JPH0774217B2 - ピロロピラジン誘導体 - Google Patents
ピロロピラジン誘導体Info
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- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
【0001】本発明は、ピロロピラジンに関するもので
ある。特に、本発明は、一般式
ある。特に、本発明は、一般式
【0002】
【化7】
【0003】(式中、R1 およびR2 の一方はアリール
を表し、他方は水素、低級アルキルもしくはアリールを
表すか、またはR1 およびR2 はαおよびβにより示さ
れる2個の炭素原子と一緒になって基A
を表し、他方は水素、低級アルキルもしくはアリールを
表すか、またはR1 およびR2 はαおよびβにより示さ
れる2個の炭素原子と一緒になって基A
【0004】
【化8】
【0005】を表し、
【0006】R3 は水素または低級アルキルを表し、R
4 は水素を表すか、またはR3 とR4 は一緒になってさ
らなるC/N結合を示し、R5 は水素または低級アルキ
ルを表し、R6 は水素または低級アルキルを表し、R7
は、水素、ハロゲン、低級アルキル、場合によっては置
換されていてもよい低級アルコキシ、C3 〜C6 シクロ
アルキル、C4 〜6 シクロアルケニル、C3 〜6 シクロ
アルキルオキシ、ヒドロキシ、トリフルオロメタンスル
ホニルオキシまたは場合によっては置換されていてもよ
いベンジルオキシカルボニルオキシを表し、そして点線
は場合によりさらなるC/C結合を示す。)で示される
化合物及び式Iの化合物の医薬的に許容しうる酸付加塩
に関するものである。
4 は水素を表すか、またはR3 とR4 は一緒になってさ
らなるC/N結合を示し、R5 は水素または低級アルキ
ルを表し、R6 は水素または低級アルキルを表し、R7
は、水素、ハロゲン、低級アルキル、場合によっては置
換されていてもよい低級アルコキシ、C3 〜C6 シクロ
アルキル、C4 〜6 シクロアルケニル、C3 〜6 シクロ
アルキルオキシ、ヒドロキシ、トリフルオロメタンスル
ホニルオキシまたは場合によっては置換されていてもよ
いベンジルオキシカルボニルオキシを表し、そして点線
は場合によりさらなるC/C結合を示す。)で示される
化合物及び式Iの化合物の医薬的に許容しうる酸付加塩
に関するものである。
【0007】本発明の範囲において、驚くべきことに、
式Iの化合物は、低毒性であって、興味のあるそして治
療的に価値のある薬力学的な性質を有するということが
見出された。すなわち、動物実験において、上記式Iの
化合物およびこれらの医薬的に許容し得る酸付加塩は、
モノアミンオキシダーゼ(MAO)阻害性を有すること
が証明された。
式Iの化合物は、低毒性であって、興味のあるそして治
療的に価値のある薬力学的な性質を有するということが
見出された。すなわち、動物実験において、上記式Iの
化合物およびこれらの医薬的に許容し得る酸付加塩は、
モノアミンオキシダーゼ(MAO)阻害性を有すること
が証明された。
【0008】本発明の目的は、一般式Iの化合物および
これらの化合物の医薬的に許容し得る酸付加塩それ自
体、並びに医薬的に活性な物質として一般式Iの化合物
またはこれらの化合物の医薬的に許容し得る酸付加塩を
含有する医薬の製造および病気の制御または予防あるい
は健康の改善、特にうつ病状態、認識力疾患および神経
変性疾患、例えばパーキンソン病およびアルツハイマー
病の制御または予防における式Iの化合物およびこれら
の化合物の医薬的に許容し得る酸付加塩の使用を提供せ
んとするものである。最後に、本発明の目的は、式Iの
化合物およびこれらの化合物の医薬的に許容し得る酸付
加塩を製造する方法に使用される中間体を提供せんとす
るものである。
これらの化合物の医薬的に許容し得る酸付加塩それ自
体、並びに医薬的に活性な物質として一般式Iの化合物
またはこれらの化合物の医薬的に許容し得る酸付加塩を
含有する医薬の製造および病気の制御または予防あるい
は健康の改善、特にうつ病状態、認識力疾患および神経
変性疾患、例えばパーキンソン病およびアルツハイマー
病の制御または予防における式Iの化合物およびこれら
の化合物の医薬的に許容し得る酸付加塩の使用を提供せ
んとするものである。最後に、本発明の目的は、式Iの
化合物およびこれらの化合物の医薬的に許容し得る酸付
加塩を製造する方法に使用される中間体を提供せんとす
るものである。
【0009】“低級”なる用語は、最大12個、好まし
くは最大8個の炭素原子を有する基および化合物を示
す。“アルキル”なる用語は、直鎖状または分枝鎖状の
飽和炭化水素基、例えばメチル、エチル、プロピル、イ
ソプロピル、ブチルまたはt−ブチルを示す。“場合に
よっては置換されていてもよいアルコキシ”なる用語
は、ヒドロキシまたは5員若しくは6員飽和複素環(該
複素環は窒素原子を経て結合しておりそして環員として
酸素原子を含有していてもよくまたはオキソ基により置
換されていてもよい)により置換されていてもよい、例
えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキ
シ、ブトキシ、第3ブトキシまたはオクチルオキシのよ
うな酸素原子を経て結合した、アルキル基を示す。“シ
クロアルキル”なる用語は、例えばシクロプロピルまた
はシクロヘキシルのような環式飽和炭化水素を示す。
“シクロアルケニル”なる用語は、例えばシクロヘキセ
ニルのような環式不飽和炭化水素を示す。“シクロアル
キルオキシ”なる用語は、例えばシクロペンチルオキシ
またはシクロヘキシルオキシのような酸素原子を経て結
合した環式飽和炭化水素を示す。“場合によっては置換
されていてもよいベンジルオキシカルボニルオキシ”な
る用語は、例えば4−ニトロベンジルオキシカルボニル
オキシのような場合によってはフェニル環上において置
換されていてもよいベンジルオキシカルボニルオキシを
示す。“ハロゲン”なる用語は、F、ClおよびBrを
示す。
くは最大8個の炭素原子を有する基および化合物を示
す。“アルキル”なる用語は、直鎖状または分枝鎖状の
飽和炭化水素基、例えばメチル、エチル、プロピル、イ
ソプロピル、ブチルまたはt−ブチルを示す。“場合に
よっては置換されていてもよいアルコキシ”なる用語
は、ヒドロキシまたは5員若しくは6員飽和複素環(該
複素環は窒素原子を経て結合しておりそして環員として
酸素原子を含有していてもよくまたはオキソ基により置
換されていてもよい)により置換されていてもよい、例
えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキ
シ、ブトキシ、第3ブトキシまたはオクチルオキシのよ
うな酸素原子を経て結合した、アルキル基を示す。“シ
クロアルキル”なる用語は、例えばシクロプロピルまた
はシクロヘキシルのような環式飽和炭化水素を示す。
“シクロアルケニル”なる用語は、例えばシクロヘキセ
ニルのような環式不飽和炭化水素を示す。“シクロアル
キルオキシ”なる用語は、例えばシクロペンチルオキシ
またはシクロヘキシルオキシのような酸素原子を経て結
合した環式飽和炭化水素を示す。“場合によっては置換
されていてもよいベンジルオキシカルボニルオキシ”な
る用語は、例えば4−ニトロベンジルオキシカルボニル
オキシのような場合によってはフェニル環上において置
換されていてもよいベンジルオキシカルボニルオキシを
示す。“ハロゲン”なる用語は、F、ClおよびBrを
示す。
【0010】“アリール”なる用語は、フェニル、1個
または2個のハロゲン、場合によっては置換されていて
もよい低級アルコキシ、低級アルキル、C3 〜6 シクロ
アルキル、C4 〜6 シクロアルケニル、ヒドロキシ、ト
リフルオロメチル、トリフルオロメタンスルホニルオキ
シ、フェニル−低級アルコキシ、C3 〜6 −シクロアル
キルオキシによりまたは場合によっては置換されていて
もよいベンジルオキシカルボニルオキシによって置換さ
れているフェニルあるいは例えばメチレンジオキシのよ
うなアルキレンジオキシによりまたは例えば2−エキソ
ノルボルニルオキシのようなビシクロアルキルオキシに
より置換されているフェニルを示す。
または2個のハロゲン、場合によっては置換されていて
もよい低級アルコキシ、低級アルキル、C3 〜6 シクロ
アルキル、C4 〜6 シクロアルケニル、ヒドロキシ、ト
リフルオロメチル、トリフルオロメタンスルホニルオキ
シ、フェニル−低級アルコキシ、C3 〜6 −シクロアル
キルオキシによりまたは場合によっては置換されていて
もよいベンジルオキシカルボニルオキシによって置換さ
れているフェニルあるいは例えばメチレンジオキシのよ
うなアルキレンジオキシによりまたは例えば2−エキソ
ノルボルニルオキシのようなビシクロアルキルオキシに
より置換されているフェニルを示す。
【0011】“医薬的に許容し得る酸付加塩”なる用語
は、無機および有機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硝
酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、フマール酸、マレ
イン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、
p−トルエンスルホン酸などとの塩を包含する。このよ
うな塩は、技術の水準に関心を持ち、塩に変換される化
合物の性質を考慮に入れる当業者により、容易に製造す
ることができる。
は、無機および有機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硝
酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、フマール酸、マレ
イン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、
p−トルエンスルホン酸などとの塩を包含する。このよ
うな塩は、技術の水準に関心を持ち、塩に変換される化
合物の性質を考慮に入れる当業者により、容易に製造す
ることができる。
【0012】好ましい式Iの化合物は、R1 とR2 が一
緒になって基Aを表す化合物、特にR7 がC3 〜6 シク
ロアルキル、C3 〜6 シクロアルキルオキシ、ハロゲ
ン、低級アルコキシまたは低級アルキルを表す化合物で
ある。R1 が水素を。表しそしてR2 がアリールを表す
化合物も、また好ましい。
緒になって基Aを表す化合物、特にR7 がC3 〜6 シク
ロアルキル、C3 〜6 シクロアルキルオキシ、ハロゲ
ン、低級アルコキシまたは低級アルキルを表す化合物で
ある。R1 が水素を。表しそしてR2 がアリールを表す
化合物も、また好ましい。
【0013】特に好ましい化合物は次の通りである。
3,4−ジヒドロ−1−メチル−6−[p−(2−エキ
ソノルボルニルオキシ)フェニル]ピロロ[1,2−
a]ピラジン;3−シクロペンチルオキシ−5,6,1
0,11−テトラヒドロ−8−メチルベンゾ[g]ピラ
ジノ[1,2−a]インドール;5,6,10,11−
テトラヒドロ−3−イソプロポキシ−8−メチルベンゾ
[g]ピラジノ[1,2−a]インドール;3−n−ブ
チル−5,6,10,11−テトラヒドロ−8−メチル
ベンゾ[g]ピラジノ[1,2−a]インドール;3−
シクロヘキシル−5,6,10,11−テトラヒドロ−
8−メチルベンゾ[g]ピラジノ[1,2−a]インド
ール;および5,6,10,11−テトラヒドロ−3,
8−ジメチルベンゾ[g]ピラジノ[1,2−a]イン
ドール。
3,4−ジヒドロ−1−メチル−6−[p−(2−エキ
ソノルボルニルオキシ)フェニル]ピロロ[1,2−
a]ピラジン;3−シクロペンチルオキシ−5,6,1
0,11−テトラヒドロ−8−メチルベンゾ[g]ピラ
ジノ[1,2−a]インドール;5,6,10,11−
テトラヒドロ−3−イソプロポキシ−8−メチルベンゾ
[g]ピラジノ[1,2−a]インドール;3−n−ブ
チル−5,6,10,11−テトラヒドロ−8−メチル
ベンゾ[g]ピラジノ[1,2−a]インドール;3−
シクロヘキシル−5,6,10,11−テトラヒドロ−
8−メチルベンゾ[g]ピラジノ[1,2−a]インド
ール;および5,6,10,11−テトラヒドロ−3,
8−ジメチルベンゾ[g]ピラジノ[1,2−a]イン
ドール。
【0014】式Iの化合物およびこれらの化合物の医薬
的に使用できる酸付加塩は、(a)一般式
的に使用できる酸付加塩は、(a)一般式
【0015】
【化9】
【0016】(式中、R1 、R2 およびR5 は上述した
意義を有する。但し、R1 もしくはR2 は、またはR1
とR2 は一緒になって、ヒドロキシ、トリフルオロメタ
ンスルホニルオキシまたはC4 〜6 シクロアルケニルに
より置換されている基を表さない)で示される化合物を
環化するか、または(b)一般式
意義を有する。但し、R1 もしくはR2 は、またはR1
とR2 は一緒になって、ヒドロキシ、トリフルオロメタ
ンスルホニルオキシまたはC4 〜6 シクロアルケニルに
より置換されている基を表さない)で示される化合物を
環化するか、または(b)一般式
【0017】
【化10】
【0018】(式中、R1 およびR2 は上述した意義を
有し、R31は水素または低級アルキルを表す。但し、R
1 若しくはR2 は、またはR1 とR2 は一緒になって、
トリフルオロメタンスルホニルオキシまたはC4 〜6 シ
クロアルケニル基で置換されている基を表さない)で示
される化合物を式
有し、R31は水素または低級アルキルを表す。但し、R
1 若しくはR2 は、またはR1 とR2 は一緒になって、
トリフルオロメタンスルホニルオキシまたはC4 〜6 シ
クロアルケニル基で置換されている基を表さない)で示
される化合物を式
【0019】R5 −CHO IV
【0020】(式中、R5 は上述した意義を有す)で示
されるアルデヒドと反応させるか、または(c)一般式
されるアルデヒドと反応させるか、または(c)一般式
【0021】
【化11】
【0022】(式中、R1 、R2 およびR5 は上述した
意義を有す)で示される化合物を、1,2−エタンジア
ミンと反応させるか、または(d)式
意義を有す)で示される化合物を、1,2−エタンジア
ミンと反応させるか、または(d)式
【0023】
【化12】
【0024】(式中、R1 、R2 およびR5 は上述した
意義を有し、R32は低級アルキルを表し、そしてXはハ
ロゲンを表す)で示される化合物を還元するか、または
(e)式Iのアルコキシ−置換化合物をエーテル開裂に
付すか、または(f)R1 および/またはR2 が、ある
いはR1 とR2 が一緒になって、フェノール性ヒドロキ
シにより置換されている基を表す式Iの化合物を、R1
および/またはR2 が、またはR1 とR2 が一緒になっ
て、場合によっては置換されていてもよいアルコキシ、
フェニルアルキルオキシにより、C3 〜6 シクロアルキ
ルオキシによりまたはビシクロアルキルオキシにより置
換されている基を表す式Iの相当する化合物に変換する
か、または
意義を有し、R32は低級アルキルを表し、そしてXはハ
ロゲンを表す)で示される化合物を還元するか、または
(e)式Iのアルコキシ−置換化合物をエーテル開裂に
付すか、または(f)R1 および/またはR2 が、ある
いはR1 とR2 が一緒になって、フェノール性ヒドロキ
シにより置換されている基を表す式Iの化合物を、R1
および/またはR2 が、またはR1 とR2 が一緒になっ
て、場合によっては置換されていてもよいアルコキシ、
フェニルアルキルオキシにより、C3 〜6 シクロアルキ
ルオキシによりまたはビシクロアルキルオキシにより置
換されている基を表す式Iの相当する化合物に変換する
か、または
【0025】(g)R1 および/またはR2 が、あるい
はR1 とR2 が一緒になって、フェノール性ヒドロキシ
により置換されている基を表す式Iの化合物を、トリフ
ルオロメタンスルホニルオキシにより置換されている相
当する化合物に変換するか、または(h)R1 および/
またはR2 が、あるいはR1 とR2 が一緒になって、ト
リフルオロメタンスルホニルオキシにより置換されてい
る基を表す式Iの化合物を、低級アルキル、シクロプロ
ピルまたはC4 〜6 シクロアルケニルにより置換されて
いる相当する化合物に変換するか、または
はR1 とR2 が一緒になって、フェノール性ヒドロキシ
により置換されている基を表す式Iの化合物を、トリフ
ルオロメタンスルホニルオキシにより置換されている相
当する化合物に変換するか、または(h)R1 および/
またはR2 が、あるいはR1 とR2 が一緒になって、ト
リフルオロメタンスルホニルオキシにより置換されてい
る基を表す式Iの化合物を、低級アルキル、シクロプロ
ピルまたはC4 〜6 シクロアルケニルにより置換されて
いる相当する化合物に変換するか、または
【0026】(i)場合によっては置換されていてもよ
いベンジルオキシカルボニルオキシにより置換されてい
る式Iの化合物を開裂するか、または(j)C4 〜6 シ
クロアルキレンにより置換されている式Iの化合物を、
水素添加し、そして(k)必要に応じて、得られた式I
の化合物を医薬的に許容し得る酸付加塩に変換すること
により製造することができる。
いベンジルオキシカルボニルオキシにより置換されてい
る式Iの化合物を開裂するか、または(j)C4 〜6 シ
クロアルキレンにより置換されている式Iの化合物を、
水素添加し、そして(k)必要に応じて、得られた式I
の化合物を医薬的に許容し得る酸付加塩に変換すること
により製造することができる。
【0027】R1 、R2 およびR5 が上述した意義を有
し、R3 とR4 が一緒になって、さらなるC/N結合を
示す(但し、R1 若しくはR2 は、またはR1 とR2 は
一緒になってヒドロキシ、トリフルオロメタンスルホニ
ルオキシまたはC4 〜6 シクロアルケニルにより置換さ
れている基を表さない)式Iの化合物は、方法(a)に
より製造することができる。この環化は、好ましくは、
無機酸クロライドまたは酸、例えばオキシ塩化リンで処
理することにより実施される。反応温度は、好ましくは
室温〜反応混合物の還流温度の温度範囲にある。好まし
くは、反応は、還流温度で実施される。
し、R3 とR4 が一緒になって、さらなるC/N結合を
示す(但し、R1 若しくはR2 は、またはR1 とR2 は
一緒になってヒドロキシ、トリフルオロメタンスルホニ
ルオキシまたはC4 〜6 シクロアルケニルにより置換さ
れている基を表さない)式Iの化合物は、方法(a)に
より製造することができる。この環化は、好ましくは、
無機酸クロライドまたは酸、例えばオキシ塩化リンで処
理することにより実施される。反応温度は、好ましくは
室温〜反応混合物の還流温度の温度範囲にある。好まし
くは、反応は、還流温度で実施される。
【0028】R1 、R2 およびR5 が上述した意義を有
し、R3 が水素または低級アルキルを表し、そしてR4
が水素を表す(但し、R1 若しくはR2 はまたはR1 及
びR2 は一緒になってトリフルオロメタンスルホニルオ
キシまたはC4 〜6 シクロアルケニルを含まない)式I
の化合物は、同様に方法(b)により製造することがで
きる。反応は、好ましくは例えばエタノールのような低
級アルコール中で行われ、そして反応は、有利には上昇
した温度、好ましくは反応混合物の還流温度で実施され
る。
し、R3 が水素または低級アルキルを表し、そしてR4
が水素を表す(但し、R1 若しくはR2 はまたはR1 及
びR2 は一緒になってトリフルオロメタンスルホニルオ
キシまたはC4 〜6 シクロアルケニルを含まない)式I
の化合物は、同様に方法(b)により製造することがで
きる。反応は、好ましくは例えばエタノールのような低
級アルコール中で行われ、そして反応は、有利には上昇
した温度、好ましくは反応混合物の還流温度で実施され
る。
【0029】R1 、R2 およびR5 が上述した意義を有
し、そしてR3 とR4 が一緒になってさらなるC/N結
合を表す式Iの化合物は、方法(c)により製造するこ
とができる。この反応は、上昇した温度、好ましくは反
応混合物の還流温度で有利に実施される。約10:1の
比の1,2−エタンジアミン/水混合物が溶剤としてそ
して同時に試薬として有利に使用される。
し、そしてR3 とR4 が一緒になってさらなるC/N結
合を表す式Iの化合物は、方法(c)により製造するこ
とができる。この反応は、上昇した温度、好ましくは反
応混合物の還流温度で有利に実施される。約10:1の
比の1,2−エタンジアミン/水混合物が溶剤としてそ
して同時に試薬として有利に使用される。
【0030】R1 、R2 およびR5 が上述した意義を有
し、R3 が水素または低級アルキルを表し、そしてR4
が水素を表す式Iの化合物は、方法(d)により製造す
ることができる。好ましくは水素化ホウ素ナトリウムが
還元に使用され、そして好ましくはメタノールまたはエ
タノールのような低級アルコールまたは水と低級アルコ
ールとの混合物、例えばメタノール−水混合物が溶剤と
して使用される。反応は、室温〜還流温度の温度範囲で
実施される。室温が好ましい。
し、R3 が水素または低級アルキルを表し、そしてR4
が水素を表す式Iの化合物は、方法(d)により製造す
ることができる。好ましくは水素化ホウ素ナトリウムが
還元に使用され、そして好ましくはメタノールまたはエ
タノールのような低級アルコールまたは水と低級アルコ
ールとの混合物、例えばメタノール−水混合物が溶剤と
して使用される。反応は、室温〜還流温度の温度範囲で
実施される。室温が好ましい。
【0031】R1 および/またはR2 が、またはR1 と
R2 が一緒になって、ヒドロキシにより置換されている
基を表し、そしてR3、R4 およびR5 が上述した意義を
有する式Iの化合物は、方法(e)により製造すること
ができる。この反応は、例えば臭化水素酸による処理に
よって実施される。反応温度は、好ましくは室温〜反応
混合物の還流温度の温度範囲にあり、反応は好ましくは
室温で実施される。
R2 が一緒になって、ヒドロキシにより置換されている
基を表し、そしてR3、R4 およびR5 が上述した意義を
有する式Iの化合物は、方法(e)により製造すること
ができる。この反応は、例えば臭化水素酸による処理に
よって実施される。反応温度は、好ましくは室温〜反応
混合物の還流温度の温度範囲にあり、反応は好ましくは
室温で実施される。
【0032】R1 および/またはR2 が、またはR1 と
R2 が一緒になって、場合によっては置換されていても
よいアルコキシ、フェニルアルキルオキシ、C3 〜6 シ
クロアルキルオキシまたはビシクロアルキルオキシによ
り置換されている基を表し、そしてR3 、R4 およびR
5 が上述した意義を有する式Iの化合物は、方法(f)
により製造することができる。所望の反応は、R1 およ
び/またはR2 が、またはR1 とR2 が一緒になって、
フェノール性ヒドロキシにより置換されている基を表す
式Iの化合物を、アルキル化剤の存在下において例えば
水酸化ナトリウムのような塩基で処理することによって
遂行することができる。アルキル化剤としては、例えば
ヨウ化メチル、臭化ベンジル、臭化シクロペンタン、臭
化ビシクロ[2.2.1]ヘプタン、3−ヒドロキシ−
1−ブチル トルエンスルホネートなどが考慮される。
適当な溶剤は、例えば塩化メチレン、ジメチルホルムア
ミドなどである。反応は、好ましくは、室温〜反応混合
物の還流温度の温度範囲で実施される。還流温度が特に
好ましい。
R2 が一緒になって、場合によっては置換されていても
よいアルコキシ、フェニルアルキルオキシ、C3 〜6 シ
クロアルキルオキシまたはビシクロアルキルオキシによ
り置換されている基を表し、そしてR3 、R4 およびR
5 が上述した意義を有する式Iの化合物は、方法(f)
により製造することができる。所望の反応は、R1 およ
び/またはR2 が、またはR1 とR2 が一緒になって、
フェノール性ヒドロキシにより置換されている基を表す
式Iの化合物を、アルキル化剤の存在下において例えば
水酸化ナトリウムのような塩基で処理することによって
遂行することができる。アルキル化剤としては、例えば
ヨウ化メチル、臭化ベンジル、臭化シクロペンタン、臭
化ビシクロ[2.2.1]ヘプタン、3−ヒドロキシ−
1−ブチル トルエンスルホネートなどが考慮される。
適当な溶剤は、例えば塩化メチレン、ジメチルホルムア
ミドなどである。反応は、好ましくは、室温〜反応混合
物の還流温度の温度範囲で実施される。還流温度が特に
好ましい。
【0033】また、アルキル化は、−20℃と溶剤の沸
騰温度との間の温度でテトラヒドロフランのような不活
性溶剤中においてアルキル化剤としてアルコールを使用
してトリフェニルホスフィンおよび例えばアゾジカルボ
ン酸ジエチルのようなアゾジカルボン酸エステルの存在
下で実施することもできる。さらにまた、アルキル化
は、トリフルオロメタンスルホン酸のような酸の存在下
で塩化メチレンのような不活性溶剤中でイソブチレンの
ような不飽和化合物を使用して実施することもできる。
反応温度は、好ましくは−78℃〜−5℃である。
騰温度との間の温度でテトラヒドロフランのような不活
性溶剤中においてアルキル化剤としてアルコールを使用
してトリフェニルホスフィンおよび例えばアゾジカルボ
ン酸ジエチルのようなアゾジカルボン酸エステルの存在
下で実施することもできる。さらにまた、アルキル化
は、トリフルオロメタンスルホン酸のような酸の存在下
で塩化メチレンのような不活性溶剤中でイソブチレンの
ような不飽和化合物を使用して実施することもできる。
反応温度は、好ましくは−78℃〜−5℃である。
【0034】R1 および/またはR2 が、あるいはR1
とR2 が一緒になって、トリフルオロメタンスルホニル
オキシにより置換されている基を表し、そしてR3 、R
4 およびR5 が上述した意義を有する式Iの化合物は、
方法(g)によって製造することができる。所望の反応
は、R1 および/またはR2 が、あるいはR1 とR2が
一緒になって、フェノール性ヒドロキシにより置換され
ている基を表す式Iの化合物を、反応性のトリフルオロ
メタンスルホン酸誘導体と反応させることにより実施す
ることができる。反応は、好ましくは、例えばジメチル
アセトアミドのような不活性溶剤中でフェノレートを形
成する例えば水素化ナトリウムのような強塩基を使用
し、そしてこれをN−フェニル−ビス(トリフルオロメ
タンスルホンイミド)と反応させることにより実施され
る。反応温度は、0℃と室温との間、好ましくは0℃で
ある。
とR2 が一緒になって、トリフルオロメタンスルホニル
オキシにより置換されている基を表し、そしてR3 、R
4 およびR5 が上述した意義を有する式Iの化合物は、
方法(g)によって製造することができる。所望の反応
は、R1 および/またはR2 が、あるいはR1 とR2が
一緒になって、フェノール性ヒドロキシにより置換され
ている基を表す式Iの化合物を、反応性のトリフルオロ
メタンスルホン酸誘導体と反応させることにより実施す
ることができる。反応は、好ましくは、例えばジメチル
アセトアミドのような不活性溶剤中でフェノレートを形
成する例えば水素化ナトリウムのような強塩基を使用
し、そしてこれをN−フェニル−ビス(トリフルオロメ
タンスルホンイミド)と反応させることにより実施され
る。反応温度は、0℃と室温との間、好ましくは0℃で
ある。
【0035】R1 および/またはR2 が、あるいはR1
とR2 が一緒になって、低級アルキル、シクロプロピル
またはC4 〜6 シクロアルケニルにより置換されている
基を表し、そしてR3 、R4 およびR5 が上述した意義
を有する式Iの化合物は、方法(h)によって製造する
ことができる。所望の反応は、R1 および/またはR2
が、あるいはR1 およびR2 が一緒になって、トリフル
オロメタンスルホニルオキシにより置換されている基を
表す式Iの化合物を、相当する金属−有機化合物と反応
させることにより実施することができる。反応は、好ま
しくはトリフェニルホスフィンおよび塩化リチウムのよ
うな助触媒の存在下で、触媒、好ましくはジクロロビス
(トリフェニルホスフィン)パラジウムのようなパラジ
ウム触媒を添加して、上昇した温度、好ましくは120
℃で、ジメチルホルムアミドのような不活性溶剤中にお
いて実施される。適当な金属−有機化合物は、例えばア
ルキル錫化合物、例えばテトラメチル錫またはテトラ−
n−ブチル錫などまたはアルキル−シクロアルキレン錫
化合物、例えばトリ−n−ブチル−1−シクロヘキセン
−1−イル−錫またはトリ−n−ブチル−2−シクロヘ
キセン−1−イル−錫である。
とR2 が一緒になって、低級アルキル、シクロプロピル
またはC4 〜6 シクロアルケニルにより置換されている
基を表し、そしてR3 、R4 およびR5 が上述した意義
を有する式Iの化合物は、方法(h)によって製造する
ことができる。所望の反応は、R1 および/またはR2
が、あるいはR1 およびR2 が一緒になって、トリフル
オロメタンスルホニルオキシにより置換されている基を
表す式Iの化合物を、相当する金属−有機化合物と反応
させることにより実施することができる。反応は、好ま
しくはトリフェニルホスフィンおよび塩化リチウムのよ
うな助触媒の存在下で、触媒、好ましくはジクロロビス
(トリフェニルホスフィン)パラジウムのようなパラジ
ウム触媒を添加して、上昇した温度、好ましくは120
℃で、ジメチルホルムアミドのような不活性溶剤中にお
いて実施される。適当な金属−有機化合物は、例えばア
ルキル錫化合物、例えばテトラメチル錫またはテトラ−
n−ブチル錫などまたはアルキル−シクロアルキレン錫
化合物、例えばトリ−n−ブチル−1−シクロヘキセン
−1−イル−錫またはトリ−n−ブチル−2−シクロヘ
キセン−1−イル−錫である。
【0036】R1 および/またはR2 が、あるいはR1
とR2 が一緒になってフェノール性ヒドロキシにより置
換されている基を表し、そしてR3 、R4 およびR5 が
上述した意義を有する式Iの化合物は、方法(i)によ
って製造することができる。所望の反応は、R1 および
/またはR2 が、あるいはR1 とR2 が一緒になって、
場合によっては置換されていてもよいベンジルオキシカ
ルボニルオキシにより置換されている基を表す式Iの化
合物を、室温および常圧でパラジウム付炭素のような水
素添加触媒を使用して酢酸エチルのような不活性溶剤中
で水素添加することによって、またはR1 とR2 が一緒
になって4−ニトロベンジルオキシカルボニルオキシに
より置換されている基を表す式Iの化合物を、室温でn
−プロピルアミンのようなアミンを使用して塩化メチレ
ンのような不活性溶剤中で開裂することによって実施す
ることができる。
とR2 が一緒になってフェノール性ヒドロキシにより置
換されている基を表し、そしてR3 、R4 およびR5 が
上述した意義を有する式Iの化合物は、方法(i)によ
って製造することができる。所望の反応は、R1 および
/またはR2 が、あるいはR1 とR2 が一緒になって、
場合によっては置換されていてもよいベンジルオキシカ
ルボニルオキシにより置換されている基を表す式Iの化
合物を、室温および常圧でパラジウム付炭素のような水
素添加触媒を使用して酢酸エチルのような不活性溶剤中
で水素添加することによって、またはR1 とR2 が一緒
になって4−ニトロベンジルオキシカルボニルオキシに
より置換されている基を表す式Iの化合物を、室温でn
−プロピルアミンのようなアミンを使用して塩化メチレ
ンのような不活性溶剤中で開裂することによって実施す
ることができる。
【0037】R1 およびR2 が、あるいはR1 とR2 が
一緒になって、C4 〜6 シクロアルケニルにより置換さ
れている基を表し、そしてR3 、R4 およびR5 が上述
した意義を有する式Iの化合物は、方法(j)によって
製造することができる。所望の反応は、C4 〜6 シクロ
アルケニルにより置換されている式Iの化合物を、好ま
しくは室温および常圧で、水素添加触媒、例えばパラジ
ウム付炭素またはクロロトリス(トリフェニルホスフィ
ン)ロジウム(II)を使用し、酢酸またはメタンスルホ
ン酸のような酸を添加してメタノールのような不活性溶
剤中で水素添加することによって実施することができ
る。
一緒になって、C4 〜6 シクロアルケニルにより置換さ
れている基を表し、そしてR3 、R4 およびR5 が上述
した意義を有する式Iの化合物は、方法(j)によって
製造することができる。所望の反応は、C4 〜6 シクロ
アルケニルにより置換されている式Iの化合物を、好ま
しくは室温および常圧で、水素添加触媒、例えばパラジ
ウム付炭素またはクロロトリス(トリフェニルホスフィ
ン)ロジウム(II)を使用し、酢酸またはメタンスルホ
ン酸のような酸を添加してメタノールのような不活性溶
剤中で水素添加することによって実施することができ
る。
【0038】式Iの化合物は、方法(k)によって医薬
的に許容し得る酸付加塩に変換することができる。無機
酸との塩のみでなく、有機酸との塩もまた考慮される。
塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、リン酸塩、ク
エン酸塩、ギ酸塩、フマール酸塩、マレイン酸塩、酢酸
塩、コハク酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、p−
トルエンスルホン酸塩などが、このような塩の例であ
る。これらの塩は、それ自体既知でありそして当業者に
よく知られている方法によって製造することができる。
的に許容し得る酸付加塩に変換することができる。無機
酸との塩のみでなく、有機酸との塩もまた考慮される。
塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、リン酸塩、ク
エン酸塩、ギ酸塩、フマール酸塩、マレイン酸塩、酢酸
塩、コハク酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、p−
トルエンスルホン酸塩などが、このような塩の例であ
る。これらの塩は、それ自体既知でありそして当業者に
よく知られている方法によって製造することができる。
【0039】出発物質として使用される種々の化合物
は、例えば以下の反応スキームおよびそれに続く種々の
反応の説明に従って製造することができる。
は、例えば以下の反応スキームおよびそれに続く種々の
反応の説明に従って製造することができる。
【0040】
【化13】
【0041】R1 、R2 およびR4 は、上述した意義を
有し、R3 は低級アルキルまたは水素を表す。但し、R
1 もしくはR2 が、またはR1 とR2 が一緒になって、
ヒドロキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ又は
ベンジルオキシカルボニルオキシ、又は置換されたベン
ジルオキシカルボニルオキシ又はC4 〜6 シクロアルケ
ニルにより置換されている基を表さない。N−メトキシ
−N−メチルアミドIXは、適当な縮合剤の存在下におい
て式VII のカルボン酸をN,O−ジメチルヒドロキシル
アミン(VIII)で処理することにより得られる。例え
ば、ジシクロヘキシルカルボジイミド、1,1−カルボ
ニルジイミダゾールなどが適当な縮合剤である。反応
は、室温〜沸騰温度の温度範囲、好ましくは室温で、例
えば塩化メチレンのような不活性溶剤中で行われる。式
IXの化合物は、それ自体既知の級の物質に属する。この
ような化合物は、例えばTetrahedron Letters 22, 3815
(1981)に記載されている。
有し、R3 は低級アルキルまたは水素を表す。但し、R
1 もしくはR2 が、またはR1 とR2 が一緒になって、
ヒドロキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ又は
ベンジルオキシカルボニルオキシ、又は置換されたベン
ジルオキシカルボニルオキシ又はC4 〜6 シクロアルケ
ニルにより置換されている基を表さない。N−メトキシ
−N−メチルアミドIXは、適当な縮合剤の存在下におい
て式VII のカルボン酸をN,O−ジメチルヒドロキシル
アミン(VIII)で処理することにより得られる。例え
ば、ジシクロヘキシルカルボジイミド、1,1−カルボ
ニルジイミダゾールなどが適当な縮合剤である。反応
は、室温〜沸騰温度の温度範囲、好ましくは室温で、例
えば塩化メチレンのような不活性溶剤中で行われる。式
IXの化合物は、それ自体既知の級の物質に属する。この
ような化合物は、例えばTetrahedron Letters 22, 3815
(1981)に記載されている。
【0042】式XIの化合物は、式IXの化合物を式Xの化
合物と反応させることにより得られる。式Xの化合物
は、式XIIIの化合物から既知の方法により入手できる。
式XIIIのこれらの化合物は、既知である。例えば、J.Or
g. Chem. 34, 1122 (1969)を参照されたい。また、これ
らの化合物は、同様な方法で製造することができる。
合物と反応させることにより得られる。式Xの化合物
は、式XIIIの化合物から既知の方法により入手できる。
式XIIIのこれらの化合物は、既知である。例えば、J.Or
g. Chem. 34, 1122 (1969)を参照されたい。また、これ
らの化合物は、同様な方法で製造することができる。
【0043】しかしながら、式XIの化合物は、式XII の
カルボン酸クロライド、式XII ′のイミダゾリドまたは
式XII ″のニトリルのような反応性のカルボン酸誘導体
を、原則的に知られている方法で型X′の金属−有機化
合物反応させることにより製造することもできる。
カルボン酸クロライド、式XII ′のイミダゾリドまたは
式XII ″のニトリルのような反応性のカルボン酸誘導体
を、原則的に知られている方法で型X′の金属−有機化
合物反応させることにより製造することもできる。
【0044】同様に、化合物XIは、また、原則的に知ら
れている方法で、式XII ′′′のアルデヒドを金属−有
機化合物Xと反応させ、次に好ましくは溶剤の沸騰温度
で二酸化マンガンのような酸化剤を使用し、アセトンの
ような不活性溶剤中で第二級アルコールを酸化すること
によって製造することもできる。
れている方法で、式XII ′′′のアルデヒドを金属−有
機化合物Xと反応させ、次に好ましくは溶剤の沸騰温度
で二酸化マンガンのような酸化剤を使用し、アセトンの
ような不活性溶剤中で第二級アルコールを酸化すること
によって製造することもできる。
【0045】R1 がアルキルを表す化合物XIは、R1 が
水素を示す化合物XIを、テトラヒドロフランのような不
活性溶剤中でおよびリチウムジイソプロピルアミンのよ
うな塩基およびヘキサメチルリン酸トリアミドのような
錯化剤の存在下で、ヨウ化メチルのようなアルキル化剤
を使用してアルキル化することによっても得られる。
水素を示す化合物XIを、テトラヒドロフランのような不
活性溶剤中でおよびリチウムジイソプロピルアミンのよ
うな塩基およびヘキサメチルリン酸トリアミドのような
錯化剤の存在下で、ヨウ化メチルのようなアルキル化剤
を使用してアルキル化することによっても得られる。
【0046】式XVの化合物は、化合物XIを加水分解する
ことにより得られる。この加水分解は、約0〜2のpH範
囲において酸、例えば塩酸の存在下において実施され
る。この反応は、好ましくは約0℃〜約30℃の温度範
囲で実施される。テトラヒドロフランなどが溶剤として
使用される。
ことにより得られる。この加水分解は、約0〜2のpH範
囲において酸、例えば塩酸の存在下において実施され
る。この反応は、好ましくは約0℃〜約30℃の温度範
囲で実施される。テトラヒドロフランなどが溶剤として
使用される。
【0047】式XVの化合物は、式XIV の化合物からオゾ
ン分解および例えば硫化ジメチルによる処理のようなそ
れに続く還元的処理によっても得られる。この反応は、
メタノール、塩化メチレン/メタノール混合物などのよ
うな溶剤中で実施される。式XVの化合物は、それ自体既
知でありそして例えばChem. Ber. 108, 1756 (1975)に
記載されており該文献に記載されている方法により製造
することもできる級の物質に属する。
ン分解および例えば硫化ジメチルによる処理のようなそ
れに続く還元的処理によっても得られる。この反応は、
メタノール、塩化メチレン/メタノール混合物などのよ
うな溶剤中で実施される。式XVの化合物は、それ自体既
知でありそして例えばChem. Ber. 108, 1756 (1975)に
記載されており該文献に記載されている方法により製造
することもできる級の物質に属する。
【0048】Rx およびRy の一方が水素を表し、そし
て他方が水素または低級アルキルを表す式XIV の化合物
は、例えばp−トルエンスルホン酸のような酸触媒の存
在下において式XIX の化合物をアリルアルコールまたは
場合によってはアルキル−置換されているアリルアルコ
ール、例えば3−ヒドロキシ−1−ブテンで処理し、次
に既知の方法により触媒転位させることにより得られ
る。この反応は、好ましくは2,2−ジメトキシプロパ
ンの存在下、トルエンまたはベンゼンのような溶剤中に
おいてp−トルエンスルホン酸のような触媒と共に蒸留
することにより実施される。
て他方が水素または低級アルキルを表す式XIV の化合物
は、例えばp−トルエンスルホン酸のような酸触媒の存
在下において式XIX の化合物をアリルアルコールまたは
場合によってはアルキル−置換されているアリルアルコ
ール、例えば3−ヒドロキシ−1−ブテンで処理し、次
に既知の方法により触媒転位させることにより得られ
る。この反応は、好ましくは2,2−ジメトキシプロパ
ンの存在下、トルエンまたはベンゼンのような溶剤中に
おいてp−トルエンスルホン酸のような触媒と共に蒸留
することにより実施される。
【0049】式XVIIのヒドラゾンは、それ自体既知の方
法により式XIX のケトンをヒドラゾンXVIII に変換し、
そして式XVIII の化合物をアルキル化することにより得
られる。アルキル化は、強塩基、例えばn−ブチルリチ
ウムの存在下でブロモアセトアルデヒドジメチルアセタ
ールをアルキ化剤として使用して実施される。好ましく
は、テトラヒドロフランが溶剤として使用される。反応
は、好ましくは約−30℃〜室温の温度範囲で実施され
る。
法により式XIX のケトンをヒドラゾンXVIII に変換し、
