JPH06239865A - ピロロピラジン誘導体 - Google Patents

ピロロピラジン誘導体

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JPH06239865A
JPH06239865A JP4197449A JP19744992A JPH06239865A JP H06239865 A JPH06239865 A JP H06239865A JP 4197449 A JP4197449 A JP 4197449A JP 19744992 A JP19744992 A JP 19744992A JP H06239865 A JPH06239865 A JP H06239865A
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Abstract

(57)【要約】 【構成】 一般式 【化１９】 （式中、Ｒ1 及びＲ2 の一方はアリール、他方は水素、
低級アルキル若しくはアリール、またはＲ1 及びＲ2 は
α及びβにより示される２個の炭素原子と一緒になって
基Ａを表わし、Ｒ3 は水素または低級アルキルを表し、
Ｒ4 は水素を表すか、またはＲ3 とＲ4 は一緒になって
さらにＣ／Ｎ結合を示し、Ｒ5 及びＲ6 は、それぞれ水
素又は低級アルキル基を表し、Ｒ7 は水素、ハロゲン、
低級アルキルなどを表す）で示される化合物及びそれの
医薬物に許容しうる酸付加塩並びにそれらを含有するパ
ーキンソン病およびアルツハイマー病の制御または予防
剤。 【効果】 上記化合物およびそれらの酸付加塩は、モノ
アミンオキシダーゼ（ＭＡＯ）阻害性を有する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】本発明は、ピロロピラジンに関するもので
ある。特に、本発明は、一般式
【０００２】
【化７】
【０００３】（式中、Ｒ1 およびＲ2 の一方はアリール
を表し、他方は水素、低級アルキルもしくはアリールを
表すか、またはＲ1 およびＲ2 はαおよびβにより示さ
れる２個の炭素原子と一緒になって基Ａ
【０００４】
【化８】
【０００５】を表し、
【０００６】Ｒ3 は水素または低級アルキルを表し、Ｒ
4 は水素を表すか、またはＲ3 とＲ4 は一緒になってさ
らなるＣ／Ｎ結合を示し、Ｒ5 は水素または低級アルキ
ルを表し、Ｒ6 は水素または低級アルキルを表し、Ｒ7
は、水素、ハロゲン、低級アルキル、場合によっては置
換されていてもよい低級アルコキシ、Ｃ3 〜Ｃ6 シクロ
アルキル、Ｃ4 〜6 シクロアルケニル、Ｃ3 〜6 シクロ
アルキルオキシ、ヒドロキシ、トリフルオロメタンスル
ホニルオキシまたは場合によっては置換されていてもよ
いベンジルオキシカルボニルオキシを表し、そして点線
は場合によりさらなるＣ／Ｃ結合を示す。）で示される
化合物及び式Ｉの化合物の医薬的に許容しうる酸付加塩
に関するものである。
【０００７】本発明の範囲において、驚くべきことに、
式Ｉの化合物は、低毒性であって、興味のあるそして治
療的に価値のある薬力学的な性質を有するということが
見出された。すなわち、動物実験において、上記式Ｉの
化合物およびこれらの医薬的に許容し得る酸付加塩は、
モノアミンオキシダーゼ（ＭＡＯ）阻害性を有すること
が証明された。
【０００８】本発明の目的は、一般式Ｉの化合物および
これらの化合物の医薬的に許容し得る酸付加塩それ自
体、並びに医薬的に活性な物質として一般式Ｉの化合物
またはこれらの化合物の医薬的に許容し得る酸付加塩を
含有する医薬の製造および病気の制御または予防あるい
は健康の改善、特にうつ病状態、認識力疾患および神経
変性疾患、例えばパーキンソン病およびアルツハイマー
病の制御または予防における式Ｉの化合物およびこれら
の化合物の医薬的に許容し得る酸付加塩の使用を提供せ
んとするものである。最後に、本発明の目的は、式Ｉの
化合物およびこれらの化合物の医薬的に許容し得る酸付
加塩を製造する方法に使用される中間体を提供せんとす
るものである。
【０００９】“低級”なる用語は、最大１２個、好まし
くは最大８個の炭素原子を有する基および化合物を示
す。“アルキル”なる用語は、直鎖状または分枝鎖状の
飽和炭化水素基、例えばメチル、エチル、プロピル、イ
ソプロピル、ブチルまたはｔ−ブチルを示す。“場合に
よっては置換されていてもよいアルコキシ”なる用語
は、ヒドロキシまたは５員若しくは６員飽和複素環（該
複素環は窒素原子を経て結合しておりそして環員として
酸素原子を含有していてもよくまたはオキソ基により置
換されていてもよい）により置換されていてもよい、例
えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキ
シ、ブトキシ、第３ブトキシまたはオクチルオキシのよ
うな酸素原子を経て結合した、アルキル基を示す。“シ
クロアルキル”なる用語は、例えばシクロプロピルまた
はシクロヘキシルのような環式飽和炭化水素を示す。
“シクロアルケニル”なる用語は、例えばシクロヘキセ
ニルのような環式不飽和炭化水素を示す。“シクロアル
キルオキシ”なる用語は、例えばシクロペンチルオキシ
またはシクロヘキシルオキシのような酸素原子を経て結
合した環式飽和炭化水素を示す。“場合によっては置換
されていてもよいベンジルオキシカルボニルオキシ”な
る用語は、例えば４−ニトロベンジルオキシカルボニル
オキシのような場合によってはフェニル環上において置
換されていてもよいベンジルオキシカルボニルオキシを
示す。“ハロゲン”なる用語は、Ｆ、ＣｌおよびＢｒを
示す。
【００１０】“アリール”なる用語は、フェニル、１個
または２個のハロゲン、場合によっては置換されていて
もよい低級アルコキシ、低級アルキル、Ｃ3 〜6 シクロ
アルキル、Ｃ4 〜6 シクロアルケニル、ヒドロキシ、ト
リフルオロメチル、トリフルオロメタンスルホニルオキ
シ、フェニル−低級アルコキシ、Ｃ3 〜6 −シクロアル
キルオキシによりまたは場合によっては置換されていて
もよいベンジルオキシカルボニルオキシによって置換さ
れているフェニルあるいは例えばメチレンジオキシのよ
うなアルキレンジオキシによりまたは例えば２−エキソ
ノルボルニルオキシのようなビシクロアルキルオキシに
より置換されているフェニルを示す。
【００１１】“医薬的に許容し得る酸付加塩”なる用語
は、無機および有機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硝
酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、フマール酸、マレ
イン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、
ｐ−トルエンスルホン酸などとの塩を包含する。このよ
うな塩は、技術の水準に関心を持ち、塩に変換される化
合物の性質を考慮に入れる当業者により、容易に製造す
ることができる。
【００１２】好ましい式Ｉの化合物は、Ｒ1 とＲ2 が一
緒になって基Ａを表す化合物、特にＲ7 がＣ3 〜6 シク
ロアルキル、Ｃ3 〜6 シクロアルキルオキシ、ハロゲ
ン、低級アルコキシまたは低級アルキルを表す化合物で
ある。Ｒ1 が水素を。表しそしてＲ2 がアリールを表す
化合物も、また好ましい。
【００１３】特に好ましい化合物は次の通りである。
３，４−ジヒドロ−１−メチル−６−［ｐ−（２−エキ
ソノルボルニルオキシ）フェニル］ピロロ［１，２−
ａ］ピラジン；３−シクロペンチルオキシ−５，６，１
０，１１−テトラヒドロ−８−メチルベンゾ［ｇ］ピラ
ジノ［１，２−ａ］インドール；５，６，１０，１１−
テトラヒドロ−３−イソプロポキシ−８−メチルベンゾ
［ｇ］ピラジノ［１，２−ａ］インドール；３−ｎ−ブ
チル−５，６，１０，１１−テトラヒドロ−８−メチル
ベンゾ［ｇ］ピラジノ［１，２−ａ］インドール；３−
シクロヘキシル−５，６，１０，１１−テトラヒドロ−
８−メチルベンゾ［ｇ］ピラジノ［１，２−ａ］インド
ール；および５，６，１０，１１−テトラヒドロ−３，
８−ジメチルベンゾ［ｇ］ピラジノ［１，２−ａ］イン
ドール。
【００１４】式Ｉの化合物およびこれらの化合物の医薬
的に使用できる酸付加塩は、（ａ）一般式
【００１５】
【化９】
【００１６】（式中、Ｒ1 、Ｒ2 およびＲ5 は上述した
意義を有する。但し、Ｒ1 もしくはＲ2 は、またはＲ1
とＲ2 は一緒になって、ヒドロキシ、トリフルオロメタ
ンスルホニルオキシまたはＣ4 〜6 シクロアルケニルに
より置換されている基を表さない）で示される化合物を
環化するか、または（ｂ）一般式
【００１７】
【化１０】
【００１８】（式中、Ｒ1 およびＲ2 は上述した意義を
有し、Ｒ31は水素または低級アルキルを表す。但し、Ｒ
1 若しくはＲ2 は、またはＲ1 とＲ2 は一緒になって、
トリフルオロメタンスルホニルオキシまたはＣ4 〜6 シ
クロアルケニル基で置換されている基を表さない）で示
される化合物を式
【００１９】Ｒ5 −ＣＨＯ IV
【００２０】（式中、Ｒ5 は上述した意義を有す）で示
されるアルデヒドと反応させるか、または（ｃ）一般式
【００２１】
【化１１】
【００２２】（式中、Ｒ1 、Ｒ2 およびＲ5 は上述した
意義を有す）で示される化合物を、１，２−エタンジア
ミンと反応させるか、または（ｄ）式
【００２３】
【化１２】
【００２４】（式中、Ｒ1 、Ｒ2 およびＲ5 は上述した
意義を有し、Ｒ32は低級アルキルを表し、そしてＸはハ
ロゲンを表す）で示される化合物を還元するか、または
（ｅ）式Ｉのアルコキシ−置換化合物をエーテル開裂に
付すか、または（ｆ）Ｒ1 および／またはＲ2 が、ある
いはＲ1 とＲ2 が一緒になって、フェノール性ヒドロキ
シにより置換されている基を表す式Ｉの化合物を、Ｒ1
および／またはＲ2 が、またはＲ1 とＲ2 が一緒になっ
て、場合によっては置換されていてもよいアルコキシ、
フェニルアルキルオキシにより、Ｃ3 〜6 シクロアルキ
ルオキシによりまたはビシクロアルキルオキシにより置
換されている基を表す式Ｉの相当する化合物に変換する
か、または
【００２５】（ｇ）Ｒ1 および／またはＲ2 が、あるい
はＲ1 とＲ2 が一緒になって、フェノール性ヒドロキシ
により置換されている基を表す式Ｉの化合物を、トリフ
ルオロメタンスルホニルオキシにより置換されている相
当する化合物に変換するか、または（ｈ）Ｒ1 および／
またはＲ2 が、あるいはＲ1 とＲ2 が一緒になって、ト
リフルオロメタンスルホニルオキシにより置換されてい
る基を表す式Ｉの化合物を、低級アルキル、シクロプロ
ピルまたはＣ4 〜6 シクロアルケニルにより置換されて
いる相当する化合物に変換するか、または
【００２６】（ｉ）場合によっては置換されていてもよ
いベンジルオキシカルボニルオキシにより置換されてい
る式Ｉの化合物を開裂するか、または（ｊ）Ｃ4 〜6 シ
クロアルキレンにより置換されている式Ｉの化合物を、
水素添加し、そして（ｋ）必要に応じて、得られた式Ｉ
の化合物を医薬的に許容し得る酸付加塩に変換すること
により製造することができる。
【００２７】Ｒ1 、Ｒ2 およびＲ5 が上述した意義を有
し、Ｒ3 とＲ4 が一緒になって、さらなるＣ／Ｎ結合を
示す（但し、Ｒ1 若しくはＲ2 は、またはＲ1 とＲ2 は
一緒になってヒドロキシ、トリフルオロメタンスルホニ
ルオキシまたはＣ4 〜6 シクロアルケニルにより置換さ
れている基を表さない）式Ｉの化合物は、方法（ａ）に
より製造することができる。この環化は、好ましくは、
無機酸クロライドまたは酸、例えばオキシ塩化リンで処
理することにより実施される。反応温度は、好ましくは
室温〜反応混合物の還流温度の温度範囲にある。好まし
くは、反応は、還流温度で実施される。
【００２８】Ｒ1 、Ｒ2 およびＲ5 が上述した意義を有
し、Ｒ3 が水素または低級アルキルを表し、そしてＲ4
が水素を表す（但し、Ｒ1 若しくはＲ2 はまたはＲ1 及
びＲ2 は一緒になってトリフルオロメタンスルホニルオ
キシまたはＣ4 〜6 シクロアルケニルを含まない）式Ｉ
の化合物は、同様に方法（ｂ）により製造することがで
きる。反応は、好ましくは例えばエタノールのような低
級アルコール中で行われ、そして反応は、有利には上昇
した温度、好ましくは反応混合物の還流温度で実施され
る。
【００２９】Ｒ1 、Ｒ2 およびＲ5 が上述した意義を有
し、そしてＲ3 とＲ4 が一緒になってさらなるＣ／Ｎ結
合を表す式Ｉの化合物は、方法（ｃ）により製造するこ
とができる。この反応は、上昇した温度、好ましくは反
応混合物の還流温度で有利に実施される。約１０：１の
比の１，２−エタンジアミン／水混合物が溶剤としてそ
して同時に試薬として有利に使用される。
【００３０】Ｒ1 、Ｒ2 およびＲ5 が上述した意義を有
し、Ｒ3 が水素または低級アルキルを表し、そしてＲ4
が水素を表す式Ｉの化合物は、方法（ｄ）により製造す
ることができる。好ましくは水素化ホウ素ナトリウムが
還元に使用され、そして好ましくはメタノールまたはエ
タノールのような低級アルコールまたは水と低級アルコ
ールとの混合物、例えばメタノール−水混合物が溶剤と
して使用される。反応は、室温〜還流温度の温度範囲で
実施される。室温が好ましい。
【００３１】Ｒ1 および／またはＲ2 が、またはＲ1 と
Ｒ2 が一緒になって、ヒドロキシにより置換されている
基を表し、そしてＲ3、Ｒ4 およびＲ5 が上述した意義を
有する式Ｉの化合物は、方法（ｅ）により製造すること
ができる。この反応は、例えば臭化水素酸による処理に
よって実施される。反応温度は、好ましくは室温〜反応
混合物の還流温度の温度範囲にあり、反応は好ましくは
室温で実施される。
【００３２】Ｒ1 および／またはＲ2 が、またはＲ1 と
Ｒ2 が一緒になって、場合によっては置換されていても
よいアルコキシ、フェニルアルキルオキシ、Ｃ3 〜6 シ
クロアルキルオキシまたはビシクロアルキルオキシによ
り置換されている基を表し、そしてＲ3 、Ｒ4 およびＲ
5 が上述した意義を有する式Ｉの化合物は、方法（ｆ）
により製造することができる。所望の反応は、Ｒ1 およ
び／またはＲ2 が、またはＲ1 とＲ2 が一緒になって、
フェノール性ヒドロキシにより置換されている基を表す
式Ｉの化合物を、アルキル化剤の存在下において例えば
水酸化ナトリウムのような塩基で処理することによって
遂行することができる。アルキル化剤としては、例えば
ヨウ化メチル、臭化ベンジル、臭化シクロペンタン、臭
化ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、３−ヒドロキシ−
１−ブチル トルエンスルホネートなどが考慮される。
適当な溶剤は、例えば塩化メチレン、ジメチルホルムア
ミドなどである。反応は、好ましくは、室温〜反応混合
物の還流温度の温度範囲で実施される。還流温度が特に
好ましい。
【００３３】また、アルキル化は、−２０℃と溶剤の沸
騰温度との間の温度でテトラヒドロフランのような不活
性溶剤中においてアルキル化剤としてアルコールを使用
してトリフェニルホスフィンおよび例えばアゾジカルボ
ン酸ジエチルのようなアゾジカルボン酸エステルの存在
下で実施することもできる。さらにまた、アルキル化
は、トリフルオロメタンスルホン酸のような酸の存在下
で塩化メチレンのような不活性溶剤中でイソブチレンの
ような不飽和化合物を使用して実施することもできる。
反応温度は、好ましくは−７８℃〜−５℃である。
【００３４】Ｒ1 および／またはＲ2 が、あるいはＲ1
とＲ2 が一緒になって、トリフルオロメタンスルホニル
オキシにより置換されている基を表し、そしてＲ3 、Ｒ
4 およびＲ5 が上述した意義を有する式Ｉの化合物は、
方法（ｇ）によって製造することができる。所望の反応
は、Ｒ1 および／またはＲ2 が、あるいはＲ1 とＲ2が
一緒になって、フェノール性ヒドロキシにより置換され
ている基を表す式Ｉの化合物を、反応性のトリフルオロ
メタンスルホン酸誘導体と反応させることにより実施す
ることができる。反応は、好ましくは、例えばジメチル
アセトアミドのような不活性溶剤中でフェノレートを形
成する例えば水素化ナトリウムのような強塩基を使用
し、そしてこれをＮ−フェニル−ビス（トリフルオロメ
タンスルホンイミド）と反応させることにより実施され
る。反応温度は、０℃と室温との間、好ましくは０℃で
ある。
【００３５】Ｒ1 および／またはＲ2 が、あるいはＲ1
とＲ2 が一緒になって、低級アルキル、シクロプロピル
またはＣ4 〜6 シクロアルケニルにより置換されている
基を表し、そしてＲ3 、Ｒ4 およびＲ5 が上述した意義
を有する式Ｉの化合物は、方法（ｈ）によって製造する
ことができる。所望の反応は、Ｒ1 および／またはＲ2
が、あるいはＲ1 およびＲ2 が一緒になって、トリフル
オロメタンスルホニルオキシにより置換されている基を
表す式Ｉの化合物を、相当する金属−有機化合物と反応
させることにより実施することができる。反応は、好ま
しくはトリフェニルホスフィンおよび塩化リチウムのよ
うな助触媒の存在下で、触媒、好ましくはジクロロビス
（トリフェニルホスフィン）パラジウムのようなパラジ
ウム触媒を添加して、上昇した温度、好ましくは１２０
℃で、ジメチルホルムアミドのような不活性溶剤中にお
いて実施される。適当な金属−有機化合物は、例えばア
ルキル錫化合物、例えばテトラメチル錫またはテトラ−
ｎ−ブチル錫などまたはアルキル−シクロアルキレン錫
化合物、例えばトリ−ｎ−ブチル−１−シクロヘキセン
−１−イル−錫またはトリ−ｎ−ブチル−２−シクロヘ
キセン−１−イル−錫である。
【００３６】Ｒ1 および／またはＲ2 が、あるいはＲ1
とＲ2 が一緒になってフェノール性ヒドロキシにより置
換されている基を表し、そしてＲ3 、Ｒ4 およびＲ5 が
上述した意義を有する式Ｉの化合物は、方法（ｉ）によ
って製造することができる。所望の反応は、Ｒ1 および
／またはＲ2 が、あるいはＲ1 とＲ2 が一緒になって、
場合によっては置換されていてもよいベンジルオキシカ
ルボニルオキシにより置換されている基を表す式Ｉの化
合物を、室温および常圧でパラジウム付炭素のような水
素添加触媒を使用して酢酸エチルのような不活性溶剤中
で水素添加することによって、またはＲ1 とＲ2 が一緒
になって４−ニトロベンジルオキシカルボニルオキシに
より置換されている基を表す式Ｉの化合物を、室温でｎ
−プロピルアミンのようなアミンを使用して塩化メチレ
ンのような不活性溶剤中で開裂することによって実施す
ることができる。
【００３７】Ｒ1 およびＲ2 が、あるいはＲ1 とＲ2 が
一緒になって、Ｃ4 〜6 シクロアルケニルにより置換さ
れている基を表し、そしてＲ3 、Ｒ4 およびＲ5 が上述
した意義を有する式Ｉの化合物は、方法（ｊ）によって
製造することができる。所望の反応は、Ｃ4 〜6 シクロ
アルケニルにより置換されている式Ｉの化合物を、好ま
しくは室温および常圧で、水素添加触媒、例えばパラジ
ウム付炭素またはクロロトリス（トリフェニルホスフィ
ン）ロジウム（II）を使用し、酢酸またはメタンスルホ
ン酸のような酸を添加してメタノールのような不活性溶
剤中で水素添加することによって実施することができ
る。
【００３８】式Ｉの化合物は、方法（ｋ）によって医薬
的に許容し得る酸付加塩に変換することができる。無機
酸との塩のみでなく、有機酸との塩もまた考慮される。
塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、リン酸塩、ク
エン酸塩、ギ酸塩、フマール酸塩、マレイン酸塩、酢酸
塩、コハク酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−
トルエンスルホン酸塩などが、このような塩の例であ
る。これらの塩は、それ自体既知でありそして当業者に
よく知られている方法によって製造することができる。
【００３９】出発物質として使用される種々の化合物
は、例えば以下の反応スキームおよびそれに続く種々の
反応の説明に従って製造することができる。
【００４０】
【化１３】
【００４１】Ｒ1 、Ｒ2 およびＲ4 は、上述した意義を
有し、Ｒ3 は低級アルキルまたは水素を表す。但し、Ｒ
1 もしくはＲ2 が、またはＲ1 とＲ2 が一緒になって、
ヒドロキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ又は
ベンジルオキシカルボニルオキシ、又は置換されたベン
ジルオキシカルボニルオキシ又はＣ4 〜6 シクロアルケ
ニルにより置換されている基を表さない。Ｎ−メトキシ
−Ｎ−メチルアミドIXは、適当な縮合剤の存在下におい
て式VII のカルボン酸をＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシル
アミン（VIII）で処理することにより得られる。例え
ば、ジシクロヘキシルカルボジイミド、１，１−カルボ
ニルジイミダゾールなどが適当な縮合剤である。反応
は、室温〜沸騰温度の温度範囲、好ましくは室温で、例
えば塩化メチレンのような不活性溶剤中で行われる。式
IXの化合物は、それ自体既知の級の物質に属する。この
ような化合物は、例えばTetrahedron Letters 22, 3815
(1981）に記載されている。
【００４２】式XIの化合物は、式IXの化合物を式Ｘの化
合物と反応させることにより得られる。式Ｘの化合物
は、式XIIIの化合物から既知の方法により入手できる。
式XIIIのこれらの化合物は、既知である。例えば、J.Or
g. Chem. 34, 1122 (1969)を参照されたい。また、これ
らの化合物は、同様な方法で製造することができる。
【００４３】しかしながら、式XIの化合物は、式XII の
カルボン酸クロライド、式XII ′のイミダゾリドまたは
式XII ″のニトリルのような反応性のカルボン酸誘導体
を、原則的に知られている方法で型Ｘ′の金属−有機化
合物反応させることにより製造することもできる。
【００４４】同様に、化合物XIは、また、原則的に知ら
れている方法で、式XII ′′′のアルデヒドを金属−有
機化合物Ｘと反応させ、次に好ましくは溶剤の沸騰温度
で二酸化マンガンのような酸化剤を使用し、アセトンの
ような不活性溶剤中で第二級アルコールを酸化すること
によって製造することもできる。
【００４５】Ｒ1 がアルキルを表す化合物XIは、Ｒ1 が
水素を示す化合物XIを、テトラヒドロフランのような不
活性溶剤中でおよびリチウムジイソプロピルアミンのよ
うな塩基およびヘキサメチルリン酸トリアミドのような
錯化剤の存在下で、ヨウ化メチルのようなアルキル化剤
を使用してアルキル化することによっても得られる。
【００４６】式XVの化合物は、化合物XIを加水分解する
ことにより得られる。この加水分解は、約０〜２のpH範
囲において酸、例えば塩酸の存在下において実施され
る。この反応は、好ましくは約０℃〜約３０℃の温度範
囲で実施される。テトラヒドロフランなどが溶剤として
使用される。
【００４７】式XVの化合物は、式XIV の化合物からオゾ
ン分解および例えば硫化ジメチルによる処理のようなそ
れに続く還元的処理によっても得られる。この反応は、
メタノール、塩化メチレン／メタノール混合物などのよ
うな溶剤中で実施される。式XVの化合物は、それ自体既
知でありそして例えばChem. Ber. 108, 1756 (1975）に
