JP2958655B2 - 新規化合物、その製法及びそれを含む医薬組成物 - Google Patents
新規化合物、その製法及びそれを含む医薬組成物Info
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- JP2958655B2 JP2958655B2 JP2205283A JP20528390A JP2958655B2 JP 2958655 B2 JP2958655 B2 JP 2958655B2 JP 2205283 A JP2205283 A JP 2205283A JP 20528390 A JP20528390 A JP 20528390A JP 2958655 B2 JP2958655 B2 JP 2958655B2
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/08—Bridged systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
- C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/08—Bridged systems
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Description
【発明の詳細な説明】 本発明は製薬活性を有する化合物に関し、その製造方
法に関しそれらの製薬としての使用に関する。
法に関しそれらの製薬としての使用に関する。
EP−Ａ−0261763号明細書およびEP−Ａ−0322182号明
細書は或る種の５員芳香族複素環により３−位置おいて
置換される或る非芳香族１−アザ二環式環システムを開
示している。（1990年４月11日公開の）EP−Ａ−036308
5号明細書は或る種の５員芳香族複素環により自身が置
換されたメチル基により３−位置において置換された或
る種の非芳香族１−アザ二環式環システムを開示してい
る。
細書は或る種の５員芳香族複素環により３−位置おいて
置換される或る非芳香族１−アザ二環式環システムを開
示している。（1990年４月11日公開の）EP−Ａ−036308
5号明細書は或る種の５員芳香族複素環により自身が置
換されたメチル基により３−位置において置換された或
る種の非芳香族１−アザ二環式環システムを開示してい
る。
EP−Ａ−0239309号明細書、EP−Ａ−0307141号明細書
およびEP−Ａ−0307142号明細書は臨床上の徴候がコリ
ン作用のニューロンの連累に起因する神経系の病気およ
び精神病の治療のために或る種の置換されたオキサジア
ゾール、チアジアゾール、1,3−オキサゾールおよび1,3
−チアゾールを開示している。
およびEP−Ａ−0307142号明細書は臨床上の徴候がコリ
ン作用のニューロンの連累に起因する神経系の病気およ
び精神病の治療のために或る種の置換されたオキサジア
ゾール、チアジアゾール、1,3−オキサゾールおよび1,3
−チアゾールを開示している。
中枢神経系内のムスカリン受容体での作用を介してア
セチルコリン機能を増大しそしてしたがって哺乳動物に
おける痴呆症の治療および（または）予防するための有
力な用途を有する或るクラスの化合物を見いだされた。
セチルコリン機能を増大しそしてしたがって哺乳動物に
おける痴呆症の治療および（または）予防するための有
力な用途を有する或るクラスの化合物を見いだされた。
本発明によれば、式（Ｉ） 〔式中、（ｉ）ｐが１であり、ｍが０でありそしてｎが
２または３であるか、あるいは（ii）ｐが１であり、ｍ
が１でありそしてｎが２であるかあるいは（iii）ｐが
２であり、ｍが０でありそしてｎが２でありそして Ｚは複素環基 （式中、Ｑは５員芳香族環を完成する３員二価の残基を
表しそして酸素、窒素および硫黄から選ばれた１個また
は２個のヘテロ原子あるいは３個の窒素原子を含み、任
意のアミノ窒素はC1-2アルキル、シクロプロピルまたは
プロパルギル基で置換されておりそして環炭素原子のい
ずれかは下記定義の基R1によって場合によって置換され
ており、R1は水素、ハロゲン、Ｎ（R4）２、C2-3アルケ
ニル、C2-3アルキニル、または場合により１個、２個ま
たは３個の弗素原子で置換されていてもよいC1-2アルキ
ルから選ばれ、各々R4は独立して水素またはメチルであ
る）であるかあるいは 基 （式中、A1、A2およびA3は５員芳香族環を完成し、
（ｉ）A1が酸素または硫黄であり、A2およびA3の一つが
CR2でありそして他が窒素またはCR3であるか、あるいは
（ii）A2が酸素または硫黄であり、A1およびA3の一つが
CR2でありそして他がCR3でありそしてR2およびR3は独立
して水素、ハロゲン、Ｎ（R4）２、C2-3アルケニル、C
2-3アルキニル、または場合により１個、２個または３
個の弗素原子で置換されたC1-2アルキルから選ばれ、各
々R4は独立して水素またはメチルである）である〕の化
合物またはその製薬的に許容できる塩、および製薬的に
許容できる担体を含む製薬組成物を提供される。
２または３であるか、あるいは（ii）ｐが１であり、ｍ
が１でありそしてｎが２であるかあるいは（iii）ｐが
２であり、ｍが０でありそしてｎが２でありそして Ｚは複素環基 （式中、Ｑは５員芳香族環を完成する３員二価の残基を
表しそして酸素、窒素および硫黄から選ばれた１個また
は２個のヘテロ原子あるいは３個の窒素原子を含み、任
意のアミノ窒素はC1-2アルキル、シクロプロピルまたは
プロパルギル基で置換されておりそして環炭素原子のい
ずれかは下記定義の基R1によって場合によって置換され
ており、R1は水素、ハロゲン、Ｎ（R4）２、C2-3アルケ
ニル、C2-3アルキニル、または場合により１個、２個ま
たは３個の弗素原子で置換されていてもよいC1-2アルキ
ルから選ばれ、各々R4は独立して水素またはメチルであ
る）であるかあるいは 基 （式中、A1、A2およびA3は５員芳香族環を完成し、
（ｉ）A1が酸素または硫黄であり、A2およびA3の一つが
CR2でありそして他が窒素またはCR3であるか、あるいは
（ii）A2が酸素または硫黄であり、A1およびA3の一つが
CR2でありそして他がCR3でありそしてR2およびR3は独立
して水素、ハロゲン、Ｎ（R4）２、C2-3アルケニル、C
2-3アルキニル、または場合により１個、２個または３
個の弗素原子で置換されたC1-2アルキルから選ばれ、各
々R4は独立して水素またはメチルである）である〕の化
合物またはその製薬的に許容できる塩、および製薬的に
許容できる担体を含む製薬組成物を提供される。
本発明はまたZ3−（〔1,3−チアゾル−２−イル〕メ
チレン）−１−アザビシクロ［2.2.2］オクタンを除く
式（Ｉ）以内の新規な化合物またはその製薬的に許容で
きる塩を提供する。そのような化合物はこの後から式
（I a）の化合物として言及される。
チレン）−１−アザビシクロ［2.2.2］オクタンを除く
式（Ｉ）以内の新規な化合物またはその製薬的に許容で
きる塩を提供する。そのような化合物はこの後から式
（I a）の化合物として言及される。
ｐが１である式（Ｉ）の化合物の好ましい下位のグル
ープがある。
ープがある。
式（Ｉ）の化合物はＥ−およびＺ−立体配置の両方で
の幾何学的異性体を含む多くの立体異性体形態で存在す
ることができる。本発明はこれらの立体配置の各々およ
びそれらの混合物にまでおよぶ。異なる立体異性形は例
えば結晶技術を用いて通常の方法により一方を他方から
分離されることができる。式（Ｉ）の化合物はＺ−立体
配置で存在するのが好ましい。
の幾何学的異性体を含む多くの立体異性体形態で存在す
ることができる。本発明はこれらの立体配置の各々およ
びそれらの混合物にまでおよぶ。異なる立体異性形は例
えば結晶技術を用いて通常の方法により一方を他方から
分離されることができる。式（Ｉ）の化合物はＺ−立体
配置で存在するのが好ましい。
式（Ｉ）の化合物は従来の製薬的に許容できる酸、例
えば塩酸、臭化水素酸、りん酸、酢酸、フマル酸、サリ
チル酸、くえん酸、乳酸、マンデル酸、酒石酸、蓚酸お
よびメタンスルホン酸のような酸との酸付加塩を形成す
ることができる。
えば塩酸、臭化水素酸、りん酸、酢酸、フマル酸、サリ
チル酸、くえん酸、乳酸、マンデル酸、酒石酸、蓚酸お
よびメタンスルホン酸のような酸との酸付加塩を形成す
ることができる。
［p,n,m］の例は［1,2,0］、［2,2,0］および［1,2,
1］を包含する。
1］を包含する。
ｐは１が好ましい。
ｎは２が好ましい。
ｍは０が好ましい。
可変基Ｚの定義内の５員芳香族複素環は1,2,4−オキ
サジアゾル−５−イル、1,2,4−オキサジアゾル−３−
イルおよび1,3,4−オキサジアゾル−２−イルのよなオ
キサジアゾール;1,3−オキサゾル−２−イル、1,3−オ
キサゾル−４−イル、1,3−オキサゾル−５−イル、1,2
−オキサゾル−３−イルおよび1,2−オキサゾル−５−
イルのようなオキサゾール;1,2,4−チアジアゾル−５−
イルおよび1,3,4−チアジアゾル−２−イルのようなチ
アジアゾール;1,3−チアゾル−２−イル、1,3−チアゾ
ル−５−イルおよび1,2−チアゾル−５−イルのような
チアゾール；フラン−２−イルおよびフラン−３−イル
のようなフラン;1−アルキル−、２−アルキル−または
３−アルキル−1,2,3−トリアゾル−４−イルおよび
（１−アルキル−1,2,4−トリアゾル−３−イルを包含
する）1,2,4−トリアゾル−３−イルのようなトリアゾ
ール;1−アルキル−テトラゾル−５−イルおよび２−ア
ルキル−テトラゾル−５−イル（上記各基中の“アルキ
ル”はC1-2アルキル、シクロプロピルまたはプロパルギ
ル基を意味する）を包含する。
サジアゾル−５−イル、1,2,4−オキサジアゾル−３−
イルおよび1,3,4−オキサジアゾル−２−イルのよなオ
キサジアゾール;1,3−オキサゾル−２−イル、1,3−オ
キサゾル−４−イル、1,3−オキサゾル−５−イル、1,2
−オキサゾル−３−イルおよび1,2−オキサゾル−５−
イルのようなオキサゾール;1,2,4−チアジアゾル−５−
イルおよび1,3,4−チアジアゾル−２−イルのようなチ
アジアゾール;1,3−チアゾル−２−イル、1,3−チアゾ
ル−５−イルおよび1,2−チアゾル−５−イルのような
チアゾール；フラン−２−イルおよびフラン−３−イル
のようなフラン;1−アルキル−、２−アルキル−または
３−アルキル−1,2,3−トリアゾル−４−イルおよび
（１−アルキル−1,2,4−トリアゾル−３−イルを包含
する）1,2,4−トリアゾル−３−イルのようなトリアゾ
ール;1−アルキル−テトラゾル−５−イルおよび２−ア
ルキル−テトラゾル−５−イル（上記各基中の“アルキ
ル”はC1-2アルキル、シクロプロピルまたはプロパルギ
ル基を意味する）を包含する。
R1、R2およびR3についての有価基は水素、メチル、エ
チル、NH2およびCH2Fを包含し、水素、メチルおよびNH2
が好ましい。
チル、NH2およびCH2Fを包含し、水素、メチルおよびNH2
が好ましい。
R1、R2およびR3についての有価基の範囲は基Ｚの製造
上の制限および（または）その安定性によって限定され
るだろう。例えば、オキサゾール環は２−アミノ置換基
を許容できるだろうがしかるに２−アミノ−フランは不
安定である。逆に２−ハロ−フランは安定であるがしか
るに２−ハロ−オキサゾールは非常に不安定な化合物で
ある。Ｚがトリアゾールまたはテトラゾール基である場
合、アミノ窒素はメチレン−アザ二環式環部分の位置に
好ましくはγで置換されていなければならない。
上の制限および（または）その安定性によって限定され
るだろう。例えば、オキサゾール環は２−アミノ置換基
を許容できるだろうがしかるに２−アミノ−フランは不
安定である。逆に２−ハロ−フランは安定であるがしか
るに２−ハロ−オキサゾールは非常に不安定な化合物で
ある。Ｚがトリアゾールまたはテトラゾール基である場
合、アミノ窒素はメチレン−アザ二環式環部分の位置に
好ましくはγで置換されていなければならない。
Ｚの例は３−アミノ−1,2,4−オキサジアゾル−５−
イル、３−メチル−1,2,4−オキサジアゾル−５−イ
ル、1,3−オキサゾル−２−イル、1,3−チアゾル−２−
イル、５−メチル−1,3−オキサゾル−２−イルおよび
1,3−オキサゾル−５−イルを包含する。
イル、３−メチル−1,2,4−オキサジアゾル−５−イ
ル、1,3−オキサゾル−２−イル、1,3−チアゾル−２−
イル、５−メチル−1,3−オキサゾル−２−イルおよび
1,3−オキサゾル−５−イルを包含する。
本発明はまた、 （ａ）式（II） 〔式中、R5は水素またはＮ−保護基でありそして（Ａ）
Ｃは次の（ｉ）−（CH2）ｎまたは−（CH2）ｎ−に転換
出来る基、（ii）−（CH2）ｐ−または−（CH2）ｐ−に
転換出来る基および（iii）−（CH2）ｍ−Ｃ（＝CH−
Ｚ）−CH2−または−（CH2）ｍ−Ｃ（＝CH−Ｚ）−CH2
−に転換出来る基、の３つのグループのうちの１つであ
り、Ｄは前記（ｉ）、（ii）および（iii）の３つのグ
ループの残っている２つのグループのうちの１つであり
そしてＥは前記（ｉ）、（ii）および（iii）の３つの
グループのうちの残っている１つのグループでありそし
てL1は脱離性基であるか；（Ｂ）Ｃは次の（ｉ）−（CH
2）ｎ−または−（CH2）ｎ−に転換出来る基および（i
i）−CH2）ｐ−または−（CH2）ｐ−に転換出来る基、
の２つのグループの１つでありそしてＥは前記（ｉ）お
よび（ii）の２つのグループのうちの残りのグループで
ありそしてＤは−（CH2）ｍ−CHA′−CH2（但し、Ａ′
とL1とが一緒になって−COOを表わす）を表わす〕の化
合物を環化しそしてその後、場合によってあるいは必要
に応じてそして任意の適当な順序でＣ、ＤおよびＥを−
（CH2）ｍ−、−（CH2）ｐ−および−（CH2）ｍ−Ｃ
（＝CH−Ｚ）−CH2−に転換し、任意のR5保護基を除去
し、場合によりＺを内部転換しそして（または）製薬的
に許容できる塩を形成し、あるいは （ｂ）式（III） 〔式中、Ｆは次の（ｉ）−（CH2）ｎ−または−（CH2）
ｎ−に転換出来る基および（ii）−（CH2）ｐ−または
−（CH2）ｐ−に転換出来る基の２つのグループの１つ
でありそしてＧは前記（ｉ）および（ii）の２つのグル
ープの残りの１つであり、そしてY3およびY4の一方は−
（CH2）ｕ−Ｋでありそして他方は−（CH2）vWまたは−
（CH2）vL2（但し、ＫおよびＷは電子求引性基であり、
L2は脱離性基であり、ｕは１または２でありそしてｖは
０または１である）であり、ただしY4が−（CH2）vWで
あり、ｖが１でありそしてY4が−（CH2）vL2でない場合
はｕおよびｖは式（Ｉ）の所望の化合物が得られるよう
な値であるものとする〕の化合物を環化し、そしてその
後、場合によりまたは必要に応じてそして任意の適当な
順序で、Y3およびY4の一方が−（CH2）vWでｖが１の場
合は加水分解しそして環化生成物を脱カルボキシル化し
そしてＣ＝Ｏ基をＣ＝CHZに転換し、Y3が−（CH2）vL2
の場合はCHK基をＣ＝CHZに転換し、ＦおよびＧを適当に
−（CH2）ｎ−および−（CH2）ｐ−に転換し、Ｚを内部
転換しそして（または）製薬的に許容できる塩を形成す
ることを特徴とする式（Ｉ）の化合物またはその製薬的
に許容できる塩の製造方法を提供する。
Ｃは次の（ｉ）−（CH2）ｎまたは−（CH2）ｎ−に転換
出来る基、（ii）−（CH2）ｐ−または−（CH2）ｐ−に
転換出来る基および（iii）−（CH2）ｍ−Ｃ（＝CH−
Ｚ）−CH2−または−（CH2）ｍ−Ｃ（＝CH−Ｚ）−CH2
−に転換出来る基、の３つのグループのうちの１つであ
り、Ｄは前記（ｉ）、（ii）および（iii）の３つのグ
ループの残っている２つのグループのうちの１つであり
そしてＥは前記（ｉ）、（ii）および（iii）の３つの
グループのうちの残っている１つのグループでありそし
てL1は脱離性基であるか；（Ｂ）Ｃは次の（ｉ）−（CH
2）ｎ−または−（CH2）ｎ−に転換出来る基および（i
i）−CH2）ｐ−または−（CH2）ｐ−に転換出来る基、
の２つのグループの１つでありそしてＥは前記（ｉ）お
よび（ii）の２つのグループのうちの残りのグループで
ありそしてＤは−（CH2）ｍ−CHA′−CH2（但し、Ａ′
とL1とが一緒になって−COOを表わす）を表わす〕の化
合物を環化しそしてその後、場合によってあるいは必要
に応じてそして任意の適当な順序でＣ、ＤおよびＥを−
（CH2）ｍ−、−（CH2）ｐ−および−（CH2）ｍ−Ｃ
（＝CH−Ｚ）−CH2−に転換し、任意のR5保護基を除去
し、場合によりＺを内部転換しそして（または）製薬的
に許容できる塩を形成し、あるいは （ｂ）式（III） 〔式中、Ｆは次の（ｉ）−（CH2）ｎ−または−（CH2）
ｎ−に転換出来る基および（ii）−（CH2）ｐ−または
−（CH2）ｐ−に転換出来る基の２つのグループの１つ
でありそしてＧは前記（ｉ）および（ii）の２つのグル
ープの残りの１つであり、そしてY3およびY4の一方は−
（CH2）ｕ−Ｋでありそして他方は−（CH2）vWまたは−
（CH2）vL2（但し、ＫおよびＷは電子求引性基であり、
L2は脱離性基であり、ｕは１または２でありそしてｖは
０または１である）であり、ただしY4が−（CH2）vWで
あり、ｖが１でありそしてY4が−（CH2）vL2でない場合
はｕおよびｖは式（Ｉ）の所望の化合物が得られるよう
な値であるものとする〕の化合物を環化し、そしてその
後、場合によりまたは必要に応じてそして任意の適当な
順序で、Y3およびY4の一方が−（CH2）vWでｖが１の場
合は加水分解しそして環化生成物を脱カルボキシル化し
そしてＣ＝Ｏ基をＣ＝CHZに転換し、Y3が−（CH2）vL2
の場合はCHK基をＣ＝CHZに転換し、ＦおよびＧを適当に
−（CH2）ｎ−および−（CH2）ｐ−に転換し、Ｚを内部
転換しそして（または）製薬的に許容できる塩を形成す
ることを特徴とする式（Ｉ）の化合物またはその製薬的
に許容できる塩の製造方法を提供する。
脱保護、転換および内部転換工程は任意の適当な順序
で行なわれることができる。
で行なわれることができる。
（ａ）の変法において、脱離性基L1の例はクロロのよ
うなハロおよびヒドロキシを包含する。−（CH2）ｍ−
Ｃ（＝CH−Ｚ）CH2−に転換できる基の例は−（CH2）mC
OCH2および−（CH2）mCHA′CH2−を包含する。（ｂ）の
変法において、L2の例はL1について与えられた基または
エトキシのようなC1-4アルコキシを包含する。電子求引
性基ＫおよびＷの例はC1-4アルコキシカルボニルおよび
シアノを包含する。基−（CH2）mCHA′−CH2−におい
て、Ａ′の例はヒドロキシ、シアノおよびホルミルを包
含する。
うなハロおよびヒドロキシを包含する。−（CH2）ｍ−
Ｃ（＝CH−Ｚ）CH2−に転換できる基の例は−（CH2）mC
OCH2および−（CH2）mCHA′CH2−を包含する。（ｂ）の
変法において、L2の例はL1について与えられた基または
エトキシのようなC1-4アルコキシを包含する。電子求引
性基ＫおよびＷの例はC1-4アルコキシカルボニルおよび
シアノを包含する。基−（CH2）mCHA′−CH2−におい
て、Ａ′の例はヒドロキシ、シアノおよびホルミルを包
含する。
（ａ）の変法において、L1がヒドロキシでありそして
Ｄが−（CH2）mCHOH−CH2−である場合はJournal of Or
ganic Chemistry1969,34,3674のD.O.SpryおよびH.S.Aar
onの方法による熱分解してＡ′がヒドロキシである化合
物を生成することにより式（III）の化合物の環化が行
われることができる。
Ｄが−（CH2）mCHOH−CH2−である場合はJournal of Or
ganic Chemistry1969,34,3674のD.O.SpryおよびH.S.Aar
onの方法による熱分解してＡ′がヒドロキシである化合
物を生成することにより式（III）の化合物の環化が行
われることができる。
Ａ′ヒドロキシ基はクロム酸を用いての処理によりあ
るいはジメチルスルホキシドおよびジシクロヘキシルカ
ルボジイミドを用いることにより酸化されてカルボニル
にすることができる。
るいはジメチルスルホキシドおよびジシクロヘキシルカ
ルボジイミドを用いることにより酸化されてカルボニル
にすることができる。
Ｅが−（CH2）mCO−CH2−である場合、環化はR5がベ
ンジルである塩基性条件下行なわれることができる（Jo
urnal of Organic Chemistry 31,2957,1966のF.I.Carro
l、A.M.FergusonおよびJ.B.Lewisによる記載）。
ンジルである塩基性条件下行なわれることができる（Jo
urnal of Organic Chemistry 31,2957,1966のF.I.Carro
l、A.M.FergusonおよびJ.B.Lewisによる記載）。
L1およびＡ′が一緒になって−COO−を表す場合、環
化は転位反応である（これは周囲の温度でエタノール中
