JPS63183576A - 新規なイミド誘導体 - Google Patents
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- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/86—Oxygen atoms
- C07D211/88—Oxygen atoms attached in positions 2 and 6, e.g. glutarimide
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
〔産業上の利用分野〕
本発明は新規イミド誘導体およびそれらの酸付加塩に関
する。
する。
従来、抗精神病薬としては、クロルプロマジンに代表さ
れる二環系抗精神病薬、ハロペリドールに代表されるブ
チロフェノン系抗精神病薬が用いられてきたが、それら
には錐体外路系副作用(カタレプシー等)等の中枢性副
作用、血圧降下等の末梢性副作用が付随しており、臨床
適応上大きな問題となっていた。
れる二環系抗精神病薬、ハロペリドールに代表されるブ
チロフェノン系抗精神病薬が用いられてきたが、それら
には錐体外路系副作用(カタレプシー等)等の中枢性副
作用、血圧降下等の末梢性副作用が付随しており、臨床
適応上大きな問題となっていた。
クロルプロマジン ハロペリドール近年、これら
の諸問題点の内のいくつかを解決したものとして、ブス
ピロン、チアスピロン等のスピロイミド系化合物が見出
され、開発されつつブスピロン チアスピロン 即ち、これらスピロイミド系化合物は、例えばカタレプ
シー惹起作用等の錐体外路系副作用がハロペリドール等
のブチロフェノンに比較して軽減された化合物とされて
いる。
の諸問題点の内のいくつかを解決したものとして、ブス
ピロン、チアスピロン等のスピロイミド系化合物が見出
され、開発されつつブスピロン チアスピロン 即ち、これらスピロイミド系化合物は、例えばカタレプ
シー惹起作用等の錐体外路系副作用がハロペリドール等
のブチロフェノンに比較して軽減された化合物とされて
いる。
′ 〔発明が解決しようとする問題点〕従来の臨床適応
されている市販の抗精神病薬に対して、上記のスピロイ
ミド系化合物は、問題とされていた副作用を軽減した点
で興味ある化合物といえる。また、抗精神病作用の指標
といえる抗ドーパミン作用(例えば、アポモルフインを
用いた抗クライミング行動試験等で測定される)は例え
ばチアスビロンにおいては腹腔内投与では、クロルプロ
マジンより強く、ハロペリドールとほぼ同等と言う程強
いものであった。しかしながら驚くべきことにこのチア
スピロンの抗ドーパミン作用は、経口投与時には、著し
く波射することが本発明者らの検討の結果明らかになっ
た。
されている市販の抗精神病薬に対して、上記のスピロイ
ミド系化合物は、問題とされていた副作用を軽減した点
で興味ある化合物といえる。また、抗精神病作用の指標
といえる抗ドーパミン作用(例えば、アポモルフインを
用いた抗クライミング行動試験等で測定される)は例え
ばチアスビロンにおいては腹腔内投与では、クロルプロ
マジンより強く、ハロペリドールとほぼ同等と言う程強
いものであった。しかしながら驚くべきことにこのチア
スピロンの抗ドーパミン作用は、経口投与時には、著し
く波射することが本発明者らの検討の結果明らかになっ
た。
そこで、本発明者らは旧来の問題点および新たに見出さ
れた上記の問題点を改善し、しかも持続的作用を有する
抗精神病薬を創製すべく、鋭意研究を重ねた結果、本発
明化合物である新規なイミド誘導体を見出し、このもの
が目的とした薬理的諸作用を有することを見出して、本
発明を完成するに至った。
れた上記の問題点を改善し、しかも持続的作用を有する
抗精神病薬を創製すべく、鋭意研究を重ねた結果、本発
明化合物である新規なイミド誘導体を見出し、このもの
が目的とした薬理的諸作用を有することを見出して、本
発明を完成するに至った。
本発明は、一般式(1)
〔式中、Aはカルボニル基またはスルホニル基を表わし
、Bは、Aがカルボニル基の場合には、一般式 (式中、R,およびR2は共に水素原子を表わすか、い
ずれか一方が水素原子であり、他方はヒドロキシ基、ア
ルキル基またはアルカノイルオキシ基であるか、または
R1およびR2が一緒になってオキ゛ソ基を表わす、E
はメチレン基、エチレン基または酸素原子を表わし、□
は単結合または二重結合を表わす。)で表わされる基、
一般式(式中、Fはメチレン基またはエチレン基を表わ
し、R+ 、Rzおよび一一一一一は前述と同様の意味
を表わす。)で表わされる基、 Rr。
、Bは、Aがカルボニル基の場合には、一般式 (式中、R,およびR2は共に水素原子を表わすか、い
ずれか一方が水素原子であり、他方はヒドロキシ基、ア
ルキル基またはアルカノイルオキシ基であるか、または
R1およびR2が一緒になってオキ゛ソ基を表わす、E
はメチレン基、エチレン基または酸素原子を表わし、□
は単結合または二重結合を表わす。)で表わされる基、
一般式(式中、Fはメチレン基またはエチレン基を表わ
し、R+ 、Rzおよび一一一一一は前述と同様の意味
を表わす。)で表わされる基、 Rr。
(式中、R3、R2および=ニーは前述と同様の意味を
表わし、Rx %’ Ra 、Rs 、Rh 、R?、
Reは水素原子またはアルキル基を表わす。)で表わさ
れる基、一般式 (式中、R7およびR1゜は低級アルキル基を表わす。
表わし、Rx %’ Ra 、Rs 、Rh 、R?、
Reは水素原子またはアルキル基を表わす。)で表わさ
れる基、一般式 (式中、R7およびR1゜は低級アルキル基を表わす。
)で表わされる基、または一般式
(式中、R11およびRI2は低級アルキル基であるか
、または−緒になって、低級アルキレン基を表わす。n
は011または2の整数を表わす。)で表わされる基を
表わし、Aがスルホニル基の場合には、1,2−フェニ
レン基を表わす。Wは低級アルキレン基、低級アルケニ
レン基または低級アルキニレン基を表わす。Gは置換ま
たは無置換のベンゾイソチアゾリル基、または (式中、Yは酸素原子、カルボニル基、メチレン(式中
、mは0.1または2の整数を表わす。)で表わされる
基、一般式 (式中、R13は水素原子、低級アルキル基または低級
アルカノイル基を表わす。)で表わされる基、Zは水素
原子、ハロゲン原子、低級アルキル基または低級アルコ
キシ基を表わす。)で表わされる基を表わす。〕で表わ
さ耗るイミド誘導体〔以下、イミド誘導体(I)という
〕またはその酸付加塩を提供するものである。
、または−緒になって、低級アルキレン基を表わす。n
は011または2の整数を表わす。)で表わされる基を
表わし、Aがスルホニル基の場合には、1,2−フェニ
レン基を表わす。Wは低級アルキレン基、低級アルケニ
レン基または低級アルキニレン基を表わす。Gは置換ま
たは無置換のベンゾイソチアゾリル基、または (式中、Yは酸素原子、カルボニル基、メチレン(式中
、mは0.1または2の整数を表わす。)で表わされる
基、一般式 (式中、R13は水素原子、低級アルキル基または低級
アルカノイル基を表わす。)で表わされる基、Zは水素
原子、ハロゲン原子、低級アルキル基または低級アルコ
キシ基を表わす。)で表わされる基を表わす。〕で表わ
さ耗るイミド誘導体〔以下、イミド誘導体(I)という
〕またはその酸付加塩を提供するものである。
R+ 、Rz、R3、R4、Rs、Rh、R?、Re
、Rq 、R16% R11% R+zおよびR11に
於けるアルキル基は、直鎖状または分枝状のいずれでも
よく、好適にはC,、の低級アルキル基が挙げられ、さ
らに具体的には、例えばメチル、エチル、プロピル、イ
ソプロピルまたはブチル基等が例示される。
、Rq 、R16% R11% R+zおよびR11に
於けるアルキル基は、直鎖状または分枝状のいずれでも
よく、好適にはC,、の低級アルキル基が挙げられ、さ
らに具体的には、例えばメチル、エチル、プロピル、イ
ソプロピルまたはブチル基等が例示される。
R1、R2に於けるアルカノイルオキシ基としては、好
ましくはC1−4のアルカノイルオキシ基が挙げられ、
さらに具体的には、例えばアセトキシ、プロパノイルオ
キシまたはブタノイルオキシ基等が例示される。
ましくはC1−4のアルカノイルオキシ基が挙げられ、
さらに具体的には、例えばアセトキシ、プロパノイルオ
キシまたはブタノイルオキシ基等が例示される。
R1いR1!に於ける低級アルキレン基は直鎖状または
分枝状のいずれでもよく、好適にはC3−3が挙げられ
、具体的にはトリメチレン基、テトラメチレン基等が挙
げられる。
分枝状のいずれでもよく、好適にはC3−3が挙げられ
、具体的にはトリメチレン基、テトラメチレン基等が挙
げられる。
Gに於けるベンゾイソチアゾリル基は置換されていても
よく、当該置換基としては、アルキル基、アルコキシ基
、ハロゲン原子およびトリフルオロメチル基が好適なも
のとして例示される。当該置換基としてのアルキル基は
、直鎖状または分校状のいずれでもよく、好ましくはC
I−□の低級アルキル基が挙げられ、さらに具体的には
例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピルまたは
ブチル基が例示される。アルコキシ基は、直鎖状または
分枝状のいずれでもよく、好ましくはC1−4の低級ア
ルコキシ基が挙げられ、さらに具体的には、例えばメト
キシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシまたはブ
トキシ基が例示される。また、ハロゲン原子としては、
フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子が挙
げられる。その置換基の数は1〜3個であることが好ま
しい。
よく、当該置換基としては、アルキル基、アルコキシ基
、ハロゲン原子およびトリフルオロメチル基が好適なも
のとして例示される。当該置換基としてのアルキル基は
、直鎖状または分校状のいずれでもよく、好ましくはC
I−□の低級アルキル基が挙げられ、さらに具体的には
例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピルまたは
ブチル基が例示される。アルコキシ基は、直鎖状または
分枝状のいずれでもよく、好ましくはC1−4の低級ア
ルコキシ基が挙げられ、さらに具体的には、例えばメト
キシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシまたはブ
トキシ基が例示される。また、ハロゲン原子としては、
フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子が挙
げられる。その置換基の数は1〜3個であることが好ま
しい。
で表わされる基は、そのフェニル環上に置換基を有して
いてもよ(、また、2で表わされるハロゲン原子、低級
アルキル基および低級アルコキシ基としては、具体的に
は上記ベンゾイソチアゾリル基におけると同様のものが
例示される。なお、本明細書においてZは1個として表
示さているが、複数個の2が置換した場合も本発明に包
含されるものであり、2は1〜3個置換していることが
好ましい。
いてもよ(、また、2で表わされるハロゲン原子、低級
アルキル基および低級アルコキシ基としては、具体的に
は上記ベンゾイソチアゾリル基におけると同様のものが
例示される。なお、本明細書においてZは1個として表
示さているが、複数個の2が置換した場合も本発明に包
含されるものであり、2は1〜3個置換していることが
好ましい。
Wに於ける低級アルキレン基は直鎖状または分校状のい
ずれでもよく、好適にはC2−5の低級アルキレン基が
挙げられ、さらに具体的には、例えばメチレン、エチレ
ン、トリメチレン、プロピレン、テトラメチレン、2−
