PT94910A - Processo para a preparacao de compostos 3-metileno azabiciclicos - Google Patents

Description

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compostos tendo actividade .ia preparação e ao seu uso

Este inventa dis respeita :armaceutica5 a u.<n processo para a :amo substancias farmacêuticas.

As EF'---ft”€í-26í763 e EP—A—0322182 divulgam certos sistemas em anel i-azabicic1icos não aromáticos substituídos na posição 3 por certos heterociclos aromáticos de 5 membros. A ΕΡ-Α--0303Θ85 (publicada em 11 =04,,90) divulga certos sistemas em anel i-azabi-ciclicos não aromáticos substituídos na posição 3 pelo próprio matilo substituído por certos heterociclos aromáticos de 5 membros. / X *4' j. £-· Λ71 --1-2= i-Γ H ww*t>s f 1 -f jU l—3“OKa2óis e i53-tiaaó ce s? iifsn Ίι«ι i cujas man n cercos os-sadiazòis, tiadxazóií tratamento 'da doença neurológit clinicas são devidas ao envolvimento de neurónios colinérqicos.

Foi descoberta uma classe de compostos que aumenta a função acetilcolina através de uma seção nos rsceptcres muscari— nicos dentro do sistema nervoso central e são portanto de uso potencial no tratamento e/ou profilaxia da dsmencia, em mamíferos.

De acordo com o presente invento? fornece—se uma composição farmacêutica a qual compreende um composto de fórmula (!) ou um seu sal farmaceuticamente aceitáveis

na qual p ê í e ou m é & e n á '2 ou -3 ou a é 1 a n é 25 ou p é 2, m é -9 e n é 2, eZé um grupo heterociclico

na qual Q representa um residuo divalente de tres membros completando um anel aromático de 5 membros- e compreende um ou. dois hsteroátOíBos seleccionados entre oxigénio, a ao to e enxofre, ou tres átomos de azoto, sendo qualquer amino azoto substituído por um grupo C1 _ alquila, ciclopropila ou propargilo, e sendo qualquer átomo de carbono do anel opcionalmente substituído por um grupo R,5 ou um grupo ά

\

J-V no l|US I A - : i A.-, s A-,, completam um anel ar •omátií co de o memoras e h , é : oxigén IO ou enxofre 3 um de A._, e A-^ e CR-, s o outro é azoto ou -r 3 OU. A t~y 0 Q X lué-n. 1Q OU 0Π XO t* ^ um de A - ^ i I A.T é CR-, e o outro é CR,r ι s R1 3 R.-, e Rt slo isidependen temente s-e 1 sccionados entre hidrogénio5 haloqénio, Ν<ΒΛ)οϊ C..,^ alquenilos alquinilo ou alquilo opcional mente substituído com uai dois ou tres átomos de flúor, nos quais cada R„ é independentemente hidrogénio ou lo, e um seu suporte farmaceuticamente aceitável 0 invento também fornece novos compostos compreendidos na fórmula (I) ou um seu. sal farmaceuticamente aceitável excluindo Z 3-< C 1,3—tiaEol-2-il jroetileno)-!—azabicicloC2«2„23octano» Tais compostos s-lo . a seguir referidos como os compostos de fórmula CIa)= ! de 0 Οίϊϊρ LJ '=:· tos preferi dos de 1*Ι3Γ*Η! uia < I) . fór mula C X / tb £?. *_· :— CÃ. |L3 CÃ. 'Z. 03 -rl ord 5~T w gsvr i 2- tir num SQfTíé ricas incluindo i SoíllS ros geomét ri cos cr e Z~» D invento 03 tl end e-se CÃ cada e a suas misturas. As f orfii •íHS 0S TL srao- .d em ser separadas uiaa da ou tra por rp 10 usando técnicas de cr is ta liz ação» nos quais p é 1 em aamas as conTiquracoes somericas tíiTsrence-s podem ser mé todos usuai

(S

Prefere-se que os compostos de fórmula (I) existam na configura- __ W — -7 Ç-A.O i_n

Os compostos de fórmula Cl) podem formar sais ácidos de adiçSo com ácidos, tal como ácidos convencionais f armac-euticamen-te aceitáveis* por exemplo clorídrico, bromidrico, fosfórico, acético, furaárico, salicilico, citrica, láctico, raandélico, tartárico, oxé.lico e cnetanosulfónico*

Exemplos de Cp5n5m3 incluem L1,2,©- sol- OCiC ios as l ve 1 Z incli adia sol — ,*T„ i 1 ^ 1,3- DKí ixaso 1-5- Ί I •il , t i-âs 01 ; ΖΟ1 - x X 9 :omo l-alqu e 1,3,4-oxadiazal-2-il, oxazol tal tal como 1«2.4-tiadiazal-a—ii e zol-3—il e 15Í 1,3,4-tiadiazol· zol-5-il s 1,2-Ί -il, triazol ta' i52?4-triazoI-3—il incluindo 1-alquil—1,2,#-triazol~3~il, 1-al quil—tetrazol--5—il e 2-sIquiI—tetrazol—5—il, onde "alquil significa um grupo alquil, ciclopropil ou propargil» tiazol tal como 1,3—tiazo -il, tal coma furan-2—i1 e furan—3— U5 NH~ valores para Rc , R.7 CH-,F, u-5 preferenci e R-rr incluem hidrogénio, meti lo, hidrogénio, metilo e MH*·,»

P é de preferencia 1 n ê de prererncxa 2 a m preferencia 0 B sti 1 'Cj kz.! ^ â : apreciado que a gama de valores sej a 1ifflicada pelas restrições preparativas e/ou qrupo Z» Por exemplo, um anel oxszol tolerará 2—amino ao passo que os 2—amino—furanos para R.?, R.-> e R-estabilidade do um substituinte são instáveis» Gí

ϋοηtrsriamenteas 2-hala-furanos sãa estáveis ao passo que as 2-halooxazóis são compostos muito instáveis, Onde Z é um grupo tri- ou tetrazol, o amino azoto deve ser substituído,, de preferencia na posição da metade metileno—azabicic1ico. 254~o xadi azo1 - 1 rf , 1,3-tíazol" Ά- lij xncluem

Exemplos de á-metil-i ,2,4-qxadiazo 1 -5-i 15 1 33~oxs.zol~2-il S-mstil-i,3-oxazol-2-il e ta3-oxazoi-5-ii. 0 invento também fornece um processo, para. a. preparação de um composta de fórmula CI) 5 ou. um seu sal farmaceuticamente aceitável= cujo processo compreende í, ai a ciclização de um composto de fórmula <II>

Li - E

Rr

D (II) onde R’_ •3 A h i d roqéni o ou um grupo de M· -protecção, outro e E è o resto rfe — { L-H^i ) —, — í L-H. .z π · «)_- e -(CH i μ ou grupe jr£. nele convei rtiveis e L1 é um grupo de 1 um a E é o outro de — (CH.-,)_ — e — (CH.~,ou qrupos nele converti— veis e D representa — (CH.-,) — CHA' —CHm— onde A's L* em conjunto j£. ΙΠ ui. X *“ representam — COO—, e a seguir, opcional mente ou como necessário e ecn qualquer ordem apropriada, conversão de C, D e E em — íClná,) — 5 of

— (CH.-,) - e -CCH^) — CC =CH—Z), remoção de qualquer grupo de ρ ^ m j. · - protecçla R,_s interconvertendo apcianalmente Z e/ou formação de uffi sal farmaceufcicamente aceitável 5 au < ta) ciclisação de um composto de fórmula II )s

F

(III) onde F é um e 0 ê o outro de ~CCH._,5_ — e -~£CH.-.) ~ ou. qrupos nele

“S* λ í i *£ IJ Y ‘ a — π o outro \ CH„) VJ ou. nde K e W são grupos de retirada de electroes, L._, é j£m um bert ação, u é 1 ou z e v e ou. 1, com a condição de „4 , v e ~~ \ n £ V v é 1 5 ε -4 μ. I IÍUO S sendo u s se obtém 0 compos to d esejado d-B fórmula ix)f_ s? a convertiveis, e um d ~(CH_> L, sequir, opcionalmente ou como necessário e em qualquer ordem t 4. apropriada, onde um de Y'" e Y‘ é -(CH,,) W, 1, hidrolização e descarboKilaçSo do produto de ciclisaçSo e conversão do grupo C--0 em C=CHZ, onde Y‘~' é Lo5 conversão do grupo CHK em C=CHZ,

<£ί. V -O conversão de F e B em —íCH^) — conforme apropriado, intsrconvsr-são de Z e/ou formação de um sal farmaceuticamente aceitável.

As etapas de desprotecção, conversão e interconvsrsãa podem ser efectuada.s em qualquer ordem apropriada. libertação incluem

Na variante processual ía), os exemplos dos grupos de ialogénios tal como cloro e hidroxi* ^ bfl, S*Cl.íKX (Ti de Q rUpuH· conver tiveis BÍR “* C PM N 2 m ~U \ . ”“wi cc ÍCH — SSr — C Cri-,) CHA ' CB.-,”* Ma v ariari te pn [ m •ti de L-. i ai. u c iuem os dados para L.. ou i L ^ L—4 ;esn pios de grupos de reti rada de el car* i :rõ< . \ u / £. — 1 C,_* alcoxicartaonilo e ciano» No grupo -(CH_ ) CHA' -Q-í.-,-, exemplos X i ji. fíl jL. de A'incluem hidroxi, ciano e formila,

Na var xanue suai Cd) 3 unde e nxuroxi eu é -<CH„) CHGH-CH, .i m a ciclização de compostos de fórmula <111) pode , 0„ Sprv and H* S* s da por pi.róiiss. pelo método de Org. , Chem= ? 1969s •54, 3674 3 para nioroxx„ onae

Um grupo hidroxi A' pode ser oxidado num grupo carhonl· lo por tratamento com ácido crómico ou usando dimetil sulféxido > d ic ic1ohexi1 csrbodi imida» -U.iá"

Onde E é -CCH._,) CO-CH^-» a ciclizaclo pode ser efet .z m £. · da sob condições básicas onde R=) é benzilcs CF. Fsrqu.son r, and J, B. Lewis, J« Drmq = Chem. 31, :

Carral ò)

Onde L, e A' em conjunto representam -COO-, a ciclização é uma reacçMo de rearranjo a qual pode ser efectuada sob condições -ácidas num solvente polar5 tal como ácido bromidrica em etanol5 à temperatura ambiente seguido por tratamento com base tal como carbonato de potássio aquoso» para obtermos um composto onde A' ê um grupo ester earhoxi, Prefere-se proteger o átomo de azoto com um grupo de N-protecção tal como benzi lo ou benzilo SUbs * ZUIGO, o qual pode ser subsequentemente removido por hidrogenação sobre um catalizador apropriado tai como Pd/C,

contem ambos N<~l Vai* Χ5Π Líí i-ιrΟi~ '~JS5LI-:ΐ!. .1 ( Ο / ;; ΟΠΟΟ grupos ester carhoxi par ciclizaçao de compostos de fórmula í I i j.) é uma reacçSD de·Dieckmann a qual :atalizada por uma bas ta a :emperatura elevada num solvente como i—hutóxido de potássio tal como tolueno» 0 β—ceto ester resultante é hidrolisado e descarboxila-da sob condições convencionais tal como aquecimento a refluxo em ácido clorídrico diluído»

Na variante processual (b)s onde Y’“‘ e Y1 contem ambos grupos ciano a ciclizaçlo é uma reacçMo de Thorpe a qual é catalisada por uma base tal como t-butóxido de potássio a temperatura elevada num solvente tal como tolueno» 0 tl—esto ester resultante ê hidrolizado s descarhoxila— do sob condições convencionais tal como aquecimento a refluxo em ácido clorídrica diluído»

Onde Y“’ é — (CH_ )L.-, s a cíclisaçSo ρ-ode ser efectuada como descrito na EP—£*094742 sob condições básicas tal como hidrata de sódio e t-butóxido de potássio, num solvente polar inerte tal como dimetilformamida»

As conversões dos grupos A'e !< e do grupo carbonila da variante processual (b)5 e as interconversões de Z, podem ser efectuadas convencionaimente5 ver por exempla os livros de texto padrão sobre a química heterociclica tal como "Comprehensive Heterocyc1ic Chemistry”5 A» R» Katritzky and C» W= Rses5 Perqa— mon 5 1984»

Um grupo carbonilo pode reagir com isocianeto de tosilmetilo para obtermos um composto onde A'é ciano, ou com de potássio do e-ter cloreto de metoximstll trifenil fosfónio e t -·· b u t 6 x i d o de potássio em dimetil formamida seguido por hidrólise ácida, ac enol para obtermos um composto onde A' é formilo»

AlternativamentSp o grupo carbonilo pode ser reduzido num grupo hidroxi A' com um agente ds redução apropriado tal como borohidreto ds sódio em etanol à temperatura ambiente.; ou sódio em etanol a temperatura elevada, tal como o ponto de ebulição do sol vente 5 sob um-a atmosfera inerte tal como azoto.

