JP2874878B2 - 新規化合物、その製法及びそれを含む医薬組成物 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は製薬上の活性を有する化合物、それらの製法
及びそれらを含む、痴呆の治療および予防のための製薬
組成物に関する。

〔従来の技術〕

ヨーロツパ特許公開第0261763号明細書は、特に1,2,4
−オキサジアゾール−５−イル、1,3,4−オキサジアゾ
ール−２−イル、1,2,4−チアジアゾール−５−イル及
び1,3−オキサゾール−２−イルを含む５員芳香族複素
環により３位で置換された非芳香族１−アザビシクリツ
ク環系の一群を開示し、それらは哺乳動物の痴呆の治療
及び／又は予防に有用であると開示されている。

新規な群の化合物が見い出されそれらは中枢神経系内
のマスカリン受容体における作用を経てアセチルコリン
機能を増大させそれ故哺乳動物の痴呆の治療及び／又は
予防に用いられる可能性がある。

従つて本発明は式（Ｉ） 〔式中ｐは２〜４の整数を表し;rは１又は２の整数を表
し;sは０又は１を表し；そしてＸは基 （式中A₁は酸素又は硫黄でありA₂及びA₃の一つはCR₁で
あつて他は窒素又はCR₂であるか、又はA₂は酸素又は硫
黄でありA₁はCHでありそしてA₂はCR₁であり、ここでR₁
及びR₂は独立して水素及びC₁〜_２アルキルから選ばれ
る）であり、ただしｒが２であるときR₁及びR₂は独立し
て水素又はメチルである〕 の化合物又はその製薬上許容しうる塩（但し、式（Ｉ）
の化合物からは、３−〔５−（２−メチル−1,3−チア
ゾール）−イル〕キヌクリジンおよびその塩;3−〔５−
（２−メチル−1,3−オキサゾール）−イル〕キヌクリ
ジンおよびその塩；および３−〔５−（２−メチル−1,
3−オキサゾール）−イル〕−１−アザビシクロ〔2.2.
1〕ヘプタンおよびその塩を排除することを条件とす
る）を提供する。

２個の不斉中心を有する式（Ｉ）の化合物において、
立体化学の配置（基Ｘ及び（CH₂）ｒ橋が橋頭原子と基
Ｘに結合した環炭素原子との両方を含む分子の面の同一
の側にある）を本明細書ではエキソ（exo）立体配置と
呼ぶ。同様に、基Ｘ及び橋（CH₂）ｒが分子の上述の面
の反応側にある化合物の立体配置を本明細書ではエンド
（endo）立体配置と呼ぶ。好ましくは式（Ｉ）の化合物
はエキソ立体配置を有する。

式（Ｉ）の化合物は鏡像異性体の形で存在できる。本
発明はこれらの立体異性体の形のそれぞれ及びその混合
物（ラセミ体を含む）を包含する。異る立体異性体の形
は通常の方法により互に分離できるか、又は任意の所定
の異性体は立体特異性又は不斉合成により得ることがで
きる。

式（Ｉ）の化合物は酸例えば従来の製薬上許容しうる
酸例えば塩酸、臭化水素酸、燐酸、酢酸、フマール酸、
サリチル酸、くえん酸、乳酸、マンデル酸、酒石酸、し
ゆう酸及びメタンスルホン酸との酸付加塩を形成でき
る。

（p,r,s）の好ましい組合わせは（2,2,0）、（2,1,
1）、（3,1,1）、（2,1,0）及び（3,1,0）を含む。

可変基Ｘの規定内の５員芳香族複素環はオキサゾール
例えば1,2−オキサゾール−５−イル及び1,3−オキサゾ
ール−５−イル及びフラン例えばフラン−２−イル及び
フラン−３−イルを含む。

Ｘの例は1,2−オキサゾール−５−イル、３−メチル
−1,2−オキサゾール−５−イル、1,3−オキサゾール−
５−イル、２−メチル−1,3−オキサゾール−５−イ
ル、２−エチル−1,3−オキサゾール−５−イル、フラ
ン−２−イル、５−メチル−フラン−２−イル及びフラ
ン−３−イルを含む。

本発明は又（ａ）式（II） 〔式中、R₁₀は水素又はＮ−保護基であり、そしてＣ′
は、（ｉ）−（CH₂）_ｐ−又は−（CH₂・）_ｐ−に転換可
能な基、（ii）−（CH₂）_ｒ−又は−（CH₂）_ｒ−に転換
可能な基、及び（iii）−（CH₂）_ｓ−CHX′−CH₂−又は
−（CH₂）_ｓ−CHX′−CH₂−に転換可能な基、の三種か
らなる群のいずれか１つを表し、Ｄは他の二種のいずれ
かを表し、Ｅは残りの一種を表し、Ｘ′はＸ又はＸに転
換可能な基であり、そしてL¹は脱離基であるか、あるい
はＣ′は（ｉ）−（CH₂）_ｐ−又は−（CH₂）_ｐ−に転換
可能な基、及び（ii）−（CH₂）_ｒ−又は−（CH₂）_ｒ−
に転換可能な基、の二種からなる群のいずれか１つを表
し、そしてＥは残りの一種を表しそしてＤが−（CH₂）
_ｓ−CHX″−CH₂−（式中Ｘ″及びL¹は一緒になつて−CO
O−を表す）を表す〕 の化合物を環化し、次に任意に又は必要に応じそして任
意の適切な順序で、C,D及びＥを−（CH₂）ｐ−，−（CH
₂）ｒ−及び−（CH₂）ｓ−CHX′−CH₂−に転換し、任意
のR₁₀保護基を除去し、Ｘ′をＸへ転換し、Ｘを相互転
換し及び／又は製薬上許容しうる塩を形成するか、又は （ｂ） 式（III） 〔式中、Ｆは（ｉ）−（CH₂）_ｐ−又は−（CH₂）_ｐ−に
転換可能な基、及び（ii）−（CH₂）_ｒ−又は−（CH₂）
_ｒ−に転換可能な基、の二種からなる群のいずれか１つ
を表し、そしてＧは残りの一種を表し、そしてY³及びY⁴
の一つが−（CH₂）ｍ−Ｗでありそして他が−（CH₂）ｎ
（CO）qL²であり、ここで式中Ｗが電子吸引基であり、L
²は脱離基であり、ｍは１又は２であり、ｎは０又は１
でありそしてｑは０又は１であり、ただしY⁴が−（C
H₂）ｎ（CO）qL²のときｎ及びｑはそれぞれ１である〕 の化合物を環化し、次に任意に又は必要に応じそして任
意の適切な順序で、環化生成物を加水分解し及び脱カル
ボキシル化しそしてカルボニル基をCHX′（式中Ｘ′は
Ｘ又はＸに転換可能な基である）に転換し、Ｗを前記の
Ｘ′に転換し、Ｘ′をＸへ転換し、適切ならばＦ及びＧ
を−（CH₂）ｐ−及び−（CH₂）ｒ−に転換し、Ｘを相互
交換し及び／又は製薬上許容しうる塩を形成する（ただ
しm,n及びｑは式（Ｉ）の所望の化合物を得るような数
である）、 ことよりなる式（Ｉ）の化合物又はその製薬上許容しう
る塩を製造する方法を提供する。

脱離基L¹の例はハロゲン例えば塩素及びヒドロキシル
を含む。L²の例はハロゲン例えば塩素又はｑが１のとき
C₁〜_４アルコキシ例えばエトキシを含む。電子引き抜き
基Ｗの例はC₁〜_４アルコキシカルボニル及びシアノを含
む。基−（CH₂）ｓ−CHX′−CH₂−においてＸ′の例は
ヒドロキシル及びシアノを含む。

方法の変法（ａ）において、L¹がヒドロキシルであり
Ｄが−CHOH−CH₂−であるとき、環化はD.Oスプレイ（Sp
ry）及びH.S.アローン（Aaron）「J.オルガ．ケム．（O
rg.Chem.）」1969.34,3674の方法により熱分解により行
われてＸ′がヒドロキシルである化合物を生ずる。

Ｅが−（CH₂）sCOCH₂−のとき、環化はR₁₀がベンジル
である塩基性条件下で行うことができる〔F.I.キヤロル
（Carrol）,A.M.フアーガソン（Ferguson）,J.B.ルイス
（Lewis）「J.オルガ．ケム．」31,2957,1966〕。得ら
れたケトンはトシルメチルイソシアナイドと反応して
Ｘ′がシアノである化合物を生ずる。

L¹及びＸ″が一緒になつて−COO−を表すとき、環化
は外界温度で極性溶媒中の酸条件例えばエタノール中の
臭化水素により行われる転位反応であつてＸ′がカルボ
キシエステル基である化合物を生ずる。R₁₀N保護基例え
ばベンジルにより窒素原子を保護するのが好ましく、そ
れは次に好適な触媒例えばPd/Cによる水素化により除去
できる。

方法の変法（ｂ）においてY³及びY⁴がともにカルボキ
シエステル基を含むとき環化はデイークマン（Dieckman
n）反応（溶媒例えばトルエン中で高温度で塩基例えば
カリウムｔ−ブトキシドにより触媒化される）である。

得られたβ−ケトエステルは従来の条件例えば希塩酸
中還流加熱下加水分解且脱カルボキシル化される。

カルボニル基は、次に要求される立体化学に応じて、
不活性雰囲気例えば窒素下、好適な還元剤例えば外界温
度でのエタノール中のナトリウムボロヒドリド又は高温
度例えば溶媒の沸点におけるエタノール中のナトリウム
により、Ｘ′ヒドロキシル基に還元される。

一方、カルボニル基は、塩基性条件例えばカリウムｔ
−ブトキシドの存在下、低い温度で不活性溶媒例えば乾
燥ジメトキシエタン中で好適な試薬例えばトシルメチル
イソシアナイドによりＸ′シアノ基に転換できる。

ｑが０のとき、環化は不活性極性溶媒例えばジメチル
ホルムアミド中で塩基性条件例えば水素化ナトリウム及
びカリウムｔ−ブトキシド下でヨーロツパ特許第009474
2号明細書に記載されたように行うことができる。

基Ｗ及びＸ′の転換及びＸの相互転換は、基Ｘに関し
て従来通り行うことができ、例えば複素環式化学に関す
る標準の教科書例えば「コンプレヘンシブ・ヘテロサイ
クリツク・ケミストリー（Comprehensive Heterocyclic
Chemistry）」A.R.カトリツキー（Katritzky）及びC.
W.リース（Rees）、パーガモン（Pergamon）、1984を参
照されたい。

Ｘ′又はＷ基は選ばれた転換反応について必要に応じ
て好適な出発基Ｘ′に先ず転換されて必要な基Ｘを生ず
る。

Ｘ′ヒドロキシル基は、先ずそれを良好な脱離基例え
ばメシルオキシ又はトシルオキシに転換し次にそれをシ
アニドイオンにより置換することによりシアノに転換で
きる。

Ｘ′シアノ基は低い温度でエーテル中のメチルリチウ
ムによる処理によりCH₃CO−に転換できる。

Ｘ′シアノ又はカルボン酸誘導基例えばアルコキシカ
ルボニル又はＮ−メトキシ−Ｎ−メチルアミドは、低温
度で不活性溶媒例えばトルエン中で好適な還元剤例えば
ジイソブチルアルミニウムヒドリドを用いるコントロー
ルされた還元により−CHOに転換できる。

Ｘ′カルボキシ基はＸ′又はＷアルコキシカルボニル
基の従来の脱エステル化により得ることができる。R₁₀
がＮ保護基でありＸ′又はＷがベンジルオキシカルボニ
ル基のとき脱エステル化及び脱保護基段階は好都合には
従来の水素化例えば前述のものにより同時に行うことが
できる。一方、Ｘ′カルボキシ基はＸ′又はＷシアノ基
の従来の酸又は塩基の加水分解により得ることができ
る。

