CZ202292A3 - Způsob zpracování slupek plodu ostropestřce mariánského - Google Patents

Abstract

Způsob zpracování slupek ostropestřce mariánského, který zahrnuje kroky: a) slupky ostropestřce mariánského se tlakem alespoň částečně rozruší, b) rozrušené slupky se lisují, c) pevné produkty lisování se rozdrtí na částice, které propadnou sítem s velikostí ok menší než 15 mm, přednostně menší než 12 mm, d) rozdrcené částice se rozemelou na mlecí válcové stolici e) rozemleté částice se síťují na sítovém třídiči pro oddělení alespoň 50 % hmotn. částic, které projdou sítem s velikostí ok menší než 0,300 mm, přednostně menší než 0,260 mm, f) zbývající materiál se opětovně mele na mlecí válcové stolici, g) načež se síťuje na sítovém třídiči alespoň pro oddělení alespoň 50 % hmotn. částic, které projdou sítem s velikostí ok menší než 0,300 mm, přednostně menší než 0,260 mm.

Description

Vynález se týká nových pyriolopyrazinů a způsobů jejich výroby. Tyto sloučeniny vykazují inhibiční účinnost vůči monoaminooxidáze, a proto se je^ch může používat k léčení depresivních stavů, kognitivních onemocnění a neurodegenerativních onemocnění.

Podstata vynálezu

Předmětem vynálezu jsou pyrrolopyraziny obecného vzorce I

kde jeden ze symbolů i 9

R a R představuje arylskupinu a zbývající představuje atom vodíku, nižší alkylskupinu nebo arylskupinu nebo va R dohromady, společně s oběma atomy uhlíku označenými písmeny 0( a Λ představují skupinu obecného vzorce A

R³ představuje atom vodíku nebo nižší alkylskupinu, 4

R představuje atom vodíku, nebo

R³ a R⁴ dohromady představují přídavnou C/N - vazbu, R⁵ představuje atom vodíku nebo nižší alkylskupinu, představuje atom vodíku nebo nižší alkylskupinu,

R představuje atom vodíku, atom halogenu, nižší alkylovou skupinu, popřípadě substituovanou nižší alkoxyskupinu, cykloalkylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, cykloalkenylskupinu se 4 až 6 atomy uhlíku, cykloalkoxyskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, trifluormethansulfonyloxyskupinu nebo popřípadě substituovanou benzyloxykarbonyloxyskupinu a přerušovaná čára představuje fakultativní přídavnou C/C - vazbu, a farmaceuticky vhodné adiční soli sloučenin obecného vzorce I s kyselinami.

V souvislosti s prací na vynálezu se s překvapením zjistilo, že sloučeniny obecného vzorce I vykazují při nízké toxicitě zajímavé a terapeuticky cenné farmakodynamické vlastnosti. Při pokusech na zvířatech je totiž možno prokázat, že sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinami mají vlastnosti inhibující monoaminooxidázu (MAO).

Předmětem tohoto vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinami, jako takové a dále tyto sloučeniny jako farmaceuticky účinné látky. Dále jsou předmětem vynálezu léčiva obsahující sloučeniny obecného vzorce I nebo jejich farmaceuticky vhodné soli, způsoby výroby těchto léčiv a použití sloučenin obecného vzorce I a jejich farmaceuticky vhodných adičních solí s kyselinami při potlačování nebo odvracení chorob nebo při zlepšování zdravotního stavu, zejména při potlačování nebo odvracení depresivních stavů, kognitivních onemocnění a neurodegenerativních onemocnění, jako je Parkinsonova choroba a Alzheimerova choroba. Konečně jsou předmětem tohoto vynálezu způsoby výroby sloučenin obecného vzorce I a jejich farmaceuticky vhodných adičních solí s kyselinami a meziprodukty používané při těchto způsobech.

Pod označením nižší v souvislosti s různými zbytky a sloučeninami, se rozumějí zbytky a sloučeniny obsahující nejvýše 12, přednostně nejvýše 8 atomů uhlíku. Pod označením alkyl nebo alkylskupina se rozumějí přímé nebo rozvětvené nasycené uhlovodíkové zbytky, jako je například methyl, ethyl, propyl, butyl, isopropyl nebo terc.butyl. Pod označením popřípadě substituovaná alkoxyskupina se rozumějí alkylskupiny vázané přes atom kyslíku,jako je například methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, oktoxy, isopropoxy nebo terc.butoxy, které jsou popřípadě substituovány hydroxyskupinou nebo přes atom dusíku vázaným pětičlenným nebo šestičlenným nasyceným heterocyklickým kruhem, který popřípadě obsahuje jako člen kruhu atom kyslíku nebo je substituován oxoskupinou.

Pod označením cykloalkylskupina se rozumějí cyklické nasycené uhlovodíkové zbytky, jako je například cyklopropyl nebo cyklohexyl · Pod označením cykloalkenylskupina se rozumějí cyklické nenasycené uhlovodíkové zbytky, jako je například cyklohexenylskupina.

Pod označením cykloalkoxyskupina se rozumějí přes atom kyslíku vázané cyklické nasycené uhlovodíkové zbytky, jako je například cyklopentoxyskupina nebo cyklohexoxyskupina. Pod označením popřípadě substituovaná benzyloxykarbonyloxyskupina se rozumějí benzyloxykarbonyloxyskupiny, které jsou popřípadě substituované v fenylovém kruhu, jako je například 4nitrobenzyloxykarbonyloxyskupina. Pod označením halogen se rozumí fluor, chlor a brom.

Pod označením arylskupina se rozumí fenylskupina nebo fenyl-skupina, která je mono-nebo disubstituovaná halogenem, popřípadě substituovanou nižší alkoxyskupinou, nižší alkylskupinou, cykloalkylskupinou se třemi až šesti atomy uhlíku, cykloalkenylskupinou se 4 až 6 atomy uhlíku, hydroxyskupinou, trifluormethylskupinou, trifluormethansulfonyloxyskupinou,fenyl-nižší alkoxyskupinou, cykloalkoxykupinou se 3 až 6 atomy uhlíku nebo popřípadě substituovanou benzyloxykarbonyloxy4 skupinou, nebo fenylskupina, která je substituovaná nižší alkylendioxyskupinou, jako například methylendioxyskupinou nebo bicykloalkoxyskupinou, jako například 2-exonorbornyloxyskupinou.

Pod označením farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinami se rozumějí soli s anorganickými a organickými kyselinami, jako je kyselina chlorovodíková , kyselina.bromovodíková, kyselina dusičná, kyselina sírová, kyselina fosforečná, kyselina citrónová, kyselina mravenčí,· kyselina fumarová,kyselina maleinová, kyselina octová, kyselina jantarová, kyselina vinná, kyselina methansulfonová, kyselina p-toluensulfonová apod. Tyto soli je možno vyrábět postupy známými z dosavadního stavu techniky, jejichž volba se provádí podle povahy sloučeniny, která se má na sůl převést. Všechny tyto postu py jsou odborníkům v tomto oboru dobře známy.

Přednostními sloučeninami obecného vzorce I jsou slou12 ceniny, v nichž R a R dohromady představují skupinu obecné7 ho vzorce A, zejména pak ty z nich, ve kterých R představuje cykloalkylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, cykloalkoxyskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, atom halogenu, nižší alkoxyskupinu nebo nižší alkylskupinu.

Přednost se také dává těm sloučeninám, v nichž R^ před2 stavuje atom vodíku a R představuje arylskupinu.

Vůbec největší přednost se dává následujícím sloučeninám.

3,4-dihydro-l-methyl-6-/p-(2-exonorbornyloxy)fenyl/pyrrolo/l,2-a/pyrazinu,

3-cyklopentyloxy-5,6,10,ll-tetrahydro-8-methylbenzo/g/pyrazino/1,2-a/indolu

5,6,10,ll-tetrahydro-3-isopropoxy-8-methylbenzo/g/pyrazino/1,2-a/indolu , n-butyl 5,6,10,11-tetrahydro—8—methylbenzo/g/pyrazino— /1,2-a/indolu ,

3-cyklohexyl-5,6,10,11-tetrahydro—8—methylbenzo/g/pyrazino— /1,2-a/indolu a

5,6,10,ll-tetrahydro-3,8-dimethylbenzo/g/pyrazino/l,2-a/indolu .

Sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinami se mohou podle vynálezu vyrobit tak, že se

a) sloučenina obecného vzorce II

Rk _R2^n^X k=O ,NH (II)

5 kde R , R , a R mají shora uvedený význam, za předpokladu,

2 12 že R nebo R nebo R a R společně nepředstavují žádnou skupinu substituovanou hydroxyskupinou, trifluormethansulfonyloxyskupinou nebo cykloalkenylskupinou se 4 až 6 atomy uhlíku, cyklizuje, nebo se

b) sloučenina obecného vzorce III

(III)

31 kde R a R mají shora uvedený význam a R představuje atom vodíku nebo nižší alkylskupinu, za předpokladu, že R^ nebo 2 12

R nebo R a R společně nepředstavují žádnou skupinu substituovanou trifluormethansulfonyloxyskupinou nebo cykloalkenylskupinou se 4 až 6 atomy uhlíku, nechá reagovat s aldehydem obecného vzorce IV

R⁵-CHO (IV) kde R má shora uvedený význam, nebo se

c) sloučenina obecného vzorce V

S kde R , R a R mají shora uvedený význam, nechá reagovat s 1,2-ethandiaminem, nebo se

d) redukuje sloučenina obecného, vzorce Ia nebo VI

•1 2 5 32 kde R , R a R mají shora uvedený význam ; R představuje alkylskupinu a X představuje atom halogenu, nebo se

e) alkoxysubstituovaná sloučenina obecného vzorce I podrobí rozštěpení etherové vazby, nebo se

2

f) sloučenina obecného vzorce I, kde R a/nebo R nebo 1 2

R a R dohromady představují fenolickou hydroxyskupinou substituovanou skupinu, převede na odpovídající sloučeninu 1 2 12 obecného vzorce I, kde R a/nebo R nebo R a R dohromady představují popřípadě substituovanou alkoxyskupinou, fenylalkoxyskupinou, cykloalkoxyskupinou se 3 až 6 atomy uhlíku nebo bicykloalkoxyskupinou substituovanou skupinu, nebo se

2

g) sloučenina obecného vzorce I, kde R a/nebo R nebo 12.,,

R a R dohromady představuji fenolickou hydroxyskupmou substituovanou skupinu, převede na odpovídající trifluormethan-sulfonyloxysubstituovanou sloučeninu, nebo se _r ί τ

h) sloučenina obecného vzorce I, kde R a/nebo R nebo 12

R a R dohromady představují trifluormethansulfonyloxysubstituovanou skupinu, převede na odpovídající nižší alkylsubstituovanou, cyklopropylsubstituovanou nebo cykloalkenylem se 4 až 6 atomy uhlíku substituovanou sloučeninu nebo se

i) rozštěpí sloučenina obecného vzorce I substituovaná popřípadě substituovanou benzyloxykarbonyloxykupinou, nebo se

j) hydrogenuje sloučenina obecného vzorce I substituovaná cykloalkylenskupinou se 4 až 6 atomy uhlíku a popřípadě se

k) získaná sloučenina obecného vzorce I převede na svou farmaceuticky vhodnou adiční sůl s kyselinou.

Podle varianty a) způsobu podle vynálezu se mohou vyrábět sloučeniny obecného vzorce I, kde R , R a R mají

9 shora uvedený význam, za předpokladu, že R nebo R nebo 1 '· 2

R a R dohromady, nepředstavují žádnou skupinu, která by byla substituována hydroxyskupinou, trifluormethansulfonyloxyskupinou nebo cykloálkenylskupinou obsahující 4 až 6 atomů uhlíku . - a R a dohromady představují přídavnou C/N -vazbu. Tato cyklizace se přednostně provádí působením chloridů anorganických kyselin nebo anorganických kyselin, například fosforoxychloridu. Reakční teplota přednostně leží v rozmezí od teploty místnosti do teploty refluxu reakční směsi, přičemž přednostně se pracuje při teplotě varu reakční směsi pod zpětným chladičem.

Podle varianty b) způsobu podle vynálezu se mohou vy19 ζ rábět sloučeniny obecného vzorce I, kde R , R a R mají shora uvedený význam, R³ představuje atom vodíku nebo nižší 4 alkylskupinu a R představuje atom vodíku, za předpokladu

2 12 ” ' že R nebo R nabo R a R společně nepředstavují žádnou skupinu, která by byla substituována trifluormethansulfonyloxyskupinou nebo cykloálkenylskupinou se 4 až 6 atomy uhlíku. Reakce se přednostně provádí v nižším alkoholu, jako například v ethanolu, účelně při zvýšené teplotě, přednostně při teplotě varu reakční směsi pod zpětným chladičem.

podle varianty c) způsobu podle vynálezu se mohou vyrábět 12 5 sloučeniny obecného vzorce I,kde R , R a R mají shora uvedený význam a R a dohromady představují přídavnou C/Nvazbu. Tato reakce se účelně provádí při zvýšené teplotě, přednostně při teplotě zpětného toku reakční směsi. Jako rozpouštědlo a současně jako reakční činidlo se může účelně použít směs 1,2-ethandiaminu a vody ve vzájemném poměru přibližně ně 10 :1.

Podle varianty d) způsobu podle vynálezu se mohou vyrá12 5 bět sloučeniny obecného vzorce 1, kde R , R a R mají shora uvedený význam, R^ představuje atom vodíku nebo nižší alkylskupinu a R představuje atom vodíku. Na redukci se přednostně používá natriumborhydridu a jako rozpouštědlo přednostně slouží nižší alkohol, jako methanol nebo ethanol nebo směs nižšího alkoholu s vodou, například směs methanolu a vody. Reakce se provádí při teplotě v rozmezí od teploty místnosti do teploty zpětného toku reakční směsi, přičemž přednostní teplotou je teplota místnosti.

Podle varianty e) způsobu podle vynálezu se mohou vyrábět 1 2 12 sloučeniny obecného vzorce I, kde R a/nebo R nebo R a R

4 dohromady představují hydroxysubstituovanou skupinu a R , R a r5 mají shora uvedený význam. Reakce se například provádí působením kyseliny bromovodíkové. Reakční teplota leží přednostně v rozmezí od teploty místnosti do teploty zpětného toku reakční směsi, přičemž přednostně se pracuje při teplotě místnosti.

Podle varianty f) způsobu podle vynálezu se mohou vyrá1 2 bět sloučeniny podle obecného vzorce I, kde R a/nebo R nebo 1 2

R a R dohromady představují popřípadě substituovanou alkoxyskupinou, fenylalkoxyskupinou,cykloalkoxyskupinou se 3 až 6 atomy uhlíku nebo bicykloalkoxyskupinou substituovanou skupinu 3 4 5 a R , R a R mají shora uvedený význam. Pozadovana reakce se může provádět tak, že se sloučenina obecného vzorce I, kde R^

12 a/nebo R nebo R a R dohromady představuji fenolickou hydro9 xyskupinou substituovanou skupinu, nechá reagovat s bází, jako je například hydroxid sodný, za přítomnosti alkyladního činidla. Jako alkylační činidlo přichází v úvahu například methyljodid, benzylbromid, bromcyklopentan, bicyklo/2,2,l/-heptanbromid, 3-hydroxy-l-butyltoluensulfonát apod. Vhodným rozpouštědlem je například methylenchlorid, dimethylformamid apod. Reakce se přednostně provádí v teplotním rozmezí od tepltoy místnosti do teploty zpětného toku reakční směsi, přičemž přednostně se pracuje při teplotě zpětného toku. Alternativně se může alkylace provádět také za přítomnosti trifenylfosfinu a esteru azodikarboxylové kyseliny, jako je například diethylester azodikarboxylové kyseliny, za použití alkoholu jako alkylačního činidla v inertním rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran, při teplotě od - 20 °C do teploty varu použitého rozpouštědla. Alkylace se dále také může provádět pomocí nenasycené sloučeniny, jako isobutylenu, v inertním rozpouštědle, jako je methylenchlorid, za přítomnosti kyseliny, jako kyseliny trif luor me than sul f onové. Reakční teplota, leží přednostně v rozmezí od - 78 do - 5 °C.

Podle varianty g) způsobu podle vynálezu se mohou vyrá1 2 1 bět sloučeniny obecného vzorce I kde R a/nebo R nebo R a 2

R dohromady představují trifuormethansulfonyloxysubstituova3 4 5 nou skupinu a R , R a R mají shora uvedený význam. Požadovaná reakce se může provádět tak, že se na sloučeninu obec1 2 12 ného vzorce I, kde R nebo R nebo R a R dohromady představují fenolickou hydroxyskupinou? substituovanou skupinu, působí reaktivním derivátem trifluormethan-sulfonové kyseliny. Přednostně se nejprve v inertním rozpouštědle, jako je například dimethylacetamid vyrobí působením silné báze, jako je například natriunu_hydrid, fenolát a tento fenolát se potom nechá reagovat s N-fenyl-bis(trifluormethansulfonimidem). Reakční teplota leží v rozmezí od 0 °C do teploty místnosti, přednostně se pracuje při 0 °C.

Podle varianty h) způsobu podle vynálezu se mohou vyrá1 2 12 bět sloučeniny obecného vzorce I kde R a/nebo R nebo R a R dohromady představují nižší alkylskupinou, cyklo propvlovou skupinou nebo cykloalkenylovou skupinou se 4 až 6 atomy uhlíku substituovanou skupinu a R ³ , R ⁴ a mají shora uvedený význam. Požadovaná reakce se může provést tak, že se

2 12 na sloučeninu obecného vzorce I, kde R a/nebo R nebo R a R dohromady představují trifluormethansulfonyloxysubstituovanou skupinu, působí odpovídající organokovovou sloučeninou. Reakce se přednostně provádí v inertním rozpouštědle, jako dimethylformamidu, při zvýšené teplotě, přednostně při 120 °C, za přidání katalyzátoru, přednostně katalyzátoru na bázi palladia, jako je dichlorid bis(trifenylfosfin)palladnatý a za přítomnosti kokatalyzátorů, jako trifenylfosfinu a chloridu lithného.

Jako organokovové sloučeniny se například hodí alkylciničité sloučeniny, jako je tetramethylcín nebo tetra-n-butylcín apod. nebo - alkylcykloalkenylciničité sloučeniny, jako je tri-nbutyl-l-cyklóhexen-l-ylcín nebo tri-n-butyl-2-cyklohexen-l-ylcín.

Podle varianty i) způsobu podle vynálezu se mohou vyrá1 2 1 bět slučeniny obecného vzorce I, kde R a/nebo R nebo R a 2

R dohromady představují fenolickou,hydroxyskupinou substituo3 4 5 vanou skupinu a R R a R mají shora uvedený význam.

Požadovaná reakce se může provádět tak, že se sloučenina obecného 1 2 12 vzorce I, kde R a/nebo R nebo R a R dohromady představují popřípadě substituovanou benzyloxykarbonyloxyskupinou substituovanou skupinu hydrogenuje v inertním rozpouštědle, jako je ethylacetát, pomocí hydrogenačního katalyzátoru, jako je palladium na uhlíku, při teplotě místnosti a za normálního tlaku.

Může se však také postupovat tak, že se sloučenina obecného 1 2 vzorce I, kde R a R dohromady představují 4-nitrobenzyloxykarbonyloxyskupinou substituovanou skupinu, štěpí v inertním rozpouštědle, jako je methylenchlorid, působením aminu, jako je n-propyamin, při teplotě místnosti.

Podle varianty j) způsobu podle vynálezu se mohou vy12 1 rábět sloučeniny obecného vzorce I, kde R a R nebo R a 2

R dohromady představují cykloalkylskupinou se 4 az 6 atomy

4 5 uhlíku substituovanou skupinu a R , R a R mají shora uvede11 ný význam. Požadovaná reakce se může provádět tak, že se cykloalkenylskupinou se 4 až 6 atomy uhlíku substituovaná sloučenina obecného vzorce I hydrogenuje v inertním rozpouštědle, jako methanolu, za přísady kyseliny, jako kyseliny octové nebe kyseliny methansulfonové a za přítomnosti hydrogenačního katalyzátoru,jako je chlorid palladnatý na uhlí nebo chlorid tris(trifenylfosfin)rhodný, přednostně při teplotě mís tnosti a za normálního tlaku.

Podle varianty k) způsobu podle vynálezu se mohou sloučeniny obecného vzorce I převádět na své farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinami. Při tom přicházejí v úvahu jak soli s anorganickými, tak soli s organickými kyselinami. Jako příklady takových solí je možno uvést hydrochloridy, hydrobromidy, nitráty,, sulfáty, fosfáty, citráty, formiáty, fumaráty, maleáty, acetáty, sukcináty, tartráty, methansulfonáty, p-toluénsulfonáty apod. Tyto soli je možno vyrábět o sobě známými postupy, které jsou každému odborníkovi známé.

Různé sloučeniny které slouží jako výchozí látky se mohou vyrobit například reakcemi uvedenými v následujícím reakčním schématu, jejichž popis je uveden dále.

Reakční schéma I

II

Ve shora uvedeném reakčním schématu mají R¹, R² a R⁴ shora uvedený význam a R³ představuje nižší alkylskupinu nebo 1 2 12 atom vodíku, za předpokladu, že R nebo R nebo R a R současné nepředstavují žádnou skupinu, která by byla substituována hydroxy skupinou , trifluormethansulfonyloxyskupinou, benzyloxykarbonyloxy skupinou, substituovanou benzyloxykarbonyloxyskupinou nebo cykloalkenylskupinou se 4 až 6 atomy uhlíku.. Reakcí karboxylové kyseliny obecného vzorce VII s N ,0-dimethylhydroxylaminem obecného vzorce VIII, za přítomnosti vhodného kondenzačního činidla se získá N-methoxy-N-methylamid obecného vzorce IX. Vhodným kondenzačním činí dlem je například dicyklohexylkarbodiimid, 1,l'-karbonyldiimidazol apod. Reakce se provádí v inertním rozpouštědle, jako je například methyls_chlorid, při teplotě v rozmezí od teploty místnosti do teploty varu reakční směsi, přednostně při teplotě místnosti.' Sloučeniny obecného vzorce IX patří do o. sobě známé třídy látek. Tyto sloučeniny jsou například popsány v Tetrahedron Lettars 22, 3 815 (1981).

Reakcí sloučeniny obecného vzorce IX se sloučeninou obecného vzorce X se získá sloučenina obecného vzorce XI. Sloučeniny obecného vzorce X jsou dostupné běžnými metodami ze sloučenin obecného vzorce XIII. Sloučeniny obecného vzorce XIII jsou známé (viz například J. Org. Chem. 34, 1 122 (1969)) nebo je možno je vyrobit analogickými postupy.

Sloučeniny obecného vzorce 11 je však taká možno získat reakcí reaktivního derivátu karboxylové kyseliny, jako například chloridu karboxylové kyseliny obecného vzorce XII, imidazolidu obecného vzorce XII'nebo nitrilu obecného vzorce XII s organokovovou sloučeninou obecného vzorce X'.způsobem, jehož princip je znám.

Také sloučeniny obecného vzorcs XI je možno vyrábět způsobem, který je v principu znám, reakcí aldehydu obecného vzorce XII”’ s organokovovou sloučeninou obecného vzorce X a následující oxidací sekundárního alkoholu v inertním rozpouštědle, jako je aceton, oxidačním činidlem , jako je burel, přednostně při teplotě varu použitého rozpouštědla.

Sloučeniny obecného vzorce XI, kde R¹ představuje alkylskupinu se také mohou získat alkylací sloučenin obecného vzorce XI, kde R¹ představuje atom vodíku, působením alkylačních reakčních činidel, jako je methyljodid v inertním rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran a za přítomnosti bází, jako je lithiumdiisopropylamin a komplexotvorných činidel, jako je hexamethylfosfortriamid.

Hydrolýzou sloučeniny obecného vzorce XI se získá sloučenina obecného vzorce XV. Tato hydrolýza se provádí za přítomnosti kyseliny, například kyseliny chlorovodíkové při hodnotě pH od asi 0 do asi 2. Tato reakce se přednostně provádí v teplotním rozmezí přibližně 0 až 30 °C. Jako rozpouštědla se přednostně používá tetrahydrofuranu nebo podobných rozpouštědel.

Sloučeniny obecného vzorce XV jsou také dostupné ozonolýzou sloučenin obecného vzorce XIV a následujícím reduktivním zpracováním, jako například za použtií dimethylsulfidu. Tato reakce se provádí v rozpouštědle, jako je methanol, směs methylenchloridu a methanolu apod. Sloučeniny obecného vzorce XV patří do o sobě známé třídy látek a mohou se vyrábět postupy, které jsou popsány v Chem. Ber. 108, 1 756 (1975) .

Sloučeniny obecného vzorce XIV, kde jeden ze symbolů R a R-* představuje vodík a druhý představuje vodík nebo a nižší alkylskupinu,se mohou získat reakcí sloučeniny obecného vzorce XIX s allylalkoholem nebo popřípadě alkylsubstituova ňým alkylalkoholem, jako 3-hydroxy-l-butenem, za přítomnosti kyselého katalyzátoru, jako je například kyselina p-toluensulfonová a následujícím kysele katalyzovaným přesmykem.

Tyto postupy jsou o sobě známé. Reakce se přednostně provádí tak, že se reakční složky destilují s katalyzátorem, jako je kyselina p-toluensulfonová a v rozpouštědle, jako je toluen nebo benzen, za přítomnosti 2,2-dimethoxypropanu.

Převedením ketonu obecného vzorce XIX o sobě známým způsobem na hydrazon obecného vzorce xvill a alkylací tohoto hydrazonu obecného vzorce XVIII se získá hydrazon obecného vzorce XVII. Alkylace se provádí za přítomnosti silné báze, například n-butyllithia a s dimethylacetalem bromacetaldehydu, jako alkylačním činidlem. Jako rozpouštědla se přednostně používá tetrahydrofuranu. Přednostně se pracuje v teplotním rozmezí od asi - 30 °C do teploty místnosti.

Hydrolýzou sloučenin obecného vzorce XVII se získají sloučeniny obecného vzorce XVI. Tato reakce se provádí za oxidačních podmínek, například za přítomnosti jodistanu, v inertním rozpouštědle jako je tetrahydrofuran a podobná rozpouštědla, za přítomnosti vody, v teplotním rozmezí od asi 20 do asi 50 °C. Sloučeniny obecných vzorců XV,XVI,XVII a XVIII náleží do o sobě známých tříd látek. Tyto sloučeniny jsou například popsány v Heterocycles 26, 3 141 (1987) .

Ketony obecného vzorce XIX jsou známé, viz například J. Chem. Soc. 1959, 1 017 nebo je možno vyrobit analogickými postupy.

Sloučeniny obecného vzorce XVII je také možno působením solí přechodových kovů, například chloridu mědnatého, v rozpouštědlech jako jsou směsi tetrahydrofuranu a vody apod., převést na ketony obecného vzorce XVI. Tato reakce se přednos tně provádí v teplotním rozmezí od teploty místnosti do teplo ty varu směsi, přičemž teplotě místnosti se dává obzvláštní přednost.

