JP2917224B2 - 新規化合物、その製法及びそれを含む医薬組成物 - Google Patents

新規化合物、その製法及びそれを含む医薬組成物

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Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は製薬上に活性を有する化合物、それらの製法
及び医薬品としてのそれらの用途に関する。
〔従来の技術〕
ヨーロツパ特許公開第0257741号明細書は、中枢神経
系内のムスカリン様受容体における作用を経てアセチル
コリン機能を増大する或るアザニ環化合物を開示してい
る。
〔発明の概要〕
中枢神経系内のムスカリン様受容体における作用を経
てアセチルコリン機能を増大させ、それ故哺乳動物の痴
呆の治療及び／又は予防に用いられる可能性のある新規
な群の化合物が、現在見い出された。
本発明によれば、式（Ｉ） 〔式中R1は （式中ｐ及びｑのそれぞれは独立して２〜４の整数を表
し、ｒは２〜４の整数を表し、ｓは１又は２を表しそし
てｔは０又は１を表す） を表し； R2は基OR4（但し、R4はC1〜C4アルキル、C2〜C4アルケ
ニル、又はC2〜C4アルキニルである）、基OCOR5（但
し、R5は水素又はR4である）、基NHR6（但し、R6はC1〜
C2アルキルである）または基NR7R8（但し、R7及びR8は
独立して、C1〜C2アルキルである）であり；そして R3は水素又はC1〜４アルキルであり、 ただしR2が基OCOR5又は基NHR6のときR3はC1〜４アルキ
ルである〕 の化合物又はその製薬上許容しうる塩が提供される。
式（Ｉ）の化合物は、幾何学異性体及び或る化合物に
とつて鏡像異性体を含む多数の立体異性体の形で存在す
ることができる。本発明はこれら立体異性体の形及びそ
の混合物（ラセミ体を含む）のそれぞれを包含する。異
る立体異性体の形は通常の方法により互に分離される
か、又は任意の或る異性体は立体特異性又は不斉合成に
より得ることができる。
２個の不斉中心を有する式（Ｉ）の化合物は立体化学
的配置を有し、その際基−Ｃ（R3）＝NR2及び（CH2）Ｓ
橋かけが、橋頭原子及び前述の基に結合した環状炭素原
子の両方を含む分子の平面の同一の側にあることが好ま
しい。この立体配置は、以下エキソ立体配置と呼ばれ
る。
式（Ｉ）の化合物は、酸例えば従来の製薬上許容しう
る酸例えば、塩酸、臭化水素酸、燐酸、酢酸、フアール
酸、サリチル酸、くえん酸、乳酸、マンデル酸、酒石
酸、しゆう酸及びメタルスルホン酸との酸付加塩を形成
できる。
好ましくはｐ及びｑはそれぞれ独立して２又は３を表
す。最も好ましくはｐは２を表しそしてｑは２又は３を
表す。
（r,s,t）の好ましい組合わせは、（2,2,0），（2,1,
1,），（3,1,1），（2,1,0）及び（3,1,0）を含む。
R2中の基R4及びR5は好ましくはメチル、エチル、アリ
ル及びプロパルギルから選択される。R6,R7及びR8は好
ましくはメチルである。R2の好適な例は、メトキシ、エ
トキシ、アリルオキシ、プロパルギルオキシ、アセトキ
シ及びメチルアミノを含む。
R2が基OR4又はNR7R8のとき、R3は好ましくは水素又は
メチルである。
R2が基OCOR5又はNHR6のとき、R3は好ましくはメチル
である。
本発明は、又式（II） （式中、R1およびR3は各々、式（Ｉ）に関して定義した
とおりである） の化合物と式（III） R2′−NH2 （III） （式中R2′はR2又はヒドロキシルを表す） の化合物とを反応させ、R2′がヒドロキシルのときR2′
をR2へ転換させ、次に製薬上許容しうる塩を形成するこ
とよりなる式（Ｉ）の化合物又はその製薬上許容しうる
塩を製造する方法を提供する。
式（II）及び（III）の化合物間の反応は、好ましく
は外界温度又は適切ならば高温度でヒドロキシル性溶媒
例えばメタノール又はエタノール中で行われる。
式（Ｉ）の化合物のR2が基OR4,NHR6又はNR7R8のと
き、式（II）の化合物は、好都合にはR2′がR2である式
（III）の化合物と反応させられる。
式（Ｉ）の化合物のR2が基OCOR5のとき、式（II）の
化合物はR2′がヒドロキシルである式（III）の化合物
と反応させられ、次に好適なアシル化剤例えばハロゲン
化アシル例えば塩化アセチルによる処理によつて得られ
たオキシムのアシル化を行う。
R1が である式（II）の化合物は、好都合には（ｉ）式（IV） 〔式中（ｉ）ＡはCOR3又はそれに転換可能な基でありそ
してＢは−（CH2）jL1（式中L1は脱離基である）を表す
か又はＡ及びL1は一緒になつて−COO−を表し;j,k及び
１の一つは１でありそして他の二つは独立して２〜４の
整数を表しそしてR10は水素又はＮ保護基を表す〕 の化合物を環化して式（IV a） （式中ＸはCOR3又はそれに転換可能な基を表しＺ は陰
イオンでありそして残りの可変基は前記同様である） の化合物を生ずるか；又は （ii）式（IV）〔式中Ａは電子除去基であり、Ｂは水素
を表しそしてR10は−（CH2）jL2（式中L2は脱離基であ
る）であり;k及び１の一つは１でありそして他及びｊは
独立して２〜４の整数を表す〕の化合物を環化して式
（IV b） （式中Ｗは電子除去基又はＸを表しそして残りの可変基
は前記同様である） の化合物を生じ、 そして次に任意に又は必要に応じ任意のR10N保護基を除
去し、ＷはＸへ転換しそしてＸをCOR3へ転換することに
より製造できる。
脱保護基、転換及び分子内転換の工程は、任意の適切
な順序で行われる。
脱離基L1及びL2の例はハロゲン例えば臭素又は塩素、
トシルオキシ及びメシルオキシを含む。
R10がＮ保護基のときR10の例は、ベンジル及び置換ベ
ンジルを含む。
Ａ及びＸがCOR3へ転換可能なときそれらの例は、アル
コキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル及びシア
ノを含む。
環化反応は、基Ａ及びＢに対して適切な従来の条件下
で行うことができる求核置換である。それ故Ｂが（C
H2）jBrでありＡがC1〜４アルコキシカルボニルである
とき、環化は高温度で不活性溶媒例えばトルエン又はエ
ーテル中で行われる。Ｂが（CH2）jOTos又は（CH2）jOM
esのとき、それは好ましくは塩基例えばピリジン中で好
適な試薬例えば塩化トシル又は塩化メシルによる（C
H2）jOH基の処理により得られ、環化は不活性溶媒例え
ばトルエン中で外界温度又は高温度で進むことができ
る。Ａ及びL1が一緒になつて−COO−を表すとき、環化
は酸例えば臭化水素の存在下低級アルカノール例えばエ
タノール中で行うことができる。式（IV a）の得られた
化合物で、Ｘは環化に用いられる低級アルカノールに相
当するアルコキシカルボニル基であろう。
R10がＮ保護基例えばベンジルのとき、これは従来の
水素化好ましくは好適な触媒例えばPd/Cにより触媒的に
除去できる。
Ａが電子除去基のときＡの例はC1〜４アルコキシカル
ボニル及びシアノを含む。
Ａが電子除去基例えばC1〜４アルコキシカルボニルで
ありＢが水素でありR10が−（CH2）jL2（式中L2は例え
ば塩素である）であるとき、環化はリチウムジイソプロ
ピルアミドによる式（II）の化合物の処理により行うこ
とができる。
R1が である式（II）の化合物は、（ａ）式（V a） 〔式中R10は水素又はＮ保護基でありそしてC,D及びＥは
それぞれ−（CH2）ｒ−，−（CH2）ｓ−及び−（CH2）
ｔ−CHX−CH2−又はそれに転換しうる基の内の一つであ
り、ＸはCOR3又はそれに転換しうる基でありそしてL3は
脱離基であるか、又はＣ及びＥは−（CH2）−及び−（C
H2）ｓ−又はそれに転換できる基の内の一つでありそし
てＤは−（CH2）ｔ−CHX−CH2−（式中Ｘ及びL3は一緒
になつて−COO−を表す）を表す〕 の化合物を環化し、次に任意に又は必要に応じさらに任
意の適切な順序で、C,D及びＥを−（CH2）ｒ−，−（CH
2）ｓ−及び−（CH2）ｔ−CHX−CH2−に転換し、任意の
R10保護基を除去しそしてＸをCOR3へ転換することによ
り； （ｂ） 式（V b） 〔式中Ｆ及びＧはそれぞれ−（CH2）ｒ−及び−（CH2）
ｓ−又はそれに転換しうる基の内の一つであり、Y3及び
Y4の一つは−（CH2）ｍ−Ｗであつて他は−（CH2）ｎ
（CO）xL4（式中Ｗは電子除去基であり、L4は脱離基で
あり、ｍは１又は２であり、ｎは０又は１でありそして
ｘは０又は１であつてただしY4が−（CH2）ｎ（CO）xL4
のときｎ及びｘはそれぞれ１である〕 の化合物を環化し、次に任意に又は必要に応じそして任
意の適切な順序で、環化生成物を加水分解及び脱カルボ
キシル化しそしてＸがCOR3又はそれに転換できる基のと
きアルボニル基を−CHXへ転換し、Ｗを規定したＸへ転
換し、ＸをCOR3へ転換し、Ｆ及びＧを適切な−（CH2）
ｒ−及び−（CH2）ｓ−へ転換し、m,n及びｘが式（II）
の所望の化合物を得るようなものであることにより製造
できる。
脱気基L3の例は、ハロゲン例えば塩素及びヒドロキシ
ルを含む。L4の例はL3について示されたものを含むか、
又はｘが１のときC1〜４アルコキシ例えばエトキシを含
む。電子除去基Ｗの例はC1〜４アルコキシカルボニル及
びシアノを含む。−（CH2）ｔ−CHX−CH2−基におい
て、Ｘの例はヒドロキシル及びシアノを含む。
変法（ａ）において、L3がヒドロキシルでありそして
Ｄが−CHOH−CH2−のとき、環化はD.O.Spry及びH.S.Aar
on,J.Org.Chem.1969,34,3674の方法により熱分解により
行われてＸがヒドロキシルである化合物を生ずる。
Ｅが−（CH2）tCOCH2−のとき、環化はR10がベンジル
である塩基性の条件で行うことができる（F.I.Carrol,
A.M.Ferguson,及びJ.B.Lewis,J.Org.Chem.31,2957,196
6）。得られたケトンはトシルメチルイソシアナイドと
反応してＸがシアノである化合物を生ずることができ
る。
L3及びＸが一緒になつて−COO−を表すとき、環化
は、外界温度でエタノール中の臭化水素のような極性溶
媒中で酸条件下で行つてＸがカルボキシエステル基であ