Ｘ′クロロカルボニル基は、高温度の塩化チオニルに
よるＸ′カルボキシ基の処理により得ることができる。

Ｘ′CH₃CO−基は、N,O−ジメチルヒドロキシルアミン
とクロロカルボニル基との反応及びメチルリチウムによ
る処理により得ることができる。

Ｘが1,2−オキサゾール−５−イルを表すとき、Ｘ′C
H₃CO基の反応は塩基性条件例えば水素化ナトリウム及び
触媒量のエタノールの下好適な溶媒例えばトルエン中で
エチルホルメートにより低温度で行われ次に還流され
て、ケトアルデヒド（IV a）のナトリウム塩 を生ずる。

乾燥溶媒例えばメタノール、エタノール又はジグライ
ム中のアミン化剤例えばヒドロキシルアミン−Ｏ−スル
ホン酸による外界温度のそして好ましくはアザヒシクル
のアミン化を最小にするための酸例えば硫酸、ｐ−トル
エンスルホン酸又はカリウム水素サルフエートの存在下
の式（IV a）の化合物の次の環化は、式（Ｉ）の化合物
を生ずる。

一方式（IV a）の化合物は、外界温度で氷酢酸の存在
下エタノール中のジメチルアミンにより環化工程前に処
理されてビニロガウムアミド（IV b） を生じ、それは式（IV a）の化合物について前述したよ
うに環化できる。

３−（C₁〜_２アルキル）−置換1,2−オキサゾール−
５−イル基は、Ｘ′CH₃CO基と酢酸エチル又はプロピオ
ン酸エチルとの反応により製造された式（IV a）の化合
物の適当に置換されたアナローグを用いて同様に製造で
きる。

Ｘが1,3−オキサゾール−５−イルを表すとき、Ｘ′
−CHO基の反応は、高温度における塩基例えば炭酸カリ
ウムの存在下ヒドロキシル性溶媒例えばメタノール中で
トシルメチルイソシアニドによる処理により行うことが
できる。得られた４−メトキシ−オキサゾリンは単離さ
れそして蒸留により精製できる。これは、次にポリ燐酸
中で例えば160℃で10分間加熱することにより1,3−オキ
サゾール−５−イルに転換できる。

Ｘが２−置換1,3−オキサゾール−５−イル基を表す
とき、Ｘ′−COCH₃基は先ず好適な溶媒例えばメタノー
ル中の臭素による処理によつて−COCH₂Br基に転換で
き、アザビシクルの窒素は、塩酸塩又は臭化水素酸塩と
して、又は低温度におけるリチウムジイソプロピルアミ
ド及びトリメチルシリルクロリド次に低温度におけるテ
トラヒドロフラン中のＮ−ブロモサクシンイミドにより
保護される。一方、Ｘ′−COCl基は、低温度におけるエ
ーテル中のジアゾメタン次に外界温度における酢酸中の
臭化水素による処理によつて−COCH₂Br基に先ず転換さ
れる。

−COCH₂Br基は、次にN,N−ジメチルホルムアミド又は
アセトン中のNaN₃による処理次にエタノール性HCl中のP
d/C触媒による水素化により、又はヘキサメチレンテト
ラミンによる処理次にメタノール性HCl中の加水分解に
より−COCH₂NH₂に転換できる。

−COCH₂NH₂基は次にC₂〜_３アルカン酸の適切な誘導体
例えば無水物又は塩化物によりアシル化されてアシルア
ミノケトン（IV c） を生じ、それは高温度で好適な脱水剤例えばポリ燐酸、
硫酸又は五塩化燐を用いて環化できる。

Ｘが２−フリルを表すときＸ′CHO基はプロパナルの
反応性誘導体例えば３−トシル誘導体により処理でき、
そしてカルボニル基は好ましくは外界温度でジメチルホ
ルムアミド中でナトリウム４−メチルフエニルスルフイ
ネートと２−（２−ブロモエチル）−1,3−ジオキソラ
ンとの反応により製造される環状アセタール（Ｖ） として保護される。

初め低温度で次に外界温度に上げる塩基例えばｎ−ブ
チルリチウムの存在下不活性溶媒例えばテトラヒドロフ
ラン中Ｘ′CHO基と式（Ｖ）の化合物との反応は、式（I
V d） の化合物を生じ、それは酸例えば氷酢酸（それは又溶媒
として働く）の存在下高温度で環化できる。

アルキル置換フリル基は、対応するケトン又はアルデ
ヒドから製造される式（Ｖ）の化合物の適当に置換され
たアナローグを用いて同様に得ることができる。

Ｘが２−又は３−フリル基を表すとき、アザビシクリ
ツクケトンは、２−又は３−位でリチウム化されたフラ
ン誘導体により処理でき、それは低温度における不活性
溶媒例えばジエチルエーテル中のｎ−ブチルリチウムと
フラン又は３−ブロモフラン誘導体との反応、次にルイ
ス酸例えば塩化第二錫又は三弗化硼素エテレートの存在
下のアセトニトリル中のトリエチルシランを用いる得ら
れたアルコール中間体の還元により製造される。

X1,3−チアゾール−５−イル基は、高温度で五硫化燐
を用いる式（IV c）の化合物を脱水且環化することによ
り得ることができる。

任意に３−置換1,2−チアゾール−５−イル基は、好
適な溶媒例えばメタノール又はエタノール中の還元剤例
えばラネーニツケル及び水素による処理により行われる
開環により対応するオキサゾリル基から製造されて式
（IV e） のビニロガウスアミドを生じ、それは高温度で溶媒例え
ばトルエン中で好適な酸化剤の存在下五硫化燐を用いて
環化できる。

式（IV a）〜（IV e）において、可変基は式（Ｉ）に
おいて規定される通りである。上述において、Ｒは適当
ならばメチル又はエチルを表す。

必要であれば、エンド異性体は、式（II）又は（II
I）の化合物の環化後任意の好都合な工程で得られるか
又は単離できる。しかしエンド異性体の製造は好ましく
は必要な基Ｘの導入前に行われる。従つて例えば式
（Ｉ）の化合物が（2,1,0）の値（p,r,s）を有し、そし
て方法の変法（ａ）（L¹及びＸ″が一緒になつて−COO
−を表す）が用いられるならば、エキソ立体配置を有す
る得られたカルボキシエステル中間体は、適切なアルカ
リ金属アルコキシド例えばナトリウムエトキシドによる
処理によりエピメル化反応にかけられる。エンド及びエ
キソ異性体の得られた混合物は、次にクロマトグラフイ
により分離でき、そしてエンド異性体はアルコキシカル
ボニル基Ｘ′の次の変換に用いられる。或る場合には、
式（III）の化合物の環化次にCHX′への得られたカルボ
ニル基の転換は、エキソ及びエンド異性体の混合物を生
じ、それらは次の変換後後の工程でクロマトグラフイに
より好都合に分離される。

本発明は又式（Ｉ）の化合物又はその製薬上許容しう
る塩を製造する方法を提供し、その方法は式（VI） （式中p,r及びｓは式（Ｉ）で規定した通りである）の
化合物を反応させてシアノ基を式（Ｉ）で規定した基Ｘ
へ転換しそして次に任意に製薬上許容しうる塩を形成し
てもよいことよりなる。

シアノ基の転換は、前述のＸ′シアノ基の転換につい
て記述された通りである。

式（II），（III）及び（VI）の中間体は周知の化合
物（例えばヨーロツパ特許公開第0094742号明細書に記
載）であるか又は同様にして製造できる。

Ｘ″及びL¹が一緒になつて−COO−を表す式（II）の
中間体は、例えばクサン（Kuthan）ら「コル．チエツコ
スラパ．ケム．コム．（Coll.Czechoslov.Chem.Com
m.）」1977,42,283に記載されているか、又は５％Pt/C
によるピリジン環の従来の水素化そして乾燥アセトン中
の臭化ベンジル及び炭酸カリウムによる処理による窒素
原子のベンジル化により、それから製造できる。

L¹が脱離基である式（II）の中間体は、例えばスプレ
イ（Spry）ら「J.オルグ．ケム．」1969,34,3674及びハ
ツセ（Hasse）ら「ケム．ベリ．（Chem.Ber）」1960,9
3,1686に記載されている。

式（III）の中間体は、例えばマーテル（Martell）ら
「J.フアーマ．サイ．（Pharm.Sci.）」1963,52（４）,
331;スターンバツハ（Sternbach）ら「J.A.C.S.」1952,
74,2215;チル（Thill）ら「J.オルグ．ケム．」1968,3
3,4376及びヨーロツパ特許第0094742号明細書に記載さ
れている。

式（Ｉ）の化合物の製薬上許容しうる塩は、式（Ｉ）
の式で前述の如き適当な酸との反応により従来通り形成
できる。

本発明の化合物は、中枢神経系内のマスカリン受容体
における作用を経てアセチルコリン機能を増大させそし
てそのため痴呆の治療及び／又は予防に用いられる可能
性を有する。

本発明は又痴呆の治療および予防のための製薬組成物
を提供し、それは式（Ｉ）の化合物又はその製薬上許容
しうる塩及び製薬上許容しうる担体を含む。

組成物は錠剤、カプセル、粉末、顆粒、トローチ、座
剤、再溶解可能な粉末又は液剤例えば経口又は滅菌非経
口溶液又は懸濁液の形である。

投与の一定性を保つために、本発明の組成物は単位投
与物の形であるのが好ましい。

経口投与用の単位投与物の形は錠剤及びカプセルであ
りそして従来の賦形剤例えば結合剤例えばシロツプ、ア
ラビアゴム、ゼラチン、ソルビトール、トラガントガム
又はポリビニルピロリドン；充填剤例えばラクトース、
砂糖、とうもろこしでん粉、燐酸カルシウム、ソルビソ
ール又はグリシン；打錠用滑沢剤例えばステアリン酸マ
グネシウム；崩壊剤例えばでん粉、ポリビニルピロリド
ン、ナトリウムでん粉グリコラート又は微結晶セルロー
ス；又は製薬上許容しうる湿潤剤例えばナトリウムラウ
リルサルフエートを含むことができる。

固体組成物は混合、充填、打錠などの従来の方法によ
り得ることができる。混合操作の繰返しは多量の充填剤
を用いるこれらの組成物全体に活性剤を分布するのに用
いることができる。これらの操作はもち論当業者にとり
周知である。錠剤は製薬の実施に周知の方法により特に
腸溶性コーテイングによりコーテイングできる。

経口液剤は、例えばエマルシヨン、シロツプ又はエリ
キシルの形であるか又は使用前に水又は他の好適な媒体
により再溶解する乾燥生成物として提供できる。このよ
うな液体組成物は、従来の添加物例えば懸濁剤例えばソ
ルビトール、シロツプ、メチルセルロース、ゼラチン、
ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロ
ース、ステアリン酸アルミニウムゲル、水素化食用脂；
乳化剤例えばレシチン、ソルビタンモノオレエート又は
アラビアゴム；水性又は非水性の媒体（食用油を含む）
例えばアーモンド油、分留ココナツツ油、油状エステル
例えばグリセリンのエステル又はプロピレングリコール
又はエチルアルコール、グリセリン、水又は正常の塩
水；保存料例えばメチル又はプロピルｐ−ヒドロキシベ
ンゾエート又はソルビン酸；そしてもし所望ならば従来
の香味料又は着色剤を含むことができる。