Hydrolýzou sloučenin obecného vzorce XVI se získají slou čeniny obecného vzorce XV. Tato hydrolýza se provádí v rozpouštědlech, jako je methylenchlorid a za přítomnosti směsi kyseliny štavelové a vody.

Sloučeniny obecného vzorce XV je také možno získat přímo hydrolýzou sloučenin obecného vzorce XVII. Tato hydrolýza se provádí za přítomnosti kyseliny, například kyseliny chloro- . vodíkové v oblasti pH přibližně O až 2. Reakce se přednostně provádí v teplotním rozmezí od asi 0 do asi 30 °C. Jako rozpouštědla se používá tetrahydrofuranu nebo podobných rozpouštědel .

Reakcí sloučeniny obecného vzorce XV s amidem obecného vzorce XX se získá požadovaná sloučenina obecného vzorce II. Tato reakce se provádí za přítomnosti kyseliny, například kyseliny octové nebo v inertním rozpouštědle, jako je například methylenchlorid, za přítomnosti molekulového síta. Přednostně se pracuje při teplotě v rozmezí od teploty místnosti až do teploty varu reakční směsi.

Požadovanou sloučeninu obecného vzorce II je také možno získat reakcí sloučeniny obecného vzorce XI s amidem obecného vzorce XX. Tato reakce se provádí za přítomnosti kyseliny octové. Přednostně se pracuje při teplotě zpětného toku reakční smě s i.

Reakční schéma II

kde R^, r6 a R? mají shora uvedený význam

Reakcí sloučeniny obecného vzorce Ha s dehydrogenačním činidlem, jako je například 2,3-dichlor-5,6-dikyan-l,4-benzochinon, v inertním rozpouštědle, jako je toluen, přednostně při teplotě varu reakční směsi, se získá sloučenina obecného vzorce lib. Sloučeniny obecného vzorce Ha , t.j. sloučeniny 1 2 obecného vzorce II, kde R a R dohromady představují skupinu obecného vzorce A, avšak bez fakultativní přídavné C/C-vazby, se mohou získat podle reakčního schématu I nebo podobným způsobem.

Reakční schéma III

O (II) (III)

Reakcí sloučeniny obecného vzorce II s hydroxidem alkalického kovu , například hydroxidem draselným v alkoholu, jako je například ethylenglykol a za přítomnosti vody, se získá sloučenina obecného vzorce III. Tato reakce se přednostně provádí při zvýšené teplotě, zejména při teplotě v rozmezí od asi 100 do asi 120 °C. Sloučeniny obecného vzorce II jsou dostupné reakcemi znázorněnými v reakčním schématu I.

Reakční schéma IV

( XXI) ( V )

Jako výchozí látky použité sloučeniny obecného vzorce

V je možno vyrobit z výchozích sloučenin obecného vzorce 12 4

XXI, kde R R a R mají shora uvedený význam postupy, které jsou o sobě známé, viz například Heterocycles 4, 1 021 (1976)

Sloučeniny obecného vzorce XXIa, kde R představuje methy l^_skupinu je možno vyrobit z výchozích sloučenin obecného. vzorce XXIb, kde R představuje atom vodíku, bromací, výměnou bromu za lithium a alkylací methyljodidem. Bromace se přednostně provádí v inertním rozpouštědle- jako je diethylether nebo tetrahydrofuran při teplotě místnosti, za použití bromačního činidla, jako je N-bromsukcinimid. Výměna bromu za lithium se přednostně provádí ve jmenovaných rozpouštědlech při snížené teplotě, přednostně při - 78 °C, za použití alkyllithné sloučeniny, jako je n-butyllithium, za přítomnosti komplexotvorného činidla, jako je Ν,Ν,Ν^ Ntetramethylethylendiamin. S výhodou se methylace provádí tak, že se přidá methylačni činidlo, jako methyljodid, k reakčnímu roztoku při snížené teplotě, přednostně při teplotě od - 50 do - 20 °C.

Reakční schéma 5

(líc) (lid)

22

Sloučeniny obecného vzorce lid, kde R nebo R nebo 12 22

R a R dohromady představují hydroxysubstituovanou skupinu 3 4 a R a R mají shora uvedený význam, se mohou získat tak, že 11 21 11 se sloučenina obecného vzorce líc , kde R nebo R nebo R a 21

R společně nese alkoxysubstituent, podrobí štepení etherove vazby, štěpeni etherové vazby se přednostně provádí v inertním rozpouštědle, jako je methylenchlorid, za použití Lewisovy kyseliny jako je bromid boritý, při snížené teplotě, přednostně při teplotě v rozmezí od - 15 °C do teploty místnosti.

Reakční schéma VI

( lid) (Ile)

23

Sloučeniny obecného vzorce Ile, kde R nebo R nebo 13 23

R a R dohromady nesou jako substituent karbonátový nebo substituovaný karbonátový zbytek a ostatní symboly mají shora uvedený význam, se mohou vyrobit tak, že se sloučenina obecného vzorce lid, kde R nebo Ř nebo R a R dohromady nesou hydroxyLový substituent, esterifikuje. Esterifikace se přednostně provádí v inertním rozpouštědle, jako je směs dioxanu a vody, za použití derivátu kyseliny uhličité, jako benzylchlorformiátu nebo 4-nitrobenzylchlorformiátu, za přítomnosti báze, jako je hydrogenuhličitan sodný, při teplotě v rozmezí od teploty místnosti do teploty varu rozpouštědla, přednostně při teplotě místnosti.

Sloučeniny obecného vzorce II, III, V a VI,kterých se používá jako meziproduktů, jsou nové a tvoří rovněž předmět tohoto vynálezu. Ostatní výchozí látky nebo meziprodukty, kterých se používá při způsobu podle vynálezu náleží do o sobě známých tříd látek.

Sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinami vykazují inhibiční účinek na monoaminoxidázu (MAO). Díky tomuto účinku je možno sloučenin obecného vzorce I a jejich farmaceuticky vhodných adičních solí s kyselinami používat k léčení depresivních stavů, kognitivních onemocnění a neurodegenerativních onemocnění, jako je Parkinsonova choroba a Alzheimerova choroba.

Inhibiční účinnost sloučenin podle vynálezu vůči MAO je možno stanovit za použití standartních metod in vitro nebo ex vivo. Pro zkoušení přípravků podle vynálezu se používá následujících testů, které se opírají o metodu publikovanou R. J. Wurtmannem a J. A. Axelrodem (Biochem. Pharmac 12, str. 1439 až 1441 (1963)).

Test in vitro

Izolované krysí mozky se homogenizují v 0,1M pufru z fosforečnanu draselného o pH 7,4 v poměru 1 : 4 (hmotnost/ objem). Homogenát se zředí stejným pufrem v poměru 1 : 5 (objemově) a potom se uchovává při -20°C. Na inkubaci se použije směsi následujícího složení :

-100 ^ul 1M fosfátového pufru (pH 7,4);

-100 i&l roztoku zkoušené látky ve vodě nebo 10% vodném dimethylsufoxidu;

-20 jUl homogenátu krysího mozku, jako substrát;

-80 ^ul -značeného serotoninu (5-HT) , popřípadě Neznačeného fenylethylaminu (PEA), vždy při koncentraci 100 000 rozpadů za minutu akoncové koncentraci 2 x 10 popřípadě 2 x 10 m_;

Před přidáním substrátu probíhá po dobu 30 minut předinkubace při 37 °C. Inkubace (za přítomnosti substrátu) probíhá rovněž při 37 °C a trvá 10 minut. Reakce se zastaví pří davkem 200 jul 2N kyseliny chlorovodíkové.

Extrakce desaminovaného produktu se v případě 5-HT, jako substrátu, provádí 10 minut za použití 5 ml diethylethe ru a v případě použití PEA , jako substrátu, 10 minut za použiti 5 ml n-heptanu. V obou případech se potom vodná fáze odstředí, vymrazí v lázni ze suchého ledu, organická fáze se převede do počítacích sklíček a stanoví se radioaktivní koncentrace v beta-počítači.

Na základě počtu beta-rozpadů se zjistí aktivita MAO ve srovnání s kontrolními homogenáty, které neobsahují zkoušenou látku. Jako hodnota ΙΟ^θ se určí koncentrace zkoušené látky, která snižuje aktivitu MAO za použití substrátu 5-HT nebo PEA o 50 %.

Takto stanovené hodnoty aktivity několika sloučenin podle vynálezu jsou zřejmé z hodnot ΙΟ^θ uvedených v následují cí tabulce

sloučenina	IC50, μΜ
	5HT	ΡΕΑ
3,4- dih.ydro-l-methyi-6— £enylpyrrolo[l,2-a]pyrazin	0,3	»1
6-(p- chlor fenyl )-3,4-dihydro-l-methylpyrrolo[l,2-a]pyrazin	0,35	10
3,4-d ihydro-6-(p-methoxy f eny 1 )-l-methylpyrrolo[l ,2-a]pyrazin	0,05	>1
5,6,10,ll-tetrahydro-8-methylbenzo[gJpyrazmo(l,2-a]mdol	0,03	>1
5,6,8,9,10,11- h exahydro-8-methylbenzo[g]pyrazino(l,2-a]indol	0,09	>1
3,4-d ihydro-l-methyl-7— £enylpyrrolo[l,2-a]pyrazin	0,09	»1
6-(p- (cyklopenty loxy )f enyl]-3,4-dihydro-l-methylpyrrolo[l,2-a]pyrazin	0,01	<0.001
3,4-dihydro-l-methyl-6-[p-(2-exonorbomyloxy) fenyl]pyrrolo[l,2-a]pyrazin	0,02	0.003
3-c.hlor-5,6,l 0,ll-tetrahydro-8-methylbenzo[g]pyrazino[l,2-a]indol	0/)1	»1
5,6,10,11-t etrahydro-3-methoxy-8-methyl-benzo[g]pyrazino[l,2-a]indol	0,0008	>1 -
5,6,10,ll-tetrahydro-3-isopropoxy-8-methyl-benzo[g]- pyrazino(l,2-a]indol	0,0004	0.014
3- cyklopentyloxy5,6,10,ll-tetrahydro-8-methylbenzo[g]pyrazino(l,2-a]indol	0,001	0.007
5,6,10,ll-tetrahydro-3,8-dimethyl-benzo[g]pyrazino- [l,2-a]indol	0,002	>1
3-cyklohexyl-5,6,l 0,1 l-tetrahydro-8-methylbenzo(g]pyrazinof 1,2-a] indol	0,002	0.16

Testexvivo

Zkoušené sloučeniny se testují na samcích albínských krys (Fů-SPF o hmotnosti 100 až 140 g) na inhibici MAO v mozku a játrech. Zkoušených sloučenin se použije ve formě vodného roztoku nebo suspenze v dávce 100 yumol na kg tělesné hmotnosti, přičemž aplikace se provádí orálně. Po dvou hodinách se zvířata narkotizují a dekapitují. Mozek (bez ceřebellum) a část jater se preparuje a podrobí stanovení inhibiční aktivity vůči MAO, podobně jako při shora uvedeném postupu.

Množství použitého enzymu v případě mozku je tvořeno 20 pl homogenátu 1 : 20 a v případě jater 20 yul homogenátu 1 : 80. Aktivita sloučenin se stanovuje ze srovnání počtu beta - rozpadů s hodnotami, kterých se dosáhne u kontrolních zvířat, jimž bylo podáno pouze vehiculum. Naměřená aktivita se vyjádří jako procentický podíl kontrolní hodnoty.

Takto stanovené hodnoty aktivity několika sloučenin podle vynálezu jsou zřejmé z následující tabulky.

	MAO-inhibice vztaženo na k vzorek	(%), ontrolní
sloučenina	mozek		játra
•	5HT	PEA	5HT	PEA
5,6,10,ll-tetrahydro-8-methylbenzo[g]- pyrazino[l,2-a]in.dol	48%	87%	47%	81%
5,6,8,9,10,11-h.exahydro-8-methylbenzo[g]pyrazino[l,2-a]indol	69%	95%	55%	78%
6-[p-(ryklo-pentyloxy)f eny 1/ -3,4-dihydro-lmethylpyrrolo-[l,2-a]pyrazin	67%	33%	38%	56%
3-ohlor-5,6,10,ll-tetrahydro-8-methylbenzo[g]- pyrazrno-[l,2-a]indol	42%	93%	20%	96%
/4-d>ihydro-l-methyl-6-[p-(2-exonorbornyloxy)- £enyl]pyrrolo[l/2-a]pyrazin	45%	11%	51%	10%
5,6,10,ll-tetrahydro-3-methoxy-8-methyl- benzo[g]pyrazino[l,2-a]indol	28%	86%	5%	87%
5,6,10,ll-ietrahydro-3-isopropoxy-8-methyl- benzo[g]pyrazino[l/2-a]indol	8%	60%	10%	75%
3- cyklopentyloxy-5,6,10,ll-tetrahydro-8methylbenzo(g]pyrazino(l,2-a]indol	13%	45%	8%	50%
5,6,10,1 l-tetrahydro-3,8-dimethyl-benzo[glpyrazinotlzZ-alindol	43%	82%	17%	96%

Toxicita sloučenin podle vynálezu se stanoví tak, že se myším orálně podají různé dávky rozpuštěných nebo suspendovaných sloučenin podle vynálezu. Pro každou dávku se použije vždy jedné myši. Při tom se každá dávka postupně půlí, takže se pokryje rozmezí dávek přibližně 1,5 mocninydeseti. Výsledky tohoto předběžného zkoušení toxicity se reprodukují ve formě dvou údajů (dávek).

Vyšší dávka (LLD = lowest lethal dose) vede v průběhu hodin ke smrti, zatímco nižší dávka (HTD = highest tolerated dose) je dávka, kterou zvířata přežijí. (Údaje o dávkách jsou vyjádřeny v mg/kg tělesné hmotnosti, při orální aplikaci.

sloučenina	HTD	LLD
3,4- d ihydro-l-methyl-6— f enylpyrrolo[l,2-a]pyrazinfumarát (1:1)	312	625
6-(p— chl orfenyl)-3,4-dihydro-l-methylpyrrolo[l,2-a]pyrazin-fumarát (1:1)	312	625
5/^0Tl-tetrahydro-8-methylbenzo[g]pyrazino[lz2-a]indol-fumarat (2:3)	156	312
5,6,8,9,10,11- hexahydro-8-methylbenzo(g]pyrazmo(l,2-a]indol-fumarat (1:1)	312	625
6-[p-(cyklopentyloxy) fenyl/ -3,4-dihydro-l-methylpýrrolo[l,2-a]pyrazin-fumarát (1:1)	312	625
3-čhlor-5,6,10,ll-tetrahydro-8-methylbenzo(g]pyrazino[l,2-a]indol-fumarát (1:1)	125	250
3-chlor-5,6,8,9z10,ll-hexahydro-8-methyIbenzo[g]pyrazino(l,2-a]indol-funtarát (1:1)	500 *	1000
3- cyklopentyloxy-5,6,10,ll-tetrahydro-8-methylbenzo(g]pyrazino(l,2-a]indol-fuinarat (1:1)	250	500

Sloučenin obecného vzorce I a jejich farmaceuticky vhodných adičních solí s kyselinami se může používat jako léčiv, například ve formě farmaceutických přípravků. Tyto farmaceutické přípravky se mohou podávat orálně, například ve formě tablet, lakovaných tablet, dražé, tvrdých a měkkých želatinových kapslí, roztoků, emulzí nebo suspenzí. Podávání však může být také rektální, například ve formě čípků, nebo parenteální, například ve formě injekčních roztoků.

Při výrobě farmaceutických přípravků se mohou produkty podle vynálezu zpracovávat s farmaceuticky vhodnými inertními anorganickými nebo organickými nosiči. V případě tablet,lakovaných tablet, dražé a tvrdých želatinových kapslí, se jako těchto nosičů může používat mastku, kyseliny stearové nebo jejích solí apod. V případě měkkých želatinových kapslí se jako nosiče například hodí rostlinné oleje, vosky, tuky, polopevné a kapalné polyoly apod. V závislosti na povaze účinné látky, nemusí být někdy u měkkých želatinových kapslí zapotřebí používat žádného nosiče. Při výrobě roztoků a sirupů se jako nosičů může například používat vody, polyolů, sacharózy, invert ního cukru, glukózy apod. Pro injekční roztoky se jako nosiče hodí například voda,alkoholy, polyoly, glycerin, rostlinné oleje apod. Pro čípky se jako nosiče hodí například přírodní nebo ztužené oleje, vosky, tuky, polokapalné nebo kapalné polyoly apod.

Farmaceutické přípravky mohou kromě toho obsahovat ještě konzervační činidla, látky usnadňující rozpouštění, stabilizátory, smáčedla, emulgátory, sladidla, barvící látky, aromatizační činidla, soli pro změnu osmotického tlaku, pufry, povlaková činidla a antioxidanty. Farmaceutické přípravky mohou také obsahovat ještě jiné terapeuticky cenné látky. Předmětem tohoto vynálezu jsou také léčiva obsahující sloučeninu podle vynálezu a terapeuticky inertní nosič a dále způsob výroby těchto léčiv, který se vyznačuje tím, že se sloučenina podle vynálezu a popřípadě jedna nebo více jiných terapeuticky cenných látek převede na galenickou aplikační formu.

Jak již bylo uvedeno, sloučenin obecného vzorce I a jejich farmaceuticky vhodných adičních solí s kyselinami se může používat při potlačování nebo prevenci depresevních stavů, kognitivních onemocnění a neurodegenerativních onemocnění ., jako je Parkinsonova choroba a Alzheimerova choroba. Dávkování může ležet v širokém rozmezí a v každém jednotlivém případě se přirozeně přizpůsobuje individuálním okolnostem.

Při orálním podávání leží denní dávka v rozmezí od 50 do 500 mg sloučeniny obecného vzorce I. Horní hranici tohoto rozmezí je však možno také překročit, pokud se to může ukázat jako výhodné .

Vynález je blíže osvětlen v následujících příkladech provedení. Tyto příklady mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

a) K suspenzi Rieke-magnesia, vyrobené z 44,9 g chloridu hořečnatého, v 1 500 ml absolutního tetrahydrofuranu se pod argonem za míchání v průběhu 15 minut přikape 40 ml 2-(2-bromethyl)-1,3-dioxolanu, přičemž teplota reakční směsi se reguluje tak, aby nepřestoupila 30 °C. Vzniklá suspenze se 15 minut míchá při teplotě místnosti, potom se ochladí na O°C, přidá se 43,5 g bromidu měčlného a směs se dalších 15 minut míchá při 5 °C. Po ochlazení na - 70 °C se v průběhu 10 minut přikape 33 ml 3-chlorbenzoylchloridu. Reakční směs se 15 minut míchá při - 70 °C a dvě hodiny při teplotě místnosti. Potom se směs za chlazení, nejvýše při teplotě 20 °C, hydrolýzuje 1 000 ml nasyceného roztoku chloridu amonného. Potom se ke směsi přidá 500 ml vody a vzniklá směs se třikrát extrahuje, vždy 1 000 ml ethylacetátu. Spojené organické extrakty se promyjí 1000 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a zbaví rozpouštědla. Získá se 59,2 g olejovitého produktu, který se chromatografuje na 1 500 g silikagelu, za použití směsi ethylacetátu a hexanu (1:3), jako elučního činidla.

Izoluje se 20,9 g (34 % theorie) 3'-chlor-3-(l,3-dioxolan2-yl)propiofenonu, ve formě žlutého oleje.

b) 10,0 g 3'- chlor-3-(1,3-dioxolan-2yl)propiofenonu, rozpuštěného v 90 ml tetrahydrofuranu se za míchání pod argonovou atmosférou přidá ke 180 ml 2N roztoku kyseliny chlorovodíkové a směs se přes noc míchá při teplotě místnosti.

Reakční směs se extrahuje jednou 200 ml a dvakrát vždy 100 ml methylenchloridu. Organické extrakty se spojí ., vysuší síranem hořečnatým a zbaví rozpouštědla. Zbytek, 8,2 g žlutého oleje, se bez dalšího čištění rozpustí ve 20 ml kyseliny octové a roztok se pod argonem za míchání přidá k roztoku 8,5 g N-acetylethylendiaminu v 50 ml kyseliny octové. Reakční roztok se 2,5 hodiny míchá při teplotě místnosti a potom se za vakua zbaví kyseliny octové. Zbytek se vyjme do 200 ml methylenchloridu a promyje směsí 100 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 60 ml 2N hydroxidu sodného. Vodná fáze se třikrát reextrahuje vždy 100 ml methylenchloridu. Organické fáze se spojí , vysuší síranem hořečnatým a zbaví rozpouštědla. Zbytek 10,2 g hnědého oleje se chromatografuje na 500 g silikagelu za použití směsi ethylacetát/hexan (2 : 1) , jako elučního činidla.

Získá se 3,5 g (32 %) N-/2-(2-(m-chlorfenyl)pyrrol-l-yl)ethyl/acetamidu ve formě žlutohnědého oleje. MS: m/e = 262 (M⁺).

c) 3,5 g N-/2-(2-(m-chlorfenyl)pyrrol-l-yl)ethyl/acetamidu se pod argonem smíchá s 15 ml fosforoxychloridu a směs se 1 hodinu za míchání vaří. Reakční směs se při O°C hydrolýzuje 100 ml 2N a 50 ml 28% hydroxidu sodného, zředí se 100 ml vody a extrahuje diethyletherem (j ednou 2 0 Oml, dvakrát 100 ml). Organické extrakty se spojí , jednou promyjí 100 ml vody, vysuší síranem hořečnatým a zbaví rozpouštědla. 1,0 g surového produktu odděleného z celkem 3,0 g tohoto produktu se rozpustí ve 25-násobném množství ethanolu a smísí s 1,1 ekvivalentu nasyceného roztoku kyseliny fumarové v ethanolu. Po přidání 30 ml ethylacetátu vykrystaluje 1,2 g (75 % theorie)

6- (m-chlorfenyl)-3,4-dihydro-1-methylpyrrolo/1,2-a/pyrazinfumarátu o teplotě tání 158 až 160 °C ( za rozkladu).

Příklad 2

a) K suspenzi Rieke-magnesia, vyrobené z 45,0 g chloridu hořečnatého, v 1 500 ml absolutního tetrahydrofuranu se pod argonem za míchání v průběhu 15 minut přikape 40 ml 2-(2-bromethyl)-1,3-dioxolanu, přičemž teplota reakční směsi se reguluje tak, aby nepřestoupila 30 °C. Vzniklá suspenze se 15 minut míchá při teplotě místnosti, potom se ochladí na O°C, přidá se 43,5 g bromidu mědného a směs se dalších 15 minut míchá při 5 °C. Po ochlazení na - 70 °C se v průběhu 10 minut přikape 33 ml 3-chlorbenzoylchloridu. Reakční směs se minut míchá při - 70 °C a dvě hodiny při teplotě místnosti. Potom se směs za chlazení, nejvýše při teplotě 20 °C, hydrolýzuje 1 000 ml nasyceného roztoku chloridu amonného. Potom se ke směsi přidá 500 ml vody a vzniklá směs se třikrát extrahuje, vždy 1 000 ml ethylacetátu. Spojené organické extrakty se promyjí 1000 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a zbaví rozpouštědla. Jako zbytek se získá 63,0 g produktu, který se chromatografuje na 2 000 g silikagelu, za použití směsi ethylacetátu a hexanu ( 1 : i ), jako elučního činidla.

Izoluje se 36,5 g (59 % theorie) 4' -chlor-3-(1,3-dioxolan2-yl)propiofenonu, ve formě žluté amorfní pevné látky.

b) 10,0 g 4'- chlor-3-(1,3-dioxolan-2yl) propiofenonu, rozpuštěného v 100 ml tetrahydrofuranu se za míchání pod argonovou atmosférou prida ke 180 ml 2N roztoku kyseliny chlorovodíkové a směs se 5 hodin míchá při teplotě místnosti.

Reakční směs se extrahuje jednou 250 ml a dvakrát vždy 100 ml methylenchloridu. Organické extrakty se spojí* ., vysuší síranem hořečnatým a zbaví rozpouštědla. Zbytek, 8,1 g hnědého oleje, se bez dalšího čištění rozpustí ve 30 ml kyseliny octové a roztok se pod argonem za míchání přidá k roztoku 10,0 g Sj__acetylethylendiaminu v 60 ml kyseliny octové. Reakční roztok se 3,0 hodiny míchá při teplotě místnosti a potom se za vakua zbaví kyseliny octové. Zbytek se vyjme do 150 ml methylenchloridu a promyje směsí 100 ml nasyceného roztoku hydrogen29 uhličitanu sodného a 200ml 2N hydroxidu sodného. Vodná fáze· se třikrát reextrahuje vždy 100 ml methylenchloridu. Organické fáze se spoji , vysuší síranem hořečnatým a zbaví rozpouštědla. Zbytek 9,5 g hnědé amorfní látky se -chromatografuje na 500 g silikagelu za použití směsi ethylacetát/hexan (2 : 1) , jako eluČního činidla.

Získá se 2,2 g (20 %) N—/2-(2-(p —chlorfenyl)pyrrol-l-yl)— ethyl/acetamidu ve formě hnědého olej.e MS: m/e = 262 (M⁺) .

c) 2,2 g N-/2- (2-(p-chlorfenyl)pyrrol-l-yl)ethyl/acetamidu se pod argonem smíchá s 10 ml fosforoxychloridu a směs se 45 minut za míchání vaří. Reakční směs se při O°C hydrolýzuje 300 ml 2N hydroxidu sodného, zředí 500 ml vody a 3 x extrahuje vždy 100 ml methylenchloridu. Organické extrakty se spojí, vysuší síranem hořečnatým a zbaví rozpouštědla. Z celkem 1,9 g získaného surového produktu se 0,9 g množství rozpustí ve 30ti násobném množství ethanolu a smíchá s 1,1 ekvivalentu nasyceného roztoku kyseliny fumarové v ethanolu. Po přidání 25 ml ethylacetátu vykrystaluje 0,9 g (64 % theorie) 6-(pchlorfenyl) -3,4-dihydro-l-ethylpyrrolo/l, 2-a/pyrazinfumarátu (1 : 1) o teplotě tání 187 až 189 °C (za rozkladu).

Příklad 3

a) K suspenzi Rieke-magnesia, vyrobené z 51,2 g chloridu hořečnatého, v 1 300 ml absolutního tetrahydrofuranu se pod argonem za míchání v průběhu 15 minut přikape 45 ml 2-(2-bromethyl)-1,3-dioxolanu, přičemž teplota reakční směsi se reguluje tak, aby nepřestoupila 30 °C. Vzniklá suspenze se 15 minut míchá při teplotě místnosti, potom se ochladí na 0°C, přidá se 49,6 g bromidu mědného a směs se dalších 15 minut míchá při 5 °C. Po ochlazení na - 70°C se v průběhu 20 minut přikape 50,0 g p-anisoylchloridu rozpuštěného ve 150 ml absolutního tetrahydrofuranu. Reakční směs se 30 minut míchá při - 70 °C a dvě hodiny při teplotě místnosti. Potom se směs za chlazení, nejvýše při teplotě 30 °C, hydrolýzuje 800 ml nasyceného roztoku chloridu amonného. Potom se ke směsi přidá

500 ml vody a vzniklá směs se třikrát extrahuje, vždy 700 ml· ethylacetátu. Spojené organické extrakty se promyjí 1 000 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a zbaví rozpouštědla. Získá se 59,2 g tmavohnědého olejovitého produktu, který se chromatografuje na 2 000 g silikagelu, za použití směsi ethylacetátu a hexanu (1 : 1), jako elučního činidla.