メチルトリメチレンまたは2−メチルテトラメチレン等
が例示される。
ずれでもよく、好適にはC2−5の低級アルキレン基が
挙げられ、さらに具体的には、例えばメチレン、エチレ
ン、トリメチレン、プロピレン、テトラメチレン、2−
メチルトリメチレンまたは2−メチルテトラメチレン等
が例示される。
当該低級アルキレン基は置換基を有していてもよく、そ
の置換基としては、好ましくは水酸基が例示される。
の置換基としては、好ましくは水酸基が例示される。
Wに於ける低級アルケニレン基は直鎖状または分枝状の
いずれでもよく、好適にはC2−6の低級アルケニレン
基が挙げられ、さ゛らに具体的には、例えばエテニレン
、プロペニレン、ブテニレン、ペンテニレン、ヘキセニ
レン、メチルブテニレン等が例示される。
いずれでもよく、好適にはC2−6の低級アルケニレン
基が挙げられ、さ゛らに具体的には、例えばエテニレン
、プロペニレン、ブテニレン、ペンテニレン、ヘキセニ
レン、メチルブテニレン等が例示される。
Wに於ける低級アルキニレン基は直鎖状または分枝状の
いずれでもよく、好適5はC2−6の低級アルキニレン
基が挙げられ、さらに具体的には、例えばエチニレン、
プロビニレン、ブテニレン、ペンチニレン、メチルブテ
ニレン等が例示される。
いずれでもよく、好適5はC2−6の低級アルキニレン
基が挙げられ、さらに具体的には、例えばエチニレン、
プロビニレン、ブテニレン、ペンチニレン、メチルブテ
ニレン等が例示される。
本発明イミド誘導体(1)はたとえば、所望に応じて各
種の無機酸また↓よ有機酸、たとえば塩酸、臭化水素酸
、沃化水素酸、硫酸、酢酸、蓚酸、クエン酸、リンゴ酸
、酒石酸、フマール酸、マレイン酸などと酸付加塩を形
成することができる。当該酸付加塩は、薬理学的に許容
されるものであれば特に制限はない。また、塩を対応す
る塩基形に変えるには、適当なアルカリによる通常の処
理を行えばよい。
種の無機酸また↓よ有機酸、たとえば塩酸、臭化水素酸
、沃化水素酸、硫酸、酢酸、蓚酸、クエン酸、リンゴ酸
、酒石酸、フマール酸、マレイン酸などと酸付加塩を形
成することができる。当該酸付加塩は、薬理学的に許容
されるものであれば特に制限はない。また、塩を対応す
る塩基形に変えるには、適当なアルカリによる通常の処
理を行えばよい。
本発明イミド誘導体(1)は、例えば下式で表わされる
諸方法で製造される。
諸方法で製造される。
I追抜m
(■) (■)
(式中、A、B、GおよびWは前述と同じ意味を表わし
、Xは脱離基(例えば塩素ζ臭素、ヨウ素原子等のハロ
ゲン原子、メタンスルホニルオキシ基、I)−)ルエン
スルホ子ルオキシ基等のアルキルまたは了り−ルスルホ
ニルオキシ基)を表わす。)即ち本発明イミド誘導体(
1)は一般式(II、)の化合物〔以下、化合物(II
)という〕と一般2式(I[[)のアミン誘導体〔以下
、化合物(I[[)という〕とを不活性有機溶媒下反応
させることによって得られる。好ましい溶媒としてはピ
リ、ジン、n−ブチルアルコール、ベンゼン、トルエン
、キシレンなどが挙げられ、これらの溶媒下、還流温度
で反応させることが望ましい。
、Xは脱離基(例えば塩素ζ臭素、ヨウ素原子等のハロ
ゲン原子、メタンスルホニルオキシ基、I)−)ルエン
スルホ子ルオキシ基等のアルキルまたは了り−ルスルホ
ニルオキシ基)を表わす。)即ち本発明イミド誘導体(
1)は一般式(II、)の化合物〔以下、化合物(II
)という〕と一般2式(I[[)のアミン誘導体〔以下
、化合物(I[[)という〕とを不活性有機溶媒下反応
させることによって得られる。好ましい溶媒としてはピ
リ、ジン、n−ブチルアルコール、ベンゼン、トルエン
、キシレンなどが挙げられ、これらの溶媒下、還流温度
で反応させることが望ましい。
また、本発明イミド誘導体(1)は一般式(、IV)の
化合物〔以下、化合物(IV)という〕と一般式(V)
で表わされる化合物とを適当な有機溶媒下、酸結合剤の
存在において反応させることによって得られる。好まし
い溶媒としては、ベンゼン、トルエン、キシレン、ジメ
チルホルムアミド、アセトニトリル、n−ブチルアルコ
ール等が挙げられ、1に れらの溶媒中、炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム、水素
化ナトリウム等のアルカリおよびアルカリ土類金属の炭
酸塩、重炭酸塩または水素化物、トリエチルアミン等の
第3級アミンおよびピリジンのような酸結合剤の存在下
、室温ないしは加熱下で反応させることが望ましい。
化合物〔以下、化合物(IV)という〕と一般式(V)
で表わされる化合物とを適当な有機溶媒下、酸結合剤の
存在において反応させることによって得られる。好まし
い溶媒としては、ベンゼン、トルエン、キシレン、ジメ
チルホルムアミド、アセトニトリル、n−ブチルアルコ
ール等が挙げられ、1に れらの溶媒中、炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム、水素
化ナトリウム等のアルカリおよびアルカリ土類金属の炭
酸塩、重炭酸塩または水素化物、トリエチルアミン等の
第3級アミンおよびピリジンのような酸結合剤の存在下
、室温ないしは加熱下で反応させることが望ましい。
また、本発明イミド誘導体(■)は一般式(■)の化合
物〔以下、化合物(■)という〕と一般式(IX)で表
わされるアミン誘導体〔以下、化合物(IX)という〕
とを適当な有機溶媒下、酸結合剤の存在において反応さ
せることによって得られる。
物〔以下、化合物(■)という〕と一般式(IX)で表
わされるアミン誘導体〔以下、化合物(IX)という〕
とを適当な有機溶媒下、酸結合剤の存在において反応さ
せることによって得られる。
好ましい溶媒としてはベンゼン、トルエン、キシレン、
ジメチルホルムナミド、アセトニトリル、n−ブチルア
ルコール等が挙げられ、これらの溶媒中、炭酸カリウム
、重炭酸ナトリウム、水素化ナトリウム等のアルカリお
よびアルカリ土類金属の炭酸塩、重炭酸塩または水素化
物、トリエチルアミン等d第3級アミンおよびピリジン
のような酸結合剤の存在下、室温ないしは加熱下で反応
させることが望ましい。
ジメチルホルムナミド、アセトニトリル、n−ブチルア
ルコール等が挙げられ、これらの溶媒中、炭酸カリウム
、重炭酸ナトリウム、水素化ナトリウム等のアルカリお
よびアルカリ土類金属の炭酸塩、重炭酸塩または水素化
物、トリエチルアミン等d第3級アミンおよびピリジン
のような酸結合剤の存在下、室温ないしは加熱下で反応
させることが望ましい。
木製法における原料化合物である化合物(II)、(I
II)、(IV)、(V)、(■)および(IX)はそ
れ自身公知化合物であるか、若しくは公知の合成法に準
じて合成できる化合物である。
II)、(IV)、(V)、(■)および(IX)はそ
れ自身公知化合物であるか、若しくは公知の合成法に準
じて合成できる化合物である。
以下に各原料化合物について、その合成文献および合成
法について説明する。
法について説明する。
j)原料化合物(II)
以下の文献において公知であるか、その当該文献に記載
の方法に準じて合成することができる。
の方法に準じて合成することができる。
・特開昭60−87262号公報、
・ジャーナル オブ アメリカン ケミカル ソサエテ
ィ<J、 Am、 Chem、 Soc、) 63.
3167(1941)、 ・ジャーナル オブ アメリカン ケミカル ソサエテ
ィ(J、八m、 Chem、 Soc、) 72−1
1678(1950)、 ・ジャーナル オブ アメリカン ケミカル ソサエテ
ィ(J、 Am、 Cbqm、 Soc、) 74.
3094(] 952)、 ・ジャーナル オブ アメリカン ケミカル ソサエテ
ィ(J、八m、 Chem、 Soc、) 73.4
889(1951) 、 ・ジャスタス・リービソクス・アナーレン・デア・ヘミ
(Justus Liebigs Annalen
der Chemie)立上↓、1(1934) ii)原料化合物(IV)および(■)以下の反応経路
により合成される。
ィ<J、 Am、 Chem、 Soc、) 63.
3167(1941)、 ・ジャーナル オブ アメリカン ケミカル ソサエテ
ィ(J、八m、 Chem、 Soc、) 72−1
1678(1950)、 ・ジャーナル オブ アメリカン ケミカル ソサエテ
ィ(J、 Am、 Cbqm、 Soc、) 74.
3094(] 952)、 ・ジャーナル オブ アメリカン ケミカル ソサエテ
ィ(J、八m、 Chem、 Soc、) 73.4
889(1951) 、 ・ジャスタス・リービソクス・アナーレン・デア・ヘミ
(Justus Liebigs Annalen
der Chemie)立上↓、1(1934) ii)原料化合物(IV)および(■)以下の反応経路
により合成される。
(II) (IV) (■)〔式中A、
B、W、およびXは、前述と同じ意味を表わす。〕 すなわち、一般式(■)で表わされる化合物〔以下、化
合物(■)という〕はRPC特許出願公開番号第010
9562号明細書記載の方法、もしくは特開昭60−8
7262号公報、特開昭60−87284号公報、特開
昭60−23373号公報記載の方法に準じて化合物(
II)から化合物(rV)を経由して製造される。
B、W、およびXは、前述と同じ意味を表わす。〕 すなわち、一般式(■)で表わされる化合物〔以下、化
合物(■)という〕はRPC特許出願公開番号第010
9562号明細書記載の方法、もしくは特開昭60−8
7262号公報、特開昭60−87284号公報、特開
昭60−23373号公報記載の方法に準じて化合物(
II)から化合物(rV)を経由して製造される。
化合物(IV)および(■)は上記文献に記録されてい
るか、若しくは上記文献記載の製法により合成すること
もできる。
るか、若しくは上記文献記載の製法により合成すること
もできる。
ii)原料化合物(II[)、(V)および(IM)以
下に示した文献により公知であるか、もしくは公知の方
法に準じて製造することができる。すなわち、化合物(
IX)は、たとえば、特開昭59−227882号公報
に記載されているか、もしくは上記文献に記載された方
法に従って誘導される。
下に示した文献により公知であるか、もしくは公知の方
法に準じて製造することができる。すなわち、化合物(
IX)は、たとえば、特開昭59−227882号公報
に記載されているか、もしくは上記文献に記載された方
法に従って誘導される。
また、化合物(I[)および化合物(V)は、以下に示
した反応経路により合成することもできる。
した反応経路により合成することもできる。
(XXV) ’ (■)
(Vl)
(V’) (■) (V)(式中
、X′は脱N基を表わし、WSG、およびXは前記と同
じ意味を表わす。) 即ち、化合物(III)は、たとえば特開昭60−87
262号公報記載の方法に準じて式(XXV)で表わさ
れるフタルイミド〔以下、化合物(XXV)という〕よ
り、一般式(■)で表わされる化合物〔以下、化合物(
■)という〕を経て化合物(VI)とした後、一般的な
反応条件、例えばガブリエル反応により目的とする化合
物(I[[)に誘導することができる。化合物(V)は
一般式(v′)で表わされる化合物〔以下、化合物(V
′)という〕と一般式(IX)で表わされる化合物〔以
下、化合物(IX)という〕とを反応させることによっ
て得られる。
、X′は脱N基を表わし、WSG、およびXは前記と同
じ意味を表わす。) 即ち、化合物(III)は、たとえば特開昭60−87
262号公報記載の方法に準じて式(XXV)で表わさ
れるフタルイミド〔以下、化合物(XXV)という〕よ
り、一般式(■)で表わされる化合物〔以下、化合物(
■)という〕を経て化合物(VI)とした後、一般的な
反応条件、例えばガブリエル反応により目的とする化合
物(I[[)に誘導することができる。化合物(V)は
一般式(v′)で表わされる化合物〔以下、化合物(V