そして式XVIII の化合物をアルキル化することにより得
られる。アルキル化は、強塩基、例えばn−ブチルリチ
ウムの存在下でブロモアセトアルデヒドジメチルアセタ
ールをアルキ化剤として使用して実施される。好ましく
は、テトラヒドロフランが溶剤として使用される。反応
は、好ましくは約−30℃〜室温の温度範囲で実施され
る。
【0050】式XVI の化合物は、式XVIIの化合物を加水
分解することにより得られる。この反応は、約20〜5
0℃の温度範囲で水の存在下テトラヒドロフランまたは
同様な溶剤のような不活性溶剤中において、例えば過ヨ
ウ素酸塩の存在下における酸化条件下で実施される。式
XV、XVI 、XVIIおよびXVIII の化合物は、それ自体既知
である級の物質に属する。このような化合物は、例え
ば、Heterocycles 26, 3141 (1987)に記載されている。
分解することにより得られる。この反応は、約20〜5
0℃の温度範囲で水の存在下テトラヒドロフランまたは
同様な溶剤のような不活性溶剤中において、例えば過ヨ
ウ素酸塩の存在下における酸化条件下で実施される。式
XV、XVI 、XVIIおよびXVIII の化合物は、それ自体既知
である級の物質に属する。このような化合物は、例え
ば、Heterocycles 26, 3141 (1987)に記載されている。
【0051】式XIX のケトンは、それ自体既知である
[例えばJ. Chem. Soc. 195, 1017 を参照されたい]ま
たは同様な方法により製造することができる。式XVIIの
化合物は、テトラヒドロフラン/水混合物などのような
溶剤中において、遷移金属塩例えば塩化銅(II)を使用
して式XVI のケトンに変換することもできる。この反応
は、好ましくは室温〜混合物の沸騰温度の温度範囲で実
施される。室温が特に好ましい。
[例えばJ. Chem. Soc. 195, 1017 を参照されたい]ま
たは同様な方法により製造することができる。式XVIIの
化合物は、テトラヒドロフラン/水混合物などのような
溶剤中において、遷移金属塩例えば塩化銅(II)を使用
して式XVI のケトンに変換することもできる。この反応
は、好ましくは室温〜混合物の沸騰温度の温度範囲で実
施される。室温が特に好ましい。
【0052】式XVの化合物は、式XVI の化合物を加水分
解することにより得られる。加水分解は、塩化メチレン
のような溶剤中そしてシュウ酸/水の存在下で実施され
る。式XVの化合物は、また、式XVIIの化合物から加水分
解により直接得ることもできる。この加水分解は、約0
〜2のpH範囲において酸、例えば塩酸の存在下で実施さ
れる。この反応は、好ましくは約0℃〜約30℃の温度
で実施される。テトラヒドロフランなどが溶剤として使
用される。
解することにより得られる。加水分解は、塩化メチレン
のような溶剤中そしてシュウ酸/水の存在下で実施され
る。式XVの化合物は、また、式XVIIの化合物から加水分
解により直接得ることもできる。この加水分解は、約0
〜2のpH範囲において酸、例えば塩酸の存在下で実施さ
れる。この反応は、好ましくは約0℃〜約30℃の温度
で実施される。テトラヒドロフランなどが溶剤として使
用される。
【0053】所望の化合物IIは、式XVの化合物を式XXの
アミドで処理することにより得られる。この反応は、
酸、例えば酢酸の存在下においてまたはモレキュラーシ
ーブの存在下例えば塩化メチレンのような不活性溶剤中
で実施される。この反応は、好ましくは室温〜反応混合
物の沸騰温度までの温度で実施される。
アミドで処理することにより得られる。この反応は、
酸、例えば酢酸の存在下においてまたはモレキュラーシ
ーブの存在下例えば塩化メチレンのような不活性溶剤中
で実施される。この反応は、好ましくは室温〜反応混合
物の沸騰温度までの温度で実施される。
【0054】所望の化合物IIは、式XIの化合物を式XXの
アミドと反応させることにより得ることもできる。この
反応は、酢酸の存在下において実施される。それは、好
ましくは反応混合物の還流温度で実施される。
アミドと反応させることにより得ることもできる。この
反応は、酢酸の存在下において実施される。それは、好
ましくは反応混合物の還流温度で実施される。
【0055】
【化14】
【0056】(式中、R4 、R6 およびR7 は、上述し
た意義を有す。)
た意義を有す。)
【0057】
【化15】
【0058】式III の化合物は、例えばエチレングリコ
ールのようなアルコール中でそして水の存在下において
式IIの化合物をアルカリ金属水酸化物、例えば水酸化カ
リウムで処理することにより得られる。この反応は、好
ましくは上昇した温度、特に約100℃〜約120℃の
温度範囲において実施される。式IIの化合物は、スキー
ムIの反応などによって得られる。
ールのようなアルコール中でそして水の存在下において
式IIの化合物をアルカリ金属水酸化物、例えば水酸化カ
リウムで処理することにより得られる。この反応は、好
ましくは上昇した温度、特に約100℃〜約120℃の
温度範囲において実施される。式IIの化合物は、スキー
ムIの反応などによって得られる。
【0059】
【化16】
【0060】出発物質として使用される式Vの化合物
は、それ自体既知の方法[例えばHeterocycles 4, 1021
(1976)参照]によってR1 、RおよびR4 が上述した
意義を有する一般式XXI の化合物から出発して製造する
ことができる。
は、それ自体既知の方法[例えばHeterocycles 4, 1021
(1976)参照]によってR1 、RおよびR4 が上述した
意義を有する一般式XXI の化合物から出発して製造する
ことができる。
【0061】R2 がメチルを表す式XXI aの化合物は、
R2 が水素を示す式XXI bの化合物から出発して臭素
化、臭素−リチウム交換およびヨウ化メチルによるアル
キル化によって製造することができる。臭素化は、好ま
しくはN−ブロモサクシンイミドのような臭素化剤を使
用して、室温でジエチルエーテルまたはテトラヒドロフ
ランのような不活性溶剤中で実施される。臭素−リチウ
ム交換は、好ましくはN,N,N′,N′−テトラメチ
ルエチレンジアミンのような錯化剤の存在下においてn
−ブチルリチウムのようなリチウム−アルキル化合物を
使用して、低温度、好ましくは−78℃で上記溶剤中で
実施され、そしてメチル化は、有利には低温度好ましく
は−50〜−20℃の温度で反応溶液にヨウ化メチルの
ようなメチル化試薬を添加することにより達成される。
R2 が水素を示す式XXI bの化合物から出発して臭素
化、臭素−リチウム交換およびヨウ化メチルによるアル
キル化によって製造することができる。臭素化は、好ま
しくはN−ブロモサクシンイミドのような臭素化剤を使
用して、室温でジエチルエーテルまたはテトラヒドロフ
ランのような不活性溶剤中で実施される。臭素−リチウ
ム交換は、好ましくはN,N,N′,N′−テトラメチ
ルエチレンジアミンのような錯化剤の存在下においてn
−ブチルリチウムのようなリチウム−アルキル化合物を
使用して、低温度、好ましくは−78℃で上記溶剤中で
実施され、そしてメチル化は、有利には低温度好ましく
は−50〜−20℃の温度で反応溶液にヨウ化メチルの
ようなメチル化試薬を添加することにより達成される。
【0062】
【化17】
【0063】R12もしくはR22が、またはR12とR22が
一緒になって、ヒドロキシにより置換されている基を表
し、そしてR3 およびR4 が上述した意義を有する式II
dの化合物は、R11もしくはR21が、またはR11とR21
が一緒になって、アルコキシ置換分を有する式IIcの化
合物をエーテル開裂に付すことによって製造することが
できる。エーテル開裂は、好ましくは低温度、好ましく
は−150℃〜室温で三臭化ホウ素のようなルイス酸を
使用して塩化メチレンのような不活性溶剤中で実施され
る。
一緒になって、ヒドロキシにより置換されている基を表
し、そしてR3 およびR4 が上述した意義を有する式II
dの化合物は、R11もしくはR21が、またはR11とR21
が一緒になって、アルコキシ置換分を有する式IIcの化
合物をエーテル開裂に付すことによって製造することが
できる。エーテル開裂は、好ましくは低温度、好ましく
は−150℃〜室温で三臭化ホウ素のようなルイス酸を
使用して塩化メチレンのような不活性溶剤中で実施され
る。
【0064】
【化18】
【0065】R13またはR23が、またはR13とR23が一
緒になって、置換分としてカーボネートまたは置換され
たカーボネートを有し、そしてR3 およびR4 が上述し
た意義を有する式IIeの化合物は、R12もしくはR
22が、またはR12とR22が一緒になって、ヒドロキシ置
換分を有する式IIdの化合物をエステル化することによ
って製造することができる。エステル化は、好ましくは
室温と溶剤の沸騰温度との間の温度、好ましくは室温で
炭酸水素ナトリウムのような塩基の存在下においてクロ
ロギ酸ベンジルまたはクロロギ酸4−ニトロベンジルの
ような反応性の炭酸誘導体を使用して、ジオキサン/水
混合物のような不活性溶剤中で実施される。
緒になって、置換分としてカーボネートまたは置換され
たカーボネートを有し、そしてR3 およびR4 が上述し
た意義を有する式IIeの化合物は、R12もしくはR
22が、またはR12とR22が一緒になって、ヒドロキシ置
換分を有する式IIdの化合物をエステル化することによ
って製造することができる。エステル化は、好ましくは
室温と溶剤の沸騰温度との間の温度、好ましくは室温で
炭酸水素ナトリウムのような塩基の存在下においてクロ
ロギ酸ベンジルまたはクロロギ酸4−ニトロベンジルの
ような反応性の炭酸誘導体を使用して、ジオキサン/水
混合物のような不活性溶剤中で実施される。
【0066】中間体として使用される式II、III 、Vお
よびVIの化合物は、新規でありそしてまた本発明の目的
の化合物である。出発物質または中間体として使用され
る残りの化合物は、それ自体既知である級の化合物に属
す。
よびVIの化合物は、新規でありそしてまた本発明の目的
の化合物である。出発物質または中間体として使用され
る残りの化合物は、それ自体既知である級の化合物に属
す。
【0067】式Iの化合物およびこれらの化合物の医薬
的に使用できる酸付加塩は、モノアミンオキシダーゼ
(MAO)阻害活性を有す。この活性に基づき、式Iの
化合物およびこれらの化合物の医薬的に使用できる酸付
加塩は、うつ病状態、認識力疾患および神経変性疾患、
例えばパーキンソン病およびアルツハイマー病の治療に
使用することができる。
的に使用できる酸付加塩は、モノアミンオキシダーゼ
(MAO)阻害活性を有す。この活性に基づき、式Iの
化合物およびこれらの化合物の医薬的に使用できる酸付
加塩は、うつ病状態、認識力疾患および神経変性疾患、
例えばパーキンソン病およびアルツハイマー病の治療に
使用することができる。
【0068】本発明の化合物のMAO阻害活性は、標準
方法を使用してin vitro試験またはex vivo 試験で測定
することができる。被験試料を、R.J. Wurtmann および
J.A.Axelrodの方法[Biochem. Pharmac. 12, 1439-41
(1963)]を基にした以下に記載する試験より試験した。
方法を使用してin vitro試験またはex vivo 試験で測定
することができる。被験試料を、R.J. Wurtmann および
J.A.Axelrodの方法[Biochem. Pharmac. 12, 1439-41
(1963)]を基にした以下に記載する試験より試験した。
【0069】試験管内試験 単離したラットの脳を、1:4(重量/容量)の比で
0.1モルリン酸カリウム緩衝液(pH7.4)中で均質
化し、この均質化物を同じ緩衝液で1:5(容量/容
量)の比にうすめそして−20℃で貯蔵した。次の組成
の混合物を温置に使用した。
0.1モルリン酸カリウム緩衝液(pH7.4)中で均質
化し、この均質化物を同じ緩衝液で1:5(容量/容
量)の比にうすめそして−20℃で貯蔵した。次の組成
の混合物を温置に使用した。
【0070】1M リン酸塩緩衝液(pH6.7)100μ
l 水中または10%水性ジメチルスルホキシド中の被験物
質の溶液100μlラットの脳均質化物20μl 、およ
び基質として14C−標識セロトニン(5−HT)または
14C−標識フェニルエチルアミン(PEA)80μl 。
上記物質の放射性濃度は、1分当り100,000崩壊
に等しくそして上記物質は2×10-4M および2×10
-5M の最終濃度で使用した。
l 水中または10%水性ジメチルスルホキシド中の被験物
質の溶液100μlラットの脳均質化物20μl 、およ
び基質として14C−標識セロトニン(5−HT)または
14C−標識フェニルエチルアミン(PEA)80μl 。
上記物質の放射性濃度は、1分当り100,000崩壊
に等しくそして上記物質は2×10-4M および2×10
-5M の最終濃度で使用した。
【0071】基質の添加に先立って37℃における予備
温置を30分行った。温置(基質の存在下における)を
同様に37℃で行い、10分持続した。反応を、2N 塩
酸200μl の添加により停止させた。
温置を30分行った。温置(基質の存在下における)を
同様に37℃で行い、10分持続した。反応を、2N 塩
酸200μl の添加により停止させた。
【0072】脱アミノ化生成物を抽出するために、5−
HTまたはPEAの何れを基質として使用するかに従
い、混合物をジエチルエーテル5mlまたはn−ヘプタン
5mlとともに10分振盪し、その後混合物を遠心分離
し、水性相をドライ−アイス浴中で凍結し、有機相を計
数ガラス管に移し、放射性濃度をβ−カウンターにより
測定した。
HTまたはPEAの何れを基質として使用するかに従
い、混合物をジエチルエーテル5mlまたはn−ヘプタン
5mlとともに10分振盪し、その後混合物を遠心分離
し、水性相をドライ−アイス浴中で凍結し、有機相を計
数ガラス管に移し、放射性濃度をβ−カウンターにより
測定した。
【0073】比較対照均質化物(被験物質が存在しな
い)に比較したMAOの活性度を、β−値を基にして得
た。IC50は、基質5−HTまたはPEAに対するMA
Oの活性度を50%減少する被験物質の濃度として定義
される。
い)に比較したMAOの活性度を、β−値を基にして得
た。IC50は、基質5−HTまたはPEAに対するMA
Oの活性度を50%減少する被験物質の濃度として定義
される。
【0074】本発明の若干の化合物のこのようにして測
定された活性度は、表1に記載したIC50値から明らか
である。
定された活性度は、表1に記載したIC50値から明らか
である。
【0075】
【表1】
【0076】
【表2】
【0077】生体外(ex vivo)試験 被験化合物を、雄の白ネズミ(Fu−SPF、100〜
140g)の脳および肝臓におけるMAO阻害について試
験した。被験化合物を、体重1kg当り100μモルの投
与量で水中の溶液または懸濁液として経口的に投与す
る。2時間後に、動物を麻酔しそして断首する。脳(小
脳なし)および肝臓の部分を切開して取出し、MAO阻
害活性を測定するために上述と同様の操作を行った。こ
こで使用した酵素の量は、脳の場合には1:20均質化
物20μl であり、肝臓の場合には1:80均質化物2
0μl である。化合物の活性度は、賦形剤で処理した比
較対照動物に対する値とβ−値の比較から測定され、比
較対照値の%で与えられる。
140g)の脳および肝臓におけるMAO阻害について試
験した。被験化合物を、体重1kg当り100μモルの投
与量で水中の溶液または懸濁液として経口的に投与す
る。2時間後に、動物を麻酔しそして断首する。脳(小
脳なし)および肝臓の部分を切開して取出し、MAO阻
害活性を測定するために上述と同様の操作を行った。こ
こで使用した酵素の量は、脳の場合には1:20均質化
物20μl であり、肝臓の場合には1:80均質化物2
0μl である。化合物の活性度は、賦形剤で処理した比
較対照動物に対する値とβ−値の比較から測定され、比
較対照値の%で与えられる。
【0078】本発明の若干の化合物のこのようにして測
定された活性度は、表2に記載した値から明らかであ
る。
定された活性度は、表2に記載した値から明らかであ
る。
【0079】
【表3】
【0080】溶解したまたは懸濁した化合物の種々な投
与量をマウスに経口的に投与することによって、本発明
の化合物の毒性を試験した。1投与量当り一匹のマウス
を使用した。約1.5〜10の濃度の投与量範囲がカバ
ーされるように、投与量を段階的に半減させた。この予
備毒性試験の結果を、2投与量の形態で再現し、表3に
示した。
与量をマウスに経口的に投与することによって、本発明
の化合物の毒性を試験した。1投与量当り一匹のマウス
を使用した。約1.5〜10の濃度の投与量範囲がカバ
ーされるように、投与量を段階的に半減させた。この予
備毒性試験の結果を、2投与量の形態で再現し、表3に
示した。
【0081】
【表4】
【0082】高投与量(LLD=もっと低い致死投与
量)は24時間以内に死亡し、低投与量(HTD=もっ
とも高い許容投与量)は生存した。(経口的に投与した
体重1kg当りのmgでの投与量データ)。
量)は24時間以内に死亡し、低投与量(HTD=もっ
とも高い許容投与量)は生存した。(経口的に投与した
体重1kg当りのmgでの投与量データ)。
【0083】
【表5】
【0084】式Iの化合物および式Iの化合物の医薬的
に許容し得る酸付加塩は、例えば医薬製剤の形態で医薬
として使用することができる。医薬製剤は、例えば錠
剤、被覆錠剤、糖衣錠、硬質および軟質ゼラチンカプセ
ル、溶液、乳濁液または懸濁液の形態で経口的に投与す
ることができる。しかしながら、投与は、例えば坐剤の
形態で直腸的にまたは例えば注射溶液の形態で非経口的
に行うこともできる。
に許容し得る酸付加塩は、例えば医薬製剤の形態で医薬
として使用することができる。医薬製剤は、例えば錠
剤、被覆錠剤、糖衣錠、硬質および軟質ゼラチンカプセ
ル、溶液、乳濁液または懸濁液の形態で経口的に投与す
ることができる。しかしながら、投与は、例えば坐剤の
形態で直腸的にまたは例えば注射溶液の形態で非経口的
に行うこともできる。
【0085】医薬製剤の製造に当っては、本発明の生成
物を医薬的に不活性な無機または有機担体と一緒に加工
することができる。例えば、ラクトース、コーン・スタ
ーチまたはその誘導体、タルク、ステアリン酸またはそ
の塩などを、錠剤、被覆錠剤、糖衣錠および硬質ゼラチ
ンカプセルに対するこのような担体として使用すること
ができる。軟質ゼラチンカプセルに対する適当な担体
は、例えば植物油、ワックス、脂肪、半−固体および液
体のポリオールなどである。しかしながら、活性物質の
性質によって、軟質ゼラチンカプセルの場合において担
体は通常必要でない。溶液およびシロップの製造に対す
る適当な担体は、例えば水、ポリオール、サッカロー
ズ、転化糖、グルコースなどである。注射用溶液に対す
る適当な担体は、例えば水、アルコール、ポリオール、
グリセロール、植物油などである。坐剤に対する適当な
担体は、例えば天然または硬化油、ワックス、脂肪、半
−固体または液体のポリオールなどである。
物を医薬的に不活性な無機または有機担体と一緒に加工
することができる。例えば、ラクトース、コーン・スタ
ーチまたはその誘導体、タルク、ステアリン酸またはそ
の塩などを、錠剤、被覆錠剤、糖衣錠および硬質ゼラチ
ンカプセルに対するこのような担体として使用すること
ができる。軟質ゼラチンカプセルに対する適当な担体
は、例えば植物油、ワックス、脂肪、半−固体および液
体のポリオールなどである。しかしながら、活性物質の
性質によって、軟質ゼラチンカプセルの場合において担
体は通常必要でない。溶液およびシロップの製造に対す
る適当な担体は、例えば水、ポリオール、サッカロー
ズ、転化糖、グルコースなどである。注射用溶液に対す
る適当な担体は、例えば水、アルコール、ポリオール、
グリセロール、植物油などである。坐剤に対する適当な
担体は、例えば天然または硬化油、ワックス、脂肪、半
−固体または液体のポリオールなどである。
【0086】医薬的製剤は、また、防腐剤、可溶化剤、
安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味剤、着色剤、風味料、滲
透圧を変化させる塩、緩衝剤、被覆剤または酸化防止剤
を含有することもできる。医薬製剤は、また、他の治療
的に価値ある物質を含有することもできる。本発明の生
成物および治療的に不活性な担体を含有する医薬、なら
びに、本発明の生成物および必要に応じて1種または2
種以上の他の治療的に価値ある物質を生薬投与形態にす
ることからなる医薬の製造方法も、また、本発明の目的
である。
安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味剤、着色剤、風味料、滲
透圧を変化させる塩、緩衝剤、被覆剤または酸化防止剤
を含有することもできる。医薬製剤は、また、他の治療
的に価値ある物質を含有することもできる。本発明の生
成物および治療的に不活性な担体を含有する医薬、なら
びに、本発明の生成物および必要に応じて1種または2
種以上の他の治療的に価値ある物質を生薬投与形態にす
ることからなる医薬の製造方法も、また、本発明の目的
である。
【0087】本発明によれば、一般式Iの化合物ならび
にこれらの化合物の医薬的に許容し得る酸付加塩は、う
つ病状態、認識力疾患および神経変性疾患例えばパーキ
ンソン病およびアルツハイマー病の制御または予防に使
用することができる。投与量は、広い範囲内で変化させ
ることができそして勿論それぞれの特定の場合における
個々の必要条件に適合させる。経口的投与の場合におい
ては、1日当りの投与量は、式Iの化合物約50〜50
0mgの範囲にある。しかしながら、上限は、上述した範
囲を超えることもできる。
にこれらの化合物の医薬的に許容し得る酸付加塩は、う
つ病状態、認識力疾患および神経変性疾患例えばパーキ
ンソン病およびアルツハイマー病の制御または予防に使
用することができる。投与量は、広い範囲内で変化させ
ることができそして勿論それぞれの特定の場合における
個々の必要条件に適合させる。経口的投与の場合におい
ては、1日当りの投与量は、式Iの化合物約50〜50
0mgの範囲にある。しかしながら、上限は、上述した範
囲を超えることもできる。
【0088】
【実施例】以下の例は、本発明をより詳細に説明するた
めに示すものである。しかしながら、これらの例は何れ
の点においても本発明の範囲を限定するものではない。 例1 a)2−(2−ブロモエチル)−1,3−ジオキソラン
40mlを無水(absolute)テトラヒドロフラン1500ml
中の塩化マグネシウム44.9gから調製したRieke マ
グネシウム懸濁液にアルゴン雰囲気下に撹拌しながら3
0℃までの温度で15分にわたり滴下した。この懸濁液
を室温で15分間撹拌し、0℃まで冷却し、臭化第一銅
43.5gを加え、5℃で15分間撹拌した。−70℃
まで冷却した後、3−クロロベンゾイルクロライド33
mlを10分間にわたり滴下した。この反応混合物を−7
0℃で15分間、室温で2時間撹拌した後、最高20℃
までに冷却しながら飽和塩化アンモニウム水溶液100
0mlで加水分解した。反応混合物に500mlの水を加
え、酢酸エチル1000mlで抽出した。有機抽出層を合
せ、飽和食塩水1000mlで洗浄し、硫酸マグネシウム
で乾燥し、溶媒を留去した。油状物59.2gを、シリ
カゲル1500g、溶離剤として酢酸エチル/ヘキサン
(1:3)によるクロマトグラフィに付した。黄色油状
物として3’−クロロ−3−(1,3−ジオキソラン−
2−イル)プロピオフェノン20.2g(34%)を得
た。
めに示すものである。しかしながら、これらの例は何れ
の点においても本発明の範囲を限定するものではない。 例1 a)2−(2−ブロモエチル)−1,3−ジオキソラン
40mlを無水(absolute)テトラヒドロフラン1500ml
中の塩化マグネシウム44.9gから調製したRieke マ
グネシウム懸濁液にアルゴン雰囲気下に撹拌しながら3
0℃までの温度で15分にわたり滴下した。この懸濁液
を室温で15分間撹拌し、0℃まで冷却し、臭化第一銅
43.5gを加え、5℃で15分間撹拌した。−70℃
まで冷却した後、3−クロロベンゾイルクロライド33
mlを10分間にわたり滴下した。この反応混合物を−7
0℃で15分間、室温で2時間撹拌した後、最高20℃
までに冷却しながら飽和塩化アンモニウム水溶液100
0mlで加水分解した。反応混合物に500mlの水を加
え、酢酸エチル1000mlで抽出した。有機抽出層を合
せ、飽和食塩水1000mlで洗浄し、硫酸マグネシウム
で乾燥し、溶媒を留去した。油状物59.2gを、シリ
カゲル1500g、溶離剤として酢酸エチル/ヘキサン
(1:3)によるクロマトグラフィに付した。黄色油状
物として3’−クロロ−3−(1,3−ジオキソラン−
2−イル)プロピオフェノン20.2g(34%)を得
た。
【0089】b)3’−クロロ−3−(1,3−ジオキ
ソラン−2−イル)プロピオフェノン10.0gをテト
ラヒドロフラン90mlに溶解し、アルゴン雰囲気下に撹
拌しながら室温で2N 塩酸180mlで処理し、さらに室
温で一夜撹拌した。反応混合物を塩化メチレン200ml
で一回、それぞれ100mlで二回抽出した。有機層を合
せ、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣
の黄色油状物8.2gをさらに精製せずに酢酸エチル2
0mlに溶解し、N−アセチルエチレンジアミン8.5g
を酢酸50mlに溶解した溶液にアルゴン雰囲気下に撹拌
しながら加えた。反応混合物を室温で2時間30分撹拌
し、次いで酢酸を真空下に留去した。残渣をメチレンク
ロライド200mlにとり、飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液100mと2N 水酸化ナトリウム水溶液60mlの混合
溶液で洗浄した。水層を塩化メチレンそれぞれ100ml
で三回逆抽出した。有機層を合せ、硫酸マグネシウムで
乾燥し、溶媒を留去した。残渣の褐色油状物10.2g
を、シリカゲル500g、溶離剤として酢酸エチル/ヘ
キサン(2:1)によるクロマトグラフィに付した。黄
褐色の油状物としてN−[2−[2−(m−クロロフェ
ニル)ピロール−1−イル]エチル]アセトアミド3.
5g(32%)を得た。MS:m/e=262(M
+ )。
ソラン−2−イル)プロピオフェノン10.0gをテト
ラヒドロフラン90mlに溶解し、アルゴン雰囲気下に撹
拌しながら室温で2N 塩酸180mlで処理し、さらに室
温で一夜撹拌した。反応混合物を塩化メチレン200ml
で一回、それぞれ100mlで二回抽出した。有機層を合
せ、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣
の黄色油状物8.2gをさらに精製せずに酢酸エチル2
0mlに溶解し、N−アセチルエチレンジアミン8.5g
を酢酸50mlに溶解した溶液にアルゴン雰囲気下に撹拌
しながら加えた。反応混合物を室温で2時間30分撹拌
し、次いで酢酸を真空下に留去した。残渣をメチレンク
ロライド200mlにとり、飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液100mと2N 水酸化ナトリウム水溶液60mlの混合
溶液で洗浄した。水層を塩化メチレンそれぞれ100ml
で三回逆抽出した。有機層を合せ、硫酸マグネシウムで
乾燥し、溶媒を留去した。残渣の褐色油状物10.2g
を、シリカゲル500g、溶離剤として酢酸エチル/ヘ
キサン(2:1)によるクロマトグラフィに付した。黄
褐色の油状物としてN−[2−[2−(m−クロロフェ
ニル)ピロール−1−イル]エチル]アセトアミド3.
5g(32%)を得た。MS:m/e=262(M
+ )。
【0090】c)N−[2−[2−(m−クロロフェニ
ル)ピロール−1−イル]エチル]アセトアミド3.5
gとオキシ塩化リン15mlとをアルゴン雰囲気下に撹拌
しながら1時間煮沸した。反応混合物を0℃で2N 水酸
化ナトリウム水溶液100mlと28%水酸化ナトリウム
水溶液50mlとで加水分解し、水1000mlで希釈し、
ジエチルエーテル(1×200ml、2×100ml)で抽
出した。有機層を合せ、水100mlで洗浄し、硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。粗生成物3gの1
gを25倍量のエタノールに溶解し、1.1当量の飽和
フマール酸エタノール溶液で処理した。酢酸エチル30
mlを添加し、結晶として6−(m−クロロフェニル)−
3,4−ジヒドロ−1−メチルピロロ[1,2−a]ピ
ラジン フマレート(1:1)1.2g(75%)を得
た。m.pt.:158−160℃(分解)。
ル)ピロール−1−イル]エチル]アセトアミド3.5
gとオキシ塩化リン15mlとをアルゴン雰囲気下に撹拌
しながら1時間煮沸した。反応混合物を0℃で2N 水酸
化ナトリウム水溶液100mlと28%水酸化ナトリウム
水溶液50mlとで加水分解し、水1000mlで希釈し、
ジエチルエーテル(1×200ml、2×100ml)で抽
出した。有機層を合せ、水100mlで洗浄し、硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。粗生成物3gの1
gを25倍量のエタノールに溶解し、1.1当量の飽和
フマール酸エタノール溶液で処理した。酢酸エチル30
mlを添加し、結晶として6−(m−クロロフェニル)−
3,4−ジヒドロ−1−メチルピロロ[1,2−a]ピ
ラジン フマレート(1:1)1.2g(75%)を得
た。m.pt.:158−160℃(分解)。
【0091】例2 a)2−(2−ブロモエチル)−1,3−ジオキソラン
40mlを無水テトラヒドロフラン1500ml中の塩化マ
グネシウム45.0gから調製したRieke マグネシウム
懸濁液にアルゴン雰囲気下に撹拌しながら30℃までの
温度で15分間にわたり滴下した。この懸濁液を室温で
15分間撹拌し、0℃まで冷却し、臭化第一銅43.5
gを加え、5℃で15分間撹拌した。−70℃まで冷却
したのち、4−クロロベンゾイルクロライド33mlを1
0分間にわたり滴下した。反応混合物を−70℃で15
分間、室温で2時間撹拌した後、最高20℃までに冷却
しながら飽和塩化アンモニウム水溶液1000mlで加水
分解した。反応混合物に500mlの水を加え、それぞれ
酢酸エチル1000mlで三回抽出した。有機抽出層を合
せ、飽和食塩水1000mlで洗浄し、硫酸マグネシウム
で乾燥し、溶媒を留去した。残渣63.0gを、シリカ
ゲル2000g、溶離剤として酢酸エチル/ヘキサン
(1:1)によるクロマトグラフィに付した。黄色無定
形固体として4’−クロロ−3−(1,3−ジオキソラ
ン−2−イル)プロピオフェノン36.5g(59%)
を得た。
40mlを無水テトラヒドロフラン1500ml中の塩化マ
グネシウム45.0gから調製したRieke マグネシウム
懸濁液にアルゴン雰囲気下に撹拌しながら30℃までの
温度で15分間にわたり滴下した。この懸濁液を室温で
15分間撹拌し、0℃まで冷却し、臭化第一銅43.5
gを加え、5℃で15分間撹拌した。−70℃まで冷却
したのち、4−クロロベンゾイルクロライド33mlを1
0分間にわたり滴下した。反応混合物を−70℃で15
分間、室温で2時間撹拌した後、最高20℃までに冷却
しながら飽和塩化アンモニウム水溶液1000mlで加水
分解した。反応混合物に500mlの水を加え、それぞれ
酢酸エチル1000mlで三回抽出した。有機抽出層を合
せ、飽和食塩水1000mlで洗浄し、硫酸マグネシウム
で乾燥し、溶媒を留去した。残渣63.0gを、シリカ
ゲル2000g、溶離剤として酢酸エチル/ヘキサン
(1:1)によるクロマトグラフィに付した。黄色無定
形固体として4’−クロロ−3−(1,3−ジオキソラ
ン−2−イル)プロピオフェノン36.5g(59%)
を得た。
【0092】b)4’−クロロ−3−(1,3−ジオキ
ソラン−2−イル)プロピオフェノン10.0gをテト
ラヒドロフラン100mlに溶解し、アルゴン雰囲気下に
撹拌しながら室温で2N 塩酸180mlで処理し、さらに
室温で5時間撹拌した。この反応混合物を塩化メチレン
250mlで一回、それぞれ100mlで二回抽出した。こ
の有機層を合せ、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留
去した。残渣の褐色油状物8.1gをさらに精製せずに
酢酸エチル30mlに溶解し、N−アセチルエチレンジア
ミン10.0gを酢酸60mlに溶解した溶液にアルゴン
雰囲気下に撹拌しながら加えた。反応混合物を室温で3
時間撹拌し、次いで酢酸を真空下に留去した。残渣を塩
化メチレン150mlにとり、飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液100mと2N水酸化ナトリウム水溶液200mlとの
混合溶液で洗浄した。水層を塩化メチレンそれぞれ10
0mlで三回逆抽出した。有機層を合せ、硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣の褐色無定形物質
9.5gを、シリカゲル500g、溶離剤として酢酸エ
チル/ヘキサン(2:1)によるクロマトグラフィに付
した。褐色油状物としてN−[2−[2−(p−クロロ
フェニル)ピロール−1−イル]エチル]アセトアミド
2.2g(32%)を得た。MS:m/e=262(M
+ )。
ソラン−2−イル)プロピオフェノン10.0gをテト
ラヒドロフラン100mlに溶解し、アルゴン雰囲気下に
撹拌しながら室温で2N 塩酸180mlで処理し、さらに
室温で5時間撹拌した。この反応混合物を塩化メチレン
250mlで一回、それぞれ100mlで二回抽出した。こ
の有機層を合せ、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留
去した。残渣の褐色油状物8.1gをさらに精製せずに
酢酸エチル30mlに溶解し、N−アセチルエチレンジア
ミン10.0gを酢酸60mlに溶解した溶液にアルゴン
雰囲気下に撹拌しながら加えた。反応混合物を室温で3
時間撹拌し、次いで酢酸を真空下に留去した。残渣を塩
化メチレン150mlにとり、飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液100mと2N水酸化ナトリウム水溶液200mlとの
混合溶液で洗浄した。水層を塩化メチレンそれぞれ10
0mlで三回逆抽出した。有機層を合せ、硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣の褐色無定形物質
9.5gを、シリカゲル500g、溶離剤として酢酸エ
チル/ヘキサン(2:1)によるクロマトグラフィに付
した。褐色油状物としてN−[2−[2−(p−クロロ
フェニル)ピロール−1−イル]エチル]アセトアミド
2.2g(32%)を得た。MS:m/e=262(M
+ )。
【0093】c)N−[2−[2−(p−クロロフェニ
ル)ピロール−1−イル]エチル]アセトアミド2.2
gとオキシ塩化リン10mlとをアルゴン雰囲気下に撹拌
しながら45分間煮沸した。反応混合物を0℃で2N 水
酸化ナトリウム水溶液300mlで加水分解し、水500
mlで希釈し、塩化メチレンそれぞれ100mlで三回抽出
した。有機層を合せ、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒
を留去した。粗生成物1.9gの0.9gを30倍量の
エタノールに溶解し、1.1当量の飽和フマール酸エタ
ノール溶液で処理した。酢酸エチル25mlを加え、結晶
として6−(p−クロロフェニル)3,4−ジヒドロ−
1−メチルピロロ[1,2−a]ピラジンフマレート
(1:1)0.9g(64%)を得た。m.pt.:1
87−189℃(分解)。
ル)ピロール−1−イル]エチル]アセトアミド2.2
gとオキシ塩化リン10mlとをアルゴン雰囲気下に撹拌
しながら45分間煮沸した。反応混合物を0℃で2N 水
酸化ナトリウム水溶液300mlで加水分解し、水500
mlで希釈し、塩化メチレンそれぞれ100mlで三回抽出
した。有機層を合せ、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒
を留去した。粗生成物1.9gの0.9gを30倍量の
エタノールに溶解し、1.1当量の飽和フマール酸エタ
ノール溶液で処理した。酢酸エチル25mlを加え、結晶
として6−(p−クロロフェニル)3,4−ジヒドロ−
1−メチルピロロ[1,2−a]ピラジンフマレート
(1:1)0.9g(64%)を得た。m.pt.:1
87−189℃(分解)。
【0094】例3 a)2−(2−ブロモエチル)−1,3−ジオキソラン
45mlを無水テトラヒドロフラン1300ml中の塩化マ
グネシウム51.2gから調製したRieke マグネシウム
懸濁液にアルゴン雰囲気下に撹拌しながら30℃までの
温度で15分にわたり滴下した。この懸濁液を室温で1
5分間撹拌し、0℃まで冷却し、臭化銅(I)49.6
gを加え、5℃で15分間撹拌した。−70℃まで冷却
した後、p−アニソイルクロライド50.0gを無水テ
トラヒドロフラン150mlに溶解した溶液を20分間に
わたり滴下した。反応混合物を−70℃で30分間、室
温で2時間撹拌した後、最高30℃までに冷却、撹拌し
ながら飽和塩化アンモニウム水溶液800mlで加水分解
した。反応混合物に500mlの水を加え、酢酸エチル7
00mlで三回抽出した。有機抽出層を合せ、飽和食塩水
1000mlで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒
を留去した。黒褐色油状物82.4gを、シリカゲル2
000g、溶離剤として酢酸エチル/ヘキサン(1:
1)によるクロマトグラフィに付した。黄橙色油状物と
して3−(1,3−ジオキソラン−2−イル)−4’−
メトキシプロピオフェノン48.8g(71%)を得
た。
45mlを無水テトラヒドロフラン1300ml中の塩化マ
グネシウム51.2gから調製したRieke マグネシウム
懸濁液にアルゴン雰囲気下に撹拌しながら30℃までの
温度で15分にわたり滴下した。この懸濁液を室温で1
5分間撹拌し、0℃まで冷却し、臭化銅(I)49.6
gを加え、5℃で15分間撹拌した。−70℃まで冷却
した後、p−アニソイルクロライド50.0gを無水テ
トラヒドロフラン150mlに溶解した溶液を20分間に
わたり滴下した。反応混合物を−70℃で30分間、室
温で2時間撹拌した後、最高30℃までに冷却、撹拌し
ながら飽和塩化アンモニウム水溶液800mlで加水分解
した。反応混合物に500mlの水を加え、酢酸エチル7
00mlで三回抽出した。有機抽出層を合せ、飽和食塩水
1000mlで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒
を留去した。黒褐色油状物82.4gを、シリカゲル2
000g、溶離剤として酢酸エチル/ヘキサン(1:
1)によるクロマトグラフィに付した。黄橙色油状物と
して3−(1,3−ジオキソラン−2−イル)−4’−
メトキシプロピオフェノン48.8g(71%)を得
た。
【0095】b)3−(1,3−ジオキソラン−2−イ
ル)−4’−メトキシプロピオフェノン38.8gをテ
トラヒドロフラン100mlに溶解し、アルゴン雰囲気中
に撹拌しながらN−アセチルエチレンジアミン33.5
gを酢酸500mlに溶解した溶液に加えた。この反応混
合物を一夜加熱還流し、次いで溶媒を留去した。残渣を
メチレンクロライド500mlにとり、飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液200mと2N水酸化ナトリウム水溶液40
0mlの混合溶液で洗浄した。水層を塩化メチレンそれぞ
れ100mlで三回抽出した。有機層を合せ、硫酸マグネ
シウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣の褐色油状物4
9.6gを、シリカゲル500g、溶離剤として酢酸エ
チルによるクロマトグラフィに付した。黄褐色の油状物
としてN−[2−[2−(p−メトキシフェニル)ピロ
ール−1−イル]エチル]アセトアミド27.8g(6
6%)を得た。MS:m/e=258(M+ )。
ル)−4’−メトキシプロピオフェノン38.8gをテ
トラヒドロフラン100mlに溶解し、アルゴン雰囲気中
に撹拌しながらN−アセチルエチレンジアミン33.5
gを酢酸500mlに溶解した溶液に加えた。この反応混
合物を一夜加熱還流し、次いで溶媒を留去した。残渣を
メチレンクロライド500mlにとり、飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液200mと2N水酸化ナトリウム水溶液40
0mlの混合溶液で洗浄した。水層を塩化メチレンそれぞ
れ100mlで三回抽出した。有機層を合せ、硫酸マグネ
シウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣の褐色油状物4
9.6gを、シリカゲル500g、溶離剤として酢酸エ
チルによるクロマトグラフィに付した。黄褐色の油状物
としてN−[2−[2−(p−メトキシフェニル)ピロ
ール−1−イル]エチル]アセトアミド27.8g(6
6%)を得た。MS:m/e=258(M+ )。
【0096】c)N−[2−[2−(p−メトキシフェ
ニル)ピロール−1−イル]エチル]アセトアミド2.
1gとオキシ塩化リン10mlとをアルゴン雰囲気下に撹
拌しながら30分間煮沸した。反応混合物を0℃で2N
水酸化ナトリウム水溶液100mlと28%水酸化ナトリ
ウム水溶液50mlとで加水分解し、水600mlで希釈
し、塩化メチレンそれぞれ100mlで三回抽出した。有
機層を合せ、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去し
た。粗生成物2.0gの1.0gを40倍量のエタノー
ルに溶解し、1.1当量の飽和フマール酸エタノール溶
液で処理した。3,4−ジヒドロ−6−(p−メトキシ
フェニル)−1−メチルピロロ[1,2−a]ピラジン
フマレート(1:1)0.6g(42%)を得た。
m.pt.:167−169℃(分解)。
ニル)ピロール−1−イル]エチル]アセトアミド2.