Izoluje se 48,8 g (71 % theorie) 3-(l,3-dioxolan-2-yl)4-methoxypropiofenonu ve formě žluto-oranžového oleje.

b) 38,8 g 3-(1,3-dioxolan-2-yl)-4-methoxypropiofenonu rozpuštěného ve 100 ml ethylacetátu se za míchání pod argonovou atmosférou přidá k roztoku 33,5 g N-acetylethylendiaminu v 500 ml kyseliny octové. Reakční směs se přes noc vaří pod zpětným chladičem a potom se za vakua zbaví kyseliny octové. Zbytek se. vyjme do 500 ml methylenchloridu a promyje směsí 200 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 400 ml 2N hydroxidu sodného. Vodná fáze se třikrát reextrahuje vždy 100 ml methylenchloridu. Organická fáze se spojí, vysuší síranem hořečnatým a zbaví rozpouštědla. Zbytek,49,6 g hnědého oleje,se chromatografuje na 500 g silikagelu za použití ethylacetátu jako elučního činidla.

Získá se 27,8 g (66 %) N-/2-(p-methoxyfenyl)pyrrol-l-yl)ethyl/acetamidu ve formě žlutohnědého oleje. MS: m/e - 258 (M⁺)

c) 2,1 g N-/2-(2-(p-methoxyfenyl)pyrrol-l-yl)ethyl/acetamidu se pod argonem smíchá s 10 ml fosforoxychloridu a směs se 0,5 hodiny za míchání vaří. Reakční směs se při 0° C hydrolýzuje 100 ml 2N a 50 ml 28% hydroxidu sodného, zředí se 600 ml vody a 3 x extrahuje diethyletherem (vždy 100 ml) . Organické extrakty se spojí, vysuší síranem hořečnatým a zbaví rozpouštědla. 1,0 g surového produktu odděleného z celkem 2,0 g tohoto produktu se rozpustí ve 40-násobném množství ethanolu a smísí s 1,1 ekvivalentu nasyceného roztoku kyseliny fumarové v ethanolu. Získá se 0,6 g (42 %) 3,4-dihydro-6-(p-methoxyfenyl)-1-methylpyrrolo/l,2-a/pyrazinfumarátu (1 : 1) o teplotě tání 167 až 169 °C (za rozkladu).

Příklad 4

a) 6,4 g 3-(1,3-dioxolan-2-yl)-4-(trifluormethyl)propiofenonu se za míchání pod argonovou atmosférou přidá k roztoku 4,8 g N-acetylethylendiaminu v 70 ml kyseliny octové. Reakční roztok se refluxuje přes noc a potom se za vakua zbaví kyseliny octové. Zbytek se vyjme do 200 ml methylenchloridu a promyje směsí 100 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 70 ml 2N hydroxidu sodného. Vodná fáze se třikrát reextrahuje vždy 100 ml methylenchloridu. Organická fáze se spoji, vysuší síranem hořečnatým a zbaví rozpouštědla. Zbytek, 9,4 g žlutohnědé pevné látky, se chromatografuje na 500 g silikagelu za použití ethylacetátu jako elučního činidla.

Získá se 5,4 g (78 %) N-/2-(2-(4-trifluormethylfenyl)pyrrol-l-yl)-ethyl/acetamidu ve formě žluté amorfní pevné látky. MS: m/e = 296 (M⁺).

b) 5,4 g N-/2-(4-trifuormethylfenyl)pyrrol-l-yl)ethyl/acetamidu se pod argonem smíchá s 15 ml fosforoxychloridu a směs se 1 hodinu za míchání vaří. Reakční směs se při 0°C hydrolýzuje 100 ml 2N a 150 ml 28% hydroxidu sodného, zředí se

200 ml vody a extrahuje methylenchloridem(jednou 3 00 ml, 2 x 100 ml). Organické extrakty se spojí, vysuší síranem hořečnatým a zbaví rozpouštědla. 2,5 g surového produktu odděleného z celkem 5,0 g tohoto produktu se rozpustí ve 30-násobném množství ethanolu a smísí s 1,1 ekvivalentu nasyceného roztoku kyseliny fumarové v ethanolu. Získá se 2,7 g (76 %) 3,4-dihydro-l-methyl6-/4-(trifluormethyl)fenyl/pyrrolo/1,2-a/-pyrazinfumarátu (1 :1) o teplote tání 165 až 167 °C (za rozkladu).

Příklad 5

a) K suspenzi Rieke -magnesia, vyrobené z 37,5 chloridu horečnatého v 1 200 ml absolutního tetrahydrofuranu se pod argonem za míchání v průběhu 15 minut přikape 37,2 ml 2—(2— bromethyl)-1,3-dioxolanu, přičemž teplota reakční směsi se reguluje tak, aby nepřestoupila 30 °C. Vzniklá suspenze se minut míchá při teplotě místnosti, potom se ochladí na 0°C. přidá se 36,4 g bromidu mědného a směs se dalších 15 minut míchá při 0°C. Po ochlazení na - 70 °C se v průběhu 20 minut přikape 45,0 g 3,4-dichlorbenzoylchloridu, rozpuštěného . ve 100 ml absolutního tetrahydrofuranu. Reakční směs se 30 minut míchá při - 70 °C a dvě hodiny při teplotě místnosti. Potom se směs za chlazení, nejvýše při teplotě 20 °C, hydrolýzuje 800 ml nasyceného roztoku chloridu amonného. Potom se ke směsi přidá 500 ml vody a vzniklá směs se třikrát extrahuje (1 x 800 ml a 2 x 500 ml) ethylacetátu. Spojené organické extrakty se vysuší síranem hořečnatým a zbaví rozpouštědla. Získá se 65,0 g hnědého olejovitého produktu, terý se chromatografuje na 1 500 g silikagelu, za použití směsi ethylacetátu a hexanu (1 : 3), jako elučního činidla.

Izoluje se 30,4 g( 51 % theorie) 3,4-dichlor-3-(1,3dioxolan-2-yl)propiofenonu, ve formě žluto-oranžového oleje.

b) 10,0 g 3^;,4-dichlor-3-{l,3-dioxolan-2-yl) propiofenonu se rozpustí ve 20 ml kyseliny octové a roztok s za míchání pod argonovou atmosférou přidá k roztoku 7,4 g N-acetylethylendiaminu v 80 ml kyseliny octové. Reakční směs se přes noc vaří pod zpětným chladičem a potom se za vakua zbaví kyseliny octové. Zbytek se vyjme do 200 ml methylenchloridu a promyje směsí 100 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 100 ml 2N hydroxidu sodného. Vodná fáze se dvakrát reextrahuje vždy 100 ml methylenchloridu. Organická fáze se spojí, vysuší síranem hořečnatým a zbaví rozpouštědla. Zbytek,

12,5 g hnědého oleje^se chromatografuje na 500 g silikagelu za použití ethylacetátu jako elučního činidla.

Získá se 9,1 g (84 %) N-/2-(2-(3,4-dichlorfenyl)pyrroll-yl) -ethyl /acetamidu ve formě žlutohnědého oleje. MS : M/e = 296,298,300 (9:6: 1, M⁺).

c) 4,6 g N-/2-(2,3,4-dichlorfenyl(pyrrol-l-yl(ethyl/acetamidu se pod argonem smíchá s 25 ml fosforchloridu a směs se 1 hodinu za míchání vaří. Reakční směs se při 0°C hydrolýzuje 70 ml 2N a 120 ml 28% hydroxidu sodného, zředí se 1 400 ml vody a extrahuje methylenchloridem (jednou 500 ml, 2 x 250 ml). Organické extrakty se spojí,vysuší síranem hořečnatým a zbaví rozpouštědla. 2:,0 g surového produktu odděleného z celkem 3,8 g tohoto produktu se rozpustí ve 20-násobném množství ethanolu a smísí s 1,1 ekvivalentu nasyceného roztoku kyseliny fumarové v ethanolu. Získá se 6-(3,4-dichlorfenyl)-3,4-dihydro-l-methylpyrrolo/1,2-a/pyrazinfumarátu (1 :1) o teplotě tání 193 až 195 °C (za rozkladu).

Příklad 6

a) K suspenzi Rieke-magnesia, vyrobené z 50,8 g chloridu hořečnatého, v 1 600 ml absolutního tetrahydrofuránu se pod argonem za míchání v průběhu 15 minut přikape 44,3 ml 2—(2— bromethyl)-1,3-dioxolanu, přičemž teplota reakční směsí se reguluje tak, aby nepřestoupila 30 °C. Vzniklá suspenze se 15 minut míchá při teplotě místnosti, potom se ochladí na 0°C, přidá se 49,3 g bromidu mědného a směs se dalších 15 minut míchá při 5 °C. Po ochlazení na - 70 °C se v průběhu 20 minut přikape 38,5 ml p-toluoylchloridu. Reakční směs se 30 minut míchá při - 70 °C a dvě hodiny při teplotě místnosti. Potom se směs za chlazení, nejvýše při teplotě 20 °C, hydrolýzuje 1000 ml nasyceného roztoku chloridu amonného. Potom se ke směsi přidá 500 ml vody a vzniklá směs se třikrát extrahuje (jednou 1000 ml a dvakrát 500 ml ethylacetátu). Spojené organické extrakty se vysuší síranem hořečnatým a zbaví rozpouštědla. Získá se 71,0 g hnědého olejovitého produktu, který se chromatografuje na 1 500 g silikagelu, za použití směsi ethylacetát/hexan/methylenchlorid (1 : 4 : 1) jako elučního činidla.

Izoluje se 21,8 g (34 % theorie) 3-{1,3-dioxolan-2-yl)4-methylpropiofenonu ve formě žlutooranžového oleje.

b) 10,2 g 3-(1,3-dioxolan-2-yl)-4-methylpropiofenonu se rozpustí ve 20 ml . kyseliny octové a.roztok se za míchání pod argonovou atmosférou přidá k roztoku 9,4 g N-acetylethylendiaminu ve 100 ml kyseliny octové. Reakční směs se přes noc vaří pod zpětným chladičem a potom se za vakua zbaví kyseliny octové. Zbytek se vyjme do 200 ml methylenchloridu a promyje směsí 100 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 150 ml 2N hydroxidu sodného. Vodná fáze se dvakrát reextrahuje vždy 100 ml methylenchloridu. Organická fáze se spojí, vysuší síranem hořečnatým a zbaví rozpouštědla. Zbytek, 14,0 g tmavohnědého oleje, se chromatografuje na 550 g silikagelu za použití směsi ethylacetát/hexan (2 : 1), jako elučního činidla.

Získá se 7,8 g (70 %) N-/-2-(2-(p-tolyl(pyrrol-l-yl)ethyl/acetamidu ve formě hnědého oleje. MS: m/e = 242 (M⁺).

c) 3f. 9 g N-/2-(2-(p-tolyl)pyrrol-l-yl)ethyl/acetamidu se pod argonem smíchá s 20 ml fosforoxychloridu a směs se 0,5 hodiny za míchání vaří. Reakční směs se při 0°C hydrolýzuje

100 ml 2N a 100 ml 28% hydroxidu sodného, zředí se 1Q00 ml vody a extrahuje methylenchloridem (jednou 200 ml , dvakráu 100 ml) Organické extrakty se spojí, vysuší síranem hořečnatým a zbaví rozpouštědla. 1,7 g surového produktu odděleného z celkem 3,5 g tohoto produktu se rozpustí ve 25-násobném množství ethanolu a smísí s 1,1 ekvivalentu nasyceného roztoku kyseliny fumarové v ethanolu. Získá se 1,8 g (68 % theorie) 3,4-dihydro35 l-methyl-6-p-tolylpyrrolo/l,2-a/pyrazinfumarátu (1 : 1) ο teplotě tání 186 až 189 °C (za rozkladu).

Příklad 7

a) K suspenzi 50,0 g 3,4-methylendioxybenzoové kyseliny v 500 ml methylenchloridu se pod argonem v průběhu 30 minut po částech za míchání přidá 48,8 g 1,1-karbonyldiimidazolu. Vzniklý čirý roztok se 2 hodiny míchá při teplotě místnosti a potom se k němu v průběhu 10 minut přikape 42 ml triethylaminu. Potom se ke směsi přidá 29,4 g N,0-dimethylhydroxylaminhydrochloridu a směs se přes noc míchá při teplotě místnosti. Přidá se 800 ml 30% roztoku kyseliny citrónové a směs se dvakrát extrahuje vždy 300 ml methylenchloridu. Organická fáze se po-stupně promyje 300 ml 3.0% roztoku kyseliny citrónové a 500 a 300 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáze se spojí, vysuší síranem hořečnatým a zbaví rozpouštědla. .Získá se .60,0 g (97 % theorie) N-methoxy-N-methyl-1,3-benzodioxol-5-karboxamidu ve formě světle žlutého oleje.

b) K suspenzi Rieke-magnesia, vyrobené z 5,1 g chloridu hořečnatého, ve 150 ml absolutního tetrahydrofuranu se pod argonem za míchání v průběhu 20 minut přikape 4,5 ml 2-(2-bromethyl)-1,3-dioxolanu, přičemž teplota reakční směsi se reguluje tak, aby nepřestoupila 30 °C. Vzniklá suspenze se 30 minut míchá při teplotě místnosti, potom se ochladí na - 70 °C a v průběhu 10 minut se k ní přidá 6,1 g Nrmethoxy-N-methyl1,3-benzodioxol-5-karboxamidu. Reakční směs se 30 minut míchá při - 70 °C a dvě hodiny při teplotě místnosti. Potom se směs za chlazení, nejvýše při teplotě 20 °C, hydrolýzuje 100 ml nasyceného roztoku chloridu amonného. Potem se ke směsi přidá 50 ml vody a vzniklá směs se třikrát extrahuje (1 x 150 ml a 2 x 100 ml ethylacetátu). Spojené organické extrakty se vysuší síranem hořečnatým a zbaví rozpouštědla. Získá se 8,0 g ,olejovitého produktu, který se chromatografuje na 490 g silikagelu, za použití směsi ethylacetátu a hexanu (1 : 5 ), jako elučního činidla.

Izoluje se 5,3 g (72 % theorie) 1-(1,3-benzodioxol-5-yl) 3-(1,3-dioxol-2-yl)-1-propanonu ve formě bezbarvé pevné látky. Vzorek překrystalovaný z dvacetinásobného množství diethyletheru je bezbarvý a taje při 94 až 96 °C.

c) 1,7 1-(1,3-benzodioxol-5-yl)-3-(1,3-dioxol-2yl)-1propanonu se za míchání pod argonovou atmosférou přidá k roztoku 1,4 g N-acetylethylendiaminu ve 20 ml kyseliny octové. Reakční směs se přes noc vaří pod zpětným chladičem a potom se za vakua zbaví kyseliny octové. Zbytek se vyjme do 80 ml methylen chloridu a promyje směsí 50 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 10 ml 2N hydroxidu sodného. Vodná fáze se třikrát reextrahuje vždy 50 ml methylenchloridu. Organická fáze se spojí, vysuší síranem hořečnatým a zbaví rozpouštědla. Zbytek, 2,6 g hnědého oleje,se chromatofrafuje na 50 g silikagelu za použití směsi ethylacetát/hexan (2 :1). jako elučního činidla.

Získá se 1,7 g (95 %) N-/2-(2-(1,3-benzodioxol-5-yl)pyrroll-yl) ethyl/acetamidu ve formě žlutého oleje. MS: m/e = 272 (M⁺) .

d) 1,7 g N-/2-(2-(1,3-benzodioxol-5-yl) pyrrol-l-yl) ethyl/acetamidu se pod argonem smíchá s 10 ml fosforoxychloridu a směs se 45 minut za míchání vaří. Reakční směs se při 0°C hydrolýzuje 5 0 ml 2N a 50 ml 28% hydroxidu sodného, zředí se 600 ml vody a 3 x extrahuje methylenchloridem (1 x 100 ml a 2 x 60 ml). Organická extrakty se spojí, vysuší síranem hořečnatým a zbaví rozpouštědla. 1,4 g surového produktu se rozpustí ve 20-násobném množství ethanolu a smísí s 1,1 ekvivalentu nasyceného roztoku kyseliny fumarové v ethanolu. Získá se 1,5 g (66 % theorie) 6- (1,3-benzodioxol-5-yl) -3,4-dihydro-l-methylpvrrolo-/1,2-a/pyrazinfumarátu (1 :1) o teplotě tání 191 až 193 °C (za rozkladu) .

Příklad 8

a) K suspenzi Rieke-magnesia, vyrobené z 43,5 chloridu hořečnatého v 1 300 ml absolutního tetrahydrofuranu se pod argonem za míchání v průběhu 15 minut přikape 38 ml 2-(2-bromethyl)-1,3-dioxolanu, přičemž teplota reakční směsi se reguluje tak, aby nepřestoupila 30 °C. Vzniklá suspenze se 15 minut míchá při teplotě místnosti, potom se ochladí na 0°C. Přidá se 42,2 g bromidu mědného a směs se dalších 15 minut míchá při 0°C. Po ochlazení na - 70 °C se v průběhu 20 minut přikape 50,0 g

3,4-dimethoxybenzoylchloridu, rozpuštěného ve 200 ml absolutního tetrahydrofuranu. Reakční směs se 30 minut míchá při - 70 °C a dvě hodiny při teplotě místnosti. Potom se směs za chlazení, nejvýše při teplotě 20 °C, hydrolýzuje 1 000 ml nasyceného roztoku chloridu amonného. Potom se ke směsi přidá 500 ml vody a vzniklá směs se třikrát extrahuje (lxl 000 ml a 2 x 500 ml) ethylacetátu. Spojené organické extrakty se promyjí 1 000 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a zbaví rozpouštědla. Jako zbytek se získá 69,5 g tmavohnědého olejovitého produktu, který se chromatografuje na 1 000 g silikagelu, za použití směsi ethylacetátu a hexanu (1 :1), jako elučního činidla. Získá se 26,5 g surového produktu, který se rozpustí ve 12-násobném množství n-hexanu za přídavku 100 ml methylenchloridu Po oddestilování 50 ml methylenchloridu se vysráží 22,3 g (34 % theorie ) 3-(1,3-dioxolan-2-yl)-374-dimethoxypropiofenonu ve formě bezbarvých krystalů o teplotě tání 103 až 105 °C.

b) 6,3 g 3-(1,3-dioxolan-2-yl)-3í4-dimethoxypropiofenonu se rozpustí ve 30 ml kyseliny octové a roztok se za míchání pod argonovou atmosférou přidá k roztoku 4,9 g N-acetylethylěndiaminu v 50 ml kyseliny octové. Reakční směs se přes noc vaří pod zpětným chladičem a potom se za vakua zbaví kyseliny octové. Zbytek se vyjme do 150 ml methylenchloridu a promyje směsí 100 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 100 ml 2N hydroxidu sodného. Vodná fáze se třikrát reextrahuje vždy 100 ml methylenchloridu. Organická fáze se spojí, vysuší síranem hořečnatým a zbaví rozpouštědla. Zbytek, 7,3 g tmavohnědého oleje/ se chromatografuje na 250 g silikagelu za použití ethylacetátu jako elučního činidla.

Získá se 2,6 g (84 %) N-/2-(2-(3,4-dimethoxyfenyl)pyrrol1-yl)-ethyl/acetamidu ve formě oleje.

c) 2,6 g N-/2-(2-^6,4-dimethoxyfenyL).pyrrol-l-yl Jethyl/acetamidu se pod argonem smíchá s 25 ml fosforoxychloridu a směs se 1 hodinu za míchání vaří. Reakční směs se při 0°C hydrolýzuje 100 ml 2N a 100 ml 28% hydroxidu sodného, zředí se 1 200 ml vody a extrahuje methylenchloridem (jednou 200 ml, 2 x 100 ml). Organické extrakty se spojí, vysuší síranem hořečnatým a zbaví rozpouštědla. 1,4 g surového produktu odděleného z celkem 2,7 g tohoto produktu se chromatografuje na 30 g silikagelu za použití směsi methylenchlorid/methanol (19 : 1) jako mobilní fáze. Produkt, 0,8 g hnědého oleje, se rozpustí ve 40-násobném množství ethanolu a smísí s 1,1 ekvivalentu nasyceného roztoku kyseliny fumarové v ethanolu a roztok se zkoncentruje na 10 ml. Získá se 6-(3,4-dimethoxyfenyl)-3,4-dihydro-l-methyl-pyrrolo A,2-a/pyrazinfumarátu (1 ; 1,3) o teplotě tání 158 až 160 °C (za rozkladu). Vzorek překrystalovaný ze 40 násobného množství ethanolu poskytne (1:1)-fumarát o teplotě tání 160 až 161 °C (za rozkladu).

Příklad 9

a) 5,0 g 4,4-dimethoxy-l-fenyl-l-butanon-(E/Z)-dimethylhydrazonu se rozpustí ve 20 ml tetrahydrofuranu a roztok se pod argonovou atmosférou smísí se 40 ml 2N kyseliny chlorovodíkové tak, aby teplota nepřestoupila 10 °C (chlazení ledovou lázní). Reakční směs se 3 hodiny míchá při teplotě místnosti a potom še třikrát extrahuje vždy 25 ml ethylacetátu. Organická fáze se spojí, vysuší síranem hořečnatým a zbaví rozpouštědla. Hnědý olejovitý zbytek (2,5 g) se bez dalšího čištění rozpustí v 5 ml kyseliny octové a vzniklý roztok se za míchání při teplotě místnosti pod argonovou atmosférou přidá k roztoku 3,2 g N-acetylethylendiaminu v 15 ml kyseliny octové. Reakční roztok se 0,5 hodiny míchá při teplotě místnosti a potom se za vakua při 37 °C zbaví kyseliny octové. Zbytek se vyjme do methylenchloridu a promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou vysuší síranem hořečnatým a zbaví rozpouštědla. Surový produkt, 3,0 g hnědého oleje, se chromatografuje na 250 g silikagelu za použití směsi, ethylacetátu a hexanu (1 :1) jako mobilní fáze. Získá se 1,3 g (37 % theorie)N-/2-(2-fenylpyrrol-l-yl)ethyl/acetamidu ve formě žluté amorfní pevné látky. MS: m/e = 228 (M⁺).

b) 5,0 g N-/2-(2-fenylpyrrol-l-yl)ethyl/acetamidu se pod argonem smíchá s 30 ml fosforoxychloridu a směs se 1 hodinu za míchání vaří pod zpětným chladičem. Reakční směs se ochladí a při 0°C (chlazení ledem) hydrolýzuje 100 ml 2N a 230 ml 28% hydroxidu sodného, zředí se 2 000 ml vody a extrahuje methylenchloridem (jednou 250 ml, 3 x 200 ml) . Organické extrakty se spojí, vysuší síranem hořečnatým a zbaví rozpouštědla. 1,0 g. surového produktu odděleného z celkem 4,5 g tohoto produktu se rozpustí ve 30-násobném množství ethanolu a smísí s 1,1 ekvivalentu nasyceného roztoku kyseliny fumarové v ethanolu. Získá se 0,9 g (57 %) 3,4-dihydro-l-methyl-6-fenylpyrrolo

1,2-a/pyrazinfumarátu (1 : 1) o teplotě táni 175 °C (za rozkladu) .

Příklad 10

a) Pod argonem se k roztoku 27,5 g 1,2,3,4-tetrafydrol-oxo-2-naftalenacetaldehydu ve 275 ml diethyletheru postupně přidá 200 g molekulového síta 4A a 14,9 g N-acetylethylendiaminu. Reakční směs se 5 hodin míchá při teplotě varu a potom se ochladí. Molekulové síto se odfiltruje, filtrát se zbaví rozpouštědla a surový produkt se chromatografuje na 600 g silikagelu za použití ethylacetátu jako mobilní fáze. Získá se 25,3 g (79 % theorie) N-/2-(4,5-dihydro-lH-benz (g)-indol40

1-yl)ethylacetamidu o teplotě tání 95 až 96 °C (po překrystalování z ethylacetátu).

b) Pod argonovou atmosférou se 5,3 g N-/2-(4,5-dihydroiH-benz(g)indol-l-yl)ethyl/acetamidu 1 hodinu míchá při teplotě místnosti s 60 ml fosforoxychloridu. Reakční směs se při 0°C hydrolýzuje 500 ml 28% hydroxidu sodného, zředí se 4 000 ml vody a 3 x extrahuje methylenchloridem (vždy 300 ml). Organické extrakty se spojí, vysuší síranem horečnatým a zbaví rozpouštědla. 2,0 g surového produktu odděleného z celkem 5,0 g tohoto zbytku se rozpustí ve 30-násobném množství ethanolu a smísí s 1,1 ekvivalentu nasyceného roztoku kyseliny fumarové v etahnolu. Získá se 2,3 g (67 %) 5,6,10,ll-tetrahydro-8methylbenzo(g)pyrazino/1,2-a/indolfumarátu (2 : 3) o teplotě tání 181 °C (za rozkladu).