の臭化水素のような極性溶媒中で酸条件下行なわれ、次
に水性炭酸カリウムのような塩基で処理されてＡ′がカ
ルボキシエステル基である化合物を生成することができ
る）。ベンジルまたは置換ベンジルのようなR5N−保護
基を用いて窒素原子を保護するのが好ましく、その保護
基はあとでPd/Cのような適当な触媒上で水素添加反応に
より除去されることができる。
化は転位反応である（これは周囲の温度でエタノール中
の臭化水素のような極性溶媒中で酸条件下行なわれ、次
に水性炭酸カリウムのような塩基で処理されてＡ′がカ
ルボキシエステル基である化合物を生成することができ
る）。ベンジルまたは置換ベンジルのようなR5N−保護
基を用いて窒素原子を保護するのが好ましく、その保護
基はあとでPd/Cのような適当な触媒上で水素添加反応に
より除去されることができる。
（ｂ）の変法において、Y3およびY4の両方がカルボキ
シエステル基を含有する場合、式（III）の化合物の環
化はトルエンのような溶媒中で高温でカリウムｔ−ブト
キシドのような塩基により触媒作用されるディークマン
反応である。
シエステル基を含有する場合、式（III）の化合物の環
化はトルエンのような溶媒中で高温でカリウムｔ−ブト
キシドのような塩基により触媒作用されるディークマン
反応である。
得られたβ−ケトエステルは加水分解されそして希塩
酸中で還流加熱するような従来の条件で脱カルボキシル
化される。
酸中で還流加熱するような従来の条件で脱カルボキシル
化される。
（ｂ）の変法において、Y3およびY4の両方がシアノ基
を含有する場合、環化はトルエンのような溶媒で高温で
カリウムｔ−ブトキシドのような塩基により触媒作用さ
れるソープ反応である。
を含有する場合、環化はトルエンのような溶媒で高温で
カリウムｔ−ブトキシドのような塩基により触媒作用さ
れるソープ反応である。
得られたβ−ケトニトリは加水分解されそして希塩酸
中に還流加熱するような従来の条件下脱カルボキシル化
される。
中に還流加熱するような従来の条件下脱カルボキシル化
される。
Y3が−（CH2）vL2である場合、環化はジメチルホルム
アミドのような不活性極性溶媒中で水素化ナトリウムお
よびカリウムｔ−ブトキシドのような塩基性の条件下EP
−0094742号明細書に記載されているとおりにして行な
われることができる。
アミドのような不活性極性溶媒中で水素化ナトリウムお
よびカリウムｔ−ブトキシドのような塩基性の条件下EP
−0094742号明細書に記載されているとおりにして行な
われることができる。
基Ａ′およびＫの転換、および（ｂ）の変法からのカ
ルボニル基の変換、およびＺの内部転換は従来の方法に
より行なわれることができ、例えば1984年Pergamon社発
行、A.R.Katritzky及びC.W.Reesの“Comprehesive Hete
rocyclic Chemistry"参照。
ルボニル基の変換、およびＺの内部転換は従来の方法に
より行なわれることができ、例えば1984年Pergamon社発
行、A.R.Katritzky及びC.W.Reesの“Comprehesive Hete
rocyclic Chemistry"参照。
カルボニル基は、トシルメチルイソシアニドと反応さ
せてＡ′がシアノである化合物を生成させることができ
あるいはジメチルホルムアミド中のメトキシメチルトリ
フエニルホスホニウムクロライドおよびカリウムｔ−ブ
トキシドと反応させ、次にエノールエーテルを水性酸加
水分解させてＡ′がホルミルである化合物を生成させる
ことができる。
せてＡ′がシアノである化合物を生成させることができ
あるいはジメチルホルムアミド中のメトキシメチルトリ
フエニルホスホニウムクロライドおよびカリウムｔ−ブ
トキシドと反応させ、次にエノールエーテルを水性酸加
水分解させてＡ′がホルミルである化合物を生成させる
ことができる。
別法として、窒素のような不活性雰囲気下、周囲の温
度でのエタノール中水素化硼素ナトリウムのような、あ
るいは溶媒の沸点のような高温度でのエタノール中のナ
トリウムのような、適当な還元剤を用いて、カルボニル
基はＡ′ヒドロキシ基に還元させることができる。
度でのエタノール中水素化硼素ナトリウムのような、あ
るいは溶媒の沸点のような高温度でのエタノール中のナ
トリウムのような、適当な還元剤を用いて、カルボニル
基はＡ′ヒドロキシ基に還元させることができる。
Ａ′ヒドロキシ基は、まずそれをメシルオキシまたは
トシルオキシのような良好な脱離性基に変換させそして
次にそれをシアニドイオンと置き換えることによりシア
ノ基に変換させることができる。
トシルオキシのような良好な脱離性基に変換させそして
次にそれをシアニドイオンと置き換えることによりシア
ノ基に変換させることができる。
Ａ′ホルミル基は、低い温度でトルエンのような不活
性溶媒中の水素化ジイソブチルアルミニウムのような還
元剤でＡ′またはＫアルコキシカルボニル基を従来的に
還元することにより得ることができ、あるいはさらに好
ましくは酸で加水分解し、次に塩化チオニルで処理する
ことにより酸塩化物に転換させそしてジクロロメタンの
ような適当な溶媒中でピリジンの存在下にＯ−Ｎ−メチ
ル化ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させてＯ
−Ｎ−ジメチルヒドロキサム酸を得ることにより得られ
ることができる。上記と同様な条件下水素下ジイソブチ
ルアルミニウムを用いての還元は必要とするホルミル基
を生成する。
性溶媒中の水素化ジイソブチルアルミニウムのような還
元剤でＡ′またはＫアルコキシカルボニル基を従来的に
還元することにより得ることができ、あるいはさらに好
ましくは酸で加水分解し、次に塩化チオニルで処理する
ことにより酸塩化物に転換させそしてジクロロメタンの
ような適当な溶媒中でピリジンの存在下にＯ−Ｎ−メチ
ル化ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させてＯ
−Ｎ−ジメチルヒドロキサム酸を得ることにより得られ
ることができる。上記と同様な条件下水素下ジイソブチ
ルアルミニウムを用いての還元は必要とするホルミル基
を生成する。
Ａ′ホルミル基は低下温度で塩基性条件下ｐ−トルエ
ンスルホニルメチルイソシアニドで処理することにより
CH2CNに転換することができる。
ンスルホニルメチルイソシアニドで処理することにより
CH2CNに転換することができる。
Z2−または３−フリルまたは1,3−チアゾル−２−イ
ル基はその複素環のアニオンを用いてＡ′ホルミル基を
処理することにより得られる。２−または３−フリルの
場合、低下された温度でジエチルエーテルのような不活
性溶媒中で、フランをリチウムジイソプロピルアミドで
処理するかあるいは２−または３−ブロモフランのよう
なフラン誘導体をｎ−ブチルリチウムで処理させ、次に
得られた第二級アルコールを、塩化錫（IV）のルイス酸
で脱水してビニルフランを得るかあるいは塩化メタンス
ルホニルおよびピリジンのような適当な脱水剤で脱水す
ることによりフランのリチウム塩が生成される。1,3−
チアゾル−２−イルの場合において、弗素イオンで活性
化された２−トリメチルシリル−1,3−チアゾールが使
用されそして得られた第二級アルコールが上記条件下脱
水される。
ル基はその複素環のアニオンを用いてＡ′ホルミル基を
処理することにより得られる。２−または３−フリルの
場合、低下された温度でジエチルエーテルのような不活
性溶媒中で、フランをリチウムジイソプロピルアミドで
処理するかあるいは２−または３−ブロモフランのよう
なフラン誘導体をｎ−ブチルリチウムで処理させ、次に
得られた第二級アルコールを、塩化錫（IV）のルイス酸
で脱水してビニルフランを得るかあるいは塩化メタンス
ルホニルおよびピリジンのような適当な脱水剤で脱水す
ることによりフランのリチウム塩が生成される。1,3−
チアゾル−２−イルの場合において、弗素イオンで活性
化された２−トリメチルシリル−1,3−チアゾールが使
用されそして得られた第二級アルコールが上記条件下脱
水される。
好ましい面において、本方法は式（IV） の化合物を、式（Ｖ）または（IV） （式中、Ra、RbおよびRcは独立してC1-6アルキル、アリ
ールまたはアルアルキルでありそしてZ1はアルコキシあ
るいはカルボン酸、またはそのエステルもしくはアミド
の誘導体であり、Ｍ は対イオンである）の燐イリドと
反応させて式（VII） （式中Z1は式（Ｖ）および（VI）について定義したとお
りである）の化合物を得そしてその後、Z1はＺに転換
し、場合によりＺを相互転換しそして（または）製薬的
に許容できる塩を形成することを特徴とする。
ールまたはアルアルキルでありそしてZ1はアルコキシあ
るいはカルボン酸、またはそのエステルもしくはアミド
の誘導体であり、Ｍ は対イオンである）の燐イリドと
反応させて式（VII） （式中Z1は式（Ｖ）および（VI）について定義したとお
りである）の化合物を得そしてその後、Z1はＺに転換
し、場合によりＺを相互転換しそして（または）製薬的
に許容できる塩を形成することを特徴とする。
オレフインへのケトンの転換に均等である式（IV）の
化合物と式（Ｖ）または（IV）の燐イリドとの反応はウ
イッテイッヒ反応として知られておりそしてそのような
反応のために一般的に用いられる条件下行なわれること
ができる。式（IV）の化合物はRaおよびRbが各々C1-6ア
ルキル、例えばエチルでありそしてZ1がエステル官能
基、例えばエトキシカルボニルである式（VI）の化合物
と反応させるのが好ましい。
化合物と式（Ｖ）または（IV）の燐イリドとの反応はウ
イッテイッヒ反応として知られておりそしてそのような
反応のために一般的に用いられる条件下行なわれること
ができる。式（IV）の化合物はRaおよびRbが各々C1-6ア
ルキル、例えばエチルでありそしてZ1がエステル官能
基、例えばエトキシカルボニルである式（VI）の化合物
と反応させるのが好ましい。
式（VII）の化合物中Ｚ′がアミド誘導体であること
が必要とされる場合、Z1がアミド誘導体である式（Ｖ）
又は（VI）の化合物を用いることが便利でありあるいは
別法としてZ1がエステル誘導体である式（Ｖ）または
（VI）の化合物を用いそして式（VII）の得られた化合
物中Z1を、例えばアンモニアで処理することによりエス
テルからアミドに転換するのが便利である。
が必要とされる場合、Z1がアミド誘導体である式（Ｖ）
又は（VI）の化合物を用いることが便利でありあるいは
別法としてZ1がエステル誘導体である式（Ｖ）または
（VI）の化合物を用いそして式（VII）の得られた化合
物中Z1を、例えばアンモニアで処理することによりエス
テルからアミドに転換するのが便利である。
或る特定のＺ基は別のルートにより得ることができ
る。したがって、Z1,2,4−チアゾル−５−イル基はテト
ラヒドロフラン中で無水条件下低い温度で式（IV）のケ
トンを、 の化合物と反応させ、次に得られたアルコールを脱水す
ることにより導入されることができる。
る。したがって、Z1,2,4−チアゾル−５−イル基はテト
ラヒドロフラン中で無水条件下低い温度で式（IV）のケ
トンを、 の化合物と反応させ、次に得られたアルコールを脱水す
ることにより導入されることができる。
式（Ｉ）について定義されたとおりの複素環基Ｚへの
Ｚ′の転換は例えば1984年にPergamon社より発行された
A.R.KatrizkyおよびC.W.Rees,の“Comprehesive Hetero
cyclic Chemistry"のような複素環化学についての標準
のテキストブックに記載されているとおりの方法を用い
て行なわれることができる。
Ｚ′の転換は例えば1984年にPergamon社より発行された
A.R.KatrizkyおよびC.W.Rees,の“Comprehesive Hetero
cyclic Chemistry"のような複素環化学についての標準
のテキストブックに記載されているとおりの方法を用い
て行なわれることができる。
Z1基はまず、必要に応じて、必要とさせる基Ｚを与え
るための選ばれた転換反応のために適当な出発基Ｚ′に
転換させる。
るための選ばれた転換反応のために適当な出発基Ｚ′に
転換させる。
AZ′カルボキシ基はZ1アルコキシカルボニル基の従来
的方法による脱エステル化反応により得られることがで
きる。
的方法による脱エステル化反応により得られることがで
きる。
AZ′クロロカルボニル基は高温でＺ′カルボキシ基を
塩化チオニルで処理することによって得られることがで
きる。
塩化チオニルで処理することによって得られることがで
きる。
AZ′アミノカルボニル基はＺ′クロロカルボニル基を
アンモニアで処理することによって得られることができ
る。
アンモニアで処理することによって得られることができ
る。
AZ′シアノ基はトルエン中の五酸化燐、あるいはテト
ラヒドロフランおよびピリジン中のトリフルオロ酢酸無
水物のような脱水剤を用いてZ1アミノカルボニル基を処
理することにより得られることができる。
ラヒドロフランおよびピリジン中のトリフルオロ酢酸無
水物のような脱水剤を用いてZ1アミノカルボニル基を処
理することにより得られることができる。
AZ′CH3CO基はLiOOC基をメチルリチウムで処理するこ
とにより得られることが出来、LiOOC基はＺ′アルコキ
シカルボニル基を水中で水酸化リチウムで加水分解する
ことにより得られる。別法として、Ｚ′CH3CO基はＺ′
クロロカルボニル基をN,O−ジメチルヒドロキシルアミ
ンと反応させそしてメチルリチウムまたはメチルグリリ
ヤール試薬で処理することにより得られることができ
る。
とにより得られることが出来、LiOOC基はＺ′アルコキ
シカルボニル基を水中で水酸化リチウムで加水分解する
ことにより得られる。別法として、Ｚ′CH3CO基はＺ′
クロロカルボニル基をN,O−ジメチルヒドロキシルアミ
ンと反応させそしてメチルリチウムまたはメチルグリリ
ヤール試薬で処理することにより得られることができ
る。
AZ′ブロモメチルカルボニル基は、アザ二環式環の窒
素が塩酸塩または臭化水素酸塩として保護されていて、
Ｚ′COCH3基をメタノールのような適当な溶媒中の臭素
で処理することにより得られるかあるいはＺ′COCH3基
を低い温度でリチウムジイソプロピルアミドおよび塩化
トリメチルシリルで処理しそして次に低い温度でテトラ
ヒドロフラン中のＮ−ブロモスクシンイミドで処理する
ことにより得られることができる。別法として、Ｚ′−
COCl基は低い温度でエーテル中のジアゾメタンで処理し
そして次に周囲の温度で酢酸中の臭化水素で処理するこ
とにより−COCH2Br基に転換されることができる。
素が塩酸塩または臭化水素酸塩として保護されていて、
Ｚ′COCH3基をメタノールのような適当な溶媒中の臭素
で処理することにより得られるかあるいはＺ′COCH3基
を低い温度でリチウムジイソプロピルアミドおよび塩化
トリメチルシリルで処理しそして次に低い温度でテトラ
ヒドロフラン中のＮ−ブロモスクシンイミドで処理する
ことにより得られることができる。別法として、Ｚ′−
COCl基は低い温度でエーテル中のジアゾメタンで処理し
そして次に周囲の温度で酢酸中の臭化水素で処理するこ
とにより−COCH2Br基に転換されることができる。
AZ′CH2N≡Ｃはホルムアミドメチル基からホスゲンお
よびトリエチルアミンで処理することにより得られるこ
とができる。ホルムアミドメチル基はこれは、アミノメ
チル基から蟻酸エチルのような蟻酸のエステルと反応さ
せることにより得られることができる。アミノメチル基
は水素化アルミニウムリチウムでアミノカルボニル基を
還元することにより得られることができる。
よびトリエチルアミンで処理することにより得られるこ
とができる。ホルムアミドメチル基はこれは、アミノメ
チル基から蟻酸エチルのような蟻酸のエステルと反応さ
せることにより得られることができる。アミノメチル基
は水素化アルミニウムリチウムでアミノカルボニル基を
還元することにより得られることができる。
AZ′ホルミル基はＡ′アルコキシカルボニル基の対応
する転換について上に記載したとおりにしてZ1アルコキ
シカルボニル基から得ることができる。
する転換について上に記載したとおりにしてZ1アルコキ
シカルボニル基から得ることができる。
Ｚが1,2,3−トリアゾル−４−イル基を表わす場合、
Ｚ′ホルミル基は周囲の温度でジクロロメタンのような
不活性溶媒中でトフエニルホスフイン、四臭化炭素およ
び亜鉛で処理されて2,2−ジブロモエテニル基を得、こ
れはヘキサン中のｎ−ブチルリチウムで除去されてエチ
ニル基を得ることができる。エチニル基を高温でテトラ
ヒドロフランのような不活性溶媒中のアジドトリメチル
シランで処理し、そして次に周囲の温度で低級アルコー
ルで処理すると非置換1,2,3−トリアゾル−４−イル基
を生じ、これは必要に応じてアルキル化される。２−ア
ルキル基は周囲の温度でエーテル中の対応するジアゾア
ルカンでの処理により導入されることができる。
Ｚ′ホルミル基は周囲の温度でジクロロメタンのような
不活性溶媒中でトフエニルホスフイン、四臭化炭素およ
び亜鉛で処理されて2,2−ジブロモエテニル基を得、こ
れはヘキサン中のｎ−ブチルリチウムで除去されてエチ
ニル基を得ることができる。エチニル基を高温でテトラ
ヒドロフランのような不活性溶媒中のアジドトリメチル
シランで処理し、そして次に周囲の温度で低級アルコー
ルで処理すると非置換1,2,3−トリアゾル−４−イル基
を生じ、これは必要に応じてアルキル化される。２−ア
ルキル基は周囲の温度でエーテル中の対応するジアゾア
ルカンでの処理により導入されることができる。
Ｚが１−アルキル−または３−アルキル−1,2,3−ト
リアゾル−４−イル基を表わす式（Ｉ）の化合物は対応
する２−アルキル−1,2,3−トリアゾル−４−イル化合
物の製造において少量の生成物として得られそしてクロ
マトグラフィにより分離されることができる。
リアゾル−４−イル基を表わす式（Ｉ）の化合物は対応
する２−アルキル−1,2,3−トリアゾル−４−イル化合
物の製造において少量の生成物として得られそしてクロ
マトグラフィにより分離されることができる。
Ｚが２−アルキルテトラゾル−５−イク基を表わす場
合、高温でテトラヒドロフラのような不活性溶媒中で
Ｚ′シアノ基がアジドトリメチルシランで処理されて、
２−トリメチルシリル−2H−テトラゾル−５−イル基を
生成することができる。２−トリメチルシリル−2H−テ
トラゾル−５−イル基をメタノールを処理してアミノ窒
素の脱保護を行ない、アミノ窒素は次に上に記載された
とおりにしてアルキル化されることができる。
合、高温でテトラヒドロフラのような不活性溶媒中で
Ｚ′シアノ基がアジドトリメチルシランで処理されて、
２−トリメチルシリル−2H−テトラゾル−５−イル基を
生成することができる。２−トリメチルシリル−2H−テ
トラゾル−５−イル基をメタノールを処理してアミノ窒
素の脱保護を行ない、アミノ窒素は次に上に記載された
とおりにしてアルキル化されることができる。
Ｚが１−アルキルテトラゾル−５−イル基を表わす式
（Ｉ）の化合物は対応する２−アルキルテトラゾル−５
−イル化合物の製造において少量の生成物として得られ
そしてクロマトグラフィにより分離されることができ
る。
（Ｉ）の化合物は対応する２−アルキルテトラゾル−５
−イル化合物の製造において少量の生成物として得られ
そしてクロマトグラフィにより分離されることができ
る。
Ｚが1,2,4−トリアゾル−３−イル基を表わす場合、
Ｚ′シアノ基が、塩化水素ガスで飽和された乾燥エタノ
ールで処理されてイミデートを得ることができる。これ
はアルキルヒドラジンで処理されて対応するアミドラゾ
ンを形成することができる。これを無水蟻酸またはオル
ト蟻酸トリエチルで処理すると必要とされる１−アルキ
ル−1,2,4−トリアゾル−３−イル基を提供する。
Ｚ′シアノ基が、塩化水素ガスで飽和された乾燥エタノ
ールで処理されてイミデートを得ることができる。これ
はアルキルヒドラジンで処理されて対応するアミドラゾ
ンを形成することができる。これを無水蟻酸またはオル
ト蟻酸トリエチルで処理すると必要とされる１−アルキ
ル−1,2,4−トリアゾル−３−イル基を提供する。
Ｚが３−置換−1,2,4−オキサジアゾル−５−イルを
表す場合、Ｚ′クロロカルボニル基またはＺ′カルボキ
シエステル基はクロロホルムのような不活性極性溶媒中
で高温で適当なアミドオキシムと反応されそして得られ
た置換生成物はトルエンまたはキシレンのような適当な
溶媒中で高温で環化されることができる。
表す場合、Ｚ′クロロカルボニル基またはＺ′カルボキ
シエステル基はクロロホルムのような不活性極性溶媒中
で高温で適当なアミドオキシムと反応されそして得られ
た置換生成物はトルエンまたはキシレンのような適当な
溶媒中で高温で環化されることができる。
例えば、Ｚが３−メチル−1,2,4−オキサジアゾル−
５−イルを表わす場合、Ｚ′クロロカルボニル基がクロ
ロホルムのような不活性極性溶媒中で高温でアセトアミ
ドオキシムと反応されそして得られた置換生成物はトル
エンまたはキシレンのような適当な溶媒中で高温で環化