る化合物を得ることができる転移反応である。R10N保護
基例えばベンジルにより窒素を保護することが好まし
く、それは次に好適な触媒例えばPd/Cによる水素化によ
り除去できる。
変法（ｂ）において、Y3及びY4がともにカルボキシエ
ステル基を含むとき、環化は、溶媒例えばトルエン中で
高温度で塩基例えばカリウムｔ−ブトキシドにより触媒
化されるDieckmann反応である。
得られたβ−ケトエステルは、従来の条件例えば希塩
酸中の還流加熱下で加水分解且脱カルボキシル且され
る。
カルボニル基は、次に必要な立体化学に応じて不活性
雰囲気例えば窒素下、高温度例えば溶媒の沸点における
エタノール中のナトリウム、又は外界温度におけるエタ
ノール中の好適な還元剤例えばナトリウムボロヒドリド
によりＸヒドロキシル基に還元できる。
一方、カルボニル基は、塩基性条件下例えばカリウム
ｔ−ブトキシドの存在下低温度で不活性溶媒例えば乾燥
ジメトキシエタン中で好適な試薬例えばトシルエチルイ
ソシアニドによりＸシアノ基に直接転換できる。
ｘが０のとき、環化は、不活性極性溶媒例えばジメチ
ルホルムアミド中で塩基性条件例えば水素化ナトリウム
及びカリウムｔ−ブトキシドの下でヨーロツパ特許公開
第0094742号明細書に記載されているように行うことが
できる。
COR3へのＷ及びＸの転換は、従来のように行うことが
できる。
Ｘヒドロキシル基は、先ずそれを良い脱離基例えばメ
シルオキシ又はトシルオイシに転換し次にそれをシアニ
ドイオンで置換することによりシアノに転換できる。
Ｘカルボキシ基はＸ又はＷアルコキシカルボニル基の
従来の脱エステル化により得ることができる。R10がＮ
保護基でありそしてＸ又はＷがベンジルオキシカルボニ
ル基のとき、脱エステル化及び脱保護基工程は従来の水
素化例えば前述の方法により好都合に同時に行うことが
できる。一方、Ｘカルボキシ基は、Ｘ又はＷシアノ基の
従来の酸加水分解により得ることができる。カルボキシ
基は、高温度で塩化チオニルにより処理されてクロルカ
ルボニル基を得ることができる。
R3CO−基は、低温度でのエーテル中の適切なアルキル
リチウムによる処理により、又はアルキルリチウムによ
るLiOOC基の処理によりＸ又はＷシアノ基から得られ、L
iOOC基は水中の水酸化リチウムによるＸ又はＷアルコキ
シカルボニル基の加水分解により得ることができる。一
方、R3CO−基は、クロロカルボニル基とN,O−ジメチル
ヒドロキシルアミンとの反応及びアルキルリチウムによ
る処理により得ることができる。
Ｘ又はＷシアノ又はカルボン酸誘導基例えばアルコキ
シカルボニル又はＮ−メトキシ−Ｎ−メチルアミドは、
低温度で不活性溶媒例えばトルエン中で好適な還元剤例
えばジイソブチルアルミニウムヒドリツドを用いる制御
された還元により−CHOに転換できる。
一方、Ｘ−CHO基は、好適な乾燥溶媒例えばテトラヒ
ドロフラン中で塩基例えばカリウムｔ−ブトキシドの存
在下メトキシメチルトリフエニルホスホニウムクロリド
によるカルボニル基の処理により得ることができる。得
られたエノールエーテルは、酸例えば硫酸又は過塩素酸
を用いて加水分解されて必要なアルデヒドを与える。
式（IV）の化合物は、従来通りに製造できる。
ＡがC1〜４アルコキシカルボニルであり、Ｂが（C
H2）jLiでありR10が水素又はＮ保護基のとき、式（IV）
の化合物は、式（VI） （式中R9はC1〜４アルキルでありそして残りの可変基は
前記同様である） の化合物をリチウムジイソプロピルアミド（ジイソプロ
ピルアミン及びｎ−ブチルリウムからその場で製造され
た）により処理し、次に低温度から高温度で不活性溶媒
例えばエーテル中で化合物L5（CH2）rL1（式中L5は脱離
基である）との反応により製造できる。L1及びL5はとも
に好適には臭素である。
Ａ及びL1がともに−COO−を表しそしてｊが２のと
き、前述の如くリチウムジイソプロピルアミドにより処
理された式（VI）の化合物とエチレンオキドとを低温度
から高温度で不活性溶媒例えばエーテル中で反応させる
ことにより製造できる。
Ａが電子除去基例えばC1〜４アルコキシカルボニルで
ありＢが水素でありそしてR10が（CH2）jL2であると
き、式（IV）の化合物は、塩基例えば炭酸カリウムの存
在下溶媒例えばアセトン中でR10が水素である式（VI）
の化合物と化合物L5（CH2）jL2（式中L5は前記同様であ
る）とを反応させることにより製造できる。脱離基L5は
好ましくは臭素でありL2は好ましくは塩素である。
式（VI）の化合物は、周知の化合物であるか又は周知
の化合物を製造するのに似た方法により製造できる。ｋ
が２であり１が１でありそしてR10がベンジルである式
（VI）の化合物は、高温度でベンジルアミンによる適切
なアルカノール中のジ−C1〜４アルキルイタコネートの
環化、次に外界温度から高温度でテトラヒドロフラン中
のBH3によるピロリジン環の２−位の得られたオキソ基
の還元により製造できる。
式（V a）及び（V b）の中間体は、周知の化合物（例
えばヨーロツパ特許公開第0094742号明細書に記載され
たもの）であるか又は同様に製造できる。
Ｘ及びL3が一緒になつて−COO−を表す式（V a）の中
間体は、例えばKuthanら、Coll.Czechoslov.Chem.Comm.
1977,42,283に記載されているか、又は５％Pt/Cによる
ピリジン環の従来の水素化及び乾燥アセトン中の臭化ベ
ンジル及び炭酸カリウムによる処理による窒素原子のベ
ンジル化によりそれから製造できる。
L3が脱離基である式（V a）の中間体は、例えばSpry
ら、J.Org.Chem.1969,34,3674及びHasseら、Chem.Ber.1
960.93,1686に記載されている。
式（V b）の中間体は、例えばMertellら、J.Pharm.Sc
i.1963,52（４）,331;Sternbachら、J.A.C.S.1952,74,2
215;Thillら、J.Org.Chem.1968,33,4376及びヨーロツパ
特許公開第0094742号明細書に記載されている。
式（III）の化合物は周知の化合物であるか又は周知
の化合物を製造する方法に類似の方法により製造でき
る。式（III）の或る化合物は、市販されている。
式（Ｉ）の化合物の製薬上許容しうる塩は、適切な酸
例えば式（Ｉ）の下で前述されたものとの反応により従
来通りに形成できる。
本発明の化合物は、中枢神経系内のムスカリン様受容
体における作用を経てアセチルコリン機能を増大させ、
それ故痴呆の治療及び／又は予防における用途の可能性
を有する。
本発明は、又式（Ｉ）の化合物又はその製薬上許容し
うる塩及び製薬上許容しうる担体を含む製薬組成物を提
供する。
組成物は、錠剤、カプセル、粉末、顆粒、トローチ、
座剤、再生可能な粉末又は液剤例えば経口又は滅菌の非
経口の溶液又は懸濁液の形でありうる。
投与の一定性を得るために、本発明の組成物は単位投
与物の形であるのが好ましい。
経口投与用の単位投与の形は、錠剤及びカプセルであ
り、そして従来の添加物例えば結合剤例えばシロツプ、
アラビアゴム、ゼラチン、ソルビトール、トラガントガ
ム又はポリビニルピロリドン；充填剤例えばラクトー
ス、砂糖、とうもろこしでん粉、燐酸カルシウム、ソル
ビトール又はグリシン；打錠用滑沢剤例えばステアリ酸
マグネシウム；崩壊剤例えばでん粉、ポリビニルピロリ
ドン、ナトリウムでん粉グリコラート又ば微結晶セルロ
ース；又は製薬上許容しうる湿潤剤例えばナトリウムラ
ウリルサルフエートを含うことができる。
固体の経口組成物は、混合、充填、打錠などの従来の
方法により製造できる。混合操作の繰返しが用いられ
て、多量の充填剤を用いる組成物全体に活性剤を分布さ
せることができる。このような操作はもち論当業者に周
知である。錠剤は、通常の製薬上の実施特に腸溶性コー
テイングなどの周知の方法によりコーテイングできる。
経口液剤は、例えばエマルシヨン、シロツプ又はエリ
キシルの形であるか、又は使用前に水又は他の好適な媒
体により再溶解する乾燥生成物として提供できる。この
ような液剤は、従来の添加物例えば懸濁剤例えばソルビ
トール、シロツプ、メチルセルロース、ゼラチン、ヒド
ロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロー
ス、ステアリン酸アルミニウムゲル又は水素化食用脂；
乳化剤例えばレシチル、ソルビタンモノオレエート又は
アラビアゴム；非水性媒体（食用油を含む）例えばアー
モンド油、分留ココナツツ油、油状エステル例えばグリ
セリンンのエステル、プロピレングリコール又はエチル
アルコール；保存料例えばメチル又はプロピルｐ−ヒド
ロキシベンゾエート又はソルビン酸；そして所望ならば
従来の香味料又は着色剤を含むことができる。
非経口投与のため、流体単位投与の形が、化合物及び
滅菌媒体を利用して製造され、そして用いる濃度に応じ
て媒体中に懸濁又は溶解できる。溶液の製造に当つて、
化合物は注射用の水に溶解され滅菌過され次に好適な
バイアル又はアンプルに充填されそしてシールされる。
有利には、補助剤例えば局所麻酔剤、保存料及びバツフ
アー剤が媒体中に溶解される。安定性を増大するため
に、組成物は、バイアルに充填後凍結されそして水が真
空下除去される。非経口懸濁液は実質的に同一のやり方
で製造されるが、ただし化合物は溶解される代りに媒体
に懸濁され、そして滅菌は過では達成されない。化合
物は、滅菌媒体に懸濁される前に酸化エチレンに曝され
るこおにより滅菌できる。有利には、界面活性剤又は湿
潤剤が組成物に含まれて化合物の均一な分布を助ける。
組成物は、投与法に応じて0.1〜99重量％好ましくは1
0〜60重量％の活性物質を含むことができる。
本発明は、又ヒトを含む哺乳動物の痴呆の治療及び／
又は予防の方法を提供し、それは患者に有効量の式
（Ｉ）の化合物又はその製薬上許容しうる塩を投与する
ことよりなる。
このような障害の治療に用いられる化合物の投与量
は、通常のやり方で障害の程度、患者の体重及び化合物
の相対的有効性により変化しよう。しかし、一般的な目
安として好適な単位投与は0.05〜100mg例えば0.2〜50mg
であり、そしてこのような単位投与物は１日１回以上例
えば１日２〜３回投与されて、１日当りの全投与量は0.