Přikladli

a) 44,1 g 5-chlor-3,4-dihydro-l(2H)-naftalenonu se pod atmosférou argonu suspenduje ve 200 ml ethanolu. K suspenzi se přidá 55,7 ml Ν,Ν-dimethylhydrazinu (asym.) a směs se 96 hodin vaří pod zpětným chladičem. Vzniklá reakční směs se za vakua zbaví rozpouštědla a nadbytku dimethylhydrazinu. Zbytek se vyjme do 300 ml methylenchloridu, roztok se vysuší síranem hořečnatým a zbaví rozpouštědla. Získá se 52,8 g (97 % theorie)

5-chlor-3,4-dihydro-l(2H)-naftalenon-N^N-dimethylhydrazonu, kterého se použije na další reakci bez čištění.

b) 52,8 g 5-chlor-3,4-dihydro-l(2H)-naftalenon-N^Ndimethylhydrazonu se rozpustí pod argonovou atmosférou v 800 ml absolutního tetrahydrofuranu a ke vzniklému roztoku se přidá 43 ml N,N,N?N-tetramethylethylendiaminu. Reakční roztok se ochladí na - 70 °C a za míchání se k němu v průběhu 45 minut přikape 150 ml 1,6N roztoku n-butyllithia v hexanu. Směs se dalších 30 minut míchá při - 70 °C a potom se k ní v průběhu 15 minut při - 30°C přikape 34 ml bromacetaldehyddimethyl41 acetalu. Vzniklá směs se míchá 2 hodiny při - 30 °C a 16 hodin při teplotě místnosti. Potom se reakční směs hydrolýzuje působením 1 000 ml vody a extrahuje ethylacetátem (jednou 1000 ml a dvakrát 500 ml). Spojené organické extrakty se vysuší síranem hořečnatým a zbaví rozpouštědla. Surový produkt, 81,1 g hnědého oleje, se chromatografuje na 2 000 g silikagelu za použití směsí hexanu a ethylacetátu ( 6 : 1 až 1 : 2), jako mobilní fáze. Získá se 47,5 g (64 % theorie) dimethylacetalu 5chlor-1-(dimethylhydrazono)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftalenacetaldehydu.

c) 47,5 g dimethylacetalu 5-chlor-l-(dimethylhydrazono.)1,2,3,4-tetrahydro-2-naftalenacetaldehydu se rozpustí pod argonovou atmosférou ve směsi 2 300 ml tetrahydrofuranu a 780 ml 0,067M fosfátového pufru o pH = 7. K roztoku se přidá 26,1 g dihydrátu chloridu mědnatého a směs se 16 hodin míchá při teplotě místnosti . K reakční směsi se přidá 2 000 ml ethylacetátu a směs se promyje 3x2 000 ml směsi 25% roztoku amoniaku a nasyceného roztoku chloridu amonného (1 : 19 ). Promývací vodné fáze se extrahují ethylacetátem (jednou 1 500 ml a jednou

000 ml), organické fáze se spojí, vysuší síranem hořečnatým a zbaví rozpouštědla. Získá se 42,2 g surového dimethylacetalu

5-chlor-l,2,3,4-tetrahydro-l-oxo-2-naftalenacetaldehydu, kterého se použije bez dalšího čištění na následující reakci.

d) Štěpení acetalu se provádí tak, že se na 1 000 g silikagelu natáhne 160 ml 10% vodného roztoku kyseliny štavelové a na vzniklé směsi se chromatografuje 42,2 g dimethylacetaiu 5-chior-l,2,3,4-tetrahydro-l-oxo-2-naftalenacetaldehydu za použiti methylenchloridu jako mobilní fáze. Získá se

30,8 g (88 % theorie, vztaženo na produkt z příkladu 11 b) 5chlor-1,2,3,4-tetrahydro-l-oxo-2-naftalenacetaldehydu.

e) 15,5 g N-acetylethylendiaminu se pod argonovou atmosférou rozpustí ve 300 ml methylenchloridu. Postupně se dále ke vzniklému roztoku přidá 260 g molekulového síta 4A a roztok

30,8 g 5-chlor-l,2,3,4-tetrahydro-l-oxo-2-naftalenacetaldehydu

- 42 ve 150 ml methylenchloridu a vzniklá směs se za míchání 23 hodin vaří pod zpětným chladičem. Reakční směs se ochladí, přefiltruje přes filtrační podložku z celitu a filtrát se zbaví rozpouštědla. Surový produkt, 37,5 g hnědé amorfní látky, se za horka rozpustí v 6-ti násobném množství ethylacetátu a směs se po přidání osminásobku množství hexanu krátce povaří. Získá se 29,4 g (74 % theorie) N-/2-(6-chlor-4,5-dihydro-lHbenz/g/indol-l-yl)ethyl/acetamidu o teplotě tání 124 až 126 °C.

f) Pod atmosférou argonu se 6,0 .g N-/2-(6-chlor-4,5-dihydro-lH-benz/g/indol-l-yl)ethyl/acetamidu smíchá s 30 ml fosforoxychloridu a vzniklá směs se 30 minut míchá při 100 °C. Směs se ochladí, přidá do 2 500 g ledové vody a výsledná směs se potom smíchá se 100 ml 2N a 200 ml 28% hydroxidu sodného. Vzniklá směs se extrahuje jednou 300 ml a dvakrát vždy 100 ml methylenchloridu. Organické fáze se spojí, vysuší síranem hořečnatým a zbaví rozpouštědla. 5,7 g zbytku se za horka rozpustí ve '20-ti násobném množství ethanolu a roztok se za horka smíchá s 1,1 ekvivalentu nasyceného roztoku kyseliny fumarové v ethanolu Získá se 6,6 g (82 % theorie) 4-chlor-5,6,10,ll-tetrahydro-8methylbenzo/g/pyrazino/1,2-a/indolfumarátu (1 : 1) o teplotě tání 191 až 192 °C ( za rozkladu).

Příkla d 12

a) 11,0 g 6-chlor-3,4-dihydro-l-(2H)-naftalenonu se pod atmosférou argonu suspenduje ve 150 ml ethanolu. K suspenzi se přidá 18,5 ml N,N-dimethylhydrazinu (asym.) a směs se 72 hodin vaří pod zpětným chladičem. Vzniklá reakční směs se za vakua zbaví rozpouštědla a nadbytku dimethylhydrazinu. Zbytek se vyjme do 200 ml methylenchloridu, roztok se vysuší síranem hořečnatým a zbaví rozpouštědla. Zbytek se předestiluje a tak se získá 12,6 g (93 % theorie) 6-chlor-3,4-dihydro-l(2H)-naftalenon-N^N-dimethylhydrazonu, o teplotě varu 85 až 87 °C (6Pa) .

b) 12,6 g 6-chlor-3,4-dihydro-l(2H)-naftalenon-N^Ndimethylhydrazonu se rozpustí pod argonovou atmosférou v

800 ml absolutního tetrahydrofuranu a ke vzniklému roztoku se přidá 10,2 ml N,N,N7NÍ-tetramethylethylendiaminu. Reakční roztok se ochladí na - 70 °C a za míchání se k němu v průběhu 15 minut přikape 36 ml 1,6N roztoku n-butyllithia v hexanu.

Směs se dalších 15 minut míchá při - 70 ° C a potom se k ní v průběhu dalších 15 minut při - 30 °C přikape 8,0 ml bromacetaldehyddimethylacetalu. Vzniklá směs se míchá 2 hodiny při - 30 °C a 18 hodin při teplotě místnosti. Potom se reakční směs hydrolýzuje působením 400 ml vody a extrahuje ethylacetátem (jednou 300 ml a dvakrát 150 ml). Spojené organické extrakty se vysuší síranem hořečnatým a zbaví rozpouštědla. Surový produkt,

18,8 g hnědého oleje, se chromatografuje na 400 g silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu (1 :6), jako mobilní fáze. Získá se 10,8 g (61 % theorie)dimethylacetalu 6-chlor-l-(dimethylhydrazono)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftalenacetaldehydu.

c) 10,3 g dimethylacetalu 6-chlor-l-(dimethylhydrazono)1,2,3,4-tetrahydro-2-naftalenacetaidehydu se rozpustí pod argonovou atmosférou ve směsi 500 ml tetrahydrofuranu a 267 ml 0,067 M fosfátového pufru o pH = 7. K roztoku se přidá 8,7 g dihydrátu chloridu mědnatého a směs se 18 hodin míchá při teplotě místnosti. K reakční směsi se přidá 400 ml ethylacetátu a směs se promyje 2 x 500 ml směsi 25% roztoku amoniaku a nasyceného roztoku chloridu amonného (1 : 19). Proraývací vodné fáze se extrahují ethylacetátem (třikrát vždy 200 ml), organické fáze se spojí, vysuší síranem hořečnatým a zbaví rozpouštědla. Surový produkt, 8,2 g hnědého oleje, se chromatografuje na 330 g silikagelu za použití směsí ethylacetát/hexan (1 : 6 až 1 : 4) jako mobilní fáze. Získá se 2,1 g (24 % theorie) dimethylacetalu

6-chlor-l,2,3,4-tetrahydro-l-oxo-2-naftalenacetaldehydu, vedle 3,2 g (43 % theorie) 6-chlor-l,2,3,4-tetrahydro-l-oxo-2-naftalenacetalaldehydu.

d) Štěpení acetalu se provádí tak, že se na 50 g silikagelu natáhne 8 ml 10% vodného roztoku kyseliny štavelové a na vzniklé směsi se chromatografuje 2,1 g dimethylacetalu 6chlor-1,2,3,4-tetrahydro-l-oxo-2-naftalenacetaldehydu za použití methylenchloridu jako mobilní fáze. Získá se 1,7 g (98 % theorie) 6-chlor-l,2,3,4-tetrahydro-l-oxo-2-naftalenacetaldehydu

e) 2,4 g N-acetylethylendiaminu se pod argonovou atmosférou rozpustí ve 40 ml methylenchloridu. Postupně se dále ke vzniklému roztoku přidá 40 g molekulového síta 4A a roztok 4,8 g 5-chlor-l,2,3,4-tetrahydro-l-oxo-2-naftalenacetaldehydu ve 20 ml methylchloridu a vzniklá směs se za míchání 40 hodin vaří pod zpětným chladičem. Reakční směs se ochladí, přefiltruje přes filtrační podložku z celitu a filtrát se zbaví rozpouštědla. Surový produkt, 5,6 g hnědé amorfní látky, se za horka rozpustí v 6-ti násobném množství ethylacetátu a směs se po přidání osminásobku množství hexanu krátce povaří. Získá se 4,2 g (67 % theorie) N-/2-(7-chlor-4,5-dihydro-lH-benz/g/indol-l-yl)ethyl/acetamidu o teplotě tání 144 až 145 °C.

f) Pod atmosférou argonu se 2,8 g N-/2-(7-chlor-4,5-dihydro-lH-benz/g/indol-l-yl) ethyl/acetamidu smíchá s 20 ml fosforoxychloridu a vzniklá směs se 30 minut míchá při 100 °C.

Směs se ochladí, přidá do 1 500 g ledové vody a výsledná směs se potom smíchá se 100 ml 2N a 200 ml 28% hydroxidu sodného. Vzniklá směs se extrahuje jednou 300 ml a dvakrát vždy 100 ml methylenchloridu. Organická fáze se spojí, vysuší síranem hořečnatým a zbaví rozpouštědla. 5,7 g zbytku se za horka rozpustí ve 20-ti násobném množství ethanolu a roztok se za horka smíchá s 1,1 ekvivalentu nasyceného roztoku kyseliny fumarové v ethanolu. Získá se 3,3 g (88 % theorie) 3-chlor-5,6-10,ll-tetrahydro8-methylbenzo/g/pyrazino/l, 2-a/indolfumarátu (1 : 1) o teplotě tání 195 až 196 °C (za rozkladu).

Příklad 13

a) 20,0 g 7-chlor-3,4-dihydro-l-(2H)-naftalenonu se pod atmosférou argonu suspenduje v 80 ml ethanolu. K supenzi se přidá 34 ml Ν,Ν-dimethylhydrazinu (asym.) a směs se 72 hodili vaří pod zpětným chladičem. Vzniklá reakční směs se za vakua zbaví rozpouštědla a nadbytku dimethylhydrazinu. Zbytek se vyjme do 130 ml methylenchloridu, roztok se vysuší, síranem hořečnatým a zbaví rozpouštědla. Zbytek se předestiluje a tak se získá 20,3 g (82 % theorie) 7-chlor-3,4-dihydro-l(2H)-naftalenon-N-N-dimethylhydrazonu o teplotě varu 78 až 85 °C (3,5 Pa).

b) 20,3 g 7-chlor-3,4-dihydro-l(2H)-naftalenon-N^Ndimethylhydrazonu se rozpustí pod argonovou atmosférou ve 400 ml absolutního tetrahydrofuranu a ke vzniklému roztoku se přidá 16,4 ml N,N,N7N-tetramethylethylendiaminu. Reakční roztok se ochladí na - 70°C a za míchání se k němu v průběhu 15 minut přikape 60 ml 1,6N roztoku n-butyllithia v hexanu. Směs se dalších 15 minut míchá při - 70 °C a potom se k ní v průběhu 15 minut při - 30 °C přikape 12,9 ml bromacetaldehyddimethylacetalu. Vzniklá směs se míchá 2 hodiny při - 30 °C a 20 ho' din při teplotě místnosti. Potom se reakční směs hydrolýzuje působením 500 ml vody a extrahuje ethylacetátem (jednou 400 ml a dvakrát 250 ml) . Spojené organické extrakty se vysuší síranem hořečnatým a zbaví rozpouštědla. Surový produkt, 29,9 tmavohnědého oleje , se chromatografuje na 550 g silikagelu za použití směsí ethylacetát/hexan (1 : 6 až 1 : 5), jako mobilní fáze. Získá se 16,0 g (57 % theorie) dimethylacetalu 7-chlor1-(dimethylhydrazono)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftalenacetaldehydu.

c) 16,0 g dimethylacetalu 7-chlor-l-(dimethylhydrazono)1,2,3,4-tetrahydro-2-naftalenacetaldehydu se rozpustí pod argonovou atmosférou ve směsi 700 ml tetrahydrofuranu a 180 ml vody. K roztoku se přidá 30,8 g metajodistanu sodného, 11,8 g octanu sodného a 120 ml kyseliny octové a směs se 18 hodin míchá při teplotě 50 °C. K reakční směsi se přidá 2 000 ml vody směs se extrahuje 3 x 500 ml ethylacetátu. Organické fáze se spoj£,promyj£ nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a zbaví rozpouštědla. Surový produkt, 18,4 g tmavohnědého oleje,se chromatografuje na 500 g silikagelu za použití směsi ethylacetát/hexan (1 : 3)jako mobilní fáze.

Získá se 4,8 g (35 % theorie) dimethylacetalu 7-chlor-l,2,3,4tetrahydro-l-oxo-2-naftalenacetaldehydu.

d) štěpení acetalu se provádí tak, že se na 100 g silikagelu natáhne 15 ml 10% vodného roztoku kyseliny štavelové a na vzniklé směsi se chromatografuje 4,8 g dimethylacetalu

7-chlor-l,2,3,4-tetrahydro-l-oxo-2-naftalenacetaledehydu za použití methylenchloridu jako mobilní fáze. Získá se 3,8 g (95 % theorie) 7-chlor-l,2,3,4-tetrahydro-l-oxo-2-naftalenacetaldehydu.

e) 2,9 g N-acetylethylendiaminu se pod argonovou atmosférou rozpustí v 50 ml methylenchloridu. Postupně se dále ke vzniklému roztoku přidá 45 g molekulového síta 4A a roztok

5,7 g 7-chlor-l,2,3,4-tetrahydro-l-oxo-2-naftalenacetaldehydu ve 20 ml methylenchloridu a vzniklá směs se za míchání 16 hodin vaří pod zpětným chladičem. Reakční směs se ochladí, přefiltruje přes filtrační podložku z celitu a filtrát se zbaví rozpouštědla. Surový produkt, 6,6 g hnědé amorfní látky se za horka rozpustí v 6-ti násobném množství ethylacetátu a směs se po přidání osminásobku množství hexanu krátce povaří. Získá se 4,0 g (55 % theorie) N-/2-(8-chlor-4,5-dihydro-lH-benz/g/indol-l-yl) ethyl/acetamidu o teplotě tání 144 až 146 °C.

f) Pod atmosférou argonu se 2,9 g N-/2-(8-chlor-4,5-dihydro-lH-benz/g/indol-l-yl) ethyl/acetamidu smíchá s 20 ml fosforoxychloridu a vzniklá směs se 30 minut míchá při 100 °C. Směs se ochladí, přidá do 1 500 g ledové vody a výsledná směs se potom smíchá se 100 ml 2N a 150 ml 28% hydroxidu sodného. Vzniklá směs se extrahuje jednou 250 ml a dvakrát vždy 150 ml methylenchloridu. Organické fáze se spojí, vysuší síranem hořec natým a zbaví rozpouštědla. 2,7 g zbytku se za horka rozpustí ve 20-ti násobném množství ethanolu a roztok se za horka smíchá s 1,1 ekvivalentu nasyceného roztoku kyseliny fumarové v ethanolu. Získá se 3,2 g (83 % theorie) 2-chlor-5,6,10,lltetrahydro-8-methylbenzo/g/pyrazino/l,2-a/indolfumarátu (1 : 1) o teplotě tání 172 až 174 °C ( za rozkladu).

Příklad 14

a) 31,4 g 3,4-dihydro-4-methyl-l-(2H)-naftalenon-NjNdimethylhydrazonu se rozpustí pod argonovou atmosférou v 500 ml absolutního tetrahydrofuranu a ke vzniklému roztoku se přidá 28 ml N,N,N7N7-tetramethylethylendiaminu. Reakční roztok se ochladí na - 70 °C a za míchání se k němu v průběhu 30 minut přikape 98 ml 1,6N roztoku n-butyllithia v hexanu. Směs se dalších 30 minut míchá při - 70 °C a potom se k ní v průběhu 10 minut při - 30 °C přikape 22 ml bromacetaldehyddimethylacetalu. Vzniklá směs se míchá 2 hodiny při - 30 °C a 18 hodin při teplotě místnosti. Potom se reakční směs hydrolýzuje působením 500 ml vody a extrahuje ethylacetátem (třikrát vždy 300 ml) . Spojené organické extrakty se vysuší síranem hořečnatým a zbaví rozpouštědla. Surový produkt, 50,3 g hnědého oleje se chroma.tografuje na 1 000 g silikagelu za použití směsí hexanu a diethyletheru (14 :1 až 1 : 2). jako mobilní fáze. Získá se 23,1 g (51 % theorie)dimethylácetalu 1-(dimethylhydrazono)-1,2,3,4-tetrahydro-4-methyl-2-naftalenacetaldehydu.

b) 23,1 g dimethylacetalu 1-(dimethylhydrazono)-1,2,3,4tetrahydro-4-methyl-2-naftalenacetaaldehydu se rozpustí pod argonovou atmosférou ve směsi 1 000 ml tetrahydrofuranu a 350 ml 0,067M fosfátového pufru o pH = 7. K roztoku se přidá 13,6 g dihydátu chloridu mědnatého a směs se 16 hodin míchá při teplotě místnosti. K reakční směsi se přidá 500 ml ethylacetátu a směs se promyje směsí 25% roztoku amoniaku a nasyceného roztoku chloridu amonného (1 : 19) ( 1x800 ml, 2x500 ml). Promývací vodné fáze se extrahují ethylacetátem ( 2 x 500 ml), organické fáze se spojí, vysuší síranem hořečnatým a zbaví' rozpouštědla. Získá se 20,0 g surového dimethylacetalu 1,2,3,4tetrahydro-4-methyl-l-oxo-2-naftalenacetaldehydu, kterého se použije bez dalšího čištění na následující reakci.

c) štěpení acetalu se provádí tak, že se na 600 g silikagelu natáhne 100 ml 10% vodného roztoku kyseliny štavelové a na vzniklé směsi se chromatografuje 20,0 g dimethylacetalu 1,2,3,4-tetrahydro-4-methyl-l-oxo-2-naftalenacetaldehydu za použití methylenchloridu jako mobilní fáze. Získá se

14,5 g (90 % theorie. , vztaženo na produkt z příkladu 14 a)

1,2,3,4-tetrahydro-4-methyl-l-oxo-2-naftalenacetaÍdehydu.

d) 8,1 g N-acetylethylendiaminu se pod argonovou atmosférou rozpustí ve 150 ml methylenchloridu. Postupně se dále ke vzniklému roztoku přidá 140 g molekulového síta 4 A a roztok 14,5 g 1,2,3,4-tetrahydro-4-methyl-l-oxo-2-naftalenacetaldehydu ve 100 ml methylenchloridu a vzniklá směs se za míchání 18 hodin vaří pod zpětným chladičem Reakční směs se ochladí, přefiltruje přes filtrační podložku z celitu a filtrát se zbaví rozpouštědla. Surový produkt, 19,4 g tmavohnědého oleje, se chromatografuje na 300 g silikagelu za použití ethylacetáttu jako moblilní fáze. Produkt, 14,2 g žlutohnědého oleje, se rozpustí ve 200 ml ethanolu, povaří s 0,7 g noritu. Po přefiltrování a odstranění rozpouštědla se získá 13,9 g (72 % theorie) N-/2-(4,5-dihydro-5-methyl-lH-benz-/g/indol-l-yl) ethyl/acetamidu kterého se bez čištění použije na další reakci.

e) Pod atmosférou argonu se 5,0 g N-/2-$,5-dihydro-5methyl-lH-benz/g/indol-l-yl) ethyl/acetamidu smíchá s 20 ml fosforoxychloridu a vzniklá směs se 30 minut míchá při 100 °C. Směs se ochladí, přidá do 2 000 ledové vody a výsledná směs se potom smíchá s 200 ml 28% hydroxidu sodného. Vzniklá směs se extrahuje jednou 300 ml a dvakrát vždy 100 ml methylenchloridu. Organické fáze se spojí, vysuší síranem hořečnatým a zbaví rozpouštědla. 4,6 g zbytku se chromatografuje na 200 g silkagelu za použití směsí methylenchlorid/methanol ( 49 : 1 až 9 : 1) jako mobilní fáze. Ze surového produktu se 3,9 g hnědého oleje rozpustí ve 20-ti násobném množství ethanolu a roztok se smíchá s 1,1 ekvivalentu nasyceného roztoku kyseliny fumarové v ethanolu.

Po zkoncetrování na 10 ml a přidání 10 ml ethanolu a 70 ml ethylacetátu se vysrážejí okrově žluté krystaly, které se překrystalují ze směsi ethanol/ethylacetát (1:2, 30-ti násobné množství). Získá se 1,7 g (43 %) 5,6,10,11-tetrahydro5,8-dimethylbenzo/g/pyrazino/l,2-a/indolfumarátu (2 : 3) o teplotě tání 156 až 157 °C ( za rozkladu).

P ř í k 1. a d 15

a) 4,0 g N-/2-(4,5-dihydro-lH-benz/g/indol-l-yl)ethyl/acetamidu se rozpustí v 50 ml toluenu pod atmosférou argonu a přidá se 3,8 g 2,3-dichlor-5,6-dikyan-l,4-benzochinonu (DDQ). Reakční směs se 2 hodiny míchá při 80 °C, potom se přidá další 0,4 g DDQ a směs se ještě 2 hodiny míchá při 80 °C. Vyloučená sraženina se odfiltruje při teplotě místnosti a filtrát se zbaví rozpouštědla. Surový produkt, 1,5 g tamavohnědé pevné látky, se chromatografuje na 60 g neutrálního oxidu hlinitého za použiti ethylacetátu, jako mobilní fáze. Získá se 1,2 g ( 30 % theorie) N-/2-(lH-benz/g/indol-l-yl)ethyl/acetamidu, kterého se bez čištění použije při následující reakci.

b) Pod argonovou atmosférou se 1,4 g N-/2-(lH-benz/g/indol-l-yl/ethyl/acetamidu smíchá s 20 ml fosforoxychloridu a vzniklá směs se 30 minut míchá při 100 °C. Ochlazená směs se nalije do 500 g ledové vody a přidá se 150 ml 2N a 50 ml 28% hydroxidu sodného. Směs se extrahuje jednou 200 ml a dvakrát 100 ml methylenchloridu, organické fáze se spojí, vysuší síranem hořečnatým a zbaví rozpouštědla. 1,4 g zbytku se rozpustí ve 20-ti násobném množství ethanolu a k roztoku se přidá 1,1 ekvivalentu horkého nasyceného roztoku kyseliny filmařové v ethanolu. Získá se 1,6 g (83 % theorie) 10,ll-dihydro-8methylbenzo/g/pyrazino/1,2-a/indolfumarátu (1 : 1) o teplotě tání 189 až 190 °C ( za rozkladu).

Příklad 16

a) K roztoku 1,0 g hydroxidu draselného v 10 ml vody se postupně přidá 0,9 g N-/2-(2-fenylpyrrol-l-yl)ethyl/acetamidu a 5 ml ethylenglykolu. Reakční směs se 24 hodin míchá při teplotě varu. Potom se směs ochladí, dvakrát extrahuje vždy 50 ml methylenchloridu. Organické fáze se spojí a dvakrát reextrahují vždy 50 ml 2N kyseliny chlorovodíkové. Vodné fáze se spojí, přídavkem 28% hydroxidu sodného se jejich hodnota pH nastaví na 12 a znovu se extrahují 2 x vždy 50 ml methylenchloridu. Organické fáze se spojí, vysuší síranem hořečnatým a zbaví rozpouštědla. 0,3 g z celkem 0,6 g surového produktu se rozpustí ve 20-ti násobném množství ethanolu a k roztoku se přidají 2 ekvivalenty nasyceného roztoku kyseliny fumarové v ethanolu. Získá se 0,3 g (64 % theorie) 1-(2-aminoethyl)-2fenylpyrrolfumarátu (1 : 1) o teplotě tání 169 až 171 °C.

b) 0,3 g surového 1-(2-aminoethyl)-2-fenylpyrrolu se pod atmosférou argonu rozpustí v 5 ml kyseliny octové a k roztoku se přidá 0,1 ml 36,5% vodného roztoku formaldehydu. Reakční směs se 64 hodin míchá při teplotě místnosti a potom se za vakua zkóncentruje. Zbytek se krátce míchá s 50 ml methylenchloridu a 20 ml 10% roztoku amoniaku. Fáze se oddělí, organické fáze se vysuší síranem hořečnatým a zbaví rozpouštědla. Zbytek, 0,4 g žlutého oleje, se chromatografuje na 70 g silkagelu za použití směsi methylenchlorid/methanol (49 : 1), jako mobilní fáze. Produkt, 0,3 g žlutého oleje, se vyjme do 20-ti násobného množství ethanolu a roztok se smíchá s 2 ekvivalenty nasyceného roztoku kyseliny fumarové v ethanolu. Vyloučené krystaly se překrystalují z ethanolu. Získá se 0,2 g (40 % theorie) 1,2,3,4tetrahydro-6-fenylpyrrolo/l, 2-a/pyrazinfumarátu (1 :1) o teplotě tání 182 až 184 °C ( za rozkladu).

Příklad 17

a) Pod atmosférou argonu se 5,0 g N-/2-(4,5-dihydro-lHbenz/g/indol-l-yl)ethyl/acetamidu se suspenduje v 60 ml ethylenglykolu a 25 ml vody a ke směsi se přidá 5,0 g práškovitého hydroxidu draselného. Směs se 18 hodin míchá při 120 °C potom se ochladí a za chlazení se smíchá se 150 ml 2N kyseliny chlorovodíkové. Roztok se promyje 200 ml methylenchloridu, organická fáze se 3 x extrahuje vždy 100 ml 2N kyseliny chlorovodíkové, vodné fáze se spojí a za chlazení ledem se silně zalkalizují 28% hydroxidem sodným. Vzniklý vodný roztok se extrahuje 1 x 200 ml a 2 x 100 ml methylenchloridu, organické fáze se spojí, vysuší síranem hořečnatým a zbaví rozpuštědla. Zbytek, 4,0 hnědého oleje,se chromatografuje na 250 g silikagelu za použití směsí methylenchlorid/methanol (99 : 1 až 19 : 1), jako mobilní fáze. Získá se 3,7 g ( 88 % theorie) 1-(2-aminoethyl)-4,5-dihydro-lH-benz/g/indolu, kterého se použije bez čištění na další reakci.

b) Pod atmosférou argonu se k roztoku 3,7 g 1-(2-aminoethyl) -4,5-dihydro-lH-benz/g/indolu v 70 ml ethanolu přidá 1,4 ml 36% vodného roztoku formaldehydu. Reakční roztok se 2 hodiny míchá za varu pod zpětným chladičem, potom se ochladí a zbaví rozpouštědla. Zbytek se chromatografuje na 250 g silikagelu za použití směsi methylenchlorid/methanol (49 : 1) jako mobilní fáze. 1,3 g z celkem 2,8 g produktu se za horka rozpustí ve 20-ti násobném množství ethanolu a přidá se 1,1 ekvivalentu horkého nasyceného roztoku kyseliny fumarové v ethanolu Vysrážená pevná látka se povaří ve 150-ti násobném množství methanolu, roztok se za horka přefiltruje a zkoncentruje na 60-ti násobné množství. Získá se 1,2 g ( 53 % theorie) 5,6,8,9,

10,11-hexahydrobenzo/g/pyrazino/l, 2-a/indolfumarátu (2 :1) o teplotě tání 183 až 184 °C ( za rozkladu).

