３Ｘ１５ｍｌ）中和抽出した。合わせ
た有機抽出物を乾燥（ＮａｔＳＯ４）　Ｉ、そして濃ね
して淡黄色の油（０，３６！Ｉ；１００％）として表題
化合物を得それをさらに精製することなく次の工程に用
いた。

参考例９ （ＩＩエキソ−６−ジアツー１−アザビシクロ（３，２
，１，１オクタン（Ｄ９ ）窒素の雰囲気下の乾燥１．２−ジメトキシエタン（４
ｏｏｍＪ）中の（±）１−アゾビシクロ（３，２゜１〕
オクタン−６−オン［Ｌ、Ｆｌ、スターンバッハ及びＳ
、カイザー［Ｊ、Ａ、ｃ、ｓ、Ｊ　１９５２　、７４　
。

２２１５）（１０ｐ；　０．０８％ル）（真空下乾燥し
た）の溶液を撹拌しつつ０℃でｐ−）シルメチルインシ
アニド（２３，４９；　０．１２モル）及び絶対エタノ
ール（６，ｉｉｌ；０．１３モル）により処理した。カ
リウムｔ−ブトキシド（２２，６、ｉｉｌ　；　０．２
モル）を次に温度を５℃以下に保っ速度で加えた。

添加完了後溶液を撹拌を続けつつ放置して室温としそし
てざらに３０分後反応物を３０分間４０℃に加温した。

反応混合物を次に１０’Ｃに冷却しそして濾過した。Ｆ
液を真空下濃縮してガムとしそオｌ、をエーテルにより
数回抽出した。ニーデル抽出物を分離しそして真空下濃
縮して黄色の油を得た。

これ全酢酸エチル中３〜１５％メタノールの勾配でアル
ミナのクロマトグラフィにかけた。酢酸エチル９１０％
メタノールにより溶離した牙−の両分を約１２０℃及び
０１ｍＨｇでクーゲルロールで蒸留して無色の油として
（１，）エキソ−６−シアノ−１−フザビシクロ〔３，
２，１〕オクタン（Ｄ９）（４，３９；　４０％）を得
た。

’ＨＮ＋ｎｒ（ＣＤＣＩ、）　、δ：　１　、３８−１
．８０　（４）１．ｍ、　３−Ｃ，Ｌｌ！、　４−ＣＭ
）　；　２　、６２　（ＩＨ，ｍ、　ｓ−ＣＨ）；２．
８０−３．０（ｓｌ（、Ｉｎ、　２−ＣＨ，、８−Ｃ１
％　　、　６−ＣＨ）；３．ｘ６（ＩＨ，ｄ、ｄ。

Ｊ　＝１４Ｈｚ　、５Ｈｚ　、　７　ＣＨ）　ｙ　３−
３６　（ＩＨ９ｄ　−ｄ　、ｄ　、Ｊ＝ｉ４Ｈｚ、８Ｈ
ｚ、２Ｈｚ、７−ＣＨ）−１３ＣＮｍｒ（ＣＤＣＩ、）
。

δ：１９．０，２９．８，３２．４，±）．５，５４．
４，５７．５゜６０−０．１２２．７．ｉ、ｒ、νｍａ
ｘ　２２２５３　。

酢酸エチル９１２％メタノールにより溶離したオニの画
分な１３０℃及び０　、１　ｙ＋ｙａＨｇでクーゲルロ
ールで蒸留して半固体ガム（４，１ｇ、３８％）を得そ
れをペンタンにより再結晶して（＋：）エンド−６−ジ
アツー１−アザビシクロ［３，２，１）オクタン（１，
６，９）を得た。融点９２〜９５°Ｃ０１ＨＮｍｒ　（
ＣＤＣ１３）　、δ：（１，４２−１，５２（ｌＨ，ｍ
）及び１．７６　２．０（３Ｈ，ｍ）（３ＣＨ２ととも
に、　４−ＣＨ２）。

２．４８　（１１１，ｍ、　５−Ｃａ１）　、　２　、
６４−２．７０（１１１，ｍ）及び２　、８２−３　、
０２　（４）１．ｍ）　２−ＣＩ−１２とともに、　ｓ
　−ＣＩ−１，。

６−ＣＨ）、３．１３（１）１．ｄ、ｄ、ｄ　Ｊ＝２１
１ｚ、４Ｈｚ、ｔ３Ｈｚ。

７−Ｃ）ｌ）　；３．３７　（ＩＨ，ｄ　、ｄ　、Ｊ＝
ｌ　１１４ｚ　、　Ｉ　３ｌ−１ｚ　７−ＣＩｏ。

１３Ｃｎｍｒ　（ＣＤＣＩｓ　）δ：１８．６，２７．
５６，３２．１゜３７．９，５５．０．５５＋７．６０
．８．１２０．４８．　ｉ、ｒ、ＩＩＨｏ　Ｘ２２２５
ｃ！ｒＬ− 参考例１０ （」エキソ−１−ベンジル−６−シアノ−１−アゾニア
ビシクロ［３，２，１）オクタンプロミドエーテル（５
０！Ｌｌ）中の（±）エキノー６−シアノ−ｌ−アザビ
シクロｌ：３．２．１３オクタン（Ｄ９）（２Ｊ　；　
０．０１５モル）の溶液を１晩室温で臭化ベンジル（２
，５９；　０．０１５モル）により処理した。？１ＨＩ
Ｐ遇して（＋Ｊエキソー１−ベンジルー６＝シアノ−１
−アゾニアビシクロ〔３．２．１〕オクタンプロミド（
ＤＩＯ）（４，５ｆｉ　；　９９％）を得た。融点２５
０〜２５３℃。

１ＨＮｍｒ　（ＣＤ３０Ｄ）　、δ：　１　、７−２　
、０　（４Ｈ，ｍ、　３−ＣＢ及び４−Ｃ）ｈ　）　、
３．１（ＩＨ，ｍ、５−ＣＩ−１）　、３．３−３−７
（４Ｈ，ｍ、　２−ＣＨｌ　、　８−Ｃ）ｈ　）　、　
３　、８−４　（２Ｈ，ｍ、　６−ＣＨ。

？−ＣＨ）、４．１−４．２（ＩＨ，ｍ、７−ＣＨ）、
４．７２５（ＩＨ。

ｄ　、　Ｊ＝１４Ｈｚ　）及び４．７７５（ＩＨ，ｄ、
Ｊ＝１４ｆ（ｚ）（Ｃ）１＊Ｐｈとともに）　、　７．
６　（５Ｈ、ｍ　、　Ｐｈ）。

参考例１１ 吐）エキソ−１−アザビシクロ（３，２；１３オクタン
−６−カルボキサミド（ＤＩ　１　）メタノール（２５
０ゴ）中の（１エキソ−１−ベンジル−６−シアノ−１
−アゾニアビシクロ〔３゜２．１〕オクタンプロミド（
ＩＩＨｏ）（４，５９；０．０１５モル）の溶液を室温
で過酸化水素（１０ｒｎｌ　、　１００容量）及び水性
水酸化す）　リウム（５Ｔｎｔ、ｘｏ％）により処理し
た。１時間後反応物を酢酸によりｐＨ４に調節しそして
真空下に濃縮してガムとした。残渣をメタノール（２５
０ｒｒｔｌ　）に移しそして木炭上１０％パラジウム（
０，５ｇ）を加えそして水素の吸収が止むまで水素の雰
囲気下で撹拌した。反応物を次にセライトを通して濾過
しそして真空下濃縮してガムとした。残渣を飽和炭酸カ
リウム水溶液に移しそしてクロロホルムにより充分に抽
出した。クロロホルム抽出物を無水硫酸ナトリウムによ
り乾燥しそして真空下濃縮して匡）エキソ−１−アザビ
シクロ［３−ｚ、ｘ：］オクタン−６−カルポキサミド
（Ｄｌｌ）（１，３ｇ；５８％）を得それをエーテルに
より再結晶した。