非経口投与では、流体単位投与物の形が、化合物及び
滅菌媒体を利用して製造され、そして用いられる濃度に
応じて媒体中に懸濁されるか又は溶解される。溶液を製
造するのに化合物は注射用の水に溶解されそして滅菌
過され次に好適なバイアル又はアンプルに充填されそし
てシールされる。有利には補助剤例えば局所麻酔剤、保
存剤及びバツフアー剤が媒体中に溶解できる。安定性を
増大するために、組成物はバイアルに充填後凍結され水
は真空下除去される。非経口懸濁液は実質的に同一のや
り方で製造されるが、ただし化合物は溶解される代りに
媒体中に懸濁されそして滅菌は過により達成できな
い。化合物は滅菌媒体に懸濁される前にエチレンオキシ
ドにさらされることにより滅菌できる。有利には界面活
性剤又は湿潤剤が組成物に含まれて化合物の均一な分布
を助ける。

組成物は投与の方法に応じて0.1〜99重量％好ましく
は10〜60重量％活性物質を含むことができる。

本発明の化合物はヒトを含む哺乳動物の痴呆の治療及
び／又は予防の方法において使用され、それは患者に有
効量の式（Ｉ）の化合物又はその製薬上許容しうる塩を
投与することよりなる。

このような障害の治療に用いられる化合物の投与量
は、障害の程度、患者の体重及び化合物の相対的有効性
に応じ通常の方法で変化しよう。しかし一般的なガイド
として好的な単位投与物は0.05〜100mg例えば0.2〜50mg
であり、そしてこのような単位投与物は１日１回以上例
えば１日２又は３回投与されて、１日当りの全投与量は
約0.01〜10mg/kgの範囲にあり、このような治療は多く
の週又は月に及ぶ。

上述の投与量の範囲内で、毒性学上の作用は本発明の
化合物について示されていない。

他の面において、本発明は活性治療物質として用いる
式（Ｉ）の化合物又はその製薬上許容しうる塩を提供す
る。

本発明はさらに痴呆の治療及び／又は予防に用いられ
る式（Ｉ）の化合物又はその治療上許容しうる塩を提供
する。

〔実施例〕 以下の実施例は本発明を説明しそして以下の参考例は
それに対する中間体の製造を示す。

参考例１ （±）３−シアノ−１−アザビシクロ〔2.2.2〕オクタ
ン（D1） 乾燥ジメトキシエタン（350ml）中の３−キヌクリジ
ノン（12.5g;0.10モル）トシルメチルイソシアニド（2
5.4g;0.13モル）及び乾燥エタノール（10ml;0.17モル）
の混合物を氷で冷却しそしてカリウムｔ−ブトキシド
（28.0g;0.25モル）により部分的に処理し、一方５℃〜
10℃の間に温度を保つた。添加完了後氷浴を除き攪拌を
さらに30分間続けた。反応物を次に2.5時間40℃で加熱
した。冷却後沈でんを去し液を真空下濃縮した。溶
離液として酢酸エチル中の２％メタノールを用いる中性
アルミナ〔ブロツクマン（Brockmann）グレード１〕に
よる精製によりシロツプとして表題化合物が得られた。
（10.0g;74％）。それは冷却により結晶となつた。

参考例２ （±）３−アセチル−１−アザビシクロ〔2.2.2〕オク
タン（D2） 窒素下０℃に冷却した乾燥エーテル（125ml）中の
（±）３−シアノ−１−アザビシクロ〔2.2.2〕オクタ
ン（D1,10.0g;0.07モル）の溶液に、15分かけてメチル
リチウム（エーテル中の1.5M溶液67ml;0.10モル）を加
えた。０℃で２時間後反応を5N硫酸125mlにより停止し
そして氷温でさらに３時間撹拌した。エーテル層を分離
後水性相を炭酸カリウムにより飽和させクロロホルム
（４×100ml）に抽出した。合わせた抽出物を乾燥（Na₂
SO₄）し真空下濃縮して11.5gの粗ケトンを得た。溶離液
として酢酸エチル・シクロヘキサン（1:1）を用いる中
性アルミナの精製により、冷却すると固化する無色の油
として表題化合物（D2）を得た。（7.0g;64％）。

参考例３ （±）３−オキソ−３−（１−アザビシクロ〔2.2.2〕
オクト−３−イル）プロパナルナトリウム塩（D3） 乾燥トルエン（75ml）中の（±）３−アセチル−１−
アザビシクロ〔2.2.2〕オクタン（D2）（2.7g;0.0175モ
ル）の溶液を、水素化ナトリウム（油中80％分散物の0.
58g;0.019モル）及び触媒量のエタノールにより窒素下
氷温で処理した。エチルホルメート（2.8ml;0.035モ
ル）を滴下した。１時間氷温で攪拌後反応物を放置して
室温とし次に４時間還流した。冷却した反応物を乾燥エ
ーテルにより希釈した。過するとクリーム色の固体
（3.1g;87％）として表題化合物が得られ、それをさら
に精製することなく次の工程に用いた。

参考例４ （±）１−アザビシクロ〔2.2.2）オクト−３−イルカ
ルボキシアルデヒド（D4） 方法（ａ） ３−シアノ−１−アザビシクロ〔2.2.2〕オクタンを経
由する製造 乾燥トルエン（50ml）中の（±）３−シアノ−１−ア
ザビシクロ〔2.2.2〕オクタン（D1,2.1g,0.0154モル）
の攪拌した溶液を窒素下−65℃に冷却しそして20分かけ
てトルエン中のジイソブチルアルミニウムヒドリドの1.
5M溶液（13.3ml,0.020モル）により処理した。溶液をこ
の温度に20分間攪拌し次に２時間かけて室温とし、10％
水酸化ナトリウム溶液（50ml）を加えそしてクロロホル
ム（３×60ml）により抽出した。合わせた有機抽出物を
乾燥（Na₂SO₄）し真空下濃縮してベージュ色の半固体
（2.3g）が得られ、その約50％は表題化合物（D4）であ
つた。残りの50％の多くは原料（D1）であつた。この混
合物を精製することなく用いた。

方法（ｂ） Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシカルボキサミドを経る製造 ジイソブチルアルミニウムヒドリド（トルエン中の1.
5モル溶液の34ml,0.052モル）を、窒素下−60℃で乾燥
テトラヒドロフラン（170ml）中の（±）１−アザビシ
クロ〔2.2.2〕オクト−３−イル−Ｎ−メチル−Ｎ−メ
トキシカルボキサミド（D22）（5.14g,0.026モル）の溶
液に滴下した。反応物を１時間かけて−10℃に放置して
温め次に氷冷の十分に攪半した塩酸（50ml,2M）への添
加により停止した。溶液を真空下濃縮して小さな容量と
し固体炭酸カリウムにより塩基性とした。得られた固体
の塊を酒石酸ナトリウムカリウムの水溶液により処理し
て生成物をクロロホルムによる抽出の繰返しにより回収
した。有機相を分離し硫酸ナトリウムにより乾燥し真空
下濃縮してガムとした。これをエーテルに溶解しそして
過して褐色の油が得られ、それを蒸留（bp.150℃,0.5
mmHg）して表題化合物（D4,1.92g,54％）を得た。¹ H NMR（CDCl₃）δ:1.35−1.8（4H,m,5−CH₂,8−CH₂）,
2.55（1H,m,4−CH）,2.7−3.1（6H,m,2−CH₂,7−CH₂,6
−CH₂）,3.38（1H,m,3−CH）,9.8（1H,s,CHO）．¹³ CMR（CDCl₃）δ:22.5,C−４及びＣ−5;27,C−8;46.5,
47及び47.5,C−2,C−6,C−7;49.5,C−3;204,C−9, 参考例５ ２−〔２−（４−メチルフエニルスルホニル）エチル〕
−1,3−ジオキソラン（D5） DMF（100ml）中のナトリウム４−メチルフエニルスル
フイネート−水和物（37.2g,0.19モル）の懸濁物を２−
（２−ブロモエチル）−1,3−ジオキソラン（20ml,0.17
モル）により処理しそして混合物を64時間室温で攪半し
た。透明な溶液を100mlの水酸化アンモニウム溶液を含
む1000mlの氷／水に注いだ。混合物を激しく攪拌しそし
て沈でんした材料を固化した。この生成物を去し水洗
し乾燥しそして２−プロパノール／エーテルにより再結
晶して白色の結晶状固体として表題化合物（D5）を得
た。（28.7g,66％）。mp78〜80℃。¹ H Mmr（CDCl₃）δ:1.75−2.20（2H,m）,2.42（3H,s）,
2.95−3.35（2H,m）,3.70−3.95（4H,m）,4.88（1H,t,J
＝4Hz）,7.15−7.40（2H,m）,7.60−7.85（2H,m）． 参考例６ （±）２−〔３−（１−アザビシクロ〔2.2.2〕オクト
−３−イル）−３−ヒドロキシ−２−（４−メチルフエ
ニルスルホニル）プロピル〕−1,3−ジオキソラン（D
6） 窒素下−60℃で乾燥THF（100ml）中の２−〔２−（４
−メチルフエニルスルホニル）エチル〕−1,3−ジオキ
ソラン（D5,4.35g,0.017モル）の溶液をヘキサン中のｎ
−ブチルリチウムの1.6M溶液（10.0ml,0.016モル）によ
り処理しそして10分間攪拌した。混合物を次に乾燥THF
（20ml）中の粗（±）１−アザビシクロ〔2.2.2〕オク
ト−３−イルカルボキサアルデヒド（D4,2.3g）の溶液
により処理しそして混合物を1.5時間かけて放置して室
温に加温した。溶液を飽和炭酸カリウム溶液により処理
しそしてクロロホルム（３×80ml）により抽出した。合
わせた抽出物を乾燥（Na₂SO₄）しそして真空下濃縮して
粘稠なオレンジ色の油（7.7g）が得られ、それは表題化
合物（D6）を含んだ。この物質を精製することなく用い
た。

参考例７ ２−メチル−２−〔２−（４−メチルフエニルスルホニ
ル）エチル〕−1,3−ジオキソラン（D7） エチレングリコール（30ml）中の４−メチルフエニル
スルフイン酸（23.7g,0.15モル）の攪拌したスラリーを
10分間メチルビニルケトン（6.3ml,0.075モル）により
処理し次に24時間室温で攪拌した。混合物を5M水酸化ア
ンモニウム溶液（100ml）を含む氷／水（1000ml）中に
注ぎそして15分間激しく攪拌した。白色の沈でんを去
し、水洗し、乾燥しそして２−プロパノール/60〜80ペ
トロールにより再結晶して白色の結晶状固体として表題
化合物（D7）を得た。（15.2g,75％）。mp122〜123℃。¹ H Nmr（CDCl₃）δ:1.28（3H,s）,2.00−2.10（2H,m）,
2.45（3H,s）,3.13−3.23（2H,m）,3.80−3.95（4H,m）
7.32−7.40（2H,m）,7.75−7.82（2H,m）． 参考例８ （±）２−〔３−（１−アザビシクロ〔2.2.2〕オクト
−３−イル）−３−ヒドロキシ−２−（４−メチルフエ
ニルスルホニル）プロピル〕−２−メチル−1,3−ジオ
キソラン（D8） 窒素下−60℃で乾燥THF（150ml）中の２−メチル−２
−〔２−（４−メチルフエニルスルホニル）エチル〕−
1,3−ジオキソラン（D7,5.4g,0.020モル）の攪拌した懸
濁液をヘキサン中の1.6Mn−ブチルリチウム（11.9ml,0.
019モル）により処理し、そして混合物を放置して０℃
に加温して均質な溶液を得た。これを次に−60℃に冷却
しそして乾燥THF（20ml）中の粗（±）１−アザビシク
ロ〔2.2.2〕オクト−３−イルカルボキシアルデヒド（D
4,2.4g）の溶液により処理しそして溶液を30分かけて放
置して室温に加温した。混合物を飽和炭酸カリウム溶液
により処理しそしてクロロホルム（３×100ml）により
抽出した。合わせた抽出物を乾燥（Na₂SO₄）し真空下濃
縮して結晶性のベージユ色の固体（11.1g）が得られ、
それは表題化合物（D8）を含んだ。この物質を精製する
ことなく用いた。