記載されており該文献に記載されている方法により製造
することもできる級の物質に属する。
【００４８】Ｒx およびＲy の一方が水素を表し、そし
て他方が水素または低級アルキルを表す式XIV の化合物
は、例えばｐ−トルエンスルホン酸のような酸触媒の存
在下において式XIX の化合物をアリルアルコールまたは
場合によってはアルキル−置換されているアリルアルコ
ール、例えば３−ヒドロキシ−１−ブテンで処理し、次
に既知の方法により触媒転位させることにより得られ
る。この反応は、好ましくは２，２−ジメトキシプロパ
ンの存在下、トルエンまたはベンゼンのような溶剤中に
おいてｐ−トルエンスルホン酸のような触媒と共に蒸留
することにより実施される。
【００４９】式XVIIのヒドラゾンは、それ自体既知の方
法により式XIX のケトンをヒドラゾンXVIII に変換し、
そして式XVIII の化合物をアルキル化することにより得
られる。アルキル化は、強塩基、例えばｎ−ブチルリチ
ウムの存在下でブロモアセトアルデヒドジメチルアセタ
ールをアルキ化剤として使用して実施される。好ましく
は、テトラヒドロフランが溶剤として使用される。反応
は、好ましくは約−３０℃〜室温の温度範囲で実施され
る。
【００５０】式XVI の化合物は、式XVIIの化合物を加水
分解することにより得られる。この反応は、約２０〜５
０℃の温度範囲で水の存在下テトラヒドロフランまたは
同様な溶剤のような不活性溶剤中において、例えば過ヨ
ウ素酸塩の存在下における酸化条件下で実施される。式
XV、XVI 、XVIIおよびXVIII の化合物は、それ自体既知
である級の物質に属する。このような化合物は、例え
ば、Heterocycles 26, 3141 (1987)に記載されている。
【００５１】式XIX のケトンは、それ自体既知である
［例えばJ. Chem. Soc. 195, 1017 を参照されたい］ま
たは同様な方法により製造することができる。式XVIIの
化合物は、テトラヒドロフラン／水混合物などのような
溶剤中において、遷移金属塩例えば塩化銅（II）を使用
して式XVI のケトンに変換することもできる。この反応
は、好ましくは室温〜混合物の沸騰温度の温度範囲で実
施される。室温が特に好ましい。
【００５２】式XVの化合物は、式XVI の化合物を加水分
解することにより得られる。加水分解は、塩化メチレン
のような溶剤中そしてシュウ酸／水の存在下で実施され
る。式XVの化合物は、また、式XVIIの化合物から加水分
解により直接得ることもできる。この加水分解は、約０
〜２のpH範囲において酸、例えば塩酸の存在下で実施さ
れる。この反応は、好ましくは約０℃〜約３０℃の温度
で実施される。テトラヒドロフランなどが溶剤として使
用される。
【００５３】所望の化合物IIは、式XVの化合物を式XXの
アミドで処理することにより得られる。この反応は、
酸、例えば酢酸の存在下においてまたはモレキュラーシ
ーブの存在下例えば塩化メチレンのような不活性溶剤中
で実施される。この反応は、好ましくは室温〜反応混合
物の沸騰温度までの温度で実施される。
【００５４】所望の化合物IIは、式XIの化合物を式XXの
アミドと反応させることにより得ることもできる。この
反応は、酢酸の存在下において実施される。それは、好
ましくは反応混合物の還流温度で実施される。
【００５５】
【化１４】
【００５６】（式中、Ｒ4 、Ｒ6 およびＲ7 は、上述し
た意義を有す。）
【００５７】
【化１５】
【００５８】式III の化合物は、例えばエチレングリコ
ールのようなアルコール中でそして水の存在下において
式IIの化合物をアルカリ金属水酸化物、例えば水酸化カ
リウムで処理することにより得られる。この反応は、好
ましくは上昇した温度、特に約１００℃〜約１２０℃の
温度範囲において実施される。式IIの化合物は、スキー
ムＩの反応などによって得られる。
【００５９】
【化１６】
【００６０】出発物質として使用される式Ｖの化合物
は、それ自体既知の方法［例えばHeterocycles 4, 1021
(1976）参照］によってＲ1 、ＲおよびＲ4 が上述した
意義を有する一般式XXI の化合物から出発して製造する
ことができる。
【００６１】Ｒ2 がメチルを表す式XXI ａの化合物は、
Ｒ2 が水素を示す式XXI ｂの化合物から出発して臭素
化、臭素−リチウム交換およびヨウ化メチルによるアル
キル化によって製造することができる。臭素化は、好ま
しくはＮ−ブロモサクシンイミドのような臭素化剤を使
用して、室温でジエチルエーテルまたはテトラヒドロフ
ランのような不活性溶剤中で実施される。臭素−リチウ
ム交換は、好ましくはＮ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチ
ルエチレンジアミンのような錯化剤の存在下においてｎ
−ブチルリチウムのようなリチウム−アルキル化合物を
使用して、低温度、好ましくは−７８℃で上記溶剤中で
実施され、そしてメチル化は、有利には低温度好ましく
は−５０〜−２０℃の温度で反応溶液にヨウ化メチルの
ようなメチル化試薬を添加することにより達成される。
【００６２】
【化１７】
【００６３】Ｒ12もしくはＲ22が、またはＲ12とＲ22が
一緒になって、ヒドロキシにより置換されている基を表
し、そしてＲ3 およびＲ4 が上述した意義を有する式II
ｄの化合物は、Ｒ11もしくはＲ21が、またはＲ11とＲ21
が一緒になって、アルコキシ置換分を有する式IIｃの化
合物をエーテル開裂に付すことによって製造することが
できる。エーテル開裂は、好ましくは低温度、好ましく
は−１５０℃〜室温で三臭化ホウ素のようなルイス酸を
使用して塩化メチレンのような不活性溶剤中で実施され
る。
【００６４】
【化１８】
【００６５】Ｒ13またはＲ23が、またはＲ13とＲ23が一
緒になって、置換分としてカーボネートまたは置換され
たカーボネートを有し、そしてＲ3 およびＲ4 が上述し
た意義を有する式IIｅの化合物は、Ｒ12もしくはＲ
22が、またはＲ12とＲ22が一緒になって、ヒドロキシ置
換分を有する式IIｄの化合物をエステル化することによ
って製造することができる。エステル化は、好ましくは
室温と溶剤の沸騰温度との間の温度、好ましくは室温で
炭酸水素ナトリウムのような塩基の存在下においてクロ
ロギ酸ベンジルまたはクロロギ酸４−ニトロベンジルの
ような反応性の炭酸誘導体を使用して、ジオキサン／水
混合物のような不活性溶剤中で実施される。
【００６６】中間体として使用される式II、III 、Ｖお
よびVIの化合物は、新規でありそしてまた本発明の目的
の化合物である。出発物質または中間体として使用され
る残りの化合物は、それ自体既知である級の化合物に属
す。
【００６７】式Ｉの化合物およびこれらの化合物の医薬
的に使用できる酸付加塩は、モノアミンオキシダーゼ
（ＭＡＯ）阻害活性を有す。この活性に基づき、式Ｉの
化合物およびこれらの化合物の医薬的に使用できる酸付
加塩は、うつ病状態、認識力疾患および神経変性疾患、
例えばパーキンソン病およびアルツハイマー病の治療に
使用することができる。
【００６８】本発明の化合物のＭＡＯ阻害活性は、標準
方法を使用してin vitro試験またはex vivo 試験で測定
することができる。被験試料を、R.J. Wurtmann および
J.A.Axelrodの方法［Biochem. Pharmac. 12, 1439-41
(1963)］を基にした以下に記載する試験より試験した。
【００６９】試験管内試験 単離したラットの脳を、１：４（重量／容量）の比で
０．１モルリン酸カリウム緩衝液（pH７．４）中で均質
化し、この均質化物を同じ緩衝液で１：５（容量／容
量）の比にうすめそして−２０℃で貯蔵した。次の組成
の混合物を温置に使用した。
【００７０】１M リン酸塩緩衝液（pH６．７）１００μ
l 水中または１０％水性ジメチルスルホキシド中の被験物
質の溶液１００μlラットの脳均質化物２０μl 、およ
び基質として14Ｃ−標識セロトニン（５−ＨＴ）または
14Ｃ−標識フェニルエチルアミン（ＰＥＡ）８０μl 。
上記物質の放射性濃度は、１分当り１００，０００崩壊
に等しくそして上記物質は２×１０-4M および２×１０
-5M の最終濃度で使用した。
【００７１】基質の添加に先立って３７℃における予備
温置を３０分行った。温置（基質の存在下における）を
同様に３７℃で行い、１０分持続した。反応を、２N 塩
酸２００μl の添加により停止させた。
【００７２】脱アミノ化生成物を抽出するために、５−
ＨＴまたはＰＥＡの何れを基質として使用するかに従
い、混合物をジエチルエーテル５mlまたはｎ−ヘプタン
５mlとともに１０分振盪し、その後混合物を遠心分離
し、水性相をドライ−アイス浴中で凍結し、有機相を計
数ガラス管に移し、放射性濃度をβ−カウンターにより
測定した。
【００７３】比較対照均質化物（被験物質が存在しな
い）に比較したＭＡＯの活性度を、β−値を基にして得
た。ＩＣ50は、基質５−ＨＴまたはＰＥＡに対するＭＡ
Ｏの活性度を５０％減少する被験物質の濃度として定義
される。
【００７４】本発明の若干の化合物のこのようにして測
定された活性度は、表１に記載したＩＣ50値から明らか
である。
【００７５】
【表１】
【００７６】
【表２】
【００７７】生体外（ex vivo)試験 被験化合物を、雄の白ネズミ（Ｆｕ−ＳＰＦ、１００〜
１４０g)の脳および肝臓におけるＭＡＯ阻害について試
験した。被験化合物を、体重１kg当り１００μモルの投
与量で水中の溶液または懸濁液として経口的に投与す
る。２時間後に、動物を麻酔しそして断首する。脳（小
脳なし）および肝臓の部分を切開して取出し、ＭＡＯ阻
害活性を測定するために上述と同様の操作を行った。こ
こで使用した酵素の量は、脳の場合には１：２０均質化
物２０μl であり、肝臓の場合には１：８０均質化物２
０μl である。化合物の活性度は、賦形剤で処理した比
較対照動物に対する値とβ−値の比較から測定され、比
較対照値の％で与えられる。
【００７８】本発明の若干の化合物のこのようにして測
定された活性度は、表２に記載した値から明らかであ
る。
【００７９】
【表３】
【００８０】溶解したまたは懸濁した化合物の種々な投
与量をマウスに経口的に投与することによって、本発明
の化合物の毒性を試験した。１投与量当り一匹のマウス
を使用した。約１．５〜１０の濃度の投与量範囲がカバ
ーされるように、投与量を段階的に半減させた。この予
備毒性試験の結果を、２投与量の形態で再現し、表３に
示した。
【００８１】
【表４】
【００８２】高投与量（ＬＬＤ＝もっと低い致死投与
量）は２４時間以内に死亡し、低投与量（ＨＴＤ＝もっ
とも高い許容投与量）は生存した。（経口的に投与した
体重１kg当りのmgでの投与量データ）。
【００８３】
【表５】
【００８４】式Ｉの化合物および式Ｉの化合物の医薬的
に許容し得る酸付加塩は、例えば医薬製剤の形態で医薬
として使用することができる。医薬製剤は、例えば錠
剤、被覆錠剤、糖衣錠、硬質および軟質ゼラチンカプセ
ル、溶液、乳濁液または懸濁液の形態で経口的に投与す
ることができる。しかしながら、投与は、例えば坐剤の
形態で直腸的にまたは例えば注射溶液の形態で非経口的
に行うこともできる。
【００８５】医薬製剤の製造に当っては、本発明の生成
物を医薬的に不活性な無機または有機担体と一緒に加工
することができる。例えば、ラクトース、コーン・スタ
ーチまたはその誘導体、タルク、ステアリン酸またはそ
の塩などを、錠剤、被覆錠剤、糖衣錠および硬質ゼラチ
ンカプセルに対するこのような担体として使用すること
ができる。軟質ゼラチンカプセルに対する適当な担体
は、例えば植物油、ワックス、脂肪、半−固体および液
体のポリオールなどである。しかしながら、活性物質の
性質によって、軟質ゼラチンカプセルの場合において担
体は通常必要でない。溶液およびシロップの製造に対す
る適当な担体は、例えば水、ポリオール、サッカロー
ズ、転化糖、グルコースなどである。注射用溶液に対す
る適当な担体は、例えば水、アルコール、ポリオール、
グリセロール、植物油などである。坐剤に対する適当な
担体は、例えば天然または硬化油、ワックス、脂肪、半
−固体または液体のポリオールなどである。
【００８６】医薬的製剤は、また、防腐剤、可溶化剤、
安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味剤、着色剤、風味料、滲
透圧を変化させる塩、緩衝剤、被覆剤または酸化防止剤
を含有することもできる。医薬製剤は、また、他の治療
的に価値ある物質を含有することもできる。本発明の生
成物および治療的に不活性な担体を含有する医薬、なら
びに、本発明の生成物および必要に応じて１種または２
種以上の他の治療的に価値ある物質を生薬投与形態にす
ることからなる医薬の製造方法も、また、本発明の目的
である。
【００８７】本発明によれば、一般式Ｉの化合物ならび
にこれらの化合物の医薬的に許容し得る酸付加塩は、う
つ病状態、認識力疾患および神経変性疾患例えばパーキ
ンソン病およびアルツハイマー病の制御または予防に使
用することができる。投与量は、広い範囲内で変化させ
ることができそして勿論それぞれの特定の場合における
個々の必要条件に適合させる。経口的投与の場合におい
ては、１日当りの投与量は、式Ｉの化合物約５０〜５０
０mgの範囲にある。しかしながら、上限は、上述した範
囲を超えることもできる。
【００８８】
【実施例】以下の例は、本発明をより詳細に説明するた
めに示すものである。しかしながら、これらの例は何れ
の点においても本発明の範囲を限定するものではない。 例１ ａ）２−（２−ブロモエチル）−１，３−ジオキソラン
４０mlを無水(absolute)テトラヒドロフラン１５００ml
中の塩化マグネシウム４４．９ｇから調製したRieke マ
グネシウム懸濁液にアルゴン雰囲気下に撹拌しながら３
０℃までの温度で１５分にわたり滴下した。この懸濁液
を室温で１５分間撹拌し、０℃まで冷却し、臭化第一銅
４３．５ｇを加え、５℃で１５分間撹拌した。−７０℃
まで冷却した後、３−クロロベンゾイルクロライド３３
mlを１０分間にわたり滴下した。この反応混合物を−７
０℃で１５分間、室温で２時間撹拌した後、最高２０℃
までに冷却しながら飽和塩化アンモニウム水溶液１００
０mlで加水分解した。反応混合物に５００mlの水を加
え、酢酸エチル１０００mlで抽出した。有機抽出層を合
せ、飽和食塩水１０００mlで洗浄し、硫酸マグネシウム
で乾燥し、溶媒を留去した。油状物５９．２ｇを、シリ
カゲル１５００ｇ、溶離剤として酢酸エチル／ヘキサン
（１：３）によるクロマトグラフィに付した。黄色油状
物として３’−クロロ−３−（１，３−ジオキソラン−
２−イル）プロピオフェノン２０．２ｇ（３４％）を得
た。
【００８９】ｂ）３’−クロロ−３−（１，３−ジオキ
ソラン−２−イル）プロピオフェノン１０．０ｇをテト
ラヒドロフラン９０mlに溶解し、アルゴン雰囲気下に撹
拌しながら室温で２N 塩酸１８０mlで処理し、さらに室
温で一夜撹拌した。反応混合物を塩化メチレン２００ml
で一回、それぞれ１００mlで二回抽出した。有機層を合
せ、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣
の黄色油状物８．２ｇをさらに精製せずに酢酸エチル２
０mlに溶解し、Ｎ−アセチルエチレンジアミン８．５ｇ
を酢酸５０mlに溶解した溶液にアルゴン雰囲気下に撹拌
しながら加えた。反応混合物を室温で２時間３０分撹拌
し、次いで酢酸を真空下に留去した。残渣をメチレンク
ロライド２００mlにとり、飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液１００ｍと2N 水酸化ナトリウム水溶液６０mlの混合
溶液で洗浄した。水層を塩化メチレンそれぞれ１００ml
で三回逆抽出した。有機層を合せ、硫酸マグネシウムで
乾燥し、溶媒を留去した。残渣の褐色油状物１０．２ｇ
を、シリカゲル５００ｇ、溶離剤として酢酸エチル／ヘ
キサン（２：１）によるクロマトグラフィに付した。黄
褐色の油状物としてＮ−［２−［２−（ｍ−クロロフェ
ニル）ピロール−１−イル］エチル］アセトアミド３．
５ｇ（３２％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２６２（Ｍ
+ ）。
【００９０】ｃ）Ｎ−［２−［２−（ｍ−クロロフェニ
ル）ピロール−１−イル］エチル］アセトアミド３．５
ｇとオキシ塩化リン１５mlとをアルゴン雰囲気下に撹拌
しながら１時間煮沸した。反応混合物を０℃で２N 水酸
化ナトリウム水溶液１００mlと２８％水酸化ナトリウム
水溶液５０mlとで加水分解し、水１０００mlで希釈し、
ジエチルエーテル（１×２００ml、２×１００ml）で抽
出した。有機層を合せ、水１００mlで洗浄し、硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。粗生成物３ｇの１
ｇを２５倍量のエタノールに溶解し、１．１当量の飽和
フマール酸エタノール溶液で処理した。酢酸エチル３０
mlを添加し、結晶として６−（ｍ−クロロフェニル）−
３，４−ジヒドロ−１−メチルピロロ［１，２−ａ］ピ
ラジン フマレート（１：１）１．２ｇ（７５％）を得
た。ｍ．ｐｔ．：１５８−１６０℃（分解）。
【００９１】例２ ａ）２−（２−ブロモエチル）−１，３−ジオキソラン
４０mlを無水テトラヒドロフラン１５００ml中の塩化マ
グネシウム４５．０ｇから調製したRieke マグネシウム
懸濁液にアルゴン雰囲気下に撹拌しながら３０℃までの
温度で１５分間にわたり滴下した。この懸濁液を室温で
１５分間撹拌し、０℃まで冷却し、臭化第一銅４３．５
ｇを加え、５℃で１５分間撹拌した。−７０℃まで冷却
したのち、４−クロロベンゾイルクロライド３３mlを１
０分間にわたり滴下した。反応混合物を−７０℃で１５
分間、室温で２時間撹拌した後、最高２０℃までに冷却
しながら飽和塩化アンモニウム水溶液１０００mlで加水
分解した。反応混合物に５００mlの水を加え、それぞれ
酢酸エチル１０００mlで三回抽出した。有機抽出層を合
せ、飽和食塩水１０００mlで洗浄し、硫酸マグネシウム
で乾燥し、溶媒を留去した。残渣６３．０ｇを、シリカ
ゲル２０００ｇ、溶離剤として酢酸エチル／ヘキサン
（１：１）によるクロマトグラフィに付した。黄色無定
形固体として４’−クロロ−３−（１，３−ジオキソラ
ン−２−イル）プロピオフェノン３６．５ｇ（５９％）
を得た。
【００９２】ｂ）４’−クロロ−３−（１，３−ジオキ
ソラン−２−イル）プロピオフェノン１０．０ｇをテト
ラヒドロフラン１００mlに溶解し、アルゴン雰囲気下に
撹拌しながら室温で２N 塩酸１８０mlで処理し、さらに
室温で５時間撹拌した。この反応混合物を塩化メチレン
２５０mlで一回、それぞれ１００mlで二回抽出した。こ
の有機層を合せ、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留
去した。残渣の褐色油状物８．１ｇをさらに精製せずに
酢酸エチル３０mlに溶解し、Ｎ−アセチルエチレンジア
ミン１０．０ｇを酢酸６０mlに溶解した溶液にアルゴン
雰囲気下に撹拌しながら加えた。反応混合物を室温で３
時間撹拌し、次いで酢酸を真空下に留去した。残渣を塩
化メチレン１５０mlにとり、飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液１００ｍと2N水酸化ナトリウム水溶液２００mlとの
混合溶液で洗浄した。水層を塩化メチレンそれぞれ１０
０mlで三回逆抽出した。有機層を合せ、硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣の褐色無定形物質
９．５ｇを、シリカゲル５００ｇ、溶離剤として酢酸エ
チル／ヘキサン（２：１）によるクロマトグラフィに付
した。褐色油状物としてＮ−［２−［２−（ｐ−クロロ
フェニル）ピロール−１−イル］エチル］アセトアミド
２．２ｇ（３２％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２６２（Ｍ
+ ）。
【００９３】ｃ）Ｎ−［２−［２−（ｐ−クロロフェニ
ル）ピロール−１−イル］エチル］アセトアミド２．２
ｇとオキシ塩化リン１０mlとをアルゴン雰囲気下に撹拌
しながら４５分間煮沸した。反応混合物を０℃で２N 水
酸化ナトリウム水溶液３００mlで加水分解し、水５００
mlで希釈し、塩化メチレンそれぞれ１００mlで三回抽出
した。有機層を合せ、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒
を留去した。粗生成物１．９ｇの０．９ｇを３０倍量の
エタノールに溶解し、１．１当量の飽和フマール酸エタ
ノール溶液で処理した。酢酸エチル２５mlを加え、結晶
として６−（ｐ−クロロフェニル）３，４−ジヒドロ−
１−メチルピロロ［１，２−ａ］ピラジンフマレート
（１：１）０．９ｇ（６４％）を得た。ｍ．ｐｔ．：１
８７−１８９℃（分解）。
【００９４】例３ ａ）２−（２−ブロモエチル）−１，３−ジオキソラン
４５mlを無水テトラヒドロフラン１３００ml中の塩化マ
グネシウム５１．２ｇから調製したRieke マグネシウム
懸濁液にアルゴン雰囲気下に撹拌しながら３０℃までの
温度で１５分にわたり滴下した。この懸濁液を室温で１
５分間撹拌し、０℃まで冷却し、臭化銅（Ｉ）４９．６
ｇを加え、５℃で１５分間撹拌した。−７０℃まで冷却
した後、ｐ−アニソイルクロライド５０．０ｇを無水テ
トラヒドロフラン１５０mlに溶解した溶液を２０分間に
わたり滴下した。反応混合物を−７０℃で３０分間、室
温で２時間撹拌した後、最高３０℃までに冷却、撹拌し
ながら飽和塩化アンモニウム水溶液８００mlで加水分解
した。反応混合物に５００mlの水を加え、酢酸エチル７
００mlで三回抽出した。有機抽出層を合せ、飽和食塩水
１０００mlで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒
を留去した。黒褐色油状物８２．４ｇを、シリカゲル２
０００ｇ、溶離剤として酢酸エチル／ヘキサン（１：
１）によるクロマトグラフィに付した。黄橙色油状物と
して３−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−４’−
メトキシプロピオフェノン４８．８ｇ（７１％）を得
た。
【００９５】ｂ）３−（１，３−ジオキソラン−２−イ
ル）−４’−メトキシプロピオフェノン３８．８ｇをテ
トラヒドロフラン１００mlに溶解し、アルゴン雰囲気中
に撹拌しながらＮ−アセチルエチレンジアミン３３．５
ｇを酢酸５００mlに溶解した溶液に加えた。この反応混
合物を一夜加熱還流し、次いで溶媒を留去した。残渣を
メチレンクロライド５００mlにとり、飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液２００ｍと2N水酸化ナトリウム水溶液４０
０mlの混合溶液で洗浄した。水層を塩化メチレンそれぞ
れ１００mlで三回抽出した。有機層を合せ、硫酸マグネ
シウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣の褐色油状物４
９．６ｇを、シリカゲル５００ｇ、溶離剤として酢酸エ
チルによるクロマトグラフィに付した。黄褐色の油状物
としてＮ−［２−［２−（ｐ−メトキシフェニル）ピロ