′)という〕と一般式(IX)で表わされる化合物〔以
下、化合物(IX)という〕とを反応させることによっ
て得られる。
11DLLし
〔式中、G、AおよびBは前述と同じ意味を表わす。W
′は低級アルケニレン基または低級アルキニレン基を表
わす。〕 本発明の目的化合物(1)に包含される所の一般式(1
2)で表わされるオレフィン誘導体は対応するアセチレ
ン誘導体、即ち、一般式(1−1)で表わされる化合物
〔以下、化合物(I−1)という〕に水素添加反応を行
うことにより合成することができる。
′は低級アルケニレン基または低級アルキニレン基を表
わす。〕 本発明の目的化合物(1)に包含される所の一般式(1
2)で表わされるオレフィン誘導体は対応するアセチレ
ン誘導体、即ち、一般式(1−1)で表わされる化合物
〔以下、化合物(I−1)という〕に水素添加反応を行
うことにより合成することができる。
本反応は通常行われる水素添加反応により実施されるが
、例えば、触媒の存在下で水素添加を行う接触還元法が
特に有効である。
、例えば、触媒の存在下で水素添加を行う接触還元法が
特に有効である。
接触還元反応は、例えば白金、パラジウム、ロジウム、
二゛ツケル、コバルトなどの金属触媒あるいはこれらを
炭素等の担体に保持させた触媒等、一般的に用いられる
触媒の存在下で行うことができ、また、例えばベンゼン
、トルエン、ヘキサン、メタノール、エタノール、エー
テル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、酢酸エチルな
どの不活性溶媒中で実施するのが望ましい。本反応は常
温常圧条件で進行するが、加温、加圧により反応を促進
することができ、場合によっては冷却下で行ってもよい
。理論量の水素を吸収させることにより、本反応は達成
される。反応終了後は、通常の有機化学的手法により、
生成物を単離、精製することができる。
二゛ツケル、コバルトなどの金属触媒あるいはこれらを
炭素等の担体に保持させた触媒等、一般的に用いられる
触媒の存在下で行うことができ、また、例えばベンゼン
、トルエン、ヘキサン、メタノール、エタノール、エー
テル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、酢酸エチルな
どの不活性溶媒中で実施するのが望ましい。本反応は常
温常圧条件で進行するが、加温、加圧により反応を促進
することができ、場合によっては冷却下で行ってもよい
。理論量の水素を吸収させることにより、本反応は達成
される。反応終了後は、通常の有機化学的手法により、
生成物を単離、精製することができる。
本反応において使用される化合物([1)は、製造法a
)、c)およびd)の方法によって製造することもでき
る。
)、c)およびd)の方法によって製造することもでき
る。
(XIV) (IX)(I−
3) (式中、A、B、およびGは前述と同じ意味を表わす。
3) (式中、A、B、およびGは前述と同じ意味を表わす。
)
即ち、本発明の目的化合物(1)に包含される所の一般
式(I−3)で表わされる化合物〔以下、化合物(■−
3) という〕は一般式(XIV)で表わされるN−プ
ロパルギル誘導体〔以下、化合物(XIv)という〕に
一般式(IX)で表わされるピペラジン誘導体〔以下、
化合物(IX)という〕とホルムアルデヒドを、不活性
溶媒中、マンニッヒ型に反応させることにより製造する
ことができる。
式(I−3)で表わされる化合物〔以下、化合物(■−
3) という〕は一般式(XIV)で表わされるN−プ
ロパルギル誘導体〔以下、化合物(XIv)という〕に
一般式(IX)で表わされるピペラジン誘導体〔以下、
化合物(IX)という〕とホルムアルデヒドを、不活性
溶媒中、マンニッヒ型に反応させることにより製造する
ことができる。
本反応においては金属イオンによる触媒効果が大きく、
たとえば塩化銅、硫酸銅、酢酸銅、塩化鉄等は効果の大
きなものとして挙げられる。
たとえば塩化銅、硫酸銅、酢酸銅、塩化鉄等は効果の大
きなものとして挙げられる。
不活性溶媒とは反応に関与しない溶媒を意味し、水、ジ
オキサン、テトラヒドロフラン、エーテル、メチレング
ライコールジメチルエーテル、メチルセルソルブ等各種
のものおよびそれらの混合物が挙げられる。
オキサン、テトラヒドロフラン、エーテル、メチレング
ライコールジメチルエーテル、メチルセルソルブ等各種
のものおよびそれらの混合物が挙げられる。
反応は一般的には使用溶媒の沸点またはそれ以下の温度
範囲で加熱して促進することもできるが、また場合によ
っては冷却してこれを抑制することもできる。
範囲で加熱して促進することもできるが、また場合によ
っては冷却してこれを抑制することもできる。
なお、本反応において使用される原料化合物(XIV)
および(IX)は製造法a)の方法により製造すること
もできる。
および(IX)は製造法a)の方法により製造すること
もできる。
製造法d)
(XV’ )
(I−4)
(式中、A、B、およびGは前述と同じ意味を表わす。
)
即ち、本発明の目的化合物(1)に包含される所の一般
式(I−4)で表わされる化合物〔以下、化合物(1−
4)という〕は、一般式(XV ’ )で表わされる化
合物〔以下、化合物(XV ”)という〕を、接触還元
触媒の存在下、適当な溶媒中で水素と接触とさせ、等モ
ルの水素添加を行うことにより製造される。
式(I−4)で表わされる化合物〔以下、化合物(1−
4)という〕は、一般式(XV ’ )で表わされる化
合物〔以下、化合物(XV ”)という〕を、接触還元
触媒の存在下、適当な溶媒中で水素と接触とさせ、等モ
ルの水素添加を行うことにより製造される。
還元触媒としては白金、パラジウム、ロジウム、ニッケ
ル、コバルト等の一般的に水素添加反応に使用される触
媒を同様に適用することが可能であるが、この際原料化
合物と等モルの水素が吸収されたことを認めた時点で反
応を停止させることが望ましい。
ル、コバルト等の一般的に水素添加反応に使用される触
媒を同様に適用することが可能であるが、この際原料化
合物と等モルの水素が吸収されたことを認めた時点で反
応を停止させることが望ましい。
部分還元触媒としてはパラジウム−炭酸カルシウム、パ
ラジウム−硫酸バリウム等の活性の弱い触媒がより望ま
しく、またリンドラ−触媒等のこれらの弱活性の触媒を
さらに塩基性アミン、硫黄化合物、鉛化合物等で被毒し
た触媒を用いることはさらに望ましい。この際において
も、原料化合物と等モルの水素が吸収されたことを認め
た時点で反応を停止させることが望ましい。
ラジウム−硫酸バリウム等の活性の弱い触媒がより望ま
しく、またリンドラ−触媒等のこれらの弱活性の触媒を
さらに塩基性アミン、硫黄化合物、鉛化合物等で被毒し
た触媒を用いることはさらに望ましい。この際において
も、原料化合物と等モルの水素が吸収されたことを認め
た時点で反応を停止させることが望ましい。
この部分水素添加反応は望ましくiベンゼン、トルエン
、ヘキサン、メタノール、エタノール、エーテル、テト
ラヒドロフラン、酢酸エチル等の不活性溶媒中にて実施
し、その反応温度および水素圧に関しては、加温加圧上
条件も可能であるが、常温常圧条件で充分反応は進行し
、場合によっては冷却下で行うこともできる。
、ヘキサン、メタノール、エタノール、エーテル、テト
ラヒドロフラン、酢酸エチル等の不活性溶媒中にて実施
し、その反応温度および水素圧に関しては、加温加圧上
条件も可能であるが、常温常圧条件で充分反応は進行し
、場合によっては冷却下で行うこともできる。
反応終了後は通常の有機化学的手法に従って目的物を単
離、精製することができる。
離、精製することができる。
本反応において使用される原料化合物(XV ”)は製
造法a)およびC)の方法により製造することもできる
。
造法a)およびC)の方法により製造することもできる
。
製造法e)
(X■) (■)
(式中、A、B、およびGは前述と同゛じ意味を表わす
。) 即ち、本発明の目的化合物(1)に包含される所の一般
式(1−5)で表わされる化合物〔以下、化合物(1−
5)という〕は、一般式(X■)で表わされる化合物〔
以下、化合物(X■)という〕と一般式(IX)で表わ
される化合物〔以下、化合物(IK)という〕とを不不
活性有機溶媒下心させることによって得られる。好まし
い溶媒としてはベンゼン、I・ルエン、キシレン、ジメ
チルホルムアミド、アセトニトリル、n−ブチルアルコ
ール等が挙げられ、これらの溶媒中、還流温度で反応さ
せることが望ましい。
。) 即ち、本発明の目的化合物(1)に包含される所の一般
式(1−5)で表わされる化合物〔以下、化合物(1−
5)という〕は、一般式(X■)で表わされる化合物〔
以下、化合物(X■)という〕と一般式(IX)で表わ
される化合物〔以下、化合物(IK)という〕とを不不
活性有機溶媒下心させることによって得られる。好まし
い溶媒としてはベンゼン、I・ルエン、キシレン、ジメ
チルホルムアミド、アセトニトリル、n−ブチルアルコ
ール等が挙げられ、これらの溶媒中、還流温度で反応さ
せることが望ましい。
なお、原料化合物(X■)および化合物(IX)は、製
造法a)の方法に準じて製造することができる。
造法a)の方法に準じて製造することができる。
(TV) (XIX)<l−6)
(式中、′A’、B、およびGは前述と同じ意味を表わ
す。)パ ・ 節ち、本発明の目的化合物CI>に包含される所の一般
式(1−6)で表わされる化合物〔以下、化合物(1−
6)という〕は一般式(IV)で表わされる化合物〔以
下、化合物i■)という〕と一般式(XIX)で表わさ
れる化合物〔以下、化合物(XIX)という〕を不活性
溶媒下、塩基の存在下において反応させることによって
得られる。好ましい溶媒としてはベンゼン、トルエン、
キシレン、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、n
−ブチルアルコール等が挙げられ、これらの溶媒中、炭
酸カリウム、重炭酸ナトリウム、゛水素化ナトリウム等
のアルカリおよびアルカリ土類金属の炭酸塩、重炭酸塩
または水素化物、トリエチルアミン等の第3級チミンお
よびピリジンのような塩基の存在下、室温ないしは加熱
下で反応させることが望ましい。
す。)パ ・ 節ち、本発明の目的化合物CI>に包含される所の一般
式(1−6)で表わされる化合物〔以下、化合物(1−
6)という〕は一般式(IV)で表わされる化合物〔以
下、化合物i■)という〕と一般式(XIX)で表わさ
れる化合物〔以下、化合物(XIX)という〕を不活性
溶媒下、塩基の存在下において反応させることによって
得られる。好ましい溶媒としてはベンゼン、トルエン、
キシレン、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、n
−ブチルアルコール等が挙げられ、これらの溶媒中、炭
酸カリウム、重炭酸ナトリウム、゛水素化ナトリウム等
のアルカリおよびアルカリ土類金属の炭酸塩、重炭酸塩
または水素化物、トリエチルアミン等の第3級チミンお
よびピリジンのような塩基の存在下、室温ないしは加熱
下で反応させることが望ましい。
なお本反応において使用される原料化合物(mV)およ
び(XIX’)は、製造法a)あ方法により製造するこ
ともできる。
び(XIX’)は、製造法a)あ方法により製造するこ
ともできる。
本発明化合物(I)は、持続性のある優れた抗精神病作
用を示す。さらに、従来の市販されている、ブチロフェ
ノン系抗精神病薬、フェノチアジン系抗精神病薬に一般
的にみられるm作用、錐体外路系副作用は非常に弱い。
用を示す。さらに、従来の市販されている、ブチロフェ
ノン系抗精神病薬、フェノチアジン系抗精神病薬に一般
的にみられるm作用、錐体外路系副作用は非常に弱い。
しかも前述したスビロイミド系化合物の抗精神病作用は
経口投与時には著しく減弱することが判明しているが、
本発明化合物(1)は経口投与時においても、強い抗精