されることができる。別法として、高温でＺ′アミノカ
ルボニル基をジメチルアセタールまたはジエチルアセタ
ールのようなN,N−ジメチルアセトアミドのアセタール
と反応させてアシルアミド基−CON＝Ｃ（CH3）Ｎ（C
H3）２を生成させ、次にこれを、溶媒としての機能を果
すことができる酢酸のような酸の存在下ヒドロキシルア
ミンと反応させることができる。その反応は周囲の温度
で行なわれることができ、Ｎ−ヒドロキシルアシルアミ
ジン中間体は場合により単離されそして次に高温で環化
されるかあるいは別法として高温で単一工程で環化され
る。Ｚが３−アミノ−1,2,4−オキサゾル−５−イルを
表わす場合、Ｚ′クロロカルボニルまたはＺ′カルボキ
シエステル基は塩基性条件下ヒドロキシグアニジン誘導
体と反応されることができる。
５−イルを表わす場合、Ｚ′クロロカルボニル基がクロ
ロホルムのような不活性極性溶媒中で高温でアセトアミ
ドオキシムと反応されそして得られた置換生成物はトル
エンまたはキシレンのような適当な溶媒中で高温で環化
されることができる。別法として、高温でＺ′アミノカ
ルボニル基をジメチルアセタールまたはジエチルアセタ
ールのようなN,N−ジメチルアセトアミドのアセタール
と反応させてアシルアミド基−CON＝Ｃ（CH3）Ｎ（C
H3）２を生成させ、次にこれを、溶媒としての機能を果
すことができる酢酸のような酸の存在下ヒドロキシルア
ミンと反応させることができる。その反応は周囲の温度
で行なわれることができ、Ｎ−ヒドロキシルアシルアミ
ジン中間体は場合により単離されそして次に高温で環化
されるかあるいは別法として高温で単一工程で環化され
る。Ｚが３−アミノ−1,2,4−オキサゾル−５−イルを
表わす場合、Ｚ′クロロカルボニルまたはＺ′カルボキ
シエステル基は塩基性条件下ヒドロキシグアニジン誘導
体と反応されることができる。
Ｚが３−（Ｈまたはメチル）−1,2,4−チアジアゾル
−５−イルを表わす場合、Ｚ′アミノカルボニル基は五
硫化燐またはローエソン試薬（Lawesson's reagent）
（Bull.Soc.Chim.Belg.,1978,87（３）,229のS.Scheiby
e、B.S.PedersonおよびJ.O.Lawessonによる記載）を用
いてアミノチオカルボニル基に変換させることができ
る。アミノチオカルボニル基はチオアシルアミジン基に
転換されそして1,2,4−オキサジアゾール基について上
に記載されたとおりにして環化されることができる。
−５−イルを表わす場合、Ｚ′アミノカルボニル基は五
硫化燐またはローエソン試薬（Lawesson's reagent）
（Bull.Soc.Chim.Belg.,1978,87（３）,229のS.Scheiby
e、B.S.PedersonおよびJ.O.Lawessonによる記載）を用
いてアミノチオカルボニル基に変換させることができ
る。アミノチオカルボニル基はチオアシルアミジン基に
転換されそして1,2,4−オキサジアゾール基について上
に記載されたとおりにして環化されることができる。
Ｚが５−（C1-2アルキル）−1,2,4−オキサジアゾル
−３−イルを表す場合、Ｚ′シアノ基がメタノールのよ
うな極性溶媒中でヒドロキシルアミンと反応されて対応
するアミドオキシムを生成することができる。アミドオ
キシムは、C2-3アルカン酸の適当な誘導体、例えばその
無水物あるいはオルト酢酸トリエチルのようなオルト酢
酸トリアルキル（酸誘導体は溶媒として働らく）を用い
て高温で環化されることができる。
−３−イルを表す場合、Ｚ′シアノ基がメタノールのよ
うな極性溶媒中でヒドロキシルアミンと反応されて対応
するアミドオキシムを生成することができる。アミドオ
キシムは、C2-3アルカン酸の適当な誘導体、例えばその
無水物あるいはオルト酢酸トリエチルのようなオルト酢
酸トリアルキル（酸誘導体は溶媒として働らく）を用い
て高温で環化されることができる。
Ｚが５−（ＨまたはC1-2アルキル）−1,3,4−オキサ
ジアゾル−２−イルを表す場合、Ｚ′カルボキシまたは
カルボキシエステル基は従来の方法により酸ヒドラジド
に転換されることができる。例えばその酸は従来のエス
テル化条件下適当なC1-6アルカノール、例えばメタノー
ルを用いてC1-6アルキルエステル、例えばメチルエステ
ルに変換され、そして得られたエステルは高温でヒドラ
ジンと反応されて酸ヒドラジドを提供する。次に酸ヒド
ラジドは高温で適当なC1-3アルカン酸（RCO2H）の適当
な誘導体、例えばトリエチルオルトエステルのようなト
リアルキルオルトエステル（酸誘導体は溶媒として働ら
く）を用いて縮合させることにより環化されることがで
きる。別法として、エステルは室温または高温でアシル
ヒドラジドで処理され、次にメタンスルホン酸および五
酸化燐で環化される。
ジアゾル−２−イルを表す場合、Ｚ′カルボキシまたは
カルボキシエステル基は従来の方法により酸ヒドラジド
に転換されることができる。例えばその酸は従来のエス
テル化条件下適当なC1-6アルカノール、例えばメタノー
ルを用いてC1-6アルキルエステル、例えばメチルエステ
ルに変換され、そして得られたエステルは高温でヒドラ
ジンと反応されて酸ヒドラジドを提供する。次に酸ヒド
ラジドは高温で適当なC1-3アルカン酸（RCO2H）の適当
な誘導体、例えばトリエチルオルトエステルのようなト
リアルキルオルトエステル（酸誘導体は溶媒として働ら
く）を用いて縮合させることにより環化されることがで
きる。別法として、エステルは室温または高温でアシル
ヒドラジドで処理され、次にメタンスルホン酸および五
酸化燐で環化される。
Ｚが５−（ＨまたはC1-2アルキル）−1,3,4−チアジ
アゾル−２−イルを表す場合、Ｚ′酸ヒドラジドは蟻酸
メチルあるいはハロゲン化アセチルまたはハロゲン化プ
ロピオニルのような適当なアシル化剤と反応されて、ジ
アシルヒドラジド基、−CONHNHCORを提供し、これは五
酸化燐を用いて環化されることができる。環化は塩酸塩
として保護されたアザ二環式環の窒素を用いて溶媒の不
存在下に行なわれるのが好ましい。
アゾル−２−イルを表す場合、Ｚ′酸ヒドラジドは蟻酸
メチルあるいはハロゲン化アセチルまたはハロゲン化プ
ロピオニルのような適当なアシル化剤と反応されて、ジ
アシルヒドラジド基、−CONHNHCORを提供し、これは五
酸化燐を用いて環化されることができる。環化は塩酸塩
として保護されたアザ二環式環の窒素を用いて溶媒の不
存在下に行なわれるのが好ましい。
Ｚが1,3−オキサゾル−２−イルを表わす場合、その
転換は溶媒としてまた機能を果たすことができるポリ燐
酸のような強酸の存在下に高温でＺ′アミノカルボニル
基を炭酸ビニレンと反応させることにより行なわれるこ
とができる。
転換は溶媒としてまた機能を果たすことができるポリ燐
酸のような強酸の存在下に高温でＺ′アミノカルボニル
基を炭酸ビニレンと反応させることにより行なわれるこ
とができる。
Ｚが５−（ＨまたはC1-2アルキル）−1,3−オキサゾ
ル−２−イルを表わす場合、Ｚ′カルボキシ基がまずカ
ルボン酸クロライドに転換されそして次に式NH2CH2CR
（OR′）２の化合物と反応されるかまたはＺ′カルボキ
シ基は縮合剤、例えばジシクロヘキシルカルボジイミド
またはクロロ蟻酸エチルのようなクロロ蟻酸エステルの
存在下に式NH2CH2CR（OR′）２の化合物と直接反応され
て基CONHCH2C（OR′）2Rを提供し、これはポリ燐酸、オ
キシ塩化燐、五塩化燐、硫酸または塩化スルフリル、好
ましくはポリ燐酸のような適当な脱水剤を用いて環化さ
れることができる。
ル−２−イルを表わす場合、Ｚ′カルボキシ基がまずカ
ルボン酸クロライドに転換されそして次に式NH2CH2CR
（OR′）２の化合物と反応されるかまたはＺ′カルボキ
シ基は縮合剤、例えばジシクロヘキシルカルボジイミド
またはクロロ蟻酸エチルのようなクロロ蟻酸エステルの
存在下に式NH2CH2CR（OR′）２の化合物と直接反応され
て基CONHCH2C（OR′）2Rを提供し、これはポリ燐酸、オ
キシ塩化燐、五塩化燐、硫酸または塩化スルフリル、好
ましくはポリ燐酸のような適当な脱水剤を用いて環化さ
れることができる。
五硫化燐を用いてＺ′−CONHCH2C（OR′）2R基を環化
することによりZ5−（ＨまたはC1-2アルキル）−1,3−
チアゾル−２−イル基得られることができる。その反応
は塩酸塩として保護されたアザ二環式環の窒素を用いて
溶媒の不存在下に行なわれるのが好ましい。
することによりZ5−（ＨまたはC1-2アルキル）−1,3−
チアゾル−２−イル基得られることができる。その反応
は塩酸塩として保護されたアザ二環式環の窒素を用いて
溶媒の不存在下に行なわれるのが好ましい。
４−メチル置換された1,3−オキアゾル−２−イル基
は高温でHgSO4のような触媒を用いてポリ燐酸のような
断水剤の存在下にプロパルギルアルコールまたはその酢
酸エステルを用いてＺ′アミノカルボニル基の環化によ
り提供されることができる。
は高温でHgSO4のような触媒を用いてポリ燐酸のような
断水剤の存在下にプロパルギルアルコールまたはその酢
酸エステルを用いてＺ′アミノカルボニル基の環化によ
り提供されることができる。
場合により４−置換された1,3−オキサゾル−２−イ
ル基への別のルートは： （ｉ）高温での適当な化合物BrCH2CORを用いてのＺ′ア
ミノカルボニル基の縮合反応；または （ii）塩基性条件下Ｚ′カルボキシ基を適当な化合物Br
CH2CORと反応させて基−COOCH2CORを得、これは塩化ア
ンモニウムを用いて環化させることができること； を包含する。
ル基への別のルートは： （ｉ）高温での適当な化合物BrCH2CORを用いてのＺ′ア
ミノカルボニル基の縮合反応；または （ii）塩基性条件下Ｚ′カルボキシ基を適当な化合物Br
CH2CORと反応させて基−COOCH2CORを得、これは塩化ア
ンモニウムを用いて環化させることができること； を包含する。
Ｒが水素である場合、アルデヒドはアセタールとして
保護されているのが好ましい。
保護されているのが好ましい。
上記（ｉ）の反応中、アザ二環式環部分の窒素原子は
保護を必要とする可能性がある。
保護を必要とする可能性がある。
Ｚが４−（ＨまたはC1-2アルキル）−1,3−チアゾル
−２−イルである場合、Ｚ′アミノチオカルボニル基は
対応する1,3−オキサゾールについて示されたとおりに
してBrCH2COCH3のような適当なαハロアシル化合物と反
応させることができる。
−２−イルである場合、Ｚ′アミノチオカルボニル基は
対応する1,3−オキサゾールについて示されたとおりに
してBrCH2COCH3のような適当なαハロアシル化合物と反
応させることができる。
場合により２−置換された1,3−オキサゾル−４−イ
ル基は適当なC1-3アルカン酸アミドとブロモメチルカル
ボニル基と反応させることにより提供されることができ
る。アセトアミドとの反応は高温で行なわれるのが好ま
しくそしてホルムアミドとの反応は硫酸中で行なわれる
のが好ましい。
ル基は適当なC1-3アルカン酸アミドとブロモメチルカル
ボニル基と反応させることにより提供されることができ
る。アセトアミドとの反応は高温で行なわれるのが好ま
しくそしてホルムアミドとの反応は硫酸中で行なわれる
のが好ましい。
別法として、置換されていない1,3−オキサゾール−
４−イル基はｎ−ブチルリチウムまたはカリウムｔ−ブ
トキシドのような強塩基を用いて脱保護後、蟻酸メチル
のような蟻酸エステルを用いてＺ′−CH2N≡Ｃ基を処理
することにより得られることができる。
４−イル基はｎ−ブチルリチウムまたはカリウムｔ−ブ
トキシドのような強塩基を用いて脱保護後、蟻酸メチル
のような蟻酸エステルを用いてＺ′−CH2N≡Ｃ基を処理
することにより得られることができる。
Ｚが３−（ＨまたはC1-2アルキル）−1,2−オキサゾ
ル−５−イルを表わす場合、Ｚ′CH3CO基の反応は水素
化ナトリウムおよび触媒エタノールのような塩基性条件
下トルエンのような適当な溶媒中蟻酸エチル、酢酸エチ
ルまたはプロピオン酸エチルを用いて低下させた温度で
行なわれ、次に還流させて得られたジカルボニル化合物
のナトリウム塩を生成する。アザ二環式環のアミン化を
最少するために好ましくは硫酸、ｐ−トルエンスルホン
酸、または硫酸水素カリウムのような酸の存在下にメタ
ノール、エタノールまたはジグリムのような乾燥溶媒中
でヒドロキシルアミン−Ｏ−スルホン酸のようなアミノ
化剤を用いての周囲の温度での環化は式（Ｉ）の化合物
を生成する。
ル−５−イルを表わす場合、Ｚ′CH3CO基の反応は水素
化ナトリウムおよび触媒エタノールのような塩基性条件
下トルエンのような適当な溶媒中蟻酸エチル、酢酸エチ
ルまたはプロピオン酸エチルを用いて低下させた温度で
行なわれ、次に還流させて得られたジカルボニル化合物
のナトリウム塩を生成する。アザ二環式環のアミン化を
最少するために好ましくは硫酸、ｐ−トルエンスルホン
酸、または硫酸水素カリウムのような酸の存在下にメタ
ノール、エタノールまたはジグリムのような乾燥溶媒中
でヒドロキシルアミン−Ｏ−スルホン酸のようなアミノ
化剤を用いての周囲の温度での環化は式（Ｉ）の化合物
を生成する。
別法としてジカルボニル化合物ナトリウム塩は周囲の
温度で氷酢酸の存在下エタノール中のジメチルアミンを
用いて、環化工程の前に処理されてビニログアミド（Vi
nylogous amide）を提供し、これは上に記載されたとお
りに環化されることができる。
温度で氷酢酸の存在下エタノール中のジメチルアミンを
用いて、環化工程の前に処理されてビニログアミド（Vi
nylogous amide）を提供し、これは上に記載されたとお
りに環化されることができる。
Ｚが場合により５−置換された1,2−オキサゾール−
３−イル基を表わす場合、Ｚ′−Ｃ≡N+−O-ニトリルオ
キシド基はＸがクロロのようなハロ、OCOCH3またはOSi
（CH3）３である構造式Ｒ−Ｃ（Ｘ）＝CH2のオレフイン
と反応されることができる。高度に反応性のニトリルオ
キジドは、N,N−ジメチルホルムアミドのような溶媒中
でトリエチルアミンのような塩基を用いての処理により
適当なＺ′ハロオキシム−Ｃ（Br）＝NOHからその場で
都合よく生成されることができる。ハロオキシムは、ア
ザ二環式環が塩酸塩の形にあり、周囲の温度でN,N−ジ
メチルホルムアミド中でＺ′−CH＝NOHオキシム基をＮ
−ブロモスクシンイミドで処理することによりつくられ
る。
３−イル基を表わす場合、Ｚ′−Ｃ≡N+−O-ニトリルオ
キシド基はＸがクロロのようなハロ、OCOCH3またはOSi
（CH3）３である構造式Ｒ−Ｃ（Ｘ）＝CH2のオレフイン
と反応されることができる。高度に反応性のニトリルオ
キジドは、N,N−ジメチルホルムアミドのような溶媒中
でトリエチルアミンのような塩基を用いての処理により
適当なＺ′ハロオキシム−Ｃ（Br）＝NOHからその場で
都合よく生成されることができる。ハロオキシムは、ア
ザ二環式環が塩酸塩の形にあり、周囲の温度でN,N−ジ
メチルホルムアミド中でＺ′−CH＝NOHオキシム基をＮ
−ブロモスクシンイミドで処理することによりつくられ
る。
Ｚ′−CH＝NOHオキシム基はメタノールのような溶媒
中でヒドロキシルアミン塩酸塩を用いての反応により
Ｚ′−CHO基からつくられることができる。
中でヒドロキシルアミン塩酸塩を用いての反応により
Ｚ′−CHO基からつくられることができる。
Ｚが２−（Ｈまたはメチル）−1,3−オキサゾール−
５−イル基を表わす場合、Ｚ′COCH2Br基はアセトン中
のNaN3またはN,N−ジメチルホルムアミドで処理されそ
して次にメタノール中のトリフエニルホスフインで処理
されるか、あるいはヘキサメチレンテトラミンで処理さ
れそして次にメタノール性HCl中で加水分解されること
により−COCH2NH2に転換されることができる。
５−イル基を表わす場合、Ｚ′COCH2Br基はアセトン中
のNaN3またはN,N−ジメチルホルムアミドで処理されそ
して次にメタノール中のトリフエニルホスフインで処理
されるか、あるいはヘキサメチレンテトラミンで処理さ
れそして次にメタノール性HCl中で加水分解されること
により−COCH2NH2に転換されることができる。
COCH2NH2基は次に、酢酸−蟻酸の無水物のような蟻酸
の適当な誘導体あるいは酢酸無水物または酢酸塩化物の
ような酢酸の適当な誘導体でアシル化されてアシルアミ
ノケトンを生成し、これは高温でポリ燐酸、硫酸または
五塩化燐のような適当な脱水剤を用いて環化されること
ができる。
の適当な誘導体あるいは酢酸無水物または酢酸塩化物の
ような酢酸の適当な誘導体でアシル化されてアシルアミ
ノケトンを生成し、これは高温でポリ燐酸、硫酸または
五塩化燐のような適当な脱水剤を用いて環化されること
ができる。
別法として、Ｚ′−CHO基は還流下メタノール中トシ
ルメチルイソシアニドおよび無水炭酸カリウムで処理さ
れてZ1,3−オキサゾル−５−イル基を提供する。
ルメチルイソシアニドおよび無水炭酸カリウムで処理さ
れてZ1,3−オキサゾル−５−イル基を提供する。
Ｚが２−フリルを表わす場合、Ｚ′CHO基は３−トシ
ル誘導体のようなプロパナールの反応性誘導体で処理さ
れることができそしてこの場合においてカルボニル基は
周囲の温度でジメチルホルムアミド中において４−メチ
ルフエニルスルフイン酸ナトリウムを２−（２−プロモ
エチル）−1,3−ジオキソランと反応させることにより
つくられた環式アセタール（VIII） として保護されているのが好ましい。はじめは低い温度
で、周囲の温度でまで上昇させ、ｎ−ブチルリチウムの
ような塩基の存在下にテトラヒドロフランのような不活
性溶媒中での式（VIII）の化合物とＺ′−CHO基との反
応は式（VIII a） （式中Azはアザ二環式環部分を示す）の化合物を生成
し、これは、溶媒としての機能をまた果すことができ氷
酢酸のような酸の存在下に高温で環化されることができ
る。
ル誘導体のようなプロパナールの反応性誘導体で処理さ
れることができそしてこの場合においてカルボニル基は
周囲の温度でジメチルホルムアミド中において４−メチ
ルフエニルスルフイン酸ナトリウムを２−（２−プロモ
エチル）−1,3−ジオキソランと反応させることにより
つくられた環式アセタール（VIII） として保護されているのが好ましい。はじめは低い温度
で、周囲の温度でまで上昇させ、ｎ−ブチルリチウムの
ような塩基の存在下にテトラヒドロフランのような不活
性溶媒中での式（VIII）の化合物とＺ′−CHO基との反
応は式（VIII a） （式中Azはアザ二環式環部分を示す）の化合物を生成
し、これは、溶媒としての機能をまた果すことができ氷
酢酸のような酸の存在下に高温で環化されることができ
る。
アルキル置換２−フリル基は対応するケトンまたはア
ルデヒドからつくられた式（VIII）の化合物の適当に置
換された類似体を用いて類似方法で得られることができ
る。
ルデヒドからつくられた式（VIII）の化合物の適当に置
換された類似体を用いて類似方法で得られることができ
る。
Z1,3−チアゾル−５−イル基は高温で五硫化燐を用い
て対応するアシルアミノケトンを脱水および環化するこ
とにより得られることができる。
て対応するアシルアミノケトンを脱水および環化するこ
とにより得られることができる。
場合により３置換された1,2−チアゾル−５−イル基
は、メタノールまたはエタノールのような適当な溶媒中
でラネーニッケルおよび水素のような還元剤を用いて処
理してビニログアミド（Vinylogous amide）を生成する
ことにより行なわれた開環により対応する1,2−オキサ
ゾリル基からつくられることができ、前記ビニログアミ
ドは高温でトルエンのような溶媒中で硫黄またはクロラ
ニルのような適当な酸化剤の存在下に五硫化燐を用いて
環化されることができる。
は、メタノールまたはエタノールのような適当な溶媒中
でラネーニッケルおよび水素のような還元剤を用いて処
理してビニログアミド（Vinylogous amide）を生成する
ことにより行なわれた開環により対応する1,2−オキサ
ゾリル基からつくられることができ、前記ビニログアミ
ドは高温でトルエンのような溶媒中で硫黄またはクロラ
ニルのような適当な酸化剤の存在下に五硫化燐を用いて
環化されることができる。
Ｑが酸素の代りに硫黄原子を含有する式（Ｉ）の化合
物は類似方法によりつくられることができる。硫黄含有
基Ｚ′はカルボニル含有基Ｚ′を五硫化燐かまたはロウ
エソン試薬（Lawesson's reagent）（Bull.Sou.Chim.Be
lg.1978,87（３）,229にS.Scheibye、B.S.Pedersonおよ
びS.O.Lawessonにより記載）で処理することにより得ら
れる。得られた硫黄含有基Ｚ′は次にカルボニル含有基
の転換に類似の方法により必要とされる硫黄含有基Ｚに
転換されることができる。チオール化剤が五硫化燐の場
合これはまた環化を行なうことが出来る。基Ｚ内の炭素
置換基R1、R2およびR3の内部転換は都合よく行なわれる
ことができる。したがってアミノ基はジアゾニウム中間
体を経てクロロに転換されることができる。