ール−１−イル］エチル］アセトアミド２７．８ｇ（６
６％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２５８（Ｍ+ ）。
【００９６】ｃ）Ｎ−［２−［２−（ｐ−メトキシフェ
ニル）ピロール−１−イル］エチル］アセトアミド２．
１ｇとオキシ塩化リン１０mlとをアルゴン雰囲気下に撹
拌しながら３０分間煮沸した。反応混合物を０℃で２N
水酸化ナトリウム水溶液１００mlと２８％水酸化ナトリ
ウム水溶液５０mlとで加水分解し、水６００mlで希釈
し、塩化メチレンそれぞれ１００mlで三回抽出した。有
機層を合せ、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去し
た。粗生成物２．０ｇの１．０ｇを４０倍量のエタノー
ルに溶解し、１．１当量の飽和フマール酸エタノール溶
液で処理した。３，４−ジヒドロ−６−（ｐ−メトキシ
フェニル）−１−メチルピロロ［１，２−ａ］ピラジン
フマレート（１：１）０．６ｇ（４２％）を得た。
ｍ．ｐｔ．：１６７−１６９℃（分解）。
【００９７】例４ ａ）３−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−４’−
（トリフルオロメチル）プロピオフェノン６．４ｇをＮ
−アセチルエチレンジアミン４．８ｇを酢酸７０mlに溶
解した溶液にアルゴン雰囲気下に撹拌しながら加えた。
この反応混合物を一夜還流し、次いで酢酸を真空下に留
去した。残渣を塩化メチレン２００mlに溶解し、飽和炭
酸水素ナトリウム水溶液１００mlと2N水酸化ナトリウム
水溶液７０mlの混合溶液で洗浄した。水層を塩化メチレ
ンそれぞれ１００mlで二回逆抽出した。有機層を合せ、
硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣の黄
褐色固体９．４ｇを、シリカゲル５００ｇ、溶離剤とし
て酢酸エチルによるクロマトグラフィに付した。黄色無
定形固体としてＮ−［２−［２−［４−（トリフルオロ
メチル）フェニル］ピロール−１−イル］エチル］アセ
トアミド５．４ｇ（７８％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２
９６（Ｍ+ ）。
【００９８】ｂ）Ｎ−［２−［２−［４−（トリフルオ
ロメチル）フェニル］−ピロール−１−イル］エチル］
アセトアミド５．４ｇとオキシ塩化リン２５mlとをアル
ゴン雰囲気下に撹拌しながら１時間間煮沸した。反応混
合物を０℃で２N 水酸化ナトリウム水溶液１００mlと２
８％水酸化ナトリウム水溶液１５０mlとで加水分解し、
水５００mlで希釈し、塩化メチレン（１×３００ml、２
×１００ml）で抽出した。有機層を合せ、硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、溶媒を留去した。粗生成物５．０ｇの
２．５ｇを３０倍量のエタノールに溶解し、１．１当量
の飽和フマール酸エタノール溶液で処理した。３，４−
ジヒドロ−１−メチル−６−［４−（トリフルオロメチ
ル）フェニル）］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン フマ
レート（１：１）２．７ｇ（７６％）を得た。ｍ．ｐ
ｔ．：１６５−１６７℃（分解）。
【００９９】例５ ａ）２−（２−ブロモエチル）−１，３−ジオキソラン
３２．７mlを無水テトラヒドロフラン１２００ml中の塩
化マグネシウム３７．５ｇから調製したRiekeマグネシ
ウム懸濁液にアルゴン雰囲気下に撹拌しながら３０℃ま
での温度で１５分にわたり滴下した。この懸濁液を室温
で１５分間撹拌し、０℃まで冷却し、臭化銅（Ｉ）３
６．４ｇを加え、５℃で１５分間撹拌した。−７０℃ま
で冷却したのち、３，４−ジクロロベンゾイルクロライ
ド４５．０ｇを無水テトラヒドロフラン１００mlに溶解
した溶液を２０分間にわたり滴下した。反応混合物を−
７０℃で３０分間、室温で２時間撹拌した後、最高２０
℃までに冷却、撹拌しながら飽和塩化アンモニウム水溶
液８００mlで加水分解した。反応混合物に５００mlの水
を加え、酢酸エチル（１×８００ml、２×５００ml）で
三回抽出した。有機抽出層を合せ、飽和食塩水１０００
mlで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去し
た。褐色油状物６５．０ｇを、シリカゲル１５００ｇ、
溶離剤として酢酸エチル／ヘキサン（１：３）によるク
ロマトグラフィに付した。黄橙色油状物として３´，４
´−ジクロロ−３−（１，３−ジオキソラン−２−イ
ル）プロピオフェノン３０．４ｇ（５１％）を得た。
【０１００】ｂ）３´，４´−ジクロロ−３−（１，３
−ジオキソラン−２−イル）プロピオフェノン１０．０
ｇを酢酸２０mlに溶解し、Ｎ−アセチルエチレンジアミ
ン７．４ｇを酢酸８０mlに溶解した溶液にアルゴン雰囲
気下に撹拌しながら加えた。この反応混合物を一夜加熱
還流し、真空下で溶媒を留去した。残渣を塩化メチレン
２００mlにとり、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液１００
mlと2N水酸化ナトリウム水溶液１００mlの混合溶液で洗
浄した。水層を塩化メチレンそれぞれ１００mlで三回逆
抽出した。有機層を合せ、硫酸マグネシウムで乾燥し、
溶媒を留去した。残渣の黒褐色油状物１２．５ｇを、シ
リカゲル５００ｇ、溶離剤として酢酸エチルによるクロ
マトグラフィに付した。黄褐色の油状物としてＮ−［２
−［２−（３，４−ジクロロフェニル）ピロール−１−
イル］エチル］アセトアミド９．１ｇ（８４％）を得
た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２９６，２９８，３００（９：６：
１，Ｍ+ ）。
【０１０１】ｃ）Ｎ−［２−［２−（３，４−ジクロロ
フェニル）ピロール−１−イル］エチル］アセトアミド
４．６ｇとオキシ塩化リン２５mlとをアルゴン雰囲気下
に撹拌しながら１時間煮沸した。反応混合物を０℃で２
N 水酸化ナトリウム水溶液７０mlと２８％水酸化ナトリ
ウム水溶液１２０mlとで加水分解し、水１４００mlで希
釈し、塩化メチレン（１×５００ml、２×２５０ml）で
抽出した。有機層を合せ、硫酸マグネシウムで乾燥し、
溶媒を留去した。粗生成物３．８ｇの２．０ｇを２０倍
量のエタノールに溶解し、１．１当量の飽和フマール酸
エタノール溶液で処理した。６−（３，４−ジクロロフ
ェニル）−３，４−ジヒドロ−１−メチルピロロ［１，
２−ａ］ピラジン フマレート（１：１）２．１ｇ（６
５％）を得た。ｍ．ｐｔ．：１９３−１９５℃（分
解）。
【０１０２】例６ ａ）２−（２−ブロモエチル）−１，３−ジオキソラン
４４．３mlを無水テトラヒドロフラン１６００ml中の塩
化マグネシウム５０．８ｇから調製したRiekeマグネシ
ウム懸濁液にアルゴン雰囲気下に撹拌しながら３０℃ま
での温度で１５分にわたり滴下した。この懸濁液を室温
で１５分間撹拌し、０℃まで冷却し、臭化銅（Ｉ）４
９．３ｇを加え、０℃で１５分間撹拌した。−７０℃ま
で冷却したのち、ｐ−トルオイルクロライド３８．５ml
を２０分間にわたり滴下した。反応混合物を−７０℃で
３０分間、室温で２時間撹拌した後、最高２０℃までに
冷却、撹拌しながら飽和塩化アンモニウム水溶液１００
０mlで加水分解した。反応混合物に５００mlの水を加
え、酢酸エチル（１×１０００ml、２×５００ml）で三
回抽出した。有機抽出層を合せ、硫酸マグネシウムで乾
燥した後、溶媒を留去した。褐色油状物７１．０ｇを、
シリカゲル１５００ｇ、溶離剤として酢酸エチル／ヘキ
サン／塩化メチル（１：４：１）によるクロマトグラフ
ィに付した。黄橙色油状物として３−（１，３−ジオキ
ソラン−２−イル）−４’−メチルプロピオフェノン２
１．８ｇ（３４％）を得た。
【０１０３】ｂ）３−（１，３−ジオキソラン−２−イ
ル）−４’−メチルプロピオフェノン１０．２ｇを酢酸
２０mlに溶解し、アルゴン雰囲気下に撹拌しながらＮ−
アセチルエチレンジアミン９．４ｇを酢酸１００mlに溶
解した溶液に加えた。反応混合物を一夜加熱還流し、真
空下で溶媒を留去した。残渣を塩化メチレン２００mlに
とり、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液１００ｍと2N水酸
化ナトリウム水溶液１５０mlの混合溶液で洗浄した。水
層を塩化メチレンそれぞれ１００mlで二回抽出した。有
機層を合せ、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去し
た。残渣の黒褐色油状物１４．０ｇを、シリカゲル５５
０ｇ、溶離剤として酢酸エチル／ヘキサン（２：１）に
よるクロマトグラフィにふした。褐色油状物としてＮ−
［２−（２−ｐ−トリルピロール−１−イル）エチル］
アセトアミド７．８ｇ（７０％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｅ
＝２４２（Ｍ+ ）。
【０１０４】ｃ）Ｎ−［２−（２−ｐ−トリルピロール
−１−イル）エチル］アセトアミド３．９ｇとオキシ塩
化リン２０mlとをアルゴン雰囲気下に撹拌しながら３０
分間煮沸した。反応混合物を０℃で２N 水酸化ナトリウ
ム水溶液１００mlと２８％水酸化ナトリウム水溶液１０
０mlで加水分解し、水１０００mlで希釈し、塩化メチレ
ン（１×２００ml、２×１００ml）で抽出した。有機層
を合せ、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。
粗生成物３．５ｇの１．７ｇを２５倍量のエタノールに
溶解し、１．１当量の飽和フマール酸エタノール溶液で
処理した。３，４−ジヒドロ−１−メチル−６−ｐ−ト
リルピロロ［１，２−ａ］ピラジン フマレート（１：
１）１．８ｇ（６８％）を得た。ｍ．ｐｔ．：１８６−
１８９℃（分解）。
【０１０５】例７ ａ）１，１´−カルボニルジイミダゾール４８．８ｇを
少量ずつ３，４−メチレンジオキシ安息香酸５０．０ｇ
を塩化メチレン５００mlに懸濁した懸濁液にアルゴン雰
囲気下に撹拌しながら３０分にわたり滴下した。生成し
た透明溶液を室温で２時間撹拌し、トリエチルアミン４
２mlに３０分間にわたり滴下した。その後、Ｎ，Ｏ−ジ
メチルヒドロキシルアミン塩酸塩２９．４ｇを加え、室
温で一夜撹拌した。３０％クエン酸水溶液８００mlを加
え、反応混合物を塩化メチレンそれぞれ３００mlで二回
抽出した。有機層を３０％クエン酸水溶液３００ml、飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液５００ml、及び飽和炭酸水
素ナトリウム水溶液３００mlの順で洗浄した。有機抽出
層を合せ、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去し
た。淡黄色油状物としてＮ−メトキシ−Ｎ−メチル−
１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド６
０．９ｇ（９７％）を得た。
【０１０６】ｂ）２−（２−ブロモエチル）−１，３−
ジオキソラン４．５mlを無水テトラヒドロフラン１５０
ml中の塩化マグネシウム５．１ｇから調製したRieke マ
グネシウム懸濁液にアルゴン雰囲気下に撹拌しながら３
０℃までの温度で１５分にわたり滴下した。この懸濁液
を室温で３０分間撹拌し、−７０℃まで冷却し、そして
Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−１，３−ベンゾジオキソー
ル−５−カルボキサミド６．１ｇで１０分間にわたり処
理した。反応混合物を−７０℃で３０分間、室温で２時
間撹拌した後、最高２０℃までに冷却、撹拌しながら飽
和塩化アンモニウム水溶液１００mlで加水分解した。反
応混合物に５０mlの水を加え、酢酸エチル１５０mlで一
回、それぞれ１００mlで二回抽出した。有機抽出層を合
せ、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣
の黄色油状物８．０ｇを、シリカゲル４９０ｇ、溶離剤
として酢酸エチル／ヘキサン（１：５）によるクロマト
グラフィに付した。無色固体として１−（１，３−ベン
ゾジオキソール−５−イル）−３−（１，３−ジオキソ
ール−２−イル）ー１ープロパン５．３ｇ（７２％）を
得た。２０倍量のジエチルエーテルから再結晶して無色
結晶を得た。ｍ．ｐｔ．：９４−９６℃。
【０１０７】ｃ）１−（１，３−ベンゾジオキソール−
５−イル）−３−（１，３−ジオキソール−２−イル）
ー１ープロパン１．７ｇをアルゴン雰囲気下に撹拌しな
がらＮ−アセチルエチレンジアミン１．４ｇを酢酸２０
mlに溶解した溶液に加えた。反応混合物を一夜加熱還流
し、真空下で溶媒を留去した。残渣を塩化メチレン８０
mlにとり、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液５０mlと2N水
酸化ナトリウム水溶液１０mlの混合溶液で洗浄した。水
層を塩化メチレンそれぞれ５０mlで二回逆抽出した。有
機層を合せ、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去し
た。残渣の褐色油状物２．６ｇを、シリカゲル５０ｇ、
溶離剤として酢酸エチル／ヘキサン（２：１）によるク
ロマトグラフィに付した。黄色油状物としてＮ−［２−
［２−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）ピロ
ール−１−イル］エチル］アセトアミド１．７ｇ（９５
％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２７２（Ｍ+ ）
【０１０８】ｄ）Ｎ−［２−［２−（１，３−ベンゾジ
オキソール−５−イル）ピロール−１−イル］エチル］
アセトアミド１．７ｇとオキシ塩化リン１０mlとをアル
ゴン雰囲気下に撹拌しながら４５分間煮沸した。反応混
合物を０℃で２N 水酸化ナトリウム水溶液５０mlと２８
％水酸化ナトリウム水溶液５０mlとで加水分解し、水６
００mlで希釈し、塩化メチレン（１×１００ml、２×６
０ml）で抽出した。有機層を合せ、硫酸マグネシウムで
乾燥し、溶媒を留去した。粗生成物１．４ｇを２５倍量
のエタノールに溶解し、１．１当量の飽和フマール酸エ
タノール溶液で処理した。６−（１，３−ベンゾジオキ
ソール−５−イル）−３，４−ジヒドロ−１−メチルピ
ロロ［１，２−ａ］ピラジン フマレート（１：１）
１．５ｇ（６６％）を得た。ｍ．ｐｔ．：１９１−１９
３℃（分解）。
【０１０９】例８ ａ）２−（２−ブロモエチル）−１，３−ジオキソラン
３８mlを無水テトラヒドロフラン１３００ml中の塩化マ
グネシウム４３．５ｇから調製したRieke マグネシウム
懸濁液にアルゴン雰囲気下に撹拌しながら３０℃までの
温度で１５分にわたり滴下した。この懸濁液を室温で１
５分間撹拌し、０℃まで冷却し、臭化銅（Ｉ）３６．４
ｇを加え、５℃で１５分間撹拌した。−７０℃まで冷却
し、３，４−ジメトキシベンゾイルクロライド５０．０
ｇを無水テトラヒドロフラン２００mlに溶解した溶液を
２０分間にわたり滴下した。反応混合物を−７０℃で３
０分間、室温で２時間撹拌した後、最高２０℃までに冷
却、撹拌しながら飽和塩化アンモニウム水溶液１０００
mlで加水分解した。５００mlの水を加えた後、反応混合
物を酢酸エチル（１×１０００ml、２×５００ml）で三
回抽出した。有機抽出層を合せ、飽和食塩水１０００ml
で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去し
た。残渣の黒褐色油状物６９．５ｇを、シリカゲル１０
００ｇ、溶離剤として酢酸エチル／ヘキサン（１：１）
によるクロマトグラフィに付した。粗生成物２６．５ｇ
を１２倍量のヘキサンに溶解し塩化メチレン１００mlを
添加した。５０mlの塩化メチレンを留去した。無色結晶
として３−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−
３’，４’−ジメトキシプロピオフェノン２２．３ｇ
（３４％）を得た。ｍ．ｐｔ．：１０３−１０５℃。
【０１１０】ｂ）３−（１，３−ジオキソラン−２−イ
ル）−３’，４’−ジメトキシプロピオフェノン６．３
ｇを酢酸３０mlに溶解し、アルゴン雰囲気下に撹拌しな
がらＮ−アセチルエチレンジアミン４．９ｇを酢酸５０
mlに溶解した溶液に加えた。反応混合物を一夜加熱還流
し、真空下で酢酸を留去した。残渣を塩化メチレン１５
０mlにとり、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液１００mlと
2N水酸化ナトリウム水溶液１５０mlの混合溶液で洗浄し
た。水層を塩化メチレンそれぞれ１００mlで三回逆抽出
した。この有機層を合せ、硫酸マグネシウムで乾燥し、
溶媒を留去した。残渣の黒褐色油状物７．３ｇを、シリ
カゲル２５０ｇ、溶離剤として酢酸エチルによるクロマ
トグラフィに付した。褐色油状物としてＮ−［２−［２
−（３，４−ジメトキシフェニル）ピロール−１−イ
ル］エチル］アセトアミド２．６ｇ（３８％）を得た。
【０１１１】ｃ）Ｎ−［２−［２−（３，４−ジメトキ
シフェニル）ピロール−１−イル］エチル］アセトアミ
ド２．６ｇとオキシ塩化リン２０mlとをアルゴン雰囲気
下に撹拌しながら１時間煮沸した。反応混合物を０℃で
２N 水酸化ナトリウム水溶液１００mlと２８％水酸化ナ
トリウム水溶液１２００mlとで加水分解し、水１２００
mlで希釈し、塩化メチレン（１×２００ml、２×１００
ml）で抽出した。有機層を合せ、硫酸マグネシウムで乾
燥し、溶媒を留去した。粗生成物２．７ｇの１．４ｇ
を、シリカゲル３０ｇ、溶離剤として塩化メチレン／メ
タノール（１９：１）によるクロマトグラフィに付し
た。褐色油状物０．８ｇを４０倍量のエタノールに溶解
し、１．１当量の飽和フマール酸エタノール溶液で処理
し、容量を１０mlまで濃縮した。６−（３，４−ジメト
シフェニル）−３，４−ジヒドロ−１−メチルピロロ
［１，２−ａ］ピラジン フマレート（１：１．３）
０．８ｇを得た。ｍ．ｐｔ．：１５８−１６０℃（分
解）。４０倍量のエタノールから再結晶してフマレート
（１：１）を得た。ｍ．ｐｔ．：１６０−１６１℃（分
解）。
【０１１２】例９ ａ）テトラヒドロフラン２０ml中に溶解した４，４−ジ
メトキシ−１−フェニル−１−ブタノン（Ｅ／Ｚ）−ジ
メチルヒドラゾン５．０ｇをアルゴン雰囲気下に１０℃
までの温度（氷浴）において２N 塩酸水溶液４０mlで処
理しした。反応混合物を室温で３時間撹拌し、酢酸エチ
ルそれぞれ２５mlで三回抽出した。有機抽出層を合せ、
硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣の褐
色油状物２．５ｇをさらに精製せずに酢酸５mlに溶解し
た溶液を、Ｎ−アセチルエチレンジアミン３．２ｇを酢
酸１５mlに溶解した溶液にアルゴン雰囲気下に撹拌しな
がら加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、次い
で３７℃で真空下に酢酸を留去した。残渣を塩化メチレ
ンに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と水とで洗
浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。粗
生成物の褐色油状物３．０ｇを、シリカゲル２５０ｇ、
溶離剤として酢酸エチル／ヘキサン（１：１）によるク
ロマトグラフィに付した。黄色無定形固体としてＮ−
［２−［２−（２−フェニルピロール−１−イル）エチ
ル］アセトアミド１．３ｇ（３７％）を得た。ＭＳ：ｍ
／ｅ＝２２８（Ｍ+ ）。
【０１１３】ｃ）Ｎ−［２−［２−（２−フェニルピロ
ール−１−イル）エチル］アセトアミド５．０ｇとオキ
シ塩化リン３０mlとをアルゴン雰囲気下に撹拌しながら
１時間煮沸した。冷却した反応混合物を２N 水酸化ナト
リウム水溶液１００mlと２８％水酸化ナトリウム水溶液
２３０mlとで加水分解（氷で冷却）し、水２０００mlで
希釈し、塩化メチレン（１×３５０ml、２×２００ml）
で抽出した。有機層を合せ、硫酸マグネシウムで乾燥
し、溶媒を留去した。粗生成物４．５ｇの１．０ｇを３
０倍量のエタノールに溶解し、１．１当量の飽和フマー
ル酸エタノール溶液で処理した。３，４−ジヒドロ−１
−メチル−６−フェニルピロロ［１，２−ａ］ピラジン
フマレート（１：１）０．９ｇ（５７％）を得た。
ｍ．ｐｔ．：１７５℃（分解）。
【０１１４】例１０ ａ）１，２，３，４−テトラヒドロ−１−オキソ−２−
ナフタレンアセトアルデヒド２７．５ｇをアルゴン雰囲
気下にジエチルエーテル２７５mlに溶解し、アルゴン雰
囲気下でモレキュラーシーブ４Å２００ｇとＮ−アセチ
ルエチレンジアミン１４．９ｇとを順次加えた。この反
応混合物を５時間煮沸撹拌し、冷却した。モレキュラー
シーブを濾別し、濾液から溶媒を留去した。粗生成物
を、シリカゲル６００ｇ、溶離剤として酢酸エチルによ
るクロマトグラフィに付した。Ｎ−［２−（４，５−ジ
ヒドロ−１Ｈ−ベンズ［ｇ］インドール−１−イル）エ
チル］アセトアミド２３．５ｇ（７９％）を得た。ｍ．
ｐｔ．：９５−９６℃（酢酸エチル）。
【０１１５】ｂ）Ｎ−［２−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ
−ベンズ［ｇ］インドール−１−イル）エチル］アセト
アミド５．３ｇとオキシ塩化リン６０mlとを室温で１時
間撹拌した。反応混合物を０℃で２８％水酸化ナトリウ
ム水溶液５００mlで加水分解し、水４０００mlで希釈
し、塩化メチレンそれぞれ３００mlで三回抽出した。有
機層を合せ、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去し
た。粗生成物５．０ｇの２．０ｇを、３０倍量のエタノ
ールに溶解し、１．１当量の飽和フマール酸エタノール
溶液で処理した。５，６，１０，１１−テトラヒドロ−
８−メチルベンズ［ｇ］ピラジノ［１，２−ａ］インド
ール フマレート（２：３）２．３ｇ（６７％）を得
た。ｍ．ｐｔ．：１８１℃（分解）。
【０１１６】例１１ ａ）５−クロロ−３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）ナフタ
レノン４４．１ｇをエタノール２００mlに懸濁させた懸
濁液をアルゴン雰囲気下にＮ，Ｎ−ジメチルヒドラジン
（asym. ）５５．７mlで処理し、９６時間還流した。反
応混合物から溶媒と過剰のジメチルヒドラジンを真空下
で留去した。残渣を塩化メチレン３００mlにとり、硫酸
マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。５−クロロ−
３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）ナフタレノンＮ’，Ｎ’
−ジメチルヒドラゾン５２．８ｇ（９８％）を精製せず
に次の反応に用いた。
【０１１７】ｂ）５−クロロ−３，４−ジヒドロ−１
（２Ｈ）ナフタレノンＮ’，Ｎ’−ジメチルヒドラゾン
５２．８ｇを無水テトラヒドロフラン８００mlにアルゴ