参考例９ （±）エキソ−エチル１−アザビシクロ〔2.2.2〕ヘプ
ト−３−イルカルボキシレート（D9） （±）エキソ−エチル１−ベンジル−１−アゾニアビ
シクロ〔2.2.1〕ヘプト−３−イルカルボキシレートプ
ロミド（ヨーロツパ特許公開第0257741号明細書参考例
９）（54g,0.16モル）をエタノール（400ml）に溶解し
そして大気圧且25℃で10％Pd−Ｃ（8.5g）により水素化
した。２時間後溶液を過し真空下濃縮してガムを得
た。これをクロロホルムと飽和炭酸カリウム水溶液との
間に分配しそして有機層を分離し乾燥（Na₂SO₄）しそし
て真空下濃縮してガムを得た。このガムを蒸留して無色
の油として表題化合物（D9）を得た。（23g,85％）。bp
150℃（0.5mm）。¹ H Nmr（CDCl₃）δ 1.10−1.20（1H,m）,1.25（3H,t,J
＝7Hz）,1.54−1.67（1H,m）,2.15−2.25（1H,m）,2.28
−2.35（1H,m）,2.38−2.50（1H,m）,2.60−2.67（1H,
m）,2.70−2.90（3H,m）,2.93−3.03（1H,m）,4.13（2
H,q,J＝7Hz）． 参考例10 （±）エキソ−１−アザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−３
−イルカルボキシアルデヒド（D10） 方法（ａ） エチルカルボキシレートを経由する製造 窒素下−65℃で乾燥トルエン（50ml）中の（±）エキ
ソ−エチル１−アザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−３−イ
ルカルボキシレート（D9,1.7g,0.010モル）の攪拌した
溶液をトルエン中の1.5Mジイソブチルアルミニウムヒド
リド（9.2ml,0.014モル）により処理し、４時間−65℃
で攪拌した。溶液を氷酢酸（3ml）により処理しそして
放置して室温に加温し次に10％水酸化ナトリウム溶液に
より塩基性とし炭酸カリウムにより飽和しそしてクロロ
ホルム（３×60ml）により抽出した。合わせた抽出物を
乾燥（Na₂SO₄）しそして真空下濃縮して無色の油（1.0
g）を得て、それは表題化合物（D10）を含んだ。これは
精製することなく用いた。

方法（ｂ） Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシカルボキシアミドを経由する
製造 乾燥テトラヒドロフラン（50ml）中の（±）エキソ−
１−アザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−３−イル−Ｎ−メ
チル−Ｎ−メトキシカルボキシアミド（D16）（3.7g,0.
020モル）の溶液を窒素の雰囲気下−60℃に冷却しそし
てトルエン中の1.5Mジイソブチルアルミニウムヒドリド
（17.5ml,0.026モル）により処理した。反応物を1.45時
間−20℃に放置して加温し、60℃に冷却しそして−20℃
で5N塩酸（50ml）の激しく攪拌する溶液に加えた。混合
物を次に真空下濃縮してテトラヒドロフランを除きそし
て固体の含水炭酸カリウムによりpH11に調節した。沈で
んした水酸化アルミニウムを飽和酒石酸ナトリウムカリ
ウムを加えることにより溶解しそしてアルデヒド生成物
をクロロホルム（４×100ml）により抽出することによ
り回収した。有機抽出物を硫酸ナトリウムにより乾燥し
そして真空下濃縮してガムを得て、それを蒸留（0.5mmH
gでbp90〜100℃）して無色の油（D10,1.93g,77％）とし
て表題化合物を得た。¹ H NMR（CDCl₃）δ:1.05−1.35（1H,m）,1.5−1.8（1H,
m）,2.2−2.95（7H,m）,3.1（1H,m）,9.75（1H,s）． 参考例11 （±）２−〔３−（１−アザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト
−３−イル）−３−ヒドロキシ−２−（４−メチルフエ
ニルスルホニル）プロピル〕−1,3−ジオキソラン（D1
1） 粗（±）エキソ−１−アザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト
−３−イルカルボキシアルデヒド（D10,1.0g）を参考例
６の方法におけるように処理してオレンジ色の油（5.1
g）を得て、それは表題化合物（D11）を含んだ。これを
精製することなく用いた。

参考例12 （±）２−〔３−（１−アザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト
−３−イル）−３−ヒドロキシ−２−（４−メチルフエ
ニルスルホニル）プロピル〕−２−メチル−1,3−ジオ
キソラン（D12） 粗（±）エキソ−１−アザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト
−３−イルカルボキサアルデヒド（D10,0.92g）を参考
例８の方法におけるように処理して淡黄色の固体（5.6
g）が得られ、それは表題化合物（D12）を含んだ。これ
を精製することなく用いた。

参考例13 （±）１−〔３−（１−アザビシクロ〔2.2.2〕オクタ
ン）〕−プタン−1,3−ジオンナトリウム塩 トルエン中の（±）３−アセチル−１−アゼビシクロ
〔2.2.2〕オクタン（D2,1.54g,0.01モル）の溶液をデイ
ーン・アンド・スターク・トラツプを用いて共沸的に乾
燥した。乾燥した溶液（30ml）を窒素下水素化ナトリウ
ム（油中の80％分散液0.30g,0.01モル）、酢酸エチル
（1.5ml,0.015モル）及び１滴のエタノールにより処理
した。１時間おだやかに加温した後混合物を８時間還流
した。追加の部分の水素化ナトリウム（80％分散液の0.
1g,0.003モル）及び酢酸エチル（1.0ml,0.01モル）を２
時間後に加えた。反応物を乾燥エーテルにより希釈し
た。過により黄色の固体（1.45g,67％）として表題化
合物（D13）を得て、それは次の工程で精製することな
く用いた。

参考例14 （±）３−（α−アミノアセチル）−１−アザビシクロ
〔2.2.2〕オクタン二塩酸塩（D14） ジエチルエーテル（250ml）中の（±）３−アセチル
−１−アザビシクロ〔2.2.2〕オクタン（D2）（10.6g;
0.069モル）の溶液を過剰の臭化水素ガスにより処理し
た。溶液を真空下除去しそして残渣をメタノール（250m
l）に溶解しそして０℃で臭素（10.9g,0.069モル）によ
り処理しさらに48時間放置して室温とした。蒸留水（20
0ml）を次に０℃で反応物に加え、次に40℃以下に保持
しつつガムに濃縮した。ガムを乾燥ジメチルホルムアミ
ド（250ml）に溶解しそして０℃でナトリウムアジド（1
0.6g,0.16モル）により処理した。反応物を放置して３
時間室温とし次に高真空下急速に濃縮してガムとした。
ガムを次にクロロホルムと飽和炭酸カリウム水溶液との
間に分配し、有機層を分離し、硫酸ナトリウムにより乾
燥しそして溶液の温度を30℃以下に保ちつつ高真空下急
に濃縮した。得られたクロロホルムのないガムをメタノ
ール（300ml）に直ちに溶解しそして濃塩酸（30ml）次
に炭素上10％パラジウム（3.0g）により処理しそして混
合物を15時間大気圧下で水素化した。触媒を次に去し
そして液を真空下濃縮してガムが得られ、それをメタ
ノール／エーテルにより処理し、次に表題化合物二塩酸
塩（D14）が針状で結晶となつた。（6g;40％）mp250〜2
52℃（分解）。¹ H Nmr（d₆−DMSO）δ:1.72及び2.02（それぞれ2H,m,5
−ＣＨ _２及び８−ＣＨ _２）;3.05−3.60（8H,m,2−Ｃ
Ｈ ₂,7−ＣＨ ₂,6−ＣＨ ₂,3−ＣＨ,4−ＣＨ）,4.02及び4.
30（2H,それぞれd,J＝15Hz,10−ＣＨ _２）;8.42（3H,bs,
NH₃），及び10.70（1H,bs,NH）．¹³ C Nmr（d₆−DMSO）δ:18.6及び22.8,5−Ｃ及び８−C;
22.4,4−C;4.33,3−C;45.0,45.2,45.2及び45.9,2−C,6
−C,7−C,10−C,202.9,9Ｃ＝Ｏ 参考例15 （±）３−〔α−（アセチルアミノ）アセチル〕−１−
アザビシクロ〔2.2.2〕オクタン（D15） 無水クロロホルム（30ml）中の（±）３−（α−アミ
ノアセチル）−１−アザビシクロ〔2.2.2〕オクタン（D
14）の二塩酸塩（0.8g,0.0033モル）の懸濁物を1/2時間
０℃で塩化アセチル（0.76g,0.01モル）及びピリジン
（4.58g,0.058モル）により処理した。反応物を15時間
放置して室温とし次に真空下濃縮した。残渣をクロロホ
ルムと飽和炭酸カリウム水溶液との間に分配した。有機
相を分離し硫酸ナトリウムにより乾燥しそして真空下濃
縮してガムとしそれを酢酸エチル中の10％メタノールの
中性アルミナのクロマトグラフイにかけた。これは油と
して表題化合物を生じた。（0.4g,58％）。¹ H Nmr（CDCl₃）δ:1.43及び1.66（それぞれ2H,m,5−Ｃ
Ｈ _２及び８−ＣＨ _２）2.05（3H,s,CＨ _３）;2.15（1H,m,
4−CH）;2.65−2.95（6H,m,2−ＣＨ,7−ＣＨ _２及び６−
ＣＨ _２）;3.35（1H,qd,J＝6Hz,J＝2Hz,2−ＣＨ）;4.05
及び4.3（それぞれ1H,dd,J＝18Hz,J＝3Hz,−COCＨ _２）;
6.27（1H,bs,NＨ）． 参考例16 （±）エキソ−１−アザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−３
−イル−Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシカルボキシアミド
（D16） 塩酸（5N,250ml）中の（±）エキソ−エチル−１−ア
ザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−３−イルカルボキシレー
ト（D9）（8.0g,0.047モル）を1.5時間還流加熱した。
反応物を次に真空下濃縮して固体とし、それを塩化チオ
ニル（200ml）に溶解し、0.5時間還流加熱し、二酸化硫
黄及び塩化水素の多量の発生が止んだ。反応物を次に真
空下濃縮してガムとし、それからトルエンとの共蒸発に
より過剰の塩化チオニルを追い出した。残渣を窒素の雰
囲気下乾燥アセトニトリル（200ml）に溶解しそしてN,O
−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（5g,0.05モル）
により処理した。０℃に冷却後ピリジン（18g,0.230モ
ル）を滴下した。反応物を16時間かけて放置して室温と
した。溶媒を次に真空下除去しそして残渣を飽和炭酸カ
リウム水溶液とクロロホルムとの間に分配した。有機相
を分離し硫酸ナトリウムにより乾燥しそして真空下濃縮
してガムとし、それを真空下蒸留して表題化合物を得
た。（3.1g,36％）。0.1mmHgでbp150℃。¹ H Nmr（CDCl₃）δ:1.2及び1.6（それぞれ1H,m,5−ＣＨ
_２）;2.33（1H,m,4−Ｈ）;2.5（2H,m）;2.7−3.0（5H,
m）;3.18（3H,s,N−ＣＨ _３）;3.70（3H,s,O−ＣＨ _３） 参考例17 （±）エキソ−及びエンド−３−アセチル−１−アザビ
シクロ〔2.2.1〕ヘプタン（D17） 乾燥テトラヒドロフラン（65ml）中の（±）エキソ−
１−アザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−３−イル−Ｎ−メ
チル−Ｎ−メトキシカルボキサアミド（D16）（3.10g,
0.168モル）の溶液を０℃に冷却しそして1.5時間窒素の
雰囲気下ヘキサン中のメチルリチウム（11.1ml,1.6M,0.
017モル）により処理した。反応物を次に酢酸（3ml）の
添加により中止し真空下濃縮した。得られたガムを次に
飽和炭酸カリウム水溶液とクロロホルムとの間に分配し
た。有機相を分離し硫酸ナトリウムにより乾燥し真空下
濃縮してガムとし、それを150℃及び0.2mmHgで蒸留して
エキソ及びエンド混合物の9:1混合物として表題化合物
（D17）を得た。（1.5g,65％）。¹ H Nmr（CDCl₃）（主なエキソ異性体に相当するシグナ
ル）δ:1.2及び1.6（それぞれ1H,m,5−ＣＨ _２）;2.1（1
H,m,4−ＣＨ）;2.18（3H,s,CＨ _３）;2.2−2.9（6H,m,3
−ＣＨ,2−ＣＨ,6−ＣＨ ₂,7−ＣＨ _２）;3.0（1H,d,d,d
J＝12Hz,6Hz,3Hz,2−ＣＨ） 参考例18 （±）エキソ−及びエンド−３−（α−アミノアセチ
ル）−１−アザビシクロ〔2.2.1〕ヘプタン二塩酸塩（D
18） エーテル（100ml）中の（±）エキソ−及びエンド−
３−アセチル−１−アザビシクロ〔2.2.1〕ヘプタン（D
17）（1.5g,0.01モル）を過剰の臭化水素ガスにより処
理した。溶媒を次に真空下除去しそして残渣をメタノー
ル（50ml）に溶解した。この溶液に臭素（1.71g,0.011
モル）を加えそして反応物を24時間室温に放置した。さ
らに臭素（0.85g,0.005モル）を加えそしてさらに24時
間室温に放置後水（50ml）を加えそして反応物を真空下
濃縮して40℃以下でガムを得た。残渣を乾燥ジメチルホ
ルムアミド（50ml）に溶解しそして０℃でナトリウムア
ジド（1.65g,0.025モル）により処理した。反応物を３
時間かけて室温に放置し次に40℃以下で高真空下濃縮し
た。残渣を炭酸カリウム水溶液とクロロホルムとの間に
分配しそして有機層を分離し硫酸ナトリウムにより乾燥
しそして30℃以下で高真空で濃縮した。残渣をメタノー
ル（100ml）に直ちに溶解しそして濃塩酸（5ml）及び木
炭上の10％パラジウム（0.3g）により処理した。混合物
を次に15時間大気圧下で水素化した。触媒を去し溶液
を真空下濃縮してガムとした。メタノール／エーテルに
よる処理により針状物として表題化合物二塩酸塩（D1
8）を得た。（1.71g,68％）。mp225〜230℃。¹ H Nmr（d₆−DMSO）（主なエキソ異性体に相当するシグ
ナル）δ:2.05（1H,m）;2.32（1H,m）;3.13（1H,d,J＝8
Hz）;3.40（1H,d,J＝8Hz）;3.45−3.70（6H,m）;4.25及
び4.55（それぞれ1H,d,J＝16Hz） 参考例19 （±）エキソ−及びエンド−１−〔３−（１−アザビシ
クロ〔2.2.1〕ヘプタン）〕−ブタン−1,3−ジオンナト
リウム塩（D19） （±）エキソ及びエンド−３−アセチル−１−アザビ
シクロ〔2.2.1〕ヘプタン（D17）（0.80g,5.75mモル）
をナトリウム乾燥トルエン（25ml）に溶解しそして酢酸
エチル（1.42ml,14.5mモル）水素化ナトリウム（油中80
％分散物）（267mg,8.9mモル）及び１滴のエタノールに
より処理した。溶液を1.5時間攪拌しつつ還流させ、冷
却し等容量のナトリウム乾燥ジエチルエーテルにより希
釈した。ベージユ色の沈でんを去し真空下乾燥して淡
黄色の固体として表題生成物（D19）を得た。（0.99g,8
5％）。この物質を精製することなく次の工程に用い
た。