物は類似方法によりつくられることができる。硫黄含有
基Ｚ′はカルボニル含有基Ｚ′を五硫化燐かまたはロウ
エソン試薬（Lawesson's reagent）（Bull.Sou.Chim.Be
lg.1978,87（３）,229にS.Scheibye、B.S.Pedersonおよ
びS.O.Lawessonにより記載）で処理することにより得ら
れる。得られた硫黄含有基Ｚ′は次にカルボニル含有基
の転換に類似の方法により必要とされる硫黄含有基Ｚに
転換されることができる。チオール化剤が五硫化燐の場
合これはまた環化を行なうことが出来る。基Ｚ内の炭素
置換基R1、R2およびR3の内部転換は都合よく行なわれる
ことができる。したがってアミノ基はジアゾニウム中間
体を経てクロロに転換されることができる。
上の記載において、Ｒは適当なものとしてＨ、メチル
またはエチルを表しそしてＲ′はメチルまたはエチルの
ようなC1-6アルキルを表わすかあるいは二つのＲ′基が
一緒になってエチレンのようなC2-6ポリメチレンを表わ
す。
またはエチルを表しそしてＲ′はメチルまたはエチルの
ようなC1-6アルキルを表わすかあるいは二つのＲ′基が
一緒になってエチレンのようなC2-6ポリメチレンを表わ
す。
式（II）および（III）の化合物は公知化合物である
かあるいは例えばEP0261763号明細書において記載され
ているとおりにしてつくられ得る。
かあるいは例えばEP0261763号明細書において記載され
ているとおりにしてつくられ得る。
Ａ′およびL1が一緒になって−COO−を表し、ｍがゼ
ロであり、Ｃが−（CH2）２−でありそしてＥが−CH2−
である式（II）の中間体がColl.Czechoslov.Chem.Com
m.,1977,42,283にKuthan等により記載されているかある
いは上記文献により、ピリジン環を５％Pt/C上で従来法
により水素添加しそして乾燥アセトン中の臭化ベンジル
および炭酸カリウムを用いての処理により窒素原子をベ
ンジル化することによりつくられることができる。R5が
Ｎ−保護基であり、Ａ′およびL1が一緒になって−COO
−を表わし、ｍがゼロであり、Ｃが−CH2−でありそし
てＥが−（CH2）２−である式（II）の化合物は式（I
X） （式中、R6はＮ−保護基である）の化合物を、触媒量の
トリフルオロ酢酸の存在下5,6−ジヒドロ−2H−ピラン
−２−オンで1,3−二極性付加環化反応させることによ
りつくられることができる。
ロであり、Ｃが−（CH2）２−でありそしてＥが−CH2−
である式（II）の中間体がColl.Czechoslov.Chem.Com
m.,1977,42,283にKuthan等により記載されているかある
いは上記文献により、ピリジン環を５％Pt/C上で従来法
により水素添加しそして乾燥アセトン中の臭化ベンジル
および炭酸カリウムを用いての処理により窒素原子をベ
ンジル化することによりつくられることができる。R5が
Ｎ−保護基であり、Ａ′およびL1が一緒になって−COO
−を表わし、ｍがゼロであり、Ｃが−CH2−でありそし
てＥが−（CH2）２−である式（II）の化合物は式（I
X） （式中、R6はＮ−保護基である）の化合物を、触媒量の
トリフルオロ酢酸の存在下5,6−ジヒドロ−2H−ピラン
−２−オンで1,3−二極性付加環化反応させることによ
りつくられることができる。
L1が脱離性基である式（II）の中間体は例えばSpry等
によりJournal of Organic Chemistry 1969 34 3674に
およびHasse等によりChemische Berichte,1960 93 168
6に記載されている。
によりJournal of Organic Chemistry 1969 34 3674に
およびHasse等によりChemische Berichte,1960 93 168
6に記載されている。
式（III）の中間体は例えばMartell等によりJournal
of Pharmaceutical sciences,1963,52（４）,331にSter
nbach等によりJournal of American Chemical Society,
1952,74,2215に、Thill等によりJournal of Organic Ch
emistry,1968,33,4376に及びEP−0094742号明細書に記
載されている。
of Pharmaceutical sciences,1963,52（４）,331にSter
nbach等によりJournal of American Chemical Society,
1952,74,2215に、Thill等によりJournal of Organic Ch
emistry,1968,33,4376に及びEP−0094742号明細書に記
載されている。
式（III）の化合物は式（Ｘ） （式中、R6はC1-4アルキルでありそして残りの可変基は
まえに定義されたとおりである）の化合物からつくられ
ることができる。
まえに定義されたとおりである）の化合物からつくられ
ることができる。
式（Ｘ）の化合物は公知化合物であるかあるいは公知
化合物をつくるための方法に類似の方法によりつくられ
ることができる。Ｆが（CH2）２であり、ＧがCH2であり
そしてR5がベンジルである式（Ｘ）の化合物は高温で適
当なアルカノール中のイタコン酸ジC1-4アルキルをベン
ジルアミンで環しそして次に周囲の温度ないし高温でピ
ロリジン環の２位置での得られたオキソ基をテトラフラ
ン中のBH3で還元することによりつくられることができ
る。
化合物をつくるための方法に類似の方法によりつくられ
ることができる。Ｆが（CH2）２であり、ＧがCH2であり
そしてR5がベンジルである式（Ｘ）の化合物は高温で適
当なアルカノール中のイタコン酸ジC1-4アルキルをベン
ジルアミンで環しそして次に周囲の温度ないし高温でピ
ロリジン環の２位置での得られたオキソ基をテトラフラ
ン中のBH3で還元することによりつくられることができ
る。
別法としてそして好ましくはトリフルオロ酢酸の触媒
量の存在下に式（IX）の化合物を用いてのアクリル酸C
1-4アルキルの二極性付加環化反応は式（Ｘ）の化合物
を直接に生成する。
量の存在下に式（IX）の化合物を用いてのアクリル酸C
1-4アルキルの二極性付加環化反応は式（Ｘ）の化合物
を直接に生成する。
式（IX）の化合物は第一級アミンR5NH2を連続的にク
ロロメチルトリメチルシランおよびホルムアルデヒド、
次にメタノールおよび無水炭酸カリウムと反応させるこ
とにより従来法によりつくられることができる。
ロロメチルトリメチルシランおよびホルムアルデヒド、
次にメタノールおよび無水炭酸カリウムと反応させるこ
とにより従来法によりつくられることができる。
式（Ｉ）の化合物の製薬的に許容できる塩は式（Ｉ）
のもとに上に記載したような適当な酸との反応により従
来法的に形成されることができる。
のもとに上に記載したような適当な酸との反応により従
来法的に形成されることができる。
本発明の化合物は中枢神経系内のムスカリン受容体で
の作用を介してアセチルコリン機能を増大しそしてそれ
故に痴呆症の治療および（または）予防に有力な用途を
有するものである。
の作用を介してアセチルコリン機能を増大しそしてそれ
故に痴呆症の治療および（または）予防に有力な用途を
有するものである。
本発明の組成物は錠剤、カプセル、粉末、顆粒、舐
剤、座薬、再調製可能な粉末、あるいは経口または滅菌
非経口の溶液または懸濁液のような液体調剤であってよ
い。
剤、座薬、再調製可能な粉末、あるいは経口または滅菌
非経口の溶液または懸濁液のような液体調剤であってよ
い。
投与の一貫性を得るために、本発明の組成物は単位投
与量の形にあるのが好ましい。
与量の形にあるのが好ましい。
経口投与のための単位投与量提供形態は錠剤およびカ
プセルであってよくそして結合剤、例えばシロップ、ア
ラビアゴム、ゼラチン、ソルビトール、トラガカントま
たはポリビニルピロリドン；充填剤、例えば乳糖、蔗
糖、とうもろこしでんぷん、りん酸カルシウム、ソルビ
トールまたはグリシン；錠剤化用滑剤、例えばステアリ
ン酸マグネシウム；崩壊剤、例べばでんぷん、ポリビニ
ルピロリドン、ナトリウムでんぷんグリコレートまたは
微結晶セルローズ；あるいはラウリル硫酸ナトリウムの
ような製薬的に許容できる湿潤剤のような従来の賦形剤
を含有してよい。
プセルであってよくそして結合剤、例えばシロップ、ア
ラビアゴム、ゼラチン、ソルビトール、トラガカントま
たはポリビニルピロリドン；充填剤、例えば乳糖、蔗
糖、とうもろこしでんぷん、りん酸カルシウム、ソルビ
トールまたはグリシン；錠剤化用滑剤、例えばステアリ
ン酸マグネシウム；崩壊剤、例べばでんぷん、ポリビニ
ルピロリドン、ナトリウムでんぷんグリコレートまたは
微結晶セルローズ；あるいはラウリル硫酸ナトリウムの
ような製薬的に許容できる湿潤剤のような従来の賦形剤
を含有してよい。
固体経口用組成物は、混合、充填錠剤化等の従来法に
よりつくられることができる。多量の充填剤を使用する
組成物中全体に活性剤を分布させるために反復混合操作
を使用してもよい。そのような操作は当業界においても
ちろん普通に行なわれている。錠剤は、特に腸内溶解性
被覆を用いて、通常の制約上の慣習において周知の方法
に従って被覆されてよい。
よりつくられることができる。多量の充填剤を使用する
組成物中全体に活性剤を分布させるために反復混合操作
を使用してもよい。そのような操作は当業界においても
ちろん普通に行なわれている。錠剤は、特に腸内溶解性
被覆を用いて、通常の制約上の慣習において周知の方法
に従って被覆されてよい。
経口液体製剤は例えばエマルジョン、シロップ、また
はエリキシルの形にあってよくあるいは使用まえに水ま
たは他の適当な使薬を用いて再調製するための乾燥生成
物として提供されてもよい。そのような液体製剤は懸濁
剤、例えばソルビトール、シロップ、メチルセルロー
ズ、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルローズ、カルボキ
シメチルセルローズ、ステアリン酸アルミニウムゲル、
水素添加食用脂肪；乳化剤、例えばレシチン、ソルビタ
ンモノオレエート、またはアラビアゴム；（食用油を包
含してもよい）非水性使薬、例えばアーモンド油、分留
化やし油、あるいはグリセリン、プロピレングリコール
またはエチルアルコールの、油状エステル類；保存料、
例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル、ｐ−ヒドロキシ
安息香酸プロピルまたはソルビン酸；そして所望ならば
従来の香味料および着色料のような従来の添加剤を含有
してもよい。
はエリキシルの形にあってよくあるいは使用まえに水ま
たは他の適当な使薬を用いて再調製するための乾燥生成
物として提供されてもよい。そのような液体製剤は懸濁
剤、例えばソルビトール、シロップ、メチルセルロー
ズ、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルローズ、カルボキ
シメチルセルローズ、ステアリン酸アルミニウムゲル、
水素添加食用脂肪；乳化剤、例えばレシチン、ソルビタ
ンモノオレエート、またはアラビアゴム；（食用油を包
含してもよい）非水性使薬、例えばアーモンド油、分留
化やし油、あるいはグリセリン、プロピレングリコール
またはエチルアルコールの、油状エステル類；保存料、
例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル、ｐ−ヒドロキシ
安息香酸プロピルまたはソルビン酸；そして所望ならば
従来の香味料および着色料のような従来の添加剤を含有
してもよい。
非経口投与のために本化合物および減菌化使薬を用い
て液体単位投与量形がつくられそして使用される濃度に
応じて、使薬中に懸濁されるかまたは溶解されることが
できる。溶液をつくるには、本化合物が注射用水に溶解
されそしてろ過減菌した後、適当な小びんまたはアンプ
ルに充てんしそして封じる。局所麻酔薬、保存料、およ
び緩衝剤のような助剤が使薬中に有利に溶解し得る。安
定性を増大させるために本組成物は小びんに充てん後凍
結されそして水が真空除去されることができる。非経口
懸濁液を本化合物が溶解される代りに使薬中に懸濁され
そしてろ過による減菌化が行なわれることが出来ない以
外は実質的に同じ方法でつくられる。本化合物は減菌使
薬に懸濁するまえにエチレンオキシドにさらすことによ
り減菌化されることが出来る。本化合物の均一な分布を
容易にするために界面活性剤または湿潤剤を本組成物中
に含有させるのが有利である。
て液体単位投与量形がつくられそして使用される濃度に
応じて、使薬中に懸濁されるかまたは溶解されることが
できる。溶液をつくるには、本化合物が注射用水に溶解
されそしてろ過減菌した後、適当な小びんまたはアンプ
ルに充てんしそして封じる。局所麻酔薬、保存料、およ
び緩衝剤のような助剤が使薬中に有利に溶解し得る。安
定性を増大させるために本組成物は小びんに充てん後凍
結されそして水が真空除去されることができる。非経口
懸濁液を本化合物が溶解される代りに使薬中に懸濁され
そしてろ過による減菌化が行なわれることが出来ない以
外は実質的に同じ方法でつくられる。本化合物は減菌使
薬に懸濁するまえにエチレンオキシドにさらすことによ
り減菌化されることが出来る。本化合物の均一な分布を
容易にするために界面活性剤または湿潤剤を本組成物中
に含有させるのが有利である。
本組成物は投与の方法に依存して、0.1〜99重量％、
好ましくは10〜60重量％の活性物質を含有することがで
きる。
好ましくは10〜60重量％の活性物質を含有することがで
きる。
本発明はまた式（Ｉ）の化合物またはその製薬的に許
容できる塩の有効量を患者に投与することを特徴とす
る、ヒトを包含する哺乳動物の痴呆症の治療および（ま
たは）予防の方法を提供する。
容できる塩の有効量を患者に投与することを特徴とす
る、ヒトを包含する哺乳動物の痴呆症の治療および（ま
たは）予防の方法を提供する。
そのような病気の治療において使用される化合物の投
与量は通常の方法において病気の重症度、患者の体重お
よび本化合物の相対的な効能で変化するだろう。しかし
ながら一般的な案内として、適当な単位投与量は0.05〜
100mg、例えば0.2〜50mgであってよくそしてそのような
単位投与量は全体的な１日の投与量が体重1kgあたり約
0.01〜5mgの範囲にあるようにして１日に１回より多
く、例えば１日に２回または３回投与されることができ
そのような治療法は多くの週または多くの月数にわたっ
てよい。
与量は通常の方法において病気の重症度、患者の体重お
よび本化合物の相対的な効能で変化するだろう。しかし
ながら一般的な案内として、適当な単位投与量は0.05〜
100mg、例えば0.2〜50mgであってよくそしてそのような
単位投与量は全体的な１日の投与量が体重1kgあたり約
0.01〜5mgの範囲にあるようにして１日に１回より多
く、例えば１日に２回または３回投与されることができ
そのような治療法は多くの週または多くの月数にわたっ
てよい。
上に示された投与量範囲内では本発明の化合物につい
て毒性効果は示されない。
て毒性効果は示されない。
別の面において、本発明は活性治療物質として使用す
るために式（Ｉ）の化合物またはその製薬的に許容でき
る塩を提供する。
るために式（Ｉ）の化合物またはその製薬的に許容でき
る塩を提供する。
本発明はさらに痴呆症の治療および（または）予防に
おいて使用するために式（Ｉ）の化合物またはその製薬
的に許容できる塩を提供する。
おいて使用するために式（Ｉ）の化合物またはその製薬
的に許容できる塩を提供する。
他の面において、本発明は痴呆症の治療および（また
は）予防のための医薬の製造のために式（Ｉ）の化合物
またはその製薬的に許容できる塩の使用を提供する。
は）予防のための医薬の製造のために式（Ｉ）の化合物
またはその製薬的に許容できる塩の使用を提供する。
次の実施は本発明を例示しそして次の記載例は本発明
の化合物への中間体の製造を例示する。
の化合物への中間体の製造を例示する。
製造例１ （±）Z3−（エトキシカルボニルメチレン）−１−アザ
ビシクロ［2.2.1］ペンタンしゅう酸塩（D1） 乾燥DMF（10ml）中のトリエチルホスホノアセテート
（2.69g,0.012モル）を、窒素の雰囲気下連続した攪拌
しつつ０℃でカリウムｔ−ブトキシド（1.59g,0.013モ
ル）により処理した。30分後、DMF（10ml）中の（±）
１−アザビシクロ［2.2.1］ヘプタン−３−オン（D6,1.
11g,0.01モル）を０℃で加えそして攪拌した溶液を30分
かけて放置して室温に加温した。１時間室温で放置後、
反応物を酢酸により中和しそして真空下濃縮してガムと
した。ガムを次に含水炭酸カリウムとクロロホルムとの
間に分配した。クロロホルム溶液を分離し、真空濃縮し
てガムとした。真空下クーゲルロール蒸留により、無色
の油（0.5mmでbp 200℃）を得た。油をエーテル（20m
l）に溶解しそしてメタノール（2ml）中のしゅう酸（90
0mg）により処理した。表題化合物であるしゅう酸塩（D
1）が除々に晶出した。メタノール・エーテルにより再
結晶して、針状物としてＥ異性体のない純粋な表題化合
物（D1）を得た。（2.13g,78％）。mp 140〜150℃。1 H NMR（DMSO）δ： 1.30（3H,t,J＝9Hz,CH3）,1.65−1.75及び2.25−2.4
（各1H,m,5−CH2）;3.25−3.7（5H,m,4−CH,6−CH2,7−
CH2）;4.15−4.25（2H,q,J＝9Hz,CＨ 2CH3）;4.35（2H,
m,2−CH2）;6.12（1H,s,CH＝Ｃ）． 製造例２ （±）E/Z3−（Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシアミノカルボ
ニルメチレン）−１−アザビシクロ［2.2.1］ヘプタン
（D2） 5N塩酸（30ml）中のZ/E 3−（エトキシカルボニルメ
チレン）−１−アザビシクロ［2.2.1］ヘプタンしゅう
酸塩（再結晶なく製造例１におけるようにして製造）
（0.5g,0.0018モル）を２時間還流加熱した。溶液を次
に真空濃縮してガムとし、それを、均一な溶液が得られ
るまで30分間還流下塩化チオニル（10ml）及びジクロロ
メタン（30ml）により処理した。溶液を次に真空濃縮し
てガムとし、それを乾燥トルエンと２回共沸して塩化チ
オニルを最後まで除いた。乾燥ジクロロメタン（20ml）
中の酸塩化物を連続的に攪拌をしつつ０℃でO,N−ジメ
チルヒドロキシルアミン塩酸塩（0.2g,0.002モル）及び
ピリジン（0.8g,0.01モル）により処理した。反応物を
１晩放置して室温に加温し次に飽和炭酸カリウム水溶液
により洗った。有機相を分離し、乾燥（Na2SO4）しそし
て真空濃縮してガムとした。真空下のクーゲルロール蒸
留により無色の油として表題化合物D2（270mg,60％）が
得られ、それはNMRにより15％のＥ異性体を含んだ。1 H NMR DMSO δ： 1.35−1.5（1H,m,6H）,1.8−2.0（1H,m,6H）,2.4−2.65
（3H,m）,2.8−2.95（1H,m）,3.13（1H,d,J＝5Hz）,3.1
8及び3.22以下とともにE/Z（3H,s,N−CH3）,3.6及び3.7
5各（1H,d,m,J＝16Hz,2−Ｈ）,3.68及び3.72以下ととも
にE/Z（3H,s,O−CH3）,6.1（Ｅ）及び6.38（Ｚ）以下と
ともに（1H,s,＝CH）． 製造例３ （±）E/Z3−（エトキシカルボニルメチレン）−１−ア
ザビシクロ［3.2.1］オクタン（D3） 乾燥ジメチルホルムアミド（20ml）中のトリエチルホ
スホノアセテート（7.17g,0.032モル）を、０℃で30分
間窒素の雰囲気下カリウム第三級ブトキシド（3.9g,0.0
35モル）により処理した。この溶液に乾燥ジメチルホル
ムアミド（30ml）中の１−アザビシクロ［3.2.1］オク
タン−３−オン（D.P.Thill and H.S.Aaron,J.Org.Che
m.,1968,33,4376）（1.93g,0.016モル）を加え、反応物
を４時間かけて室温に放置して加温した。反応を酢酸
（5ml）により停止し、真空下蒸発乾固し、残渣を飽和
炭酸カリウム水溶液とクロロホルムとの間に分配した。
有機相を分離し、乾燥（Na2SO4）しそして真空濃縮して
黄色の油が得られた。油をクロロホルム中20〜40％メタ
ノールの勾配のシリカのクロマトグラフィにかけた。ク
ロロホルム中30％メタノールの溶離により、Z/E異性体
の3:1混合物を含む粘稠な油として表題化合物D3（1.05
g,34％）を得た。1 H NMR（CDCl3）δ： 1.29（3H,t）,1.57−1.9（2H,m）,2.2−2.72（2H,m）,
2.72−3.16（4H,m）,3.2−3.74（3H,m）,4.15（2H,q）,
5.73（1H,s）．13 C NMR（CDCl3）（主な異性体）δ： 31.3（CH3）,47.4（Ｃ−６）,52.2（Ｃ−５）,53.1,69.
