JPH03178976A - 新規化合物、その製法及びそれを含む医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は製薬活性を有する化合物に関し、その製造方法
に関しそれらの製薬としての使用に関する。

Ｅ　Ｐ　−Ａ−０２６１７６３号明細書およびＥ　Ｐ−
Ａ−０３２２１８２号明細書は成る種の５員芳香族複素
環により３−位置おいて置換された成る非芳香族１−ア
ザニ環式環システムを開示している。（１９９０年４月
１１日公開の）　Ｅ　Ｐ　−Ａ−０３６３０８５号明細
書は成る種の５員芳香族複素環により自身が置換された
メチル基により３−位置において置換された成る種の非
芳香族ｌ−アザニ環式環システムを開示している。

ＥＰ−Ａｍ０２３９３０９号明細書、ＥＰ−Ａ０３０７
１４１号明細書およびＵ　Ｐ−Ａ−０３０７１４２号明
細書は臨床上の徴候がコリン作用のニューロンの連累に
起因する神経系の病気および精神病の治療のために成る
種の置換されたオキサジアゾール、チアジアゾール、１
，３−オキサゾールおよび１，３−ヂアゾールを開示し
ている 中枢神経系内のムスカリン受容体での作用を介してアセ
チルコリン機能を増大しそしてしたがって哺乳動物にお
ける痴呆症の治療および（または）予防するための有力
な用途を有する成るクラスの化合物が見いだされた。

本発明によれば、式（Ｉ） 〔式中、（ｉ）ｐが１であり、ｍがＯでありそしてｎが
２または３であるか、あるいは（ｉｉ）ｐが１であり、
ｍがｌでありそしてｎが２であるかあるいは（ｉｉｉ）
ｐが２であり、ｍが０でありモしてｎが２でありそして Ｚは複素環基 （式中、Ｑは５員芳香族環を完成する３員二価の残基を
表しそして酸素、窒素および硫黄から選ばれた１個また
は２個のへテロ原子あるいは３個の窒素原子を含み、任
意のアミノ窒素はＣ１−２アルキル、シクロプロピルま
たはプロパルギル基で置換されておりそして任意の環炭
素原子は基Ｒ１により場合によって置換されている）で
あるかあるいは 基 （式中、Ａ　＋　、　Ａ　２およびＡ３は５員芳香族環
を完威し、（ｉ）Ａ＋　が酸素または硫黄であり、Ａ２
およびＡ３の一つがＣＲ，でありそして他が窒素または
ＣＲ，であるか、あるいは（ｉｉ）Ａ、が酸素または硫
黄であり、Ａ、およびＡ３の一つがＣＲ２でありそして
他がＣＲｚでありそしてＲ８Ｒ２およびＲ１は独立して
水素、ハロゲン、Ｎ（Ｒ４）２、Ｃ２，，３アルケニル
、Ｃト、アルキニル、または場合により１個、２個また
は３個の弗素原子で置換されたＣｌ−２アルキルから選
ばれ、各々Ｒ４は独立して水素またはメチルである〕の
化合物またはその製薬的に許容できる塩、および２− 製薬的に許容できる担体を含む製薬組成物が提供される
。

本発明はまたＺ３−（〔１，３−チアゾル−２イル〕メ
チレン）−１−アザビシクロ［２，２．２］オクタンを
除く式（１）以内の新規な化合物またはその製薬的に許
容できる塩を提供する。そのような化合物はこの後から
式（Ｉａ）の化合物として言及される。

ｐが１である式（１）の化合物の好ましい下位のグルー
プがある。

式（Ｉ）の化合物はＥ−およびＺ−立体配置の両方での
幾何学的異性体を含む多くの立体異性体形態で存在する
ことができる。本発明はこれらの立体配置の各々および
それらの混合物にまでおよぶ。異なる立体異性形は例え
ば結晶技術を用いて通常の方法により一方を他方から分
離されることができる。式（１）の化合物はＺ−立体配
置で存在するのが好ましい。

式（１）の化合物は従来の製薬的に許容できる酸、例え
ば塩酸、臭化水素酸、りん酸、酢酸、フマル酸、ザリチ
ル酸、くえん酸、乳酸、マンデル酸、酒石酸、蓚酸およ
びメタンスルホン酸のような酸との酸付加塩を形成する
ことができる。

［Ｐ＋ｎ＋ｍ　］　　の例は［１，２，０］　、ＩＩ２
，２，０　］　および［＋、、２，１　］　　を包含す
る。

ｐは１が好ましい。

ｎば２が好ましい。

ｍは０が好ましい。

可変基Ｚの定義内の５員芳香族複素環はＣ２，４オキサ
ジアゾル−５−イル、１，２．４−オキサジアゾル−３
−イルおよびＣ３，、ｌ　−オキサジアゾル２−イルの
ようなオキサジアゾール；１１３−オキサゾル−２−イ
ル、１．３−オキサゾル−４−イル、１，３−オキサゾ
ル−５−イル、１．２−オキサゾル−３−イルおよび１
，２−オキ→ノゾルー５−イルのようなオキサゾルー ５−イルおよび１，３．４−デアジアゾル−２−イルの
ようなチアジアゾール：■、３−チアゾル−２イル、１
．３−チアゾル−５−イルおよび１，２デアゾル−５−
イルのようなデアゾール；フラン２−イルおよびフラン
−３−イルのようなフラン；１−アルキル−２−アルキ
ル−または３アルキル−１，２，３−１−リアゾル−４
−イルおよび（１−アルキル−１，２，４−トリアゾル
−３−イルを包含する）　１，２．４−１−リアゾル−
３−イルのようなｌ・リアゾール；１−アルキル−テト
ラシル５−イルおよび２−アルキル−テトラゾルー５−
イル（上記各基中の°′アルキルパはｃＩ−アルキル、
シクロプロピルまたはプロパルギル基を意味する）を包
含する。

ＲＩ　　　Ｒ２およびＲ３についての有価基は水素、メ
チル、エチル、Ｎ１１２およびＣ１１２Ｆを包含し、水
素、メチルおよびＮ）１２が好ましい。

Ｒ＋　　　ＲｚおよびＲ３についての有価基の範囲は基
Ｚの製造上の制限および（または）その安定性によって
限定されるだろう。例えば、オキサゾール環は２−アミ
ノ置換基を許容できるだろうがしかるに２−アごノーフ
ランは不安定である。逆に２−ハローフランは安定であ
るがしかるに２−ハローオキザゾールは非常に不安定な
化合物である。Ｚがトリアゾールまたはテトラゾール基
である場合、ア飽ノ窒素はメチレンーアザニ環式環部分
の位置に好ましくはγで置換されてなければならない。

Ｚの例は３−７２ノー１．２．４−オキサジアゾル５−
イル、３−メチル−１，２，４−オキサジアゾル−５−
イル、１，３−オキサゾル−２−イル、１．３−デアゾ
ル−２−イル、５−メチル−１，３オキザゾル−２−イ
ルおよび１．３−オキサシル５−イルを包含する。

本発明はまた、 （ａ）式（Ｉｔ） （式中、Ｒ１は水素またはＮ−保護基でありそして（ｉ
）Ｃが−（Ｃ１ｌｚ）ｎ　　　　（Ｃ１ｌｚ）Ｐ−およ
び（Ｃ１ｌｚ）ｉ　　Ｃ（＝Ｃｔｌ　　Ｚ）　　（：ｌ
（ｔ　−あるいはそれらに転換できる基のうちの一つで
あり、Ｄがそれらのうちの他の基でありモしてＥがそれ
らのうちの残りの基であってモしてＩ７１　が脱離性基
であるか、あるいは（ｉｉ）Ｃが−（ＣＩＩ　ｚ　）　
ｎ−および−（Ｃ１ｌｚ）Ｐ−またはそれらに転換でき
る基のうちの−っでありそしてＥがそれらのうちの他の
基でありそしてＤは−（ＣＨｚ）ｍ　　Ｃｌｌ八’へ　
Ｃ１１ｚ　　（イ旦し、Ａ′とＬｌ　とが−緒になって
−Ｃ００を表わす）を表わす）の化合物を環化しそして
その後、場合によっであるいは必要に応じてそして任意
の適当な順序でＣ，ＤおよびＥを＝（ＣＩｔ　ｚ　）　
ｍ　　　　（Ｃｔｌ　ｚ　）　ｐ−および（Ｃ１ｌｚ）
ｍ−Ｃ（＝Ｃ１ｌ−Ｚ）　−ＣＩＩ２−に転換し、任意
のＲ５保護基を除去し、場合によりＺを内部転換しそし
て（または）製薬的に許容できる塩を形威し、あるいは （ｂ）式（ＩＩＩ） 〔式中、Ｆは−（Ｃ１ｌｚ）ｎ−および−（Ｃ１ｌｚ）
ｒｌ−またはそれらに転換できる基のうちの一つであり
、モしてＧはそれらのうちの他の基であり、そしてＹｌ
およびＹ４の一方は−（Ｃ１１□）ｕ−にでありそして
他方は−（Ｃ１１２）ＶＷまたは−（Ｃ１ｌｚ）ｖ　Ｌ
　２　　（但し、ＫおよびＷは電子求引性基であり、Ｉ
、２は脱離性基であり、１１は１または２でありそして
Ｖは０または１である）であり、ただしＹ４が−（Ｃ１
１□）ｖＷであり、■が１でありそしてＹ４が−（Ｃｌ
ｌｚ）ｖ　Ｌ　、でない場合はＵおよびＶは式（１）の
所望の化合物が得られるような値であるものとする）の
化合物を環化し、そしてその後、場合によりまたは必要
にて環化生成物を脱カルボキシル化しそしてＣ＝Ｏ基を
Ｃ＝　ＣＨＺに転換し、Ｙ″が−（Ｃ１ｌｚ）　ｖ　Ｌ
　ｔ　の場合はＣＨＫ基をＣ＝　ＣＨＺに転換し、Ｆお
よびＧを適当に−（Ｃ１ｌｚ）ｎ−および−（ＣｔＬｚ
）Ｉ’ｌ−に転換し、Ｚを内部転換しそして（または）
製薬的に許容できる塩を形成することを特徴とする式（
１）の化合物またはその製薬的に許容できる塩の製造方
法を提供する。

脱保護、転換および内部転換工程は任意の適当な順序で
行なわれることができる。

（ａ）の変法において、脱離性基Ｌ　、の例はクロロの
ようなハロおよびヒドロキシを包含する。

（ＣＨｚ）ｍ　−”　Ｃ（＝　Ｃｆ（−Ｚ　）　ｃｏｚ
　−に転換できる基の例は−（ＣＩＩ　ｚ　）　ｍ　Ｃ
ＯＣｉｔ　ｚおよび（ＧＨｚ）ｍｃｌｌ＾’ＣＩ＋２−
を包含する。（ｂ）の変法において、Ｌ２の例ばＩ７．
について与えられた基またはエトキシのようなＣ＋−ア
ルコキシを包含する。電子求引性ｉＫおよびＷの例はＣ
Ｉ−Ｊ　アルコキシカルボニルおよびシアノを包含する
。基（ＣＩｔ　ｚ　）　ｍ　ＣＩＩ八へ　−ｃｏ２−に
おいて、Ａ′の例はヒドロコキシ、シアノおよびホル旦
ルを包含する。

（ａ）の変法において、Ｌ、がヒドロキシでありそし７
Ｄが−（Ｃｌｌｚ）ｍｃｉｔｏＩＩ　　ＣＨｔ　−であ
る場合はＪｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈ
ｅｍｉｓｔｒｙ１９６９．３４　＋３６７４の０．０．
５ｐｒｙおよびＨ、Ｓ　、八ａｒｏｎの方法による熱分
解してＡ′がヒドロキシである化合物を生成することに
より式（ＩＩＩ）の化合物の環化が行われることができ
る。

Ａ′ヒドロキシ基はクロム酸を用いての処理によりある
いはジメチルスルホキシドおよびジシクロへキシルカル
ボシイ砧ドを用いることにより酸化されてカルボニルに
することができる。

Ｅが−（Ｃ１ｌｚ）ｍｃＯＣＨ２−である場合、環化は
Ｒ５がベンジルである塩基性条件下行なわれることがで
きる（Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅ
ｍｉｓｔｒｙ　、３１＋２９５７、１９６６　のＦ、　
１．Ｃａｒｒｏｌ、八、Ｍ、　Ｆｅｒｇｕｓｏｎおよび
Ｊ、Ｂ、Ｉ、ｅｗｉｓによる記載） ■７．およびＡ′が一緒になって一〇〇〇−を表す場合
、環化は転位反応である（これは周囲の温度でエタノー
ル中の臭化水素のような極性溶媒中で酸条件下行なわれ
、次に水性炭酸カリウムのような塩基で処理されてＡ′
がカルボキシエステル基である化合物を生成することが
できる）。ベンジルまたは置換ベンジルのようなＲ，Ｎ
−保ｉｉＩ基を用いて窒素原子を保護するのが好ましく
、その保護基はあとでＰｄ／Ｃのような適当な触媒上で
水素添加反応により除去されることができる。

（ｂ）の変法において、Ｙ３およびＹ４の両方がカルボ
キシエステル基を含有する場合、式（ＩＩＩ）の化合物
の環化はトルエンのような溶媒中で高温でカリウムｔ−
ブトキシドのような塩基により触着塩酸中で還流加熱す
るような従来の条件で脱カルボキシル化される。

（ｂ）の変法において、Ｙ３およびＹ４の両方がシアノ
基を含有する場合、環化はトルエンのような溶媒中で高
温でカリウムｔ−ブトキシドのような塩基により触媒作
用されるソープ反応である。

