JPH01316376A - 新規化合物、その製法及びそれを含む医薬組成物 - Google Patents

新規化合物、その製法及びそれを含む医薬組成物

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JPH01316376A
JPH01316376A JP1093252A JP9325289A JPH01316376A JP H01316376 A JPH01316376 A JP H01316376A JP 1093252 A JP1093252 A JP 1093252A JP 9325289 A JP9325289 A JP 9325289A JP H01316376 A JPH01316376 A JP H01316376A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は製薬上の活性を有する化合物、それらの製法及
び医薬品としてのそれらの用途に関する。
〔従来の技術〕
ヨーロッパ特許公開！０２５７７４１号明細書は、中枢
神経系内のムスカリン様受容体における作用ヲ経てアセ
チルコリン機能を増大する成るアザ−環化合物を開示し
ている。
〔発明の概要〕
中枢神経系内のムスカリン様受容体における作用を経て
アセチルコリン機能を増大させ、それ故捕乳動物の痴呆
の治療及び／又は予防に用いられる可能性のある新規な
群の化合物が、現在見い出された。
本発明によれば、式（１） 〔式中Ｒ１は （式中ｐ及びｑのそれぞれは独立して２〜４の整数を表
し、ｒは２〜４の整数を表し、Ｓはｌ又は２を表しそし
てｔはＯ又はｌを表すン を表し； Ｒ２は基０Ｒ４（式中Ｒ４はＣ１〜４アル中ル、はＮＲ
７Ｒ８（式中Ｒ８＋Ｒ７及びＲ８は独立してＣ］〜。
アルキルである）である）であり：そしてＲ３は水素又
はＣ１〜４アルキルであり、ただしＲ２が基ＯＣＯＲ５
又は基Ｎ’ＨＲ，のときＲ３はＣ１〜４アルキルである
〕 の化合物又はその製薬上許容しうる塩が提供される。
式（１）の化合物は、幾何学異性体及び成る化合物にと
って鏡像異性体を含む多数の立体異性体の形で存在する
ことができる。本発明はこれら立体異性体の形及びその
混合物（ラセミ体を含む）のそれぞれを包含する。異る
立体異性体の形は通常の方法により互に分離されるか、
又は任意の成る異性体は立体特異性又は不斉合成により
得ることができる。
２個の不斉中心を有する式（１ンの化合物は立体化学的
配置を有し、その際基−Ｃ（Ｒｓ　）　””　ＮＲ４及
び（ＣＨｚ）ｓ橋かけが、橋頭原子及び前述の基に結合
した環状炭素原子の両方を含む分子の平面の同一の側に
あることが好ましい。この立体配置は、以下エキソ立体
配置と呼ばれる。
式（１）の化合物は、酸例えば従来の製薬上許容しうる
酸例えば、塩酸、臭化水素酸、燐酸、酢酸、ファール酸
、サリ・チル酸、くえん酸、乳酸、マンデル酸、酒石酸
、しゆう酸及びメタンスルホン酸との酸付加塩を形成で
きる。
好ましくはｐ及びｑはそれぞれ独立して２又は３を表す
。最も好ましくはｐは２を表しそしてｑは２又は３を表
す。
（ｒｅｓｅｔ　）の好ましい組合わせは、（２，２，０
）。
（２，１．１〕、　〔３．１．１〕　、　（２，１，０
）及び（３゜１．０）を含む。
Ｒ２中の基Ｒ４及びＲ，は好ましくはメチル、エチル、
アリル及びプロパルギルから選択される。
Ｒ６＝Ｒ？及びＲｅ　は好ましくはメチルである。Ｒ１
の好適な例は、メトキシ、エトキシ、アリルオキシ、プ
ロパルギルオキシ、アセトキシ及びジメチルアミノを含
む。
Ｒ１が基ＯＲ４又はＮＲｔＲ・のとき、Ｒ３は好ましく
は水素又はメチルである。
Ｒ３が基０ＣＯＲｔ又はＮＨＲｓ　のとき、Ｒ３は好ま
しくはメチルである。
本発明は、文武（Ｉｔ） の化合物と式（ＩＩＩ） Ｒｖ’　−ＮＨｘ　　　　　　　　　（ＩＩＩ　）（式
中Ｉｈ’はＲ３又はヒドロキシルを表す）の化合物とを
反応させ、Ｒ，ｌがヒドロキシルのときＲ１′をＲ１へ
転換させ、次に製薬上許容しうる塩を形成することより
はる式（１）の化合物又はその製薬上許容しうる塩を製
造する方法を提供する。
式（ｎ）及び（ＩＩＩ）の化合物間の反応は、好ましく
は外界温度又は適切ならば高温度でヒドロキシル注溶媒
例えばメタノール又はエタノール中で行われる。
式（１）の化合物のＲ１が基ＯＲ４、ＮＨＲＩＩ又はＮ
Ｒ，Ｒ，のとき、式（Ｉｔ）の化合物は、好都合にはＲ
ｚ’がＲ１である式（Ｉｌりの化合物と反応させられる
。
式（１）の化合物のｌ’ｈ　が基ＯＣＯＲ５のとき、式
（ｎ）の化合物はＲ１１がヒドロキシルである式（ＩＩ
Ｉ）の化合物と反応させられ、次に好適なアシル化剤例
えばハロゲン化アシル例えば塩化アセチルによる処理に
よって得られたオ中シムのアシル化を行う。
物は、好都合には（１３式（ＩＶ） （式中（１）ＡはＣ０Ｒ５又はそれに転換可能な基であ
りそしてＢは−（ＣＨｘ　）ｊＬｔ　（式中Ｌｌ　　は
脱離基である）を表すか又はＡ及びＬｌ　　は−緒にな
って−ＣＯＯ−を表し：　ｊ、ｋ及びｌの一つは１であ
りそして他の二つは独立して２〜４の整数を表しそして
ＲＩＯは水素又はＮ保護基を表す〕 の化合物を環化して式（ｆＶａ） （式中ＸはｃｏＲｓ　又はそれに転換可能な基を表し２
θは陰イオンでありそして残りの可変基は前記同様であ
る） の化合物を生ずるか；又は （１１）式（■）〔式中人は電子除去基であり、Ｂは水
素を表しそしてＲＩＯは−（ＣＨｚ　）ｊＬ２（式中Ｌ
ｚは脱Ｓ基である）であり：ｋ及びｌの一つは１であり
セして他及びｊは独立して２〜４の整数を表す〕の化合
物を環化して式（ｌＶｂ） （式中Ｗは電子除去基又はＸを表しそして残りの可変基
は前記同様である） の化合物を生じ、 そして次に任意に又は必要に応じ任意のＲＩＯＮ保護基
を除去し、ＷをＸへ転換しそしてＸをＣＯＲ３へ転換す
ることＫより製造できる。
脱保護基、転換及び分子内転換の工程は、任意の適切な
順序で行われる。
脱離基Ｌ１　及びＬ２　の例はハロゲン例えば臭素又は
塩素、トシルオキシ及びメシルオキシを含む。
Ｒ１゜がＮ保護基のときＲＩＯの例は、ベンジル及び置
換ベンジルを含む。
Ａ及びＸがＣ０Ｒ５へ転換可能なときそれらの例ハ、ア
ルコキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル及びシ
アノを含む。
環化反応は、基Ａ及びＢに対して適切な従来の条件下で
行うことができる求核置換である。それ故Ｂが（ＣＨｚ
　）ｊＢｒでありＡがＣｓ〜４アルコキシカルボニルで
あるとき、環化は高温度で不活性溶媒例えばトルエン又
はエーテル中で行われる。Ｂが（ＣＨｚ）ｊＯＴｏｓ又
は（ＣＨｓ　）ｊ　ＯＭｅ　ｓのとき、それは好ましく
は塩基例えばピリジン中で好適な試薬例えば塩化トシル
又は塩化メシルによる（　ＣＨ２）ｊＯＨＭｓの処理て
より得られ、環化は不活ＩＩ＋：溶媒例えばトルエン中
で外界温度又は高温度で進むことができる。
Ａ及びＬｌ　　が−緒になって−ＣｏＯ−を表すとき、
環化は酸例えば臭化水素の存在下低級アルカノール例え
ばエタノール中で行うことができる。式（ＩＶａ）の得
られた化合物で、Ｘは環化に用いられル低級アルカノー
ルに相当するアルコキシカルボニル基であろう。
Ｒ１１１がＮ保護基例えばベンジルのとき、これは従来
の水素化好ましくは好適な触媒例えばＰｄ／Ｃにより触
媒的に除去できる。
Ａが電子除去基のときＡの例は０１〜４アルコキシカル
ボニル及びシアノを含む。
Ａが電子除去基例えばＣ１〜４アルコキシカルボニルで
ありＢが水素でありＲＩＧが−（ＣＨＩ　）ｊＬｔ　Ｃ
式中Ｌｌ　は例えば塩素である〕であるとき、環化はリ
チウムジイソプロピルアミドによる式（ＩＩ）の化合物
の処理により行うことができる。
は、（ａ）式（Ｖａ） 〔式中ＲＩＧは水素又はＮ保護基でありそしてＣ９Ｄ及
びＥはそれぞれ−（ＣＨ２）ｒ　−、−（ＣＨ２）ｓ−
及び−（ＣＨｚ　）ｔ　−ＣＩ（Ｘ　−ＣＨ２−又はそ
れに転換しうる基の内２の一つであり、ＸはＣＯＲｍ　
又はそれに転換しうる基でありそしてＬｌ　は脱離基で
あるか、又はＣ及びＥは−（ＣＨｚ　）ｒ−及び−（Ｃ
ｕ宜）３−又はそれに転換できる基の内の一つでありそ
してＤは−（ＣＨｘ　）を−口■−ＣＨＩ　−（式中Ｘ
及びり、は−緒になりて−ＣＯＯ−を表す）を表す〕 の化合物を環化し、次に任意に又は必要に応じさらに任
意の適切な順序で、Ｃ，Ｄ及びＥを−（ＣＨｘ　）ｒ　
−ｐ　−（Ｃｕｔ　）ｓ−及び−（ＣＨＩ　）　ｔ　−
ＣＨＸ　−ＣＨｔ　−に転換し、任意のＲＩＯ保護基を
除去しそしてＸをＣＯＲ３へ転換することにより； 伽）式（Ｖｂ） Ｙ！　　　　　Ｙ４ 〔式中Ｆ及びＧはそれぞれ−（ＣＨｓ　）ｒ〜及び−（
ＣＨｔ）Ｓ−又はそれに転換しうる基の内の一つであり
、Ｙ３　　及びＹ４　　の一つは−（ＣＨ２）ｍ−Ｗで
あって他は−（ＣＨＩ　）ｎ　（Ｃｏ　）ＸＬ４　（式
中Ｗは電子除去基でありｓ　Ｌ４　　は脱離基であり、
ｍは１又は２であり、ｎは０又は１でありそしてＸは０
又は１であってただしＹ４　が−（ＣＨ２）ｎ　（Ｃｏ
　）ｘＬ４のときｎ及びＸはそれぞれ１である〕 の化合物を環化し、次に任意に又は必要に応じそして任
意の適切な順序で、環化生成物を加水分解及び脱カルボ
キシル化しそしてＸがＣ０Ｒａ１Ｗはそれに転換できる
塙のときカルボニル基な−ＣＨＸへ転換し、Ｗを規定し
たＸへ転換し、ＸをＣ０Ｒ５へ転換し、Ｆ及びＧを適切
な−（ＣＨｔ）ｒ−及び−（ＣＨ２）８−ヘ転換し、ｍ
ｅｎ及びＸが式（Ｉｌ）の所望の化合物を得るようなも
のであることにより製造できる。
脱離基Ｌｓ　　の例は、ハロゲン例えば塩素及びヒドロ
キシルを含む。Ｒ４０例はＬｓ　　について示されたも
のを含むか、又はＸが１のときＣ１〜４アルコキシ例え
ばエトキシな含む。電子除去基Ｗの例は０１〜４アルコ
キシカルボニル及びシアノな含む。
−（ＣＨｚ　）ｔ−口ＴＸ　−ＣＨ２−基において、Ｘ
の例はヒドロキシル及びシアンヲ含ム。
変法（ａ）において、Ｌｓ　　がヒドロキシルでありそ
してＤが−ＣＨＯＨ−ＣＨｚ−のとき、環化はり、００
Ｓｐｒ）’及びＨ，Ｓ、ＡａｒｏｎｔＪ、Ｏｒｇ、Ｃｈ
ｅｍ、　１９６９　ｅ　３４　ｅ　３６７４の方法によ
り熱分解により行われてＸがヒドロキシルである化合物
を生ずる。
Ｅが−（ＣＨｘ　）ｔｃＯｃＨ＊−のとき、環化はＲ１
゜がベンジルである塩基性の条件で行うことが〒きる（
　Ｆ、１．ＣａｒｒｏＬＡ、Ｍ、Ｆｅｒｇｕｓｏｎ＊及
びＪ、Ｂ、ＬｅｕｈｔｓｙＪ。
Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、３１　、２９５７　、１９６６　）
　ｏ得られたクトンはトシルメチルイソシアナイドと反
応してＸがシアノである化合物を生ずることができる。
Ｌｓ　及びＸが一緒になって一〇〇〇−を表すとき、環
化け、外界温度でエタノール中の臭化水素のような極性
溶媒中で酸条件下で行ってＸがカルボキシエステル基で
ある化合物を得ることができる転位反応である。Ｒ，、
Ｎ保護基例えばベンジルにより窒素を保護することが好
塘しく、それは次に好適な触媒例えばＰ　ｄ／Ｃによる
水素化により除去できる。
変法（ｂ）において、Ｙ３　　及びＹ４　　がともにカ
ルボキシエステル基を含むとき、環化け、Ｒ７媒例えば
トルエン中で高温度で塩基例えばカリウムｔ−ブトキシ
ドにより触媒化されるＤｉｅｃｋｍａｎｎ反応である。
得られたβ−ケトエステルは、従来の条件例えば希塩酸
中の還流加熱下で加水分解且脱カルボキシル化される。
カルボニル基は、次に必要な立体化学に応じて不活性雰
囲気例えば窒素下、高温度例えば溶媒の沸点におけるエ
タノール中のナトリウム、又は外界温度におけるエタノ