融点１４５〜１５０℃。

”Ｈｎｍｒ（ＣＤ０１３　）、δ１．３−１．８（４Ｈ
，ｍ、３−ＣＨ２゜、１−ＣＨ，）；２．４（ｌｆ（、
ｒｎ、５−ＣＩ−１）；２．６−３．０（５Ｈ，ｍ。

２−Ｃｉ　、８−ＣＭ　、６−Ｃ旦）；３．１５（２Ｈ
，ｄ、Ｊ＝＝４Ｈｚ。

７−ＣＨ２）　；　６　、　Ｏ（２Ｈ，ｍ、ＮＨ２）　
。

参考例１２ （刊エキソー３−シアノー１−アザビシクロ〔３゜３．
１〕ノナン（ＤＩ　２　） （ト） ０℃の乾燥ジメトキンエタン（Ｊ５０ｍｌり中の１−ア
ザビシクロ［３，３，ｔ］ノナン−３−オン〔ｊ〜１．
Ｊ、マルテル、　Ｊｒ、及び’ｒ、ｏ、ツイン［Ｊ、フ
オーム、サイ、Ｊ　１ｃｚ；３，５２（ｓ）、３３ｘに
より記載されたように製造）　（４，７ｇ　、　０．０
３４モル）及びトシルメチルイソシアニド（７，２ｇ。

０．０３７モル）の溶液をエタノール（３ｍＡ’）によ
り処理し次に０．５時間にわたってカリウムｔ−ブトキ
シド（８，３ｉ　、　０．０７５モル）を一部ずつ加え
た。混合物をさらに１時間Ｏ℃で撹拌し次に２０時間室
温でＪｌ’ｊ拌した。混合物を水（２５Ｚ１１：）によ
り処理し次に固体炭酸カリウムを加えて飽和させそして
酢酸エチルにより抽出した。有機抽出物を乾燥（Ｋ２Ｃ
Ｏ２）　ＬＰ逸しそして真空下０ねすると濃赤色の油を
得た。これを最初クロロホルム次に８％メタノール／ク
ロロホルムに増加して溶離するシリカゲルのクロマトグ
ラフィにかけて赤色の油（２，６４ｊｊ　、　５２％）
として表題化合物（Ｄｉ　２　）を得た。

Ｎ　ｍ　ｒ　（ＣＤ　０１　ｓ　）δ：１．３０−２．
４０（７Ｆｌ、ｒｎ、３　　ｘ　Ｃ）１２゜（７’Ｈ） ２．８Ｌ）−３，５０（７１ｉ、Ｉｎ、３　　ｘ　　Ｃ
１−４２ＮＣ）ｉｃＮ　） 参考例１３ （±）エキソ−１−アザビシクロ［：（、３、１Ｅノナ
ン−３〜カルボキサミド（ＤＩ３） 濃塩酸（１０＋Ａり中の（ト）エキソ−３−シアノ−１
−アザビシクロＣ３，３，１）ノナン（ＤＩ２）（１，
２０９、０，００８モル）の溶液を３時間１００℃で加
熱した。混合物を減圧下蒸発乾固させそして１晩真空下
乾燥した。残渣を塩化チオニル（１２−）に溶解し１滴
のＤＭＦを加えそして混合物を５時間撹拌しつつ還流加
熱した。過剰の塩化チオニルを減圧下蒸発させトルエン
（２ｘ　２０　ｒｙｔｌ　）を用いて最終の痕跡物を共
沸して除いた。得られた酸塩化物を０℃でジクロロメタ
ン（ｚｏｍｌ）Ｋｉ解しそしてジクロロメタン（ｓｏｍ
ｅ）中のアンモニアガスの溶液を撹拌しつつ加えた。有
機懸濁液を次に飽和炭酸カリウム溶液（ｔｏｍＪ）Ｉｃ
より洗いそして水性層を次にクロロホルム（２Ｘ５ｏｍ
７）により抽出した。有機抽出物を合わせ乾燥（Ｎａｔ
ＳＯＪし濾過しそして減圧下蒸発乾固した。クロロホル
ム／メタノール（０〜１０％）により溶離する塩基性ア
ルミナのカラムクロマトグラフィにより（±）エキソ−
１−アザビシクロ（ａ、３．１１ノナン〜３−カルボキ
サミド（ＤＩ３）　（０，７７，ｐ　、　５５％）を得
それをさらに精製することなく用いた。

参考例１４ （追シスー４−ベンジルー２−オキソ−２ａ、３゜４．
５，６．６ａ−ヘキサヒトｏ　−７Ｈ−フロ（３，４−
Ｃ）ピリジン（ＤＩ４） ＣＩ迅Ｉ）ｈ エタノール（１５０成）、水（３０薦）及び５Ｍ塩酸（
５ＴＬｌ）の混合物中の２−オキソ−７１−１−フロ［
３，４−ｃ］ピリジン［Ｊ、クサン、Ｌ。

ムシル、■、ジェリヵ［コレクション、チェコスロブ、
ケム、コム、Ｊ１９７７、工旦、２８３］塩酸塩（９，
４３、！ｉ’　、　ｏ、ｏ　ｓ　ｓモル）の溶液を１５
時間４５℃且約１０−５　Ｋ９／ｃｖｔ２（１５０ｐｓ
ｉ）で５　’、’。

Ｐｔ／Ｃ（４００〜）上で水素化した。触媒をキーゼル
グールのパッドを通して沖去しＰ液を真空下で濃縮した
。残置を飽和炭酸カリウム１９液１・こより塩基性とし
そしてクロロホルムＣ３ｘ７ｏｍｌ）により抽出した。

有機抽出物を乾燥（Ｎ　ａｔ　Ｓ　Ｏ４）　Ｌそして真
空下濃縮して褐色の油（８，，５９）を得それを乾燥ア
セトン（２００ｍｊ）に溶解しそして無水炭酸カリウム
（１６，５ｊｉ　）及び臭化ベンジル（７６２ｍ７りに
より処理した。混合物を２時間室温で撹拌し次に水（４
００ｍＪ）により希釈しそして酢酸エチル（３ｘ１ｓｏ
ｍＪ）により抽出した。合わせた抽出物を乾燥（Ｎ　ａ
ｔ　Ｓ　０４）　Ｌそして真空下Ｅ１縮して褐色の油を
得それをエーテルにより溶離するシリカゲルのクロマト
グラフィにかげて淡黄色の油（３，１５９、２５％）と
して表題化合物（ＤＩ４）を得た。