ン雰囲気下に溶解し、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチ
ルエチレンジアミン４３mlで処理した。反応溶液を−７
０℃に冷却し、１．６N のｎ−ブチルリチウム−ヘキサ
ン溶液１５０mlに撹拌しながら４５分間にわたり滴下
し、−７０℃でさらに３０分間撹拌し、次いでブロモア
セトアルデヒドジメチルアセタール３４ml中に−３０℃
で１５分間にわたり滴下した。さらに、この反応混合物
を−３０℃で２時間、室温で１６時間撹拌した。次い
で、反応混合物を水１０００mlで加水分解し、酢酸エチ
ル１０００mlで一回、それぞれ５００mlで二回抽出し
た。有機層を合せ、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を
留去した。粗生成物の褐色油状物８１．１ｇを、シリカ
ゲル２０００ｇ、溶離剤としてヘキサン／酢酸エチル
（６：１から１：２）によるクロマトグラフィに付し
た。５−クロロ−１−（ジメチルヒドラゾノ）−１，
２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフタレンアセトアル
デヒドジメチルアセタ−ル４７．５ｇ（６４％）を得
た。
【０１１８】ｃ）５−クロロ−１−（ジメチルヒドラゾ
ノ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフタレン
アセトアルデヒドジメチルアセタ−ル４７．５ｇを、pH
７の０．０６７Ｍリン酸塩緩衝液７８０mlとテトラヒド
ロフラン２３００mlとの混合溶液にアルゴン雰囲気下で
溶解した。溶液を塩化銅（II）二水和物で処理し、室温
で１６時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル２０００
mlを加え、２５％アンモニア水溶液と飽和塩化アンモニ
ウム水溶液（１：１９）との混合溶液それぞれ２０００
mlで三回洗浄した。この洗浄水層を酢酸エチルそれぞれ
１５００ml、及び１０００mlで抽出した。有機層を合
せ、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。粗生
成物の５−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１
−オキソ−２−ナフタレンアセトアルデヒドジメチルア
セタール４２．２ｇを精製せずに次の反応に用いた。
【０１１９】ｄ）アセタールを切断するために、シリカ
ゲル１０００ｇを１０％シュウ酸水溶液１６０mlで処理
し、５−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−
オキソ−２−ナフタレンアセトアルデヒドジメチルアセ
タール４２．２ｇを、この処理したシリカゲル、溶離剤
として塩化メチレンによるクロマトグラフィに付した。
５−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−オキ
ソ−２−ナフタレンアセトアルデヒド３０．８ｇ（８８
％；例１１．ｂ）の生成物に基いて）を得た。
【０１２０】ｅ）Ｎ−アセチルエチレンジアミン１５．
５ｇを塩化メチレン３００mlにアルゴン雰囲気下で溶解
し、続いてモレキュラーシーブ４Å２６０ｇと５−クロ
ロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−オキソ−２−
ナフタレンアセトアルデヒド３０．８ｇを塩化メチレン
１５０mlに溶解した溶液とで順次に処理し、撹拌しなが
ら２３時間還流した。反応混合物を冷却し、セライト
（商標）パッドで濾過し、濾液から溶媒を留去した。粗
生成物の褐色無定形物３７．５ｇを６倍量の熱酢酸エチ
ルに溶解し、８倍量のヘキサンを加えた後、暫時煮沸し
た。Ｎ−［２−（６−クロロ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ
−ベンズ［ｇ］インドール−１−イル）エチル］アセト
アミド２９．４ｇ（７４％）を得た。ｍ．ｐｔ．：１２
４−１２６℃。
【０１２１】ｆ）Ｎ−［２−（６−クロロ−４，５−ジ
ヒドロ−１Ｈ−ベンズ［ｇ］インドール−１−イル）エ
チル］アセトアミド６．０ｇとオキシ塩化リン３０mlと
をアルゴン雰囲気下に処理し、１００℃で１時間撹拌し
た。冷却した反応混合物に氷水２５００ｇを加え、２N
水酸化ナトリウム水溶液１００mlと２８％水酸化ナトリ
ウム水溶液２００mlとで処理した。混合物を塩化メチレ
ン３００mlで一回、それぞれ１００mlで二回抽出した。
有機層を合せ、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去
した。残渣５．７ｇを２０倍量の熱エタノールに溶解
し、熱時１．１当量の飽和フマール酸エタノール溶液で
処理した。４−クロロ−５，６，１０，１１−テトラヒ
ドロ−８−メチルベンズ［ｇ］ピラジノ［１，２−ａ］
インドールフマレート（１：１）６．６ｇ（８２％）を
得た。ｍ．ｐｔ．：１９１−１９２℃（分解）。
【０１２２】例１２ ａ）６−クロロ−３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）ナフタ
レノン４４．１ｇをエタノール１５０mlに懸濁した懸濁
液をアルゴン雰囲気下にＮ，Ｎ−ジメチルヒドラジン
（asym. ）１８．５mlで処理し、７２時間還流した。反
応混合物から溶媒と過剰のジメチルヒドラジンを真空下
で留去した。残渣を塩化メチレン２００mlにとり、硫酸
マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣を蒸留し
て６−クロロ−３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）ナフタレ
ノンＮ’，Ｎ’−ジメチルヒドラゾン１２．６ｇ（９３
％）を得た。ｂ．ｐｔ．：８５−８７℃／０．０６ｍｂ
ａｒ
【０１２３】ｂ）６−クロロ−３，４−ジヒドロ−１
（２Ｈ）ナフタレノンＮ’，Ｎ’−ジメチルヒドラゾン
１２．６ｇを無水テトラヒドロフラン２００mlにアルゴ
ン雰囲気下にとり、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル
エチレンジアミン１０．２mlで処理した。反応溶液を−
７０℃に冷却し、１．６N のｎ−ブチルリチウム−ヘキ
サン溶液３６mlに撹拌しながら１５分間にわたり滴下
し、−７０℃でさらに１５分間撹拌し、次いでブロモア
セトアルデヒドジメチルアセタール８．０mlに−３０℃
で１５分間にわたり滴下した。さらに、この反応混合物
を−３０℃で２時間、室温で１８時間撹拌した。次い
で、反応混合物を水４００mlで加水分解し、酢酸エチル
３００mlで一回、それぞれ１５０mlで二回抽出した。有
機層を合せ、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去し
た。粗生成物の褐色油状物１８．８ｇを、シリカゲル４
００ｇ、溶離剤として酢酸エチル／ヘキサン（１：６）
によるクロマトグラフィに付した。６−クロロ−１−
（ジメチルヒドラゾノ）−１，２，３，４−テトラヒド
ロ−２−ナフタレンアセトアルデヒドジメチルアセタ−
ル１０．８ｇ（６１％）を得た。
【０１２４】ｃ）６−クロロ−１−（ジメチルヒドラゾ
ノ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフタレン
アセトアルデヒドジメチルアセタ−ル１０．３ｇを、pH
７の０．０６７Ｍリン酸塩緩衝液２６５mlとテトラヒド
ロ ラン５００mlとの混合溶液にアルゴン雰囲気下で溶
解した。この溶液を塩化銅（II）二水和物で処理し、室
温で１８時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル４００
mlを加え、２５％アンモニア水溶液と飽和塩化アンモニ
ウム水溶液（１：１９）との混合溶液それぞれ５００ml
で二回洗浄した。この洗浄水層を酢酸エチルそれぞれ２
００mlで三回抽出した。有機層を合せ、硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、溶媒を留去した。粗生成物の褐色油状物
８．２ｇを、シリカゲル３３０ｇ、溶離剤として酢酸エ
チル／ヘキサン（１：６から１：４）によるクロマトグ
ラフィに付した。６−クロロ−１，２，３，４−テトラ
ヒドロ−１−オキソ−２−ナフタレンアセトアルデヒド
ジメチルアセタール２．１ｇ（２４％）及び６−クロロ
−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−オキソ−２−ナ
フタレンアセトアルデヒド３．２ｇ（４３％）を得た。
【０１２５】ｄ）アセタールを切断するために、シリカ
ゲル５０ｇを１０％シュウ酸水溶液８mlで処理し、６−
クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−オキソ−
２−ナフタレンアセトアルデヒドジメチルアセタール
２．１ｇを、この処理したシリカゲル、溶離剤として塩
化メチレンによるクロマトグラフィに付した。６−クロ
ロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−オキソ−２−
ナフタレンアセトアルデヒド１．７ｇ（９８％）を得
た。
【０１２６】ｅ）Ｎ−アセチルエチレンジアミン２．４
ｇを塩化メチレン４０mlにアルゴン雰囲気下で溶解し、
続いてモレキュラーシーブ４Å４０ｇと６−クロロ−
１，２，３，４−テトラヒドロ−１−オキソ−２−ナフ
タレンアセトアルデヒド４．８ｇを塩化メチレン２０ml
に溶解した溶液とで順次に処理し、撹拌しながら４０時
間還流した。この反応混合物を冷却し、セライトパッド
で濾過し、濾液から溶媒を留去した。粗生成物の褐色固
体５．６ｇを６倍量の熱酢酸エチルに溶解し、８倍量の
ヘキサンを加えた後、暫時煮沸した。Ｎ−［２−（７−
クロロ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズ［ｇ］インド
ール−１−イル）エチル］アセトアミド４．２ｇ（６７
％）を得た。ｍ．ｐｔ．：１４４−１４５℃。
【０１２７】ｆ）Ｎ−［２−（２−クロロ−４，５−ジ
ヒドロ−１Ｈ−ベンズ［ｇ］インドール−１−イル）エ
チル］アセトアミド２．８ｇとオキシ塩化リン２０mlと
をアルゴン雰囲気下で処理し、１００℃で３０分間撹拌
した。冷却した反応混合物に、氷水１５００ｇを加え、
２N 水酸化ナトリウム水溶液１００mlと２８％水酸化ナ
トリウム水溶液１５０mlで処理した。混合物を塩化メチ
レン３００mlで一回、それぞれ１００mlで二回抽出し
た。有機層を合せ、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を
留去した。残渣２．６ｇを２０倍量の熱エタノールに溶
解し、熱時１．１当量の飽和フマール酸エタノール溶液
で処理した。３−クロロ−５，６，１０，１１−テトラ
ヒドロ−８−メチルベンズ［ｇ］ピラジノ［１，２−
ａ］インドール フマレート（１：１）３．３ｇ（８８
％）を得た。ｍ．ｐｔ．：１９５−１９６℃（分解）。
【０１２８】例１３ ａ）７−クロロ−３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）ナフタ
レノン２０．０ｇをエタノール８０mlに懸濁した懸濁液
を、アルゴン雰囲気下にＮ，Ｎ−ジメチルヒドラジン
（asym. ）３４mlで処理し、７２時間還流した。反応混
合物から溶媒と過剰のジメチルヒドラジンを真空下で留
去した。残渣を塩化メチレン１３０mlにとり、硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。この残渣を蒸留し
て７−クロロ−３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）ナフタレ
ノンＮ’，Ｎ’−ジメチルヒドラゾン２０．３ｇ（８２
％）を得た。ｂ．ｐｔ．：７８−８５℃／０．０３５ｍ
ｂａｒ
【０１２９】ｂ）７−クロロ−３，４−ジヒドロ−１
（２Ｈ）ナフタレノンＮ’，Ｎ’−ジメチルヒドラゾン
２０．３ｇを無水テトラヒドロフラン４００mlにアルゴ
ン雰囲気下で溶解し、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチ
ルエチレンジアミン１６．４mlで処理した。反応溶液を
−７０℃に冷却し、１．６N のｎ−ブチルリチウム−ヘ
キサン溶液６０mlに撹拌しながら１５分間にわたり滴下
し、−７０℃でさらに１５分間撹拌し、次いでブロモア
セトアルデヒドジメチルアセタール１２．９mlに−３０
℃で１５分間にわたり滴下した。さらに、この反応混合
物を−３０℃で２時間、室温で２０時間撹拌した。次い
で、反応混合物を水５００mlで加水分解し、酢酸エチル
４００mlで一回、それぞれ２５０mlで二回抽出した。有
機層を合せ、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去し
た。粗生成物の黒褐色油状物２９．９ｇを、シリカゲル
５５０ｇ、溶離剤として酢酸エチル／ヘキサン（１：６
から１：５）によるクロマトグラフィに付した。７−ク
ロロ−１−（ジメチルヒドラゾノ）−１，２，３，４−
テトラヒドロ−２−ナフタレンアセトアルデヒドジメチ
ルアセタ−ル１６．０ｇ（５７％）を得た。
【０１３０】ｃ）７−クロロ−１−（ジメチルヒドラゾ
ノ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフタレン
アセトアルデヒドジメチルアセタ−ル１６．０ｇをテト
ラヒドロフラン７００mlと水１８０mlの混合溶媒にアル
ゴン雰囲気下で溶解した。この溶液をメタ過ヨウ素酸ナ
トリウム３０．８ｇ、酢酸ナトリウム１１．８ｇ及び酢
酸１２０mlで順次処理し、５０℃で１８時間撹拌した。
この反応混合物に水２０００mlを加え、酢酸エチルそれ
ぞれ５００mlで三回抽出した。有機層を飽和食塩水溶液
５００mlで洗浄し、有機層を合せ、硫酸マグネシウムで
乾燥し、溶媒を留去した。粗生成物の黒褐色油状物１
８．４ｇを、シリカゲル５００ｇ、溶離剤として酢酸エ
チル／ヘキサン（１：３）によるクロマトグラフィに付
した。７−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１
−オキソ−２−ナフタレンアセトアルデヒドジメチルア
セタール４．８ｇ（３５％）を得た。
【０１３１】ｄ）アセタールを切断するために、シリカ
ゲル１００ｇを１０％シュウ酸水溶液１５mlで処理し、
７−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−オキ
ソ−２−ナフタレンアセトアルデヒドジメチルアセター
ル４．８ｇを、この処理したシリカゲル、溶離剤として
塩化メチレンによるクロマトグラフィに付した。７−ク
ロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−オキソ−２
−ナフタレンアセトアルデヒド３．８ｇ（９５％）を得
た。
【０１３２】ｅ）Ｎ−アセチルエチレンジアミン２９４
ｇを塩化メチレン５０mlにアルゴン雰囲気下で溶解し、
続いてモレキュラーシーブ４Å４．５ｇと７−クロロ−
１，２，３，４−テトラヒドロ−１−オキソ−２−ナフ
タレンアセトアルデヒド５．７ｇを塩化メチレン２０ml
に溶解した溶液とで順次に処理し、撹拌しながら１６時
間加熱還流した。この反応混合物を冷却し、セライトパ
ッドで濾過し、濾液から溶媒を留去した。粗生成物の褐
色固体６．６ｇを６倍量の熱酢酸エチルに溶解し、８倍
量のヘキサンを加えた後、暫時煮沸した。Ｎ−［２−
（８−クロロ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズ［ｇ］
インドール−１−イル）エチル］アセトアミド４．０ｇ
（５５％）を得た。ｍ．ｐｔ．：１４４−１４６℃。
【０１３３】ｆ）Ｎ−［２−（８−クロロ−４，５−ジ
ヒドロ−１Ｈ−ベンズ［ｇ］インドール−１−イル）エ
チル］アセトアミド２．９ｇとオキシ塩化リン２０mlと
をアルゴン雰囲気下で処理し、１００℃で３０分間撹拌
した。冷却した反応混合物を、氷水１５００ｇに投入
し、２N 水酸化ナトリウム水溶液１００mlと２８％水酸
化ナトリウム水溶液１５０mlとで処理した。混合物を塩
化メチレン２５０mlで一回、それぞれ１５０mlで二回抽
出した。有機層を合せ、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶
媒を留去した。残渣２．７ｇを２０倍量の熱エタノール
に溶解し、熱時１．１当量の飽和フマール酸エタノール
溶液で処理した。２−クロロ−５，６，１０，１１−テ
トラヒドロ−８−メチルベンズ［ｇ］ピラジノ［１，２
−ａ］インドール フマレート（１：１）３．２ｇ（８
３％）を得た。ｍ．ｐｔ．：１７２−１７４℃（分
解）。
【０１３４】例１４ ａ）３，４−ジヒドロ−４−メチル−１（２Ｈ）ナフタ
レノンＮ’，Ｎ’−ジメチルヒドラゾン３１．４ｇを無
水テトラヒドロフラン５００mlにアルゴン雰囲気下で溶
解し、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジア
ミン２８mlで処理した。この反応溶液を−７０℃に冷却
し、１．６N のｎ−ブチルリチウム−ヘキサン溶液９８
mlに撹拌しながら１５分間にわたり滴下し、−７０℃で
さらに３０分間撹拌し、次いでブロモアセトアルデヒド
ジメチルアセタール２２mlに−３０℃で１０分間にわた
り滴下した。さらに、反応混合物を−３０℃で２時間、
室温で１８時間撹拌した。次いで、反応混合物を水５０
０mlで加水分解し、酢酸エチルそれぞれ３００mlで三回
抽出した。有機層を合せ、硫酸マグネシウムで乾燥し、
溶媒を留去した。粗生成物の褐色油状物５０．３ｇを、
シリカゲル１０００ｇ、溶離剤としてヘキサン／ジエチ
ルエーテル（１４：１から１：２）によるクロマトグラ
フィに付した。１−（ジメチルヒドラゾノ）−１，２，
３，４−テトラヒドロ−４−メチル−２−ナフタレンア
セトアルデヒドジメチルアセタ−ル２３．１ｇ（５１
％）を得た。
【０１３５】ｂ）１−（ジメチルヒドラゾノ）−１，
２，３，４−テトラヒドロ−４−メチル−２−ナフタレ
ンアセトアルデヒドジメチルアセタ−ル２３．１ｇを、
pH７の０．０６７Ｍリン酸塩緩衝液３５０mlとテトラヒ
ドロフラン１０００mlとの混合溶液にアルゴン雰囲気下
で溶解した。この溶液を塩化銅（II）二水和物で処理
し、室温で１６時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル
５００mlを加え、２５％アンモニア水溶液と飽和塩化ア
ンモニウム水溶液（１：１９）との混合溶液で三回（１
×８００ml、２×５００ml）洗浄した。この洗浄水層を
酢酸エチルそれぞれ５００mlで二回抽出した。有機層を
合せ、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。粗
生成物の１，２，３，４−テトラヒドロ−４−メチル−
１−オキソ−２−ナフタレンアセトアルデヒドジメチル
アセタール２０．０ｇを得た。精製せずに次の反応に用
いた。
【０１３６】ｃ）アセタールを切断するために、シリカ
ゲル６００ｇを１０％シュウ酸水溶液１００mlで処理
し、１，２，３，４−テトラヒドロ−４−メチル−１−
オキソ−２−ナフタレンアセトアルデヒドジメチルアセ
タール２０．０ｇを、この処理したシリカゲル、溶離剤
として塩化メチレンによるクロマトグラフィに付した。
１，２，３，４−テトラヒドロ−４−メチル−１−オキ
ソ−２−ナフタレンアセトアルデヒド１４．５ｇ（９０
％；例１４．ａ）に基ずいて）を得た。
【０１３７】ｄ）Ｎ−アセチルエチレンジアミン８．１
ｇを塩化メチレン１５０mlにアルゴン雰囲気下で溶解
し、続いてモレキュラーシーブ４Å１４０ｇと１，２，
３，４−テトラヒドロ−４−メチル−１−オキソ−２−
ナフタレンアセトアルデヒド１４．５ｇを塩化メチレン
１００mlに溶解した溶液とで順次に処理し、撹拌しなが
ら１８時間加熱還流した。この反応混合物を冷却し、セ
ライトパッドで濾過し、濾液から溶媒を留去した。粗生
成物の黒褐色油状物１４．２ｇを、シリカゲル３００
ｇ、溶離剤として酢酸エチルによるクロマトグラフィに
付した。黄褐色生成物１４．２ｇを、エタノール２００
mlに溶解しノライト（商標）０．７ｇと共に煮沸した。
濾過した後、濾液から溶媒を留去してＮ−［２−（４，
５−ジヒドロ−５−メチル−１Ｈ−ベンズ［ｇ］インド
ール−１−イル）エチル］アセトアミド１３．９ｇ（７
２％）を得た。精製せずに次の反応に用いた。
【０１３８】ｆ）Ｎ−［２−（４，５−ジヒドロ−５−
メチル−１Ｈ−ベンズ［ｇ］インドール−１−イル）エ
チル］アセトアミド５．０ｇとオキシ塩化リン２０mlと
をアルゴン雰囲気下で処理し、１００℃で３０分間撹拌
した。冷却した反応混合物に、氷水２０００ｇを加え、
２８％水酸化ナトリウム水溶液２００mlで処理した。混
合物を塩化メチレン３００mlで一回、それぞれ１００ml
で二回抽出した。有機層を合せ、硫酸マグネシウムで乾
燥し、溶媒を留去した。残渣４．６ｇを、シリカゲル２
００ｇ、溶離剤として塩化メチル／メタノール（４９：
１から９：１）によるクロマトグラフィに付した。粗生
成物の褐色油状物３．９ｇの１．９ｇを、２０倍量のエ
タノールに溶解し、１．１当量の飽和フマール酸エタノ
ール溶液で処理した。容量を１０mlまで濃縮した後、エ
タノール１０ml及び酢酸エチル７０mlを添加して黄色結
晶を分離した。エタノール／酢酸エチル（１：２；３０
倍量）から再結晶して５，６，１０，１１−テトラヒド
ロ−５，８−ジメチルベンズ［ｇ］ピラジノ［１，２−
ａ］インドール フマレート（２：３）１．７ｇ（４３
％）を得た。ｍ．ｐｔ．：１５６−１５７℃（分解）。
【０１３９】例１５ ａ）Ｎ−［２−（４，５−ジヒドロ−１Ｈベンズ［ｇ］
インド−ル−１−イル）エチル］アセトアミド４．０ｇ
をトルエン５０mlにアルゴン雰囲気下で溶解し、２，３
−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン
（ＤＤＱ）３．８ｇで処理した。反応混合物を８０℃で
２時間撹拌し、さらにＤＤＱ０．４ｇを加え、８０℃で
２時間撹拌した。析出した沈澱物を室温で濾別し、濾液
から溶媒を留去した。粗生成物の黒褐色固体１．５ｇ
を、中性酸化アルミニウム６０ｇ、溶離剤として酢酸エ
チルによるクロマトグラフィに付した。Ｎ−［２−（１
Ｈ−ベンズ［ｇ］インドール−１−イル）エチル］アセ
トアミド１．２ｇ（３０％）を得た。さらに精製せずに
次の反応に用いた。
【０１４０】ｂ）Ｎ−［２−（１Ｈ−ベンズ［ｇ］イン
ドール−１−イル）エチル］アセトアミド１．４ｇとオ
キシ塩化リン２０mlとをアルゴン雰囲気下で処理し、１
００℃で３０分間撹拌した。冷却した反応混合物を、氷
水５００ｇに加え、２８％水酸化ナトリウム水溶液５０
mlで処理した。この混合物を塩化メチレン２００mlで一
回、それぞれ１００mlで二回抽出した。有機層を合せ、
硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣１．
４ｇを、２０倍量のエタノールに溶解し、飽和フマール
酸エタノール溶液の熱溶液で処理した。１０，１１−ジ