参考例20 （±）３−（フル−３−イル）−３−ヒドロキシ−１−
アザビシクロ〔2.2.2〕オクタン（D20） 窒素下−60℃で乾燥エーテル（130ml）中の３−ブロ
モフラン（5.0g,テクニカルグレード、0.034モル）の攪
拌した溶液をヘキサン中の1.6Mn−ブチルリチウム（18.
7ml,0.030モル）により処理し、次に５分間攪拌した。
乾燥エーテル（10ml）中の１−アザビシクロ〔2.2.2〕
オクタン−３−オン（3.37g,0.027モル）の溶液を加え
そして得られた混合物を−60℃で40分間攪拌し、次に室
温に放置して加温した。混合物を炭酸カリウム溶液（10
0ml）により処理しそして酢酸エチル（２×100ml）によ
り抽出した。合わせた抽出物を乾燥（Na₂SO₄）し真空下
濃縮して黄色の油が得られ、それを酢酸エチルにより溶
離する塩基性アルミナのクロマトグラフイにかけた。得
られた淡黄色の油は放置すると結晶となつた。この物質
をアセトンにより再結晶して白色の固体として表題化合
物（D20）を得た。（1.40g,21％）。mp130〜133℃。¹ H Nmr（CDCl₃）δ:1.35−1.55（3H,m）,1.95−2.05（1
H,m）,2.10−2.25（1H,m）,2.55−3.25（7H,m）,6.40−
6.50（1H,m）,7.35−7.50（2H,m）． 参考例21 （±）エキソ−及びエンド−３−オキソ−３−〔（１−
アザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−３−イル〕プロパナル
ナトリウム塩（D21） （±）エキソ及びエンド−３−アセチル−１−アザビ
シクロ〔.2.2.1〕ヘプタン（D17）（910mg,6.55mモル）
をナトリウム乾燥トルエン（30ml）に溶解しそして水素
化ナトリウム（油中80％分散物）（556mg,18.5mモル）
を加え、次にエチルホルメート（1.54ml,19mモル）及び
１滴のエタノールを加えた。混合物を１時間還流加熱
し、その後すべての原料を消費した。混合物を２回等容
量のナトリウム乾燥エーテルにより希釈し、そして得ら
れた懸濁物を過して黄／赤色の固体として表題化合物
を得た。（1.24g,定量的）。この物質を精製することな
く次の工程に用いた。

参考例22 （±）１−アザビシクロ〔2.2.2〕オクト−３−イル−
Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシカルボキサアミド（D22） 濃塩酸（80ml）中の（±）３−シアノ−１−アザビシ
クロ〔2.2.2〕オクタン（D1）（6.3g,0.046モル）の溶
液を４時間還流加熱し次に真空下濃縮して黄色のガムを
得た。これをメタノール性塩化水素（100ml）に溶解し
そして２時間還流加熱し、次に真空下濃縮してオレンジ
色の油を得た。この油を過剰の飽和炭酸カリウム溶液に
より処理しそしてクロロホルム（２×100ml）により抽
出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウムにより乾燥し
そして真空下濃縮してオレンジ色の油が得られ、それを
クーゲルロール装置（0.2mmHgでbp120℃）で蒸留して無
色の油としてメチルエステル（6.83g）を得た。8M塩酸
（80ml）中のこのエステル（2.0g,0.012モル）の溶液を
３時間還流加熱し、次に真空下濃縮してベージユ色の固
体を得た。これを塩化チオニル（30ml）により処理しそ
して２時間還流加熱し次に真空下濃縮した。残渣を窒素
下乾燥アセトニトリル（100ml）に溶解し、N,O−ジメチ
ルヒドロキシルアミン塩酸塩（1.45g,0.015モル）によ
り処理し、次に−40℃に冷却し乾燥ピリジン（4.8ml,0.
060モル）を５分かけて滴下した。混合物を２時間かけ
て室温とし、次に真空下濃縮し残渣を炭酸カリウム溶液
とクロロホルムとの間に分配した。有機層を分離し、硫
酸ナトリウムにより乾燥し真空下濃縮して褐色の油が残
りそれをクーゲルロール装置（0.4mmHgでbp150℃）で蒸
留して無色の油として表題化合物を得た。（1.45g,54
％）。¹ H NMR（CDCl₃）δ:1.27−1.41（1H,m）,1.55−1.67（2
H,m）,1.75−1.90（1H,m）,2.00−2.07（1H,m）,2.70−
3.05（6H,m）,3.20（3H,s）,3.20−3.32（1H,m）,3.69
（3H,s）． 実施例１ （±）３−（1,2−オキサゾール−５−イル）−１−ア
ザビシクロ〔2.2.2〕オクタン（E1） 乾燥エタノール（10ml）中の（±）３−オキソ−３−
（１−アザビシクロ〔2.2.2〕オクト−３−イル）−３
−プロパナルナトリウム塩（D3）（0.4g,2.0mモル）の
懸濁物を硫酸水素カリウム（0.81g,6.0mモル）及び硫酸
（0.2g,2.0mモル）により処理してpH6の溶液を得た。乾
燥エタノール（25ml）中のヒドロキシルアミン−Ｏ−ス
ルホン酸（0.25g,2.2mモル）を滴下した。３時間室温で
攪拌後反応物を真空下で濃縮した。残渣を飽和炭酸カリ
ウム溶液（15ml）により処理しそしてエーテル（４×20
ml）に抽出した。合わせた抽出物を洗い（塩水）、乾燥
（Na₂SO₄）しそして濃縮して0.26gの粗生成物を得た。
溶離液としてクロロホルムを用いる中性アルミナのクロ
マトグラフイにより無色の油（0.15g,44％）として表題
化合物が得られ、それをしゆう酸塩に転換した。mp109
〜110℃（アセトン）。

しゆう酸塩:Ir（KBr）υＣ＝N 1560cm^{1 1} H NMR（d₆−DMSO） 1.50−1.80（2H,m）,1.80−2.10
（2H,m）,2.30（1H,m）,3.10−3.50（5H,m）,3.55−3.7
8（2H,m）,6.63（1H,s）,8.56（1H,s），¹³ C NMR（d₆−DMSO） 18.50,22.75,24.52,31.82,45.1
3,45.34,48.57,101.33,150.96,164.59,171.38. 分析:C₁₂H₁₆N₂O₅ 計算値C:53.73;H:6.01;N:10.44 実測値C:53.81;H:5.93;N:10.48 実施例２ （±）３−（フル−２−イル）−１−アザビシクロ〔2.
2.2〕オクタン（E2） 氷酢酸（150ml）中の粗（±）２−〔３−（１−アザ
ビシクロ〔2.2.2〕オクト−３−イル）−３−ヒドロキ
シ−２−（４−メチルフエニルスルホニル）プロピル〕
−1,3−ジオキソラン（D6,7.7g）の攪拌した溶液を48時
間還流加熱した。溶液を真空下濃縮しそして残渣を飽和
炭酸カリウム溶液により塩基性とし、クロロホルム（２
×100ml）により抽出した。合わせた抽出物を乾燥（Na₂
SO₄）しそして真空下濃縮して濃茶色の油が得られ、そ
れを酢酸エチルにより溶離する塩基性アルミナカラムの
クロマトグラフイにかけた。得られた物質を５〜15％メ
タノール／クロロホルムにより溶離するシリカゲルカラ
ムのクロマトグラフイによりそして次にクーゲルロール
装置の蒸留によりさらに精製して無色の油として表題化
合物（E2）を得た。（440mg,0.35mmでbp170〜180℃）。
これをそのしゆう酸塩に転換した。