１ＨＮｍｒ（ＣＤＣＩｓ）δ： １．５２−１．６５（ＩＨ，ｍ、５ａｘ）ｔ、７７−ｔ
、５６（ｘＨ，ｍ、５ｅｑ）ｔ、９５（１）ｉ、ｄｔ、
６ａｘ、Ｊ＝２．５Ｈｚ及びＪ＝１３　、５Ｈｚ　） ２．３１（ＩＨ，ｄｄ、２ａｘ、Ｊ＝５Ｈｚ及びＪ＝１
３　＋　５Ｈ１） ２．４２−２．５２　（１，ｍ、４ａｘ）２．５９−１
６５（］Ｈ，ｍ、３ｅｑ）２．６６−２．７３（ＩＨ，
ｍ、６ｅｑ）３．２１−３．２８（１Ｂ、ｍ、２ｅｑ）
３　、４５−３　、６２　（２Ｈ，ｍ、　Ｃ，，１１２
Ｐｈ）３．９６−４．０２（１，１（、ｍ、１　　ｘ　
　ＣＨ２０ＣＯ）４．１８−４．２５（ＩＨ，ｍ、１　
　ｘ　　Ｃｌ−１，（ＪＣＯ）７．２０−７．３４（ｓ
Ｈ，ｍ、ＰｑＣＨ，）参考例１５ （±）エキソ−エチル　１−ベンジル−１−アゾニアビ
シクロ［２，２，１］へブタン−３−カルボキシレート
プロミド（ＤＩ５） 峰）シス−４−ベンジル−２−オキソ−２３，３゜４．
５，６．６ａ−ヘキサヒトローア　１１−フロ［：３，
４−ｃ］ピリジン（ＤＩ４）（２，８０ｇ。

０．０１２モル）をエタノール（１５０ゴ）中の臭化水
素の飽和溶液により処理しそして混合物を９日間室温で
撹拌した。混合物を真空下濃縮しセして残渣を飽和炭酸
カリウム溶液により塩基性とし次にクロロホルム（３ｘ
８０ｍＪ）により抽出した。

合わせた抽出物を乾燥し真空下濃縮して黄色のガム（４
，０ｇ、９８％）として表題化合物（ＤＩ　５　）を得
それをｆＩＶｍすることなく用いた。

参考例１６ （±）エキソ−メチル　１−アザビシクロＣ２，２゜１
〕へブタン−３−カルホキシレー）　（］）１６）エタ
）−Ａ／（１ｓ　ｏｍｔ）プラス米酢ＷｉＬ（ｚ　ｍｌ
　）中の（±）エキソ−エチル　１−ベンジル−１−ア
ゾニアビシクロ（２，２，１３−へブタン−３−カルボ
キシレートプロミド（ＤＩ５）（４，０ｇ　、０．０１
２モル）の溶液を水素の吸収が止むまで大気圧及び４０
℃で１０％Ｐｄ／Ｃ（５００〜）上で水素化した。触媒
をキーゼルグールのパッドを通して戸去しそして炉液を
真空下濃縮してベージュ色の半固体を得それを８Ｍ塩酸
（７０ｒＩＬｔ　）により処理しそして２時間還流加熱
した。溶液を真空下濃縮してベージュ色の固体な得それ
をメタノール性塩化水素（ｉｏｏｍｚ）により処理しそ
して３０分間室温で次に室温で２日間還流加熱した。溶
液を真空下濃縮しそして残渣を飽和炭酸水素ナトリウム
溶液により塩基性とし次にクロロホルム（３Ｘ６０２＋
１４りにより抽出した。合わせた抽出物を乾燥（Ｎａ２
ＳＯ４）しそして濃縮してオレンジ色の油を得それをク
ーゲルロール装置（０，４ｍｔｘで沸点約１１０〜１２
０℃）中で蒸留して無色の油として表題化合物（Ｄｉ　
６　）（１，３ｇ、７０％）を得た。一部をそのしゆう
酸塩に転換しそしてメタノール／エーテルにより再結晶
した。融点１３４〜１３６℃。

しゆう酸塩：　”ＨＮｍｒ（ｄ’ＤＭｓｏ）　　δ：１
　、６５−１　、７６　（１）ｉ、ｍ）１．９０−２．
０５（ＩＨ，ｍ） ２　、８５−２．９５（ＩＨ，ｍ） 分析：　Ｃ，Ｈ，ａＮへ・ＣｔＫＯ４ として：　　Ｃ：４８．９８；Ｈ：６．１２；Ｎ：５．
７１％実測値：　　Ｃ：４８．９７；Ｈ：６．１７；Ｎ
：５．５１％Ｍ、　Ｓ　、　：　ＣｓＨ＋５ＮＯｔとし
て計算＝　１５５．０９４６実測値＝　１５５．０９４
６ 参考例１７ アセトアミドオキシム（１）１７） メタノール（５ｏｍＪ）中のナトリウムメトキシド（２
，９０ｇ、　０．１２６モルのナトリウムから製造）の
溶液をメタノール（１００ｍｌ）中のヒドロキシルアミ
ン塩酸塩（８，７９、０，１２６モル）の撹拌した溶液
へ１０分かげて滴下した。

混合物を１時間室温で撹拌し次に沈でんを戸去しそして
炉液をアセトニトリル（６，８ｙ＋／　、　（１，１３
モル）により処理し次に還流加熱した。６時間後さらに
６．８ｍｌのアセトニトリルを加えそして還流をざらに
１６時間続げた。溶液を次に真空下濃縮して白色の固体
（７，７ｇ、８３％）として表題化合物（ＤＺ７）を得
た。融点１２３〜１２７°Ｃ０実施例１ （（社）３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾ
ール−５−イル）−１−アザビシクロ［２，２゜２〕オ
クタン（Ｅｌ） （（社） （±）１−アザビシクロ［２．２〕オクタン−３−Ｎ−
（１−ジメチルアミノコエチリデン−カルボキサミド（
Ｄ３　）（Ｃ２８ｐ；　Ｇ、０ｍモル）を水酸化ナトリ
ウム水溶液（Ｉ　Ｍ　ＮａＯＨの７．５ｍ）中のヒドロ
キシルアミン塩酸塩（（１，５３，９；　７．５ｍモル
）の溶液により処理し次にジオキサン（７，５ｍ１）次
いで氷酢酸（ｘ□ｍ／）により希釈した。

３０分間室温で撹拌した後混合物を１時間９０℃で加熱
した。反応物を真空下のねし水（２０ｒｎｌ）により希
釈し次に炭酸カリウムにより飽和シた。クロロホルム（
４ｘ　２０　ｒｎｌ　）への抽出後有機層を乾燥（Ｎａ
、５０４）シそして真空下濃縮して粗製の油を得た。エ
ーテルへの生成物の抽出及び濾過による極性不純物の除
去により油（ｏ、ｓ　ｓ　ｙ；７２％）として表題化合
物を得それをしゆう酸塩へ転換した。融点１１２〜１１
５℃（アセトン／メタノール／エーテル）。