Um grupo hidroxi A' pode ser convertido em cia.no convertendo-o primeiro num bom grupo de libertação tal como mesiloxi ou. tosiloxi e a seguir deslocando—o com o ião cianeto.

Um grupo formilo A' pode ser obtido por redução convencional ds um grupo alcoxicarbonilo A' ou K com um agente de redução tal como hidrato de diisobutilaluminio num solvente inerte tal como tolueno a baixa temperatura, ou mais preferivelmente hidrólise com ácido, seguido por conversão no cloreto ácido por tratamento com cloreto de tionilo e reacção com cloreto O-M-metilado de dimetil hidroxilamina na presença de piridina num solvente apropriado tal como diclorometano para obtermos o ácido 0—N-dimetil hidroxamico» A redução com hidreto de diisobutil alumirsio sob condições análogas como acima origina, o grupo farmilo desejado»

Um grupo formilo A"‘ pode ser convertido em Cri, CM por tratamento com isocianeto de p—toluenosulfonilmetil sob condições básicas a baixa temperatura» odcxdo

Um grupo Z 2- ou por tracamento de heterociclo» No caso do 3-furilo ou i , 3~t um grupo formilo ou 3—furilo, o sal iazol—2—il pode ser A' com o anilo do de litio do furano é gerado por tratamento dc furano com diisopropilamida de litio ou um derivado furano tal como 2- ou 3-bromofurano com n-butil litio num solvente inerte tal como èter dietilico a temperatura reduzida5 seguido par desidratação do alcoo.1 sécundário resultan te quer com um ácido de Lem.s tal como cloreto de estanha < IV) o vinil furano ou com um agente de desidratação aprpriado tal como cloreto de metanosulfonilo e piridina» No caso I . com iSo fluoreto e o álcool secundário resultanten ê desidratado sob as condições acima descritas»

Num aspecto preferido, o processo compreende a reacção d o cDmposto de f órmu1a CIV)s (CH0) /"7fcH2>p com um ilideo fosforoso de fórmula (V) ou. (VI > (IV) ’£

θ CH - Ζ1

Ra

Rb

θ CH Z1 (V) nas quais Ra, Rb e ou aralquxio & l derivado ester ou. (VI)

Rc são independentemer?te C* ^ alquilo, -arilo .1 — é alcoKi ou. uíb ácido carhOKiIico, ou um seu -amida para obtermos um composto de fórmula (VII)s

CH-Z (CH„)<CH,2>n (VII)

na qual Z" é como defin •j tendo a seguir 2~ em Σ e/ou formação de um sal ido para as fórmulas \V> e <VI> y s j intercon verten d o opcxonalmente farniaceuticamente aceitável ,

de- fórmula íIV> com um ilideo qual é equivalente à cor? ver são ida como uma Rsacção de Mittiq A rsacção de um composto fosforoso de fórmula (V> ου. (VI) a de uma cstona numa- olefina é conhec

e usada ,S píSF cl tais C& (IV) na qual Π.-S fcf _t e í. è uma f unção s pode ser efectuada sob condiçõe reacçõesa De preferencia um compo* Rb são cada um C, __^ alquilo, par s ester, par exemplo eioxicsrhonílo,

Onde é necessário que 2' no composto de fórmula (VII) seja uma amida derivada, pode ser conveniente usar um composto de fórmula <V> ou (VI) no qual Z* é uma amida. derivada ou. alternativamente usar um composto de fórmula (V) ou (VI) no qual 1 Z" é um derivado ester e converter .1 , , . . no composto resultante de fórmula (VII) a partir de ester em amida, por exemplo por tratamento com amónia»

Certos grupos específicos Z podem ser obtidos por vias alternativas. Assim, um grupo Z í52s4-tiadíazol-5-iI pode ser introduzido por reacçSo de uma. cetona de fórmula (IV) com um compostos

Li+ CH,

a baixa temperatura sob condições seguido por desidratação do álcool anidras em resu 1 tan te« ai iiaroTurano, A conversão de Z''' num grupo hstsrociclic definido para a fórmula (I), pode ser efectuada usandc como descrita em, por exempla livros de texto ΡΓ uí

GiTiQ padrão sobre a •L·

química heterociclica tal ccmv Chemistry", A» R« Katritzky and C "Comprehensivs Hstsrocyc1ic W= Reesj Pergamoo, 1984 = 0 grupo ZA é primeiro convertido, conforme necessário, num grupo de partida, apropriado Z' para a reacção de conversão escolhida parai obtermos· o necsssári grupo Z« esesceriT ícaçao

Podemos obter um grupo carboxi l’ por convencional de um grupo alcoxicarfoonilo Z“»

Podemos obter um grupo clorocarbonilo Z' por tratamento de um grupo carboxi Z' com cloreto de tionilo a temperatura elevada„

Um grupo aminocartoonilo 2' pode ser obtido por tratamento de um grupo clorocarbonilo Z' com amónia»

Podemos obter um grupo cí-ano Z' por tratamento de um 1 grupo aminocarDonilo 2" com um agente de desidratação tal como pentóxido fosforoso em tolueno ou anidrido de ácido trifiuoroacá-ticoclorsto em tetrahidrofurano e piridina*

Podemos obter um grupo Z' CH-^CO— por tratamento de um grupo LiOOC com metll litio, sendo o grupo L100C obtido por hidrólise de um grupo alcoxicarboni1 Z" com hidróxido de litio em água» AI ternativamente, um grupo Σ ’ CH-^CQ— pode ser obtido por reacção de um grupo Z' alcoxicarfoanilo com N,0~dimetilhidroxil— amina e tratamento com metil litio ou reagente tíe Brignard metilo» 2" pode ser obtido por com bromo num solvente o azoto do azabiciclo

Um grupo bromometilcarbonilo tratamento de um grupo Z' COCH-* quer apropriado tal como metanol, sendo

protegido coma a sal cloreto ou. brometo? ou com diisopropilamina de litio b cloreto de trimetilsililo a baixa temperatura seguido por M-bromosuccinimida em tetrahidrofurano a baixa temperatura» AItsrnativamente ? um grupo Z' -C0C1 pode ser convertido num grupo ~COCH„Br por tratamento com diazometano- em éter a baixa temperatura seguida par écido bromidrico em ácido acético à temperatura ambiente»

Um grupo Z' CH^N=C pode ser obtido a partir de um grupo formamidometilo por tratamento com fosgénio e trietilamina» 0 grupo formamidometilo pode por sua vez ser obtido a partir de um grupo aminometilo por reacçSEo com um estsr de ãcido fórmico tal como formato de etilo. Q grupo aminoetílo pode ser obtido por redução do grupo aminocarbonilo com hidreto de alumínio e litio.

Um grupo Z' formilo pode se obtido a partir de um grupo i Z" alcoxxcarbonilo como acima descrito para a correspondente conversão de um grupo A' slcoxicarbonilo,

Quando Z representa um grupo 1S2S3—triazol-4~ilo5 um grupo Zr formilo pode ser tratado com trifenil fosfina, tetrabro-meto de carbono e cinco num solvente inerte tal como díclorometa-no à temperatura ambiente para obtermos um grupo 2s2-dibromoeie-nilo o qual pode ser eliminado com n—butil litio em hsxano para obtermos um grupo eíenilo* 0 tratamento do último com azidotrime-til silano num solvente inerte tal como tetrahidrofurano a temperatura elevada seguido por álcool inferior à temperatura, ambiente origina o grupo 1 s2?-3-tria2Ql-4-il não substituído o qual é alquilado conforme necessário» Um grupo 2-alquilo pode ser introduzido por tratamento com o diazoaicano correspondente em éter à temperatura ambiente. ?

Os compostas do fórmula íl) nos quais Z representa um grupo l-alquilo ou 3-alquil-l ;i2?3~triasol-4~ilo podem ser obtidos como produtos menores na preparação dos correspondentes compostos 2-aiquil-l?2„ 3-ΐriaco1-4-i1o e separados cromatograficamente *

Quando Z representa um grupo 2-aIqui1tetraso!-4-ilo, um grupo Z' ciano pode ser tratado com asidotrimetil silano num solvente inerte tal como diclorometano a temperatura elevada para obtermos um grupo 2~triffletiIsiIil~2H~-tetrs2ol-5~iIo= 0 tratamento do último com metanol o qual pode ser a seguir alquilado conforme -5.C X111-¾ D ££ —-C F~ X *tl O a

Os compostos de fórmula <I> nos quais 2 representa um grupo l-alqui 1 tetrasol-S-ilo podem ser obtidos corno um produto menor na preparação do correspondente composto 2-alquiltetrasol--Silo e separados cromatograficamente»

Quando Z representa um grupo í?2?4-triazol~3-ilo5 um grupo Z" ciano pode ser tratado com etanol seco saturado com ácido clorídrico saturado para obtermos um imidato. Este pode ser tratado com um alquil hidrasina para formar a amidrasona correspondente» O tratamento deste com ácido fórmico anidro ou trietii ortoformato originará α necessário grupo 1-alquii-l52,4-triazal--3-ilo»

Quando Z representa 3-substituido-í S2S 4-D:>;adiasol-5~-“ilos um grupo Z' clorocarbonilo ou Z' carboKi ester pode reagir com uma amida ohima apropriada5 a temperatura elevada num solvente polar inerte tal coma clorofórmio,, e o produto de substituição resultante ciclisarfo a temperatura elevada num solvente -apropriado tal como tolueno ou xileno»

Por exempla, quando Z representa 3-meti.l-l ,2,4-oxadia-zol-5-ilo, um grupo V clorDcarbonilo pode reagir com acstamida oxima,, a temperatura elevada num solvente polar inerte tal como clorofórmio, e o produto substituição resultante ciclizado a temperatura elevada num solvente apropriado tal como tolueno ou xileno* Aiternativamente, a reacção de um grupo Z' aminocarbonilo com um acetal de N,N-dim»tiIacstamida tal como o dimetil ou dietii acetal a temperatura elevada origina um grupo acil amidina -CON=C(CH_,)N<CH-;.>„ o qual pQCje a seguir reagir com hidroxilamina, na presença de ácxdo, tal como ácido acético, o qual pode também funcionar como solvente, A reaeção pode ser efectuada à temperatura ambiente, o intermedi4rio N—hidroxi acil amidina opcional-mente isolado e a seguir ciei içado a temperatura elevada, ou alternativamente numa só etapa a temperatura elevada. Quando 2 representa 3-amino-l ,2,4--oxadiazai-5-ilo., um grupo Z' cia roças— bonilo ou um grupo Z' ester carboxi pode reagir com um derivado hidroxi guanidina sob condições básicas.

Quando Z representa 3-<H ou metil)—1,2,4-tiadia2oI—5--iloj um grupo 2' aminocarbonilo pode ser convertido num grupo aminotiocarbonílo usando pentasulfureto fosforoso ou reagente de Lawesson <S = Schibye, 8, S, Pedersan and J» 0, Lawesson, Bul1 „ Soe» Chim» Belg„, Í978, 87 <3), 229), 0 aminotiocarbonilo pode ser convertido num grupo tioacil amidina e cic1 içado como descrito acima para o grupo i,2,4-oxadiazol»

Quando Z representa 5-(C1_:? aiquilJ-l,2,4-axadiazol-3-—ilo, um grupo 1' ciano pode reagir com hidroxilamina» num sol'/ente polar tal como metanol, para obtermos a amida oxima correspondente» A amida oxima pode ser ciclizada usando um derivado apropriado de um ácido alcanóico tal como o anidrido ou um trialquilortoacetato tal como trietil ortoacetato, actuando α derivado ácido como o solvente, a temperatura elevada.