神病作用を有することが明らかとなった。以下に薬理試
験を詳説する。
経口投与時には著しく減弱することが判明しているが、
本発明化合物(1)は経口投与時においても、強い抗精
神病作用を有することが明らかとなった。以下に薬理試
験を詳説する。
(実験方法)
(11抗精神病作用
抗精神病作用の代表的薬理試験法である抗クライミング
試験法を用いた。
試験法を用いた。
アポモルフインによって誘発されるマウスのクライミン
グ行動に対する作用(抗クライミング行動試験)を以下
の方法で検討した。
グ行動に対する作用(抗クライミング行動試験)を以下
の方法で検討した。
実験動物とし゛て体重20〜25gのdd系雄性マウス
を用い、1群5匹とした。供試化合物を経口投与し、た
だちにクライミング行動観察用個別ケージ(1,cm間
隔に垂直に立てた直径2Nの金属棒の壁を有する直径1
2c+n、高さ14cmの円柱状のケージ)に1匹ずつ
入れた。50分後にアポモルフイン1.0 mgl k
g皮下投与し、アポモルフイン投与後1.0分から10
分間マウスの行動を観察し、次の基準で判定した。
CP、 I”rotais and J、C。
を用い、1群5匹とした。供試化合物を経口投与し、た
だちにクライミング行動観察用個別ケージ(1,cm間
隔に垂直に立てた直径2Nの金属棒の壁を有する直径1
2c+n、高さ14cmの円柱状のケージ)に1匹ずつ
入れた。50分後にアポモルフイン1.0 mgl k
g皮下投与し、アポモルフイン投与後1.0分から10
分間マウスの行動を観察し、次の基準で判定した。
CP、 I”rotais and J、C。
Schwarz:r’sychopharmacolo
gy+ 50. 1〜6 (1976)参照〕 0: 床に4肢とも維持している場合 1: 前肢のみ棒をつかんでいる場合 2: 4肢とも棒をつかみ、棒をよじ登る行動(クライ
ミング行動)が認められるが、断続的な場合 3: 持続的にクライミング行動が認められる場合 以下の計算式より各投与量ごとに供試化合物のクライミ
ング行動抑制率を計算し、50%抑制量を算出した。
gy+ 50. 1〜6 (1976)参照〕 0: 床に4肢とも維持している場合 1: 前肢のみ棒をつかんでいる場合 2: 4肢とも棒をつかみ、棒をよじ登る行動(クライ
ミング行動)が認められるが、断続的な場合 3: 持続的にクライミング行動が認められる場合 以下の計算式より各投与量ごとに供試化合物のクライミ
ング行動抑制率を計算し、50%抑制量を算出した。
抑制率(%) = −X 100
■
(式中、■は対照群のスコアの合計を、Wば供試化合物
のスコアの合計を示す) (2)錐体外路系作用 錐体外路系作用の代表的薬理試験法であるカタレプシー
惹起作用を用いた。
のスコアの合計を示す) (2)錐体外路系作用 錐体外路系作用の代表的薬理試験法であるカタレプシー
惹起作用を用いた。
M、藤原等の実験方法〔日薬理誌(Folia Far
m−acol、 J−apon、) 85.2.59〜
27.4.1.985)に準じて、以下の方法で実験を
行った。
m−acol、 J−apon、) 85.2.59〜
27.4.1.985)に準じて、以下の方法で実験を
行った。
体重22〜27gのdd系雄性マウスを使用した。供試
化合物を経口投与し、1時間および4時間後にwirt
h らの方法に準じて、カタレプシーの有無を測定した
。
化合物を経口投与し、1時間および4時間後にwirt
h らの方法に準じて、カタレプシーの有無を測定した
。
カタレプシーの有無の判定は以下のようにして行った。
5cI11の高さの水平に渡した直径2.5 tmの鉄
棒にマウスの前肢を強制的にかけ不自然な状態にさせる
。この試験を3回行い、3回のうち1回でもこの不自然
な状態を30秒以上示した場合、カタレプシー有りとし
た。
棒にマウスの前肢を強制的にかけ不自然な状態にさせる
。この試験を3回行い、3回のうち1回でもこの不自然
な状態を30秒以上示した場合、カタレプシー有りとし
た。
(実験結果)
抗クライミング試験の結果は表1に示し、またカタレプ
シー惹起作用の結果は表2に示した。
シー惹起作用の結果は表2に示した。
表1 抗クライミング作用
表2 カタレプシー惹起作用
これらの結果から明らかなように、対照薬ハロペリドー
ルは抗クライミング作用、即ち、抗精神病作用を有して
はいるが、同時にカタレプシー惹起作用、即ち錐体外路
系副作用も強いことが理解される。
ルは抗クライミング作用、即ち、抗精神病作用を有して
はいるが、同時にカタレプシー惹起作用、即ち錐体外路
系副作用も強いことが理解される。
一方、本発明化合物(I)およびその酸付加塩はチアス
ロピンと同様に腹腔内投与時は、はぼ同等の抗精神病作
用であるにもかかわらず、経口投与時にはチアスロピン
よりもはるかに強い作用を有しており、且つ、4時間後
に於いても強い作用を示す事より、持続性を有している
事も明白である。しかも錐体外路系111作用はハロペ
リドールに比べ非常に弱いことが押罫される。
ロピンと同様に腹腔内投与時は、はぼ同等の抗精神病作
用であるにもかかわらず、経口投与時にはチアスロピン
よりもはるかに強い作用を有しており、且つ、4時間後
に於いても強い作用を示す事より、持続性を有している
事も明白である。しかも錐体外路系111作用はハロペ
リドールに比べ非常に弱いことが押罫される。
従って本発明化合物(I)およびその酸付加塩は抗精神
病薬として選択性が高く、安全域の広い薬物といえ、一
般の精神病患者のみならず、ともすれば副作用の発現し
やすい老人の精神疾患患者にも適用できるものと考えら
れる。
病薬として選択性が高く、安全域の広い薬物といえ、一
般の精神病患者のみならず、ともすれば副作用の発現し
やすい老人の精神疾患患者にも適用できるものと考えら
れる。
さらに、本発明化合物(1)およびその酸付加塩中には
抗精神病作用のみならず、鎮痛作用、抗アレルギー作用
、循環器系作用を有するものもあり、それらの疾患への
適用も考えられる。
抗精神病作用のみならず、鎮痛作用、抗アレルギー作用
、循環器系作用を有するものもあり、それらの疾患への
適用も考えられる。
前記一般式(I)で表わされる本発明化合物およびその
酸付加塩は、これを、たとえば抗精神病薬として用いる
にあたり経口的または非経口的に投与することができる
。すなわち通常用いられる投与形態、たとえば錠剤、カ
プセル剤、シロップ剤、懸濁液等の型で経口的に投与す
ることができ、あるいはその溶液、乳剤、懸濁液等の液
剤の型にしたものを注射の型で非経口投与することがで
きる。坐剤の型で直腸投与することもできる。
酸付加塩は、これを、たとえば抗精神病薬として用いる
にあたり経口的または非経口的に投与することができる
。すなわち通常用いられる投与形態、たとえば錠剤、カ
プセル剤、シロップ剤、懸濁液等の型で経口的に投与す
ることができ、あるいはその溶液、乳剤、懸濁液等の液
剤の型にしたものを注射の型で非経口投与することがで
きる。坐剤の型で直腸投与することもできる。
また、前記の適当な投与剤型は許容される通常の担体、
賦型剤、結合剤、安定剤などに活性化合物(1)または
その酸付加塩を配合することにより製造することができ
る。また注射剤型で用いる場合には許容される緩衝剤、
溶解補助副、等張剤等を添加することもできる。
賦型剤、結合剤、安定剤などに活性化合物(1)または
その酸付加塩を配合することにより製造することができ
る。また注射剤型で用いる場合には許容される緩衝剤、
溶解補助副、等張剤等を添加することもできる。
本発明化合物(I)およびその酸付加塩の投与量、投与
回数は症状、年令、体重、投与形態等によって異なるが
、通常は成人に対し1日あたり約0.5〜1000■、
好ましくは3〜500■を1回または数回に分けて投与
することができる。
回数は症状、年令、体重、投与形態等によって異なるが
、通常は成人に対し1日あたり約0.5〜1000■、
好ましくは3〜500■を1回または数回に分けて投与
することができる。
以下に参考例および実施例により詳細に本発明を説明す
るが、本発明はもとより、これに限定されるものではな
い。
るが、本発明はもとより、これに限定されるものではな
い。
(イ)化合物(It)の合成
参考例1
エキソ−5−ヒドロキシビシクロ(2,2,1)ヘプタ
ン−エキソ−シス−2,3−ジカルボン酸の合無水ビシ
クロ(2’、2;1 )へブタ−5−エン−エキソ−2
,3−ジカルボン酸3gを50%硫酸水溶液30I!I
lに懸濁させ、80℃で3時間攪拌した。
ン−エキソ−シス−2,3−ジカルボン酸の合無水ビシ
クロ(2’、2;1 )へブタ−5−エン−エキソ−2
,3−ジカルボン酸3gを50%硫酸水溶液30I!I
lに懸濁させ、80℃で3時間攪拌した。
水300 mlで希釈後30分間還流した。少過剰の塩
化バリウム水溶液(塩化バリウム2水和物50gの水2
00mf溶液)を加え、析出品を濾去し、濾液を減圧濃
縮した。残渣を酢酸エチル30〇−で2回熱抽出を行い
、さらにアセトン300 mlで2回熱抽出を行った。
化バリウム水溶液(塩化バリウム2水和物50gの水2
00mf溶液)を加え、析出品を濾去し、濾液を減圧濃
縮した。残渣を酢酸エチル30〇−で2回熱抽出を行い
、さらにアセトン300 mlで2回熱抽出を行った。
酢酸エチルとアセトン溶液を併せ、減圧下m縮を行い、
残った結晶をアセトニトリルで洗浄濾取を行い、収量1
.09g、収率29.8%の標記化合物を得た。(融点
196〜198℃)参考例2 エキソ二5−アセトキシビシクロ(2,2,1)へブタ
ン−エキソ−2,3−無水ジカルボン酸の合成エキソ−
5−ヒドロキシビシクロ(2,2,1)へブタン−エキ
ソ−2,3−ジカルボン酸3gとアセチルクロライド3
0−の混合物を2時間還流し、減圧下アセチルクロライ
ドを留去した。残渣にベンゼンを加え2回留去を行い、
油状物として標記化合物を得た。
残った結晶をアセトニトリルで洗浄濾取を行い、収量1
.09g、収率29.8%の標記化合物を得た。(融点
196〜198℃)参考例2 エキソ二5−アセトキシビシクロ(2,2,1)へブタ
ン−エキソ−2,3−無水ジカルボン酸の合成エキソ−
5−ヒドロキシビシクロ(2,2,1)へブタン−エキ
ソ−2,3−ジカルボン酸3gとアセチルクロライド3
0−の混合物を2時間還流し、減圧下アセチルクロライ
ドを留去した。残渣にベンゼンを加え2回留去を行い、
油状物として標記化合物を得た。
(ロ)化合物(IV)の合成
参考例3
ビシクロ(2,2,2)オクタン−2,3−ジカルボキ
シイミドの合成 無水ビシクロC2,2,2)オクタン−2,3−ジカル
ボン酸3 g (16,6mmol)のテトラヒドロフ
ラン9m/の溶液を氷水冷却下、29%アンモニア水6
g (83mmo+)と水18mZの溶液へ滴下し、
混合液を加温する。溶媒を常圧で留去後、無水酢酸10
−を加え30分間還流を行った。溶媒を減圧上留去し、
残渣ヘドルエン24−を加え昇温を行った。冷却後、析
出晶を濾取し、標記化合物を得た。(融点199〜20
0°C)参考例4 シクロヘキサン−1,2−ジカルボキシイミドの合成 無水1.2−シクロヘキサンジカルボン酸3g(19,
5mmol)と、29%アンモニア水3.4gの混合液
を加温し、内温180〜190″Cで2時間保温を行い
、定量的に標記化合物を得た。(融点132〜136°
C) 参考例3または4の方法に準じて以下の化合物を得た。
シイミドの合成 無水ビシクロC2,2,2)オクタン−2,3−ジカル
ボン酸3 g (16,6mmol)のテトラヒドロフ
ラン9m/の溶液を氷水冷却下、29%アンモニア水6
g (83mmo+)と水18mZの溶液へ滴下し、
混合液を加温する。溶媒を常圧で留去後、無水酢酸10
−を加え30分間還流を行った。溶媒を減圧上留去し、
残渣ヘドルエン24−を加え昇温を行った。冷却後、析
出晶を濾取し、標記化合物を得た。(融点199〜20