得られたβ−ケトニトリルは加水分解されそして希塩酸
中に還流加熱するような従来の条件下膜、仝 カルボキン化される。

Ｙ″が−（ＣＩｌ□）ｖＬ２である場合、環化はジメチ
ルホルムアミドのような不活性極性溶媒中で水素化ナト
リウムおよびカリウムｔ−ブトキシドのような塩基性の
条件下ＥＰ−００９４７４２号明細書に記載されている
とおりにして行なわれることができる。

基Ａ′およびＫの転換、および（ｈ）の変法からのカル
ボニル基の変換、およびＺの内部転換は従来の方法によ
り行なわれることができ、例えば１９８４年Ｐｅｒｇａ
ｍｏｎ社発行、＾、Ｉ？、Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ及びＣ９
Ｗ、Ｒｅｅｓ　の”Ｃｏｍｐｒｅｈｏｓｉｖｅ　ｌｌｅ
ｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ”参照。

カルボニル基は、トシルメチルイソシアニドと反応させ
てＡ′がシアノである化合物を生成させることができあ
るいはジメチルホルムアミド中のメトキシメチルトリフ
ェニルホスホニウムクロライドおよびカリウムｔ−ブト
キシドと反応させ、次にエノールエーテルを水性酸加水
分解させてＡ′がホルミルである化合物を生成させるこ
とができる。

別法として、窒素のような不活性雰囲気下、周囲の温度
でのエタノール中水素化硼素ナトリウムのような、ある
いは溶媒の沸点のような高温度でのエタノール中のナト
リウムのような、適当な還元剤を用いて、カルボニル基
はＡ′ヒドロキ’、ｔ７４に還元させることができる。

Ａ′ヒドロキシ基は、まずそれをメシルオキシまたはト
シルオキシのような良好な脱離性基に変換させそして次
にそれをシアニドイオンと置き換えることによりシアノ
基に変換させることができる。

Ａ′ホルミル基は、低い温度でトルエンのような不活性
溶媒中の水素化シイツブデルアルミニウムのような還元
剤でＡ′またはにアルコキシカルボニル基を従来的に還
元することにより得ることができ、あるいはさらに好ま
しくは酸で加水分解し、次に塩化チオニルで処理するこ
とにより酸塩化物に転換させそしてジクロロメタンのよ
うな適当な溶媒中でピリジンの存在下に０−Ｎ−メチル
化ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させて０−
Ｎ−ジメチルヒドロキサム酸を得ることにより得られる
ことができる。上記と同様な条件下水素化ジイソブチル
アル藁ニウムを用いての還元は必要とするホルミル基を
生成する。

Ａ′ホルミル基は低下温度で塩基性条件下ｐトルエンス
ルホニルメチルイソシアニドで処理することによりＣＩ
ｌ□ＣＮに転換することができる。

Ｚ２−または３−フリルまたは１，３−チアシル２−イ
ル基はその複素環のアニオンを用いてＡ′ホルミル基を
処理することにより得られる。

２−または３−フリルの場合、低下された温度でジエチ
ルエーテルのような不活性溶媒中で、フランをリチウム
ジイソプロピルアミドで処理するかあるいは２−または
３−ブロモフランのようなフラン誘導体をｎ−ブチルリ
チウムで処理させ、次に得られた第二級アルコールを、
塩化ｉ　（ＴＶ）のルイス酸で脱水してビニルフランを
得るかあるいは塩化メタンスルボニルおよびピリジンの
ような適当な脱水剤で脱水することによりフランのリチ
ウム塩が生成される。１．３−デアゾル−２−イルの場
合において、弗素イオンで活性化された２−トリメデル
シリル−１，３−チアゾールが使用されそして得られた
第二級アルコールが上記条件下脱水される。

好ましい面において、本方法は式（ＴＶ）の化合物を、 式 （） （） （式中、Ｒ，、Ｒ，およびＲｃは独立してｃｌ−６アル
キル、アリールまたはアルアルキルでありそしてＺｌは
アルコキシあるいはカルボン酸、またはそのエステルも
しくはア逅ドの誘導体である）の燐イリドと反応させて
式（■） （式中Ｚｌ　は式（Ｖ）および（Ｖ［）について定義し
たとおりである）の化合物を得そしてその後、Ｚｌ　を
Ｚに転換し、場合によりＺを相互転換しそして（または
）製薬的に許容できる塩を形成することを特徴とする。

オレフイ少嘱ケトンの転換に均等である式（ＩＶ）の化
合物と式（Ｖ）または（ＩＶ）の燐イリドとの反応はウ
イッテイッヒ反応として知られておりそしてそのような
反応のために一般的に用いられる条件下行なわれること
ができる。式（ＩＶ）の化合物はＲ３およびＲ１が各々
Ｃｌ−６アルキル、例えばエチルでありそしてＺｌ　が
エステル官能基、例えばエトキシカルボニルである式（
Ｖｌ）の化合物と反応させるのが好ましい。

式（■）の化合物中Ｚ′がア逅ド誘導体であることが必
要とされる場合、Ｚｌ　がアミ、ド誘導体である式（Ｖ
）Ｚは（Ｖｌ）の化合物を用いることが便利でありある
いは別法としてＺｌ　がエステル誘導体である式（Ｖ）
　または（ＶＩ）の化合物を用いそして式（■）の得ら
れた化合物中Ｚ′を、例えばアンモニアで処理すること
によりエステルからアミドに転換するのが便利である。

成る特定のＺ基は別のルートにより得ることができる。

したがって、Ｚ　Ｌ２，４−チアゾル−５−イル基はテ
トラヒドロフラン中で無水条件下低い温度で式（ＩＶ　
）のケトンを、 の化合物と反応させ、次に得られたアルコールを脱水す
ることにより導入されることができる。

式（１）について定義されたとおりの複素環基ＺへのＺ
′の転換は例えば１９８４年にＰｅｒｇａｍｏｎ社より
発行された八、１７．Ｋａｔｒｉｚｋｙ　　およびＣ，
Ｗ、Ｒｅｅｓ、　　のＩＩＣ：ｏｍｐｒｅｈｅｓｉｖｅ
　１ｌｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　
　のような複素環化学についての標準のテキストブック
に記載されているとおりの方法を用いて行なわれること
ができる。

Ｚｌ　基はまず、必要に応じて、必要とさせる基Ｚを与
えるための選ばれた転換反応のために適当な出発基Ｚ′
に転換させる。

ＡＺ’　カルボキシ基はＺｌ　　アルコキシカルボニル
基の従来的方法による脱エステル化反応により得られる
ことができる。

ＡＺ’　クロロカルボニル基は高温でＺ′カルボキシ基
を塩化チオニルで処理することによって得られることが
できる。

ＡＺ’アミノカルボニル基はＺ′クロロカルボニル基を
アンモニアで処理することによって得られることができ
る。

ＡＺ’　シアノ基はトルエン中の五酸化燐、あるいはテ
トラヒドロフランおよびピリジン中のトリフルオロ酢酸
無水物のような脱水剤を用いてＺ１アミノカルボニル基
を処理することにより得られることができる。

ＡＺ’　Ｃｌ１ｓＣＯ基はＬｉ０ＯＣ基をメチルリチウ
ムで処理することにより得られることが出来、Ｌｉ００
Ｃ基はＺ′アルコキシカルボニル基を水中で水酸化リチ
ウムで加水分解することにより得られる。別法として、
Ｚ　’　ＣＩＩ、ｌＧＯ基はＺ′クロロカルボニル基を
Ｎ、Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンと反応させモして
メチルリチウムまたはメチルグリリャール試薬で処理す
ることにより得られることができる。

ＡＺ’ブロモメチルカルボニル基は、アザニ環式環の窒
素が塩酸塩または臭化水素酸塩として保護されていて、
Ｚ　’　ＣＯＣｌｌ５　＆をメタノールのような適当な
溶媒中の臭素で処理することにより得られるかあるいは
Ｚ　’　ＣＯＣｌｌ５　Ｍを低い温度でリチウムジイソ
プロピルアミドおよび塩化トリメチルシリルで処理しそ
して次に低い温度でテトラヒドロフラン中のＮ−プロモ
スクシンイξドで処理することにより得られることがで
きる。別法として、Ｚ　’　−ＣＯＣ：１基は低い温度
でエーテル中のジアゾメタンで処理しそして次に周囲の
温度で酢酸中の臭化水素で処理することにより一〇〇Ｃ
１１ｘＢｒ基に転換されることができる。

八Ｚ’　ＣＩｈＮ＝Ｃはホルムアミトメデルゲンおよび
トリエチルアミンで処理することにより得られることが
できる。ホルムアミトメチル基はこれは、アミツメチル
基から蟻酸エチルのような蟻酸のエステルと反応させる
ことにより得られることができる。アごツメチル基は水
素化アルミニウムリチウムでアミノカルボニル基を還元
することにより得られることができる。

ＡＺ’ホルミル基はＡ′アルコキシカルボニル基の対応
する転換について上に記載したとおりにしてＺ１アルコ
キシカルボニル基から得ることができる。

Ｚが１．２．　３−１−リアゾル−４−イル基を表わす
場合、Ｚ′ホル藁ル基は周囲の温度でジクロロメタンの
ような不活性溶媒中でトリフェニルホスフィン、四臭化
炭素および亜鉛で処理されて２．２シフロモエテニル基
を得、これはヘキサン中のｎブチルリチウムで除去され
てエチニル基を得ることができる。エチニル基を高温で
テトラヒドロフランのような不活性溶媒中のアジドトリ
メチルシランで処理し、そして次に周囲の温度で低級ア
ルコールで処理すると非直ＩＱ１．２．３　−１−リア
ゾル４−イル基を生じ、これは必要に応じてアルキル化
される。２−アルキル基は周囲の温度でエーテル中の対
応するジアゾアルカンでの処理により導入されることが
できる。

Ｚが１−アルキル−または３〜アルキル−１，２。

３−トリアゾル−４ーイル基を表わす式（１）の化合物
は対応する２−アルキル〜１．２．３　−トリアゾル−
４−イル化合物の製造において少量の生成物として得ら
れそしてクロマトグラフィにより分離されることができ
る。

Ｚが２−アルキルテトラゾルー５−イク基を表わす場合
、高温でテトラヒドロフランのような不活性溶媒中でＺ
′シアノ基がアジドトリメチルシランで処理されて、２
−トリメチルシリル−２　ＩＴテトラゾルー５−イル基
を生成することができる。２−トリメチルシリル−２　
Ｈ−テトラシル５−イル基をメタノールで処理してアミ
ン窒素の脱保護を行ない、アミノ窒素は次に上に記載さ
れたとおりにしてアルキル化されることができる。

Ｚが１−アルキルテトラゾルー５−イル基を表わす式（
＋）の化合物は対応する２−アルキルテトラゾルー５−
イル化合物の製造において少量の生成物として得られそ
してクロマトグラフィにより分離されることができる。

Ｚが１．２．４　−　）リアゾル−３−イル基を表わす
場合、Ｚ′シアノ基が、塩化水素ガスで飽和された乾燥
エタノールで処理されてイミデートを得ることができる
。これはアルキルヒドラジンで処理されて対応するアミ
トラシンを形成することができる。これを無水蟻酸また
はオルト蟻酸トリエチルで処理すると必要とされる１−
アルキル−１．２４〜トリアゾル−３−イル基を提供す
る。

Ｚが３−置換−１．２．４−オキサジアゾル−５ーイル
を表す場合、Ｚ′クロロカルボニル基またはＺ′カルボ
キシエステル基はクロロホルムのような不活性極性溶媒
中で高温で適当なアミドオキシムと反応されそして得ら
れた置換生成物はトルエンまたはキシレンのような適当
な溶媒中で高温で環化されることができる。

例えば、Ｚが３−メチル−Ｌ２，４　−オキサジアゾル
−５ーイルを表わす場合、Ｚ′クロロカルボニル基がク
ロロホルムのような不活性極性溶媒中で高温でアセトア
ミドオキシムと反応されそして得られた置換生成物はト
ルエンまたはキシレンのような適当な溶媒中で高温で環
化されることができる。別法として、高温でＺ′アξノ
カルボニル基をジメチルアセクールまたはジエチルアセ
クールのようなＮ，Ｎ−ジメチルアセドアごドのアセタ
ールト反応させてアシルアミド基 ＣＯＮ＝Ｃ（Ｃｌｌ＋）Ｎ（ＣＩｌｌ）　ｚ　を生成さ
せ、次にこれを、溶媒としての機能も果すことができる
酢酸のような酸の存在下ヒドロキシルアミンと反応させ
ることができる。その反応は周囲の温度で行なわれるこ
とができ、Ｎ−ヒドロキシルアジルアεジン中間体は場
合により単離されそして次に高温で環化されるかあるい
は別法として高温で単一工程で環化される。Ｚが３−ア
ごノーＬ２，４　−オキサゾル５−イルを表わす場合、
Ｚ′クロロカルボニルまたはＺ′カルボキシエステル基
は塩基性条件下ヒドロキシグアニジン誘導体と反応され
ることができる。

Ｚが３−（Ｈまたはメチル）　−１，２，４−チアジア
ゾル−５−イルを表わず場合、Ｚ′アξノカルボニル基
は五硫化燐またはローエソン試薬（１，ａｗｅＳｓｏｎ
’ｓ　ｒｅａＢｅｎｔ）（Ｂｕｌｌ、Ｓｏｃ、Ｃｈｉ＋
ｎ、Ｂｅ１ｇ。

１９７８．８７（３）、２２９のＳ、５ｃｈｅｔｂｙｅ
、　Ｂ、Ｓ、ＰｅｄｅｒｓｏｎおよびＪ、０．Ｉ、ａｗ
ｅｓｓｏｎによる記載〉を用いてアミノチオカルボニル
基に変換させることができる。アミノチオカルボニル基
はチオアジルアミジン基に転換されそして１，２．４−
オキサジアゾール基について上に記載されたとおりにし
て環化されることができる。