V

Quando Z representa 5~<H ou. Cialquil )-15354“Oxadia-“ zol-2-ilOj um grupo Z" carboxí. ou carboxi estar pode ser convertido no ácida hidrazida por processos convencionais» Por exemplo, o ácido poda ser convertido no alquil ester e»g» metilo5 com o alcanoi apropriado e.g. metanol sob condições de esterifi— caçSo convencionais, e o ester resultante reagir com hidrazina a temperatura, elevada para obtermos o ácido hidrazida» 0 ácido mu _·=ι2ida. pudt ser

5dyJ íir ciciizada por condensa :om um derivado apropriado da ácido C.,alcanóico RCQ^H apropriado, e.g. um trialqu.ilorio-ester, tal como o trietil orto-ester, actuando o derivado ácido como solvente? a temperatura elevada» Alternativamente, o ester é tratado com uma ac.il hidrazida à temperatura ambiente ou elevada seguida por ciclizaçSo com ácido metanosulfónico e penióxido de fósforo»

Quando Z representa 5-iB ou Cj_2 alquili-i,.4,4-tiadia- zol-2—ilo5 um grupo Z' ácido hidrazida pode reagir com um agente de acilação apropriado tal como metil formato ou un? haleto de acetilo ou de propionilo para obtermos um grupo diacil hidrazida» -CONHNHCOR o qual pode ser ciclizado usando pentasulfureto de fósforo» A ciclizaçSo é de preferencia efectuada na ausência de solvente com o azoto do azabiciclo protegido na forma do sal

Quando Z representa i?3—oxazol—2—ilo, a conversão pode ser efectuada por reacçlo de um grupo Z' aminocarbonilo com carbonato de vinileno a temperatura elevada na presença de um ácido forte tal como ácido ρo1ífosf ó r i co, funcionar como solvente» U £ fual também

Quando Z representa 5-<H ou. C»_.7 alquil )-l =3-oxazol”2--i1o5 um grupo Z' carfaoxi pode ser primeiro convertido no cloreto de ácido carfaoxilico e reagir a seguir com um comoosto de fórmula NH„CH0CR(GR')„, ou o grupo Z' carboxi pode reagir direct amente com o composto de fórmula NH^CH^CR<OR' >^. na presença de um agente de condensação apropriado tal como diciclohexilcarbodiimida ou um estar cloroformato5 para obtermos um grupo CONHCH^C<OR' )._,Rp o qual pode ser ciclizado usando um agente de desidratação apropriado tal como ácido polifosfórico, oxicloreto de fósforo, pentacioreto de fósforo, ácido sulfúrico ou cloreto de sulfuri1c» de oreferencia ácido polifosfórico.

Um grupo L 5-íH ou ϋ,alquil)-i,3—tiazol-2-ilo pode ser obtido por ciclizaçao de um grupo Z' -CONHCH^CíOR')_tR usando pentasulfureto de fósforo. A reacção é de preferencia efectuada do azabiciclo protegido n; na ausência de solvente com o azoto forma do sal cloreto.

Podemos fornecer grupos 1,3-oxazol-2—ilo 4—metil—substituída para a ciclicação deum grupo Z' aminocarbonilo com álcool propargϊ 1 ico ou o seu es-ter acetato, na presença de um agente de desidratação tal como ácido polifosfórico, usando um catalisador tal como HgSCK, a temperatura elevada. 1 ,-5-OKazol-2-ilo

Vias alternativas para os grupos opcionalmente substituídos incluems i) a condensação de um grupo Z' aminocarbonilo com o composto BrCH..?COR apropriado a temperatura elevada§ ou ii> a reacção de um grupo 2' carboxi sob condições básicas com o composto BrCH.-jCOR apropriado para obtermos um grupo -C-OQCH.-.COR o qual pode ser ciclizado com cloreto de amónio, protegi

Onde R é hidrogénio o aldeido é de preferenc do como um acetal Υ

Durante a reaeção Ci) acima* o átomo de azoto da metades azobieiclica pode precisar de protecção.

Quando Z ê 4-íH ou C^r* alquil)-l *3-tiazol-2~ilo um grupo Z'aminotiocarbonila pode reagir com o composto m—halo acilo apropriado tal como BrCR-XOCH-^ como indicado para a 1,3-oxazol correspondente» opcionalmente 2-substituidos um grupo bromometilearbonil alcanóicD, De preferencia* a a temperatura elevada s a ácido sulfúrico.

Os grupos 1*3-oxazoI-4-ila podem ser fornecidos por reaeção de com a apropriada amida de ácido C. I —*o reaeção com acetamida é efectuada reaeção com forroamida é efectuada em

Um grupo 1*3-axazoI~4-iIo não substitudo pode ser alternativamente obtido por tratamento de um grupo Z'—CH0N=C com ·£* um ester formato tal como formato de metilo após desprotonação com uma. base forte tal como n—butil li tio ou t—butóxido de potássio,

Quando Z representa 3-(H ou C^alquil>—Ϊ*2—oxazol—5--iio* a reaeção de um grupo 1' CH^CQ pode ser efectuada a baixa temperatura com formato* acetato ou propianato de etilo num solvente apropriado tal como tolueno* sob condições básicas tal como hidreto de sódio e etanol catalítico* seguido por refluxo* para obtermos o sal de sódio do composto dicarbonilo resultante, A cic1ização à temperatura ambiente cora um agente de aminação tal como ácido hidroxilamina-Q-sulfónico num solvente seca tal como metanol* e-atnol ou clig.lima* de preferencia na presença de um ácido tal como ácido sulfúrico* ácido p-tolueno sul fónico ou hidrogeno sulfato de potássio para minimizar a aminação do azabiciclo* origina um composto de fórmula <I)»

Alternativamentes o composto sai de sódio dicarbonilo poda ser tratado antes da etapa de cic1isacão com dimetilamina em etanol na presença de ácido acético glacial a temperatura ambiente para obtermos a amida viniloga a qual pode ser ciclizada cama ac i ma desc r i to, uí Bf 1 —SM OH por tra .taíiií SG 1ven te t al como N,l ida por tra *h b. monto de QR imida em H 5fs|-dimeti zafaicicl IC D Πβε fon .ma pode s er pepar ado

Quando Z representa um grupo í 5:t-QKazQl-ò-ilo opcional-mente 5—substituído, um grupo óxido £~C=N -0 nitrila pode reagir com uma olefina de estrutura R-C(X) =CH.-,5 onde X é halogé— nio tal como cloro,· OCOCH^. ou. QSi(CH7.)T. 0 óxido nitrilo altamente reactivo pode ser convenientemente gerado in situ a partir de um apropriado Z1 tal como trietilamina num solvente tal como de um grupo ?t i 1 f orfliamic leaiperatura ambiente, estando o azafaiciclico na forma, de um sai. um grupo i -CH0 por reacçSo com cloreto ds hidroxilamina num solvente tal como metanol»

Quando Z representa um grupo 2-CH ou metil >-l ,3-o;<asol--5—ilo, um grupo Z' -C0CH_sBr pode ser convertido em —CQCH^NH^ por tratamento com NaW^ em acetona ou Ν,.Ν-dimetilformamida seguida por tratamento com trifsnil fosfina em metanol, ou por tratamento com hexametileno tetramina seguida por hidrólise em HC1 metanóli-co« desidratação como 0 grupo -uOC^NH^ pode ser a seguir acilado com o derivado apropriado de ácido fórmico tal como anidrido acético— —fórmico ou ácido acético tal como o anidrido ou. cloreto para obtermos uma acil amino cetona a qual pode ser ciclizada usando um agente de desidratação apropriado tal como ácido ροIifosíóricD5 ácida sulfúrica ou pentacloreto ds fósforo a temperatura elevada= pode ser tratado com ρο tá ssio anidro em 1 ,3- okssoI-5—ilo=

Alternativamente, um grupo Z' -~CHD isocianeia de tosilmetilo e carbonato ds metanol sob reflUKO para obtermos um grupo Z L1 CHU pode ser como o der1vado

Quando Z repn tratado com um derivado senta 2-furilo, um grupo reactivo de propanal tal 3~tosilo e no qual o grupo carbonilo é de preferencia protegido como um acetal cíclico CVIJ,I)s 0 ch3 o so2 0 (VIII) SOLJ lu ClkJlii temperatura o q r u o o £, presença de temperatu— ds fórmula preparado por reacçSo de 4-metilfenilsulfinato de 2“(2“bromoetil)~1,3-dioKolano em tiimetil formamida à ambiente» A reacçSo do composto ds fórmula ÍVIII) com -CHO num solvente inerte tal como tetrahidrofurano na uma base tal. como n-butil litio, inicialmente a baixa ra, subindo até à ambiente, origina um composto (VIIIa)

(Vllia) na qual representa a metade azabicic1ico5 a qual pode ser ciciisada a temperatura elevada na presença ds um ácido tal como ácido acético glacialf o qual pode também funcionar como solvente»

Os grupos 2-furil alquil substituídos poem ser analogamente obtidos usando o análoga apropriadamente substituído do composto de fórmula (VIU) preparado a partir da cetona ou aldeído correspondente»

Um grupo Z 1s3—tiasol—5—ilo pode ser obtido por desidratação e ciclicação da acil amino cetona correspondente usando pentasulfureto de fósforo a temperatura elevada»

Os grupos i?2-tia2ol-5—ilo 3-substituidos podem ser preparados a partir do grupo i ,2—ostasolilo correspondente por abertura do anel efectuada por tratamento com um agente de redução tal como níquel Raney e hidrogénio num solvente apropriado tal como metanol ou etanol para obtermos uma amida vinóloga a qual pode ser ciclizada usando pentasulfureto de fósforo na 'wí'

presença de um agente de oxidação apropriado tal como enxofre ou cloranilo num solvente tal como tolueno a temperatura elevada. Os compostos de fórmula (Ϊ. > nos quais G contem um átomo de enxofre em vez de oxigénio podem ser análogamente preparados,, Obtemos um grupo Z' contendo enxofre por tratamento do grupo 2' contendo carbonilo com ou psntasulfureto de fósforo ou com reagente de Lawesson <3= Scheibys, B„ S. Pederson and S„ Q, Lawesson, Buli. Soc. Chim. Belo., 1978, 87(3), 229). 0 grupo Z'contendo enxofre resultante pode ser convertido no necessário grupo Z contendo enxofre análogamente à conversão dos grupos contendo carbonilo. Onde o agente de tiolação é o pentasulfureta de fósforo, este pode também efectuar a ciclizaçSo. A interconversão dos carbonos substituintes R. R.-, e R. dentro de uns grupo 2 pode ser efectuada convencionalments, Assim um grupo a nu no pode ser diário diazónic. ronvertido em cloro através do interme-

Na descrição anterior, R representa H, meti lo ou etilo conforme apropriado e R'representa Calquilo tal como nsstilo ou etilo ou dois grupas R'em conjunto representam polimeti- ·£· U leno tal como etileno. Os compostos de fórmulas (II) e (III) são compostos conhecidos ou podem ser preparados como descrito no exemplo EP ®2ól763.

Os intermediários de fórmula (II) onde A'e L-> conjunto representam —COO—, m — 0? C é — (Cf-L,}.-descrito em, por exempla, Kuthan et al.. Coll. . -| em “ e E é -CH.-j- como Czechoslov. Chem, Comm.s 1977, âSU 283 ou pode ser dai preparados por técnicas de hidrogenação convencional do anel piridina sobre 57» Pt/C, e da benzilação d o átomo da as o to por tratamento com brometo benzilo e carbonato de potássio em acetona saca» 0 composto de fórmula (ΙΪ) nndP R_ ê 5 um qrupo de M-protecçSo,, A ·' e L. — ^ sm con j un to 1 — j- *-- ;en tam —COO— ? ffl = 0, C é -CH-,--· e E é - f r:H_. -> • ”1 · “t pode ser prej parado por reacção de cicloadi— çSo 1.5 5-dipoI ar de mn composto da fórmula (IX); (CH3)3Si—x N-R6 (IX) CH30—^ onde á um grupo da M-protecçao5 com 55ó~dihidrD-2H~pirari“2“ona na presença de uma quantidade catalítica de ácido triíluoroacéti-co =

Os intermediários de fórmula (II) onde L libertação slo descritos em, por exemplo, Spry st .. à um grupo ds ai

Cbem», lv69? 54, 3.686.-, 5674 and Hasse et

Chsm,

Hgf í 96®,

Org, (3"ϊ

Os inisrosaiários de fórmula (III) são d 05C f j. tos ΒίΠ ^ por exemplo, Mar te 11 et aL, J, Phara. Q.~4 1 O L ~Z wt». J. π η JL t ’™; ·„* ς 52(4)5 Ί Sternbach et al«= 3.A.C.S., 1952 ^ / **T g 155 Thill et al * ? 3. Org. i—‘ Γ w \Ti n ij i, si 33 r. 4376 and EP-« ® 94 742.