01〜5mg/kgの範囲にあり、そしてこのような治療は多く
の週又は月に及ぶことができる。
前述の投与量の範囲内で、本発明の化合物について毒
性学上の効果は示されない。
他の態様において、本発明は活性治療物質として用い
られる式（Ｉ）の化合物又はその製薬上許容しうる塩を
提供する。
本発明は、さらに痴呆の治療及び／又は予防に用いら
れる式（Ｉ）の化合物又はその製薬上許容しうる塩を提
供する。
他の態様では、本発明は、痴呆の治療及び／又は予防
用の薬剤の製造に用いられる式（Ｉ）の化合物又はその
製薬上許容しうる塩の用途を提供する。
〔実施例〕
下記の実施例は、本発明を説明し、下記の参考例はそ
れへの中間体の製造を説明する。
参考例１ （±）エチル１−（２−クロロエチル）−３−ピペリジ
ルカルボキシレート（D1） アセトン（800ml）中のエチル３−ピペリジルカルボ
キシレート（100g,0.64モル）の溶液を１−ブロモ−２
−クロロエタン（106.5ml,1.28モル）及び無水炭酸カリ
ウム（138g,1.00モル）により処理しそして混合物を24
時間室温で撹拌した。混合物を真空で濃縮しそして残渣
を水（300ml）により処理しそしてエーテル（２×200m
l）により抽出した。合わせたエーテル抽出物を乾燥（N
a2SO4）し真空濃縮して黄色の油が得られ、それを50％
エーテル/60〜80ペトロールにより溶離するシリカゲル
のクロマトグラフイにより精製して淡黄色の油（78.2g,
56％）として表題化合物（D1）を得た。1 H Nmr（CDCl3）δ： 1.25（3H,t,J＝7Hz）,1.40−3.10（11H,m）,3.58（2
H,t,J＝7Hz）,4.15（2H,q,J＝7Hz）． 参考例２ （±）エチル１−アザビシクロ〔3.2.1〕オクト−５−
イルカルボキシレート（D2） 窒素下−65℃において乾燥エーテル（1500ml）中のジ
イソプロピルアミン（33.6ml,0.24モル）の溶液をヘキ
サン（150ml,0.225モル）中の1.5Mn−ブチルリチウムに
より処理し、そして溶液を15分間撹拌し、次にN,N,N1,N
1−テトラメチルエチレンジアミン（68ml,0.45モル）を
加えた。さらに15分間撹拌後溶液を乾燥エーテル（100m
l）中の（±）エチル１−（２−クロロエチル）−３−
ピペリジルカルボキシレート（D1,44.7g,0.204モル）の
溶液により処理し、混合物を２時間かけて室温に放置し
て加温した。反応混合物を炭酸カリウム溶液（300ml）
により処理し、エーテル層を分離し、乾燥（Na2SO4）し
真空下濃縮してオレンジ色の油を得た。これを10％メタ
ノール／クロロホルムにより溶離するシリカゲルのクロ
マトグラフイにより精製して黄色の油として表題化合物
（D2）を得た。（31.9g,84％）,b.p.120〜130℃,0.4mm
（クーゲルロール装置）．1 H Nmr（CDCl3）δ： 1.25（3H,t,J＝7Hz）,1.10−2.20（6H,m）,2.60−3.2
5（6H,m）,4.20（2H,q,J＝7Hz）． 参考例３ （±）１−アザビシクロ〔3.2.1〕オクト−５−イルカ
ボキシアルデヒド（D3） 窒素下−65℃の乾燥トルエン（150ml）中の（±）エ
チル１−アザビシクロ〔3.2.1〕オクト−５−イルカル
ボキシレート（D2,6.0g,0.033モル）の溶液に、トルエ
ン（30ml,0.045モル）中の1.5Mジイソブチルアルミニウ
ムハイドライドにより15分かけて滴下し、そして反応物
を1.25時間−65℃で撹拌した。溶液を10％水酸化ナトリ
ウム溶液（100ml）中に注ぎ、５分間撹拌し次に酢酸エ
チル（１×150ml）次いでクロロホルム（１×100ml）に
より抽出した。２個の抽出物を乾燥（Na2SO4）しそして
真空下濃縮した（これらは別々に行つた）。酢酸エチル
抽出物は、ゼラチン状の白色の半固体を生じ、それをエ
ーテル（200ml）とともに振盪し、キーゼルグールのパ
ツドを通して過しそして液を真空濃縮して淡黄色の
油を得た。これをクロロホルム抽出物から生成物と合わ
せて、表題化合物（D3）を含む黄色の油（5.0g）が得ら
れ、それをさらに精製することなく用いた。
参考例４ （±）３−シアノ−１−アザビシクロ〔2.2.2〕オクタ
ン（D4） 乾燥ジメトキシエタン（350ml）中の３−キヌクリジ
ノン（12.5g,0.10モル）、トシルメチルイソシアニド
（25.4g,0.13モル）及び乾燥エタノール（10ml,0.17モ
ル）の混合物を氷冷し、５℃〜10℃の間の温度に保ちつ
つカリウムｔ−ブトキシド（28.0g,0.25モル）により一
部ずつ処理した。添加完了後氷浴を除き撹拌をさらに30
分間続けた。反応物を次に2.5時間40℃で加熱した。冷
却後沈でんを去しそして液を真空下濃縮した。溶離
液として酢酸エチル中の２％エタノールを用いる中性ア
ルミナ（Brockmanvグレード１）精製して、冷却すると
結晶化するシロツプ（10.0g,74％）そして表題化合物を
得た。
参考例５ （±）１−アザビシクロ〔2.2.2〕オクト−３−イルカ
ルボキシアルデヒド（D5） 乾燥トルエン（50ml）中の（±）３−シアノ−１−ア
ザビシクロ〔2.2.2〕オクタン（D4,2.1g,0.0154モル）
の撹拌した溶液を窒素下−65℃に冷却しそしてトルエン
（13.3ml,0.020モル）中のジイソブチルアルミニウムハ
イドライドの1.5M溶液により20分かけて処理した。溶液
を20分間この温度で撹拌し次に２時間かけて室温に放置
して加温し、次に10％水酸化ナトリウム溶液（50ml）を
加えそしてクロロホルム（３×60ml）により抽出した。
合わせた有機抽出物を乾燥（Na2SO4）しそして真空下濃
縮してベージユ色の半固体（2.3g）が得られ、その約50
％は表題化合物（D5）であつた。残り50％の大部分は原
料（D4）であつた。この混合物を精製することなく用い
た。
参考例６ （±）３−アセチル−１−アザビシクロ〔2.2.2〕オク
タン（D6） 窒素下０℃に冷却した乾燥エーテル（125ml）中の
（±）３−シアノ−１−アザビシクロ〔2.2.2〕オクタ
ン（D4,10.0g,0.07モル）の溶液に、15分間かけてメチ
ルリチウム（エーテル中の1.5M溶液67ml、0.10モル）を
加えた。０℃で２時間後反応を5N硫酸125mlにより停止
しそして氷温でさらに３時間撹拌した。エーテル層の分
離後水性相を炭酸カリウムにより飽和しそしてクロロホ
ルム（４×100ml）に抽出した。合わせた抽出物を乾燥
（Na2SO4）し真空下濃縮して11.5gの粗ケトンを得た。
溶離液として酢酸エチル・シクロヘキサン（1:1）を用
いる中性アルミナによる精製により、冷却すると固体化
する無色の油として表題化合物（D6）を得た。（7.0g;6
4％）。
参考例７ （±）５−アセチル−１−アザビシクロ〔3.2.1〕オク
タン（D7） エタノール（20ml）中の（±）エチル１−アザビシク
ロ〔3.2.1〕オクト−５−イルカルボキシレート（D2,6.
0g,0.033モル〕の溶液を水（60ml）中の水酸化リチウム
−水和物（1.43g,0.034モル）の溶液により処理した。
混合物を18時間室温で撹拌し次に真空下濃縮して白色の
固体が得られ、それを十分に乾燥した。窒素下の乾燥TH
F（350ml）中のこの物質（細い粉末）の撹拌した懸濁物
を０℃に冷却しそしてメチルリチウム（エーテル中の1.
4M溶液30.0ml,0.042モル）により処理した。反応混合物
を5.5時間還流加熱し次に室温に冷却して過剰の冷希塩
酸に加えた。水性混合物を炭酸カリウム溶液により塩基
性としそしてクロロホルム（３×100ml）により抽出し
た。合わせた抽出物を乾燥（Na2SO4）しそして真空下濃
縮して黄色の油が得られ、それを酢酸エチルにより溶離
する塩基性アルミナカラムを通すことにより精製して淡
黄色の油として表題化合物（D7）を得た。（2.35g,45
％）。1 H Nmr（CDCl3）δ： 1.45−1.55（1H,m）,1.65−1.90（4H,m）,2.00−2.10
（1H,m）,2.15（3H,s）,2.65−3.00（5H,m）,3.05−3.2
0（1H,m）． Ir（フイルム）υＣ＝O 1695cm-1. 参考例８ （±）エキソ−エチル１−アザビシクロ〔2.2.1〕ヘプ
ト−３−イルカルボキシレート（D8） （±）エキソ−エチル１−ベンジル−１−アゾニアビ
シクロ〔2.2.1〕ヘプト−３−イルカルボキシレートブ
ロミド（ヨーロツパ特許公開第0257741号明細書参考例
９）（54g,0.16モル）をエタノール（400ml）に溶解し
そして大気圧且25℃において10％Pd/C（8.5g）により水
素化した。２時間後溶液を過し真空下濃縮してガムを
得た。これをクロロホルムと飽和炭酸カリウム水溶液と
の間に分配しそして有機相を分離し、乾燥（Na2SO4）し
そして真空下濃縮してガムを得た。このガムを蒸留して
無色の油として表題化合物（D8）を得た。（23g,85
％）。b.p.150℃,0.5mmHg。1 H Nmr（CDCl3）δ： 1.10−1.20（1H,m）,1.25（3H,t,J＝7Hz）,1.54−1.6
7（1H,m）,2.15−2.25（1H,m）,2.28−2.35（1H,m）,2.
38−2.50（1H,m）,2.60−2.67（1H,m）,2.70−2.90（3
H,m）,2.93−3.03（1H,m）,4.13（2H,q,J＝7Hz）． 参考例９ （±）エキソ−１−アザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−３
−イルカルボキシアルデヒド（D9） 窒素下−65℃の乾燥トルエン（50ml）中の（±）エキ
ソ−エチル１−アザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−３−イ
ルカルボキシレート（D8,1.7g,0.010モル）の撹拌した
溶液をトルエン（9.2ml,0.014モル）中の1.5Mジイソブ
チルアルミニウムハイドライドにより処理しそして４時
間−65℃で撹拌した。溶液を氷酢酸（3ml）により処理
しそして放置して室温とし、次に10％水酸化ナトリウム
溶液により塩基性とし、炭酸カリウムにより飽和させそ
してクロロホルム（３×60ml）により抽出した。合わせ
た抽出物を乾燥（Na2SO4）しそして真空下濃縮して無色
の油（1.0g）が得られ、それは表題化合物（D9）を含ん
だ。これを精製することなく用いた。
参考例10 （±）トランス−３−アセチル−１−アザビシクロ〔2.
2.2〕オクタンオキシム（D10） メタノール（30ml）中の（±）３−アセチル−１−ア
ザビシクロ〔2.2.2〕オクタン（D6,1.15g,0.0075モル）
を17時間室温でヒドロキシルアミン塩酸塩（0.53g,0.00
76モル）により処理した。反応混合物を真空下濃縮しそ
して残渣をメタノール／アセトンにより再結晶して白色
の結晶性固体（1.27g）としてオキシムの塩酸塩を得
た。水（30ml）を塩に加えそして混合物を炭酸カリウム
により飽和しそしてクロロホルム（５×40ml）により抽
出した。合わせた有機抽出物を乾燥（Na2SO4）しそして
蒸発させて白色の結晶性固体として表題化合物（D10）
を得た。（0.97g,77％）。m.p.252℃（分解）。
参考例11 （±）１−アザビシクロ〔3.2.1〕オクト−５−イル−
Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルカルボキシアミド（D11） 塩酸（5N,150ml）中の（±）エチル−１−アザビシク
ロ〔3.2.1〕オクト−５−イルカルボキシレート（D2,5
g,0.027モル）を1.5時間還流加熱した。反応物を次に真
空下濃縮して吸湿性の固体とし、それを塩化チオニル
（100ml）に溶解しそして0.5時間還流加熱した。混合物
を次に真空下濃縮してガムとし、それからトルエンとの
共蒸発により過剰の塩化チオールを除いた。残渣を無水
クロロホルム（100ml）に溶解しそしてN,O−ジメチルヒ
ドロキシルアミン塩酸塩（2.92g,0.030モル）により処
理した。０℃に冷却後ピリジン（10.9ml,0.135モル）を
滴下した。反応物を放置して室温して１時間撹拌した。
反応混合物を飽和炭酸カリウム水溶液（100ml）に注ぎ
そして混合物をクロロホルム（４×100ml）により抽出
した。合わせた有機抽出物を乾燥（Na2SO4）しそして蒸
発して油が得られ、それを真空下蒸留して表題化合物
（D11）を得た。（3.77g,69％）。b.p.160℃,0.5mmHg。1 H Nmr（CDCl3）δ： 1.47（1H,m）,1.68−2.13（7H,m）,2.78−3.15（6H,
m）,3.17（3H.s）,3.67（3H,s）． 参考例12 （±）５−プロパン−１−オン−１−アザビシクロ〔3.