しゆう酸塩:¹H NMR（d₆−DMSO）δ:1.70−1.85（2H,
m）,1.95−2.15（2H,m）,2.25−2.35（1H,m）,3.20−3.
60（6H,m）,3.65−3.80（1H,m）,6.50−6.60（2H,m）,
7.70−7.75（1H,m）． 実施例３ （±）３−（５−メチル−フル−２−イル）−１−アザ
ビシクロ〔2.2.2〕オクタン（E3） 氷酢酸（250ml）中の粗（±）２−〔３−（１−アザ
ビシクロ〔2.2.2〕オクト−３−イル）−３−ヒドロキ
シ−２−（４−メチルフエニルスルホニル）プロピル〕
−２−メチル−1,3−ジオキソラン（D8,11.1g）の攪拌
した溶液を18時間還流加熱した。溶液を真空下濃縮しそ
して残渣を炭酸カリウム溶液により塩基性としそしてク
ロロホルム（２×100ml）により抽出した。合わせた抽
出物を乾燥（Na₂SO₄）し真空下濃縮して褐色の油が得ら
れ、それを０〜20％メタノール／クロロホルムにより溶
離するシリカゲルのクロマトグラフイにかけた。得られ
た黄色の油をクーゲルロール装置で蒸留して無色の油と
して表題化合物（E3）を得た。0.25mmでbp180〜190℃。
（660mg）。これをその塩酸塩に転換した。mp171〜173
℃。

塩酸塩:¹H Nmr（d₆−DMSO）δ:1.60−1.75（2H,m）,1.8
0−2.00（2H,m）,2.10−2.20（1H,m）,2.23（3H,s）,3.
05−3.45（6H,m）,3.50−3.65（1H,m）,6.60−6.07（1
H,m）,6.32−6.38（1H,m）． 分析:C₁₂H₁₇NO.HCl 計算値:C:63.30;H:7.90;N:6.15. 実測値:C:63.20;H:8.00;N:6.15. 実施例４ （±）エキソ−３−（フル−２−イル）−１−アザビシ
クロ〔2.2.1〕ヘプタン（E4） 氷酢酸（200ml）中の粗（±）２−〔３−（１−アザ
ビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−３−イル）−３−ヒドロキ
シ−２−（４−メチルフエニルスルホニル）プロピル〕
−1,3−ジオキソラン（D11,5.1g）の攪拌した溶液を30
時間還流加熱した。溶液を真空下濃縮しそして残渣を炭
酸カリウム溶液により塩基性としクロロホルム（２×80
ml）により抽出した。合わせた抽出物を乾燥（Na₂SO₄）
し真空下濃縮して濃茶色の油が得られ、それをエーテル
で溶離する塩基性アルミナで２回クロマトグラフイにか
けた。得られた黄色の油をクーゲルロール装置で蒸留し
て無色の油として表題化合物（E4）を得た。（210mg,0.
2mmでbp140〜145℃）。これをその塩酸塩に転換した。m
p160〜163℃。

塩酸塩:¹H Nmr（d₆−DMSO）δ:1.70−1.85（1H,m）,1.9
5−2.10（1H,m）,2.85−2.95（1H,m）,3.05−3.45（6H,
m）,3.55−3.70（1H,m）,6.35−6.45（2H,m）,7.58−7.
65（1H,m）,11.40（1H,brs）． 分析:C₁₀H₁₃NO.HCl 計算値:C:60.15;H:7.00;N:7.00. 実測値:C:60.20;H:6.90;N:7.00. 実施例５ （±）エキソ−３−（５−メチル−フル−２−イル）−
１−アザビシクロ〔2.2.1〕ヘプタン（E5） 氷酢酸（200ml）中の粗（±）２−〔３−（１−アザ
ビシクロ〔2.2.1〕ヘペト−３−イル）−３−ヒドロキ
シ−２−（４−メチルフエニルスルホニル）プロピル〕
−２−メチル−1,3−ジオキソラン（D12,5.6g）の攪拌
した溶液を1.5時間還流加熱した。溶液を真空下濃縮し
そして残渣を炭酸カリウム溶液により塩基性にしクロロ
ホルム（２×80ml）により抽出した。合わせた抽出物を
乾燥（Na₂SO₄）し真空下濃縮してオレンジ色の油を得
て、それを０〜７％メタノール／クロロホルムにより溶
離するシリカゲルのクロマトグラフイにかけた。得られ
た淡黄色の油をクーゲルロール装置で蒸留して無色の油
として表題化合物（E5）を得た。（350mg,0.1mmでbp140
〜150℃）。これをその塩酸塩に転換した。mp139〜141
℃。

塩酸塩:¹H Nmr（d₆−DMSO）δ:1.70−1.83（1H,m）,1.9
0−2.10（1H,m）,2.23（3H,s）,2.85−2.95（1H,m）,3.
05−3.40（6H,m）,3.55−3.65（1H,m）,6.00−6.07（1
H,m）,6.20−6.27（1H,m）,11.25（1H,brs）． 分析:C₁₁H₁₅NO.HCl 計算値:C:61.80;H:7.55;N:6.55. 実測値:C:61.40;H:7.60;N:6.60. 実施例６ （±）３−（３−メチル−1,2−オキサゾール−５−イ
ル）−１−アザビシクロ〔2.2.2〕オクタン（E6） 乾燥エタノール（50ml）中の（±）１−〔３−（１−
アザビシクロ〔2.2.2〕オクタン）〕ブタン−1,3−ジオ
ン（D13,1.35g,6.2mモル）溶液を氷で冷却しそしてｐ−
トルエンスルホン酸（共沸的乾燥により得られるトルエ
ン中の無水1M溶液12.4ml）により処理した。乾燥エタノ
ール（50ml）中のヒドロキシルアミン−Ｏ−スルホン酸
（0.70g,6.2mモル）の溶液の早い添加後反応物を１時間
室温で攪拌し次に３時間40℃次いで60℃でさらに２時間
加熱した。反応物を真空下濃縮しそして残渣を飽和炭酸
カリウム溶液により処理した。クロロホルム（３×25m
l）への抽出次に乾燥及び真空下の濃縮により茶色の油
（0.9g）が得られ、それをエーテル中に抽出しそして次
に約175℃/0.2mmHgでクーゲルロールで蒸留して無色の
油として表題化合物（E6）を得た。（0.65g,55％）。

Ir（KBr）υＣ＝N 1600cm^{-1 1} H Nmr（CDCl₃）δ:1.40（1H,m）,1.50−1.78（3H,m）,
2.10（1H,m）,2.30（3H,s）,2.75−3.10（6H,m）,3.30
（1H,m）,5.90（1H,s）。¹³ C Nmr（CDCl₃）δ:11.51,21.65（25.64,26.97,34.97,
46.99,47.50,52.21,101.21,159.63,175.40. 塩酸塩:m.p.210−211℃（アセトン・メタノールから） 分析:C₁₁H₁₆N₂O.HCl 計算値:C:57.76;H:7.49;N:12.25. 実測値:C:57.44;H:7.56;N:12.14. 実施例７ （±）３−（２−メチル−1,3−オキサゾール−５−イ
ル）−１−アザビシクロ〔2.2.2〕オクタン（E7） ポリ燐酸（20g）中の（±）３−〔α−（アセチルア
ミノ）アセチル〕−１−アザビシクロ〔2.2.2〕オクタ
ン（D15）（0.4g,0.002モル）を15分かけて110〜160℃
に加熱した。反応混合物を氷に注ぎ、含水炭酸カリウム
により塩基性としそして生成物をクロロホルムへの抽出
により回収した。クーゲルロールの蒸留により表題化合
物（E7）が得られた。（100mg,27％,0.1mmHgでbp180〜1
90℃,mp50〜52℃）。¹ H Nmr（CDCl₃）δ:1.34（1H,m）及び1.62（3H,m），並
に５−ＣＨ _２及び８−ＣＨ ₂;1.95（1H,m,4−ＣＨ）;2.3
5（3H,s,CＨ _３）;2.82（6H,m,2−ＣＨ ₂,6−ＣＨ ₂,7−Ｃ
Ｈ _２）3.20（1H,m,3−ＣＨ）;6.62（1H,s,4′−ＣＨ） 塩酸塩はフレークとしてアセトン・エーテルにより結
晶となつた。mp185〜187℃。¹ H Nmr（CDCl₃）δ:1.84（1H,m），及び2.10（3H,m）並
に５−CH₂及び８−ＣＨ ₂;2.40（1H,m,4−ＣＨ）,2.45
（３Ｈ,s,CＨ _３）,3.40（6H,m,2−ＣＨ ₂,6−CH₂及び７
−CH₂）;3.7（1H,m,3−ＣＨ）;6.83（1H,s,4′−ＣＨ）
及び12.53（1H,m,NＨ）． 実施例８ （±）エキソ−及びエンド−３−（２−メチル−1,3−
オキサゾール−５−イル）−１−アザビシクロ〔2.2.
1〕ヘプタン（E8a）及び（E8b） （±）エキソ及びエンド−３−（α−アミノアセチ
ル）−１−アザビシクロ〔2.2.1〕ヘプタン二塩酸塩（D
18）（0.5g,0.0022モル）を窒素の雰囲気下乾燥アセト
ニトリル（30ml）に懸濁し、そして連続して攪拌しつつ
０℃で塩化アセチル（0.38g,0.0048モル）及びピリジン
（1.28g,0.016モル）により処理した。反応物を25℃で
１時間攪拌し次に真空下に濃縮してガムとし、それを飽
和炭酸カリウム水溶液とクロロホルムとの間に分配し
た。有機層を分離し硫酸ナトリウムにより乾燥しそして
真空下濃縮した。残渣をポリ燐酸（20g）と混合しそし
て15分間110゜〜160℃に加熱し15分間この温度に保つ
た。反応物を次に放置して室温としそして炭酸カリウム
水溶液に注いだ。生成物をクロロホルムへの抽出により
回収した。残渣（蒸発による）をクロロホルム中０〜５
％メタノールの勾配のシリカのクロマトグラフイにかけ
た。早く流下する成分を含む純粋な画分のプールによ
り、淡黄色の油（65mg,18％）としてエキソ異性体（E8
a）が得られそれをしゆう酸塩に転換した。mp143〜144
℃（アセトン・メタノールから）。

しゆう酸塩：¹ H Nmr（d₆−DMSO）δ:1.75（1H,m）,2.02（1H,m）,2.3
7（3H,s）,2.90（1H,m）,3.03−3.21（3H,m）,3.31（3
H,m）,3.53（1H,m）,6.98（1H,s）．¹³ C Nmr（d₆−DMSO）δ:13.52,26.79,36.83,40.54,51.2
9,56.02,56.74,122.72,151.34,160.59,164.51 分析:C₁₂H₁₆N₂O₅ 計算値:C:53.71;H:6.01;N:10.44％． 実測値:C:53.84,H:6.14:N:10.42％． 遅く流下する成分を含む画分は、油（20mg,6％）とし
てエンド異性体を生じ、それはしゆう酸塩に転換した。

しゆう酸塩:¹H Nmr（d₆−DMSO）δ:1.40（1H,m）,1.85
（1H,m）,2.37（3H,s）,2.98−3.80（8H,m）,7.06（1H,
s）．¹³ C Nmr（d₆−DMSO）δ:13.61,22.01,35.45,39.69,51.8
2,53.91,58.91,124.23,149.30,161.20,163.50. 実施例９ （±）エキソ−３−（３−メチル−1,2−オキサゾール
−５−イル）−１−アザビシクロ〔2.2.1〕ヘプタン（E
9） 乾燥エタノール（45ml）中の（±）エキソ及びエンド
−１−〔３−（１−アザビシクロ〔2.2.1〕ヘプタ
ン）〕−ブタン−1,3−ジオンナトリウム塩（D19）（0.
98g,4.82mモル）の溶液を、ｐ−トルエンスルホン酸の
無水溶液（共沸乾燥により得た）の添加によりpH6に調
節した。乾燥エタノール（30ml）中のヒドロキシルアミ
ン−Ｏ−スルホン酸（0.55g,4.83mモル）を加えそして
白色の沈でんが形成した。１時間後反応混合物を真空下
濃縮しそして残渣を飽和炭酸カリウム水溶液（60ml）に
溶解しそして酢酸エチル（２×250ml）により抽出し
た。有機抽出物を乾燥（Na₂SO₄）し真空下蒸発乾固して
黄色の半固体を生じた。（0.62g）。これを塩基性アル
ミナを用いジエチルエーテルにより溶離するカラムクロ
マトグラフイにより精製した。主な早く流出する生成物
を含む画分のプールにより表題化合物（E9）を生じ（91
mg,10％）、それをしゆう酸塩に転換した。