ール中の好適な還元剤例えばナトリウムボロヒドリドに
よりＸヒドロキシル基に還元できる。
一方、カルボニル基は、塩基性条件下例えばカリウムｔ
−ブトキシドの存在下低温度で不活性溶媒例えば乾燥ジ
メトキシエタン中で好適な試薬例えばトシルメチルイノ
シアニドによりＸシアノ基に直接転換できる。
ＸがＯのとき、環ｆヒは、不活性、極性溶媒例えばジメ
チルホルムアミド中で塩基性条件例えば水素化ナトリウ
ム及びカリウムｔ−ブトキシドの下でヨーロッパ特許公
開第００９４７４２号明細書に記載されているように行
うことができる。
Ｃ０Ｒ５へのＷ及びＸの転換は、従来のように行うこと
ができる。
Ｘヒドロキシル基は、先ずそれを良い脱離基例えばメシ
ルオキシ又はトシルオキシに転換し次にそれをシアニド
イオンで置換することによりシアンに転換できる。
Ｘカルボキシ基はＸ又はＷアルコキシカルボニル基の従
来の脱エステル化により得ることができる。ＲＩＧがＮ
保護基でありそしてＸ又はＷがベンジルオキシカルボニ
ル基のとき、脱エステル化及び脱係Ｆａ基工程は従来の
水素化例えば前述の方法により好都合に同時に行うこと
ができる。一方、Ｘカルボキシ基は、Ｘ又はＷシアノ基
の従来の酸加水分解により得ることができる。カルボキ
シ基は、高温度で塩化チオニルにより処理されてクロロ
カルボニル基を得ることができる。
Ｒ５Ｃ０−基は、低温度でのエーテル中の適切なアルキ
ルリチウムによる処理により、又はアルキルリチウムに
よるＬｉ０ＯＣ基の処理によりＸ又はＷシアノ基から得
られ、Ｌｉ　ＯＯＣ基は水中の水酸化リチウムによるＸ
又はＷアルコキシカルボニル基の加水分解により得るこ
とができる。一方、Ｒ５Ｃ０−基は、クロロカルボニル
基とＮ、Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンとの反応及び
アルキルリチウムによる処理により得ることができる。
Ｘ又はＷシアノ又はカルボン酸誘導基例えばアルコキシ
カルボニル又はＮ−メト中シーＮ−メチルアミドは、低
温度で不活性溶媒例えばトルエン中で好適々還元剤例え
ばジイソブチルアルミニウムヒトリッドを用いる制御さ
れた還元により−ＣＨＯに転換できる。
一方、Ｘ−ＣＨ０基は、好適な乾燥溶媒例えばテトラヒ
ドロフラン中で塩基例えばカリウムｔ−ブトキシドの存
在下メトキシメチルトリフェニルホスホニウムクロリド
によるカルボニル基の処理により得ることができる。得
られたエノールエーテルは、酸例えば硫酸又は過塩素酸
を用いて加水分解されて必要なアルデヒドを与える。
式（ＩＶ）の化合物は、従来通りに製造できる。
Ａ７）ＥＣ＋〜４Ｃ１〜４アルコキシカルボニル％Ｂ　
カ（ＣＨｔ　）ｊＬｉ　でありＲＩＯが水素又はＮ保護
基のとき、式（ＩＶ）の化合物は、式（■） Ｃ式中Ｒｉ　は０１〜４アルキルでありそして残りの可
変基は前記同様である） の化合物をリチウムジイソプロピルアミド（ジイソプロ
ピルアミン及びｎ−プチルリウムからその場で製造され
た）Ｋより処理し、次に低温度から高温度で不活性溶媒
例えばエーテル中で化合物Ｌｍ　（ＣＨ２）ｒＬｘ　　
（式中り、は脱離基である）との反応により製造できる
。Ｌｌ　　及びり、はともに好適には臭素である。
Ａ及びＬｌ　　がともに−ＣＯＯ−を表しそしてｊが２
のとき、前述の如くリチウムジイソプロピルアミドによ
り処理された式（Ｖｌ）の化合物とエチレンオキシドと
を低温度から高温度で不活性溶媒例えばエーテル中で反
応させることにより製造できる。
Ａが遊子除去基例えばＣ１〜４アルコキシカルボニルで
ありＢが水素でありそしてＲＩＧが（Ｃ１（ａ　）ｊＬ
ｚでらるとき、式（ＩＶ）の化合物は、塩基例えば炭酸
カリウムの存在下溶媒例えばアセトン中でＲＩＧが水素
である式（Ｍ）の化合物と化合物Ｌｓ　（ＣＨｚ　）　
ｊＬｚ　（式中Ｌ８　は前記同様である）とを反応させ
ることにより製造できる。脱離基Ｌ５　は好ましくは臭
素でありＬ！は好ましくは塩素である。
式（■）の化合物は、周知の化合物であるか又は周知の
化合物を製造するのに似た方法により製造できる。ｋが
２でありｌが１でありそしてＲＩＧがベンジルである式
（■）の化合物は、高温度でベンジルアミンによる適切
なアルカノール中のジ−０１〜４アルキルイタコネート
の環化、次に外界温度から高温度でテトラヒドロフラン
中のＢＨｓ　Ｋよるピロリジン環の２−位の得られたオ
キソ基の還元により製造できる。
式（Ｖａ）及び（Ｖｂ）の中間体は、周知の化合物（例
えばヨーロッパ特許公開第００９４７４２号明細書に記
載されたもの）であるか又は同様Ｋｍ造できる。
Ｘ及びＬ３　が−緒罠なって一〇〇〇−を表す式（Ｖａ
　）の中間体は、例えばＫｕｔｈａｎら、Ｃｏ１１゜Ｃ
ｚｅｃｈｏｓｌｏｖ、Ｃｈｅｍ、Ｃｏｍｍ、　］　９７
７、４２＋　２８３に記載されているか、又は５　％　
Ｐｔ／Ｃによるピリジン環の従来の水素化及び乾燥アセ
トン中の臭化ベンジル及び炭酸カリウムによる処理によ
る窒素原子のベンジル化によりそれから製造できる。
Ｌ３　が脱離基である式（Ｖａ）の中間体は、例えば５
ｐｒｙら、Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、　１９６（１，３４
，３６７４及びＨａ　ｓ　ｓ　ｅら、Ｃｈｅｍ、Ｂｅｒ
、１９６０．９３．１６８６　　に記載されている。
式（Ｖｂ　）の中間体は、例えばＭａ　ｒ　ｔ　ｅ　１
１ら、Ｊ。
Ｐｈａｒｍ、Ｓｃｉ、　１９６Ｌ　５２　（４）　＋　
３３１　：　５ｔｅｒｎｂａｃｈら、Ｊ、Ａ、Ｃ，Ｓ、
１９５２．７４．２２１５　：Ｔｈ１ｌｌら、Ｊ、Ｏｒ
ｇ、Ｃｈｅｍ。
１９６８＝　３３＊　４３７６及びヨーロッパ特許公開
第００９４７４２号明細書に記載されている。
式（ＩＩＩ）の化合物は周知の化合物であるか又は周知
の化合物を製造する方法に類似の方法により製造できる
。式（ＩＩＩ）の成る化合物は、市販されている。
式（１）の化合物の製薬上許容しうる塩は、適切な酸例
えば式（１）の下で前述されたものとの反応により従来
通りに形成できる。
本発明の化合物は、中枢神経系内のムスカリン様受容体
における作用を経てアセチルコリン機能を増大させ、そ
れ故痴呆の治療及び／又は予防における用途の可能性を
有する。
本発明は、文武（１）の化合物又はその製薬上許容しう
る塩及び製菓上許容しうる担体を含む装薬組成物を提供
する。
組成物は、錠剤、カプセル、粉末、顆粒、トローチ、廃
剤、再生可能な粉末又は液剤例えば経口又は滅菌の非経
口の溶液又は懸濁液の形でありうる。
投与の一定性を得るために、本発明の組成物は単位投与
物の形であるのが好ましい。
経口投与用の単位投与の形は、錠剤及びカプセルであり
、そして従来の添加物例えば結合削例えばシロップ、ア
ラビアゴム、ゼラチン、ソルビトール、トラガントガム
又はポリビニルピロリドン；充填剤例えばラクトース、
砂糖、とうもろこしでン粉、　燐酸カルシウム、ソルビ
トール又はクリシン；打錠用滑沢剤例えばステアリン酸
マグネシウム：崩壊剤例えばでん粉、ポリビニルピロリ
ドン、ナトリウムでん粉グリコラート又は微結晶セルロ
ース；又は製薬上許容しうる湿潤剤例えばナトリウムラ
ウリルサルフェートを含むことができる。
固体の経口組成物は、混合、充填、打錠などの従来の方
法により製造できる。混合操作の繰返しが用いられて、
多１の充填剤を用いる組成物全体に活性剤を分布させる
ことができる。このような操作はもち論当業者に周知で
ある。錠剤は、通常の製薬上の実抱持に腸溶性コーティ
ングなどの周知の方法によりコーディングできる。
経口液剤は、例えばエマルション、シロップ又はエリキ
シルの形であるか、又は使用前に水又は他の好適な媒体
により再溶解する乾燥生成物として提供できる。このよ
うな液剤は、従来の添加物例えば懸濁剤例えばソルビト
ール、シロップ、メチルセルロース、ゼラチン、とドロ
キシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、
ステアリン酸アルミニウムゲル又は水素化食用脂；乳化
剤例えばレシチン、ソルビタンモノオレエート又はアラ
ビアゴム；非水１生媒体（食用油を含む）例えばアーモ
ンド油、分留ココナツツ油、油状エステル例えばグリセ
リンのエステル、プロピレングリコール又はエチルアル
コール；保存料例えばメチル又ハプロピルｐ−ヒドロキ
シベンゾエート又はソルビン酸：そして所望ならば従来
の香味料又は着色剤を含むことができる。
非経口投与のため、流体単位投与の形が、化合物及び滅
菌媒体を利用して製造され、そして用いる濃度に応じて
媒体中に懸濁又は溶解できる。溶液の製造に当って、化
合物は注射用の水に溶解され滅菌濾過され次に好適なバ
イアル又はアンプルに充填されそしてシールされる。有
利には、補助剤列えば局所麻酔剤、保存料及びバッファ
ー削が媒体中に溶解される。安定性な増大するために、
組成物は、バイアルに充填後凍結されそして水が真空下
除去される。非経口懸濁液は実質的に同一のやり方で製
造されるが、ただし化合物は溶解される代りに媒体に懸
濁され、そして滅菌は濾過では達成されない。化合物は
、滅菌媒体に懸濁される前に酸化エチレンＩｃ曝される
ことにより滅菌できる。有利には、界面活性剤又は湿潤
剤が組成物に含まれて化合物の均一な分布を助ける。
組成物は、投与法に応じて０．１〜９９重量％好ましく
は１０〜６０重量％の活性物質を含むことができる。
本発明は、又ヒトを含む補乳動物の痴呆の治療及び／又
は予防の方法を提供し、それは患者に有効量の式（１）
の化合物又はその製菓上許容しうる塩を投与することよ
りなる。
このような障害の治療に用いられる化合物の投与量は、
通常のやり方で障害の程度、患者の体重及び化合物の相
対的有効性により変化しよう。しかし、一般的な目安と
して好適人単位投与は０．０５〜ｉｏｏ　＋ｎ９例えｈ
ｏ、２〜（資）■であり、そしてこのような単位投与物
は１日１回以上例えば１日２〜３回投与されて、１日当
りの全投与量は約０．０１〜５■／に９の範囲にあり、
そしてこのような治療は多くの週又は月に及ぶことがで
きる。
前述の投与量の範囲内で、本発明の化合物について毒註
学上の効果は示されない。
他の態様において、本発明は活性治療物質として用いら
れる式（１）の化合物又はその製薬上許容しうる塩を提
供する。
本発明は、さらに痴呆の治療及び／又は予防に用いられ
る式（１）の化合物又はその製薬上許容しうる塩を提供
する。
他の態様では、本発明は、痴呆の治療及び／又は予防用
の薬剤の製造に用いられる式（１）の化合物又はその製
薬上許容しうる塩の用途を提供する。
〔実症例〕
下記の実症例は、本発明を説明し、下記の参考例はそれ
への中間体の製造を説明する。
参考例１ アセトン（ｓｏｏ、ｄ）中のエチル３−ピペリジルカル
ボ中シレート（１００Ｎ　、　０．６４モル）の溶液を
１−ブロモ−２−クロロエタン（１０６，５ｍｌ、１．
２８モル）及び無水炭酸カリウム（１３８ｇ、　１．０
０モル）（てより処理しそして混合物を２４時間室温で
攪拌した。混合物を真空で濃縮しそして残渣を水（３０
０ｒｎｌ）Ｋより処理しそしてエーテル（２Ｘ　２００
ｍｊ　）により抽出した。合わせたエーテル抽出物を乾
燥（Ｎａ２５Ｏ４）　Ｌ、真空濃縮して黄色の油が得ら
れ、それを５０％エーテル／６０〜８０ベトロールによ
り溶離するシリカゲルのクロマトグラフィにより精製し
て淡黄色の油（７８，２ｇ、　５６チ）として表題化合
物（ＤＩ　）を得た。
’ＨＮｍｒ　（ＣＤＣＩｇ　）δ： １．２５（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ　）、　１．４０−３
．１０（ＩＩＨ。
ｍ）、３５８（２■■、ｔ、Ｊ＝７Ｈ２）、４．１５（