2.1〕オクタン（D12） 臭化エチルマグネシウム（エーテル中の3M溶液2.9m
l）を０℃で乾燥THF（50ml）中の（±）１−アザビシク
ロ〔3.2.1〕オクト−５−イル−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メ
チルカルボキシアミド（D11,0.85g,0.0043モル）に滴下
した。０℃で２時間後反応物を氷冷2.5M塩酸（50ml）に
注いだ。混合物を塩基性とし、次に炭酸カリウムにより
飽和しそしてクロロホルム（４×75ml）により抽出し
た。合わせた抽出物を乾燥（Na2SO4）しそして蒸発して
粗生成物（0.66g）が得られ、それを溶離液として10％
メタノール／クロロホルムを用いるシリカのクロマトグ
ラフイにかけて油として表題化合物（D12）を得た。
（0.44g,61％）。1 H−Nmr（CDCl3）δ： 1.05（3H,t,J＝7Hz）,1.50−1.67（1H,m）,1.72−1.9
2（4H,m）,2.05（1H,m）,2.48（2H,m,J＝7Hz）,2.74−
3.00（5H,m）,3.13（1H,m）． 参考例13 （±）エキソ−１−アザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−３
−イル−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルカルボキシアミド
（D13） 塩酸（5N,250ml）中の（±）エキソ−エチル−１−ア
ザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−３−イルカボキシレート
（D8）（8.0g,0.047モル）を1.5時間還流加熱した。反
応物を次に真空下濃縮して固体が得られ、それを塩化チ
オニル（200ml）に溶解し、0.5時間還流加熱し、二酸化
硫黄及び塩化水素の多量の発生が止んだ。反応物を次に
真空下濃縮してガムとし、それからトルエンとの共蒸発
により過剰の塩化チオニルを除いた。残渣を窒素の雰囲
気下乾燥アセトニトリル（200ml）に溶解し、そしてN,O
−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（5g,0.05モル）
により処理した。０℃に冷却後ピリジン（18g,0.230モ
ル）を滴下した。反応物を16時間かけて放置して室温に
加温した。溶媒を次に真空下除去しそして残渣を飽和炭
酸カリウム水溶液とクロロホルムとの間に分配した。有
機相を分離し、硫酸ナトリウムにより乾燥しそして真空
下濃縮してガムとし、それを真空下蒸留して表題化合物
（D13）を得た。（3.1g,36％）。b.p.150℃,0.1mmHg。1 H Nmr（CDCl3）δ： 1.2及び1.6（それぞれ1H,m,5−ＣＨ ２）;2.33（1H,m,
4−Ｈ）;2.5（2H,m）;2.7−3.0（5H,m）;3.18（3H,s,N
−ＣＨ ３）;3.70（3H,s,O−ＣＨ ３）． 参考例14 （±）エキソ−及びエンド−３−アセチル−１−アザビ
シクロ〔2.2.1〕ヘプタン（D14） 乾燥テトラヒドロフラン（65ml）中の（±）エキソ−
１−アザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−３−イル−Ｎ−メ
チル−Ｎ−メトキシカルボキシアミド（D13）（3.10g,
0.168モル）の溶液を０℃に冷却しそして1.5時間窒素の
雰囲気下ヘキサン（11.1ml,1.6M,0.017モル）中のメチ
ルリチウムにより処理した。反応を酢酸（3ml）の添加
により停止しそして真空下濃縮した。得られたガムを次
に飽和炭酸カリウ水溶液とクロロホルムとの間に分配し
た。有機相を分離し、硫酸ナトリウムにより乾燥しそし
て真空下濃縮してガムとし、それを150℃及び0.2mmHgで
蒸留してエキソ及びエンド異性体の9:1混合物として表
題化合物（D14）を得た。（1.5g,65％）。1 H Nmr（CDCl3）（主なエキソ異性体に対応するシグナ
ル）δ： 1.2及び1.6（それぞれ1H,m,5−ＣＨ ２）;2.18 3H,s,C
Ｈ ３）;2.2−2.9（6H,m,3−ＣＨ,2−ＣＨ,6−ＣＨ 2,7−
ＣＨ ２）;3.0（1H,d,d,d,J＝12Hz,6Hz,3hz,2−ＣＨ）． 参考例15 （±）エキソ−３−プロパン−１−オン−１−アザビシ
クロ〔2.2.1〕ヘプタン（D15） （±）エキソ−１−アザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−
３−イル−Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシカルボキシアミド
（D13,0.5g,0.0027モル）を、参考例12の方法における
ようにTHF（25ml）中の臭化エチルマグネシウム（エー
テル中の3M溶液1.36ml,0.0041モル）により処理して油
として表題化合物（D15）を得た。（0.23g,54％）。1 H Nmr（CDCl3）δ： 1.06（3H,t,J＝7Hz）,1.18（1H,m）,1.62（1H,m）,2.
22−2.73（8H,m）,2,83（1H,m）3.00（1H,m）．13 C−Nmr（CDCL3）δ： 8.12,30.54,35.97,41.13,54.18,54.20,57.77,58.60,2
11.93. 参考例16 （±）メチル１−ベンジル−２−オキソ−４−ピロリジ
ルカルボキシレート（D16） メタノール（40ml）中のイタコン酸ジメチル（50g,0.
32モル）の溶液をベンジルアミン（34.6ml,0.34モル）
により処理し、混合物を2.5時間還流加熱した。溶液を
次に真空下濃縮しそして残渣を蒸留（b.p.162〜170℃/
0.2mmHg）により精製して淡黄色の油を得た。これは放
置して固化してベージユ色の固体として表題化合物（D1
6）を得た。（66.2g,89％）。m.p.62〜63℃。
参考例17 （±）メチル１−ベンジル−３−ピロリジルカルボキシ
レート（D17） 乾燥THF（135ml）中の（±）メチル１−ベンジル−２
−オキソ−４−ピロリジルカルボキシレート（D16,35.4
g,0.18モル）の溶液を30分かけて窒素下０℃で1Mボラン
・THF溶液（228ml,0.23モル）に滴下し、そして添加を
完了したとき溶液を１時間完了加熱した。溶液を室温に
冷却し、次に８％塩化水素／エタノール（114ml,0.25モ
ルHCl）を滴下しそして18時間撹拌し次に３時間還流撹
拌した。混合物を次に真空下濃縮しそして残渣を水（40
ml）により処理し、エーテル（２×50ml）により洗滌
し、40％水酸化ナトリウム溶液により塩基性とし、炭酸
カリウムにより飽和させそしてエーテル（３×70ml）に
より抽出した。合わせた抽出物を乾燥（Na2SO4）しそし
て真空下濃縮して黄色の油とし、それを蒸留（b.p.146
℃/0.7mmHg）により精製して無色の油として表題化合物
（D17）を得た。（19.8g,50％）。
参考例18 （±）７−ベンジル−７−アザ−２−オキサスピロ〔4.
4〕ノナン−１−オン（D18） 窒素下−65℃の乾燥エーテル（100ml）中のジイソプ
ロピルアミン（6.6ml,0.042モル）の溶液をヘキサン中
の1.6Mn−ブチルリチウム（26.2ml,0.042モル）により
処理しそして溶液を15分間撹拌し、次にN,N,N′,N′−
テトラメチルエチレンジアンミン（12.3ml）により処理
した。さらに10分間撹拌後、溶液に10分かけて乾燥エー
テル（20ml）中の（±）メチル１−ベンジル−４−ピロ
リジルカルボキシレート（D17,7.50g,0.043モル）の溶
液を滴下し、撹拌を15分間−65℃で続けた。エチレンオ
キシド（3.1g,0.070モル）を次に20分かけて溶液に吹き
込み、混合物を２時間かけて放置して室温とし次に40分
間還流した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液
（50ml）により処理しそしてエーテル（３×100ml）に
より抽出した。合わせた抽出物を乾燥（Na2SO4）し真空
下濃縮してオレンジ色の油とした。未反応原料を、２時
間8M塩酸（50ml）中で還流加熱し、炭酸水素ナトリウム
により飽和しそしてエーテルにより抽出することにより
除いた。有機抽出物を乾燥（Na2SO4）し真空下濃縮して
オレンジ色の油とし、それをクーゲルロール装置（b.p.
190〜210℃/0.2〜0.5mmHg）中で蒸留し、次にエーテル
により溶離するシリカゲルのカラムクロマトグラフイに
かけて淡黄色の油として表題化合物（D18）を得た。
（2.50g,36％）。
参考例19 エチル１−ベンジル−１−アゾニアビシクロ〔2.2.1〕
ヘプト−４−イル−カルボキシレ−トブロミド（D19） （±）７−ベンジル−７−アザ−２−オキサスピロ
〔4.4〕ノナン−１−オン（D18,2.5g,0.012モル）をエ
タノール（150ml）中の臭化水素の飽和溶液により処理
しそして得られた溶液を3.5日間室温で放置した。溶液
を真空下濃縮し残渣を飽和炭酸カリウム溶液により塩基
性とし、10分間撹拌しそして次にクロロホルム（３×50
ml）により抽出した。合わせた抽出物を乾燥（Na2SO4）
し真空下濃縮してベージユ色の固体として表題化合物
（D19）を得た。（3.40g,87％）。
参考例20 エチル１−アザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−４−イルカ
ルボキシレート（D20） エタノール（250ml）中のエチル１−ベンジル−１−
アゾニアビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−４−イルカルボキ
シレートブロミド（D19,15g,0.044モル）を炭素（1g）
上10％Pdにより水素化した。反応物を次にセライトを通
して過しそして液を真空下濃縮して結晶性の臭化水
素酸塩を得た。塩をクロロホルムと飽和炭酸カリウム水
溶液との間に分配した。有機相を分離し乾燥し真空下濃
縮しそして蒸留して無色の油として表題化合物（D20）
を得た。（7.7g,68％）。b.p.203〜205℃,10mmHg。
参考例21 １−アザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−４−イル−Ｎ−メ
トキシ−Ｎ−メチルカルボキシアミド（D21） 濃塩酸（50ml）中のエチル−１−アザビシクロ〔2.2.
1〕ヘプト−４−イルカルボキシレート（D20,1.75g,0.0
1モル）を1.5時間還流加熱した。反応物を次に濃縮して
固体とし、それを塩化チオニル（30ml）に溶解し1.5時
間還流加熱した。混合物を次に蒸発乾固しそしてトルエ
ンとの共蒸発により残存の塩化チオニルを除いた。残渣
を次に乾燥アセトニトリル（50ml）に溶解しそしてN,O
−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（0.73g,0.0075モ
ル）及びトリエチルアミン（4.5ml,0.032モル）により
処理した。混合物を室温で１晩撹拌しそして次に過し
て多くのトリエチルアミン塩酸塩を除いた。液を蒸発
乾固し飽和炭酸カリウム溶液を加えた。生成物を次にク
ロロホルム（３×100ml）に抽出しそして合わせた抽出
物を乾燥（Na2SO4）し、過しそして蒸発乾固して白色
の固体として表題化合物（D21）を得た。（0.79g,41
％）。1 H Nmr（CDCl3）δ： 1.6−2.1（4H,m）,2.4−3.1（6H,m）,3.15（3H,s,N−
Ｍｅ）,3.62（3H,s,N−ＯＭｅ）． 参考例22 １−アザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−４−イルカルボキ
シアルデヒド（D22） １−アザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−４−イル−Ｎ−
メトキシ−Ｎ−メチルカルボキシアミド（D21,0.38g,0.