Ｚが５−（ＣＩ−□アルキル）ｉ、２．４−オキサジア
ゾル−３−イルを表す場合、Ｚ′シアノ基がメタノール
のような極性溶媒中でヒドロキシルアミンと反応されて
対応するアミドオキシムを生成することができる。アミ
ドオキシムは、Ｃ２−３フルカン酸の適当な誘導体、例
えばその無水物あるいはオルト酢酸トリエチルのような
オルト酢酸トリアルキル（酸誘導体は溶媒として働らく
）を用いて高温で環化されることができる。

Ｚが５−（ＨまたはＣＩ−□アルキル）−Ｃ３，４−オ
キサジアゾル−２−イルを表す場合、Ｚ′カルボキシま
たはカルボキシエステル基は従来の方法により酸ヒドラ
ジドに転換されることができる。例えばその酸は従来の
エステル化条件下適当なＣアルカノール、例えばメタノ
ールを用いてＣ１−６アルキルエステル、例えばメチル
エステルに変換され、そして得られたエステルは高温で
ヒドラジンと反応されて酸ヒドラジドを提供する。次に
酸ヒドラジドは高温で適当なＣ１−３アルカン酸（１７
ＣＯ□１１）の適当な誘導体、例えばトリエチルオルト
エステルのようなトリアルキルオルトエステル（酸誘導
体は溶媒として働らく）を用いて縮合させることにより
環化されることができる。別法として、エステルは室温
または高温でアシルヒドラジドで処理され、次にメタン
スルホン酸および五牧化燐で環化される。

Ｚが５−（ＨまたはＣＩ−Ｚアルキル）　　−１，３，
４チアジアゾル−２−イルを表す場合、Ｚ′酸ヒドラジ
ドは蟻酸メチルあるいはハロゲン化アセチルまたはハロ
ゲン化プロピオニルのような適当なアシル化剤と反応さ
れて、ジアシルヒドラジド基、−ＣＯＮＩＩＮＩＩＣＯ
Ｒを提供し、これは五硫化燐を用いて環化されることが
できる。環化は塩酸塩として保護されたアザニ環式環の
窒素を用いて溶媒の不存在下に行なわれるのが好ましい
。

Ｚが１，３−オキサゾル−２−イルを表わす場合、その
転換は溶媒としてまた機能を果たすことができるポリ燐
酸のような強酸の存在下に高温でＺ′ア珈ノカルボニル
基を炭酸ビニレンと反応させることにより行なわれるこ
とができる。

Ｚが５−（Ｉ（またはＣＩ−□アルキル）−Ｃ３−オキ
サゾル−２−イルを表わす場合、Ｚ′カルボキシ基がま
ずカルボン酸クロライドに転換されそして次に式Ｎ　１
１２　ＣＩＩ□（：Ｒ（ＯＲ’　）ｚの化合物と反応さ
れるかまたはＺ′カルボキシ基は縮合剤、例えばジシク
ロヘキシルカルボジイミドまたはクロロ蟻酸エチルのよ
うなりロロ蟻酸エステルの存在下に式ＮｔｈＣＩＩｚＣ
Ｒ（ＯＲ’　）　２の化合物と直接反応されて基Ｃ０Ｎ
ＩＩＣＩＩＺＣ（ＯＲ’　）２Ｒを提供し、これはポリ
燐酸、オキシ塩化燐、五塩化燐、硫酸または塩化スルフ
リル、好ましくはポリ燐酸のような適当な脱水剤を用い
て環化されることができる。

五硫化燐を用いてＺ　’　　Ｃ０ＮＨＣＩＩｚＣ（ＯＲ
’　）　Ｊ基を環化することによりＺ５−（ＨまたはＣ
Ｉ−Ｚアルキル）−Ｃ３−チアゾル−２−イル基得られ
ることができる。その反応は塩酸塩として保護されたア
ザニ環式環の窒素を用いて溶媒の不存在下に行なわれる
のが好ましい。

４−メチル置換された１、３−オキアゾルー２−イル基
は高温でＩｆ　ｇ　Ｓ　Ｏａ　のような触媒を用いてポ
リ燐酸のような断水剤の存在下にプロパルギルアルコー
ルまたはその酢酸エステルを用いてＺ′アξノカルボニ
ル基の環化により提供されることができる。

場合により４−置換された１、３−オキサゾル−２イル
基への別のルートは： （ｉ）高温での適当な化合物ＢｒＣ！ＩｚＣＯＲを用い
てのＺ′アミノカルボニル基の縮合反応；または（ｉｉ
　）塩基性条件下Ｚ′カルボキシ基を適当な化合物Ｂｒ
Ｃ１１ｚＣＯＲと反応させて基−ＣＯＯＣＩＩｚＣＯＲ
を得、これは塩化アンモニウムを用いて環化させること
ができること； を包含する。

Ｒが水素である場合、アルデヒドはアセタールとして保
護されているのが好ましい。

上記（ｉ）の反応中、アザニ環式環部分の窒素原子は保
護を必要とする可能性がある。

Ｚが１−（ＨまたはＣ，−□アルキル）−１，３−チア
ゾル−２−イルである場合、Ｚ′アξノチオカルボニル
基は対応する１、３−オキサゾールについて示されたと
おりにしてＢ　ｒ　ＣＨ□Ｃ０ＣＩ（、ｌのような適当
なαハロアシル化合物と反応させることができる。

場合により２−置換された１、３−オキサゾル−４−イ
ル基は適当なＣ１−３アルカン酸アξドとブロモメチル
カルボニル基と反応させることにより提供されることが
できる。アセ１−アミドとの反応は高温で行なわれるの
が好ましくそしてホルムアミドとの反応は硫酸中で行な
われるのが好ましい。

別法とし７て、置換されていない１，３−オキサゾル−
４−イル基はｎ−ブチルリチウムまたはカリウムも一ブ
トキシドのような強塩基を用いて脱保護後、蟻酸メチル
のような蟻酸エステルを用いてＺ　’−ＣＩｌ□ＮミＣ
基を処理することにより得られることができる。

Ｚが３−（ＨまたはＣｌ−２アルキル）−１，２−オキ
サゾル−５−イルを表わす場合、Ｚ　’　（：ｌ＋、＋
ＧＯ基の反応は水素化ナトリウムおよび触媒エタノール
の用いて低下させた温度で行なわれ、次に還流させて得
られたジカルボニル化合物のナトリウム塩を生威する。

アザニ環式環のアξ）化を最少するために好ましくは硫
酸、ｐ−）ルエンスルホン酸、または硫酸水素カリウム
のような酸の存在下にメタノール、エタノールまたはジ
グリムのような乾燥溶媒中でヒドロキシルアごンーＯ−
スルホン酸のようなア陪ノ化剤を用いての周囲の温度で
の環化は式（１）の化合物を生成する。

別法としてジカルボニル化合物ナトリウム塩は周囲の温
度で氷酢酸の存在下エタノール中のジンチルアごンを用
いて、環化工程の前に処理されてビニログアごド（Ｖｊ
ｎｙｌｏｇｏｕｓ　ａｍｉｄｅ）を提供し、これは」二
に記載されたとおりに環化されることができる。

Ｚが場合により５−置換された１、２−オキサゾル−３
−イル基を表わす場合、ｚ　’−ｃミＮ３−０ニトリル
オキシド基はＸがクロロのようなハロ、０ＣＯＣｌｌａ
またば０５ｔ（ＣＩｌ＋）ｓである構造式Ｒ−Ｃ（Ｘ）
−Ｃ１ｂのオＩ／フィンと反応されることができる。高
度に反応性の二Ｉ・リルオキジドは、Ｎ、Ｎジメチルホ
ルムアミドのような溶媒中でトリエヂルアごンのような
塩基を用いての処理により適当なＺ′ハロオキシム−（
：（Ｂｒ）＝ＮＯＩＩからその場で都合よく生成される
ことができる。ハロオキシムは、アザニ環式環が塩酸塩
の形にあり、周囲の温度でＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド中で Ｚ　’　−ＣＩｌ・ＮＯＩ＋ＣＩｌム基をＮ−プロモス
クシンイξドで処理することによりつくられる。

Ｚ　　−ＣＩｈＮＯＩ＋オキシム基はメタノールのよう
な溶媒中でヒドロキシルアもン塩酸塩を用いての反応に
よりＺ’−ＣＩＩＯ基からつくられることができる。

Ｚが２−（Ｈまたはメチル）−１，３−オキサゾル−５
−イル基を表わす場合、Ｚ　’　ＣＯＣｌ１ｚＢｒ基は
アセトン中のＮａＮ３またはＮ、Ｎ　−ジメチルホルム
アミドで処理されそして次にメタノール中のトリフェニ
ルホスフィンで処理されるか、あるいはへキサメヂレン
テトラミンで処理されそして次にメタノール性＋１ＣＩ
　中で加水分解されることにより−ＣＯＣＨＪ）１２に
転換されることができる。

ＣＯＣＩＩ　ｔ　Ｎ　ＩＩ　ｚ基は次に、酢酸−蟻酸の
無水物のような蟻酸の適当な誘導体あるいは酢酸無水物
または酢酸塩化物のような酢酸の適当な誘導体でアシル
化されてアジルアごノケトンを生威し、これは高温でポ
リ燐酸、硫酸または五塩化燐のような適当な脱水剤を用
いて環化されることができる。

別法として、ｚ’−ｃｏｏ基は還流下メタノール中トシ
ルメチルイソシアニドおよび無水炭酸カリウムで処理さ
れてＺｌ、３−オキサゾル−５−イル基を提供する。

Ｚが２−フリルを表わす場合、Ｚ’Ｃｌｌ０基は３トシ
ル誘導体のようなプロパナールの反応性誘導体で処理さ
れることができそしてこの場合においてカルボニル基は
周囲の温度でジメチルホルムアミド中において４−メチ
ルフェニルスルフィン酸ナトリウムを２−（２−ブロモ
エチル）　−１，３ジオキソがランと反応させることに
よりつくられた環式アセタール（■） として保護されているのが好ましい。はしめは低い温度
で、周囲の温度でまで上昇させ、ｎ−ブチルリチウムの
ような塩基の存在下にテトラヒドロフランのような不活
性溶媒中での式（■）の化合物とＺ’−ＣＩＩＯ基との
反応は式（■ａ）（式中Ａｚはアザニ環式環部分を示す
）の化合物を生威し、これは、溶媒としての機能をまた
果すことができ氷酢酸のような酸の存在下に高温で環化
されることができる。

アルキル置換２−フリル基は対応するケトンまたはアル
デヒドからつくられた式（■）の化合物の適当に置換さ
れた類似体を用いて類似方法で得られることができる。

Ｚｌ、３−チアゾル−５−イル基は高温で五硫化燐を用
いて対応するアシルアミノケトンを脱水および環化する
ことにより得られることができる。

場合により３置換された１、２−チアゾル−５イル基は
、メタノールまたはエタノールのような適当な溶媒中で
ラネーニッケルおよび水素のような還元剤を用いて処理
してビニログアごド（ＶｉｎｙｌｏＨｏｕｓ　ａｍｉｄ
ｅ）を生成することにより行なわれた開環により対応す
る１、２−オキサシリル基からつくられることができ、
前記ビニログアごドは高温でトルエンのような溶媒中で
硫黄またはクロラニルのような適当な酸化剤の存在下に
五硫化燐を用いて環化されることができる。

Ｑが酸素の代りに硫黄原子を含有する式（Ｉ）の化合物
は類似方法によりつくられることができる。硫黄含有基
Ｚ′はカルボニル含有基Ｚ′を五硫化燐かまたはロウエ
ソン試薬（Ｌａｗｅｓｓｏｎ’　ｓｒｅａｇｅｎｔ）　
（Ｂｕｌｌ、Ｓｏｕ、Ｃｈｉｍ、Ｂｅ１ｇ、１９７８．
８７（３）、２２９にＳ、５ｃｈｅ＋ｂｙｅ、、Ｂ、　
Ｓ、ＰｅｄｅｒｓｏｎおよびＳ、Ｏ，１，、ａｗｅｓＳ
ｏｎにより記載）で処理することにより得られる。得ら
れた硫黄含有基Ｚ′は次にカルボニル含有基の転換に類
似の方法により必要とされる硫黄含有基Ｚに転換される
ことができる。チオール化剤が五硫化燐の場合こればま
た環化を行なうことが出来る。　基Ｚ内の炭素置ｔａ基
Ｒ＋　　　Ｒ２およびＲ３の内部転換は都合よく行なわ
れることができる。

したがってアごノ基はジアヅニウム中間体を経てクロロ
に転換されることができる。

上の記載において、Ｒは適当をものとしてＨ、メチルま
たはエチルを表しそしてＲ′はメチルまたはエチルのよ
うなＣｌ−６アルキルを表わすかあるいは二つのＲ′基
が一緒になってエチレンのよ・うな０２−６ポリメチレ
ンを表わす。

式（ＴＩ）および（Ｔｌｌ）の化合物は公知化合物であ
るかあるいは例えばＥ　ＰＯ２６１７６３号明細書にお
いて記載されているとおりにしてつくられ得る。

Ａ′およびＬ＋　が−緒になって−ＣＯＯ−を表し、ｍ
がゼロであり、Ｃが−（Ｃｌｌｚ）ｚ−でありそしてＥ
が−ＣＵｔ−である式（ＩＩ）の中間体はＣｏ１１．　
Ｃ：ｚｅｃｈｏｓｌｏｖ、Ｃｈｅｍ、Ｃｏｍｍ、、１９
７７４２２８３　にＫｕｔｈａｎ等により記載されてい
るかあるいは上記文献より、ピリジン環を５％Ｐ　ｔ／
Ｃ上で従来法により水素添加しそして乾燥アセトン中の
臭化ベンジルおよび炭酸カリウムを用いての処理により
窒素原子をベンジル化することによりつくられることが
できる。Ｒ３がＮ−保Ｆｉ！基であり、Ａ′およびＬ　
、が−緒になって−Ｃ００−を表わし、ｒｎがゼロであ
り、Ｃが０］１、−でありそしてＥが−（Ｃ１ｌｚ）ｚ
−である式（ｎ）の化合物は弐（ＩＸ） （式中、Ｒ６はＮ−保護基である）の化合物を、触媒量
のトリフルオロ酢酸の存在下５，６−ジヒドロ−２ＴＩ
−ピラン−２−オンで１，３−二極性付加環化反応させ
ることによりつくられることができる。