1gとオキシ塩化リン10mlとをアルゴン雰囲気下に撹
拌しながら30分間煮沸した。反応混合物を0℃で2N
水酸化ナトリウム水溶液100mlと28%水酸化ナトリ
ウム水溶液50mlとで加水分解し、水600mlで希釈
し、塩化メチレンそれぞれ100mlで三回抽出した。有
機層を合せ、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去し
た。粗生成物2.0gの1.0gを40倍量のエタノー
ルに溶解し、1.1当量の飽和フマール酸エタノール溶
液で処理した。3,4−ジヒドロ−6−(p−メトキシ
フェニル)−1−メチルピロロ[1,2−a]ピラジン
フマレート(1:1)0.6g(42%)を得た。
m.pt.:167−169℃(分解)。
【0097】例4 a)3−(1,3−ジオキソラン−2−イル)−4’−
(トリフルオロメチル)プロピオフェノン6.4gをN
−アセチルエチレンジアミン4.8gを酢酸70mlに溶
解した溶液にアルゴン雰囲気下に撹拌しながら加えた。
この反応混合物を一夜還流し、次いで酢酸を真空下に留
去した。残渣を塩化メチレン200mlに溶解し、飽和炭
酸水素ナトリウム水溶液100mlと2N水酸化ナトリウム
水溶液70mlの混合溶液で洗浄した。水層を塩化メチレ
ンそれぞれ100mlで二回逆抽出した。有機層を合せ、
硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣の黄
褐色固体9.4gを、シリカゲル500g、溶離剤とし
て酢酸エチルによるクロマトグラフィに付した。黄色無
定形固体としてN−[2−[2−[4−(トリフルオロ
メチル)フェニル]ピロール−1−イル]エチル]アセ
トアミド5.4g(78%)を得た。MS:m/e=2
96(M+ )。
(トリフルオロメチル)プロピオフェノン6.4gをN
−アセチルエチレンジアミン4.8gを酢酸70mlに溶
解した溶液にアルゴン雰囲気下に撹拌しながら加えた。
この反応混合物を一夜還流し、次いで酢酸を真空下に留
去した。残渣を塩化メチレン200mlに溶解し、飽和炭
酸水素ナトリウム水溶液100mlと2N水酸化ナトリウム
水溶液70mlの混合溶液で洗浄した。水層を塩化メチレ
ンそれぞれ100mlで二回逆抽出した。有機層を合せ、
硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣の黄
褐色固体9.4gを、シリカゲル500g、溶離剤とし
て酢酸エチルによるクロマトグラフィに付した。黄色無
定形固体としてN−[2−[2−[4−(トリフルオロ
メチル)フェニル]ピロール−1−イル]エチル]アセ
トアミド5.4g(78%)を得た。MS:m/e=2
96(M+ )。
【0098】b)N−[2−[2−[4−(トリフルオ
ロメチル)フェニル]−ピロール−1−イル]エチル]
アセトアミド5.4gとオキシ塩化リン25mlとをアル
ゴン雰囲気下に撹拌しながら1時間間煮沸した。反応混
合物を0℃で2N 水酸化ナトリウム水溶液100mlと2
8%水酸化ナトリウム水溶液150mlとで加水分解し、
水500mlで希釈し、塩化メチレン(1×300ml、2
×100ml)で抽出した。有機層を合せ、硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、溶媒を留去した。粗生成物5.0gの
2.5gを30倍量のエタノールに溶解し、1.1当量
の飽和フマール酸エタノール溶液で処理した。3,4−
ジヒドロ−1−メチル−6−[4−(トリフルオロメチ
ル)フェニル)]ピロロ[1,2−a]ピラジン フマ
レート(1:1)2.7g(76%)を得た。m.p
t.:165−167℃(分解)。
ロメチル)フェニル]−ピロール−1−イル]エチル]
アセトアミド5.4gとオキシ塩化リン25mlとをアル
ゴン雰囲気下に撹拌しながら1時間間煮沸した。反応混
合物を0℃で2N 水酸化ナトリウム水溶液100mlと2
8%水酸化ナトリウム水溶液150mlとで加水分解し、
水500mlで希釈し、塩化メチレン(1×300ml、2
×100ml)で抽出した。有機層を合せ、硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、溶媒を留去した。粗生成物5.0gの
2.5gを30倍量のエタノールに溶解し、1.1当量
の飽和フマール酸エタノール溶液で処理した。3,4−
ジヒドロ−1−メチル−6−[4−(トリフルオロメチ
ル)フェニル)]ピロロ[1,2−a]ピラジン フマ
レート(1:1)2.7g(76%)を得た。m.p
t.:165−167℃(分解)。
【0099】例5 a)2−(2−ブロモエチル)−1,3−ジオキソラン
32.7mlを無水テトラヒドロフラン1200ml中の塩
化マグネシウム37.5gから調製したRiekeマグネシ
ウム懸濁液にアルゴン雰囲気下に撹拌しながら30℃ま
での温度で15分にわたり滴下した。この懸濁液を室温
で15分間撹拌し、0℃まで冷却し、臭化銅(I)3
6.4gを加え、5℃で15分間撹拌した。−70℃ま
で冷却したのち、3,4−ジクロロベンゾイルクロライ
ド45.0gを無水テトラヒドロフラン100mlに溶解
した溶液を20分間にわたり滴下した。反応混合物を−
70℃で30分間、室温で2時間撹拌した後、最高20
℃までに冷却、撹拌しながら飽和塩化アンモニウム水溶
液800mlで加水分解した。反応混合物に500mlの水
を加え、酢酸エチル(1×800ml、2×500ml)で
三回抽出した。有機抽出層を合せ、飽和食塩水1000
mlで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去し
た。褐色油状物65.0gを、シリカゲル1500g、
溶離剤として酢酸エチル/ヘキサン(1:3)によるク
ロマトグラフィに付した。黄橙色油状物として3´,4
´−ジクロロ−3−(1,3−ジオキソラン−2−イ
ル)プロピオフェノン30.4g(51%)を得た。
32.7mlを無水テトラヒドロフラン1200ml中の塩
化マグネシウム37.5gから調製したRiekeマグネシ
ウム懸濁液にアルゴン雰囲気下に撹拌しながら30℃ま
での温度で15分にわたり滴下した。この懸濁液を室温
で15分間撹拌し、0℃まで冷却し、臭化銅(I)3
6.4gを加え、5℃で15分間撹拌した。−70℃ま
で冷却したのち、3,4−ジクロロベンゾイルクロライ
ド45.0gを無水テトラヒドロフラン100mlに溶解
した溶液を20分間にわたり滴下した。反応混合物を−
70℃で30分間、室温で2時間撹拌した後、最高20
℃までに冷却、撹拌しながら飽和塩化アンモニウム水溶
液800mlで加水分解した。反応混合物に500mlの水
を加え、酢酸エチル(1×800ml、2×500ml)で
三回抽出した。有機抽出層を合せ、飽和食塩水1000
mlで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去し
た。褐色油状物65.0gを、シリカゲル1500g、
溶離剤として酢酸エチル/ヘキサン(1:3)によるク
ロマトグラフィに付した。黄橙色油状物として3´,4
´−ジクロロ−3−(1,3−ジオキソラン−2−イ
ル)プロピオフェノン30.4g(51%)を得た。
【0100】b)3´,4´−ジクロロ−3−(1,3
−ジオキソラン−2−イル)プロピオフェノン10.0
gを酢酸20mlに溶解し、N−アセチルエチレンジアミ
ン7.4gを酢酸80mlに溶解した溶液にアルゴン雰囲
気下に撹拌しながら加えた。この反応混合物を一夜加熱
還流し、真空下で溶媒を留去した。残渣を塩化メチレン
200mlにとり、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液100
mlと2N水酸化ナトリウム水溶液100mlの混合溶液で洗
浄した。水層を塩化メチレンそれぞれ100mlで三回逆
抽出した。有機層を合せ、硫酸マグネシウムで乾燥し、
溶媒を留去した。残渣の黒褐色油状物12.5gを、シ
リカゲル500g、溶離剤として酢酸エチルによるクロ
マトグラフィに付した。黄褐色の油状物としてN−[2
−[2−(3,4−ジクロロフェニル)ピロール−1−
イル]エチル]アセトアミド9.1g(84%)を得
た。MS:m/e=296,298,300(9:6:
1,M+ )。
−ジオキソラン−2−イル)プロピオフェノン10.0
gを酢酸20mlに溶解し、N−アセチルエチレンジアミ
ン7.4gを酢酸80mlに溶解した溶液にアルゴン雰囲
気下に撹拌しながら加えた。この反応混合物を一夜加熱
還流し、真空下で溶媒を留去した。残渣を塩化メチレン
200mlにとり、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液100
mlと2N水酸化ナトリウム水溶液100mlの混合溶液で洗
浄した。水層を塩化メチレンそれぞれ100mlで三回逆
抽出した。有機層を合せ、硫酸マグネシウムで乾燥し、
溶媒を留去した。残渣の黒褐色油状物12.5gを、シ
リカゲル500g、溶離剤として酢酸エチルによるクロ
マトグラフィに付した。黄褐色の油状物としてN−[2
−[2−(3,4−ジクロロフェニル)ピロール−1−
イル]エチル]アセトアミド9.1g(84%)を得
た。MS:m/e=296,298,300(9:6:
1,M+ )。
【0101】c)N−[2−[2−(3,4−ジクロロ
フェニル)ピロール−1−イル]エチル]アセトアミド
4.6gとオキシ塩化リン25mlとをアルゴン雰囲気下
に撹拌しながら1時間煮沸した。反応混合物を0℃で2
N 水酸化ナトリウム水溶液70mlと28%水酸化ナトリ
ウム水溶液120mlとで加水分解し、水1400mlで希
釈し、塩化メチレン(1×500ml、2×250ml)で
抽出した。有機層を合せ、硫酸マグネシウムで乾燥し、
溶媒を留去した。粗生成物3.8gの2.0gを20倍
量のエタノールに溶解し、1.1当量の飽和フマール酸
エタノール溶液で処理した。6−(3,4−ジクロロフ
ェニル)−3,4−ジヒドロ−1−メチルピロロ[1,
2−a]ピラジン フマレート(1:1)2.1g(6
5%)を得た。m.pt.:193−195℃(分
解)。
フェニル)ピロール−1−イル]エチル]アセトアミド
4.6gとオキシ塩化リン25mlとをアルゴン雰囲気下
に撹拌しながら1時間煮沸した。反応混合物を0℃で2
N 水酸化ナトリウム水溶液70mlと28%水酸化ナトリ
ウム水溶液120mlとで加水分解し、水1400mlで希
釈し、塩化メチレン(1×500ml、2×250ml)で
抽出した。有機層を合せ、硫酸マグネシウムで乾燥し、
溶媒を留去した。粗生成物3.8gの2.0gを20倍
量のエタノールに溶解し、1.1当量の飽和フマール酸
エタノール溶液で処理した。6−(3,4−ジクロロフ
ェニル)−3,4−ジヒドロ−1−メチルピロロ[1,
2−a]ピラジン フマレート(1:1)2.1g(6
5%)を得た。m.pt.:193−195℃(分
解)。
【0102】例6 a)2−(2−ブロモエチル)−1,3−ジオキソラン
44.3mlを無水テトラヒドロフラン1600ml中の塩
化マグネシウム50.8gから調製したRiekeマグネシ
ウム懸濁液にアルゴン雰囲気下に撹拌しながら30℃ま
での温度で15分にわたり滴下した。この懸濁液を室温
で15分間撹拌し、0℃まで冷却し、臭化銅(I)4
9.3gを加え、0℃で15分間撹拌した。−70℃ま
で冷却したのち、p−トルオイルクロライド38.5ml
を20分間にわたり滴下した。反応混合物を−70℃で
30分間、室温で2時間撹拌した後、最高20℃までに
冷却、撹拌しながら飽和塩化アンモニウム水溶液100
0mlで加水分解した。反応混合物に500mlの水を加
え、酢酸エチル(1×1000ml、2×500ml)で三
回抽出した。有機抽出層を合せ、硫酸マグネシウムで乾
燥した後、溶媒を留去した。褐色油状物71.0gを、
シリカゲル1500g、溶離剤として酢酸エチル/ヘキ
サン/塩化メチル(1:4:1)によるクロマトグラフ
ィに付した。黄橙色油状物として3−(1,3−ジオキ
ソラン−2−イル)−4’−メチルプロピオフェノン2
1.8g(34%)を得た。
44.3mlを無水テトラヒドロフラン1600ml中の塩
化マグネシウム50.8gから調製したRiekeマグネシ
ウム懸濁液にアルゴン雰囲気下に撹拌しながら30℃ま
での温度で15分にわたり滴下した。この懸濁液を室温
で15分間撹拌し、0℃まで冷却し、臭化銅(I)4
9.3gを加え、0℃で15分間撹拌した。−70℃ま
で冷却したのち、p−トルオイルクロライド38.5ml
を20分間にわたり滴下した。反応混合物を−70℃で
30分間、室温で2時間撹拌した後、最高20℃までに
冷却、撹拌しながら飽和塩化アンモニウム水溶液100
0mlで加水分解した。反応混合物に500mlの水を加
え、酢酸エチル(1×1000ml、2×500ml)で三
回抽出した。有機抽出層を合せ、硫酸マグネシウムで乾
燥した後、溶媒を留去した。褐色油状物71.0gを、
シリカゲル1500g、溶離剤として酢酸エチル/ヘキ
サン/塩化メチル(1:4:1)によるクロマトグラフ
ィに付した。黄橙色油状物として3−(1,3−ジオキ
ソラン−2−イル)−4’−メチルプロピオフェノン2
1.8g(34%)を得た。
【0103】b)3−(1,3−ジオキソラン−2−イ
ル)−4’−メチルプロピオフェノン10.2gを酢酸
20mlに溶解し、アルゴン雰囲気下に撹拌しながらN−
アセチルエチレンジアミン9.4gを酢酸100mlに溶
解した溶液に加えた。反応混合物を一夜加熱還流し、真
空下で溶媒を留去した。残渣を塩化メチレン200mlに
とり、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液100mと2N水酸
化ナトリウム水溶液150mlの混合溶液で洗浄した。水
層を塩化メチレンそれぞれ100mlで二回抽出した。有
機層を合せ、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去し
た。残渣の黒褐色油状物14.0gを、シリカゲル55
0g、溶離剤として酢酸エチル/ヘキサン(2:1)に
よるクロマトグラフィにふした。褐色油状物としてN−
[2−(2−p−トリルピロール−1−イル)エチル]
アセトアミド7.8g(70%)を得た。MS:m/e
=242(M+ )。
ル)−4’−メチルプロピオフェノン10.2gを酢酸
20mlに溶解し、アルゴン雰囲気下に撹拌しながらN−
アセチルエチレンジアミン9.4gを酢酸100mlに溶
解した溶液に加えた。反応混合物を一夜加熱還流し、真
空下で溶媒を留去した。残渣を塩化メチレン200mlに
とり、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液100mと2N水酸
化ナトリウム水溶液150mlの混合溶液で洗浄した。水
層を塩化メチレンそれぞれ100mlで二回抽出した。有
機層を合せ、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去し
た。残渣の黒褐色油状物14.0gを、シリカゲル55
0g、溶離剤として酢酸エチル/ヘキサン(2:1)に
よるクロマトグラフィにふした。褐色油状物としてN−
[2−(2−p−トリルピロール−1−イル)エチル]
アセトアミド7.8g(70%)を得た。MS:m/e
=242(M+ )。
【0104】c)N−[2−(2−p−トリルピロール
−1−イル)エチル]アセトアミド3.9gとオキシ塩
化リン20mlとをアルゴン雰囲気下に撹拌しながら30
分間煮沸した。反応混合物を0℃で2N 水酸化ナトリウ
ム水溶液100mlと28%水酸化ナトリウム水溶液10
0mlで加水分解し、水1000mlで希釈し、塩化メチレ
ン(1×200ml、2×100ml)で抽出した。有機層
を合せ、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。
粗生成物3.5gの1.7gを25倍量のエタノールに
溶解し、1.1当量の飽和フマール酸エタノール溶液で
処理した。3,4−ジヒドロ−1−メチル−6−p−ト
リルピロロ[1,2−a]ピラジン フマレート(1:
1)1.8g(68%)を得た。m.pt.:186−
189℃(分解)。
−1−イル)エチル]アセトアミド3.9gとオキシ塩
化リン20mlとをアルゴン雰囲気下に撹拌しながら30
分間煮沸した。反応混合物を0℃で2N 水酸化ナトリウ
ム水溶液100mlと28%水酸化ナトリウム水溶液10
0mlで加水分解し、水1000mlで希釈し、塩化メチレ
ン(1×200ml、2×100ml)で抽出した。有機層
を合せ、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。
粗生成物3.5gの1.7gを25倍量のエタノールに
溶解し、1.1当量の飽和フマール酸エタノール溶液で
処理した。3,4−ジヒドロ−1−メチル−6−p−ト
リルピロロ[1,2−a]ピラジン フマレート(1:
1)1.8g(68%)を得た。m.pt.:186−
189℃(分解)。
【0105】例7 a)1,1´−カルボニルジイミダゾール48.8gを
少量ずつ3,4−メチレンジオキシ安息香酸50.0g
を塩化メチレン500mlに懸濁した懸濁液にアルゴン雰
囲気下に撹拌しながら30分にわたり滴下した。生成し
た透明溶液を室温で2時間撹拌し、トリエチルアミン4
2mlに30分間にわたり滴下した。その後、N,O−ジ
メチルヒドロキシルアミン塩酸塩29.4gを加え、室
温で一夜撹拌した。30%クエン酸水溶液800mlを加
え、反応混合物を塩化メチレンそれぞれ300mlで二回
抽出した。有機層を30%クエン酸水溶液300ml、飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液500ml、及び飽和炭酸水
素ナトリウム水溶液300mlの順で洗浄した。有機抽出
層を合せ、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去し
た。淡黄色油状物としてN−メトキシ−N−メチル−
1,3−ベンゾジオキソール−5−カルボキサミド6
0.9g(97%)を得た。
少量ずつ3,4−メチレンジオキシ安息香酸50.0g
を塩化メチレン500mlに懸濁した懸濁液にアルゴン雰
囲気下に撹拌しながら30分にわたり滴下した。生成し
た透明溶液を室温で2時間撹拌し、トリエチルアミン4
2mlに30分間にわたり滴下した。その後、N,O−ジ
メチルヒドロキシルアミン塩酸塩29.4gを加え、室
温で一夜撹拌した。30%クエン酸水溶液800mlを加
え、反応混合物を塩化メチレンそれぞれ300mlで二回
抽出した。有機層を30%クエン酸水溶液300ml、飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液500ml、及び飽和炭酸水
素ナトリウム水溶液300mlの順で洗浄した。有機抽出
層を合せ、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去し
た。淡黄色油状物としてN−メトキシ−N−メチル−
1,3−ベンゾジオキソール−5−カルボキサミド6
0.9g(97%)を得た。
【0106】b)2−(2−ブロモエチル)−1,3−
ジオキソラン4.5mlを無水テトラヒドロフラン150
ml中の塩化マグネシウム5.1gから調製したRieke マ
グネシウム懸濁液にアルゴン雰囲気下に撹拌しながら3
0℃までの温度で15分にわたり滴下した。この懸濁液
を室温で30分間撹拌し、−70℃まで冷却し、そして
N−メトキシ−N−メチル−1,3−ベンゾジオキソー
ル−5−カルボキサミド6.1gで10分間にわたり処
理した。反応混合物を−70℃で30分間、室温で2時
間撹拌した後、最高20℃までに冷却、撹拌しながら飽
和塩化アンモニウム水溶液100mlで加水分解した。反
応混合物に50mlの水を加え、酢酸エチル150mlで一
回、それぞれ100mlで二回抽出した。有機抽出層を合
せ、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣
の黄色油状物8.0gを、シリカゲル490g、溶離剤
として酢酸エチル/ヘキサン(1:5)によるクロマト
グラフィに付した。無色固体として1−(1,3−ベン
ゾジオキソール−5−イル)−3−(1,3−ジオキソ
ール−2−イル)ー1ープロパン5.3g(72%)を
得た。20倍量のジエチルエーテルから再結晶して無色
結晶を得た。m.pt.:94−96℃。
ジオキソラン4.5mlを無水テトラヒドロフラン150
ml中の塩化マグネシウム5.1gから調製したRieke マ
グネシウム懸濁液にアルゴン雰囲気下に撹拌しながら3
0℃までの温度で15分にわたり滴下した。この懸濁液
を室温で30分間撹拌し、−70℃まで冷却し、そして
N−メトキシ−N−メチル−1,3−ベンゾジオキソー
ル−5−カルボキサミド6.1gで10分間にわたり処
理した。反応混合物を−70℃で30分間、室温で2時
間撹拌した後、最高20℃までに冷却、撹拌しながら飽
和塩化アンモニウム水溶液100mlで加水分解した。反
応混合物に50mlの水を加え、酢酸エチル150mlで一
回、それぞれ100mlで二回抽出した。有機抽出層を合
せ、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣
の黄色油状物8.0gを、シリカゲル490g、溶離剤
として酢酸エチル/ヘキサン(1:5)によるクロマト
グラフィに付した。無色固体として1−(1,3−ベン
ゾジオキソール−5−イル)−3−(1,3−ジオキソ
ール−2−イル)ー1ープロパン5.3g(72%)を
得た。20倍量のジエチルエーテルから再結晶して無色
結晶を得た。m.pt.:94−96℃。
【0107】c)1−(1,3−ベンゾジオキソール−
5−イル)−3−(1,3−ジオキソール−2−イル)
ー1ープロパン1.7gをアルゴン雰囲気下に撹拌しな
がらN−アセチルエチレンジアミン1.4gを酢酸20
mlに溶解した溶液に加えた。反応混合物を一夜加熱還流
し、真空下で溶媒を留去した。残渣を塩化メチレン80
mlにとり、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液50mlと2N水
酸化ナトリウム水溶液10mlの混合溶液で洗浄した。水
層を塩化メチレンそれぞれ50mlで二回逆抽出した。有
機層を合せ、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去し
た。残渣の褐色油状物2.6gを、シリカゲル50g、
溶離剤として酢酸エチル/ヘキサン(2:1)によるク
ロマトグラフィに付した。黄色油状物としてN−[2−
[2−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)ピロ
ール−1−イル]エチル]アセトアミド1.7g(95
%)を得た。MS:m/e=272(M+ )
5−イル)−3−(1,3−ジオキソール−2−イル)
ー1ープロパン1.7gをアルゴン雰囲気下に撹拌しな
がらN−アセチルエチレンジアミン1.4gを酢酸20
mlに溶解した溶液に加えた。反応混合物を一夜加熱還流
し、真空下で溶媒を留去した。残渣を塩化メチレン80
mlにとり、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液50mlと2N水
酸化ナトリウム水溶液10mlの混合溶液で洗浄した。水
層を塩化メチレンそれぞれ50mlで二回逆抽出した。有
機層を合せ、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去し
た。残渣の褐色油状物2.6gを、シリカゲル50g、
溶離剤として酢酸エチル/ヘキサン(2:1)によるク
ロマトグラフィに付した。黄色油状物としてN−[2−
[2−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)ピロ
ール−1−イル]エチル]アセトアミド1.7g(95
%)を得た。MS:m/e=272(M+ )
【0108】d)N−[2−[2−(1,3−ベンゾジ
オキソール−5−イル)ピロール−1−イル]エチル]
アセトアミド1.7gとオキシ塩化リン10mlとをアル
ゴン雰囲気下に撹拌しながら45分間煮沸した。反応混
合物を0℃で2N 水酸化ナトリウム水溶液50mlと28
%水酸化ナトリウム水溶液50mlとで加水分解し、水6
00mlで希釈し、塩化メチレン(1×100ml、2×6
0ml)で抽出した。有機層を合せ、硫酸マグネシウムで
乾燥し、溶媒を留去した。粗生成物1.4gを25倍量
のエタノールに溶解し、1.1当量の飽和フマール酸エ
タノール溶液で処理した。6−(1,3−ベンゾジオキ
ソール−5−イル)−3,4−ジヒドロ−1−メチルピ
ロロ[1,2−a]ピラジン フマレート(1:1)
1.5g(66%)を得た。m.pt.:191−19
3℃(分解)。
オキソール−5−イル)ピロール−1−イル]エチル]
アセトアミド1.7gとオキシ塩化リン10mlとをアル
ゴン雰囲気下に撹拌しながら45分間煮沸した。反応混
合物を0℃で2N 水酸化ナトリウム水溶液50mlと28
%水酸化ナトリウム水溶液50mlとで加水分解し、水6
00mlで希釈し、塩化メチレン(1×100ml、2×6
0ml)で抽出した。有機層を合せ、硫酸マグネシウムで
乾燥し、溶媒を留去した。粗生成物1.4gを25倍量
のエタノールに溶解し、1.1当量の飽和フマール酸エ
タノール溶液で処理した。6−(1,3−ベンゾジオキ
ソール−5−イル)−3,4−ジヒドロ−1−メチルピ
ロロ[1,2−a]ピラジン フマレート(1:1)
1.5g(66%)を得た。m.pt.:191−19
3℃(分解)。
【0109】例8 a)2−(2−ブロモエチル)−1,3−ジオキソラン
38mlを無水テトラヒドロフラン1300ml中の塩化マ
グネシウム43.5gから調製したRieke マグネシウム
懸濁液にアルゴン雰囲気下に撹拌しながら30℃までの
温度で15分にわたり滴下した。この懸濁液を室温で1
5分間撹拌し、0℃まで冷却し、臭化銅(I)36.4
gを加え、5℃で15分間撹拌した。−70℃まで冷却
し、3,4−ジメトキシベンゾイルクロライド50.0
gを無水テトラヒドロフラン200mlに溶解した溶液を
20分間にわたり滴下した。反応混合物を−70℃で3
0分間、室温で2時間撹拌した後、最高20℃までに冷
却、撹拌しながら飽和塩化アンモニウム水溶液1000
mlで加水分解した。500mlの水を加えた後、反応混合
物を酢酸エチル(1×1000ml、2×500ml)で三
回抽出した。有機抽出層を合せ、飽和食塩水1000ml
で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去し
た。残渣の黒褐色油状物69.5gを、シリカゲル10
00g、溶離剤として酢酸エチル/ヘキサン(1:1)
によるクロマトグラフィに付した。粗生成物26.5g
を12倍量のヘキサンに溶解し塩化メチレン100mlを
添加した。50mlの塩化メチレンを留去した。無色結晶
として3−(1,3−ジオキソラン−2−イル)−
3’,4’−ジメトキシプロピオフェノン22.3g
(34%)を得た。m.pt.:103−105℃。
38mlを無水テトラヒドロフラン1300ml中の塩化マ
グネシウム43.5gから調製したRieke マグネシウム
懸濁液にアルゴン雰囲気下に撹拌しながら30℃までの
温度で15分にわたり滴下した。この懸濁液を室温で1
5分間撹拌し、0℃まで冷却し、臭化銅(I)36.4
gを加え、5℃で15分間撹拌した。−70℃まで冷却
し、3,4−ジメトキシベンゾイルクロライド50.0
gを無水テトラヒドロフラン200mlに溶解した溶液を
20分間にわたり滴下した。反応混合物を−70℃で3
0分間、室温で2時間撹拌した後、最高20℃までに冷
却、撹拌しながら飽和塩化アンモニウム水溶液1000
mlで加水分解した。500mlの水を加えた後、反応混合
物を酢酸エチル(1×1000ml、2×500ml)で三
回抽出した。有機抽出層を合せ、飽和食塩水1000ml
で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去し
た。残渣の黒褐色油状物69.5gを、シリカゲル10
00g、溶離剤として酢酸エチル/ヘキサン(1:1)
によるクロマトグラフィに付した。粗生成物26.5g
を12倍量のヘキサンに溶解し塩化メチレン100mlを
添加した。50mlの塩化メチレンを留去した。無色結晶
として3−(1,3−ジオキソラン−2−イル)−
3’,4’−ジメトキシプロピオフェノン22.3g
(34%)を得た。m.pt.:103−105℃。
【0110】b)3−(1,3−ジオキソラン−2−イ
ル)−3’,4’−ジメトキシプロピオフェノン6.3
gを酢酸30mlに溶解し、アルゴン雰囲気下に撹拌しな
がらN−アセチルエチレンジアミン4.9gを酢酸50
mlに溶解した溶液に加えた。反応混合物を一夜加熱還流
し、真空下で酢酸を留去した。残渣を塩化メチレン15
0mlにとり、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液100mlと
2N水酸化ナトリウム水溶液150mlの混合溶液で洗浄し
た。水層を塩化メチレンそれぞれ100mlで三回逆抽出
した。この有機層を合せ、硫酸マグネシウムで乾燥し、
溶媒を留去した。残渣の黒褐色油状物7.3gを、シリ
カゲル250g、溶離剤として酢酸エチルによるクロマ
トグラフィに付した。褐色油状物としてN−[2−[2
−(3,4−ジメトキシフェニル)ピロール−1−イ
ル]エチル]アセトアミド2.6g(38%)を得た。
ル)−3’,4’−ジメトキシプロピオフェノン6.3
gを酢酸30mlに溶解し、アルゴン雰囲気下に撹拌しな
がらN−アセチルエチレンジアミン4.9gを酢酸50
mlに溶解した溶液に加えた。反応混合物を一夜加熱還流
し、真空下で酢酸を留去した。残渣を塩化メチレン15
0mlにとり、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液100mlと
2N水酸化ナトリウム水溶液150mlの混合溶液で洗浄し
た。水層を塩化メチレンそれぞれ100mlで三回逆抽出
した。この有機層を合せ、硫酸マグネシウムで乾燥し、
溶媒を留去した。残渣の黒褐色油状物7.3gを、シリ
カゲル250g、溶離剤として酢酸エチルによるクロマ
トグラフィに付した。褐色油状物としてN−[2−[2
−(3,4−ジメトキシフェニル)ピロール−1−イ
ル]エチル]アセトアミド2.6g(38%)を得た。
【0111】c)N−[2−[2−(3,4−ジメトキ
シフェニル)ピロール−1−イル]エチル]アセトアミ
ド2.6gとオキシ塩化リン20mlとをアルゴン雰囲気
下に撹拌しながら1時間煮沸した。反応混合物を0℃で
2N 水酸化ナトリウム水溶液100mlと28%水酸化ナ
トリウム水溶液1200mlとで加水分解し、水1200
mlで希釈し、塩化メチレン(1×200ml、2×100
ml)で抽出した。有機層を合せ、硫酸マグネシウムで乾
燥し、溶媒を留去した。粗生成物2.7gの1.4g
を、シリカゲル30g、溶離剤として塩化メチレン/メ
タノール(19:1)によるクロマトグラフィに付し
た。褐色油状物0.8gを40倍量のエタノールに溶解
し、1.1当量の飽和フマール酸エタノール溶液で処理
し、容量を10mlまで濃縮した。6−(3,4−ジメト
シフェニル)−3,4−ジヒドロ−1−メチルピロロ
[1,2−a]ピラジン フマレート(1:1.3)
0.8gを得た。m.pt.:158−160℃(分
解)。40倍量のエタノールから再結晶してフマレート
(1:1)を得た。m.pt.:160−161℃(分
解)。
シフェニル)ピロール−1−イル]エチル]アセトアミ
ド2.6gとオキシ塩化リン20mlとをアルゴン雰囲気
下に撹拌しながら1時間煮沸した。反応混合物を0℃で
2N 水酸化ナトリウム水溶液100mlと28%水酸化ナ
トリウム水溶液1200mlとで加水分解し、水1200
mlで希釈し、塩化メチレン(1×200ml、2×100
ml)で抽出した。有機層を合せ、硫酸マグネシウムで乾
燥し、溶媒を留去した。粗生成物2.7gの1.4g
を、シリカゲル30g、溶離剤として塩化メチレン/メ
タノール(19:1)によるクロマトグラフィに付し
た。褐色油状物0.8gを40倍量のエタノールに溶解
し、1.1当量の飽和フマール酸エタノール溶液で処理
し、容量を10mlまで濃縮した。6−(3,4−ジメト
シフェニル)−3,4−ジヒドロ−1−メチルピロロ
[1,2−a]ピラジン フマレート(1:1.3)
0.8gを得た。m.pt.:158−160℃(分
解)。40倍量のエタノールから再結晶してフマレート
(1:1)を得た。m.pt.:160−161℃(分
解)。
【0112】例9 a)テトラヒドロフラン20ml中に溶解した4,4−ジ
メトキシ−1−フェニル−1−ブタノン(E/Z)−ジ
メチルヒドラゾン5.0gをアルゴン雰囲気下に10℃
までの温度(氷浴)において2N 塩酸水溶液40mlで処
理しした。反応混合物を室温で3時間撹拌し、酢酸エチ
ルそれぞれ25mlで三回抽出した。有機抽出層を合せ、
硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣の褐
色油状物2.5gをさらに精製せずに酢酸5mlに溶解し
た溶液を、N−アセチルエチレンジアミン3.2gを酢
酸15mlに溶解した溶液にアルゴン雰囲気下に撹拌しな
がら加えた。反応混合物を室温で30分間撹拌し、次い
で37℃で真空下に酢酸を留去した。残渣を塩化メチレ
ンに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と水とで洗
浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。粗
生成物の褐色油状物3.0gを、シリカゲル250g、
溶離剤として酢酸エチル/ヘキサン(1:1)によるク
ロマトグラフィに付した。黄色無定形固体としてN−
[2−[2−(2−フェニルピロール−1−イル)エチ
ル]アセトアミド1.3g(37%)を得た。MS:m
/e=228(M+ )。
メトキシ−1−フェニル−1−ブタノン(E/Z)−ジ
メチルヒドラゾン5.0gをアルゴン雰囲気下に10℃
までの温度(氷浴)において2N 塩酸水溶液40mlで処
理しした。反応混合物を室温で3時間撹拌し、酢酸エチ
ルそれぞれ25mlで三回抽出した。有機抽出層を合せ、
硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣の褐
色油状物2.5gをさらに精製せずに酢酸5mlに溶解し
た溶液を、N−アセチルエチレンジアミン3.2gを酢
酸15mlに溶解した溶液にアルゴン雰囲気下に撹拌しな
がら加えた。反応混合物を室温で30分間撹拌し、次い
で37℃で真空下に酢酸を留去した。残渣を塩化メチレ
ンに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と水とで洗
浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。粗
生成物の褐色油状物3.0gを、シリカゲル250g、
溶離剤として酢酸エチル/ヘキサン(1:1)によるク
ロマトグラフィに付した。黄色無定形固体としてN−
[2−[2−(2−フェニルピロール−1−イル)エチ
ル]アセトアミド1.3g(37%)を得た。MS:m
/e=228(M+ )。
【0113】c)N−[2−[2−(2−フェニルピロ
ール−1−イル)エチル]アセトアミド5.0gとオキ
シ塩化リン30mlとをアルゴン雰囲気下に撹拌しながら
1時間煮沸した。冷却した反応混合物を2N 水酸化ナト
リウム水溶液100mlと28%水酸化ナトリウム水溶液
230mlとで加水分解(氷で冷却)し、水2000mlで
希釈し、塩化メチレン(1×350ml、2×200ml)
で抽出した。有機層を合せ、硫酸マグネシウムで乾燥
し、溶媒を留去した。粗生成物4.5gの1.0gを3
0倍量のエタノールに溶解し、1.1当量の飽和フマー
ル酸エタノール溶液で処理した。3,4−ジヒドロ−1
−メチル−6−フェニルピロロ[1,2−a]ピラジン
フマレート(1:1)0.9g(57%)を得た。
m.pt.:175℃(分解)。
ール−1−イル)エチル]アセトアミド5.0gとオキ
シ塩化リン30mlとをアルゴン雰囲気下に撹拌しながら
1時間煮沸した。冷却した反応混合物を2N 水酸化ナト
リウム水溶液100mlと28%水酸化ナトリウム水溶液
230mlとで加水分解(氷で冷却)し、水2000mlで
希釈し、塩化メチレン(1×350ml、2×200ml)
で抽出した。有機層を合せ、硫酸マグネシウムで乾燥
し、溶媒を留去した。粗生成物4.5gの1.0gを3
0倍量のエタノールに溶解し、1.1当量の飽和フマー
ル酸エタノール溶液で処理した。3,4−ジヒドロ−1
−メチル−6−フェニルピロロ[1,2−a]ピラジン
フマレート(1:1)0.9g(57%)を得た。
m.pt.:175℃(分解)。
【0114】例10 a)1,2,3,4−テトラヒドロ−1−オキソ−2−
ナフタレンアセトアルデヒド27.5gをアルゴン雰囲
気下にジエチルエーテル275mlに溶解し、アルゴン雰
囲気下でモレキュラーシーブ4Å200gとN−アセチ
ルエチレンジアミン14.9gとを順次加えた。この反
応混合物を5時間煮沸撹拌し、冷却した。モレキュラー
シーブを濾別し、濾液から溶媒を留去した。粗生成物
を、シリカゲル600g、溶離剤として酢酸エチルによ
るクロマトグラフィに付した。N−[2−(4,5−ジ
ヒドロ−1H−ベンズ[g]インドール−1−イル)エ
チル]アセトアミド23.5g(79%)を得た。m.
pt.:95−96℃(酢酸エチル)。
ナフタレンアセトアルデヒド27.5gをアルゴン雰囲
気下にジエチルエーテル275mlに溶解し、アルゴン雰
囲気下でモレキュラーシーブ4Å200gとN−アセチ
ルエチレンジアミン14.9gとを順次加えた。この反
応混合物を5時間煮沸撹拌し、冷却した。モレキュラー
シーブを濾別し、濾液から溶媒を留去した。粗生成物
を、シリカゲル600g、溶離剤として酢酸エチルによ
るクロマトグラフィに付した。N−[2−(4,5−ジ
ヒドロ−1H−ベンズ[g]インドール−1−イル)エ
チル]アセトアミド23.5g(79%)を得た。m.
pt.:95−96℃(酢酸エチル)。
【0115】b)N−[2−(4,5−ジヒドロ−1H
−ベンズ[g]インドール−1−イル)エチル]アセト
アミド5.3gとオキシ塩化リン60mlとを室温で1時
間撹拌した。反応混合物を0℃で28%水酸化ナトリウ
ム水溶液500mlで加水分解し、水4000mlで希釈
し、塩化メチレンそれぞれ300mlで三回抽出した。有
機層を合せ、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去し
た。粗生成物5.0gの2.0gを、30倍量のエタノ
ールに溶解し、1.1当量の飽和フマール酸エタノール
溶液で処理した。5,6,10,11−テトラヒドロ−
8−メチルベンズ[g]ピラジノ[1,2−a]インド
ール フマレート(2:3)2.3g(67%)を得
た。m.pt.:181℃(分解)。
−ベンズ[g]インドール−1−イル)エチル]アセト
アミド5.3gとオキシ塩化リン60mlとを室温で1時
間撹拌した。反応混合物を0℃で28%水酸化ナトリウ
ム水溶液500mlで加水分解し、水4000mlで希釈
し、塩化メチレンそれぞれ300mlで三回抽出した。有
機層を合せ、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去し
た。粗生成物5.0gの2.0gを、30倍量のエタノ
ールに溶解し、1.1当量の飽和フマール酸エタノール
溶液で処理した。5,6,10,11−テトラヒドロ−
8−メチルベンズ[g]ピラジノ[1,2−a]インド
ール フマレート(2:3)2.3g(67%)を得
た。m.pt.:181℃(分解)。
【0116】例11 a)5−クロロ−3,4−ジヒドロ−1(2H)ナフタ
レノン44.1gをエタノール200mlに懸濁させた懸
濁液をアルゴン雰囲気下にN,N−ジメチルヒドラジン
(asym. )55.7mlで処理し、96時間還流した。反
応混合物から溶媒と過剰のジメチルヒドラジンを真空下
で留去した。残渣を塩化メチレン300mlにとり、硫酸
マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。5−クロロ−
3,4−ジヒドロ−1(2H)ナフタレノンN’,N’
−ジメチルヒドラゾン52.8g(98%)を精製せず
に次の反応に用いた。
レノン44.1gをエタノール200mlに懸濁させた懸
濁液をアルゴン雰囲気下にN,N−ジメチルヒドラジン
(asym. )55.7mlで処理し、96時間還流した。反
応混合物から溶媒と過剰のジメチルヒドラジンを真空下
で留去した。残渣を塩化メチレン300mlにとり、硫酸
マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。5−クロロ−
3,4−ジヒドロ−1(2H)ナフタレノンN’,N’
−ジメチルヒドラゾン52.8g(98%)を精製せず
に次の反応に用いた。
【0117】b)5−クロロ−3,4−ジヒドロ−1
(2H)ナフタレノンN’,N’−ジメチルヒドラゾン
52.8gを無水テトラヒドロフラン800mlにアルゴ
ン雰囲気下に溶解し、N,N,N’,N’−テトラメチ
ルエチレンジアミン43mlで処理した。反応溶液を−7
0℃に冷却し、1.6N のn−ブチルリチウム−ヘキサ
ン溶液150mlに撹拌しながら45分間にわたり滴下
し、−70℃でさらに30分間撹拌し、次いでブロモア
セトアルデヒドジメチルアセタール34ml中に−30℃
で15分間にわたり滴下した。さらに、この反応混合物
を−30℃で2時間、室温で16時間撹拌した。次い
で、反応混合物を水1000mlで加水分解し、酢酸エチ
ル1000mlで一回、それぞれ500mlで二回抽出し
た。有機層を合せ、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を
留去した。粗生成物の褐色油状物81.1gを、シリカ
ゲル2000g、溶離剤としてヘキサン/酢酸エチル
(6:1から1:2)によるクロマトグラフィに付し
た。5−クロロ−1−(ジメチルヒドラゾノ)−1,
2,3,4−テトラヒドロ−2−ナフタレンアセトアル
デヒドジメチルアセタ−ル47.5g(64%)を得
た。
(2H)ナフタレノンN’,N’−ジメチルヒドラゾン
52.8gを無水テトラヒドロフラン800mlにアルゴ
ン雰囲気下に溶解し、N,N,N’,N’−テトラメチ
ルエチレンジアミン43mlで処理した。反応溶液を−7
0℃に冷却し、1.6N のn−ブチルリチウム−ヘキサ
ン溶液150mlに撹拌しながら45分間にわたり滴下
し、−70℃でさらに30分間撹拌し、次いでブロモア
セトアルデヒドジメチルアセタール34ml中に−30℃
で15分間にわたり滴下した。さらに、この反応混合物
を−30℃で2時間、室温で16時間撹拌した。次い
で、反応混合物を水1000mlで加水分解し、酢酸エチ
ル1000mlで一回、それぞれ500mlで二回抽出し
た。有機層を合せ、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を
留去した。粗生成物の褐色油状物81.1gを、シリカ
ゲル2000g、溶離剤としてヘキサン/酢酸エチル
(6:1から1:2)によるクロマトグラフィに付し
た。5−クロロ−1−(ジメチルヒドラゾノ)−1,
2,3,4−テトラヒドロ−2−ナフタレンアセトアル
デヒドジメチルアセタ−ル47.5g(64%)を得
た。
【0118】c)5−クロロ−1−(ジメチルヒドラゾ
ノ)−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−ナフタレン
アセトアルデヒドジメチルアセタ−ル47.5gを、pH
7の0.067Mリン酸塩緩衝液780mlとテトラヒド
ロフラン2300mlとの混合溶液にアルゴン雰囲気下で
溶解した。溶液を塩化銅(II)二水和物で処理し、室温
で16時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル2000
mlを加え、25%アンモニア水溶液と飽和塩化アンモニ
ウム水溶液(1:19)との混合溶液それぞれ2000
mlで三回洗浄した。この洗浄水層を酢酸エチルそれぞれ
1500ml、及び1000mlで抽出した。有機層を合
せ、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。粗生
成物の5−クロロ−1,2,3,4−テトラヒドロ−1
−オキソ−2−ナフタレンアセトアルデヒドジメチルア
セタール42.2gを精製せずに次の反応に用いた。
ノ)−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−ナフタレン
アセトアルデヒドジメチルアセタ−ル47.5gを、pH
7の0.067Mリン酸塩緩衝液780mlとテトラヒド
ロフラン2300mlとの混合溶液にアルゴン雰囲気下で
溶解した。溶液を塩化銅(II)二水和物で処理し、室温
で16時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル2000
mlを加え、25%アンモニア水溶液と飽和塩化アンモニ
ウム水溶液(1:19)との混合溶液それぞれ2000
mlで三回洗浄した。この洗浄水層を酢酸エチルそれぞれ
1500ml、及び1000mlで抽出した。有機層を合
せ、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。粗生
成物の5−クロロ−1,2,3,4−テトラヒドロ−1
−オキソ−2−ナフタレンアセトアルデヒドジメチルア
セタール42.2gを精製せずに次の反応に用いた。
【0119】d)アセタールを切断するために、シリカ
ゲル1000gを10%シュウ酸水溶液160mlで処理
し、5−クロロ−1,2,3,4−テトラヒドロ−1−
オキソ−2−ナフタレンアセトアルデヒドジメチルアセ
タール42.2gを、この処理したシリカゲル、溶離剤
として塩化メチレンによるクロマトグラフィに付した。
5−クロロ−1,2,3,4−テトラヒドロ−1−オキ
ソ−2−ナフタレンアセトアルデヒド30.8g(88
%;例11.b)の生成物に基いて)を得た。
ゲル1000gを10%シュウ酸水溶液160mlで処理
し、5−クロロ−1,2,3,4−テトラヒドロ−1−
オキソ−2−ナフタレンアセトアルデヒドジメチルアセ
タール42.2gを、この処理したシリカゲル、溶離剤
として塩化メチレンによるクロマトグラフィに付した。
5−クロロ−1,2,3,4−テトラヒドロ−1−オキ
ソ−2−ナフタレンアセトアルデヒド30.8g(88
%;例11.b)の生成物に基いて)を得た。
【0120】e)N−アセチルエチレンジアミン15.