Os compostos de fórmula (III) podem ser preparados a

onde Κ.. é C, - alau.il s as restantes variaveis são como orsvia-Ο I —4 rne.n te d ε f i n i d a s ,,

Os compostas de fórmula (X) são compostos conhecidos ou podem ser preparados por métodos .análogos aos da preparação decompostos conhecidos. D composto de fórmula CX) onde F é CCH0>, jC. jC, G é CH._j e Rg é benziIo pode ser preparado por cíclização do di-C» alquil itaconato no alcanol aoropriado com benzi lamina a χ—h temperatura elevada, seguido por redução do grupo okd resultante na posição 2 do anel pirrolidina com Bl-L. em tetrahidrofurano, à temperatura ambiente a elevada» dlpolar \ ϊ Ά} na acético

Alternativamente, e de preferenc de um alquil acrilato com um presença de uma quantidade cataiitic origina directamente um composto de i a ? uma cic loadiçlo composto de fórmula a de ácido trifluoro-fórmula CX1» convenciona1men te,

Os compostos de fórmula (IX) reacçSo . da oor podem ser preparados primária amma * ι" A— \ sucessivamente com clorometiltrimatilsilano e formaldeido seguida por metanol e carbonato de potássio anidro»

Os sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de fórmula (I) podem ser formados convencionalmente por reacçSo com o ácido apropriada tal como descrito acima sob a fórmula <I> =

Os compostos do presente invento aumentam a função acetilcolina através de uma acção nos receptores sauscarinicas dentro do sistema nervoso central e são portanto de uso potencial no tratamento e/ou profilaxia da demencia »

As composições do invento podem estar na forms de pastilhas, cápsulas, pés, granulas, rebuçadas, supositórios, pós reconstituiveis5 ou preparações liquidas tal como soluções ou suspensões orais ou parenterais estéreis» A fim de obter uma consistência de admnistração prefere-se qu.e uma composição do invento esteja na forma de uma dose unitária»

As formas de apresentação de doses unitárias para admnistração oral podem ser pastilhas e cápsulas e podem conter excipientes convencionais tal como agent.es de ligação, por exemplo xarope, acácia, gelatina, sorbitol, tragacanto, ou polivinilpirrolidonas agentes de enchimento, por exemplo lactose, açúcar, amido de milho, fosfato de cálcio, sorbitol ou glicinas lubrificantes de pastilhas, por exemplo estearato de magnésios desintegrantes, por exemplo amido, polivinilpirrolidona, amido glicolato de sódio ou celulose microcristalina§ ou agentes molhantes farmaceuticamente aceitáveis tal como lauril sulfato de SÓÚ í a par

As composições orais sólidas podem ser preparadas métodos convencionais de mistura, enchimento, formação de pastilhas ou análogos. As operações repetidas de mistura podem ser usadas para distribuir o agente activo através daquelas composições empregando grandes quantidades de agentes de enchimento. Tais operações são claro está convencionais na arte, As pastilhas podem ser revestidas de acordo com métodos bem conhecidos na prática farmacêutica normal, em particular com um revestimento entérico.

As composições orais liquidas podem estar na forma de, por exemplo, emulsões, xaropes, ou elixires, ou podem apresentar--se na forma de um produto seco para reconstituição com água ou outra veiculo apropriado antes do uso. Tais preparações liquidas podem conter aditivos convencionais tal como agentes de suspensão, por exempla sorbitol, xarope, metil celulose, gelatina, hidroximetilceluiose, carboximetilcelulose, estearato de alumínio em gel, gorduras hidrogenadas comestíveis? agentes emulsionanles, por exemplo lecitina, monoleato de sorbitan, ou acácia? veículos não aquosos (os quais podem 'incluir óleos comestíveis), por exemplo óleo de amêndoa, óleo de coco fraccionado, esteres oleosos tal como esteres de glicerina, propileno glicol, ou álcool etílico? agentes preservativos, por exemnlo p-hidroxiben-zoato de metila ou de propila ou ácida sórbica? e se o desejarmos agentes fragrantes ou corantes convencionais.

Para administração parenteral, as formas de dosagem unitária fluida são preparadas utilizando o composto e um veiculo estéril, e, dependendo da concentração usada, podam ser ou suspensas ou dissolvidas no veiculo. Na preparação de soluções o composto pode ser dissolvido em água para injecção e esterilizado por filtração antes de encher frascos ou ampolas apropriados e selagem. Com vantagem, os adjuvantes tal como urri anestático 30 -

local, um preservativo e agentes tampão podem ser dissolvidos no veiculo. Para aumentar a estabilidade., a composição pode ser congelada antes do enchimento do frasco e a água removida sob vácuo. As suspensões parenterais são preparadas em sushsisncial-mente da mesma maneira, excepto que o composto é suspenso no veiculo em vez de ser dissolvido, e a esterilização não pode ser conseguida por filtração. Q composta ode ser esterilizado por exposição ao óxido de etileno antes da suspensão no veiculo estéril» Com vantagem» um tensio ac tivo ou agente molham te f-íncluido na composição para facilitar a distribuição uniforme do composta«

As composições podem conter de 0,1% a 99% em peso, d® preferencia de l@-60% era peso, da substancia activa, dependendo do método de admnistração. 0 inventa também fornece um métiodo de tratamento e/ou profilaxia da deoiencia em mamíferos incluindo seres humanos, o qual compreende a admnistração ao doente de uma quantidade efectiva de utn composto de fórmula (I) ou um seu sal farmaceuti— camente aceitável, A dose do composto usado no tratamento de tais desordens variará da maneira usual com a seriedade das desordens, o peso do doente, e a eficiência reletiva do composto. No entanto, como um guia genérico as doses unitárias apropriadas podem ser de 0,05 a 100 mg» por exemplo €5,2 a 50 mgg e tais doses unitárias podem ser admnistradas mais do que uma vez por dia, por exemplo duas ou tres vezes por dia, de tal modo que a dosagem diária total está na gama de cerca de €5,1 a 5 mg/kg§ e tal terfcapia pode estender—se um número de semanas ou meses. ΐ indicados

Dentro das gamas quiasquer efeitos

de dosagem acima indicadas não são tóxicos para os compostos do invento»

Noutro aspecto adicionai o invento fornece um de fórmula (1) ou um seu sal farmaceuticamente acei como uma substancia terapêutica activa» vel composto para uso 0 invento fornece ainda um seu sal farmaceuticamente acei e/ou profilaxia da demencia» um composto de fórmula \D ou tável3 para uso no tratamento

Noutro aspecto o invento, fornece o uso da um composto de fórmula (1) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável para a preparação de um medicamento para o tratamento e/ou profilaxia da demencia»

Us exemplos seguintes ilustram o invento e a descrição seguinte ilustra a preparação dos seus intermediários.

Ir

bal QKalato (Dl) de (±)I 5~(EtoKÍearhoniimelileno)-i—azahicicIo-í2«2 η 13heptano

(Dl) T ratamos trieti1fosfonoacetato Í2? Ag g 3 @,Θ 12 moles) em seco (10 ml) com t--butóKido d 0 Ou L. -tá co co X U <1 3 59 g5 @3©13 moles) :C com agitação continuai sob uma atmosfe ra de azoto» Após 30 minutos juntamos (±5 l-azahiciclQt2»2» í jheptan-3-ona <Dò,, 15 x 1 g9 0 q& 1 moles) em DHF (1& ml) a ©°C e daix:airios aquece*·- a solu.çSCo agitada á temperatura ambiente durante um periodo de 3Θ jsin» Após repouso è. temperatura -ambiente durante 1 h a rescção foi neutra— .i1ação Kugelrohr in vacuo or i πi πou . 0,5 mm» 0 óleo foi dissolvido em i d o o x â 1 i c o < 9©@ mg) em metanol <2 OKâlato <Dl) cri* j tal izou lentamen- de éter-metanol ori ginou o compos- 1 içada com ácido acético e concentrada in vacuo até uma goma. A goma foi a. seguir dividida, entre carbonato de potássio aquoso e clorofórmio» A solução de clorofórmio foi separada e concentrada in vacuo até uma goma.» A dí um óleo incolor p» eb„ 2©©°C a €s = 5 to pura g» 7RV 5 : W.*s t jX em titulo Π r~ ” f» 14 itulo sem o isómerã E na forma de agulhas (Dl) <2,13 y ϊ

H WMR (DMSO) «s •Ϊ ã. « 3® í óH 5 t j 3=9Hz? CH^> 1 ?65- 1?/5 e 2,25-2 «4 (cada 1H 5*" L-Πί^ ) jj ò 0 25— 3,7 C 5H, m, 4—CH ? 6—CH,, , 7—CH,,) 5 4,15—4, —•5^ q„ J=9Hz ? CH.-; í—.í * V .Ltl-j. ) % η *Tfcs* *r *í í 2H s ms -f í,5 $ ij Cj i* X (IHj s, CH:

Descrição 2 rto) —i—azabicic lo— i 'ϊ.) E / Z ó~ 14—tis t i 1 —H—me t d x i am i n oc a r bon i1me t i 12.2.11heptano <D2) CH. /

OCH. \

Aquecemos sal oxalato de Z/E 3—ÍEtoxicarbonilmetileno)— — l-a2abicicloC2«2. i1heptano (preparado como na Descrição 1 sem recr istali zação> (0,5 g, ®5®®18 mal) em ácido clorídrico 5N (3Θ ml) sob refluxo durante 2 h» A solução foi a seguir concentrada in vácuo até uma goma a qual foi tratada com cloreto de tionilo < x@ ml) e diclorometano (36 ml) sob refluxo durante 3® min até obtermos uma solução homogénia» A solução foi a seguir concentrada in vácuo até uma goma a qual foi azeotropada duas veses com tolu.eno seco para remover os últimos traços- ds cloreto de tioni— lo» 0 cloreto ácido em diclorometano seco (2® ml) foi tratado com 34

hidroclpreto de 0,N—dimetil hidronilamina i€?,2 g, ©,&Θ2 mal) e piridina íw ,B g, ©,θΐ mol) a @°C com agitação continua. A reacção foi deixada a aquecer à temperatura ambiente durante a noite e a seguir lavada com solução saturada ds carbonato ds potássio aquoso. A fase organica foi separada, seca ÍNa^SO^) s concentrada in v-acua até uma goma. A destilação Kugelrohr in vácuo originou o composto B2 em titulo (27© mg, 6ô%) na formai de um óleo incolor p. eb. 190-20©°C o qual continha 15% do isómero E por NMR. 1H NMR <DMSQ> Ss C1H „ íTí , &l H>, 1,8- •2,0 CiH, m, 6H) „ 2,4 C 3H, m), *? P—"7 ί- H ·£ - W í 1H, m ) 3,13 Í1H 1, d , J=5Hz) 3 3 1 8 e - 3 ,22 em conjunto E/Z (3H, s, I-4—CH-. ) _ 3,6 s 3 ;í ' *7ΉΤ ada ( 1H, d. m , ti .L έΐ n *_U % . Ϊ * í| •3 i: Ο O ε 3,72 em conjunto E/Z C 3H, s, 0— ru h i Wt 1~5· tJ Ui !J JL. <E> e 6,38 (Z) em conjunto (1H, s, =CH> Úescriqao o (±)h/Z 3— (EtoKicarbon.il meti leno) —1—az afaicic 1 oE3«2«13 oc t an o C D3)

C02C2H5 1 ratamos trietilfosfono dimetilformamida seca (2Θ ml) com cetato (7sl/ g, ©,032 butóKido de potássio mo1e) em terciário a Ύ