0021モル）を乾燥トルエン（20ml）に溶解しそして窒素
雰囲気下−78℃に冷却した。ジイソブチルアルミニウム
ハイドライド（トルエン中1.5M溶液,3.0ml,0.0045モ
ル）を滴下した。反応物を２時間かけて放置して室温と
した。塩酸（2N,30ml）を激しく撹拌しつつ急速に加え
た。水性層を炭酸カリウムにより飽和しそして混合物を
クロロホルム（３×100ml）により抽出した。合わせた
抽出物を乾燥（Na2SO4）し蒸発乾固して表題化合物（D2
2）を得た。（0.18g,70％）。アルデヒドを精製するこ
となく任意の次の反応に直接用いた。
参考例23 ４−アセチル−１−アザビシクロ〔2.2.1〕ヘプタン（D
23） １−アザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−４−イル−Ｎ−
メトキシ−Ｎ−メチル−カルボキシアミド（D21,0.38g,
0.0021モル）を乾燥テトラヒドロフラン（20ml）に溶解
しそして窒素雰囲気下０℃に冷却した。メチルリチウム
（エーテル中の1.6M溶液1.3ml,0.0021モル）を撹拌しつ
つ滴下した。混合物を１時間０℃で撹拌した。さらにメ
チルリチウム溶液（0.3ml,0.0005モル）を加えそして混
合物をさらに0.5時間撹拌した。氷酢酸（0.3ml,0.005モ
ル）を加えそして混合物を蒸発乾固した。残渣を飽和炭
酸カリウム溶液とクロロホルムとの間に分配した。有機
層を乾燥（Na2SO4）し蒸発乾固して表題化合物（D23）
（0.3g,100％）が得られそれをさらに精製することなく
用いた。
参考例24 （±）エキソ−３−シアノ−１−アザビシクロ〔3.2.
1〕オクタン（D24） 窒素下の乾燥1,2−ジメトキシエタン（300ml）中の１
−アザビシクロ〔3.2.1〕オクタン−３−オン（D.P.Thi
ll及びH.S.Aaron,J.Org.Chem,1968,33,4376）（2.7g,0.
022モル）を０℃でトシルメチルイソシアナート（3.5g,
0.029モル）及びエタノール（4.6ml）により処理した。
カリウムｔ−ブトキシド（6.8g,0.06モル）を、温度を
５℃〜10℃の間に保ちうるような速度で一部ずつ加え
た。反応混合物を30分かけて放置して室温とし、次にさ
らに2.5時間40℃に加熱した。混合物を冷却しそして
過しさらに残渣を1,2−ジメトキシエタンにより洗つ
た。合わせた液を真空下濃縮しそして残つたガムを酢
酸エチル中の20％メタノールにより溶離するアルミナの
カラムクロマトグラフイにより精製した。表題（D24）
化合物を油として得た。（2.0g,66％）。Irυ（CN）222
5cm-1。
参考例25 （±）エキソ−１−アザビシクロ〔3.2.1〕オクト−３
−イルカルボキシアルデヒド（D25） 窒素下−20℃に冷却した乾燥テトラヒドロフラン（50
ml）中のカリウムｔ−ブトキシド（1.95g,0.016モル）
の懸濁液をメトキシメチルトリフエニルホスホニウムク
ロリド（5.49g,0.016モル）により処理した。混合物を3
0分間−20℃で撹拌した。得られた輝赤色の溶液に、１
−アザビシクロ〔3.2.1〕オクタン−３−オン（D.P.Thi
ll及びH.S.Aaron,J.Org.Chem.1968,33,4376）（1.0g,0.
008モル）の溶液を滴下した。−20℃でさらに１時間後
反応を5N硫酸（15ml）の添加により停止した。水相層を
クロロホルム（２×10ml）により洗い、次に氷冷しそし
て濃硫酸（3ml）を滴下した。溶液を30分間０℃で撹拌
し、次に−78℃に冷却しそして飽和まで炭酸カリウムに
より処理した。クロロホルム（８×50ml）による十分な
抽出後有機層を乾燥（Na2SO4）し真空下濃縮して油（0.
86g,76％）として表題化合物（D25）が得られ、それを
精製することなく次の工程に直ちに用いた。
Ir（フイルム）1715cm-1（υＣ＝Ｏ）．1 H NMR（CDCl3）δ： 1.55−2.05（4H,m）,2.35（1H,m）,2.50−3.10（7H.
m）,9.52（1H,d,J＝1Hz,CＨＯ）． 参考例26 （±）エキソ−３−アセチル−１−アザビシクロ〔3.2.
1〕オクタン（D26） 窒素下−10℃に冷却した乾燥エーテル（25ml）中のエ
キソ−３−シアノ−１−アザビシクロ〔3.2.1〕オクタ
ン（D24）（1.10g,0.0081モル）の溶液にメチルリチウ
ム（エーテル中の1.6M溶液7.1ml,0.011モル）を滴下し
た。混合物を２時間０℃で撹拌し次に−78℃に冷却しそ
して5N硫酸（20ml）により急速に停止した。炭酸カリウ
ムによりpHを７〜８に調節した後、水性相をエーテル
（２×100ml）により洗つた。水性層を次に炭酸カリウ
ムにより飽和しそしてクロロホルムにより十分に抽出し
た。乾燥（Na2SO4）抽出物を濃縮すると黄色の油（1.1
g）が得られ、それを溶離液としてクロロホルムを用い
る中性アルミナで精製した。純粋な画分をプールすると
無色の油として表題化合物（D26）を得た。（0.31g,23
％）初めの画分はやや不純なケトンであつた。（0.91g,
68％）。
Ir（フイルム）1700cm-1（υＣ＝Ｏ）1 H NMR（CDCl3）δ： 1.60−1.80（4H,m）,2.10（3H,s,CH3）,2.32（1H.
m）,2.58（1H,m）,2.70−3.10（6H,m）． 実施例１ （±）シン−１−アザビシクロ〔3.2.1〕オクト−５−
イルカルボキシアルデヒド,O−メチルオキシム塩酸塩
（E1） メタノール（30ml）中の（±）アザビシクロ〔3.2.
1〕オクト−５−イルカルボキシアルデヒド（D3,3.61g,
約0.0231モル）を、18時間室温でメトキシアミン塩酸塩
（2.2g,0.0263モル）により処理した。反応混合物を真
空下濃縮し、水（30ml）を加えそして混合物を炭酸カリ
ウムにより飽和しそしてクロロホルム（４×50ml）によ
り抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（Na2SO4）し蒸
発して油が得られ、それを溶離液として10％メタノール
／クロロホルムを用いるシリカゲルのクロマトグラフイ
にかけて、単一の異性体としてシン−オキシム（2.81
g）を得た。この物質を塩酸塩に転換しそしてメタノー
ル／アセトンにより再結晶して白色の結晶性固体として
表題化合物（E1）を得た。（2.69g,57％）。m.p.190〜1
91℃。
塩酸塩:1H NMR（d6−DMSO）δ： 1.62−2.17（6H,m）,3.10−3.48（6H,m）,3.75（3H,
s）,7.54（1H,s）．13 C NMR（d6−DMSO）δ： 16.49,30.59,31.06,44.09,49.55,51.26,58.59,61.15,
151.49. 遊離塩基:Ir（フイルム）1450,1040cm1. 分析:C9H16N2O.HClとしてC:52.81,H:8.37,N:13.69; 実測値C:52.79,H;8.21,N;13.64. 実施例２ （±）１−アザビシクロ〔2.2.2〕オクト−３−イルカ
ルボキシアルデヒド,O−メチルオキシム塩酸塩（E2） メタノール（20ml）中の粗（±）１−アザビシクロ
〔2.2.2〕オクト−３−イルカルボキシアルデヒド（約5
0％アルデヒドを含む、D5,1.9g,約0.0058モル）を、実
施例１の方法におけるようにメトキシアミン塩酸塩（0.
58g,0.0069モル）により処理して、淡黄色の油としてオ
キシム（0.55g）を得た。この物質を塩酸塩に転換して
シン及びアンチ異性体の3:2混合物として表題化合物（E
2）を得た。（0.54g,46％）。m.p.162.5〜164℃。
塩酸塩:1H NMR（d6−DMSO）δ： 1.64−1.96（4H,m）,2.14（1H,m）,2.86−3.51（7H,
m）,3.78及び3.82（3H,s）7.06及び7.58（1H,d,J＝6H
z）． 分析:C9H16N2O.HClとしてC:52.81,H:8.37,N:13.69;実測
値C:52.52,H:8.27,N:13.48. 実施例３ （±）トランス−３−アセチル−１−アザビシクロ〔2.
2.2〕オクタン−Ｏ−メチルオキシム塩酸塩（E3） メタノール（10ml）中の（±）３−アセチル−１−ア
ザビシクロ〔2.2.2〕オクタン（D6,1.17g,0.0076モル）
を実施例１の方法におけるようにメトキシルアミン塩酸
塩（0.64g,0.0077モル）により処理して単一の異性体と
してトランス−ケトキシム（1.12g）を得た。この物質
を塩酸塩に転換しそしてエタノール／アセトンにより再
結晶して白色の結晶性固体として表題化合物（E3）を得
た。（1.03g,62％）。m.p.182〜183.5℃。
塩酸塩:1H NMR（d6−DMSO）δ： 1.65（2H,m）,1.80（3H,s）,1.90（2H,m）,2.26（1H,
m）,2.87（1H,t,J＝8Hz）,3.00−3.38（5H,m）,3.54（1
H,dd,J＝６及び12Hz）．13 C NMR（d6−DMSO）δ： 13.98,18.18,22.28,22.96,40.42,45.13,45.23,46.02,
61.27,154.94. 遊離塩基:Ir（フイルム）1450,1045cm1. 実施例４ （±）シン−１アザビシクロ〔3.2.1〕オクト−５−イ
ルカルボキシアルデヒド,O−プロパルギルオキシム塩酸
塩（E4） メタノール（15ml）中の（±）１−アザビシクロ〔3.
2.1〕オクト−５−イルカルボキシアルデヒド（D3,1.5
g,約0.0096モル）を、16時間室温でＯ−プロパルギルヒ
ドロキシルアミン塩酸塩（1.16g,0.0108モル）（米国特
許第3,398,180号明細書;CA:57,72886b）により処理し
た。反応混合物を実施例１の方法におけるように処理し
てシン−オキシム（1.35g）が得られ、それを塩酸塩に
転換しそしてメタノール／アセトンにより再結晶して白
色の結晶性固体として表題化合物（E4）を得た。1.23g,
56％）。m.p.165〜166℃。
塩酸塩:1H NMR（d6−DMSO）δ： 1.62−2.18（6H,m）,3.10−3.48（6H,m）,3.50（1H,
t,J＝1.5Hz）,4,63（2H,d,J＝1.5Hz）,7.62（1H,s）．13 C NMR（d6−DMSO）δ： 16.49,30.61,31.02,44,25,49.55,51.24,58.55,60.97,
77.56,79.93,152.94. 遊離塩基:Ir（フイルム）3280,2100,1450cm1. 分析:C11H16N2O.HClとしてC:57.76,H;7.49,N:12.25; 実測値C:57.52;H:7.16;:N:12.11. 実施例５ （±）シン−１−アザビシクロ〔3.2.1〕オクト−５−
イルカルボキシアルデヒド,O−エチルオキシム塩酸塩
（E5） メタノール（15ml）中の（±）１−アザビシクロ〔3.
2.1〕オクト−５−イルカルボキシアルデヒド（D3.1,5
g,約0.0096モル）を実施例１の方法におけるようにＯ−
エチルヒドロキシアミン塩酸塩（1.05,0.0108モル）に
より処理して単一の異性体としてシン−オキシム（1.17
g）を得た。この物質を塩酸塩に転換しそしてメタノー
ル／アセトンにより再結晶して白色の結晶性固体として
表題化合物（E5）を得た。（0.96g,46％）。m.p.162〜1
63℃。
塩酸塩:1H NMR（d6−DMSO）δ： 1.17（3H,t,J＝7Hz）,1.62−2.17（6H,m）,3.10−3.5
0（6H,m）,4.01（2H,q,J＝7Hz）,7.53（1H,s）．13 C NMR（d6−DMSO）δ： 14.28,16.52,30.66,31.14,44.19,49.59,51.30,58.66,
68.63,151.14. 遊離塩基:Ir（フイルム）1450,1045cm1. 分析:C10H19N2O.HClとしてC:54.91,H:8.76,N:12.81; 実測値C:54.93,H;8.74,N;12.53. 実施例６ （±）トランス−５−アセチル−１−アザビシクロ〔3.