ヒドロ−８−メチルベンズ［ｇ］ピラジノ［１，２−
ａ］インドール フマレート（１：１）１．６ｇ（８３
％）を得た。ｍ．ｐｔ．：１８９−１９０℃（分解）。
【０１４１】例１６ ａ）Ｎ−［２−（２−フェニルピロ−ル−１−イル）エ
チル］アセトアミド０．９ｇとエチレングリコール５ml
を水酸化カリウム１．０ｇを水１０mlに溶解した溶液に
順次に加えた。この反応混合物を沸点温度で２４時間撹
拌した。冷却した混合物をそれぞれ５０mlの塩化メチレ
ンで二回抽出した。有機層を合せ、それぞれ2N塩酸５０
mlで二回抽出した。水層を合せ、２８％水酸化ナトリウ
ム水溶液によりpH１２とし、再度塩化メチレンそれぞれ
５０mlで二回抽出した。有機層を合せ、硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、溶媒を留去した。粗生成物０．６ｇの０．
３ｇを、２０倍量のエタノールに溶解し、２当量の飽和
フマール酸エタノール溶液で処理した。１−（２−アミ
ノエチル）−２−フェニルピロール フマレート（１：
１）０．３ｇ（６４％）を得た。ｍｐ．ｐｔ．：１６９
−１７１℃。
【０１４２】ｂ）粗生成物の１−（２−アミノエチル）
−２−フェニルピロール０．３ｇを酢酸５mlに溶解し、
アルゴン雰囲気下に３６．５％ホルムアルデヒド水溶液
０．１mlで処理した。この反応混合物を室温で６４時間
撹拌し、真空下で濃縮した。残渣を塩化メチレン５０ml
と１０％アンモニア水様液２０mlと共に暫時撹拌した。
分液し、有機層を、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を
留去した。残渣０．４ｇをシリカゲル７０ｇ、溶離剤と
して塩化メチレン／メタノール（４９：１）によるクロ
マトグラフィに付した。生成物の黄色油状物０．３ｇ
を、２０倍量のエタノールに溶解し、２当量の飽和フマ
ール酸エタノール溶液で処理した。析出した結晶をエタ
ノールから再結晶し１，２，３，４−テトラヒドロ−６
−フェニルピロロ［１，２−ａ］ピラジン フマレート
（１：１）０．２ｇ（４０％）を得た。ｍ．ｐｔ．：１
８２−１８４℃（分解）。
【０１４３】例１７ ａ）Ｎ−［２−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズ
［ｇ］インドール−１−イル）エチル］アセトアミド
５．０ｇをエチレングリコール６０mlと水２５mlの混合
溶媒にアルゴン雰囲気下で懸濁し、粒状の水酸化カリウ
ム５．０ｇで処理した。反応混合物を１２０℃で１８時
間撹拌し、冷却し、2N塩酸１５０mlで撹拌しながら処理
した。この溶液を２００mlの塩化メチレンで洗浄し、有
機層を2N塩酸それぞれ１００mlで三回抽出した。水層を
合せ、氷冷下に２８％水酸化ナトリウム水溶液で強アル
カリ性とした。この水層を塩化メチレン２００mlで一
回、それぞれ１００mlで二回抽出した。有機層を合せ、
硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣の褐
色油状物４．０ｇを、シリカゲル２５０ｇ、溶離剤とし
て塩化メチレン／メタノール（９９：１から１９：１）
によるクロマトグラフィに付した。１−（２−アミノエ
チル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズ［ｇ］インド
ール３．７ｇ（８８％）を得た。さらに精製せずに次の
反応に用いた。
【０１４４】ｂ）３６．５％ホルムアルデヒド水溶液
１．４mlをアルゴン雰囲気下に１−（２−アミノエチ
ル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズ［ｇ］インドー
ル３．７ｇをエタノール７０mlに溶解した溶液に加え
た。この反応溶液を２時間還流下に撹拌し、冷却し、溶
媒を留去した。真空下で濃縮した。残渣をシリカゲル２
５０ｇ、溶離剤として塩化メチレン／メタノール（４
９：１）によるクロマトグラフィに付した。生成物２．
８ｇの１．３ｇを、２０倍量の熱エタノールに溶解し、
熱時１．１当量の飽和フマール酸エタノール溶液で処理
した。析出した結晶を１５０倍量のメタノール中で煮沸
し、熱時濾過し、溶媒の６０倍量まで濃縮した。５，
６，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロベンズ［ｇ］ピ
ラジノ［１，２−ａ］インドール フマレート（２：
１）１．２ｇ（５３％）を得た。ｍ．ｐｔ．：１８３−
１８４℃（分解）。
【０１４５】例１８ ａ）３−フェニルフラン４．３ｇをアセトニトリル８０
mlにアルゴン雰囲気下で溶解し、酢酸とｐ−トルエンス
ルホン酸との混合酸無水物８．６ｇと撹拌しながら処理
した。反応混合物を室温で６４時間撹拌し、次いで飽和
炭酸水素ナトリウム１５０mlとジエチルエーテル１５０
mlを加え、３０分間撹拌した。分液し、水層をさらにジ
エチルエーテル１００mlで抽出した。有機層を合せ、水
１００mlで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を
留去した。残渣を、シリカゲル２００ｇ、溶離剤として
塩化メチレン／ヘキサン（１：１）によるクロマトグラ
フィに付した。３−アセチル−４−フェニルフラン０．
７ｇ（１３％）と３−アセチル−３−フェニルフラン
２．４ｇ（４３％）を得た。
【０１４６】ｂ）３−アセチル−４−フェニルフラン
０．７ｇをアルゴン雰囲気下に１，２−エタンジアミン
０．８mlと水０．１mlと共に１００℃で１時間加熱し
た。冷却した後水５０mlを加え、塩化メチレンそれぞれ
１００mlで三回抽出した。有機層を合せ、硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣の褐色油状物０．
７ｇを、シリカゲル６０ｇ、溶離剤として塩化メチレン
／メタノール（１９：１）によるクロマトグラフィに付
した。粗生成物の褐色固体０．４ｇを、５０倍量の熱エ
タノールに溶解し、１．１当量の飽和フマール酸エタノ
ール溶液で処理した。３，４−ジヒドロ−１−メチル−
７−フェニルピロロ［１，２−ａ］ピラジンフマレート
（１：１）０．４ｇ（３１％）を得た。ｍ．ｐｔ．：１
８１（分解）。
【０１４７】例１９ ３，４−ジヒドロ−１−メチル−６−フェニルピロロ
［１，２−ａ］ピラジン１．１ｇをメタノール５０mlと
水５mlとの混合溶媒にアルゴン雰囲気下で溶解した。こ
の溶液を撹拌しながら少量ずつの水素化ホウ素ナトリウ
ム（全量０．９ｇ）で処理し、室温で一夜撹拌した。そ
の後、真空下にメタノールを留去し、残渣を塩化メチレ
ン１００mlにとり、１０％アンモニア水溶液１００mlで
洗浄した。分液し、水層を塩化メチレンそれぞれ５０ml
で二回抽出した。有機層を合せ、硫酸マグネシウムで乾
燥し、溶媒を留去した。粗生成物の黄色油状物１．１ｇ
を、１０倍量のエタノールに溶解し、１．１当量の飽和
フマール酸エタノール溶液と共に暫時煮沸した。析出し
た無色結晶を３０倍量のメタノ−ルから再結晶して１，
２，３，４−テトラヒドロ−１−メチル−６−フェニル
ピロロ［１，２−ａ］ピラジン フマレート（１：１）
０．５ｇ（３７％）を得た。ｍ．ｐｔ．：１５３−１５
４℃（分解）。
【０１４８】例２０ ６−（ｍ−クロロフェニル）−３，４−ジヒドロ−１−
メチルピロロ［１，２−ａ］ピラジン２．０ｇをメタノ
ール１００mlと水１０mlの混合溶媒にアルゴン雰囲気下
で溶解した。溶液を撹拌しながら少量ずつの水素化ホウ
素ナトリウム（全量０．９ｇ）で処理し、室温で一夜撹
拌した。その後、真空下にメタノールを留去し、残渣を
塩化メチレン１５０mlにとり、１０％アンモニア水溶液
５０mlで洗浄した。分液し、水層を塩化メチレンそれぞ
れ７０mlで二回抽出した。有機層を合せ、硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、溶媒を留去した。粗生成物の黄色油状物
２．０ｇを、２０倍量のエタノールに溶解し、１．１当
量の飽和フマール酸エタノール溶液で処理した。溶液を
１０mlまで濃縮し、酢酸エチル１００mlを加え暫時煮沸
した。６−（ｍ−クロロフェニル）−１，２，３，４−
テトラヒドロ−１−メチルピロロ［１，２−ａ］ピラジ
ン フマレート（１：１）１．７ｇ（５７％）を得た。
ｍ．ｐｔ．：１６５−１６７℃（分解）。
【０１４９】例２１ ６−（ｐ−クロロフェニル）−３，４−ジヒドロ−１−
メチルピロロ［１，２−ａ］ピラジン１．０ｇをメタノ
ール１００mlと水１０mlの混合溶媒にアルゴン雰囲気下
で溶解した。溶液を撹拌しながら少量ずつの水素化ホウ
素ナトリウム（全量０．５ｇ）で処理し、室温で一夜撹
拌した。その後、真空下にメタノールを留去し、残渣を
塩化メチレン１００mlに溶解し、１０％アンモニア水溶
液５０mlで洗浄した。分液し、水層を塩化メチレンそれ
ぞれ７０mlで二回抽出した。有機層を合せ、硫酸マグネ
シウムで乾燥し、溶媒を留去した。粗生成物の褐色油状
物１．１ｇを、３０倍量のエタノールに溶解し、さらに
５倍量の塩化メチレンを加え、１．１当量の飽和フマー
ル酸エタノール溶液で処理した。６−（ｐ−クロロフェ
ニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−メチルピ
ロロ［１，２−ａ］ピラジン フマレート（１：１）
１．１ｇ（７４％）を得た。ｍ．ｐｔ．：１９６−１９
８℃（分解）。
【０１５０】例２２ ６−（ｐ−メトキシフェニル）−３，４−ジヒドロ−１
−メチルピロロ［１，２−ａ］ピラジン１．０ｇをメタ
ノール６０mlと水６mlの混合溶媒にアルゴン雰囲気下で
溶解した。溶液を撹拌しながら少量ずつの水素化ホウ素
ナトリウム（全量０．５ｇ）で処理し、室温で一夜撹拌
した。その後、真空下にメタノールを留去し、残渣を塩
化メチレン１００mlにとり、１０％アンモニア水溶液４
５mlで洗浄した。分液し、水層を塩化メチレンそれぞれ
５０mlで二回抽出した。有機層を合せ、硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、溶媒を留去した。粗生成物の褐色油状物
１．０ｇを、３０倍量のエタノールに溶解し、１．１当
量の飽和フマール酸エタノール溶液で処理した。１，
２，３，４−テトラヒドロ−１−メチルピロロ［１，２
−ａ］ピラジン フマレート（１：０．９）０．７ｇ
（４７％）を得た。ｍ．ｐｔ．：１６２−１６５℃（分
解）。
【０１５１】例２３ ３，４−ジヒドロ−１−メチル−６−［４−（トリフル
オロメチル）フェニル］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン
２．５ｇをメタノール１３０mlと水１３mlの混合溶媒に
アルゴン雰囲気下で溶解した。溶液を撹拌しながら少量
ずつの水素化ホウ素ナトリウム（全量１．０ｇ）で処理
し、室温で一夜撹拌した。その後、真空下にメタノール
を留去し、残渣を塩化メチレン１００mlにとり、１０％
アンモニア水溶液８０mlで洗浄した。分液し、水層を塩
化メチレンそれぞれ５０mlで二回抽出した。有機層を合
せ、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。粗生
成物の黄褐色油状物２．５ｇを、２０倍量のエタノール
に溶解し、１．１当量の飽和フマール酸エタノール溶液
で処理し、容量を４０mlまで濃縮した。１，２，３，４
−テトラヒドロ−１−メチル−６−［４−（トリフルオ
ロメチル）フェニル］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン
フマレート（１：１）２．５ｇ（７０％）を得た。ｍ．
ｐｔ．：１８０−１８３℃（分解）。
【０１５２】例２４ ６−（３，４−ジクロロフェニル）−３，４−ジヒドロ
−１−メチルピロロ［１，２−ａ］ピラジン１．８ｇを
アルゴン雰囲気下でメタノール１００mlと水１０mlの混
合溶媒に溶解した。この溶液を撹拌しながら少量ずつの
水素化ホウ素ナトリウム（全量０．７ｇ）で処理し、室
温で一夜撹拌した。その後、真空下にメタノールを留去
し、残渣を塩化メチレン１５０mlにとり、１０％アンモ
ニア水溶液６５mlで洗浄した。分液し、水層を塩化メチ
レンそれぞれ７０mlで二回抽出した。有機層を合せ、硫
酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。粗生成物の
褐色油状物１．８ｇを、２０倍量のエタノールに溶解
し、１．１当量の飽和フマール酸エタノール溶液で処理
した。６−（３，４−ジクロロフェニル）−１，２，
３，４−テトラヒドロ−１−メチルピロロ［１，２−
ａ］ピラジン フマレート（２：１）２．０ｇ（９２
％）を得た。ｍ．ｐｔ．：２２４−２２６℃（分解）。
【０１５３】例２５ ３，４−ジヒドロ−１−メチル−６−ｐ−トリルピロロ
［１，２−ａ］ピラジン１．８ｇをアルゴン雰囲気下で
メタノール１００mlと水１０mlの混合溶媒に溶解した。
この溶液を撹拌しながら少量ずつの水素化ホウ素ナトリ
ウム（全量０．９ｇ）で処理し、室温で一夜撹拌した。
その後、真空下にメタノールを留去し、残渣を塩化メチ
レン１５０mlにとり、１０％アンモニア水溶液１００ml
で洗浄した。分液し、水層を塩化メチレンそれぞれ７０
mlで二回抽出した。有機層を合せ、硫酸マグネシウムで
乾燥し、溶媒を留去した。粗生成物の褐色油状物１．７
ｇを、２５倍量の熱エタノールに溶解し、１．１当量の
飽和フマール酸エタノール溶液の熱溶液で処理した。
１，２，３，４−テトラヒドロ−１−メチル−６−ｐ−
トリルピロロ［１，２−ａ］ピラジン フマレート
（１：１）２．１ｇ（７９％）を得た。ｍ．ｐｔ．：１
９６−１９８℃（分解）。
【０１５４】例２６ ６−（３，４−ジメトキシフェニル）−３，４−ジヒド
ロ−１−メチルピロロ［１，２−ａ］ピラジン１．３ｇ
をアルゴン雰囲気下でメタノ−ル８０mlと水１０mlの混
合溶媒に溶解した。溶液を撹拌しながら少量ずつの水素
化ホウ素ナトリウム（全量０．６ｇ）で処理し、室温で
一夜撹拌した。その後、真空下にメタノールを留去し、
残渣を塩化メチレン１００mlに溶解し、１０％アンモニ
ア水溶液１００mlで洗浄した。分液し、水層を塩化メチ
レンそれぞれ５０mlで二回抽出した。有機層を合せ、硫
酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。粗生成物の
黄褐色油状物１．３ｇを、シリカゲル６０ｇ、溶離剤と
して塩化エチレン／メタノール（４９：１）によるクロ
マトグラフィに付した。この生成物の黄色油状物０．９
ｇを、２０倍量のエタノールに溶解し、１．１当量の飽
和フマール酸エタノール溶液で処理し、容量を１０mlま
で濃縮し、酢酸エチル４０mlで処理した。６−（３，４
−ジメトキシフェニル）−１，２，３，４−テトラヒド
ロ−１−メチルピロロ［１，２−ａ］ピラジン フマレ
ート（１：０．６）０．５ｇ（３７％）を得た。ｍ．ｐ
ｔ．：１７２−１７５℃（分解）。さらに、４０倍量の
エタノ−ルから再結晶し、フマレート（２：１）を得
た。ｍ．ｐｔ．：１７８−１８０℃（分解）。
【０１５５】例２７ 粗生成物の６−［ｐ−（ベンジルオキシ）フェニル］−
３，４−ジヒドロ−１−メチルピロロ［１，２−ａ］ピ
ラジン２．８ｇをアルゴン雰囲気下でメタノール１５０
ml、水１５ml及び塩化メチレン２５mlの混合溶媒に溶解
した。溶液を撹拌しながら少量ずつの水素化ホウ素ナト
リウム（全量１．０ｇ）で処理し、室温で一夜撹拌し
た。その後、真空下にメタノールを留去し、残渣を塩化
メチレン１５０mlにとり、１０％アンモニア水溶液１０
０mlと共に３０分間撹拌した。分液し、水層を塩化メチ
レンそれぞれ７０mlで二回抽出した。有機層を合せ、硫
酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。粗生成物の
褐色油状物２．７ｇを、シリカゲル６０ｇ、溶離剤とし
て塩化エチレン／メタノール（４９：１）によるクロマ
トグラフィに付した。この生成物の淡灰褐色固体１．０
ｇを、３５倍量のエタノールと５倍量の塩化メチレンの
混合溶媒に熱時溶解し、１．１当量の飽和フマール酸エ
タノール溶液で処理した。６−［ｐ−（ベンジルオキ
シ）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−
メチルピロロ［１，２−ａ］ピラジン フマレート
（２：１）０．８ｇ（２４％）を得た。ｍ．ｐｔ．：１
７２−１７４℃（分解）。
【０１５６】例２８ ６−［ｐ−（シクロペンチルオキシ）フェニル］−３，
４−ジヒドロ−１−メチルピロロ［１，２−ａ］ピラジ
ン１．５ｇをアルゴン雰囲気下でメタノール１００mlと
水１０ml及び塩化メチレン２５mlの混合溶媒に溶解し
た。この溶液を撹拌しながら少量ずつの水素化ホウ素ナ
トリウム（全量０．６ｇ）で処理し、室温で一夜撹拌し
た。その後、真空下にメタノールを留去し、残渣を塩化
メチレン１００mlにとり、１０％アンモニア水溶液１０
０mlで洗浄した。分液し、水層を塩化メチレンそれぞれ
６０mlで二回抽出した。有機層を合せ、硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、溶媒を留去した。粗生成物の褐色油状物
１．６ｇを、２０倍量の熱エタノールに溶解し、熱時
１．１当量の飽和フマール酸エタノール溶液で処理し
た。６−［ｐ−（シクロペンチルオキシ）フェニル］−
１，２，３，４−テトラヒドロ−１−メチルピロロ
［１，２−ａ］ピラジン フマレート（２：１）１．２
ｇ（６６％）を得た。ｍ．ｐｔ．：１７２−１７４℃
（分解）。
【０１５７】例２９ ５，６，１０，１１−テトラヒドロ−８−メチルベンズ
［ｇ］ピラジノ［１，２−ａ］インドール０．６ｇをエ
タノール２５mlと水２．５mlの混合溶媒にアルゴン雰囲
気下で溶解した。溶液を撹拌しながら少量ずつの水素化
ホウ素ナトリウム（全量０．３ｇ）で処理し、室温で一
夜撹拌した。その後、真空下にメタノールを留去し、残
渣を塩化メチレン５０mlにとり、１０％アンモニア水溶
液５０mlで洗浄した。分液し、水層を塩化メチレンそれ
ぞれ２０mlで二回抽出した。有機層を合せ、硫酸マグネ
シウムで乾燥し、溶媒を留去した。粗生成物の褐色固体
０．５ｇを、２０倍量のエタノールに溶解し、１．１当
量の飽和フマール酸エタノール溶液で処理した。５，
６，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロ−８−メチルベ
ンズ［ｇ］ピラジノ［１，２−ａ］インドール フマレ
ート（１：１）０．２ｇ（２４％）を得た。ｍ．ｐ
ｔ．：１８１−１８４℃（分解）。
【０１５８】例３０ ４−クロロ−５，６，１０，１１−テトラヒドロ−８−
メチルベンズ［ｇ］ピラジノ［１，２−ａ］インドール
２．１ｇをメタノール７０mlと水７mlの混合溶媒にアル
ゴン雰囲気下で溶解した。この溶液を撹拌しながら少量
ずつの水素化ホウ素ナトリウム（全量０．９ｇ）で処理
し、室温で一夜撹拌した。その後、真空下にメタノール
を留去し、残渣を塩化メチレン７０mlにとり、１０％ア
ンモニア水溶液１００mlで洗浄した。分液し、水層を塩
化メチレンそれぞれ４０mlで二回抽出した。有機層を合
せ、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。粗生
成物の黄色無定形物１．９ｇを、２０倍量の熱エタノー
ルに溶解し、熱時１．１当量の飽和フマール酸エタノー
ル溶液で処理した。４−クロロ−５，６，８，９，１
０，１１−ヘキサヒドロ−８−メチルベンズ［ｇ］ピラ
ジノ［１，２−ａ］インドール フマレート（１：１）
２．３ｇ（７８％）を得た。ｍ．ｐｔ．：１９９℃（分
解）。
【０１５９】例３１ ３−クロロ−５，６，１０，１１−テトラヒドロ−８−
メチルベンズ［ｇ］ピラジノ［１，２−ａ］インドール
０．９ｇをメタノール４０mlと水４mlの混合溶媒にアル
ゴン雰囲気下で溶解した。この溶液を撹拌しながら少量
ずつの水素化ホウ素ナトリウム（全量０．４ｇ）で処理
し、室温で一夜撹拌した。その後、真空下にメタノール
を留去し、残渣を塩化メチレン５０mlにとり、１０％ア
ンモニア水溶液５０mlで洗浄した。分液し、水層を塩化
メチレンそれぞれ３０mlで二回抽出した。有機層を合
せ、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。粗生
成物の橙色固体０．９ｇを、４０倍量の熱エタノールに
溶解し、熱時１．１当量の飽和フマール酸エタノール溶
液で処理した。３−クロロ−５，６，８，９，１０，１
１−ヘキサヒドロ−８−メチルベンズ［ｇ］ピラジノ
［１，２−ａ］インドール フマレート（１：１）１．
０ｇ（７８％）を得た。ｍ．ｐｔ．：２０２−２０３℃
（分解）。
【０１６０】例３２ ２−クロロ−５，６，１０，１１−テトラヒドロ−８−
メチルベンズ［ｇ］ピラジノ［１，２−ａ］インドール
１．１ｇをメタノール５０mlと水５mlの混合溶媒にアル
ゴン雰囲気下で溶解した。溶液を撹拌しながら少量ずつ
の水素化ホウ素ナトリウム（全量０．５ｇ）で処理し、
室温で一夜撹拌した。その後、真空下にメタノールを留
去し、残渣を塩化メチレン５０mlにとり、１０％アンモ
ニア水溶液５０mlで洗浄した。分液し、水層を塩化メチ
レンそれぞれ３０mlで二回抽出した。有機層を合せ、硫
酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。粗生成物の
橙色固体１．１ｇを、２５倍量の熱エタノールに溶解
し、１．１当量の飽和フマール酸エタノール溶液の熱溶
液で処理した。２−クロロ−５，６，８，９，１０，１
１−ヘキサヒドロ−８−メチルベンズ［ｇ］ピラジノ
［１，２−ａ］インドール フマレート（２：１）１．
０ｇ（７４％）を得た。ｍ．ｐｔ．：１９８−２００℃
（分解）。
【０１６１】例３３ ５，６，１０，１１−テトラヒドロ−５，８−ジメチル
ベンズ［ｇ］ピラジノ［１，２−ａ］インドール２．０
ｇをメタノール８０mlと水８mlの混合溶媒にアルゴン雰
囲気下で溶解した。この溶液を撹拌しながら少量ずつの
水素化ホウ素ナトリウム（全量０．９ｇ）で処理し、室
温で一夜撹拌した。その後、真空下にメタノールを留去
し、残渣を塩化メチレン１００mlにとり、１０％アンモ
ニア水溶液１００mlで洗浄した。分液し、水層を塩化メ
チレンそれぞれ５０mlで二回抽出した。有機層を合せ、
硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。粗生成物
の黄褐色油状物２．０ｇを、２５倍量の熱エタノールに
溶解し、１．１当量の飽和フマール酸エタノール溶液の
熱溶液で処理した。５，６，８，９，１０，１１−ヘキ
サヒドロ−５，８−ジメチルベンズ［ｇ］ピラジノ
［１，２−ａ］インドール フマレート（１：１）２．
４ｇ（８１％）を得た。ｍ．ｐｔ．：１９６−１９９
℃。
【０１６２】例３４ ３，４−ジヒドロ−１−メチル−６−フェニルピロロ
［１、２−ａ］ピラジン０．６ｇをエタノール１０mlに
溶解し、アルゴン雰囲気下にヨウ化メチル０．９mlで処
理した。溶液を一夜煮沸し、冷却し、分離した結晶を濾
別した。３，４−ジヒドロ−１，２−ジメチル−６−フ
ェニルピロロ［１、２−ａ］ピラジニウムヨ−ジド０．
８ｇ（７８％）を得た。ｍ．ｐｔ．：２１３−２１６℃
（分解）。
【０１６３】ｂ）３，４−ジヒドロ−１，２−ジメチル
−６−フェニルピロロ［１、２−ａ］ピラジニウム ヨ