2,77.0,77.1,80.5,135.2（＝CH）,173.9（Ｃ＝）,182.9
（Ｃ＝０）。
ビシクロ［2.2.1］ペンタンしゅう酸塩（D1） 乾燥DMF（10ml）中のトリエチルホスホノアセテート
（2.69g,0.012モル）を、窒素の雰囲気下連続した攪拌
しつつ０℃でカリウムｔ−ブトキシド（1.59g,0.013モ
ル）により処理した。30分後、DMF（10ml）中の（±）
１−アザビシクロ［2.2.1］ヘプタン−３−オン（D6,1.
11g,0.01モル）を０℃で加えそして攪拌した溶液を30分
かけて放置して室温に加温した。１時間室温で放置後、
反応物を酢酸により中和しそして真空下濃縮してガムと
した。ガムを次に含水炭酸カリウムとクロロホルムとの
間に分配した。クロロホルム溶液を分離し、真空濃縮し
てガムとした。真空下クーゲルロール蒸留により、無色
の油（0.5mmでbp 200℃）を得た。油をエーテル（20m
l）に溶解しそしてメタノール（2ml）中のしゅう酸（90
0mg）により処理した。表題化合物であるしゅう酸塩（D
1）が除々に晶出した。メタノール・エーテルにより再
結晶して、針状物としてＥ異性体のない純粋な表題化合
物（D1）を得た。（2.13g,78％）。mp 140〜150℃。1 H NMR（DMSO）δ： 1.30（3H,t,J＝9Hz,CH3）,1.65−1.75及び2.25−2.4
（各1H,m,5−CH2）;3.25−3.7（5H,m,4−CH,6−CH2,7−
CH2）;4.15−4.25（2H,q,J＝9Hz,CＨ 2CH3）;4.35（2H,
m,2−CH2）;6.12（1H,s,CH＝Ｃ）． 製造例２ （±）E/Z3−（Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシアミノカルボ
ニルメチレン）−１−アザビシクロ［2.2.1］ヘプタン
（D2） 5N塩酸（30ml）中のZ/E 3−（エトキシカルボニルメ
チレン）−１−アザビシクロ［2.2.1］ヘプタンしゅう
酸塩（再結晶なく製造例１におけるようにして製造）
（0.5g,0.0018モル）を２時間還流加熱した。溶液を次
に真空濃縮してガムとし、それを、均一な溶液が得られ
るまで30分間還流下塩化チオニル（10ml）及びジクロロ
メタン（30ml）により処理した。溶液を次に真空濃縮し
てガムとし、それを乾燥トルエンと２回共沸して塩化チ
オニルを最後まで除いた。乾燥ジクロロメタン（20ml）
中の酸塩化物を連続的に攪拌をしつつ０℃でO,N−ジメ
チルヒドロキシルアミン塩酸塩（0.2g,0.002モル）及び
ピリジン（0.8g,0.01モル）により処理した。反応物を
１晩放置して室温に加温し次に飽和炭酸カリウム水溶液
により洗った。有機相を分離し、乾燥（Na2SO4）しそし
て真空濃縮してガムとした。真空下のクーゲルロール蒸
留により無色の油として表題化合物D2（270mg,60％）が
得られ、それはNMRにより15％のＥ異性体を含んだ。1 H NMR DMSO δ： 1.35−1.5（1H,m,6H）,1.8−2.0（1H,m,6H）,2.4−2.65
（3H,m）,2.8−2.95（1H,m）,3.13（1H,d,J＝5Hz）,3.1
8及び3.22以下とともにE/Z（3H,s,N−CH3）,3.6及び3.7
5各（1H,d,m,J＝16Hz,2−Ｈ）,3.68及び3.72以下ととも
にE/Z（3H,s,O−CH3）,6.1（Ｅ）及び6.38（Ｚ）以下と
ともに（1H,s,＝CH）． 製造例３ （±）E/Z3−（エトキシカルボニルメチレン）−１−ア
ザビシクロ［3.2.1］オクタン（D3） 乾燥ジメチルホルムアミド（20ml）中のトリエチルホ
スホノアセテート（7.17g,0.032モル）を、０℃で30分
間窒素の雰囲気下カリウム第三級ブトキシド（3.9g,0.0
35モル）により処理した。この溶液に乾燥ジメチルホル
ムアミド（30ml）中の１−アザビシクロ［3.2.1］オク
タン−３−オン（D.P.Thill and H.S.Aaron,J.Org.Che
m.,1968,33,4376）（1.93g,0.016モル）を加え、反応物
を４時間かけて室温に放置して加温した。反応を酢酸
（5ml）により停止し、真空下蒸発乾固し、残渣を飽和
炭酸カリウム水溶液とクロロホルムとの間に分配した。
有機相を分離し、乾燥（Na2SO4）しそして真空濃縮して
黄色の油が得られた。油をクロロホルム中20〜40％メタ
ノールの勾配のシリカのクロマトグラフィにかけた。ク
ロロホルム中30％メタノールの溶離により、Z/E異性体
の3:1混合物を含む粘稠な油として表題化合物D3（1.05
g,34％）を得た。1 H NMR（CDCl3）δ： 1.29（3H,t）,1.57−1.9（2H,m）,2.2−2.72（2H,m）,
2.72−3.16（4H,m）,3.2−3.74（3H,m）,4.15（2H,q）,
5.73（1H,s）．13 C NMR（CDCl3）（主な異性体）δ： 31.3（CH3）,47.4（Ｃ−６）,52.2（Ｃ−５）,53.1,69.
2,77.0,77.1,80.5,135.2（＝CH）,173.9（Ｃ＝）,182.9
（Ｃ＝０）。
製造例４ （±）１−ベンジル−３−メトキシカルボニルピロリジ
ン（D4） ジクロロメタン（２）中のアクリル酸エチル（86g,
1.0モル）を０℃に冷却しそして温度を−５℃〜０℃に
保ちつつ10分間攪拌しつつＮ−ベンジル−Ｎ−（メトキ
シメチル）−Ｎ−〔（トリメチルシリル）メチル〕アミ
ン（ヨーロッパ特許第0363085号明細書の化合物D17）
（300g,1H NMRにより純度80％、１モル）により処理し
た。ジクロロメタン（100ml,1モル）中のトリフルオロ
酢酸の溶液を温度が５℃以上に上らないような速度で加
えそして反応物を１晩放置して室温に加温した。溶液を
次に飽和炭酸カリウム水溶液により洗い、硫酸ナトリウ
ムにより乾燥しそして真空濃縮してガムとした。ガムを
真空下蒸留した単一の主な画分として表題化合物D4を得
た。8mmでbp 150〜160℃（232g,100％）。1 H NMR（CDCl3）δ： 2.05−2.15（2H,m）,2.45−2.75（3H,m）,2.75−2.85
（1H,t,J＝11Hz）,3.0−3,10（1H,q,J＝11Hz）,3.60（2
H,s,CH2Ar）,3.7（3H,s,CH3）,7.2−7.35（5H,m,Ph）． 製造例５ （±）１−エトキシカルボニルメチル−３−メトキシカ
ルボニルピロリジン（D5） （±）１−ベンジル−３−メトキシカルボニルピロリ
ジン（D4）（232g,1.05モル）をエタノール（１）に
溶解しそして６時間還流下エチルブロモアセテート（1.
84g,1.1モル）及び炭酸カリウム（27g,0.2モル）により
処理した。反応物を次に放置して冷し濾過した。濾液を
真空濃縮して油とし、それをエーテルを攪拌して未反応
エチルブロモアセテートを除いた。油をエーテルから分
離しそしてエタノール（500ml）に再溶解しそして酢酸
（30ml）により処理した。これに木炭上10％パラジウム
（20g）を加えそして混合物を吸収が完了するまで水素
の雰囲気下攪拌した。反応物を次にセライトにより濾過
しそして濃縮してガムとした。ガムをジクロロメタンと
飽和炭酸カリウム水溶液との間に分配した。有機相を分
離し、硫酸ナトリウムにより乾燥しそして濃縮してガム
とした。真空蒸留により主な画分として表題化合物（D
5）（132.5g,0.62モル）を得た。0.5mmでbp 110〜120℃1 H NMR（CDCl3）δ： 1.3（3H,t,J＝8Hz,CH3）,2.1−2.2（2H,m）,2.5（1H,q,
J＝8Hz）,2.75（1H,Br S）,2.85−3.0（1H,m）,2.05−
3.2（2H,m）,3.3及び3.4各（1H,d,J＝16Hz）,3.7（1H,
s）,4.2（2H,q,J＝8Hz）． 製造例６ （±）１−アザビシクロ［2.2.1］ヘプタン−３−オン
（D6） 乾燥トルエン（２）中のカリウムブトニド（165g,
1.35モル）を窒素の雰囲気下還流加熱した。１−エトキ
シカルボニルメチル−３−メトキシカルボニルピロリジ
ン（D5）（132g,0.62モル）を１時間かけて滴下しそし
て反応物をさらに２時間還流した。反応物を次に−10℃
に冷却しそして酢酸（80ml）を撹拌を続けつつ加えた。
トルエン溶液を次に5N塩酸（４×500ml）により繰返し
て抽出し、合わせた水性抽出物を10時間還流加熱した。
溶液を１に濃縮しそして飽和炭酸カリウム水溶液の添
加により中和した。ジクロロメタン（５×800ml）によ
り抽出して黄色の油が得られ、それを真空下蒸留して表
題化合物（24.9g,0.226モル,36％）を得た。0.4mmでbp8
0〜82℃。冷却により固化して非常に吸湿性の固体を得
た。mp40〜50℃1 H NMR（CDCl3）δ： 1.73−1.85（1H,m）,2.0−2.2（1H,m）,2.65−2.85（4
H,m）,3.3−3.15（3H,m） 製造例７ ２−（ブロモメチル）−1,3−チアゾール（D7） ２−（ヒドロキシメチル）−1,3−チアゾール［A.Don
doni,G.Fantin,M.Fogagnolo,A.Medici and P.Pedrini,T
etrahedron,44（７）,2021−2031（1988）］ （4.14g,0.036モル）を乾燥ジクロロメタン（130ml）に
溶解し、０℃に冷却した。トリエチルアミン（5.5ml,0.
039モル）を加え、次にメタンスルホニルクロリド（3.2
ml,0.041モル）を滴下した。２時間室温で攪拌後反応混
合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液（２×150ml）により
洗い、分離し、乾燥（Na2SO4）しそして蒸発乾固した。
残渣を乾燥テトラヒドロフラン（170ml）に溶解しそし
て無水臭化リチウム（3.5g,0.04モル）により処理し
た。混合物を20時間室温で攪拌し次に蒸発乾固した。残
渣をジエチルエーテルと飽和重炭酸ナトリウム溶液との
間に分配した。有機層を分離し、乾燥（Na2SO4）しそし
て蒸発乾固した。残渣を真空下蒸留して表題化合物D7
（3.6g,56％）を得た。7mmHgで82〜86℃。1 H NMR（CDCl3）δ： 4.77（2H,s）,7.40（1H,d）,7.74（1H,d） 製造例８ ジエチル（２−チアゾールメチル）ホスホネート（D8） ２−（ブロモメチル）−1,3−チアゾール（D7）（3.6
g,0.02モル）及びトリエチルホスファイト（7.2ml,0.04
モル）を攪拌しつつ１時間150℃でともに加熱した。混
合物を放置して冷却しそして過剰のトリエチルホスファ
イトを真空下除いた。残渣を０〜５％メタノール／クロ
ロホルムにより溶離するシリカゲルのカラムクロマトグ
ラフィにかけた。これはオレンジ色の油として表題化合
物D8を生じた。（2.1g,47％）。1 H NMR（CDCl3）δ： 1.32（6H,t）,3.66（2H,d,J＝25Hz）,4.07−4.21（4H,
m）,7.30（1H,d）,7.72（1H,d） 製造例９ ３−（アミノカルボニルメチレン）−１アザビシクロ
［2.2.2］オクタン（D9） Ｚ−３−（エトキシカルボニルメチレン）−１−アザ
ビシクロ［2.2.2］オクタン［L.N.Yakhontov,L.I.Masta
fanova and M.V.Rubstov,Zh,Obstich.Khim.,1963,33（1
0）,3211−14（C.A.1964,4109e）］（2.0g,0.10モル）
をシールしたフラスコ中で18日間濃（0.88）アンモニア
（50ml）とともに攪拌した。アンモニア（20ml）をさら
に加えそして混合物をさらに７日間攪拌した。混合物を
次に固体の炭酸カリウムにより飽和し、EtOAc（５×200
ml）により抽出し、有機抽出物を乾燥（Na2SO4）し、蒸
発乾固して白色の固体として表題化合物D9を得た。（1.
56g,94％）。1 H NMR（CDCl3） 1.75（4H,m）,2.41（1H,m）,2.92（4H,m）,4.01（2H,b
s）,5.44（2H,bs,NH2）,5.61（1H,m,アルケン−Ｈ） 実施例１ （±）Ｚ ３−（［３−アミノ−1,2,4−オキサジアゾ
ール−５−イル］メチレン）−１−アザビシクロ［2.2.
1］ヘプタン（E1） ナトリウム（600mg,0.026モル）を窒素の雰囲気下エ
タノール（30ml）に溶解した。得られた溶液を室温に冷
却しそして順次粉末状3A分子ふるい（10g）、ヒドロキ
シグアニジンサルフェート三二水和物（1.96g,0.074モ
ル）及びＺ（３−エトキシカルボニルメチレン）−１−
アザビシクロ［2.2.1］ヘプタンしゅう酸塩（D1）（1g,
0.037モル）により処理した。攪拌した反応混合物を次
に2.5時間還流加熱した。反応物を次に冷却し。酢酸の
添加により中和した。溶液を次に濾過し真空下濃縮して
ガムを得た。ガムをクロロホルムと飽和炭酸カリウム水
溶液との間に分配した。有機相を分離し、無水硫酸ナト
リウムにより乾燥しそして真空下濃縮してガムを得た。
アセトンにより結晶化して針状物として表題化合物（E
1）（190mg,26％）を得た。m.p.184−187℃．1 H NMR（CD3OD）δ： 1.45−1.55及び1.95−2.10（各1H,m,5−CH2）,2.55−2.
75（3H,m）,2.87−3.0（1H,m）,3.3（1H,s,4−Ｈ）,3.5
−3.75（2H,m,2−CH2）,6.35（1H,m,CH＝Ｃ）．13 C（CDCl3）δ： 30.9（Ｃ−５）,48.5（Ｃ−４）,53.7,61.4,及び62.9
（以下とともにＣ−2,6,7）,102.7（−ＣＨ＝Ｃ）,166.
7,170.5,175.0（Ｃ−3,3′,5′）． 実測値:C, 56.2;H, 6.4,N, 28.7％ C9H12N4O として:C, 56.2;H, 6.3;N, 29.1％ 実施例２及び実施例３ （±）Ｚ ３−（［３−メチル−1,2,4−オキサジアゾ
ール−５−イル］メチレン）−１−アザビシクロ［2.2.
1］ヘプタンしゅう酸塩（E2） （±）Ｅ ３−（［３−メチル−1,2,4−オキサジアゾ
ール−５−イル］メチレン）−１−アザビシクロ［2.2.
1］ヘプタンしゅう酸塩（E3） Z/E ３−（エトキシカルボニルメチレン）−１−ア
ザビシクロ［2.2.1］ヘプタンしゅう酸塩（10:1）（再
結晶なしで製造例１におけるように製造）（1.5g,0.005
5モル）を１時間濃塩酸（15ml）及び水（7ml）中で還流
加熱した。反応物を蒸発乾固しそしてトルエンと一度共
沸して淡褐色の油を得た。油を塩化チオニル（16ml）及
びジクロロメタン（30ml）の混合物により処理し、均一
な溶液になるまで還流加熱した。反応物を次に真空濃縮
しそしてトルエンとともに３回共沸して塩化チオニルの
ない淡褐色の固体として酸塩化物を得た。固体をエタノ
ールのないクロロホルムに移しそして窒素の雰囲気下ア
セトアミドオキシム（ヨーロッパ特許第0261763号明細
書の化合物D17）（0.65g,1.6当量）により処理した。混
合物を45分間還流下加熱した。飽和炭酸カリウム水溶液
を加え、有機相を分離し、乾燥（Na2SO4）しそして蒸発
して褐色のガムを得た。この油を９時間キシレン中で還
流加熱した。キシレンを真空下除去して淡褐色の油を得
た。この油を５％メタノール／クロロホルムのシリカの
クロマトグラフィにかけて早く流下するＺ異性体次に遅
く流下するＥ異性体を得た。
ン（D4） ジクロロメタン（２）中のアクリル酸エチル（86g,
1.0モル）を０℃に冷却しそして温度を−５℃〜０℃に
保ちつつ10分間攪拌しつつＮ−ベンジル−Ｎ−（メトキ
シメチル）−Ｎ−〔（トリメチルシリル）メチル〕アミ
ン（ヨーロッパ特許第0363085号明細書の化合物D17）
（300g,1H NMRにより純度80％、１モル）により処理し
た。ジクロロメタン（100ml,1モル）中のトリフルオロ
酢酸の溶液を温度が５℃以上に上らないような速度で加
えそして反応物を１晩放置して室温に加温した。溶液を
次に飽和炭酸カリウム水溶液により洗い、硫酸ナトリウ
ムにより乾燥しそして真空濃縮してガムとした。ガムを
真空下蒸留した単一の主な画分として表題化合物D4を得
た。8mmでbp 150〜160℃（232g,100％）。1 H NMR（CDCl3）δ： 2.05−2.15（2H,m）,2.45−2.75（3H,m）,2.75−2.85
（1H,t,J＝11Hz）,3.0−3,10（1H,q,J＝11Hz）,3.60（2
H,s,CH2Ar）,3.7（3H,s,CH3）,7.2−7.35（5H,m,Ph）． 製造例５ （±）１−エトキシカルボニルメチル−３−メトキシカ
ルボニルピロリジン（D5） （±）１−ベンジル−３−メトキシカルボニルピロリ
ジン（D4）（232g,1.05モル）をエタノール（１）に
溶解しそして６時間還流下エチルブロモアセテート（1.