２Ｈ２ｑ。
Ｊ＝７Ｈｚ　）　。
参考例２ 窒素下−６５℃において乾燥エーテル（１５００ｎ′Ｌ
ｔ）中のジイソプロピルアミン（３３，６ｍ　、　０．
２４モル）の溶液をヘキサン（１５０ｒａｔ　、　０．
２２５モル）中の１゜５　Ｍ　ｎ−ブチルリチウムによ
り処理し、そして溶液を１５分間攪拌し、次にＮ、Ｎ、
Ｎ’、Ｎ’−テト（１００ｒＬｌ）中の（±）エチル１
−（２−クロロエチル）−３−ビペリジルカルボキシレ
ー）　（ＤＩ。
必、７９　、０．２０４モル）の溶液により処理し、混
合物を２時間かけて室温に放置して加温した。反応混合
物を炭酸カリウム溶液（３００ｄ　）により処理し、エ
ーテル層を分離し、乾燥（Ｎａｇ　８０４　）　Ｌ真空
下濃縮してオレンジ色の油を得た。これを１０％メタノ
ール／クロロホルムにより溶離するシリカゲルのクロマ
トグラフィにより精製して黄色の油として表題化合物（
Ｄ２）を得た。（３１，９、！ｉ’　、　８４チ）。
ｂ、ｐ、　１２０〜１３０°Ｃ，０，４調（クーゲルロ
ール装置）。
’ＨＮｍｒ　（ＣＤＣｌ　りδ： １．２５　（３Ｈ９ｔ　、Ｊ”’７Ｈｚ　）　、１．１
０−２．２０　（６Ｈ，ｍ　〕。
２．６０−３．２５（６Ｈ，ｍ）、４．２０（２Ｈ，（
１，Ｊ＝７Ｈｚ）。
参考例３ ＨＯ 窒素下−６５℃の乾燥トルエン（１５０１ｄ）中ノ（±
）エチル１−アザビンクロ〔３．２．１〕オクト−５−
イル−カルボキシレート（Ｄ２．６，０９　。
０．０３３モル）のび液に、トルエン（３０，７ｒｔ　
、　０．０４５モル）中の１．５Ｍジイソプチルアルミ
ニウムノ・イドライドてより１５分かけて滴下し、そし
て反応物を１．２５時間−６５℃で１５ｆ、拌した。溶
液を１０チ水酸化ナトリウム溶Ｈ（１００ｍｌ　）中に
注ぎ、５分間攪拌し次に酢酸エチル（ＩＸ１５０ＩｒＬ
ｔ）次いでクロロホルム（ＩＸｌｏｏｌｄ）により抽出
した。２個の抽出物を乾燥（ＮａｚＳＯ４）　’Ｌ、そ
して真空下濃縮した（これらは別々に行った）。酢酸エ
チル抽出物は、ゼラチン状の白色の半固体を生じ、それ
をエーテル（２００ｍＡ　）とともに振盪し、キーゼル
グールのパッドを通して戸遇しそして炉液を真空濃縮し
て淡黄色の油を得た。これをクロロホルム抽出物からの
生成物と合わせて、表題化合物（１）３）を含む黄色の
油（５，０，９）が得られ、それをさらに精製すること
なく用いた。
参考例４ エタン（Ｄ４） 乾燥ジメトキシエタン（３５０ｒｎｊ）中の３−キヌク
リジノン（１２，５ｇ、　０．１０モル）、トシルメチ
ルインシアニド（２５，４ｇ？　０．１３モル）及び乾
燥エタノール（１０ｒｎｔ　、　０．１７モル）の混合
物を氷冷し、５℃〜１０℃の間の温度に保ちつつカリウ
ムｔ−ブト中シト（２ｇ、Ｏｇ、　０．ｒ５モル）によ
り一部ずつ処理した。添加完了後永うかを除き攪拌をさ
らに３０分間続けた。反応物を次に２．５時間４０℃で
、加熱した。
冷却後洗でんをｐ去しそしてＦｉｆｆｌを真空下濃縮し
た。溶離液として酢酸エチル中の２チメタノールを用い
る中性アルミナ（Ｂｒｏｃ）ｃｍａｎｖグレード１）で
精製して、冷却すると結晶化するシロップ（１０，０＆
　、　７４％　）として表題化合物を得た。
参考例５ 乾燥トルエン（５０１ｒＬｔ）中の（±）３−シアノ−
１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクタンＣＤ４．２，
１，９゜０．０１５４モル）の攪拌した溶液を窒素下−
６５°Ｃに冷却しそしてトルエン（１３，３ｆｆｉｊ　
、　０．０２０モル〕中のジインブチルアルミニウムハ
イドライドの１．５Ｍ溶液により２０分かけて処理した
。溶液を２０分間この温度で攪拌し次に２時間かけて室
温に放置して加温し、次に１０チ水酸化ナトリウム溶液
（５ｔ）ｒｒＬｔ）を加えそしてクロロホルム〔３×６
０ｒＩＬｔ）により抽出した。合わせた有機抽出物を乾
燥（Ｎａ＊５Ｏ４）　Ｌそして真空下濃縮してベージュ
色の半固体（２，３ｇ）が得られ、その約５０％は表題
化合物（Ｄ５］であった。残り５０％の大部分は原料（
Ｄ４）であった。
この混合物を精製することなく用いた。
参考例６ Ｎ （Ｄ６〕 窒素下０℃に冷却した乾燥エーテル（１２５ｒｒＬｔ）
中の（±）３−シアノ−１−アザビシクロ（２，２゜２
〕オクタン（Ｄ４＊　１０．Ｏｇ＊　０．０７モル）の
溶液に、１５分間かけてメチルリチウム（エーテル中の
１．５Ｍ溶液５７　ｔｕ！　、　０．１０モル）を加え
た。０℃で２時間後反応を５Ｎ硫酸１２５　ｍｌにより
停止しそして氷温でさらに３時間攪拌した。エーテル層
の分離後水性相を炭酸カリウムにより飽和しそしてクロ
ロホルム（４Ｘ　１０（１１７）に抽出した。合わせた
抽出物を乾燥（Ｎａ２ｇ０＜　）　シ真空下濃縮して１
１．５　ｇの粗ケトンを得た。溶離液として酢酸エチル
自シクロヘキサン（１：１）を用いる中性アルミナ忙よ
る精製により、冷却すると固体化する無色の油として表
題化合物（Ｄ６）を得た。（７，０！Ｉ：６４％）。
参考例７ エタノールＣ２０ｍｔ）中の（±）エチル１−アザビシ
クロ〔３．２．１〕オクト−５−イルカルボキシレ−）
　（Ｄ２．６．Ｏｇ、　０．０３３モル〕の溶液を水（
６０ａｔ　）中の水酸化リチウム−水和物（１，４３９
。
０．０３４モル）の溶液により処理した。混合物を１８
時間室温で攪拌し次に真空下濃縮して白色の固体が得ら
れ、それを十分に乾燥した。窒素下の乾燥ＴＨＦ″（３
５０ｍＡ　）中のこの物質（細い粉末）の攪拌した賢濁
物を０℃に冷却しそしてメチルリチウム（エーテル中の
１．４Ｍ溶液３０．０　ｍｌ　、　０．０４２−Ｅ　ル
）により処理した。反応混合物を５．５時間還流加熱し
次に室温に冷却して過剰の冷希塩酸に加えた。
水性混合物を炭酸カリウム溶液により塩基性としそして
クロロホルム（３Ｘ１０ＣＩＩｔ）Ｋより抽出した。合
わせた抽出物を乾燥（ＮａｚＳＯ４）　’Ｌ、そして真
空下濃縮して黄色の油が得られ、それを酢酸エチルによ
り溶離する塩基性アルミナカラムを通すことにより精製
して淡黄色の油として表題化合物（Ｄ７）を得た。（２
，３５ｇ、　４５チ）。
ｌＨＮｍｒ　（ＣＤＣｌ　ｇ　）δ： １．４５−１．５５（ＩＦＩｔｍ）−１，６５−１，９
０（４Ｈ２ｍ）。
２．００−２．１０（ＩＨ，ｒｎ）、２．１５（３Ｈ，
ｓ）、２．６５−３．００（５４（、ｍ）、３．０５−
３．２０　（ＬＨ，ｍ）。
Ｉｒ（フィルム）υＣ＝０１６９５ａｎ−”。
参考例８ （±）功ソー功★　１−ベンジル−１−アゾニアビンク
ロＣ２．１〕ヘプ）−３−イルカルボキシレートプロミ
ド（ヨーロッパ特許公開第０２５７７４１号明細書参考
例９　）　（５４９、０，１６モル）をエタノール（４
００ｄ　）に溶解しそして大気圧且２５℃において１０
チＰｄ／Ｃ（８，５ｇ）　Ｋより水素化した。２時間後
溶液を濾過し真空下濃縮してガムを得た。これをクロロ
ホルムと飽和炭酸カリウム水溶液との間に分配しそして
有機相を分離し、乾燥（ＮａｚＳＯ４）しそして真空下
濃縮してガムを得た。このガムな蒸留して無色の油とし
て表題化合物（Ｄ８）を得た。
（２３ｇ、８５％）　ｏ　ｂ、ｐ、　１５０℃、　０．
５ｓｍＨ，！ｉｌ。
’ＨＮｍｒ　（ＣＤＣｂ　）δ： １．１０−１．２０（ＩＨ，ｍ）、　１．２５（３Ｈ，
ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）ｔｌ、５４−１．６７（ＩＨ，ｍ）、
２．１５−２．２５（ＩＨ，ｍ）。
２．２８−２．３５（ＩＨ，ｍ）、２．３８−２．５０
（ＩＨｐｍＬ２．６０−２．６７（ＩＨ＋ｍＬ２．７０
−２．９０（３Ｔ（、ｍ）。
２．９３−３．０３（ＬＨ，ｍ）、４．１３（２Ｈ，ｑ
、、”７Ｈｚ）。
参考例９ 窒素下−６５°Ｃの乾燥トルエン（５０１１１Ａ）中の
（±）エキノーエチル１−アザビシクロ〔２．２．１〕
ヘプト−３−イルカルボキシレート（Ｄ８．１．７　ｐ
。
０．０１０モル）の攪拌した溶液をトルエン（９，２ｄ
。
０．０１４モル）中の１．５Ｍジイソブチルアルミニウ
ムハイドライドにより処理しそして４時間−６５°Ｃで
攪拌した。溶液を氷酢酸（３ｍｌ）により処理しそして
放置して室温とし、次に１０％水酸化ナトリウム溶液に
より塩基性とし、炭酸カリウムにより飽和させそしてク
ロロホルム（３ｘｔＸ）ｎｔ）にヨリ抽出した。合わせ
た抽出物を乾燥（ＮａｚＳＯ４）　Ｌそして真空下儂縮
して無色の油（１，０９）が得られ、それは表題化合物
（Ｄ９）を含んだ。これを精製することなく用いた。
参考例１０ Ｈ Ｎ′ （Ｄｌｏ） メタノール（３０ａ／）中の（±）３−アセチル−１−
アザビシクロ（２，２，２１オクタン（Ｄ６．１．１５
９　。
０．００７５モル）を１７　Ｒ間室温でヒドロキシルア
ミン塩酸塩（０，５３ｇ、　０．００７６モル）により
処理した。
反応混合物を真空下濃縮しそして残渣をメタノール／ア
セトンにより再結晶して白色の結晶性固体（１，２７ｇ
）としてオキシムの塩酸塩を得た。水（３０ｒＩＬｔ）
を塩に加えそして混合物を炭酸カリウムにより飽和しそ
してクロロホルム（５Ｘ４０Ｒ６）により抽出した。合
わせた有機抽出物を乾燥（Ｎａ！１ｏ４）　Ｌそして蒸
発させて白色の結晶性固体−として表題化合物（ＤＩＯ
）を得た。（０，９７９、７７チ〕。ｍ、ｐ、２５２°
Ｃ（分解）。
参考例１１ （Ｄｌｌ） 塩酸（５Ｎ、１５０＃ｌｊ）中の（±）エチル−１−ア
ザビシクロ〔３．２．１〕オクト−５−イルカルホキシ
レー）　（Ｄ　２　、５　＆　、　０．０２７モル）を
１．５時間還流加熱した。反応物を次に真空下濃縮して
吸湿性の固体とし、それを塩化チオニル（Ｌｏｏｍ）に
溶解しそして０．５時間還流加熱した。混合物を次に真
空下濃縮してガムとし、それからトルエンとの共蒸発に
より過剰の塩化チオニルを除いた。残渣を無水クロロホ
ルム（１００ａｔ　）に溶解しそしてＮ、Ｏ−ジメチル
ヒドロキシルアミン塩酸塩（２，９２＆　、　０．０３
０モル）により処理した。０℃に冷却後ピリジン（ＩＱ
、（Ｊａｊ　、　０．１３５モル）を滴下した。反応物
を放置して室温とし１時間攪拌した。
反応混合物を飽和炭酸カリウム水溶液（１００ｆｆ１ｊ
　）に注ぎそして混合物をクロロホルム（４Ｘ　１００
ＩＩＬｔ）により抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥
（ＮａｚＳＯ４）　Ｌそして蒸発して油が得られ、それ
を真空下蒸留して表題化合物（Ｄｌｌ）を得た。
〔３．７７９、６９チ）。ｂ、ｌ）、　１６０℃、０．
５ｍ度。
’Ｈ−Ｎｍｒ　（ＣＤＣＩｇ　）δ： １．４７（ＩＨｓｍ）、　１．６８−２．１３（７Ｈｓ
ｍ）、　２．７８−３．１５（６Ｈ，ｍ）、　３．１７
（３Ｈ，ｓ　）、　３．６７　（３Ｈｓ　ｓ　）。
参考例１２ −Ａ化エチルマグネシウム（エーテル中の３Ｍ溶液２．
９ＩｒＬｔ）を０℃で乾燥ＴＨＦ　（５０ｍ１　）中の
（±）１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクト−５−イ
ル−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルカルボ中ジアミド（ＤＩ
ｌ。
０．８５．９　、０．００４３モル）に滴下した。０℃
で２時間後反応物を水冷２．５Ｍ塩酸（５０＃ＩＡ）に
注いだ。混合物を塩基性とし、次に炭酸カリウムにより
飽和しそしてクロロホルム（４ｘ７！Ｍ＋ｊ　）　Ｋよ
り抽出した。合わせた抽出物を乾燥（ＮａｚＳＯ４）　
Ｌそして蒸発して粗生成物（０，６６ｇ）が得られ、そ
れを溶離液として１０％メタノール／クロロホルムを用
いるシリカのクロマトグラフィにかけて油として表題化
合物（Ｄ１２）を得た。（０，４４９，６１％）。
