JP2934742B2 - 新規化合物、その製法及びそれを含む医薬組成物 - Google Patents

新規化合物、その製法及びそれを含む医薬組成物

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Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、製薬上の活性を有する化合物、その製法及
び医薬品としてのその用途に関する。
〔発明の概要〕
新規な群の化合物が見い出され、それらは中枢神経系
内のムスカリン受容体における作用を経てアセチルコリ
ン機能を増大しそれ故哺乳動物の痴呆の治療及び／又は
予防に用いられる可能性がある。
本発明によれば、式（Ｉ） 〔式中Ｘ及びＹの一つは水素を表しそして他は−CH2−
Ｚ｛式中Ｚは基 （式中Ｑは５−員芳香族環を完結する３−員二価の残基
を表しそして酸素、窒素及び硫黄から選択された１又は
２個のヘテロ原子、又は３個の窒素原子〔任意のアミノ
窒素は任意にＣ１〜２アルキル，シクロプロピル又はプ
ロパルギル基により置換されていてもよい〕を含み、そ
して環炭素原子はいずれも任意に基R1により置換されて
いてもよい）であるか；又は基 （式中A1,A2及びA3は５員芳香族環を完結し、A1は酸素
又は硫黄であり、A2及びA3の一つはCR2であつて他は窒
素又はCR3であるか、又はA2は酸素又は硫黄であり、A1
及びA3の一つはCR2でありそして他はCR3であり；そして
R1,R2及びR3は独立して水素，ハロゲン,CN,OR4,SR4,N
（R4）2,NHCOR4,NHCOOCH3,NHCOOC2H5,NHOR4,NHNH2,NO2,
COR4,COR5,C２〜４アルケニル,C２〜４アルキニル，シ
クロプロピルであるか又は任意にOR4,N（R4）2,SR4,CO2
R4,CON（R4）２又は1,2又は３個のハロゲン原子により
置換されていてもよいＣ１〜２アルキルから選ばれ、た
だしそれぞれのR4は独立して水素又はＣ１〜２アルキル
でありそしてR5はOR4,NH2又はNHR4である）である｝を
表し、ｒは２又は３の整数を表し、ｓは１又は２の整数
を表しそしてｔは０又は１であつてただしＹが水素のと
きｓは１である〕 の化合物またはその製薬的に許容出来る塩（ただし、上
記式（Ｉ）の化合物およびその塩からは２−〔（キヌク
リジニル−３′）−メチル〕イミダゾリン、その塩、２
−〔フリル−２−メチレン）キヌクリジンおよびその塩
が排除されることを条件とする）が提供される。
用語ハロゲンは、臭素，塩素及び弗素を含む。
式（Ｉ）の或る化合物は、鏡像異性体を含む多数の立
体異性体の形で存在できる。本発明は、これらの立体異
性体の形のそれぞれ並にその混合物（ラセミ体を含む）
を包含する。異る立体異性体の形は、通常の方法により
互に分離できるか、又は任意の或る異性体は立体特異性
又は不斉合成により得ることができる。
Ｙが水素以外のとき２個の無対称中心を有する式
（Ｉ）の化合物において、基Ｙ及び（CH2）ｓ橋かけ結
合が、橋頭原子並に基Ｙへ結合した環炭素原子の両方を
含む分子の平面の同一の側にある立体化学構造は、ここ
ではエキソ立体構造と呼ばれる。同様に、基Ｙ及び橋か
け結合（CH2）ｓが分子の上記の平面の相対する側にあ
る化合物の立体構造は、ここではエンド立体構造と呼ば
れる。
式（Ｉ）の化合物は、酸例えば従来の製薬上許容しう
る酸例えば塩酸，臭化水素酸，燐酸，酢酸，フマール
酸，サルチル酸，くえん酸，乳酸，マンデル酸，酒石
酸，しゆう酸及びメタンスルホン酸との酸付加塩を形成
できる。
（r,s,t）の好ましい組合わせは、（2,2,0），（3,1,
0），（2,1,0），（2,1,1）及び（3,1,1）を含み、最も
好ましくは（2,1,0）である。
（r,s,t）の組合わせの例は、（2,1,0），（3,1,
0），（2,1,1）及び（2,2,0）を含む。
Ｘは好ましくは水素である。
可変基２の規定内の５−員芳香族複素環基は、オキサ
ジアゾール例えば1,2,4−オキサジアゾール−５−イル,
1,2,4−オキサジアゾール−３−イル及び1,3,4−オキサ
ジアゾール−２−イル，オキサゾール例えば1,3−オキ
サゾール−２−イル,1,3−オキサゾール−４−イル,1,3
−オイサゾール−５−イル,1,2−オキサゾール−３−イ
ル及び1,2−オキサゾール−５−イル，チアジアゾール
例えば1,2,4−チアジアゾール−５−イル及び1,3,4−チ
アジアゾール−２−イル，チアゾール例えば1,3−チア
ゾール−２−イル,1,3−チアゾール−５−イル及び1,2
−チアゾール−５−イル及びフラン例えばフラン−２−