しゆう酸塩：　Ｉｒ（ＩＯ３ｒ）　ｖＣ＝Ｎ　１５８０
；’’　ＨＮｍ　ｒ　（ｄａ　−ＤＭＳ　Ｏ）δ：１．
５５−１．８５（２Ｈ，ｍ）、１．８５−２．１０（２
Ｈ，ｍ）、２．３７（３Ｈ，ｓ）。

２．４３（ＬＨ，ｍ）　、３．１５−３．３０（±）（
、ｍ）３．５０−３．８３（３Ｈ，ｍ）１３ＣＮｍｒ　
（ＣＤｓＯＤ＋ｄａ　−ＤＭＳＯ）δ：１２．０８，２
０．０４，２３．９０，２５．６３゜３３．５２　、４
６．９０　、４７．２２　、４９．９２゜１６６．４０
．１６８．３４，１８０．１０分析：Ｃ０゜Ｈ＋５Ｎｓ
Ｏ、ＣｔＩ（ｚ０４として：　Ｃ：５０．８８；Ｉ（：
６．０５；Ｎ：１４．８３実測値：％ｏ　、　６９　；
圧６．３７；Ｎ二１４．７３実施例°　　　　　　　　
　　　　　　　　　（（−ヒ１３−（５−メチル−ｔ　
、　２　、　Ｈ−ｉ−オキで−；ジアゾールー３−イル
）−１−アザビシクロ　　□゛−［：２．２．２’］オ
クタン（Ｅ２） （迫 （±）１−アザビシクロ［２，２，２１オクタン＝３−
（Ｎ−ヒドロキシ）−カルボキシイミダミド（Ｄ４）（
０，３７９；２．２ｍモル）を２時間１２０℃で無水酢
酸（５罰）とともに加熱した。過剰の試薬を真空下蒸発
させた。残渣を水（１５ｍｇ）により処Ｑし次に炭酸カ
リウムにより飽和させた。

酢酸エチル（４ｍ２０ｍｇ）への抽出稜合わせた有機層
を乾燥（ＮａｚＳＯ４）Ｌそして真空下濃縮した。

エーテルへの生成物の抽出によりＩメ性シ１テ純物を除
去すると無色のガムとして表題化１ｆ物を母上れをしゆ
う酸塩として稍裂した。

しゆう酸塩：　Ｉｒ（ＫＢｒ）　　Ｉ／Ｃ：Ｎ　　１５
８０ｃｍ’。

１）Ｉ　Ｎｍｒ（ｄ、−ＤＭＳＯ） δ：ｔ、６６−ｔ、５２（２１１，ｍ）、ｘ、５５−２
．ｘｓ（２１１，ｍ）。

２．３４（ＩＨ，ｍ）、２．６０（３Ｈ，Ｓ）、３．１
６−３．３８（４Ｈ，ｍ）、３−４０−３．７０（３１
−１，ｍ）。

１３ＣＮｍｒ（ｄａ　−ＤＭＳＯ） δ：１１．９９，１８．５１，２２．８２，２３．９８
，３１．３０゜４５．１３，４５．４４，４７．９０，
１６４．７０，１７０．１２゜１７７．５０゜ 実施例３ （±）エキソ−３−（３−メチル−ＩＩ　２１４−オキ
サジアゾール−５−イル）−１−アサビシクロ〔３．２
．１〕オクタン（Ｉ３） １＋） 参考例７に示されたように製造された（船１−アザビシ
クロ［３，２，１：］］オクタンー３−Ｎ−１−（ジメ
チルアミノ）−エチリデンクーカルボキサミドを水酸化
水溶液（Ｉ　Ｍ）ｉａＯＨの３．ｌｖ、）中のヒドロキ
シルアミン塩ｆｆ塩（０，２２９；　３．１ｍモル）の
溶液により処理し次にジオキサン（５ｍｌ　）次いで米
酢ｆｉ（１ｏｄ）により希釈した。

３０分間室温で撹拌後混合物を１時間９０　’Ｃで加熱
した。反応物を真空下０縮し水（２ｏｍｌにより希釈し
そして炭酸カリウムにより飽和した。クロロホルム（４
ｘ５０ｍＡり中への抽出後有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４
）Ｌ真空下濃腟して粗製の油を得た。

エーテルへの生成物の抽出及びＦ　過により極性不純物
を除くと油として表題化合物を得それをしゆう酸塩へ転
換した。融点１４９〜１５２°（アセトン）。

しゆう酸塩：　ｒｒ　　ν（Ｃ＝Ｎ）１５７０（ｚ　’
。

Ｍ　−Ｓ　−：　Ｃｌ０Ｈ１５Ｎ３０として計算：　１
９３．１２０６実測値＝　１９３．１２１６ １ＨＮｍｒ　（ｄａ　−ＤＭＳＯ） δ：１．８４−２．０４（２Ｈ，ｍ）　、　２．０６−
２．２（２）１．ｍ）　。

２．４４（３Ｈ，ｓ）、２．７１（ＬＨ，ｍ）、３．１
−３．１５（ＩＨ，ｍ）、３．４−３．５（４Ｈ，ｍ）
、３．６−３．６５（ＩＨ，ｍ）、３．８６（１）（、
ヘプチット）”　３ＣＮｍ　ｒ　（ｄａ　　ＤＭＳ　Ｏ
）δ：１１．０２，２６．６９，２７．１７，３２．１
８，３２．６３゜４８．８ｇ、５２．７１．５７．２６
，１６４．５４，１６６．６８゜１７８．２６゜ 実施例４ （±１３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾー
ル−２−イル）−１−アザビシクロ［Ｉ２．２゜２〕オ
クタン（Ｉ４） （１１−アザビシクロ（２．２〕オクタン−３−カルボ
ン酸ヒドラジド（Ｄ８）（０，３６）；２．１ｍモル）
及びトリエチルオルトアセテート（３ｒｎｌ）を２時間
１２０℃で加熱した。過剰のトリエチルオルトアセテー
トを真空下で蒸発させ残渣な１４０℃でさらに２時間加
熱した。反応物を水（１０ｍＪ）により希釈し炭酸カリ
ウムにより飽和しエーテル（３ｘ１５ｍｌ）へ抽出した
。合わせた有機抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）Ｌ濃縮し
て油（０，２９ｊｐ　；　７２％）として表題化合物を
得それをしゆう酸塩として精製した。融点１／１７〜８
゜（アセトン−メタノール）。

しゆう酸塩：　Ｉ　ｒ　（ＫＢｒ　）　Ｌ”　Ｃ：Ｎ　
１５９０．　］、５６ｏｃ７ｎＴ’”ＨＮｍｒ　（ｄａ
　−ＤＭＳＯ） δ：１．６０−１．８０（２）ｉ、ｍ）　、　１．８０
−２．０８（２Ｈ，ｍ）、２．３８（ＩＨ，ｍ）。