’Ｈ−Ｎｍｒ　（ＣＤＣｌ５）δ： １．０５（３Ｈ，ｔｔＪ＝７ＨｚＬ１．５０−１．６７
（ＩＨ，ｍ）。
１．７２−１．９２（４Ｈ，ｍ）、２．０５（ＩＨｓｍ
）、２．４８（２Ｈｓｍ＜ｊ’Ｊ＝７Ｈｚ）ｅ２．７４
−３．００（５Ｈ，ｍ）。
３．１３（ＩＨｓｍ）。
参考例１３ （Ｄ１３） 塩酸（５Ｎ＊２５０ｍｔ）中の（±）エキソ−エチル−
１−アザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−３−イルカル
ホキシレー）　（Ｄ　８　）　（８，Ｏｇ、　０．０４
７モル）を１．５時間還流加熱した。反応物を次に真空
下濃縮して固体が得られ、それを塩化チオニル（２００
ａｔ　）に溶解し、０．５時間還流加熱し、二酸化硫黄
及び塩化水素の多重の発生が止んだ。反応物を次に真空
下濃縮してガムとし、それからトルエンとの共蒸発によ
り過剰の塩化チオニルを除いた。残渣を窒素の雰囲気下
乾燥アセ）・ニトリル（２００ｍｊ）に溶解し、そして
Ｎ、Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（５、！９
１０．０５モル〕により処理した。
０℃に冷却後ピリジン（１８ｇ＃　０．２３０モル〕を
滴下した。反応物を１６時間かけて放置して室温に加温
した。ｋ媒を次に真空下除去しそして残渣を飽和炭酸カ
リウム水溶液とクロロホルムとの間に分配した。有機相
を分離し、硫酸ナトリウムにより乾燥しそして真空下濃
縮してガムとし、それを真空下蒸留して表題化合Ｐ８３
（Ｄ１３）を得た。〔３．１ｙ、３６チ〕。ｂ、ｐ、１
５０℃、０．１−度。
’ＨＮｍｒ　（ＣＤＣＩｇ　）δ： １．２及び１．６（それぞれＩＨＩ　ｍ？　５−Ｃ）ｔ
ｚ　）　；　２．３３（ＩＨ＝　Ｉｔ　４−Ｈ）　：　
２．５　（２Ｈｓ　ｍ　）　：　２．７−３．０　（５
Ｈ−ｍ）　：３．１８（３Ｈ１ｓｓＮ−ＣＨｓ）　：３
．７０（３Ｈｔ　ＥｌｓＯ−ＣＨｓ　）。
参考例１４ ザビシクロ〔２，２゜１〕へブタン（Ｄ１４）乾燥テト
ラヒドロフラン（６５ｔｎｔ）中の（±〕エキ７−１−
アザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−３−イル−Ｎ−メ
チル−Ｎ−メトキシカルボキシアミド（Ｄ　１３　）　
〔３．１０，９ｔ　００１６８　モル）　（”溶液をｏ
′Ｃに冷却しそして１．５時間窒素の雰囲気下ヘキサン
（１１，１ａｔ　、　１．６　Ｍ　、　０．０１７　モ
ル）中のメチルリチウムにより処理した。反応を酢酸Ｃ
３１１１）の添加により停止しそして真空下＃縮した。
得られたガムを次に飽和炭酸カリウム水溶液とクロロホ
ルムとの間に分配した。有機相を分離し、硫酸す）　Ｉ
Ｊウムにより乾燥しそして真空下濃縮してガムとし、そ
れを１５０℃及び０．２ｗＦＬ！ｉｔで蒸留してエキソ
及びエンド異性体の９：１混合物として表題化合物（Ｄ
１４）を得た。（１，５ｇ＊　０５チ）。
’ＨＮｍｒ　（ＣＤＣｌ５　）　　（主なエキソ異性体
に対応するシグナル）δ： １．２及び１．６（それぞれＬＨＩ　ｍｓ　５−ＣＨｘ
　）　：　２．１８３　Ｈｔ　８　＃　ＣＨ３）　ｅ　
２．２−２．９　（６Ｈｔ　ｍ　＃　３−　ＣＨ＃　２
−　Ｃ）（ｔ６−ＣＨｚ　、　７−ＣＴｊｚ　）　：３
．０（ＩＨ，ｄ、　ｄ、　ｄ、　Ｊミ１２Ｈｚｗ　６Ｈ
ｚｓ　３Ｈｚ＊　２−ＣＨ）。
参考例１５ （Ｄ１５） （±）エギソー１−アザビシクロＣ２．１〕ヘプト−３
−イ）隋−メチル−Ｎ−メトキシカルボキシアミド（Ｄ
　１３　、０，５９　、０．００２７モル）を、参考例
１２の方法におけるようにＴＨＦ　（２５ｒＬｔ）中の
臭化エチルマグネシウム〔エーテル中の３Ｍ溶Ｑ　１．
３６ａｔ　、　０．００４１モル）により処理して油と
して表題化合物（Ｄ１５）を得た。（０，２３９，５４
チ）。
ＩＨ−Ｎｍｒ　（ＣＤＣｌ　ｓ　）δ：１．０６（３Ｈ
，ｔ、Ｊ＝７ｔ（ｚ　）、１．１８（ＩＨ，ｍ）、１．
６２（ＩＨ，ｍ）、２．２２−２．７３（８Ｈ，ｍ）、
２．８３（ＩＨ，ｍ）３．００（ＨＬｍ）。
”Ｃ−Ｎｍｒ　（ＣＤＣＩｇ）δ： ８．１２，３０．５４，３５．９７，４１．１３，５４
．１８，５４．２０゜５７．７７．５８．ｌ、２１１．
９３゜参考例１６ メタノール（４０＋ｔ）中のイタコン酸ジメチル（５０
９＋　０．３２モル）の溶液をベンジルアミン（３４，
６１７１／！　、　０．３２モル）により処理し、混合
物を２．５時間対流加熱した。溶液を次に真空下濃縮し
そして残渣を蒸留（ｂ、ｌ）、　１６２〜１７０°Ｃ／
　０．２　ｍＨｊｉ　）により精製して淡黄色の油を得
た。これは放置して固化してベージュ色の固体として表
題化合物（Ｄ１６）を得たｏ　　（６６，２ｉ　ｐ　８
９％）。ｍ、ｐ、６２〜６３℃。
参考例１７ キシレー）（Ｄ１７） 乾燥ＴＨＦ　（１３ｓ　ｒｎｔ　）中の（±）メチル１
−ベンジル−２−オキソ−４−ビロリジルカルボキシレ
ー）　（Ｄ１６　、３５．４　＆　、　Ｏｊ８モル）の
溶液を加分かけて窒素下Ｏ０Ｃで１Ｍボラ７　＠　ＴＨ
Ｆ溶ｉ　（２２８ｒｔｔｔ　。
０．２３モル〕に滴下し、そして添加を完了したとき溶
液を１時間還流加熱した。溶液を室温に冷却し、次に８
多塩化水素／メタノール（１１４ｍｌ　、　０．２５モ
ルＨＣＩ　）を滴下しそして１８時間攪拌し次に３時間
還流攪拌した。混合物を次に真空下濃縮しそして残渣を
水（４０ｒｎｌ）Ｋより処理し、エーテル（２×５Ｑｍ
ｔ）により洗滌し、４０％水酸化ナトリウム溶液により
塩基性とし、炭酸カリウムにより飽和させそしてエーテ
ル（３Ｘ７０ｄ）により抽出した。合わせた抽出物を乾
燥（Ｎａ鵞５Ｏａ）　Ｌそして真空下濃縮して黄色の油
とし、それを蒸留（ｂ、Ｉ）、　１４６℃１０．７　ｖ
ａａＨ＆　）により精製して無色の油として表題化合物
（Ｄ１７）を得たＯ　（１９，８ｇ、　５０％　）。
参考例１８ ９木下−６℃の乾燥エーテル（１００１１ＬＩ！！　）
中のジイソプロピルアミ：／　（６，６ｒＩＩｌ、　０
．０４２モル）の溶液をヘキサン中の１．６Ｍｎ−ブチ
ルリチウム（２６，２ｒｔｔｔ　、　０．０４２モル）
により処理しそして溶液を１５分間攪拌し、次にＮ、Ｎ
、Ｎ’　、Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン（１２
，３１ｍ　）により処理した。さらＫ　１０分間攪拌後
、溶液に１０分かけて乾燥エーテルＣ２０ｍ１）中のＣ
±）メチル１−ベンジル−４−ビｏリジ、１１／ｆｙル
ホキシＶ　　）　（Ｄ１７ｐ　７，５０９ｐＯ００３４
モル）の溶液を滴下し、攪拌を１５分間−６℃で続けた
。エチレンオキシド〔３．１ｇ、　０．０７０モル）を
次に加分かけて溶液に吹き込み、混合物を２時間かけて
放置して室温とし次に４０分間還流した。反応混合物を
飽和炭酸水素ナトリウム溶液（５０１１により処理しそ
しチエーｆル（３ｘ　１００ｍ１　）により抽出した。
合わせた抽出物を乾燥（ＮａｚＳＯ４）　Ｌ、真空下濃
縮してオレンジ色の油とした。未反応原料を、２時間８
Ｍ塩酸（５０１Ｗｔ）中で還流加熱し、炭酸水素ナトリ
ウムにより飽和しそしてエーテルにより抽出することに
より除いた。
有機抽出物を乾燥（ＮａｘＳＯ４）　シ真空下濃縮して
オレンジ色の油とし、それをクーゲルロール装置（ｂ、
ｐ、　１９０〜２１０℃１０．２〜０．５調度）中で蒸
留し、次にエーテルにより溶離するシリカゲルのカラム
クロマトグラフィにかけて淡黄色の油として表題化合物
（Ｄ１８）を得たｏ　（２，５０ｇｐ　３６　％　）。
参考例１９ ミ　ド　（Ｄ１９） Ｃ±）７−ベンジルーフ−アザー２−オキサスピロ（４
，４，１ノナン−１−オン（Ｄ１８．２．５９　。
０．０１２モル）をエタノール（１，５０祷）中の臭化
水素の飽和溶液により処理しそして得られた溶液を３．
５日間室温で放置した。溶液を真空下濃縮し残渣を飽和
炭酸カリウム溶液により塩基性とし、１０分間攪拌しそ
して次にクロロホルム（３Ｘ５０ｍＡ）により抽出した
。合わせた抽出物を乾燥（Ｎａｔｉｏｎ）し真空下濃縮
してベージュ色の固体として表題化金物（Ｄ１９）を得
た。〔３．４０９，８７チ）。
参考側頭 エタノール（２５０ｍｌ）中のエチル１−ベンジル−１
−アゾニアビシクロＣ２．１〕ヘプト−４−イルカルボ
キシレートプロミド（Ｄ１９．１５ｐ。
０．０４４モル）を炭素（１９〕上１０％Ｐｄにより水
素化した。反応物を次にセライトを通して濾過しそして
Ｆ液を真空下濃縮して結晶性の臭化水素酸塩を得た。塩
をクロロホルムと飽和炭酸カリウム水溶１夜との間に分
配した。有機相を分離し乾燥し真空下８１１１′ｄシそ
して蒸留して無色の油として表題化合物ＣＤ２０）を得
た。（７，７ｇ、　６８％）。ｂ、ｐ。
２０３〜２０５℃、１０慎Ｈ９゜ 参考例２１ １−アザビシクロＣ２，２，１１ヘプト・−４−イルー
犯Ｑ 濃塩酸Ｃ５０ｍｔ）中のエチル−１−アザビシクロ〔２
．２．１〕ヘプト−４−イルカルボキシレート（Ｄ２０
　、１．７５９　、０．０Ｘモル〕を１．５時間還流加
熱した。反応物を次に濃縮して固体とし、それを塩化チ
オニル（３Ｑｍｊ）に溶解し１．５時間還流加熱した。
混合物を次に蒸発乾固しそしてトルエンとの共蒸発によ
り残存の塩化チオニルを除いた。残直な次に乾燥アセト
ニトリル（５０ｍｌ）に溶解しそしてＮ、Ｏ−ジメチル
ヒドロキシルアミン塩酸塩（０，７３ｇ　、　０．００
７５モル）及びトリエチルアミン（４，５ｍｔ　、　０
．０３２モル〕により処理した。混合物を室温で１晩攪
拌しそして次に濾過して多くのトリエチルアミン塩酸塩
を除いた。Ｐ液を蒸発乾固し飽和炭酸カリウム溶液を加
えた。生成物を次にクロロホルム（３Ｘ　１００　ｒｎ
ｌ）に抽出しそして合わせた抽出物を乾燥（ＮａｚＳＯ
４）　Ｌ、戸遇しそして蒸。
発乾固して白色の固体として表題化合物（Ｄ２１）を得
たＣ（０，７９９、４Ｌチ）。
’　Ｈ−Ｎｍｒ　＋　６０ＭＨｚ　（ＣＤＣｌ　ｓ　）
δ：１．６−２．１　（４Ｔ−Ｉ、ｍ　）　１２．４−
３．１　（６Ｈｒ　ｍ　）　、３．１５（３Ｈ＋　ｓ＋
Ｎ−Ｍｅ　Ｌ　３．６２（３Ｈ＋　ｓ＋Ｎ−ＯＭｅ　）
。
参考例２２ １−アザビシクロＣ２．１〕ヘプト−４−イＡノーＮ−
メ）キシ−Ｎ−メチルカルボキシアミド（Ｄ　２１　、
０．３８．９　、０．００２１モル）を乾燥トルエン（
２０ａｔ　）に溶解しそして窒素雰囲気下−７８°Ｃに
冷却した。ジイソブチルアルミニラムノ・イドライドし
た。塩酸（２Ｎ、３０ｍ１）を激しく攪拌しつつ急速に
加えた。水性層を炭酸カリウムにより飽和しそして混合
物をクロロホルム（３Ｘ１００ｒｆＬｔ）Ｋより抽出し
た。合わせた抽出物を乾燥（ＮａｚＳＯ４）　Ｌ。
蒸発乾固して表謳化合物（Ｄ２２）を得た。（０，１８
ｇ、７０％）。アルデヒドを精製することなく任意の次
の反応に直接用いた。
参考例ｎ ４−アセチル−】−アザビシクロ〔２．２．１〕へブタ
ン（Ｄ２３） １−アザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−４−イル−Ｎ
−メトキシ−Ｎ−メチル−カルボキシアミド（Ｄ　２１
　、０．３８　＆　、　０．００２１モル）を乾燥テト
ラヒドロフラン（２０１ｊ）に溶解しそして窒素雰囲気
下０℃に冷却した。メチルリチウム（エーテル中の１．
６　Ｍ溶液１．３　＋７１１　、０．００２１モル）を
攪拌しつつ滴下した。混合物を１時間０℃で攪拌した。
さらにメチルリチウム溶液（０，３ｍ　、　０．０００
５モル）を加えそして混合物をさらに０．５時間攪拌し
た。氷酢酸（０，３ｍｊ　、　０．００５モル）を加え
そして混合物を蒸発乾固した。残渣を飽和炭酸カリウム
溶液とクロロホルムとの間に分配した。有機層を乾燥（