イル及びフラン−３−イル，トリアゾール例えば1,2,3
−トリアゾール−４−イル及び2H−テトラゾール−５−
イルを含む。
好ましい態様では、可変基R1,R2及びR3は独立して水
素，ハロゲン,N（R4 1）2,C２〜３アルケニル,C２〜３ア
ルキニル，シクロプロピルであるか又は任意に1,2又は
３個の弗素原子により置換されていてもよいＣ１〜２ア
ルキルから選ばれ、ここでR4 1は水素又はメチルであ
る。
R1,R2及びR3の基は、水素，メチル，エチル,NH2及びC
H2F,好ましくは水素，メチル及びNH2,最も好ましくは水
素及びメチルを含む。
R1,R2及びR3の基の範囲が製造上の拘束及び／又は基
Ｚの安定性により制限されることは理解されよう。例え
ば1,3−オキサゾール環は２−アミノ置換基を許容する
が、２−アミノフランは不安定である。逆に、２−ハロ
−フランは安定であるが、２−ハロ−1,3−オキサゾー
ルは非常に不安定な化合物である。Ｚはトリ−又はテト
ラゾール基のとき、アミノ窒素は好ましくはメチル−ア
ザニ環部分の位置に対してγで置換されねばならない。
Ｚの例は、３−アミノ−1,2,4−オキサゾール−５−
イル,3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−５−イル,
1,3−オキサゾール−２−イル,1,3−オキサゾール−５
−イル,2−メチル−2H−テトラゾール−５−イル,2−フ
リル,5−メチル−1,2,4−オイサジアゾール−３−イル
及び1,3−チアゾール−２−イルを含む。
本発明は、又 （ａ）（ｉ） 式（II） 〔式中ＡはCH2Z、又はCH2Zに転換できる基を表しそして
Ｂは−（CH2）jL1（式中L1は脱離基である）を表すか又
はＡ及びL1は一緒になつて−COO−を表し;j,k及びｌの
一つは１でありそして他の二つは独立して２又は３の整
数を表し、そしてR5は水素又はＮ保護基を表す〕 の化合物を環化して式（II a） （式中Ａ′はCH2Z、又はCH2Zに転換できる基を表し、X-
は陰イオンでありそして残りの可変基は前記同様であ
る） の化合物を得るか；又は （ii） 式（II）〔式中Ａは電子求引基を表し、Ｂは水
素を表しそしてR5は−（CH2）jL2（式中L2は脱離基であ
る）を表し;k及びｌの一つは１でありそして他及びｊは
独立して２又は３の整数を表す〕 の化合物を環化して式（II b） （式中Ｋは電子求引基又はＡ′を表しそして残りの可変
基は前記同様である） の化合物を得て； 次に任意に又は必要に応じて、任意のR5N−保護基を除
き、ＫをＡ′転換し、Ａ′をCH2Zへ転換し、Ｚを相互変
換し及び／又は製薬上許容しうる塩を形成し； （ｂ） 式（III） 〔式中R5は水素又はＮ−保護基であり、 そして（ｉ）（−（CH2）ｒ−、または−（CH2）ｒ−に
転換出来る基）、（ii）（−（CH2）ｓ−、または−（C
H2）ｓ−に転換出来る基）及び（iii）（−（CH2）ｔ−
CH（CH2Z）−CH2−、または−（CH2）ｔ−CH（CH2Z）−
CH2−に転換出来る基）の３つのグループの中の一つが
Ｃであり、他がＤでありそして残りがＥであり、さらに
L3は脱離基であるか；あるいは（ｉ）（−（CH2）ｒ−
または−（CH2）ｒ−に転換出来る基）および（ii）
（−（CH2）ｓ−または−（CH2）ｓ−に転換出来る基）
の２つのグループの一つが、Ｃでありそして他がＥであ
り、Ｄが−（CH2）ｔ−CHA′−CH2−（ここでＡ′及びL
3は一緒になつて−COO−を表す）である〕 の化合物を環化し、次に任意に又は必要に応じてそして
任意の適切な順序で、C,D及びＥを−（CH2）ｒ−，−
（CH2）ｓ−及び−（CH2）ｔ−CH（CH2Z）−CH2−へ転
換し、任意のR5保護基を除去し、Ｚを相互に転換し及び
／又は製薬上許容しうる塩を形成し；又は （ｃ） 式（IV） 〔式中、（ｉ）（−CH2）ｒ−または−（CH2）ｒ−に転
換出来る基）および（ii）（−（CH2）ｓ−または−（C
H2）ｓ−に転換出来る基）の２つのグループの一つがＦ
であり、他がＧであり、そしてY3及びY4の一つが−（CH
2）ｕ−Ｋであり他が−（CH2）ｖ（CO）yL4（式中Ｋは
電子求引基であり、L4は脱離基でありそしてu,v及びｙ
は独立して０又は１であつてただしY4が（CH2）ｕ−Ｋ
のときｕは１でありそしてY4が−（CH2）ｖ（CO）yL4の
ときｖ及びｙは１である）である〕 の化合物を環化し、次に任意に又は必要に応じそして任
意の適切な順序で、ｙが１のとき環化化合物を加水分解
し脱カルボキシル化しそしてＣ＝Ｏ基をCH−CH2Zへ転換
し、ｙが０のときＫをCH2Zへ転換し、Ｆ及びＧを適当に