−ジド０．４ｇをアルゴン雰囲気下にメタノール２０ml
と水０．５mlの混合溶媒に溶解し、水素化ホウ素ナトリ
ウム０．２ｇを添加した後、室温で１５分間撹拌した。
メタノールを真空下に留去し、残渣を塩化メチレン５０
ml及び１０％アンモニア水溶液２０mlと共に暫時撹拌し
た。水層をそれぞれ塩化メチレン５０mlで二回抽出し
た。有機抽出層を合せ、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶
媒を留去した。粗生成物の黄色油状物０．２ｇを、２５
倍量のエタノールにとり、２当量の飽和フマール酸エタ
ノール溶液で処理し、容量を２mlまでに濃縮し、酢酸エ
チル５mlと共に煮沸した。１，２，３，４−テトラヒド
ロ−１，２−ジメチル−６−フェニルピロロ［１、２−
ａ］ピラジン フマレ−ト（１：１）０．２ｇ（５１
％）を得た。ｍ．ｐｔ．：１２７−１２８℃（分解）。
【０１６４】例３５ ３，４−ジヒドロ−６−（ｐ−メトキシフェニル）−１
−メチルピロロ［１、２−ａ］ピラジン２０．９ｇをア
ルゴン雰囲気下で撹拌しながら４８％臭化水素酸５００
mlと共に１時間３０分煮沸した。臭化水素酸を真空下に
除去し、残渣をメタノ−ル１００mlを加えた酢酸エチル
９００mlに溶解した。溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液５００mlと２N 水酸化ナトリウム水溶液１００mlと
の混合物と共に１５分間撹拌した。水層を２N 塩酸でpH
８〜９とし、酢酸エチル／メタノール（９：１）の混合
溶媒それぞれ５００mlで四回抽出した。水層を２N 塩酸
で中和（pH＝７）し、酢酸エチル１０００mlで一夜連続
抽出した。有機層を濾過し、合せ、１５０mlまで濃縮し
た。次いで、酢酸エチルを加え、その懸濁液を煮沸し、
冷蔵庫に一夜保持した。粗生成物１６．３ｇを濾別し
た。それの１．６ｇを、５０倍量のメタノール及び１０
倍量の塩化メチレンに溶解し、１．１当量のフマール酸
メタノール２０ml溶液で処理した。３，４−ジヒドロ−
６−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルピロロ
［１、２−ａ］ピラジン フマレート（１：１）１．８
ｇ（６２％）を得た。ｍ．ｐｔ．：２０９−２１３℃
（分解）。
【０１６５】例３６ ３，４−ジヒドロ−６−（４−ヒドロキシフェニル）−
１−メチルピロロ［１、２−ａ］ピラジン５．０ｇ、塩
化メチレン１００ml、臭化ベンジル５．３ml及びベンジ
ルトリブチルアンモニウムブロマイド０．８ｇをアルゴ
ン雰囲気下で水酸化ナトリウム１．８ｇを水１００mlに
溶解した溶液に順次加えた。この混合物を還流下に一夜
煮沸し、次いで冷却した。塩化メチレン１００ml及び水
１００mlを加えた後、分液し、水層を塩化メチレンそれ
ぞれ１００mlで二回抽出した。有機層を合せ、硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣の褐色油状物
１０．３ｇを、シリカゲル５００ｇ、溶離剤として塩化
メチレン／メタノール（９９：１から９：１）によるク
ロマトグラフィに付した。粗生成物の褐色無定形物質
４．９ｇを１０倍量の熱エタノールに溶解し、１．１当
量の飽和フマール酸エタノール溶液で処理した。生成物
の黄色結晶の２．２ｇを２０倍量のエタノールから再結
晶した。６−［ｐ−（ベンジルオキシ）フェニル］−
３，４−ジヒドロ−１−メチルピロロ［１、２−ａ］ピ
ラジン フマレート（１：１）１．８ｇ（１９％）を得
た。ｍ．ｐｔ．：１６５−１６８℃（分解）。
【０１６６】例３７ 炭酸カリウム５．３ｇと臭化シクロペンタン４．１mlを
アルゴン雰囲気下撹拌しながら３，４−ジヒドロ−６−
（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルピロロ［１，
２−ａ］ピラジン４．３ｇをジメチルホルムアミド８０
mlに溶解した溶液に順次加えた。混合物を８５℃で６５
時間、１００℃で２４時間撹拌し、次いで冷却した。混
合物に水６００mlを加えた後、酢酸エチルそれぞれ２５
０mlで三回抽出した。有機層を水と飽和食塩水（１：
１）の混合溶液３００mlで洗浄し、合せ、硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣の褐色油状物５．
３ｇを、シリカゲル１５０ｇ、溶離剤として塩化メチレ
ン／メタノール（４９：１から２４：１）によるクロマ
トグラフィに付した。粗生成物３．０ｇの１．５ｇを３
０倍量の熱エタノールに溶解し、１．１当量の飽和フマ
ール酸エタノール溶液の熱溶液で処理した。酢酸エチル
３０mlを添加して、６−［ｐ−（シクロペンチルオキ
シ）フェニル］−３，４−ジヒドロ−１−メチルピロロ
［１、２−ａ］ピラジン フマレート（１：１）１．４
ｇ（３６％）を得た。ｍ．ｐｔ．：１５５−１５７℃
（分解）。
【０１６７】例３８ ａ）１，２−ジフェニルエタノン（Ｅ／Ｚ）ジメチルヒ
ドラゾン４５．７ｇをアルゴン雰囲気下に無水テトラヒ
ドロフラン５００mlに溶解し、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テ
トラメチレンジアミン３４．５mlで処理した。反応溶液
を−７０℃に冷却し、１．６N のｎ−ブチルリチウム−
ヘキサン溶液１２５ml中に撹拌しながら３０分間にわた
り滴下した。混合物を−７０℃でさらに３０分間撹拌
し、次いでブロモアセトアルデヒドジメチルアセタール
２７．１mlを−３０℃で滴下した。さらに、反応混合物
を−３０℃で２時間、室温で１６時間撹拌した。次い
で、反応混合物を水５００mlで加水分解し、酢酸エチル
それぞれ２５０mlで二回抽出した。有機層を合せ、硫酸
マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。粗生成物の黄
色油状物７１ｇを蒸留した。４，４−ジメトキシ−１，
２−ジフェニル−１−ブタノン（Ｅ／Ｚ）ジメチルヒド
ラゾン２０．９ｇ（３３％）を得た。ｂ．ｐ．：１１４
−１１６／０．０３ｍｂａｒ．
【０１６８】ｂ）４，４−ジメトキシ−１，２−ジフェ
ニル−１−ブタノン（Ｅ／Ｚ）ジメチルヒドラゾン１
８．５ｇをアルゴン雰囲気下でテトラヒドロフラン１２
５mlに溶解し、室温で撹拌しながら２N 塩酸２５０mlで
処理し、室温で一夜撹拌した。反応混合物を塩化メチレ
ン４００mlで一回、それぞれ２００mlで二回抽出した。
有機層を合せ、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去
した。残渣の黄色油状物１５．２ｇをさらには精製せず
に酢酸６０mlに溶解し、アルゴン雰囲気下に撹拌しなが
らＮ−アセチルエチレンジアミン６．５ｇを酢酸４０ml
に溶解した溶液に加えた。エタノール３５０mlを加えた
後、反応溶液を室温で１時間撹拌し、溶媒と酢酸を真空
下に留去した。残渣を塩化メチレン２５０mlにとり、飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液２５０mlと２N 水酸化ナト
リウム１３０mlの混合溶液で洗浄した。水層をそれぞれ
塩化メチレン１００mlで三回逆抽出した。有機層を合
せ、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣
の褐色油状物 １６．８ｇを、シリカゲル５００ｇ、溶
離剤として酢酸エチル／ヘキサン（２：１）によるクロ
マトグラフィに付した。淡黄色無定形固体としてＮ−
［２−［２，３−ジフェニルピロロール−１−イル］エ
チル］アセトアミド５．８ｇ（３０％）を得た。Ｍ／
Ｓ：ｍ／ｅ＝３０４（Ｍ+ ）。
【０１６９】ｃ）Ｎ−［２−［２，３−ジフェニルピロ
ロール−１−イル］エチル］アセトアミド５．８ｇを、
アルゴン雰囲気下でオキシ塩化リン２５mlと処理し、還
流下に１時間煮沸した。この混合物を０℃で２N 水酸化
ナトリウム水溶液１００mlと２８％水酸化ナトリウム水
溶液１５０mlで加水分解し、水１５００mlで希釈し、塩
化メチレン（１×３００ml、３×１５０ml）で逆抽出し
た。有機層を合せ、飽和食塩水１００mlで一回洗浄し、
硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。粗生成物
５．５ｇの３．５ｇを、２５倍量のエタノールに溶解
し、１．１当量の飽和フマール酸エタノール溶液で処理
した。酢酸エチル５０mlを添加して３，４−ジヒドロ−
６、７−ジフェニル−１−メチルピロロ［１，２−ａ］
ピラジンフマレート（１：１）３．６ｇ（７４％）を得
た。ｍ．ｐｔ．：１６８−１７０℃（分解）。
【０１７０】例３９ ３，４−ジヒドロ−６、７−ジフェニル−１−メチルピ
ロロ［１，２−ａ］ピラジン２．０ｇをアルゴン雰囲気
下でメタノール１００mlと水１０mlの混合溶媒に溶解し
た。この溶液を撹拌しながら少量ずつの水素化ホウ素ナ
トリウム（全量０．７ｇ）で処理し、室温で一夜撹拌し
た。その後、真空下にメタノールを留去し、残渣を塩化
メチレン１５０mlにとり、１０％アンモニア水溶液１０
０mlで洗浄した。分液し、水層を塩化メチレンそれぞれ
６０mlで二回抽出した。有機層を合せ、硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、溶媒を留去した。粗生成物の黄色樹脂２．
０ｇを、２０倍量のエタノールに溶解し、１．１当量の
飽和フマール酸エタノール溶液と共に暫時煮沸した。
６、７−ジフェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−
１−メチルピロロ［１，２−ａ］ピラジン フマレート
（２：１）２．１ｇ（８６％）を得た。ｍ．ｐｔ．：１
８７−１９０℃（分解）。
【０１７１】例４０ ａ）１．６N のｎ−ブチルリチウム−ヘキサンに溶液を
アルゴン雰囲気下に−７０℃で撹拌しながらジイソプロ
ピルアミン７．１mlを無水テトラヒドロフラン２００ml
に溶解した溶液に滴下した。この反応混合物を０℃で１
５分間撹拌し、次いで−７０℃に再び冷却してヘキサメ
チルリン酸トリアミド３０mlと３（１，３−ジオキソラ
ン−２−イル）プロピオフェノン９．５ｇとを無水テト
ラヒドロフラン１０mlに溶解した溶液で処理し、１５分
間撹拌した。−７０℃でヨウ化メチル３．２mlを加えた
後、混合物を室温に戻し２時間撹拌した。反応混合物を
飽和塩化アンモニウム水溶液１００mlに投入し、酢酸エ
チル２００mlで一回、それぞれ１５０mlで二回抽出し
た。有機層を水１００mlで洗浄し、合せ、硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、濾過し、溶媒を留去した。残渣の褐色油
状物２３．４ｇを、シリカゲル７５０ｇ、溶離剤として
ヘキサン／酢酸エチル（４：１から２：１）によるクロ
マトグラフィに付した。３−（１，３−ジオキソラン−
２−イル）−２−メチルプロピオフェノン７．１ｇ（７
０％）を得た。
【０１７２】ｂ）３−（１，３−ジオキソラン−２−イ
ル）−２−メチルプロピオフェノン７．１ｇをアルゴン
雰囲気下に撹拌しながらＮ−アセチルエチレンジアミン
６．６ｇを酢酸１００mlに溶解した溶液に加えた。この
反応溶液を１８時間煮沸しし、次いで酢酸を真空下に留
去した。残渣を塩化メチレン２００mlにとり、飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液１００mlと２N 水酸化ナトリウム
水溶液１６０mlの混合溶液で洗浄した。水層を塩化メチ
レンそれぞれ１００mlで二回逆抽出した。有機層を合
せ、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣
の褐色油状物７．６ｇを、シリカゲル３５０ｇ、溶離剤
として酢酸エチル／ヘキサン（１：３から２：１）によ
るクロマトグラフィに付した。褐色無定形固体としてＮ
−［２−［３−メチル−２−フェニルピロロール−１−
イル］エチル］アセトアミド４．６ｇ（５９％）を得
た。Ｍ／Ｓ：ｍ／ｅ＝２４２（Ｍ+ ）。
【０１７３】ｃ）Ｎ−［２−［３−メチル−２−フェニ
ルピロロール−１−イル］エチル］アセトアミド２．６
ｇとオキシ塩化リン２０mlとをアルゴン雰囲気下に処理
し、１時間還流下に煮沸した。反応混合物を０℃で２N
水酸化ナトリウム水溶液１００mlと２８％水酸化ナトリ
ウム水溶液１００mlとで加水分解し、水１０００mlを加
え、塩化メチレン（１×３００ml、２×１５０ml）で抽
出した。有機層を合せ、水１００mlで洗浄し、硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。粗生成物２．１ｇ
を２５倍量のエタノールに沸騰温度で溶解し、１．１当
量の飽和フマール酸エタノール溶液で処理した。酢酸エ
チル５０mlを添加して、２．０ｇの淡黄色結晶を分離
し、酢酸エチル／エタノール（１：１）から再結晶し
た。３，４−ジヒドロ−１，７−ジメチル−６−フェニ
ルピロロ［１，２−ａ］ピラジン フマレート（２：
３）１．３ｇ（３０％）を得た。ｍ．ｐｔ．：１５７−
１５９℃（分解）。
【０１７４】例４１ ３，４−ジヒドロ−１、７−ジメチル−１−フェニルピ
ロロ［１，２−ａ］ピラジン０．６ｇをアルゴン雰囲気
下でメタノール４０mlと水４mlの混合溶媒に溶解した。
この溶液を撹拌しながら少量ずつの水素化ホウ素ナトリ
ウム（全量０．３ｇ）で処理し、室温で一夜撹拌した。
その後、真空下にメタノールを留去し、残渣を塩化メチ
レン５０mlにとり、１０％アンモニア水溶液５０mlで洗
浄した。分液し、水層を塩化メチレンそれぞれ３０mlで
二回抽出した。有機層を合せ、硫酸マグネシウムで乾燥
し、溶媒を留去した。粗生成物の黄色無定形固体０．６
ｇを、２５倍量のエタノールに溶解し、１．１当量の飽
和フマール酸エタノール溶液で処理した。１，２，３，
４−テトラヒドロ−１、７−ジメチル−６−フェニルピ
ロロ［１，２−ａ］ピラジン フマレート（２：１）
０．５ｇ（６３％）を得た。ｍ．ｐｔ．：１５２−１５
４℃（分解）。
【０１７５】例４２ ａ）３−フェニルフラン４．２ｇをアルゴン雰囲気下で
無水テトラヒドロフラン１００mlに溶解した。この溶液
を撹拌しながら少量ずつのＮ−ブロモスクシンイミド
（全量５．２ｇ）で処理した。室温で２時間撹拌した
後、さらにＮ−ブロモスクシンイミド０．２ｇで処理
し、１時間撹拌した。次いで、溶液の容量を約２０mlま
で濃縮し、ペンタン１００mlで処理し、分離したスクシ
ンイミドを濾別した。濾液を１％炭酸水素ナトリウム水
溶液それぞれ１００mlで二回洗浄し、少量の炭酸カルシ
ウムとヒドロキノンとを添加した硫酸ナトリウムで乾燥
した。混合物を濾過し、濾液を１０mlまで濃縮し、無水
テトラヒドロフランを加えて１００mlにした。この溶液
をさらに精製せずにアルゴン雰囲気下で−７８℃に冷却
し、撹拌しながらＮ−，Ｎ−，Ｎ’，Ｎ’テトラメチル
エチレンジアミン８．７ｇと１．６N のｎ−ブチルリチ
ウム−ヘキサン溶液３７mlとで処理し、−７８℃で１時
間撹拌した。次いで、ヨウ化メチル３．１mlを−５０℃
と−３０℃の間で滴下し、溶液を−２０℃で３０分間撹
拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液１００mlと水４０
mlを加えて処理し、それぞれ酢酸エチル１００mlで三回
抽出した。有機層を合せ、硫酸マグネシウムで乾燥し、
濾過し、濃縮した。残渣の褐色油状物４．６ｇを、酸化
アルミニウム（中性、III ）１００ｇ、溶離剤としてヘ
キサンによるクロマトグラフィに付した。黄色油状物
４．０ｇを分離し、乾燥アセトニトリル８０mlにアルゴ
ン雰囲気下に溶解し、室温で酢酸とｐ−トルエンスルフ
ォン酸との混合酸無水物７．９ｇと共に４時間撹拌し
た。次いで、混合物を飽和炭酸水素ナトリウム１５０ml
とジエチルエーテル１５０mlと共に３０分間撹拌した。
分液し、水層をジエチルエーテルそれぞれ１００mlで二
回抽出した。有機層を合せ、水それぞれ５０mlで二回洗
浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残
渣の褐色油状物４．２ｇを、シリカゲル２００ｇ、溶離
剤としてジエチルエ−テル／ヘキサン（１：５）による
クロマトグラフィに付した。２−アセチル−５−メチル
−４−フェニルフラン１．９ｇ（１８％）を得た。Ｍ
Ｓ：（ｍ／ｅ）＝２００（Ｍ+ ）。
【０１７６】ｂ）２−アセチル−５−メチル−４−フェ
ニルフラン１．９ｇを１，２−エタンジアミン６．３ｇ
と水０．６mlと共にアルゴン雰囲気下に１５０℃で１時
間加熱した。冷却した後、混合物を水５００mlに投入
し、塩化メチレンそれぞれ８０mlで三回抽出した。有機
層を合せ、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去し
た。残渣の褐色油状物１．９ｇを、酸化アルミニウム
（中性、III ）１００ｇ、溶離剤として塩化エチレンに
よるクロマトグラフィに付した。粗生成物１．２ｇ（５
６％）の０．６ｇを２０倍量のエタノールに溶解し、
１．１当量の飽和フマール酸エタノール溶液で処理し
た。３，４−ジヒドロ−１−ジメチル−６−フェニルピ
ロロ［１，２−ａ］ピラジン フマレート（１：１）
０．４ｇを得た。ｍ．ｐｔ．：１８０−１８２℃（分
解）。
【０１７７】例４３ ３，４−ジヒドロ−１、６−ジメチル−７−フェニルピ
ロロ［１，２−ａ］ピラジン０．５ｇをアルゴン雰囲気
下でメタノール２０mlと水２mlの混合溶媒に溶解した。
この溶液を撹拌しながら少量ずつの水素化ホウ素ナトリ
ウム（全量０．２５ｇ）で処理し、室温で一夜撹拌し
た。その後、真空下にメタノールを留去し、残渣を塩化
メチレン５０mlにとり、１０％アンモニア水溶液５０ml
で洗浄した。分液し、水層を塩化メチレンそれぞれ３０
mlで二回抽出した。有機層を合せ、硫酸マグネシウムで
乾燥し、溶媒を留去した。粗生成物の黄色油状物０．６
ｇを、２０倍量のエタノールに溶解し、１．１当量の飽
和フマール酸エタノール溶液で処理した。１，２，３，
４−テトラヒドロ−１、６−ジメチル−７−フェニルピ
ロロ［１，２−ａ］ピラジン フマレート（１：１）
０．５ｇ（６６％）を得た。ｍ．ｐｔ．：１９６−１９
７℃（分解）。
【０１７８】例４４ ジエチル アゾジカルボキレートを室温でアルゴン雰囲
気下に撹拌しながら３，４，ジヒドロ−６−（４−ヒド
ロキシフェニル）−１−メチルピロロ［１，２−ａ］ピ
ラジン５．０ｇ、エンドノルボネオール２．５ｇ及びト
リフェニルホスフィン８．７ｇを無水テトラヒドロフラ
ン２５０mlに溶解した溶液に加えた。反応混合物を２４
時間煮沸し、次いで冷却し、水１００mlで処理した。混
合物を酢酸エチル２００mlで一回、それぞれ１００mlで
二回抽出した。有機層を飽和食塩水１００mlで洗浄し、
合せ、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残
渣の褐色油状物２４．８ｇを、シリカゲル５００ｇ、溶
離剤として塩化エチレン／メタノール（１００：１から
１０：１）によるクロマトグラフィに付した。粗生成物
４．８ｇの２．８ｇを、２０倍量のエタノールに溶解
し、１．１当量の飽和フマール酸エタノール溶液で処理
した。酢酸エチル５０mlを添加して３，４，ジヒドロ−
１−メチル−６−［ｐ−（２−オキソノルボニルオキ
シ）フェニル］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン フマレ
ート（１：１）３．１ｇを得た。ｍ．ｐｔ．：１６２−
１６３℃（分解）。
【０１７９】例４５ ３，４−ジヒドロ−１−メチル−６−［ｐ−（２−エト
キシノルボルニルオキシ）フェニル］ピロロ［１、２−
ａ］ピラジン２．０ｇをアルゴン雰囲気下にメタノール
１００ml及び水０．５mlの混合溶媒に溶解し、撹拌しな
がら少量ずつの水素化ホウ素ナトリウム（全量０．７
ｇ）で処理した後、室温で一夜撹拌した。メタノールを
真空下に留去し、残渣を塩化メチレン１００mlにとり、
１０％アンモニア水溶液１００mlで洗浄した。分液し、
水層を塩化メチレンそれぞれ５０mlで二回抽出した。有
機抽出層を合せ、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留
去した。粗生成物のピンク色無定形固体１．６ｇを、２
０倍量のエタノールに溶解し、１．１当量の飽和フマー
ル酸エタノール溶液で処理した。ピンク色結晶１．２ｇ
を５０mlのエタノールから再結晶して、１，２，３，４
−テトラヒドロ−１−メチル−６−［ｐ−（２−エキソ
ノルボルニルオキシ）フェニル］ピロロ［１、２−ａ］
ピラジン フマレ−ト（２：１）０．９ｇ（３８％）を
得た。ｍ．ｐｔ．：１７７−１８０℃（分解）。
【０１８０】例４６ ａ）Ｎ−［２−［２−（ｐ−メトキシフェニル）ピロー
ル−１−イル］エチル］アセトアミド１０．４ｇをアル
ゴン雰囲気下で塩化メチレン１５０mlに溶解し、−１５
℃に冷却し、この温度で撹拌しながら三臭化ホウ素１
１．６mlを塩化メチレン９０mlに溶解した溶液で処理し
た。混合物を−１５℃で１時間、０℃で２時間、室温で
一夜撹拌した。溶液を−１０℃で２N 水酸化ナトリウム
水溶液２７０mlで処理し、室温で１時間撹拌した。この
反応混合物に塩化メチレン２００mlを加えた後、２N 塩
酸７０mlでpH＝８とした。分液し、水層を塩化メチレン
それぞれ１５０mlで二回抽出した。有機層を合せ、硫酸
マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣の褐色油
状物８．２ｇを、シリカゲル２５０ｇ、溶離剤として塩
化メチレン／メタノール（５０：１から２０：１）によ
るクロマトグラフィに付した。無色無定形固体としてＮ
−［２−［２−（ｐ−ヒドロキシフェニル）ピロール−
１−イル］エチル］アセトアミド５．４ｇ（５５ ％）
を得た。さらには精製せずに次の反応に用いた。
【０１８１】ｂ）Ｎ−［２−［２−（ｐ−ヒドロキシフ
ェニル）ピロ−ル−１−イル］エチル］アセトアミド３
６．０ｇをアルゴン雰囲気下でジオキサン３５０mlと水
３５０mlの混合溶液に溶解し、室温でベンジルクロロホ
ーメート４４mlと炭酸水素ナトリウム５０ｇと共に４時
間撹拌した。次いで、酢酸エチル５００ml及び水５００
mlを加え、分液し、水層を酢酸エチルそれぞれ３００ml
で二回抽出した。有機層を飽和食塩水３００mlで洗浄
し、合せ、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去し
た。残渣の褐色油状物８０．１ｇを、酢酸エチル２５０
mlにとった。分離した炭酸ベンジル ４−［１−（２−
Ｎ−アセチルアミノエチル）ピロ−ル−２−イル］フェ
ニル エステル３５．０ｇ（６３％）を得た。
【０１８２】ｃ）炭酸ベンジル ４−［１−（２−Ｎ−
アセチルアミノエチル）ピロ−ル−２−イル］フェニル
エステル６．４ｇをアルゴン雰囲気下にオキシ塩化リ
ン２０mlで処理し、３０分間煮沸した。冷却した混合物
を氷水２５００ｇに加え、２８％水酸化ナトリウム水溶
液で強塩基性とした。混合物を塩化メチレンそれぞれ２
００mlで四回抽出した。有機層を合せ、硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、溶媒を留去した。粗生成物６．２ｇの０．
８ｇを、２５倍量の熱エタノールに溶解し、熱時１．１