2.1〕オクタン−Ｏ−メチルオキシム塩酸塩（E6） メタノール（10ml）中の（±）５−アセチル−１−ア
ザビシクロ〔3.2.1〕オクタン（D9,0.48g,0.0031モル）
を16時間室温でメトキシルアミン塩酸塩（0.26g,0.0031
モル）により処理した。反応混合物を真空下濃縮して粗
組成物が得られ、それをアセトン／エーテルにより再結
晶して白色の結晶性固体として表題化合物（E6）を得
た。（0.51g,74％）。m.p.172〜173℃。
塩酸塩:1H NMR（d6−DMSO）δ： 1.50−1.64（1H,m）,1.74−2.15（5H,m）,1.80（3H,
s）,3.15−3.50（6H,m）,3.77（3H,s）．13 C NMR（d6−DMSO）δ： 11.37,16.73,29.92,32.04,47.85,49.26,51.12,58.11,
58.28,61.08,157.88. 実施例７ （±）エキソ−１−アザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−３
−イルカルボキシアルデヒド,O−メチルオキシムしゆう
酸塩（E7） メタノール（15ml）中の（±）エキソ−アザビシクロ
〔2.2.1〕ヘプト−５−イルカルボキシアルデヒド（D9.
1.1g）を、実施例１の方法におけるようにメトキシルア
ミン塩酸塩（0.49g,0.0059モル）により処理して淡黄色
の油としてオキシム（0.42g）を得た。この物質をしゆ
う酸塩に転換しそしてメタノール／アセトンにより再結
晶してシン及びアンチ異性体の7:1混合物として表題化
合物（E7）を得た。〔0.53g,（D10）から37％〕。m.p.1
33〜135℃。
しゆう酸塩:1H NMR（d6−DMSO）δ： 1.68（1H,m）,1.99（1H,m）,2.74−2.90（2H,m）,3.0
0−3.42（6H,m）,3.76（シン−異性体）及び3.82（アン
チ−異性体）（3H,s）,6.95（アンチ−異性体）及び7.5
4（シン−異性体）（1H,d,J＝6Hz）。
遊離塩基:Ir（フイルム）1450,1060,1040cm-1. 分析:C8H14N2O.C2H2O4としてC:49.18,H:6.60,N:11.47; 実測値C:49.21,H;6.75,N;11.44. 実施例８ （±）エキソ−１−アザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−３
−イルカルボキシアルデヒド,O−エチルオキシムしゆう
酸塩（E8） メタノール（10ml）中の（±）エキソ−１−アザビシ
クロ〔2.2.1〕ヘプト−５−イルカルボキシアルデヒド
（D9,1.0g）を、実施例１に記載された方法によりＯ−
エチルヒドロキシルアミン塩酸塩（0.58g,0.0059モル）
により処理して黄色の油としてオキシム（0.50g）を得
た。この物質をしゆう酸塩に転換しそしてメタノール／
アセトンにより再結晶してシン及びアンチ異性体の13:1
混合物として表題化合物（E8）を得た。
〔0.44g,（D10）より31％〕。m.p.102〜104℃。
しゆう酸塩:1H NMR（d6−DMSO）δ： 1.18（3H,t,J＝7Hz）,1.69（1H,m）,1.99（1H,m）,2.
75−2.88（2H,m）,3.02−3.40（6H,m）,4.02（2H,q,J＝
7Hz）,6.94（アンチ−異性体）及び7.53（シン−異性
体）（1H,d,J＝6Hz）． 遊離塩基:Ir（フイルム）1455,1050cm-1. 分析:C9H16N2O.C2H2O4としてC:51.16,H:7.03,N:10.85; 実測値C:51.17,H:7.22,N:10.84. 実施例９ （±）エキソ−１−アザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−３
−イルカルボキシアルデヒド,O−プロパルギルオキシム
しゆう酸塩（E9） メタノール（10ml）中の（±）エキソ−１−アザビシ
クロ〔2.2.1〕ヘプト−５−イルカルボキシアルデヒド
（D9,1.0g）を、実施例１に記載された方法に従つてＯ
−プロパルギルヒドロキシルアミン塩酸塩（0.64g,0.00
59モル）により処理して黄色の油としてオキシム（0.61
g）を得た。この物質をしゆう酸塩に転換してシン及び
アンチ異性体の9:1混合物として表題化合物（E9）を得
た。〔0.57g,（D10）から39％〕。m.p.118〜121℃。
しゆう酸塩:1H NMR（d6−DMSO）δ： 1.68（1H,m）,1.99（1H,m）,2.75−2.90（2H,m）,3.0
0−3.55（7H,m）,4.63（シン−異性体）及び4.73（アン
チ−異性体）（2H,d,J＝1.5Hz）,7.06（アンチ−異性
体）及び7.62（シン−異性体）（1H,d,J＝6Hz）． 遊離塩基:Ir（フイルム）3280,2100,1450,1000cm-1. 実施例10 （±）シン−１−アザビシクロ〔3.2.1〕オクト−５−
イルカルボキシアルデヒド−N,N−ジメチルヒドラゾン
しゆう酸塩（E10） メタノール（20ml）中の（±）１−アザビシクロ〔3.
2.1〕オクト−５−イルカルボキシアルデヒド（D3,2.43
g,約0.0155モル）をジメチルヒドラジン（1.30ml,0.017
1モル）により処理した。氷酢酸を滴下してpH4（0.5m
l）とし、混合物を１晩撹拌した。反応混合物を真空下
濃縮し、水（20ml）を加えそして混合物を炭酸カリウム
により飽和しそしてクロロホルム（５×50ml）により抽
出した。合わせた有機抽出物を乾燥（Na2SO4）しそして
蒸発して油とし、それを２％メタノール／酢酸エチルを
溶離液として用いる塩基性アルミナのクロマトグラフイ
にかけて単一の異性体としてシン−ヒドラゾン（1.66g,
59％）を得た。この物質の一部をしゆう酸塩に転換して
白色の結晶性固体として表題化合物（E10）を得た。m.
p.125〜127℃。
しゆう酸塩:1H NMR（d6−DMSO）δ： 1.64−2.10（6H,m）,2.68（6H,s）,3.06−3.56（6H,
m）,6.59（1H,s）．13 C NMR（d6−DMSO）δ： 16.86,31.62,32.34,42.58,45.57,49.71,51.49,59.72,
136.40. 遊離塩基:Ir（フイルム）1450,1220,1000cm-1 分析:C9H19N3.C2H2O2としてC:53.12,H:7.8,N:15.49; 実測値C:53.37,H;7.97,N;15.46. 実施例11 （±）トランス−３−アセチル−１−アザビシクロ〔2.
2.2〕オクタン−Ｏ−アセチルオキシムしゆう酸塩（E1
1） ジクロロメタン（10ml）中の（±）トランス−３−ア
セチル−１−アザビシクロ〔2.2.2〕オクタンオキシム
（D10,0.26g,0.0017モル）及びトリエチルアミン（0.24
ml,0.0017モル）の混合物を氷浴中で冷却した。塩化ア
セチル（0.13ml,0.0018モル）を滴下しそして混合物を
加温して室温としてそして１時間撹拌した。水（20ml）
を加えそして混合物を炭酸カリウムにより飽和しそして
クロロホルム（４×30ml）により抽出した。合わせた有
機抽出物を乾燥（Na2SO4）し蒸発して油とし、それを溶
離液として10％メタノール／クロロホルムを用いるシリ
カゲルのクロマトグラフイにかけて油としてトランス−
アセチルオキシム（0.26g）を得た。この物質をしゆう
酸塩に転換し、それをアセトンとともに粉砕して白色の
結晶性固体として表題化合物（E11）を得た。m.p.110〜
112℃。（0.32g,64％）。
しゆう酸塩:1H NMR（d6−DMSO）δ： 1.70（2H,m）,1.94（2H,m）,1.99（3H,s）,2.17（3H,
s）,2.20（1H,m）,2.34（1H,m）,3.00−3.40（5H,m）,
3.62（1H,m）．13 C NMR（d6−DMSO）δ： 15.37,18.28,22.34,23.04,39.64,45.24（x2）,46.11,
163.66,168.29. 遊離塩基:Ir（フイルム）1760,1450,1200cm-1. 実施例12 （±）５−プロパン−１−オン−アザビシクロ〔3.2.
1〕オクタン−トランス−Ｏ−メチルオキシム塩酸塩（E
12） メタノール（10ml）中の（±）５−プロパン−１−オ
ン−１−アザビシクロ〔3.2.1〕オクタン（D12,0.403g,
0.0024モル）を、実施例６の方法におけるようにメトキ
シルアミン塩酸塩（0.21g,0.0024モル）により処理して
粗生成物が得られ、それをメタノール／アセトンにより
再結晶して白色に結晶性固体として表題化合物（E12）
を得た。（0.363g,59％）。m.p.153〜155℃。
塩酸塩:1H Nmr（d6−DMSO）δ： 1.03（3H,t,J＝7Hz）,1.50−1.66（1H,m）,1.75−2.3
5（7H,m）,3.10−3.52（6H,m）,3.76（3H,s）．13 C Nmr（d6−DMSO）δ： 10.90,16.70,19.65,29.80,31.97,48.00,49.34,51.03,
58.29,61.21,162.04, M.S.計算された質量C11H20N2O＝196.1576 実測値＝196.1577. 実施例13 （±）エキソ−３−アセチル−１−アザビシクロ〔2.2.
1〕ヘプタン−トランス−Ｏ−メチルオキシムしゆう酸
塩（E13） メタノール（10ml）中の（±）３−アセチル−１−ア
ザビシクロ〔2.2.1〕ヘプタン（D14,0.23g,0.012モル）
を、実施例１の方法におけるようにメトキシルアミン酸
塩酸（0.104g,0.0013モル）により処理して淡黄色の油
としてオキシム（0.26g,94％）を得た。この物質の一部
をしゆう酸塩に転換し、1:1エーテル／アセトンととも
に得られたガムを粉砕して単一の異性体として表題化合
物（E13）を得た。（0.2g）。m.p.103〜105℃。
しゆう酸塩:1H Nmr（d6−DMSO）δ： 1.70（1H,m）,1.84（3H,s）,2.02（1H,m）,2.76（1H,
m）,2.92−3.35（6H,m）,3.58（1H,m）,3.77（3H,s）．13 C Nmr（d6−DMSO）δ： 14.62,27.02,38.58,45.27,51.37,53.11,55.90,61.24,
155.08. M.S.計測された質量C9H16N2O＝168.1263 実測値＝168.1271. 実施例14 （±）エキソ−３−アセチル−１−アザビシクロ〔2.2.
1〕ヘプタン−トランス−Ｏ−エチルオキシム塩酸塩（E
14） メタノール（10ml）中の（±）３−アセチル−１−ア
ザビシクロ〔2.2.1〕ヘプタン（D14,0.48g,0.0035モ
ル）を、実施例６の方法におけるようにＯ−エチルヒド
ロキシルアミン酸塩酸（0.34g,0.0035モル）により処理
して粗オキシムが得られ、それをアセトン／エーテルに
より再結晶して白色の結晶性固体として表題化合物（E1
4）を得た。（0.59g,74％）。m.p.135〜136℃。
塩酸塩:1H Nmr（d6−DMSO）δ： 1.28（3H,t,J＝7Hz）,1.70（1H,m）,1.95（3H,s）,2.