−（CH2）ｒ−及び−（CH2）ｓへ転換し、Ｚは相互に転
換し及び／又は製薬上許容しうる塩を形成し、u,v及び
ｙは式（Ｉ）の所望の化合物が得られるようなものであ
ることよりなる式（Ｉ）の化合物又はその製薬上許容し
うる塩を製造する方法を提供する。
脱保護基、転換及び相互転換の工程は、任意の適当な
順序で行うことができる。
変法（ａ）では、脱離基L1及びL2の例はハロゲン例え
ば、臭素、トシルオキシ及びメチルオキシを含む。
R5はＮ−保護基のときその例は、ベンジル及び置換し
たベンジルを含む。
Ａ及びＡ′の例は、アルコキシカルボニル、ベンジル
オキシカルボニル及びシアノを含む。
環化反応は、基Ａ及びＢに好適な従来の条件下行うこ
とのできる求核置換である。従つてＢが（CH2）jBrであ
りＡがＣ１〜４アルコキシカルボニルであるとき、環化
は高温度で不活性溶媒例えばトルエン又はエーテル中で
行われる。Ｂが（CH2）jOTos又は（CH2）jO−Mesのと
き、それは好ましくは塩基例えばビリジン中の好適な試
薬例えばトシルクロリド又はメシルクロリドによる（CH
2）jOH基の処理により得られ、それにより環化は不活性
溶媒例えばトルエン中で外界温度又は高温度で行うこと
ができる。Ａ及びL1が一緒になつて−COO−を表すと
き、環化は酸例えば臭化水素の存在下低級アルカノール
例えばエタノール中で行うことができる。式（II a）の
得られる化合物において、Ａ′は環化に用いられる低級
アルカノールに相当するアルコキシカルボニル基であろ
う。
R5がＮ−保護基例えばベンジルのとき、これは、好ま
しくは好適な触媒例えばPd/Cにより接触的に従来の水素
化により除去できる。Ａ′又はＫがベンジルオキシカル
ボニルであるとき、脱エステル化及び脱保護基は、従来
の水素化により同時に行うことができる。
Ｋ及びＡが電子求引基のときその例はＣ１〜４アルコ
キシカルボニル及びシアノを含む。
Ａが電子求引基例えばＣ１〜４アルコキシカルボニル
であり、Ｂが水素でありそしてR5が−（CH2）jL2（式中
L2は例えば塩素である）であるとき、環化は、リチウム
ジイソプロピルアミドによる式（II）の化合物の処理に
より行うことができる。
変法（ｂ）では、脱離基L3の例は、ハロゲン例えば塩
素及びヒドロキシルを含む。−（CH2）ｔ−CH（CH2Z）C
H2−に転換できる基の例は、−（CH2）tCOCH2−及び−
（CH2）tCHA′CH2−を含む。基−（CH2）ｔ−CHA′−CH
2では、Ａ′の例はヒドロキシル,C１〜４アルコキシカ
ルボニル，シアノ及びホルミルを含む。変法（ｃ）で
は、L4の例は、L3について示されたもの又はＣ１〜４ア
ルコキシ例えばエトキシを含む。電子求引基Ｋの例は、
Ｃ１〜４アルコキシカルボニル及びシアノを含む。
変法（ｂ）において、L3がヒドロキシルでありＤが−
（CH2）ｔ−CHOH−CH2−であるとき、式（III）の化合
物の環化は、D.O.Spry及びH.S.Aaron,「J.Org.Chem.」1
969,34,3674の方法により熱分解により行われて、Ａ′
がヒドロキシルである化合物を得る。
Ｅが−（CH2）ｔ−CO−CH2−のとき、環化はR5がベン
ジルである塩基性条件（F.I.Carrol,A.M.Ferguson及び
J.B.Lewis,「J.Org.Chem.」31,2957,1966）下で行うこ
とができる。
L3及びＡ′が一緒になつて−COO−を表すとき、環化
は転位反応であり、外界温度で極性溶媒例えばエタノー
ル中臭化水素中で酸性条件下で行われて、Ａ′がカルボ
キシエステル基である化合物を得る。R5N−保護基例え
ばベンジルにより窒素原子を保護するのが好ましく、そ
れは次に好適な触媒例えばPd/Cによる水素化により除去
できる。
変法（ｃ）において、Y3及びY4がともにカルボキシエ
ステル基を含むとき、式（IV）の化合物の環化は、Diec
kmann反応であり、それは溶媒例えばトルエン中で高温
度で塩基例えばカリウムｔ−ブトキシドにより触媒化さ
れる。
得られたβ−ケトエステルを加水分解しそして従来の
条件例えば希塩酸中で還流加熱することにより脱カルボ
キシル化する。
ｙが０のとき、環化は、不活性極性溶媒例えばジメチ
ルホルムアミド中で塩基性条件例えば水素化ナトリウム
及びカリウムｔ−ブトキシド下でヨーロツパ特許第0094
742号明細書に記載されたように行うことができる。
変法（ｂ）及び（ｃ）からのカルボニル基及び基Ａ′
及びＫの転換、並にＺの相互転換は、従来通り行われ、
例えば複素環式化学の標準の教科書例えば「Comprehens
ive Heterocyclic Chemistry」,A.R.Katritzky及びC.W.