Ｌ、が脱離性基である式（ｎ）の中間体は例えば５ｐｒ
ｙ等によりＪｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃ
ｈｅｍｉｓｔｒｙ１９６９３４３６７４におよびＩｔ　
ａｓ　ｓ　ｅ等によりＣｈｅｍｉＳｃｈｅＢｅｒｉｃｈ
ｔｅ、１９６０９３　１６８６に記載されている。

式（ＩＩＩ）　の中間体は例えばＭａｒｔｅｌｌ　等に
よりＪｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃ
ａｌ　５ｃｉｅｎｃｅｓ＋１９６３＋５２（４）　、　
３３１　に５ｔｅｒｎｂａｃｈ等によりＪｏｕｒｎａｌ
　ｏｆＡｍｅｒｉｃａｎ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　５ｏｃｉ
ｅｔｙ、１９５２，７４．２２１５に、Ｔｈ１ｌｌ　等
によりＪｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅ
ｍｉｓｔｒｙ　＋１９６８．３３．４３７６に及びＩＭ
Ｆ−００９４７４２号明細書に記載されている。

式（ＩＩＩ）の化合物は式（Ｘ） （式中、Ｒ４は（：ｌ−４アルキルでありそして残りの
可変基はまえに定義されたとおりである）の化合物から
つくられることができる。

式（Ｘ）の化合物は公知化合物であるかあるいは公知化
合物をつくるための方法に類似の方法によりつくられる
ことができる。Ｆが（Ｃｌｂ）ｚ　であり、ＧがＣ１（
２でありそしてＲ５がベンジルである式（Ｘ）の化合物
は高温で適当なアルカノール中のイタコン酸ジＣ１−４
アルキルをベンジルアくンで環しそして次に周囲の温度
ないし高温でピロリジン環の２位置での得られたオキソ
基をテトラフラン中の８１（３で還元することによりつ
くられることができる。

別法としてそして好ましくはトリフルオロ酢酸の触媒量
の存在下に式（ＩＸ）の化合物を用いてのアクリル酸Ｃ
＋−ａアルキルの二極性イ４加環化反応は式（Ｘ）の化
合物を直接に生成する。

式（ＩＸ）の化合物は第一級アミンＲ，Ｎｌ＋、を連続
的にクロロメチルトリメチルシランおよびホルムアルデ
ヒド、次にメタノールおよび無水炭酸カリウムと反応さ
せることにより従来法によりつくられることができる。

式（１）の化合物の製薬的に許容できる塩は式（１）の
ちとに上に記載したような適当な酸との反応により従来
法的に形成されることができる。

本発明の化合物は中枢神経系内のムスカリン受容体での
作用を介してアセチルコリン機能を増大しそしてそれ故
に痴呆症の治療および（または）予防に有力な用途を有
するものである。

本発明の組成物は錠剤、カプセル、粉末、顆粒、舐剤、
座薬、再調製可能な粉末、あるいは経口または滅菌非経
口の溶液または懸濁液のような液体調剤であってよい。

投与の一貫性を得るために、本発明の組成物は単位投与
量の形にあるのが好ましい。

経口投与のための単位投与量提供形態は錠剤およびカプ
セルであってよくそして結合剤、例えばシロップ、アラ
ビアゴム、ゼラチン、ソルビトール、トラガカントまた
はポリビニルピロリドン：充填剤、例えば乳糖、蔗糖、
とうもろこしでんぷん、りん酸カルシウム、ソルビトー
ルまたはグリシン：錠剤化用滑剤、例えばステアリン酸
マグネシウム；崩壊剤、例えばでんぷん、ポリビニルピ
ロリドン、ナトリウムでんぷんグリコレートまたは微結
晶セルローズ：あるいはラウリル硫酸ナトリウムのよう
な製薬的に許容できる湿潤剤のような従来の賦形剤を含
有してよい。

固体経口用＆ｌＩ或物は、混合、充填錠剤化等の従来法
によりつくられることができる。多量の充填剤を使用す
る組成物中全体に活性剤を分布させるために反復混合操
作を使用してもよい。そのよ・うな操作は当業界におい
てもちろん普通に行なわれている。錠剤は、特に腸内溶
解性被覆を用いて、通常の製薬上の慣習において周知の
方法に従って被覆されてよい。

経口液体製剤は例えばエマルジョン、シロップ、または
エリキシルの形にあっζよくあるいは使用まえに水また
は他の適当な使薬を用いて再調製するための乾燥生成物
として提供されてもよい。そのような液体製剤は懸濁剤
、例えばソルビトール、シロップ、メチルセルローズ、
ゼラチン、ヒドロキシエチルセルローズ、カルボキシメ
チルセルローズ、ステアリン酸アルもニウムゲル、水素
添加食用脂肪；乳化剤、例えばレシチン、ソルビタンモ
ノオレエート、またはアラビアゴム：　（食用脂を包含
してもよい）非水性使薬、例えばアーモンド油、分留化
やし油、あるいはグリセリン、プロピレングリコールま
たはエチルアルコールの、油状エステル類：保存料、例
えばＰ−ヒドロキシ安息香酸メチル、Ｐ−ヒドロキシ安
息香酸プロピルまたはソルビン酸：そして所望ならば従
来の香味料および着色料のような従来の添加剤を含有し
てもよい。

非経口投与のために本化合物および滅菌化使薬を用いて
液体単位投与量形がつくられそして使用される濃度に応
して、使薬中に懸濁されるかまたは）容解されることが
できる。）客演をつくるには、本化合物が注射用水に熔
解されそしてろ過減菌した後、適当な小びんまたはアン
プルに充てんしそして封じる。局所麻酔薬、保存料、お
よび緩衝剤のような助剤が使集中に有利に溶解し得る。

安定性を増大させるために本組成物は小びんに充てん後
凍結されそして水が真空除去されることができる。非経
口懸濁液は本化合物が溶解される代りに使集中に懸濁さ
れそしてろ過による滅菌化が行なわれることが出来ない
以外は実質的に同じ方法でつくられる。本化合物は減菌
使薬に懸濁するまえにエチレンオキシドにさらすことに
より滅菌化されることが出来る。本化合物の均一な分布
を容易にするために界面活性剤または湿潤剤を本組成物
中に含有させるのが有利である。

本組成物は投与の方法に依存して、０．１〜９９重量％
、好ましくは１０〜６０重量％の活性物質を含有するこ
とができる。

本発明はまた式（Ｉ）の化合物またはその製薬的に許容
できる塩の有効量を患者に投与することを特徴とする、
ヒトを包含する哺乳動物の痴呆症の治療および（または
）予防の方法を提供する。

そのような病気の治療において使用される化合物の投与
量は通常の方法おいて病気の重症度、患者の体重および
本化合物の相対的な効能で変化するだろう。しかしなが
ら−船釣な案内として、適当な単位投与量は０．０５〜
１００　ｍｇ、例えば０．２〜５０ｍｇであってよくそ
してそのような単位投与量は全体的な１日の投与量が体
重１　ｋｇあたり約０．Ｏ１〜５＋＝１回 ■の範囲にあるようにしてｔ’ｒｆり多く、例えば１日
に２回または３回投与されることができそのような治療
法は多くの週または多くの月数にわたってよい。

上に示された投与量範囲内では本発明の化合物について
毒性効果は示されない。

別の面において、本発明は活性治療物質として使用する
ために式（Ｉ）の化合物またはその製薬的に許容できる
塩を提供する。

本発明はさらに痴呆症の治療および（または）予防にお
いて使用するために式（１）の化合物またはその製薬的
に許容できる塩を提供する。

他の面において、本発明は痴呆症の治療および（または
）予防のための医薬の製造のために式（１）の化合物ま
たはその製薬的に許容できる塩の使用を提供する。

次の実施〆は本発明を例示しそして次の記載例は本発明
の化合物への中間体の製造を例示する。

環Ｕユ 乾燥ＤＭＦ（１０ｄ之）中のトリエチルホスボッアセテ
−）　（２，６９ｇ、０．０］２モル）を、窒素の雰囲
気下連続して攪拌しつつＯｏＣでカリウムｔ−ブトキシ
ド（１，５９ｇ、０．０］３モル）により処理した。３
０分後、ＤＭＦ（１０ｍＮ）中の（±）１−アザビシク
ロ［２，２，１］へブタン−３−オン（Ｄ６，１．１１
ｇ、０．０］モル）をＯｏＣで加えそして攪拌した溶液
を３０分かけて放置して室温に加温した。１時間室温で
放置後、反応物を酢酸により中和しそして真空下濃縮し
てガムとした。ガムを次に含水炭酸カリウムとクロロホ
ルムとの間に分配した。クロロホルム溶液を分離し、真
空濃縮してガムとした。真空下クーゲルロール蒸留によ
り、無色の油（０，５ｍｍでｂｐ２００’ｃ）　を得た
。

油をエーテル（２０ｍりに溶解しそしてメタノール（２
ｍｆｉ）中のしゅう酸（９００ｍｇ）により処理した。

表題化合物であるしゅう酸塩（ＤＩ）が除々に晶出した
。

メタノール・エーテルにより再結晶して、針状物として
Ｅ異性体のない純粋な表題化合物（ＤＩ）を得た。（２
，１３ｇ、　７８％）。ｍｐ　１４０〜１５０’Ｃ。

）Ｉ　ＮＭＲ（Ｄ門ＳＯ）　　δ； １．３０（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝９１１ｚ、Ｃｌ５）　、１．
６５−１．７５及び２．２５−２．４（各１）１．　ｍ
、　５−ＣＩ＋２）　；３．２５−３．７　（５１１，
ｍ、　４−ＣＩ、　６−Ｃ１１ｚ、７ＣＨ２）　；４　
、１５−４．２５　（２Ｈ，Ｑ、　Ｊ＝９Ｈ２，Ｃ１１
２ＣＨ３）　；４．３５　（２１Ｌ　ｍ。

２−ＣＩ＋２）　；６．１２（ＩＩＩ、　ｓ、　Ｃｔｌ
＝Ｃ）　。

２、２．１　　ヘプ　ン　Ｄ２ ５Ｎ塩酸（３０ｍＩｌ ）中のＺ／Ｅ　　３ （エトキシカル ボニルメチレン） １−アザビシクロ［２，２，１］ ブタンしゅう酸塩（再結晶なく製造例１におけるように
して製造）　　（０，５ｇ、０．００］８モル）を２時
間還流加熱した６溶液を次に真空濃縮してガムとし、そ
れを、均一な溶液が得られるまで３０分間還流下塩化チ
オニル（１０ｄ）及びジクロロメタン（３０成）により
処理した。溶液を次に真空濃縮してガムとし、それを乾
燥トルエンと２回共沸して塩化チオニルを最後まで除い
た。乾燥ジクロロメタン（２０ｍｌり中の酸塩化物を連
続的に撹拌をしつつ０°Ｃで０．Ｎ　−ジメチルヒドロ
キシルア嵩ン塩酸塩（０，２ｇ　、　０．００２モル）
及びピリジン（０，８ｇ、　０．０］モル）により処理
した。反応物をｌ晩装置して室温に加温し次に飽和炭酸
カリウム水溶液により洗った。有機相を分離し、乾燥（
Ｎａ２ＳＯｎ）　　シそして真空濃縮してガムとした。

真空下のクーゲルロール蒸留により無色の油として表題
化合物０２（２７０■６０％）が得られ、それはＮＭＩ
？により１５％の且異性体を含んだ。

’ＨＮＭＲＤＭＳＯδ： １．３５−１．５　（ＩＩＩ、　ｍ、　６ｔｌ）　、　
１．８−２．０　（Ｉｌｌ、　ｍ＋　６１１）、　２．
４−２．６５（３Ｈ，ｍ）　、　２．８−２．９５　（
ＩＩＩ、　ｍ）　、　３．１３　（ＩＩＩ、　ｄ、　Ｊ
＝５１１ｚ）　、　３．１８及び３．２２以下とともに
Ｅ／Ｚ（３１１，ｓ、Ｎ−Ｃｌ５）、３．６及び３．７
５各（ＩＩＩ、　ｄ、　ｍ、　Ｊ＝１６１１２．２−１
１）　、　３．６８及び３．７２以下とともにＥ／Ｚ（
３１１，ｓ、０−ＣＨｓ）、６．１（Ｅ）及び６．３８
（Ｚ）以下とともに（ＩＩＩ、　ｓ、　＝ＣＩＩ）　。