02（1H,m）,2.78（1H,m）,2.95−3.38（6H,m）,3.60（1
H,m）4.05（2H,q,J＝7Hz）．13 C Nmr（d6−DMSO）δ： 14.51,14.71,26.84,38.67,45.25,51.14,52.79,55.72,
68.58,154.53. M.S.計測された質量C10H18N2O＝182.1419 実測値＝182.1410. 実施例15 （±）エキソ−３−アセチル−１−アザビシクロ〔2.2.
1〕ヘプタン−トランス−Ｏ−プロパルギルオキシム塩
酸塩（E15） （±）３−アセチル−１−アザビシクロ〔2.2.1〕ヘ
プタン（D14,0.40g,0.0029モル）を、実施例６の方法に
おけるようにＯ−プロパルギルヒドロキシルアミン塩酸
塩（0.31g,0.0029モル）により処理して粗生成物が得ら
れ、それをメタノール／アセトンにより再結晶して白色
の結晶性固体として表題化合物（E15）を得た。（0.56
g,85％）。m.p.191〜192℃。
塩酸塩:1H Nmr（d6−DMSO）δ： 1.70（1H,m）,1.87（3H,s）,2.03（1H,m）,2.83（1H,
m）,2.90−3.38（1H,m）,3.47（1H,m）,3.58（1H,m）,
4.67（2H,m）．13 C Nmr（d6−DMSO）δ： 14.79,26.80,38.71,45.27,51.18,52.82,55.70,60.95,
77.29,80.29,156.46. M.S.計測された質量C11H16N2O＝192.1263 実測値＝192.1256. 実施例16 （±）エキソ−３−プロパン−１−オン−１−アザビシ
クロ〔2.2.1〕ヘプタン−トランス−Ｏ−メチルオキシ
ム塩酸塩（E16） メタノール（5ml）の中の（±）エキソ−３−プロパ
ン−１−オン−１−アザビシクロ〔2.2.1〕ヘプタン（D
15,0.20g,0.0013モル）を、実施例１の方法におけるよ
うにメトキシルアミン塩酸塩（0.11g,0.0013モル）によ
り処理して、淡黄色の油としてオキシムとした。（0.22
g,92％）。この物質の一部を塩酸塩に転換し、そしてメ
タノール／アセトンにより再結晶して吸湿性の結晶性固
体して表題化合物（E16）を得た。m.p.119〜121℃。
塩酸塩:1H Nmr（d6−DMSO）δ： 1.01（3H,t,J＝7Hz）,1.70（1H,m）,2.02（1H,m）,2.
12−2.45（1H,m）,2.83−3.62（8H,m）,3.78（3H,s）．13 C Nmr（d6−DMSO）δ： 10.32,21.98,27.21,39.21,43.33,51.45,53.55,56.09,
61.67,159.69. 遊離塩基:Ir（フイルム）1450,1260,1045cm-1. 実施例17 （±）１−アザビシクロ〔2.2.2〕オクト−３−イルカ
ルボキシアルデヒド,O−プロパルギルオキシム塩酸塩
（E17） メタノール（30ml）中の粗（±）１−アザビシクロ
〔2.2.2〕オクト−３−イルカルボキシアルデヒド（約5
0％アルデヒドを含む、D5,4.24g,約0.0129モル）を、実
施例１の方法におけるようにＯ−プロパルギルヒドロキ
シアミン塩酸塩（2.0g,0.0186モル）により処理して、
シン及びアンチ異性体の2:1混合物として、必要なオキ
シム（2.7g,90％）を得た。この物質を塩酸塩に転換し
そしてメタノール／アセトンにより繰返し再結晶してシ
ン及びアンチ異性体の9:1混合物として表題化合物（E1
7）を得た。m.p.148〜150℃。
塩酸塩:1H Nmr（d6−DMSO）δ： 1.64−1.97（4H,m）,2.15（1H,m）,2.89−3.46（7H,
m）,3.40（1H,m）,4.66（2H,m）,7.17（シン）及び7.64
（アンチ）（1H,d,J＝5Hz）．13 C Nmr（d6−DMSO）δ： 18.32,22.81,23.37,33.75,44.95,45.21,46.75,60.88,
77.44,80.05,151.91. 分析:C11H16N2O.HClとしてC:57.76,H:7.49,:12.24: 実測値:C:57.57,H:7.46,N:12.21. 実施例18 （±）エキソ−１−アザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−３
−イルカルボキシアルデヒド−シン−ジメチルヒドラゾ
ン二しゆう酸塩（E18） （±）エキソ−１−アザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−
３−イルカルボキシアルデヒド（D9,0.44g,0.0035モ
ル）をエタノール（20ml）に溶解し、1.1−ジメチルヒ
ドラジン（0.3ml,0.0039モル）次に氷酢酸（３滴）を加
えた。混合物を室温で１晩撹拌し次に蒸発乾固した。残
渣を飽和炭酸カリウム溶液とクロロホルムとの間に分配
した。有機層を乾燥（Na2SO4）し蒸発乾固した。残渣
を、クロロホルムにより溶離するアルミナ（30g）のカ
ラムクロマトグラフイにかけた。これは淡黄色の油（0.
15g）を生じた。無水しゆう酸による処理は表題化合物
（E18）を生じた。（0.077g,6％）。m.p.103〜106℃。
二しゆう酸塩:1H Nmr（d6−DMSO）δ： 1.6−1.77（1H,m）,1.91−2.08（1H,m）,2.71（6H,
s）,2.72−2.82（2H,m）,3.02−3.55（6H,m）,7.62（1
H,d）,10.40−11.50（4H,brs）．13 C Nmr（d6−DMSO）δ： 26.76,40.42,42.29,42.74,51.48,54.66,56.01,134.9
4,163.07. 分析:C13H21N3O8としてC:44.96,H:6.05,N:12.10; 実測値C:44.61,H:5.66,N:11.94. 実施例19 シン−１−アザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−４−イルカ
ルボキシアルデヒド,O−メチルオキシム塩酸塩（E19） １−アザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−４−イルカルボ
キシアルデヒド（D22,0.45g,0.0036モル）をエタノール
（20ml）に溶解しそしてメトキシルアミン塩酸塩（0.35
g,0.042モル）を加えた。混合物を１時間水蒸気上記浴
で加熱し次に放冷した。混合物を次に蒸発乾固し残渣を
飽和炭酸カリウム溶液とクロロホルムとの間に分配し
た。有機層を乾燥（Na2SO4）し、蒸発乾固しそしてクロ
ロホルムにより溶離するアルミナのカラムクロマトグラ
フイにかけた。これにより油が得られ、それを臭化水素
酸塩の転換して表題化合物（E19）を得た。（0.11g,11
％）。m.p.189〜193℃。
臭化水素酸塩:1H Nmr（d6−DMSO）δ： 1.82−2.03（2H,m）,2.19−2.33（2H,m）,3.33（2H,
s）,3.35−3.62（4H,m）,3.91（3H,s）,7.86（1H,s）,1
1.35−11.50（1H,brs）．13 C Nmr（d6−DMSO）δ： 30.36,47.74,51.94,59.68,61.25,148.07. 分析:C8H15N2OClとしてC:50.39,H:7.93,N:14.69; 実測値C:49.16,H:7.81,N:14.28. 実施例20 ４−アセチル−１−アザビシクロ〔2.2.1〕ヘプタン−
Ｏ−メチルオキシムしゆう酸塩（E20） ４−アセチル−１−アザビシクロ〔2.2.1〕ヘプタン
（D23,0.3g,0.0021モル）をエタノール（10ml）に溶解
しメトキシルアミン塩酸塩（0.27g,0.0032モル）を加え
た。混合物を24時間室温で撹拌し次に蒸発乾固した。残
渣を飽和炭酸カリウム溶液とクロロホルムとの間に分配
した。有機層を乾燥（Na2SO4）し蒸発乾固した。残渣を
クロロホルムにより溶離するアルミナ（20g）のカラム
クロマトグラフイにかけた。これにより無色の油（0.35
g）を得た。無水しゆう酸による処理によりトランス及
びシス異性体の4:1混合物として表題化合物（E20）を得
た。（0.33g,59％）。m.p.124〜６℃。
しゆう酸塩:1H Nmr（d6−DMSO）δ： 1.95（3H,s）,1.95−2.02（1H,m）,2.05−2.18（2H,
m）,3.22（シス）及び3.29（トランス）（2H,s）,3.29
−3.40（2H,m）,3.45−3.58（2H,m）,3.79（シス）及び
3.87（トランス）（3H,s）．13 C Nmr（d6−DMSO）δ： 12.10,30.13（シス）及び30.82（トランス）,51.77
（52.12,59.37（トランス）及び59.70,（シス）,61.15
（トランス）及び61.40（シス）154.88,164.79, 分析:C11H18N2O5としてC:51.16,H:7.03,N:10.85; 実測値:C:50.94,H:6.58,N:10.80. 実施例21 シン−１−アザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−４−イルカ
ルボキシアルデヒド,O−プロパルギルオキシムしゆう酸
塩（E21） １−アザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−４−イルカルボ
キシアルデヒド（D22,0.18g,0.0014モル）をエタノール
（20ml）に溶解しそしてプロパルギルオキシム塩酸塩
（0.25g,0.0023モル）を加えた。混合物を48時間室温で
撹拌し次に蒸発乾固した。残渣を飽和炭酸カリウム溶液
をクロロホルムとの間に分配した。有機層を乾燥（Na2S
O4）し蒸発乾固しそしてクロロホルムにより溶離するア
ルミナ（10g）のカラムクロマトグラフイにかけた。こ
れにより油が得られ、それを無水しゆう酸により処理し
て表題化合物（E21）を得た。
（0.21g,54％）。m.p.153〜155℃。
しゆう酸塩:1H Nmr（d6−DMSO）δ： 1.80−1.97（2H,m）,2.13−2.29（2H,m）,3.28（2H,
s）,3.29−3.40（2H,m）,3.45−3.56（2H,m）,3.60（1
H,s）,4.78（2H,s）7.90（1H,s）,10.40−11.20（2H,br
s）．13 C Nmr（d6−DMSO）δ： 30.61,47.96,52.11,59.96,61.02,77.60,79.95.149.8
4,164.70. 分析:C12H16N2O5としてC:53.73,H:6.01,N:10.44; 実測値:C:53.75,H:5.71,N:10.36. 実施例22 （±）エキソ−１−アザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−３
−イルカルボキシアルデヒドー,O−アリルオキシムしゆ
う酸塩（E22） エタノール（5ml）中の（±）エキソ−１−アザビシ
クロ〔2.2.1〕ヘプト−３−イルカルボキシアルデヒド
（D9,0.2g）を1.5時間70℃でＯ−アリルヒドロキシルア
ミン塩酸塩（E.Grochowski及びJ.Jurczak,Synthesis,19
76,682）（0.2g,0.0019モル）により処理した。反応混
合物を実施例１の方法におけるように処理してシン及び
アンチオキシムの3:1混合物を得た。（0.08g,28％）。
この物質をしゆう酸塩に転換しアセトン／エーテルによ
り再結晶して表題化合物（E22）を得た。m.p.80〜84
℃。
遊離塩素:1H NMR（CDCl3）δ： 1.15−1.30（1H,m）,1.5−1.7（1H,m）,2.18−2.95
（8H,m）,4.46−4.61（2H,m）,5.15−5.35（2H,m）,5.8
8−6.07（1H,m）6.58（アンチ−異性体）及び7.32（シ
ン−異性体）（1H,d,J＝6Hz）． 実施例23 （±）エキソ−１−アザビシクロ〔3.2.1〕オクト−３
−イルカルボキシアルデヒド,O−メチルオキシム塩酸塩
（E23） メタノール（25ml）中の（±）エキソ−１−アザビシ
クロ〔3.2.1〕オクト−３−イルカルボキシアルデヒド
（D25,0.43g,0.0031モル）の溶液を実施例１の方法によ
りメトキシルアミン塩酸塩（0.28g,0.0034モル）により
処理した。溶離液として10％のメタノール／クロロホル
ムを用いるシリカゲルのクロマトグラフイ後生成物を塩
酸塩に転換した。メタノール／エーテルにより結晶化す
ると、シン及びアンチ異性体の95:5混合物として表題化
合物（E23）を得た。（0.14g,25％）。m.p.194.5〜195
℃（分解）。
塩酸塩:1H NMR（d6−DMSO）δ： 1.70（1H,m）,1.80−2.00（2H,m）,2.18（1H,m）,2.7
0（1H,m）,2.95−3.60（7H,m）,3.82（シン−異性体）
及び3.90（アンチ−異性体）（3H,s）,6.75（アンチ−
異性体）及び7.44（シン−異性体（1H,d,J＝7Hz）．13 C NMR（d6−DMSO）δ： 26.65,29.19,32.27,32.66,49.81,52.97,57.10,61.06,
149.99. 実施例24 （±）エキソ−３−アセチル−１−アザビシクロ〔3.2.