ＮａｚＳＯ４）　Ｌ蒸発乾固して表題化合物（Ｄ２３）
（０，３，９、１００％）が得られそれをさらに精製す
ることなく用いた。
参考例２４ α 窒素下の乾燥１，２−ジメトキシエタン（３００ｍ）中
の１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン−３−オン
（Ｄ、Ｐ、Ｔｈ１ｌｌ及びＨ，Ｓ、Ａａｒｏｎ　＊　Ｊ
、Ｏｒｇ　。
Ｃｈｅｒｎ−１９６８＋　３３　ｔ　４３７６　）　（
２，７１１−０，０２２モル）を０℃でトシルメチルイ
ンシアナー）　〔３．５ｇＩＯ，０２９モル）及びエタ
ノール（４，６ＩＩＬｔ）により処理した。カリウムｔ
−ブトキシド（６，８，９、０，０６モル）を、温度を
５℃〜１０℃の間に保ちうるような速度で一部ずつ加え
た。反応混合物を加分かけて放蓋して室温とし、次にさ
らに２．５時間４０℃に加熱した。混合物を冷却しそし
て濾過しさらに残渣を１．２−ジメトキシエタンにより
洗った。合わせたｐ液を真空下濃縮しそして残ったガム
を酢酸エチル中の２０チメタノールにより溶離するアル
ミナのカラムクロマトグラフィにより精製した。表題（
Ｄ２４）化合物を油として得た。（２，０，９、６６％
）　ｏ　Ｉｒ　ｕ　（ＣＮ　）　２２２５ｃｒｎ−”６
参考例２５ 窒素下−２０℃に冷却した乾燥テトラヒドロフラン（５
０ｒｌＬｔ）中のカリウムｔ−ブトキシド（１，９５ｇ
。
０．０１６モル）の懸濁液をメトキシメチルトリフェニ
ルホスホニウムクロ！ｌ　）’　（５，４９９、０，０
１６モル）により処理した。混合物を加分間−加℃で攪
拌した。得られた輝赤色の溶液に、１−アザビシクロ〔
３．２．１〕オクタン−３−オンＣＤ、Ｐ、Ｔｈ１ｌｌ
及びＨｏＳ、Ａａｒｏｎ　＊　Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、
１９６８＋３３＊４３７６　）（１，Ｏｇ、　０．００
８モル）の溶液を滴下した。−四℃でさらに１時間後反
応を５Ｎ硫酸（１５ｍ）の添加により停止した。水相層
をクロロホルム（２Ｘ１０ｍｔ）により洗い、次に氷冷
しそして濃硫酸（３ｒＩＬｔ）を滴下した。溶液を加分
間０℃で攪拌し、次に一７８℃に冷却しそして飽和まで
炭酸カリウム忙より処理した。クロロホルム（８Ｘ５０
１ｄ）による十分な抽出後有機層を乾燥（Ｎａ雪５Ｏ４
）　シ真空下濃縮して油（０，８６ｇ、　７６％　）と
して表題化合物（Ｄ５）が得られ、それを精製すること
なく次の１穆に直ちに用いた。
Ｉｒ（フィルム）　１７１５ｃｆＲ−”　　（ｕ　Ｃ＝
Ｏ）。
’　ＨＮＭＲ（ＣＤ０１　ｓ　）δ： １．５５−２．０５（４Ｔ（、ｍ）、　２．３５（ＩＨ
，ｍ）、　２．５０−３．１０（７Ｈ，ｍ）、　９．５
２（ＩＨ，ｄ＊Ｊ＝ＩＨｚ、ＣＨＯ）。
参考例２６ 窒素下−１０℃に冷却した乾燥エーテル（２５ＩＩＬｔ
）中のエキソ−３−シアノ−１−アザビシクロ〔３゜２
．１〕オクタン（Ｄ　２４　）　（１，１０，９、０，
００８１モル）の溶液にメチルリチウム（エーテル中の
１．６Ｍ溶液７．１　ｒｒＬｔ、　０．０１１モル）を
滴下した。混合物を２時間０℃で攪拌し次に一７８℃に
冷却しそして５Ｎ硫酸（２０ｆｆｉｔ）により急速に停
止した。炭酸カリウムにより一を７〜８に調節した後、
水性相をエーテル（２Ｘ１００１１＋ｊ）Ｋより洗った
。水性層を次に炭酸カリウムにより飽和しそしてクロロ
ホルムにより十分に抽出した。乾燥（Ｎａ＊５Ｏ４）抽
出物を濃縮すると黄色の油（１，１９）が得られ、それ
を溶離液としてクロロホルムを用いる中性アルミナで９
製した。純粋な画分なプールすると無色の油として表題
化合物ＣＤ２６）を得た。（０，３１Ｌ　２３チ）初め
の両分はやや不純なケトンであった。（０，９１９ｔ６
８％）。
Ｉｒ（フィルム）１７００ＬＭ−’　（ＬＪＣ＝０）’
　）ｉ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ　ｇ　）δ：１．６０−１．
８０　（４Ｈ−ｍ　）　−２，１０（３Ｈ、ｓ　＊　Ｃ
Ｈｓ　）　。
２．３２（ＩＨ，ｍ）、　２．５８（ＩＨ，ｍ）、　２
．７０−３．１０（６Ｈ，ｍ）。
実施例１ ５−イルカルボキシアルデヒド、０−メチルオキメタノ
ールＣ３０ｍｔ）中のｃ±）アザビシクロ〔３．２．１
〕オクト−５−イルカルボキシアルデヒドＣＤ３．３，
６１９．約０．０２３１モル）を、１８時間室温でメト
キシルアミン塩酸塩（２，２ｇ　、　０．０２６３モル
）により処理した。反応混合物を真空下濃縮し、水（３
０ｍｔ）を加えそして混合物を炭酸カリウムにより飽和
しそしてクロロホルム（４Ｘ５０／ｄ）により抽出した
。合わせた有機抽出物を乾燥（ＮａｚＳＯ４）し蒸発し
て油が得られ、それを溶離液として１０チメタノール／
クロロホルムを用いるシリカゲルのクロマトグラフィに
かけて、単一の異性体として２２−オキシム（２，８１
９）を得た。この物質を塩酸塩に転換しそしてメタノー
ル／アセトンにより再結晶して白色の結晶性固体として
表題化合物（Ｅｌ）を得た。（２，６９９、！’ｉ７襲
）。ｒｒＬＴ’、　１９０〜１９１１ｃ０ 塩酸塩：ｌＨ拠侃（ｄ’−匿Ｏ）δ： １．６２−２．１７　（６Ｈ＊　ｍ　）　−３，１０−
３，４８（６Ｔ（１ｍ　）　。
３．７５（３Ｈ，ｓ）、７．５４（ＩＨ，ｓ）。
’３０　ＮＭＲ（ｄ’−ＤＭＳＯ）δ：１６．４９．３
０．５９．３１．０６．４４．０９．４９．５５゜５１
．２６．５８．５９．６１．ｉ５．１５１．４９゜遊離
塩基：Ｉｒ（フィルム）１４５０．１０１０４０ｔ’。
分析：　ＣｅＨ＋ｅＮ２０　、ＨＣＩとしてＣ：５２．
８１．Ｔ（：８．３７．Ｎ：１３．６９： 実測値ｃ：ｓ２．７ｃ＋、Ｈ：ｓ、２ｔ、Ｎ；ｘ３．ｓ
４゜実施例２ 八 （Ｅ２） メタノール（２０ｒＬｔ）中の粗（±）１−アザビシク
ロ〔２．２．２〕オクト−３−イルカルボキシアルデヒ
ド（約５０チアルデヒドを含む、Ｄ　５　、１．９　＆
　。
約ｏ、ｏｏｓｓモル）を、実施例１の方法におけるよう
にメトキシアミン塩酸塩（０，５８ｆｌ　、　０．００
６９モル）により処理して、淡黄色の油としてオキシム
（０，５５９）を得た。この物質を塩酸塩に転換して’
／７及びアンチ異性体の３：２混合物として表題化合物
（Ｅ２）を得たｏ　（０，５４ｇ、４６　％　）　ｏ　
ｍ、ｐ−１６２，５〜１６４℃。
塩酸塩：　　’ＨＮＭＲ（ａ６−　ＤＭＳＯ）δ：１．
６４−１．９６（４Ｈ，ｍ）、２．１４（ＩＨ，ｍ）、
２．８６−３．５１（７Ｈ，ｍ）、３．７８及び３．８
２（３Ｈ，ｓ）。
７．０６及び７．５８　（ＩＨ，ｄ　、　Ｊ＝６Ｈｚ　
）　。
分析：　Ｃ５ＦＩ＋ｓＮ鵞０１ＨＣ１としてＣ：５２．
８１．Ｈ：８．３７゜Ｎ：１３．６９：実測値Ｃ：５２
．５２．Ｈ：８．２７．Ｎ：１３．４８　。
実施例３ （Ｅ３） メタノ−＃　（ｔｏｍｔ）中の（±）　３−７−ｔチル
−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクタン（Ｄ　６　
、１，１７、＠　、　０．００７６モル〕を実施例１の
方法におけるようにメトキメ４ミン塩酸塩（０，６４，
９、０，００７７モル）により処理して単一の異性体と
してトランス−ケト千シム（１，１２９）を得た。この
物質を塩酸塩に転換しそしてメタノール／アセトンによ
り再結晶して白色の結晶性固体として表題化合物（Ｅ３
）を得たｏ　（１，０３１−６２％　）　ｏ　ｍ、ｐ、
　　１８２〜１８３．５℃。
２．２６（ＩＨ２ｍ）−２，８７（ＩＨ−ｔｅｌ二８Ｈ
ｚ　）　、３．００−３．３８（５Ｈ，ｍＬ３．５４（
ＩＴ（、ｄｄ、Ｊ＝６及び１２Ｈｚ　　）。
１３ＣＮＭＲ（ｄ’−ＤＭｓＯ）δ： １３．９ｇ、１８．１８，２２．２８，２２．９６，４
０．４２゜４５．１３＝　４５．２３ｅ　４６．０２，
６１．２７−１５４．９４゜遊Ｎτ塩基、Ｉｒ（フィル
ム）１４５Ｌ１０４５ｃＷＩ−１゜実施例４ メタノール（１５／ｄ）中のＣ±）１−アザビシクロ〔
３．２．１〕オクト−５−イルカルボキシアルデヒド（
Ｄ３，１．５．！ｉ！、約０．００９６モル）を、１６
時間室温でＯ−プロパルギルヒドロキシルアミン塩酸塩
（１，１６，９、０，０１０８−１：　ル）　（米国特
許筒３，３９８，１８０号明細書；　ＣＡ　：　ｓ７，
７２ｇ５ｃ；ｂ　）　Ｋより処理した。反応混合物を実
施例１の方法におけるように処理して７フーオキシム（
１，３５ｇ）が得られ、それを塩酸塩に転換しそしてメ
タノール／アセトンにより再結晶して白色の結晶性固体
として表題化合物（Ｅ４）を得た。（１，２３、ｐ　、
　５６％）。ｍ、ｐ、　１６５〜１６６℃。
塩酸塩：　　’ＨＮＭＲ（ｄ’−ＤＭＳＯ）δ：１．６
２−２．１８　（６Ｈ−ｍ）　、３．１０−３．４８　
（６Ｈ＊　ｍ）　−３，５０（ＬＨ９ｔ、Ｊ＝１．５Ｈ
ｚ　Ｌ　４．６３（２Ｈ−ｄ−Ｊ＝１．５Ｈｚ　）　、
　７．６２　（ＩＨ，ｓ　）　。
”ＣＮＭＲ（ｄ’−ＤＭＳＯ）　Ｊ　：１６．４９，３
０．６１，３１．０２，４４．２５，４９．５５゜５１
．２４，５８．５５，６０．９７ｊ　７７．５６，７９
．９３゜１５２．９４゜ 遊離塩基：Ｉｒ（フィルム）　３２８０　ｓ　２１００
．１４５０ｃｍ−”　。
分析：　ＣｕＥＩｔａＮ２０’、　ＨＣＩとしてＣ：５
７．７６、Ｈニア、４９．Ｎ：１２．２５　： 実測値Ｃ：５７．５２：Ｈニア、１６：Ｎ：１２．１１
゜実姉例５ ０ＣｚＨｓ　　　　　　　（Ｅ５　） メタノール（１５ｍ）中の（±）１−アザビシクロ〔３
．２．１〕オクト−５−イルカルボキシアルデヒド（Ｄ
３，１．５Ｊ、約０．００９６　モル）を実姉例１の方
法におけるようＫＯ−エチルヒドロ牛ジルアミン塩酸塩
（１，０５ｇ、　０．０１０８モル）により処理して単
一の異性体としてｙｙ−オキシム（１，１７ｇ）ヲ得た
。この物質を塩酸ＩＫ転換しそしてメタノール／アセト
ンにより再結晶して白色の結晶性固体として表題化合物
（Ｅ５）を得たＯ　　（０，９６９、４６％　）　ａ　
ｍ、ｐ、　１６２〜１６３℃。
塩酸塩：　ＩＨＮＭＲ（ｄ’−ＤＭＳＯ）δ：１．１７
（３Ｈ＋　ＬＪ＝７ＨｚＬ　１．６２−２．１７（６Ｈ
，ｍ）３．１０−３．５０（６Ｉ（、ｍ）、　４．０１
（２Ｈ，ｑ、　Ｊ＝７Ｈｚ　）。
７゜５３（ＩＨ，ｓ）。
”０Ｈ侃（ｄ’−訪侶Ｏ）δ： １４．２ｇ、１６．５２，３０．６６．３１．１４，４
４．１９゜４９．５９，５１．３０．５８．６６．６８
．６３，１５１．１４゜遊離塩基：Ｉｒ（フィルム）１
４５０，１０４５ｃｒｎ−’。
分析：　Ｃ＋ｏＨｎＮ２０　、　ＨＣＩとしてｃ　：　
５４．９１　；Ｈ：　８．７　ａ　：Ｎ：１２．８１　
： 実測値Ｃ：５４．９３；Ｈ：８．７４：Ｎ：ｉ２．５３
゜実施例６ （Ｅ６） メタノール（１Ｑｒｎｊ　）中のＣ±）５−アセチル−
１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタンＣＤ　９　、
０．４８９　、０．００３１モル）を１６時間室温でメ
トキシルアミン塩酸塩（０，２６、！ｉ’　、　０．０
０３１モル）により処理した。
反応混合物を真空下濃縮して粗生成物が得られ、それを
アセトン／エーテルにより再結晶して白色の結晶性固体
として表題化合物（Ｅ６）を得た。
（０，５１９、７４％）。ｍ、ｐ、　１７２〜１７３℃
。
塩酸塩：　　’Ｈ１’１ＭＲ（ｄａ　−ＤＭＳＯ）δ：
１．５０−１．６４　（ＩＨ２ｍＬ　１．７４−２．１
５　（５Ｈ１ｍ）−１，８０（３Ｈ，ｓ　）、　３．１
５−３．５０（６Ｈ，ｍ）、　３．７７（３Ｈ，ｓ）。
１３ＣＮＭＲ（ｄ　６−　ＤＭＳＯ）δ：１１．３７．
１６．７３．２９．９２．３２．０４．４７．８５゜４
９．２６．５１．１２．５８゜１１．５８．２８．６１
．０８゜１５７．８８　。