当量の飽和フマール酸エタノール溶液で処理した。炭酸
ベンジル ４−（３，４−ジヒドロ−１−メチルピロロ
［１，２−ａ］ピラジン−６−イル］フェニル エステ
ル フマレート（１：１）０．７ｇ（６７％）を得た。
ｍ．ｐｔ．：１６５−１６７℃（分解）。
【０１８３】例４７ ３，４−ジヒドロ−６−（４−ヒドロキシフェニル）−
１−メチルピロロ［１，２−ａ］ピラジン０．２３ｇを
アルゴン雰囲気下でジメチルアセトアミド１０mlに加
え，０℃に冷却した。この温度で撹拌しながら分散水素
化ナトリウム（６０％）４２mgを加え、０℃で１時間半
撹拌した。次いで、Ｎ−フェニル−ビス−（トリフルオ
ロメタンスルホンイミド）０．３６ｇをテトラヒドロフ
ラン３mlに溶解した溶液を５分間にわたり滴下し、０℃
で１時間撹拌した。次いで、飽和塩化アンモニウム水溶
液２０mlと水１０mlを加えた。混合物を酢酸エチルそれ
ぞれ２５mlで二回抽出した。有機層を１N 炭酸ナトリウ
ム水溶液２０mlと飽和食塩水３０mlで洗浄し、合せ、硫
酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣のオレ
ンジ色油状物０．６５ｇを、シリカゲル３０ｇ、溶離剤
として塩化エチレン／メタノール（５０：１から２０：
１）によるクロマトグラフィに付した。粗生成物の淡黄
色油状物０．２４ｇを、２０倍量のエタノールに溶解
し、１．１当量の飽和フマール酸エタノール溶液で処理
した。酢酸エチル１０mlを添加してトリフルオロメタン
スルホン酸 ４−（３，４−ジヒドロ−１−メチルピロ
ロ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル）フェニル エス
テル フマレート（１：１）０．２ｇ（４２％）を得
た。ｍ．ｐｔ．：１４６℃（分解）。
【０１８４】例４８ トルエンスルホン酸３−ヒドロキシブタン−１−イル
エステル１．８ｇと炭酸カリウム１．８ｇとを室温アル
ゴン雰囲気下で撹拌しながら３，４−ジヒドロ−６−
（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルピロロ［１，
２−ａ］ピラジン１．５ｇを２−ブタノン２０mlに溶解
した溶液に加え、２０時間煮沸した。冷却した反応混合
物を２N 水酸化ナトリウム水溶液１００mlで処理し、塩
化メチレンそれぞれ２００mlで三回抽出した。有機層を
水それぞれ１００mlで二回洗浄し、合せ、硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣の褐色色油状物
２．４ｇを、シリカゲル５０ｇ、溶離剤として塩化エチ
レン／メタノール（５０：１から２０：１）によるクロ
マトグラフィに付した。生成物のオレンジ色の無定形固
体１．２ｇを、２５倍量のエタノールに溶解し、熱時
１．１当量の飽和フマール酸エタノール溶液で処理し
た。４−［４−（３，４−ジヒドロ−１−メチルピロロ
［１，２−ａ］ピラジン−６−イル）フェノキシ］ブタ
ン−２−オール フマレート（１：１）１．５ｇ（９０
％）を得た。ｍ．ｐｔ．：１５６−１５７℃（分解）。
【０１８５】例４９ ａ）３，４−ジヒドロ−６−メトキシ−１（２Ｈ）−ナ
フタレノン１９８ｇをアルゴン雰囲気下にトルエン２０
００mlに溶解し、３−ブテン−２−オール１９３ml、ジ
メチルオキシプロパン２０６ml及びｐ−トルエンスルホ
ン酸１．９ｇで順次に処理した。反応混合物を還流下に
２０時間煮沸し、さらに３−ブテン−２−オール１７５
ml及びジメチルオキシプロパン１８０mlで処理し、さら
に５０時間煮沸した。溶液を冷却した後、飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液５００mlで洗浄し、水層を酢酸エチル
６００mlで一回抽出した。有機層を合せ、硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣の褐色油状物２６
９ｇを、シリカゲル３０００ｇ、溶離剤としてヘキサン
／ジエチルエーテル（５：１）によるクロマトグラフィ
に付した。２−（２−ブテニル）−３，４−ジヒドロ−
６−メトキシ−１−（２Ｈ）ナフタレノン１４７ｇ（５
７ ％）を得た。さらに精製せずに次の反応に用いた。
【０１８６】ｂ）２−（２−ブテニル）−３，４−ジヒ
ドロ−６−メトキシ−１−（２Ｈ）ナフタレノン６５．
３ｇを、アルゴン雰囲気下で塩化メチレン２０００mlと
メタノール５００mlの混合溶媒に溶解し、−７８℃に冷
却し、オゾン化した。反応が完結した後、−７８℃でジ
メチルスルフィド２９mlを加え、一夜にわたり室温まで
戻した。次いで、溶媒を留去した。残渣のオレンジ色の
油状物９７．２ｇを塩化メチレン２０００mlに溶解し、
シリカゲル４００ｇと１０％シュウ酸水溶液８０mlとで
処理し、室温アルゴン雰囲気下で一夜撹拌した。混合物
を濾過し、濾液を濃縮した。残渣の緑色油状物７１．８
ｇをさらに精製せずにアルゴン雰囲気下で塩化メチレン
４００ml溶解し、モレキュラーシーブ４Å２００ｇ及び
Ｎ−アセチルエチレンジアミン３７．１ｇで処理し、一
夜煮沸した。反応混合物を冷却し、セライトパッドで濾
過し、濾液を濃縮した。残渣の褐色結晶性固体９８．０
ｇを、シリカゲル１０００ｇ上で、溶離剤として酢酸エ
チルを用いて濾過し、濾液を３５０mlに濃縮した。Ｎ−
［２−（４，５−ジヒドロ−７−メトキシ−１Ｈ−ベン
ズ［ｇ］インドール−１−イル）エチル］アセトアミド
４８．４ｇ（６０％）を得た。ｍ．ｐｔ．：１３４℃。
【０１８７】ｃ）Ｎ−［２−（４，５−ジヒドロ−７−
メトキシ−１Ｈ−ベンズ［ｇ］インドール−１−イル）
エチル］アセトアミド１４．５ｇを、アルゴン雰囲気下
にオキシ塩化リン５０mlで処理し、５０℃で３０分間撹
拌した。冷却した混合物を氷水５０００ｇに投入し、２
８％水酸化ナトリウム水溶液５００mlで処理した。混合
物を塩化メチレン１０００mlで一回、それぞれ５００ml
で二回抽出し、有機層を合せ、硫酸マグネシウムで乾燥
し、溶媒を留去した。残渣の褐色油状物の１４．６ｇ
を、酸化アルミニウム（中性、III ）２２０ｇ、溶離剤
として塩化メチレンによるクロマトグラフィに付した。
粗生成物１０．３ｇの１．３ｇを、２５倍量のエタノー
ルに溶解し、１．１当量の飽和フマール酸エタノール溶
液で処理した。５，６，１０，１１−テトラヒドロ−３
−メトキシ−８−メチルベンゾ［ｇ］ピラゾノ［１，２
−ａ］インド−ル フマレート（１：１）１．２ｇ（４
９％）を得た。ｍ．ｐｔ．：２０２−２０３℃（分
解）。
【０１８８】例５０ ａ）Ｎ−［２−（４，５−ジヒドロ−７−メトキシ−１
Ｈ−ベンズ［ｇ］インドール−３−イル）エチル］アセ
トアミド４８．８ｇをアルゴン雰囲気下で塩化メチレン
１０００mlに溶解し、−１５℃に冷却し、この温度で撹
拌しながら三臭化ホウ素５０mlを塩化メチレン３００ml
に溶解した溶液で処理した。この混合物を−１５℃で１
時間、０℃で５時間、室温で一夜撹拌した。反応混合物
を−１０℃で２N 水酸化ナトリウム水溶液１０００mlで
処理し、室温で１時間撹拌した。反応混合物に塩化メチ
レン５００mlを加えた後、２N 塩酸２５０mlでpH＝８に
調節した。分液し、水層を塩化メチレンそれぞれ５００
mlで二回抽出した。有機層を合せ、硫酸マグネシウムで
乾燥し、溶媒を留去した。残渣の黄色無定形物３３．２
ｇを、シリカゲル５００ｇ、溶離剤として塩化メチレン
／メタノール（５０：１から２０：１）によるクロマト
グラフィに付した。Ｎ−［２−（４，５−ジヒドロ−７
−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズ［ｇ］インドール−１−イ
ル）エチル］アセトアミド３０．２ｇ（６５ ％）を得
た。さらに精製せずに次の反応に用いた。ＭＳ：（ｍ／
ｅ）＝２７０（Ｍ+ ）。
【０１８９】ｂ）Ｎ−［２−（４，５−ジヒドロ−７−
ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズ［ｇ］インドール−１−イ
ル）エチル］アセトアミド２９．７ｇをアルゴン雰囲気
下でジオキサン３５０mlと水３００mlの混合溶媒に溶解
し、４−ニトロベンジルクロロホーメート２８．４ｇと
炭酸水素ナトリウム２２．２ｇとで処理し、室温で一夜
撹拌した。その後、さらに４−ニトロベンジルクロロホ
ーメート１０．０ｇと炭酸水素ナトリウム７．８ｇを加
え、室温で１時間撹拌した。次いで、酢酸エチル１００
０ml及び水５００mlを加え、分液し、水層を酢酸エチル
それぞれ１０００mlで二回抽出した。有機抽出層を合
せ、硫酸マグネシウムで乾燥し、３００mlの容量まで溶
媒を留去した。炭酸１−（２−Ｎ−アセチルアミノエチ
ル）４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズ［ｇ］−イル ４
−ニトロベンジル エステル３０．５ｇ（６７％）を得
た。ｍ．ｐｔ．：１４４−１４８℃。
【０１９０】ｃ）炭酸１−（２−Ｎ−アセチルアミノエ
チル）４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズ［ｇ］−イル
４−ニトロベンジル エステル４１．２ｇをアルゴン雰
囲気下にオキシ塩化リン１００mlで処理し、３０分間煮
沸した。冷却した混合物を氷水２０リットルに投入し、
２８％水酸化ナトリウム水溶液７００mlで処理した。混
合物を塩化メチレン３リットルで一回、それぞれ１リッ
トルで二回抽出した。有機層を合せ、硫酸マグネシウム
で乾燥し、溶媒を留去した。粗生成物３９．２ｇの１．
５ｇを、２５倍量の熱エタノールに溶解し、熱時１．１
当量の飽和フマール酸エタノール溶液で処理した。炭酸
５，６，１０，１１−テトラヒドロ−８−メチルベンゾ
［ｇ］ピラジノ［１，２−ａ］インドール−３−イル
４−ニトロベンジル エステル フマレート（１：１）
１．５ｇ（７８％）を得た。ｍ．ｐｔ．：１７５−１７
６℃（分解）。
【０１９１】例５１ 炭酸５，６，１０，１１−テトラヒドロ−８−メチルベ
ンゾ［ｇ］ピラジノ［１，２−ａ］インドール−３−イ
ル ４−ニトロベンジル エステル３７．８ｇをアルゴ
ン雰囲気下に塩化メチレン８００mlに溶解し、ｎ−プロ
ピルアミン７５mlを添加し、室温で一夜撹拌した。融点
２５０℃以上の黄土色結晶２１．８ｇが分離した。それ
の０．４ｇをメタノール２０mlに懸濁し、１当量のメタ
ンスルホン酸で処理した。ジエチルエーテル５０mlを添
加して５，６，１０，１１−テトラヒドロ−８−メチル
ベンゾ［ｇ］ピラジノ［１，２−ａ］インドール−３−
オール メタンスルホネート（１：１）０．４ｇを得
た。ｍ．ｐｔ．：＞２４０℃。
【０１９２】例５２ ａ）Ｎ−［２−（４，５−ジヒドロ−５−メチル−１Ｈ
−ベンズ［ｇ］インドール−１−イル）エチル］アセト
アミド５．０ｇをアルゴン雰囲気下にトルエン８０mlに
懸濁し、２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４
−ベンゾキノン４．７ｇで処理し、８０℃で４時間撹拌
した。さらに、２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−
１，４−ベンゾキノン１．０ｇを加え、８０℃でさらに
４時間撹拌した。溶液を冷却し、酸化アルミニウム（中
性、III ）６０ｇ、溶離剤として酢酸エチルを用いて濾
過した。濾液を濃縮して、黄色無定形固体としてＮ−
［２−（５−メチル−１Ｈ−ベンズ［ｇ］インドール−
１−イル）エチル］アセトアミド０．３ｇ（６％）を得
た。
【０１９３】ｂ）Ｎ−［２−（５−メチル−１Ｈ−ベン
ズ［ｇ］インドール−１−イル）エチル］アセトアミド
０．３ｇをアルゴン雰囲気下にオキシ塩化リン３mlで処
理し、１００℃で３０分間加熱した。冷却した混合物を
氷水２５０ｇに加え、２８％水酸化ナトリウム水溶液３
０mlで処理した。混合物を塩化メチレン１００mlで一
回、それぞれ５０mlで二回抽出した。有機層を合せ、硫
酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣の褐色
油状物０．１４ｇを、酸化アルミニウム（中性、III ）
１０ｇ、溶離剤として塩化メチレンよるクロマトグラフ
ィに付した。粗生成物の黄褐色無定形固体９０mgを、エ
タノール１ml及びジエチルエーテル３mlに溶解し、１．
１当量の飽和フマール酸エタノール溶液で処理した。１
０，１１−ジヒドロ−５，８−ジメチルベンゾ［ｇ］ピ
ラジノ［１，２−ａ］インドールフマレート（２：１）
５８mg（１７％）を得た。ｍ．ｐｔ．：１８４−１８６
℃（分解）。
【０１９４】例５３ ジエチル アゾジカルボキシレート３．７mlを室温アル
ゴン雰囲気下で撹拌しながら５，６，１０，１１−テト
ラヒドロ−８−メチル−ベンゾ［ｇ］ピラジノ［１，２
−ａ］インドール−３−オール４．０ｇ、シクロペンタ
ノール１．５ml及びトリフェニルホスフィン６．２ｇを
無水テトラヒドロフラン２５０mlに溶解した溶液に加え
た。この溶液を一夜煮沸し、さらにトリフェニルホスフ
ィン２．０ｇとジエチル アゾジカルボキシレート１．
２mlで処理した。次いで、混合物を冷却し、水３００ml
で処理し、酢酸エチルそれぞれ２５０mlで二回抽出し
た。有機層を合せ、飽和食塩水溶液２５０mlで一回洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣
の褐色油状物１９．６ｇを、シリカゲル５００ｇ、溶離
剤として塩化メチレン／メタノール（５０：１から２
０：１）によるクロマトグラフィに付した。粗生成物
２．０ｇの１．２ｇを、２０倍量のエタノールに溶解
し、１．１当量の飽和フマール酸エタノール溶液で処理
した。３−シクロペンチルオキシ−５，６，１０，１１
−テトラヒドロ−８−メチルベンゾ［ｇ］ピラジノ
［１，２−ａ］インドール フマレート（１：１）１．
１ｇ（２６％）を得た。ｍ．ｐｔ．：１８２−１８５
℃。
【０１９５】例５４ ３−シクロペンチルオキシ−５，６，１０，１１−テト
ラヒドロ−８−メチルベンゾ［ｇ］ピラジノ［１，２−
ａ］インドール０．８ｇをアルゴン雰囲気下でメタノー
ル５０mlと水５０mlの混合溶液に溶解した。溶液を撹拌
しながら少量ずつの水素化ホウ素ナトリウム（全量０．
３ｇ）で処理し、室温で一夜撹拌した。その後、メタノ
ールを真空下に留去した。残渣を塩化メチレン３０mlに
とり、１０％アンモニア水溶液５０mlで洗浄した。分液
し、水層を塩化メチレンそれぞれ３０mlで二回抽出し
た。有機層を合せ、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を
留去した。残渣の褐色無定形固体０．８ｇを、シリカゲ
ル３０ｇ、溶離剤として塩化メチレン／メタノール（５
０：１から２０：１）によるクロマトグラフィに付し
た。単離した粗生成物を、２５倍量の熱エタノールに溶
解し、１．１当量の飽和フマール酸エタノール溶液で処
理した。３−シクロペンチルオキシ−５，６，８，９，
１０，１１−ヘキサヒドロ−８−メチルベンゾ［ｇ］ピ
ラジノ［１，２−ａ］インドール フマレート（２：
１）０．３４ｇ（３１％）を得た。ｍ．ｐｔ．：１８７
−１８９℃（分解）。
【０１９６】例５５ ジエチル アゾジカルボキシレート１．９mlを室温アル
ゴン雰囲気下で撹拌しながら５，６，１０，１１−テト
ラヒドロ−８−メチル−ベンゾ［ｇ］ピラジノ［１，２
−ａ］インドール−３−オール２．０ｇ、シクロヘキサ
ノール０．９ml及びトリフェニルホスフィン３．１ｇを
無水テトラヒドロフラン１２０mlに溶解した溶液に滴下
した。この溶液を一夜煮沸し、さらにトリフェニルホス
フィン１．５ｇとジエチル アゾジカルボキシレート
１．０mlで処理し、さらに一夜煮沸した。次いで、混合
物を冷却し、水１５０mlで処理し、酢酸エチルそれぞれ
１５０mlで三回抽出した。有機層を飽和食塩水溶液１０
０mlで一回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を
留去した。残渣の褐色油状物９．９ｇを、シリカゲル２
００ｇ、溶離剤として塩化メチレン／メタノール（５
０：１から１０：１）によるクロマトグラフィに付し
た。粗生成物０．５４ｇを、２５倍量のエタノールに溶
解し、１．１当量の飽和フマール酸エタノール溶液で処
理した。３−シクロヘキシルオキシ−５，６，１０，１
１−テトラヒドロ−８−メチルベンゾ［ｇ］ピラジノ
［１，２−ａ］インドール フマレート（３：４）０．
４５ｇ（１２％）を得た。ｍ．ｐｔ．：１９９−２０２
℃（分解）。
【０１９７】例５６ ジエチル アゾジカルボキシレート１．０mlを室温アル
ゴン雰囲気下で撹拌しながら５，６，１０，１１−テト
ラヒドロ−８−メチルベンゾ［ｇ］ピラジノ［１，２−
ａ］インドール−３−オール１．０ｇ、イソプロパノー
ル０．３ml及びトリフェニルホスフィン１．６ｇを無水
テトラヒドロフラン６０mlに溶解した溶液に滴下した。
この溶液を一夜煮沸し、次いでさらにイソプロパノール
０．３ml、トリフェニルホスフィン１．５ｇとジエチル
アゾジカルボキシレート１．０mlで処理した。次い
で、混合物を冷却し、酢酸エチル８０mlで処理した。反
応混合物をそれぞれ２N 塩酸３０mlで三回抽出した。水
層を酢酸エチル８０mlで一回洗浄し、合せ、２８％水酸
化ナトリウム水溶液で強塩基性とし、塩化メチレンそれ
ぞれ６０mlで三回抽出した。有機層を合せ、硫酸マグネ
シウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣の褐色油状物
１．１ｇを、酸化アルミニウム（中性、III ）８０ｇ、
溶離剤として塩化メチレンによるクロマトグラフィに付
した。粗生成物０．８ｇを、２０倍量のエタノールに溶
解し、１．１当量の飽和フマール酸エタノール溶液で処
理した。酢酸エチル４０mlを添加した後、５，６，１
０，１１−テトラヒドロ−３−イソプロポキシ−８−メ
チルベンゾ［ｇ］ピラジノ［１，２−ａ］インドール
フマレート（１：１）０．５５ｇ（３４％）を得た。
ｍ．ｐｔ．：１７６−１７７℃（分解）。
【０１９８】例５７ ジエチル アゾジカルボキシレート１．０mlを室温アル
ゴン雰囲気下で撹拌しながら５，６，１０，１１−テト
ラヒドロ−８−メチルベンゾ［ｇ］ピラジノ［１，２−
ａ］インドール−３−オール１．０ｇ、ｎ−オクタノー
ル０．６ml及びトリフェニルホスフィン１．６ｇを無水
テトラヒドロフラン６０mlに溶解した溶液に滴下した。
この反応混合物を一夜煮沸し、次いで冷却し、酢酸エチ
ル１００mlで処理した。混合物をそれぞれ２N 塩酸３０
mlで三回抽出した。水層を酢酸エチル６０mlで一回抽出
した。有機層を合せ、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒
を留去した。残渣の褐色油状物４．３ｇを、酸化アルミ
ニウム（中性、III ）２００ｇ、溶離剤として塩化メチ
レンによるクロマトグラフィ、さらに、シリカゲル４０
ｇ、溶離剤として塩化メチレン／メタノール（２０：１
から１０：１）によるクロマトグラフィに付した。粗生
成物０．５ｇを、２０倍量のエタノールに溶解し、１．
１当量の飽和フマール酸エタノール溶液で処理した。
５，６，１０，１１−テトラヒドロ−８−メチル−３−
オクチルオキシベンゾ［ｇ］ピラジノ［１，２−ａ］イ
ンドール フマレート（１：１）０．４ｇ（２１％）を
得た。ｍ．ｐｔ．：１５１−１５２℃（分解）。
【０１９９】例５８ ジエチル アゾジカルボキシレート１．０mlを室温アル
ゴン雰囲気下で撹拌しながら５，６，１０，１１−テト
ラヒドロ−８−メチルベンゾ［ｇ］ピラジノ［１，２−
ａ］インドール−３−オール１．０ｇ、４−（２−ヒド
ロキシエチル）モルホリン０．５ｇ及びトリフェニルホ
スフィン１．６ｇを無水テトラヒドロフラン６０mlに溶
解した溶液に滴下した。この反応混合物を一夜煮沸し、
次いで冷却し、酢酸エチル１００mlで処理した。反応混
合物をそれぞれ２N 塩酸５０mlで三回抽出した。水層を
酢酸エチル６０mlで一回洗浄し、合せ、２８％水酸化ナ
トリウム水溶液で強塩基性とし、塩化メチレンそれぞれ
６０mlで三回抽出した。有機層を合せ、硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣の褐色油状物１．７
ｇを、シリカゲル４０ｇ、溶離剤として塩化メチレン／
メタノール（１００：１から１０：１）によるクロマト
グラフィに付した。粗生成物０．１５ｇを、２０倍量の
エタノールに溶解し、１．１当量の飽和フマール酸エタ
ノール溶液で処理した。５，６，１０，１１−テトラヒ
ドロ−８−メチル−３−（２−モルホリン−４−イル−
エトキシ）ベンゾ［ｇ］ピラジノ［１，２−ａ］インド
ールフマレート（１：２）０．１１ｇ（５％）を得た。
ｍ．ｐｔ．：１９５−１９７℃（分解）。
【０２００】例５９ ジエチル アゾジカルボキシレート１．０mlを室温アル
ゴン雰囲気下で撹拌しながら５，６，１０，１１−テト
ラヒドロ−８−メチルベンゾ［ｇ］ピラジノ［１，２−
ａ］インドール−３−オール１．０ｇ、１−（２−ヒド
ロキシエチル）−２−ピロリドン０．４５ml及びトリフ
ェニルホスフィン１．６ｇを無水テトラヒドロフラン６
０mlに溶解した溶液に滴下した。反応混合物を一夜煮沸
し、次いで冷却し、酢酸エチル１００mlで処理した。反
応混合物をそれぞれ２N 塩酸３０mlで三回抽出した。水
層を酢酸エチル８０mlで一回洗浄し、合せ、２８％水酸
化ナトリウム水溶液で強塩基性とし、酢酸エチルそれぞ
れ６０mlで三回抽出した。有機層を合せ、硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣の褐色油状物２．
４ｇを、酸化アルミニウム（中性、III ）１５０ｇ、溶
離剤として塩化メチレン及び塩化メチレン／メタノール
（１００：１）によるクロマトグラフィに付した。粗生
成物１．０ｇを、２０倍量のエタノールに溶解し、１．
１当量の飽和フマール酸エタノール溶液で処理した。酢
酸エチル７０ｍを添加してｌ−［２−（５，６，１０，
１１−テトラヒドロ−８−メチルベンゾ［ｇ］ピラジノ
［１，２−ａ］インドール−３−イルオキシ）エチル］
ピロリジン−２−オン フマレート（１：１）０．８ｇ
（４２％）を得た。ｍ．ｐｔ．：１８３−１８５℃（分
解）。
【０２０１】例６０ トルエンスルホン酸３−ヒドロキシブタン−１−イル
エステル１．１ｇ及び炭酸カリウム１．０ｇを室温アル
ゴン雰囲気下で撹拌しながら５，６，１０，１１−テト
ラヒドロ−８−メチル−ベンゾ［ｇ］ピラジノ［１，２
−ａ］インドール−３−オール１．０ｇを２−ブタノン
２０mlに溶解した溶液に加え、この混合物を一夜煮沸し
た。冷却した反応混合物を、２N 水酸化ナトリウム水溶
液１００mlで処理し、それぞれ塩化メチレン２００mlで
三回抽出した。有機層を水酸化ナトリウム水溶液５０ml
で二回洗浄し、合せ、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒
を留去した。残渣の褐色無定形物質１．１ｇを、酸化ア
ルミニウム（中性、III ）８０ｇ、溶離剤として塩化メ
チレン及び塩化メチレン／メタノール（１００：１）に
よるクロマトグラフィに付した。黄色油状物０．８ｇ
を、２０倍量のエタノールに溶解し、１．ル当量の飽和
フマール酸エタノール溶液で処理した。４−（５，６，
１０，１１−テトラヒドロ−８−メチルベンゾ［ｇ］ピ
ラジノ［１，２−ａ］インドール−３−イルオキシ）ブ