0°C)参考例4 シクロヘキサン−1,2−ジカルボキシイミドの合成 無水1.2−シクロヘキサンジカルボン酸3g(19,
5mmol)と、29%アンモニア水3.4gの混合液
を加温し、内温180〜190″Cで2時間保温を行い
、定量的に標記化合物を得た。(融点132〜136°
C) 参考例3または4の方法に準じて以下の化合物を得た。
(ハ)化合物(■)の合成
参考例5
N−(4−ブロモブチル)ビシクロ(2,2゜1〕へブ
タン−2,3−ジ−エキソ−カルボキシ、イミドの合成 ビシクロC2,2,1)へブタン−2,3−ジ−エキソ
−カルボキシイミド(50g)、テトラメチレンブロマ
イド(327gL無水炭酸カリウム(50g)及びアセ
トン(500m/)の混合液を撹拌下、5時間還流加熱
した。冷却後、無機物を濾別し、濾液を減圧上蒸留する
ことにより、標記化合物を油状物として得た。
タン−2,3−ジ−エキソ−カルボキシ、イミドの合成 ビシクロC2,2,1)へブタン−2,3−ジ−エキソ
−カルボキシイミド(50g)、テトラメチレンブロマ
イド(327gL無水炭酸カリウム(50g)及びアセ
トン(500m/)の混合液を撹拌下、5時間還流加熱
した。冷却後、無機物を濾別し、濾液を減圧上蒸留する
ことにより、標記化合物を油状物として得た。
71.4g(78,6%) bp。
173−180°C/ 0.04 lllmHg〔余白
〕 I Rシ!:iUl″(cm−’) : 1 76
5、1700.1430、 】 395 参考例6 N−(4−ブロモブチル)フタルイミドの合成フタルイ
ミドカリウム2 g (10,8mmol)、■。
〕 I Rシ!:iUl″(cm−’) : 1 76
5、1700.1430、 】 395 参考例6 N−(4−ブロモブチル)フタルイミドの合成フタルイ
ミドカリウム2 g (10,8mmol)、■。
4−ジブロムブタン10’、 8 g (50mmo+
)および乾燥ジメチルホルムアミド10−の混合液を浴
温90〜100°Cにて10時間撹拌した。次いで析出
晶を濾去後減圧下溶媒の留去を行った。更に、過剰の1
.4−ジブロムブタンを留去し、残渣をシリカゲルのカ
ラムクロマトグラフィーで精製を行い標記化合物を得た
。(融点81〜82℃)参考例5または6の方法に準じ
て以下の化合物を得た。
)および乾燥ジメチルホルムアミド10−の混合液を浴
温90〜100°Cにて10時間撹拌した。次いで析出
晶を濾去後減圧下溶媒の留去を行った。更に、過剰の1
.4−ジブロムブタンを留去し、残渣をシリカゲルのカ
ラムクロマトグラフィーで精製を行い標記化合物を得た
。(融点81〜82℃)参考例5または6の方法に準じ
て以下の化合物を得た。
参考例7
N−(4−ブロム−3−ヒドロキシブチル)シクロヘキ
サン−1,2−ジ−カルボキシイミドの合成 N−(3−7’テニル)シクロヘキサン−1,2−ジカ
ルボキシイミド1 g (4,8mmo+) 、N−ブ
ロムコハク酸イミド0.86 g (4,’8 mmo
l)および水2mZの混合物を室温にて4時間撹拌した
。反応終了後、水を加え不溶物を溶解後、ベンゼンで抽
出を行゛った。ベンゼン層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸
マグネシウムで乾燥を行い、更に溶媒を減圧上留去する
と1.4 g (95,8%)の標記化合物を得た。
サン−1,2−ジ−カルボキシイミドの合成 N−(3−7’テニル)シクロヘキサン−1,2−ジカ
ルボキシイミド1 g (4,8mmo+) 、N−ブ
ロムコハク酸イミド0.86 g (4,’8 mmo
l)および水2mZの混合物を室温にて4時間撹拌した
。反応終了後、水を加え不溶物を溶解後、ベンゼンで抽
出を行゛った。ベンゼン層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸
マグネシウムで乾燥を行い、更に溶媒を減圧上留去する
と1.4 g (95,8%)の標記化合物を得た。
I Rv二4L”(cm−’) : 1760.17
00゜1440.1400、 (ニ)化合物(X)の合成 参考例8 (XX■) (XX■)(XにIK
) 、 (XXX)−一→
(XXH) 3−(4−ピペリジニル)−1,2−ベンズイソチアゾ
ール(XXXI)の合成 ■ 窒素ガス気流下、塩化マグネシウム12.1 g(
0,13mol)、ナフタリン3.3 g (0,02
5mol)およびテトラヒドロフラン115m1の混合
液中へ室温撹拌下、金属リチウム1.8gを加え、その
後同温度にて23時間撹拌を行った。次いで、上記反応
液中へ、4−クロル−N−メチルピペラジン1、7 、
g (0,13mo+)のテトラヒドロフラン85m1
溶液を滴下し、2時間還流を行った。テトラヒドロフラ
ンを減圧上留去し、残渣を塩化アンモニウム34 g
’(0,64mo+)および氷水480mfの溶液中へ
注入した。更に、3時間還流を行い、反応液を冷却後、
ベンゼン250−で3回抽出を行い、硫酸マグネシウム
で乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルを用いて
クロマト精製を行い、収量4.8g、収率20.5%の
ベンゾイル体(XX■)を得た。一部塩化水素で処理を
行い、融点158〜161 ”Cの塩酸塩を得た。
00゜1440.1400、 (ニ)化合物(X)の合成 参考例8 (XX■) (XX■)(XにIK
) 、 (XXX)−一→
(XXH) 3−(4−ピペリジニル)−1,2−ベンズイソチアゾ
ール(XXXI)の合成 ■ 窒素ガス気流下、塩化マグネシウム12.1 g(
0,13mol)、ナフタリン3.3 g (0,02
5mol)およびテトラヒドロフラン115m1の混合
液中へ室温撹拌下、金属リチウム1.8gを加え、その
後同温度にて23時間撹拌を行った。次いで、上記反応
液中へ、4−クロル−N−メチルピペラジン1、7 、
g (0,13mo+)のテトラヒドロフラン85m1
溶液を滴下し、2時間還流を行った。テトラヒドロフラ
ンを減圧上留去し、残渣を塩化アンモニウム34 g
’(0,64mo+)および氷水480mfの溶液中へ
注入した。更に、3時間還流を行い、反応液を冷却後、
ベンゼン250−で3回抽出を行い、硫酸マグネシウム
で乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルを用いて
クロマト精製を行い、収量4.8g、収率20.5%の
ベンゾイル体(XX■)を得た。一部塩化水素で処理を
行い、融点158〜161 ”Cの塩酸塩を得た。
■ ベンゾイル体(XX■)4.8g、イオウ0.86
g1及びエチレングリコールモノメチルエーテルの飽和
アンモニア溶液19.2 m7を封管中、130′℃で
10時間保温した。冷却後、不溶物をクロロホルムで洗
浄濾去し、濾液を減圧上留去した。残渣をシリカゲルを
用いて、iロマト精製を行い、収量2.5g′、収率5
0%の化合物(XXIK)を得た。
g1及びエチレングリコールモノメチルエーテルの飽和
アンモニア溶液19.2 m7を封管中、130′℃で
10時間保温した。冷却後、不溶物をクロロホルムで洗
浄濾去し、濾液を減圧上留去した。残渣をシリカゲルを
用いて、iロマト精製を行い、収量2.5g′、収率5
0%の化合物(XXIK)を得た。
IR−エム・(・・−・)・1485.1450.13
80、1345 ■ 化合物(XXIX) 2.4 g (10,3mm
ol) 、炭酸カリウム1.9g(13,’4m川o用
)およびクロロホルム25Inlの混合液中へ室温撹拌
下、ブロムシアン1.3 g (12,4mmol)を
加え、8時間還流を行い、更にブロムシアン0.67
gを追加し、2時間還流を行った。冷却後、不溶物を濾
去し、濾液を減圧上留去した。残渣をシリカゲルを用い
てクロマト精製を行い、収量1.5g、収率59.7%
のシアノ体(XXX)を得た。
80、1345 ■ 化合物(XXIX) 2.4 g (10,3mm
ol) 、炭酸カリウム1.9g(13,’4m川o用
)およびクロロホルム25Inlの混合液中へ室温撹拌
下、ブロムシアン1.3 g (12,4mmol)を
加え、8時間還流を行い、更にブロムシアン0.67
gを追加し、2時間還流を行った。冷却後、不溶物を濾
去し、濾液を減圧上留去した。残渣をシリカゲルを用い
てクロマト精製を行い、収量1.5g、収率59.7%
のシアノ体(XXX)を得た。
I Rシ二i4Il(cm−’) : 2210.1
590.1475.1460、 ■ 上記シアノ体(XXX) 1.5 gおよび25%
硫酸水溶液15m7の混合液を15時間30分還流を行
った。冷却後、氷水に空け、苛性ソーダ水を加え中和後
、ジクロルメタンで抽出を行った。
590.1475.1460、 ■ 上記シアノ体(XXX) 1.5 gおよび25%
硫酸水溶液15m7の混合液を15時間30分還流を行
った。冷却後、氷水に空け、苛性ソーダ水を加え中和後
、ジクロルメタンで抽出を行った。
有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥
を行い、減圧上溶媒を留去した。残渣をシリカゲルを用
いてクロマト精製を行い収量1.0g、収率74.3%
の標記化合物(XXXDを得た。
を行い、減圧上溶媒を留去した。残渣をシリカゲルを用
いてクロマト精製を行い収量1.0g、収率74.3%
の標記化合物(XXXDを得た。
一部塩化水素で処理を行い、融点〉260℃の塩酸塩を
得た。
得た。
参考例9
(XXX I[) (XXX Ill )(
XXXI (XXXV)4−(4−
フルオルベンゾイル)ピペリジン(XXXV)の合成 ■ イソニペコチン酸25.8 g (0,2mol)
および無水酢酸100−の混合液を2.5時間還流を行
った。減圧上溶媒を留去し、残渣にエーテルおよびイソ
プロピルエーテルの混合゛溶媒を加え結晶化、収量19
g1収率62.9%ノアセチル体(XXXI[I)を得
た。〔融点163〜178℃(粗結晶)〕■ 上記アセ
チル体(XXXI[)18.1g(0,12mol)お
よびクロロホルム180ofの溶液にチオニルクロライ
ド42.8 g (0,36m、ol)を加え、2時間
還流を行った。冷却後、析出晶を濾取し、15.8 g
の酸塩化物を得た。〔融点13,0〜138°C(粗結
晶)〕 上記酸塩化物15.3 g (0,09mol)を塩化
アルミニウム25 g (0,18mo+)およびフル
オルベンゼン40m1の混合液中へ徐々に加え、その後
1時間還流を行う。冷却後、反応液を氷400gへ注入
し、クロロホルムで抽出を行った。水洗後、硫酸マグネ
シウムで乾燥を行い1、減圧上溶媒を留去し、収量14
.7 g、収率65.1%のベンゾイル体(XXX I
V )を得た。
XXXI (XXXV)4−(4−
フルオルベンゾイル)ピペリジン(XXXV)の合成 ■ イソニペコチン酸25.8 g (0,2mol)
および無水酢酸100−の混合液を2.5時間還流を行
った。減圧上溶媒を留去し、残渣にエーテルおよびイソ
プロピルエーテルの混合゛溶媒を加え結晶化、収量19
g1収率62.9%ノアセチル体(XXXI[I)を得
た。〔融点163〜178℃(粗結晶)〕■ 上記アセ
チル体(XXXI[)18.1g(0,12mol)お
よびクロロホルム180ofの溶液にチオニルクロライ
ド42.8 g (0,36m、ol)を加え、2時間
還流を行った。冷却後、析出晶を濾取し、15.8 g
の酸塩化物を得た。〔融点13,0〜138°C(粗結
晶)〕 上記酸塩化物15.3 g (0,09mol)を塩化
アルミニウム25 g (0,18mo+)およびフル
オルベンゼン40m1の混合液中へ徐々に加え、その後
1時間還流を行う。冷却後、反応液を氷400gへ注入
し、クロロホルムで抽出を行った。水洗後、硫酸マグネ
シウムで乾燥を行い1、減圧上溶媒を留去し、収量14
.7 g、収率65.1%のベンゾイル体(XXX I
V )を得た。
I Rv Wii+’(cm−’) : 1670.