Příklad 18

a) 4,3 g 3-fenylfuranu se rozpustí pod argonovou atmosférou v 80 ml acetonitrilu a za míchání smis·! s 8,6 g směsného anhydridu kyseliny octové a kyseliny p-toluensulfonové. Reakční roztok se 64 hodin míchá při teplotě místnosti a potom se 30 mintu míchá se 150 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 150 ml diethyletheru. Fáze se oddělí a vodná fáze se 1 x extrahuje dalšími 100 ml diethyletheru. Organické fáze se spojí, promyjí 100 ml vody, vysuší síranem hořečnatým a zbaví rozpouštědla. Zbytek se chromatografuje na 200 g silikagelu za použití směsi methylenchlorid/hexan (1 :1) jako mo52 bilní fáze. Získá se 0,7 g (13 % theorie) 2-acetyl-4-fenylfuranu, vedle 2,4 g ( 43 % theorie) 2-acetyl-3-fenylfuranu.

První látky se bez čištění použije v dalším stupni.

b) 0,7 g 2-acetyl-4-fenylfuranu se pod argonovou atmosférou 1 hodinu zahřívá na 100 °C s 0,8 ml 1,2-ethandiaminu a 0,1 ml vody. Směs se ochladí, přidá se 50 ml vody a potom se směs 3 x extrahuje, vždy 50 ml methylenchloridu. Organické fáze se spojí, vysuší síranem hořečnatým a zbaví rozpouštědla. Zbytek, 0,7 g hnědého oleje, se chromatografuje na 60 g silikagelu za použití směsi methylenchlorid/methanol (19 : 1), jako moblilní fáze. Surový produkt, 0,4 g hnědé pevné látky,se za horka rozpustí v 50-ti násobnémv.i množství ethanolu a ke vzniklé mu roztoku se přidá 1,1 ekvivalentu nasyceného roztoku kyseliny fumarové v ethanolu. Získá se 0,4 g (31 % theorie) 3,4dihydro-l-methyl-7-fenylpyrrolo/l,2-a/pyrazinfumarátu (1:1) o teplotě tání 181 °C ( za rozkladu).

Příklad 19

1,1 g 3,4-dihydro-l-methyl-6-fenylpyrrolo/l,2-a/pyrazinu se pod atmosférou argonu rozpustí ve směsi 50 ml methanolu a 5 ml vody. Ke vzniklému roztoku se za míchání po částech přidá 0,9 g natriumborhydridu a směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Potom se ze směsi za vakua odstraní methanol a zbytek se vyjme do 100 ml methylenchloridu. Vzniklý roztok se promyje 100 ml 10% roztoku amoniaku. Oddělí se fáze a vodná fáze se 2 x extrahuje, vždy 50 ml methylenchloridu. Organické fáze se spojí, vysuší síranem hořečnatým a zbaví rozpouštědla. Surový produkt, 1,1 g žlutého oleje, se rozpustí v 10-ti násobném množství ethanolu a k roztoku se přidá 1,1 ekvivalentu nasyceného roztoku kyseliny fumarové v ethanolu. Směs se krátce povaří. Vysrážené bezbarvé krystaly se překrystalují z 30-ti násobného množství methanolu. Získá se 0,5 g ( 37 % theorie)

1,2,3,4-tetrahydro-l-methyl-6-fenylpyrrolo/1,2-a/pyrazinfumarátu (1 : 1) o teplotě tání 153 až 154 °C ( za rozkladu)

Příklad 20

2,0 g 6-(m-chlorfenyl)-3,4-dihydro-l-methylpyrrolo/l,2-a/pyrazinu se pod atmosférou argonu rozpustí ve směsi 100 ml methanolu a 10 ml vody. Ke vzniklému roztoku se za míchání po částech přidá 0,9 g natriumborhydridu a směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Potom se ze směsi za vakua odstraní methanol a zbytek se vyjme do 150 ml methylenchloridu. Vzniklý roztok se promyje 50 ml 10% roztoku amoniaku. Oddělí se fáze a vodná fáze se 2 x extrahuje, vždy 70 ml methylenchloridu. Organické fáze se spojí, vysuší síranem hořečnatým a zbaví rozpouštědla. Surový produkt, 2,0 g žlutého oleje, se rozpustí v 20-ti násobném množství ethanolu a k roztoku se přidá 1,1 ekvivalntu nasyceného roztoku kyseliny fumarové v ethanolu. Roztok se zkoncentruje na 10 ml a krátce povaří ve 100 ml ethylacetátu. Získá se 1,7 g (57 % theorie) 6-(m-chlorfenyl)-l,2,3,4tetrahydro-l-methylpyrrolo/1,2-a/pyrazinfumarátu (1 : l),o teplotě tání 165 až 167 °C ( za rozkladu).

Příklad 21

1,0 g 6-(p-chlorfenyl)-3,4-dihydro-l-methylpyrrolo/l,2-a/pyrazinu se pod atmosférou argonu rozpustí ve směsi 100 ml methanolu a 10 ml vody. Ke vzniklému roztoku se za míchání po částech přidá 0,5 g natriumborhydridu a směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Potom se ze směsi za vakua odstraní methanol a zbytek se vyjme do 100 ml methylenchloridu. Vzniklý roztok se promyje 50 ml 10% roztoku amoniaku. Oddělí se fáze a vodná fáze se 2 x extrahuje, vždy 70 ml methylenchloridu. Organické fáze se spojí, vysuší síranem hořečnatým a zbaví rozpouštědla. Surový produkt, 1,1 g hnědého oleje se rozpustí v 30-tinásobném množství ethanolu za přidání 5-ti násobku methylenchloridu a k roztoku se přidá 1,1 ekvivalentu nasyceného roztoku kyseliny fumarové v ethanolu. Získá se 1,1 g ( 74 % theorie) 6-(p-chlorfenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-l-methylpyrrolo/1,2-a/pyrazinfumarátu (1 : 1) o teplotě tání 196 až 198 °C (za rozkladu).

Příklad 22

1,0 g 3,4-dihydro-6-(p-methoxyfenyl)-1-methylpyrrolo/l,2-a/pyrazinu se pod atmosférou argonu rozpustí ve směsi 60 ml methanolu a 6 ml vody. Ke vzniklému roztoku se za míchání po částech přidá 0,5 g natriumborhydridu a směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Potom se ze směsi za vakua odstraní methanol a zbytek se vyjme do 100 ml methylenchloridu. Vzniklý roztok se promyje 45 ml 10% roztoku amoniaku. Oddělí se fáze a vodná fáze se 2 x extrahuje, vždy 50 ml methylenchloridu. Organické fáze se spojí, vysuší síranem hořečnatým a zbaví rozpouštědla. Surový produkt, 1,0 g hnědé pevné látky se rozpustí ve 30-ti násobném množství ethanolu a smíchá s 1,1 ekvivalentu nasyceného roztoku kyseliny fumarové v ethanolu.

Získá se 0,7 g ( 47 % theorie) 1,2,3,4-tetrahydro-6-(p-methoxyfenyl)-1-methylpyrrolo/l,2-a/pyrazinfumarátu (1 : 0,9) o teplotě tání 162 až 165 °C ( za rozkladu).

Příklad23

2,5 g 3,4-dihydro-l-methy1-6-/4-(trifluormethyl)fenyl/pyrrolo/1,2-a/pyrazinu se pod atmosférou argonu rozpustí ve směsi 130 ml methanolu a 13 ml vody. Ke vzniklému roztoku se za míchání po částech přidá 1,Og natriumborhydridu a směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Potom se ze směsi za vakua odstraní methanol a zbytek se vyjme do 100 ml methylenchloridu. Vzniklý roztok se promyje 80 ml 10% roztoku amoniaku. Oddělí se fáze a vodná fáze se 2 x extrahuje, vždy 50 ml methylen chloridu. Organické fáze se spojí, vysuší síranem hořečnatým a zbaví rozpouštědla. Surový produkt, 2,5 g žlutohnědé pevné látky,se rozpustí ve 20-ti násobném množství ethanolu, roztok se smíchá s 1,1 ekvivalentu nasyceného roztoku kyseliny fumarové v ethanolu a směs se zahustí na 40 ml. Získá se 2,5 g ( 70 % theorie) l,2,3,4-tetrahydro-l-methyl-6-/4-(trifluormethyl)fenyl/pyrrolo/1,2-a/pyrazinfumarátu ( 1 : 1) o teplotě tání 180 až 183 °C ( za rozkladu).

55Příklad24

1,8 g 6-(3,4-dichlorfenyl)-3,4-dihydro-l-methylpyrrolo/1,2-a/pyrazinu se pod atmosférou argonu rozpustí ve směsi 100 ml methanolu a 10 ml vody. Ke vzniklému roztoku se za míchání po částech přidá 0,7g natriumborhydridu a směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Potom se ze směsi za vakua odstraní methanol a zbytek se vyjme do 150 ml methylen chloridu. Vzniklý roztok se promyje 65 ml 10% roztoku amoniaku.

Oddělí se fáze a vodná fáze se 2 x extrahuje, vždy 70 ml methylenchloridu. Organické fáze se spojí, vysuší síranem hořečnatým a zbaví rozpouštědla. Surový produkt,1,8 g hnědého oleje se rozpustí ve 20-ti násobném množství ethanolu a smíchá s 1,1 ekvivalentu nasyceného roztoku kyseliny fumarové v ethanolu. Získá se 2,0 g ( 92 % theorie) 6-(3,4-dichlorfenyl) -1,2,3,4-tetrahydro-l-methylpyrrolo/l,2-a/pyrazinfumarátu (2 : 1) o teplotě tání 224 až 226 °C ( za rozkladu).

Příklad 25

1,8 g 3,4-dihydro-l-methyl-6-p-tolylpyrrolo/l,2-a/- pyrazinu se pod atmosférou arogonu rozpustí ve směsi 10Θ. ml methanolu a 10 ml vody. K e vzniklému roztoku se za míchání po částech přidá 0,9 natriumborhydridu a směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Potom se ze směsi za vakua odstraní methanol a zbytek se vyjme do 150 ml methylenchloridu. Vzniklý roztok se promyje 100 ml 10% roztoku amoniaku. Oddělí se fáze .. a vodná fáze se 2 x extrahuje, vždy 70 ml methylenchloridu. Organické fáze se spojí, vysuší síranem hořečnatým a zbaví rozpouštědla. Surový produkt, 1,7 g hnědého oleje, se rozpustí v 25-ti násobném množství ethanolu za horka a smíchá s 1,1 ekvivalentu horkého nasyceného roztoku kyseliny fumarové v ethanolu. Získá se 2,1 g (79 % theorie) 1,2,3,4tetrahydro-l-methyl-6-p-tolylpyrrolo/l,2-a/pyrazinfumarátu (1 : 1) o teplotě tání 196 až 198 °C ( za rozkladu).

Příklad 26

1,3 g 6-(3,4-dimethoxyfenyl)-3,4-dihydro-l-methylpyrrolo /1,2-a/pyrazinu se pod atmosférou argonu rozpustí ve směsi 80 ml methanolu a 8 ml vody. Ke vzniklému roztoku se za míchání po částech přidá 0,6 g natriumborhydridu a směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Potom se ze směsi za vakua odstraní methanol a zbytek se vyjme do 100 ml methylenchloridu. Vzniklý roztok se promyje 100 ml 10% roztoku amoniaku. Oddělí se fáze a vodná fáze se 2 x extrahuje, vždy 50 ml methylenchloridu. Organické fáze se spojí , vysuší síranem hořečnatým a zbaví rozpouštědla. Surový produkt, 1,3 g žlutohnědého oleje se chromatografuje na 60 g silikagelu za použití směsi methylenchlorid/methanol ( 49 : 1) jako mobilní fáze.

Produkt, 0,9 g žlutého oleje se rozpustí ve 20-ti násobném množství ethanolu a smíchá s 1,1 ekvivalentu nasyceného roztoku kyseliny fumarové v ethanolu . Směs se zahustí na 10 ml a smíchá se 40 ml ethyacetátu. Získá se 0,5 g (37 % theorie)

6-(3,4-dimethoxyfenyl)-l,2,3,4-tetrahydro-l-methylpyrrolo. /1,2-a/pyrazinfumarátu (1 : 0,6) o teplotě tání 172 až 175°C ( za rozkladu). Vzorek této látky se překrystaluje z 40-ti násobného množství ethanolu. Tak se získá (2:1)- fumarát o teplotě tání 178 až 180 °C ( za rozkladu).

Příklad 27

2,8 g surového 6-/p-benzyloxy)fenyl/-3,4-dihydro-l-methylpyrrolo/1,2-a/pyrazinu se pod atmosférou argonu rozpustí ve směsi 150 ml methanolu, . 15 ml vody a 25 ml methylenchloridu.

Ke vzniklému roztoku se za míchání po částech přidá 1,0 g natriumborhydridu a směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Potom se ze směsi za vakua odstraní rozpouštědlo a zbytek se vyjme do 150 ml methylenchloridu. Vzniklý roztok se promyje 100 ml 10% roztoku amoniaku. Oddělí se fáze a vodná fáze se 2 x extrahuje, vždy 70 ml methylenchloridu. Organické fáze se spojí, vysuší síranem hořečnatým a zbaví rozpouštědla. Surový produkt, 2,7 g hnědého oleje, se chromatografuje na 60 g silikagelu za použití směsi methylenchlorid/methanol ( 49 : 1), jako mobilní fáze. Produkt, 1,0 g béžové pevné látky se za horka

- 57 rozpustí v 35-ti násobném množství ethanolu a pětinásobném množství methylenchloridu a k roztoku se přidá 1,1 ekvivalentu nasyceného roztoku kyseliny fumarové v ethanolu . Získá se 0,8 g (24 % theorie) 6-/p-(benzyloxy)fenyl/-l,2,3,4-tetrahydro1-methylpyrrolo/l,2-a/pyrazinfumarátu ( 2 : 1) o teplotě tání

172 až 174 °C ( za rozkladu).

Příklad 28

1,5 g 6-/p-cyklopentyloxy)fenyl/-3,4-dihydro-l-methylpyrrolo/1,2-a/pyrazinu se pod atmosférou argonu rozpustí ve směsi 100 ml methanolu 10 ml vody a 25 ml nethylenchloridu.

Ke vzniklému roztoku se za míchání po částech přidá 0,6 g natriumborhydridu a směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Potom se ze 'směsi za vakua odstraní rozpouštědlo a zbytek se vyjme do 100 ml methylenchloridu. Vzniklý roztok se promyje 100 ml 10% roztoku amoniaku. Oddělí se fáze a vodná fáze se 2 x extrahuje, vždy 60 ml methylenchloridu. Organické fáze se spojí, vysuší síranem hořečnatým a zbaví rozpouštědla.

Surový produkt, 1,6 g hnědého oleje, se rozpustí v 20-ti násobném množství ethanolu a k roztoku se za horka přidá 1,1 ekvivalentu nasyceného roztoku kyseliny fumarové a v ethanolu. Získá se 1,2 g ( 66 % theorie) 6-/p-(cyklopentyloxy)fenyl/1,2,3,4-tetrahydro-l-methylpyrrolo/1,2-a/pyrazinfumarátu (2 : 1) , o teplotě tání 172 až 174 °C ( za rozkladu) .

Příklad 29.

0,6 g 5,6,10,11,-tetrahydro-8-methylbenzo/g/pyrazino/1,2-a/indolu se pod atmosférou argonu rozpustí ve směsi 25 ml methanolu a 2,5 ml vody. Ke vzniklému roztoku se za míchání po částech přidá 0,3 g natriumborhydridu a směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Potom se ze směsi vakua odstraní rozpouštědlo a zbytek se vyjme do 50 ml methylenchloridu. Vzniklý roztok se promyje 50 ml 10% roztoku amoniaku. Oddělí se fáze a vodná fáze se 2 x extrahuje, vždy 20 ml methylenchloridu.

Organické fáze se spojí, vysuší síranem hořečnatým a zbaví rozpouštědla. Surový produkt, 0,5 g hnědé pevné látky , se rozpustí v 20-ti násobném množství ethanolu a k roztoku se přidá 1,1 ekvivalentu nasyceného roztoku kyseliny fumarové v ethanolu. Získá se 0,2 g ( 24 % theorie) 5,6,8,9,10,11-hexahydro-8-methylbenzo/g/pyrazino/l, 2-a/indolfumarátu (1:1) o teplotě tání 181 až 184 °C (za rozkladu)

Příklad 30

2,1 g 4-chlor-5,6-10,ll-tetrahydro-8-methylbenzo/g/pyrazino/1,2-a/-indolu se pod atmosférou argonu rozpustí ve směsi 70 ml methanolu a 7 ml vody. Ke vzniklému roztoku se za míchání po částech přidá 0,9 g natriumborhydridu a směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Potom se ze směsi za vakua odstraní rozpouštědlo a zbytek se vyjme do 70 ml methylchloridu. Vzniklý roztok se promyje 100 ml 10% roztoku amoniaku. Oddělí se fáze a vodná fáze se 2 x extrahuje, vždy 40 ml methylenchloridu. Organické fáze se spojí, vysuší síranem hořečnatým a zbaví rozpouštědla. Surový produkt, 1,9 g žluté amorfní látky, se rozpustí v 20-ti násobném množství ethanolu a k roztoku se za horka přidá 1,1 ekvivalentu nasyceného roztoku kyseliny fumarové v ethanolu. Získá se 2,3 g ( 78 % theorie) 4-chlor5,6,8,9,10,ll-hexahydro-8-methylbenzo/g/pyrazino /1,2-a/indolfumarátu ( 1 : 1) o teplotě tání 199 °C ( za rozkladu).

Příklad 31

0,9 g 3-chlor-5,6,10,ll,-tetrahydro-8-methylbenzo/g/pyrazino/1,2-a/indolu se pod atmosférou argonu rozpustí ve směsi 40 ml methanolu a 4 ml vody. Ke vzniklému roztoku se za míchání po částech přidá 0,4 g natriumborhydridu a směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Potom se ze směsi za vakua odstraní rozpouštědlo a zbytek se vyjme do 50 ml methylenchloridu. Vzniklý roztok se promyje 50 ml 10% roztoku amoniaku. Oddělí se fáze a vodná fáze se 2 x extrahuje, vždy 30 ml methylenchloridu. Organické fáze se spojí, vysuší síranem hořeč59 natým a zbaví rozpouštědla. Surový produkt 0,9 g oranžové pevné látky se rozpustí v 40-ti násobném množství horkého ethanolu a k roztoku se za horka přidá 1,1 ekvivalentu nasyceného roztoku kyseliny fumarové v ethanolu. Získá se 1,0 g (78 % theorie) 3-chlor-5,6,8,9,10,ll-hexahydro-8-methylbenzo/g/pyrazino/l,2-a/indolfumarátu (1 : 1) o teplotě tání 202 až 203 °C (za rozkladu).

Příklad 32

1,1 g 2-chlor-5,6, 10,11,-tetrahydro-8-methylbenzo/g/pyrazino/1,2-a/indolu se pod atmosférou argonu rozpustí ve směsi 50 ml methanolu a 5 ml vody. Ke vzniklému roztoku se za míchání po částech přidá 0,5 g natriumborhydridu a směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Potom se ze směsi za vakua odstraní rozpouštědlo a zbytek se vyjme do 50 ml methylenchloridu. Vzniklý roztok se promyje 50 ml 10% roztoku amoniaku. Oddělí se fáze a vodná fáze se 2 x extrahuje, vždy 30 ml methylenchloridu. Organické fáze se spojí, vysuší síranem hořečnatým a zbaví rozpouštědla. Surový produkt, 1,1 g žluté amorfní látky se rozpustí v 20-ti násobném množství horkého ethanolu a k roztoku se za horka přidá 1,1 ekvivalentu nasyceného roztoku kyseliny fumarové v ethanolu. Vyloučené krystaly se překrystalují z 50-ti násobného množství ethanolu. Získá se 1,0 g (74 % theorie) 2chlor-5,6,8,9,10,ll-hexahydro-8-methylbenzo/g/pyrazino/l,2-a/indolfumarátu (2 : 1), o teplotě tání 198 až 200 °C (za rozkladu) .

Příklad 33

2,0g 5,6,10,ll -tetrahydro-5,8-dimethylbenzo/g/pyrazino/l, 2-a/indolu se pod atmosférou argonu rozpustí ve směsi 80 ml methanolu a 8 ml vody. Ke vzniklému roztoku se za míchání po částech přidá 0,9 g natriumborhydridu a směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Potom se ze směsi za vakua odstraní rozpouštědlo a zbytek se vyjme do 100 ml methylenchloridu.Vzniklý roztok se promyje 100 ml 10% roztoku amoniaku. Oddělí se fáze a vodná fáze se 2 x extrahuje, vždy 50 ml methylenchloridu. Organické fáze se spojí, vysuší síranem hořečnatým a zbaví rozpouštědla. Surový produkt, 2,0 g žlutohnědého oleje, se rozpustí za horka v 25-ti násobném množství ethanolu a k roztoku se přidá 1,1 ekvivalentu horkého nasyceného roztoku kyseliny fumarové v ethanolu. Získá se 2,4 g (81 % theorie) 5,6,8,9,10,ll-hexahydro-5,8-dimethylbenzo/g/pyrazino/l,2-a/indolfumarátu (1 : 1), o teplotě tání 196 až 199 °C ( za rozkladu).

Příklad 34

a) 0,6 g 3,4-dihydro-l-methyl-6-fenylpyrrolo/1,2-a/pyrazinu se rozpustí v 10 ml ethanolu a k roztoku se pod atmosférou argonu přidá 0,9 ml methyljodidu. Potom se roztok přes noc vaří, ochladí se a vyloučené krystaly se odfiltrují. Získá se 0,8 g ( 78 % theorie) 3,4-dihydro-l,2-dimethyl-6-fenylpyrrolo/1,2-a/pyraziniumjodidu o teplotě tání 213 až 216 °C ( za rozkladu).

b) 0,4 g 3,4-dihydro-l,2-dimethyl-6-fenylpyrrolo/l,2-a/pyraziniumjodidu se pod atmosférou argonu rozpustí ve 20 ml methanolu a 0,5 ml vody, přidá se 0,2 g natriumborhydridu a směs se 15 minut míchá při teplotě místnosti. Methanol se za vakua odstraní a zbytek se krátce míchá s 50 ml methylenchloridu a 20 ml 10% roztoku amoniaku. Vodná fáze se 2 x extra huje, vždy 20 ml methylenchloridu, organické fáze se spojí, vysuší síranem hořečnatým a zbaví rozpouštědla. Surový produkt 0,2 g žlutého oleje, se vyjme do 25-ti násobného množství ethanolu, k roztoku se přidají 2 ekvivalenty nasyceného roztoku kyseliny fumarové v ethanolu, směs se zahustí na 2 ml a povaří s 5 ml ethylacetátu. Získá se 0,2 g (51 % theorie) 1,2,3,4tetrahydro-1,2-dimethyl-6-fenylpyrrolo/1,2-a/pyrazinfumarátu (1 :1) o teplotě tání 127 až 128 °C ( za rozkladu) .

Příklad 35

V atmosféře argonu se za míchání po dobu 1,5 hodiny vaří

20,9 g 3,4-dihydro-6-(p-methoxyfenyl)-1-methylpyrrolo/1,2-a/pyrazinu s 500 ml 48% kyseliny bromovodíkové. Kyselina bromovodíková se za vakua odstraní a zbytek se rozpustí v 900 ml ethylacetátu za přidání 100 ml methanolu. Roztok se míchá po dobu 15 minut se směsí 500 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 100 ml 2N hydroxidu sodného. Vodná fáze se okyselí 2N kyselinou chlorovodíkovou na pH 8 až 9 a extrahuje se x 500 ml směsi ethylacetát/methanol (9 : 1). Vodná fáze se 2N kyselinou chlorovodíkovou neutralizuje na pH 7 a přes noc se kontinuálně extrahuje 1 000 ml ethylacetátu. Organické fáze se přefiltrují, spojí, a zkoncentrují na 150 ml. Potom se přidá 150 ml ethylacetátu, suspenze se povaří a uloží přes noc do lednice. Odfiltruje se 16,3 g surového produktu. Vzorek o hmotnosti 1,6 g tohoto produktu se rozpustí v 50-ti násobném množství methanolu a 10-ti násobném množství methylenchloridu a smíchá s 1,1 ekvivalentu kyseliny fumarové ve 20 ml methanolu. Získá se 1,8 g ( 62 % theorie) 3,4-dihydro-6-(4-hydroxyfenyl)-1-methylpyrrolo/ 1,2-a/pyrazinfumarátu ( 1 : 1) o teplotě tání 209 až 213 °C ( za rozkladu).

Příklad 36

K roztoku 1,8 g hydroxidu sodného ve 100 ml vody se pod atmosférou argonu postupně přidá 5,0 g 3,4-dihydro-6-(4-hydroxyfenyl)-1-methylpyrrolo/1,2-a/pyrazinu, 100 ml methylenchloridu, 5,3 ml benzylbromidu a 0,8 g benzyltributylamoniumbromidu. Směs se přes noc vaří pod zpětným chladičem a míchá a potom se ochladí. Přidá se 100 ml methylenchloridu a 100 ml vody, oddělí se fáze a vodná fáze se 2 x extrahuje vždy 100 ml methylenchloridu. Organické fáze se spojí, vysuší síranem hořečnatým a zbaví rozpouštědla. Zbytek, 10,3 g hnědého oleje , se chromatografuje na 500 g silikagelu za použití směsí methylenchlorid/methanol (99 : 1 až 9 : 1), jako mobilní fáze.

Surový produkt, 4,9 g hnědé amorfní látky, se za horka rozpustí v 10-ti násobném množství ethanolu a k roztoku se přidá 1,1 ekvivalentu nasyceného roztoku kyseliny fumarové v ethanolu. Produkt, 2,2 g žlutých krystalů, se překrystaluje z 20-ti násobného množství ethanolu. Získá se 1,8 g ( 19 % theorie) 6-/p62 (benzyloxy)fenyl/3,4-dihydro-l-methylpyrrolo/1,2-a/pyrazinfu marátu ( 1 :1 ) o teplotě tání 165 až 168 °C ( za rozkladu).