タン−２−オール フマレート（１：１）０．８ｇ（４
６％）を得た。ｍ．ｐｔ．：１８０−１８２℃（分
解）。
【０２０２】例６１ イソブブチレン１１．０ｇをアルゴン雰囲気下に５，
６，１０，１１−テトラヒドロ−８−メチルベンゾ
［ｇ］ピラジノ［１，２−ａ］インドール−３−オール
１．０ｇを塩化メチレン５０mlに溶解した溶液中に凝結
させた。溶液を−７８℃に冷却し、撹拌しながらトリフ
ルオロメタンスルホン酸０．４mlで処理した。混合物を
−７８℃で８時間、−５℃で３０分間撹拌した。次い
で、メタノール５０mlを加え、混合物を粉末水酸化ナト
リウムで中和した。反応混合物から溶媒を留去し、酸化
アルミニウム（中性、III ）１００ｇ、溶離剤として塩
化メチレンによるクロマトグラフィに付した。粗生成物
の黄色油状物０．３ｇを、２０倍量のエタノールに溶解
し、１．１当量の飽和フマール酸エタノール溶液で処理
した。溶液を半分量まで濃縮し、酢酸エチル５mlで処理
した。３−ｔ−ブトキシ−５，６，１０，１１−テトラ
ヒドロ−８−メチルベンゾ［ｇ］ピラジノ［１，２−
ａ］インドール フマレート（１：１）０．１１ｇ（６
％）を得た。ｍ．ｐｔ．：１７９−１８１℃（分解）。
【０２０３】例６２ ５，６，１０，１１−テトラヒドロ−８−メチルベンゾ
［ｇ］ピラジノ［１，２−ａ］インドール−３−オール
２．０ｇをアルゴン雰囲気下に熱ジメチルアセトアミド
２００mlに溶解し、次いで０℃に冷却した。この温度で
分散水素化ナトリウム（６０％）０．３３ｇを添加し、
混合物を０℃で１時間撹拌した。次いで、Ｎ−フェニル
−ビス−（トリフルオロメタンスルホンイミド）２．８
ｇをテトラヒドロフラン２５mlに溶解した溶液を、この
反応混合物に１０分間にわたり滴下し、混合物を０℃で
１時間撹拌した。次いで、飽和塩化アンモニウム水溶液
４００ml及び水２５０mlを加えた。この混合物を酢酸エ
チルそれぞれ２００mlで三回抽出し、有機層を水２５０
ml、１N 炭酸ナトリウム水溶液２００ml及び飽和食塩水
２００mlで洗浄し、合せ、硫酸マグネシウムで乾燥し、
溶媒を留去した。残渣の褐色油状物４．９ｇを、シリカ
ゲル２５０ｇ、溶離剤として塩化メチレン／メタノール
（５０：１から２０：１）によるクロマトグラフィに付
した。トリフルオロメタンスルホン酸５，６，１０，１
１−テトラヒドロ−８−メチルベンゾ［ｇ］ピラジノ
［１，２−ａ］インドール−３−イル エステル２．１
ｇ（６９％）を得た。これの０．５ｇを２０倍量のエタ
ノールに溶解し、１．１モル当量の飽和フマール酸エタ
ノール溶液で処理した。トリフルオロメタンスルホン酸
５，６，１０，１１−テトラヒドロ−８−メチルベンゾ
［ｇ］ピラジノ［１，２−ａ］インドール−３−イル
エステル フマレート（１：１）０．４ｇを得た。ｍ．
ｐｔ．：１６５−１６７℃（分解）。
【０２０４】例６３ ａ）３，４−ジヒドロ−７−メトキシ−１（２Ｈ）ナフ
タレノン５０．９ｇをエタノール２００mlに懸濁した懸
濁液をアルゴン雰囲気下にＮ，Ｎ−ジメチルヒドラジン
（asym. ）４４mlで処理し、１６８時間還流下に煮沸し
た。反応混合物から溶媒と過剰のジメチルヒドラジンを
真空下で留去した。残渣を酢酸エチル４００mlにとり、
０℃で酢酸エチル中の３．３N 塩酸１００mlで処理し
た。混合物を０℃で３０分間撹拌し、分離した結晶を濾
別し、この結晶を再び酢酸エチル中に懸濁した。懸濁液
に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液５００mlを加え、３０
分間撹拌した。分液し、水層を酢酸エチルで二回抽出し
た。有機層を合せ、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を
留去した。３，４−ジヒドロ−７−メトキシ−１（２
Ｈ）ナフタレノンＮ’，Ｎ’−ジメチルヒドラゾン５
６．８ｇ（９０％）を得た。さらに精製せずに次の反応
に用いた。
【０２０５】ｂ）３，４−ジヒドロ−７−メトキシ−１
（２Ｈ）ナフタレノンＮ’，Ｎ’−ジメチルヒドラゾン
５６．８ｇをアルゴン雰囲気下に無水テトラヒドロフラ
ン１１００mlに溶解し、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメ
チルエチレンジアミン４７mlで処理した。反応溶液を−
７０℃に冷却し、１．６N のｎ−ブチルリチウム−ヘキ
サン溶液３６ml中に撹拌しながら４５分間にわたり滴下
した。混合物を−７０℃でさらに３０分間撹拌し、次い
でブロモアセトアルデヒドジメチルアセタール３７mlを
−３０℃で１５分間にわたり滴下した。さらに、反応混
合物を−３０℃で２時間、室温で１６時間撹拌した。次
いで、反応混合物を水１，４００mlで加水分解し、酢酸
エチル１２００mlで一回、それぞれ８００mlで二回抽出
した。有機層を合せ、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒
を留去した。粗生成物を、シリカゲル２０００ｇ、溶離
剤としてヘキサン／酢酸エチル（４：１から２：１）に
よるクロマトグラフィに付した。１，２，３，４−テト
ラヒドロ−１−（ジメチルヒドラゾノ）−７−メトキシ
−２−ナフタレンアセトアルデヒドジメチルアセタ−ル
４６．６ｇ（５９％）を得た。
【０２０６】ｃ）１，２，３，４−テトラヒドロ−１−
（ジメチルヒドラゾノ）−７−メトキシ−２−ナフタレ
ンアセトアルデヒドジメチルアセタ−ル４５．０ｇを、
アルゴン雰囲気下でpH７の０．０６７Ｍリン酸塩緩衝液
６４５mlとテトラヒドロフラン１８００mlとの混合溶液
に溶解した。この溶液を塩化銅（II）二水和物１９．８
ｇで処理し、室温で１６時間撹拌した。この反応混合物
に酢酸エチル１０００mlを加え、２５％アンモニア水溶
液と飽和塩化アンモニウム水溶液との混合溶液（１：１
９）１５００mlで三回洗浄した。この水層を酢酸エチル
それぞれ２００mlで三回抽出した。有機層を合せ、硫酸
マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。粗生成物の
１，２，３，４−テトラヒドロ−７−メトキシ−１−オ
キソ−２−ナフタレンアセトアルデヒド３９．７ｇを得
た。精製せずに次の反応に用いた。
【０２０７】ｄ）アセタールを切断するために、シリカ
ゲル１０００ｇを１０％シュウ酸水溶液２００mlで処理
し、１，２，３，４−テトラヒドロ−７−メトキシ−１
−オキソ−２−ナフタレンアセトアルデヒド３９．７ｇ
を、この処理したシリカゲルと溶離剤として塩化メチレ
ンによるクロマトグラフィに付した。１，２，３，４−
テトラヒドロ−７−メトキシ−１−オキソ−２−ナフタ
レンアセトアルデヒド２８．１ｇ（９８％；例６４．ｂ
からの生成物に基いて）を得た。
【０２０８】ｅ）Ｎ−アセチルエチレンジアミン１４．
５ｇをアルゴン雰囲気下で塩化メチレン２５０mlに溶解
し、モレキュラーシーブ４Å２５０ｇと１，２，３，４
−テトラヒドロ−７−メトキシ−１−オキソ−２−ナフ
タレンアセトアルデヒド２８．１ｇを塩化メチレン１９
０mlに溶解した溶液とで順次に処理し、撹拌しながら２
１時間還流した。この反応混合物を冷却し、セライトパ
ッドで濾過し、濾液から溶媒を留去した。粗生成物の褐
色無定形物３５．３ｇを、シリカゲル６００ｇ、溶離剤
として酢酸エチルによるクロマトグラフィに付した。Ｎ
−［２−（４，５−ジヒドロ−８−メトキシ−１Ｈ−ベ
ンズ［ｇ］インドール−１−イル）エチル］アセトアミ
ド２９．６ｇ（８１％）を得た。さらに精製せずに次の
反応に用いた。
【０２０９】ｆ）Ｎ−［２−（４，５−ジヒドロ−８−
メトキシ−１Ｈ−ベンズ［ｇ］インドール−１−イル）
エチル］アセトアミド４．７ｇをアルゴン雰囲気下でオ
キシ塩化リン１５mlと処理し、５０℃で３０分間撹拌し
た。冷却した反応混合物を氷水１５００ｇに加え、２８
％水酸化ナトリウム水溶液２００mlで処理した。この混
合物を塩化メチレン３００mlで一回、それぞれ１００ml
で二回抽出した。有機層を合せ、硫酸マグネシウムで乾
燥し、溶媒を留去した。残渣４．２ｇを、酸化アルミニ
ウム（中性、III ）２５０ｇ、溶離剤として塩化メチレ
ンによるクロマトグラフィに付した。粗生成物３．８ｇ
を、２０倍量の熱エタノールに溶解し、熱時１．１当量
の飽和フマール酸エタノール溶液で処理した。５，６，
１０，１１−テトラヒドロ−２−メトキシ−８−メチル
ベンズ［ｇ］ピラジノ［１，２−ａ］インドール フマ
レート（１：１）４．７ｇ（８４％）を得た。ｍ．ｐ
ｔ．：１７５−１７７℃（分解）。
【０２１０】例６４ トリフルオロメタンスルホン酸５，６、１０、１１−テ
トラヒドロ−８−メチルベンズ［ｇ］ピラジノ［１、２
−ａ］インドール−３−イル エステル０．４ｇ、無水
塩化リチウム０．３７ｇ、ジクロロビス（トリフェニル
ホスフィン）パラジウム８５mg、トリフェニルホスフィ
ン０．１６ｇ及びテトラメチル錫０．３ｇをジメチルホ
ルムアミド８mlに懸濁し、撹拌しながら１２０℃で３時
間加熱した。反応混合物を水１２０mlに加え、酢酸エチ
ル（１×６０ml、１×５０ml）で抽出した。有機層を飽
和食塩水１２０mlで洗浄し、合せ、硫酸マグネシウムで
乾燥し、溶媒を留去した。残渣の褐色油状物０．５ｇ
を、シリカゲル３０ｇ、溶離剤として塩化メチレン／メ
タノール（２０：１から１０：１）によるクロマトグラ
フィに付した。粗生成物０．１６ｇを、２０倍量のエタ
ノールに溶解し、１．１当量の飽和フマール酸エタノー
ル溶液で処理した。溶液量を３mlまで濃縮し、酢酸エチ
ル５mlを添加して５，６，１０，１１−テトラヒドロ−
３，８−ジメチルベンゾ［ｇ］ピラジノ［１，２−ａ］
インドール フマレート（１：１）７８mg（２０％）を
得た。ｍ．ｐｔ．：２１０−２１１℃（分解）。
【０２１１】例６５ トリフルオロメタンスルホン酸５，６、１０、１１−テ
トラヒドロ−８−メチルベンズ［ｇ］ピラジノ［１、２
−ａ］インドール−３−イル エステル０．７ｇ、無水
塩化リチウム０．６５ｇ、ジクロロビス（トリフェニル
ホスフィン）パラジウム０．１５ｇ、トリフェニルホス
フィン０．２９ｇ及びシクロヘキス−１−エニル−トリ
−ｎ−ブチル錫１．４ｇをアルゴン雰囲気下にジメチル
ホルムアミド１２mlに懸濁し、撹拌しながら１２０℃で
３時間加熱した。反応混合物を水１００mlに投入し、酢
酸エチルそれぞれ１００mlで二回抽出した。有機層を飽
和食塩水５０mlで洗浄し、合せ、硫酸マグネシウムで乾
燥し、溶媒を留去した。残渣の褐色油状物１．６ｇを、
シリカゲル５０ｇ、溶離剤として塩化メチレン／メタノ
ール／アンモニア混合物（１００：３：０．３から１０
０：５：０．５）によるクロマトグラフィに付した。粗
生成物０．６５ｇの０．１５ｇを、２５倍量のエタノー
ルに溶解し、１．１当量の飽和フマール酸エタノール溶
液で処理した。酢酸エチル５mlを添加して３−シクロヘ
キス−１−エニル−５，６，１０，１１−テトラヒドロ
−８−メチルベンゾ［ｇ］ピラジノ［１，２−ａ］イン
ドールフマレート（２：３）４０mg（１９％）を得た。
ｍ．ｐｔ．：１８１−１８３℃（分解）。
【０２１２】例６６ ａ）トリフルオロメタンスルホン酸５，６、１０、１１
−テトラヒドロ−８−メチルベンズ［ｇ］ピラジノ
［１、２−ａ］インドール−３−イル エステル２．０
ｇ、無水塩化リチウム１．８５ｇ、ジクロロビス（トリ
フェニルホスフィン）パラジウム０．４４ｇ、トリフェ
ニルホスフィン０．８８ｇ及びトリ−ｎ−ブチル−２−
シクロヘキセン−１−イル−錫３．９ｇをアルゴン雰囲
気下にジメチルホルムアミド３０mlに懸濁し、撹拌しな
がら１２０℃で４時間加熱した。反応混合物を冷却し、
室温でピリジン５mlと臭化水素−ピリジン複合体（６０
％ＨＦ）０．６ｇと共に室温で一夜撹拌した。反応混合
物を２N 水酸化ナトリウム水溶液１００mlに加え、ジエ
チルエーテル１００mlと共に１０分間撹拌した。次い
で、この混合物をセライト上で濾過し、水層をジエチル
エーテルそれぞれ１００mlで二回抽出した。有機層を２
N 水酸化ナトリウム水溶液１００ml、次いで飽和食塩水
１００mlで洗浄し、合せ、硫酸マグネシウムで乾燥し、
溶媒を留去した。残渣の黄色油状物６．８ｇを、シリカ
ゲル６０ｇ、溶離剤として塩化メチレン及び塩化メチレ
ン／メタノール／アンモニア混合物（３０：１：０．１
から２０：１：０．１）によるクロマトグラフィに付し
た。粗生成物の３−シクロヘキス−１−エニル−５，
６，１０，１１−テトラヒドロ−８−メチルベンゾ
［ｇ］ピラジノ［１，２−ａ］インドール１．０５ｇ
（６４％）を得た。精製せずに次の反応に用いた。
【０２１３】ｂ）３−シクロヘキス−１−エニル−５，
６，１０，１１−テトラヒドロ−８−メチルベンゾ
［ｇ］ピラジノ［１，２−ａ］インドール１．０５ｇ
を、メタノール１００mlに溶解し、メタンスルホン酸
０．２mlで処理した。クロロトリス（トリフェニルホス
フィン）ロジウム（Ｉ）１００mgを添加した後、室温で
２４時間水素化反応を行なった。混合物から溶媒を留去
し、１０％アンモニア１００mlで処理し、塩化メチレン
それぞれ１００mlで三回抽出した。有機層を合せ、硫酸
マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣の黄色油
状物０．９５ｇを、２０倍量のエタノールに溶解し、
１．１当量の飽和フマール酸エタノール溶液で処理し
た。溶液の容量を約１６mlまで濃縮し、酢酸エチル３０
mlを添加して黄色結晶０．５７ｇを得た。エタノール／
酢酸エチル（１：２）からの再結晶により３−シクロヘ
キシル−５，６，１０，１１−テトラヒドロ−８−メチ
ルベンゾ［ｇ］ピラジノ［１，２−ａ］インドール フ
マレート（２：３）０．３９ｇ（３７％）を得た。ｍ．
ｐｔ．：１６５−１６７℃（分解）。
【０２１４】例６７ トリフルオロメタンスルホン酸５，６、１０、１１−テ
トラヒドロ−８−メチルベンゾ［ｇ］ピラジノ［１、２
−ａ］インドール−３−イル エステル２．０ｇ、無水
塩化リチウム１．８５ｇ、ジクロロビス（トリフェニル
ホスフィン）パラジウム０．４４ｇ、トリフェニルホス
フィン０．８８ｇ及びテトラ−ｎ−ブチル錫３．４mlを
アルゴン雰囲気下にジメチルホルムアミド４０mlに懸濁
し、撹拌しながら１２０℃で６時間加熱した。この反応
混合物を冷却し、ピリジン５mlと臭化水素−ピリジン複
合体（６０％ＨＦ）０．６ｇと共に室温で一夜撹拌し
た。反応混合物を２N 水酸化ナトリウム水溶液１００ml
に加え、ジエチルエーテル５００mlと共に１０分間撹拌
した。次いで、この混合物をセライト上で濾過し、水層
をジエチルエーテルそれぞれ１００mlで二回抽出した。
有機層を２N 水酸化ナトリウム水溶液１００ml、水１０
０ml、次いで飽和食塩水１００mlで洗浄し、合せ、硫酸
マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣の黄色油
状物２．２ｇを、シリカゲル５０ｇ、溶離剤として塩化
メチレン／メタノール／アンモニア混合物（３０：１：
０．１から２０：１：０．１）によるクロマトグラフィ
に付した。粗生成物０．８ｇを、２０倍量のエタノール
に溶解し、１．１当量の飽和フマール酸エタノール溶液
で処理した。溶液の容量を約１０mlまで濃縮し、酢酸エ
チル３０mlを添加して３−ブチル−５，６，１０，１１
−テトラヒドロ−８−メチルベンゾ［ｇ］ピラジノ
［１，２−ａ］インドール フマレート（２：３）０．
３８ｇ（１６％）を得た。ｍ．ｐｔ．：１４６−１４８
℃（分解）。
【０２１５】例６８ ３−シクロヘキシル−５，６，１０，１１−テトラヒド
ロ−８−メチルベンゾ［ｇ］ピラジノ［１，２−ａ］イ
ンドール０．３４ｇをアルゴン雰囲気下にメタノール１
５mlと水１５mlとの混合溶媒に溶解した。溶液を撹拌し
ながら少量ずつの水素化ホウ素ナトリウム（全量０．１
５ｇ）で処理し、室温で３時間撹拌した。その後、メタ
ノールを真空下に留去し、残渣をジエチルエーテル２０
mlと１０％アンモニア水溶液２０mlと共に撹拌した。分
液し、水層をエ−テルそれぞれ２０mlで二回抽出した。
有機層を合せ、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去
した。粗生成物の無色油状物０．３５ｇを、２０倍量の
エタノールに溶解し、１．１当量の飽和フマール酸エタ
ノール溶液と共に暫時煮沸した。３−シクロヘキシル−
５，６，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロ−８−メチ
ルベンゾ［ｇ］ピラジノ［１，２−ａ］インドールフマ
レート（２：１）０．１１ｇ（２７％）を得た。ｍ．ｐ
ｔ．：１９９−２０２℃（分解）。
【０２１６】例６９ ３−ｎ−ブチル−５，６，１０，１１−テトラヒドロ−
８−メチルベンゾ［ｇ］ピラジノ［１，２−ａ］インド
ール０．４７ｇをアルゴン雰囲気下にメタノール２０ml
と水２mlとの混合溶媒に溶解した。この溶液を撹拌しな
がら少量ずつの水素化ホウ素ナトリウム（全量０．１８
ｇ）で処理し、室温で４時間撹拌した。その後、メタノ
ールを真空下に留去し、残渣をジエチルエーテル５０ml
と１０％アンモニア水溶液２０mlと共に撹拌した。分液
し、水層をエ−テル５０mlで一回抽出した。有機層を合
せ、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。粗生
成物の黄色油状物０．４７ｇを、２０倍量のエタノール
に溶解し、１．１当量の飽和フマール酸エタノール溶液
と共に暫時煮沸した。３−ｎ−ブチル−５，６，８，
９，１０，１１−ヘキサヒドロ−８−メチルベンゾ
［ｇ］ピラジノ［１，２−ａ］インドールフマレート
（２：１）０．１１ｇ（１９％）を得た。ｍ．ｐｔ．：
１７４−１７６℃（分解）。
【０２１７】例７０ トリフルオロメタンスルホン酸５，６、１０、１１−テ
トラヒドロ−８−メチルベンズ［ｇ］ピラジノ［１、２
−ａ］インドール−３−イル エステル２．０ｇ、無水
塩化リチウム１．８５ｇ、ジクロロビス（トリフェニル
ホスフィン）パラジウム０．４４ｇ、トリフェニルホス
フィン０．８８ｇ及びトリ−ｎ−ブチル−シクロプロピ
ル錫３．５ｇを、アルゴン雰囲気下にジメチルホルムア
ミド２５mlに懸濁し、撹拌しながら１２０℃で６時間加
熱した。この反応混合物を水５００mlに加え、酢酸エチ
ル２００mlで一回、それぞれ１００mlで二回抽出した。
酢酸エチル層を２N 塩酸（１×１００ml、３×５０ml）
で四回抽出し、水層を合せ、２８％水酸化ナトリウム水
溶液１２０mlで塩基性とし、塩化メチレンそれぞれ１０
０mlで三回抽出した。塩化メチレン抽出層を合せ、飽和
フッ化カリウム水溶液それぞれ６０mlで二回、水５００
mlで一回洗浄した。有機層を合せ、硫酸マグネシウムで
乾燥し、溶媒を留去した。残渣の褐色油状物１．１ｇ
を、酸化アルミニウム（中性、III ）６０ｇ、溶離剤と
して塩化メチレンによるクロマトグラフィに付した。粗
生成物０．６７ｇを、再度シリカゲル８ｇ、溶離剤とし
て塩化メチレン／メタノール（５０：１から２０：１）
によるクロマトグラフィに付した。生成物の褐色油状物
０．１４ｇを、１０倍量のエタノールに溶解し、１．１
当量の飽和フマール酸エタノール溶液で処理した。溶液
の容量を約１mlまで濃縮し、酢酸エチル３mlを添加し
た。分離した褐色結晶を４mlのイソプロパノールから再
結晶し、３−シクロプロピル−５，６，１０，１１−テ
トラヒドロ−８−メチルベンゾ［ｇ］ピラジノ［１，２
−ａ］インドール フマレート（１：１）５０mg（４
％）を得た。ｍ．ｐｔ．：１８４−１８７℃（分解）。
【０２１８】例Ａ．次の組成の錠剤を通常の方法により
製造した。 mg／錠剤 活性成分 １００ ｑ．ラクトース ９５ ホワイト コーン・スターチ ３５ ポリビニルピロリドン ８ Ｎａ カルボキシメチル・スターチ １０ ステアリン酸マグネシウム ２ 錠剤重量 ２５０
【０２１９】例Ｂ．次の組成の錠剤を通常の方法により
製造した。 mg／錠剤 活性成分 ２００ 粉末ラクトース １００ ホワイト コーン・スターチ ６４ ポリビニルピロリドン １２ Ｎａ カルボキシメチル・スターチ ２０ ステアリン酸マグネシウム ４ 錠剤重量 ４００
【０２２０】例Ｃ．次の組成のカプセルを通常の方法に
より製造した。 mg／カプセル 活性成分 ５０ 結晶ラクトース ６０ 微小結晶セルロース ３４ タルク ５ ステアリン酸マグネシウム １ カプセル充填重量 １５０
【０２２１】適切な粒子径を持つ活性成分、結晶ラクト
ース及び微小結晶セルロースを、相互に均一に混合し、
ふるい分け、そしてその後にタルク及びステアリン酸マ
グネシウムを混合した。その最終混合物は、適切な大き
さのゼラチンのハードカプセルの中に詰めた。
フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 241:00）

Claims (7)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 一般式 【化１】 （式中、Ｒ1 およびＲ2 の一方はアリールを表し、他方
    は水素、低級アルキルまたはアリールを表すか、または
    Ｒ1 およびＲ2 はαおよびβにより示される２個の炭素
    原子と一緒になって基Ａ 【化２】 を表し、 Ｒ3 は水素または低級アルキルを表し、Ｒ4 は水素を表
    すか、またはＲ3 とＲ4 は一緒になってさらなるＣ／Ｎ
    結合を示し、 Ｒ5 は水素または低級アルキルを表し、 Ｒ6 は水素または低級アルキルを表し、 Ｒ7 は水素、ハロゲン、低級アルキル、場合によっては
    置換されていてもよい低級アルコキシ、Ｃ3 〜6 シクロ
    アルキル、Ｃ4 〜6 シクロアルケニル、Ｃ3〜6 シクロ
    アルキルオキシ、ヒドロキシ、トリフルオロメタンスル
    ホニルオキシまたは場合によっては置換されていてもよ
    いベンジルオキシカルボニルオキシを表し、点線は場合
    によりさらなるＣ／Ｃ結合を示す）で示される化合物お
    よび式Ｉの化合物の医薬的に許容し得る酸付加塩。
  2. 【請求項２】 ３−シクロヘキシル−５，６，１０，１
    １−テトラヒドロ−８−メチルベンゾ［ｇ］ピラジノ
    ［１，２−ａ］インドール
  3. 【請求項３】 一般式 【化３】 （式中、Ｒ1 、Ｒ2 およびＲ5 は請求項１で与えられた
    意義を有する。但し、Ｒ1 もしくはＲ2 は、またはＲ1
    とＲ2 が一緒になって、ヒドロキシにより置換されてい
    る基を示さない）で示される化合物。
  4. 【請求項４】 一般式 【化４】 （式中、Ｒ1 およびＲ2 は請求項１で与えられた意義を
    有し、Ｒ31は水素または低級アルキルを表す）で示され
    る化合物。
  5. 【請求項５】 一般式 【化５】 （式中、Ｒ1 、Ｒ2 およびＲ5 は請求項１で与えられた
    意義を有す）で示される化合物。
  6. 【請求項６】 一般式 【化６】 （式中、Ｒ1 、Ｒ2 およびＲ5 は請求項１で与えられた
    意義を有し、Ｒ32は低級アルキルを表し、Ｘはハロゲン
    を表す）で示される化合物。
  7. 【請求項７】 請求項１〜６何れか１項記載の化合物お
    よび治療的に不活性な担体物質を含有するパーキンソン
    病およびアルツハイマー病の抑制または予防剤。
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