Rees,Pergamon,1984を参照する。
基Ａ′及びＫは、先ず基CH2Z′（ここでＺ′はＺ又は
それに転換できる基である）に転換される。変法（ｂ）
及び（ｃ）からのカルボニル基は、基Ｃ＝CH−Ｚ′又は
CH−CH2−Ｚ′（ここでＺ′は前記同様である）に転換
される。
カルボニル基は、トシルメチルイソシアニドと反応し
てＡ′がシアノである化合物を生ずるか、又はジメチル
ホルムアミド中でメトキシメチルトリフエニルホスホニ
ウムクロリド及びカリウムｔ−ブトキシドと反応し次に
エノールエーテルの水性酸加水分解によりＡ′がホルミ
ルである化合物を生ずる。
一方、カルボニル基は、必要な立体化学に応じて、外
界温度で好適な還元剤例えばエタノール中の水素化ほう
素ナトリウムにより、又は不活性雰囲気例えば窒素下高
温度例えば溶媒の沸点でエタノール中のナトリウムによ
りＡ′ヒドロキシル基へ還元できる。
Ａ′ヒドロキシル基は、先ずそれを良好な脱離基例え
ばメシルオキシ又はトシルオキシへ転換し次にそれをシ
アニドイオンにより置換することによりシアノに転換で
きる。
Ａ′ホルミル基は、低温度で不活性溶媒例えばトルエ
ン中で還元剤例えばジイソブチルアルミニウムヒドリド
によるＡ′又はＫアルコキシカルボニル基の従来の環元
により、又はさらに好ましくは酸により加水分解し次に
塩化チオニルによる処理により酸塩化物に転換しそして
好適な溶媒例えばジクロロメタン中ピリジンの存在下Ｏ
−Ｎ−メチル化ジメチルヒドロキシルアミン酸塩酸との
反応によりＯ−Ｎ−ジメチルアミドを得る。前述と同様
な条件下のジイソブチルアルミニウムヒドリドによる還
元は、必要なホルミル基を生ずる。
Ａ′ホルミル基は、低温度で塩基性条件下ｐ−トルエ
ンスルホニルメチルイソシアニドによる処理によりCH2C
Nへ転換できる。
Z2−フリル又は1,3−チアゾール−２−イル基は、複
素基の陰イオンによるＡ′ホルミル基の処理により得る
ことができる。２−フリルの場合、フランのリチウム塩
は、リチウムジイソプロピルアミド又はブチルリチウム
によりフランを処理し、次に得られた第二級アルコール
をルイス酸例えば塩化錫（IV）により処理してカルボニ
ウムイオンを得てそれをヒドリド供与体例えばトリエチ
ルシランにより還元することにより生ずる。1,3−チア
ゾール−２−イル−の場合、２−トリメチルシリル−1,
3−チアゾールを用いそして第二級アルコールが脱水さ
れさらに得られたオレフインを接触的に水素化する。
一つの好ましい態様において、方法は以下の反応より
なる。
（ｄ） 式（Ｖ） （式中r,s及びｔは式（Ｉ）で規定した通りであり;X′
及びＹ′の一つは水素を表し他はハロカルボニル基を表
す） の化合物とジアゾメタンとを反応させ、次に水，アルコ
ール又はアミンの存在下得られたジアゾケトンを接触転
位する。又は （ｅ） 式（VI） （式中Ｊは−（CH2）ｔ−CO−CH2−を表しそしてr,s及
びｔは式（Ｉ）について規定した通りである） の化合物と式（VII）又は（VIII） （式中Ra,Rb及びRcは独立してＣ１〜６アルキル，アリ
ール又はアルアルキルでありZ1はカルボン酸又はそのエ
ステル又はアミド誘導基である） のホスホラスイソドとを反応させ、次にZ1の任意の相互
転換、得られたα，β−不飽和酸又はそのエステル又は
アミド誘導体の還元を行う。変法（ｄ）の生成物は式
（IX） 〔式中r,s及びｔは式（Ｉ）において規定した通りであ
り、Ｘ″及びＹ″の一つは水素を表し他は−CH2−Z
1（ここでZ1は式（VII）及び（VIII）において規定した
通りである）を表す〕 の化合物であり、変法（ｅ）の生成物は式（IX）〔式中
r,s及びｔは式（Ｉ）について規定した通りであり、
Ｘ″は水素でありＹ″は−CH2−Z1（ここでZ1は式（VI
I）及び（VIII）について規定した通りである）を表
す〕の化合物であり、次にZ1をＺへ転換し任意にＺを相