84g,1.1モル）及び炭酸カリウム（27g,0.2モル）により
処理した。反応物を次に放置して冷し濾過した。濾液を
真空濃縮して油とし、それをエーテルを攪拌して未反応
エチルブロモアセテートを除いた。油をエーテルから分
離しそしてエタノール（500ml）に再溶解しそして酢酸
（30ml）により処理した。これに木炭上10％パラジウム
（20g）を加えそして混合物を吸収が完了するまで水素
の雰囲気下攪拌した。反応物を次にセライトにより濾過
しそして濃縮してガムとした。ガムをジクロロメタンと
飽和炭酸カリウム水溶液との間に分配した。有機相を分
離し、硫酸ナトリウムにより乾燥しそして濃縮してガム
とした。真空蒸留により主な画分として表題化合物（D
5）（132.5g,0.62モル）を得た。0.5mmでbp 110〜120℃1 H NMR（CDCl3）δ： 1.3（3H,t,J＝8Hz,CH3）,2.1−2.2（2H,m）,2.5（1H,q,
J＝8Hz）,2.75（1H,Br S）,2.85−3.0（1H,m）,2.05−
3.2（2H,m）,3.3及び3.4各（1H,d,J＝16Hz）,3.7（1H,
s）,4.2（2H,q,J＝8Hz）． 製造例６ （±）１−アザビシクロ［2.2.1］ヘプタン−３−オン
（D6） 乾燥トルエン（２）中のカリウムブトニド（165g,
1.35モル）を窒素の雰囲気下還流加熱した。１−エトキ
シカルボニルメチル−３−メトキシカルボニルピロリジ
ン（D5）（132g,0.62モル）を１時間かけて滴下しそし
て反応物をさらに２時間還流した。反応物を次に−10℃
に冷却しそして酢酸（80ml）を撹拌を続けつつ加えた。
トルエン溶液を次に5N塩酸（４×500ml）により繰返し
て抽出し、合わせた水性抽出物を10時間還流加熱した。
溶液を１に濃縮しそして飽和炭酸カリウム水溶液の添
加により中和した。ジクロロメタン（５×800ml）によ
り抽出して黄色の油が得られ、それを真空下蒸留して表
題化合物（24.9g,0.226モル,36％）を得た。0.4mmでbp8
0〜82℃。冷却により固化して非常に吸湿性の固体を得
た。mp40〜50℃1 H NMR（CDCl3）δ： 1.73−1.85（1H,m）,2.0−2.2（1H,m）,2.65−2.85（4
H,m）,3.3−3.15（3H,m） 製造例７ ２−（ブロモメチル）−1,3−チアゾール（D7） ２−（ヒドロキシメチル）−1,3−チアゾール［A.Don
doni,G.Fantin,M.Fogagnolo,A.Medici and P.Pedrini,T
etrahedron,44（７）,2021−2031（1988）］ （4.14g,0.036モル）を乾燥ジクロロメタン（130ml）に
溶解し、０℃に冷却した。トリエチルアミン（5.5ml,0.
039モル）を加え、次にメタンスルホニルクロリド（3.2
ml,0.041モル）を滴下した。２時間室温で攪拌後反応混
合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液（２×150ml）により
洗い、分離し、乾燥（Na2SO4）しそして蒸発乾固した。
残渣を乾燥テトラヒドロフラン（170ml）に溶解しそし
て無水臭化リチウム（3.5g,0.04モル）により処理し
た。混合物を20時間室温で攪拌し次に蒸発乾固した。残
渣をジエチルエーテルと飽和重炭酸ナトリウム溶液との
間に分配した。有機層を分離し、乾燥（Na2SO4）しそし
て蒸発乾固した。残渣を真空下蒸留して表題化合物D7
（3.6g,56％）を得た。7mmHgで82〜86℃。1 H NMR（CDCl3）δ： 4.77（2H,s）,7.40（1H,d）,7.74（1H,d） 製造例８ ジエチル（２−チアゾールメチル）ホスホネート（D8） ２−（ブロモメチル）−1,3−チアゾール（D7）（3.6
g,0.02モル）及びトリエチルホスファイト（7.2ml,0.04
モル）を攪拌しつつ１時間150℃でともに加熱した。混
合物を放置して冷却しそして過剰のトリエチルホスファ
イトを真空下除いた。残渣を０〜５％メタノール／クロ
ロホルムにより溶離するシリカゲルのカラムクロマトグ
ラフィにかけた。これはオレンジ色の油として表題化合
物D8を生じた。（2.1g,47％）。1 H NMR（CDCl3）δ： 1.32（6H,t）,3.66（2H,d,J＝25Hz）,4.07−4.21（4H,
m）,7.30（1H,d）,7.72（1H,d） 製造例９ ３−（アミノカルボニルメチレン）−１アザビシクロ
［2.2.2］オクタン（D9） Ｚ−３−（エトキシカルボニルメチレン）−１−アザ
ビシクロ［2.2.2］オクタン［L.N.Yakhontov,L.I.Masta
fanova and M.V.Rubstov,Zh,Obstich.Khim.,1963,33（1
0）,3211−14（C.A.1964,4109e）］（2.0g,0.10モル）
をシールしたフラスコ中で18日間濃（0.88）アンモニア
（50ml）とともに攪拌した。アンモニア（20ml）をさら
に加えそして混合物をさらに７日間攪拌した。混合物を
次に固体の炭酸カリウムにより飽和し、EtOAc（５×200
ml）により抽出し、有機抽出物を乾燥（Na2SO4）し、蒸
発乾固して白色の固体として表題化合物D9を得た。（1.
56g,94％）。1 H NMR（CDCl3） 1.75（4H,m）,2.41（1H,m）,2.92（4H,m）,4.01（2H,b
s）,5.44（2H,bs,NH2）,5.61（1H,m,アルケン−Ｈ） 実施例１ （±）Ｚ ３−（［３−アミノ−1,2,4−オキサジアゾ
ール−５−イル］メチレン）−１−アザビシクロ［2.2.
1］ヘプタン（E1） ナトリウム（600mg,0.026モル）を窒素の雰囲気下エ
タノール（30ml）に溶解した。得られた溶液を室温に冷
却しそして順次粉末状3A分子ふるい（10g）、ヒドロキ
シグアニジンサルフェート三二水和物（1.96g,0.074モ
ル）及びＺ（３−エトキシカルボニルメチレン）−１−
アザビシクロ［2.2.1］ヘプタンしゅう酸塩（D1）（1g,
0.037モル）により処理した。攪拌した反応混合物を次
に2.5時間還流加熱した。反応物を次に冷却し。酢酸の
添加により中和した。溶液を次に濾過し真空下濃縮して
ガムを得た。ガムをクロロホルムと飽和炭酸カリウム水
溶液との間に分配した。有機相を分離し、無水硫酸ナト
リウムにより乾燥しそして真空下濃縮してガムを得た。
アセトンにより結晶化して針状物として表題化合物（E
1）（190mg,26％）を得た。m.p.184−187℃．1 H NMR（CD3OD）δ： 1.45−1.55及び1.95−2.10（各1H,m,5−CH2）,2.55−2.
75（3H,m）,2.87−3.0（1H,m）,3.3（1H,s,4−Ｈ）,3.5
−3.75（2H,m,2−CH2）,6.35（1H,m,CH＝Ｃ）．13 C（CDCl3）δ： 30.9（Ｃ−５）,48.5（Ｃ−４）,53.7,61.4,及び62.9
（以下とともにＣ−2,6,7）,102.7（−ＣＨ＝Ｃ）,166.
7,170.5,175.0（Ｃ−3,3′,5′）． 実測値:C, 56.2;H, 6.4,N, 28.7％ C9H12N4O として:C, 56.2;H, 6.3;N, 29.1％ 実施例２及び実施例３ （±）Ｚ ３−（［３−メチル−1,2,4−オキサジアゾ
ール−５−イル］メチレン）−１−アザビシクロ［2.2.
1］ヘプタンしゅう酸塩（E2） （±）Ｅ ３−（［３−メチル−1,2,4−オキサジアゾ
ール−５−イル］メチレン）−１−アザビシクロ［2.2.
1］ヘプタンしゅう酸塩（E3） Z/E ３−（エトキシカルボニルメチレン）−１−ア
ザビシクロ［2.2.1］ヘプタンしゅう酸塩（10:1）（再
結晶なしで製造例１におけるように製造）（1.5g,0.005
5モル）を１時間濃塩酸（15ml）及び水（7ml）中で還流
加熱した。反応物を蒸発乾固しそしてトルエンと一度共
沸して淡褐色の油を得た。油を塩化チオニル（16ml）及
びジクロロメタン（30ml）の混合物により処理し、均一
な溶液になるまで還流加熱した。反応物を次に真空濃縮
しそしてトルエンとともに３回共沸して塩化チオニルの
ない淡褐色の固体として酸塩化物を得た。固体をエタノ
ールのないクロロホルムに移しそして窒素の雰囲気下ア
セトアミドオキシム（ヨーロッパ特許第0261763号明細
書の化合物D17）（0.65g,1.6当量）により処理した。混
合物を45分間還流下加熱した。飽和炭酸カリウム水溶液
を加え、有機相を分離し、乾燥（Na2SO4）しそして蒸発
して褐色のガムを得た。この油を９時間キシレン中で還
流加熱した。キシレンを真空下除去して淡褐色の油を得
た。この油を５％メタノール／クロロホルムのシリカの
クロマトグラフィにかけて早く流下するＺ異性体次に遅
く流下するＥ異性体を得た。
早く流下する異性体（200mg）をしゅう酸塩として結
晶化しそしてメタノール／エーテルにより再結晶して針
状物として表題化合物（E2）を得た。（130mg,0.463mモ
ル,8％収率）。mp 118℃。遅く流下する異性体はしゅう
酸塩として結晶化しそしてメタノールアセトンにより再
結晶して針状物として表題化合物（E3）を得た。（23m
g,0.08mモル,1.5％収率）。mp 174℃。
晶化しそしてメタノール／エーテルにより再結晶して針
状物として表題化合物（E2）を得た。（130mg,0.463mモ
ル,8％収率）。mp 118℃。遅く流下する異性体はしゅう
酸塩として結晶化しそしてメタノールアセトンにより再
結晶して針状物として表題化合物（E3）を得た。（23m
g,0.08mモル,1.5％収率）。mp 174℃。
Ｚ異性体E2 しゅう酸塩1H NMR（CD3OD）δ： 1.83−1.95及び2.35−2.5（各1H,m,5CH2）,2.4（3H,s,C
H3）,3.37−3.5（3H,m）,3.55−3.68（1H,m）,3.73（1
H,d,J＝4 Hz）,4.4及び4.54（各1H,d,J＝16 Hz,2CH2）,
6.72（1H,s,8CH）． しゅう酸塩13C NMR（CD3OD）δ： 11.4（CH3,C−９）,28.0（CH2,C−５）,45.4（CH,C−
４）,52.9,60.5及び60.9（各CH2及びＣ−2,C−６又はＣ
−７）,105.9（CH,C8）,153.8（CH）,168.8（CH）,174.
7（Ｃ−3,C−３′Ｃ−５′）,166.6（しゅう酸塩）． Ｅ異性体E3 しゅう酸塩1H NMR（CD3OD）δ： 1.8−1.95及び2.4−2.55（各1H,m,5CH2）,2.4（3H,s,CH
3）,3.3−3.41及び3.55−3.6（各1H,m,6CH2）,3.44（2
H,s,7CH2）,4.1及び4.33（各1H,d,J＝16 Hz,2CH2）,4.6
（1H,d,J＝4 Hz,4CH）,6.5（1H,s,8CH）． 実施例４ （±）E/Z ３−（［1,3−オキサゾール−５−イル］メ
チレン）−１−アザビシクロ［2.2.1］ヘプタンしゅう
酸塩（E4） 乾燥テトラヒドロフラン（30ml）中のE/Z3−（Ｎ−メ
チル−Ｎ−メトキシカルボニルメチレン）−１−アザビ
シクロ［2.2.1−ヘプタン（D2）（0.25g,0.00134モル）
を窒素の雰囲気下−60℃でトルエン中のジイソブチルア
ルミニウムヒドリド（0.002モル,1.5M溶液の1.33ml）に
より処理した。反応物を次に−20℃に加温しそしてこの
温度に1.5時間保った。反応物を−60℃に冷却しそして
−10℃で5N塩酸に注いだ。反応物を次に真空下濃縮して
ガムとしそしてクロロホルムと飽和炭酸カリウム水溶液
との間に分配した。有機相を分離し、乾燥（Na2SO4）し
そして真空下濃縮してガムとした。酢酸エチル中の10％
メタノールによる短いアルミナカラムのクロマトグラフ
ィにより無色の油としてアルデビド（0.16g,0.0011モ
ル）が得られ、その示されたNMRはZ/E異性体の2:1混合
物であった。メタノール（10ml）中のアルデヒド（0.15
g,0.00109モル）を1.5時間還流下パラトルエンスルホニ
ルメチルイソシアニド（TosMIC）（260mg,0.0014モル）
及び炭酸カリウム（0.15g,0.00109モル）により処理し
た。反応物を真空下濃縮してガムとした。クロロホルム
中の10〜〜30％メタノールの勾配によるシリカのクロマ
トグラフィにより、主な画分として表題化合物（E4）を
得た。（0.157g,67％）。NMRは、これがZ/E異性体の2:1
混合物であることを示した。しゅう酸塩はメタノール／
エーテルにより結晶とした。mp85〜90℃。
H3）,3.37−3.5（3H,m）,3.55−3.68（1H,m）,3.73（1
H,d,J＝4 Hz）,4.4及び4.54（各1H,d,J＝16 Hz,2CH2）,
6.72（1H,s,8CH）． しゅう酸塩13C NMR（CD3OD）δ： 11.4（CH3,C−９）,28.0（CH2,C−５）,45.4（CH,C−
４）,52.9,60.5及び60.9（各CH2及びＣ−2,C−６又はＣ
−７）,105.9（CH,C8）,153.8（CH）,168.8（CH）,174.
7（Ｃ−3,C−３′Ｃ−５′）,166.6（しゅう酸塩）． Ｅ異性体E3 しゅう酸塩1H NMR（CD3OD）δ： 1.8−1.95及び2.4−2.55（各1H,m,5CH2）,2.4（3H,s,CH
3）,3.3−3.41及び3.55−3.6（各1H,m,6CH2）,3.44（2
H,s,7CH2）,4.1及び4.33（各1H,d,J＝16 Hz,2CH2）,4.6
（1H,d,J＝4 Hz,4CH）,6.5（1H,s,8CH）． 実施例４ （±）E/Z ３−（［1,3−オキサゾール−５−イル］メ
チレン）−１−アザビシクロ［2.2.1］ヘプタンしゅう
酸塩（E4） 乾燥テトラヒドロフラン（30ml）中のE/Z3−（Ｎ−メ
チル−Ｎ−メトキシカルボニルメチレン）−１−アザビ
シクロ［2.2.1−ヘプタン（D2）（0.25g,0.00134モル）
を窒素の雰囲気下−60℃でトルエン中のジイソブチルア
ルミニウムヒドリド（0.002モル,1.5M溶液の1.33ml）に
より処理した。反応物を次に−20℃に加温しそしてこの
温度に1.5時間保った。反応物を−60℃に冷却しそして
−10℃で5N塩酸に注いだ。反応物を次に真空下濃縮して
ガムとしそしてクロロホルムと飽和炭酸カリウム水溶液
との間に分配した。有機相を分離し、乾燥（Na2SO4）し
そして真空下濃縮してガムとした。酢酸エチル中の10％
メタノールによる短いアルミナカラムのクロマトグラフ
ィにより無色の油としてアルデビド（0.16g,0.0011モ
ル）が得られ、その示されたNMRはZ/E異性体の2:1混合
物であった。メタノール（10ml）中のアルデヒド（0.15
g,0.00109モル）を1.5時間還流下パラトルエンスルホニ
ルメチルイソシアニド（TosMIC）（260mg,0.0014モル）
及び炭酸カリウム（0.15g,0.00109モル）により処理し
た。反応物を真空下濃縮してガムとした。クロロホルム
中の10〜〜30％メタノールの勾配によるシリカのクロマ
トグラフィにより、主な画分として表題化合物（E4）を
得た。（0.157g,67％）。NMRは、これがZ/E異性体の2:1
混合物であることを示した。しゅう酸塩はメタノール／
エーテルにより結晶とした。mp85〜90℃。
しゅう酸塩1H NMR（CD3OD）δ： 1.8−1.95（1H,m,5H）,2.28−2.45（1H,m,5H）,3.3−2.
7（5H,m）,4.25及び4.42（各1H,d,m,J＝16Hz,2−Ｈ）,
6.37及び6.62（以下とともに1H,s,8−Ｈ）,7.12及び7.1
7（以下とともに1H,s,2′−Ｈ）,8.23（1H,s,4′−
Ｈ）． 実施例５ （±）Ｚ ３−（１［1,3−オキサゾール−２−イ
ル］）メチレン−１−アザビシクロ−［2.2.1］ヘプタ
ン（E5） Z/E ３−（エトキシカルボニルメチレン）−１−ア
ザビシクロ−［2.2.1］ヘプタンしゅう酸塩（10:1）
（再結晶なしに製造例１におけるように製造）（2g,0.0
07モル）を濃塩酸（15ml））及び水（7ml）に溶解しそ
して１時間還流加熱した。反応物を真空濃縮しそしてト
ルエンとともに共沸して褐色の油を得た。油を塩化チオ
ニル（15ml）及びジクロロメタン（30ml）により処理し
そして均一の溶液が得られるまで還流加熱した。反応物
を次に蒸発乾固しそしてトルエンとともに３回共沸して
淡褐色の固体を得た。窒素の雰囲気下−50℃でジクロロ
メタン（40ml）中の固体の攪拌した懸濁液に、ジクロロ
メタン（35ml）中のアンモニアの飽和溶液を加えた。反
応物を放置して室温に加温しそして45分間攪拌した。混
合物を飽和炭酸カリウム水溶液により分配し、有機相を
分離し、乾燥（Na2SO4）しそして濃縮して淡褐色の固体
（1g,0.0066モル,94％粗生成物収率）を得た。粗アミド
（1g,0.0066モル）にポリ燐酸（45g）及びビニレンカー
ボネート（0.75g,1.3当量）を加えた。混合物を２時間1
20℃に加熱した。反応物を放置してやや冷却しそして次
に注意しつつ飽和炭酸カリウム水溶液と氷との混合物に
注いだ。混合物を固体炭酸カリウムの添加により塩基性
にし次にエーテルにより抽出して。有機相を分離し、乾
燥（Na2SO4）しそして真空濃縮して黄色の油を得た。油
を酢酸エチルによる中性アルミナのクロマトグラフィに
かけた。表題化合物E5を白色の結晶性固体として単離し
た。（165mg,0.0009モル,14％）。mp 73〜76℃。1 H NMR（CDCl3）δ： 1.4−1.55及び1.84−2.0（各1H,m,5CH2）,2.45−2.73
（3H,m）,2.9−3.03（1H,m）,3.18（1H,d,J＝5.3Hz）,
3.52（1H,d,J＝16Hz）及び3.73（1H,d,J＝16Hz）ともに
（2CH2）,6.35（1H,t,8CH）,7.12（1H,s,オキサゾー
ル）,7.57（1H,sオキサゾール）．13 C（CDCl3）δ： 30.06（CH2,C−５）,46.8（CH,C−４）,53.2（CH2）,6
0.7（CH2）及び61.8（CH2），（C2,C6及びC7）,104（C
H,C8）,127.0（CH）及び137.6（CH）（オキサゾールＣ
−４′/C−５′）,158.3及び151.7（ともに第三級C,C−
3,C−２′）． 実施例６ （±）E/Z ３−（［３−アミノ−1,2,4−オキサジアゾ
ール−５−イル］メチレン）−１−アザビシクロ［3.2.
1］オクタン（E6） ナトリウムの金属（0.405g,0.0176モル）を窒素の雰
囲気下乾燥エタノール（40ml）中に溶解し、砕いた分子
ふるい（5g）を加えそして混合物を十分に攪拌した。ヒ
ドロキシグアニジンサルフェート半水和物（2.34g,0.01
76モル）及びE/Z3−（エトキシカルボニルメチレン）−
１−アザビシクロ［3.2.1］オクタン（D3）（0.43g,0.0
022モル）を攪拌したエトキシド溶液に加えた。反応物
を２時間還流加熱し次に酢酸により停止し、濾過し、そ
して真空下濃縮して一定の容量とした。残渣を飽和炭酸
カリウム水溶液により塩基性にしそしてクロロホルムに
より分配した。有機相を分離し、乾燥（Na2SO4）しそし
て真空下蒸発して粘稠な油を得た。油をクロロホルム中
20〜40％メタノールの勾配によるシリカのクロマトグラ
フィにかけた。クロロホルム中35％メタノールの溶離に
より、NMRによりE/Z異性体の50:50混合物を含む白色の
結晶性固体として表題化合物（E6）を得た。（160mg,0.
76mモル,35％）。mp 136〜138℃。1 H NMR（DMSO）E/Z異性体の1:1混合物δ： 1.45−1.88（2H,m）,2.28−2.64（2H,m）,2.64−2.98
（4H,m）,3.09（1H,t）,3.33−3.5（1H,m）,3.72及び4.