1〕オクタン−トランス−Ｏ−メチルオキシム塩酸塩（E
24） メタノール（20ml）中の（±）エキソ−３−アセチル
−１−アザビシクロ〔3.2.1〕オクタン（D26）（0.31g,
0.002モル）の溶液をメトキシルアミン塩酸塩（0.19g,
0.0022モル）により処理し２日間室温で撹拌した。反応
混合物を実施例１の方法により処理して黄色の油（0.19
g）とし、それを塩酸塩に転換した。
メタノール／エーテルにより再結晶して無色の針状晶
として表題化合物（E24）を得た。（0.09g,25％）。m.
p.181〜183℃。
塩酸塩:1H NMR（d6−DMSO）δ： 1.65（1H,m）,1.95−2.05（2H,m）,1.98（3H,s,CH3）
2.20（1H,m）,2.75（1H,m）,2.90−3.60（7H,m）,3.88
（3H,s,OCH3），13 C NMR（d6−DMSO）δ： 12.54,26.62,32.19,32.82,33.85,49.68,53.04,57.07,
61.00,156.18. 分析:C10H18N2O.HClとしてC:54.91,H:8.76,N:12.81; 実測値:C:54.93,H:8.85,N:12.73. 生物学的活性 放射リガンド結合 Hooded Listerラツト（Olac,英）からの大脳皮質を2.
5容量氷冷50mMトリスバツフアーpH7.7（25℃で）ホモゲ
ナイズする。15分間４℃で25,000×ｇで遠心分離後、ペ
レツトを2.5容量バツフアーに再懸濁し洗滌を３回以上
繰返す。最終の再懸濁を2.5容量としホモジネートを−2
0℃で1mlずつ貯蔵する。
インキユベーシヨンは、3H−オキソトレモリン−Ｍ
（3H−OXO−Ｍ）実験で2mM塩化マグネシウム］添加して
上述のバツフアーを用いて製造する。3H−キヌクリジニ
ル・ベンジレート（3H−QNB）では、1mlの貯えた膜を30
mlに希釈し0.1mlをテスト化合物及び0.27M（c,25,000cp
m）の3H−QNB（Amersham International）と混合する。
3H−OXO−Ｍでは、1mlの膜を6mlに希釈しそして0.1mlと
テスト化合物及び2nM（c,250,000cpm）の3H−OXO−Ｍ
（New England Nuclear）とを混合する。
3H−QNBの非特異性結合は、１μＭのアトロピンサル
フエート（２μＭアトロピン）を用いて規定され、3H−
OXO−Ｍのそれは、10μＭのオキソトレモリンを用いて
規定された。非特異的結合の値は、概してそれぞれ全結
合の５％及び25％である。インキユベーシヨンは、30分
間37℃で行われそしてサンプルをワツトマンGF/Bフイル
ターを用いて過する。（3H−OXO−Ｍ実験では、フイ
ルターは水中0.05％ポリエチレンイミンで30分間予め浸
漬される。）フイルターを３×4mlの氷冷バツフアーに
より洗う。放射能は、シンチラントとして3mlのPico−F
luor30（Packard）を用いるPackard BPLDシンチレーシ
ヨン・カウンターを用いて評価する。
このテストは、テスト化合物のムスカリン様結合活性
の指標を提供する。結果は、ムスカリン様作用剤3H−OX
O−Ｍ及びマスカリン様拮抗剤3H−QNBの置換に関してIC
50値（即ち50％リガンドの結合を阻止する濃度）として
得られる。比IC50（3H−QNB）/IC50（3H−OXO−Ｍ）
は、化合物の作用剤特性の指標を与える。作用剤は、概
して大きな比を示し、拮抗剤は概して１に近い比を示
す。結果を第１表に示す。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 471/04 １２１ Ｃ０７Ｄ 471/04 １２１ 487/08 487/08 (72)発明者 マイケル・スチュアート・ハードリー イギリス国，エセックス州シーエム19・ ５エイディ，ハーロー，ザピナクルズ, コールドハーバーロード，ビーチャムフ ァーマシューチカルズ（番地なし) (72)発明者 バリー・シドニー・オーレク イギリス国，エセックス州シーエム19・ ５エイディ，ハーロー，ザピナクルズ, コールドハーバーロード，ビーチャムフ ァーマシューチカルズ（番地なし) (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07D 455/02 C07D 471/04 C07D 487/08 A61K 31/40 A61K 31/435 A61K 31/55 ＷＩＤＳＣＤＥＲＷＥＮＴ

Claims (11)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式（Ｉ）： 〔式中、R1は （式中、ｐ及びｑのそれぞれは独立して２〜４の整数を
    表し、ｒは２〜４の整数を表し、ｓは１又は２を表しそ
    してｔは０又は１を表す） を表し； R2は基OR4（但し、R4はC1〜C4アルキル、C2〜C4アルケ
    ニル、又はC2〜C4アルキニルである）、基OCOR5（但
    し、R5は水素又はR4である）、基NHR6（但し、R6はC1〜
    C2アルキルである）又は基NR7R8（但し、R7及びR8は独
    立してC1〜C2アルキルである）であり；そしてR3は水素
    又はC1〜４アルキルであり、ただしR2が基OCOR5又は基N
    HR6のときR3はC1〜４アルキルである〕 の化合物又はその製薬上許容しうる塩。
  2. 【請求項２】R4又はR5がメチル、エチル、アリル及びプ
    ロパルギルから選択されるか、又はR6、R7及びR8はメチ
    ルである請求項１記載の化合物。
  3. 【請求項３】R2がメトキシ、エトキシ、アリルオキシ、
    プロパルギルオキシ、アセトキシ又はジメチルアミノで
    ある請求項１又は２記載の化合物。
  4. 【請求項４】R2は基OR4またはNR7R8であり、R3は水素又
    はメチルであるか、又はR2は基OCOR5又はNHR6でありそ
    してR3はメチルである請求項１〜３の何れか一つの項記
    載の化合物。
  5. 【請求項５】ｐは２を表しそしてｑは２又は３を表す
    か、又は組合せ（r,s,t）は（2,2,0）、（2,1,1）、
    （3,1,1）、（2,1,0）又は（3,1,0）である請求項１〜
    ４の何れか一つの項記載の化合物。
  6. 【請求項６】エキソ立体配置において２個の不斉中心を
    有する請求項１〜５の何れか一つの項記載の化合物。
  7. 【請求項７】化合物が （±）シン−１−アザビシクロ〔3.2.1〕オクト−５−
    イルカルボキシアルデヒド,O−メチルオキシム； （±）１−アザヒシクロ〔2.2.2〕オクト−３−イルカ
    ルボキシアルデヒド,O−メチルオキシム； （±）トランス−３−アセチル−１−アザビシクロ〔2.
    2.2〕オクタン−Ｏ−メチルオキシム； （±）シン−１−アザビシクロ〔3.2.1〕オクト−５−
    イルカルボキシアルデヒド,O−プロパルギルオイシム； （±）シン−１−アザビシクロ〔3.2.1〕オクト−５−
    イルカルボキシアルデヒド,O−エチルオキシム； （±）トランス−５−アセチル−１−アザビシクロ〔3.
    2.1〕オクタン−Ｏ−メチルオキシム； （±）エキソ−１−アザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−３
    −イルカルボキシアルデヒド,O−メチルオキシム； （±）エキソ−１−アザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−３
    −イルカルボキシアルデヒド,O−エチルオキシム； （±）エキソ−１−アザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−３
    −イルカルボキシアルデヒド,O−プロパルギルオキシ
    ム； （±）シン−１−アザビシクロ〔3.2.1〕オクト−５−
    イルカルボキシアルデヒド−N,N−ジメチルヒドラゾ
    ン； （±）トランス−３−アセチル−１−アザビシクロ〔2.
    2.2〕オクタン−Ｏ−アセチルオキシム； （±）５−プロパン−１−オン−１−アザビシクロ〔3.
    2.1〕オクタン−トランス−Ｏ−メチルオキシム； （±）エキソ−３−アセチル−１−アザビシクロ〔2.2.
    1〕ヘプタン−トランス−Ｏ−メチルオキシム； （±）エキソ−３−アセチル−１−アザビシクロ〔2.2.
    1〕ヘプタン−トランス−Ｏ−エチルオキシム； （±）エキソ−３−アセチル−１−アザビシクロ〔2.2.
    1〕ヘプタン−トランス−Ｏ−プロパルギルオキシム； （±）エキソ−３−プロパン−１−オン−１−アザビシ
    クロ〔2.2.1〕−ヘプタン−トランス−Ｏ−メチルオキ
    シム； （±）１−アザビシクロ〔2.2.2〕オクト−３−イルカ
    ルボキシアルデヒド,O−プロパルギルオキシム； （±）エキソ−１−アザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−３
    −イルカルボキシアルデヒド−シン−ジメチルヒドラゾ
    ン； シン−１−アザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−４−イルカ
    ルボキシアルデヒド,O−メチルオキシム； ４−アセチル−１−アザビシクロ〔2.2.1〕ヘプタン−
    Ｏ−メチルオキシム； シン−１−アザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−４−イルカ
    ルボキシアルデヒド,O−プロパルギルオキシム； （±）エキソ−１−アザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−３
    −イルカルボキシアルデヒド； （±）エキソ−１−アザビシクロ〔3.2.1〕オクト−３
    −イル−カルボキシアルデヒド,O−メチルオキシム；及
    び （±）エキソ−３−アセチル−１−アザビシクロ〔3.2.
    1〕オクタン−トランス−Ｏ−メチルオキシム からなる群から選ばれたいずれか１つの化合物、又はそ
    の製薬上許容しうる塩である請求項１記載の化合物。
  8. 【請求項８】式（II） （式中、R1及びR3は各々請求項１において定義したとお
    りである） の化合物と式（III） R2′−NH2 （III） （式中、R2′はR2又はヒドロキシルを表す） の化合物とを反応させ、R2′がヒドロキシルのときR2′
    をR2へ転換させ、次に製薬上許容しうる塩を形成するこ
    とよりなる請求項１記載の式（Ｉ）の化合物を製造する
    方法。
  9. 【請求項９】請求項１記載の式（Ｉ）の化合物又はその
    製薬上許容しうる塩及び製薬上許容しうる担体を含む、
    痴呆の治療または予防のための製薬組成物。
  10. 【請求項１０】活性治療物質として用いられる請求項１
    記載の式（Ｉ）の化合物又はその製薬上許容しうる塩。
  11. 【請求項１１】痴呆の治療及び／又は予防に用いられる
    請求項１記載の式（Ｉ）の化合物又はその製薬上許容し
    うる塩。
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