5gを塩化メチレン300mlにアルゴン雰囲気下で溶解
し、続いてモレキュラーシーブ4Å260gと5−クロ
ロ−1,2,3,4−テトラヒドロ−1−オキソ−2−
ナフタレンアセトアルデヒド30.8gを塩化メチレン
150mlに溶解した溶液とで順次に処理し、撹拌しなが
ら23時間還流した。反応混合物を冷却し、セライト
(商標)パッドで濾過し、濾液から溶媒を留去した。粗
生成物の褐色無定形物37.5gを6倍量の熱酢酸エチ
ルに溶解し、8倍量のヘキサンを加えた後、暫時煮沸し
た。N−[2−(6−クロロ−4,5−ジヒドロ−1H
−ベンズ[g]インドール−1−イル)エチル]アセト
アミド29.4g(74%)を得た。m.pt.:12
4−126℃。
5gを塩化メチレン300mlにアルゴン雰囲気下で溶解
し、続いてモレキュラーシーブ4Å260gと5−クロ
ロ−1,2,3,4−テトラヒドロ−1−オキソ−2−
ナフタレンアセトアルデヒド30.8gを塩化メチレン
150mlに溶解した溶液とで順次に処理し、撹拌しなが
ら23時間還流した。反応混合物を冷却し、セライト
(商標)パッドで濾過し、濾液から溶媒を留去した。粗
生成物の褐色無定形物37.5gを6倍量の熱酢酸エチ
ルに溶解し、8倍量のヘキサンを加えた後、暫時煮沸し
た。N−[2−(6−クロロ−4,5−ジヒドロ−1H
−ベンズ[g]インドール−1−イル)エチル]アセト
アミド29.4g(74%)を得た。m.pt.:12
4−126℃。
【0121】f)N−[2−(6−クロロ−4,5−ジ
ヒドロ−1H−ベンズ[g]インドール−1−イル)エ
チル]アセトアミド6.0gとオキシ塩化リン30mlと
をアルゴン雰囲気下に処理し、100℃で1時間撹拌し
た。冷却した反応混合物に氷水2500gを加え、2N
水酸化ナトリウム水溶液100mlと28%水酸化ナトリ
ウム水溶液200mlとで処理した。混合物を塩化メチレ
ン300mlで一回、それぞれ100mlで二回抽出した。
有機層を合せ、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去
した。残渣5.7gを20倍量の熱エタノールに溶解
し、熱時1.1当量の飽和フマール酸エタノール溶液で
処理した。4−クロロ−5,6,10,11−テトラヒ
ドロ−8−メチルベンズ[g]ピラジノ[1,2−a]
インドールフマレート(1:1)6.6g(82%)を
得た。m.pt.:191−192℃(分解)。
ヒドロ−1H−ベンズ[g]インドール−1−イル)エ
チル]アセトアミド6.0gとオキシ塩化リン30mlと
をアルゴン雰囲気下に処理し、100℃で1時間撹拌し
た。冷却した反応混合物に氷水2500gを加え、2N
水酸化ナトリウム水溶液100mlと28%水酸化ナトリ
ウム水溶液200mlとで処理した。混合物を塩化メチレ
ン300mlで一回、それぞれ100mlで二回抽出した。
有機層を合せ、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去
した。残渣5.7gを20倍量の熱エタノールに溶解
し、熱時1.1当量の飽和フマール酸エタノール溶液で
処理した。4−クロロ−5,6,10,11−テトラヒ
ドロ−8−メチルベンズ[g]ピラジノ[1,2−a]
インドールフマレート(1:1)6.6g(82%)を
得た。m.pt.:191−192℃(分解)。
【0122】例12 a)6−クロロ−3,4−ジヒドロ−1(2H)ナフタ
レノン44.1gをエタノール150mlに懸濁した懸濁
液をアルゴン雰囲気下にN,N−ジメチルヒドラジン
(asym. )18.5mlで処理し、72時間還流した。反
応混合物から溶媒と過剰のジメチルヒドラジンを真空下
で留去した。残渣を塩化メチレン200mlにとり、硫酸
マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣を蒸留し
て6−クロロ−3,4−ジヒドロ−1(2H)ナフタレ
ノンN’,N’−ジメチルヒドラゾン12.6g(93
%)を得た。b.pt.:85−87℃/0.06mb
ar
レノン44.1gをエタノール150mlに懸濁した懸濁
液をアルゴン雰囲気下にN,N−ジメチルヒドラジン
(asym. )18.5mlで処理し、72時間還流した。反
応混合物から溶媒と過剰のジメチルヒドラジンを真空下
で留去した。残渣を塩化メチレン200mlにとり、硫酸
マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣を蒸留し
て6−クロロ−3,4−ジヒドロ−1(2H)ナフタレ
ノンN’,N’−ジメチルヒドラゾン12.6g(93
%)を得た。b.pt.:85−87℃/0.06mb
ar
【0123】b)6−クロロ−3,4−ジヒドロ−1
(2H)ナフタレノンN’,N’−ジメチルヒドラゾン
12.6gを無水テトラヒドロフラン200mlにアルゴ
ン雰囲気下にとり、N,N,N’,N’−テトラメチル
エチレンジアミン10.2mlで処理した。反応溶液を−
70℃に冷却し、1.6N のn−ブチルリチウム−ヘキ
サン溶液36mlに撹拌しながら15分間にわたり滴下
し、−70℃でさらに15分間撹拌し、次いでブロモア
セトアルデヒドジメチルアセタール8.0mlに−30℃
で15分間にわたり滴下した。さらに、この反応混合物
を−30℃で2時間、室温で18時間撹拌した。次い
で、反応混合物を水400mlで加水分解し、酢酸エチル
300mlで一回、それぞれ150mlで二回抽出した。有
機層を合せ、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去し
た。粗生成物の褐色油状物18.8gを、シリカゲル4
00g、溶離剤として酢酸エチル/ヘキサン(1:6)
によるクロマトグラフィに付した。6−クロロ−1−
(ジメチルヒドラゾノ)−1,2,3,4−テトラヒド
ロ−2−ナフタレンアセトアルデヒドジメチルアセタ−
ル10.8g(61%)を得た。
(2H)ナフタレノンN’,N’−ジメチルヒドラゾン
12.6gを無水テトラヒドロフラン200mlにアルゴ
ン雰囲気下にとり、N,N,N’,N’−テトラメチル
エチレンジアミン10.2mlで処理した。反応溶液を−
70℃に冷却し、1.6N のn−ブチルリチウム−ヘキ
サン溶液36mlに撹拌しながら15分間にわたり滴下
し、−70℃でさらに15分間撹拌し、次いでブロモア
セトアルデヒドジメチルアセタール8.0mlに−30℃
で15分間にわたり滴下した。さらに、この反応混合物
を−30℃で2時間、室温で18時間撹拌した。次い
で、反応混合物を水400mlで加水分解し、酢酸エチル
300mlで一回、それぞれ150mlで二回抽出した。有
機層を合せ、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去し
た。粗生成物の褐色油状物18.8gを、シリカゲル4
00g、溶離剤として酢酸エチル/ヘキサン(1:6)
によるクロマトグラフィに付した。6−クロロ−1−
(ジメチルヒドラゾノ)−1,2,3,4−テトラヒド
ロ−2−ナフタレンアセトアルデヒドジメチルアセタ−
ル10.8g(61%)を得た。
【0124】c)6−クロロ−1−(ジメチルヒドラゾ
ノ)−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−ナフタレン
アセトアルデヒドジメチルアセタ−ル10.3gを、pH
7の0.067Mリン酸塩緩衝液265mlとテトラヒド
ロ ラン500mlとの混合溶液にアルゴン雰囲気下で溶
解した。この溶液を塩化銅(II)二水和物で処理し、室
温で18時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル400
mlを加え、25%アンモニア水溶液と飽和塩化アンモニ
ウム水溶液(1:19)との混合溶液それぞれ500ml
で二回洗浄した。この洗浄水層を酢酸エチルそれぞれ2
00mlで三回抽出した。有機層を合せ、硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、溶媒を留去した。粗生成物の褐色油状物
8.2gを、シリカゲル330g、溶離剤として酢酸エ
チル/ヘキサン(1:6から1:4)によるクロマトグ
ラフィに付した。6−クロロ−1,2,3,4−テトラ
ヒドロ−1−オキソ−2−ナフタレンアセトアルデヒド
ジメチルアセタール2.1g(24%)及び6−クロロ
−1,2,3,4−テトラヒドロ−1−オキソ−2−ナ
フタレンアセトアルデヒド3.2g(43%)を得た。
ノ)−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−ナフタレン
アセトアルデヒドジメチルアセタ−ル10.3gを、pH
7の0.067Mリン酸塩緩衝液265mlとテトラヒド
ロ ラン500mlとの混合溶液にアルゴン雰囲気下で溶
解した。この溶液を塩化銅(II)二水和物で処理し、室
温で18時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル400
mlを加え、25%アンモニア水溶液と飽和塩化アンモニ
ウム水溶液(1:19)との混合溶液それぞれ500ml
で二回洗浄した。この洗浄水層を酢酸エチルそれぞれ2
00mlで三回抽出した。有機層を合せ、硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、溶媒を留去した。粗生成物の褐色油状物
8.2gを、シリカゲル330g、溶離剤として酢酸エ
チル/ヘキサン(1:6から1:4)によるクロマトグ
ラフィに付した。6−クロロ−1,2,3,4−テトラ
ヒドロ−1−オキソ−2−ナフタレンアセトアルデヒド
ジメチルアセタール2.1g(24%)及び6−クロロ
−1,2,3,4−テトラヒドロ−1−オキソ−2−ナ
フタレンアセトアルデヒド3.2g(43%)を得た。
【0125】d)アセタールを切断するために、シリカ
ゲル50gを10%シュウ酸水溶液8mlで処理し、6−
クロロ−1,2,3,4−テトラヒドロ−1−オキソ−
2−ナフタレンアセトアルデヒドジメチルアセタール
2.1gを、この処理したシリカゲル、溶離剤として塩
化メチレンによるクロマトグラフィに付した。6−クロ
ロ−1,2,3,4−テトラヒドロ−1−オキソ−2−
ナフタレンアセトアルデヒド1.7g(98%)を得
た。
ゲル50gを10%シュウ酸水溶液8mlで処理し、6−
クロロ−1,2,3,4−テトラヒドロ−1−オキソ−
2−ナフタレンアセトアルデヒドジメチルアセタール
2.1gを、この処理したシリカゲル、溶離剤として塩
化メチレンによるクロマトグラフィに付した。6−クロ
ロ−1,2,3,4−テトラヒドロ−1−オキソ−2−
ナフタレンアセトアルデヒド1.7g(98%)を得
た。
【0126】e)N−アセチルエチレンジアミン2.4
gを塩化メチレン40mlにアルゴン雰囲気下で溶解し、
続いてモレキュラーシーブ4Å40gと6−クロロ−
1,2,3,4−テトラヒドロ−1−オキソ−2−ナフ
タレンアセトアルデヒド4.8gを塩化メチレン20ml
に溶解した溶液とで順次に処理し、撹拌しながら40時
間還流した。この反応混合物を冷却し、セライトパッド
で濾過し、濾液から溶媒を留去した。粗生成物の褐色固
体5.6gを6倍量の熱酢酸エチルに溶解し、8倍量の
ヘキサンを加えた後、暫時煮沸した。N−[2−(7−
クロロ−4,5−ジヒドロ−1H−ベンズ[g]インド
ール−1−イル)エチル]アセトアミド4.2g(67
%)を得た。m.pt.:144−145℃。
gを塩化メチレン40mlにアルゴン雰囲気下で溶解し、
続いてモレキュラーシーブ4Å40gと6−クロロ−
1,2,3,4−テトラヒドロ−1−オキソ−2−ナフ
タレンアセトアルデヒド4.8gを塩化メチレン20ml
に溶解した溶液とで順次に処理し、撹拌しながら40時
間還流した。この反応混合物を冷却し、セライトパッド
で濾過し、濾液から溶媒を留去した。粗生成物の褐色固
体5.6gを6倍量の熱酢酸エチルに溶解し、8倍量の
ヘキサンを加えた後、暫時煮沸した。N−[2−(7−
クロロ−4,5−ジヒドロ−1H−ベンズ[g]インド
ール−1−イル)エチル]アセトアミド4.2g(67
%)を得た。m.pt.:144−145℃。
【0127】f)N−[2−(2−クロロ−4,5−ジ
ヒドロ−1H−ベンズ[g]インドール−1−イル)エ
チル]アセトアミド2.8gとオキシ塩化リン20mlと
をアルゴン雰囲気下で処理し、100℃で30分間撹拌
した。冷却した反応混合物に、氷水1500gを加え、
2N 水酸化ナトリウム水溶液100mlと28%水酸化ナ
トリウム水溶液150mlで処理した。混合物を塩化メチ
レン300mlで一回、それぞれ100mlで二回抽出し
た。有機層を合せ、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を
留去した。残渣2.6gを20倍量の熱エタノールに溶
解し、熱時1.1当量の飽和フマール酸エタノール溶液
で処理した。3−クロロ−5,6,10,11−テトラ
ヒドロ−8−メチルベンズ[g]ピラジノ[1,2−
a]インドール フマレート(1:1)3.3g(88
%)を得た。m.pt.:195−196℃(分解)。
ヒドロ−1H−ベンズ[g]インドール−1−イル)エ
チル]アセトアミド2.8gとオキシ塩化リン20mlと
をアルゴン雰囲気下で処理し、100℃で30分間撹拌
した。冷却した反応混合物に、氷水1500gを加え、
2N 水酸化ナトリウム水溶液100mlと28%水酸化ナ
トリウム水溶液150mlで処理した。混合物を塩化メチ
レン300mlで一回、それぞれ100mlで二回抽出し
た。有機層を合せ、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を
留去した。残渣2.6gを20倍量の熱エタノールに溶
解し、熱時1.1当量の飽和フマール酸エタノール溶液
で処理した。3−クロロ−5,6,10,11−テトラ
ヒドロ−8−メチルベンズ[g]ピラジノ[1,2−
a]インドール フマレート(1:1)3.3g(88
%)を得た。m.pt.:195−196℃(分解)。
【0128】例13 a)7−クロロ−3,4−ジヒドロ−1(2H)ナフタ
レノン20.0gをエタノール80mlに懸濁した懸濁液
を、アルゴン雰囲気下にN,N−ジメチルヒドラジン
(asym. )34mlで処理し、72時間還流した。反応混
合物から溶媒と過剰のジメチルヒドラジンを真空下で留
去した。残渣を塩化メチレン130mlにとり、硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。この残渣を蒸留し
て7−クロロ−3,4−ジヒドロ−1(2H)ナフタレ
ノンN’,N’−ジメチルヒドラゾン20.3g(82
%)を得た。b.pt.:78−85℃/0.035m
bar
レノン20.0gをエタノール80mlに懸濁した懸濁液
を、アルゴン雰囲気下にN,N−ジメチルヒドラジン
(asym. )34mlで処理し、72時間還流した。反応混
合物から溶媒と過剰のジメチルヒドラジンを真空下で留
去した。残渣を塩化メチレン130mlにとり、硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。この残渣を蒸留し
て7−クロロ−3,4−ジヒドロ−1(2H)ナフタレ
ノンN’,N’−ジメチルヒドラゾン20.3g(82
%)を得た。b.pt.:78−85℃/0.035m
bar
【0129】b)7−クロロ−3,4−ジヒドロ−1
(2H)ナフタレノンN’,N’−ジメチルヒドラゾン
20.3gを無水テトラヒドロフラン400mlにアルゴ
ン雰囲気下で溶解し、N,N,N’,N’−テトラメチ
ルエチレンジアミン16.4mlで処理した。反応溶液を
−70℃に冷却し、1.6N のn−ブチルリチウム−ヘ
キサン溶液60mlに撹拌しながら15分間にわたり滴下
し、−70℃でさらに15分間撹拌し、次いでブロモア
セトアルデヒドジメチルアセタール12.9mlに−30
℃で15分間にわたり滴下した。さらに、この反応混合
物を−30℃で2時間、室温で20時間撹拌した。次い
で、反応混合物を水500mlで加水分解し、酢酸エチル
400mlで一回、それぞれ250mlで二回抽出した。有
機層を合せ、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去し
た。粗生成物の黒褐色油状物29.9gを、シリカゲル
550g、溶離剤として酢酸エチル/ヘキサン(1:6
から1:5)によるクロマトグラフィに付した。7−ク
ロロ−1−(ジメチルヒドラゾノ)−1,2,3,4−
テトラヒドロ−2−ナフタレンアセトアルデヒドジメチ
ルアセタ−ル16.0g(57%)を得た。
(2H)ナフタレノンN’,N’−ジメチルヒドラゾン
20.3gを無水テトラヒドロフラン400mlにアルゴ
ン雰囲気下で溶解し、N,N,N’,N’−テトラメチ
ルエチレンジアミン16.4mlで処理した。反応溶液を
−70℃に冷却し、1.6N のn−ブチルリチウム−ヘ
キサン溶液60mlに撹拌しながら15分間にわたり滴下
し、−70℃でさらに15分間撹拌し、次いでブロモア
セトアルデヒドジメチルアセタール12.9mlに−30
℃で15分間にわたり滴下した。さらに、この反応混合
物を−30℃で2時間、室温で20時間撹拌した。次い
で、反応混合物を水500mlで加水分解し、酢酸エチル
400mlで一回、それぞれ250mlで二回抽出した。有
機層を合せ、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去し
た。粗生成物の黒褐色油状物29.9gを、シリカゲル
550g、溶離剤として酢酸エチル/ヘキサン(1:6
から1:5)によるクロマトグラフィに付した。7−ク
ロロ−1−(ジメチルヒドラゾノ)−1,2,3,4−
テトラヒドロ−2−ナフタレンアセトアルデヒドジメチ
ルアセタ−ル16.0g(57%)を得た。
【0130】c)7−クロロ−1−(ジメチルヒドラゾ
ノ)−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−ナフタレン
アセトアルデヒドジメチルアセタ−ル16.0gをテト
ラヒドロフラン700mlと水180mlの混合溶媒にアル
ゴン雰囲気下で溶解した。この溶液をメタ過ヨウ素酸ナ
トリウム30.8g、酢酸ナトリウム11.8g及び酢
酸120mlで順次処理し、50℃で18時間撹拌した。
この反応混合物に水2000mlを加え、酢酸エチルそれ
ぞれ500mlで三回抽出した。有機層を飽和食塩水溶液
500mlで洗浄し、有機層を合せ、硫酸マグネシウムで
乾燥し、溶媒を留去した。粗生成物の黒褐色油状物1
8.4gを、シリカゲル500g、溶離剤として酢酸エ
チル/ヘキサン(1:3)によるクロマトグラフィに付
した。7−クロロ−1,2,3,4−テトラヒドロ−1
−オキソ−2−ナフタレンアセトアルデヒドジメチルア
セタール4.8g(35%)を得た。
ノ)−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−ナフタレン
アセトアルデヒドジメチルアセタ−ル16.0gをテト
ラヒドロフラン700mlと水180mlの混合溶媒にアル
ゴン雰囲気下で溶解した。この溶液をメタ過ヨウ素酸ナ
トリウム30.8g、酢酸ナトリウム11.8g及び酢
酸120mlで順次処理し、50℃で18時間撹拌した。
この反応混合物に水2000mlを加え、酢酸エチルそれ
ぞれ500mlで三回抽出した。有機層を飽和食塩水溶液
500mlで洗浄し、有機層を合せ、硫酸マグネシウムで
乾燥し、溶媒を留去した。粗生成物の黒褐色油状物1
8.4gを、シリカゲル500g、溶離剤として酢酸エ
チル/ヘキサン(1:3)によるクロマトグラフィに付
した。7−クロロ−1,2,3,4−テトラヒドロ−1
−オキソ−2−ナフタレンアセトアルデヒドジメチルア
セタール4.8g(35%)を得た。
【0131】d)アセタールを切断するために、シリカ
ゲル100gを10%シュウ酸水溶液15mlで処理し、
7−クロロ−1,2,3,4−テトラヒドロ−1−オキ
ソ−2−ナフタレンアセトアルデヒドジメチルアセター
ル4.8gを、この処理したシリカゲル、溶離剤として
塩化メチレンによるクロマトグラフィに付した。7−ク
ロロ−1,2,3,4−テトラヒドロ−1−オキソ−2
−ナフタレンアセトアルデヒド3.8g(95%)を得
た。
ゲル100gを10%シュウ酸水溶液15mlで処理し、
7−クロロ−1,2,3,4−テトラヒドロ−1−オキ
ソ−2−ナフタレンアセトアルデヒドジメチルアセター
ル4.8gを、この処理したシリカゲル、溶離剤として
塩化メチレンによるクロマトグラフィに付した。7−ク
ロロ−1,2,3,4−テトラヒドロ−1−オキソ−2
−ナフタレンアセトアルデヒド3.8g(95%)を得
た。
【0132】e)N−アセチルエチレンジアミン294
gを塩化メチレン50mlにアルゴン雰囲気下で溶解し、
続いてモレキュラーシーブ4Å4.5gと7−クロロ−
1,2,3,4−テトラヒドロ−1−オキソ−2−ナフ
タレンアセトアルデヒド5.7gを塩化メチレン20ml
に溶解した溶液とで順次に処理し、撹拌しながら16時
間加熱還流した。この反応混合物を冷却し、セライトパ
ッドで濾過し、濾液から溶媒を留去した。粗生成物の褐
色固体6.6gを6倍量の熱酢酸エチルに溶解し、8倍
量のヘキサンを加えた後、暫時煮沸した。N−[2−
(8−クロロ−4,5−ジヒドロ−1H−ベンズ[g]
インドール−1−イル)エチル]アセトアミド4.0g
(55%)を得た。m.pt.:144−146℃。
gを塩化メチレン50mlにアルゴン雰囲気下で溶解し、
続いてモレキュラーシーブ4Å4.5gと7−クロロ−
1,2,3,4−テトラヒドロ−1−オキソ−2−ナフ
タレンアセトアルデヒド5.7gを塩化メチレン20ml
に溶解した溶液とで順次に処理し、撹拌しながら16時
間加熱還流した。この反応混合物を冷却し、セライトパ
ッドで濾過し、濾液から溶媒を留去した。粗生成物の褐
色固体6.6gを6倍量の熱酢酸エチルに溶解し、8倍
量のヘキサンを加えた後、暫時煮沸した。N−[2−
(8−クロロ−4,5−ジヒドロ−1H−ベンズ[g]
インドール−1−イル)エチル]アセトアミド4.0g
(55%)を得た。m.pt.:144−146℃。
【0133】f)N−[2−(8−クロロ−4,5−ジ
ヒドロ−1H−ベンズ[g]インドール−1−イル)エ
チル]アセトアミド2.9gとオキシ塩化リン20mlと
をアルゴン雰囲気下で処理し、100℃で30分間撹拌
した。冷却した反応混合物を、氷水1500gに投入
し、2N 水酸化ナトリウム水溶液100mlと28%水酸
化ナトリウム水溶液150mlとで処理した。混合物を塩
化メチレン250mlで一回、それぞれ150mlで二回抽
出した。有機層を合せ、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶
媒を留去した。残渣2.7gを20倍量の熱エタノール
に溶解し、熱時1.1当量の飽和フマール酸エタノール
溶液で処理した。2−クロロ−5,6,10,11−テ
トラヒドロ−8−メチルベンズ[g]ピラジノ[1,2
−a]インドール フマレート(1:1)3.2g(8
3%)を得た。m.pt.:172−174℃(分
解)。
ヒドロ−1H−ベンズ[g]インドール−1−イル)エ
チル]アセトアミド2.9gとオキシ塩化リン20mlと
をアルゴン雰囲気下で処理し、100℃で30分間撹拌
した。冷却した反応混合物を、氷水1500gに投入
し、2N 水酸化ナトリウム水溶液100mlと28%水酸
化ナトリウム水溶液150mlとで処理した。混合物を塩
化メチレン250mlで一回、それぞれ150mlで二回抽
出した。有機層を合せ、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶
媒を留去した。残渣2.7gを20倍量の熱エタノール
に溶解し、熱時1.1当量の飽和フマール酸エタノール
溶液で処理した。2−クロロ−5,6,10,11−テ
トラヒドロ−8−メチルベンズ[g]ピラジノ[1,2
−a]インドール フマレート(1:1)3.2g(8
3%)を得た。m.pt.:172−174℃(分
解)。
【0134】例14 a)3,4−ジヒドロ−4−メチル−1(2H)ナフタ
レノンN’,N’−ジメチルヒドラゾン31.4gを無
水テトラヒドロフラン500mlにアルゴン雰囲気下で溶
解し、N,N,N’,N’−テトラメチルエチレンジア
ミン28mlで処理した。この反応溶液を−70℃に冷却
し、1.6N のn−ブチルリチウム−ヘキサン溶液98
mlに撹拌しながら15分間にわたり滴下し、−70℃で
さらに30分間撹拌し、次いでブロモアセトアルデヒド
ジメチルアセタール22mlに−30℃で10分間にわた
り滴下した。さらに、反応混合物を−30℃で2時間、
室温で18時間撹拌した。次いで、反応混合物を水50
0mlで加水分解し、酢酸エチルそれぞれ300mlで三回
抽出した。有機層を合せ、硫酸マグネシウムで乾燥し、
溶媒を留去した。粗生成物の褐色油状物50.3gを、
シリカゲル1000g、溶離剤としてヘキサン/ジエチ
ルエーテル(14:1から1:2)によるクロマトグラ
フィに付した。1−(ジメチルヒドラゾノ)−1,2,
3,4−テトラヒドロ−4−メチル−2−ナフタレンア
セトアルデヒドジメチルアセタ−ル23.1g(51
%)を得た。
レノンN’,N’−ジメチルヒドラゾン31.4gを無
水テトラヒドロフラン500mlにアルゴン雰囲気下で溶
解し、N,N,N’,N’−テトラメチルエチレンジア
ミン28mlで処理した。この反応溶液を−70℃に冷却
し、1.6N のn−ブチルリチウム−ヘキサン溶液98
mlに撹拌しながら15分間にわたり滴下し、−70℃で
さらに30分間撹拌し、次いでブロモアセトアルデヒド
ジメチルアセタール22mlに−30℃で10分間にわた
り滴下した。さらに、反応混合物を−30℃で2時間、
室温で18時間撹拌した。次いで、反応混合物を水50
0mlで加水分解し、酢酸エチルそれぞれ300mlで三回
抽出した。有機層を合せ、硫酸マグネシウムで乾燥し、
溶媒を留去した。粗生成物の褐色油状物50.3gを、
シリカゲル1000g、溶離剤としてヘキサン/ジエチ
ルエーテル(14:1から1:2)によるクロマトグラ
フィに付した。1−(ジメチルヒドラゾノ)−1,2,
3,4−テトラヒドロ−4−メチル−2−ナフタレンア
セトアルデヒドジメチルアセタ−ル23.1g(51
%)を得た。
【0135】b)1−(ジメチルヒドラゾノ)−1,
2,3,4−テトラヒドロ−4−メチル−2−ナフタレ
ンアセトアルデヒドジメチルアセタ−ル23.1gを、
pH7の0.067Mリン酸塩緩衝液350mlとテトラヒ
ドロフラン1000mlとの混合溶液にアルゴン雰囲気下
で溶解した。この溶液を塩化銅(II)二水和物で処理
し、室温で16時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル
500mlを加え、25%アンモニア水溶液と飽和塩化ア
ンモニウム水溶液(1:19)との混合溶液で三回(1
×800ml、2×500ml)洗浄した。この洗浄水層を
酢酸エチルそれぞれ500mlで二回抽出した。有機層を
合せ、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。粗
生成物の1,2,3,4−テトラヒドロ−4−メチル−
1−オキソ−2−ナフタレンアセトアルデヒドジメチル
アセタール20.0gを得た。精製せずに次の反応に用
いた。
2,3,4−テトラヒドロ−4−メチル−2−ナフタレ
ンアセトアルデヒドジメチルアセタ−ル23.1gを、
pH7の0.067Mリン酸塩緩衝液350mlとテトラヒ
ドロフラン1000mlとの混合溶液にアルゴン雰囲気下
で溶解した。この溶液を塩化銅(II)二水和物で処理
し、室温で16時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル
500mlを加え、25%アンモニア水溶液と飽和塩化ア
ンモニウム水溶液(1:19)との混合溶液で三回(1
×800ml、2×500ml)洗浄した。この洗浄水層を
酢酸エチルそれぞれ500mlで二回抽出した。有機層を
合せ、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。粗
生成物の1,2,3,4−テトラヒドロ−4−メチル−
1−オキソ−2−ナフタレンアセトアルデヒドジメチル
アセタール20.0gを得た。精製せずに次の反応に用
いた。
【0136】c)アセタールを切断するために、シリカ
ゲル600gを10%シュウ酸水溶液100mlで処理
し、1,2,3,4−テトラヒドロ−4−メチル−1−
オキソ−2−ナフタレンアセトアルデヒドジメチルアセ
タール20.0gを、この処理したシリカゲル、溶離剤
として塩化メチレンによるクロマトグラフィに付した。
1,2,3,4−テトラヒドロ−4−メチル−1−オキ
ソ−2−ナフタレンアセトアルデヒド14.5g(90
%;例14.a)に基ずいて)を得た。
ゲル600gを10%シュウ酸水溶液100mlで処理
し、1,2,3,4−テトラヒドロ−4−メチル−1−
オキソ−2−ナフタレンアセトアルデヒドジメチルアセ
タール20.0gを、この処理したシリカゲル、溶離剤
として塩化メチレンによるクロマトグラフィに付した。
1,2,3,4−テトラヒドロ−4−メチル−1−オキ
ソ−2−ナフタレンアセトアルデヒド14.5g(90
%;例14.a)に基ずいて)を得た。
【0137】d)N−アセチルエチレンジアミン8.1
gを塩化メチレン150mlにアルゴン雰囲気下で溶解
し、続いてモレキュラーシーブ4Å140gと1,2,
3,4−テトラヒドロ−4−メチル−1−オキソ−2−
ナフタレンアセトアルデヒド14.5gを塩化メチレン
100mlに溶解した溶液とで順次に処理し、撹拌しなが
ら18時間加熱還流した。この反応混合物を冷却し、セ
ライトパッドで濾過し、濾液から溶媒を留去した。粗生
成物の黒褐色油状物14.2gを、シリカゲル300
g、溶離剤として酢酸エチルによるクロマトグラフィに
付した。黄褐色生成物14.2gを、エタノール200
mlに溶解しノライト(商標)0.7gと共に煮沸した。
濾過した後、濾液から溶媒を留去してN−[2−(4,
5−ジヒドロ−5−メチル−1H−ベンズ[g]インド
ール−1−イル)エチル]アセトアミド13.9g(7
2%)を得た。精製せずに次の反応に用いた。
gを塩化メチレン150mlにアルゴン雰囲気下で溶解
し、続いてモレキュラーシーブ4Å140gと1,2,
3,4−テトラヒドロ−4−メチル−1−オキソ−2−
ナフタレンアセトアルデヒド14.5gを塩化メチレン
100mlに溶解した溶液とで順次に処理し、撹拌しなが
ら18時間加熱還流した。この反応混合物を冷却し、セ
ライトパッドで濾過し、濾液から溶媒を留去した。粗生
成物の黒褐色油状物14.2gを、シリカゲル300
g、溶離剤として酢酸エチルによるクロマトグラフィに
付した。黄褐色生成物14.2gを、エタノール200
mlに溶解しノライト(商標)0.7gと共に煮沸した。
濾過した後、濾液から溶媒を留去してN−[2−(4,
5−ジヒドロ−5−メチル−1H−ベンズ[g]インド
ール−1−イル)エチル]アセトアミド13.9g(7
2%)を得た。精製せずに次の反応に用いた。
【0138】f)N−[2−(4,5−ジヒドロ−5−
メチル−1H−ベンズ[g]インドール−1−イル)エ
チル]アセトアミド5.0gとオキシ塩化リン20mlと
をアルゴン雰囲気下で処理し、100℃で30分間撹拌
した。冷却した反応混合物に、氷水2000gを加え、
28%水酸化ナトリウム水溶液200mlで処理した。混
合物を塩化メチレン300mlで一回、それぞれ100ml
で二回抽出した。有機層を合せ、硫酸マグネシウムで乾
燥し、溶媒を留去した。残渣4.6gを、シリカゲル2
00g、溶離剤として塩化メチル/メタノール(49:
1から9:1)によるクロマトグラフィに付した。粗生
成物の褐色油状物3.9gの1.9gを、20倍量のエ
タノールに溶解し、1.1当量の飽和フマール酸エタノ
ール溶液で処理した。容量を10mlまで濃縮した後、エ
タノール10ml及び酢酸エチル70mlを添加して黄色結
晶を分離した。エタノール/酢酸エチル(1:2;30
倍量)から再結晶して5,6,10,11−テトラヒド
ロ−5,8−ジメチルベンズ[g]ピラジノ[1,2−
a]インドール フマレート(2:3)1.7g(43
%)を得た。m.pt.:156−157℃(分解)。
メチル−1H−ベンズ[g]インドール−1−イル)エ
チル]アセトアミド5.0gとオキシ塩化リン20mlと
をアルゴン雰囲気下で処理し、100℃で30分間撹拌
した。冷却した反応混合物に、氷水2000gを加え、
28%水酸化ナトリウム水溶液200mlで処理した。混
合物を塩化メチレン300mlで一回、それぞれ100ml
で二回抽出した。有機層を合せ、硫酸マグネシウムで乾
燥し、溶媒を留去した。残渣4.6gを、シリカゲル2
00g、溶離剤として塩化メチル/メタノール(49:
1から9:1)によるクロマトグラフィに付した。粗生
成物の褐色油状物3.9gの1.9gを、20倍量のエ
タノールに溶解し、1.1当量の飽和フマール酸エタノ
ール溶液で処理した。容量を10mlまで濃縮した後、エ
タノール10ml及び酢酸エチル70mlを添加して黄色結
晶を分離した。エタノール/酢酸エチル(1:2;30
倍量)から再結晶して5,6,10,11−テトラヒド
ロ−5,8−ジメチルベンズ[g]ピラジノ[1,2−
a]インドール フマレート(2:3)1.7g(43
%)を得た。m.pt.:156−157℃(分解)。
【0139】例15 a)N−[2−(4,5−ジヒドロ−1Hベンズ[g]
インド−ル−1−イル)エチル]アセトアミド4.0g
をトルエン50mlにアルゴン雰囲気下で溶解し、2,3
−ジクロロ−5,6−ジシアノ−1,4−ベンゾキノン
(DDQ)3.8gで処理した。反応混合物を80℃で
2時間撹拌し、さらにDDQ0.4gを加え、80℃で
2時間撹拌した。析出した沈澱物を室温で濾別し、濾液
から溶媒を留去した。粗生成物の黒褐色固体1.5g
を、中性酸化アルミニウム60g、溶離剤として酢酸エ
チルによるクロマトグラフィに付した。N−[2−(1
H−ベンズ[g]インドール−1−イル)エチル]アセ
トアミド1.2g(30%)を得た。さらに精製せずに
次の反応に用いた。
インド−ル−1−イル)エチル]アセトアミド4.0g
をトルエン50mlにアルゴン雰囲気下で溶解し、2,3
−ジクロロ−5,6−ジシアノ−1,4−ベンゾキノン
(DDQ)3.8gで処理した。反応混合物を80℃で
2時間撹拌し、さらにDDQ0.4gを加え、80℃で
2時間撹拌した。析出した沈澱物を室温で濾別し、濾液
から溶媒を留去した。粗生成物の黒褐色固体1.5g
を、中性酸化アルミニウム60g、溶離剤として酢酸エ
チルによるクロマトグラフィに付した。N−[2−(1
H−ベンズ[g]インドール−1−イル)エチル]アセ
トアミド1.2g(30%)を得た。さらに精製せずに
次の反応に用いた。
【0140】b)N−[2−(1H−ベンズ[g]イン
ドール−1−イル)エチル]アセトアミド1.4gとオ
キシ塩化リン20mlとをアルゴン雰囲気下で処理し、1
00℃で30分間撹拌した。冷却した反応混合物を、氷
水500gに加え、28%水酸化ナトリウム水溶液50
mlで処理した。この混合物を塩化メチレン200mlで一
回、それぞれ100mlで二回抽出した。有機層を合せ、
硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣1.
4gを、20倍量のエタノールに溶解し、飽和フマール
酸エタノール溶液の熱溶液で処理した。10,11−ジ
ヒドロ−8−メチルベンズ[g]ピラジノ[1,2−
a]インドール フマレート(1:1)1.6g(83
%)を得た。m.pt.:189−190℃(分解)。
ドール−1−イル)エチル]アセトアミド1.4gとオ
キシ塩化リン20mlとをアルゴン雰囲気下で処理し、1
00℃で30分間撹拌した。冷却した反応混合物を、氷
水500gに加え、28%水酸化ナトリウム水溶液50
mlで処理した。この混合物を塩化メチレン200mlで一
回、それぞれ100mlで二回抽出した。有機層を合せ、
硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣1.
4gを、20倍量のエタノールに溶解し、飽和フマール
酸エタノール溶液の熱溶液で処理した。10,11−ジ
ヒドロ−8−メチルベンズ[g]ピラジノ[1,2−
a]インドール フマレート(1:1)1.6g(83
%)を得た。m.pt.:189−190℃(分解)。
【0141】例16 a)N−[2−(2−フェニルピロ−ル−1−イル)エ
チル]アセトアミド0.9gとエチレングリコール5ml
を水酸化カリウム1.0gを水10mlに溶解した溶液に
順次に加えた。この反応混合物を沸点温度で24時間撹
拌した。冷却した混合物をそれぞれ50mlの塩化メチレ
ンで二回抽出した。有機層を合せ、それぞれ2N塩酸50
mlで二回抽出した。水層を合せ、28%水酸化ナトリウ
ム水溶液によりpH12とし、再度塩化メチレンそれぞれ
50mlで二回抽出した。有機層を合せ、硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、溶媒を留去した。粗生成物0.6gの0.
3gを、20倍量のエタノールに溶解し、2当量の飽和
フマール酸エタノール溶液で処理した。1−(2−アミ
ノエチル)−2−フェニルピロール フマレート(1:
1)0.3g(64%)を得た。mp.pt.:169
−171℃。
チル]アセトアミド0.9gとエチレングリコール5ml
を水酸化カリウム1.0gを水10mlに溶解した溶液に
順次に加えた。この反応混合物を沸点温度で24時間撹
拌した。冷却した混合物をそれぞれ50mlの塩化メチレ
ンで二回抽出した。有機層を合せ、それぞれ2N塩酸50
mlで二回抽出した。水層を合せ、28%水酸化ナトリウ
ム水溶液によりpH12とし、再度塩化メチレンそれぞれ
50mlで二回抽出した。有機層を合せ、硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、溶媒を留去した。粗生成物0.6gの0.
3gを、20倍量のエタノールに溶解し、2当量の飽和
フマール酸エタノール溶液で処理した。1−(2−アミ
ノエチル)−2−フェニルピロール フマレート(1:
1)0.3g(64%)を得た。mp.pt.:169
−171℃。
【0142】b)粗生成物の1−(2−アミノエチル)
−2−フェニルピロール0.3gを酢酸5mlに溶解し、
アルゴン雰囲気下に36.5%ホルムアルデヒド水溶液
0.1mlで処理した。この反応混合物を室温で64時間
撹拌し、真空下で濃縮した。残渣を塩化メチレン50ml
と10%アンモニア水様液20mlと共に暫時撹拌した。
分液し、有機層を、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を
留去した。残渣0.4gをシリカゲル70g、溶離剤と
して塩化メチレン/メタノール(49:1)によるクロ
マトグラフィに付した。生成物の黄色油状物0.3g
を、20倍量のエタノールに溶解し、2当量の飽和フマ
ール酸エタノール溶液で処理した。析出した結晶をエタ
ノールから再結晶し1,2,3,4−テトラヒドロ−6
−フェニルピロロ[1,2−a]ピラジン フマレート
(1:1)0.2g(40%)を得た。m.pt.:1
82−184℃(分解)。
−2−フェニルピロール0.3gを酢酸5mlに溶解し、
アルゴン雰囲気下に36.5%ホルムアルデヒド水溶液
0.1mlで処理した。この反応混合物を室温で64時間
撹拌し、真空下で濃縮した。残渣を塩化メチレン50ml
と10%アンモニア水様液20mlと共に暫時撹拌した。
分液し、有機層を、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を
留去した。残渣0.4gをシリカゲル70g、溶離剤と
して塩化メチレン/メタノール(49:1)によるクロ
マトグラフィに付した。生成物の黄色油状物0.3g
を、20倍量のエタノールに溶解し、2当量の飽和フマ
ール酸エタノール溶液で処理した。析出した結晶をエタ
ノールから再結晶し1,2,3,4−テトラヒドロ−6
−フェニルピロロ[1,2−a]ピラジン フマレート
(1:1)0.2g(40%)を得た。m.pt.:1
82−184℃(分解)。
【0143】例17 a)N−[2−(4,5−ジヒドロ−1H−ベンズ
[g]インドール−1−イル)エチル]アセトアミド
5.0gをエチレングリコール60mlと水25mlの混合
溶媒にアルゴン雰囲気下で懸濁し、粒状の水酸化カリウ
ム5.0gで処理した。反応混合物を120℃で18時
間撹拌し、冷却し、2N塩酸150mlで撹拌しながら処理
した。この溶液を200mlの塩化メチレンで洗浄し、有
機層を2N塩酸それぞれ100mlで三回抽出した。水層を
合せ、氷冷下に28%水酸化ナトリウム水溶液で強アル
カリ性とした。この水層を塩化メチレン200mlで一
回、それぞれ100mlで二回抽出した。有機層を合せ、
硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣の褐
色油状物4.0gを、シリカゲル250g、溶離剤とし
て塩化メチレン/メタノール(99:1から19:1)
によるクロマトグラフィに付した。1−(2−アミノエ
チル)−4,5−ジヒドロ−1H−ベンズ[g]インド
ール3.7g(88%)を得た。さらに精製せずに次の
反応に用いた。
[g]インドール−1−イル)エチル]アセトアミド
5.0gをエチレングリコール60mlと水25mlの混合
溶媒にアルゴン雰囲気下で懸濁し、粒状の水酸化カリウ
ム5.0gで処理した。反応混合物を120℃で18時
間撹拌し、冷却し、2N塩酸150mlで撹拌しながら処理
した。この溶液を200mlの塩化メチレンで洗浄し、有
機層を2N塩酸それぞれ100mlで三回抽出した。水層を
合せ、氷冷下に28%水酸化ナトリウム水溶液で強アル
カリ性とした。この水層を塩化メチレン200mlで一
回、それぞれ100mlで二回抽出した。有機層を合せ、
硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣の褐
色油状物4.0gを、シリカゲル250g、溶離剤とし
て塩化メチレン/メタノール(99:1から19:1)
によるクロマトグラフィに付した。1−(2−アミノエ
チル)−4,5−ジヒドロ−1H−ベンズ[g]インド
ール3.7g(88%)を得た。さらに精製せずに次の
反応に用いた。
【0144】b)36.5%ホルムアルデヒド水溶液
1.4mlをアルゴン雰囲気下に1−(2−アミノエチ
ル)−4,5−ジヒドロ−1H−ベンズ[g]インドー
ル3.7gをエタノール70mlに溶解した溶液に加え
た。この反応溶液を2時間還流下に撹拌し、冷却し、溶
媒を留去した。真空下で濃縮した。残渣をシリカゲル2
50g、溶離剤として塩化メチレン/メタノール(4
9:1)によるクロマトグラフィに付した。生成物2.