• y s 0,03o roo1s) SOb uma atmosfera -de acata durante 3Ô min a Γ* W a A esta soluç lo juntamos l--azahicicIot3 = 2,1 j qc t an-3-cneS 9.% 9 ? 0,01 ó sTiO 1 e) em dimetilformamida seca <3Θ ml) e deixamos \ i aquecer a reacçSo á temperatura ambiente durante 4 h. A reacçSo foi arrefecida com ácida acética <5 ml), evaporada à secura in vácuo e o resíduo dividido entre carbonato de potássio aquoso saturado e clorofórmio» A fase organica foi separada., seca <Ma.?SOd) e concentrada in vácuo até um óleo amarelo» 0 óleo foi cromatografado sobre silica num gradiente de 2Θ~4·9% de metanol em clorofórmio» A eluiçâo com 3Θ% de metanol em clorofórmio originou o composto em titulo (D3) <1,05 q, 34%) na forma de um óleo viscoso contendo uma mistura 3s1 de isómeras Z/E» t D» P = Thill and H* S» Aaron, -1» Org« Chem., 1968, 33, 4ó H NMR CCDC1-.) Ó: 1,29 Í3H, t), 1,57-1,9 C2H, m), 2,2-2,72 Í4H, <n), 3,2-3,74 (3H, m), 4,15 Í2H, q), <2H. m), 2,72—3,16 < 1H, 1 3

'0 NMR (CDCl^.) Cisó.msro principal > S 31,·-· CCH_) , 4/,4 (C—ó), 02,2 (L'~5) , 03,1 , ó9,2, 7/',€>, 77»1 civ?,o, iub,2 Lhi/ , i/o>,9 lo·"), 18.2,9 i.U—0) »

Se sc r i ç ão 4 (±) l-Bensil-.5-mstoKÍcarbcni.Ipirroíidina íD4>

(D4) 10 min, enquanto mantemos a temperatura entre -d°C e 0°C«

Arrefecemos acrilafco de etilo (86 g= i,Θ mole) em diclorometano (2L) a @°C e tratamos com N-bensil-N-ímetoxiffietil>-~N—£(trimetilsiIi1)metillamina ícomposto D17 da EP Θ363ύ85) (3Θ® g, puro por "H NnR, í mole) com agitação durante um período dc di u 0 r"-! u ometa.no não bOb 65 ck d 1. íu a tur a a mbien te c om solução rs su 1 f ato de foi de stilada f OfíltS de uma •Juntamos uma solução de ácido trifluoroac <1ΘΘ ml5 1 molar) a um ritmo tal que a tem de 5°C e deiKamos aquecer a reacçSo à durante a noite» A solução foi a segui saturada de carbonato de potássio aquoso, sódio e concentrada in vácuo até uma qoma fracçlo principal única» P» Eb» i50~ió0°C a 8 mm (232 g, 100%) H MMR í CDC1 _»> Ss 2 ? ^5-2315 C2H} m>, 2?45 ί-2,75 (3H, m> —1 Qer g Λ. g / vJ ji.it ww C 1 H 5 t J=llHz}„ 3 ! 5 0—3?1Θ (1H? q s J=llHz), 3 5ô(? <2H5 s ? CH-ftr), < 3H P s 5 CH 1-^) s /s 2— / s Õ-3 (dHj nu Ph)= 1

Descr icâo 5

C02Me (-) C02Et ;d5)

Dissolvemos í±> 1 -benziI-S-meto>?xcarbani 1 pirro 1 idina <D4)

£4 =5 i „ KO mole) Sm etanol <1L> s tratamos com bromoaceta- bona to de pOté.SS ia (27 g? e52 a.cçM D fOX a segu ir. O0Xxad a a. í foi cone en trado in vácuo até par a rsiTs OVBf -D br Dffioacs tato sepa rado Hn é "C 0 r S disso1 vida ' com àcid o acéti CD (3Θ& ml > . ma i ε um óleo d qual foi agitado com èi de etilo que nSo reagiu. 0 óleo fc de novo em etanol (5βθ ml > e tratí A este juntamos 1 ®% de paládio sobre carvão <2® g) e a. mistura foi agitada sob uma atmosfera de hidrogénio atá o consumo completo. A reacção foi a seguir filtrada através de celite e concentrada até uma goma. A goma foi dividida, entre diclorometano e solução aquosa saturada de carbonato de potássio. A fase organica foi separadaft seca sobre sulfato de sódio e concentrada até uma goma. A destilação em vácuo originou, o composto em titulo (D5) C:i32;i5 q. €>5ó2 mole) como a frseção principal. P„ s» 11Θ-120 a QH5 mm.

Descriçao 6 (A) 1-ftzab1ci c i o[5.2 „13 heptano-3—ons (D 6) <±> [7 ^ (D6)

Aquecemos butónido de potássio (165 g, ls35 mole em tolueno seco C2 L> a refluxo sob uma atmosfera de azoto. Juntamos 1 --e t o >; i c a r bon i 1 me 111 -3-me t o x i c a r bon 11 pirrolidina CD5) (132 g=, fci.sfe'2 mole) gota a gota. durante um periodo de I n s a reacçao Tox ref luxada, durante ma is 2 h= A reacção foi a sequir arrefecida, a -1®*C e juntamos ácido acético (8® ml) com agi taça o continua. A solução ds tolueno foi a sequir repetidamente extraida com ácido clorídrico 5N (4 x 5&Φ ml> e o conjunto dos extractos aquosos aquecido sob refluxo durante ív h» a solução foi concentrada a í L e neutralizada por adição de solução aquosa saturada de carbonato de potássio» A extracção com diclorometa.no (5 x ΒΘΦ ml)

originou, obtermos 80-82°C obtermos

um óleo amarelo o qual foi o composto sm titulo C24,= 9 g, ô54 mm a qual solidificou um sólido muito higroscópico» P desti1ado in vácuo 0,226 mole, 36¾).. P por a rrsfseimento a *f it *“O « oara para 8 s H NMR ÍCDC1 1 r, 73- i , B5 í 1H, m>« 2,0-2 3,3-3,15 <3H, m) m) 5 2565—2 =iOo í4H5. m) ,

Descrição 7 2- ΐ Bromometi1)-1,5-tiazol (D/)

Br (D7) 2-(fiidroKÍmetil )-l liazo1% í4514 Q; moles) em diclorometano seco Juntamos trietilamina C5,5 ml, & gota a gota de cloreto de metano .Após agitação à temperatura a reagente foi lavada com solução (2 x 150 ml), separada, seca ( (1Ó0 ml) 0 arrefecemos a @°Cu ,039 moles), seguidos por adição sulfonilo í-3,2 ml, ô,041 moles)« mblente durante 2 h a mistura saturada de bicarbonato de sódio Na-jSOy,) e evaporada á secura» 0 1/5 ni 1) e tratado )» A mistura foi residuo foi disolvido em tstrahidrofurano seco com brometo de litio anidro Í3,5 g, ©,04 mole' £ i.

agitada à secura» 0 saturada temperatura ambientedurante h residuo foi dividido entre éter de bicarbonato de sodxo» A camada e ar a seguir evaporada â dietilico e solução games foi separa.QSg seca (Na.„=SO^) e evaporada á secura» 0 resíduo foi destilado sob vácuo para obtermos o composto em titulo '07 (3»* g? 5-0%) p„ e« 02 Sõ " l-· a / ítkTí de Hg» Ή NMR (CDCU) $: 4,77 < 2H n s), 7. /4 (ir!, φ A» Dondonis S. Fantin» M» Fogaqnolos A» Mediei and P = Pedrini, T e t. rahsd r on , 44 í 7 3 , 2Θ21 -203 í < 1 988) «

Descrição 6 D is

.1 C ίο 1 me t i 1) f os f on a to (IJH)

(D8)

Aqueu©mos 2~*< bromometiI) X 5-3“ ιΙΧ,ώ^ΟΙ CD7) (3 -6 g <, Θ 5 ®2 moleia) us fosfito de b ϊ*" λ. s? fc x i o C / n 2 ml? 0S04 moles) em conjunto a íõõ°C dur ante Ϊ h com agitação» A mistura foi dei xada a arrefecer e o excesso residuo foi. de fosfito de trietilo foi removida sob vácua» 0 submetido a cromatografis de coluna sobre sílica gel eluindo com ®-5% de metanol/clorofórmio. Isto originou o composto em titulo Ef-B na forma, de um óleo cor de laranja <2?i g5 47%) ΧΗ NnR ÍCDC17) Ss í 5 32 í 6H ? t) , 3« 66 < 2H ? d, J ~25Hs ) ? 4,, @7—4 ? 2' 1 í 4H 3 m) , 7 5 3® UH, d), 7,72 (1H, d)

Descrição 9 3-(Aminocarboniimeti1eno)-!-azabicic1oE2 * 2»23octano (D9)

N CONH2 (D9)

Ag i tamos ' Z E2 „ 2 = 23oc tano-í (2S@ q, @ (5Θ ml) duran te 18 di as <2® ml) e a iTf Í 3X1.1 Γ cl _s _ i í ut •f qí a seguir “CU. i~B idci com com γ^ΠΛ- / cr c. lUí-h~ \ wi κ 200 ml > » o -3-CetoxicarboniImetileno)-1-acabiciclo-?1@ mol) com amónia (0,88) concentrada num frasco selado. Juntamos roais amónia agitada durante mais 7 dias» A mistura carbonato de potássio sólido* extraída s extractos orgânicos secos ENa^SO^), e evaporados à secura para obtermos o composta em titulo D9 na forma de um sólido branco Cl»56 q, 94%)

lH MHR (CDC1--) 1, /5 i 4H ? m) 5 2 5 41 <1H 3 m), 2,92 (4 H? m) 5 4,01 \ .£Π $ u» / j 5,44 <2H, bs, NH,), 5s61 < 1H? Jii, ai ceno-H) t L. N. Yakhontov, L. I „ Mastafanova and H« V„ Rubstov, Obstich, Khim, s 1 / fcõ 11 ·~:ό (10), 3211-14 C u« ft» 1 Oi & f C31 "Σ' «t E>;gffiPlP '1

(±) Z ( Ε3~ΑιΤίϊηθ“·Ι ,2-4-Dííadiasol—5—il jmstileno)-I-asabicido- £2,2,11 hep ta. no (EI)

(£> (El) lO«f

Dissolvemos sódio <600 mq« ®,026 moles) em sianDi ml) sob uma atmosfera de azoto, A solução resultante foi arrefecida à temperatura ambiente e sequencialmente tratada num peneiro molecular 3A em pó <1© g), hidroxi sulfato de guanidina ssKqui— dratado <1,96 g, 0,074 moles) e o sal oxalato de Z í3-etoKÍcarbo-nilmetileno)— 1—azabiciclo£2«2.1 jheptano Cl g ,, ©,037 moles) C Dl > „ A misturai reagente agitada foi a seguir aquecida sob refiuKo durante 2,5 h» A rsacçlo foi a seguir arrefecida e neutralizada

pela adição de ácido acético» A solução foi a seguir filtrada e concentrada in vácuo até uma goma» A goma foi dividida entre clorofórmio e solução de carbonata de potássio aquosa saturada» A fase or gani ca foi separada,, seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada in vácuo até uma goma» A cristalização a partir de acetona originou o composto sm titulo \E1) <19® mg?, 26%) na forma de agulhas» p= f= 184—187*0= lH NMR (CB_0D) Si

1, 4b—1, o3 e 1,, 95- 2,10 ícad cr; 1H 3 us, 5—CH^), 2,55-2375 C rn) , 2 ? 87-3 3 €? (1H 3 ffi)? 3,3 {1H5 s, 4—H)3 S3 5-3,75 C2H, I ·?—ΓΜ 1 i tct (IH, m3 CH=C) - CCLCl^.) As 30,, 9 {C—5 ) , Λ Q nr (C—4)3 53 3 7 3 61,4 e 62 = 9 íem conjunto 6, 7)5 102,7 < —CH -C), 166, 7 3 í 703 5 •i ~rr~ λ 3 1/0,0 ζ r-_ — — ·’ =: - \ ι_· ·_ 3 ·_> , -_J

Observados C, 56,2? H, 6,4s N, 28,/'% C9H12N40 precisa des C, 56,2; H, 6,3; N, 29,1% •4

Exempla 2 e hxemplo 5 1 * 4m í MI * · «- £ — ·!·· «m* ·* OcU. UXdXflLU Ofc? -1~azabicicloC2.2»i 3heptano (£5) *—/3. X U X X Cl ·— w cí w ^4-QKadiazQl-5--iX Irnstileno)-c 4-o κad1az οI-5-i X 3 me1i X eno)- -azabicic Iol2 13 heptano (£3)

CH

3\ /=rU .(COOH) [E2:

.(COOH)2 (E3)