61（各1H,d,J＝15.6Hz以下とともに2CH）,5.38及び5.44
（1H,各s,NH2）,6.1,6.12（1H,各s,オレフィンCH）．13 C NMR（DMSO）E/Z異性体の1:1混合物δ： 29.35,29.77,34.92,35.46,36.51,42.44,51.59,51.88,5
7.42,59.16,59.42,63.44,109.34,110.12,154.66,154.8
2,167.93,167.98,171.98,172.16. 実施例７ （±）Ｚ ３−（［５−メチル−1,3−オキサゾール−
２−イル］メチレン）−１−アザビシクロ［2.2.1］ヘ
プタンしゅう酸塩（E7） （±）Z/E ３−（エトキシカルボニルメチレン）−
１−アザビシクロ［2.2.1］ヘプタンしゅう酸塩（10:
1）（再結晶なしに製造例１におけるように製造）（2.2
3g,0.008モル）を濃塩酸（18ml）及び水（9ml）に溶解
しそして１時間還流加熱した。反応物を真空下濃縮しそ
してトルエンとともに共沸して褐色の油を得た。油を塩
化チオニル（18ml）及びジクロロメタン（40ml）により
処理しそして均一な溶液が得られるまで還流加熱した。
反応物を次に蒸発乾固しそしてトルエンとともに３回共
沸して淡褐色の固体を得た。酸塩化物をジクロロメタン
（40ml）に懸濁しそして窒素の雰囲気下−40℃に冷却し
た。この懸濁物にアミノアセトンエチレングリコールケ
タール（1.44g,0.012モル）及びピリジン（6ml）を加え
た。反応物を攪拌を続けつつ2.5時間かけて放置して室
温に加温した。溶液を次に飽和炭酸カリウム水溶液によ
り分配しそして有機相を分離し、硫酸ナトリウムにより
乾燥しそして真空下濃縮してガムとした。これにポリ燐
酸（40g）を加えそして混合物を120〜160℃で30分次に1
60℃でさらに30分加熱した。褐色の液体を次に氷の十分
に攪拌したスラリー、過剰の飽和炭酸カリウム水溶液及
び酢酸エチルに注いだ。有機層を分離しそして水性層を
クロロホルムにより抽出した。合わせた有機抽出物を真
空下濃縮してガムとし、そしてエーテル可溶成分を酢酸
エチル中の５〜20％メタノールの勾配によるアルミナの
クロマトグラフィにかけて主な画分として淡黄色の油
（1.67g）を得た。この油をエーテルに移しそしてメタ
ノール中のしゅう酸（0.8g,0.009モル）により処理し
た。しゅう酸塩が徐々に結晶化しそしてこれをアセトン
／エーテルにより再結晶してＥ異性体を15％含む立方体
として表題化合物（E7）を得た。（0.53g,0.0019モル,2
4％）。mp 140〜144℃。
7（5H,m）,4.25及び4.42（各1H,d,m,J＝16Hz,2−Ｈ）,
6.37及び6.62（以下とともに1H,s,8−Ｈ）,7.12及び7.1
7（以下とともに1H,s,2′−Ｈ）,8.23（1H,s,4′−
Ｈ）． 実施例５ （±）Ｚ ３−（１［1,3−オキサゾール−２−イ
ル］）メチレン−１−アザビシクロ−［2.2.1］ヘプタ
ン（E5） Z/E ３−（エトキシカルボニルメチレン）−１−ア
ザビシクロ−［2.2.1］ヘプタンしゅう酸塩（10:1）
（再結晶なしに製造例１におけるように製造）（2g,0.0
07モル）を濃塩酸（15ml））及び水（7ml）に溶解しそ
して１時間還流加熱した。反応物を真空濃縮しそしてト
ルエンとともに共沸して褐色の油を得た。油を塩化チオ
ニル（15ml）及びジクロロメタン（30ml）により処理し
そして均一の溶液が得られるまで還流加熱した。反応物
を次に蒸発乾固しそしてトルエンとともに３回共沸して
淡褐色の固体を得た。窒素の雰囲気下−50℃でジクロロ
メタン（40ml）中の固体の攪拌した懸濁液に、ジクロロ
メタン（35ml）中のアンモニアの飽和溶液を加えた。反
応物を放置して室温に加温しそして45分間攪拌した。混
合物を飽和炭酸カリウム水溶液により分配し、有機相を
分離し、乾燥（Na2SO4）しそして濃縮して淡褐色の固体
（1g,0.0066モル,94％粗生成物収率）を得た。粗アミド
（1g,0.0066モル）にポリ燐酸（45g）及びビニレンカー
ボネート（0.75g,1.3当量）を加えた。混合物を２時間1
20℃に加熱した。反応物を放置してやや冷却しそして次
に注意しつつ飽和炭酸カリウム水溶液と氷との混合物に
注いだ。混合物を固体炭酸カリウムの添加により塩基性
にし次にエーテルにより抽出して。有機相を分離し、乾
燥（Na2SO4）しそして真空濃縮して黄色の油を得た。油
を酢酸エチルによる中性アルミナのクロマトグラフィに
かけた。表題化合物E5を白色の結晶性固体として単離し
た。（165mg,0.0009モル,14％）。mp 73〜76℃。1 H NMR（CDCl3）δ： 1.4−1.55及び1.84−2.0（各1H,m,5CH2）,2.45−2.73
（3H,m）,2.9−3.03（1H,m）,3.18（1H,d,J＝5.3Hz）,
3.52（1H,d,J＝16Hz）及び3.73（1H,d,J＝16Hz）ともに
（2CH2）,6.35（1H,t,8CH）,7.12（1H,s,オキサゾー
ル）,7.57（1H,sオキサゾール）．13 C（CDCl3）δ： 30.06（CH2,C−５）,46.8（CH,C−４）,53.2（CH2）,6
0.7（CH2）及び61.8（CH2），（C2,C6及びC7）,104（C
H,C8）,127.0（CH）及び137.6（CH）（オキサゾールＣ
−４′/C−５′）,158.3及び151.7（ともに第三級C,C−
3,C−２′）． 実施例６ （±）E/Z ３−（［３−アミノ−1,2,4−オキサジアゾ
ール−５−イル］メチレン）−１−アザビシクロ［3.2.
1］オクタン（E6） ナトリウムの金属（0.405g,0.0176モル）を窒素の雰
囲気下乾燥エタノール（40ml）中に溶解し、砕いた分子
ふるい（5g）を加えそして混合物を十分に攪拌した。ヒ
ドロキシグアニジンサルフェート半水和物（2.34g,0.01
76モル）及びE/Z3−（エトキシカルボニルメチレン）−
１−アザビシクロ［3.2.1］オクタン（D3）（0.43g,0.0
022モル）を攪拌したエトキシド溶液に加えた。反応物
を２時間還流加熱し次に酢酸により停止し、濾過し、そ
して真空下濃縮して一定の容量とした。残渣を飽和炭酸
カリウム水溶液により塩基性にしそしてクロロホルムに
より分配した。有機相を分離し、乾燥（Na2SO4）しそし
て真空下蒸発して粘稠な油を得た。油をクロロホルム中
20〜40％メタノールの勾配によるシリカのクロマトグラ
フィにかけた。クロロホルム中35％メタノールの溶離に
より、NMRによりE/Z異性体の50:50混合物を含む白色の
結晶性固体として表題化合物（E6）を得た。（160mg,0.
76mモル,35％）。mp 136〜138℃。1 H NMR（DMSO）E/Z異性体の1:1混合物δ： 1.45−1.88（2H,m）,2.28−2.64（2H,m）,2.64−2.98
（4H,m）,3.09（1H,t）,3.33−3.5（1H,m）,3.72及び4.
61（各1H,d,J＝15.6Hz以下とともに2CH）,5.38及び5.44
（1H,各s,NH2）,6.1,6.12（1H,各s,オレフィンCH）．13 C NMR（DMSO）E/Z異性体の1:1混合物δ： 29.35,29.77,34.92,35.46,36.51,42.44,51.59,51.88,5
7.42,59.16,59.42,63.44,109.34,110.12,154.66,154.8
2,167.93,167.98,171.98,172.16. 実施例７ （±）Ｚ ３−（［５−メチル−1,3−オキサゾール−
２−イル］メチレン）−１−アザビシクロ［2.2.1］ヘ
プタンしゅう酸塩（E7） （±）Z/E ３−（エトキシカルボニルメチレン）−
１−アザビシクロ［2.2.1］ヘプタンしゅう酸塩（10:
1）（再結晶なしに製造例１におけるように製造）（2.2
3g,0.008モル）を濃塩酸（18ml）及び水（9ml）に溶解
しそして１時間還流加熱した。反応物を真空下濃縮しそ
してトルエンとともに共沸して褐色の油を得た。油を塩
化チオニル（18ml）及びジクロロメタン（40ml）により
処理しそして均一な溶液が得られるまで還流加熱した。
反応物を次に蒸発乾固しそしてトルエンとともに３回共
沸して淡褐色の固体を得た。酸塩化物をジクロロメタン
（40ml）に懸濁しそして窒素の雰囲気下−40℃に冷却し
た。この懸濁物にアミノアセトンエチレングリコールケ
タール（1.44g,0.012モル）及びピリジン（6ml）を加え
た。反応物を攪拌を続けつつ2.5時間かけて放置して室
温に加温した。溶液を次に飽和炭酸カリウム水溶液によ
り分配しそして有機相を分離し、硫酸ナトリウムにより
乾燥しそして真空下濃縮してガムとした。これにポリ燐
酸（40g）を加えそして混合物を120〜160℃で30分次に1
60℃でさらに30分加熱した。褐色の液体を次に氷の十分
に攪拌したスラリー、過剰の飽和炭酸カリウム水溶液及
び酢酸エチルに注いだ。有機層を分離しそして水性層を
クロロホルムにより抽出した。合わせた有機抽出物を真
空下濃縮してガムとし、そしてエーテル可溶成分を酢酸
エチル中の５〜20％メタノールの勾配によるアルミナの
クロマトグラフィにかけて主な画分として淡黄色の油
（1.67g）を得た。この油をエーテルに移しそしてメタ
ノール中のしゅう酸（0.8g,0.009モル）により処理し
た。しゅう酸塩が徐々に結晶化しそしてこれをアセトン
／エーテルにより再結晶してＥ異性体を15％含む立方体
として表題化合物（E7）を得た。（0.53g,0.0019モル,2
4％）。mp 140〜144℃。
Ｚ異性体の13C NMR（（CD3）2SO）δ： 1.68−1.85（1H,m,5−Ｈ）,2.25−2.45（1H,m,5−Ｈ）,
2.4（3H,s,CH3）,3.3−3.6（4H,m,6−CH2,7−CH2）,3.7
（1H,d,J＝5Hz,4−CH）,4.3及び4.4それぞれ（1H,d,J＝
16Hz,2−CH）,6.6（1H,s,8−CH）,7.0（1H,s,4′−C
H）． Ｚ異性体の1H NMR（（CD3）2SO）δ： 10.5（CH3）,27.2（CH2,C−５）,43.2（CH,C−４）,50.
9（CH2）,58.7（CH2）及び58.9（CH2）（Ｃ−2,C−６及
びＣ−７）,107.0（CH,C−８）,124.3（CH,C−４′）,1
44.6（Ｃ）,148.6（Ｃ）,158.6（Ｃ）（Ｃ−3,C−２′,
C−５′）,163.5（CO2H）2. 実施例８及び９ （±）Ｚ ３−（［1,3−チアゾール−２−イル］メチ
レン）−１−アザビシクロ−［2.2.2］オクタンしゅう
酸塩（E8）及び（±）Ｅ ３−（［1,3−チアゾール−
２−イル］メチレン）−１−アザビシクロ−［2.2.2］
オクタンしゅう酸塩（E9） （±）３−（［1,3−チアゾール−２−イル］ヒドロ
キシメチル）−１−アザビシクロ［2.2.2］オクタン
（ヨーロッパ特許第0363085号明細書の化合物D33）（0.
49g,0.0022モル）及びトルエン−４−スルホン酸−水和
物（1.2g,0.0063モル）を24時間キシレン（60ml）中で
還流加熱した。
2.4（3H,s,CH3）,3.3−3.6（4H,m,6−CH2,7−CH2）,3.7
（1H,d,J＝5Hz,4−CH）,4.3及び4.4それぞれ（1H,d,J＝
16Hz,2−CH）,6.6（1H,s,8−CH）,7.0（1H,s,4′−C
H）． Ｚ異性体の1H NMR（（CD3）2SO）δ： 10.5（CH3）,27.2（CH2,C−５）,43.2（CH,C−４）,50.
9（CH2）,58.7（CH2）及び58.9（CH2）（Ｃ−2,C−６及
びＣ−７）,107.0（CH,C−８）,124.3（CH,C−４′）,1
44.6（Ｃ）,148.6（Ｃ）,158.6（Ｃ）（Ｃ−3,C−２′,
C−５′）,163.5（CO2H）2. 実施例８及び９ （±）Ｚ ３−（［1,3−チアゾール−２−イル］メチ
レン）−１−アザビシクロ−［2.2.2］オクタンしゅう
酸塩（E8）及び（±）Ｅ ３−（［1,3−チアゾール−
２−イル］メチレン）−１−アザビシクロ−［2.2.2］
オクタンしゅう酸塩（E9） （±）３−（［1,3−チアゾール−２−イル］ヒドロ
キシメチル）−１−アザビシクロ［2.2.2］オクタン
（ヨーロッパ特許第0363085号明細書の化合物D33）（0.
49g,0.0022モル）及びトルエン−４−スルホン酸−水和
物（1.2g,0.0063モル）を24時間キシレン（60ml）中で
還流加熱した。
「Dean and Stark」装置を用いて排除した水を捕捉し
た。混合物を放置して冷却し次に真空下濃縮した。残渣
を飽和炭酸カリウム溶液とクロロホルムとの間に分配し
た。有機層を乾燥（Na2SO4）しそして蒸発乾固した。残
渣を０〜５％メタノール／クロロホルムにより溶離する
シリカゲルのカラムクロマトグラフィにかけた。これは
表題化合物をそれらの遊離塩基（E8）（0.23g,51％）及
び（E9）（0.06g,13％）として得た。Ｚ異性体（0.085
g,0.0004モル）をエタノール／ジエチルエーテル中の無
水しゅう酸により処理して表題化合物（E8）を得た。
（0.11g）。mp 167〜170℃。Ｅ異性体（0.06g,0.0003モ
ル）を又エタノール／ジエチルエーテル中の無水しゅう
酸により処理して表題化合物（E9）を得た。（0.06
g）。mp 149〜153℃。
た。混合物を放置して冷却し次に真空下濃縮した。残渣
を飽和炭酸カリウム溶液とクロロホルムとの間に分配し
た。有機層を乾燥（Na2SO4）しそして蒸発乾固した。残
渣を０〜５％メタノール／クロロホルムにより溶離する
シリカゲルのカラムクロマトグラフィにかけた。これは
表題化合物をそれらの遊離塩基（E8）（0.23g,51％）及
び（E9）（0.06g,13％）として得た。Ｚ異性体（0.085
g,0.0004モル）をエタノール／ジエチルエーテル中の無
水しゅう酸により処理して表題化合物（E8）を得た。
（0.11g）。mp 167〜170℃。Ｅ異性体（0.06g,0.0003モ
ル）を又エタノール／ジエチルエーテル中の無水しゅう
酸により処理して表題化合物（E9）を得た。（0.06
g）。mp 149〜153℃。
遊離塩基（E8）:1H NMR（CDCl3）δ： 1.70−1.92（4H,m）,2.03−2.11（1H,m）,2.82−3.09
（4H,m）,3.87（2H,s）,6.55−6.62（1H,m）,7.27（1H,
d）,7.79（1H,d）． 遊離塩基（E9）:1H NMR（CDCl3）δ： 1.70−1.92（4H,m）,2.82−3.09（4H,m）,3.60（2H,
s）,3.75−3.80（1H,m）,6.44（1H,s）,7.22（1H,d）,
7.75（1H,d）． 実施例10及び11 （±）Ｚ ３−（［1,3−チアゾール−２−イル］メチ
レン）−１−アビシクロ−［2.2.1］ヘプタンしゅう酸
塩（E10）及び（±）Ｅ ３−（［1,3−チアゾール−２
−イル］メチレン）−１−アザビシクロ−［2.2.1］ヘ
プタンしゅう酸塩（E11） ジエチル（２−チアゾールメチル）ホスホネート（D
8）（1.0g,0.0045モル）を乾燥テトラヒドロフラン（30
ml）に溶解しそして０℃に冷却した。混合物をカリウム
ｔ−ブトキシド（0.55g,0.0045モル）により処理しそし
て１時間攪拌した。
（4H,m）,3.87（2H,s）,6.55−6.62（1H,m）,7.27（1H,
d）,7.79（1H,d）． 遊離塩基（E9）:1H NMR（CDCl3）δ： 1.70−1.92（4H,m）,2.82−3.09（4H,m）,3.60（2H,
s）,3.75−3.80（1H,m）,6.44（1H,s）,7.22（1H,d）,
7.75（1H,d）． 実施例10及び11 （±）Ｚ ３−（［1,3−チアゾール−２−イル］メチ
レン）−１−アビシクロ−［2.2.1］ヘプタンしゅう酸
塩（E10）及び（±）Ｅ ３−（［1,3−チアゾール−２
−イル］メチレン）−１−アザビシクロ−［2.2.1］ヘ
プタンしゅう酸塩（E11） ジエチル（２−チアゾールメチル）ホスホネート（D
8）（1.0g,0.0045モル）を乾燥テトラヒドロフラン（30
ml）に溶解しそして０℃に冷却した。混合物をカリウム
ｔ−ブトキシド（0.55g,0.0045モル）により処理しそし
て１時間攪拌した。
（±）１−アザビシクロ［2.2.1］ヘプタン−３−オ
ン（D6）（0.5g,0.0045モル）を次に加えそして混合物
をさらに２時間攪拌し次に蒸発乾固した。残渣をクロロ
ホルムと飽和重炭酸ナトリウム溶液との間に分配した。
有機層を分離し次に2N塩酸（２×50ml）により抽出し
た。水性層をクロロホルムにより数回洗いそして炭酸カ
リウムにより塩基性にし次にクロロホルムにより再抽出
した。有機層を乾燥（Na2SO4）しそして蒸発乾固した。
残渣を０〜５％メタノール／クロロホルムにより溶離す
るシリカゲルのカラムクロマトグラフィにかけた。これ
は表題化合物をそれらの遊離塩基（E10）（0.25g,29
％）及び（E11）（0.12g,14％）として生成させた。両
方の化合物をエタノール／ジエチルエーテル中の無水し
ゅう酸により処理してＺ異性体（E10）（0.28g）mp 160
〜164℃及びＥ異性体（E11）（0.12g）mp 155〜158℃を
得た。
ン（D6）（0.5g,0.0045モル）を次に加えそして混合物
をさらに２時間攪拌し次に蒸発乾固した。残渣をクロロ
ホルムと飽和重炭酸ナトリウム溶液との間に分配した。
有機層を分離し次に2N塩酸（２×50ml）により抽出し
た。水性層をクロロホルムにより数回洗いそして炭酸カ
リウムにより塩基性にし次にクロロホルムにより再抽出
した。有機層を乾燥（Na2SO4）しそして蒸発乾固した。
残渣を０〜５％メタノール／クロロホルムにより溶離す
るシリカゲルのカラムクロマトグラフィにかけた。これ
は表題化合物をそれらの遊離塩基（E10）（0.25g,29
％）及び（E11）（0.12g,14％）として生成させた。両
方の化合物をエタノール／ジエチルエーテル中の無水し
ゅう酸により処理してＺ異性体（E10）（0.28g）mp 160
〜164℃及びＥ異性体（E11）（0.12g）mp 155〜158℃を
得た。
遊離塩基（E10）1H NMR（CDCl3）δ： 1.45−1.60（1H,m）,1.88−2.00（1H,m）,2.49−2.76
（3H,m）,2.90−3.08（1H,m）,3.18−3.22（1H,m）,3.3
3−3.42（1H,m）,3.61−3.71（1H,m）,6.79（1H,s）,7.
24（1H,d）,7.76（1H,d）． 遊離塩基（E11）1H NMR（CDCl3）δ： 1.45−1.60（1H,m）,1.90−2.06（H,m）,2.50−2.73（3
H,m）,2.91−3.07（1H,m）,3.12−3.23（1H,m）,3.48−
3.60（1H,m）,3.93−3.99（1H,m）,6.42（1H,s）,7.23
（1H,d）,7.76（1H,d）． 実施例12 Ｚ ３−（［３−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−
５−イル］メチレン）−１−アザビシクロ［2.2.2］オ
クタンしゅう酸塩（E12） 及び 実施例13 Ｅ ３−（［３−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−
５−イル］メチレン）−１−アザビシクロ［2.2.2−オ
クタンしゅう酸塩（E13） ３−（アミノカルボニルメチレン）−１−アザビシク
ロ［2.2.2］オクタン（D9）（1.50g,9.0mモル）及びN,N
−ジメチルアセトアミドジメチルアセタール（10ml）を
混合し、１時間120℃で加熱した。溶液を次に減圧下濃
縮乾固しそして残渣を1N水酸化ナトリウム水溶液（10m
l,10mモル）中のヒドロキシルアミン塩酸塩（625mg,10m
モル）の溶液、ジオキサン（9.7ml）、氷酢酸（13.2m
l）により処理し、そして混合物を室温で30分間次に90
℃で１時間攪拌した。反応混合物を減圧下蒸発乾固し、
飽和炭酸カリウム水溶液に溶解し、そしてCHCl3（３×1
50ml）により抽出した。有機抽出物を乾燥（Na2SO4）
し、濾過しそして減圧下蒸発乾固してオレンジ色／褐色
の油が得られ、それをカラムクロマトグラフィ（中性ア
ルミナ、ジエチルエーテル／酢酸エチル20〜100％によ
り溶離）により精製した。カラムから先ず溶離した化合
物は（E12）の遊離塩基（360mg,20％）であり、次に溶
離した化合物は（E13）の遊離塩基（138mg,7.5％）であ
り、それは不純物として15％の（E12）を含んだ。両方
の化合物をしゅう酸塩として精製した。
（3H,m）,2.90−3.08（1H,m）,3.18−3.22（1H,m）,3.3
3−3.42（1H,m）,3.61−3.71（1H,m）,6.79（1H,s）,7.