実施例７ 、（Ｃ０ＯＨ）ｚ （Ｅ７） メタノール（１５ｍｔ）中の（±）エキソ−アザビシク
ロ〔２．２．１〕ヘプト−５−イルカルボキシアルデヒ
ド（Ｄ９，１，１ｇ）を、実施例１の方法におけるよう
にメトキシルアミン塩酸塩（０，４９＆　。
０．００５９モル）により処理して淡黄色の油としてオ
キシム（０，４２ｇ）を得た。この物質をしゆう酸塩に
転換しそしてメタノール／アセトンにより再結晶してヱ
Ｚ及びアンチ異性体の７＝１混合物として表題化合物（
Ｅ７〕を得た。（０，５３＆　、　（ＤＩＯ）から３７
％〕。ｍ、ｐ、　１３３〜１３５℃。
しゆう酸塩：　　’ＨＮＭＲ（ｄａ−ＤＭＳＯ）δ：１
．６８（ｌＨｔｍＬ　１．９９（ＩＨｌｍ）、２．７４
−２．９０（２ＨｐｍＬ　３．００−３．４２（６４ｍ
Ｌ　３．７６　（ｈｙ−異性体）及び３．８２（エヱ！
−異性体）（３Ｈ＊ｓ）。
６．９５（アンチ−異性体）及び７．５４（シン−異性
体）（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ）、、 遊離塩基：Ｉｒ（フィルム）１，４５０，１０６０．１
０４０（７）−１分析：　ＣａＨｔ４ＮｚＯ、ＣｚＨｔ
Ｏ４としてＣ：４９．１８．Ｈ：６．６０゜Ｎ：１１．
４７： 実測値：　Ｃ：４９．２ＬＨ：６．７５ｔＮ：１１．４
４゜実施例８ 、（ＣＯＯＨ）２　　　（ミ９） メタノール（１０ｍｊ）中の（±）エキソ−１−アザビ
シクロ〔２．２．１〕ヘプト−５−イルカルボキシアル
デヒド（Ｄ９．１．０ｇ）を、実施例１に記載された方
法により０−エチルヒドロキ゛謔４ミン塩酸塩（０，５
８９、０，００５９モル）により処理して黄色の油とし
てオキシム（０，５０Ｆ　）を得た。この物質をしゆう
酸塩に転換しそしてメタノール／アセトンにより再結晶
して’／７及びアンチ異性体の１３：１混合物として表
題化合物（Ｅ８）を得た。
（０，４４ｇ、　　（ＤＩＯ）より３１％）　ｏ　ｍ、
ｐ、１０２〜１０４℃。
しゆう酸塩：　　’Ｔ（ＮＭＲ（ｄ＋　−ＤＭＳＯ）δ
：１．１８　（３Ｈ２ｔ　、Ｊ＝７Ｈｚ　）　、１．６
９　（］Ｈ＊　ｍ）　−１，９９（ＩＨ，ｍ）、　２．
７５−２．８８（２Ｈ，ｍ）、　３．０２−３．４０Ｃ
６ＨａｍＬ　４．０２（２Ｈｒ　（１＃　Ｊ＝７Ｈｚ　
）ｓ　６．９４（アンチ−異性体）及び７．５３（シン
−異性体）（ＩＨ，ｄ　、　Ｊ＝６Ｔ（ｚ　）　。
遊離塩ｇ：Ｉｒ（フィルム）１４５５，１０５０ｃｒｎ
−’。
分析：　Ｃ５Ｈ１ａＮ＊Ｏ、Ｃ２Ｈ２０４としてＣ：５
１．１６．Ｈニア、０３゜Ｎ：　１０．８５　； 実測値Ｃ：５１．１７ｔＨニア、２２＃Ｎ：１０．８４
゜実施例９ 、　（ＣＯＯＨ）２　　　　　（Ｅ　９　）メタノール
（１０Ｍ）中のＣ±）エキソ−１−アザビシクロ〔２．
２．１〕ヘプト−５−イルカルボキシアルデヒド（Ｄ９
，１．０９）を、実施例１に記載された方法に従ってＯ
−プロパルギルヒドロキシルアミン墳酸塩（０，６４，
９、０，００５９モル）により処理して黄色の油として
オキシム（０，６１、！？　）を得た。
この物質をしゆう酸塩に転換して−ｙｙ及びアンチ異性
体の９：１混合物として表題化合物（Ｅ９）を得たＯ　
（０，５７９、（ＤＩＯ）から３９％）ａｍ、ｐ。
１１８〜１２１　’Ｃ０ しゆう酸塩：　　’ＨＮＭＲ（ｄａ　−ＤＭＳＯ）δ：
１．６８（ＩＨｔｍＬ　１．９９（ＩＨ，ｍ）、　２．
７５−２．９０（２Ｈ，ｍ）、３．００−３．５５（７
Ｈ，ｍ）、４．６３（シン−異性体）及び４．７３（７
７グ一異性体）（２Ｔ（、ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ　）　＄
　７．０６　（アンチ−異性体）及び７．６２（シン−
異性体）（１）Ｉ、ｄ−Ｊ＝６Ｈｚ）。
遊離塩基：　　Ｉｒ（フィルム）３２８０，２１００，
１４５０゜１０００ｃｍ−”　。
実施例１０ メタノール＜２０ｍｔ）中の（±）１−アザビシクロ〔
３．２，１］　、］ｔクトー５−イルカルボキシアルデ
ヒド　Ｄ３　、２．４３９　、約０．０１５５モル）を
ジメチルヒドラジン（１，３０ｒＩＬｔ、　０．０１７
１モル）により処理した。
氷酢酸を滴下してｐｉ”ｌ４（０，５ＩＬｔ）とし、混
合物を１晩攪拌した。反応混合物を真空下濃縮し、水（
２０ｆｆｉｊ）を加えそして混合物を炭酸カリウムによ
り飽和しそしてクロロホルム（５×５０１１Ｌｔ）ニヨ
リ抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（Ｎａ＊５Ｏ４
）しそして蒸発して油とし、それを２％メタノール／酢
酸エチルを溶離液として用いる塩基性アルミナのクロマ
トグラフィにかけて単一の異性体としてｙｙ−とドラシ
ン（１，６６、Ｆ　、　５９％　）を得た。この物質の
一部をしゆう酸塩に転換して白色の結晶性固体として表
題化合物（ＥＩＯ）を得た。ｍ、９゜１２５〜１２７℃
。
しゆう酸塩：　　”ＨＮＭＲ（ｄ６−　ＤＭＳＯ）δ：
１．６４−２．１０　（６Ｈ＊　ｍ）　−２，６８（６
Ｈ−ｓ　）　−３，０６−３，５６（６Ｈ，ｍ）、　６
．５９（ＩＨ，ｓ　）。
”ＣＮＭＲ（ｄａ　−ＤＭＳＯ）δ： １６．８６．３１．６２．３２．３４．４２．５８．４
５．５７．４９．７１゜５１．４９．５９．７２．１３
６．４０゜遊離塩基：Ｉｒ（フィルム）１４５０，１２
２０．１０００ｍ−１分析”　ＣＩｆ（１９Ｎｓ　、　
Ｃ２Ｈ２０４としてＣ：５３．１２．Ｔ（ニア、８．Ｎ
：１５．４９　： 実測値Ｃ：５３．３７．Ｈニア、９７．Ｎ：１５．４６
゜実施例１１ 、　（Ｃ０ＯＨ）ｚ ジクロロメタン（ＩＭ）中の（±）トランス−３−アセ
チル−１−アザビシクロ（２，２，２］オクタンオキシ
ム（Ｄ　１０　、０，２６．９　、０．００１７モル）
及びトリエチルアミ７　（０，２Ａｌｌｔ　、　０．０
０１７モル）の？昆合物を水浴中で冷却した。塩化アセ
チル（０，１３Ｒｔ　ｅＯ，００１８モル）を滴下しそ
して混合物を加温して室温としそして１時間攪拌した。
水（２Ｍ）を加えそして混合物を炭酸カリウムにより飽
和しそしてクロロホルム（４Ｘ３０ｉｊ　）　Ｋより抽
出した。合わせた有機抽出物を乾燥（Ｎａｇ　Ｓｏａ　
）　シ蒸発して油とし、それを溶離液として１０チメタ
ノール／クロロホルムを用いるシリカゲルのクロマトグ
ラフィにかけて油としてトランス−アセチルオキシム（
０，２６９）を得た。この物質をしゆう酸塩に転換し、
それをアセトンとともに粉砕して白色の結晶性固体とし
て表題化合物（Ｅｌｌ）を得た。ｍ、ｐ。
１１０〜１１２℃。（０，３２ｇ、　６４％）。
ｔ、ｌ’Ｊ　’）　ｍ塩：　　”ＨＮＭＲ（ｄｓ　−Ｄ
ＭＳＯ）δ：１．７０　（２Ｈ＝　ｍ）　、１．９４　
（２Ｈｓ　ｒｎ　）、１．９９　（３Ｈ２ｓ　）　。
２．１７（３Ｈ，ｓ　）、　２．２０（ＩＨ，ｍ）、　
２．３４（ＩＨ，ｍ）。
３．００−３．４０　（５Ｈ，ｍ　）、　３．６２　（
ＩＨ，ｍ）　。
１３ＣＮＭＲ（ｄａ−ＤＭＳＯ）δ： １５．３７．１８．２８．２２．３４．２３．０４．３
９．６４．４５．２４（ｘ２　）、　４６．１１．１６
３．６６、１６８．２９゜遊離塩基：Ｉｒ（フィルム）
　１７６０．１４５０　＊　１２００ｃＴｎ−’。
実施例１２ メタノール（１０１ｄ）中の（±）５−プロパン−１−
オン−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン（Ｄ　
１２　、０．４０３　＆　、　０．００２４モル）を、
実施例６の方法におけるようにメトキシルアミン塩酸塩
（０，２１ｇ　、　０．００２４モル）により処理して
粗生成物が得られ、それをメタノール／アセトンにより
再結晶して白色の結晶性固体として表題化合物（Ｅ１２
）を得た。（０，３６３９、５９チ）。ｍ、ｐ、１５３
〜１５５℃。
塩酸塩：　　”ｔ（−Ｎｍｒ　（ｄａ　−ＤｉＭＳＯ）
δ：１．０３（３Ｈ，ｔ、　、１−７Ｈｚ　）、　１．
５０−１．６６（ＩＨ，ｍ）。
１．７５−２．３５（７Ｈ，ｍ）、　３．１０−３．５
２（６Ｈ，ｍ）。
３．７６（３Ｈ，ｓ）。
１３ＣＮｍｒ　（ｄａ　−ＤＭＳＯ）δ：１０．９０，
１６．７０，１９．６５，２９．８０，３１．９７゜４
８．００，４９．３４，５１．０３，５８．２９．６１
．２１　。
１６２．０４　。
Ｍ、Ｓ、　　計算された質’ｌ［ｌ　ＣｏＨ２ｏＮ２０
　＝　１９６．１５７６実測値＝　１９６．１５７７゜ 実施例１３ （Ｅ１３） メタノール（１０１ｍ）中のＣ±）３−アセチル−１−
アザビシクロ〔２．２．１〕へブタン（ＤＮＡ　、　０
．２３９　、０．００１２モル）を、゛実施例１の方法
におけるようにメトキシルアミン塩酸塩（０，１０４，
９、０，００１３モル）により処理して淡黄色の油とし
てオキシム（０，２６，９、９４％　）を得た。この物
質の一部をしゆ酸塩に転換し、１：１エーテル／アセト
ンとともに得られたガムを粉砕して単一の異性体として
表題化合物（Ｉ１３）を得たｏ　（０，２９）　ａ　ｍ
、Ｔ）、　１０３〜１０５℃。
しゆう酸塩：　　’ＨＮｍｒ　（ｄａ　−ＤＭＳＯ）δ
：１．７０（ＩＨ９ｍＬ　１．８４　（３Ｈ２ｓ　Ｌ　
２．０２　（ＩＨｌｎｉ）　。
２．７６（ＩＨｔｍ）、　２．９２−３．３５（６Ｈ，
ｍＬ　３．５８（ＩＨ，ｍ）、　３．７７（３Ｈ，ｓ　
）。
”ＣＮｍｒ　（ｄｓ　−ＤＭＳＯ）δ：１４．６２．２
７．０２．３８．５８．４５．２７．５１．３７゜５３
．１１，５５．９０，６１．２４，１５５．０８゜Ｍ、
Ｓ、計算された質量Ｃｅ）１＋５ＮｔＯ＝　１６８．１
２６３実測値＝　１６８．１２７１゜ 実施例１４ Ｈ３ メタノール（１０ＩＩＬｔ）中の（±）３−アセチル−
１−アザビシクロ〔２．２．１〕へブタン（Ｄ　１４　
、０．４８＆　、　０．００３５モル）を、実施例６の
方法におけるように０−エチルヒドロキシルアミン塩酸
塩（０，３４、！ｉ’　、　ｏ、ｏｏａｓモル）により
処理して粗オキシムが得られ、それをアセトン／エーテ
ルにより再結晶して白色の結晶性固体として表題化合物
（Ｉ１４）を得たｏ　（０，５９，９、７４％　）ａ　
ｍ、ｐ、１３５〜１３６℃。
塩酸塩：　　”Ｈ−Ｎｍｒ　（ｄ６−　ＤＭＳＯ）δ：
１．２８（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ　）、　１．７０（Ｉ
Ｈ，ｍ）。
１．９５（３Ｈ，ｓ　）、２．０２（ＩＨ，ｍ）、２．
７８（ＩＨ，ｍ）。
２．９５−３．３８（６Ｈ，ｍ）、　３．６０（ＩＨ，
ｍ）、　４．０５（２Ｈ，ｑ　、　Ｊ＝７Ｈｚ　）　。
”ＣＮｍｒ　（ｄｏ　−ＤＭＳＯ）δ：１４．５１．１
４．７１．２６．８４．３８．６７、４５．２５゜５１
．１４．５２．７９．５５．７２．６８．５８．１５４
．５３゜Ｍ、Ｓ、計算された質量Ｃ＋ｏＨ＋＋５ＮｔＯ
＝　１８２．１４１９実測値＝　１８２．１４１０゜ 実施例］５ （±）３−アセチル−１−アザビシクロ（２，２，１］
へブタン（Ｄ　Ｉ４　、０．４０　＆　、　０．００２
９モル）を、実施例６の方法におけるようにＯ−プロパ
ルギルヒドロキシルアミン塩酸塩（０，３１ｇ、　０．
００２９モル）により処理して粗生成物が得られ、それ
をメタノール／アセトンにより再結晶して白色の結晶性
固体として表題化合物（Ｉ１５）を得た。（０，５６ｇ
、　８５チ）。ｒｎ、ｐ、１９１〜１９２℃。
塩酸塩：　　”ＨＮｍｒ　（ｄａ　−ＤＭＳＯ）δ：１
．７０（ＦＨ，ｍ）、　１．８７（３Ｈ，ｓ　）、　２
．０３（Ｈ（、ｍ）。
２．８３（ＩＨ，ｍＬ　２．９０−３．３８（６Ｈ１ｍ
）、３．４７（ＩＨ，ｍ）、３．５８（ＩＨ，ｍ）、４
．６７（２Ｈ，ｍ）。
”ＣＮｍｒ　（ｄａ　−ＤＭＳＯ）δ：１４゜７９，２
６．８０，３８．７１，４５２７，５１．ＩＲ。
５２．８２，５５．７０，６０．９５，７７．２９，８
０゜２？、。