Aquecemos sal oxalato de JL/Xl í eto no) -i -ca ώ abicic loC2.2.13heptano {i 0 a í) ( nr.«os * Γ* Í — rado ção I se Hi> rec ristalizaç lo > (15 5 g C'i Cri £~i *~j ~r ·_* St _· ·.· ww mo 1) âci do cl aridri ca cc0Π *c rado (1 5 Hl 1 ) s áqua (7 m rsscp lo foi BV 5. p D Γ* -pid 3, •mf Cn «im Γ “kmft az 80 tropada uma rsacçlo fo vácuo e azsotropada ires para obtermos um óleo castanho pálido„ 0 óleo foi tratado com uma mistura de cloreto de txonilo (16 ml) e diclarometano í3ê mi)5 s aquecido sob refluxo até persistir uma solução homogénia. A a sequir concentrada in vezes com tolueno para obtermos o cloreto ácido na forma de um sólido amarelado sem cloreto de tionxlo» 0 sólido foi processado em clorofórmio sem etanol e tratado com exima acetamida (Composto 017 na ΕΡ-Θ26Ι763) (Θ565 q1 ;i6 eq) sob uma atmosfera de azoto. A mistura foi aquecida sob refluxo durante 45 mxn. Juntamos

carbonato de potássio aquoso saturado5 a fase organica foi separada, 5e-_a CNaoS0(1) e evaporada para obtermos uma goma c a s tanha = Este óleo foi aquecido sob refluxo em x .11 en o durante 9 h„ 0 xileno foi removido in vácuo para obter mos um ó1eo castanho pálido» Este ó leo foi cromatogratado sobr 0 s x I i c _ „ ΕΓΒ/ _J wfll xJ/a Lítd metanol/clorofórmio para obtermos o isómero Z de corrida rápida seguido pelo isómero E de corrida lenta» 0 isómero de corrida rápida í2ΘΘ mg) foi cristalizado na forma de um sal oxalato e recristalizado a partir de metanol /éter para obtermos o composto em titulo (E2) na forma da agulhas (13® mg, ® ,463 mmol com um rendimento de 8%). p» f» 118°C« 0 isómero de corrida lenta cristalizou na forma, de u.ni sal oxaiato e recristalizou a partir de metanol/acetona para obtermos α composto em titulo <E3) na fornia de agulhas (23 mg, ®,®8 mmol com um rendimento de i,o/)» ρ, T» .174^0¾

Para o xso.mero l

Oxalato H NMR (CD_OD) ,8.3-1,95 e 2,3b-2,5 (cada 1H, m, ΡΟΗ,,), 37-3,5 <3H, m), 3,55-3,68 (ÍH, m>, 3,73 C1H, d, J=4 Hz), ./4 4,54 (cada 1H, d, J=16Hz, 2CH0) , 6,72 UH, s, 8CH)

Oxalato NMR (CD^OD) Si , 45,4 (CH, C—4), 52,9, 6®,5 1®5,V (CH, C8>, 153,B (CH), 166,6 (oxalato)= 11,4 CCH^, C-9), 28,Θ (CH,, D e 6Θ,9 (cada CH.-, e C-2, C-6 ou C—7 168,8 (C1H), 174,7 (C-3, 0-3', C-5

Para o isómera Z E3

Osalata 15 8-1 ^ "?\J td jd. 4 **".*£. ^ cr cr MW (cada. IHç m, SCR-j) ? 2S4 (3H3 s3 CH-,) 3 3 „ 3-3 λ ,i ΐ—*~r ? 41 «rf -J* ? i- g u (caída. fll 3 ÒUB._. ) r, 3 „44 C2H? s 3 7CH2>3 Λ *| Ά 4 ? 3-i (c ad a 1H, d p J= = 16 1 -Iz 2CH.-,) » 4 u é> (IH3 d 3 J=4Hz3 4CH) ? 6,5 (ÍH, 5, SCI H) . EKetnpIo 4 aa.l oxalato de (í) E/Z 3—( ΕI .;3-p?<azol-a-iI imetiieno)· ~i-a2abicidaC2»2. í Uhsptano (E4)

(E4) ΐratamos —l-a2abicicloC2.2»1 hidrofurano seco (3 tolueno <0?002 mole E/Z 3—<N—met i1-N-metoκiaminocarboni1meti1enc jbeptano i Ό2) (.0,25 q O ? 00134 mol) em tetr 0 ml) com hidrato de diisobutil aluminio , 1?33 ml de uma solução 135 M5 a -6Θ°C s 'β""* 0tTr •ob uma atmosfera de azoto, reacção foi a sequir aquecida a.

-’L- S

rrefeci-10°C- A mantida a esta temperatura durante 1,,5 h= A reacção foi da a -60°C e deitada em ácido clorídrico 5 N (25 ml) a

reacção foi a seguir concentrada in vácuo até uma goma ε dividida entre clorofórmio e solução saturada de carbonato de potássio aquoso» A fase organica foi separada, seca (Na^SO*) e concentrada curta de in vacuo até uma qoma. cromatoaratxa numa coiuna

alumina em 10% de metanol em acetato de etilo originou o aldeído <0516 g;, 0S0011 mole) na forma de um óleo incolor cuja NMR indicou que era. uma mistura 2sí dos isómeros Z/E= 0 aldeido <0,15 g.. 0?00109 mole) em metanol <10 ml) foi tratado com para tolueno sulfonilmetilisocianeto (TosMIC) <260 mq? ft,Φθ14 mole) e carbonato de potássio <0?15 q.- 6,00109 mole) sob refluxo durante ls5 h. A reacçlo foi concentrada in vacuo até uma goma» A cromatografia sobre silica num gradiente de 16-36% de metanol em clorofórmio originou o composto em titulo <E4) como a fracção principal <03157 g5 67%)» A NMR indicou que esta era uma mistura 2sl dos isómeros Z/E» 0 sal oxalato cristalizou a partir de metanol/éter. p 3 f» 85-96 ‘-!C»

Oxalato 1H NMR (CD-OD) Ss 1,8-1, 95 í1Hg m, bH) s nn r~j λ CT .· 4 U CT5 £ *. “j* .-¾ -7 / £7* s 3. ? 5 \ x rl ç m n w'h > » 0- ? ? / \ 5H g m) 5 4 3 e 4 ς 4»^ í cada 1H» d5 m, J—lô Hz3 2—H), 6,37 e 6,6 <1H em conjunto3 cr W -H) 3 7s 12 e 7317 (1H em conjunto, s, 2'—H)3 8 5 23 <1H 5 5? ~H) » w-' 48

Exemplo 5 ~UKSZu 1' il 3meti leno)- .cícIdE2.2=Í3heptano (E5>

0 (E5) ;oKicarboni Imeti 1 e- L / fc. o- i i (2 gf @s 0Θ7 mo1s ) em ácido clorídrico ta (7 ml) durante 1 h. A reacção foi sotr opa d a com tol ueno para obtermos um eo foi t &— n 4* ·«. Μ r“ i -·. ·— o. U li *_ om c1oreto de tionilo \ mi ) f s a que CidO SOb refluxo até

Dissolvemos sal,oxalato ds no)—i —azabicicloC2»2« 13heptano (1€>:1) (preparado como na Descrição í sem recristalização) óleo castanho pálido·,’ 0 óleo % Xo m1/ e dxcXorometanc persistir uma solução hamogénia. A reacçlo foi a seguir evaporada ã secura e azeotropada tres vezes com tolueno para obtermos um sólido de cor amarelada. A uma suspensão agitada do sólido ern díciorometano <40 ml) a -50*0 sob uma atmosfera ue azoto juntamos uma solução saturada de amónia em dicloromstano (35 ml). A reacçso foi deixada aquecer à temperatura ambiente e agitada durante 45 mín. A mistura foi dividida com carbonates de potássio aquoso« a fase orqanica foi separada* seca í Na.-,S0 .·,) e concentrada para obtermos um sólido de cor amarelada í1 o* @,©066 mole, 94%

ds rendimento em bruto)» à amida em bruto ("I g5 0,0066 mole) juntamos ácido polifosfórico (45 g> e carbonato de vinileno (-0,75 g, 153 eq)« A mistura foi aquecida a i2€?°C durante 2 h, A reacçao foi deixada arrefecer ligeiramente e foi a seguir cuidadosamente deitada numa mistura de carbonato de potássio aquoso saturado e gelo» A mistura foi basificatía pela adição de carbonato de potássio sólida e ã seguir extraída com éter» A fase organica foi separada? seca ÍNa^SO^) e concentrada in vácuo para obtermos um óleo amarelo» 0 óleo foi cromatografado sobre alumina neutra em acetato de etiio» 0 composto em titula E5 foi isolado na forma de 77,- um sólido cristalino Cló5 mg, 0»0009 mole, 14%)» ρ 1,. H NMR CCDC1-») 8% 15 4-1, 55 © 1,84-2, 0 (cada 1 H, m, 5CH0), 2,45-2 , 73 C3H s 3 2 5 9~3»03 (1 H, m >, 3,18 (1H, d, -3 =5,3Hz ) ? 3,52 (1H, d, 3=16 Hz) e 35 ~iy, í 1H s d , J=ÍÓHc) aisDos <2U-U> » dj-iD C1H? L· 5 SCH) /,12 (1H, s, oxazol)» 7,57 (1H, s, oxazol) Í'-'C <CDC1 ) Ss 3fe? e C~--j) , 46,8 CL-H, C—4), CT “T *“J ^4*4 ij u£. ó:l ,8 < CH > 3 C 02, C6 e C7í), 104 i C 14 PO n rt w-c-1 (CH ) l o x a 3: o 1 C—4'/C~5'>, 158,3 e Í. t-í .1 jj / C~3,, C“2*)» ,-v fc.xemplo 6 4-p xad iaso1~5~113 met i1eno)-1-azabicic i o- (í) E/Z 5—í £5—Aroino—i .·, £5*2,1 loctano (E6)

Dissolvíamos sódio metálica {@,4@5 □ , @,,0176 males) em etanol seco (4@ ml) sob unia atmosfera, de azoto, juntamos peneira

Juntamos 5 q) e a mistura foi vigorosamente apitada, sulfato de hidroxiguanidina semihidratado (2,34 g, @,@17h mala> e E/Z (3“etoí<icarbonilmetileno>“l"-azabicicloC3«2« 13octano CD3) <@,43 g, @,@@22 moles)» A mistura reagente foi a seguir aquecida filtrada e concentrada in vácuo atê volume constante» 0 resíduo foi basificado com solução de carbonato de potássio aquosa saturada e dividido com clorofórmio» A fe.se organica foi separada, seca sobre sulfato de sódio anidro e evaporada irt vácuo para obtermos um óleo viscoso» 0 óleo foi cromatografado sobre silita num gradiente de 2@-4@% de metanol em clorofórmio» A eluição com 35% de metanol eni clorofórmio originou o composto em titulo <E6> Hei iuf íts Cife? um solxdo orsncOj cristalino iíss mg, @,/tf mírioles» 35%) contendo uma mistura 5@s5@ de isómeros E/Z por NMR , p. f, 136“138°C.-.