8gの1.3gを、20倍量の熱エタノールに溶解し、
熱時1.1当量の飽和フマール酸エタノール溶液で処理
した。析出した結晶を150倍量のメタノール中で煮沸
し、熱時濾過し、溶媒の60倍量まで濃縮した。5,
6,8,9,10,11−ヘキサヒドロベンズ[g]ピ
ラジノ[1,2−a]インドール フマレート(2:
1)1.2g(53%)を得た。m.pt.:183−
184℃(分解)。
1.4mlをアルゴン雰囲気下に1−(2−アミノエチ
ル)−4,5−ジヒドロ−1H−ベンズ[g]インドー
ル3.7gをエタノール70mlに溶解した溶液に加え
た。この反応溶液を2時間還流下に撹拌し、冷却し、溶
媒を留去した。真空下で濃縮した。残渣をシリカゲル2
50g、溶離剤として塩化メチレン/メタノール(4
9:1)によるクロマトグラフィに付した。生成物2.
8gの1.3gを、20倍量の熱エタノールに溶解し、
熱時1.1当量の飽和フマール酸エタノール溶液で処理
した。析出した結晶を150倍量のメタノール中で煮沸
し、熱時濾過し、溶媒の60倍量まで濃縮した。5,
6,8,9,10,11−ヘキサヒドロベンズ[g]ピ
ラジノ[1,2−a]インドール フマレート(2:
1)1.2g(53%)を得た。m.pt.:183−
184℃(分解)。
【0145】例18 a)3−フェニルフラン4.3gをアセトニトリル80
mlにアルゴン雰囲気下で溶解し、酢酸とp−トルエンス
ルホン酸との混合酸無水物8.6gと撹拌しながら処理
した。反応混合物を室温で64時間撹拌し、次いで飽和
炭酸水素ナトリウム150mlとジエチルエーテル150
mlを加え、30分間撹拌した。分液し、水層をさらにジ
エチルエーテル100mlで抽出した。有機層を合せ、水
100mlで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を
留去した。残渣を、シリカゲル200g、溶離剤として
塩化メチレン/ヘキサン(1:1)によるクロマトグラ
フィに付した。3−アセチル−4−フェニルフラン0.
7g(13%)と3−アセチル−3−フェニルフラン
2.4g(43%)を得た。
mlにアルゴン雰囲気下で溶解し、酢酸とp−トルエンス
ルホン酸との混合酸無水物8.6gと撹拌しながら処理
した。反応混合物を室温で64時間撹拌し、次いで飽和
炭酸水素ナトリウム150mlとジエチルエーテル150
mlを加え、30分間撹拌した。分液し、水層をさらにジ
エチルエーテル100mlで抽出した。有機層を合せ、水
100mlで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を
留去した。残渣を、シリカゲル200g、溶離剤として
塩化メチレン/ヘキサン(1:1)によるクロマトグラ
フィに付した。3−アセチル−4−フェニルフラン0.
7g(13%)と3−アセチル−3−フェニルフラン
2.4g(43%)を得た。
【0146】b)3−アセチル−4−フェニルフラン
0.7gをアルゴン雰囲気下に1,2−エタンジアミン
0.8mlと水0.1mlと共に100℃で1時間加熱し
た。冷却した後水50mlを加え、塩化メチレンそれぞれ
100mlで三回抽出した。有機層を合せ、硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣の褐色油状物0.
7gを、シリカゲル60g、溶離剤として塩化メチレン
/メタノール(19:1)によるクロマトグラフィに付
した。粗生成物の褐色固体0.4gを、50倍量の熱エ
タノールに溶解し、1.1当量の飽和フマール酸エタノ
ール溶液で処理した。3,4−ジヒドロ−1−メチル−
7−フェニルピロロ[1,2−a]ピラジンフマレート
(1:1)0.4g(31%)を得た。m.pt.:1
81(分解)。
0.7gをアルゴン雰囲気下に1,2−エタンジアミン
0.8mlと水0.1mlと共に100℃で1時間加熱し
た。冷却した後水50mlを加え、塩化メチレンそれぞれ
100mlで三回抽出した。有機層を合せ、硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣の褐色油状物0.
7gを、シリカゲル60g、溶離剤として塩化メチレン
/メタノール(19:1)によるクロマトグラフィに付
した。粗生成物の褐色固体0.4gを、50倍量の熱エ
タノールに溶解し、1.1当量の飽和フマール酸エタノ
ール溶液で処理した。3,4−ジヒドロ−1−メチル−
7−フェニルピロロ[1,2−a]ピラジンフマレート
(1:1)0.4g(31%)を得た。m.pt.:1
81(分解)。
【0147】例19 3,4−ジヒドロ−1−メチル−6−フェニルピロロ
[1,2−a]ピラジン1.1gをメタノール50mlと
水5mlとの混合溶媒にアルゴン雰囲気下で溶解した。こ
の溶液を撹拌しながら少量ずつの水素化ホウ素ナトリウ
ム(全量0.9g)で処理し、室温で一夜撹拌した。そ
の後、真空下にメタノールを留去し、残渣を塩化メチレ
ン100mlにとり、10%アンモニア水溶液100mlで
洗浄した。分液し、水層を塩化メチレンそれぞれ50ml
で二回抽出した。有機層を合せ、硫酸マグネシウムで乾
燥し、溶媒を留去した。粗生成物の黄色油状物1.1g
を、10倍量のエタノールに溶解し、1.1当量の飽和
フマール酸エタノール溶液と共に暫時煮沸した。析出し
た無色結晶を30倍量のメタノ−ルから再結晶して1,
2,3,4−テトラヒドロ−1−メチル−6−フェニル
ピロロ[1,2−a]ピラジン フマレート(1:1)
0.5g(37%)を得た。m.pt.:153−15
4℃(分解)。
[1,2−a]ピラジン1.1gをメタノール50mlと
水5mlとの混合溶媒にアルゴン雰囲気下で溶解した。こ
の溶液を撹拌しながら少量ずつの水素化ホウ素ナトリウ
ム(全量0.9g)で処理し、室温で一夜撹拌した。そ
の後、真空下にメタノールを留去し、残渣を塩化メチレ
ン100mlにとり、10%アンモニア水溶液100mlで
洗浄した。分液し、水層を塩化メチレンそれぞれ50ml
で二回抽出した。有機層を合せ、硫酸マグネシウムで乾
燥し、溶媒を留去した。粗生成物の黄色油状物1.1g
を、10倍量のエタノールに溶解し、1.1当量の飽和
フマール酸エタノール溶液と共に暫時煮沸した。析出し
た無色結晶を30倍量のメタノ−ルから再結晶して1,
2,3,4−テトラヒドロ−1−メチル−6−フェニル
ピロロ[1,2−a]ピラジン フマレート(1:1)
0.5g(37%)を得た。m.pt.:153−15
4℃(分解)。
【0148】例20 6−(m−クロロフェニル)−3,4−ジヒドロ−1−
メチルピロロ[1,2−a]ピラジン2.0gをメタノ
ール100mlと水10mlの混合溶媒にアルゴン雰囲気下
で溶解した。溶液を撹拌しながら少量ずつの水素化ホウ
素ナトリウム(全量0.9g)で処理し、室温で一夜撹
拌した。その後、真空下にメタノールを留去し、残渣を
塩化メチレン150mlにとり、10%アンモニア水溶液
50mlで洗浄した。分液し、水層を塩化メチレンそれぞ
れ70mlで二回抽出した。有機層を合せ、硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、溶媒を留去した。粗生成物の黄色油状物
2.0gを、20倍量のエタノールに溶解し、1.1当
量の飽和フマール酸エタノール溶液で処理した。溶液を
10mlまで濃縮し、酢酸エチル100mlを加え暫時煮沸
した。6−(m−クロロフェニル)−1,2,3,4−
テトラヒドロ−1−メチルピロロ[1,2−a]ピラジ
ン フマレート(1:1)1.7g(57%)を得た。
m.pt.:165−167℃(分解)。
メチルピロロ[1,2−a]ピラジン2.0gをメタノ
ール100mlと水10mlの混合溶媒にアルゴン雰囲気下
で溶解した。溶液を撹拌しながら少量ずつの水素化ホウ
素ナトリウム(全量0.9g)で処理し、室温で一夜撹
拌した。その後、真空下にメタノールを留去し、残渣を
塩化メチレン150mlにとり、10%アンモニア水溶液
50mlで洗浄した。分液し、水層を塩化メチレンそれぞ
れ70mlで二回抽出した。有機層を合せ、硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、溶媒を留去した。粗生成物の黄色油状物
2.0gを、20倍量のエタノールに溶解し、1.1当
量の飽和フマール酸エタノール溶液で処理した。溶液を
10mlまで濃縮し、酢酸エチル100mlを加え暫時煮沸
した。6−(m−クロロフェニル)−1,2,3,4−
テトラヒドロ−1−メチルピロロ[1,2−a]ピラジ
ン フマレート(1:1)1.7g(57%)を得た。
m.pt.:165−167℃(分解)。
【0149】例21 6−(p−クロロフェニル)−3,4−ジヒドロ−1−
メチルピロロ[1,2−a]ピラジン1.0gをメタノ
ール100mlと水10mlの混合溶媒にアルゴン雰囲気下
で溶解した。溶液を撹拌しながら少量ずつの水素化ホウ
素ナトリウム(全量0.5g)で処理し、室温で一夜撹
拌した。その後、真空下にメタノールを留去し、残渣を
塩化メチレン100mlに溶解し、10%アンモニア水溶
液50mlで洗浄した。分液し、水層を塩化メチレンそれ
ぞれ70mlで二回抽出した。有機層を合せ、硫酸マグネ
シウムで乾燥し、溶媒を留去した。粗生成物の褐色油状
物1.1gを、30倍量のエタノールに溶解し、さらに
5倍量の塩化メチレンを加え、1.1当量の飽和フマー
ル酸エタノール溶液で処理した。6−(p−クロロフェ
ニル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−1−メチルピ
ロロ[1,2−a]ピラジン フマレート(1:1)
1.1g(74%)を得た。m.pt.:196−19
8℃(分解)。
メチルピロロ[1,2−a]ピラジン1.0gをメタノ
ール100mlと水10mlの混合溶媒にアルゴン雰囲気下
で溶解した。溶液を撹拌しながら少量ずつの水素化ホウ
素ナトリウム(全量0.5g)で処理し、室温で一夜撹
拌した。その後、真空下にメタノールを留去し、残渣を
塩化メチレン100mlに溶解し、10%アンモニア水溶
液50mlで洗浄した。分液し、水層を塩化メチレンそれ
ぞれ70mlで二回抽出した。有機層を合せ、硫酸マグネ
シウムで乾燥し、溶媒を留去した。粗生成物の褐色油状
物1.1gを、30倍量のエタノールに溶解し、さらに
5倍量の塩化メチレンを加え、1.1当量の飽和フマー
ル酸エタノール溶液で処理した。6−(p−クロロフェ
ニル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−1−メチルピ
ロロ[1,2−a]ピラジン フマレート(1:1)
1.1g(74%)を得た。m.pt.:196−19
8℃(分解)。
【0150】例22 6−(p−メトキシフェニル)−3,4−ジヒドロ−1
−メチルピロロ[1,2−a]ピラジン1.0gをメタ
ノール60mlと水6mlの混合溶媒にアルゴン雰囲気下で
溶解した。溶液を撹拌しながら少量ずつの水素化ホウ素
ナトリウム(全量0.5g)で処理し、室温で一夜撹拌
した。その後、真空下にメタノールを留去し、残渣を塩
化メチレン100mlにとり、10%アンモニア水溶液4
5mlで洗浄した。分液し、水層を塩化メチレンそれぞれ
50mlで二回抽出した。有機層を合せ、硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、溶媒を留去した。粗生成物の褐色油状物
1.0gを、30倍量のエタノールに溶解し、1.1当
量の飽和フマール酸エタノール溶液で処理した。1,
2,3,4−テトラヒドロ−1−メチルピロロ[1,2
−a]ピラジン フマレート(1:0.9)0.7g
(47%)を得た。m.pt.:162−165℃(分
解)。
−メチルピロロ[1,2−a]ピラジン1.0gをメタ
ノール60mlと水6mlの混合溶媒にアルゴン雰囲気下で
溶解した。溶液を撹拌しながら少量ずつの水素化ホウ素
ナトリウム(全量0.5g)で処理し、室温で一夜撹拌
した。その後、真空下にメタノールを留去し、残渣を塩
化メチレン100mlにとり、10%アンモニア水溶液4
5mlで洗浄した。分液し、水層を塩化メチレンそれぞれ
50mlで二回抽出した。有機層を合せ、硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、溶媒を留去した。粗生成物の褐色油状物
1.0gを、30倍量のエタノールに溶解し、1.1当
量の飽和フマール酸エタノール溶液で処理した。1,
2,3,4−テトラヒドロ−1−メチルピロロ[1,2
−a]ピラジン フマレート(1:0.9)0.7g
(47%)を得た。m.pt.:162−165℃(分
解)。
【0151】例23 3,4−ジヒドロ−1−メチル−6−[4−(トリフル
オロメチル)フェニル]ピロロ[1,2−a]ピラジン
2.5gをメタノール130mlと水13mlの混合溶媒に
アルゴン雰囲気下で溶解した。溶液を撹拌しながら少量
ずつの水素化ホウ素ナトリウム(全量1.0g)で処理
し、室温で一夜撹拌した。その後、真空下にメタノール
を留去し、残渣を塩化メチレン100mlにとり、10%
アンモニア水溶液80mlで洗浄した。分液し、水層を塩
化メチレンそれぞれ50mlで二回抽出した。有機層を合
せ、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。粗生
成物の黄褐色油状物2.5gを、20倍量のエタノール
に溶解し、1.1当量の飽和フマール酸エタノール溶液
で処理し、容量を40mlまで濃縮した。1,2,3,4
−テトラヒドロ−1−メチル−6−[4−(トリフルオ
ロメチル)フェニル]ピロロ[1,2−a]ピラジン
フマレート(1:1)2.5g(70%)を得た。m.
pt.:180−183℃(分解)。
オロメチル)フェニル]ピロロ[1,2−a]ピラジン
2.5gをメタノール130mlと水13mlの混合溶媒に
アルゴン雰囲気下で溶解した。溶液を撹拌しながら少量
ずつの水素化ホウ素ナトリウム(全量1.0g)で処理
し、室温で一夜撹拌した。その後、真空下にメタノール
を留去し、残渣を塩化メチレン100mlにとり、10%
アンモニア水溶液80mlで洗浄した。分液し、水層を塩
化メチレンそれぞれ50mlで二回抽出した。有機層を合
せ、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。粗生
成物の黄褐色油状物2.5gを、20倍量のエタノール
に溶解し、1.1当量の飽和フマール酸エタノール溶液
で処理し、容量を40mlまで濃縮した。1,2,3,4
−テトラヒドロ−1−メチル−6−[4−(トリフルオ
ロメチル)フェニル]ピロロ[1,2−a]ピラジン
フマレート(1:1)2.5g(70%)を得た。m.
pt.:180−183℃(分解)。
【0152】例24 6−(3,4−ジクロロフェニル)−3,4−ジヒドロ
−1−メチルピロロ[1,2−a]ピラジン1.8gを
アルゴン雰囲気下でメタノール100mlと水10mlの混
合溶媒に溶解した。この溶液を撹拌しながら少量ずつの
水素化ホウ素ナトリウム(全量0.7g)で処理し、室
温で一夜撹拌した。その後、真空下にメタノールを留去
し、残渣を塩化メチレン150mlにとり、10%アンモ
ニア水溶液65mlで洗浄した。分液し、水層を塩化メチ
レンそれぞれ70mlで二回抽出した。有機層を合せ、硫
酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。粗生成物の
褐色油状物1.8gを、20倍量のエタノールに溶解
し、1.1当量の飽和フマール酸エタノール溶液で処理
した。6−(3,4−ジクロロフェニル)−1,2,
3,4−テトラヒドロ−1−メチルピロロ[1,2−
a]ピラジン フマレート(2:1)2.0g(92
%)を得た。m.pt.:224−226℃(分解)。
−1−メチルピロロ[1,2−a]ピラジン1.8gを
アルゴン雰囲気下でメタノール100mlと水10mlの混
合溶媒に溶解した。この溶液を撹拌しながら少量ずつの
水素化ホウ素ナトリウム(全量0.7g)で処理し、室
温で一夜撹拌した。その後、真空下にメタノールを留去
し、残渣を塩化メチレン150mlにとり、10%アンモ
ニア水溶液65mlで洗浄した。分液し、水層を塩化メチ
レンそれぞれ70mlで二回抽出した。有機層を合せ、硫
酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。粗生成物の
褐色油状物1.8gを、20倍量のエタノールに溶解
し、1.1当量の飽和フマール酸エタノール溶液で処理
した。6−(3,4−ジクロロフェニル)−1,2,
3,4−テトラヒドロ−1−メチルピロロ[1,2−
a]ピラジン フマレート(2:1)2.0g(92
%)を得た。m.pt.:224−226℃(分解)。
【0153】例25 3,4−ジヒドロ−1−メチル−6−p−トリルピロロ
[1,2−a]ピラジン1.8gをアルゴン雰囲気下で
メタノール100mlと水10mlの混合溶媒に溶解した。
この溶液を撹拌しながら少量ずつの水素化ホウ素ナトリ
ウム(全量0.9g)で処理し、室温で一夜撹拌した。
その後、真空下にメタノールを留去し、残渣を塩化メチ
レン150mlにとり、10%アンモニア水溶液100ml
で洗浄した。分液し、水層を塩化メチレンそれぞれ70
mlで二回抽出した。有機層を合せ、硫酸マグネシウムで
乾燥し、溶媒を留去した。粗生成物の褐色油状物1.7
gを、25倍量の熱エタノールに溶解し、1.1当量の
飽和フマール酸エタノール溶液の熱溶液で処理した。
1,2,3,4−テトラヒドロ−1−メチル−6−p−
トリルピロロ[1,2−a]ピラジン フマレート
(1:1)2.1g(79%)を得た。m.pt.:1
96−198℃(分解)。
[1,2−a]ピラジン1.8gをアルゴン雰囲気下で
メタノール100mlと水10mlの混合溶媒に溶解した。
この溶液を撹拌しながら少量ずつの水素化ホウ素ナトリ
ウム(全量0.9g)で処理し、室温で一夜撹拌した。
その後、真空下にメタノールを留去し、残渣を塩化メチ
レン150mlにとり、10%アンモニア水溶液100ml
で洗浄した。分液し、水層を塩化メチレンそれぞれ70
mlで二回抽出した。有機層を合せ、硫酸マグネシウムで
乾燥し、溶媒を留去した。粗生成物の褐色油状物1.7
gを、25倍量の熱エタノールに溶解し、1.1当量の
飽和フマール酸エタノール溶液の熱溶液で処理した。
1,2,3,4−テトラヒドロ−1−メチル−6−p−
トリルピロロ[1,2−a]ピラジン フマレート
(1:1)2.1g(79%)を得た。m.pt.:1
96−198℃(分解)。
【0154】例26 6−(3,4−ジメトキシフェニル)−3,4−ジヒド
ロ−1−メチルピロロ[1,2−a]ピラジン1.3g
をアルゴン雰囲気下でメタノ−ル80mlと水10mlの混
合溶媒に溶解した。溶液を撹拌しながら少量ずつの水素
化ホウ素ナトリウム(全量0.6g)で処理し、室温で
一夜撹拌した。その後、真空下にメタノールを留去し、
残渣を塩化メチレン100mlに溶解し、10%アンモニ
ア水溶液100mlで洗浄した。分液し、水層を塩化メチ
レンそれぞれ50mlで二回抽出した。有機層を合せ、硫
酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。粗生成物の
黄褐色油状物1.3gを、シリカゲル60g、溶離剤と
して塩化エチレン/メタノール(49:1)によるクロ
マトグラフィに付した。この生成物の黄色油状物0.9
gを、20倍量のエタノールに溶解し、1.1当量の飽
和フマール酸エタノール溶液で処理し、容量を10mlま
で濃縮し、酢酸エチル40mlで処理した。6−(3,4
−ジメトキシフェニル)−1,2,3,4−テトラヒド
ロ−1−メチルピロロ[1,2−a]ピラジン フマレ
ート(1:0.6)0.5g(37%)を得た。m.p
t.:172−175℃(分解)。さらに、40倍量の
エタノ−ルから再結晶し、フマレート(2:1)を得
た。m.pt.:178−180℃(分解)。
ロ−1−メチルピロロ[1,2−a]ピラジン1.3g
をアルゴン雰囲気下でメタノ−ル80mlと水10mlの混
合溶媒に溶解した。溶液を撹拌しながら少量ずつの水素
化ホウ素ナトリウム(全量0.6g)で処理し、室温で
一夜撹拌した。その後、真空下にメタノールを留去し、
残渣を塩化メチレン100mlに溶解し、10%アンモニ
ア水溶液100mlで洗浄した。分液し、水層を塩化メチ
レンそれぞれ50mlで二回抽出した。有機層を合せ、硫
酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。粗生成物の
黄褐色油状物1.3gを、シリカゲル60g、溶離剤と
して塩化エチレン/メタノール(49:1)によるクロ
マトグラフィに付した。この生成物の黄色油状物0.9
gを、20倍量のエタノールに溶解し、1.1当量の飽
和フマール酸エタノール溶液で処理し、容量を10mlま
で濃縮し、酢酸エチル40mlで処理した。6−(3,4
−ジメトキシフェニル)−1,2,3,4−テトラヒド
ロ−1−メチルピロロ[1,2−a]ピラジン フマレ
ート(1:0.6)0.5g(37%)を得た。m.p
t.:172−175℃(分解)。さらに、40倍量の
エタノ−ルから再結晶し、フマレート(2:1)を得
た。m.pt.:178−180℃(分解)。
【0155】例27 粗生成物の6−[p−(ベンジルオキシ)フェニル]−
3,4−ジヒドロ−1−メチルピロロ[1,2−a]ピ
ラジン2.8gをアルゴン雰囲気下でメタノール150
ml、水15ml及び塩化メチレン25mlの混合溶媒に溶解
した。溶液を撹拌しながら少量ずつの水素化ホウ素ナト
リウム(全量1.0g)で処理し、室温で一夜撹拌し
た。その後、真空下にメタノールを留去し、残渣を塩化
メチレン150mlにとり、10%アンモニア水溶液10
0mlと共に30分間撹拌した。分液し、水層を塩化メチ
レンそれぞれ70mlで二回抽出した。有機層を合せ、硫
酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。粗生成物の
褐色油状物2.7gを、シリカゲル60g、溶離剤とし
て塩化エチレン/メタノール(49:1)によるクロマ
トグラフィに付した。この生成物の淡灰褐色固体1.0
gを、35倍量のエタノールと5倍量の塩化メチレンの
混合溶媒に熱時溶解し、1.1当量の飽和フマール酸エ
タノール溶液で処理した。6−[p−(ベンジルオキ
シ)フェニル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−1−
メチルピロロ[1,2−a]ピラジン フマレート
(2:1)0.8g(24%)を得た。m.pt.:1
72−174℃(分解)。
3,4−ジヒドロ−1−メチルピロロ[1,2−a]ピ
ラジン2.8gをアルゴン雰囲気下でメタノール150
ml、水15ml及び塩化メチレン25mlの混合溶媒に溶解
した。溶液を撹拌しながら少量ずつの水素化ホウ素ナト
リウム(全量1.0g)で処理し、室温で一夜撹拌し
た。その後、真空下にメタノールを留去し、残渣を塩化
メチレン150mlにとり、10%アンモニア水溶液10
0mlと共に30分間撹拌した。分液し、水層を塩化メチ
レンそれぞれ70mlで二回抽出した。有機層を合せ、硫
酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。粗生成物の
褐色油状物2.7gを、シリカゲル60g、溶離剤とし
て塩化エチレン/メタノール(49:1)によるクロマ
トグラフィに付した。この生成物の淡灰褐色固体1.0
gを、35倍量のエタノールと5倍量の塩化メチレンの
混合溶媒に熱時溶解し、1.1当量の飽和フマール酸エ
タノール溶液で処理した。6−[p−(ベンジルオキ
シ)フェニル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−1−
メチルピロロ[1,2−a]ピラジン フマレート
(2:1)0.8g(24%)を得た。m.pt.:1
72−174℃(分解)。
【0156】例28 6−[p−(シクロペンチルオキシ)フェニル]−3,
4−ジヒドロ−1−メチルピロロ[1,2−a]ピラジ
ン1.5gをアルゴン雰囲気下でメタノール100mlと
水10ml及び塩化メチレン25mlの混合溶媒に溶解し
た。この溶液を撹拌しながら少量ずつの水素化ホウ素ナ
トリウム(全量0.6g)で処理し、室温で一夜撹拌し
た。その後、真空下にメタノールを留去し、残渣を塩化
メチレン100mlにとり、10%アンモニア水溶液10
0mlで洗浄した。分液し、水層を塩化メチレンそれぞれ
60mlで二回抽出した。有機層を合せ、硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、溶媒を留去した。粗生成物の褐色油状物
1.6gを、20倍量の熱エタノールに溶解し、熱時
1.1当量の飽和フマール酸エタノール溶液で処理し
た。6−[p−(シクロペンチルオキシ)フェニル]−
1,2,3,4−テトラヒドロ−1−メチルピロロ
[1,2−a]ピラジン フマレート(2:1)1.2
g(66%)を得た。m.pt.:172−174℃
(分解)。
4−ジヒドロ−1−メチルピロロ[1,2−a]ピラジ
ン1.5gをアルゴン雰囲気下でメタノール100mlと
水10ml及び塩化メチレン25mlの混合溶媒に溶解し
た。この溶液を撹拌しながら少量ずつの水素化ホウ素ナ
トリウム(全量0.6g)で処理し、室温で一夜撹拌し
た。その後、真空下にメタノールを留去し、残渣を塩化
メチレン100mlにとり、10%アンモニア水溶液10
0mlで洗浄した。分液し、水層を塩化メチレンそれぞれ
60mlで二回抽出した。有機層を合せ、硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、溶媒を留去した。粗生成物の褐色油状物
1.6gを、20倍量の熱エタノールに溶解し、熱時
1.1当量の飽和フマール酸エタノール溶液で処理し
た。6−[p−(シクロペンチルオキシ)フェニル]−
1,2,3,4−テトラヒドロ−1−メチルピロロ
[1,2−a]ピラジン フマレート(2:1)1.2
g(66%)を得た。m.pt.:172−174℃
(分解)。
【0157】例29 5,6,10,11−テトラヒドロ−8−メチルベンズ
[g]ピラジノ[1,2−a]インドール0.6gをエ
タノール25mlと水2.5mlの混合溶媒にアルゴン雰囲
気下で溶解した。溶液を撹拌しながら少量ずつの水素化
ホウ素ナトリウム(全量0.3g)で処理し、室温で一
夜撹拌した。その後、真空下にメタノールを留去し、残
渣を塩化メチレン50mlにとり、10%アンモニア水溶
液50mlで洗浄した。分液し、水層を塩化メチレンそれ
ぞれ20mlで二回抽出した。有機層を合せ、硫酸マグネ
シウムで乾燥し、溶媒を留去した。粗生成物の褐色固体
0.5gを、20倍量のエタノールに溶解し、1.1当
量の飽和フマール酸エタノール溶液で処理した。5,
6,8,9,10,11−ヘキサヒドロ−8−メチルベ
ンズ[g]ピラジノ[1,2−a]インドール フマレ
ート(1:1)0.2g(24%)を得た。m.p
t.:181−184℃(分解)。
[g]ピラジノ[1,2−a]インドール0.6gをエ
タノール25mlと水2.5mlの混合溶媒にアルゴン雰囲
気下で溶解した。溶液を撹拌しながら少量ずつの水素化
ホウ素ナトリウム(全量0.3g)で処理し、室温で一
夜撹拌した。その後、真空下にメタノールを留去し、残
渣を塩化メチレン50mlにとり、10%アンモニア水溶
液50mlで洗浄した。分液し、水層を塩化メチレンそれ
ぞれ20mlで二回抽出した。有機層を合せ、硫酸マグネ
シウムで乾燥し、溶媒を留去した。粗生成物の褐色固体
0.5gを、20倍量のエタノールに溶解し、1.1当
量の飽和フマール酸エタノール溶液で処理した。5,
6,8,9,10,11−ヘキサヒドロ−8−メチルベ
ンズ[g]ピラジノ[1,2−a]インドール フマレ
ート(1:1)0.2g(24%)を得た。m.p
t.:181−184℃(分解)。
【0158】例30 4−クロロ−5,6,10,11−テトラヒドロ−8−
メチルベンズ[g]ピラジノ[1,2−a]インドール
2.1gをメタノール70mlと水7mlの混合溶媒にアル
ゴン雰囲気下で溶解した。この溶液を撹拌しながら少量
ずつの水素化ホウ素ナトリウム(全量0.9g)で処理
し、室温で一夜撹拌した。その後、真空下にメタノール
を留去し、残渣を塩化メチレン70mlにとり、10%ア
ンモニア水溶液100mlで洗浄した。分液し、水層を塩
化メチレンそれぞれ40mlで二回抽出した。有機層を合
せ、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。粗生
成物の黄色無定形物1.9gを、20倍量の熱エタノー
ルに溶解し、熱時1.1当量の飽和フマール酸エタノー
ル溶液で処理した。4−クロロ−5,6,8,9,1
0,11−ヘキサヒドロ−8−メチルベンズ[g]ピラ
ジノ[1,2−a]インドール フマレート(1:1)
2.3g(78%)を得た。m.pt.:199℃(分
解)。
メチルベンズ[g]ピラジノ[1,2−a]インドール
2.1gをメタノール70mlと水7mlの混合溶媒にアル
ゴン雰囲気下で溶解した。この溶液を撹拌しながら少量
ずつの水素化ホウ素ナトリウム(全量0.9g)で処理
し、室温で一夜撹拌した。その後、真空下にメタノール
を留去し、残渣を塩化メチレン70mlにとり、10%ア
ンモニア水溶液100mlで洗浄した。分液し、水層を塩
化メチレンそれぞれ40mlで二回抽出した。有機層を合
せ、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。粗生
成物の黄色無定形物1.9gを、20倍量の熱エタノー
ルに溶解し、熱時1.1当量の飽和フマール酸エタノー
ル溶液で処理した。4−クロロ−5,6,8,9,1
0,11−ヘキサヒドロ−8−メチルベンズ[g]ピラ
ジノ[1,2−a]インドール フマレート(1:1)
2.3g(78%)を得た。m.pt.:199℃(分
解)。
【0159】例31 3−クロロ−5,6,10,11−テトラヒドロ−8−
メチルベンズ[g]ピラジノ[1,2−a]インドール
0.9gをメタノール40mlと水4mlの混合溶媒にアル
ゴン雰囲気下で溶解した。この溶液を撹拌しながら少量
ずつの水素化ホウ素ナトリウム(全量0.4g)で処理
し、室温で一夜撹拌した。その後、真空下にメタノール
を留去し、残渣を塩化メチレン50mlにとり、10%ア
ンモニア水溶液50mlで洗浄した。分液し、水層を塩化
メチレンそれぞれ30mlで二回抽出した。有機層を合
せ、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。粗生
成物の橙色固体0.9gを、40倍量の熱エタノールに
溶解し、熱時1.1当量の飽和フマール酸エタノール溶
液で処理した。3−クロロ−5,6,8,9,10,1
1−ヘキサヒドロ−8−メチルベンズ[g]ピラジノ
[1,2−a]インドール フマレート(1:1)1.
0g(78%)を得た。m.pt.:202−203℃
(分解)。
メチルベンズ[g]ピラジノ[1,2−a]インドール
0.9gをメタノール40mlと水4mlの混合溶媒にアル
ゴン雰囲気下で溶解した。この溶液を撹拌しながら少量
ずつの水素化ホウ素ナトリウム(全量0.4g)で処理
し、室温で一夜撹拌した。その後、真空下にメタノール
を留去し、残渣を塩化メチレン50mlにとり、10%ア
ンモニア水溶液50mlで洗浄した。分液し、水層を塩化
メチレンそれぞれ30mlで二回抽出した。有機層を合
せ、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。粗生
成物の橙色固体0.9gを、40倍量の熱エタノールに
溶解し、熱時1.1当量の飽和フマール酸エタノール溶
液で処理した。3−クロロ−5,6,8,9,10,1
1−ヘキサヒドロ−8−メチルベンズ[g]ピラジノ
[1,2−a]インドール フマレート(1:1)1.
0g(78%)を得た。m.pt.:202−203℃
(分解)。
【0160】例32 2−クロロ−5,6,10,11−テトラヒドロ−8−
メチルベンズ[g]ピラジノ[1,2−a]インドール
1.1gをメタノール50mlと水5mlの混合溶媒にアル
ゴン雰囲気下で溶解した。溶液を撹拌しながら少量ずつ
の水素化ホウ素ナトリウム(全量0.5g)で処理し、
室温で一夜撹拌した。その後、真空下にメタノールを留
去し、残渣を塩化メチレン50mlにとり、10%アンモ
ニア水溶液50mlで洗浄した。分液し、水層を塩化メチ
レンそれぞれ30mlで二回抽出した。有機層を合せ、硫
酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。粗生成物の
橙色固体1.1gを、25倍量の熱エタノールに溶解
し、1.1当量の飽和フマール酸エタノール溶液の熱溶
液で処理した。2−クロロ−5,6,8,9,10,1
1−ヘキサヒドロ−8−メチルベンズ[g]ピラジノ
[1,2−a]インドール フマレート(2:1)1.
0g(74%)を得た。m.pt.:198−200℃
(分解)。
メチルベンズ[g]ピラジノ[1,2−a]インドール
1.1gをメタノール50mlと水5mlの混合溶媒にアル
ゴン雰囲気下で溶解した。溶液を撹拌しながら少量ずつ
の水素化ホウ素ナトリウム(全量0.5g)で処理し、
室温で一夜撹拌した。その後、真空下にメタノールを留
去し、残渣を塩化メチレン50mlにとり、10%アンモ
ニア水溶液50mlで洗浄した。分液し、水層を塩化メチ
レンそれぞれ30mlで二回抽出した。有機層を合せ、硫
酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。粗生成物の
橙色固体1.1gを、25倍量の熱エタノールに溶解
し、1.1当量の飽和フマール酸エタノール溶液の熱溶
液で処理した。2−クロロ−5,6,8,9,10,1
1−ヘキサヒドロ−8−メチルベンズ[g]ピラジノ
[1,2−a]インドール フマレート(2:1)1.
0g(74%)を得た。m.pt.:198−200℃
(分解)。
【0161】例33 5,6,10,11−テトラヒドロ−5,8−ジメチル
ベンズ[g]ピラジノ[1,2−a]インドール2.0
gをメタノール80mlと水8mlの混合溶媒にアルゴン雰
囲気下で溶解した。この溶液を撹拌しながら少量ずつの
水素化ホウ素ナトリウム(全量0.9g)で処理し、室
温で一夜撹拌した。その後、真空下にメタノールを留去
し、残渣を塩化メチレン100mlにとり、10%アンモ
ニア水溶液100mlで洗浄した。分液し、水層を塩化メ
チレンそれぞれ50mlで二回抽出した。有機層を合せ、
硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。粗生成物
の黄褐色油状物2.0gを、25倍量の熱エタノールに
溶解し、1.1当量の飽和フマール酸エタノール溶液の
熱溶液で処理した。5,6,8,9,10,11−ヘキ
サヒドロ−5,8−ジメチルベンズ[g]ピラジノ
[1,2−a]インドール フマレート(1:1)2.
4g(81%)を得た。m.pt.:196−199
℃。
ベンズ[g]ピラジノ[1,2−a]インドール2.0
gをメタノール80mlと水8mlの混合溶媒にアルゴン雰
囲気下で溶解した。この溶液を撹拌しながら少量ずつの
水素化ホウ素ナトリウム(全量0.9g)で処理し、室
温で一夜撹拌した。その後、真空下にメタノールを留去
し、残渣を塩化メチレン100mlにとり、10%アンモ
ニア水溶液100mlで洗浄した。分液し、水層を塩化メ
チレンそれぞれ50mlで二回抽出した。有機層を合せ、
硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。粗生成物
の黄褐色油状物2.0gを、25倍量の熱エタノールに
溶解し、1.1当量の飽和フマール酸エタノール溶液の
熱溶液で処理した。5,6,8,9,10,11−ヘキ
サヒドロ−5,8−ジメチルベンズ[g]ピラジノ
[1,2−a]インドール フマレート(1:1)2.
4g(81%)を得た。m.pt.:196−199
℃。
【0162】例34 3,4−ジヒドロ−1−メチル−6−フェニルピロロ
[1、2−a]ピラジン0.6gをエタノール10mlに
溶解し、アルゴン雰囲気下にヨウ化メチル0.9mlで処
理した。溶液を一夜煮沸し、冷却し、分離した結晶を濾
別した。3,4−ジヒドロ−1,2−ジメチル−6−フ
ェニルピロロ[1、2−a]ピラジニウムヨ−ジド0.
8g(78%)を得た。m.pt.:213−216℃
(分解)。
[1、2−a]ピラジン0.6gをエタノール10mlに
溶解し、アルゴン雰囲気下にヨウ化メチル0.9mlで処
理した。溶液を一夜煮沸し、冷却し、分離した結晶を濾
別した。3,4−ジヒドロ−1,2−ジメチル−6−フ
ェニルピロロ[1、2−a]ピラジニウムヨ−ジド0.
8g(78%)を得た。m.pt.:213−216℃
(分解)。
【0163】b)3,4−ジヒドロ−1,2−ジメチル
−6−フェニルピロロ[1、2−a]ピラジニウム ヨ
−ジド0.4gをアルゴン雰囲気下にメタノール20ml
と水0.5mlの混合溶媒に溶解し、水素化ホウ素ナトリ
ウム0.2gを添加した後、室温で15分間撹拌した。
メタノールを真空下に留去し、残渣を塩化メチレン50
ml及び10%アンモニア水溶液20mlと共に暫時撹拌し
た。水層をそれぞれ塩化メチレン50mlで二回抽出し
た。有機抽出層を合せ、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶
媒を留去した。粗生成物の黄色油状物0.2gを、25
倍量のエタノールにとり、2当量の飽和フマール酸エタ
ノール溶液で処理し、容量を2mlまでに濃縮し、酢酸エ
チル5mlと共に煮沸した。1,2,3,4−テトラヒド
ロ−1,2−ジメチル−6−フェニルピロロ[1、2−
a]ピラジン フマレ−ト(1:1)0.2g(51
%)を得た。m.pt.:127−128℃(分解)。
−6−フェニルピロロ[1、2−a]ピラジニウム ヨ
−ジド0.4gをアルゴン雰囲気下にメタノール20ml
と水0.5mlの混合溶媒に溶解し、水素化ホウ素ナトリ
ウム0.2gを添加した後、室温で15分間撹拌した。
メタノールを真空下に留去し、残渣を塩化メチレン50
ml及び10%アンモニア水溶液20mlと共に暫時撹拌し
た。水層をそれぞれ塩化メチレン50mlで二回抽出し
た。有機抽出層を合せ、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶
媒を留去した。粗生成物の黄色油状物0.2gを、25
倍量のエタノールにとり、2当量の飽和フマール酸エタ
ノール溶液で処理し、容量を2mlまでに濃縮し、酢酸エ
チル5mlと共に煮沸した。1,2,3,4−テトラヒド
ロ−1,2−ジメチル−6−フェニルピロロ[1、2−
a]ピラジン フマレ−ト(1:1)0.2g(51
%)を得た。m.pt.:127−128℃(分解)。
【0164】例35 3,4−ジヒドロ−6−(p−メトキシフェニル)−1
−メチルピロロ[1、2−a]ピラジン20.9gをア
ルゴン雰囲気下で撹拌しながら48%臭化水素酸500
mlと共に1時間30分煮沸した。臭化水素酸を真空下に
除去し、残渣をメタノ−ル100mlを加えた酢酸エチル
900mlに溶解した。溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液500mlと2N 水酸化ナトリウム水溶液100mlと
の混合物と共に15分間撹拌した。水層を2N 塩酸でpH
8〜9とし、酢酸エチル/メタノール(9:1)の混合
溶媒それぞれ500mlで四回抽出した。水層を2N 塩酸
で中和(pH=7)し、酢酸エチル1000mlで一夜連続
抽出した。有機層を濾過し、合せ、150mlまで濃縮し
た。次いで、酢酸エチルを加え、その懸濁液を煮沸し、
冷蔵庫に一夜保持した。粗生成物16.3gを濾別し
た。それの1.6gを、50倍量のメタノール及び10
倍量の塩化メチレンに溶解し、1.1当量のフマール酸
メタノール20ml溶液で処理した。3,4−ジヒドロ−
6−(4−ヒドロキシフェニル)−1−メチルピロロ
[1、2−a]ピラジン フマレート(1:1)1.8
g(62%)を得た。m.pt.:209−213℃
(分解)。
−メチルピロロ[1、2−a]ピラジン20.9gをア
ルゴン雰囲気下で撹拌しながら48%臭化水素酸500
mlと共に1時間30分煮沸した。臭化水素酸を真空下に
除去し、残渣をメタノ−ル100mlを加えた酢酸エチル
900mlに溶解した。溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液500mlと2N 水酸化ナトリウム水溶液100mlと
の混合物と共に15分間撹拌した。水層を2N 塩酸でpH
8〜9とし、酢酸エチル/メタノール(9:1)の混合
溶媒それぞれ500mlで四回抽出した。水層を2N 塩酸
で中和(pH=7)し、酢酸エチル1000mlで一夜連続
抽出した。有機層を濾過し、合せ、150mlまで濃縮し
た。次いで、酢酸エチルを加え、その懸濁液を煮沸し、
冷蔵庫に一夜保持した。粗生成物16.3gを濾別し
た。それの1.6gを、50倍量のメタノール及び10
倍量の塩化メチレンに溶解し、1.1当量のフマール酸
メタノール20ml溶液で処理した。3,4−ジヒドロ−
6−(4−ヒドロキシフェニル)−1−メチルピロロ
[1、2−a]ピラジン フマレート(1:1)1.8
g(62%)を得た。m.pt.:209−213℃
(分解)。
【0165】例36 3,4−ジヒドロ−6−(4−ヒドロキシフェニル)−
1−メチルピロロ[1、2−a]ピラジン5.0g、塩
化メチレン100ml、臭化ベンジル5.3ml及びベンジ
ルトリブチルアンモニウムブロマイド0.8gをアルゴ
ン雰囲気下で水酸化ナトリウム1.8gを水100mlに
溶解した溶液に順次加えた。この混合物を還流下に一夜
煮沸し、次いで冷却した。塩化メチレン100ml及び水
100mlを加えた後、分液し、水層を塩化メチレンそれ
ぞれ100mlで二回抽出した。有機層を合せ、硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣の褐色油状物
10.3gを、シリカゲル500g、溶離剤として塩化
メチレン/メタノール(99:1から9:1)によるク
ロマトグラフィに付した。粗生成物の褐色無定形物質
4.9gを10倍量の熱エタノールに溶解し、1.1当
量の飽和フマール酸エタノール溶液で処理した。生成物
の黄色結晶の2.2gを20倍量のエタノールから再結
晶した。6−[p−(ベンジルオキシ)フェニル]−
3,4−ジヒドロ−1−メチルピロロ[1、2−a]ピ
ラジン フマレート(1:1)1.8g(19%)を得
た。m.pt.:165−168℃(分解)。
1−メチルピロロ[1、2−a]ピラジン5.0g、塩
化メチレン100ml、臭化ベンジル5.3ml及びベンジ
ルトリブチルアンモニウムブロマイド0.8gをアルゴ
ン雰囲気下で水酸化ナトリウム1.8gを水100mlに
溶解した溶液に順次加えた。この混合物を還流下に一夜
煮沸し、次いで冷却した。塩化メチレン100ml及び水
100mlを加えた後、分液し、水層を塩化メチレンそれ
ぞれ100mlで二回抽出した。有機層を合せ、硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣の褐色油状物
10.3gを、シリカゲル500g、溶離剤として塩化
メチレン/メタノール(99:1から9:1)によるク
ロマトグラフィに付した。粗生成物の褐色無定形物質
4.9gを10倍量の熱エタノールに溶解し、1.1当
量の飽和フマール酸エタノール溶液で処理した。生成物
の黄色結晶の2.2gを20倍量のエタノールから再結
晶した。6−[p−(ベンジルオキシ)フェニル]−
3,4−ジヒドロ−1−メチルピロロ[1、2−a]ピ
ラジン フマレート(1:1)1.8g(19%)を得
た。m.pt.:165−168℃(分解)。
【0166】例37 炭酸カリウム5.3gと臭化シクロペンタン4.1mlを
アルゴン雰囲気下撹拌しながら3,4−ジヒドロ−6−
(4−ヒドロキシフェニル)−1−メチルピロロ[1,
2−a]ピラジン4.3gをジメチルホルムアミド80
mlに溶解した溶液に順次加えた。混合物を85℃で65
時間、100℃で24時間撹拌し、次いで冷却した。混
合物に水600mlを加えた後、酢酸エチルそれぞれ25
0mlで三回抽出した。有機層を水と飽和食塩水(1:
1)の混合溶液300mlで洗浄し、合せ、硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣の褐色油状物5.