互転換し、及び／又は製薬上許容しうる塩を形成する。
式（Ｖ）の化合物のハロカルボニル基は、従来の脱エ
ステル化次に好適な試薬例えば塩化チオニルによるハロ
ゲン化によるＡ′アルコキシカルボニル基の転換によ
り、又はカルボン酸への従来の酸化水分解次に前述のハ
ロンゲン化によるＡ′シアノ基の転換により得ることが
できる。
１個の追加の炭素原子を有するカルボン酸又はその誘
導体へのハロゲ化アシルの転換に等しい式（IX）の化合
物への式（Ｖ）の化合物の転換は、Arndt−Eistert合成
として知られており、そしてその合成について普通に用
いられている条件下で行うことができる。合成は、ジア
ゾケトン中間体を経て進み、それは触媒例えば酸化銀の
存在下転位してケテンとなり、それが水と反応してカル
ボン酸を形成するか、又はアルコール例えばエチルアル
コールと反応してエステル誘導体を形成するか又はアミ
ン例えばアンモニアと反応してアミド誘導体を形成す
る。
式（VI）の化合物と式（VII）又は（VIII）のホスホ
ラスイリドとの反応（オレフインへのケトンの転換に等
しい）はWittig反応として知られており、このような反
応について一般に用いられている条件下で行われる。好
ましくは、式（VI）の化合物は式（VIII）（式中Ra及び
RbはそれぞれＣ１〜６アルキル例えばエチルでありそし
てZ1はエステル官能基例えばエトキシカルボニルであ
る）の化合物と反応させられる。得られたオレフイン
は、標準の条件例えば貴金属触媒例えばパラジウムの存
在下アルコール性溶媒例えばエタノール中の接触水素化
により、又はマグネシウム及びメタノールによる処理に
より、必要な立体化学に応じて還元できる。
式（IX）の化合物のZ1がアミド誘導基であることが要
求されるとき、Z1がアミド誘導基である式（VII）又は
（VIII）の化合物を用いるか、又はα，β−不飽和中間
体の還元前にアンモニアによる処理によりZ1エステルZ1
アミドへ転換することが好都合である。
α，β−不飽和酸又はそのエステル又はアミド誘導体
を還元することが好ましいが、ＺへのZ1の転換は二重結
合の還元前に生ずることが分る。
式（Ｉ）で規定したようにＺ′１の複素環式基Ｚへの
転換は、例えば複素環式化学に関する標準の教科書例え
ば「Comprehensive Heterocyclic Chemistry」,A.R.Kat
ritzky及びC.W.Rees,Pergamon,1984に記載されたような
方法を用いて行うことができる。
Ｚ′基は先ず必要に応じて選択された転換反応につい
て好適な出発基Ｚ′に転換されて必要な基Ｚを生ずる。
Ｚ′アルコキシカルボニル基は、Ｚ′シアノ基の従来
の酸加水分解次にエステル化により得ることができる。
Ｚ′カルボキシ基は、Ｚ′アルコキシカルボニル基の
従来の脱エステル化により得ることができる。
Ｚ′クロロカルボニル基は、高温度で塩化チオニルに
よるＺ′カルボキシ基の処理により得ることができる。
Ｚ′アミノカルボニル基は、アンモニアによるＺ′ク
ロロカルボニル基の処理により得ることができる。
Ｚ′シアノ基は、脱水剤例えばトルエン中の五酸化燐
又はピリジン又は無水トリフルオロ酢酸によるＺ′アミ
ノカルボニル基の処理により得ることができる。
Ｚ′CH3CO−基は、メチルリチウムによるLiOOC基の処
理により得ることができ、LiOOC基は水中の水酸化リチ
ウムによるＺ′アルコキシカルボニル基の加水分解によ
り得られる。一方、Ｚ′CH3CO−基は、N,O−ジメチルヒ
ドロキシルアミンとＺ′クロロカルボニル基との反応そ
してメチルリチウムによる処理により得ることができ
る。
Ｚ′ブロモメチルカルボニル基は、好適な溶媒例えば
エタノール中の臭素により（アザニ環の窒素は塩酸塩又
は臭化水素酸塩として保護されている）、又は低温度で
リチウムジイソプロピルアミド及びトリメチルシリルク