Příklad 37

K roztoku 4,3 g 3,4-dihydro-6-(4-hydroxyfenyl)-1-methylpyrrolo/1,2-a/pyrazinu v 80 ml dimethylformamidu se za míchání pod atmosférou argonu postupně přidá 5,3 g uhličitanu draselného a 4,1 ml bromcyklopentanu . Směs se míchá 65 hodin při 80 °C, 24 hodin při 100 °C a potom se ochladí. Dále se přidá 600 ml vody a směs se 3 x extrahuje, vždy 250 ml ethylacetátu. Organické fáze se promyjí 300 ml směsi vody a nasyceného roztoku chloridu sodného (1:1), spojí se, vysuší síranem hořečnatým a zbaví rozpouštědla. Zbytek, 5,3 g hnědého oleje, se chromatografuje na 150 g silikagelu za použití směsí methy lenchlorid/methanol ( 49 : 1 až 24 : 1) jako mobilní fáze.

1,5 g z celkem 3,0 g surového produktu se za horka rozpustí ve 30-ti násobném množství ethanu a ke vzniklému roztoku se přidá 1,1 ekvivalentu horkého nasyceného roztoku kyseliny fumarové v ethanolu. Po přídavku 30 ml ethylacetátu vykrystaluje 1,4 g ( 36 % theorie), 6-/p-(cyklopentyloxy)fenyl/-3,4-dihydrol-methylpyrrolo/ 1,2-a/pyrazinfumarátu ( 1 : 1) o teplotě tání 155 až 157 °C ( za rozkladu).

Příklad 38

a) 45,7 g 1,2-difenylethanon-(E/Z)-dimethylhydrazonu se rozpustí pod atmosférou argonu v 500 ml absolutního tetrahydrofuranu a k roztoku se přidá 34,5 ml N,N,N7N-tetramethylethylendiaminu. Reakční roztok se ochladí na - 70 °C a za míchání se k němu v průběhu 30 minut přikape 125 ml 1,6N roztoku n-butyllithia v hexanu. Směs se dalších 30 minut míchá při - 70 °C a potom se k ní při - 30 °C v průběhu 15 minut přikape 27,1 ml dimethylacetalu bromacetaldehvdu. Potom se směs míchá 2 hodiny při - 30 °C a 16 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs se hydrolýzuje působením 500 ml vody a potom se 2 x extrahuje

250 ml ethylacetátu. Spojené organické extraky se vysuší síranem hořečnatým a zbaví rozpouštědla. Surový produkt, 71 g žlutého oleje,se předestiluje. Získá se 20,9 g (33 % theorie)

4,4-dimethoxy -1,2-difenyl-l-butanon-(E/Z)-dimethylhydrazonu o teplotě varu 114 až 116 °C za tlaku 3 Pa.

b) 18,5 g 4,4-dimethoxy-l,2-difenyl-l-butanon-(E/Z)-dimethylhydrazonu se rozpustí ve 125 ml tetrahydrofuranu a ke vzniklému roztoku se za míchání pod atmosférou argonu při teplotě místnosti přidá 250 ml 2N roztoku kyseliny chlorovodíkové. Vzniklá směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Reakční směs se extrahuje 1 x 400 ml a 2 x vždy 200 ml methylenchloridu.

Organické extrakty se spojí, vysuší síranem hořečnatým a zbaví rozpouštědla. Zbytek, 15,2 g žlutého oleje, se bez dalšího čištění rozpustí v 60 ml kyseliny octové a vzniklý roztok se pod atmosférou argonu za míchání přidá k roztoku 6,5 g N-acetylethylendiaminu ve 40 ml kyseliny octové. Potom, se přidá 350 ml ethanolu a reakční roztok se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti. Potom se za vakua odstraní rozpouštědlo a kyselina octová. Zbytek se vyjme do 250 ml methylenchloridu a roztok se promyje směsí 250 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 130 ml 2N hydroxidu sodného. Vodná fáze se 3 x reextrahuje, vždy 100 ml methylenchloridu. Organické fáze se spojí, vysuší síranem hořečnatým a zbaví rozpouštědla. Zbytek, 16,8 g hnědého oleje, se chromatografuje na 500 g silikagelu za použití směsi ethylacetát / hexan (2 : 1 ), případně ethylacetátu, jako mobilní fáze. Získá se 5,8 g ( 30 % theorie) N-/2-(2,3difenylpyrrol-l-yl)ethyl/acetamidu ve formě světle žluté amorfní pevné látky. MS: m/e = 304 (M⁺) .

c) 5,8 g N-/2-(2,3-difenylpyrrol-l-yl)ethyl/acetamidu se pod argonovou atmosférou smíchá s 25 ml fosforoxychloridu a směs se 1 hodinu za míchání vaří. Reakční směs se hydrolýzuje při 0 °C 100 ml 2N a 150 ml 28% hydroxidu sodného, zředí se

500 ml vody a extrahuje methylenchloridem ( 1 x 300 ml a 3 x 150 ml). Organické extrakty se zkoncentrujί, 1 x promyjí 100 ml nasyceného roztoku choridu sodného, vysuší síranem horečnatým a zbaví rozpouštědla. 3,5 g z celkem 5,5 g surového produktu se rozpustí ve 25-ti násobném množství ethanolu a vzniklý roztok se smíchá s 1,1 ekvivalentu nasyceného roztoku kyseliny fumarové v ethanolu. Po přidání 50 ml ethylacetátu vykrystaluje 3,6 g ( 74 % theorie) 3,4-dihydro-6,7-difenyl-l-methyl pyrrolo/1,2-a/pyrazinfumarátu ( 1 : 1) o teplotě tání 168 až 170 °C ( za rozkladu).

Příklad 39

2,0 g 3,4-dihydro-6,7-difenyl-l-methylpyrrolo/l,2-a/pyrazinu se pod atmosférou argonu rozpustí ve směsi 100 ml methanolu a 10 ml vody. Roztok se za míchání po částech smísí s 0,8 g natriumborhydridu a vzniklá směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Potom se methanol za vakua odstraní, zbytek se vyjme do 150 ml methylenchloridu a roztok se promyje 100 ml 10% roztoku amoniaku. Oddělí se fáze a vodná fáze se 2 x extrahuje vždy 60 ml methylenchloridu. Organické fáze se spojí, vysuší síranem hořečnatým a zbaví rozpuštědla. Surový produkt, 2,0 g žluté pryskyřice,, se rozpustí ve 20-ti násobném množství ethanolu a vzniklý roztok se smíchá s 1,1 ekvivalentu nasyceného roztoku kyseliny fumarové v ethanolu.

Po krátkém povaření se získá 2,1 g ( 86 %theorie) 6,7-difenyl1,2,3,4-tetrahydro-l-methylpyrrolo/l,2-a/pyrazinfumarátu (2 : 1) o teplotě tání 187 až 190 °C ( za rozkladu).

Příklad 40

a) K roztoku 7,1 ml diisopropylaminu ve 200 ml absolutního tetrahydrofuranu se pcd atmosférou argonu a za míchání při - 70 °C v průběhu 15 minut přidá 32 ml 1,6N roztoku n-butyllithia v n-hexanu. Přidávání se děje po kapkách. Reakční směs se 15 minut míchá při 0 °C, potom se znovu ochladí na - 70 °C, přidá se 30 ml heamethylfosfortriamidu a 9,5 g

3-(1,3-dioxolan-2-yl)propiofenonu rozpuštěného v 10 ml absolutního tetrahydrofuranu a vzniklá směs se 15 minut míchá. Potom se přidá 3,2 ml methyljodidu při - 70 °C, teplota směsi se zvýší na teplotu místnosti a směs se 2 hodiny míchá. Vzniklý reakční roztok se nalije do 100 ml nasyceného roztoku chloridu amonného a směs se extrahuje ethylacetátem ( 1 x 200 ml a 2 x 150 ml). Organické fáze se promyjí 100 ml vody, spojí, vysuší síranem hořečnatým a přefiltrují. Filtrát se zahustí a zbytek, 23,4 g hnědého oleje, se chromatografuje na 750 g silikagelu za použití směsí hexan/ethylacetát ( 4 : 1 až 2 ; 1). Získá se 7,1 g ( 70 % theorie) 3-(1,3-dioxolan-2-yl)-2-methylpropiofenonu ve formě žlutého oleje.

b) 7,1 g 3-(1,3-dioxolan-2-yl)-2-methylpropiofenonu se pod atmosférou argonu za míchání přidá k roztoku 6,6 g N-acetylethylendiaminu ve 100 ml kyseliny octové. Reakční roztok se hodin vaří a potom se kyselina octová za vakua odstraní. Zbytek se vyjme do 200 ml methylenchloridu a vzniklý roztok se promyje směsí 100 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 160 ml 2N hydroxidu sodného. Vodná fáze se 2 x reextrahuje 100 ml methylenchloridu. Organické fáze se spojí, vysuší síranem hořečnatým a zbaví rozpouštědla. Zbytek, 7,6 g hnědého oleje, se chromatografuje na 350 g silikagelu za použití směsí ethylacetát/hexan ( 1 : 3 až 2 : 1) jako mobilní fáze. Získá se 4,6 g ( 59 % theorie) N-/2-(3-methyl2-fenylpyrrol-l-yl) ethyl/acetamidu ve formě hnědé amorfní pevné látky. MS: m/e = 242 (M⁺) .

c) 2,6 g N-/2-(3-methyl-2-fenylpyrrol-l-yl)ethyl/acetamidu se pod argonovou atmosférou smíchá s 20 ml fosforoxychloridu a směs se 1 hodinu za míchání vaří. Reakční směs se při teplotě 0°C hydrolýzuje 100 ml 2N a 100 28% roztoku hydroxidu sodného, zředí se 1 000 ml vody a extrahuje methylenchloridem ( 1 x 300 ml 2 x 150 ml). Organické extrakty se spojí, 1 x promyjí 100 ml vody, vysuší síranem hořečnatým a zbaví rozpouštědla. 2,1 g surového produktu se při teplotě varu rozpustí ve 25-ti násobném množství ethanolu a k roztoku se přidá 1,1 ekvivalentu nasyceného roztoku kyseliny fumarové v ethanolu. Po přidání 50 ml ethylacetátu se vysrážejí světle žluté krystaly (2,0 g) , které se překrystalují ze směsi ethylacetát/ ethanol (1:1). Získá se 1,3 g ( 30 % theorie) 3,4dihydro-1,7-dimethyl-6-fenylpyrrolo/1,2-a/pyrazinfumarátu (2 : 3) o teplotě tání 157 až 159 °C ( za rozkladu).

Příklad 41

0,6 g 3,4-dihydro-l,7-dimethyl-6-fenylpyrrolo/l,2-a/pyrazinu se pod atmosférou argonu rozpustí ve směsi 40 ml methanolu a 4 ml vody. Ke vzniklému roztoku se za míchání po částech přidá 0,3 g natriumborhydridu a směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Potom se ze směsi za vakua odstraní methanol a zbytek se vyjme do 50 ml methylenchloridu. Vzniklý roztok se promyje 50 ml 10% roztoku amoniaku. Oddělí se fáze a vodná fáze se 2 x extrahuje, vždy 30 ml methylenchloridu. Organické fáze se spojí, vysuší síranem hořečnatým a zbaví rozpouštědla. Surový produkt, 0,6 g žluté amorfní pevné látky se rozpustí v 25-ti násobném množství ethanolu a k roztoku se přidá 1,1 ekvivalentu nasyceného roztoku kyseliny fumarové v ethanolu. Získá se 0,5 g (63 % theorie) 1,2,3,4-tetrahydro-1,7-dimethyl-6-fenylpyrrolo/1,2-a/pyrazinfumarátu (2 : 1 o teplotě tání 152 až 154 °C ( za rozkladu).

Příklad 42

a) 4,2 g 3-fenylfuranu se pod atmosférou argonu rozpustí ve 100 ml absolutního tetrahydrofuranu a ke vzniklému roztoku se po částech za míchání přidá 5,2 g N-bromsukcinimidu. Roztok se 2 hodiny míchá při teplotě místnosti, přidá se dalších 0,2 g N-bromsukcinimidu a směs se další hodinu míchá. Potom se roztok zkoncentruje přibližně na 20 ml, ke zbytku se přidá 100 ml pentanu a vysrážený sukcinimid se odfiltruje. Filtrát se 2 x promyje, vždy 100 ml 1% roztoku hydrogenuhličitanu sodného a potom se vysuší síranem sodným za přidání malého množství uhličitanu vápenatého a hydrochinonu. Směs se přefiltruje, zkoncentruje na 10 ml a její objem se absolutním tetrahydrofuranem doplní na 100 ml. Vzniklý roztok se bez dalšího čištění ochladí pod atmosférou argonu na - 78 °C, přidá se k němu za míchání 8,7 ml Ν,Ν,Ν^Ν?tetramethylethylendiaminu a 3,7 ml 1,6N roztoku n-butyllithia v n-hexanu. Směs se 1 hodinu míchá při - 78 °C a potom se k ní při teplotě - 50 až - 30 °C přikape 3,1 ml methyljodidu. Vzniklý roztok se 30 minut míchá při - 20 °C. Reakční směs se zpracuje přidáním 100 ml nasyceného roztoku chloridu amonného a 40 ml vody. Vzniklá směs se 3 x extrahuje, vždy 100 ml ethylacetátu, organické fáze se spojí, vysuší síranem hořečnatým, přefiltrují a zkoncentrují. Zbytek, 4,6 g hnědého oleje, se chromatografuje na 100 g oxidu hlinitého ( neutrální, III) za použití hexanu jako mobilní fáze. Získá se 4,0 g žlutého oleje, který se rozpustí pod argonovou atmosférou v 80 ml suchého acetonitrilu. Ke vzniklému roztoku se přidá 7,9 g směsného anhydridu kyseliny octové a kyseliny p-toluensulfonové, načež se vzniklá směs 4 hodiny míchá při teplotě místnosti. Potom se směs míchá po dobu 30 minut se 150 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 150 ml diethyletheru. Oddělí se fáze a vodná fáze se 2 x extrahuje dalšími 100 ml diethyletheru. Organické fáze se spojí, 2 x promyjí, vždy 50 ml vody, vysuší síranem hořečnatým a zbaví rozpouštědla.

Zbytek, 4,2 g hnědého oleje, se chromatografuje na 200 g silikagelu za použití směsi diethylether/hexan (1:5) jako mobilní fáze. Získá se 1,9 g ( 18 % theorie) 2-acetyl-5-methyl4-fenylfuranu. MS: (m/e) = 200 (M⁺).

b) 1,9 g 2-acetyl-5-methyl-4-fenylfuranu se pod argonovou atmosférou 1 hodinu zahřívá na 150 °C s 6,3 ml 1,2-ethandiaminu a 0,6 ml vody. Reakční směs se ochladí, nalije do 500 ml vody a vzniklá směs se 3 x extrahuje, vždy 80 ml methylenchloridu. Organické fáze se spojí, vysuší síranem hořečnatým a zbaví rozpouštědla. Zbytek, 1,9 g hnědého oleje, se chromatografuje na 100 g oxidu hlinitého ( neutrální,III) za použití methylenchloridu jako mobilní fáze. 0,6 g z celkem 1,2 g (56 % theorie) surového produktu se rozpustí ve 20-ti násobném množství ethanolu a roztok se smíchá s 1,1 ekvivalentu nasyce68 něho roztoku kyseliny fumarové v ethanolu. Získá se 0,4 g

3.4- dihydro-l,6-dimethyl-7-fenylpyrrolo/l,2-a/pyrazinfumarátu (1 : 1) o teplotě tání 180 až 182 °C ( za rozkladu).

Příklad 43

0,5 g 3,4-dihydro-l,6-dimethyl-7-fenylpyrrolo/1,2-a/pyrazinu se pod atmosférou argonu rozpustí ve směsi 20 ml methanolu a 2 ml vody. Ke vzniklému roztoku se za míchání po částech přidá 0,25 g natriumborhydridu a směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Potom se ze směsi za vakua odstraní methanol a zbytek se vyjme do 50 ml methylenchloridu. Vzniklý roztok se promyje 50 ml 10% roztoku amoniaku. Oddělí se fáze a vodná fáze se 2 x extrahuje, vždy 30 ml methylenchloridu. Organické fáze se spojí, vysuší síranem hořečnatým a zbaví rozpouštědla. Surový produkt, 0,6 g žlutého oleje, se rozpustí v 20-ti násobném množství ethanolu a k roztoku se přidá 1,1 ekvivalentu nasyceného roztoku kyseliny fumarové v ethanolu. Získá se 0,5 g ( 66 % theorie)

1.2.3.4- tetrahydro-l,6-dimethyl-7-fenylpyrrolo/l,2-a/pyrazinfumarátu (1 : 1) o teplotě tání 196 až 197 °C ( za rozkladu).

Příklad 44

K roztoku 5,0 g 3,4-dihydro-6-(4-hydroxyfenyl)-1-methylpyrrolo/1,2-a/pyrazinu ,2,5 g endonorborneolu a 8,7 g trifenylfosfinu ve 250 ml absolutního tetrahydrofuranu se pod atmosférou argonu při teplotě místnosti a za míchání přikape 6,3 ml diethylesteru azodikarboxylové kyseliny. Reakční směs se 24 hodin vaří, potom se ochladí a smíchá se 100 ml vody.

Výsledná směs se extrahuje ethylacetátem ( 1 x 200 ml a 2 x 100 ml). Organické fáze se 2 x promyjí, vždy 100 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší síranem sodným a zbaví rozpouštědla. Zbytek, 24,8 g hnědého oleje, se chromatografuje na 500 g silikagelu za použití směsí methylenchlorid/ methanol { 100 : 1 až 10 : 1) , jako mobilní fáze. 2,8 g z celkem 4,8 g surového produktu se rozpustí ve 20-ti-násobném množství ethanolu a vzniklý roztok se smíchá s 1,1 ekvivalentu nasyceného roztoku kyseliny fumarové v ethanolu. Po přidání 50 ml ethylacetátu se získá 3,1 g ( 55 % theorie) 3,4-dihydrol-methyl-6-/p-(2-exonorbornyloxy)fenylpyrrolo/1,2-a/pyrazinfumarátu (1 : 1) o teplotě tání 162 až 163 °C { za rozkladu).

Příklad 45

1,1 g 3,4-dihydro-l-methyl-6-/p- (2-exonorbornyloxy) fenylpyrrolo/

1,2-a/pyrazinu se pod atmosférou argonu rozpustí ve směsi 100 ml methanolu a 10 ml vody. Ke vzniklému roztoku se za míchání po částech přidá 0,7 g natriumborhydridu a směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Potom se ze směsi za vakua odstraní methanol a zbytek se vyjme do 100 ml methylenchloridu. Vzniklý roztok se promyje 100 ml 10% roztoku amoniaku. Oddělí se fáze a vodná fáze se 2 x extrahuje, vždy 50 ml methylenchloridu. Organické fáze se spojí, vysuší síranem hořečnatým a zbaví rozpouštědla. Surový produkt, 1,6 g amorfní růžové pevné látky se rozpustí v 20-ti-násobném množství ethanolu a k roztoku se přidá 1,1 ekvivalentu nasyceného roztoku k.yseliny fumarové v ethanolu. Získá se 1,2 g růžových krystalů,které se překrystalizují z 50 ml ethanolu. Získá se 0,9 g (38 % theorie) 1,2,3,4tetrahydro-l-methyl-6-/p-(2-exonorbornyloxy)-fenyl/-pyrrolo/1,2-a/pyrazinfumarátu ( 2 : 1) o teplotě tání 177 až 180 °C ( za rozkladu).

Příklad 46

a) 10,4 g N-/2-(2-(p-methoxyfenyl)pyrrol-l-yl)ethyl/acetamidu se rozpouští pod atmosférou argonu ve 300 ml methylenchloridu, roztok se ochladí na - 15 °C a za míchání při této teplotě smísí s roztokem 11,6 ml bromidu boritého v 90 ml methylenchloridu. Směs se 1 hodinu míchá při - 15 °C , 2 hodiny při 0 °C a potom přes noc při teplotě místnosti. Reakční směs se při - 10 °C smíchá s 270 ml 2N hydroxidu sodného a směs se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti. K výsledné směsi se přidá. 200 ml methylenchloridu a hodnota pH se pomocí 70 ml 2N kyseliny chlorovodíkové nastaví na 8. Oddělí se fáze a vodná fáze se 2 x extrahuje vždy 150 ml methylenchloridu . Organické fáze se spojí, vysuší síranem hořečnatým a zbaví rozpouštědla. Zbytek,

8,2 g hnědého oleje, se chromatografuje na 250 g silikagelu za použití směsí methylenchlorid/methanol ( 50 : 1 až 20 : 1) jako mobilní fáze. Získá se 5,4 g ( 55 % theorie) N-/2-(2-(phydroxyfenyl)pyrrol-l-yl)ethyl/acetamidu ve formě bezbarvé amorfní pevné látky, které se bez čištění použije v dalším stupni. MS: (m/e) = 244 (M⁺).

b) 36,0 g N-/2-(2-(p-hydroxyfenyl)pyrrol-l-yl)ethyl/acetamidu se pod argonovou atmosférou rozpustí ve 350 ml dioxanu a 350 ml vody a vzniklá směs se při teplotě místnosti míchá s 44 ml benzylchlorformiátu a 50 g hydrogenuhličitanu sodného po dobu 4 hodin. Potom se ke směsi přidá 500 ml ethylacetátu a 500 ml vody, oddělí se fáze a vodná fáze se 2 x extrahuje, vždy 300 ml ethylacetátu. Organické extrakty se promyjí 1 x 300 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, spojí se, vysuší síranem hořečnatým a zbaví rozpuštědla. Zbytek, 80,1 g hnědého oleje, se vyjme do 250 ml ethylacetátu. Vysráží se 35,0 g ( 63 % theorie ) benzylesteru-4-/1-(2-N-acetylaminoethyl)pyrrol-2yl/fenylesteru kyseliny uhličité o teplotě tání 114 až 117 °C.

c) Pod atmosférou argonu se 6,4 g benzylesteru-4-/l-(2N-acetylaminoethyl) pyrrol-2-yl/fenylesteru kyseliny uhličité smíchá s 20 ml fosf.ořoxychloridu a směs se 30 minut vaří. Ochlazená směs se přidá k 2 500 g ledové vody a vzniklá směs se silně zalkalizuje 28% hydroxidem sodným. Směs se extrahuje 4 x

200 ml methylenchloridu, organické fáze se spojí, vysuší síranem hořečnatým a zbaví rozpouštědla. 0,8 g z celkem 6,2 g surového produktu se za horka rozpustí ve 25-ti násobném množství ethanolu a vzniklý roztok se za horka smísí s 1,1 ekvivalentu nasyceného roztoku kyseliny fumarové v ethanolu. Získá se 0,7 g ( 67 %theorie) benzylesteru-4-(3,4-dihydro-l-methylpyrrolo /1,2-a/pyrazin-6-yl)fenylesteru kyseliny uhličité ve formě fumarátu ( 1 : 1) o teplotě tání 165 až 167 °C ( za rozkladu).

Příklad 47

Pod atmosférou argonu se roztok 0,23 g 3,4-dihydro-6-(4hydroxyfenyl)-1-methylpyrrolo/1,2-a/pyrazinu v 10 ml dimethylacetamidu ochladí na 0 °C. K tomuto roztoku se za míchání při této teplotě přidá 42 mg disperze natriumhydridu { 60%) a vzniklá směs se 0,5 hodiny míchá při O ° C. Potom se v průběhu 5 minut přikape roztok 0,36 g N-fenylbis(trifluormethansulfonimidu) ve 3 mltetrahydrofuranu a vzniklá směs se 1 hodinu míchá při 0°C. Dále se přidá 20 ml nasyceného roztoku chloridu amonného a 10 ml vody. Směs se 2 x extrahuje, vždy 25 ml ethylacetátu . Organické fáze se promyjí 20 ml 1N roztoku uhličitanu sodného a 30 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, spojí se, vysuší síranem horečnatým a zbaví rozpuštědla. Zbytek, 0,65 g oranžového oleje, se chromatografuje na 30 g silikagelu za použití směsí methylenchlorid/methanol (50 : 1 až 20 : 1), jako mobilní fáze. Získá se 0,24 g světle žlutého oleje. Tento< olej se rozpustí ve 20-ti násobném množství ethanolu a vzniklý roztok se smíchá s 1,1 ekvivalentu nasyceného roztoku kyseliny fumarové v ethanolu . Po přidání 10 ml ethylacetátu se získá 0,2 g (42 % theorie) fumarátu 4-(3,4-dihydro-l-methylpyrrolo/l,2-a/pyrazin-6-yl)fenylesteru trifluormethansulfonové kyseliny ( 1 :

1) o teplotě tání 146 °C ( za rozkladu).

Příklad 48

K roztoku 1,5 g 3,4-dihydro-6-(4-hydroxyfenyl)-1-methylpyrrolo/ 1 , 2-a/pyrazinu ve 20 ml 2-butanonu se za míchání, pod atmosférou argonu a při teplotě místnosti přidá 1,8 g 3-hydroxybutan-l-ylesteru toluensulfonové kyseliny a 1,8 g uhličitanu draselného a směs se 20 hodin vaří. Reakční směs se ochladí přidá se k ní 100 ml 2N hydroxidu sodného a potom se extrahuje 3 x po 200 ml methylenchloridu. Organické fáze se 2 x promyjí, vždy 100 ml vody, spojí, vysuší síranem horečnatým a zbaví rozpouštědla. Zbytek, 2,4 g hnědého oleje, se chromatografuje na 50 g silikagelu za použití směsí methylenchlorid/ methanol (50 : 1 až 20 : 1) jako mobilní fáze. Získá se 1,2 g oranžové amorfní pevné látky, která se za horka rozpustí ve 25-ti násboném množství ethanolu. Vzniklý roztok se za horka smíchá s 1,1 ekvivalentu nasyceného roztoku kyseliny fumarové v ethanolu. Získá se 1,5 g ( 90 % theorie) 4-/4-(3,4-dihydro-l-methy1 pyrrolo/1,2-a/pyrazin-6-yl)fenoxy/butan-2-olfumarátu (1:1) o teplotě tání 156 až 157 °C ( za rozkladu) .

Příklad 49

a) 198 g 3,4-dihydro-6-methoxy-l(2H)-naftalenonu se pod atmosférou argonu rozpustí ve 2 000 ml toluenu a vzniklý roztok se postupně smísí se 193 ml 3-buten-2-olu, 206 ml dimethoxypropanu a 1,9 g p-toluensulfonové kyseliny. Reakční směs se hodin vaří pod zpětným chladičem, přidá se k ní 175 ml 3buten-2-olu a 180 ml dimethoxypropanu a pokračuje se ve vaření po dobu 50 hodin. Potom se reakční směs ochladí a vzniklý roztok se promyje 500 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Vodná fáze se extrahuje 1 x 600 ml ethylacetátu . Organické fáze se spojí, vysuší síranem hořečnatým a zbaví rozpouštědla. Zbytek, 269 g hnědého oleje, se chromátografuje na 3 000 g silikagelu za použití směsi hexan/diethylether (5 : 1), jako mobilní fáze. Získá se 147 g ( 57 % theorie)

2-(2-butenyl)-3,4-dihydro-6-methoxy-l(2H)-naftalenonu, kterého se bez dalšího čištění použije v následujícím stupni.

b) 65,3 g 2-(2-butenyl)-3,4-dihydro-6-methoxy-l(2H)naftalenonu se rozpustí ve směsi 2 000 ml methylenchloridu a 500 ml methanolu, směs se ochladí na - 78 °C a ozonizuje.