3gを、シリカゲル150g、溶離剤として塩化メチレ
ン/メタノール(49:1から24:1)によるクロマ
トグラフィに付した。粗生成物3.0gの1.5gを3
0倍量の熱エタノールに溶解し、1.1当量の飽和フマ
ール酸エタノール溶液の熱溶液で処理した。酢酸エチル
30mlを添加して、6−[p−(シクロペンチルオキ
シ)フェニル]−3,4−ジヒドロ−1−メチルピロロ
[1、2−a]ピラジン フマレート(1:1)1.4
g(36%)を得た。m.pt.:155−157℃
(分解)。
アルゴン雰囲気下撹拌しながら3,4−ジヒドロ−6−
(4−ヒドロキシフェニル)−1−メチルピロロ[1,
2−a]ピラジン4.3gをジメチルホルムアミド80
mlに溶解した溶液に順次加えた。混合物を85℃で65
時間、100℃で24時間撹拌し、次いで冷却した。混
合物に水600mlを加えた後、酢酸エチルそれぞれ25
0mlで三回抽出した。有機層を水と飽和食塩水(1:
1)の混合溶液300mlで洗浄し、合せ、硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣の褐色油状物5.
3gを、シリカゲル150g、溶離剤として塩化メチレ
ン/メタノール(49:1から24:1)によるクロマ
トグラフィに付した。粗生成物3.0gの1.5gを3
0倍量の熱エタノールに溶解し、1.1当量の飽和フマ
ール酸エタノール溶液の熱溶液で処理した。酢酸エチル
30mlを添加して、6−[p−(シクロペンチルオキ
シ)フェニル]−3,4−ジヒドロ−1−メチルピロロ
[1、2−a]ピラジン フマレート(1:1)1.4
g(36%)を得た。m.pt.:155−157℃
(分解)。
【0167】例38 a)1,2−ジフェニルエタノン(E/Z)ジメチルヒ
ドラゾン45.7gをアルゴン雰囲気下に無水テトラヒ
ドロフラン500mlに溶解し、N,N,N’,N’−テ
トラメチレンジアミン34.5mlで処理した。反応溶液
を−70℃に冷却し、1.6N のn−ブチルリチウム−
ヘキサン溶液125ml中に撹拌しながら30分間にわた
り滴下した。混合物を−70℃でさらに30分間撹拌
し、次いでブロモアセトアルデヒドジメチルアセタール
27.1mlを−30℃で滴下した。さらに、反応混合物
を−30℃で2時間、室温で16時間撹拌した。次い
で、反応混合物を水500mlで加水分解し、酢酸エチル
それぞれ250mlで二回抽出した。有機層を合せ、硫酸
マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。粗生成物の黄
色油状物71gを蒸留した。4,4−ジメトキシ−1,
2−ジフェニル−1−ブタノン(E/Z)ジメチルヒド
ラゾン20.9g(33%)を得た。b.p.:114
−116/0.03mbar.
ドラゾン45.7gをアルゴン雰囲気下に無水テトラヒ
ドロフラン500mlに溶解し、N,N,N’,N’−テ
トラメチレンジアミン34.5mlで処理した。反応溶液
を−70℃に冷却し、1.6N のn−ブチルリチウム−
ヘキサン溶液125ml中に撹拌しながら30分間にわた
り滴下した。混合物を−70℃でさらに30分間撹拌
し、次いでブロモアセトアルデヒドジメチルアセタール
27.1mlを−30℃で滴下した。さらに、反応混合物
を−30℃で2時間、室温で16時間撹拌した。次い
で、反応混合物を水500mlで加水分解し、酢酸エチル
それぞれ250mlで二回抽出した。有機層を合せ、硫酸
マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。粗生成物の黄
色油状物71gを蒸留した。4,4−ジメトキシ−1,
2−ジフェニル−1−ブタノン(E/Z)ジメチルヒド
ラゾン20.9g(33%)を得た。b.p.:114
−116/0.03mbar.
【0168】b)4,4−ジメトキシ−1,2−ジフェ
ニル−1−ブタノン(E/Z)ジメチルヒドラゾン1
8.5gをアルゴン雰囲気下でテトラヒドロフラン12
5mlに溶解し、室温で撹拌しながら2N 塩酸250mlで
処理し、室温で一夜撹拌した。反応混合物を塩化メチレ
ン400mlで一回、それぞれ200mlで二回抽出した。
有機層を合せ、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去
した。残渣の黄色油状物15.2gをさらには精製せず
に酢酸60mlに溶解し、アルゴン雰囲気下に撹拌しなが
らN−アセチルエチレンジアミン6.5gを酢酸40ml
に溶解した溶液に加えた。エタノール350mlを加えた
後、反応溶液を室温で1時間撹拌し、溶媒と酢酸を真空
下に留去した。残渣を塩化メチレン250mlにとり、飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液250mlと2N 水酸化ナト
リウム130mlの混合溶液で洗浄した。水層をそれぞれ
塩化メチレン100mlで三回逆抽出した。有機層を合
せ、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣
の褐色油状物 16.8gを、シリカゲル500g、溶
離剤として酢酸エチル/ヘキサン(2:1)によるクロ
マトグラフィに付した。淡黄色無定形固体としてN−
[2−[2,3−ジフェニルピロロール−1−イル]エ
チル]アセトアミド5.8g(30%)を得た。M/
S:m/e=304(M+ )。
ニル−1−ブタノン(E/Z)ジメチルヒドラゾン1
8.5gをアルゴン雰囲気下でテトラヒドロフラン12
5mlに溶解し、室温で撹拌しながら2N 塩酸250mlで
処理し、室温で一夜撹拌した。反応混合物を塩化メチレ
ン400mlで一回、それぞれ200mlで二回抽出した。
有機層を合せ、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去
した。残渣の黄色油状物15.2gをさらには精製せず
に酢酸60mlに溶解し、アルゴン雰囲気下に撹拌しなが
らN−アセチルエチレンジアミン6.5gを酢酸40ml
に溶解した溶液に加えた。エタノール350mlを加えた
後、反応溶液を室温で1時間撹拌し、溶媒と酢酸を真空
下に留去した。残渣を塩化メチレン250mlにとり、飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液250mlと2N 水酸化ナト
リウム130mlの混合溶液で洗浄した。水層をそれぞれ
塩化メチレン100mlで三回逆抽出した。有機層を合
せ、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣
の褐色油状物 16.8gを、シリカゲル500g、溶
離剤として酢酸エチル/ヘキサン(2:1)によるクロ
マトグラフィに付した。淡黄色無定形固体としてN−
[2−[2,3−ジフェニルピロロール−1−イル]エ
チル]アセトアミド5.8g(30%)を得た。M/
S:m/e=304(M+ )。
【0169】c)N−[2−[2,3−ジフェニルピロ
ロール−1−イル]エチル]アセトアミド5.8gを、
アルゴン雰囲気下でオキシ塩化リン25mlと処理し、還
流下に1時間煮沸した。この混合物を0℃で2N 水酸化
ナトリウム水溶液100mlと28%水酸化ナトリウム水
溶液150mlで加水分解し、水1500mlで希釈し、塩
化メチレン(1×300ml、3×150ml)で逆抽出し
た。有機層を合せ、飽和食塩水100mlで一回洗浄し、
硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。粗生成物
5.5gの3.5gを、25倍量のエタノールに溶解
し、1.1当量の飽和フマール酸エタノール溶液で処理
した。酢酸エチル50mlを添加して3,4−ジヒドロ−
6、7−ジフェニル−1−メチルピロロ[1,2−a]
ピラジンフマレート(1:1)3.6g(74%)を得
た。m.pt.:168−170℃(分解)。
ロール−1−イル]エチル]アセトアミド5.8gを、
アルゴン雰囲気下でオキシ塩化リン25mlと処理し、還
流下に1時間煮沸した。この混合物を0℃で2N 水酸化
ナトリウム水溶液100mlと28%水酸化ナトリウム水
溶液150mlで加水分解し、水1500mlで希釈し、塩
化メチレン(1×300ml、3×150ml)で逆抽出し
た。有機層を合せ、飽和食塩水100mlで一回洗浄し、
硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。粗生成物
5.5gの3.5gを、25倍量のエタノールに溶解
し、1.1当量の飽和フマール酸エタノール溶液で処理
した。酢酸エチル50mlを添加して3,4−ジヒドロ−
6、7−ジフェニル−1−メチルピロロ[1,2−a]
ピラジンフマレート(1:1)3.6g(74%)を得
た。m.pt.:168−170℃(分解)。
【0170】例39 3,4−ジヒドロ−6、7−ジフェニル−1−メチルピ
ロロ[1,2−a]ピラジン2.0gをアルゴン雰囲気
下でメタノール100mlと水10mlの混合溶媒に溶解し
た。この溶液を撹拌しながら少量ずつの水素化ホウ素ナ
トリウム(全量0.7g)で処理し、室温で一夜撹拌し
た。その後、真空下にメタノールを留去し、残渣を塩化
メチレン150mlにとり、10%アンモニア水溶液10
0mlで洗浄した。分液し、水層を塩化メチレンそれぞれ
60mlで二回抽出した。有機層を合せ、硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、溶媒を留去した。粗生成物の黄色樹脂2.
0gを、20倍量のエタノールに溶解し、1.1当量の
飽和フマール酸エタノール溶液と共に暫時煮沸した。
6、7−ジフェニル−1,2,3,4−テトラヒドロ−
1−メチルピロロ[1,2−a]ピラジン フマレート
(2:1)2.1g(86%)を得た。m.pt.:1
87−190℃(分解)。
ロロ[1,2−a]ピラジン2.0gをアルゴン雰囲気
下でメタノール100mlと水10mlの混合溶媒に溶解し
た。この溶液を撹拌しながら少量ずつの水素化ホウ素ナ
トリウム(全量0.7g)で処理し、室温で一夜撹拌し
た。その後、真空下にメタノールを留去し、残渣を塩化
メチレン150mlにとり、10%アンモニア水溶液10
0mlで洗浄した。分液し、水層を塩化メチレンそれぞれ
60mlで二回抽出した。有機層を合せ、硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、溶媒を留去した。粗生成物の黄色樹脂2.
0gを、20倍量のエタノールに溶解し、1.1当量の
飽和フマール酸エタノール溶液と共に暫時煮沸した。
6、7−ジフェニル−1,2,3,4−テトラヒドロ−
1−メチルピロロ[1,2−a]ピラジン フマレート
(2:1)2.1g(86%)を得た。m.pt.:1
87−190℃(分解)。
【0171】例40 a)1.6N のn−ブチルリチウム−ヘキサンに溶液を
アルゴン雰囲気下に−70℃で撹拌しながらジイソプロ
ピルアミン7.1mlを無水テトラヒドロフラン200ml
に溶解した溶液に滴下した。この反応混合物を0℃で1
5分間撹拌し、次いで−70℃に再び冷却してヘキサメ
チルリン酸トリアミド30mlと3(1,3−ジオキソラ
ン−2−イル)プロピオフェノン9.5gとを無水テト
ラヒドロフラン10mlに溶解した溶液で処理し、15分
間撹拌した。−70℃でヨウ化メチル3.2mlを加えた
後、混合物を室温に戻し2時間撹拌した。反応混合物を
飽和塩化アンモニウム水溶液100mlに投入し、酢酸エ
チル200mlで一回、それぞれ150mlで二回抽出し
た。有機層を水100mlで洗浄し、合せ、硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、濾過し、溶媒を留去した。残渣の褐色油
状物23.4gを、シリカゲル750g、溶離剤として
ヘキサン/酢酸エチル(4:1から2:1)によるクロ
マトグラフィに付した。3−(1,3−ジオキソラン−
2−イル)−2−メチルプロピオフェノン7.1g(7
0%)を得た。
アルゴン雰囲気下に−70℃で撹拌しながらジイソプロ
ピルアミン7.1mlを無水テトラヒドロフラン200ml
に溶解した溶液に滴下した。この反応混合物を0℃で1
5分間撹拌し、次いで−70℃に再び冷却してヘキサメ
チルリン酸トリアミド30mlと3(1,3−ジオキソラ
ン−2−イル)プロピオフェノン9.5gとを無水テト
ラヒドロフラン10mlに溶解した溶液で処理し、15分
間撹拌した。−70℃でヨウ化メチル3.2mlを加えた
後、混合物を室温に戻し2時間撹拌した。反応混合物を
飽和塩化アンモニウム水溶液100mlに投入し、酢酸エ
チル200mlで一回、それぞれ150mlで二回抽出し
た。有機層を水100mlで洗浄し、合せ、硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、濾過し、溶媒を留去した。残渣の褐色油
状物23.4gを、シリカゲル750g、溶離剤として
ヘキサン/酢酸エチル(4:1から2:1)によるクロ
マトグラフィに付した。3−(1,3−ジオキソラン−
2−イル)−2−メチルプロピオフェノン7.1g(7
0%)を得た。
【0172】b)3−(1,3−ジオキソラン−2−イ
ル)−2−メチルプロピオフェノン7.1gをアルゴン
雰囲気下に撹拌しながらN−アセチルエチレンジアミン
6.6gを酢酸100mlに溶解した溶液に加えた。この
反応溶液を18時間煮沸しし、次いで酢酸を真空下に留
去した。残渣を塩化メチレン200mlにとり、飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液100mlと2N 水酸化ナトリウム
水溶液160mlの混合溶液で洗浄した。水層を塩化メチ
レンそれぞれ100mlで二回逆抽出した。有機層を合
せ、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣
の褐色油状物7.6gを、シリカゲル350g、溶離剤
として酢酸エチル/ヘキサン(1:3から2:1)によ
るクロマトグラフィに付した。褐色無定形固体としてN
−[2−[3−メチル−2−フェニルピロロール−1−
イル]エチル]アセトアミド4.6g(59%)を得
た。M/S:m/e=242(M+ )。
ル)−2−メチルプロピオフェノン7.1gをアルゴン
雰囲気下に撹拌しながらN−アセチルエチレンジアミン
6.6gを酢酸100mlに溶解した溶液に加えた。この
反応溶液を18時間煮沸しし、次いで酢酸を真空下に留
去した。残渣を塩化メチレン200mlにとり、飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液100mlと2N 水酸化ナトリウム
水溶液160mlの混合溶液で洗浄した。水層を塩化メチ
レンそれぞれ100mlで二回逆抽出した。有機層を合
せ、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣
の褐色油状物7.6gを、シリカゲル350g、溶離剤
として酢酸エチル/ヘキサン(1:3から2:1)によ
るクロマトグラフィに付した。褐色無定形固体としてN
−[2−[3−メチル−2−フェニルピロロール−1−
イル]エチル]アセトアミド4.6g(59%)を得
た。M/S:m/e=242(M+ )。
【0173】c)N−[2−[3−メチル−2−フェニ
ルピロロール−1−イル]エチル]アセトアミド2.6
gとオキシ塩化リン20mlとをアルゴン雰囲気下に処理
し、1時間還流下に煮沸した。反応混合物を0℃で2N
水酸化ナトリウム水溶液100mlと28%水酸化ナトリ
ウム水溶液100mlとで加水分解し、水1000mlを加
え、塩化メチレン(1×300ml、2×150ml)で抽
出した。有機層を合せ、水100mlで洗浄し、硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。粗生成物2.1g
を25倍量のエタノールに沸騰温度で溶解し、1.1当
量の飽和フマール酸エタノール溶液で処理した。酢酸エ
チル50mlを添加して、2.0gの淡黄色結晶を分離
し、酢酸エチル/エタノール(1:1)から再結晶し
た。3,4−ジヒドロ−1,7−ジメチル−6−フェニ
ルピロロ[1,2−a]ピラジン フマレート(2:
3)1.3g(30%)を得た。m.pt.:157−
159℃(分解)。
ルピロロール−1−イル]エチル]アセトアミド2.6
gとオキシ塩化リン20mlとをアルゴン雰囲気下に処理
し、1時間還流下に煮沸した。反応混合物を0℃で2N
水酸化ナトリウム水溶液100mlと28%水酸化ナトリ
ウム水溶液100mlとで加水分解し、水1000mlを加
え、塩化メチレン(1×300ml、2×150ml)で抽
出した。有機層を合せ、水100mlで洗浄し、硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。粗生成物2.1g
を25倍量のエタノールに沸騰温度で溶解し、1.1当
量の飽和フマール酸エタノール溶液で処理した。酢酸エ
チル50mlを添加して、2.0gの淡黄色結晶を分離
し、酢酸エチル/エタノール(1:1)から再結晶し
た。3,4−ジヒドロ−1,7−ジメチル−6−フェニ
ルピロロ[1,2−a]ピラジン フマレート(2:
3)1.3g(30%)を得た。m.pt.:157−
159℃(分解)。
【0174】例41 3,4−ジヒドロ−1、7−ジメチル−1−フェニルピ
ロロ[1,2−a]ピラジン0.6gをアルゴン雰囲気
下でメタノール40mlと水4mlの混合溶媒に溶解した。
この溶液を撹拌しながら少量ずつの水素化ホウ素ナトリ
ウム(全量0.3g)で処理し、室温で一夜撹拌した。
その後、真空下にメタノールを留去し、残渣を塩化メチ
レン50mlにとり、10%アンモニア水溶液50mlで洗
浄した。分液し、水層を塩化メチレンそれぞれ30mlで
二回抽出した。有機層を合せ、硫酸マグネシウムで乾燥
し、溶媒を留去した。粗生成物の黄色無定形固体0.6
gを、25倍量のエタノールに溶解し、1.1当量の飽
和フマール酸エタノール溶液で処理した。1,2,3,
4−テトラヒドロ−1、7−ジメチル−6−フェニルピ
ロロ[1,2−a]ピラジン フマレート(2:1)
0.5g(63%)を得た。m.pt.:152−15
4℃(分解)。
ロロ[1,2−a]ピラジン0.6gをアルゴン雰囲気
下でメタノール40mlと水4mlの混合溶媒に溶解した。
この溶液を撹拌しながら少量ずつの水素化ホウ素ナトリ
ウム(全量0.3g)で処理し、室温で一夜撹拌した。
その後、真空下にメタノールを留去し、残渣を塩化メチ
レン50mlにとり、10%アンモニア水溶液50mlで洗
浄した。分液し、水層を塩化メチレンそれぞれ30mlで
二回抽出した。有機層を合せ、硫酸マグネシウムで乾燥
し、溶媒を留去した。粗生成物の黄色無定形固体0.6
gを、25倍量のエタノールに溶解し、1.1当量の飽
和フマール酸エタノール溶液で処理した。1,2,3,
4−テトラヒドロ−1、7−ジメチル−6−フェニルピ
ロロ[1,2−a]ピラジン フマレート(2:1)
0.5g(63%)を得た。m.pt.:152−15
4℃(分解)。
【0175】例42 a)3−フェニルフラン4.2gをアルゴン雰囲気下で
無水テトラヒドロフラン100mlに溶解した。この溶液
を撹拌しながら少量ずつのN−ブロモスクシンイミド
(全量5.2g)で処理した。室温で2時間撹拌した
後、さらにN−ブロモスクシンイミド0.2gで処理
し、1時間撹拌した。次いで、溶液の容量を約20mlま
で濃縮し、ペンタン100mlで処理し、分離したスクシ
ンイミドを濾別した。濾液を1%炭酸水素ナトリウム水
溶液それぞれ100mlで二回洗浄し、少量の炭酸カルシ
ウムとヒドロキノンとを添加した硫酸ナトリウムで乾燥
した。混合物を濾過し、濾液を10mlまで濃縮し、無水
テトラヒドロフランを加えて100mlにした。この溶液
をさらに精製せずにアルゴン雰囲気下で−78℃に冷却
し、撹拌しながらN−,N−,N’,N’テトラメチル
エチレンジアミン8.7gと1.6N のn−ブチルリチ
ウム−ヘキサン溶液37mlとで処理し、−78℃で1時
間撹拌した。次いで、ヨウ化メチル3.1mlを−50℃
と−30℃の間で滴下し、溶液を−20℃で30分間撹
拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液100mlと水40
mlを加えて処理し、それぞれ酢酸エチル100mlで三回
抽出した。有機層を合せ、硫酸マグネシウムで乾燥し、
濾過し、濃縮した。残渣の褐色油状物4.6gを、酸化
アルミニウム(中性、III )100g、溶離剤としてヘ
キサンによるクロマトグラフィに付した。黄色油状物
4.0gを分離し、乾燥アセトニトリル80mlにアルゴ
ン雰囲気下に溶解し、室温で酢酸とp−トルエンスルフ
ォン酸との混合酸無水物7.9gと共に4時間撹拌し
た。次いで、混合物を飽和炭酸水素ナトリウム150ml
とジエチルエーテル150mlと共に30分間撹拌した。
分液し、水層をジエチルエーテルそれぞれ100mlで二
回抽出した。有機層を合せ、水それぞれ50mlで二回洗
浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残
渣の褐色油状物4.2gを、シリカゲル200g、溶離
剤としてジエチルエ−テル/ヘキサン(1:5)による
クロマトグラフィに付した。2−アセチル−5−メチル
−4−フェニルフラン1.9g(18%)を得た。M
S:(m/e)=200(M+ )。
無水テトラヒドロフラン100mlに溶解した。この溶液
を撹拌しながら少量ずつのN−ブロモスクシンイミド
(全量5.2g)で処理した。室温で2時間撹拌した
後、さらにN−ブロモスクシンイミド0.2gで処理
し、1時間撹拌した。次いで、溶液の容量を約20mlま
で濃縮し、ペンタン100mlで処理し、分離したスクシ
ンイミドを濾別した。濾液を1%炭酸水素ナトリウム水
溶液それぞれ100mlで二回洗浄し、少量の炭酸カルシ
ウムとヒドロキノンとを添加した硫酸ナトリウムで乾燥
した。混合物を濾過し、濾液を10mlまで濃縮し、無水
テトラヒドロフランを加えて100mlにした。この溶液
をさらに精製せずにアルゴン雰囲気下で−78℃に冷却
し、撹拌しながらN−,N−,N’,N’テトラメチル
エチレンジアミン8.7gと1.6N のn−ブチルリチ
ウム−ヘキサン溶液37mlとで処理し、−78℃で1時
間撹拌した。次いで、ヨウ化メチル3.1mlを−50℃
と−30℃の間で滴下し、溶液を−20℃で30分間撹
拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液100mlと水40
mlを加えて処理し、それぞれ酢酸エチル100mlで三回
抽出した。有機層を合せ、硫酸マグネシウムで乾燥し、
濾過し、濃縮した。残渣の褐色油状物4.6gを、酸化
アルミニウム(中性、III )100g、溶離剤としてヘ
キサンによるクロマトグラフィに付した。黄色油状物
4.0gを分離し、乾燥アセトニトリル80mlにアルゴ
ン雰囲気下に溶解し、室温で酢酸とp−トルエンスルフ
ォン酸との混合酸無水物7.9gと共に4時間撹拌し
た。次いで、混合物を飽和炭酸水素ナトリウム150ml
とジエチルエーテル150mlと共に30分間撹拌した。
分液し、水層をジエチルエーテルそれぞれ100mlで二
回抽出した。有機層を合せ、水それぞれ50mlで二回洗
浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残
渣の褐色油状物4.2gを、シリカゲル200g、溶離
剤としてジエチルエ−テル/ヘキサン(1:5)による
クロマトグラフィに付した。2−アセチル−5−メチル
−4−フェニルフラン1.9g(18%)を得た。M
S:(m/e)=200(M+ )。
【0176】b)2−アセチル−5−メチル−4−フェ
ニルフラン1.9gを1,2−エタンジアミン6.3g
と水0.6mlと共にアルゴン雰囲気下に150℃で1時
間加熱した。冷却した後、混合物を水500mlに投入
し、塩化メチレンそれぞれ80mlで三回抽出した。有機
層を合せ、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去し
た。残渣の褐色油状物1.9gを、酸化アルミニウム
(中性、III )100g、溶離剤として塩化エチレンに
よるクロマトグラフィに付した。粗生成物1.2g(5
6%)の0.6gを20倍量のエタノールに溶解し、
1.1当量の飽和フマール酸エタノール溶液で処理し
た。3,4−ジヒドロ−1−ジメチル−6−フェニルピ
ロロ[1,2−a]ピラジン フマレート(1:1)
0.4gを得た。m.pt.:180−182℃(分
解)。
ニルフラン1.9gを1,2−エタンジアミン6.3g
と水0.6mlと共にアルゴン雰囲気下に150℃で1時
間加熱した。冷却した後、混合物を水500mlに投入
し、塩化メチレンそれぞれ80mlで三回抽出した。有機
層を合せ、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去し
た。残渣の褐色油状物1.9gを、酸化アルミニウム
(中性、III )100g、溶離剤として塩化エチレンに
よるクロマトグラフィに付した。粗生成物1.2g(5
6%)の0.6gを20倍量のエタノールに溶解し、
1.1当量の飽和フマール酸エタノール溶液で処理し
た。3,4−ジヒドロ−1−ジメチル−6−フェニルピ
ロロ[1,2−a]ピラジン フマレート(1:1)
0.4gを得た。m.pt.:180−182℃(分
解)。
【0177】例43 3,4−ジヒドロ−1、6−ジメチル−7−フェニルピ
ロロ[1,2−a]ピラジン0.5gをアルゴン雰囲気
下でメタノール20mlと水2mlの混合溶媒に溶解した。
この溶液を撹拌しながら少量ずつの水素化ホウ素ナトリ
ウム(全量0.25g)で処理し、室温で一夜撹拌し
た。その後、真空下にメタノールを留去し、残渣を塩化
メチレン50mlにとり、10%アンモニア水溶液50ml
で洗浄した。分液し、水層を塩化メチレンそれぞれ30
mlで二回抽出した。有機層を合せ、硫酸マグネシウムで
乾燥し、溶媒を留去した。粗生成物の黄色油状物0.6
gを、20倍量のエタノールに溶解し、1.1当量の飽
和フマール酸エタノール溶液で処理した。1,2,3,
4−テトラヒドロ−1、6−ジメチル−7−フェニルピ
ロロ[1,2−a]ピラジン フマレート(1:1)
0.5g(66%)を得た。m.pt.:196−19
7℃(分解)。
ロロ[1,2−a]ピラジン0.5gをアルゴン雰囲気
下でメタノール20mlと水2mlの混合溶媒に溶解した。
この溶液を撹拌しながら少量ずつの水素化ホウ素ナトリ
ウム(全量0.25g)で処理し、室温で一夜撹拌し
た。その後、真空下にメタノールを留去し、残渣を塩化
メチレン50mlにとり、10%アンモニア水溶液50ml
で洗浄した。分液し、水層を塩化メチレンそれぞれ30
mlで二回抽出した。有機層を合せ、硫酸マグネシウムで
乾燥し、溶媒を留去した。粗生成物の黄色油状物0.6
gを、20倍量のエタノールに溶解し、1.1当量の飽
和フマール酸エタノール溶液で処理した。1,2,3,
4−テトラヒドロ−1、6−ジメチル−7−フェニルピ
ロロ[1,2−a]ピラジン フマレート(1:1)
0.5g(66%)を得た。m.pt.:196−19
7℃(分解)。
【0178】例44 ジエチル アゾジカルボキレートを室温でアルゴン雰囲
気下に撹拌しながら3,4,ジヒドロ−6−(4−ヒド
ロキシフェニル)−1−メチルピロロ[1,2−a]ピ
ラジン5.0g、エンドノルボネオール2.5g及びト
リフェニルホスフィン8.7gを無水テトラヒドロフラ
ン250mlに溶解した溶液に加えた。反応混合物を24
時間煮沸し、次いで冷却し、水100mlで処理した。混
合物を酢酸エチル200mlで一回、それぞれ100mlで
二回抽出した。有機層を飽和食塩水100mlで洗浄し、
合せ、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残
渣の褐色油状物24.8gを、シリカゲル500g、溶
離剤として塩化エチレン/メタノール(100:1から
10:1)によるクロマトグラフィに付した。粗生成物
4.8gの2.8gを、20倍量のエタノールに溶解
し、1.1当量の飽和フマール酸エタノール溶液で処理
した。酢酸エチル50mlを添加して3,4,ジヒドロ−
1−メチル−6−[p−(2−オキソノルボニルオキ
シ)フェニル]ピロロ[1,2−a]ピラジン フマレ
ート(1:1)3.1gを得た。m.pt.:162−
163℃(分解)。
気下に撹拌しながら3,4,ジヒドロ−6−(4−ヒド
ロキシフェニル)−1−メチルピロロ[1,2−a]ピ
ラジン5.0g、エンドノルボネオール2.5g及びト
リフェニルホスフィン8.7gを無水テトラヒドロフラ
ン250mlに溶解した溶液に加えた。反応混合物を24
時間煮沸し、次いで冷却し、水100mlで処理した。混
合物を酢酸エチル200mlで一回、それぞれ100mlで
二回抽出した。有機層を飽和食塩水100mlで洗浄し、
合せ、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残
渣の褐色油状物24.8gを、シリカゲル500g、溶
離剤として塩化エチレン/メタノール(100:1から
10:1)によるクロマトグラフィに付した。粗生成物
4.8gの2.8gを、20倍量のエタノールに溶解
し、1.1当量の飽和フマール酸エタノール溶液で処理
した。酢酸エチル50mlを添加して3,4,ジヒドロ−
1−メチル−6−[p−(2−オキソノルボニルオキ
シ)フェニル]ピロロ[1,2−a]ピラジン フマレ
ート(1:1)3.1gを得た。m.pt.:162−
163℃(分解)。
【0179】例45 3,4−ジヒドロ−1−メチル−6−[p−(2−エト
キシノルボルニルオキシ)フェニル]ピロロ[1、2−
a]ピラジン2.0gをアルゴン雰囲気下にメタノール
100ml及び水0.5mlの混合溶媒に溶解し、撹拌しな
がら少量ずつの水素化ホウ素ナトリウム(全量0.7
g)で処理した後、室温で一夜撹拌した。メタノールを
真空下に留去し、残渣を塩化メチレン100mlにとり、
10%アンモニア水溶液100mlで洗浄した。分液し、
水層を塩化メチレンそれぞれ50mlで二回抽出した。有
機抽出層を合せ、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留
去した。粗生成物のピンク色無定形固体1.6gを、2
0倍量のエタノールに溶解し、1.1当量の飽和フマー
ル酸エタノール溶液で処理した。ピンク色結晶1.2g
を50mlのエタノールから再結晶して、1,2,3,4
−テトラヒドロ−1−メチル−6−[p−(2−エキソ
ノルボルニルオキシ)フェニル]ピロロ[1、2−a]
ピラジン フマレ−ト(2:1)0.9g(38%)を
得た。m.pt.:177−180℃(分解)。
キシノルボルニルオキシ)フェニル]ピロロ[1、2−
a]ピラジン2.0gをアルゴン雰囲気下にメタノール
100ml及び水0.5mlの混合溶媒に溶解し、撹拌しな
がら少量ずつの水素化ホウ素ナトリウム(全量0.7
g)で処理した後、室温で一夜撹拌した。メタノールを
真空下に留去し、残渣を塩化メチレン100mlにとり、
10%アンモニア水溶液100mlで洗浄した。分液し、
水層を塩化メチレンそれぞれ50mlで二回抽出した。有
機抽出層を合せ、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留
去した。粗生成物のピンク色無定形固体1.6gを、2
0倍量のエタノールに溶解し、1.1当量の飽和フマー
ル酸エタノール溶液で処理した。ピンク色結晶1.2g
を50mlのエタノールから再結晶して、1,2,3,4
−テトラヒドロ−1−メチル−6−[p−(2−エキソ
ノルボルニルオキシ)フェニル]ピロロ[1、2−a]
ピラジン フマレ−ト(2:1)0.9g(38%)を
得た。m.pt.:177−180℃(分解)。
【0180】例46 a)N−[2−[2−(p−メトキシフェニル)ピロー
ル−1−イル]エチル]アセトアミド10.4gをアル
ゴン雰囲気下で塩化メチレン150mlに溶解し、−15
℃に冷却し、この温度で撹拌しながら三臭化ホウ素1
1.6mlを塩化メチレン90mlに溶解した溶液で処理し
た。混合物を−15℃で1時間、0℃で2時間、室温で
一夜撹拌した。溶液を−10℃で2N 水酸化ナトリウム
水溶液270mlで処理し、室温で1時間撹拌した。この
反応混合物に塩化メチレン200mlを加えた後、2N 塩
酸70mlでpH=8とした。分液し、水層を塩化メチレン
それぞれ150mlで二回抽出した。有機層を合せ、硫酸
マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣の褐色油
状物8.2gを、シリカゲル250g、溶離剤として塩
化メチレン/メタノール(50:1から20:1)によ
るクロマトグラフィに付した。無色無定形固体としてN
−[2−[2−(p−ヒドロキシフェニル)ピロール−
1−イル]エチル]アセトアミド5.4g(55 %)
を得た。さらには精製せずに次の反応に用いた。
ル−1−イル]エチル]アセトアミド10.4gをアル
ゴン雰囲気下で塩化メチレン150mlに溶解し、−15
℃に冷却し、この温度で撹拌しながら三臭化ホウ素1
1.6mlを塩化メチレン90mlに溶解した溶液で処理し
た。混合物を−15℃で1時間、0℃で2時間、室温で
一夜撹拌した。溶液を−10℃で2N 水酸化ナトリウム
水溶液270mlで処理し、室温で1時間撹拌した。この
反応混合物に塩化メチレン200mlを加えた後、2N 塩
酸70mlでpH=8とした。分液し、水層を塩化メチレン
それぞれ150mlで二回抽出した。有機層を合せ、硫酸
マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣の褐色油
状物8.2gを、シリカゲル250g、溶離剤として塩
化メチレン/メタノール(50:1から20:1)によ
るクロマトグラフィに付した。無色無定形固体としてN
−[2−[2−(p−ヒドロキシフェニル)ピロール−
1−イル]エチル]アセトアミド5.4g(55 %)
を得た。さらには精製せずに次の反応に用いた。
【0181】b)N−[2−[2−(p−ヒドロキシフ
ェニル)ピロ−ル−1−イル]エチル]アセトアミド3
6.0gをアルゴン雰囲気下でジオキサン350mlと水
350mlの混合溶液に溶解し、室温でベンジルクロロホ
ーメート44mlと炭酸水素ナトリウム50gと共に4時
間撹拌した。次いで、酢酸エチル500ml及び水500
mlを加え、分液し、水層を酢酸エチルそれぞれ300ml
で二回抽出した。有機層を飽和食塩水300mlで洗浄
し、合せ、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去し
た。残渣の褐色油状物80.1gを、酢酸エチル250
mlにとった。分離した炭酸ベンジル 4−[1−(2−
N−アセチルアミノエチル)ピロ−ル−2−イル]フェ
ニル エステル35.0g(63%)を得た。
ェニル)ピロ−ル−1−イル]エチル]アセトアミド3
6.0gをアルゴン雰囲気下でジオキサン350mlと水
350mlの混合溶液に溶解し、室温でベンジルクロロホ
ーメート44mlと炭酸水素ナトリウム50gと共に4時
間撹拌した。次いで、酢酸エチル500ml及び水500
mlを加え、分液し、水層を酢酸エチルそれぞれ300ml
で二回抽出した。有機層を飽和食塩水300mlで洗浄
し、合せ、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去し
た。残渣の褐色油状物80.1gを、酢酸エチル250
mlにとった。分離した炭酸ベンジル 4−[1−(2−
N−アセチルアミノエチル)ピロ−ル−2−イル]フェ
ニル エステル35.0g(63%)を得た。
【0182】c)炭酸ベンジル 4−[1−(2−N−
アセチルアミノエチル)ピロ−ル−2−イル]フェニル
エステル6.4gをアルゴン雰囲気下にオキシ塩化リ
ン20mlで処理し、30分間煮沸した。冷却した混合物
を氷水2500gに加え、28%水酸化ナトリウム水溶
液で強塩基性とした。混合物を塩化メチレンそれぞれ2
00mlで四回抽出した。有機層を合せ、硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、溶媒を留去した。粗生成物6.2gの0.
8gを、25倍量の熱エタノールに溶解し、熱時1.1
当量の飽和フマール酸エタノール溶液で処理した。炭酸
ベンジル 4−(3,4−ジヒドロ−1−メチルピロロ
[1,2−a]ピラジン−6−イル]フェニル エステ
ル フマレート(1:1)0.7g(67%)を得た。
m.pt.:165−167℃(分解)。
アセチルアミノエチル)ピロ−ル−2−イル]フェニル
エステル6.4gをアルゴン雰囲気下にオキシ塩化リ
ン20mlで処理し、30分間煮沸した。冷却した混合物
を氷水2500gに加え、28%水酸化ナトリウム水溶
液で強塩基性とした。混合物を塩化メチレンそれぞれ2
00mlで四回抽出した。有機層を合せ、硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、溶媒を留去した。粗生成物6.2gの0.