1650.1590.1500、 ■ 上記ベンゾイル体(χXXIV) 14.5 g
(0,058mol)および6N塩酸水44−の混合物
を2時間遍流し、冷却後、エーテル洗浄を行った。水層
へ冷却下、苛性ソーダを加えpnを約10とした後、ク
ロロホルムにて抽出を行った。芒硝乾燥後、減圧上溶媒
を留去し、結晶をイソプロピルエーテルおよびn−へブ
タン混合溶媒にて、洗浄を行い、収量8.8g、収率7
3.4%の標記化合物(XXXV)を得た。(融点70
〜72’C) (へ)化合物(XTV)の合成 参考例1O N−プロパルギル ビシクロC2,2,1)へブタン−
2,3−ジ−エキソ−カルボキシイミドの合成 プロパルギルアミン(1,12g)の乾燥テトラヒドロ
フラン(10m7)溶液中へ、室温、撹拌下、無水ビシ
クロ(2,2,1)へブタン−2,3−ジ−エキソ−カ
ルボン酸(1,64g)の乾燥テトラヒドロフラン(1
,0m7)溶液を滴下した後、徐々に加熱して溶媒等を
留去し、油浴温を150°Cにして、30分そのまま保
った。残留物をクロマト精製することにより、標記化合
物を、81%で得た。(融点94〜94.5 c ) 参考例11 N−プロパルギル−ビシクロ(2,2,1)へブタン−
2,3−ジ−エキソ−カルボキシイミドの合成 ビシクロ(2,2,1)へブタン−2,3−ジ−エキソ
−カルボキシイミド(3,30g)、プロパルギルブロ
マイド(2,62g)及び無水炭酸カリウム粉末(3,
32g)の乾燥アセトン(30m/)溶液を窒素気流中
、加熱還流下、1時間攪拌を続けた。
1650.1590.1500、 ■ 上記ベンゾイル体(χXXIV) 14.5 g
(0,058mol)および6N塩酸水44−の混合物
を2時間遍流し、冷却後、エーテル洗浄を行った。水層
へ冷却下、苛性ソーダを加えpnを約10とした後、ク
ロロホルムにて抽出を行った。芒硝乾燥後、減圧上溶媒
を留去し、結晶をイソプロピルエーテルおよびn−へブ
タン混合溶媒にて、洗浄を行い、収量8.8g、収率7
3.4%の標記化合物(XXXV)を得た。(融点70
〜72’C) (へ)化合物(XTV)の合成 参考例1O N−プロパルギル ビシクロC2,2,1)へブタン−
2,3−ジ−エキソ−カルボキシイミドの合成 プロパルギルアミン(1,12g)の乾燥テトラヒドロ
フラン(10m7)溶液中へ、室温、撹拌下、無水ビシ
クロ(2,2,1)へブタン−2,3−ジ−エキソ−カ
ルボン酸(1,64g)の乾燥テトラヒドロフラン(1
,0m7)溶液を滴下した後、徐々に加熱して溶媒等を
留去し、油浴温を150°Cにして、30分そのまま保
った。残留物をクロマト精製することにより、標記化合
物を、81%で得た。(融点94〜94.5 c ) 参考例11 N−プロパルギル−ビシクロ(2,2,1)へブタン−
2,3−ジ−エキソ−カルボキシイミドの合成 ビシクロ(2,2,1)へブタン−2,3−ジ−エキソ
−カルボキシイミド(3,30g)、プロパルギルブロ
マイド(2,62g)及び無水炭酸カリウム粉末(3,
32g)の乾燥アセトン(30m/)溶液を窒素気流中
、加熱還流下、1時間攪拌を続けた。
冷却後、無機物を濾別し、濾液を減圧下、濃縮して得ら
れた残渣に、クロロホルム(20+nf)及びn−へ牛
サン(20m7)を加えて結晶を溶解させた後に、不溶
物をセライトを用いて濾別した。
れた残渣に、クロロホルム(20+nf)及びn−へ牛
サン(20m7)を加えて結晶を溶解させた後に、不溶
物をセライトを用いて濾別した。
その濾液をエバポレートし、残渣をn−ヘキサンより再
結晶することにより、標記化合物を91%で得た。 (
融点94〜94.5℃) 参考例12または13の方法に準じて以下の化合物を得
た。
結晶することにより、標記化合物を91%で得た。 (
融点94〜94.5℃) 参考例12または13の方法に準じて以下の化合物を得
た。
(ト)化合物(X■)の合成
参考例12
N−(3,4−エポキシブチル)ビシクロ〔2゜2.1
〕へブタン−2,3−ジ−エキソ−カルボキシイミドの
合成 ビシクロ(’2,2.1)へブタン−2,3−ジ−エキ
ソ−カルボキシイミド2.3 g (14,2mmo+
)、4−ブロム−1,2−エポキシブタン2 g (
14,2mmol) 、KzC032,9g (21,
3mmol)およびアセトン35mZの混合物を8.5
時間還流下、撹拌を行った。反応終了後、反応液を冷却
し、浮遊物を濾去した。濾液を減圧上濃縮し、残渣にト
ルエン100+nl及び飽和食塩水50−を加え抽出を
行った。水層を更にトルエン100−で再抽出を行い、
有I1層を併せ硫酸マグネシウムで乾燥を行った。
〕へブタン−2,3−ジ−エキソ−カルボキシイミドの
合成 ビシクロ(’2,2.1)へブタン−2,3−ジ−エキ
ソ−カルボキシイミド2.3 g (14,2mmo+
)、4−ブロム−1,2−エポキシブタン2 g (
14,2mmol) 、KzC032,9g (21,
3mmol)およびアセトン35mZの混合物を8.5
時間還流下、撹拌を行った。反応終了後、反応液を冷却
し、浮遊物を濾去した。濾液を減圧上濃縮し、残渣にト
ルエン100+nl及び飽和食塩水50−を加え抽出を
行った。水層を更にトルエン100−で再抽出を行い、
有I1層を併せ硫酸マグネシウムで乾燥を行った。
溶媒を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルを用いてカラムク
ロマトグラフィーを行い、2.6g(79,4%)の標
記化合物を得た。
ロマトグラフィーを行い、2.6g(79,4%)の標
記化合物を得た。
I Rシ二4411(cm−’) : 1765.1
700゜1480.1440、 参考例13 ■ N−(3−ブテニル)ビシクロ(2,2,1)へブ
タン−2,3−ジ−エキソ−カルボキシイミドの合成 ビシクロ(2,2,1)へブタン−2,3−ジ−エキソ
−カルボキシイミド1.65 gとジメチルホルムアミ
ド5m7の混合液中へ、室温撹拌下4−ブロムー1−ブ
テン1.62 gのジメチルホルムアミド3ml溶液を
加え、さらに粉末無水炭酸カリウム2.07 gを加え
た。反応混合液を昇温し、内温90〜100°Cにて1
時間反応を行った。反応液へクロロホルムを加えた後、
濾過し、濾液を減圧上濃縮を行った。残液へトルエンを
加え、水洗後乾燥を行い、減圧下溶媒を留去し2.22
gの標記化合物を油状物として得た。
700゜1480.1440、 参考例13 ■ N−(3−ブテニル)ビシクロ(2,2,1)へブ
タン−2,3−ジ−エキソ−カルボキシイミドの合成 ビシクロ(2,2,1)へブタン−2,3−ジ−エキソ
−カルボキシイミド1.65 gとジメチルホルムアミ
ド5m7の混合液中へ、室温撹拌下4−ブロムー1−ブ
テン1.62 gのジメチルホルムアミド3ml溶液を
加え、さらに粉末無水炭酸カリウム2.07 gを加え
た。反応混合液を昇温し、内温90〜100°Cにて1
時間反応を行った。反応液へクロロホルムを加えた後、
濾過し、濾液を減圧上濃縮を行った。残液へトルエンを
加え、水洗後乾燥を行い、減圧下溶媒を留去し2.22
gの標記化合物を油状物として得た。
1RvK4’、”Cc、m−’> : 3050,3
000.2925、1485. ■ N−(3,4−エポキシブチル)ビシクロ(2;
2.’1)へブタン−2,3−ジ−エキソ−カルボキ
シイミドの合成 N−(3−ブテニル)ビシクロ(2,2,1)へブタン
−2,3−ジ−エキソ−カルボキシイミド2.05 g
のジクロルメタン15mZ溶液中へ、室温撹拌下、メタ
クロル過安息香酸2.4gのジクロルメタン35’mZ
溶液を加え、15時間反応を行った。反応終了後、チオ
硫酸ナトリウムの水溶液で処理を行い、さらに重炭酸ナ
トリウム水溶液で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧留去した
。残渣をシリカゲルを用いてクロマト精製を行い、2.
03g(96,4%)の標記化合物を油状物として得た
。
000.2925、1485. ■ N−(3,4−エポキシブチル)ビシクロ(2;
2.’1)へブタン−2,3−ジ−エキソ−カルボキ
シイミドの合成 N−(3−ブテニル)ビシクロ(2,2,1)へブタン
−2,3−ジ−エキソ−カルボキシイミド2.05 g
のジクロルメタン15mZ溶液中へ、室温撹拌下、メタ
クロル過安息香酸2.4gのジクロルメタン35’mZ
溶液を加え、15時間反応を行った。反応終了後、チオ
硫酸ナトリウムの水溶液で処理を行い、さらに重炭酸ナ
トリウム水溶液で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧留去した
。残渣をシリカゲルを用いてクロマト精製を行い、2.
03g(96,4%)の標記化合物を油状物として得た
。
I RvWiLII(cm−’) : 1765.1
700゜1480.1440、 参考例12または13の方法に準じて以下の化合物を得
た。
700゜1480.1440、 参考例12または13の方法に準じて以下の化合物を得
た。
実施例I
N−(4−(4−(4−フルオルベンゾイル)−ピペリ
ジニル〕ブチル〕ビシクロ(2,2,1)へブタン−2
,3−ジ−エキソ−カルボキシイミドの合成 N−(4−ブロムブチル)ビシクロC2,2゜1〕へブ
タン−2,3−ジ−エキソ−カルボキシイミド1.92
g、 4−(4−フルオルベンゾイル)ピペリジン
1.2g、炭酸ナトリウム0.68g#よびジメチルホ
ルムアミド30mJの混合液を100°Cで3時間保温
、放冷後、水200−へ注入、析出晶を濾取、水洗イソ
プロピルアルコールおよびイソプロピルエーテルの混合
溶媒で再結晶を行い、収量1.53 g、収率61.9
%の標記化合物を得た。
ジニル〕ブチル〕ビシクロ(2,2,1)へブタン−2
,3−ジ−エキソ−カルボキシイミドの合成 N−(4−ブロムブチル)ビシクロC2,2゜1〕へブ
タン−2,3−ジ−エキソ−カルボキシイミド1.92
g、 4−(4−フルオルベンゾイル)ピペリジン
1.2g、炭酸ナトリウム0.68g#よびジメチルホ
ルムアミド30mJの混合液を100°Cで3時間保温
、放冷後、水200−へ注入、析出晶を濾取、水洗イソ
プロピルアルコールおよびイソプロピルエーテルの混合
溶媒で再結晶を行い、収量1.53 g、収率61.9
%の標記化合物を得た。
(融点130〜131°C)
実施例2
N−(47(4−、(1,2−ベンズイソチアゾール−
3−イル)ピペリジニル〕ブチル〕ビシクロ(2,2,
1)へブタン−2,3−ジ−エキソ−カルボキシイミド
の合成 3−(4−ピペリジニル)−1,2−ベンズイソチアゾ
ール0.8g、N−(4−ブロモブチル)ビシクロ(2
,2,I)ヘプタン−2,3−ジ−エキソ−カルボキシ
イミド1.3g、炭酸カリウム0.6g、沃化カリウム
73mgおよびジメチルホルムアミド16+n7の混合
液を90〜100″Cで3時間保温、冷却後水に空け、
クロロホルム抽出を行い、減圧上溶媒を留去した。残渣
をシリカゲルを59 。
3−イル)ピペリジニル〕ブチル〕ビシクロ(2,2,
1)へブタン−2,3−ジ−エキソ−カルボキシイミド
の合成 3−(4−ピペリジニル)−1,2−ベンズイソチアゾ
ール0.8g、N−(4−ブロモブチル)ビシクロ(2
,2,I)ヘプタン−2,3−ジ−エキソ−カルボキシ
イミド1.3g、炭酸カリウム0.6g、沃化カリウム
73mgおよびジメチルホルムアミド16+n7の混合
液を90〜100″Cで3時間保温、冷却後水に空け、
クロロホルム抽出を行い、減圧上溶媒を留去した。残渣
をシリカゲルを59 。
用いてクロマト精製を行い、更に塩化水素で処理し、収
量1.12 g、収率64.5%の標記化合物を得た。
量1.12 g、収率64.5%の標記化合物を得た。
(融点231〜233°C)
実施例3
N−r4− (4−(4−フルオロベンゾイル)−ピペ
リジニル〕−2−ヒドロキシブチルゴシク口ヘキサン−
1,2−ジカルボキシイミドの合成60%水素化ナトリ
ウム0.26 gおよびジメチルホルムアミド20−の
混合液にシクロヘキサン−1,2−シカ1ルボキシイミ
゛ド1.1 ’3 gを徐々に投入、次いで1−(3,
4−エポキシブチル)−4−’(4−フルオロベンゾイ
ル)ピペリジン1.7gおよびジメチルホルムアミド5
0m1の混合液を室温を滴下、滴下終了後、内温90〜
100°Cで31時間保温を行った。その後、不溶物を
濾去し、更にジメチルホルムアミドを留去後、残渣をク
ロロホルムに溶かし、水洗を行った。クロロホルム層を
硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮を行った残渣をシ
リカゲルを用いてクロマト精製を行い、収量0.27g
、収率10.2%の標記化合物を得た。
リジニル〕−2−ヒドロキシブチルゴシク口ヘキサン−
1,2−ジカルボキシイミドの合成60%水素化ナトリ
ウム0.26 gおよびジメチルホルムアミド20−の
混合液にシクロヘキサン−1,2−シカ1ルボキシイミ
゛ド1.1 ’3 gを徐々に投入、次いで1−(3,