ン　−ｌ−アザビシクロ３．２．１　　オン　ンＤ３）
乾燥ジメチルボルムアミド（２０ｍＱ）中のトリエチル
ホスホノアセテート（７，１７ｇ、　０．０３２モル）
を、０゛Ｃで３０分間窒素の雰囲気下カリウム第三級ブ
トキシド（３，９ｇ、　０．０３５モル〉により処理し
た。この溶液に乾燥ジメチルホルムア鴫ド（３０ｍｆｆ
ｉ）中の１アザビシクロ［３，２．１］オクタン−３−
オン（Ｄ、Ｐ、Ｔｈ１ｌｌ　ａｎｄ　１１．ｓ、Ａａｒ
ｏｎ、Ｊ、　Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、、１９６８３３、４３
７６）　（１，９３ｇ、　０．０］６　モル）を加え、
反応物を４時間かけて室温に放置して加温した。反応を
酢酸（５ｍｆｉ）により停止し、真空下蒸発乾固し、残
渣を飽和炭酸カリウム水溶液とクロロホルムとの間に分
配した。有機相を分離し、乾燥（ＮａｚＳＯ４）　シそ
して真空濃縮して黄色の油□が得られた。油をクロロホ
ルムｒ４コ２Ｑ〜４０％メタノールの勾配のシリカのり
を含む粘稠な浦として表題化合物Ｄ３　（１、０５ｇ　
、　３４％）を得た。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）δ： １．２９　（３１１，ｔ）　、　１．５７−１．９　（
２１１，ｍ）　、　２．２−２．７２（２１１，ｍ）２
．７２−３．１６　（４Ｈ，ｍ）　、　３．２−３．７
４　（３１Ｌ　ｍ）　、　４．１５　（２１１，ｑ）５
．７３（Ｉｌｌ、ｓ）。

”ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）（主な異性体）δ：３１．３
（Ｃ１１，）、４７．４（Ｃ−６）、５２．２（Ｃ−５
）、５３．１，６９．２゜７７．０，７７．１，８０．
５，１３５．２（＝ＣＩｌ）　、　１７３．９（Ｃ・）
、１８２．９（ＣＪ） 一製１Ｌ例」工 ± ベンジル メ キシカルボニルピ ジクロロメタン（２１）中のアクリル酸エチル（８６ｇ
、ｌ、Ｑモル）をＯ′Ｃに冷却しそして温度を一５°Ｃ
〜０°Ｃに保ちつつ１０分間Ｐｆ！、押しつつＮ−ベン
ジル−Ｎ−（メトキシメチル）−Ｎ−［（１−リメチル
シリル）メチル］アミン（ヨーロッパ特許第０３６３０
８５号明細書の化合物Ｄ１７）　（３００ｇ、　’ＩＩ
　Ｎ門Ｒにより純度８０％、１モル）により処理した。

ジクロロメタン（１００ｍＬ　　１モル）中のトリフル
オロ酢酸の溶液を温度が５°Ｃ以上に上らないような速
度で加えそして反応物をｌ晩装置して室温に加温した。

溶液を次に飽和炭酸カリウム水溶液により洗い、硫酸ナ
トリウムにより乾燥しそして真空濃縮してガムとした。

ガムを真空下藩留して単一の主な画分として表題化合物
Ｄ４を得た。８　ｍｍでｂｐ　１５０〜１６０°Ｃ（２
３２ｇ、　１００％） ’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）δ： ２．０５−２．１５　（２１！、　ｍ）　、　２．４５
−２．７５　（３１Ｌ　ｍ）　、　２．７５−２．８５
（ｌｔｌ、　ｔ、　Ｊ＝１１１１ｚ）　、　３．０−３
．１０　（ＩＩＩ、　ｑ、　Ｊ＝１１１１ｚ）　、　３
．６０　（２１１゜ｓ、ＣＨｚＡｒ）＋３．７（３Ｈ，
ｓ＋ｃｔ１３）、７．２−７．３５（５１！、ｍ、Ｐｈ
）。

（±）１−ベンジル−３−メトキシカルボニルピロリジ
ン（Ｏ４）　（２３２ｇ、　１．０５モル）をエタノー
ル（ｌｌ）に溶解しそして６時間還流下エチルブロモア
セテート（１，８４ｇ、１．１　モル）及び炭酸カリウ
ム（２７ｇ、０．２モル）により処理した。反応物を次
に放置して冷し濾過した。濾液を真空濃縮して浦とし、
それをエーテルと攪拌して未反応エチルブロモアセテ−
１・を除いた。油をエーテルから分離しそしてエタノー
ル（５００ｍＦりに再溶解しそして酢酸（３０ｄ）によ
り処理した。これに木炭上１０％パラジウム（２０ｇ　
）を加えそして混合物を吸収が完了するまで水素の雰囲
気下撹拌した。反応物を次にセライトにより濾過しそし
て濃縮してガムとした。ガムをジクロロメタンと飽和炭
酸カリウム水溶液との間に分配した。有機相を分離し、
硫酸ナトリウムにより乾燥しそして濃縮してガムとした
。真空蒸留により主な画分として表題化合物（Ｏ５）　
（１３２，５ｇ、０．６２モル）を得た。θ、ｔｙｐ　
ｚ”　１７ｐ　／／Ｄ　Ａ−ｔｘＯ’Ｃ’ＩＩ　　ＮＭ
Ｒ（ＣＤＣｌ２）　　δ：１．３　（３１１，ｔ、　Ｊ
＝８Ｈ２，ＣＩ＋３）、　２．１−２．２　（２１１，
ｍ）　、　２．５　（ＩＩＩ、　ｑ、　Ｊ＝８Ｈｚ）、
２．７５（ＩＨ，Ｂｒ　５）１２．８５−３．０（１０
９ｍ）＋２．Ｏ５−３−２（２１１、ｍ）　、　３．３
及び３．４各（ｌｔｌ、ｄ、Ｊ＝１６Ｈｚ）、３．７（
ＩＩＩ、ｓ）４．２（２１１，ｑ、　Ｊ＝８ｔｌｚ）。

髪亘孤上 ±　１−アザビシクロ２．２．１　　ヘプ　ンー３−」
二乙王Ｉよ １．３５モル）を窒素の雰囲気下還流加熱した。１エト
キシカルボニルメチル−３−メトキシカルボニルピロリ
ジン（Ｄ５）　（１３２ｇ、０．６２モル）を１時間か
けて滴下しそして反応物をさらに２時間還流した。反応
物を次に一１０°Ｃに冷却しそして酢酸（８０ｍｌ）　
を撹拌を続けつつ加えた。トルエン溶液を次に５Ｎ塩酸
（４×５００ｍＩｌ）により繰返して抽出し、合わせた
水性抽出物を１０時間還流加熱した。溶液を１ｉに濃縮
しそして飽和炭酸カリウム水溶液の添加により中和した
。ジクロロメタン（５Ｘ８００ｍｋ）により抽出して黄
色の油が得られ、それを真空下蒸留して表題化合物（２
４，９ｇ、　０．２２６モル、３６％）を得た。０．４
ｍｍでｂｐ８０〜８２°Ｃ０冷却により固化して非常に
吸湿性の固体を得た。ｍｐ４０〜５０°Ｃ’ＨＮＭＲ（
ＣＤＣｈ）δ： １．７３−１．８５（１１Ｌｍ）、　　２．０−２．２
　　（ＩＩＩ、ｍ）、２．６５−２．８５（４１１，ｍ
）、　　３．３−３．１５（３１１，ｍ）ｔ■ユ ２−（ブロモメチル）−Ｃ３−チアゾール（Ｄ７）（Ｄ
７） ２−（ヒドロキシメチル）　−１，３−チアゾール［＾
、Ｄｏｎｄｏｎｉ、　Ｇ、Ｆａｎｔｉｎ、　Ｍ、Ｆｏｇ
ａｇｎｏｌｏ、　Ａ、Ｍｅｄｉｃｉａｎｄ　Ｐ、Ｐｅｄ
ｒｉｎｔ、　Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、　４４（７）、
　２０２１−２０３１（１９８８）］ （４，１４ｇ、　０．０３６モル）を乾燥ジクロロメタ
ン（Ｉ３０ｍｌ＞　　に溶解し、０°Ｃに冷却した。ト
リエチルアミン（５，５ｍｆｆ、０．０３９モル）を加
え、次にメタンスルホニルクロリド（３，２ｍＮ、０．
０４１モル）を滴下した。２時間室温で攪拌後反応混合
物を飽和重炭酸ナトリウム溶液（２Ｘ１５０　ｍｌ）　
により洗い、分離し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）　　Ｌそし
て蒸発乾固した。残渣を乾燥テトラヒドロフラン（１７
５ｍｆｆｉ）　に溶解しそして無水臭化リチウム（３，
５ｇ、　０．０４モル）により処理した。

混合物を２０時間室温で攪拌し次に蒸発乾固した。

残渣をジエチルエーテルと飽和重炭酸ナトリウム溶液と
の間に分配した。有機層を分離し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４
）　ｂそして蒸発乾固した。残渣を真空下蒸留して表題
化合物Ｄ７（３，６ｇ、５６％）を得た。７ｍｍＨｇで
８２〜８６°Ｃ６ ’Ｉｔ　ＮＭＲ（ＣＤＣ１，）δ： ４．７７（２１１ｓ）、　７．４０（１１１，ｄ）、７
．７４（Ｉｌｌ、ｄ）Ｌｌ工 Ｅｔ （Ｄ８） ２−（ブロモメチル）　−１，３−チアゾール（Ｄ７）
（３，６ｇ、　０．０２モル）及びトリエチルホスファ
イト＜１．２ｍｆ１．０．０４モル）を攪拌しつつ１時
間１５０°Ｃでともに加熱した。混合物を放置して冷却
しそして過剰のトリエチルホスファイトを真空下除いた
。

残渣を０〜５％メタノール／クロロホルムにより溶離す
るシリカゲルのカラムクロマトグラフィにかけた。これ
はオレンジ色の柚として表題化合物Ｄ８を生じた。（２
，１ｇ、４７％） ’Ｉｔ　ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、ｌ）δ： １．３２（６Ｈ，ｔ）、　３．６６（２１１，ｄ、Ｊ＝
２５Ｈｚ）、　４．０７−４．２１（４Ｈ。

ｍ）、　７．３０（ＩＩＩ、ｄ）、　７．７２（ＩＩＩ
、ｄ）シクロ　２．２．２　　オ　　ン　Ｄ９【 （Ｄ９） Ｚ−３−（エトキシカルボニルメチレン）アザビシクロ
　［２，２．２］オクタンＬ、Ｎ、Ｙａｋｈｏｎｔｏｖ
＋　Ｌ、１．Ｍａｓｔａｆａｎｏｖａ　ａｎｄ　Ｍ、Ｖ
。

■ Ｒｕｂｓｔｏｖ、Ｚｈ、０ｂｓｔｉｃｈ、Ｋｈｉｍ、、
１９６３．３１（１０）、３２１１１４（Ｃ，八、１９
６４，４１０９ｅ）］　　（２，０ｇ、０．１０モル）
をシールしたフラスコ中で１８日間濃（０，８８）アン
モニア　（５０ｍ０　　とともに撹拌した。アンモニア
　（２０ｍｆｆｉ）をさらに加えそして混合物をさらに
７日間攪拌した。

混合物を次に固体の炭酸カリウムにより飽和し、ＥｔＯ
Ａｃ　　（５Ｘ２００　ｍｌ）　により抽出し、有機抽
出物を乾燥（ＮａｚＳＯ４）　　シ、蒸発乾固して白色
の固体として表題化合物Ｄ９を得た。（１，５６ｇ、９
４％）’Ｉｔ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２） １．７５（４Ｈ，ｍ）、　２．４１（１１１，ｍ）、　
２−２−９２（４Ｈ１＋　４．０］（２１１゜ｂｓ）、
　　５．４４（２１１，ｂｓ、ＮＨｚ）、　５．６１（
Ｉｌｌ、ｍ、ア１シケン−１１）シ　ロ　２．２．　　
　ヘプタン　（Ｅｌ）す１〜リウム（６００ｍｇ　、　
０．０２６モル）を窒素の雰囲気下エタノール（３０ｍ
Ｒ）に熔解した。得られた溶液を室温に冷却しそして順
次籾末状３Ａ分子ふるい（１０ｇ）　　　ヒドロキシグ
アニジンサルフェート三二水和物（１，９６ｇ、　０．
０７４モル）及びＺ（３−エトキシカルボニルメチレン
）−１−アザビシクロ　［２゜２．１１へブタンしゅう
酸塩（ＤＩ）　（Ｉｇ、　０．０３７モル）により処理
した。攪拌した反応混合物を次に２．５時間還流加熱し
た。反応物を次に冷却し。酢酸の添力Ｕにより中和した
。溶液を次に濾過し真空下濃縮してガムを得た。ガムを
クロロホルムと飽和炭酸カリウム水溶液との間に分配し
た。有機相を分離し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し
そして真空下濃縮してガムを得た。アセトンにより結晶
化して針状物として表題化合物（Ｅｌ）　（１９０■、
２６％）を得た。ｍ、ｐ、　１８４−１８７°Ｃ１＋１
　ＮＭＲ（ＣＩ’１３０］］）δ：１．４５−１．５５
及び１．９５−２．１０（各ＩＩＩ、ｍ、５−ＣＩｌｚ
）、２．５５２．７５（３１１，ｍ、）、　２．８７−
３．０（ＩＨ，ｍ）、　３．３（１１！、ｓ、４−１１
）。

６、３５　（Ｉｌｌ、　ｍ、　ＣＩＩ＝Ｃ）　。

３．５−３．７５（２１１，ｍ、２−Ｃｌ１２）。

”Ｃ（ＧＤＣＩｓ）　　δ： ３０．９　　（Ｃ−５）、　　４８．５　　（Ｃ−４Ｌ
（以下とともにＣ−２，６，７）。

１７０．５．１７５．０（Ｃ−３，３’　、５’実測値
：　Ｃ，５６，２，Ｈ，６，４゜として：Ｃ，５６，２
，１＋、　６．３；５３．７．６１．４．　　及び６２
．９１０２．７（−ＣＩｌ＝Ｃ）、　　１６６．７゜）
。