しゆう酸塩:¹H Nmr（d₆−DMSO）δ:1.78及び2.03（それ
ぞれ1H,m）,2.20（3H,s,CＨ _３）,2.50（1H,m）,2.99−
3.30（6H,m）,3.61（1H,m）,6.41（1H,s）．¹³ C Nmr（d₆−DMSO）δ:11.0,26.9,37.6,40.8,51.2,56.
5,57.0,102.4,159.6,164.0,171.8. 質量スペクトル:C₁₀H₁₄N₂O; 計算値 178.1106 実測値 178.1107 実施例10 （±）３−（フル−３−イル）−１−アザビシクロ〔2.
2.2〕オクタン（E10） アセトニトリル（20ml）／ジクロロメタン（10ml）混
合物中の（±）３−（フル−３−イル）−３−ヒドロキ
シ−１−アザビシクロ〔2.2.2〕オクタン（D20）（1.20
g,0.0062モル）の攪半した溶液をトリエチルシラン（5.
9ml,0.037モル）により処理しそして窒素下−30℃に冷
却した。溶液を塩化錫（IV）（1.6ml,0.0136モル）によ
り５分間滴下により処理し、次に0.5時間放置して室温
とし、次に過剰の炭酸カリウム溶液に注ぎそして酢酸エ
チル（２×60ml）により抽出した。合わせた抽出物を乾
燥（Na₂SO₄）し真空下濃縮しそして残渣をエーテルによ
り短い塩基性アルミナカラムを通して溶離した。得られ
た黄色の油を次に０〜20％メタノール／クロロホルムに
より溶離するシリカゲルのクロマトグラフイにかけて淡
黄色の油として表題化合物（E10）を得た。（150mg,10
％）。これをその塩酸塩に転換しそしてメタノール／エ
ーテルにより再結晶した。mp179〜182℃。

塩酸塩:¹H Nmr（d₆−DMSO）δ:1.60−1.80（2H,m）,1.8
0−2.15（3H,m）,3.05−3.40（6H,m）,3.50−3.65（1H,
m）,6.53−6.60（1H,m）,7.62−7.70（1H,m）,7.76（1
H,s）,10.70（1H,br,s）。

分析:C₁₁H₁₅NO.HClとしてC:61.85;H:7.50;N:6.55. 実測値:C:62.00,H:7.50;N:6.45. 実施例11 （±）３−（1,3−オキサゾール−５−イル）−１−ア
ザビシクロ〔2.2.2〕オクタン（E11） メタノール（15ml）中の（±）１−アザビシクロ〔2.
2.2〕オクト−３−イル−カルボキシアルデヒド（D4）
（1.01g,0.01モル）の溶液を窒素下ｐ−トルエンスルホ
ニルメチルイソシアニド（1.33g,0.01モル）及び炭酸カ
リウム（1.00g,0.01モル）により処理した。反応混合物
を60分間激しく攪拌しつつ還流加熱し、次に真空下濃縮
しそしてクロロホルムと飽和炭酸カリウム水溶液との間
に分配した。有機相を分離し、乾燥（Na₂SO₄）し、次に
真空下濃縮して油（Ａ）を得た。エーテル（5ml）中の
粗油（Ａ）の溶液をポリ燐酸（20g）に加え次にエーテ
ルを真空下除いた。得られたスラツジを油浴上で160℃
に加熱し激しく攪拌した。10分間160℃に保つた後反応
混合物を、クロロホルム（100ml）及び飽和炭酸カリウ
ム水溶液（100ml）の激しく攪拌したエマルシヨンに注
意深く注いだ。得られた混合物を強アルカリ性になるま
で固体炭酸カリウムにより処理した。有機相を分離し、
乾燥（Na₂SO₄）し、合わせそして真空下濃縮して茶色の
油を得た。蒸留（0.1mmHg,でbp117℃）して無色の油と
して表題生成物（E11）が得られ、それは冷却すると結
晶となつた。（0.75g,58％）。

エーテル中の塩化水素ガスによるエーテル中の塩基の
処理により吸湿性の固体として塩酸塩を得た。¹ H NMR（遊離塩基）（CDCl₃）δ:1.32−1.8（4H,m,5−C
H₂及び８−CH₂）,2.05（1H,m,4−Ｈ）,2.75−3.13（6H,
m,2−CH₂,7−CH₂,6−CH₂）,3.3（1H,t,J＝12Hz,3−C
H）,6.86（1H,s,4′−CH）,7.85（1H,s,2′−CH）．¹³ C NMR（CDCl₃）δ:21.5及び26.9,C−５及びＣ−8;25.
5,C−4;33.7,C−3;46.9,47.4及び51.7,C−2,C−６及び
Ｃ−7;150.3,C−２′;121.6,C−４′;155.1 Ｃ−
５′． 実施例12 （±）エキソ及びエンド−３−（1,3−オキサゾール−
５−イル）−１−アザビシクロ〔2.2.1〕ヘプタン（E1
2） 乾燥メタノール（20ml）中の（±）エキソ及びエンド
−１−アザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−３−イルカルボ
キサアルデヒド（D10）（1g,0.008モル）を窒素の雰囲
気下ｐ−トルエンスルホニルメチルイソシアニド（1.56
g,0.008モル）及び無水炭酸カリウム（1.1g,0.08モル）
により処理しそして連続して攪拌しつつ0.5時間還流加
熱した。反応物を真空下濃縮してガムが得られ、それを
飽和炭酸カリウム水溶液とクロロホルムとの間に分配し
た。有機層を分離し硫酸ナトリウムにより乾燥しそして
真空下濃縮してガムとした。（1.3g）。ガムを次にポリ
燐酸（20g）と混合しそして連続的に攪拌しつつ10分間1
65℃の油浴に入れた。反応混合物を次に放置して冷却し
そしてクロロホルム及び過剰の飽和炭酸カリウム水溶液
の十分に攪拌した混合物に注いだ。有機層を分離し硫酸
ナトリウムにより乾燥しそして真空下濃縮してガムが得
られ、それをクーゲルロール（0.1mmHgでbp150℃）で蒸
留して表題化合物（E12）の混合物を得た。¹H NMRは、
クロマトグラフイにより分離できなかつたエキソ：エン
ドの異性体の88:12混合物を示した。¹ H NMR（CDCl₃）δ:1.3及び1.7（それぞれ1H,m,5−C
H₂）,2.33−3.0（8H,m）,6.78（1H,s,エキソ異性体,4′
−CH）,6.82（1H,s,エンド異性体,4′−CH）,7.8（1H,
s,エキソ,2′−CH）,7.85（1H,s,エンド,2′−CH）．¹³ C NMRエキソ異性体，（CDCl₃）δ:30.0,C−5;39.5,C
−4;42.1,C−3;53.6,58.15,60.15,並にＣ−2,C−6,C−
7;121,C−４′;150.2,C−２′;154.9,C−５′．¹³ C NMRエンド異性体（CDCl₃）δ:24.3,C−5;38.2,C−
4;41.6,C−3;54.4,57.7,61.0（Ｃ−2,C−6,C−７）;12
2.6,C−４′;150.4,C−2;153.4,C−５′． 混合物の塩酸塩を通常の方法で製造して非常に吸湿性
の固体を得た。

実施例13 （±）エキソ−３−（1,2−オキサゾール−５−イル）
−１−アザビシクロ〔2.2.1〕ヘプタン（E13） （±）エキソ及びエンド−３−オキソ−３−〔（１−
アザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−３−イル）〕プロパナ
ルナトリウム塩（D21）（1.24g,6.56mモル）をEtOH（70
ml）に溶解しそしてトルエン中の1Mトシン酸（共沸乾
燥）を用いてpHを６に調節した。ヒドロキシルアミン−
Ｏ−スルフオン酸（0.78g,6.89mモル）をEtOHに溶解し
そして黄色の懸濁物に加えた。懸濁物の色は白になりさ
らに白色の沈でんが形成した。混合物を室温で75分間攪
拌し懸濁物を減圧下蒸発乾固した。残渣を飽和炭酸カリ
ウム水溶液（30ml）に溶解しそして酢酸エチル（２×30
0ml）により抽出した。有機抽出物を合わせ、乾燥（硫
酸ナトリウム）し、過しそして減圧下蒸発乾固して黄
色の固体を得た。（790mg）。ジエチルエーテルによる
処理により黄色の油（260mg,24％）が得られ、これをさ
らに塩基性アルミナを用いそしてジエチルエーテルによ
り溶離するカラムクロマトグラフイにより精製した。一
部の溶離した生成物を合わせて表題化合物（54mg）が得
られ、それをしゆう酸塩として結晶化した。¹ H NMR（270MHz,d₄−MeOH） 2.00（1H,m）,2.26（1H,m）,3.18（1H,d）,3.20−3.80
（7H,bm）,6.40（1H,d,イソオキサゾールCH）及び8.32
（1H,d,イソオキサゾールCH）MS C₉H₁₂N₂O,M⁺計算値16
4.0950, 実測値164.0953. 実施例14 （±）３−（２−エチル−1,3−オキサゾール−５−イ
ル）−１−アザビシクロ〔2.2.1〕ヘプタン（E14） （±）エキソ及びエンド−３−（α−アミノアセチ
ル）−１−アザビシクロ〔2.2.1〕ヘプタン二塩酸塩（D
18）（0.51g,2.2mモル）を乾燥アセトニトリル（30ml）
に懸濁しそして０℃に冷却した。塩化プロピオニル（0.
35ml,4.0mモル）を徐々に加え、ピリジン（KOH乾燥）
（0.89ml,11mモル）を５分かけて滴下した。懸濁物を45
分間室温で攪拌し、飽和炭酸カリウム水溶液に溶解しそ
して酢酸エチル（２×200ml）により抽出した。有機抽
出物を合わせ、乾燥（硫酸ナトリウム）し、過しそし
て減圧下蒸発乾固して黄色のシロツプを得た。これをポ
リ燐酸（20ml）と混合しそして110℃の油浴に入れた。
温度を160℃に上げそして混合物を30分間この温度で攪
拌した。シロツプを次に氷と混合した固体炭酸カリウム
に注意深く注ぎそして塩基性の水性層を酢酸エチル（２
×500ml）により抽出した。有機層を乾燥（硫酸ナトリ
ウム）し、過しそして減圧下蒸発乾固して茶色の油
（320g）を得た。これを塩基性アルミナを用いそしてジ
エチルエーテルにより溶離するカラムクロマトグラフイ
により精製して表題化合物のエキソ及びエンド異性体の
混合物（180mg,43％）が得られ、それを高純度TLCグレ
ードの中性アルミナを用いそしてクロロホルムにより溶
離するカラムクロマトグラフイによりさらに精製した。
一部の画分を合わせてシロツプ（50mg）として早く流下
するエキソ異性体が得られ、それをしゆう酸塩として精
製した。¹ H NMR（270MHz,d₆ DMSO）1.32（3H,t,CＨ ₃CH₂−）,1.8
5（1H,m）,2.10（1Hm）,2.82（2H,q,CH₃CＨ _２−）,3.01
（1H,d）,3.13−3.50（6H,bm）,3.67（1H,bm）,5.0−6.
0（bs,オキザレートCO₂ Ｈ）及び7.08（1H,s,オキサゾー
ル−ＣＨ）．¹³ C NMR（67MHz,d₆DMSO）10.9（CH₃）,20.9（CH₂）,26.
7（CH₂）,36.8（CH）,40.5（CH）,51.4（CH₂）,56.0（C
H₂）,56.8（CH₂）,122.6（CH）,151.1（クアートＣ）,1
64.2（クアートＣ）,164.8（クアートＣ）． MS C₁₁H₁₆N₂O,M⁺実測値192.1263,計算値192.1265 生物学的活性 ラジオ・リガンド結合 フーデツド・リスター（Hooded Lister）ラツト〔オ
ラツク（Olac）英国〕からの大脳皮質を2.5容量氷冷50m
MトリスバツフアーpH7.7（25℃）中でホモゲナイズす
る。15分間４℃で25,000×ｇで遠心分離した後ペレツト
を2.5容量バツフアーに再懸濁しさらに３回洗滌する。
最後の再懸濁物は2.5容量でありそしてホモジネートを
−20℃で1mlずつ貯蔵する。