２．４８（３Ｈ，Ｓ）、３．１５−３．３２（４Ｈ，ｍ
）　、　３　、５２−３．７３　（３Ｈ，ｍ）１３ＣＮ
ｍ　ｒ　（ｄａ　　ＤＭＳＯ）δ：１０．５，１８．６
，２２．５，２３．Ｇ。

３０．８，４５．１，４５．３，４７．６゜ｌＬｉ４．
３，１６４．５，１６６．０実施例５ （→３−（１，３−オキサゾール−２−イル）−１−ア
ザビシクロ〔２．２．２〕オクタン（Ｉ５）ポリりん酸
（５０ｇ）中の（＋）】−アザビシクロ［２，２，２：
］］オクタンー３−カルボキサミド　Ｄ　２　）　（２
，３，９；　０．０１５モル）及びビニレンカーボネー
ト（１，３３，９；　０．０１６モル）の撹拌した混合
物を１２０℃の油浴に置き温度を４５分かげて１８０°
に上げた。冷却後反応物を氷により処理しそしてエーテ
ル（１００ｍｌ　）　Ｋより洗った。

水溶液のｐＨを４０％水酸化ナトリウムにより９に調節
し次に飽和点まで炭酸カリウムを加えた。

エーテル（４ｘ１００ｍ）により抽出次に乾燥（Ｎａ２
ＳＯ４）そして真空下の濃縮により粗製の油（１，４ｓ
　ｊｉ　）を得た。

酢酸エチル９２％〜６％メタノールのグレードのついた
溶離液を用いる中性アルミナ（ブロックマングレード１
）の精良により淡黄色の油（０，７４Ｉ；２８％）とし
て表題化合物な得それをしゆう酸塩に転換した。融点９
８〜１０１℃（アセトン−メタノール）。

しゆう酸塩：　Ｉｒ（ＫＢｒ）　　ν（Ｃ＝Ｎ）　　１
５６０ｃｍ　’”　ＨＮｍ　ｒ　（ｄｓ　　ＤＭＳＯ）
δ：１．５５（ＩＨ，ｍ）、１．７３（ＩＨ，ｍ）。

１．８８−２．１０（２Ｈ，ｍ）、２．３７（ＩＨ，ｍ
）、３．ｔｚ−３，３ｓ（４Ｈ，ｍ）。

３．５５−３．７２（３Ｈ，ｍ）　、　７．２４（ＩＨ
，ｓ）、８．１４（ＩＨ，ｓ）。

Ｉ３ＣＮｍｒ（ｄ６−ＤＭＳＯ） δ：１８．７３，２２．４８，２４．２４゜３２．８９
，４５．０６，４５．３８゜４８．１２．１２６．７９
，１４０．．１７゜１６３゜５０，１６４．８２ 分　　析：　　Ｃ＋ｏＨｎＮｚＯ，Ｃ２Ｈ２０４として
：ＣＣ５０３−７３：　Ｈ：　６−０１　ｔ　Ｎ　：　
１０−４４実側値：　Ｃ：５３．５２；）Ｉ：６．１１
；Ｎ：］０．３０実施例６ ［ｆ＋エキソ−６−（３−メチル−１，２，４−オキサ
ジアゾール−５−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．
１〕オクタン（Ｅ６） Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトアミドジメチルアセタール（２
，５（９＞中の（−ｆ１エキソ−１−アザビシクロ［Ｉ
３．２．１：ｌオクタン−６−カルボキサミド（Ｄ　１
１　）　（０，４ｇ；　０．００２６モル）の溶液を１
．５時間１２０°Ｃで加熱した。過剰の試薬を次に真空
下蒸発させ粗エチリジン力ルポキサミドを水酸化ナトリ
ウム水溶液（３，２ｍＪ　、　Ｉ　Ｍ）　中のヒドロキ
シルアミン塩酸塩（０，２２６９；　０．００３３モル
）の溶液により処理した。酢酸（５ゴ）及びジオキサン
（５ａｔ　）を撹拌する反応混合物へ直ちに加え室温で
３０分後温度を１時間９０℃に上げた。反応物を次に真
空下濃縮し残渣を飽和炭酸カリウム水溶液に移した。水
溶液をクロロホルム（４ｘ２０ｍＪ）により抽出しそし
て有機抽出物を硫筬ナトリウム上で乾燥しそして真空下
濃縮してガムとし７た。酢酸エチル中の３〜１０％メタ
ノールの勾配のアルミナのクロマトグラフィにより２個
の両分を得た。主なオニの画分は無色の油として（±）
工・ルソー６−（３−メチル−１，２，４−オキサジア
ゾール−５−イル）−１−アザビシクロＩ２３．２．１
）オクタン（２２ｏ　Ｉｔη、４４％）を得た。しゆう
酸塩はエーテル中の油（２００〜）をメタノール（Ｉ　
ｍｔ　）中のしゆう’ｅｌ　（１ｏ　ｏ　ｒｎｔｙ　）
圧より処理することにより製造された。しゆう酸塩（２
７０■）はメタノール／エーテルによす再結晶された。

融点１３７〜１３８℃。

実測値：　Ｃ，５０，ｆ１３；Ｈ，６，１５；Ｎ、１５
．０５％。

Ｃ，！Ｈ１７Ｎ３０５ として：　Ｃ，５０，８８；Ｈ，１５，０５；Ｎ、　１
４．８３％。

’Ｉ−１ｎｍｒ（ｄｅ　　ＤＭＳＯ）、δ：　１．７−
２　、１　（４Ｈ，ｍ。

３−Ｃ具、４−ｃＢ、）；２．３２５（３ｉ−ｘ、ｓ、
ｃ、Ｂ）；２．８２（ＩＨ，Ｊ７１．５−ＣＨ）；３．
２−３．３５（４ｆ（、ｍ、２−ｃ［；８−Ｃ＆　）　
ｙ　３−６３−７（ＩＨ２ｒｎ、６３）　；３．８３−
９５（２１−（、ｍ、７−ＣＨ２）　；４．６（２Ｈ，
ｂｒ　、ＯＨ）　。

実施例７ （±）３−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール
−５−イル）−１−アザビシクロ（：２．２゜２〕オク
タン（Ｅ７） （±） 化合物（Ｅ７）をニトリル（Ｄｌ）から化合物（Ｅｌ）
に似た方法で製造する。ニトリルは三硫化りん又はラベ
ツソンの試薬の何れかによる処理によりまずカルボキサ
ミドを経てチオアミドへ転換される〔Ｓ、シャアイバイ
、Ｂ、Ｓ、ベダーソン及びｓ、ｏ、ラベツソン［プル、
ソサ、キム。

ベルジ、Ｊ　］ｑ７ｓ、ａ７（３）、ｚｚ９）。

チオアミドを周囲温度でＮ、Ｎ−ジメチルアセトアミド
ジメチルアセクールにより処理してチオアシルアミジン
（Ｄｌ８） を得そｉ＋を周囲温度でアルコール例えばメタノール又
はエタノール中のピリジンの存在下のヒドロキシルアミ
ン−〇−スルホン酸又は０〜２５℃でジクロロメタン中
００−（メシチレンスルホニル）ヒドロキシルアミンの
如き適当なヒドロキシルアミン訪導体による処理により
環化する。