ロリドにより次に低温度でテトラヒドロフラン中のＮ−
ブロモサクシンイミドによりＺ′COCH3基を処理するこ
とにより得ることができる。一方、Ｚ′−COCl基は、低
温度でジアゾメタン次に外界温度で酢酸中の臭化水素に
よる処理により−COCH2Br基へ転換できる。
Ｚ′CH2N≡Ｃ基は、ホスゲン及びトリエチルアミンに
よる処理によつてホルムアミドメチル基から得る。ホル
ムアミドメチル基は次にぎ酸のエステル例えばぎ酸エチ
ルとの反応によりアミノメチル基から得ることができ
る。アミノメチル基は、リチウムアルミニウムヒドリド
によるアミノカルボニル基の還元により得ることができ
る。
Ｚ′ホルミル基は、Ａ′アルコキシカルボニル基の対
応する転換について前述のようにＺ′アルコキシカルボ
ニル基から得ることができる。
Ｚが1,2,3−トリアゾール−４−イル基を表すとき、
Ｚ′ホルミル基は、外界温度で不活性溶媒例えばジクロ
ロメタン中でトリフエニルホスフイン、四臭化炭素及び
亜鉛により処理されて2,2−ジブロモエテニル基を生
じ、それをヘキサン中のｎ−ブチルリチウムにより除去
してエチニル基を得る。高温度で不活性溶媒例えばテト
ラヒドロフラン中のアジドトリメチルシランによる後者
の処理は、必要に応じてアルキル化される置換されてい
ない1,2,3−トリアゾール−４−イル基を生ずる。２−
メチル基が、外界温度でエーテル中のジアゾメタンによ
る処理によつて導入できる。
Ｚが2H−テトラゾール−５−イル基を表すとき、Ｚ′
シアノ基は、高温度で不活性溶媒例えばテトラヒドロフ
ラン中のアジドトリメチルシランにより処理して２−ト
リメチルシリル−2H−テトラゾール−５−イル基を生ず
る。メタノールによる後者の処理は、次に前述のように
アルキル化できるアミノ窒素の脱保護基を行う。
Ｚが３−置換−1,2,4−オキサジアゾール−５−イル
を表すとき、Ｚ′クロロカルボニル又はＺ′カルボキシ
エステル基は、不活性極性溶媒例えばクロロホルム中で
高温度で適当なアミドオキシムと反応し、そして得られ
た置換生成物は好適な溶媒例えばトルエン又はキシレン
中で高温度で環化できる。
例えばＺが３−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−
５−イルを表すとき、Ｚ′クロロカルボニル基は不活性
極性溶媒例えばクロロホルム中で高温度でアセトアミド
オキシムと反応し、そして得られた置換生成物を好適な
溶媒例えばトルエン又はキシレン中で高温度で環化す
る。一方、高温度でN,N−ジメチルアセトアミドのアセ
タール例えばジメチル又ジエチルアセタールとＺ′アミ
ノカルボニル基との反応が、アシルアミジン基−CON＝
Ｃ（CH3）Ｎ（CH3）２を生じ、それは次に酸例えば酢酸
（それは又は溶媒として働く）の存在下ヒドロキシルア
ミンと環化できる。反応は、外界温度で行われ、Ｎ−ヒ
ドロキシルアシルアミジン中間体が単離し次に高温度で
環化し、又は一方高温度で単一の段階で行われる。Ｚが
３−アミノ−1,2,4−オキサジアゾール−５−イルを表
すとき、Ｚ′クロロカルボニル又はＺ′カルボキシエス
テル基は、塩基性条件下ヒドロキシグアニジン誘導体と
反応できる。
Ｚが３−（Ｈ又はメチル）−1,2,4−チアジアゾール
−５−イルを表すとき、Ｚ′アミノカルボニル基は、五
硫化燐又はLawessonの試薬を用いてアミノチオカルボニ
ル基へ転換できる（S.Scheibye,B.S.Pederson及びJ.O.L
awesson,「Bull.Soc.Chim.Belg.」1978,87（３）,22
9）。アミノチオカルボニルは、チオアシルアミジン基
へ転換しそして1,2,4−オキサジアゾール基に関して前
述のように環化される。
Ｚが５−（Ｃ１〜２アルキル）−1,2,4−オキサジア
ゾール−３−イルを表すとき、Ｚ′シアノ基は極性溶媒