8gを、25倍量の熱エタノールに溶解し、熱時1.1
当量の飽和フマール酸エタノール溶液で処理した。炭酸
ベンジル 4−(3,4−ジヒドロ−1−メチルピロロ
[1,2−a]ピラジン−6−イル]フェニル エステ
ル フマレート(1:1)0.7g(67%)を得た。
m.pt.:165−167℃(分解)。
【0183】例47 3,4−ジヒドロ−6−(4−ヒドロキシフェニル)−
1−メチルピロロ[1,2−a]ピラジン0.23gを
アルゴン雰囲気下でジメチルアセトアミド10mlに加
え,0℃に冷却した。この温度で撹拌しながら分散水素
化ナトリウム(60%)42mgを加え、0℃で1時間半
撹拌した。次いで、N−フェニル−ビス−(トリフルオ
ロメタンスルホンイミド)0.36gをテトラヒドロフ
ラン3mlに溶解した溶液を5分間にわたり滴下し、0℃
で1時間撹拌した。次いで、飽和塩化アンモニウム水溶
液20mlと水10mlを加えた。混合物を酢酸エチルそれ
ぞれ25mlで二回抽出した。有機層を1N 炭酸ナトリウ
ム水溶液20mlと飽和食塩水30mlで洗浄し、合せ、硫
酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣のオレ
ンジ色油状物0.65gを、シリカゲル30g、溶離剤
として塩化エチレン/メタノール(50:1から20:
1)によるクロマトグラフィに付した。粗生成物の淡黄
色油状物0.24gを、20倍量のエタノールに溶解
し、1.1当量の飽和フマール酸エタノール溶液で処理
した。酢酸エチル10mlを添加してトリフルオロメタン
スルホン酸 4−(3,4−ジヒドロ−1−メチルピロ
ロ[1,2−a]ピラジン−6−イル)フェニル エス
テル フマレート(1:1)0.2g(42%)を得
た。m.pt.:146℃(分解)。
1−メチルピロロ[1,2−a]ピラジン0.23gを
アルゴン雰囲気下でジメチルアセトアミド10mlに加
え,0℃に冷却した。この温度で撹拌しながら分散水素
化ナトリウム(60%)42mgを加え、0℃で1時間半
撹拌した。次いで、N−フェニル−ビス−(トリフルオ
ロメタンスルホンイミド)0.36gをテトラヒドロフ
ラン3mlに溶解した溶液を5分間にわたり滴下し、0℃
で1時間撹拌した。次いで、飽和塩化アンモニウム水溶
液20mlと水10mlを加えた。混合物を酢酸エチルそれ
ぞれ25mlで二回抽出した。有機層を1N 炭酸ナトリウ
ム水溶液20mlと飽和食塩水30mlで洗浄し、合せ、硫
酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣のオレ
ンジ色油状物0.65gを、シリカゲル30g、溶離剤
として塩化エチレン/メタノール(50:1から20:
1)によるクロマトグラフィに付した。粗生成物の淡黄
色油状物0.24gを、20倍量のエタノールに溶解
し、1.1当量の飽和フマール酸エタノール溶液で処理
した。酢酸エチル10mlを添加してトリフルオロメタン
スルホン酸 4−(3,4−ジヒドロ−1−メチルピロ
ロ[1,2−a]ピラジン−6−イル)フェニル エス
テル フマレート(1:1)0.2g(42%)を得
た。m.pt.:146℃(分解)。
【0184】例48 トルエンスルホン酸3−ヒドロキシブタン−1−イル
エステル1.8gと炭酸カリウム1.8gとを室温アル
ゴン雰囲気下で撹拌しながら3,4−ジヒドロ−6−
(4−ヒドロキシフェニル)−1−メチルピロロ[1,
2−a]ピラジン1.5gを2−ブタノン20mlに溶解
した溶液に加え、20時間煮沸した。冷却した反応混合
物を2N 水酸化ナトリウム水溶液100mlで処理し、塩
化メチレンそれぞれ200mlで三回抽出した。有機層を
水それぞれ100mlで二回洗浄し、合せ、硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣の褐色色油状物
2.4gを、シリカゲル50g、溶離剤として塩化エチ
レン/メタノール(50:1から20:1)によるクロ
マトグラフィに付した。生成物のオレンジ色の無定形固
体1.2gを、25倍量のエタノールに溶解し、熱時
1.1当量の飽和フマール酸エタノール溶液で処理し
た。4−[4−(3,4−ジヒドロ−1−メチルピロロ
[1,2−a]ピラジン−6−イル)フェノキシ]ブタ
ン−2−オール フマレート(1:1)1.5g(90
%)を得た。m.pt.:156−157℃(分解)。
エステル1.8gと炭酸カリウム1.8gとを室温アル
ゴン雰囲気下で撹拌しながら3,4−ジヒドロ−6−
(4−ヒドロキシフェニル)−1−メチルピロロ[1,
2−a]ピラジン1.5gを2−ブタノン20mlに溶解
した溶液に加え、20時間煮沸した。冷却した反応混合
物を2N 水酸化ナトリウム水溶液100mlで処理し、塩
化メチレンそれぞれ200mlで三回抽出した。有機層を
水それぞれ100mlで二回洗浄し、合せ、硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣の褐色色油状物
2.4gを、シリカゲル50g、溶離剤として塩化エチ
レン/メタノール(50:1から20:1)によるクロ
マトグラフィに付した。生成物のオレンジ色の無定形固
体1.2gを、25倍量のエタノールに溶解し、熱時
1.1当量の飽和フマール酸エタノール溶液で処理し
た。4−[4−(3,4−ジヒドロ−1−メチルピロロ
[1,2−a]ピラジン−6−イル)フェノキシ]ブタ
ン−2−オール フマレート(1:1)1.5g(90
%)を得た。m.pt.:156−157℃(分解)。
【0185】例49 a)3,4−ジヒドロ−6−メトキシ−1(2H)−ナ
フタレノン198gをアルゴン雰囲気下にトルエン20
00mlに溶解し、3−ブテン−2−オール193ml、ジ
メチルオキシプロパン206ml及びp−トルエンスルホ
ン酸1.9gで順次に処理した。反応混合物を還流下に
20時間煮沸し、さらに3−ブテン−2−オール175
ml及びジメチルオキシプロパン180mlで処理し、さら
に50時間煮沸した。溶液を冷却した後、飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液500mlで洗浄し、水層を酢酸エチル
600mlで一回抽出した。有機層を合せ、硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣の褐色油状物26
9gを、シリカゲル3000g、溶離剤としてヘキサン
/ジエチルエーテル(5:1)によるクロマトグラフィ
に付した。2−(2−ブテニル)−3,4−ジヒドロ−
6−メトキシ−1−(2H)ナフタレノン147g(5
7 %)を得た。さらに精製せずに次の反応に用いた。
フタレノン198gをアルゴン雰囲気下にトルエン20
00mlに溶解し、3−ブテン−2−オール193ml、ジ
メチルオキシプロパン206ml及びp−トルエンスルホ
ン酸1.9gで順次に処理した。反応混合物を還流下に
20時間煮沸し、さらに3−ブテン−2−オール175
ml及びジメチルオキシプロパン180mlで処理し、さら
に50時間煮沸した。溶液を冷却した後、飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液500mlで洗浄し、水層を酢酸エチル
600mlで一回抽出した。有機層を合せ、硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣の褐色油状物26
9gを、シリカゲル3000g、溶離剤としてヘキサン
/ジエチルエーテル(5:1)によるクロマトグラフィ
に付した。2−(2−ブテニル)−3,4−ジヒドロ−
6−メトキシ−1−(2H)ナフタレノン147g(5
7 %)を得た。さらに精製せずに次の反応に用いた。
【0186】b)2−(2−ブテニル)−3,4−ジヒ
ドロ−6−メトキシ−1−(2H)ナフタレノン65.
3gを、アルゴン雰囲気下で塩化メチレン2000mlと
メタノール500mlの混合溶媒に溶解し、−78℃に冷
却し、オゾン化した。反応が完結した後、−78℃でジ
メチルスルフィド29mlを加え、一夜にわたり室温まで
戻した。次いで、溶媒を留去した。残渣のオレンジ色の
油状物97.2gを塩化メチレン2000mlに溶解し、
シリカゲル400gと10%シュウ酸水溶液80mlとで
処理し、室温アルゴン雰囲気下で一夜撹拌した。混合物
を濾過し、濾液を濃縮した。残渣の緑色油状物71.8
gをさらに精製せずにアルゴン雰囲気下で塩化メチレン
400ml溶解し、モレキュラーシーブ4Å200g及び
N−アセチルエチレンジアミン37.1gで処理し、一
夜煮沸した。反応混合物を冷却し、セライトパッドで濾
過し、濾液を濃縮した。残渣の褐色結晶性固体98.0
gを、シリカゲル1000g上で、溶離剤として酢酸エ
チルを用いて濾過し、濾液を350mlに濃縮した。N−
[2−(4,5−ジヒドロ−7−メトキシ−1H−ベン
ズ[g]インドール−1−イル)エチル]アセトアミド
48.4g(60%)を得た。m.pt.:134℃。
ドロ−6−メトキシ−1−(2H)ナフタレノン65.
3gを、アルゴン雰囲気下で塩化メチレン2000mlと
メタノール500mlの混合溶媒に溶解し、−78℃に冷
却し、オゾン化した。反応が完結した後、−78℃でジ
メチルスルフィド29mlを加え、一夜にわたり室温まで
戻した。次いで、溶媒を留去した。残渣のオレンジ色の
油状物97.2gを塩化メチレン2000mlに溶解し、
シリカゲル400gと10%シュウ酸水溶液80mlとで
処理し、室温アルゴン雰囲気下で一夜撹拌した。混合物
を濾過し、濾液を濃縮した。残渣の緑色油状物71.8
gをさらに精製せずにアルゴン雰囲気下で塩化メチレン
400ml溶解し、モレキュラーシーブ4Å200g及び
N−アセチルエチレンジアミン37.1gで処理し、一
夜煮沸した。反応混合物を冷却し、セライトパッドで濾
過し、濾液を濃縮した。残渣の褐色結晶性固体98.0
gを、シリカゲル1000g上で、溶離剤として酢酸エ
チルを用いて濾過し、濾液を350mlに濃縮した。N−
[2−(4,5−ジヒドロ−7−メトキシ−1H−ベン
ズ[g]インドール−1−イル)エチル]アセトアミド
48.4g(60%)を得た。m.pt.:134℃。
【0187】c)N−[2−(4,5−ジヒドロ−7−
メトキシ−1H−ベンズ[g]インドール−1−イル)
エチル]アセトアミド14.5gを、アルゴン雰囲気下
にオキシ塩化リン50mlで処理し、50℃で30分間撹
拌した。冷却した混合物を氷水5000gに投入し、2
8%水酸化ナトリウム水溶液500mlで処理した。混合
物を塩化メチレン1000mlで一回、それぞれ500ml
で二回抽出し、有機層を合せ、硫酸マグネシウムで乾燥
し、溶媒を留去した。残渣の褐色油状物の14.6g
を、酸化アルミニウム(中性、III )220g、溶離剤
として塩化メチレンによるクロマトグラフィに付した。
粗生成物10.3gの1.3gを、25倍量のエタノー
ルに溶解し、1.1当量の飽和フマール酸エタノール溶
液で処理した。5,6,10,11−テトラヒドロ−3
−メトキシ−8−メチルベンゾ[g]ピラゾノ[1,2
−a]インド−ル フマレート(1:1)1.2g(4
9%)を得た。m.pt.:202−203℃(分
解)。
メトキシ−1H−ベンズ[g]インドール−1−イル)
エチル]アセトアミド14.5gを、アルゴン雰囲気下
にオキシ塩化リン50mlで処理し、50℃で30分間撹
拌した。冷却した混合物を氷水5000gに投入し、2
8%水酸化ナトリウム水溶液500mlで処理した。混合
物を塩化メチレン1000mlで一回、それぞれ500ml
で二回抽出し、有機層を合せ、硫酸マグネシウムで乾燥
し、溶媒を留去した。残渣の褐色油状物の14.6g
を、酸化アルミニウム(中性、III )220g、溶離剤
として塩化メチレンによるクロマトグラフィに付した。
粗生成物10.3gの1.3gを、25倍量のエタノー
ルに溶解し、1.1当量の飽和フマール酸エタノール溶
液で処理した。5,6,10,11−テトラヒドロ−3
−メトキシ−8−メチルベンゾ[g]ピラゾノ[1,2
−a]インド−ル フマレート(1:1)1.2g(4
9%)を得た。m.pt.:202−203℃(分
解)。
【0188】例50 a)N−[2−(4,5−ジヒドロ−7−メトキシ−1
H−ベンズ[g]インドール−3−イル)エチル]アセ
トアミド48.8gをアルゴン雰囲気下で塩化メチレン
1000mlに溶解し、−15℃に冷却し、この温度で撹
拌しながら三臭化ホウ素50mlを塩化メチレン300ml
に溶解した溶液で処理した。この混合物を−15℃で1
時間、0℃で5時間、室温で一夜撹拌した。反応混合物
を−10℃で2N 水酸化ナトリウム水溶液1000mlで
処理し、室温で1時間撹拌した。反応混合物に塩化メチ
レン500mlを加えた後、2N 塩酸250mlでpH=8に
調節した。分液し、水層を塩化メチレンそれぞれ500
mlで二回抽出した。有機層を合せ、硫酸マグネシウムで
乾燥し、溶媒を留去した。残渣の黄色無定形物33.2
gを、シリカゲル500g、溶離剤として塩化メチレン
/メタノール(50:1から20:1)によるクロマト
グラフィに付した。N−[2−(4,5−ジヒドロ−7
−ヒドロキシ−1H−ベンズ[g]インドール−1−イ
ル)エチル]アセトアミド30.2g(65 %)を得
た。さらに精製せずに次の反応に用いた。MS:(m/
e)=270(M+ )。
H−ベンズ[g]インドール−3−イル)エチル]アセ
トアミド48.8gをアルゴン雰囲気下で塩化メチレン
1000mlに溶解し、−15℃に冷却し、この温度で撹
拌しながら三臭化ホウ素50mlを塩化メチレン300ml
に溶解した溶液で処理した。この混合物を−15℃で1
時間、0℃で5時間、室温で一夜撹拌した。反応混合物
を−10℃で2N 水酸化ナトリウム水溶液1000mlで
処理し、室温で1時間撹拌した。反応混合物に塩化メチ
レン500mlを加えた後、2N 塩酸250mlでpH=8に
調節した。分液し、水層を塩化メチレンそれぞれ500
mlで二回抽出した。有機層を合せ、硫酸マグネシウムで
乾燥し、溶媒を留去した。残渣の黄色無定形物33.2
gを、シリカゲル500g、溶離剤として塩化メチレン
/メタノール(50:1から20:1)によるクロマト
グラフィに付した。N−[2−(4,5−ジヒドロ−7
−ヒドロキシ−1H−ベンズ[g]インドール−1−イ
ル)エチル]アセトアミド30.2g(65 %)を得
た。さらに精製せずに次の反応に用いた。MS:(m/
e)=270(M+ )。
【0189】b)N−[2−(4,5−ジヒドロ−7−
ヒドロキシ−1H−ベンズ[g]インドール−1−イ
ル)エチル]アセトアミド29.7gをアルゴン雰囲気
下でジオキサン350mlと水300mlの混合溶媒に溶解
し、4−ニトロベンジルクロロホーメート28.4gと
炭酸水素ナトリウム22.2gとで処理し、室温で一夜
撹拌した。その後、さらに4−ニトロベンジルクロロホ
ーメート10.0gと炭酸水素ナトリウム7.8gを加
え、室温で1時間撹拌した。次いで、酢酸エチル100
0ml及び水500mlを加え、分液し、水層を酢酸エチル
それぞれ1000mlで二回抽出した。有機抽出層を合
せ、硫酸マグネシウムで乾燥し、300mlの容量まで溶
媒を留去した。炭酸1−(2−N−アセチルアミノエチ
ル)4,5−ジヒドロ−1H−ベンズ[g]−イル 4
−ニトロベンジル エステル30.5g(67%)を得
た。m.pt.:144−148℃。
ヒドロキシ−1H−ベンズ[g]インドール−1−イ
ル)エチル]アセトアミド29.7gをアルゴン雰囲気
下でジオキサン350mlと水300mlの混合溶媒に溶解
し、4−ニトロベンジルクロロホーメート28.4gと
炭酸水素ナトリウム22.2gとで処理し、室温で一夜
撹拌した。その後、さらに4−ニトロベンジルクロロホ
ーメート10.0gと炭酸水素ナトリウム7.8gを加
え、室温で1時間撹拌した。次いで、酢酸エチル100
0ml及び水500mlを加え、分液し、水層を酢酸エチル
それぞれ1000mlで二回抽出した。有機抽出層を合
せ、硫酸マグネシウムで乾燥し、300mlの容量まで溶
媒を留去した。炭酸1−(2−N−アセチルアミノエチ
ル)4,5−ジヒドロ−1H−ベンズ[g]−イル 4
−ニトロベンジル エステル30.5g(67%)を得
た。m.pt.:144−148℃。
【0190】c)炭酸1−(2−N−アセチルアミノエ
チル)4,5−ジヒドロ−1H−ベンズ[g]−イル
4−ニトロベンジル エステル41.2gをアルゴン雰
囲気下にオキシ塩化リン100mlで処理し、30分間煮
沸した。冷却した混合物を氷水20リットルに投入し、
28%水酸化ナトリウム水溶液700mlで処理した。混
合物を塩化メチレン3リットルで一回、それぞれ1リッ
トルで二回抽出した。有機層を合せ、硫酸マグネシウム
で乾燥し、溶媒を留去した。粗生成物39.2gの1.
5gを、25倍量の熱エタノールに溶解し、熱時1.1
当量の飽和フマール酸エタノール溶液で処理した。炭酸
5,6,10,11−テトラヒドロ−8−メチルベンゾ
[g]ピラジノ[1,2−a]インドール−3−イル
4−ニトロベンジル エステル フマレート(1:1)
1.5g(78%)を得た。m.pt.:175−17
6℃(分解)。
チル)4,5−ジヒドロ−1H−ベンズ[g]−イル
4−ニトロベンジル エステル41.2gをアルゴン雰
囲気下にオキシ塩化リン100mlで処理し、30分間煮
沸した。冷却した混合物を氷水20リットルに投入し、
28%水酸化ナトリウム水溶液700mlで処理した。混
合物を塩化メチレン3リットルで一回、それぞれ1リッ
トルで二回抽出した。有機層を合せ、硫酸マグネシウム
で乾燥し、溶媒を留去した。粗生成物39.2gの1.
5gを、25倍量の熱エタノールに溶解し、熱時1.1
当量の飽和フマール酸エタノール溶液で処理した。炭酸
5,6,10,11−テトラヒドロ−8−メチルベンゾ
[g]ピラジノ[1,2−a]インドール−3−イル
4−ニトロベンジル エステル フマレート(1:1)
1.5g(78%)を得た。m.pt.:175−17
6℃(分解)。
【0191】例51 炭酸5,6,10,11−テトラヒドロ−8−メチルベ
ンゾ[g]ピラジノ[1,2−a]インドール−3−イ
ル 4−ニトロベンジル エステル37.8gをアルゴ
ン雰囲気下に塩化メチレン800mlに溶解し、n−プロ
ピルアミン75mlを添加し、室温で一夜撹拌した。融点
250℃以上の黄土色結晶21.8gが分離した。それ
の0.4gをメタノール20mlに懸濁し、1当量のメタ
ンスルホン酸で処理した。ジエチルエーテル50mlを添
加して5,6,10,11−テトラヒドロ−8−メチル
ベンゾ[g]ピラジノ[1,2−a]インドール−3−
オール メタンスルホネート(1:1)0.4gを得
た。m.pt.:>240℃。
ンゾ[g]ピラジノ[1,2−a]インドール−3−イ
ル 4−ニトロベンジル エステル37.8gをアルゴ
ン雰囲気下に塩化メチレン800mlに溶解し、n−プロ
ピルアミン75mlを添加し、室温で一夜撹拌した。融点
250℃以上の黄土色結晶21.8gが分離した。それ
の0.4gをメタノール20mlに懸濁し、1当量のメタ
ンスルホン酸で処理した。ジエチルエーテル50mlを添
加して5,6,10,11−テトラヒドロ−8−メチル
ベンゾ[g]ピラジノ[1,2−a]インドール−3−
オール メタンスルホネート(1:1)0.4gを得
た。m.pt.:>240℃。
【0192】例52 a)N−[2−(4,5−ジヒドロ−5−メチル−1H
−ベンズ[g]インドール−1−イル)エチル]アセト
アミド5.0gをアルゴン雰囲気下にトルエン80mlに
懸濁し、2,3−ジクロロ−5,6−ジシアノ−1,4
−ベンゾキノン4.7gで処理し、80℃で4時間撹拌
した。さらに、2,3−ジクロロ−5,6−ジシアノ−
1,4−ベンゾキノン1.0gを加え、80℃でさらに
4時間撹拌した。溶液を冷却し、酸化アルミニウム(中
性、III )60g、溶離剤として酢酸エチルを用いて濾
過した。濾液を濃縮して、黄色無定形固体としてN−
[2−(5−メチル−1H−ベンズ[g]インドール−
1−イル)エチル]アセトアミド0.3g(6%)を得
た。
−ベンズ[g]インドール−1−イル)エチル]アセト
アミド5.0gをアルゴン雰囲気下にトルエン80mlに
懸濁し、2,3−ジクロロ−5,6−ジシアノ−1,4
−ベンゾキノン4.7gで処理し、80℃で4時間撹拌
した。さらに、2,3−ジクロロ−5,6−ジシアノ−
1,4−ベンゾキノン1.0gを加え、80℃でさらに
4時間撹拌した。溶液を冷却し、酸化アルミニウム(中
性、III )60g、溶離剤として酢酸エチルを用いて濾
過した。濾液を濃縮して、黄色無定形固体としてN−
[2−(5−メチル−1H−ベンズ[g]インドール−
1−イル)エチル]アセトアミド0.3g(6%)を得
た。
【0193】b)N−[2−(5−メチル−1H−ベン
ズ[g]インドール−1−イル)エチル]アセトアミド
0.3gをアルゴン雰囲気下にオキシ塩化リン3mlで処
理し、100℃で30分間加熱した。冷却した混合物を
氷水250gに加え、28%水酸化ナトリウム水溶液3
0mlで処理した。混合物を塩化メチレン100mlで一
回、それぞれ50mlで二回抽出した。有機層を合せ、硫
酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣の褐色
油状物0.14gを、酸化アルミニウム(中性、III )
10g、溶離剤として塩化メチレンよるクロマトグラフ
ィに付した。粗生成物の黄褐色無定形固体90mgを、エ
タノール1ml及びジエチルエーテル3mlに溶解し、1.
1当量の飽和フマール酸エタノール溶液で処理した。1
0,11−ジヒドロ−5,8−ジメチルベンゾ[g]ピ
ラジノ[1,2−a]インドールフマレート(2:1)
58mg(17%)を得た。m.pt.:184−186
℃(分解)。
ズ[g]インドール−1−イル)エチル]アセトアミド
0.3gをアルゴン雰囲気下にオキシ塩化リン3mlで処
理し、100℃で30分間加熱した。冷却した混合物を
氷水250gに加え、28%水酸化ナトリウム水溶液3
0mlで処理した。混合物を塩化メチレン100mlで一
回、それぞれ50mlで二回抽出した。有機層を合せ、硫
酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣の褐色
油状物0.14gを、酸化アルミニウム(中性、III )
10g、溶離剤として塩化メチレンよるクロマトグラフ
ィに付した。粗生成物の黄褐色無定形固体90mgを、エ
タノール1ml及びジエチルエーテル3mlに溶解し、1.
1当量の飽和フマール酸エタノール溶液で処理した。1
0,11−ジヒドロ−5,8−ジメチルベンゾ[g]ピ
ラジノ[1,2−a]インドールフマレート(2:1)
58mg(17%)を得た。m.pt.:184−186
℃(分解)。
【0194】例53 ジエチル アゾジカルボキシレート3.7mlを室温アル
ゴン雰囲気下で撹拌しながら5,6,10,11−テト
ラヒドロ−8−メチル−ベンゾ[g]ピラジノ[1,2
−a]インドール−3−オール4.0g、シクロペンタ
ノール1.5ml及びトリフェニルホスフィン6.2gを
無水テトラヒドロフラン250mlに溶解した溶液に加え
た。この溶液を一夜煮沸し、さらにトリフェニルホスフ
ィン2.0gとジエチル アゾジカルボキシレート1.
2mlで処理した。次いで、混合物を冷却し、水300ml
で処理し、酢酸エチルそれぞれ250mlで二回抽出し
た。有機層を合せ、飽和食塩水溶液250mlで一回洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣
の褐色油状物19.6gを、シリカゲル500g、溶離
剤として塩化メチレン/メタノール(50:1から2
0:1)によるクロマトグラフィに付した。粗生成物
2.0gの1.2gを、20倍量のエタノールに溶解
し、1.1当量の飽和フマール酸エタノール溶液で処理
した。3−シクロペンチルオキシ−5,6,10,11
−テトラヒドロ−8−メチルベンゾ[g]ピラジノ
[1,2−a]インドール フマレート(1:1)1.
1g(26%)を得た。m.pt.:182−185
℃。
ゴン雰囲気下で撹拌しながら5,6,10,11−テト
ラヒドロ−8−メチル−ベンゾ[g]ピラジノ[1,2
−a]インドール−3−オール4.0g、シクロペンタ
ノール1.5ml及びトリフェニルホスフィン6.2gを
無水テトラヒドロフラン250mlに溶解した溶液に加え
た。この溶液を一夜煮沸し、さらにトリフェニルホスフ
ィン2.0gとジエチル アゾジカルボキシレート1.
2mlで処理した。次いで、混合物を冷却し、水300ml
で処理し、酢酸エチルそれぞれ250mlで二回抽出し
た。有機層を合せ、飽和食塩水溶液250mlで一回洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣
の褐色油状物19.6gを、シリカゲル500g、溶離
剤として塩化メチレン/メタノール(50:1から2
0:1)によるクロマトグラフィに付した。粗生成物
2.0gの1.2gを、20倍量のエタノールに溶解
し、1.1当量の飽和フマール酸エタノール溶液で処理
した。3−シクロペンチルオキシ−5,6,10,11
−テトラヒドロ−8−メチルベンゾ[g]ピラジノ
[1,2−a]インドール フマレート(1:1)1.
1g(26%)を得た。m.pt.:182−185
℃。
【0195】例54 3−シクロペンチルオキシ−5,6,10,11−テト
ラヒドロ−8−メチルベンゾ[g]ピラジノ[1,2−
a]インドール0.8gをアルゴン雰囲気下でメタノー
ル50mlと水50mlの混合溶液に溶解した。溶液を撹拌
しながら少量ずつの水素化ホウ素ナトリウム(全量0.
3g)で処理し、室温で一夜撹拌した。その後、メタノ
ールを真空下に留去した。残渣を塩化メチレン30mlに
とり、10%アンモニア水溶液50mlで洗浄した。分液
し、水層を塩化メチレンそれぞれ30mlで二回抽出し
た。有機層を合せ、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を
留去した。残渣の褐色無定形固体0.8gを、シリカゲ
ル30g、溶離剤として塩化メチレン/メタノール(5
0:1から20:1)によるクロマトグラフィに付し
た。単離した粗生成物を、25倍量の熱エタノールに溶
解し、1.1当量の飽和フマール酸エタノール溶液で処
理した。3−シクロペンチルオキシ−5,6,8,9,
10,11−ヘキサヒドロ−8−メチルベンゾ[g]ピ
ラジノ[1,2−a]インドール フマレート(2:
1)0.34g(31%)を得た。m.pt.:187
−189℃(分解)。
ラヒドロ−8−メチルベンゾ[g]ピラジノ[1,2−
a]インドール0.8gをアルゴン雰囲気下でメタノー
ル50mlと水50mlの混合溶液に溶解した。溶液を撹拌
しながら少量ずつの水素化ホウ素ナトリウム(全量0.
3g)で処理し、室温で一夜撹拌した。その後、メタノ
ールを真空下に留去した。残渣を塩化メチレン30mlに
とり、10%アンモニア水溶液50mlで洗浄した。分液
し、水層を塩化メチレンそれぞれ30mlで二回抽出し
た。有機層を合せ、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を
留去した。残渣の褐色無定形固体0.8gを、シリカゲ
ル30g、溶離剤として塩化メチレン/メタノール(5
0:1から20:1)によるクロマトグラフィに付し
た。単離した粗生成物を、25倍量の熱エタノールに溶
解し、1.1当量の飽和フマール酸エタノール溶液で処
理した。3−シクロペンチルオキシ−5,6,8,9,
10,11−ヘキサヒドロ−8−メチルベンゾ[g]ピ
ラジノ[1,2−a]インドール フマレート(2:
1)0.34g(31%)を得た。m.pt.:187
−189℃(分解)。
【0196】例55 ジエチル アゾジカルボキシレート1.9mlを室温アル
ゴン雰囲気下で撹拌しながら5,6,10,11−テト
ラヒドロ−8−メチル−ベンゾ[g]ピラジノ[1,2
−a]インドール−3−オール2.0g、シクロヘキサ
ノール0.9ml及びトリフェニルホスフィン3.1gを
無水テトラヒドロフラン120mlに溶解した溶液に滴下
した。この溶液を一夜煮沸し、さらにトリフェニルホス
フィン1.5gとジエチル アゾジカルボキシレート
1.0mlで処理し、さらに一夜煮沸した。次いで、混合
物を冷却し、水150mlで処理し、酢酸エチルそれぞれ
150mlで三回抽出した。有機層を飽和食塩水溶液10
0mlで一回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を
留去した。残渣の褐色油状物9.9gを、シリカゲル2
00g、溶離剤として塩化メチレン/メタノール(5
0:1から10:1)によるクロマトグラフィに付し
た。粗生成物0.54gを、25倍量のエタノールに溶
解し、1.1当量の飽和フマール酸エタノール溶液で処
理した。3−シクロヘキシルオキシ−5,6,10,1
1−テトラヒドロ−8−メチルベンゾ[g]ピラジノ
[1,2−a]インドール フマレート(3:4)0.
45g(12%)を得た。m.pt.:199−202
℃(分解)。
ゴン雰囲気下で撹拌しながら5,6,10,11−テト
ラヒドロ−8−メチル−ベンゾ[g]ピラジノ[1,2
−a]インドール−3−オール2.0g、シクロヘキサ
ノール0.9ml及びトリフェニルホスフィン3.1gを
無水テトラヒドロフラン120mlに溶解した溶液に滴下
した。この溶液を一夜煮沸し、さらにトリフェニルホス
フィン1.5gとジエチル アゾジカルボキシレート
1.0mlで処理し、さらに一夜煮沸した。次いで、混合
物を冷却し、水150mlで処理し、酢酸エチルそれぞれ
150mlで三回抽出した。有機層を飽和食塩水溶液10
0mlで一回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を
留去した。残渣の褐色油状物9.9gを、シリカゲル2
00g、溶離剤として塩化メチレン/メタノール(5
0:1から10:1)によるクロマトグラフィに付し
た。粗生成物0.54gを、25倍量のエタノールに溶
解し、1.1当量の飽和フマール酸エタノール溶液で処
理した。3−シクロヘキシルオキシ−5,6,10,1
1−テトラヒドロ−8−メチルベンゾ[g]ピラジノ
[1,2−a]インドール フマレート(3:4)0.
45g(12%)を得た。m.pt.:199−202
℃(分解)。
【0197】例56 ジエチル アゾジカルボキシレート1.0mlを室温アル
ゴン雰囲気下で撹拌しながら5,6,10,11−テト
ラヒドロ−8−メチルベンゾ[g]ピラジノ[1,2−
a]インドール−3−オール1.0g、イソプロパノー
ル0.3ml及びトリフェニルホスフィン1.6gを無水
テトラヒドロフラン60mlに溶解した溶液に滴下した。
この溶液を一夜煮沸し、次いでさらにイソプロパノール
0.3ml、トリフェニルホスフィン1.5gとジエチル
アゾジカルボキシレート1.0mlで処理した。次い
で、混合物を冷却し、酢酸エチル80mlで処理した。反
応混合物をそれぞれ2N 塩酸30mlで三回抽出した。水
層を酢酸エチル80mlで一回洗浄し、合せ、28%水酸
化ナトリウム水溶液で強塩基性とし、塩化メチレンそれ
ぞれ60mlで三回抽出した。有機層を合せ、硫酸マグネ
シウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣の褐色油状物
1.1gを、酸化アルミニウム(中性、III )80g、
溶離剤として塩化メチレンによるクロマトグラフィに付
した。粗生成物0.8gを、20倍量のエタノールに溶
解し、1.1当量の飽和フマール酸エタノール溶液で処
理した。酢酸エチル40mlを添加した後、5,6,1
0,11−テトラヒドロ−3−イソプロポキシ−8−メ
チルベンゾ[g]ピラジノ[1,2−a]インドール
フマレート(1:1)0.55g(34%)を得た。
m.pt.:176−177℃(分解)。
ゴン雰囲気下で撹拌しながら5,6,10,11−テト
ラヒドロ−8−メチルベンゾ[g]ピラジノ[1,2−
a]インドール−3−オール1.0g、イソプロパノー
ル0.3ml及びトリフェニルホスフィン1.6gを無水
テトラヒドロフラン60mlに溶解した溶液に滴下した。
この溶液を一夜煮沸し、次いでさらにイソプロパノール
0.3ml、トリフェニルホスフィン1.5gとジエチル
アゾジカルボキシレート1.0mlで処理した。次い
で、混合物を冷却し、酢酸エチル80mlで処理した。反
応混合物をそれぞれ2N 塩酸30mlで三回抽出した。水
層を酢酸エチル80mlで一回洗浄し、合せ、28%水酸
化ナトリウム水溶液で強塩基性とし、塩化メチレンそれ
ぞれ60mlで三回抽出した。有機層を合せ、硫酸マグネ
シウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣の褐色油状物
1.1gを、酸化アルミニウム(中性、III )80g、
溶離剤として塩化メチレンによるクロマトグラフィに付
した。粗生成物0.8gを、20倍量のエタノールに溶
解し、1.1当量の飽和フマール酸エタノール溶液で処
理した。酢酸エチル40mlを添加した後、5,6,1
0,11−テトラヒドロ−3−イソプロポキシ−8−メ
チルベンゾ[g]ピラジノ[1,2−a]インドール
フマレート(1:1)0.55g(34%)を得た。
m.pt.:176−177℃(分解)。
【0198】例57 ジエチル アゾジカルボキシレート1.0mlを室温アル
ゴン雰囲気下で撹拌しながら5,6,10,11−テト
ラヒドロ−8−メチルベンゾ[g]ピラジノ[1,2−
a]インドール−3−オール1.0g、n−オクタノー
ル0.6ml及びトリフェニルホスフィン1.6gを無水
テトラヒドロフラン60mlに溶解した溶液に滴下した。
この反応混合物を一夜煮沸し、次いで冷却し、酢酸エチ
ル100mlで処理した。混合物をそれぞれ2N 塩酸30
mlで三回抽出した。水層を酢酸エチル60mlで一回抽出
した。有機層を合せ、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒
を留去した。残渣の褐色油状物4.3gを、酸化アルミ
ニウム(中性、III )200g、溶離剤として塩化メチ
レンによるクロマトグラフィ、さらに、シリカゲル40
g、溶離剤として塩化メチレン/メタノール(20:1
から10:1)によるクロマトグラフィに付した。粗生
成物0.5gを、20倍量のエタノールに溶解し、1.
1当量の飽和フマール酸エタノール溶液で処理した。
5,6,10,11−テトラヒドロ−8−メチル−3−
オクチルオキシベンゾ[g]ピラジノ[1,2−a]イ
ンドール フマレート(1:1)0.4g(21%)を
得た。m.pt.:151−152℃(分解)。
ゴン雰囲気下で撹拌しながら5,6,10,11−テト
ラヒドロ−8−メチルベンゾ[g]ピラジノ[1,2−
a]インドール−3−オール1.0g、n−オクタノー
ル0.6ml及びトリフェニルホスフィン1.6gを無水
テトラヒドロフラン60mlに溶解した溶液に滴下した。
この反応混合物を一夜煮沸し、次いで冷却し、酢酸エチ
ル100mlで処理した。混合物をそれぞれ2N 塩酸30
mlで三回抽出した。水層を酢酸エチル60mlで一回抽出
した。有機層を合せ、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒
を留去した。残渣の褐色油状物4.3gを、酸化アルミ
ニウム(中性、III )200g、溶離剤として塩化メチ
レンによるクロマトグラフィ、さらに、シリカゲル40
g、溶離剤として塩化メチレン/メタノール(20:1
から10:1)によるクロマトグラフィに付した。粗生
成物0.5gを、20倍量のエタノールに溶解し、1.
1当量の飽和フマール酸エタノール溶液で処理した。
5,6,10,11−テトラヒドロ−8−メチル−3−
オクチルオキシベンゾ[g]ピラジノ[1,2−a]イ
ンドール フマレート(1:1)0.4g(21%)を
得た。m.pt.:151−152℃(分解)。
【0199】例58 ジエチル アゾジカルボキシレート1.0mlを室温アル
ゴン雰囲気下で撹拌しながら5,6,10,11−テト
ラヒドロ−8−メチルベンゾ[g]ピラジノ[1,2−
a]インドール−3−オール1.0g、4−(2−ヒド
ロキシエチル)モルホリン0.5g及びトリフェニルホ
スフィン1.6gを無水テトラヒドロフラン60mlに溶
解した溶液に滴下した。この反応混合物を一夜煮沸し、
次いで冷却し、酢酸エチル100mlで処理した。反応混
合物をそれぞれ2N 塩酸50mlで三回抽出した。水層を
酢酸エチル60mlで一回洗浄し、合せ、28%水酸化ナ
トリウム水溶液で強塩基性とし、塩化メチレンそれぞれ
60mlで三回抽出した。有機層を合せ、硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣の褐色油状物1.7
gを、シリカゲル40g、溶離剤として塩化メチレン/
メタノール(100:1から10:1)によるクロマト
グラフィに付した。粗生成物0.15gを、20倍量の
エタノールに溶解し、1.1当量の飽和フマール酸エタ
ノール溶液で処理した。5,6,10,11−テトラヒ
ドロ−8−メチル−3−(2−モルホリン−4−イル−
エトキシ)ベンゾ[g]ピラジノ[1,2−a]インド
ールフマレート(1:2)0.11g(5%)を得た。
m.pt.:195−197℃(分解)。
ゴン雰囲気下で撹拌しながら5,6,10,11−テト
ラヒドロ−8−メチルベンゾ[g]ピラジノ[1,2−
a]インドール−3−オール1.0g、4−(2−ヒド
ロキシエチル)モルホリン0.5g及びトリフェニルホ
スフィン1.6gを無水テトラヒドロフラン60mlに溶
解した溶液に滴下した。この反応混合物を一夜煮沸し、
次いで冷却し、酢酸エチル100mlで処理した。反応混
合物をそれぞれ2N 塩酸50mlで三回抽出した。水層を
酢酸エチル60mlで一回洗浄し、合せ、28%水酸化ナ
トリウム水溶液で強塩基性とし、塩化メチレンそれぞれ
60mlで三回抽出した。有機層を合せ、硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣の褐色油状物1.7
gを、シリカゲル40g、溶離剤として塩化メチレン/
メタノール(100:1から10:1)によるクロマト
グラフィに付した。粗生成物0.15gを、20倍量の
エタノールに溶解し、1.1当量の飽和フマール酸エタ
ノール溶液で処理した。5,6,10,11−テトラヒ
ドロ−8−メチル−3−(2−モルホリン−4−イル−
エトキシ)ベンゾ[g]ピラジノ[1,2−a]インド
ールフマレート(1:2)0.11g(5%)を得た。
m.pt.:195−197℃(分解)。
【0200】例59 ジエチル アゾジカルボキシレート1.0mlを室温アル
ゴン雰囲気下で撹拌しながら5,6,10,11−テト
ラヒドロ−8−メチルベンゾ[g]ピラジノ[1,2−
a]インドール−3−オール1.0g、1−(2−ヒド
ロキシエチル)−2−ピロリドン0.45ml及びトリフ
ェニルホスフィン1.6gを無水テトラヒドロフラン6
0mlに溶解した溶液に滴下した。反応混合物を一夜煮沸
し、次いで冷却し、酢酸エチル100mlで処理した。反
応混合物をそれぞれ2N 塩酸30mlで三回抽出した。水
層を酢酸エチル80mlで一回洗浄し、合せ、28%水酸
化ナトリウム水溶液で強塩基性とし、酢酸エチルそれぞ
れ60mlで三回抽出した。有機層を合せ、硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣の褐色油状物2.
4gを、酸化アルミニウム(中性、III )150g、溶
離剤として塩化メチレン及び塩化メチレン/メタノール
(100:1)によるクロマトグラフィに付した。粗生
成物1.0gを、20倍量のエタノールに溶解し、1.
1当量の飽和フマール酸エタノール溶液で処理した。酢
酸エチル70mを添加してl−[2−(5,6,10,
11−テトラヒドロ−8−メチルベンゾ[g]ピラジノ
[1,2−a]インドール−3−イルオキシ)エチル]
ピロリジン−2−オン フマレート(1:1)0.8g
(42%)を得た。m.pt.:183−185℃(分
解)。
ゴン雰囲気下で撹拌しながら5,6,10,11−テト
ラヒドロ−8−メチルベンゾ[g]ピラジノ[1,2−
a]インドール−3−オール1.0g、1−(2−ヒド
ロキシエチル)−2−ピロリドン0.45ml及びトリフ
ェニルホスフィン1.6gを無水テトラヒドロフラン6
0mlに溶解した溶液に滴下した。反応混合物を一夜煮沸
し、次いで冷却し、酢酸エチル100mlで処理した。反
応混合物をそれぞれ2N 塩酸30mlで三回抽出した。水
層を酢酸エチル80mlで一回洗浄し、合せ、28%水酸
化ナトリウム水溶液で強塩基性とし、酢酸エチルそれぞ
れ60mlで三回抽出した。有機層を合せ、硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣の褐色油状物2.
4gを、酸化アルミニウム(中性、III )150g、溶
離剤として塩化メチレン及び塩化メチレン/メタノール
(100:1)によるクロマトグラフィに付した。粗生
成物1.0gを、20倍量のエタノールに溶解し、1.