実施例８ 住１３−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）
−１−アザビシクロ［２．２〕オクタン（Ｅ８） （＋：１１−アザビシクロ〔２，２，２〕オクタン−３
−カルボン酸ヒドラジド（Ｄｓ）（ｏ、ｓｇ；３．０ｍ
モル）及びトリエチルオルトホルメート（ｓｍＡ’）の
混合物を８時間１２０°で窒素上加熱した。１過剰のト
リエチルオルトホルメートを真空下蒸発させ残渣を２．
５時間窒素下で１４０°で加熱した。反応物を水（ＩＱ
＋ｒｔｊ）により希訳しそして炭酸カリウムにより飽和
した。エーテルへの抽出（４ｘｌＯｍｊ）次に乾燥（Ｎ
ａｚＳＯａ　）そして真空下の濃縮により黄色の油（０
，１３に２５％）として表題化合物（Ｅ８）を得それを
しゆ５酸塩として精製した。（融点＝１４６〜１４８℃
、アセトン−メタノールより）。

しゆう酸塩：　Ｉｒ（ＫＢｒ）　’Ｃ＝Ｎ　１５６５ｃ
＋ｎ’１ＨＮｍ　ｒ　（ｄｓ　　ＤＭＳＯ）　　δ：１
．５０−１．８５（２Ｈ，ｍ） １．８５−２．１０（２Ｈ，ｍ） ２．４０（ＩＨ，ｒｎ） ３．１２−３．３５（４Ｈ，ｍ） ３．５５−３．８５（３）１．ｍ） ９．２８（ＩＨ，５） １３ＣＮｍｒ（ｄｏ　　ＤＭＳＯ）　　δ：１８．７２
，２２．５３，２３．７５，３０．９２，４５．１０゜
４５．４２，４７．７９，１５５．１０，１６４．７６
゜１６６．０３ 実施例９ （過エキソ−３−（１，３−オキサゾール−２−イル）
−１−アザビシクロ［：３．３．１）ノナンポリりん酸
（ＰＰＡ）（１７ｇ）中の（±）エキソ−１−アザビシ
クロ（３、３、１，）ノナン−３−カルボキサミド（Ｄ
Ｉ　３　）　（０，７７９；　０．００４６モル）及び
ビニレンカーボネー）　（０，３９８、’７　；０．０
０−１７モル）の撹拌する混合物を】２０℃で油浴で加
熱しそして温度を１．５時間かげて１・１０’Ｇ　Ｋ上
げた。冷却後混合物を氷（５（ｌ　ｍｌ）により処理し
１時間放誼しジエチルエーテル（５０ｍ６）により洗っ
た。水溶液を４０％水酸化ナトリウム水溶液によりｐＩ
−１９へ調節しそして飽和点まで固体の炭酸カリウムを
加えた。溶液をジエチルエーテｋ　（４ｘ　２００　ｍ
ｌ　）により抽出し乾ｈ　（Ｎ　ａ２Ｓ　０４　）し戸
遇しそして減圧下蒸発乾固してオレンジ色の油Ｃ３６０
ｍ９＞を得た。メタノール（１％）２／酢酸エチルによ
り溶々ｌする中性アルミナのカラムクロマトグラフィに
より（：＋）エキソ−３−（１，３−オキサゾール−２
−イル）−１−アザビシクロ（３，３，１）ノナン（Ｅ
９　）（１６ｏｍｇ、ｔｓ％）を得それをしゆう酸塩に
転換した。融点１３７〜１３８℃。

遊離塩基：　Ｉｒ（ＣＨＤＩｓ）　ｌ／　（Ｃ：Ｎ）　
１５６５ｃＷＬ−’しゆう酸塩二　’ＨＮｍｒ（ｄａ　
−ＤＭＳｏ、４００ＭＨｚ）δ：　　１．６８−２．０
７（５Ｈ，ｍ、２　ｘ　Ｃ）１ｇ　、（Ｊｌ）２　、１
５−２　、３０　（３Ｈ，ｍ、　ＣＩ（２０）ＣＩＩ）
３　、３０−３　、５’４　（４８，ｎｌ、　２　Ｘ　
Ｃ８２Ｎ）３　、７０４　、０２　（２Ｈ，ｍ、　ＣＩ
（２Ｎ　）７−１８　（Ｌ　Ｈ、ｓ　＋オキサゾール且
ＣＮ）８．１０（１）１．Ｓ、オキサゾール旦ＣＯ）”
　３ＣＮｍｒ　（ｄ、　−ＤＭＳｏ　、　１００ＭＨｚ
　）δ：　　１８．９５，２４．（１８，２５，６２，
３０，００，３１，４６゜５０．０５，５１．２３，５
１．５０，１２６．６７．１３９．６５゜１６３．６２
及び１６４．±） ゜分　析：　ＣｕＨ＋ａＮｚＯ−Ｃｚ＆Ｏｉとして：　
Ｃ：５５．３１；Ｈ：６．４３；Ｎ：９．９２；実測値
：　Ｃ：５５．１６；ＪＣ６，２７；Ｎ：９．６６Ｍ、
Ｓ、：　　ＣｏＨ＋ａＮｚＯとして計算：１９２，１２
６３実測値＝＝　１９２．１２５０ 実施例１０ 吐）エキソ−３−（３−メチル−１，２，４−オキサジ
アゾール−５−イル）−１−アザビシクロ（２，２，１
）へブタン（Ｅｌｏ） ８Ｍ塩酸（７ｏｍＪ）中の（±）エキソ−メチル　１−
アザビシクロ（２，２，１）へブタン−３−カルホキシ
レー）（Ｄ１６）（９５０■；０．００６２モル）の溶
液を２．５時間還流加熱し次に真空下濃縮して黄色の半
固体を得た。この物質を塩化チオニル（２０ｒｎｌ　）
により処理しそして４．５時間還流加熱した。溶液を真
空下濃縮し残渣を絶対クロロホルム（１３（ｉｎに溶解
しアセトアミドオキシム（Ｄ１７）（５５０η、０．０
０７４モル）により処理しそして４時間還流加熱した。

反応混合物を飽和炭酸カリウム溶液により塩基性にしク
ロロホルム（３ｘ　７０　ｍｌ　）により抽出した。合
わせた抽出物を乾燥＜　ＮａｔＳＯｉ）　Ｌ　Ｄ縮して
オレンジ色の油が得られそれをキシレン（ｘｏ□ｍ！り
によす処理しそして形成された水を捉えるためにディー
ン・アンド・スターク・ヘッドを用いて１．５時間゛還
流加熱した。反応混合物を真空下濃縮してオレンジ色の
油を得それを２％メタノール／クロロホルムにより溶離
するシリカゲルのクロマトグラフィにかけて無色の油と
して表題化合物（ＥＩ　Ｏ）を得た。これをそのしゆう
酸塩に転換しそしてエタノール／エーテルにより再結晶
して白色の固体（１９０Ｉｎ９；１１％）を得た。融点
１１６〜１２０℃。