Po skončení reakce se při - 78 °C přidá 29 ml dimethylsulfidu a směs se v průběhu noci zahřeje na teplotu místnosti. Potom se odstraní rozpouštědlo a zbytek,97,2 g oranžového oleje, se rozpustí ve 2 000 ml methylenchloridu. Ke vzniklému roztoku se přidá 400 g silikagelu a 80 ml 10% roztoku kyseliny štavelové a směs se přes noc míchá pří teplotě místnosti pod atmosférou argonu. Potom se směs přefiltruje a filtrát se zahustí. Zbytek, 71,8 g zeleného oleje , se bez dalšího čištění rozpustí pod argonovou atmosférou ve 400 ml methylenchloridu.

K roztoku se přidá 200 g molekulového síta 4A a 37,1 g Nacetylethylendiaminu a směs se vaří přes noc. Potom se reakční směs ochladí , přefiltruje přes celitovou filtrační vrstvu a z filtrátu se odstraní rozpouštědlo. Zbytek, 98,0 g hnědé krystalické pevné látky, se přefiltruje přes 1 000 g silikagelu za použití ethylacetátu jako mobilní fáze. Filtrát se zkoncentruje na objem 350 ml. Vysráží se 48,4 g ( 60 % theorie) N-/2-(4,5dihydro-7-methoxy-lH-benz/g/indol 1-yl)ethyl/acetamidu o teplotě tání 134 °C.

c) Pod argonem se 14,5 g N-/2-(4,5-dihydro-7-methoxy-lHbenz/g/indol-l-yl)ethyl/acetamidu smíchá s 50 ml fosforoxychloridu a směs se 30 minut míchá při 50 °C. Potom se směs ochladí, přidá do 5 000 g ledové vody a vzniklá směs se smíchá s 500 ml 28% hydroxidu sodného. Směs se extrahuje 1 x 1000 ml a 2 x 500 ml methylenchloridu, organické fáze se spojí, vysuší síranem hořečnatým a zbaví rozpouštědla. Zbytek, 14,6 g hnědého oleje se chromatografuje na 220 g oxidu hlinitého (neutrální,III), za použití methylenchloridu jako mobilní fáze.

1,3 g z celkem 10,3 g surového produktu se rozpustí ve 25-tinásobném množství ethanolu a k roztoku se přidá 1,1 ekvivalentu nasyceného roztoku kyseliny fumarové v ethanolu. Získá se 1,2 g ( 49 % theorie) 5,6,10,ll-tetrahydro-3-methoxy-8-methylbenzo/g/pyrazino/1,2-a/indolfumarátu ( 1 : 1) o teplotě tání 202 až 203 °C ( za rozkladu).

Příklad 50

a) 48,8 g N-/2-(4,5-dihydro-7-methoxy-lH-benz/g/indol3-yl) ethyl/acetamidu se pod argonovou atmosférou rozpustí v 1 000 ml methylenchloridu, roztok se ochladí na - 15 °C a za míchání smísí při této teplotě s roztokem 50 ml bromidu boritého ve 300 ml methylenchloridu. Směs se 1 hodinu míchá při - 15 °C, ' potom 5 hodin při 0 °C a dále přes noc při teplotě místnosti.

K reakční směsi se přidá při - 10 °C 1 000 ml 2N hydroxidu sodného a vzniklá směs se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti.

Přidá se 500 ml methylenchloridu a hodnota pH směsi se upraví

250 ml 2N kyseliny chlorovodíkové na pH = 8. Oddělí se fáze a vodná fáze se 2 x extrahuje, vždy 500 ml methylenchloridu. Organické fáze se spojí, vysuší síranem hořečnatým a zbaví rozpouštědla. Zbytek, 33,2 g žlutohnědé amorfní látky, se chromatografuje na 500 g silikagelu za použití směsí methylenchlorid/methanol (50 : 1 až 20 : 1) jako mobilní fáze.

Získá se 30,2 g ( 65 % theorie) N-/2-(4,5-dihydro-7-hydroxylH-benz/g/indol-l-yl)ethyl/acetamidu, kterého se bez dalšího čištění použije v následujícím stupni. MS: (m/e) = 27 0 (M⁺) .

b) 29,7 g N-/2-(4,5-dihydro-7-hydroxy-lH-benz/g/indoll-yl) ethyl/acetamidu se pod atmosférou argonu rozpustí ve 300 ml dioxanu a 300 ml vody a vzniklý roztok se přes noc při teplotě místnosti míchá s 28,4 g 4-nitrobenzylesteru chlormravenčí kyseliny a 22,2 g hydrogenuhličitanu sodného. Potom se ke směsi přidá dalších 10,0 g 4-nitrobenzylesteru kyseliny chlormravenčí a 7,8 g hydrogenuhličitanu sodného a pokračuje se 1 hodinu v míchání při teplotě místnosti. Dále se ke směsi přidá 1 000 ml ethylacetátu a 500 ml vody, oddělí se fáze a vodná fáze 2 x extrahuje, vždy 1 000 ml ethylacetátu. Organické extrakty se spojí, vysuší síranem hořečnatým a zkoncntrují na objem 300 ml. Vysráží se 30,5 g ( 67 % theorie) 1-(2-N-acetylaminoethyl) 4,5-dihydro-lH-benz/g/indol-7-yl-esteru-4-nitrobenzylesteru kyseliny uhličité o teplotě tání 144 až 148 °C.

c) Pod atmosférou argonu se smíchá 41,2 g 1-(2-N-acetyl aminoethyl)-4,5-dihydro-lH-benz/g/inďol-7-yl-esteru-4-nitrobenzylesteru kyseliny uhličité se 100 ml fosforoxychloridu a směs se 30 minut zahřívá na 50 °C. Ochlazená směs se nalije do 20 1 ledové vody a přidá se 700 ml 28% hydroxidu sodného. Vzniklá směs se extrahuje 1x3 litry a 2 x 1 litrem methylenchloridu, organické fáze se spojí, vysuší síranem hořečnatým a zbaví rozpouštědla. 1,5 g z celkem 39,2 g surového produktu se za horka rozpustí ve 25-ti násobném množství ethanolu a k roztoku se za tepla přidá 1,1 ekvivalentu nasyceného roztoku kyseliny fumarové v ethanolu. Získá se 1,5 g ( 78 % theorie) fumarátu 5,6,10,ll-tetrahydro-8-methylbenzo/g/pyrazino/l,2-a/indol-3-ylesteru4-nitrobenzylesteru (1 : 1) o teplotě tání 175 až 176 °C (rozkl.)

Příklad 51

37,8 g 5,6,10,ll-tetrahydro-8-methylbenzo/g/pyrazino/l,2-a/indol-3-ylesteru-4-nitrobenzylesteru kyseliny uhličité se pod argonem rozpustí v 800 ml methylenchloridu, přidá se 75 ml n-propylaminu a směs se přes noc míchá při teplotě místnosti. Produkt se vysráží ve formě okrově zbarvených krystalů (21,8 g, 98 % theorie, teplota tání nad 250 °C). 0,4 g tohoto produktu se suspenduje ve 20 ml methanolu a k suspenzi se přidá 1 ekvivalent metansulfonové kyseliny. Po přidání 50 ml diethyletheru se vysráží 0,4 g 5,6,10,ll-tetrahydro-8-methylbenzo/g/pyrazino/1,2-a/indol-3-olmethansulfonátu (1 : 1) o teplotě tání nad 240 °C.

Příklad 52

a) Pod argonovou atmosférou se 5,0 g N-/2-(4,5-dihydro5-methyl-lH-benz/g/indol-l-yl)ethyl/acetamidu suspenduje v ml toluenu, k suspenzi se přidá 4,7 g 2,3-dichlor-5,6-dikyan-l , 4-benzochinonu a vzniklá směs se 4 hodiny míchá při 80 °< Potom se přidá dalších 1,0 g 2,3-dichlor-5,6-dikyan-l,4-benzochinonu a pokračuje se v míchání 1 hodinu při 80 °C. Roztok se ochladí a přefiltruje přes 60 g oxidu hlinitého (neutrální III) za použití ethylacetátu jako mobilní fáze. Filtrát se zkon centruje a přitom se získá 0,3 g ( 6 % theorie) N-/2-(5-methyllH-benz/g/indol-l-yl)ethyl/acetamidu ve formě amorfní žluté pevné látky, které se bez dalšího čištění dále použije.

b) Pod atmosférou argonu se smíchá 0,3 g N-/2-(5-methyllH-benz/g/indol-I-yl)ethyl/acetamidu se 3 ml fosforoxychloridu a směs se 30 minut zahřívá na 100 °C. Ochlazená směs se přidá ke 250 g ledové vody a dále se přidá 30 ml 28% hydroxidu sodného. Směs se extrahuje methylenchloridem (1 x 100 ml a 2 x vždy 50 ml) organické fáze se spojí, vysuší síranem hořečnatým a zbaví rozpuštědla. Zbytek, 0,14 g hnědého oleje, se chromatogra fuje na 10 g oxidu hlinitého (neutrální, III) za použití methylenchloridu jako mobilní fáze. Surový produkt, 90 mg žlutohnědé amorfní pevné látky se rozpustí v 1 ml ethanolu a 3 ml diethyletheru a k roztoku se přidá 1,1 ekvivalentu nasyceného roztoku kyseliny fumarové v ethanolu. Získá se 58 mg (17 % theorie) 10,ll-dihydro-5,8-dimethylbenzo/g/pyrazino/l,2-a/indolfumarátu (2 : 1) o teplotě tání 184 až 186 °C (za rozkladu).

Příklad 53

K roztoku 4,0 g 5,6,10,ll-tetrahydro-8-methylbenzo/g/pyrazino/l,2-a/indol-3-olu, 1,5 ml cyklopentanolu a 6,2 g trifenylfosfinu ve 250 ml absolutního tetrahydrofuranu se pod argonovou atmosférou při teplotě místnosti za míchání přikape

3,7 ml diethylesteru azodikarboxylové kyseliny. Reakční směs se vaří přes noc a potom se k ní přidá dalších 2,0 g trifenylfosfinu a 1,2 ml ethylesteru azodikarboxylové kyseliny. Směs se ochladí a smíchá s 300 ml vody. Vzniklá směs se extrahuje ethylacetátem (1 x 300 ml a 2 x vždy 250 ml).Organické fáze se 1 x promyjí 250 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, spojí se, vysuší síranem hořečnatým a zbaví rozpouštědla.

Zbytek, 19,6 g hnědého oleje, se chromatografuje na 500 g silikagelu za použití směsi methylenchlorid/methanol (50 : 1 až 20 : 1) jako mobilní fáze. 1,2 g z celkem 2,0 g surového produktu se rozpustí ve 20-ti násobném množství ethanolu a vzniklý roztok se smíchá s 1,1 ekvivalentu nasyceného roztoku kyseliny fumarové v ethanolu. Vysráží se 1,1 g (26 % theorie) 3cyklopentyloxy-5,6,10,ll-tetrahydro-8-methylbenzo/g/pyrazino/1,2-a/indolfumarátu (1 : 1) o teplotě tání 182 až 185 °C (za rozkladu).

Příklad 54

0,8 g 3-cyklopentyloxy-5,6,10,ll-tetrahydro-8-methylbenzo/g/pyrazino/1,2-a/indolu se rozpustí pod argonovou atmosférou ve směsi 50 ml methanolu a 50 ml vody. Ke vzniklému roztoku se za míchání po částech přidá 0,3 g natriumborhydridu a směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Potom se ze směsi za vakua odstraní methanol a zbytek se vyjme do 30 ml methylenchloridu. Vzniklý roztok se promyje 50 ml 10% roztoku amoniaku. Oddělí se fáze a vodná fáze se 2 x extrahuje, vždy 30 ml methylenchloridu Organické fáze se spojí, vysuší síranem hořečnatým a zbaví rozpouštědla. Zbytek, 0,8 g amorfní hnědé pevné látky, se chromatografuje na 30 g silikagelu za použití směsí methylenchlorid/methanol (50 : 1 až 20 : lj . Izolovaný surový produkt se za horka rozpustí ve 25-ti násobném množství ethanolu a ke vzniklému roztoku se přidá 1,1 ekvivalentu nasyceného roztoku kyseliny fumarové v ethanolu. Získá se 0,34 g (31 % theorie)

3-cyklopentyloxy-5,6,8,9,10,ll-hexahydro-8-methylbénzo/g/pyrazino/1,2-a/indolfumarátu (2 : 1) o teplotě tání 187 až 189 °C.

(za rozkladu).

Příklad 55

K roztoku 2,0 g 5,6,10,ll-tetrahydro-8-methylbenzo/g/pyrazino/1,2-a/indol-3-olu, 0,9 ml cyklohexanolu a 3,1 g trifenylfosfinu ve 120 ml absolutního tetrahydrofuranu se pod argonovou atmosférou za míchání při teplotě místnosti přikape 1,9 ml diethylesteru azodikarboxylové kyseliny. Reakční směs se vaří přes noc a potom se přidá dalších 1,5 g trifenylfosfinu a 1,0 ml diethylesteru azodikarboxylové kyseliny a směs se znovu vaří přes noc. Potom se směs ochladí a smíchá se 150 ml vody. Vzniklá směs se 3 x extrahuje ethylacetátem , vždy 150 ml. Organické fáze se 1 x promyjí 100 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, spojí se, vysuší síranem hořečnatým a zbaví rozpouštědla. Zbytek, 9,9 g hnědého oleje, se chromatografuje na 200 g silikagelu za použití směsí methylenchlorid/methanol (50 : 1 až 10 : 1) jako mobilní fáze. 0,54 g surového produktu se rozpustí ve 25-ti násobném množství ethanolu a roztok se smíchá s 1,1 ekvivalentu nasyceného roztoku kyseliny fumarové v ethanolu. Vysráží se 0,45 g (12 % theorie) 3-cyklohexyloxy-5,6,10,ll-tetrahydro-8-methylbenzo/g/pyrazino/1,2-a/indolfumarátu (3 : 4) o teplotě tání 199 až 202 °C (za rozkladu) .

Příklad 56

K roztoku 1,0 g 5,6,10,ll-tetrahydro-8-methylbenzo/g/78 pyrazino/1,2-a/indol-3-olu, 0,3 ml isopropylalkoholu a 1,6 g trifenylfosfinu v 60 ml absolutního tetrahydrofuranu se pod argonovou atmosférou za míchání při teplotě místnosti přikape 1,0 ml diethylesteru azodikarboxylové kyseliny. Reakční směs se vaří přes noc, potom se přidá dalších 0,3 ml isopropylalkoholu, 1,5 g trifenylfosfinu a 1,0 ml diethylesteru azodikarboxylové kyseliny a směs se znovu vaří přes noc. Vzniklá směs se ochladí a smíchá s 80 ml ethylacetátu. Směs se 3 x extrahuje vždy 30 ml 2N kyseliny chlorovodíkové. Vodné fáze se 1 x promyjí 80 ml ethylacetátu, spojí se, zalkalizují 28% hydroxidem sodným až do silně zásadité reakce a 3 x extrahují vždy 60 ml methylenchloridu. Organické fáze se spojí, vysuší síranem hořečnatým a zbaví rozpouštědla. Zbytek, 1,1 g hnědého oleje, se chromatografuje na 80 g oxidu hlinitého (neutrální,III), za použití methylenchloridu jako mobilní fáze. 0,8 g surového produktu se za horka rozpustí ve 20-ti násobném množství ethanolu a roztok se smíchá s 1,1 ekvivalentu nasyceného roztoku kyseliny fumarové v ethanolu. Po přidání 40 ml ethylacetátu se vysráží 0,55 g (34 % theorie) 5,6,10,ll-tetrahydro-3-isopropoxy-8-methylbenzo/g/pyrazino/l, 2-a/indol fumarátu (1 : 1) o teplotě tání 176 až 177 °C. (za rozkladu).

Příklad 57

K roztoku 1,0 g 5,6,10,ll-tetrahydro-8-methylbenzo/g/pyrazino /1,2-a/indol-3-olu, 0,6 ml n-oktanolu a 1,6 g trifenylfosfinu v 60 ml absolutního tetrahydrofuranu se pod argonovou atmosférou za míchání při teplotě místnosti přikape 1,0 ml diethylesteru azodikarboxylové kyseliny. Reakční směs se vaří přes noc, potom se ochladí a přidá se k ní 100 ml ethylacetátu. Směs se 3 x extrahuje, vždy 30 ml 2N kyseliny chlorovodíkové. Vodné fáze se 1 x extrahují 60 ml ethylacetátu. Organické fáze se spojí, vysuší síranem hořečnatým a zbaví rozpouštědla. Zbytek,

4,3 g hnědého oleje, se chromatografuje na 200 g oxidu hlinitého (neutrální ,III), za použití methylenchloridu jako moblilní fáze a potom na 40 g silikagelu za použití směsí methylenchlorid/methanol (20 : 1 až 10 : 1). 0,5 g surového produktu se

- 79 rozpustí ve 20-ti násobném množství ethanolu a k roztoku se přidá 1,1 ekvivalentu nasyceného roztoku kyseliny fumarové v ethanolu. Vysráží se 0,4 g ( 21 % theorie) 5,6,10,11-tetrahydro-8-methyl-3-oktyloxybenzo/g/pyrazino/l,2-a/indolfumarátu (l:l)o teplotě tání 151 až 152 °C ( za rozkladu).

Příklad 58

K roztoku 1,0 g 5,6,10,ll-tetrahydro-8-methylbenzo/g/pyrazino/1,2-a/indol-3-olu, 0,5 g 4-(2-hydroxyethyl)morfolinu a 1,6 g trifenylfosfinu v 60 ml absolutního tetrahydrofuranu se pod argonovou atmosférou za míchání při teplotě místnosti přikape 1,0 ml diethylesteru azodikarboxylové kyseliny.

Reakční směs se vaří přes noc, potom se ochladí a smíchá se 100 ml ethylacetátu. Vzniklá směs se 3 x extrahuje, vždy 50 ml 2N kyseliny chlorovodíkové. Vodné fáze se 1 x promyjí 60 ml ethylacetátu, spojí a silně zalkalizují 28% hydroxidem sodným. Získaná směs se 3 x extrahuje vždy 60 ml ethylacetátu. Organické fáze se spojí, vysuší síranem hořečnatým a zbaví rozpouštědla. - Zbytek, 1,7 g hnědého oleje, se chromatografuje na 40 g silikagelu za použití směsí methylenchlorid/methanol (100 : 1 až 10 : 1). 0,15 g surového produktu se rozpustí ve

20-ti násobném množství ethanolu a roztok se smíchá s 1,1 ekvivalentu nasyceného roztoku kyseliny fumarové v ethanolu. Vysráží se 0,11 g ( 5 % theorie) 5,6,10,ll-tetrahydro-8-methyl3-(2-morfolin-4-ylethoxy)benzo/g/pyrazino/1,2-a/indolfumarátu ( 1 : 2 ) o teplotě tání 195 až 197 °C ( za rozkladu).

Příklad 59

K roztoku 1,0 g 5,6,10,ll-tetrahydro-8-methylbenzo/g/pyrazino/1,2-a/indol-3-olu, 0,45 ml 1-(2-hydroxyethyl)-2-pyrrolidonu a 1,6 g trifenylfosfinu v 60 ml absolutního tetrahydrofuranu se pod argonovou atmosférou za míchání při teplotě místnosti přikape 1,0 ml diethylesteru azodikarboxylové kyseliny. Reakční směs se vaří přes noc, potom se ochladí a přidá se k 100 ml ethylacetátu. Vzniklá směs se 3 x extrahuje vždy 30 ml kyseliny chlorovodíkové. Vodné fáze se promyjí 1 x 80 ml ethylacetátu, spojí se, silně zalkalizují 28% hydroxidem sodným a 3 x extrahují ethylacetátem ( vždy 60 ml). Organické fáze se spojí, vysuší síranem hořečnatým a zbaví rozupouštědla. Zbytek, 2,4 g hnědého oleje, se chromatografuje na 150 g oxidu hlinitého ( neutrální ,111) za použití methylenchloridu a směsi methylenchlorid/methanol(100 : 1) jako mobilní fáze. 1,0 g surového produktu se rozpustí ve 20-ti násobném množství ethanolu a k roztoku se přidá 1,1 ekvivalentu nasyceného roztoku kyseliny fumarové v ethanolu. Po přidání 70 ml ethylacetátu se vysráží 0,8 g ( 42 % theorie ) 1-/2(5,6,10,ll-tetrahydro-8-methylbenzo/g/pyrazino/1,2-a/indol-3-yloxy)ethyl/pyrrolidin-2-onfumarátu ( 1 : 1 ) o teplotě tání 183 až 185 °C (za rozkladu ).

Příklad 60

K roztoku 1,0 g 5,6,10,ll-tetrahydro-8-methylbenzo/g/pyrazino/1,2-a/indol-3-olu ve 20 ml 2-butanonu se za míchání a pod atmosférou argonu při teplotě místnosti přidá 1,1 g

3-hydroxybutan-l-yl-esteru kyseliny toluensulfonové a 1,0 g uhličitanu draselného. Směs se vaří přes noc a potom se reakční směs ochladí smíchá se 100 ml 2N hydroxidu sodného a 3 x extrahuje vždy 200 ml methylenchloridu. Organické fáze se 2 x promyjí vždy 590 ml hydroxidu sodného, spojí se, vysuší síranem hořečnatým a zbaví rozpouštědla. Zbytek, 1,1 g hnědé amorfní látky, se chromatografuje na 80 g oxidu hlinitého ( neutrální, III) za použití methylenchloridu a směsi methylenchlorid/methanol (100 : 1) jako mobilní fáze. Získá se 0,8 g žlutého oleje, který se rozpustí ve 20-ti násobném množství ethanolu a smíchá s 1,1 ekvivalentu nasyceného roztoku kyseliny fumarové v ethanolu. Získá se 0,8 g (46 % theorie) 4-(5,6,10,ll-tetrahydro-8-methylbenzo/g/pyrazino/1,2-a/indol-3-yloxy)butan-2-olfumarátu (1 : 1) o teplotě tání 180 až 182 °C ( za rozkladu).

Příklad 61

Pod argonovou atmosférou se v roztoku 1,0 g 5,6,10,11tetrahydro-8-methylbenzo/g/pyrazino/l,2-a/indol-3-olu v 50 ml methylenchloridu zkondenzuje 11,0 g isobutylenu. Vzniklý roztok se ochladí na - 78 °C a za míchání smísí s 0,4 ml trifluormethansulfonové kyseliny. Směs se míchá 8 hodin při - 78 °C a 30 minut při - 5 °C. Potom se ke směsi přidá 50 ml methanolu a provede se neutralizace práškovým hydroxidem sodným. Reakční směs se zbaví rozpouštědla a chromatografuje na 100 g oxidu hlinitého (neutrální, III) za použití methylenchloridu jako mobilní fáze. Surový produkt, 3,3 g žlutého oleje, se rozpustí ve 20-ti násobném množství ethanolu a k roztoku se přidá 1,1 ekvivalentu nasyceného roztoku kyseliny fumarové v ethanolu. Roztok se zkoncentruje na poloviční objem a ke zbytku se přidá 5 ml ethylacetátu. Získá se 0,11 g ( 6 % theorie)

3-terc.butoxy-5,6,10,ll-tetrahydro-8-methylbenzo/g/pyrazino/1,2-a/indolfumarátu (1 : 1) o teplotě tání 179 až 181°C (za rozkladu).

Příklad 6 2'

Pod atmosférou argonu se 2,0 g 5,6,10,ll-tetrahydro-8methylbenzo/g/pyrazino/1,2-a/indol-3-olu za horka rozpustí ve 200 ml dimethylacetamidu a roztok se ochladí na 0 °C. K tomuto roztoku se za míchání při stejné teplotě přidá 0,33 g disperse natriumhydridu ( 60% ) a směs se 1 hodinu míchá při 0 °C.

Potom se ke směsi v průběhu 10 minut přikape roztok 2,8 g NfenyIbis(trifluormethansulfonimidu) ve 25 ml tetrahydrofuranu a směs se 1 hodinu míchá při 0 °C. Potom se přidá 400 ml nasyceného roztoku chloridu amonného a 250 ml vody. Směs se extrahuje ethylacetátem ( 3x 200 ml ), organické fáze se promyjí 250 ml vody, 200 ml IN roztoku uhličitanu sodného a 200 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, spojí se, vysuší síranem hořečnatým a zbaví rozpuštšdla. Zbytek, 4,9 g hnědého oleje, se chromatografuje na 250 g silikagelu za použití směsí methy82 lenchlorid/methanól (50 : 1 až 20 : 1). Získá se 2,1 g (69 % theorie) 5,6,10,ll-tetrahydro-8-methylbenzo/g/pyrazino/1,2-a/indol-3-ylesteru kyseliny trifluormethansulfonové. 0,5 g tohoto produktu se rozpustí ve 20-ti násobném množství ethanolu a k roztoku se přidá 1,1 ekvivalentu nasyceného roztoku kyseliny fumarové v ethanolu. Vysráží se 0,4 g fumarátu 5,6,10,11-tetrahydro-8-methylbenzo/g/pyrazino/1,2-a/indol-3-ylesteru kyseliny trifluormethylsulfonové (1 : 1) o teplotě tání 165 až 167 C (za rozkladu).

Příklad 63

a) 50,9 g 3,4-dihydro-7-methoxy-l(2H)-naftalenonu se suspenduje pod argonovou atmosférou ve 200 ml ethanolu, přidá se 44 ml Ν,Ν-dimethylhydrazinu (asym.) a výsledná směs se 168 hodin vaří pod zpětným chladičem. Potom se reakční směs za vakua zbaví rozpouštědla a nadbytku dimethylhydrazinu. Zbytek se vyjme do 400 ml ethylacetátu a při 0 °C smíchá se 100 ml 3,3N kyseliny chlorovodíkové v ethylacetátu. Směs se 30 minut míchá při 0 °C, vysrážené krystaly se odfiltrují a znovu suspendují v ethylacetátu. K získané suspenzi se přidá 500 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a směs se 30 minut míchá. Oddělí se 'fáze a vodná fáze se 2 x extrahuje ethylacetátem. Organické fáze se spojí, vysuší síranem hořečnatým a zbaví rozpouštědla. Získá se 56,8 g (90 % theorie)

3,4-dihydro-7-methoxy-l(2H)-naftalenon-NýNj-dimethylhydrazonu, kterého se bez dalšího čištění použije v následujícím stupni.

b) 56,8 g 3,4-dihydro-7-methoxy-l(2H)-naftalenon-N^Ndimethylhydrazonu se rozpustí pod atmosférou argonu v 1 100 ml absolutního tetrahydrofuranu a ke směsi se přidá 47 ml N,N,N7Ný-tetramethylethylendiaminu. Reakční roztok se ochladí na - 70 °C a za míchání se přikape v průběhu 45 minut 170 ml 1,6N roztoku n-butyllithia v hexanu. Směs se dalších 30 minut míchá při - 70 °C a potom se k ní při - 30 °C v průběhu 15 minut přikape 37 ml dimethylacetalu bromacetaldehydu. Dále se směs míchá 2 hodiny při - 30 °C a 16 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs se hydrolýzuje 1 400 ml vody a extrahuje 1 x 1200 ml a 2 x vždy 800 ml ethylacetátu. Spojené organické extrakty se vysuší síranem hořečnatým a zbaví rozpouštědla. Surový produkt se chromatografuje na 2000 g silikagelu za použití směsí hexan/ethylacetát (4 : 1 až 2 : 1) jako mobilní fáze.