例えばメタノール中でヒドロキシルアミンと反応して対
応するアミドオキシムを生ずる。アミドオキシムは、Ｃ
２〜３アルカン酸の好適な誘導体例えば無水物又はトリ
アルキルオルトアセテート例えばトリエチルオルトアセ
テートを用いて環化し、酸誘導体は高温度で溶媒として
働く。
Ｚが５−（Ｈ又はＣ１〜２アルキル）−1,3,4−オキ
サジアゾール−２−イルを表すとき、Ｚ′カルボキシ又
はカルボキシエステル基は、従来の方法により酸ヒドラ
ジドに転換できる。例えば、酸は、従来のエステル化条
件下で適当なＣ１〜６アルカノール例えばメタノールに
よりＣ１〜６アルキルエステル例えばメチルに転換で
き、そして得られたエステルは高温度でヒドラジンと反
応して酸ヒドラシドを生ずる。酸ヒドラジドは、次に高
温度で適当なＣ１〜３アルカン酸RCO2Hの好適な誘導体
例えばトリアルキルオルト−エステル例えばトリエチル
オルト−エステル（酸誘導体は溶媒として働く）との縮
合により環化できる。
Ｚが５−（Ｈ又はＣ１〜２アルキル）−1,3,4−チア
ジアゾール−２−イルを表すとき、Ｚ′酸ヒドラジドは
好適なアシル化剤例えばメチルホルメート又はアセチル
又はプロピオニルハライドと反応してジアセチルヒドラ
ジド基−CONHNHCORを生じ、それは五硫化燐を用いて環
化される。環化は好ましくは、塩酸塩として保護されて
いるアザニ環の窒素により溶媒の不存在下行われる。
Ｚが1,3−オキサゾール−２−イルを表すとき、転換
は、強酸例えばポリ燐酸（これは又溶媒として働く）の
存在下高温度でＺ′アミノカルボニル基とビニレンカー
ボネートとの反応により行うことができる。
Ｚが５−（Ｈ又はＣ１〜２アルキル）−1,3−オキサ
ゾール−２−イルを表すとき、Ｚ′カルボキシ基は先ず
カルボン酸塩化物に転換され、次に式NH2CH2CR（OR′）
２の化合物と反応させられるか、又はＺ′カルボキシ基
が直接式NH2CH2CR（OR′）２の化合物と縮合剤例えばジ
シクロヘキシルカルボジイミド又はクロロホルメートエ
ステル例えばエチルクロロホルメートの存在下反応させ
て、基CONHCH2C（OR′）2Rを生じ；それは好適な脱水剤
例えばポリ燐酸，オキシ塩化燐，五塩化燐，硫酸又はス
ルフリルクロリド好ましくはポリ燐酸を用いて環化でき
る。
Z5−（Ｈ又はＣ１〜２アルキル）−1,3−チアゾール
−２−イル基は、五硫化燐を用いてＺ′−CONHCH2C（O
R′）2R基の環化により得ることができる。反応は好ま
しくは塩酸塩として保護されたアザニ環の窒素により溶
媒の不存在下行われる。
４−メチル置換1,3−オキサゾール−２−イル基は、
高温度で触媒例えばHgSO4を用いて脱水剤例えばポリ燐
酸の存在下プロパギルアルコール又はその酢酸エステル
によるＺ′アミノカルボニル基の環化により得られる。
任意に４−置換1,3−オキサゾール−２−イル基への
別の経路は、次のものを含む。
（ｉ） 高温度における適当な化合物BnCH2CORによる
Ｚ′アミノカルボニル基の縮合；又は （ii） 塩化アンモニウムにより環化できる基−COOCH2
CORを生ずる、適当な化合物BrCH2CORとＺ′カルボキシ
基との塩基性条件下の反応。
Ｒが水素のときアルデヒドは好ましくはアセタールと
して保護される。
前記の反応（ｉ）中、アザニ環部分の窒素原子は保護
を必要とする。
Ｚが４−（Ｈ又はＣ１〜２アルキル）−1,3−チアゾ
ール−２−イルのとき、Ｚ′アミノチオカルボニル基
は、対応する1,3−オキサゾールについて示したように
適当なα−ハルアシル化合物例えばBrCH2COCH3と反応で
きる。
任意に３−置換した1,3−オキサゾール−４−イル基
は、ブロモメチルカルボニル基と適当なＣ１〜３アルカ
ン酸アミドとの反応により提供される。好ましくは、ア
セトアミドとの反応は高温度で行われそしてホルムアミ
ドとの反応は硫酸中で行われる。
置換していない1,3−オキサゾール−４−イル基は、