1当量の飽和フマール酸エタノール溶液で処理した。酢
酸エチル70mを添加してl−[2−(5,6,10,
11−テトラヒドロ−8−メチルベンゾ[g]ピラジノ
[1,2−a]インドール−3−イルオキシ)エチル]
ピロリジン−2−オン フマレート(1:1)0.8g
(42%)を得た。m.pt.:183−185℃(分
解)。
【0201】例60 トルエンスルホン酸3−ヒドロキシブタン−1−イル
エステル1.1g及び炭酸カリウム1.0gを室温アル
ゴン雰囲気下で撹拌しながら5,6,10,11−テト
ラヒドロ−8−メチル−ベンゾ[g]ピラジノ[1,2
−a]インドール−3−オール1.0gを2−ブタノン
20mlに溶解した溶液に加え、この混合物を一夜煮沸し
た。冷却した反応混合物を、2N 水酸化ナトリウム水溶
液100mlで処理し、それぞれ塩化メチレン200mlで
三回抽出した。有機層を水酸化ナトリウム水溶液50ml
で二回洗浄し、合せ、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒
を留去した。残渣の褐色無定形物質1.1gを、酸化ア
ルミニウム(中性、III )80g、溶離剤として塩化メ
チレン及び塩化メチレン/メタノール(100:1)に
よるクロマトグラフィに付した。黄色油状物0.8g
を、20倍量のエタノールに溶解し、1.ル当量の飽和
フマール酸エタノール溶液で処理した。4−(5,6,
10,11−テトラヒドロ−8−メチルベンゾ[g]ピ
ラジノ[1,2−a]インドール−3−イルオキシ)ブ
タン−2−オール フマレート(1:1)0.8g(4
6%)を得た。m.pt.:180−182℃(分
解)。
エステル1.1g及び炭酸カリウム1.0gを室温アル
ゴン雰囲気下で撹拌しながら5,6,10,11−テト
ラヒドロ−8−メチル−ベンゾ[g]ピラジノ[1,2
−a]インドール−3−オール1.0gを2−ブタノン
20mlに溶解した溶液に加え、この混合物を一夜煮沸し
た。冷却した反応混合物を、2N 水酸化ナトリウム水溶
液100mlで処理し、それぞれ塩化メチレン200mlで
三回抽出した。有機層を水酸化ナトリウム水溶液50ml
で二回洗浄し、合せ、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒
を留去した。残渣の褐色無定形物質1.1gを、酸化ア
ルミニウム(中性、III )80g、溶離剤として塩化メ
チレン及び塩化メチレン/メタノール(100:1)に
よるクロマトグラフィに付した。黄色油状物0.8g
を、20倍量のエタノールに溶解し、1.ル当量の飽和
フマール酸エタノール溶液で処理した。4−(5,6,
10,11−テトラヒドロ−8−メチルベンゾ[g]ピ
ラジノ[1,2−a]インドール−3−イルオキシ)ブ
タン−2−オール フマレート(1:1)0.8g(4
6%)を得た。m.pt.:180−182℃(分
解)。
【0202】例61 イソブブチレン11.0gをアルゴン雰囲気下に5,
6,10,11−テトラヒドロ−8−メチルベンゾ
[g]ピラジノ[1,2−a]インドール−3−オール
1.0gを塩化メチレン50mlに溶解した溶液中に凝結
させた。溶液を−78℃に冷却し、撹拌しながらトリフ
ルオロメタンスルホン酸0.4mlで処理した。混合物を
−78℃で8時間、−5℃で30分間撹拌した。次い
で、メタノール50mlを加え、混合物を粉末水酸化ナト
リウムで中和した。反応混合物から溶媒を留去し、酸化
アルミニウム(中性、III )100g、溶離剤として塩
化メチレンによるクロマトグラフィに付した。粗生成物
の黄色油状物0.3gを、20倍量のエタノールに溶解
し、1.1当量の飽和フマール酸エタノール溶液で処理
した。溶液を半分量まで濃縮し、酢酸エチル5mlで処理
した。3−t−ブトキシ−5,6,10,11−テトラ
ヒドロ−8−メチルベンゾ[g]ピラジノ[1,2−
a]インドール フマレート(1:1)0.11g(6
%)を得た。m.pt.:179−181℃(分解)。
6,10,11−テトラヒドロ−8−メチルベンゾ
[g]ピラジノ[1,2−a]インドール−3−オール
1.0gを塩化メチレン50mlに溶解した溶液中に凝結
させた。溶液を−78℃に冷却し、撹拌しながらトリフ
ルオロメタンスルホン酸0.4mlで処理した。混合物を
−78℃で8時間、−5℃で30分間撹拌した。次い
で、メタノール50mlを加え、混合物を粉末水酸化ナト
リウムで中和した。反応混合物から溶媒を留去し、酸化
アルミニウム(中性、III )100g、溶離剤として塩
化メチレンによるクロマトグラフィに付した。粗生成物
の黄色油状物0.3gを、20倍量のエタノールに溶解
し、1.1当量の飽和フマール酸エタノール溶液で処理
した。溶液を半分量まで濃縮し、酢酸エチル5mlで処理
した。3−t−ブトキシ−5,6,10,11−テトラ
ヒドロ−8−メチルベンゾ[g]ピラジノ[1,2−
a]インドール フマレート(1:1)0.11g(6
%)を得た。m.pt.:179−181℃(分解)。
【0203】例62 5,6,10,11−テトラヒドロ−8−メチルベンゾ
[g]ピラジノ[1,2−a]インドール−3−オール
2.0gをアルゴン雰囲気下に熱ジメチルアセトアミド
200mlに溶解し、次いで0℃に冷却した。この温度で
分散水素化ナトリウム(60%)0.33gを添加し、
混合物を0℃で1時間撹拌した。次いで、N−フェニル
−ビス−(トリフルオロメタンスルホンイミド)2.8
gをテトラヒドロフラン25mlに溶解した溶液を、この
反応混合物に10分間にわたり滴下し、混合物を0℃で
1時間撹拌した。次いで、飽和塩化アンモニウム水溶液
400ml及び水250mlを加えた。この混合物を酢酸エ
チルそれぞれ200mlで三回抽出し、有機層を水250
ml、1N 炭酸ナトリウム水溶液200ml及び飽和食塩水
200mlで洗浄し、合せ、硫酸マグネシウムで乾燥し、
溶媒を留去した。残渣の褐色油状物4.9gを、シリカ
ゲル250g、溶離剤として塩化メチレン/メタノール
(50:1から20:1)によるクロマトグラフィに付
した。トリフルオロメタンスルホン酸5,6,10,1
1−テトラヒドロ−8−メチルベンゾ[g]ピラジノ
[1,2−a]インドール−3−イル エステル2.1
g(69%)を得た。これの0.5gを20倍量のエタ
ノールに溶解し、1.1モル当量の飽和フマール酸エタ
ノール溶液で処理した。トリフルオロメタンスルホン酸
5,6,10,11−テトラヒドロ−8−メチルベンゾ
[g]ピラジノ[1,2−a]インドール−3−イル
エステル フマレート(1:1)0.4gを得た。m.
pt.:165−167℃(分解)。
[g]ピラジノ[1,2−a]インドール−3−オール
2.0gをアルゴン雰囲気下に熱ジメチルアセトアミド
200mlに溶解し、次いで0℃に冷却した。この温度で
分散水素化ナトリウム(60%)0.33gを添加し、
混合物を0℃で1時間撹拌した。次いで、N−フェニル
−ビス−(トリフルオロメタンスルホンイミド)2.8
gをテトラヒドロフラン25mlに溶解した溶液を、この
反応混合物に10分間にわたり滴下し、混合物を0℃で
1時間撹拌した。次いで、飽和塩化アンモニウム水溶液
400ml及び水250mlを加えた。この混合物を酢酸エ
チルそれぞれ200mlで三回抽出し、有機層を水250
ml、1N 炭酸ナトリウム水溶液200ml及び飽和食塩水
200mlで洗浄し、合せ、硫酸マグネシウムで乾燥し、
溶媒を留去した。残渣の褐色油状物4.9gを、シリカ
ゲル250g、溶離剤として塩化メチレン/メタノール
(50:1から20:1)によるクロマトグラフィに付
した。トリフルオロメタンスルホン酸5,6,10,1
1−テトラヒドロ−8−メチルベンゾ[g]ピラジノ
[1,2−a]インドール−3−イル エステル2.1
g(69%)を得た。これの0.5gを20倍量のエタ
ノールに溶解し、1.1モル当量の飽和フマール酸エタ
ノール溶液で処理した。トリフルオロメタンスルホン酸
5,6,10,11−テトラヒドロ−8−メチルベンゾ
[g]ピラジノ[1,2−a]インドール−3−イル
エステル フマレート(1:1)0.4gを得た。m.
pt.:165−167℃(分解)。
【0204】例63 a)3,4−ジヒドロ−7−メトキシ−1(2H)ナフ
タレノン50.9gをエタノール200mlに懸濁した懸
濁液をアルゴン雰囲気下にN,N−ジメチルヒドラジン
(asym. )44mlで処理し、168時間還流下に煮沸し
た。反応混合物から溶媒と過剰のジメチルヒドラジンを
真空下で留去した。残渣を酢酸エチル400mlにとり、
0℃で酢酸エチル中の3.3N 塩酸100mlで処理し
た。混合物を0℃で30分間撹拌し、分離した結晶を濾
別し、この結晶を再び酢酸エチル中に懸濁した。懸濁液
に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液500mlを加え、30
分間撹拌した。分液し、水層を酢酸エチルで二回抽出し
た。有機層を合せ、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を
留去した。3,4−ジヒドロ−7−メトキシ−1(2
H)ナフタレノンN’,N’−ジメチルヒドラゾン5
6.8g(90%)を得た。さらに精製せずに次の反応
に用いた。
タレノン50.9gをエタノール200mlに懸濁した懸
濁液をアルゴン雰囲気下にN,N−ジメチルヒドラジン
(asym. )44mlで処理し、168時間還流下に煮沸し
た。反応混合物から溶媒と過剰のジメチルヒドラジンを
真空下で留去した。残渣を酢酸エチル400mlにとり、
0℃で酢酸エチル中の3.3N 塩酸100mlで処理し
た。混合物を0℃で30分間撹拌し、分離した結晶を濾
別し、この結晶を再び酢酸エチル中に懸濁した。懸濁液
に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液500mlを加え、30
分間撹拌した。分液し、水層を酢酸エチルで二回抽出し
た。有機層を合せ、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を
留去した。3,4−ジヒドロ−7−メトキシ−1(2
H)ナフタレノンN’,N’−ジメチルヒドラゾン5
6.8g(90%)を得た。さらに精製せずに次の反応
に用いた。
【0205】b)3,4−ジヒドロ−7−メトキシ−1
(2H)ナフタレノンN’,N’−ジメチルヒドラゾン
56.8gをアルゴン雰囲気下に無水テトラヒドロフラ
ン1100mlに溶解し、N,N,N’,N’−テトラメ
チルエチレンジアミン47mlで処理した。反応溶液を−
70℃に冷却し、1.6N のn−ブチルリチウム−ヘキ
サン溶液36ml中に撹拌しながら45分間にわたり滴下
した。混合物を−70℃でさらに30分間撹拌し、次い
でブロモアセトアルデヒドジメチルアセタール37mlを
−30℃で15分間にわたり滴下した。さらに、反応混
合物を−30℃で2時間、室温で16時間撹拌した。次
いで、反応混合物を水1,400mlで加水分解し、酢酸
エチル1200mlで一回、それぞれ800mlで二回抽出
した。有機層を合せ、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒
を留去した。粗生成物を、シリカゲル2000g、溶離
剤としてヘキサン/酢酸エチル(4:1から2:1)に
よるクロマトグラフィに付した。1,2,3,4−テト
ラヒドロ−1−(ジメチルヒドラゾノ)−7−メトキシ
−2−ナフタレンアセトアルデヒドジメチルアセタ−ル
46.6g(59%)を得た。
(2H)ナフタレノンN’,N’−ジメチルヒドラゾン
56.8gをアルゴン雰囲気下に無水テトラヒドロフラ
ン1100mlに溶解し、N,N,N’,N’−テトラメ
チルエチレンジアミン47mlで処理した。反応溶液を−
70℃に冷却し、1.6N のn−ブチルリチウム−ヘキ
サン溶液36ml中に撹拌しながら45分間にわたり滴下
した。混合物を−70℃でさらに30分間撹拌し、次い
でブロモアセトアルデヒドジメチルアセタール37mlを
−30℃で15分間にわたり滴下した。さらに、反応混
合物を−30℃で2時間、室温で16時間撹拌した。次
いで、反応混合物を水1,400mlで加水分解し、酢酸
エチル1200mlで一回、それぞれ800mlで二回抽出
した。有機層を合せ、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒
を留去した。粗生成物を、シリカゲル2000g、溶離
剤としてヘキサン/酢酸エチル(4:1から2:1)に
よるクロマトグラフィに付した。1,2,3,4−テト
ラヒドロ−1−(ジメチルヒドラゾノ)−7−メトキシ
−2−ナフタレンアセトアルデヒドジメチルアセタ−ル
46.6g(59%)を得た。
【0206】c)1,2,3,4−テトラヒドロ−1−
(ジメチルヒドラゾノ)−7−メトキシ−2−ナフタレ
ンアセトアルデヒドジメチルアセタ−ル45.0gを、
アルゴン雰囲気下でpH7の0.067Mリン酸塩緩衝液
645mlとテトラヒドロフラン1800mlとの混合溶液
に溶解した。この溶液を塩化銅(II)二水和物19.8
gで処理し、室温で16時間撹拌した。この反応混合物
に酢酸エチル1000mlを加え、25%アンモニア水溶
液と飽和塩化アンモニウム水溶液との混合溶液(1:1
9)1500mlで三回洗浄した。この水層を酢酸エチル
それぞれ200mlで三回抽出した。有機層を合せ、硫酸
マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。粗生成物の
1,2,3,4−テトラヒドロ−7−メトキシ−1−オ
キソ−2−ナフタレンアセトアルデヒド39.7gを得
た。精製せずに次の反応に用いた。
(ジメチルヒドラゾノ)−7−メトキシ−2−ナフタレ
ンアセトアルデヒドジメチルアセタ−ル45.0gを、
アルゴン雰囲気下でpH7の0.067Mリン酸塩緩衝液
645mlとテトラヒドロフラン1800mlとの混合溶液
に溶解した。この溶液を塩化銅(II)二水和物19.8
gで処理し、室温で16時間撹拌した。この反応混合物
に酢酸エチル1000mlを加え、25%アンモニア水溶
液と飽和塩化アンモニウム水溶液との混合溶液(1:1
9)1500mlで三回洗浄した。この水層を酢酸エチル
それぞれ200mlで三回抽出した。有機層を合せ、硫酸
マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。粗生成物の
1,2,3,4−テトラヒドロ−7−メトキシ−1−オ
キソ−2−ナフタレンアセトアルデヒド39.7gを得
た。精製せずに次の反応に用いた。
【0207】d)アセタールを切断するために、シリカ
ゲル1000gを10%シュウ酸水溶液200mlで処理
し、1,2,3,4−テトラヒドロ−7−メトキシ−1
−オキソ−2−ナフタレンアセトアルデヒド39.7g
を、この処理したシリカゲルと溶離剤として塩化メチレ
ンによるクロマトグラフィに付した。1,2,3,4−
テトラヒドロ−7−メトキシ−1−オキソ−2−ナフタ
レンアセトアルデヒド28.1g(98%;例64.b
からの生成物に基いて)を得た。
ゲル1000gを10%シュウ酸水溶液200mlで処理
し、1,2,3,4−テトラヒドロ−7−メトキシ−1
−オキソ−2−ナフタレンアセトアルデヒド39.7g
を、この処理したシリカゲルと溶離剤として塩化メチレ
ンによるクロマトグラフィに付した。1,2,3,4−
テトラヒドロ−7−メトキシ−1−オキソ−2−ナフタ
レンアセトアルデヒド28.1g(98%;例64.b
からの生成物に基いて)を得た。
【0208】e)N−アセチルエチレンジアミン14.
5gをアルゴン雰囲気下で塩化メチレン250mlに溶解
し、モレキュラーシーブ4Å250gと1,2,3,4
−テトラヒドロ−7−メトキシ−1−オキソ−2−ナフ
タレンアセトアルデヒド28.1gを塩化メチレン19
0mlに溶解した溶液とで順次に処理し、撹拌しながら2
1時間還流した。この反応混合物を冷却し、セライトパ
ッドで濾過し、濾液から溶媒を留去した。粗生成物の褐
色無定形物35.3gを、シリカゲル600g、溶離剤
として酢酸エチルによるクロマトグラフィに付した。N
−[2−(4,5−ジヒドロ−8−メトキシ−1H−ベ
ンズ[g]インドール−1−イル)エチル]アセトアミ
ド29.6g(81%)を得た。さらに精製せずに次の
反応に用いた。
5gをアルゴン雰囲気下で塩化メチレン250mlに溶解
し、モレキュラーシーブ4Å250gと1,2,3,4
−テトラヒドロ−7−メトキシ−1−オキソ−2−ナフ
タレンアセトアルデヒド28.1gを塩化メチレン19
0mlに溶解した溶液とで順次に処理し、撹拌しながら2
1時間還流した。この反応混合物を冷却し、セライトパ
ッドで濾過し、濾液から溶媒を留去した。粗生成物の褐
色無定形物35.3gを、シリカゲル600g、溶離剤
として酢酸エチルによるクロマトグラフィに付した。N
−[2−(4,5−ジヒドロ−8−メトキシ−1H−ベ
ンズ[g]インドール−1−イル)エチル]アセトアミ
ド29.6g(81%)を得た。さらに精製せずに次の
反応に用いた。
【0209】f)N−[2−(4,5−ジヒドロ−8−
メトキシ−1H−ベンズ[g]インドール−1−イル)
エチル]アセトアミド4.7gをアルゴン雰囲気下でオ
キシ塩化リン15mlと処理し、50℃で30分間撹拌し
た。冷却した反応混合物を氷水1500gに加え、28
%水酸化ナトリウム水溶液200mlで処理した。この混
合物を塩化メチレン300mlで一回、それぞれ100ml
で二回抽出した。有機層を合せ、硫酸マグネシウムで乾
燥し、溶媒を留去した。残渣4.2gを、酸化アルミニ
ウム(中性、III )250g、溶離剤として塩化メチレ
ンによるクロマトグラフィに付した。粗生成物3.8g
を、20倍量の熱エタノールに溶解し、熱時1.1当量
の飽和フマール酸エタノール溶液で処理した。5,6,
10,11−テトラヒドロ−2−メトキシ−8−メチル
ベンズ[g]ピラジノ[1,2−a]インドール フマ
レート(1:1)4.7g(84%)を得た。m.p
t.:175−177℃(分解)。
メトキシ−1H−ベンズ[g]インドール−1−イル)
エチル]アセトアミド4.7gをアルゴン雰囲気下でオ
キシ塩化リン15mlと処理し、50℃で30分間撹拌し
た。冷却した反応混合物を氷水1500gに加え、28
%水酸化ナトリウム水溶液200mlで処理した。この混
合物を塩化メチレン300mlで一回、それぞれ100ml
で二回抽出した。有機層を合せ、硫酸マグネシウムで乾
燥し、溶媒を留去した。残渣4.2gを、酸化アルミニ
ウム(中性、III )250g、溶離剤として塩化メチレ
ンによるクロマトグラフィに付した。粗生成物3.8g
を、20倍量の熱エタノールに溶解し、熱時1.1当量
の飽和フマール酸エタノール溶液で処理した。5,6,
10,11−テトラヒドロ−2−メトキシ−8−メチル
ベンズ[g]ピラジノ[1,2−a]インドール フマ
レート(1:1)4.7g(84%)を得た。m.p
t.:175−177℃(分解)。
【0210】例64 トリフルオロメタンスルホン酸5,6、10、11−テ
トラヒドロ−8−メチルベンズ[g]ピラジノ[1、2
−a]インドール−3−イル エステル0.4g、無水
塩化リチウム0.37g、ジクロロビス(トリフェニル
ホスフィン)パラジウム85mg、トリフェニルホスフィ
ン0.16g及びテトラメチル錫0.3gをジメチルホ
ルムアミド8mlに懸濁し、撹拌しながら120℃で3時
間加熱した。反応混合物を水120mlに加え、酢酸エチ
ル(1×60ml、1×50ml)で抽出した。有機層を飽
和食塩水120mlで洗浄し、合せ、硫酸マグネシウムで
乾燥し、溶媒を留去した。残渣の褐色油状物0.5g
を、シリカゲル30g、溶離剤として塩化メチレン/メ
タノール(20:1から10:1)によるクロマトグラ
フィに付した。粗生成物0.16gを、20倍量のエタ
ノールに溶解し、1.1当量の飽和フマール酸エタノー
ル溶液で処理した。溶液量を3mlまで濃縮し、酢酸エチ
ル5mlを添加して5,6,10,11−テトラヒドロ−
3,8−ジメチルベンゾ[g]ピラジノ[1,2−a]
インドール フマレート(1:1)78mg(20%)を
得た。m.pt.:210−211℃(分解)。
トラヒドロ−8−メチルベンズ[g]ピラジノ[1、2
−a]インドール−3−イル エステル0.4g、無水
塩化リチウム0.37g、ジクロロビス(トリフェニル
ホスフィン)パラジウム85mg、トリフェニルホスフィ
ン0.16g及びテトラメチル錫0.3gをジメチルホ
ルムアミド8mlに懸濁し、撹拌しながら120℃で3時
間加熱した。反応混合物を水120mlに加え、酢酸エチ
ル(1×60ml、1×50ml)で抽出した。有機層を飽
和食塩水120mlで洗浄し、合せ、硫酸マグネシウムで
乾燥し、溶媒を留去した。残渣の褐色油状物0.5g
を、シリカゲル30g、溶離剤として塩化メチレン/メ
タノール(20:1から10:1)によるクロマトグラ
フィに付した。粗生成物0.16gを、20倍量のエタ
ノールに溶解し、1.1当量の飽和フマール酸エタノー
ル溶液で処理した。溶液量を3mlまで濃縮し、酢酸エチ
ル5mlを添加して5,6,10,11−テトラヒドロ−
3,8−ジメチルベンゾ[g]ピラジノ[1,2−a]
インドール フマレート(1:1)78mg(20%)を
得た。m.pt.:210−211℃(分解)。
【0211】例65 トリフルオロメタンスルホン酸5,6、10、11−テ
トラヒドロ−8−メチルベンズ[g]ピラジノ[1、2
−a]インドール−3−イル エステル0.7g、無水
塩化リチウム0.65g、ジクロロビス(トリフェニル
ホスフィン)パラジウム0.15g、トリフェニルホス
フィン0.29g及びシクロヘキス−1−エニル−トリ
−n−ブチル錫1.4gをアルゴン雰囲気下にジメチル
ホルムアミド12mlに懸濁し、撹拌しながら120℃で
3時間加熱した。反応混合物を水100mlに投入し、酢
酸エチルそれぞれ100mlで二回抽出した。有機層を飽
和食塩水50mlで洗浄し、合せ、硫酸マグネシウムで乾
燥し、溶媒を留去した。残渣の褐色油状物1.6gを、
シリカゲル50g、溶離剤として塩化メチレン/メタノ
ール/アンモニア混合物(100:3:0.3から10
0:5:0.5)によるクロマトグラフィに付した。粗
生成物0.65gの0.15gを、25倍量のエタノー
ルに溶解し、1.1当量の飽和フマール酸エタノール溶
液で処理した。酢酸エチル5mlを添加して3−シクロヘ
キス−1−エニル−5,6,10,11−テトラヒドロ
−8−メチルベンゾ[g]ピラジノ[1,2−a]イン
ドールフマレート(2:3)40mg(19%)を得た。
m.pt.:181−183℃(分解)。
トラヒドロ−8−メチルベンズ[g]ピラジノ[1、2
−a]インドール−3−イル エステル0.7g、無水
塩化リチウム0.65g、ジクロロビス(トリフェニル
ホスフィン)パラジウム0.15g、トリフェニルホス
フィン0.29g及びシクロヘキス−1−エニル−トリ
−n−ブチル錫1.4gをアルゴン雰囲気下にジメチル
ホルムアミド12mlに懸濁し、撹拌しながら120℃で
3時間加熱した。反応混合物を水100mlに投入し、酢
酸エチルそれぞれ100mlで二回抽出した。有機層を飽
和食塩水50mlで洗浄し、合せ、硫酸マグネシウムで乾
燥し、溶媒を留去した。残渣の褐色油状物1.6gを、
シリカゲル50g、溶離剤として塩化メチレン/メタノ
ール/アンモニア混合物(100:3:0.3から10
0:5:0.5)によるクロマトグラフィに付した。粗
生成物0.65gの0.15gを、25倍量のエタノー
ルに溶解し、1.1当量の飽和フマール酸エタノール溶
液で処理した。酢酸エチル5mlを添加して3−シクロヘ
キス−1−エニル−5,6,10,11−テトラヒドロ
−8−メチルベンゾ[g]ピラジノ[1,2−a]イン
ドールフマレート(2:3)40mg(19%)を得た。
m.pt.:181−183℃(分解)。
【0212】例66 a)トリフルオロメタンスルホン酸5,6、10、11
−テトラヒドロ−8−メチルベンズ[g]ピラジノ
[1、2−a]インドール−3−イル エステル2.0
g、無水塩化リチウム1.85g、ジクロロビス(トリ
フェニルホスフィン)パラジウム0.44g、トリフェ
ニルホスフィン0.88g及びトリ−n−ブチル−2−
シクロヘキセン−1−イル−錫3.9gをアルゴン雰囲
気下にジメチルホルムアミド30mlに懸濁し、撹拌しな
がら120℃で4時間加熱した。反応混合物を冷却し、
室温でピリジン5mlと臭化水素−ピリジン複合体(60
%HF)0.6gと共に室温で一夜撹拌した。反応混合
物を2N 水酸化ナトリウム水溶液100mlに加え、ジエ
チルエーテル100mlと共に10分間撹拌した。次い
で、この混合物をセライト上で濾過し、水層をジエチル
エーテルそれぞれ100mlで二回抽出した。有機層を2
N 水酸化ナトリウム水溶液100ml、次いで飽和食塩水
100mlで洗浄し、合せ、硫酸マグネシウムで乾燥し、
溶媒を留去した。残渣の黄色油状物6.8gを、シリカ
ゲル60g、溶離剤として塩化メチレン及び塩化メチレ
ン/メタノール/アンモニア混合物(30:1:0.1
から20:1:0.1)によるクロマトグラフィに付し
た。粗生成物の3−シクロヘキス−1−エニル−5,
6,10,11−テトラヒドロ−8−メチルベンゾ
[g]ピラジノ[1,2−a]インドール1.05g
(64%)を得た。精製せずに次の反応に用いた。
−テトラヒドロ−8−メチルベンズ[g]ピラジノ
[1、2−a]インドール−3−イル エステル2.0
g、無水塩化リチウム1.85g、ジクロロビス(トリ
フェニルホスフィン)パラジウム0.44g、トリフェ
ニルホスフィン0.88g及びトリ−n−ブチル−2−
シクロヘキセン−1−イル−錫3.9gをアルゴン雰囲
気下にジメチルホルムアミド30mlに懸濁し、撹拌しな
がら120℃で4時間加熱した。反応混合物を冷却し、
室温でピリジン5mlと臭化水素−ピリジン複合体(60
%HF)0.6gと共に室温で一夜撹拌した。反応混合
物を2N 水酸化ナトリウム水溶液100mlに加え、ジエ
チルエーテル100mlと共に10分間撹拌した。次い
で、この混合物をセライト上で濾過し、水層をジエチル
エーテルそれぞれ100mlで二回抽出した。有機層を2
N 水酸化ナトリウム水溶液100ml、次いで飽和食塩水
100mlで洗浄し、合せ、硫酸マグネシウムで乾燥し、
溶媒を留去した。残渣の黄色油状物6.8gを、シリカ
ゲル60g、溶離剤として塩化メチレン及び塩化メチレ
ン/メタノール/アンモニア混合物(30:1:0.1
から20:1:0.1)によるクロマトグラフィに付し
た。粗生成物の3−シクロヘキス−1−エニル−5,
6,10,11−テトラヒドロ−8−メチルベンゾ
[g]ピラジノ[1,2−a]インドール1.05g
(64%)を得た。精製せずに次の反応に用いた。
【0213】b)3−シクロヘキス−1−エニル−5,
6,10,11−テトラヒドロ−8−メチルベンゾ
[g]ピラジノ[1,2−a]インドール1.05g
を、メタノール100mlに溶解し、メタンスルホン酸
0.2mlで処理した。クロロトリス(トリフェニルホス
フィン)ロジウム(I)100mgを添加した後、室温で
24時間水素化反応を行なった。混合物から溶媒を留去
し、10%アンモニア100mlで処理し、塩化メチレン
それぞれ100mlで三回抽出した。有機層を合せ、硫酸
マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣の黄色油
状物0.95gを、20倍量のエタノールに溶解し、
1.1当量の飽和フマール酸エタノール溶液で処理し
た。溶液の容量を約16mlまで濃縮し、酢酸エチル30
mlを添加して黄色結晶0.57gを得た。エタノール/
酢酸エチル(1:2)からの再結晶により3−シクロヘ
キシル−5,6,10,11−テトラヒドロ−8−メチ
ルベンゾ[g]ピラジノ[1,2−a]インドール フ
マレート(2:3)0.39g(37%)を得た。m.
pt.:165−167℃(分解)。
6,10,11−テトラヒドロ−8−メチルベンゾ
[g]ピラジノ[1,2−a]インドール1.05g
を、メタノール100mlに溶解し、メタンスルホン酸
0.2mlで処理した。クロロトリス(トリフェニルホス
フィン)ロジウム(I)100mgを添加した後、室温で
24時間水素化反応を行なった。混合物から溶媒を留去
し、10%アンモニア100mlで処理し、塩化メチレン
それぞれ100mlで三回抽出した。有機層を合せ、硫酸
マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣の黄色油
状物0.95gを、20倍量のエタノールに溶解し、
1.1当量の飽和フマール酸エタノール溶液で処理し
た。溶液の容量を約16mlまで濃縮し、酢酸エチル30
mlを添加して黄色結晶0.57gを得た。エタノール/
酢酸エチル(1:2)からの再結晶により3−シクロヘ
キシル−5,6,10,11−テトラヒドロ−8−メチ
ルベンゾ[g]ピラジノ[1,2−a]インドール フ
マレート(2:3)0.39g(37%)を得た。m.
pt.:165−167℃(分解)。
【0214】例67 トリフルオロメタンスルホン酸5,6、10、11−テ
トラヒドロ−8−メチルベンゾ[g]ピラジノ[1、2
−a]インドール−3−イル エステル2.0g、無水
塩化リチウム1.85g、ジクロロビス(トリフェニル
ホスフィン)パラジウム0.44g、トリフェニルホス
フィン0.88g及びテトラ−n−ブチル錫3.4mlを
アルゴン雰囲気下にジメチルホルムアミド40mlに懸濁
し、撹拌しながら120℃で6時間加熱した。この反応
混合物を冷却し、ピリジン5mlと臭化水素−ピリジン複
合体(60%HF)0.6gと共に室温で一夜撹拌し
た。反応混合物を2N 水酸化ナトリウム水溶液100ml
に加え、ジエチルエーテル500mlと共に10分間撹拌
した。次いで、この混合物をセライト上で濾過し、水層
をジエチルエーテルそれぞれ100mlで二回抽出した。
有機層を2N 水酸化ナトリウム水溶液100ml、水10
0ml、次いで飽和食塩水100mlで洗浄し、合せ、硫酸
マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣の黄色油
状物2.2gを、シリカゲル50g、溶離剤として塩化
メチレン/メタノール/アンモニア混合物(30:1:
0.1から20:1:0.1)によるクロマトグラフィ
に付した。粗生成物0.8gを、20倍量のエタノール
に溶解し、1.1当量の飽和フマール酸エタノール溶液
で処理した。溶液の容量を約10mlまで濃縮し、酢酸エ
チル30mlを添加して3−ブチル−5,6,10,11
−テトラヒドロ−8−メチルベンゾ[g]ピラジノ
[1,2−a]インドール フマレート(2:3)0.
38g(16%)を得た。m.pt.:146−148
℃(分解)。
トラヒドロ−8−メチルベンゾ[g]ピラジノ[1、2
−a]インドール−3−イル エステル2.0g、無水
塩化リチウム1.85g、ジクロロビス(トリフェニル
ホスフィン)パラジウム0.44g、トリフェニルホス
フィン0.88g及びテトラ−n−ブチル錫3.4mlを
アルゴン雰囲気下にジメチルホルムアミド40mlに懸濁
し、撹拌しながら120℃で6時間加熱した。この反応
混合物を冷却し、ピリジン5mlと臭化水素−ピリジン複
合体(60%HF)0.6gと共に室温で一夜撹拌し
た。反応混合物を2N 水酸化ナトリウム水溶液100ml
に加え、ジエチルエーテル500mlと共に10分間撹拌
した。次いで、この混合物をセライト上で濾過し、水層
をジエチルエーテルそれぞれ100mlで二回抽出した。
有機層を2N 水酸化ナトリウム水溶液100ml、水10
0ml、次いで飽和食塩水100mlで洗浄し、合せ、硫酸
マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣の黄色油
状物2.2gを、シリカゲル50g、溶離剤として塩化
メチレン/メタノール/アンモニア混合物(30:1:
0.1から20:1:0.1)によるクロマトグラフィ
に付した。粗生成物0.8gを、20倍量のエタノール
に溶解し、1.1当量の飽和フマール酸エタノール溶液
で処理した。溶液の容量を約10mlまで濃縮し、酢酸エ
チル30mlを添加して3−ブチル−5,6,10,11
−テトラヒドロ−8−メチルベンゾ[g]ピラジノ
[1,2−a]インドール フマレート(2:3)0.
38g(16%)を得た。m.pt.:146−148
℃(分解)。
【0215】例68 3−シクロヘキシル−5,6,10,11−テトラヒド
ロ−8−メチルベンゾ[g]ピラジノ[1,2−a]イ
ンドール0.34gをアルゴン雰囲気下にメタノール1
5mlと水15mlとの混合溶媒に溶解した。溶液を撹拌し
ながら少量ずつの水素化ホウ素ナトリウム(全量0.1
5g)で処理し、室温で3時間撹拌した。その後、メタ
ノールを真空下に留去し、残渣をジエチルエーテル20
mlと10%アンモニア水溶液20mlと共に撹拌した。分
液し、水層をエ−テルそれぞれ20mlで二回抽出した。
有機層を合せ、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去
した。粗生成物の無色油状物0.35gを、20倍量の
エタノールに溶解し、1.1当量の飽和フマール酸エタ
ノール溶液と共に暫時煮沸した。3−シクロヘキシル−
5,6,8,9,10,11−ヘキサヒドロ−8−メチ
ルベンゾ[g]ピラジノ[1,2−a]インドールフマ
レート(2:1)0.11g(27%)を得た。m.p
t.:199−202℃(分解)。
ロ−8−メチルベンゾ[g]ピラジノ[1,2−a]イ
ンドール0.34gをアルゴン雰囲気下にメタノール1
5mlと水15mlとの混合溶媒に溶解した。溶液を撹拌し
ながら少量ずつの水素化ホウ素ナトリウム(全量0.1
5g)で処理し、室温で3時間撹拌した。その後、メタ
ノールを真空下に留去し、残渣をジエチルエーテル20
mlと10%アンモニア水溶液20mlと共に撹拌した。分
液し、水層をエ−テルそれぞれ20mlで二回抽出した。
有機層を合せ、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去
した。粗生成物の無色油状物0.35gを、20倍量の
エタノールに溶解し、1.1当量の飽和フマール酸エタ
ノール溶液と共に暫時煮沸した。3−シクロヘキシル−
5,6,8,9,10,11−ヘキサヒドロ−8−メチ
ルベンゾ[g]ピラジノ[1,2−a]インドールフマ
レート(2:1)0.11g(27%)を得た。m.p
t.:199−202℃(分解)。
【0216】例69 3−n−ブチル−5,6,10,11−テトラヒドロ−
8−メチルベンゾ[g]ピラジノ[1,2−a]インド
ール0.47gをアルゴン雰囲気下にメタノール20ml
と水2mlとの混合溶媒に溶解した。この溶液を撹拌しな
がら少量ずつの水素化ホウ素ナトリウム(全量0.18
g)で処理し、室温で4時間撹拌した。その後、メタノ
ールを真空下に留去し、残渣をジエチルエーテル50ml
と10%アンモニア水溶液20mlと共に撹拌した。分液
し、水層をエ−テル50mlで一回抽出した。有機層を合
せ、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。粗生
成物の黄色油状物0.47gを、20倍量のエタノール
に溶解し、1.1当量の飽和フマール酸エタノール溶液
と共に暫時煮沸した。3−n−ブチル−5,6,8,
9,10,11−ヘキサヒドロ−8−メチルベンゾ
[g]ピラジノ[1,2−a]インドールフマレート
(2:1)0.11g(19%)を得た。m.pt.:
174−176℃(分解)。
8−メチルベンゾ[g]ピラジノ[1,2−a]インド
ール0.47gをアルゴン雰囲気下にメタノール20ml
と水2mlとの混合溶媒に溶解した。この溶液を撹拌しな
がら少量ずつの水素化ホウ素ナトリウム(全量0.18
g)で処理し、室温で4時間撹拌した。その後、メタノ
ールを真空下に留去し、残渣をジエチルエーテル50ml
と10%アンモニア水溶液20mlと共に撹拌した。分液
し、水層をエ−テル50mlで一回抽出した。有機層を合
せ、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。粗生
成物の黄色油状物0.47gを、20倍量のエタノール
に溶解し、1.1当量の飽和フマール酸エタノール溶液
と共に暫時煮沸した。3−n−ブチル−5,6,8,
9,10,11−ヘキサヒドロ−8−メチルベンゾ
[g]ピラジノ[1,2−a]インドールフマレート
(2:1)0.11g(19%)を得た。m.pt.:
174−176℃(分解)。
【0217】例70 トリフルオロメタンスルホン酸5,6、10、11−テ
トラヒドロ−8−メチルベンズ[g]ピラジノ[1、2
−a]インドール−3−イル エステル2.0g、無水
塩化リチウム1.85g、ジクロロビス(トリフェニル
ホスフィン)パラジウム0.44g、トリフェニルホス
フィン0.88g及びトリ−n−ブチル−シクロプロピ
ル錫3.5gを、アルゴン雰囲気下にジメチルホルムア
ミド25mlに懸濁し、撹拌しながら120℃で6時間加
熱した。この反応混合物を水500mlに加え、酢酸エチ
ル200mlで一回、それぞれ100mlで二回抽出した。
酢酸エチル層を2N 塩酸(1×100ml、3×50ml)
で四回抽出し、水層を合せ、28%水酸化ナトリウム水
溶液120mlで塩基性とし、塩化メチレンそれぞれ10
0mlで三回抽出した。塩化メチレン抽出層を合せ、飽和
フッ化カリウム水溶液それぞれ60mlで二回、水500
mlで一回洗浄した。有機層を合せ、硫酸マグネシウムで
乾燥し、溶媒を留去した。残渣の褐色油状物1.1g
を、酸化アルミニウム(中性、III )60g、溶離剤と
して塩化メチレンによるクロマトグラフィに付した。粗
生成物0.67gを、再度シリカゲル8g、溶離剤とし
て塩化メチレン/メタノール(50:1から20:1)
によるクロマトグラフィに付した。生成物の褐色油状物
0.14gを、10倍量のエタノールに溶解し、1.1
当量の飽和フマール酸エタノール溶液で処理した。溶液
の容量を約1mlまで濃縮し、酢酸エチル3mlを添加し
た。分離した褐色結晶を4mlのイソプロパノールから再
結晶し、3−シクロプロピル−5,6,10,11−テ
トラヒドロ−8−メチルベンゾ[g]ピラジノ[1,2
−a]インドール フマレート(1:1)50mg(4
%)を得た。m.pt.:184−187℃(分解)。
トラヒドロ−8−メチルベンズ[g]ピラジノ[1、2
−a]インドール−3−イル エステル2.0g、無水
塩化リチウム1.85g、ジクロロビス(トリフェニル
ホスフィン)パラジウム0.44g、トリフェニルホス
フィン0.88g及びトリ−n−ブチル−シクロプロピ
ル錫3.5gを、アルゴン雰囲気下にジメチルホルムア
ミド25mlに懸濁し、撹拌しながら120℃で6時間加
熱した。この反応混合物を水500mlに加え、酢酸エチ
ル200mlで一回、それぞれ100mlで二回抽出した。
酢酸エチル層を2N 塩酸(1×100ml、3×50ml)
で四回抽出し、水層を合せ、28%水酸化ナトリウム水
溶液120mlで塩基性とし、塩化メチレンそれぞれ10
0mlで三回抽出した。塩化メチレン抽出層を合せ、飽和
フッ化カリウム水溶液それぞれ60mlで二回、水500
mlで一回洗浄した。有機層を合せ、硫酸マグネシウムで
乾燥し、溶媒を留去した。残渣の褐色油状物1.1g
を、酸化アルミニウム(中性、III )60g、溶離剤と
して塩化メチレンによるクロマトグラフィに付した。粗
生成物0.67gを、再度シリカゲル8g、溶離剤とし
て塩化メチレン/メタノール(50:1から20:1)
によるクロマトグラフィに付した。生成物の褐色油状物
0.14gを、10倍量のエタノールに溶解し、1.1
当量の飽和フマール酸エタノール溶液で処理した。溶液
の容量を約1mlまで濃縮し、酢酸エチル3mlを添加し
た。分離した褐色結晶を4mlのイソプロパノールから再
結晶し、3−シクロプロピル−5,6,10,11−テ
トラヒドロ−8−メチルベンゾ[g]ピラジノ[1,2
−a]インドール フマレート(1:1)50mg(4
%)を得た。m.pt.:184−187℃(分解)。
【0218】例A.次の組成の錠剤を通常の方法により
製造した。 mg/錠剤 活性成分 100 q.ラクトース 95 ホワイト コーン・スターチ 35 ポリビニルピロリドン 8 Na カルボキシメチル・スターチ 10 ステアリン酸マグネシウム 2 錠剤重量 250
製造した。 mg/錠剤 活性成分 100 q.ラクトース 95 ホワイト コーン・スターチ 35 ポリビニルピロリドン 8 Na カルボキシメチル・スターチ 10 ステアリン酸マグネシウム 2 錠剤重量 250
【0219】例B.次の組成の錠剤を通常の方法により
製造した。 mg/錠剤 活性成分 200 粉末ラクトース 100 ホワイト コーン・スターチ 64 ポリビニルピロリドン 12 Na カルボキシメチル・スターチ 20 ステアリン酸マグネシウム 4 錠剤重量 400
製造した。 mg/錠剤 活性成分 200 粉末ラクトース 100 ホワイト コーン・スターチ 64 ポリビニルピロリドン 12 Na カルボキシメチル・スターチ 20 ステアリン酸マグネシウム 4 錠剤重量 400
【0220】例C.次の組成のカプセルを通常の方法に
より製造した。 mg/カプセル 活性成分 50 結晶ラクトース 60 微小結晶セルロース 34 タルク 5 ステアリン酸マグネシウム 1 カプセル充填重量 150
より製造した。 mg/カプセル 活性成分 50 結晶ラクトース 60 微小結晶セルロース 34 タルク 5 ステアリン酸マグネシウム 1 カプセル充填重量 150
【0221】適切な粒子径を持つ活性成分、結晶ラクト
ース及び微小結晶セルロースを、相互に均一に混合し、
ふるい分け、そしてその後にタルク及びステアリン酸マ
グネシウムを混合した。その最終混合物は、適切な大き
さのゼラチンのハードカプセルの中に詰めた。
ース及び微小結晶セルロースを、相互に均一に混合し、
ふるい分け、そしてその後にタルク及びステアリン酸マ
グネシウムを混合した。その最終混合物は、適切な大き
さのゼラチンのハードカプセルの中に詰めた。
フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 FI 技術表示箇所 C07D 241:00)
Claims (4)
- 【請求項1】 一般式 【化1】 (式中、R1 およびR2 の一方はアリールを表し、他方
は水素、低級アルキルまたはアリールを表すか、または
R1 およびR2 はαおよびβにより示される2個の炭素
原子と一緒になって基A 【化2】 を表し、 R3 は水素または低級アルキルを表し、R4 は水素を表
すか、またはR3 とR4 は一緒になってさらなるC/N
結合を示し、 R5 は水素または低級アルキルを表し、 R6 は水素または低級アルキルを表し、 R7 は水素、ハロゲン、低級アルキル、場合によっては
置換されていてもよい低級アルコキシ、C3 〜6 シクロ
アルキル、C4 〜6 シクロアルケニル、C3〜6 シクロ
アルキルオキシ、ヒドロキシ、トリフルオロメタンスル
ホニルオキシまたは場合によっては置換されていてもよ
いベンジルオキシカルボニルオキシを表し、点線は場合
によりさらなるC/C結合を示す)で示される化合物お
よび式Iの化合物の医薬的に許容し得る酸付加塩。 - 【請求項2】 3−シクロヘキシル−5,6,10,1
1−テトラヒドロ−8−メチルベンゾ[g]ピラジノ
[1,2−a]インドール。 - 【請求項3】 一般式 【化6】 (式中、R1 、R2 およびR5 は請求項1で与えられた
意義を有し、R32は低級アルキルを表し、Xはハロゲン
を表す)で示される化合物。 - 【請求項4】 請求項1または2記載の化合物および治
療的に不活性な担体物質を含有するパーキンソン病およ
びアルツハイマー病の治療または予防剤。
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CH195091 | 1991-07-02 | ||
CH1667/92-5 | 1992-05-22 | ||
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