Získá se 46,6 g (59 % theorie) dimethylacetalu 1,2,3,4-tetrahydro 1-(dimethylhydrazono)-7-methoxy-2-naftalenacetaldehydu.

c) 45,0 g dimethylacetalu 1,2,3,4-tetrahydro-l-(dimethylhydrazono) -7-methoxy-2-naftalenacetaldehydu se pod atmosférou argonu rozpustí ve směsi 1 800 ml tetrahydrofuranu a 645 ml 0,067M fosfátového pufru o pH = 7. K roztoku se přidá 19,8 g dihydrátu chloridu mědnatého a směs se 16 hodin míchá při teplotě místnosti. K reakční směsi se přidá 1 000 ml ethylacetátu a vzniklá směs se 3 x promyje vždy 1 500 ml směsi 25% roztoku amoniaku a nasyceného roztoku chloridu amonného (1 : 19). Promývací vodné fáze se 2 x extrahují vždy 1 000 ml ethylacetátu, organické fáze se spojí, vysuší síranem hořečnatým a zbaví rozpouštědla. Získá se 39,7 g surového dimethylacetalu 1,2,3,4-tetrahydro-7-methoxy-l-oxo-2-naftalenacetaldehydu, kterého se použije bez dalšího čištění v následujícím stupni.

d) štěpení acetalu se provede chromatografováním 39,7 g dimethylacetalu 7-methoxy-l ,2,3,4-tetrahydro-l-oxo-2-naftalenacetaldehydu na 1 000 g silikagelu, na který bylo nataženo 200 ml 10% vodného roztoku kyseliny štavelové. Jako mobilní fáze se použije methylenchloridu. Získá se 28,1 g (88 % theorie, vztaženo na produkt z příkladu 64 b) í,2,3,4-tetrahydro-7methoxy-1-oxo-2-naftalenacetaldehydu.

e) 14,5 g N-acetylethylendiaminu se rozpustí pod atmosférou argonu ve 250 ml methylenchloridu a roztok se postupně smísí s 250 g molekulového síta 4A a roztokem 28,1 g 1,2,3,4tetrahydro-7-methoxy-l-oxo-2-naftalenacetaldehydu ve 190 ml methylenchloridu. Vzniklá směs se 21 hodin vaří za míchání pod zpětným chladičem. Potom se reakční směs ochladí, přefiltruje přes celitovou filtrační podložku a filtrát se zbaví rozpouštědla. Surový produkt, 35,3 g hnědé amorfní látky, se chromatografuje na 600 g silikagelu za použití ethylacetátu jako mobilní fáze. Získá se 29,6 g (81%theorie) N-/2-(4,5-dihydro8-methoxy-lH-benz/g/indol-l-yl)ethyl/acetamidu, kterého se bez dalšího čištění použije v následujícím stupni.

f) Pod argonovou atmosférou se 4,7 g N-/2-(4,5-dihydro8-methoxy-lH-benz/g/indol-l-yl) ethyl/acetamidu smíchá s 15 ml fosforoxychloridu a směs se 30 minut míchá při 50 °C. Ochlazená směs se nalije do 2 000 g ledové vody a ke směsi se přidá 200 ml 28% hydroxidu sodného. Potom se směs 1 x extrahuje 300 ml a 2 x 100 ml methylenchloridu, organické fáze se spojí, vysuší síranem hořečnatým a zbaví rozpouštědla. 4,2 g zbytku se chromatografuje na 250 g oxidu hlinitého (neutrální,III) za použití methylenchloridu jako mobilní fáze. 3,8 g surového produktu se za horka rozpustí ve 20-ti násobném množství ethanolu a směs se za horka smíchá s 1,1 ekvivalentu nasyceného roztoku kyseliny fumarové v ethanolu. Získá se 4,7 g (84 % theorie) 5,6,10, ll-tetrahydro-2-methoxy-8-methylbenzo/g/pyrazino/l, 2-a/indolfumarátu (1 : 1) o teplotě tání 175 až 177 °C (za rozkladu) .

Příklad 64

Pod atmosférou argonu se v 8 ml dimethylformamidu suspenduje 0,4 g 5,6,10 , ll-tetrahydro-8-methylbenzo/g/pyrazino/1,2-a/indol-3-ylesteru trifluormethansulfonové kyseliny, 0,37 g bezvodého chloridu lithného, 85 mg dichloridu bis(trifenylfosfin)palladnatého, 0,16 g trifenylfosfinu a 0,3 g tetramethylcínu a vzniklá směs za míchání 3 hodiny zahřívá na 120 °C. Reakční směs se převede do 120 ml vody a extrahuje ethylace tátem ( 1 x 60 ml a 1 x 50 ml). Organické fáze se promyjí 120 ml nasyceného roztoku chloridu sodného spojí se, vysuší síranem hořečnatým a zbaví rozpuštědla. Zbytek, 0,5 g hnědého oleje, se chromatografuje na 30 g silikagelu za použití směsí methylen85 chlorid/methanol ( 20 : 1 až 10 : 1). Získá se 0,16 g surového produktu, který se rozpustí ve 20-ti násobném množství ethanolu. Ke vzniklému roztoku se přidá 1,1 ekvivalentu nasyceného roztoku kyseliny fumarové v ethanolu. Po zkoncentrování na objem přibližně 3 ml a přidání 5 ml ethylacetátu se vysráží 78 mg (20 % theorie) 5,6,10 , ll-tetrahydro-3,8-dimethylbenzo/g/pyrazino/1,2-a/indolfumarátu (1 : 1) o teplotě tání 210 až 211 °C ( za rozkladu).

Příklad 65

Pod argonovou atmosférou se ve 12 ml dimethylformamidu suspenduje 0,7 g 5,6,10,ll-tetrahydro-8-methylbenzo/g/pyrazino/1,2-a/indol-3-ylesteru kyseliny trifluormethansulfonové, 0,65 g bezvodého chloridu lithného, 0,15 g dichloridu bis(trifenylfosf in) palladnatého 0,29 g trifenylfosfinu a 1,4 g cyklohex-1enyltri-n-butylcínu a vzniklá směs se za míchání 3 hodiny zahřívá na 120 °C. Reakční směs se převede do 100 ml vody a 2 x extrahuje vždy 100 ml ethylacetátu. Organické fáze se promyjí 50 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, spojí se, vysuší síranem hořečnatým a zbaví rozpouštědla. Zbytek, 1,6 g hnědého oleje, se chromatografuje na 50 g silikagelu za použití směsí methylenchlorid /methanol/amoniak (100 : 3 : 0,3 až 100 : 5 : 0,5 ). 0,15 g z celkem 0,65 g surového produktu se rozpustí ve 25-ti násobném množství ethanolu a ke vzniklému roztoku se přidá 1,1 ekvivalentu nasyceného roztoku kyseliny fumarové v ethanolu. Po přídavku 5 ml ethylacetátu se vysráží 40 mg (19 % theorie) 3-cyklohex-l-enyl-5,6,10,ll-tetrahydro-8-methylbenzo/g/pyrazino/1,2-a/indolfumarátu (2 : 3) o teplotě tání 181 až 183 °C (za rozkladu).

Příklad 66

a) Pod argonovou atmosférou se 2,0 g 5,6,10,11-tetrahydro8-methylbenzo/g/pyrazino/1,2-a/indol-3-ylesteru trifluormethan86 sulfonové kyseliny, 1,85 g bezvodého chloridu lithného, 0,44 g dichloridu bis(trifenylfosfin)palladnatého, 0,88 g trifenylfosfinu a 3,9 g tri-n-butyl-2-cyklohexen-l-ylcínu suspenduje v 30 ml dimethylformamidu a vzniklá suspenze se 4 hodiny míchá při teplotě 120 °C. Potom se reakční směs ochladí přidá se 5 ml pyridinu a 0,6 g komplexu fluorovodík-pyridin (60 % HF) a míchá přes noc při teplotě místnosti. Reakční směs se převede do 100 ml 2N roztoku hydroxidu sodného a míchá s 500 ml diethyletheru po dobu 10 minut. Potom se směs přefiltruje přes celit, vodná fáze se 2 x extrahuje diethyletherem ( vždy 100 ml) a organické fáze se postupně promyjí 100 ml 2N roztoku hydroxidu sodného a 100 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, spojí se,vysuší síranem hořečnatým a zbaví rozpuštědla. Zbytek, 6,8 g žlutého oleje, se chromatografuje na 60 g silikagelu za použití methylenchloridu a směsi methylenchlorid/methanol/amoniak (30 : 1 :0,l až 20 : 1: 0,1) jako mobilní fáze. Získá se 1,5 g (64 % theorie) surového 3-cyklohex-2-enyl-5,6,10,11-tetrahydro8-methylbenzo/g/pyrazino/l ,2-a/indolu, kterého se bez dalšího čištění použije v následujícím stupni.

b) 1,5 g 3-cyklohex-2-enyl-5,6,10,ll-tetrahydro-8-methylbenzo/g/pyrazino/1,2-a/indolu se rozpustí ve 100 ml methanolu a k roztoku se přidá 0,2 ml methansulfonové kyseliny. Potom se přidá 100 mg chloridu tris(trifenylfosfin)rhodného a směs se 24 hodin hydrogenuje při teplotě místnosti. Potom se směs zbaví rozpuštědla, přidá se 100 ml 10% roztoku amoniaku a vzniklá směs se 3 x extrahuje vždy 100 ml methylenchloridu. Organické fáze se spojí, vysuší síranem hořečnatým a zbaví rozpuštědla. Zbytek, 0,95 g žlutého oleje, se rozpustí ve 20-ti násobném množství ethanolu a k roztoku se přidá 1,1 ekvivalentu nasyceného roztoku kyseliny fumarové v ethanolu. Po zahuštění na objem přibližně 16 ml a přídavku 30 ml ethylacetátu se vysráží 0,57 g žlutých krystalů, které se překrystalují ze směsi ethanol/ ethylacetát (1 : 2). Získá se 0,39 g ( 37 % theorie) 3-cyklohexyl-5,6,10,ll-tetr3hydro-8-methylbenzo/g/pyrazino/1,2-a/indolfumarátu (2 : 3) o teplotě tání 165 až 167 °(za rozkladu).

Příklad 67

Pod argonovou atmosférou se 2,0 g 5,6,10,11-tetrahydro8-methylbenzo/g/pyrazino/l,2-a/indol-3-ylesteru kyseliny trifluormethansulfonové, 1,85 g bezvodého chloridu lithného,0,44 g dichloridu bis(trifenylfosfin)palladnatého, 0,88 g trifenylfosfinu a 3,4 ml tetra-n-butylcínu suspenduje ve 40 ml dimethyl formamidu a vzniklá suspenze se za míchání 6 hodin zahřívá na 120 °C. Reakční směs se ochladí a míchá přes noc při teplotě místnosti s 5 ml pyridinu a 0,6 g komplexu fluorovodík-pyridin (60%HF). Potom se reakční směs převede do 100 ml 2N roztoku hydro xidu sodného a 10 minut míchá s 500 ml diethyletheru. Po přefiltrování přes celit se vodná fáze 2 x extrahuje vždy 100 ml diethyletheru. Organické fáze se postupně promyjí 100 ml 2N roztoku hydroxidu sodného, 100 ml vody a 100 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, spojí se, vysuší síranem hořečnatým a zbaví rozpouštědla.Zbytek, 2,2 g žlutého oleje, se chromatografuje na 50 g silikagelu za použití směsí methylenchlorid/methanol/amoniak (30 : 1 : 0,1 až 20 : 1 : 0,1). Získá se 0,8 g surového produktu, který se rozpustí ve 20-ti násobném množství ethanolu a smíchá s 1,1 ekvivalentu nasyceného roztoku kyseliny fumarové v ethanolu. Po zkoncentrování přibližně na objem 10 ml a přídavku 30 ml ethylacetátu se vysráží 0,38 g ( 16 % theorie )

3-butyl-5,6,10,ll-tetrahydro-8-methylbenzo/g/pyrazino/1,2-a/indolfumarátu ( 2 : 3 ) o teplotě tání 146 až 148 °C ( za rozkladu) .

Příklad 68

0,34 g 3-cyklohexyl-5,6,10,ll-tetrahydro-8-methylbenzo/g/pyrazino/1,2-a/indolu se rozpustí pod argonovou atmosférou ve směsi 15 ml methanolu a 1,5 ml vody. Ke vzniklému roztoku se za míchání po částech přidá 0,15 g natriumborhydridu a směs se 3 hodiny míchá při teplotě místnosti. Potom se methanol za vakua odstraní a zbytek se míchá s 20 ml etheru a 20 ml 10 % roztoku amoniaku. Oddělí se fáze a vodná fáze se 2 x extrahuje vždy 20 ml etheru. Organické fáze se spojí, vysuší síranem hořečnatým a zbaví rozpuštědla. Surový produkt, 0,35 g bezbarvého oleje, se rozpustí ve 20-ti násobném množství ethanolu a vzniklý roztok se krátce povaří s 1,1 ekvivalentu nasyceného roztoku kyseliny fumarové v ethanolu. Získá se 0,11 g (27 % theorie) 3 -cyklohexy 1-5,6,8,9,10,11 -hexahydro-8 -methy lbenzo/ g/ pyrazino/1,2-a/indolfumarátu (2 : 1) o teplotě tání 199 až 202 °C ( za rozkladu).

Příklad 69

0,47 g 3-n-butyl-5,6,10,ll-tetrahydro-8-methylbenzo/g/pyrazino/1,2-a/indolu se pod argonovou atmosférou rozpustí ve směsi 20 ml methanolu a 2 ml vody. K roztoku se po částech přidá 0,18 g natriumborhydridu a směs se 4 hodiny míchá při teplotě místnosti.. Potom se methanol za vakua odstraní a zbytek se míchá s 50 ml etheru a 20 ml 10% roztoku amoniaku. Oddělí se fáze a vodná fáze se 1 x extrahuje 50 ml etheru. Organické fáze se spojí, vysuší síranem hořečnatým a zbaví rozpouštědla. Surový produkt, 0,47 g nažloutlého oleje, se rozpustí ve 20-ti násobném množství ethanolu a krátce povaří s 1,1 ekvivalentu nasyceného roztoku kyseliny fumarové v ethanolu. Získá se 0,11 g (19 % theorie) 3-n-butyl-5,6,8,9,10,11-hexahydro-8-methylbenzo /g/pyrazino/l,2-a/indolfumarátu ( 2 : 1 ) o teplotě tání 174 až 176 °C (za rozkladu).

Příklad 7 0

Pod argonovou atmosférou se ve 25 ml dimethylformamidu suspenduje 2,0 g 5,6,10,ll-tetrahydro-8-methylbenzo/g/pyrazino/1,2-a/indol-3-ylesteru kyseliny trifluormethansulfonové, 1,85 g bezvodého chloridu lithného, 0,44 g dichloridu bis(trifenylfosfin)palladnatého,. 0,88 g trifenylfosfinu a 3,5 g tri-nbutylcyklopropylcínu a vzniklá suspenze se 6 hodin za míchání zahřívá na 120 °C. Reakční směs se převede do 500 ml vody a 1 x extrahuje 200 ml a 2 x 100 ml ethylacetátu. Ethylacetátové extrakty se 4 x reextrahují 2N kyselinou chlorovodíkovou ( 1 x

100 ml a 3 x 50 ml). Vodné fáze se spojí, zalkalizují 120 ml 28% roztoku hydroxidu sodného a 3 x extrahují vždy 100 ml methylenchloridu. Spojené methylenchloridové extrakty se 2 x promyjí vždy 60 ml nasyceného roztoku fluoridu draselného a 1 x 500 ml vody. Organická fáze se vysuší síranem hořečnatým a zbaví rozpouštědla. Zbytek, 1,1 hnědého oleje, se chromatografuje na 60 g oxidu hlinitého ( neutrální, III) za použití methylenchloridu jako mobilní fáze. Získá se 0,67 g surového produktu, který se ještě chromatografuje na 8 g silikagelu za použtí směsí methylenchlorid/methanol ( 50 : 1 až 20 : 1). Produkt, 0,14 g hnědého oleje_z se rozpustí v 10-ti násobném množství ethanolu a vzniklý roztok se smísí s 1,1 ekvivalentu nasyceného roztoku kyseliny fumarové v ethanolu. Po zkoncentrování na objem . přibližně 1 ml a přídavku 3 ml ethylacetátu se vysráží 0,11 g hnědých krystalů, které se překrystalují z 4 ml isopropanolu. Získá se 50 mg (4 % theorie) 3-cyklopropyl5,6,10,ll-tetrahydro-8-methylbenzo/g/pyrazino/1,2-a/indolfumarátu ( 1 : 1) o teplotě tání 184 až 187 °C ( za rozkladu).

Příklad A

Obvyklým způsobem se vyrobí tablety následujícího složení mg/tableta

účinná látka	100
laktóza (práškovitá)	95
kukuřičný škrob (bílý)	35.
polyvinylpyrrolidon	8
sodná sůl karboxymethylovaného
škrobu	10
stearan hořečnatý	2

hmotnost tablety

250

Příklad B

Obvyklým způsobem se vyrobí tablety následujícího složení mg/tableta

účinná látka	200
laktóza (práškovitá)	100
kukuřičný škrob (bílý)	64
polyvinylpyrrolidon	12
sodná sůl karboxymethylovaného škrobu	20
stearan hořečnatý	4
hmotnost tablety	400

Příklad C

Vyrobí se kapsle následujícího složení mg/kapsle účinná látka 50 laktóza (krystalická) 60 mikrokrystalická celulóza 34 mastek 5 stearan hořečnatý 1 hmotnost náplně kapsle 150

Λ

Účinná látka o vhodné velikosti částic se rovnoměrně promísí s krystalickou laktózou a mikrokrystralickou celulózou, směs se protluče přes síto a přimísí se mastek a stearan hořečnatý. Výslednou směsí se naplní tvrdé želatinové kapsle o vhodné velikosti.

Claims (20)

1. Nové pyrrolopyraziny obecného vzorce I kde jeden ze symbolů 1 2

R a R představuje arylskupinu a zbývající představuje atom vodíku, nižší alkylskupinu nebo arylskupinu nebo

R a R dohromady, společně s oběma atomy uhlíku označenými písmeny # a A představují skupinu obecného vzorce A

R³ představuje atom vodíku nebo nižší alkylskupinu,

R představuje atom vodíku, nebo 3 4

R a R dohromady představují přídavnou C/N - vazbu,

R³ představuje atom vodíku nebo nižší alkylskupinu, g

R představuje atom vodíku nebo nižší alkylskupinu,

R představuje atom vodíku, atom halogenu, nižší alkylovou skupinu, popřípadě substituovanou nižší alkoxyskupinu, cykloalkylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, cykloalkenylskupinu se 4 až 6 atomy uhlíku, cykloalkoxyskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, trifluormethansulfonyloxyskupinu nebo popřípadě substituovanou benzyloxykarbonyloxyskupinu a

II přerušovaná čára představuje fakultativní přídavnou C/C - vazbu, a farmaceuticky vhodné adiční soli sloučenin obecného vzorce I s kyselinami.

2. Pyrrolopyraziny podle nároku 1 , kde jeden ze symbolů 4 *12

R a R představuje arylskupinu a zbývající představuje atom , 12 vodíku nebo arylskupinu nebo R a R dohromady, společně s oběma *

atomy uhlíku označenými písmeny & a A představují skupinu A 3 6 definovanou v nároku 1, R až R a přerušovaná čára mají význam uvedený v nároku 1 a R představuje atom vodíku, atom halogenu, nižší alkylskupinu, hydroxyskupinu,nižší alkoxyskupinu nebo cykloalkyloxyskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, přičemž pod pojmem arylskupina se rozumí fenylskupina nebo fenylskupina jednou nebo dvakrát substituovaná halogenem, nižší alkoxyskupinou, nižší alkylskupinou, hydroxyskupinou, trifluormethylskupinou,fenyl-nižší alkoxyskupinou nebo cykloalkyloxyskupinou se 3 až 6 atomy uhlíku nebo fenylskupinu substituovanou nižší alky lendioxy skupinou.

1 2

3. Pyrrolopyraziny podle nároku 1 nebo 2 , kde, R a R dohromady představují skupinu obecného vzorce A.

4. Pyrrolopyraziny podle nároku 3, kde R představuje cykloalkylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, cykloalkyloxyskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, atom halogenu, nižší alkoxyskupinu nebo nižší alkylskupinu.

5. Pyrrolopyraziny podle nároku 1 nebo 2, kde R^předsta2 vuje atom vodíku a R představuje arylskupinu.

*

6. 3,4-dihydro-l-methyl-6-/p-(2-exonorbornyloxy)fenyl/pyrrolo/1,2-a/pyrazin.

7. 3-cyklopentyloxy-5,6,10,ll-tetrahydro-8-methylbenzo/g/pyrazino/1,2-a/indol.

8. 5,6,10,ll-tetrahydro-3-isopropoxy-8-methylbenzo/g/pyrazino/1,2-a/indol.

III

9 . 3-n-butyl-5,6,

10 , ll-tetrahydro-8-methylbenzo/g/pyrazino/1,2-a/—indol.

. 10. 3-cyklohexyl-5,6,10 , ll-tetrahydro-8-methylbenzo/g/ pyrazino/1,2-a/indol.

11· 5,6,10, ll-tetrahydro-3,8-dime.thylbenzo/g/pyrazino/1,2-a/indol.

12. Sloučeniny obecného vzorce II

R² N

NH |5 (II)

12 5 kde R , R a R mají význam uvedený v nároku 1 nebo 2,

1 2 12 za předpokladu, že R nebo R nebo R a R společně nepředstavují žádnou skupinu substituovanou hydroxyskupinou.

13. Sloučeniny obecného vzorce III

FY N (III)

12 31 kde R a R mají význam uvedený v nároku 1 nebo 2 a R představuje atom vodíku nebo nižsší alkylskupinu.

14. Sloučeniny obecného vzorce V

O (V)

IV

12 5 kde R , R a R mají význam uvedený v nároku 1 nebo 2.

(VI)

12 5 kde R , R a R mají význam uvedený v nároku 1 nebo 2 3 2 a R představuje nižší alkylskupinu a X představuje atom halogenu.

16. Sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 11 a jejich farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinami pro použití jako terapeuticky účinné látky.

17. Sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 11 a jejich farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinami pro použití jako antidepresiva nebo činidla pro léčbu nebo prevenci kognitivních onemocnění nebo pro léčbu neurodegenerativních onemocnění, jako činidla pro léčbu Parkinsonovy choroby nebo Alzheimerovy choroby.

18. Způsob výroby sloučenin podle kteréhokoliv z nároků 1 až 11 a jejich farmaceuticky vhodných adičních solí s kyselinami ,vyznačující se tím, že se

a) sloučenina obecného vzorce II

12 5 kde R , R , a R mají shora uvedený význam, za předpokladu,

1 2 12 - „ _z „ „ že R nebo R nebo R a R spolecne nepředstavuji žádnou skupinu substituovanou hydroxyskupinou, trifluormethansulfonyloxyskupinou nebo cykloalkenylskupinou se 4 až 6 atomy uhlíku, cyklizuje, nebo se v

(III)

b) sloučenina obecného vzorce III ^R\ sn

R2^N

NHFt

1 2 31 kde R a R mají shora uvedený význam a R představuje atom vodíku nebo nižší alkylskupinu, za předpokladu, že R¹ nebo 2 12 „

R nebo R a R společné nepředstavují žádnou skupinu substituovanou trifluormethansulfonyloxyskupinou nebo cykloalkenylskupinou se 4 až 6 atomy uhlíku, nechá reagovat s aldehydem obecného vzorce IV (IV)

R⁵-CHO kde R⁵ má shora uvedený význam, nebo se

c) sloučenina obecného vzorce V (V)

12 5 kde R , R a R mají shora uvedený význam, nechá reagovat s 1,2-ethandiaminem, nebo se

d) redukuje sloučenina' obecného vzorce Ia nebo VI

R^s

R³

R³²

12 5., , 32 kde R , R a R mají shora uvedeny význam a R představuje

VI nižší alkylskupinu a X představuje atom halogenu, redukuje, nebo se

e) alkoxysubstituovaná sloučenina obecného vzorce I podrobí rozštěpení etherové vazby, nebo se

1 2

f) sloučenina obecného vzorce I, kde R a/nebo R nebo

1 2

R a R dohromady představují fenolickou hydroxyskupinou substituovanou skupinu, převede na odpovídající sloučeninu 1 2 12 obecného vzorce I, kde R a/nebo R nebo R a R dohromady představují popřípadě substituovanou alkoxyskupinou, fenylalkoxyskupinou, cykloalkoxyskupinou se 3 až 6 atomy uhlíku nebo bicykloalkoxyskupinou substituovanou skupinu, nebo se

1 2

g) sloučenina obecného vzorce I, kde R a/nebo R nebo

1 2

R a R dohromady představují fenolickou hydroxyskupinou sub-stituovanou skupinu, převede na odpovídající trifluormethan^sulfonyloxysubstituovanou sloučeninu, nebo se

1 2

h) sloučenina obecného vzorce I, kde R a/nebo R nebo 1 2

R a R dohromady představují trifluormethansulfonyloxysubstituovanou skupinu, převede na odpovídající nižší alkylsubstituovanou, cyklopropylsubstituovanou nebo cykloalkenylem se 4 až 6 atomy uhlíku substituovanou sloučeninu nebo se

i) rozštěpí sloučenina obecného vzorce I substituovaná popřípadě substituovanou benzyloxykarbonyloxykupinou, nebo se

j) hydrogenuje sloučenina obecného vzorce I substituovaná cykloalkylenskupinou se 4 až 6 atomy uhlíku a popřípadě se

k) získaná sloučenina obecného vzorce I převede na svou farmaceuticky vhodnou adiční sůl s kyselinou.

VII

19. Léčiva, vyznačující se tím, že obsahují sloučeninu podle kteréhokoliv z nároků 1 až 11 a terapeuticky inertní nosičovou látku.

20. Léčiva pro potlačování a prevenci depresivních stavů, * kognitivních onemocnění a neurodegenerativních onemocnění, , jako je Parkinsonova choroba a Alzheimerova choroba, vyznačující se tím, že obsahují sloučeninu podle kteréhokoliv z nároků 1 az 11 a terapeuticky inertní nosičovou látku.

21. Použití sloučenin podle kteréhokoliv z nároků 1 až 11 pro výrobu prostředků určených k léčbě nebo prevenci depresivních stavů, kognitivních onemocnění a neurodegenerativních onemocnění, jako je. Parkinsonova choroba a Alzheimerova choroba.