インキユベーシヨン（合計2ml）は、3H−オキソトレ
モリン−Ｍ（3H−OXO−Ｍ）実験において2mM塩化マグネ
シウムの添加による上述のバツフアを用いて調製され
る。3H−キヌクリジニルベンジラート（3H−GNB）で
は、1mlの貯蔵した膜を30mlに希釈しそして0.1mlをテス
ト化合物及び0.27nM（c.25,000cpm）3H−QNB〔アマーシ
ヤム（Amersham）インターナシヨナル〕と混合する。3H
−OXO−Ｍについて、1mlの膜を6mlに希釈し0.1mlをテス
ト化合物及び2nM（c.250,000cpm）3H−OXO−Ｍ〔ニユー
・イングランド・ニユークレア〕と混合する。

3H−QNBの非特異性結合は、１μＭアトロピンサルフ
エート（２μＭアトロピン）を用いて規定され、そして
3H−OXO−Ｍのそれは10μＭオキソトレモリンを用いて
なされる。非特異性結合値は概してそれぞれ全結合の５
％及び25％である。インキユベーシヨンは30分間37℃で
行われそしてサンプルはワツトマンGF/Bフイルターを用
いて過される。（3H−OXO−Ｍ実験においてフイルタ
ーは水中0.05％ポリエチレンイミン中に30分間予備浸漬
される）。フイルターを３×4mlの氷冷バツフアーによ
り洗う、放射能は、シンチラントとして3mlのピコ・フ
ラワー（Pico−Fluor）30〔パツカード（Packard）〕を
用い、パツカードBPLDシンチレーシヨンカウンターを用
いて評価される。

このテストはテスト化合物のマスカリン結合活性の指
標をもたらす。結果は、マスカリン作用薬3H−OXO−Ｈ
及びマスカリン拮抗薬3H−QNBの置換のためのIC₅₀値
（即ち50％リガンドの結合を阻害する濃度）として得ら
れる。比IC₅₀（3H−QNB/IC₅₀（3H−OXO−Ｍ）は、化合
物の作用剤特性の指標を与える。作用剤は概して大きな
比を示し、拮抗剤は概して１に近い比を示す。

結果を第１表に示す。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 487/08 Ｃ０７Ｄ 487/08 (72)発明者 ポール・アドリアン・ワイマン イギリス国，エセックス州シーエム19・ ５エイディ，ハーロー，ザピナクルズ, コールドハーバーロード，ビーチャムフ ァーマシューチカルズ（番地なし) (72)発明者 ハリー・ジョン・ワズワース イギリス国，エセックス州シーエム19・ ５エイディ，ハーロー，ザピナクルズ, コールドハーバーロード，ビーチャムフ ァーマシューチカルズ（番地なし) (56)参考文献 特開 平１−151576（ＪＰ，Ａ) 特開 昭63−290878（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.⁶，ＤＢ名) C07D 453/02 C07D 471/08 C07D 487/08 A61K 31/395 A61K 31/435 A61K 31/55 ＣＡ（ＳＴＮ) ＷＰＩＬ（ＤＥＲＷＥＮＴ)

Claims (11)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】式（Ｉ） 〔式中ｐは２〜４の整数を表し:rは１又は２の整数を表
   し:sは０又は１を表し：そしてＸは基 （式中A₁は酸素又は硫黄であり、A₂及びA₃の一つはCR₁
   であって他は窒素又はCR₂であるか、又はA₂は酸素又は
   硫黄であり、A₁はCHでありそしてA₃はCR₁であり、ここ
   でR₁及びR₂は独立して水素及びC_1-2アルキルから選ばれ
   る）であり、ただしｒが２であるときR₁及びR₂は独立し
   て水素又はメチルである〕 の化合物又はその製薬上許容しうる塩（但し、式（Ｉ）
   の化合物又はその製薬上許容しうる塩から、３−〔５−
   （２−メチル−1,3−チアゾール）−イル〕キヌクリジ
   ンおよびその塩;3−〔５−（２−メチル−1,3−オキサ
   ゾール）−イル〕キヌクリジンおよびその塩；および３
   −〔５−（２−メチル−1,3−オキサゾール）−イル〕
   −１−アザビシクロ〔2.2.1〕ヘプタンおよびその塩を
   排除することを条件とする）。
2. 【請求項２】Ｘが1,2−オキサゾール−５−イル、３−
   メチル−1,2−オキサゾール−５−イル、1,3−オキサゾ
   ール−５−イル、２−メチル−1,3−オキサゾール−５
   −イル、２−エチル−1,3−オキサゾール−５−イル、
   フラン−２−イル、フラン−３−イル又は５−メチル−
   フラン−２−イルである請求項１記載の化合物。
3. 【請求項３】（p,r,s）が（2,2,0）、（2,1,1）、（3,
   1,1）、（2,1,0）又は（3,1,0）である請求項１又は２
   記載の化合物。
4. 【請求項４】（p,r,s）が（2,2,0）又は（2,1,0）であ
   る請求項３記載の化合物。
5. 【請求項５】エキソ立体配置において２個の不斉中心を
   有する請求項１〜３の何れか一つの項記載の式（Ｉ）の
   化合物。
6. 【請求項６】化合物が （±）３−（1,2−オキサゾール−５−イル）−１−ア
   ザビシクロ〔2.2.2〕オクタン、 （±）３−（フル−２−イル）−１−アザビシクロ〔2.
   2.2〕オクタン、 （±）３−（５−メチル−フル−２−イル）−１−アザ
   ビシクロ〔2.2.2〕オクタン、 （±）エキソ−３−（フル−２−イル）−１−アザビシ
   クロ〔2.2.1〕ヘプタン、 （±）エキソ−３−（５−メチル−フル−２−イル）−
   １−アザビシクロ〔2.2.1〕ヘプタン、 （±）３−（３−メチル−1,2−オキサゾール−５−イ
   ル）−１−アザビシクロ〔2.2.2〕オクタン、 （±）エキソ−３−（２−メチル−1,3−オキサゾール
   −５−イル）−１−アザビシクロ〔2.2.1〕ヘプタン、 （±）エンド−３−（２−メチル−1,3−オキサゾール
   −５−イル）−１−アザビシクロ〔2.2.1〕ヘプタン、 （±）エキソ−３−（３−メチル−1,2−オキサゾール
   −５−イル）−１−アザビシクロ〔2.2.1〕ヘプタン、 （±）３−（フル−３−イル）−１−アザビシクロ〔2.
   2.2〕オクタン、 （±）３−（1,3−オキサゾール−５−イル）−１−ア
   ザビシクロ〔2.2.2〕オクタン、 （±）エキソ−３−（1,3−オキサゾール−５−イル）
   −１−アザビシクロ〔2.2.1〕ヘプタン、 （±）エンド−３−（1,3−オキサゾール−５−イル）
   −１−アザビシクロ〔2.2.1〕ヘプタン、 （±）エキソ−３−（1,2−オキサゾール−５−イル）
   −１−アザビシクロ〔2.2.1〕ヘプタン又は （±）３−（２−エチル−1,3−オキサゾール−５−イ
   ル）−１−アザビシクロ〔2.2.1〕ヘプタン、 又はこれらの製薬上許容しうる塩 である請求項１記載の化合物。
7. 【請求項７】式（II） 〔式中、R₁₀は水素又はＮ−保護基であり、そしてＣ′
   は、（ｉ）−（CH₂）_ｐ−又は−（CH₂）_ｐ−に転換可能
   な基、（ii）−（CH₂）_ｒ−又は−（CH₂）_ｒ−に転換可
   能な基、及び（iii）−（CH₂）_ｓ−CHX′−CH₂−又は−
   （CH₂）_ｓ−CHX′−CH₂−に転換可能な基、の三種から
   なる群の何れか１つを表し、Ｄは他の二種のいずれかを
   表し、Ｅは残りの一種を表し、Ｘ′はＸ又はＸに転換可
   能な基であり、そしてL¹は脱離基であるか、あるいは
   Ｃ′は（ｉ）−（CH₂）_ｐ−又は−（CH₂）_ｐ−に転換可
   能な基、及び（ii）−（CH₂）_ｒ−又は−（CH₂）_ｒ−に
   転換可能な基、の二種からなる群のいずれか１つを表
   し、そしてＥは残りの一種を表しそしてＤが−（CH₂）
   _ｓ−CHX″−CH₂−（式中Ｘ″及びL¹は一緒になって−CO
   O−を表す）を表す〕の化合物を環化し、次に適宜に又
   は必要に応じそして任意の適切な順序で、Ｃ′、Ｄ及び
   Ｅを−（CH₂）_ｐ−、−（CH₂）_ｒ−及び−（CH₂）_ｓ−C
   HX′−CH₂−に転換し、もしあればR₁₀保護基を除去し、
   Ｘ′をＸへ転換し、Ｘを相互転換し、及び／又は製薬上
   許容しうる塩を形成することよりなる、請求項１に記載
   の式（Ｉ）の化合物を製造する方法。
8. 【請求項８】式（III） 〔式中、Ｆは（ｉ）−（CH₂）_ｐ−又は−（CH₂）_ｐ−に
   転換可能な基、及び（ii）−（CH₂）_ｒ−又は−（CH₂）
   _ｒ−に転換可能な基、の二種からなる群の何れか１つを
   表し、そしてＧは残りの一種を表し、そしてY³及びY⁴の
   一つが−（CH₂）_ｍ−Ｗでありそして他が−（CH₂）
   _ｎ（CO）_qL²であり、ここで式中Ｗが電子吸引基であ
   り、L²は脱離基であり、ｍは１又は２であり、ｎは０又
   は１でありそしてｑは０又は１であり、ただしY⁴が−
   （CH₂）_ｎ（CO）_qL²のときｎ及びｑはそれぞれ１であ
   る〕 の化合物を環化し、次に適宜に又は必要に応じそして任
   意の適切な順序で、環化生成物を加水分解し及び脱カル
   ボキシル化し、そしてカルボニル基をCHX′（式中Ｘ′
   はＸ又はＸに転換可能な基である）に転換し、Ｗを前記
   のＸ′に転換し、Ｘ′をＸへ転換し、適切ならばＦ及び
   Ｇを−（CH₂）_ｐ−及び−（CH₂）_ｒ−に転換し、Ｘを相
   互転換し及び／又は製薬上許容しうる塩を形成する（た
   だしｍ、ｎ及びｑは式（Ｉ）の所望の化合物を得るよう
   な数である） ことよりなる、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物を製造
   する方法。
9. 【請求項９】請求項１に記載の化合物及び製薬上許容し
   うる担体を含む、痴呆の治療または予防のための製薬組
   成物。
10. 【請求項１０】治療物質として用いる請求項１記載の化
    合物。
11. 【請求項１１】哺乳動物の痴呆の治療及び／又は予防に
    用いる請求項１記載の化合物。