１５６．４６　。
Ｍ、Ｓ、計算された質＊　Ｃｏ　Ｈ＋ｇＮｚＯ＝　１９
２．１２６３実測値＝　１９２．１２５６゜ 実施例１６ ン（Ｄ　１５　、０．２０　ｇｅ　００００１３モル）
を、実施例１の方法におけるようにメトキシルアミン塩
酸塩（０，１１ｇ、　０．００１３モル）Ｋより処理し
て、淡黄色の油としてオキシムとした。（０，２２ｇ、
　９２％　）。
て表題化合物（Ｅ１６）を得た。ｍ、ｐ、　１１９〜１
２１℃。
塩酸塩：　　’ＨＮｍｒ　（ｄ６−　ＤＭＳＯ）δ：１
．０１（３Ｈｔ　ｔｔＪ：＝７Ｈｚ　Ｌ　１．７０（Ｉ
Ｈ＋ｍＬ２．０２（ＬＨ，ｍ）、　２．１２−２．４５
（２Ｈ，ｍ）、　２．８３−３．６２（８Ｈ，ｍ）、　
３．７８（３Ｈ，ｓ　）。
’ＣＮｍｒ　（ｄ６−　ＤＭＳＯ）δ：１０．３２．２
１．９８．２７．２１．３９．２１．４３．３３．５１
．４５゜５３．５５．５６．０９．６１．６７、１５９
．６９゜遊離塩基：Ｉｒ（フィルム）１４５０，１２６
０，１０４５ｃ１ｎ−１゜実症例１７ （Ｅ１７） メタノール（３０＆ｍ）中の粗（±）１−アザビンクロ
〔２．２．２〕オクト−３−イルカルボキシアルデヒド
（約５０チアルデヒドを含む、Ｄ　５１４，２４９１約
０．０１２９モル）を、実施例１の方法におけるように
Ｏ−プロパルギルヒドロキシルアミン塩酸塩（２，０、
！ｉ”、　０．０１８６　モル）　Ｋより処理して、ヱ
Ｚ及びアンチ異性体の２：１混合物として、必要なオキ
シム（２，７ｇ、９０チ）を得た。この物質を塩酸塩に
転換しそしてメタノール／アセトンにより繰返し再結晶
してｙｙ及びアンチ異性体の９：１混合物として表題化
合物（ＥＥ１７）を得た。ｍ、ｐ、　１４８〜１５０°
ＣＯ 塩酸塩：　　’Ｔ（Ｎｍｒ　（ｄ６−　ＩＳＯ）δ：１
．６４−１．９７（４Ｈ，ｍ）、　２．１．５（ＩＨ，
ｍ）、　２．８９−３．４６（７Ｈ，ｍ）、　３．４０
（ＩＨ，ｍ）、４．６６（２Ｈ，ｍ）。
５Ｈｚ）。
１３ＣＮｍｒ　（ｄ６−　■侶０　）主な異性体δ：１
８．３２，２２．８１，２３．３７，３３．７５，４４
．９５゜４５．２１．４６．７５，６０．８８，７７．
４４，８０．０５゜１５１．９　ｉ　。
分析：　ＣＩＩＨＩ６Ｎ２０　、　ＨＣＩとしてＣ：５
７．７６、ＦＩニア、４９．Ｎ：１２．２４　： 実測値：　Ｃ：５７．５７．Ｈニア、４６．Ｎ：１２．
２１゜実施例】８ ２（Ｃ（１２）Ｈ）２　　　　　　　　　（Ｅ１８）（
±）エキソ−１−アザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−
３−イルカルボキシアルデヒド（Ｄ　９　、０．４４＆
　、　０．００３５モル）をエタノール（２０Ｍ）Ｋ溶
解し、１．１−ジメチルヒドラジ７　（０，３ｍｌ、　
、　０．００３９モル）次に氷酢酸（３滴）を加えた。
混合物を室温で１晩攪拌し次に蒸発乾固した。残渣を飽
和炭酸カリウム溶液とクロロホルムとの間に分配した。
有機層を乾燥（ＮａｚＳＯ４）　Ｌ蒸発乾固した。残渣
を、クロロホルムにより溶離するアルミナ（３０ｇ）の
カラムクロマトグラフィにかけた。これは淡黄色の油（
０，１５９）を生じた。無水しゆう酸による処理は表題
化合物（Ｆ：１８）を生じた。（０，０７７９、６％）
。ｍ、ｐ、　１０３〜１０６℃。
二しゆう酸塩：　　ｌＨＮｍｒ　（ｄ＋　−ＤＭＳＯ）
δ：１．６−１．７７（１１９ｍ）−１，９１−２，０
８（ＩＴ（、ｍ）。
２．７１　（６Ｈ，ｓ　）、　２．７２−２．８２　（
２Ｈ，ｍ　）　、　３．０２−３．５５（６Ｈ，ｍ）、
７．６２（ＩＨ，ｄ）、　１０．４０−１１．５０（４
Ｈｅｂｒｓ）。
１３ＣＮｍｒ　（Ｄｏ　−ＩＩＭＳＯ）δ：２６．７６
、４０．４２．４２．２９．４２．７４．５１．４８゜
５４．６６、５６．０１．１３４．９４．１６３．０７
゜分析：　ＣＣ１３Ｈ４ｘＮ３０としてＣ：４４．９６
．Ｈ：６．０５．Ｎ：１２．１０；実測値Ｃ：４４．６
１＋Ｈ：５．６６、Ｎ：１１．９４゜実施例１９ シン−１−アザビシクロ（２，２，１］］ヘプトー４−
１−アザビシクロ　２，２．１　）ヘプト−４−イルカ
ルボキシアルデヒド（Ｄ　２２　、０，４５．９　、０
．００３６モル）をエタノール（２０ＩＩＬｔ）に溶解
しそしてメトキ示４ミン塩酸塩（０，３５ｇ、　０．０
０４２モル）を加えた。
混合物を１時間水蒸気浴で加熱し次に放冷した。
混合物を次に蒸発乾固′し残渣を飽和炭酸カリウム溶液
とクロロホルムとの間に分配した。有機層を乾ｋｋ　（
ＮａｚＳＯ４）　シｓ　蒸発乾固しそしてクロロホルム
により溶離するアルミナのカラムクロマトグラフィにか
けた。これＫより油が得られ、それを臭化水素酸塩に転
換して表題化合物（Ｅ１９）を得た。
（０，１１＆　、　１１　％　）。ｍ、ｐ、　１８９〜
１９３℃。
臭化水素酸塩：　　ｌＨＮｍｒ　（ｄａ　−ＤＭＳＯ）
δ：１．８２−２．０３（２Ｈ，ｍ）、２．１９−２．
３３（２Ｈ，ｍ）。
３．３３（２Ｈ２ｓ　）−３，３５−３，６２（４Ｈｅ
ｍＬ　３．９１（３１１，ｓ　）、７．８６（ＩＨ，ｓ
　）、１１．−３５−１１．５０（ＨＬ　ｂｒｓ　）。
１３ＣＮｍｒ　（ｄａ　−ＤＭＳＯ）δ：３０．３６，
４７．７４，５１．９４，５９．６８，６１゜２５゜１
４８．０？。
分析：　ＣｓＨ＋５ＮｚＯＣ１としてＣ：５０．３９．
Ｈ：、７．９３．Ｎ：１４．６９　： 実測値Ｃ：４９．１〔３．Ｈニア、８１．Ｎ：１４．２
８゜実施側頭 （Ｅ２０） ４−アセチル−１−アザビシクロ（２，２，１］へブタ
ン（Ｄ　２３　、０．３　＆　、　０．００２１モル）
をエタノ−＃　（１０ｒＩＬｔ）　Ｋ溶解しメトキシル
アミン塩酸塩（０，２７＆　、　０．００３２モル）を
加えた。混合物を別時間室温で攪拌し次に蒸発乾固した
。残渣を飽和炭酸カリウム溶液とクロロホル”？Ｊ）間
に分配した。
有機層を乾燥（Ｎａ＊５Ｏ４）　’Ｌ、蒸発乾固した。
残渣をクロロホルムにより溶離するアルミナ（２０９）
のカラムクロマトグラフィにかけた。これにより無色の
油（０，３５９）を得た。無水しゆう酸による処理によ
りトランス及びシス異性体の４：１混合物として表題化
合物（Ｅ２０）を得た。（０，３３９、５９チ）。ｍ、
ｐ、１２４〜６℃。
しゆう酸塩：　　’ＨＮｍｒ　（ｄａ　−ＤＩｌｉ’！
Ｓｏ　）δ：１．９５（３Ｈ，ｓ　）、　１．９５−２
．０２（ｌＨ，ｒｎ）、　２．０５−２．１８（２Ｈ，
ｍ）、３．２２（シス）及び３．２９（）ランス）　（
２Ｈ＝　ｓ　）　ｅ　３．２９−３．４０　（２Ｈｊｍ
）　、３．４５−３．５８　（２Ｈ＝　ｍ　）　＊　３
．７９　（シス）及び３．８７（）ランス）（３Ｈ，ｓ
）。
”ＣＮｍｒ　（ｄａ　−ＤＭＳＯ）δ：１２．１０，３
０．１３　（シス）及び３０．８２（）ランス）。
５１．７７．５２．１２，５９．３７（トランス）及び
５９．７０　。
（７２）、６１．１５（）ランス）及び６１．４０　（
９７）１５４．８８，１６４．７９゜ 分析：　Ｃ１１Ｈ１１１Ｎ２０１１としてＣ：５１．１
６．Ｉ（ニア、０３．Ｎニア０．１１０．８８： 実測値：　Ｃ：５０．９４．Ｈ：６．５ｇ、Ｎ：１０．
８０゜実施例２１ ０ＣＨ２ＣミＣＨ（Ｃ０２Ｈｈ （Ｅ２１） １−アザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−４−イルカル
ボキシアルデヒド（Ｄ　２２　、０．１ｇ　、！ｉ’　
、　０．００１４モル）をエタノール（２０ｄ）に溶解
しそしてプロパルギルオキシム塩酸塩（０，２５９、０
，００２３モル）を加えた。混合物を４８時間室温で攪
拌し次に蒸発乾固した。残渣を飽和炭酸カリウム溶液と
クロロホルムとの間に分配した。有機層を乾燥（Ｎａｇ
　ＳＯ４）し蒸発乾固しそしてクロロホルムにより溶離
するアルミナ（１０，９）のカラムクロマにグラフィに
かけた。これにより油が得られ、それを無水しゆう酸て
より処理して表題化合物（Ｅ２１）を得た。
（０，２１，９、５４％　）。ｍ、ｐ、１５３〜１５５
°Ｃ０しゆう酸塩：　　”ＨＮｍｒ　（ｄａ　−ＤＭＳ
Ｏ）δ：１．８０−１．９７　（２Ｈ，ｍＬ　２．１３
−２．２９（２Ｈ，ｍ）。
３．２８（２Ｈ，ｓ　）、　３．２９−３．４０（２Ｈ
，ｍ）、　３．４５−３．５６（２Ｈ，＋ＴＩ）、　３
．６０（ＩＨ，ｓ　）、　４．７８（２Ｈ，ｓ　）７．
９０（ＩＨ，ｓ　）、　１０．４０−１１．２０（２Ｈ
，ｂｒｓ　）。
”ＣＮｍｒ　（ｄａ　−ＤＭＳＯ）δ：３０．６１．４
７．９６．５２．１１．５９．９６．６１．０２．７７
．６０゜７９．９５．１４９．８４．１６４．７０゜分
析：　Ｃ＋＊Ｈ＋ａＮｚＯｓ　としてＣ：５３．７３．
Ｈ：６．０１．Ｎ：１０．４４；実測値：　Ｃ：５３．
７５．Ｈ：５，７１．Ｎ：１０．３６゜実施例ｎ Ｃ±）エキソ−１−アザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト
（Ｅ２２） エタノール（５ｍり中の（±）エキノー１−アザビシク
ロ（２，２，１］］ヘプトー３−イルカルボキシアルデ
ヒドＤ９，０．２９）を１．５時間７０℃でＯ−アリル
Ｙ　Ｉ＋’　ｑキシルアミン塩酸塩（Ｅ、Ｇｒｏｃｈｏ
−ｗｓｋｉ及びＪ、Ｊｕｒｃｚａｋ＋５ｙｎｔｈｅｓｉ
ｓ＋　１９７６　＋　６８２　）（０，２ｇ、　０．０
０１９モル）により処理した。反応混合物を実ｍ　Ｖｌ
ｌ　ｌの方法におけるように処理して乙ヱ及びアンチオ
キシムの３：１混合物を得た。
（０，０８９、２８％）。この物質をしゆう酸塩に転換
しアセトン／エーテルにより再結晶して表題化合物（Ｅ
２２）を得たｏ　ｍ、ｐ、　８０〜８４℃。
遊離塩基：　　’　ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ　ｓ　）δ：１
．１５−１．３０（ＩＨ−ｍ）、１．５−１．７（ＨＬ
ｒｒ＋）。
２．１８−２．９５（８Ｈ，ｍ）、４．４６−４．６１
　（２Ｈ，ｍ）。
５．１５−５．３５（２Ｈ，ｍ）、５．８８−６．０７
（ＩＨ，ｍ）。
６．５８　Ｃエイ！−４％注体）及び７．３２　（乞ヱ
ー異性体）（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ　）。
実権例％ メタノール（２５ｍｌ　Ｊ中のＣ±）エキソ−１−アザ
ビシクロ〔３．２．１〕オクト−３−イルカルボキシア
ルデヒド（Ｄ　２５　、０．４３　、！＠　、　０．０
０３１モル）のｆｉｊ液を実施例１の方法によりメトキ
ンルアミン塩酸塩（０，２８９、０，００３４モル）に
より処理した。溶離液として１０チメタノール／クロロ
ホルムを用いるシリカゲルのクロマトグラフィ後生成物
を塩酸塩に転換した。メタノール／エーテルてより結晶
化すると、ｙｙ及びアンチ異性体の９５：５混合物とし
て表題化合物（Ｅ２３）を得たＱ　（０，１４，９、２
５％）。
ｍ、ｐ、　１９４．５〜１９５℃（分解）。
塩酸塩：ＩＨ幅徂（ｄａ−匿Ｏ）δ： １．７０（ＩＨ，ｍ）、　１．８０−２．００（２Ｈ，
ｍ）、２．１８（ＩＨ＊ｍＬ　２．７０（ＩＨ２ｍ）−
２，９５−３，６０（７’Ｈ９ｍ）、３．８２（ヱ了−
異性体）及び３９０Ｃ７”／ｆ−異性体）　（’３Ｈ，
ｓ　）、　６．７５　（アンチ−異性体）及び７．４４
（シン−異性体）　（ＩＨ，ｄ　、　Ｊ−７Ｈｚ　）。
１３ＣＮＭＲ（ｄ　ｓ　−ＤＭＳＯ）主な異性体δ：２
６．６５．２９．１９．３２．２７．３２．６６、４９
．８１．５２．９７゜５７．１０．６１．０６．１４９
．９９゜実施例２４ ０ＣＥＴｓ　　　’　　　　（Ｈ２４）メタノールＣ２
０ｍＡ）中のＣ±）エキソ−３−アセチル−１−アザビ
シクロ〔３．２．１〕オクタン（Ｄ２６）　（０，３１
，９、０，００２モル）の溶成なメトキシルアミン塩酸
塩（０，１９＆　、　Ｏ，Ｃ１０２２モル）により処理