4−エポキシブチル)−4−’(4−フルオロベンゾイ
ル)ピペリジン1.7gおよびジメチルホルムアミド5
0m1の混合液を室温を滴下、滴下終了後、内温90〜
100°Cで31時間保温を行った。その後、不溶物を
濾去し、更にジメチルホルムアミドを留去後、残渣をク
ロロホルムに溶かし、水洗を行った。クロロホルム層を
硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮を行った残渣をシ
リカゲルを用いてクロマト精製を行い、収量0.27g
、収率10.2%の標記化合物を得た。
(融点129〜130°C)
実施例4
υ
N−(j−(4−=、、(4−フルオロベンゾイル)−
ピペリジニル〕−3−ヒドロキシブチル〕シクロヘキサ
ン−1,2−ジカルボキシイミドの合成N−(3,4−
エポキシブチル)−シクロヘキサン−1,2−ジカルボ
キシイミド3g、4−(4−フルオロベンゾイル)ピペ
リジン3.23 gおよびn−ブチルアルコール62m
1の混合液を6時間還流し、その後、n−ブチルアルコ
ールを減圧上濃縮し、残渣をシリカゲルを用いてクロマ
ト精製を行い、収量2.3g、収率38.2%の標記化
合物を得た。(融点121〜122°C)実施例1〜4
に示す方法に準じて以下の化合物を得た。
ピペリジニル〕−3−ヒドロキシブチル〕シクロヘキサ
ン−1,2−ジカルボキシイミドの合成N−(3,4−
エポキシブチル)−シクロヘキサン−1,2−ジカルボ
キシイミド3g、4−(4−フルオロベンゾイル)ピペ
リジン3.23 gおよびn−ブチルアルコール62m
1の混合液を6時間還流し、その後、n−ブチルアルコ
ールを減圧上濃縮し、残渣をシリカゲルを用いてクロマ
ト精製を行い、収量2.3g、収率38.2%の標記化
合物を得た。(融点121〜122°C)実施例1〜4
に示す方法に準じて以下の化合物を得た。
実施例5
N−[4−C4−(4−フルオロベンゾイル)−ピペリ
ジニル〕ブチル〕ビシクロ(212,,1)へブタ−5
−エン−2,3−ジ−エキソ−カルボキシイミド 融点125〜127°C 実施例6 N−C,4−(4−(4−フルオロベンゾイル)−ピペ
リジニル)−2−1ランスタブテニル〕ビシクロC2,
2,1)へブタン−2,3−ジ−エキソ−カルボキシイ
ミド 融点110〜111°C 実施例7 N−(4−(4−(4−フルオロベンゾイル)−ピペリ
ジニル〕ブチル〕シクロヘキザンーl。
ジニル〕ブチル〕ビシクロ(212,,1)へブタ−5
−エン−2,3−ジ−エキソ−カルボキシイミド 融点125〜127°C 実施例6 N−C,4−(4−(4−フルオロベンゾイル)−ピペ
リジニル)−2−1ランスタブテニル〕ビシクロC2,
2,1)へブタン−2,3−ジ−エキソ−カルボキシイ
ミド 融点110〜111°C 実施例7 N−(4−(4−(4−フルオロベンゾイル)−ピペリ
ジニル〕ブチル〕シクロヘキザンーl。
2−ジカルボキシイミド
融点74〜76゛C
実施例8
N−(4−(4−(4−フルオロベンゾイル)−ピペリ
ジニル〕ブチル〕−4−シクロヘキセン−1,2−ジカ
ルボキシイミド 融点93〜95°C 実施例9 N−(4−C4−(4−フルオロベンゾイル)−ピペリ
ジニル〕ブチル〕−4−メチルシクロヘキセン−1,2
−ジカルボキシイミド 融点185〜187℃(塩酸塩) 実施例1O N−(4−(47(4−フルオロベンゾイル)−ピペリ
ジニル〕ブチル〕ビシクロ[2,2,1)へブタン−2
,3−ジ−エンド−カルボキシイミド 融点]11〜112°C 実施例11 N−(4−(4−(4−フルオロベンゾイル)−ピペリ
ジニル)−2−トランス−ブテニルコシクロヘキサン−
1,2−ジカルボキシイミド融点201〜202°C(
塩酸塩) 実施例12 N−C4−[4−(4−フルオロベンゾイル)−ピペリ
ジニル〕ブチル〕ビシクロ(,2,,2,、,1)へブ
タ−5−エン−2,3−ジ−エンド−カルボキシイミド 融点213−7214°C(塩酸塩) 実施例13 N−(4−(4−(4−フルオロベンゾイル)−ピペリ
ジニル〕−4丁メチルフ゛チル〕ビシクロ(2,2,1
)へブタン−2,3−ジ−エキソ−カルボキシイミド 融点116〜117℃ 実施例14 N−(4−(,4−〔、(4−フルオロフェニル)ヒド
ロキシメチル〕ピペリジニル〕ブチル〕ビシクロ(2,
2,1)へブタン−2,3−ジ−エキソ−カルボキシイ
ミド I Rν!9”(cm−’) : 1760.1680
実施例15 N−(4−[4−((4−フルオロフェニル)アセトキ
シメチル〕ピペリジニル〕ブチル〕ビシクロ(2,2,
,1)へブタン−2,3−ジ−エキソ−カルボキシイミ
ド 融点188〜189°C(塩酸塩) 実施例16 N−(4−(4−(4−フルオロベンジル)ピペリジニ
ル〕ブチル〕ビシクロ(2−、2,1)へブタン−2,
3−ジ−エキソ−カルボキシイミド融点228〜229
°C(塩酸塩) 実施例17 N−C4−(4−(4−フルオロベンジル)ピペリジニ
ル〕ブチル〕シクロヘキサン−1,2−ジカルボキシイ
ミド 融点187〜188°C(塩酸塩) 実施例18 N−(4−(4−[(4−フルオロフェニル)スルホニ
ル〕ピペリジニル〕ブチル〕シクロヘキサン−1,2−
ジカルボキシイミド 融点189〜190″C(塩酸塩) 実施例19 N−(4−(4−((4−フルオロフェニル)スルホニ
ル〕ピペリジニル〕ブチル〕ビシクロC2,2,])へ
]ブタンー2,3−ジ−エキソ−カルボキシイミ ド点209〜211°C(塩酸塩) 実施例2O N−[4−(4−((4−フルオロフェニル)チオ〕ピ
ペリジニル〕ブチル〕ビシクロ(2,2゜1〕へブタン
−2,3−ジ−エキソ−カルボキシイミド 融点244〜246°C(塩酸塩) 実施例21 Nl−[4−C4−((4−フルオロフェニル)チオ〕
ピペリジニル〕ブチル〕シクロヘキサン−1,2−ジカ
ルボキシイミド 融点197〜】98°C(塩酸塩) 実施例22 N −(4−(4−((4−フルオロフェニル)メトキ
シメチル〕ピペリジニル〕ブチル)ビシクロ(2,2,
1)へブタン−2,3−ジ−エキソ−カルボキシイミド I Rl’ !a4’(cm−’) : 1760+
1690実施例23 N−〔4〜(4−((4−フルオロフェニル)メトキシ
メチル〕ピペリジニル〕ブチル〕シクロヘキサン−1,
2−ジカルボキシイミドI Ryji’(cm−’)
: 1765+ 1700実施例24 N−〔4〜C4−〔(4−フルオロフェニル)スルフィ
ニル〕ピペリジニル〕ブチル〕ビシクロ(2,2,1)
へブタン−2,3−ジ−エキソ−カルボキシイミド 融点197〜198℃(塩酸塩) 実施例25 N−((1−C4−(4−フルオロフェノキシ)ピペリ
ジニル〕ブヂル〕ビシクロ(2,2,1)ヘプタン−2
,3−ジーエキソーカルボキシイミド 融点207〜209℃(塩酸塩) 実施例26 N−C4−C4−(4−フルオロフェノキシ)ピペリジ
ニル〕ブチル〕シクロヘキサン−1,2−ジカルボキシ
イミド 融点199〜200°C(塩酸塩) 実施例27 N−(4−(4−((4−フルオロフェニル)スルフィ
ニル〕ピペリジニル〕ブチル〕シクロヘキサン−1,2
−ジカルボキシイミド 融点181〜182°C(塩酸塩) 実施例28 8− (4−C4−(4−フルオロベンゾイル)ピペリ
ジニル〕ブチル〕8−アザスピロ(4,5)デカン−7
,9−ジオン 融点226〜229℃(塩酸塩) 実施例29 2− (4−[4−(4−フルオロベンゾイル)ピペリ
ジニルコブチル)−1,2−ベンズイソチアゾール−3
(2H)オン1,1−ジオキシド融点226〜229°
C(塩酸塩) 実施例3O N−C2−C4−(4−フルオロベンゾイル)ピペリジ
ニル〕エチル〕シクロヘキサン−1,2−ジカルボキシ
イミド 融点236〜240℃(塩酸塩) 実施例31 N−(5−(4−(4−フルオロベンゾイル)ピペリジ
ニル〕ペンチル〕シクロヘキサン−1゜2−ジカルボキ
シイミド 融点196〜198℃(塩酸塩) 実施例32 1− (4−(4−(4−フルオロベンゾイル)ピペリ
ジニルコブチル)−4,4−ジメチル−2゜6−ピペリ
ジンジオン 融点238〜240℃(塩酸塩) 実施例33 N−(3−C4−(4−フルオロベンゾイル)ピペリジ
ニル〕プロピル〕シクロヘキサン−1゜2−ジカルボキ
シイミド 融点239〜241°C(塩酸塩) 実施例34 N−C4−(4−(4−フルオロベンゾイル)ピペリジ
ニル〕ブチル〕ビシクロ(2,2,2)オクタン−2,
3−ジカルボキシイミド融点254〜255°C(塩酸
塩) 実施例35 N−(4−(4−(4−フルオロベンゾイル)ピペリジ
ニル〕ブチル〕7−オキサビシクロ〔2゜2.1〕へブ
タン−2,3−ジ−エキソ−カルボキシイミド 融点230〜231.5°C(塩酸塩)実施例36 N−[4−(4−フルオロベンゾイル)ピペリジニルメ
チルクシクロヘキサン−1,2−ジカルボキシイミド 融点160〜163°C(塩酸塩) 実施例37 N−(4−(4−(4−メチルベンゾイル)ピペリジニ
ルコブチル)ビシクロ(2,2,1)へブタン−2,3
−ジ−エキソ−カルボキシイミド融点117〜118°
C 実施例38 N= C4−(4−ベンゾイルピペリジニル)フチル〕
ビシクロC2,2,1)へブタン−2,3−ジ−エキソ
−カルボキシイミド 融点102〜103°C 実施例39 N−(4−(4−(4−ブロムベンゾイル)ピペリジニ
ル〕ブチル〕ビシクロ(2,2,1)へブタン−2,3
−ジ−エキソ−カルボキシイミド融点147〜147.
5°C 実施例4O N−(4−(4−(4−メトキシベンゾイル)ピペリジ
ニル〕ブチル〕ビシクロ(2,2,1)へブタン−2,
3−ジーエキソーカルボキシイミド 融点120〜121°C 実施例41 N−[4−(4−((/I−フルオロフェニル)ヒドロ
キシイミノメチル〕ピペリジニル〕ブチル〕ビシクロC
2: 2.1)へブタン−2,3−ジ−エキソ−カルボ
キシイミド 融点207〜207.5°C(塩酸塩)実施例42の異
性体 実施例42 N−(4−(4−((4−フルオロフェニル)ヒドロキ
シイミノメチル〕ピペリジニル〕ブチル〕ビシクロ(2
,2,1)へブタン−2,3−ジ−エキソ−カルボキシ
イミド 融点220.5〜221°C(塩酸塩−)実施例41の
異性体 実施例43 N−(4−(4−(4−フルオロベンゾイル)ピペリジ
ニル〕−2−ヒドロキシブチル〕ビシクロ(2,2,1
)へブタン−2,3−ジ−エキソ−カルボキシイミド 融点138〜140”C 実施例44 N−[4−C4−(4−フルオロベンゾイル)ピペリジ
ニル〕−3−ヒドロキシブチル〕ビシクロ(2,2,1
)へブタ−5−エン−2,3−ジ−エンド−カルボキシ
イミド 融点112〜114°C 実施例45 N−[4−[4−(4−フルオロベンゾイル)ピペリジ
ニル〕−3−ヒドロキシブチル〕ビシクロ[2,2,1
)へブタン−2,3−ジ−エキソ−カルボキシイミド 融点171〜172°C 実施例46 N−C4−(4−(1,2−ベンズイソチアゾール−3
−イル)ピペリジニル〕ブチル〕シクロヘキサン−1,
2−ジカルボキシイミド融点216〜217“C(塩酸
塩) 実施例47 N−(4−(1−(1,2−−ベンズイソチアゾール−
3−イル)ピペリジニル〕ブチル〕ビシクロ(2,2,
t〕へブタ−5−エン−2,3−ジ−エキソ−カルボキ
シイミド 融点226〜228°C(塩酸塩) 実施例4日 N−(4−(4−(1,2−ベンズイソチアゾール−3
−イル)ピペリジニル〕ブチル〕ビシクロ〔2,2,2
)オクタン−2,3−ジカルボキシイミド 融点213〜215°C(塩酸塩) 実施例49 N−(4−C4−(1,2’−ベンズイソチアゾール−
3−イル)ピペリジニル〕ブチル〕ビシクロ(2,2,
r:+ヘプタンー2.3−ジーエンドーカルボキシイミ
ド 融点224〜226°C(塩酸塩) 実施例5O N−(4−C4−(1,2−ベン丈イソチアゾールー3
−イル)ピペリジニル〕ブチル〕8−アザスピロ(4,
5)デカン−7,9−ジオン融点197〜199°C(
塩酸塩) 〔以下余白〕 化合物一覧表
ジニル〕ブチル〕−4−シクロヘキセン−1,2−ジカ
ルボキシイミド 融点93〜95°C 実施例9 N−(4−C4−(4−フルオロベンゾイル)−ピペリ
ジニル〕ブチル〕−4−メチルシクロヘキセン−1,2
−ジカルボキシイミド 融点185〜187℃(塩酸塩) 実施例1O N−(4−(47(4−フルオロベンゾイル)−ピペリ
ジニル〕ブチル〕ビシクロ[2,2,1)へブタン−2
,3−ジ−エンド−カルボキシイミド 融点]11〜112°C 実施例11 N−(4−(4−(4−フルオロベンゾイル)−ピペリ
ジニル)−2−トランス−ブテニルコシクロヘキサン−
1,2−ジカルボキシイミド融点201〜202°C(
塩酸塩) 実施例12 N−C4−[4−(4−フルオロベンゾイル)−ピペリ
ジニル〕ブチル〕ビシクロ(,2,,2,、,1)へブ
タ−5−エン−2,3−ジ−エンド−カルボキシイミド 融点213−7214°C(塩酸塩) 実施例13 N−(4−(4−(4−フルオロベンゾイル)−ピペリ
ジニル〕−4丁メチルフ゛チル〕ビシクロ(2,2,1