Ｎ　　２８．７％　Ｃ９１１，□Ｎ４ＯＮ、２９．１％ シクロ　２．２．１ヘブ ンし くＥ３） （Ｃ００Ｈ）２ （Ｅ２） Ｚ／Ｅ　　：３−（エトキシカルボニルメチレン）＝１
−アザビシクロ　［２，２．１］へブタンしゅう酸塩（
１０：１）　（再結晶なしで製造例１におけるように製
造）　（１，５ｇ、０．００５５モル）を１時間濃塩酸
（１５ｍｌｌ　）及び水（７ｄ　）中で還流加熱した。

反応物を蒸発乾固しそしてトルエンと一度共沸して淡褐
色の油を得た。油を塩化チオニル（１６ｍｌ）及びジク
ロロメタン（３０ｍＦ、）の混合物により処理し、均一
な溶液になるまで還流加熱した。反応物を次に真空濃縮
しそしてトルエンとともに３回共沸して塩化チオニルの
ない淡褐色の固体として酸塩化物を得た。

固体をエタノールのないクロロホルムに移しそし−７０
− て窒素の雰囲気下アセトアミドオキシム（ヨーロッパ特
許第０２６１７６３号明細書の化合物０］７）　（０，
６５ｇ。

１．６　当量）により処理した。混合物を４５分間還流
下加熱した。飽和炭酸カリウム水溶液を加え、有機相を
分離し、乾燥（ＮａｚＳＯａ）　シモし”Ｃ蒸発して褐
色のガムを得た。この油を９時間キシレン中で還流加熱
した。キシレンを真空下除去して淡褐色の油を得た。こ
の油を５％メタノール／クロロホルムのシリカのクロマ
トグラフィにかけて早く流下するＺ異性体衣に遅く流下
するＥ異性体を得た。

早く流下する異性体（２００ｍｇ）をしゅう酸塩として
結晶化しそしてメタノール／エーテルにより再結晶して
針状物として表題化合物（Ｃ２）を得た。

（１３０ｍｇ、　０．４６３ｍモル、８％収率）　　、
　ｍｐ　１１８°Ｃ０遅く流下する異性体はしゅう酸塩
として結晶化しそしてメタノール／アセトンにより再結
晶して針状物として表題化合物（Ｃ３）を得た。（２３
ｍｇ　、　０　、０８ｍモル、１．５％収率）　、　ｍ
ｐ　１７４°Ｃ０孟異性体Ｅ２ しゅう酸塩’ＨＮＭＲ（ＣＤａＯＤ）δ：１ １．８３−１．９５及び２．３５−２．５　（各１１ｉ
、ｍ、５Ｃｆｈ）、２．４（３１Ｌｓ＋ＣＨｉ）、　３
．３７−３．５（３Ｈ１ｍ）＋　　３．５５−３．６８
（ＩＨ，ｍ）、３．７３（ｉｌｌ、ｄ、Ｊ＝４１１ｚ）
、　４．４及び４．５４　（各１１１．ｄ、Ｊ＝１６　
ｆｉｚ２（！２）１６．７２（ＩＩＩ、ｓ、８ＣＩ）。

しゅう酸塩Ｉ″ＣＮＭＲ（ＣｎｌＯＤ）　　δ：１１．
４（Ｃｌｌ３．　　Ｃ−９）、　　２８．０（ＣＨ，、
Ｃ−５）、　　４５．４（ＣＩ、Ｃ−４）５２−９＋　
６０＝５及び６０．９　（各０］１２　及びＣ−２，Ｃ
−６又はＣ〜７）、　　１０５．９（ＯＨ，Ｃ８）、　
　１５３．８（ＣＩ）、　　１６８．８（Ｃｌｌ）。

１７４．７（Ｃ−３，Ｃ−３’　Ｃ−５’　）、　１６
６．６　（シゅう酸塩）。

韮異性体Ｅ３ しゅう酸塩’Ｉｔ　ＮＭＲ（ＣＤ３０Ｄ）δ：１．８−
１．９５及び２．４−２．５５　（各１８．ｍ、５ＧＨ
ｚ）、　２．４（３１１，ｓＣＩ＋３）、　３．３−３
．４１及び３．５５−３．６　（各ＩＨ，ｍ、　６ＣＩ
＋２）　。

３．４４（２ｔ１．ｓ、７ＣＩＩｚ）、　４．１及び４
．３３　（各１１１．ｄ、Ｊ＝１６　Ｈｚ２ＣＨ２）、
　４．６（ＩＩＩ、ｄ、Ｊ＝４１１ｚ、４ＣＩ）、　６
．５（１１１，ｓ、８Ｃｌｌ）。

ヘプ　ンし　゛　　　（Ｃ４） （Ｃ４） 乾燥テ１−ラヒドロフラン（３０ｍｊり中の−Ｌ１◇１
工３−（Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシアミノカルボニルメ
チレン）−１−アザビシクロ　［２，２．１］へブタン
（Ｄ２）　（０，２５ｇ、　０．００］３４モル）を窒
素の雰囲気下−６０゛Ｃでトルエン中のジイソブチルア
ルミニウムヒドリド（０，００２モル、　１．５Ｍ溶液
の１．３３ｍｇ、）　　により処理した。反応物を次に
一２０°Ｃに加温しそしてこの温度に１．５時間保った
。反応物を一６０゛Ｃに冷却しそして一１０’Ｃで５Ｎ
塩酸に注いだ。反応物を次に真空下濃縮してガ１、とし
そしてクロロホルムと飽和炭酸カリウム水溶液との間に
分配した。有機相を分離し、乾燥（ＮａｚＳＯｎ）　シ
そして真空下濃縮してガムとした。酢酸エチル中の１０
％メタノールによる短いアルミナカラムのクロマトグラ
フィにより無色３ の柚としてアルデヒド（０，１６ｇ、　０．００］１モ
ル）が得られ、その示されたＮＭＲはＺ／Ｅ異性体の２
：１混合物であった。メタノール（１０ｍｌ　）中のア
ルデヒド（０，１５ｇ、０．００］０９モル）を１．５
時間還流下バラトルエンスルホニルメチルイソシアニド
（ＴｏｓＭＩＧ）（２６０ｍｇ、　０．００］４モル）
及び炭酸カリウム（０，１５ｇ。

０．００］０９モル）により処理した。反応物を真空下
濃縮してガムとした。クロロホルム中の１０〜３０％メ
タノールの勾配によるシリカのクロマトグラフィにより
、主な両分として表題化合物（Ｒ４）を得た。（０，１
５７ｇ、６７％）。ＮＭＲは、これがＺ／Ｅ異性体の２
：１　　混合物であることを示した。しゆう酸塩はメタ
ノール／エーテルにより結晶とした。ｍｐ８５〜９０”
Ｃ。

しゅう酸塩’Ｉｔ　ＮＭＲ（ＣＤｓＯＤ）δ：１．８−
１．９５（１１１，ｍ、５１１）、　２．２８−２．４
５（Ｉｌｌ、ｍ、５Ｈ）、　３．３２．７（５Ｈ１ｍ）
＋　４．２５及び４．４２　（各１１１．ｄ、ｍ、Ｊ＝
１６Ｈｚ。

２−１１）、　６．３７及び６．６２　（以下とともに
ＩＩＩ、ｓ、８−１１）。

７．１２及び７．１７　（以下とともにＬＨ，ｓ、２’
　−Ｈ）、　８．２３（１！Ｌｓ、４　　’　　１１）
。

７４ １ｌ版准り這 二二乙２≦乞」七υ− Ｚ／Ｂ　　３−（エトキシカルボニルメチレン）ｌ−ア
ザビシクロ−［２，２．１］へブタンしゅう酸塩（１０
：１）（再結晶なしに製造例１におけるように製造）　
（２ｇ、　０．００７モル）を濃塩酸（１５ｍＥ））及
び水（７ｄ）　に溶解しそして１時間還流加熱した。反
応物を真空濃縮しそしてトルエンとともに共沸して褐色
の油を得た。油を塩化チオニル（１５ｍｌ　）及びジク
ロロメタン（３０ｉｊりにより処理しそして均一の溶液
が得られるまで還流加熱した。反応物を次に蒸発乾固し
そしてトルエンとともに３回共沸して淡褐色の固体を得
た。窒素の雰囲気下−５０゛Ｃでジクロロメタン（４０
ｍｆｆｉ）中の固体の攪拌した懸濁液に、ジクロロメタ
ン（３５ｍＮ）中のアンモニアの飽和溶液を加えた。反
応物を放置して室温に加温しそして４５分間攪拌した。

混合物を飽和炭酸カリウム水溶液により分配し、有機相
を分離し、乾燥（ＮａｚＳＯｎ　）Ｌそして濃縮して淡
褐色の固体（Ｉｇｏ、００６６モル、９４％粗生成物収
率）を得た。粗アミド（１ｇ、　０．００６６モル）に
ポリ燐酸（４５ｇ）及びビニレンカーボネート　（０，
７５ｇ、　１．３当量）を加えた。

混合物を２時間１２０°Ｃに加熱した。反応物を放置し
てやや冷却しそして次に注意しつつ飽和炭酸カリウム水
溶液と氷との混合物に注いだ。混合物を固体炭酸カリウ
ムの添加により塩基性にし次にエーテルにより抽出して
。有機相を分離し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）シそして真空
濃縮して黄色の油を得た。

油を酢酸エチルによる中性アルミナのクロマトグラフィ
にかけた。表題化合物Ｅ５を白色の結晶性固体として単
離した。（１６５ｍｇ、　０．０００９モル、１４％）
ｍｐ　　７３〜７６℃。

’　Ｉｔ　ＮＭＲ（ＣＤＣＩ　３）δ：１．４−１．５
５及び１．８４−２．０　（各１）１．ｍ、５Ｃ１１ｚ
）、２．４５−２．７３（３１！、ｍ）、　　２．９−
３．０３（Ｉｌｌ、ｍ）、　　３．１８（１１１，ｄ、
Ｊ＝５．３１１ｚ）。

３．５２（ｌｔｌ、ｄ、Ｊ＝１６１１ｚ）及び３．７３
（ＩＩＩ、ｄ、Ｊ＝１６１４ｚ）　ともに（２Ｃｌ！ｚ
）、６．３５（ＩＩＩ、　ｔ、８ｃｌＩ）、　７．１２
（ＩＩＩ、ｓ、オキサゾール）、７．５７（Ｈｌ、ｓオ
キサゾール）。

Ｉ″Ｃ（ＣＤＣＩｓ）　　δ　： ３０．０６（ＣＩｌ２．Ｃ−５）、４６．８（ＣＩｌ、
Ｃ−４）、５３．２（Ｃ１ｌ□）、６０．７（ｃＨｇ）
　　及び６１．８（ＣＩｌ２）、　　（Ｃ２，Ｃ６及び
Ｃ７）、　１０４（ＣＩｌ。

ＣＢ）、１２７．０（Ｃ１ｌ）及び１３７．６（Ｃ１＋
）（オキサゾールｃ−４’　／　Ｃ−５’　）＋　１５
８．３及び１５１．７（ともに第三級Ｃ，Ｃ−３．Ｃ−
２　　’　　）。

ナトリウム金属　（０，４０５ｇ、　０．０］７６モル
）を窒素の雰囲気下乾燥エタノール（４０ｍＮ）中に溶
解し、砕いた分子ふるい（５ｇ）を加えそして混合物を
十分に攪拌した。ヒドロキシグアニジンサルフェート半
水和物（２，３４ｇ、　０．０］７６モル）及びＥ／Ｚ
３（エトキシカルボニルメチレン）−１−アザビシクロ
　［３，２，１］オクタン（Ｃ３）　（０，４３ｇ、　
０．００２２モル）を攪拌したエトキシド溶液に加えた
。反応物を２時間還流加熱し次に酢酸により停止し、濾
過し、そし７て真空下１縮して一定の容量とした。残渣
を飽和炭酸カリウム水溶液により塩基性にしそしてクロ
ロホルムにより分配した。有機相を分離し、乾燥（Ｎａ
２ＳＯ４）　　Ｌそして真空下蒸発して粘稠な柚を得た
。油をクロロホルム中２０〜４０％メタノールの勾配に
よるシリカのクロマトグラフィにかけた。

クロロホルム中３５％メタノールの溶離により、ＮＭＲ
によりＥ／Ｚ異性体の５０　：　５０混合物を含む白色
の結晶性固体として表題化合物（Ｅ６）を得た。

（１６０ｍｇ　、　０．７８ｍモル、３５％）　　６　
Ｊｌ　１３６〜１３８　°Ｃ０’１１　ＮＭＲ（Ｄ）Ｉ
ＳＯ）　　Ｅ／Ｚ異性体の１：１混合物δ：１．４５−
１．．８Ｂ（２１！、ｍ）、　２．２８−２．６４（２
１１，ｍ）、　２．６４−２．９８（４Ｈ，ｍ）、　３
．０９（ＩＩＩ、ｔ）、　３．３３−３．５（ＩＨ，ｍ
）、　３．７２及び４．６１　（各１．１１．ｄ＋Ｊ＝
１５．６１１ｚ以下とともに２ＣＩ＋）、５．３８及び
５．４４（ＩＩＩ、各ｓ＋Ｎｕｚ）＋　６．１．６．１
２（１８，各Ｓ、オレフィンＣ１１）。

１１ｃＮ門Ｒ（ＤＭＳＯ）　Ｅ　／　Ｚ異性体の１＝１
混合物δ：２９．３５．２９．７７、３４．９２．３５
．４６．３６．５１．４２．４４５１．５９，５１．８
８，５７．４２，５９．１６，５９．４２，６３．４４
１０９．３４．１１０．１２．１５４．６６、１５４．
８２．１６７．９３１６７．９８．１７１．９８．１７
２．１６゜２．２．　　ヘ　　ンし　゛　　　Ｃ７（Ｃ
Ｈ吋）２ （Ｃ７） （±）　ｐ　　３−　（エトキシカルボニルメチレン）
−１−アザビシクロ　［２，２．１］へブタンしゅう酸
塩（１０：１）（再結晶なしに製造例１にお＆Ｊるよう
に製造）　（２，２３ｇ、０．００８モル）を濃塩酸（
１８ｄり及び水（９ｍｆりに溶解しそして１時間還流加
熱した。