し２日間室温で攪拌した。反応混合物を実施例１の方法
により処理して黄色の油（０，１９９）とし、それを塩
酸塩に転換した。
メタノール／エーテルにより再７結晶して無色の針状晶
として表題化合物（Ｆ：２４）を得た。（０，０９ｇ、
２５％）　□　ｍ、ｐ、１８１〜１８３℃。
塩酸塩：　五Ｈ拠侃（ｄａ−囲Ｏ）δ：１．６５（ＩＩ
ＬｍＬ　１．９５−２．０５（２Ｈｔｌｉｌ）ｅ　１．
９ｇ（３Ｈ、ｓ　−ＣＨｓ　）　＊　２．２０　（Ｉ　
Ｈ−ｒｎ　）　−２，７５（Ｉ　Ｈｓｍ）、　２．９０
−３．６０（７Ｈ，ｍ）、　３．８８（３Ｈ，ｓ、０Ｃ
Ｅ（ｓ）３”ＣＮＭＲ（ｄａ　−ＤＭＳＯ）δ： １２．５４，２６．６２，３２．１９，３２．８２，３
３．８５゜４９．６８，５３．０４．５７．０７，６１
．００，１５６．Ｉ８゜分析：　Ｃ＋ｏ　Ｈａｓ　Ｎ２
０　、　ＨＣＩとしてＣ：５４．９１．Ｈ：８．７６゜
］”Ｊ：　１２．８１　： 実測値：　Ｃ：５４．９３．Ｈ：８．８５．Ｎ：１２．
７３゜生物学的活性 放射リガンド結合 Ｈｏｏｄｅｄ　Ｌｉ５ｔｅｒラツト（０１ａｃ　、英）
からの大脳皮質を２．５容世氷冷５０ｍＭ）ＩＪスパツ
ファー−７，７（２５°Ｃで）ホモゲナイズする。１５
分間４℃で２５．０００ｘ９で遠心分離後、ペンットを
２．５容量バツフアーに再ａ燭し洗滌を３回以上繰返す
。最終の再懸濁を２．５容量としホモジネートを一２０
’Ｃでｌ　ｍｌずつ貯蔵する。
インキュベーションは、３Ｈ−オキソトレモリンーＭ　
（３Ｈ−ＯＸＯ−Ｍ　）実験で２ｍＭ塩化マグネシウム
を添加して上述のバッファーを用いて製造する。３Ｈ−
キヌクリジニル−ベンジレート（３Ｈ−ＱＮＢ）では、
１就の貯えた膜を３０厩に希釈し０．１！ＩＬｔをテス
ト化合物及び０．２７　Ｍ　（ｃ、　２５，０００ｃｐ
ｍ）の３　Ｈ−ＱＮＢ　（Ａｍｅｒｓｈａｍ　Ｉｎｔｅ
ｒｎａｔｉｏｎａｌ　）と混合する。３　Ｆ（−ＯＸＯ
−Ｍでは、ｌ−の膜を６−に希釈しそして０．１１！Ｌ
ｔとテスト化合物及び２ＨＭ（ｃｔ２５０＋０００　ｃ
ｐｍ　）の３　Ｈ−ＯＸＯ−Ｍ　（ＮｅｗＥｎｇｌａｎ
ｄ　Ｎｕｃｌｅａｒ　）とを混合する０３Ｈ−ＱＮＢの
非特異性結合は、１μＭのアトロピンサルフェート（２
μｒトロピン〕ヲ用いて規定され、３Ｈ−ＱＸＯ−Ｍ（
７）それは、１０／ｊＭ（７）　オ＃　７　トレモリン
を用いて規定された。非特異的結合の値は、概してそれ
ぞれ全結合の５％及び２５チである。
インキュベーションは％加分間３７℃で行われそしてサ
ンプルはワットマンＧＦ／Ｂフィルターを用いてテ遇す
る。（３Ｈ−ＯＸＯ−Ｍ実験では、フィルターは水中０
．０５　％ポリエチレンイミンで加分間予め浸漬される
。）フィルターを３×４−の氷冷ノ（ツファーにより洗
う。放射能は、シンチラントとして３−のＰｉｃｏ　−
Ｆ１ｕｏｒ３０（Ｐａｃｋａｒｄ　）を用いるＰａｃｋ
ａｒｄ　ＢＰＬＤシンチレーション・カウンターを用い
て評価する。
このテストは、テスト化合物のマスカリン様結合活性の
指標を提供する。結果は、マスカリン様作用削３　Ｈ−
ＯＸＯ−Ｍ及びマスカリン様拮抗削３Ｈ−ＱＮＢの置換
に関してＩｃｅ、値（即ち５０％！Ｉガントの結合を阻
止する濃度）として得られる。比ＩＣ５ｏ　（３Ｈ−Ｑ
ＮＢ　）　／　ＩＣ５ｏ　（３’ｔ（−ＯＸＯ−Ｍ　）
は、化合物の作用剤特性の指標を与える。作用剤は、概
して大きな比を示し、拮抗剤は概してｌに近り比を示す
。結果を第１表に示す。
ｌ自発手＠’６　′Ｐｉ’ｆｆ正鵜Ｙ 平成元４１６月１（？日 ％ｐ　ｆｔ午ＪＴ長゛Ｗ殿 り事件の表示 ２、発明の名称 新規化合物、その製法及びそれを含む医薬組成物３、補
正をする者 事件との関係　　出　願　人 住　所　イギリス国、ミドルセックス用、ブレンドフォ
ード、グレートウェストロード、ビーヂャムハウス（番
地なし）名　称　ビーチ、トム・グループ・ピーエルシ
ー４、代理人 居　所　東京都中央区口＊橋兜町１２番１号太洋ビル５
、補正（こより増加する！ｉ’Ｊ求項の敗０、補正の対
象　　明　細　書

Claims (12)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中Ｒ＿１は ▲数式、化学式、表等があります▼又は▲数式、化学式
    、表等があります▼ （式中ｐ及びｑのそれぞれは独立して２〜４の整数を表
    し、ｒは２〜４の整数を表し、ｓは１又は２を表しそし
    てｔは０又は１を表す） を表し； Ｒ＿２は基ＯＲ＿４｛式中Ｒ＿４はＣ＿１〜＿４アルキ
    ル、Ｃ＿２〜＿４アルケニル、Ｃ＿２〜＿４アルキニル
    、基ＯＣＯＲ＿５（式中Ｒ＿５は水素又はＲ＿４である
    ）又は基ＮＨＲ＿６又はＮＲ＿７Ｒ＿８（式中Ｒ＿６、
    Ｒ＿７及びＲ＿８は独立してＣ＿１〜＿２アルキルであ
    る）である｝であり；そしてＲ＿３は水素又はＣ＿１〜
    ＿４アルキルであり、ただしＲ＿２が基ＯＣＯＲ＿５又
    は基ＮＨＲ＿６のときＲ＿３はＣ＿１〜＿４アルキルで
    ある〕 の化合物又はその製薬上許容しうる塩。
  2. （２）Ｒ＿４又はＲ＿５がメチル、エチル、アリル及び
    プロパルギルから選択されるか、又はＲ＿６、Ｒ＿７及
    びＲ＿８はメチルである請求項１記載の化合物。
  3. （３）Ｒ＿２がメトキシ、エトキシ、アリルオキシ、プ
    ロパルギルオキシ、アセトキシ又はジメチルアミノであ
    る請求項１又は２記載の化合物。
  4. （４）Ｒ＿２は基ＯＲ＿４又はＮＲ＿７Ｒ＿８であり、
    Ｒ＿３は水素又はメチルであるか、又はＲ＿２は基ＯＣ
    ＯＲ＿５又はＮＨＲ＿６でありそしてＲ＿３はメチルで
    ある請求項１〜３の何れか一つの項記載の化合物。
  5. （５）ｐは２を表しそしてｑは２又は３を表すか、又は
    組合せ（ｒ，ｓ，ｔ）は（２，２，０）、（２，１，１
    ）（３，１，１）、（２，１，０）又は（３，１，０）
    である請求項１〜４の何れか一つの項記載の化合物。
  6. （６）エキソ立体配置において２個の不斉中心を有する
    請求項１〜５の何れか一つの項記載の化合物。
  7. （７）化合物が （±）￥シン￥−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オク
    ト−５−イルカルボキシアルデヒド、０−メチルオキシ
    ム； （±）１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イ
    ルカルボキシアルデヒド、０−メチルオキシム；（±）
    ￥トランス￥−３−アセチル−１−アザビシクロ〔２．
    ２．２〕オクタン−０−メチルオキシム；（±）￥シン
    ￥−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクト−５−イル
    カルボキシアルデヒド、０−プロパルギルオキシム； （±）￥シン￥−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オク
    ト−５−イルカルボキシアルデヒド、０−エチルオキシ
    ム； （±）￥トランス￥−５−アセチル−１−アザビシクロ
    〔３．２．１〕オクタン−０−メチルオキシム；（±）
    ￥エキソ￥−１−アザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−
    ３−イルカルボキシアルデヒド、０−メチルオキシム； （±）￥エキソ￥−１−アザビシクロ〔２．２．１〕ヘ
    プト−３−イルカルボキシアルデヒド、０−エチルオキ
    シム； （±）￥エキソ￥−１−アザビシクロ〔２．２．１〕ヘ
    プト−３−イルカルボキシアルデヒド、０−プロパルギ
    ルオキシム； （±）￥シン￥−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オク
    ト−５−イルカルボキシアルデヒド−Ｎ，Ｎ−ジメチル
    ヒドラゾン； （±）￥トランス￥−３−アセチル−１−アザビシクロ
    〔２．２．２〕オクタン−０−アセチルオキシム；（±
    ）５−プロパン−１−オン−１−アザビシクロ〔３．２
    ．１〕オクタン−￥トランス￥−０−メチルオキシム； （±）￥エキソ￥−３−アセチル−１−アザビシクロ〔
    ２．２．１〕ヘプタン−￥トランス￥−０−メチルオキ
    シム； （±）￥エキソ￥−３−アセチル−１−アザビシクロ〔
    ２．２．１〕ヘプタン−￥トランス￥−０−エチルオキ
    シム； （±）￥エキソ￥−３−アセチル−１−アザビシクロ〔
    ２．２．１〕ヘプタン−￥トランス￥−０−プロパルギ
    ルオキシム； （±）￥エキソ￥−３−プロパン−１−オン−１−アザ
    ビシクロ〔２．２．１〕−ヘプタン−￥トランス￥−０
    −メチルオキシム； （±）１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イ
    ルカルボキシアルデヒド、０−プロパルギルオキシム； （±）￥エキソ￥−１−アザビシクロ〔２．２．１〕ヘ
    プト−３−イルカルボキシアルデヒド−￥シン￥−ジメ
    チルヒドラゾン； ￥シン￥−１−アザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−４
    −イルカルボキシアルデヒド、０−メチルオキシム；４
    −アセチル−１−アザビシクロ〔２．２．１〕ヘプタン
    −０−メチルオキシム； ￥シン￥−１−アザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−４
    −イルカルボキシアルデヒド、０−プロパルギルオキシ
    ム； （±）￥エキソ￥−１−アザビシクロ〔２．２．１〕ヘ
    プト−３−イルカルボキシアルデヒド； （±）￥エキソ￥−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オ
    クト−３−イル−カルボキシアルデヒド、０−メチルオ
    キシム；又は （±）￥エキソ￥−３−アセチル−１−アザビシクロ〔
    ３．２．１〕オクタン−￥トランス￥−０−メチルオキ
    シム；又はその製薬上許容しうる塩 である請求項１記載の化合物。
  8. （８）式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） の化合物と式（III） Ｒ＿２＾１−ＮＨ＿２（III） （式中Ｒ＿２＾１はＲ＿２又はヒドロキシルを表す）の
    化合物とを反応させ、Ｒ＿２＾１がヒドロキシのときＲ
    ＿２＾１をＲ＿２へ転換させ、次に製薬上許容しうる塩
    を形成することよりなる請求項１記載の式（ I ）の化
    合物を製造する方法。
  9. （９）請求項１記載の式（ I ）の化合物又はその製薬
    上許容しうる塩及び製薬上許容しうる担体を含む製薬組
    成物。
  10. （１０）活性治療物質として用いられる請求項１記載の
    式（ I ）の化合物又はその製薬上許容しうる塩。
  11. （１１）痴呆の治療及び／又は予防に用いられる請求項
    １記載の式（ I ）の化合物又はその製薬上許容しうる
    塩。
  12. （１２）痴呆の治療及び／又は予防用の薬剤の製造にお
    ける請求項１記載の式（ I ）の化合物又はその製薬上
    許容しうる塩の用途。
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