24（1H,d）,7.76（1H,d）． 遊離塩基（E11）1H NMR（CDCl3）δ： 1.45−1.60（1H,m）,1.90−2.06（H,m）,2.50−2.73（3
H,m）,2.91−3.07（1H,m）,3.12−3.23（1H,m）,3.48−
3.60（1H,m）,3.93−3.99（1H,m）,6.42（1H,s）,7.23
（1H,d）,7.76（1H,d）． 実施例12 Ｚ ３−（［３−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−
５−イル］メチレン）−１−アザビシクロ［2.2.2］オ
クタンしゅう酸塩（E12） 及び 実施例13 Ｅ ３−（［３−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−
５−イル］メチレン）−１−アザビシクロ［2.2.2−オ
クタンしゅう酸塩（E13） ３−（アミノカルボニルメチレン）−１−アザビシク
ロ［2.2.2］オクタン（D9）（1.50g,9.0mモル）及びN,N
−ジメチルアセトアミドジメチルアセタール（10ml）を
混合し、１時間120℃で加熱した。溶液を次に減圧下濃
縮乾固しそして残渣を1N水酸化ナトリウム水溶液（10m
l,10mモル）中のヒドロキシルアミン塩酸塩（625mg,10m
モル）の溶液、ジオキサン（9.7ml）、氷酢酸（13.2m
l）により処理し、そして混合物を室温で30分間次に90
℃で１時間攪拌した。反応混合物を減圧下蒸発乾固し、
飽和炭酸カリウム水溶液に溶解し、そしてCHCl3（３×1
50ml）により抽出した。有機抽出物を乾燥（Na2SO4）
し、濾過しそして減圧下蒸発乾固してオレンジ色／褐色
の油が得られ、それをカラムクロマトグラフィ（中性ア
ルミナ、ジエチルエーテル／酢酸エチル20〜100％によ
り溶離）により精製した。カラムから先ず溶離した化合
物は（E12）の遊離塩基（360mg,20％）であり、次に溶
離した化合物は（E13）の遊離塩基（138mg,7.5％）であ
り、それは不純物として15％の（E12）を含んだ。両方
の化合物をしゅう酸塩として精製した。
E12しゅう酸塩 m.p. 157−160℃1 H NMR（d6DMSO） 1.87（2H,m）,2.07（2H,m）,2.37（3H,s,CH3）,2.97（1
H,t）,3.30（4H,bm）,4.39（2H,s）,6.68（1H,t,アルケ
ン−Ｈ）13 C NMR（D6DMSO） 11.2（CH3）,22.8（CH2）,30.8（CH）,45.5（CH2）,53.
6（CH2）,105.5（CH）,153.8（第四級−Ｃ）,164.5（し
ゅう酸塩）,167.1（第四級−Ｃ）,172.9（第四級−Ｃ） MS実測値205.1220 C11H15N3Oとして205.1215 分析C13H17N3O5 計算値C: 52.88; H: 5.80; N: 14.23％ 実測値C: 53.06; H: 6.09; N: 14.37％ E13しゅう酸塩 m.p. 135−139℃1 H NMR（d6DMSO） 1.81（2H,m）,2.05（2H,m）,2.38（3H,s,CH3）,2.48（1
H,m）,3.25（4H,m）,4.09（2H,s）,6.53（1H,t,アルケ
ン−Ｈ）．13 C NMR（d6DMSO） 11.2（CH3）,22.4（CH2）,25.7（CH）,45.7（CH2）,53.
5（CH2）,105.3（CH）,154.7（第四級−Ｃ）,164.4（し
ゅう酸塩）,167.0（第四級−Ｃ）,173.1（第四級−
Ｃ）． MS実測値205.1214 C11H15N3Oとして205.1215 生物学上の活性 放射リガンド結合 Hooded Listerラット（Olac,UK）からの大脳皮質を2.
5容量の氷冷50mMトリスバッファーpH 7.7（25℃）中で
ホモゲナイズする。15分間４℃で25000xg遠心分離した
後、ペレットを2.5容量のバッファーに再懸濁しそして
洗浄をさらに３回繰返した。最後の再懸濁物は2.5容量
でありそしてホモジネートを−20℃で1mlずつ貯蔵す
る。
H,t）,3.30（4H,bm）,4.39（2H,s）,6.68（1H,t,アルケ
ン−Ｈ）13 C NMR（D6DMSO） 11.2（CH3）,22.8（CH2）,30.8（CH）,45.5（CH2）,53.
6（CH2）,105.5（CH）,153.8（第四級−Ｃ）,164.5（し
ゅう酸塩）,167.1（第四級−Ｃ）,172.9（第四級−Ｃ） MS実測値205.1220 C11H15N3Oとして205.1215 分析C13H17N3O5 計算値C: 52.88; H: 5.80; N: 14.23％ 実測値C: 53.06; H: 6.09; N: 14.37％ E13しゅう酸塩 m.p. 135−139℃1 H NMR（d6DMSO） 1.81（2H,m）,2.05（2H,m）,2.38（3H,s,CH3）,2.48（1
H,m）,3.25（4H,m）,4.09（2H,s）,6.53（1H,t,アルケ
ン−Ｈ）．13 C NMR（d6DMSO） 11.2（CH3）,22.4（CH2）,25.7（CH）,45.7（CH2）,53.
5（CH2）,105.3（CH）,154.7（第四級−Ｃ）,164.4（し
ゅう酸塩）,167.0（第四級−Ｃ）,173.1（第四級−
Ｃ）． MS実測値205.1214 C11H15N3Oとして205.1215 生物学上の活性 放射リガンド結合 Hooded Listerラット（Olac,UK）からの大脳皮質を2.
5容量の氷冷50mMトリスバッファーpH 7.7（25℃）中で
ホモゲナイズする。15分間４℃で25000xg遠心分離した
後、ペレットを2.5容量のバッファーに再懸濁しそして
洗浄をさらに３回繰返した。最後の再懸濁物は2.5容量
でありそしてホモジネートを−20℃で1mlずつ貯蔵す
る。
インキュベーション（全量2ml）を、3H−オキソトレ
モリン−Ｍ（3H−OXO−Ｍ）実験における2mM塩化マグネ
シウムの添加により上述のバッファーを用いて調製す
る。3H−キヌクリジニルベンジレート（3H−QNB）につ
いて、1mlの貯蔵した膜を30mlに希釈しそして0.1mlをテ
スト化合物及び0.27nM（C.25000cpm）の3H−QNB（Amers
ham International）と混合する。3H−OXO−Ｍについ
て、1mlの膜を6mlに希釈しそして0.1mlをテスト化合物
及び2nM（C.250000cpm）の3H−OXO−Ｍ（New England N
uclear）と混合する。
モリン−Ｍ（3H−OXO−Ｍ）実験における2mM塩化マグネ
シウムの添加により上述のバッファーを用いて調製す
る。3H−キヌクリジニルベンジレート（3H−QNB）につ
いて、1mlの貯蔵した膜を30mlに希釈しそして0.1mlをテ
スト化合物及び0.27nM（C.25000cpm）の3H−QNB（Amers
ham International）と混合する。3H−OXO−Ｍについ
て、1mlの膜を6mlに希釈しそして0.1mlをテスト化合物
及び2nM（C.250000cpm）の3H−OXO−Ｍ（New England N
uclear）と混合する。
3H−QNBの非特異性結合を１μＭのアトロピンサルフ
ェート（２μＭアトロピン）を用いて限定し、3H−OXO
−Ｍのそれを10μＭのオキソトレモリンを用いて限定す
る。非特異性結合値は、代表的にはそれぞれ全結合の５
％及び25％である。インキュベーションは30分間37℃で
行われそしてサンプルをWhatman GF/Bフィルターを用い
て濾過する。（3H−OXO−Ｍ実験では、フィルターを30
分間水中0.05％ポリエチレンイミン中に予め浸漬す
る）。フィルターを３×4mlの氷冷バッファーにより洗
う。放射能を、シンチラントとして3mlのPico−Fluor 3
0（Packard）,Packard BPLDシンチレーションカウンタ
ーを用いて測定する。
ェート（２μＭアトロピン）を用いて限定し、3H−OXO
−Ｍのそれを10μＭのオキソトレモリンを用いて限定す
る。非特異性結合値は、代表的にはそれぞれ全結合の５
％及び25％である。インキュベーションは30分間37℃で
行われそしてサンプルをWhatman GF/Bフィルターを用い
て濾過する。（3H−OXO−Ｍ実験では、フィルターを30
分間水中0.05％ポリエチレンイミン中に予め浸漬す
る）。フィルターを３×4mlの氷冷バッファーにより洗
う。放射能を、シンチラントとして3mlのPico−Fluor 3
0（Packard）,Packard BPLDシンチレーションカウンタ
ーを用いて測定する。
このテストは、テスト化合物のムスカリン様結合活性
の指標をもたらす。結果は、ムスカリン様作用薬3H−OX
O−Ｍ及びムスカリン様拮抗薬3H−QNBの置換についてIC
50値（即ち50％リガンドの結合を阻害する濃度）として
得られる。
の指標をもたらす。結果は、ムスカリン様作用薬3H−OX
O−Ｍ及びムスカリン様拮抗薬3H−QNBの置換についてIC
50値（即ち50％リガンドの結合を阻害する濃度）として
得られる。
IC50（3H−QNB）/IC50（3H−OXO−Ｍ）の比は、化合
物の作用薬の特徴の指標をもたらす。作用薬は代表的な
大きな比を示し；拮抗薬は、代表的には１に近い比を示
す。
物の作用薬の特徴の指標をもたらす。作用薬は代表的な
大きな比を示し；拮抗薬は、代表的には１に近い比を示
す。
結果を表１に示す。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 487/08 Ｃ０７Ｄ 487/08 (72)発明者 ポール・アドリアン・ワイマン イギリス，エセックス州シーエム19・５ エイディ，ハーロー，ザピナクルズ，コ ールドハーバーロード，スミスクライン ビーチャムファーマシューチカルズ（番 地なし) (72)発明者 スティブン・ダッブス イギリス，エセックス州シーエム19・５ エイディ，ハーロー，ザピナクルズ，コ ールドハーバーロード，スミスクライン ビーチャムファーマシューチカルズ（番 地なし) (72)発明者 サラ・マーガレット・ジェンキンズ イギリス，エセックス州シーエム19・５ エイディ，ハーロー，ザピナクルズ，コ ールドハーバーロード，スミスクライン ビーチャムファーマシューチカルズ（番 地なし) (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07D 453/02 A61K 31/40 A61K 31/445 C07D 487/08 C07D 471/08
Claims (13)
- 【請求項１】式（Ｉ） 〔式中、ｐが１であり、ｍが０であり、そしてｎが２ま
たは３であるか、あるいはｐが１であり、ｍが１であ
り、そしてｎが２であるか、あるいはｐが２であり、ｍ
が０でありそしてｎは２であり、そして Ｚは複素環式基 （式中、Ｑは５員芳香族環を完成する３員二価の残基を
表しそして酸素、窒素および硫黄から選ばれる１個また
は２個のヘテロ原子あるいは３個の窒素原子を含み、任
意のアミノ窒素はC1-2アルキル、シクロプロピルまたは
プロパルギル基で置換されており、そして環炭素原子の
いずれかは下記定義の基R1によって場合により置換され
ていてよく、R1は水素、ハロゲン、Ｎ（R4）２、C2-3ア
ルケニル、C2-3アルキニル、または場合により１個、２
個または３個の弗素原子で置換されていてもよいC1-2ア
ルキルから選ばれ、各々R4は独立して水素またはメチル
である）であるか、あるいは 基 （式中、A1、A2およびA3は５員芳香族環を完成し、そし
てA1が酸素または硫黄であり、A2およびA3の一つがCR2
でありそして他が窒素またはCR3であるか、あるいは A2が酸素または硫黄であり、A1およびA3の一つがCR2で
ありそして他がCR3であり； そしてR2およびR3は独立して水素、ハロゲン、Ｎ（R4）
２、C2-3アルケニル、C2-3アルキニル、または場合によ
り１個、２個または３個の弗素原子で置換されていても
よいC1-2アルキルから選ばれ、各々R4は独立して水素ま
たはメチルである）である〕の化合物またはその製薬的
に許容できる塩、および製薬的に許容できる担体を含む
医薬組成物。 - 【請求項２】Z3−（〔1,3−チアゾール−２−イル〕メ
チレン）−１−アザビシクロ［2.2.2］−オクタンを除
く請求項１に定義されているとおりの式（Ｉ）の化合物
またはその製薬的に許容できる塩。 - 【請求項３】ｐが１である請求項２記載の化合物。
- 【請求項４】［p,n,m］が［1,2,0］である請求項３に記
載の化合物。 - 【請求項５】Ｚが３−アミノ−1,2,4−オキサジアゾル
−５−イル、３−メチル−1,2,4−オキサジアゾル−５
−イル、1,3−オキサゾル−２−イル、1,3−チアゾル−
２−イル、５−メチル−1,3−オキサゾル−２−イルま
たは1,3−オキサゾル−５−イルである請求項２〜４の
いずれか一つの項記載の化合物。 - 【請求項６】Ｚ−立体配置にある請求項２〜５のいずれ
か一つの項記載の化合物。 - 【請求項７】（±）Z3−（〔３−アミノ−1,2,4−オキ
サジアゾル−５−イル〕メチレン）−１−アザビシクロ
［2.2.1］ヘプタン、 （±）Z3−（〔３−メチル−1,2,4−オキサジアゾル−
５−イル〕メチレン）−１−アザビシクロ［2.2.1］ヘ
プタン、 （±）E3−（〔３−メチル−1,2,4−オキサジアゾル−
５−イル〕メチレン）−１−アザビシクロ［2.2.1］ヘ
プタン、 （±）E/Z3−（〔1,3−オキサゾル−５−イル〕メチレ
ン）−１−アザビシクロ［2.2.1］ヘプタン、 （±）Z3−（〔1,3−オキサゾル−２−イル〕メチレ
ン）−１−アザビシクロ［2.2.1］ヘプタン、 （±）E/Z3−（〔３−アミノ−1,2,4−オキサジアゾル
−５−イル〕メチレン）−１−アザビシクロ［3.2.1］
オクタン、 （±）Z3−（〔５−メチル−1,3−オキサゾル−２−イ
ル〕メチレン）−１−アザビシクロ［2.2.1］ヘプタ
ン、 （±）Z3−（〔1,3−チアゾル−２−イル〕メチレン）
−１−アザビシクロ［2.2.1］ヘプタン、 （±）E3−（〔1,3−チアゾル−２−イル〕メチレン）
−１−アザビシクロ［2.2.1］ヘプタン、 Z3−（〔３−メチル−1,2,4−オキサジアゾル−５−イ
ル〕メチレン）−１−アザビシクロ［2.2.2］オクタ
ン、または E3−（〔３−メチル−1,2,4−オキサジアゾル−５−イ
ル〕メチレン）−１−アザビシクロ［2.2.2］オクタ
ン、あるいは 上記化合物のいずれかの製薬的に許容できる塩。 - 【請求項８】（±）Z3−（〔1,3−チアゾル−２−イ
ル〕メチレン）−１−アザビシクロ［2.2.2］オクタン
しゅう酸塩または （±）E3−（〔1,3−チアゾル−２−イル〕メチレン）
−１−アザビシクロ［2.2.2］オクタンしゅう酸塩。 - 【請求項９】（ａ）式（II） 〔式中、R5は水素またはＮ−保護基でありそして（Ａ）
Ｃは次の（ｉ）−（CH2）ｎ−または−（CH2）ｎ−に転
換出来る基、（ii）−（CH2）ｐ−または−（CH2）ｐ−
に転換出来る基および（iii）−（CH2）ｍ−Ｃ（＝CH−
Ｚ）−CH2−または−（CH2）ｍ−Ｃ（＝CH−Ｚ）−CH2
−に転換出来る基、の３つのグループのうちの１つであ
り、Ｄは前記（ｉ）、（ii）および（iii）の３つのグ
ループの残っている２つのグループのうちの１つであり
そしてＥは前記（ｉ）、（ii）および（iii）の３つの
グループのうちの残っている１つのグループであり、そ
してL1は脱離性基であるか；（Ｂ）Ｃは次の（ｉ）−
（CH2）ｎ−または−（CH2）ｎ−に転換出来る基および
（ii）−（CH2）ｐ−または−（CH2）ｐ−に転換出来る
基、の２つのグループの１つでありそしてＥは前記
（ｉ）および（ii）の２つのグループのうちの残りのグ
ループでありそしてＤは−（CH2）ｍ−CHA′−CH2−
（ここでＡ′およびL1は一緒になって−COO−を表わ
す）を表わす〕の化合物を環化し、そしてその後、場合
によってあるいは必要に応じて、そして任意の適当な順
序で、Ｃ、ＤおよびＥを−（CH2）ｎ−、−（CH2）ｐ−
および（CH2）ｍ−Ｃ（＝CH−ｚ）−CH2−に転換し、任
意のR5保護基を除去し、場合によりＺを相互転換しそし
て（または）製薬的に許容できる塩を形成するか、ある
いは （ｂ） 式（III） 〔式中、Ｆは次の（ｉ）−（CH2）ｎ−または−（CH2）
ｎ−に転換出来る基および（ii）−（CH2）ｐ−または
−（CH2）ｐ−に転換出来る基の２つのグループの１つ
でありそしてＧは前記（ｉ）および（ii）の２つのグル
ープの残りの１つであり、そしてY3およびY4の一方は−
（CH2）ｕ−Ｋでありそして他方は−（CH2）vWまたは−
（CH2）vL2（ここで、ＫおよびＷはC1-4アルコキシカル
ボニルおよびシアノから選ばれる電子求引性基であり、
L2は脱離性基であり、ｕは１または２でありそしてｖは
０または１である）であり、ただしY4が−（CH2）vWで
あり、ｖが１でありそしてY4が−（CH2）vL2でない時、
ｕおよびｖは式（Ｉ）の所望の化合物が得られるような
値であるものとする〕の化合物を環化し、そしてその
後、場合によりまたは必要に応じてそして任意の適当な
順序で、Y3およびY4の一方が−（CH2）vWでｖが１の場
合、加水分解し、そして環化生成物を脱カルボキシル化
し、そしてＣ＝Ｏ基をＣ＝CHZに転換し、Y3が−（CH2）
vL2の場合はCHK基をＣ＝CHZに転換し、ＦおよびＧを適
当に−（CH2）ｎ−および−（CH2）ｐ−に転換し、Ｚを
相互転換しそして（または）製薬的に許容できる塩を形
成する、 ことを特徴とする請求項２または８記載の化合物を製造
する方法。 - 【請求項１０】式（IV） の化合物を、式（Ｖ）または（IV） （式中、Ra、RbおよびRcは独立してC1-6アルキル、アリ
ールまたはアルアルキルであり、そしてZ1はアルコキシ
あるいはカルボン酸、またはそのエステルもしくはアミ
ド誘導体でありそしてＭ は対イオンである）の燐イリ
ドと反応させて式（VII） （式中、Z1は式（Ｖ）および（VI）について定義したと
おりである）の化合物を得そしてその後、Z1をＺに転換
し、場合によりＺを相互転換しそして（または）製薬的
に許容できる塩を形成することを特徴とする請求項２ま
たは８記載の化合物を製造する方法。 - 【請求項１１】活性な治療物質として使用するための請
求項１に定義したとおりの式（Ｉ）の化合物またはその
製薬的に許容できる塩。 - 【請求項１２】痴呆症の治療および（または）予防にお
いて使用するための請求項１に定義したとおりの式
（Ｉ）の化合物またはその製薬的に許容できる塩。 - 【請求項１３】痴呆症の治療および（または）予防のた
めの医薬の製造のための請求項１に定義したとおりの式
（Ｉ）の化合物またはその製薬的に許容できる塩の使
用。
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|---|---|---|---|
| GB898917957A GB8917957D0 (en) | 1989-08-05 | 1989-08-05 | Novel compounds |
| GB8917957.6 | 1989-08-05 |
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH03178976A JPH03178976A (ja) | 1991-08-02 |
| JP2958655B2 true JP2958655B2 (ja) | 1999-10-06 |
Family
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2205283A Expired - Lifetime JP2958655B2 (ja) | 1989-08-05 | 1990-08-03 | 新規化合物、その製法及びそれを含む医薬組成物 |
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| AU (1) | AU629668B2 (ja) |
| CA (1) | CA2022633A1 (ja) |
| DE (1) | DE69020661T2 (ja) |
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| JPH06239861A (ja) * | 1993-02-17 | 1994-08-30 | Kanegafuchi Chem Ind Co Ltd | 二環式含チッ素化合物 |
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| WO1997011073A1 (en) * | 1995-09-22 | 1997-03-27 | Novo Nordisk A/S | Novel substituted azacyclic or azabicyclic compounds |
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