反応物を真空下濃縮しそしてトルエンとともに共沸して
褐色の油を得た。油を塩化チオニル（１８ｍｌ　）及び
ジクロロメタン（４０ｍｊりにより処理しそして均一な
溶液が得られるまで還流加熱した。反応物を次に蒸発乾
固しそしてトルエンとともに３回共沸して淡褐色の固体
を得た。酸塩化物をジクロロメタン（４０ｍｆ！、）に
懸濁しそして窒素の雰囲気下−４０°Ｃに冷却した。こ
の懸濁物にアξノアセトンエヂレングリコールケタール
（１，４４ｇ、　０．０］２モル）及びピリジン（６ｍ
ｆｆｉ）を加えた。反応物を攪拌を続けつつ２．５時間
かけて放置して室温に加温した。溶液を次に飽和炭酸カ
リウム水溶液により分配しそして有機相を分離し、硫酸
ナトリウムにより乾燥しそして真空下濃縮してガムとし
た。これにポリ燐酸（４０ｇ）を加えそして混合物を１
２０〜１６０　°Ｃで３０分次に１６０°Ｃでさらに３
０分加熱した。

褐色の液体を次に氷の十分に攪拌したスラリー過剰の飽
和炭酸カリウム水溶液及び酢酸エチルに注いだ。有機層
を分離しそして水性層をクロロホルムにより抽出した。

合わせた有機抽出物を真空下濃縮してガムとし、そして
エーテル可溶成分を酢酸エチル中の５〜２０％メタノー
ルの勾配によるアルミナのクロマトグラフィにかけて主
な画分として淡黄色の油（１，６７ｇ）を得た。この油
をエーテルに移しそしてメタノール中のしゅう酸（０，
８ｇ０．００９モル）により処理した。しゅう酸塩が徐
々に結晶化しそしてこれをアセトン／エーテルにより再
結晶してＥ異性体を１５％含む立方体として表題化合物
（Ｃ７）を得た。（０，５３ｇ、　０．００］９モル、
２４％）　。ｍｐ　１４０〜１４４°Ｃ０ Ｚ異性体の”ＣＮＭＲ（〔ＣＤｆｆ）２ＳＯ）δ：１．
６８−１．８５（ＩＨ，ｍ、５−ｔＩ）、　２．２５−
２．４５（ＩＩＩ、ｍ、５−１１）、２．４（３Ｈ，Ｓ
、Ｃ１１，Ｉ）、３．３−３．６（４１１，ｍ、６−Ｃ
ＩＩｇ＋７−Ｃ１１ｉ）＋　３．７（１）１．ｄ、Ｊ＝
５１１ｚ、４−ＣＨ）、　４．３及び４．４　それぞれ
（ｉｌｌ、ｄＪ−１６１１２，２−Ｃ１１）、６．６（
１１（、Ｓ、８−Ｃ１１）、７．０（ＩＨ，Ｓ、４’　
−Ｃｌｌ）。

Ｚ異性体の’Ｉｆ　ＮＭＲ（〔ＣＤ３）　２５０）　　
δ：］、０．５（ＣＩｉｆｆ＞、　２７．２（ＣＩｌ□
、Ｃ−５）、　４３．２（ＣＩｌ、Ｃ−４）、　５０．
９（Ｃ１１ｚ）、５８．７（ｃ＋ｔｚ）及び５８．９（
Ｃ１１り　（Ｃ−２，Ｃ−６及び７） １０７．０（ｅｌｌ、Ｃ ３） １２４．３（ＣＨ，Ｃ ）。

１４４．６ （Ｃ）。

１４８．６（Ｃ）、１５８．６（Ｃ） （Ｃ ３、Ｃ 、Ｃ−５’ ）。

１６３．５（Ｃｏ□Ｉり！。

ン ロ ２．２．２゜ オ ンし ［！９ （Ｃ８） （Ｃ９） （±）　３−　（［１，３−チアゾール−２−イル１　
ヒトｌ″１キシメチル）−１−アザビシクロ　［２，２
，２，１オクタン（ヨーロッパ特許第０３６３０８５号
明細書の化合物Ｄ３３）　（０，４９ｇ、０．００２２
モル〉及びＩ・ルエン４−スルホン酸−水和物（１，２
ｇ、　０．００６３モル）を２４時間キシレン（６０ｄ
）中で還流加熱した。

ｒ　Ｄｅａｎ　ａｎｄ　５ｔａｒｋ　」装置を用いて排
除した水を捕捉した。混合物を放置して冷却し次に真空
下濃縮した。残渣を飽和炭酸カリウ１、溶液とクロ１１
ホルムとの間に分配した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４
）　　Ｌそして蒸発乾固した。残渣を０〜５％メタノー
ル／クロロホルムにより？容離するシリカゲルのカラム
クロマトグラフィにか４Ｊた。これは表題化合物をそれ
らのＭ離塩基（Ｈ）　（０，２３ｇ、　５１％）及び（
Ｃ９）（０，０６ｇ、　１３％）　として得た。Ｚ異性
体（０，０８５ｇ０．０００４モル）をエタノール／ジ
エチルエーテル中の無水しゅう酸により処理して表題化
合物（１！８）を得た。（０．１］ｇ）　、　ｍｐ　１
６７〜１７０°Ｃ，Ｅ異性体（０，０６ｇ、　０．００
０３モル）を又エタノール／ジエチルエーテル中の無水
しゅう酸により処理して表題化金物（Ｃ９）を得た。（
０，０６ｇ）　。ｍｐ　１４９〜１５３　”Ｃ。

遊離塩基（Ｃ８）：’ｔｌ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）δ：
１．７０−１．９２（４１１，ｍ）、　　２．０３−２
．１１（Ｉｌｌ、ｍ）、　　２．８２−３．０９（４ｉ
１．ｍ）、３．８７（２１１，ｓＬ　　　６．５５−６
．６２（ＩＩＩ、ｍ）、　　　７．２７（ＩＩＩｄ）、
　　７．７９（ＩＬｄ）。

遊離塩基（Ｃ９）：’Ｉｔ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）　６
　：１．７０−１．９２（４１１，ｍ）、　　２．８２
−３．０９（４１１，ｍ）、　　３．６０（２１１，ｓ
）３．７５−３．８０（ｌｔｌ、ｍ）、　６．４４（＋
、Ｈ，ｓ）、　７．２２（Ｉｌｌ、ｄ）、７．７５（Ｉ
ｌｌ、ｄ）。

シクロ− ２，２，１ ヘブ ンし Ｅｌｌ） 「＼ ｒＥｌｌ） ジエチル（２−チアゾールメチル）ホスホネー１−　　
（［１８）　（１，０ｇ、　０．００４５モル）を乾燥
テトラヒドロフラン（３０ｍｆｆｉ）に溶解しモして０
°Ｃに冷却した。

混合物をカリウムｔ、−ブトキシド（０，５５ｇ、０．
００４５モル）により処理しそして１時間攪拌した。

（±）１−アザビシクロ　［２，２．１］へブタン−３
オン（Ｄ６）　（０，５ｇ、　０．００４５モル）を次
に加えそして混合物をさらに２時間撹拌し次に蒸発乾固
した。

残渣をクロロホルムと飽和重炭酸ナトリウム溶液との間
に分配した。有機層を分離し次に２Ｎ塩酸（２Ｘ５０ｄ
）により抽出した。水性層をクロロホルムにより数回洗
いそして炭酸カリウムにより塩基性にし次にクロ１１ホ
ルムにより再抽出した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）
シそして蒸発乾固した。残渣をＯ〜５％メタノール／ク
ロロホルムにより？容離するシリカゲルのカラムダクロ
マ１−グラフィにかけた。これは表題化合物をそれらの
遊離塩基（Ｅｌｏ）　（０，２５ｇ　、　２９％）及び
（Ｅｌｆ）（０，１２ｇ、　１４％）として生成させた
。両方の化合物をエタノール／ジエチルエーテル中の無
水しゅう酸により処理してＺ異性体（ＥＩＯ）（０，２
８ｇ）　ｍｐ　１６０〜１６４°Ｃ及びＥ異性体（Ｅｌ
ｌ）（０，１２ｇ）　ｍｐ　１５５〜１５８°Ｃを得た
。

遊離塩基（Ｅｌｏ）　’ＩＩ　ＮＭＲ（ＣＤＣ１，り　
　δ：１．４５−１．６０（ＩＨ，ｍ）、　１．８８−
２．００（ＩＩＩ、ｍ）、　２．４９−２．７６（３Ｈ
，ｍ）＋　２．９０−３．０８（ＩＨ，ｍ）、　３．１
８−３．２２（ＩＨ，ｍ）。

３．３３−３．４２（ＩＩＩ、ｍ）、　３．６１−３．
７１（ＩＨ，ｍ）、　６．７９（ＩＩＬｓ）。

７．２４（ＬＨ，ｄｌ、７．７６（ＬＨ，ｄ）。

遊離塩基（８１１）　’ＩＩ　ＮＭＲ（ＣＤＣＩ＊）　
　δ：１．４５−１．６０（ＬＨ，ｍ）、　１．９０−
２．０６（）Ｉ、ｍ）、　２．５０−２．７３（３Ｈ，
ｍ）、　２．９１−３．０７（ＩＨ，ｍ）、　３．１２
−３．２３（Ｉｌｌ、ｍ）。

３．４８−３．６０（ＩＨ，ｍ）、　３．９３−３．９
９（ＩＩＩ、ｍ）、　６．４２（１．１］，ｓ）。

７．２３（ＩＨ，ｄ）、　７．７６（Ｉｌｌ、ｄ）。

夫儲−Ｌ１ユ ３ メチル ■、２ オキサジアゾ ２．２．２ オフ ンし く［１２） 及び （Ｃ１２） ｒＥｉ３） （アミノカルボニルメチレン） ■ アザ ビシクロ ＋２．２．２］オクタ ン （Ｄ９） （１，５０ｇ。

９．０ｍモ ル）及びＮ、Ｎ−ジンヂルアセトア旦ドジメチルアセク
ール（１０ｍｌ）を混合し、１時間１２０’Ｃテ加熱し
た。溶液を次に減圧下濃縮乾固しそして残渣をＩＮ水酸
化すトリウム水溶液（１０ｉｆｉ、１０ｍモル）中のヒ
ドロキシルア壽ン塩酸塩（６２５ｍｇ　、　１０ｍモル
）の溶液、ジオキサン（９，７ｍｆ）　、氷酢酸（１３
，２ｍＪりにより処理し、そして混合物を室温で３０分
間次に９０’Ｃで１時間攪拌した。反応混合物を減圧下
蒸発乾固し、飽和炭酸カリウム水溶液に溶解し、そして
ＣＨＣＩａ　（３Ｘ　１５０　ｍｐ、）　により抽出し
た。有機抽出物を乾燥（ＮａｚＳＯ４）　シ、濾過しそ
して減圧下蒸発乾固してオレンジ色／褐色の油が得られ
、それをカラムクロマトグラフィ　（中性アルごす、ジ
エチルエーテル／酢酸エチル２０〜１００％により溶離
）により精製した。カラムから先ず溶離した化合物は（
Ｃ１２）の遊離塩基（３６０ｍｇ、　２０％）であり、
次に溶離した化合物は（８１３）の遊離塩基（１３８ｍ
ｇ、７．５％〉であり、それは不純物として１５％の（
Ｃ１２）を含んだ。両方の化合物をしゅう酸塩として精
製した。

Ｃ１２しゅう酸塩 ｍ、ｐ、　　１５７−１６０°Ｃ ＪＩ　　ＮＭＲ（ｄ６Ｄ門５ｏ） １．８７（２１＋、ｍ）、　　２．０７（２）１．ｍ）
、　　２．３７（３１１，ｓ、Ｃ１１ｉ）、　　２．９
７（ＩＩＩ、ｔ）、　　３．３０（４１１，ｂｍ）、　
　４．３９（２１１，ｓ）、　　６．６８（ＩＩＩ、ｔ
アルケン−１１） ”ＣＮＭＲ（Ｄ６ＤＭＳＯ） １１．２（〔：＋１３）、　２２．８（ＣＩ＋２）、　
３０．８（ＣＩ＋）、　４５．５（ＣＩ＋□）５３．６
（ＣＩ＋り、　１０５．５（ｃｏ）、　１５３．８（第
四級−Ｇ）、　１６４．５（しゅう酸塩）、　１６７．
１　（第四級−Ｃ）、　１７２．９　（第四級−〇） ＭＳ実測値２０５．１２２０ ＣｚＨ＋５ＮｓＯとして２０５．１２１５分析Ｃｌｆｆ
１ｌ＋Ｊｓｏｓ 計算値Ｃ：　５２．８８；　Ｉｆ：　５．８０；　Ｎ：
　１４．２３％実測値Ｃ：　５３．０６．　Ｉｔ：　６
．０９；　Ｎ：　１４．３７％Ｅ１３　Ｌ、ゆう酸塩 ｍ、ｐ、　２３５−１３９℃ ’ＨＮＭＲ（ｄ＆ＤＭｓｏ） １．８１（２Ｈ，ｍ）、　２．０５（２Ｌｍ）、　２．
３８（３１１，ｓ、ＣＨｓ）、２．４８（ＬＩｌ、ｍ）
、　３．２５（４１１，ｍ）、　４．０９（２１１，ｓ
）、　６．５３（ＩＩＩ、ｔ、アルケン−１１）。