しゆう酸塩、　　ＨＮｍｒ（ｄｏ　−ＤＭＳＯ）δ：　
　１．７５−１．８７（ＩＨ，ｍ）１．９５−２．１０
（ＬＨ，ｍ） ２０）：＋５（３）１．ｓ、ｃｌｈ　 ）３．１０−３．４０（５１１，ｍ）。

３．５３−３．７ｏ（３ｎ、ｍ） Ｍ　、　Ｓ　、　：　ＣＯＨ１３Ｎ３０として計算：　
１７９．１０５９実測値＝　１７９．１０±） ツーデッド・リスク−（Ｈｏｏｄｅｄ　Ｌｉ５ｔｅｒ）
種のラット〔オラツク（Ｑｌａｃ）、英国〕からの大脳
皮質を２．５容量の水冷５０ｍへ１トリスバツフアーｐ
　Ｈ７，７（２５℃）中でホモゲナイズする。１５分間
４℃で２５，０００　ｘｇ　で遠心分離した後ベレット
を２．５容量のバッファーに再懸濁しそして洗滌を３回
以上繰返す。最終の再懸濁は２．５容量中でありそして
ホモジネートを一２０℃で１ｄずつ貯蔵する。

インキュベーション（全容ｆｉ　２　Ｍ　）　ハ３　Ｈ
−オキソトレモリ＝ｙ　（Ｏｘｏｔｒｅｍｏｒｉｎｅ）
−Ｍ　（３Ｈ−０ＸＯ−Ｍ）実験において２ｍＭの塩化
マグネシウムを添加した。上述のバッファーを用いて製
造される。

３Ｈ−キヌクリジニル−ベンジレート（Ｑｕｉｎｕｃｌ
ｉ−ｄｉｎｙｌ　１３ｅｎｚｉｌａｔｅ）　（３Ｈ−Ｑ
　Ｎ　Ｂ　）について１−の貯蔵した膜を３０ゴに希釈
しそしてｏ、１ｒｒｔｌをテスト化合物及び０．２７ｍ
Ｍ（約２５，０００　ｃｐｍ　）の３　Ｈ−Ｑ　Ｎ　［
３［ニアマージャム−インターナショナル’（Ａｒｎｅ
ｒｓｈａｍ　Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ）］とともに
混合する。３　）、１−　ＯＸ　Ｏ−Ｍについて１ｄの
膜を６継に希釈しセしてｏ、１ｍｌをテスト化合物及び
２　ｍ　Ｍ（約２５０，０００　ｃｐｍ）の３）］−０
ＸＯ−Ｍ［ニューイングランド・ニューフレア（Ｎｅｗ
　ＥｎｇｌａｎｄＮｕｃｌｅａｒ））ととも混合する。

３　Ｈ−Ｑ　Ｎ　Ｂの非特異性結合は１ｄＭのアトロビ
ンサルフェート（２μＭのアトロビン）ヲ用いいて規定
されそして３Ｈ−ＯＸＯ−Ｍのそれは１０ゴＭのオキソ
トレモリンを用いて規定される。

非特異性結合値は概してそれぞれ全結合の５％及び２５
％である。インキュベーションは３ｏ分子７ｊ１３７℃
で行われそしてサンプルはワットマンＧＦ／Ｂフィルタ
ーを用いてＰ遇される。（３Ｈ−ＯＸＯ−Ｍ実験におい
てフィルターは水中０．０５％ポリエチレンイミン中に
３０分間予め浸漬される）。フィルターを３ｘ４ＴＬｌ
の氷冷したバッファーにより洗う。放射性活性はシンチ
ラントとして３　ｒｎｌのピコ・フラワー（Ｐｉｃｏ−
Ｆｌｕｏｒ）３０　［：バラカード（Ｐａｃｋａｒｄ）
　：）を用いるパツカードＢＰＬＤシンチレーションカ
ウンターを使用して評価さレロ。

このテストはテスト化合物のマスカリン結合活性を示す
。結果はマスカリン作用薬３Ｈ−ＯＸＯ−Ｍ及びマスカ
リン拮抗薬３Ｈ−ＱＮＢの置換についてＩＣ力値（即ち
リガンドの結合を５０％阻害する濃度）として得られる
。比Ｉ　Ｃ，。（３Ｈ−ＱＮ　Ｂ　）　／　Ｉ　Ｃ５ｏ
（３ＨＯＸＯＭ　）は化合物の作用薬特性の指標を与え
る。作用薬は概して大きな比を示し拮抗薬は概して】に
近い比を示す。