)へブタン−2,3−ジ−エキソ−カルボキシイミド 融点116〜117℃ 実施例14 N−(4−(,4−〔、(4−フルオロフェニル)ヒド
ロキシメチル〕ピペリジニル〕ブチル〕ビシクロ(2,
2,1)へブタン−2,3−ジ−エキソ−カルボキシイ
ミド I Rν!9”(cm−’) : 1760.1680
実施例15 N−(4−[4−((4−フルオロフェニル)アセトキ
シメチル〕ピペリジニル〕ブチル〕ビシクロ(2,2,
,1)へブタン−2,3−ジ−エキソ−カルボキシイミ
ド 融点188〜189°C(塩酸塩) 実施例16 N−(4−(4−(4−フルオロベンジル)ピペリジニ
ル〕ブチル〕ビシクロ(2−、2,1)へブタン−2,
3−ジ−エキソ−カルボキシイミド融点228〜229
°C(塩酸塩) 実施例17 N−C4−(4−(4−フルオロベンジル)ピペリジニ
ル〕ブチル〕シクロヘキサン−1,2−ジカルボキシイ
ミド 融点187〜188°C(塩酸塩) 実施例18 N−(4−(4−[(4−フルオロフェニル)スルホニ
ル〕ピペリジニル〕ブチル〕シクロヘキサン−1,2−
ジカルボキシイミド 融点189〜190″C(塩酸塩) 実施例19 N−(4−(4−((4−フルオロフェニル)スルホニ
ル〕ピペリジニル〕ブチル〕ビシクロC2,2,])へ
]ブタンー2,3−ジ−エキソ−カルボキシイミ ド点209〜211°C(塩酸塩) 実施例2O N−[4−(4−((4−フルオロフェニル)チオ〕ピ
ペリジニル〕ブチル〕ビシクロ(2,2゜1〕へブタン
−2,3−ジ−エキソ−カルボキシイミド 融点244〜246°C(塩酸塩) 実施例21 Nl−[4−C4−((4−フルオロフェニル)チオ〕
ピペリジニル〕ブチル〕シクロヘキサン−1,2−ジカ
ルボキシイミド 融点197〜】98°C(塩酸塩) 実施例22 N −(4−(4−((4−フルオロフェニル)メトキ
シメチル〕ピペリジニル〕ブチル)ビシクロ(2,2,
1)へブタン−2,3−ジ−エキソ−カルボキシイミド I Rl’ !a4’(cm−’) : 1760+
1690実施例23 N−〔4〜(4−((4−フルオロフェニル)メトキシ
メチル〕ピペリジニル〕ブチル〕シクロヘキサン−1,
2−ジカルボキシイミドI Ryji’(cm−’)
: 1765+ 1700実施例24 N−〔4〜C4−〔(4−フルオロフェニル)スルフィ
ニル〕ピペリジニル〕ブチル〕ビシクロ(2,2,1)
へブタン−2,3−ジ−エキソ−カルボキシイミド 融点197〜198℃(塩酸塩) 実施例25 N−((1−C4−(4−フルオロフェノキシ)ピペリ
ジニル〕ブヂル〕ビシクロ(2,2,1)ヘプタン−2
,3−ジーエキソーカルボキシイミド 融点207〜209℃(塩酸塩) 実施例26 N−C4−C4−(4−フルオロフェノキシ)ピペリジ
ニル〕ブチル〕シクロヘキサン−1,2−ジカルボキシ
イミド 融点199〜200°C(塩酸塩) 実施例27 N−(4−(4−((4−フルオロフェニル)スルフィ
ニル〕ピペリジニル〕ブチル〕シクロヘキサン−1,2
−ジカルボキシイミド 融点181〜182°C(塩酸塩) 実施例28 8− (4−C4−(4−フルオロベンゾイル)ピペリ
ジニル〕ブチル〕8−アザスピロ(4,5)デカン−7
,9−ジオン 融点226〜229℃(塩酸塩) 実施例29 2− (4−[4−(4−フルオロベンゾイル)ピペリ
ジニルコブチル)−1,2−ベンズイソチアゾール−3
(2H)オン1,1−ジオキシド融点226〜229°
C(塩酸塩) 実施例3O N−C2−C4−(4−フルオロベンゾイル)ピペリジ
ニル〕エチル〕シクロヘキサン−1,2−ジカルボキシ
イミド 融点236〜240℃(塩酸塩) 実施例31 N−(5−(4−(4−フルオロベンゾイル)ピペリジ
ニル〕ペンチル〕シクロヘキサン−1゜2−ジカルボキ
シイミド 融点196〜198℃(塩酸塩) 実施例32 1− (4−(4−(4−フルオロベンゾイル)ピペリ
ジニルコブチル)−4,4−ジメチル−2゜6−ピペリ
ジンジオン 融点238〜240℃(塩酸塩) 実施例33 N−(3−C4−(4−フルオロベンゾイル)ピペリジ
ニル〕プロピル〕シクロヘキサン−1゜2−ジカルボキ
シイミド 融点239〜241°C(塩酸塩) 実施例34 N−C4−(4−(4−フルオロベンゾイル)ピペリジ
ニル〕ブチル〕ビシクロ(2,2,2)オクタン−2,
3−ジカルボキシイミド融点254〜255°C(塩酸
塩) 実施例35 N−(4−(4−(4−フルオロベンゾイル)ピペリジ
ニル〕ブチル〕7−オキサビシクロ〔2゜2.1〕へブ
タン−2,3−ジ−エキソ−カルボキシイミド 融点230〜231.5°C(塩酸塩)実施例36 N−[4−(4−フルオロベンゾイル)ピペリジニルメ
チルクシクロヘキサン−1,2−ジカルボキシイミド 融点160〜163°C(塩酸塩) 実施例37 N−(4−(4−(4−メチルベンゾイル)ピペリジニ
ルコブチル)ビシクロ(2,2,1)へブタン−2,3
−ジ−エキソ−カルボキシイミド融点117〜118°
C 実施例38 N= C4−(4−ベンゾイルピペリジニル)フチル〕
ビシクロC2,2,1)へブタン−2,3−ジ−エキソ
−カルボキシイミド 融点102〜103°C 実施例39 N−(4−(4−(4−ブロムベンゾイル)ピペリジニ
ル〕ブチル〕ビシクロ(2,2,1)へブタン−2,3
−ジ−エキソ−カルボキシイミド融点147〜147.
5°C 実施例4O N−(4−(4−(4−メトキシベンゾイル)ピペリジ
ニル〕ブチル〕ビシクロ(2,2,1)へブタン−2,
3−ジーエキソーカルボキシイミド 融点120〜121°C 実施例41 N−[4−(4−((/I−フルオロフェニル)ヒドロ
キシイミノメチル〕ピペリジニル〕ブチル〕ビシクロC
2: 2.1)へブタン−2,3−ジ−エキソ−カルボ
キシイミド 融点207〜207.5°C(塩酸塩)実施例42の異
性体 実施例42 N−(4−(4−((4−フルオロフェニル)ヒドロキ
シイミノメチル〕ピペリジニル〕ブチル〕ビシクロ(2
,2,1)へブタン−2,3−ジ−エキソ−カルボキシ
イミド 融点220.5〜221°C(塩酸塩−)実施例41の
異性体 実施例43 N−(4−(4−(4−フルオロベンゾイル)ピペリジ
ニル〕−2−ヒドロキシブチル〕ビシクロ(2,2,1
)へブタン−2,3−ジ−エキソ−カルボキシイミド 融点138〜140”C 実施例44 N−[4−C4−(4−フルオロベンゾイル)ピペリジ
ニル〕−3−ヒドロキシブチル〕ビシクロ(2,2,1
)へブタ−5−エン−2,3−ジ−エンド−カルボキシ
イミド 融点112〜114°C 実施例45 N−[4−[4−(4−フルオロベンゾイル)ピペリジ
ニル〕−3−ヒドロキシブチル〕ビシクロ[2,2,1
)へブタン−2,3−ジ−エキソ−カルボキシイミド 融点171〜172°C 実施例46 N−C4−(4−(1,2−ベンズイソチアゾール−3
−イル)ピペリジニル〕ブチル〕シクロヘキサン−1,
2−ジカルボキシイミド融点216〜217“C(塩酸
塩) 実施例47 N−(4−(1−(1,2−−ベンズイソチアゾール−
3−イル)ピペリジニル〕ブチル〕ビシクロ(2,2,
t〕へブタ−5−エン−2,3−ジ−エキソ−カルボキ
シイミド 融点226〜228°C(塩酸塩) 実施例4日 N−(4−(4−(1,2−ベンズイソチアゾール−3
−イル)ピペリジニル〕ブチル〕ビシクロ〔2,2,2
)オクタン−2,3−ジカルボキシイミド 融点213〜215°C(塩酸塩) 実施例49 N−(4−C4−(1,2’−ベンズイソチアゾール−
3−イル)ピペリジニル〕ブチル〕ビシクロ(2,2,
r:+ヘプタンー2.3−ジーエンドーカルボキシイミ
ド 融点224〜226°C(塩酸塩) 実施例5O N−(4−C4−(1,2−ベン丈イソチアゾールー3
−イル)ピペリジニル〕ブチル〕8−アザスピロ(4,
5)デカン−7,9−ジオン融点197〜199°C(
塩酸塩) 〔以下余白〕 化合物一覧表
Claims (8)
- (1)一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Aはカルボニル基またはスルホニル基を表わし
、Bは、Aがカルボニル基の場合には、一般式▲数式、
化学式、表等があります▼ (式中、R_1およびR_2は共に水素原子を表わすか
、いずれか一方が水素原子であり、他方はヒドロキシ基
、アルキル基またはアルカノイルオキシ基であるか、ま
たはR_1およびR_2が一緒になってオキソ基を表わ
す。Eはメチレン基、エチレン基または酸素原子を表わ
し、■は単結合または二重結合を表わす。)で表わされ
る基、一般式▲数式、化学式、表等があります▼ (式中、Fはメチレン基またはエチレン基を表わし、R
_1、R_2および■は前述と同様の意味を表わす。)
で表わされる基、 ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中、R_1、R_2および■は前述と同様の意味を
表わし、R_3、R_4、R_5、R_6、R_7、R
_8は水素原子またはアルキル基を表わす。)で表わさ
れる基、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中、R_9およびR_1_0は低級アルキル基を表
わす。)で表わされる基、または一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中、R_1_1およびR_1_2は低級アルキル基
であるか、または一緒になって、低級アルキレン基を表
わす。nは0、1または2の整数を表わす。)で表わさ
れる基を表わし、Aがスルホニル基の場合には、1,2
−フェニレン基を表わす。Wは低級アルキレン基、低級
アルケニレン基または低級アルキニレン基を表わす。G
は置換または無置換のベンゾイソチアゾリル基、または ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中、Yは酸素原子、カルボニル基、メチレン基、一
般式▲数式、化学式、表等があります▼ (式中、mは0、1または2の整数を表わす。)で表わ
される基、一般式 −CH− OR_1_3 (式中、R_1_3は水素原子、低級アルキル基または
低級アルカノイル基を表わす。)で表わされる基、また
は、式▲数式、化学式、表等があります▼で表わされる
基を表わし、Zは水素原子、ハロゲン原子、低級アルキ
ル基または低級アルコキシ基を表わす。)で表わされる
基を表わす。)で表わされるイミド誘導体またはその酸
付加塩。 - (2)一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中、W、E、G、R_1、R_2および■は、特許
請求の範囲第(1)項の場合と同じ意味を有する)で表
わされる特許請求の範囲第(1)項記載のイミド誘導体
またはそれらの酸付加塩。 - (3)一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中、W、F、G、R_1、R_2および■は、特許
請求の範囲第(1)項の場合と同じ意味を有する)で表
わされる特許請求の範囲第(1)項記載のイミド誘導体
またはそれらの酸付加塩。 - (4)一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中、W、G、R_1、R_2、R_3、R_4、R
_5、R_6、R_7、R_8および■は、特許請求の
範囲第(1)項の場合と同じ意味を有する)で表わされ
る特許請求の範囲第(1)項記載のイミド誘導体または
それらの酸付加塩。 - (5)一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中、WおよびGは、特許請求の範囲第(1)項の場
合と同じ意味を有する)で表わされる特許請求の範囲第
(1)項記載のイミド誘導体またはそれらの酸付加塩。 - (6)一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中、R_9、R_1_0、WおよびGは、特許請求
の範囲第(1)項の場合と同じ意味を有する)で表わさ
れる特許請求の範囲第(1)項記載のイミド誘導体また
はそれらの酸付加塩。 - (7)一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中、R_1_1、R_1_2、WおよびGは、特許
請求の範囲第(1)項の場合と同じ意味を有する)で表
わされる特許請求の範囲第(1)項記載のイミド誘導体
またはそれらの酸付加塩。 - (8)Wがテトラメチレン基、−CH_2CH=CH−
CH_2−基、−CH_2−C≡C−CH_2−基、▲
数式、化学式、表等があります▼基または▲数式、化学
式、表等があります▼基であり、Gが置換ベンゾイル 基、または置換または無置換のベンゾイソチアゾリル基
である特許請求の範囲第(1)項〜第(7)項のいずれ
かに記載のイミド誘導体およびそれらの酸付加塩。
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