”ＣＮＭＲ（ｄ６ＤＭｓｏ） １１．２（Ｃｌｌ＊）、２２．４（ｃｏ□）、　　２５
．７（ＣＩり、　　４５．７（ＣＩ＋２）。

５３．５（Ｃｌｌｚ）、１０５．３（Ｃ１１）、　１５
４．７（第四級−Ｃ）、　１６４．４（シュう酸塩）＋
　１６７．０　（第四級−Ｃ）、　１７３．１　（第四
級−Ｃ）。

ＭＳ実測値２０５．１２１４ ＣＩ　Ｉ　ＩＩ□ＮＪ　として２０５．１２１５ｆｌｏ
ｏｄｅｄ　Ｌｌｓｔｅｒラット　（Ｏｌａｃ、ＵＫ）か
らの大脳皮質を２．５容景の氷冷５０ｎ＋Ｍ　トリスバ
ッファーｐｌ＋７．７（２５°Ｃ）中でホモゲナイズす
る。１５分間４°Ｃで２５０００χｇ遠心分離した後、
ペレットを２．５容量のバッファーに再懸濁しそして洗
浄をさらに３回繰返した。最後の再懸濁物は２．５容量
でありそしてホモジネートを一２０’Ｃで１　ｄずつ貯
蔵する。

インキュベーション（全量２　ｍｌ　）を、３　Ｈ−オ
キソトレモリンーＭ　（３１１−ＯＸＯ−Ｍ）実験にお
ける２ｍＭ塩化マグネシウムの添加により上述のバッフ
ァーヲ用いて調製する。３＋１−キヌクリジニルベンジ
レート　（３＋１−ＱＮｒｌ）について、１　ｍｌの貯
蔵した膜を３０ｍ１に希釈しそして０　、１　ｍｌをテ
スト化合物及び０．２７ｎＭ　　（Ｃ，２５０００ｃｐ
ｍ）　　　の３１１−ＱＮＢ　　（八ｍｅｒｓｈａｍＩ
ｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ）と混合する。３＋１−ＯＸ
Ｏ−門について、１　ｍｆｌの膜を６　ｍｌに希釈しそ
して０．１ｍｆｆ１をテスト化合物及び２ＨＭ　（Ｃ，
２５００００ｃｐｍ）の３Ｈ−ＯＸＯ−Ｍ（Ｎｅｗ　Ｅ
ｎｇｌａｎｄ　Ｎｕｃｌｅａｒ）　　と混合する。

３１１−［ＩＮＢの非特異性結合を１μＨのアｌ−ロビ
ンサルフェート　（２μＨアトロビン）を用いて限定し
、３１１−ＯＸＯ−Ｈのそれを１０／／Ｍのオキソトレ
モリンを用いて限定する。非特異性結合値は、代表的に
はそれぞれ全結合の５％及び２５％である。インキュベ
ーションは３０分間３７°Ｃで行われそしてサンプルを
Ｊ＋ａｔｍａｎ　ＧＦ／Ｂ　フィルターを用いて濾過す
る。（３Ｈ−０χＯ−Ｍ実験では、フィルターを３０分
間水中０．０５％ポリエチレンイミン中に予め浸漬する
）。フィルターを３　Ｘ　４　ｍｆｌの水冷バッファー
により洗う。放射能を、シンチラントとして３　ｍｌの
Ｐｉｃｏ−Ｆｌｕｏｒ　３０　（Ｐａｃｋａｒｄ）、　
Ｐａｃｋａｒｄ　ＢＰＬＤ　シン１ チレーションカウンターを用いて測定する。

このテストは、テスト化合物のムスカリン様結合活性の
指標をもたらす。結果は、ムスカリン様作用薬３１１・
−ＯＸＯ−Ｍ及びムスカリン様拮抗薬３ＨＱＮＨの置換
についてＩＣ５ｏ（ａ　（即ち５０％リガンドの結合を
阻害する濃度）として得られる。

ＩＣ，。（３１（−ＱＮＢ）／ＩＣ５゜（３＋１−１−
０ＸＯ−の比は、化合物の作用薬の特徴の指標をもたら
す。作用薬は代表的には大きな比を示し；拮抗薬は、代
表的には１に近い比を示す。

結果を表１に示す。

Claims (13)

【特許請求の範囲】
1. （１）式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、ｐが１であり、ｍが０であり、そしてｎが２ま
   たは３であるか、あるいはｐが１であり、ｍが１であり
   、そしてｎが２であるか、あるいはｐが２であり、ｍが
   ０でありそしてｎは２であり、そして Ｚは複素環式基 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｑは５員芳香族環を完成する３員二価の残基を
   表しそして酸素、窒素および硫黄から選ばれる１個また
   は２個のヘテロ原子あるいは３個の窒素原子を含み、任
   意のアミノ窒素はＣ＿１＿−＿２アルキル、シクロプロ
   ピルまたはプロパルギル基で置換されておりそして任意
   の環炭素原子は基Ｒ＿１により場合により置換されてい
   てもよい）であるか、あるいは 基 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ａ＿１、Ａ＿２およびＡ＿３は５員芳香族環を
   完成し、そしてＡ＿１が酸素または硫黄であり、Ａ＿２
   およびＡ＿３の一つがＣＲ＿２でありそして他が窒素ま
   たはＣＲ＿３であるか、あるいは Ａ＿２が酸素または硫黄であり、Ａ＿１およびＡ＿３の
   一つがＣＲ＿２でありそして他がＣＲ＿３であり；そし
   てＲ＿１、Ｒ＿２およびＲ＿３は独立して水素、ハロゲ
   ン、Ｎ（Ｒ＿４）＿２、Ｃ＿２＿−＿３アルケニル、Ｃ
   ＿２＿−＿３アルキニル、または場合により１個、２個
   または３個の弗素原子で置換されていてもよいＣ＿１＿
   −＿２アルキルから選ばれ、各々Ｒ＿４は独立して水素
   またはメチルである〕の化合物またはその製薬的に許容
   できる塩、および製薬的に許容できる担体を含む医薬組
   成物。
2. （２）￥Ｚ￥３−（〔１，３−ヂアゾール−２−イル〕
   メチレン）−１−アザビシクロ［２，２，２］−オクタ
   ンを除く請求項１に定義されているとおりの式（ I ）
   の化合物またはその製薬的に許容できる塩。
3. （３）ｐが１である請求項２記載の化合物。
4. （４）［ｐ，ｎ，ｍ］が［１，２，０］である請求項３
   に記載の化合物。
5. （５）Ｚが３−アミノ−１，２，４−オキサジアゾル−
   ５−イル、３−メチル−１，２，４−オキサジアゾル−
   ５−イル、１，３−オキサゾル−２−イル、１，３−チ
   アゾル−２−イル、５−メチル−１，３−オキサゾル−
   ２−イルまたは１，３−オキサゾル−５−イルである請
   求項２〜４のいずれか一つの項記載の化合物。
6. （６）￥Ｚ￥−立体配置にある請求項２〜５のいずれか
   一つの項記載の化合物。
7. （７）（±）￥Ｚ￥３−（〔３−アミノ−１，２，４−
   オキサジアゾル−５−イル〕メチレン）−１−アザビシ
   クロ［２．２．１］ヘプタン、 （±）￥Ｚ￥３−（〔３−メチル−１，２，４−オキサ
   ジアゾル−５−イル〕メチレン）−１−アザビシクロ［
   ２．２．１］ヘプタン、 （±）￥Ｅ￥３−（〔３−メチル−１，２，４−オキサ
   ジアゾル−５−イル〕メチレン）−１−アザビシクロ［
   ２．２．１］ヘプタン、 （±）￥Ｅ￥／￥Ｚ￥３−（〔１，３−オキサゾル−５
   −イル〕メチレン）−１−アザビシクロ［２．２．１］
   ヘプタン、 （±）￥Ｚ￥３−（〔１，３−オキサゾル−２−イル〕
   メチレン）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン
   、（±）￥Ｅ￥／￥Ｚ￥３−（〔３−アミノ−１，２，
   ４−オキサジアゾル−５−イル〕メチレン）−１−アザ
   ビシクロ［３．２．１］オクタン、 （±）￥Ｚ￥３−（〔５−メチル−１，３−オキサゾル
   −２−イル〕メチレン）−１−アザビシクロ［２．２．
   １］ヘプタン、 （±）￥Ｚ￥３−（〔１，３−チアゾル−２−イル〕メ
   チレン）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、
   （±）￥Ｅ￥３−（〔１，３−チアゾル−２−イル〕メ
   チレン）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、
   ￥Ｚ￥３−（〔３−メチル−１，２，４−オキサジアゾ
   ル−５−イル〕メチレン）−１−アザビシクロ［２．２
   ．２］オクタン、または ￥Ｅ￥３−（〔３−メチル−１，２，４−オキサジアゾ
   ル−５−イル〕メチレン）−１−アザビシクロ［２．２
   ．２］オクタン、あるいは 上記化合物のいずれかの製薬的に許容できる塩。
8. （８）（±）￥Ｚ￥３−（〔１，３−チアゾル−２−イ
   ル〕メチレン）−１−アザビシクロ［２．２．２］オク
   タンしゅう酸塩または （±）￥Ｅ￥３−（〔１，３−チアゾル−２−イル〕メ
   チレン）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタンし
   ゅう酸塩。
9. （９）（ａ）式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） 〔式中、Ｒ＿５は水素またはＮ−保護基でありそしてＣ
   が−（ＣＨ＿２）ｎ−、−（ＣＨ＿２）ｐ−および−（
   ＣＨ＿２）ｍ−Ｃ（＝ＣＨ−Ｚ）−ＣＨを−あるいはそ
   れらに転換できる基のうちの一つであり、Ｄがそれらの
   うちの他の基でありそしてＥがそれらのうちの残りの基
   であってそしてＬ＿１が脱離性基であるか；あるいはＣ
   が−（ＣＨ＿２）ｎ−および−（ＣＨ＿２）ｐ−または
   それらに転換できる基のうちの一つでありそしてＥがそ
   れらのうちの他の基でありそしてＤは−（ＣＨ＿２）ｍ
   −ＣＨＡ′−ＣＨ＿２（ここでＡ′及びＬ＿１は一緒に
   なって−ＣＯＯを表わす）を表わす〕の化合物を環化し
   、そしてその後、場合によってあるいは必要に応じて、
   そして任意の適当な順序で、Ｃ、ＤおよびＥを−（ＣＨ
   ＿２）ｎ−、−（ＣＨ＿２）ｐ−および−（ＣＨ＿２）
   ｍ−Ｃ（＝ＣＨ−ｚ）−ＣＨ＿２−に転換し、任意のＲ
   ＿５保護基を除去し、場合によりＺを相互転換しそして
   （または）製薬的に許容できる塩を形成するか、あるい
   は （ｂ）式（III） ▲数式、化学式、表等があります▼（III） 〔式中、Ｆは−（ＣＨ＿２）＿ｎ−および−（ＣＨ＿２
   ）＿ｐ−またはそれらに転換できる基のうちの一つであ
   り、そしてＧはそれらのうちの他の基であり、そしてＹ
   ＾３およびＹ＾４の一方は−（ＣＨ＿２）＿ｕ−Ｋであ
   りそして他方は−（ＣＨ＿２）＿ｖＷまたは−（ＣＨ＿
   ２）＿ｖＬ＿２（ここで、ＫおよびＷは電子求引性基で
   あり、Ｌ＿２は脱離性基であり、ｕは１または２であり
   そしてｖは０または１である）であり、ただしＹ＾４が
   −（ＣＨ＿２）＿ｖＷであり、ｖが１でありそしてＹ＾
   ４が−（ＣＨ＿２）＿ｖＬ＿２でない時、ｕおよびｖは
   式（ I ）の所望の化合物が得られるような値であるも
   のとする〕の化合物を環化し、そしてその後、場合によ
   りまた必要に応じてそして任意の適当な順序で、Ｙ＾３
   およびＹ＾４の一方が−（ＣＨ＿２）＿ｖＷでｖが１の
   場合、加水分解し、そして環化生成物を脱カルボキシル
   化し、そしてＣ＝０基をＣ＝ＣＨＺに転換し、Ｙ＾３が −（ＣＨ＿２）＿ｖＬ＿２の場合はＣＨＫ基をＣ＝ＣＨ
   Ｚに転換し、ＦおよびＧを適当に−（ＣＨ＿２）＿ｎ−
   および−（ＣＨ＿２）＿ｐ−に転換し、Ｚを相互転換し
   そして（または）製薬的に許容できる塩を形成する、 ことを特徴とする請求項２または８記載の化合物を製造
   する方法。
10. （１０）式（IV） ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） の化合物を、式（Ｖ）または（VI） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） ▲数式、化学式、表等があります▼（VI） （式中、Ｒａ、ＲｂおよびＲｃは独立してＣ＿１＿−＿
    ６アルキル、アリールまたはアルアルキルであり、そし
    てＺ＾１はアルコキシあるいはカルボン酸、またはその
    エステルもしくはアミド誘導体である）の燐イリドと反
    応させて式（VII） ▲数式、化学式、表等があります▼（VII） （式中、Ｚ＾１は式（Ｖ）および（VI）について定義し
    たとおりである）の化合物を得そしてその後、Ｚ＾１を
    Ｚに転換し、場合によりＺを相互転換しそして（または
    ）製薬的に許容できる塩を形成することを特徴とする請
    求項２または８記載の化合物を製造する方法。
11. （１１）活性な治療物質として使用するための請求項１
    に定義したとおりの式（ I ）の化合物またはその製薬
    的に許容できる塩。
12. （１２）痴呆症の治療および（または）予防において使
    用するための請求項１に定義したとおりの式（ I ）の
    化合物またはその製薬的に許容できる塩。
13. （１３）痴呆症の治療および（または）予防のための医
    薬の製造のための請求項１に定義したとおりの式（ I
    ）の化合物またはその製薬的に許容できる塩の使用。