"Ή NMR (DM30) para uma mistura 1sI de isómeros E/z S\ 1, -1,88 <2H, m), 2328—2564 (2H, ?Ti) **·* /. a ·—* 5 3 A. 5 98 C 4H 5 m>, A Q <1H, t) 3 3 3 33-3 3 5 (1Hj m), 3 , */2 e 4,61 Ceada 1H, d, d55 15 36 Hz em c onjunto 2CHS5 5,38 e 5 9 44 <1H, cada £-3 Nl-i, 13 \3 «1 1 £. (1H, cada s, olefina CH) a 'Ό NMR \DMSO) para uma mistura Isl de isómeros E/2 S; 29,35, 29377? 34392? 35,46, 36,51, 42,44, 51,58, 51,88, 57342s 595.165 59,42, 63.443 109,34, 110,12, 154,66, 154,82, 1673 V3 3 171¾ 98 3 í/2 31ô = txeapio /

Bal oxalato de C±) Z 3—CC5-Metil-Í,3—QKazol—5-iiimetileno)· -i—azabxcxc.loi-2.2,1 jneptano (Έ7)

;e7)

Dissolvemos sal oxa. lato de í±) z/E 3— Cetoxic-arboni 1 me— tileno) —i-a2abicicloC2n2a IZhsptano C1Θ s 1) í preparado como n-k

Descrição 1 sem recristalização) (2,23 §3 0,008 moles) em ácida clorídrico concentrado <18 ml) e áqua <7 ml'? s aquecemos sob refluxo durante 1 h. A reacção foi a seguir concentrada in vacuq e azeotropada com tolueno para obtermos um óleo castanho. 0 óleo foi tratado com cloreto de tionilo <18 mi) ε diclorornetano (40 ml) e aquecemos sob refluxo até obtermos uma solução homogenia» A reacção foi a seguir evaporada à secura e azeotropada tres vezes com tolueno para obtermos um sólido amarelado. 0 cloreto ácido foi suspenso em diclorornetano (4Θ ml) e arrefecido a -40-C sob uma atmosfera de azoto. A esta suspensão juntamos aminoacetona atileno glicol cetal <1,44 g5 0.012 moles) e piridina <6 ml)« A reacção foi deixada a aquecer à temperatura ambiente durante 2,5 h com agitação continua. A solução foi a seguir dividida com carbonato de potássio aquoso saturado © a fase organica foi separada, seca (Ma^SO.5 e concentrada in vácuo até uma goma. A esta juntamos ácido polifosfórico <4® g) a a mistura foi aquecida entre Í20~16®°C durante 3® min e a seguir a 16®°C durante mais 3Θ min. 0 liquido castanha fax a seguir deitado numa papa de gelo bem agitada, excesso de carbonato de potássio aquoso saturado, e acetato de etilo. A camada organica foi separada e a camada aquosa foi extraída com clorofórmio. 0 conjunto dos extractos orgânicos foi concentrado in vácua até uma goma e α componente solúvel em éter cromatografado sobre alumina num gradiente de 5~2€3% de metanol em acetato de etilo para obtermos um óleo amarelo pálido <1,67 g) como a fracção principal. Este óleo foi processado em éter e tratado com ácido oxálico <0,3 g, 0,009 moles) em metanol. 0 sal oxalato cristalizou lentamente e este foi recrietalizada a partir de acetona/áter para obtermos o composto em titulo <E7> na forma de cubas contendo i57 do isómero E <0,53 0019 moles, 24%). p, f. Í4€?~144°C,

J'H MHR do isócnero Z < CCD-^. -* s H) , r-je *^C ·£* 5 ^.sJ -2 ;145 ί IH, cri, H ), 2=4 C3H i 5 ò" -CH0, 7-CH0 ), 3,7 <114, d, J=5 Hz J=16Hz, 2—CH)3 6,6 <1H, 1,68-1,85 ÍÍH, m, 4—CH), 4,3 s 4,4 cada íiH, d 8-CH), 7,0 (1H, s, 4'-CH)= NMR do isócnero £ ((CD-,)„80) S 10,5 ( CHT) , 27,2 (CH2, C-5), ?:r 7 ( CH=,> e 58,9 íCH^s) (C-2 124,3 (L-H, C-4'), 144,6 (C>, 163,5 <C0o H)=

Exemplo 8 e Exemplo 9

Sal oxalato de <±) Z 3--(ι 1 :,3-TiasQl-2-iI jmetileno)·---l-azabicicloilE-S.ElQCtanQ (ES) e

Sal oxalato de (±) E 3-( L 1 ,Í3~Tiazol-2-~il Jnetileno)--1-azabicicloC2.2.23octano <E9)

XiiTlStil ) (0,49 q.

Aquecemos uma "mistura-de (±) 3—(Cl=3—tiazol—2—i!3hidro— 1—asabicicloC2.2.23octana (composta D33 de EP Θ363085) 0,Φ022 moles) e ácido tolueno-4—sulfónico monohidratado (I ? 2 g ? 0 ? Usamos um A mistura 0063 moles) sob refluxo em xilena <60 ml aparelho “Dean and Starki! para reter a á foi deixada a arrefecer e a seguir > durante 24 h. çua eliminada, concentrada in vácuo, 0 residuo foi dividido entre de potássio e clorofórmio. A camada evaporada â secura, 0 residuo foi coluna sobre silica gel eluindo com solução saturada de darbonato organica foi seca (Ma^SO^) e submetido a cromatografia de 0-5% de metano1/c1orofórmio,

Isto originou, os compostos 1ivres (EB> <0,23 q5 5í%) <0?085 q5 Dn0004 moles) foi em titulo na forma das suas bases e (E9) (050é g, 13%)„ 0 isómero Z tratado com ácido oxálico anidro em etanol/éter dietilico para obtermos o composto em titulo (EB)

g-s P- ΐ θ_3 ί 1 g) ρη f« 1 ò/~'17õ°C·., Ο isómera fc. ί tí =ttò q 5 0,,0003 mo 1 ss J fai também tratado com ácido onálico anidro em-etanol/éter dietiiico oara obtermos o composto em titulo <E9) <0,06 q) p. f» í49-153*0, 7©-1592 <4H5 ffl), •*n 1 1 í ÍH, ffl) 5 7 = R2- 3 j 09 ί 4H ? ffl) 5 87 (2H s s) 5 6 ;i 55· -6 j 62 (1H 3 m>, 7 77 ( í H 5 d)3 7,79 C IHy d) , •í vre (E9) s *" H (CDi Ci^) Bi 70—1? 92 C 4H„ m)9 2 ¥ 82—3,09 (4H 3 ffl ) j 3 3 6Θ (2H, s), 75—3 3 80 ' 3. H 5 ifj ) 3 sh 3 44- {1H 3 S) ? 7 j '22 < ÍH 5 d)3 / ,75 tlH, d ) E Ksfflpl ο 1Θ s E;·; em pi o lí

Sal QK-alato de (±) Z 3-< L1,3-Tiazol-2--i 1jmeti leno) · — 1 ~a£ahicicictlI2,2, 1 Iheotano (Ei0) e Sal QKalato de Ct) E 3-CC1,3-Tiazol-2-ilImetilsno) ~i—asabicicloES »2« í lheotano (Eli )

(E10) (Eli)

Dissolvemos dietil (2-tia2olmetil) fasfonato <Ut>) (1,,0 q, moles) em tetrahidrofurano seco (3Φ ml) e arrefecemos a butó Kido de poté.s SXO (0 ! n 5tJ Q h» dunta mos então ; .i. \ J -asabi- 1 9 s 0,00 45 mo1es) e a mistur- , seq uir evaporada à sec ura» i ifórm xo e so1ução satur ada d; gani c a f o i ssparad a e a segui ! (2 ;·; 50 ml). Ac amada £SCf LiDS ϋ cicloC2.2,13heptan-3—one (D6) (0,5 g, foi agitada durante mais 2 h 5 TOi vada vi vV...sl” cum L. 1 οι* fο? ιοxo e oa.s-if icadai com caríxuina*· to de potássio seguida por re—e>;tracçãoeom clorofórmio» A camada organica foi seca (Wa._.,SO») e evaporada a secura» 0 residuo foi submetido a cromatografia de coluna sobre sílica gel aluindo com 0—5% de metanol/clorofórmio» Isto originou, os compostas em titula na forma das suas bases livres ίΕίθ) Í0?25 g, 29%) e (Eli) (0,12 g14%)» Ambos os compostos foram tratados com ácido oxálico itanol/éter dietilico paira obtermos o isómero Z (Elô) isómero E (Eli) <€>,12 g> p» f» y~ (E10 Í i : NHR i CDU 1 \ * .Jt S u 45-1 ,60 t Xhç m > 5 1,88- i—, 00 C1H, m), 2,49- 7i x» n / u <3H, ffl) 90-3 ,08 í 1H, m) 5 3,18- *-* H <1H, m) , 3,33- "3* & .--5 5 “TA* (1H, m) 61-3 ,71 (1H, m) , 6,79 (1 í| 1 i t| s), 7,24 (1H, d), 7 ,76 í *? M i ιΠ d i -r-— 1 xv? livre (Eil)s ‘H CCDCI 'j , 06 (ih, m}, 2 - 50— 77 4. 5 / v.» Í3H, lií l , (1H, m), 3,48- •3,60 < 1H, iTl ) , IHg s), 7,23 \ í H, d) , 7 ”7.4 5 / W \1H, 1,45-15 ώΦ ( i.H , m) , 1, 90-2 2,91-3,07 ÍÍH, m), 3,12-3 57 Exemple? 12

Sal oxalato de Z 5~< E5-metil-'i ,.4~p;<adi —1 — azahiclcloC2s2,.23QCtana (E12 ? o j 3 me leno)--

(E12)

C.XB i hPIu i. ·_’

Sal oxalato dg E 3-(E3-metil-l,2,4 -í.-az abicic 1 ql222!3octano <E 15? •v i 13metileno)-

(E13)

Agitamos e aquecemos bicilo C. s JL, a 2— «t QL l-CCJ jQ / no / i % 5-* / / \ i. q w*'·.· tamida dimetil acetal (1õ ml) a 3— C Am i n oc a r bon i 1 me t i 11 en o) — 1—a s a— g, 950 mffloles) e N,N~d ime t i1ace-120°C durante i h. A solução foi a seguir concentrada à secura sob pressão reduzida e o resíduo foi tratado com uma solução de hidrocloreto de hidroKilamina <625 mg5 10 mmoles) era' hidróxido de sódio aquoso 1 N C 10 ml5 1Θ mmoles) seguido por dioxano <9,7 ml), ácido acético glacial C13s2 ml>3 e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 3Θ minutos seguida por 1 h a 90 °C. A. mistura reagente foi evaporada à secura sob pressão reduz ida, dissolvida em solução saturada de carbonato de potássio aquoso e extraída com CHC1T (3 x 150 ml)» Os extractos orgânicos foram secos (Na.-,80,,) e evaporados â secura sob pressão reduzida para obtermos um óleo laranja/castanho o qual foi purificado por cromatografia de coluna (alumina neutra, eluindo com éter dietilico/acetato ds etilo 20-100%)« 0 composto que eluiu primeiro da coluna foi a base livre de CE12) (360 nsgr.

© Λ; ) e O CE13) C í· Ambos os comdosto su.-bsequentemente eluido foi s base 8 mo, 7f.5%) a qual continha 15% CE12) como compostos foram purificados na forma de sais o livre de impureza r. •;a latos»

Sal usã1ato EI2 p.f. 157-lé0°C I,, id?. DMSO ) w R7 C2H, ffi), 2,W/ (2H, m), 2,37 C 3H, s, CH^), 2,97 C1H, t), 30 C 4H, bm), 4,39 C2H, s) , 6,68 ( 1 f“j - t, a.lceno~H)

IO C NMR ÍD,DM50) 11,2 CCH^), 22,8 CCR,), 30,8 CCH), 45,5 CCH-,), 53,6 105,5 CCH), 153,8 íquarto-C), 164,5 íoxalato), 167, Cquarto—C), 172,9 í quarto-C) : 3 S Γ* V’ í?. Cl O : „ 122Θ C1 ^.Ν^Ο precisa de 225 = 12i5

Sal OKalato EI3 p.f» 135'-139°C 1 ___ Η íMMK Cd; líMíáLí 1 O 1,81 < 2H, m) , 2, ©5 í 2H, m) , 2,38 C 3H, s, CH^-) , 2,48 C1H, m! O C 4H m> , 4,,Õ9 (2H, s) , 6,03 í 1H, t, alcsno—H) * CCR-,) 5 25,7 CCH) , 45,7 CCB0), 53,5 CCH^)

‘0 MMR f d , DM50 > £3 i. 2 , \ Ci1? 1 , ,2. , 'T srjt ? 105,3 CCH), 154,7 Cquarto-C), 164,4 íoxalato), 167,«3 Cquarto-C), 173,1 Cquarto-C) MS observado 205,1214 C. H-:rN-4J precisa os 2C5d,i.-ii5

Actividade BiοIóqica

Ligação dos iiqanrios do rádio Q córtex cerebral dos ratos Hoodede Lister (Olac, UK) é hamagenizado em tris tampão 5Θ irili de 2,5 volts gelado por gelo de pH 7,7 (a 25*0= Após centrifugação a 25.000 x g a 4*C durante 15 min o granulo é resuspenso em tampão de 2,5 volts e a lavagem repetida tres vezes mais = A resuspensão final é em 2 = 5 volumes e os nomogenados são armazenados em aliquotas de 1 ml a -20*0