結果を牙１表に示す。

自発手続捕工寥 昭和６２年８月７日

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中Ｘは基 ▲数式、化学式、表等があります▼ を表わしｐは２〜４の整数を表わし；ｒは１又は２の整
   数を表わし；ｓは０又は１を表わし；そしてＡは５員芳
   香族環を完成させしかも酸素、窒素そして硫黄から選択
   された１又は２個のヘテロ原子よりなる３員二価の残基
   を表わし任意のアミノ窒素は任意にＣ＿１＿〜＿４アル
   キル基により置換されていてもよくそして（ｐ，ｒ，ｓ
   ）が（２，２，０）又は（２，２，１）のとき２個のヘ
   テロ原子を含む任意のＡはメチル基により任意にＣ置換
   されていてもよくそして（ｐ，ｒ，ｓ）が（２，１，０
   ）、（２，１，１）又は（３，１，０）のとき２個のヘ
   テロ原子を含む任意のＡはＣ＿１＿〜＿２アルキルによ
   り任意にＣ置換されていてもよくそして１個のヘテロ原
   子を含む任意のＡはメチル基により任意にＣ置換されて
   いてもよく、そして２個の不斉中心を有する式（ I ）
   の化合物は基Ｘ及び（ＣＨ＿２）＿ｒ橋かけが分子（橋
   頭原子と基Ｘへ結合した環炭素原子との両方を含む）の
   平面の同じ側にある立体化学的配置を有する〕 の化合物又はその製薬上許容しうる塩。 （２）Ｘにおける２個のヘテロ原子へ結合した任意の環
   炭素がアルキル置換されている特許請求の範囲第（１）
   項記載の化合物、 （３）任意のアミノ窒素がＣ＿１＿〜＿２アルキルによ
   り任意に置換されていてもよい特許請求の範囲第（１）
   項記載の化合物。 （４）Ｘにおける任意のアルキル部分がメチルである特
   許請求の範囲第（１）〜（３）項の何れか一つの項記載
   の化合物。 （５）式（ I Ａ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I Ａ） 〔式中Ｙ＾１及びＺ＾１の一つが窒素又はＣＲ＿１（式
   中Ｒ＿１は水素又はメチルである）を表わしそして一方
   がＣＲ＿２（式中Ｒ＿２は水素又はメチル基である）を
   表わしそしてＲ＿１及びＲ＿２はともにメチルではない
   〕 の特許請求の範囲第（１）項記載の化合物。 （６）Ｘが３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール
   −５−イル、５−メチル−１，３，４−オキサジアゾー
   ル−２−イル、３−メチル−１，２，４−チアジアゾー
   ル−５−イル又は１，３−オキサゾール−２−イルであ
   る特許請求の範囲第（５）項記載の化合物。 （７）式（ I Ｂ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I Ｂ） 〔式中Ｙ＾２は窒素又はＣＨでありＺ＾２は酸素又はＮ
   Ｒ＿４（式中Ｒ＿４は水素又はＣ＿１＿〜＿４アルキル
   である）でありそしてＲ＿３は水素又はメチルであつて
   Ｒ＿３及びＲ＿４はともにアルキル基ではない〕 の特許請求の範囲第（１）項記載の化合物。 （８）Ｘが５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール
   −３−イルである特許請求の範囲第（７）項記載の化合
   物。 （９）（ｐ，ｒ，ｓ）が（２，２，０）、（２，１，１
   ）、（３，１，１）（２，１，０）又は（３，１，０）
   である特許請求の範囲第（１）〜（８）項の何れか一つ
   の項記載の化合物。 （１０）化合物が（±）３−（３−メチル−１，２，４
   −オキサジアゾール−５−イル）−１−アザビシクロ〔
   ２．２．２〕オクタンである特許請求の範囲第（１）項
   記載の化合物。 （１１）化合物が（±）３−（５−メチル−１，２，４
   −オキサジアゾール−３−イル）−１−アザビシクロ〔
   ２．２．２〕オクタンである特許請求の範囲第（１）項
   記載の化合物。 （１２）化合物が（±）エキソ−３−（３−メチル−１
   ，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−１−アザビ
   シクロ〔３．２．１〕オクタンである特許請求の範囲第
   （１）項記載の化合物。 （１８）化合物が（±）３−（５メチル−１，３，４−
   オキサジアゾール−２−イル）−１−アザビシクロ〔２
   ．２．２〕オクタンである特許請求の範囲第（１）項記
   載の化合物。 （１４）化合物が（±）３−（１，３−オキサゾール−
   ２−イル）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクタン
   である特許請求の範囲第（１）項記載の化合物。 （１５）化合物が（±）エキソ−６−（３−メチル−１
   ，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−１−アザビ
   シクロ〔３．２．１〕オクタンである特許請求の範囲第
   （１）項記載の化合物。 （１６）化合物が（±）３−（３−メチル−１，２，４
   −チアジアゾール−５−イル）−１−アザビシクロ〔２
   ．２．２〕オクタンである特許請求の範囲第（１）項記
   載の化合物。 （１７）化合物が（±）３−（１，３，４−オキサジア
   ゾール−２−イル）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕
   オクタンである特許請求の範囲第（１）項記載の化合物
   。 （１８）化合物が（±）エキソ−３−（１，３−オキサ
   ゾール−２−イル）−１−アザビシクロ〔３．３．１〕
   ノナンである特許請求の範囲第（１）項記載の化合物。 （１９）化合物が（±）エキソ−３−（３−メチル−１
   ，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−１−アザビ
   シクロ〔２．２．１〕ヘプタンである特許請求の範囲第
   （１）項記載の化合物。 （２０）特許請求の範囲第（１０）〜（１９）項の何れ
   か一つの項記載の化合物の製薬上許容しうる塩。 （２１）（ａ）式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） 〔式中Ｒ＿１＿０は水素又はＮ保護基であり、そしてＣ
   は−（ＣＨ＿２）＿ｐ−、−（ＣＨ＿２）＿ｒ−及び−
   （ＣＨ＿２）＿ｓ−ＣＨＸ′−ＣＨ＿２−又はそれに転
   換しうる基の一つでありＤはその他でありそしてＥはそ
   の残りであり、Ｘ′はＸ又はそれに転換しうる基であり
   、そしてＬ＾１は脱離基であるか又はＣは−（ＣＨ＿２
   ）＿ｐ−及び−（ＣＨ＿２）＿ｒ−又はそれに転換しう
   る基の一つであつてＥはその他であり、そしてＤは−（
   ＣＨ＿２）＿ｓ−−ＣＨＸ″−ＣＨ＿２−（式中Ｘ″及
   びＬ＾１はともに−ＣＯＯ−を表わす）を表わす〕 の化合物を環化しそして次に任意に又は必要に応じそし
   て任意の適切な順序でＣ、Ｄ及びＥを−（ＣＨ＿２）＿
   ｐ−、−（ＣＨ＿２）＿ｒ−及び−（ＣＨ＿２）＿ｓ−
   ＣＨ′−ＣＨ＿２−へ転換し、任意のＲ＿１＿０の保護
   基を除去し、Ｘ′をＸへ転換し、Ｘを相互転換する及び
   ／又は製薬上許容しうる塩を形成するか、又は （ｂ）式（III） ▲数式、化学式、表等があります▼（III） 〔式中Ｆは−（ＣＨ＿２）＿ｐ−及び−（ＣＨ＿２）＿
   ｒ−又はそれに転換しうる基の一つでありそしてＧはそ
   の他であり、そしてＹ＾３及びＹ＾４の一つは−（ＣＨ
   ＿２）＿ｍ−Ｗでありその他は−（ＣＨ＿２）＿ｎ（Ｃ
   Ｏ）＿ｑＬ＾２（式中Ｗは電子引抜き基でありＬ＾２は
   脱離基でありｍは１又は２でありｎは０又は１でありｑ
   は０又は１であり、ただしＹ＾４が−（ＣＨ＿２）＿ｎ
   （ＣＯ）＿ｑＬ＾２のときｎ及びｑはそれぞれ１である
   ）である〕 の化合物を環化し、次に任意に又は必要に応じそして任
   意の適切な順序で環化生成物を加水分解しそして脱カル
   ボキシル化しそしてカルボニル基をＣＨＸ′（式中Ｘ′
   はＸ又はそれに転換しうる基である）へ転換し、Ｗを規
   定されたＸ′へ転換し、Ｘ′をＸへ転換し、Ｆ及びＧを
   適切な −（ＣＨ＿２）＿ｐ−及び−（ＣＨ＿２）＿ｒ−へ転換
   し、Ｘを相互転換し及び／又は製薬上許容しうる塩を形
   成する（ただしｍ、ｎ及びｑは式（ I ）の所望の化合
   物が得られるようなものである） ことよりなる特許請求の範囲第（１）項記載の化合物を
   製造する方法。 （２２）特許請求の範囲第（１）項記載の化合物及び製
   薬上許容しうる担体よりなる製薬組成物。 （２３）活性治療物質として用いられる特許請求の範囲
   第（１）項記載の化合物。 （２４）ほ乳動物の痴呆の治療及び／又は予防に用いら
   れる特許請求の範囲第（１）項記載の化合物。 （２６）ほ乳動物の痴呆の治療及び／又は予防用の薬剤
   の製造用の特許請求の範囲第（１）項記載の用途。