As incubações são preparadas (volume total de 2 íril) usando o tampão anterior com a adição de cloreto de magnésio 2 mrl nas experiencias SH-Oxotremorina-M <3H-0X0-M)= Para o Benzi lato de 3H—Quinuc 1 xdxn.il d (òH~uN.B)dxluxffios 1 ml das membranas armazenadas a 3Θ ml e misturamos Θ,Ι ml com o composto de teste a 3H-QNB 0,27 nM <c = 25 = 0Φ€> cpm) (Amersham International). Para 3H—QXQ—M, diluimos í ml das membranas a. 6 ml e misturamos 0,1 ml com o composto de teste e 3H-0X0-M 2 nM Cc = 25=00# cpm) (New Enqland Nuclear)= A ligação não especifica d ££ Zrl—Qr- definida usando sulfato da Atropina 1 μ ,M (Atropina 2 μΜ> 0 D 3H-0X0-M usando Oxotremorine 10 μΜ= Os valores da iigaçãe \ nSo especifica são tipicamente 5% a 25% da ligação total, P95 pectivamente. As .nts 3f;J min a as amostras (Nas e x pe r i en c ias 3H-0X0-M • min em 0,055 de polieti- lenimina em água)= Os filtros são lavados com 3 x 4 ml de tampão arrefecido por gelo= A radioactividade è avaliada usando um contador de cintilação Packard BPLD = e como cintilante 3 ml de Pxco-~F.lu.Dr -50 (Packard) = &t tsie teste fornece uma indicação da actividade de são 1 ia aç-lo rnu.se a r i n i c a. do C OlTs DOS- to de teste. Ds resultados obtidos como valore ~ τη :=- l l/j;- @ <i. e. •3. concentração que inibe 1igação do ligants BsTl Jíf/a í =-ò-:cU~cã α deslocamento do agoni H JL. _ moscarinico 3H-GX0-M e o antagonista muscarinieo 3H-QNB relação IC^<3Η-ι2Ι'4Β) /3H-0K0-M) dá uma indicação do cara agonista do composto. Os agonistas apresentam tipicamente uma grande relação ou proporçãop os antagonistas apresentam tipicamente uma relação ou proporção próximo da unidade.

Os resultados- são apresentados na tabela 1

Tabela 1 íínpli

‘H-OXU-M H~UN55 IC^,. (nM) ILU... (nM) 5¾ I- 1 bu200 E2 1 * 90Θ E4 E5 1 «8ΘΘ I O Ò00 E10 165

Claims (3)

1. REIV í NDICAcSES i f árflií íã= — Processo a <I) ou um seu sal para a preparação de um compo farmaceuticamente aceitável s to

   (I) na qual p s 1 e ou m é ® e n ê 2 ou ó ou. m é I e n s 2 5 ou ρ é 2,, m é 0 s n é 2= e Z é um qrupo heterociclico

   na qual Q representa, um resíduo divaienie de ires membros completando um anel aromático de 5 membros e compreende um ou dois heteroátomos seleccionados entre oxigénio, azoto e enxofre, ou tres átomos de azoto5 senda qualquer amimo azoto substituído por um grupo alquilo, ciclopropilo ou propargilo, e sendo qualquer átomo de carbono do anel opcionalmente substituído por um grupo R1? ou um grupo ·*

   1ΧΑ/ Α2 3

   i e fi_ completam Ufn anel aromático de é oxigénio ou enxofre3 um de A,, e A^. s CR^ e o outra é azoto ou. CRT, ou Pu é oxigénio ou enxofre*. um de A1 e A^- é CR.-, e o outro é CR^; s Ri ? R.-* e R^ são independentemente seleccionados entre hidrogénioj halogénio, NíR^}^, alquanilo, C^t__^. alquiniio ou C4_.-5 alquilo opcionalmente substituído com um3 dois ou tres átomos de flúor5 nos quais cada é independentemente hidrogénio ou mstiloj e um seu suporte farmaceuticamente aceitável5 πο qual “ί’ 'i memoros s η. ι occanopcarac-cenz-aao por compreenaer {a) a ciclisacão de um composto de fórmula CII)

   Rc (II) onde Rmm. S» xJ hid r ogéuio ou um q ft-sj qq h 0 i\|—-p ro tsc ç ão = e ou outro e E é o restante de - . (ru *1 - !2' n ’ 9 — CCIHU >„— e — (CH.-s ·£» |mí jít •~L-H OU i q rupo S- nele conver tiveis s L1 é um grupo tíe L- e um P D é —C(=CH—2)— Ifl libertação? em .<£. n ' • (UH_)

   : de — «··*·. n T i\T ) — #a n - < CH._. } ~ ou qru P ” .pos nele n ta - < CH -CH A' ~UH„ — onde A1 e L „ em ;ώ íii r_. O- s e CR seguir 5 opc lona1mente ' ou como ordem apr opriad 3.5 , con versão de \ r-v L* n u B E "" í ΠΗ 5 -Γ- <=CH-Z ) - CH„“ , remoção de nuai — m j£. . quer grupo de protecçSo Hv, interconvsrtendo opcionalmente L e/ou formação de um sal farmaceuticamente aceitávelϊ du í ta) ciclisação de um composto de fórmula <111)5

   (III) onde h é um ça 0 é o outr Q da — ( CH j — e -<CH„) - ou g t IA DOS ns sle 5· Λ 2' n 4 p con v B Γ tiveis « S um de E * ^ Y É r*u \ -K e o outr o é — CChVJ W ou 2 u ^ v ·· < CH ) vL.-j onde H V e v-J =-Mo gr Upc 1¾. de reti f” 3 ida de ele c tr Orç 22· ç ê um grup o de lih erta içêia , u e •i a ou V e v é 0 ou 15 com a CD ndição de que qu ando Y 4 x — C F: a,) w, ^ V V ' é 1, e Y4 n 8 D • ê - < CH.-j) vL2 st sendo u v ta is que se D (.* L. em d composto desaj ado de if Γζ y~ ítiU 1 a ( I ) n e -3 seguirs opcionalmente ou como necessário e em qualquer ordem .ada, onde lação do onde Y" i ão de r~ — l fcf y. 4 i de Y“ e Y' á -(CH„) W, hidrolisacSo e dss~ ,T;*. V * ** iduto de cic1icação e conversão do qruoo 0=0 em ϊ c-rç conversão do grupo CHK em U=UH£, e -(CH„) conforme apropriado. interconversão de Z e/ou formação de um sal farmaceuticamsnte aceitável=

   2iL ~ Processo para definido na Reivindicação 1 5 a preparação de um composto como caraclerisado por compreender a reacçâo do composto de fórmula (IV)s i(CH9)nN c % “V» (XV) .um um ilídeo fosforos (V) ou CVI>g \ © Θ Rb-p - CH - Zx / R c O Ra - 0 || P / Rb - 0 Θ CH Z 1 (V) (VI) nas quais Ra? Rb e Rc são independentemente C*_L aXquilo? arilo »T A ou aralquilo e Z é alcoxi ou um ácido carboxi1 ico, ou u® seu. derivado ester C V ϊ 1) s ou amida para obtermos um composto de fórmula % {

   (VII) na qual definido para as fórmulas iv) e (vi)s e conver tendo a seguir Σ1 em Z, interconvertendo opcionalmente Z' em 1 ε/ou formação de um sal farmaceuticemente aceitável, 35» - Processo de acordo com a Reivindicação 1 ou 2 caracterisado por p ser 1. 4ã„ - Processo de acordo com a Reivindicação 3 caracte-risada por Lρ,n ,m3 ser C 1 ,,2,@J = 55» - Processo de acordo com qualquer uma das Reivindi- . V» i Z ser 3-ãmino—1 i5*“ JL X íJ rj X 53—DKSZOl ,7« i 1 o s 1 ?3-o«asol :ia- 65» - Processo para a preparação de um composto de acordo com qualquer uma das Reivindicações í a 5 caracterisado por o referido composto se encontrar na configuração L 75. Processo de acordo com a Reivindicação 1 ou 2 caracterisado por se preparar? * r ^

   h,:l (\i UJl IN Ui! Ml Ui! M -me t i 1 -1 * 2 n 4 -o ;·; ad i a z ο I - 5- i 13 me t i I en o > - i - a z a b i c i c 1 i =i 3heptano, 3-í £3-meti1-152,4-axadiazol-5-i13meti1eno)-i-azabiciela »i 3beptano5 / 2 3~ \ l 1,3~"DK-sz d I -5- i13 meti1eno)~1-az abic ic1o £2 = 2 = 13 heptan d 5 3-í C153-OHazol-2~il 3meti leno) -l-azabiciclo L2* 2,1 lheptano, IZaDXCXC i,Q Z 3-í C3-aminD-í ,= 2,4-oa.dia2d 1 -5-i 1 3metileno)-1- 1loctano, (±)Z 3~<£b—meti 1-1?3—axazQl-2—il3metileno> —1—azabiciclo £2=2=13“ hep ta.no ? (±) Z 3-í£l ?3-~tiazol"-2“il3metilenD>-l-azabiciclo £2 = 2= 13heptano5 (±) E 3-íC1?3-tiazal-2—il3metileno)—1-azabiciclo C2»2=1lheptano, Z. 3-C C3-metil-l 3,2*4—o>í3diazol-5-il3metileno)-l—azabieiclo C2=2«23oclano? ou. E 3-C £3-metil-l j,2s4-o><adiazol-5“il3metilenc)-l~azabieiclo E2=2=23octano? ou ura seu. sal farmaceuticaments aceitável de qualquer dos compostos anteriores» 8ã= ~ Processo de acordo com a Reivindicação 1 ou 2 :arac terizado por se preparar s :>-·( C 1,3"-iiâzol"\2--i 1 Imetileno)-i-azabiciclo sal oxalato de (±) Z C 2.,
2. 2 „ Ξ j oe tano,, ou sal DKalato de (±) E C2=,2„23oc tar?o C L 1,3-tiasol- • i 13 m e t i 1 e η o) ~ í ~ a z a b i c i c 1 o 9a, Processo para a preparação oe uma composição farmacêutica caracterisado por se misturar um composto de fórmula (I) ou um seu sal fsr®aceuticsaisnte aceitáveis

   qual p é 1 e ou m é 0 e n é '3 2 OU á ou m é 1 e n é 25 ou p é 2, Ô e π Φ. *2 y £~ Z é um grupo heteroc icl ico na qual Q representa um resídua divaiente de tres membros completando u.m anel aromático de 5 membros e compreende um ou dois

   ί δΓ. Ν heteroátoffios seleccionados entre oxigénio, azoto e enxofre, ou tres átomos de azoto, sendo qualquer amino azoto substituído por LUH g fiapO qua1quer í*n X áttjiísO D s *a 4 n ou JL ris alquilo5 arbono :ic iopropx 10 uu prcjpargzXo, e »teft ido do anel opcionalmente substituído por V ΓτΛ aí\a/A3 A2 na : qual A,, * A._, e A? compl etam um anel aromáti ζ2 \j- do 5 u1 S %r: iTl td 51” O O O A., i è oxigên io ou en ko f re f. um i de A.., e A-j. é CR.-, e O outro -¾ £ O iLO ou CR OU A.~, ê oxigénio ou enxofre. um de A, e A-, "· & O OU t Γ o & X .^*1 CR !«y
3. 3 O Rj g F*/~t O IX-y. Oè-C £ -X* t indepen d en temente sei fc:C L. i tifl O d U5 fcf i i ti“0 hidrogénio, ha 1 ogénio, N(RΛ , Lio opcionalm' de flúor, nos quais R alquenil? »t~ *_z alquinilo C.j alquilo opcional mente substituído com um dois ou tres átomos & uaroqenio ou ffiet.no, com um vexcuio farmaceuticamente aceitável, sendo a percentagem do ingrediente acuvo de csrc ero peso. uS pr*fcí ! ÍI H- jLci Utefrt. l©â= - Método para o tratamento e/ou profilaxia da demência carziderizado por se administrar um medicamento que compreende um composto de fórmula (I) como preparado e definido na Reivindicação 1 ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. - 71 *> * * %, -i ¥? xV sendo a gama de dosagem por exemplo de cerca de 0,05 a 100 mq nor SíBplu ôt a *_J0 IHQ 0HÊ dDSB'3- LinJ. i.sí.j ISSe Lisboa? ó de Aposto de i99©

   J, PEREIRA DA GRUI Agente Oficial da Propriedade Industrial RUA VICTOR CORDON, 10-A 3,8 1200 LISBOA