別に強塩基例えばｎ−ブチルリチウム又はカリウムｔ−
ブトキシドによる脱プロトン化後ぎ酸エステル例えばぎ
酸メチルによるＺ′−CH2N≡Ｃ基の処理により得ること
ができる。
Ｚが３−（Ｈ又はＣ１〜２アルキル）−1,2−オキサ
ゾール−５−イルを表すとき、Ｚ′CH3CO基の反応は、
塩基性条件例えば水素化ナトリウム及び触媒量のエタノ
ールで好適な溶媒例えばトルエン中低温度でぎ酸エチ
ル、酢酸エチル又はプロピオン酸エチルにより行われ還
流後、得られたジカルボニル化合物のナトリウム塩を得
る。アザニ環のアミノ化を最低にするための好ましくは
酸例えば硫酸、ｐ−トルエンスルホン酸又は硫酸水素カ
リウムの存在下、乾燥溶媒例えばメタノール、エタノー
ル又はジグリム中のアミノ化剤例えばヒドロキシルアミ
ン−Ｏ−スルホン酸による外界温度における環化は、式
（Ｉ）の化合物を生ずる。
一方、ジカルボニル化合物ナトリウム塩は、外界温度
で氷酢酸の存在下エタノール中のジメチルアミンにより
酸化工程前に処理されて、前述のように酸化できるビニ
ル性アミドを生ずる。
Ｚが任意に５−置換された1,2−オキサゾール−３−
イル基を表すとき、Ｚ′−Ｃ≡N+−O-ニトリルオキシド
基は、構造Ｒ−Ｃ（Ｗ）＝CH2（式中Ｗはハロゲン例え
ば塩素、OCOCH3又はOSi（CH3）３である）のオレフイン
と反応できる。反応性の高いニトリルオキシドは、好都
合には溶媒例えばN,N−ジメチルホルムアミド中で塩基
例えばトリエチルアミンとの処理により適当なＺ′ハロ
オキシム−Ｃ（Br）＝NOHからその場で生成できる。ハ
ロオキシムは、外界温度でN,N−ジメチルホルムアミド
中でＮ−ブロモサクシンイミドによるＺ′−CH＝NOHオ
キシム基の処理により製造され、アザニ環は塩酸塩の形
である。Ｚ″−CH＝NOHオキシム基は、溶媒例えばメタ
ノール中のヒドロキシルアミン塩酸塩との反応により
Ｚ′−CHO基から製造できる。
Ｚが２−（Ｈ又はメチル）−1,3−オキサゾール−５
−イル基を表すとき、Ｚ′−COCH2Br基は、アセトン又
はN,N−ジメチルホルムアミド中のNaN3により処理し次
にエタノール性HCl中のPd/C触媒による水素化により、
又はヘキサメチレンテトラミンにより処理し次にメタノ
ール性HCl中の加水分解により−COCH2NH2へ転換でき
る。
−COCH2NH2基は次にぎ酸の適当な誘導体例えば酢酸・
ぎ酸無水物又は酢酸例えば無水物又は塩化物によりアシ
ル化されて、アシルアミノケトンを生じ、それは高温度
で好適な脱水剤例えばポリ燐酸，硫酸又は五塩化燐を用
いて環化できる。
一方、Ｚ′−CHO基は、環流下メタノール中のｐ−ト
ルエンスルホニルメチルイソシアニド及び無水炭酸カリ
ウムにより処理し次にポリ燐酸とともに４−メトキシオ
キサゾリン生成物を加熱してZ1,3−オキサゾール−５−
イル基を生ずる。
Ｚが２−フリルを表すとき、Ｚ″CHO基は、プロパナ
ルの反応性誘導体例えば３−トシル誘導体により処理さ
れ、カルボニル基は好ましくは外界温度でジメチルホル
ムアミド中のナトリウム４−メチルフエニルスルフイナ
ートと２−（２−ブロモエチル）−1,3−ジオキソラン
との反応により製造される環状アセタール（Ｘ）として
保護される。最初低温度で次に外界温度に上げる塩基例
えばｎ −ブチルリチウムの存在下不活性溶媒例えばテトラヒド
ロフラン中のＺ′−CHO基と式（Ｘ）の化合物との反応
は、式（XI） （式中Azはアザニ環部分を表す） の化合物を生じ、それは酸例えば氷酢酸（それは又溶媒
として働く）の存在下高温度で環化できる。
アルキル置換２−フリル基は、対応するケトン又はア
ルデヒドから製造された式（Ｘ）の化合物の適当に置換
された類似物を用いて同様に得ることができる。
Ｚが２−又は３−フリル基を表す式（Ｉ）の化合物に
対する別法において、Ａ′ホルミル基は、低温度で不活
性溶媒例えばジエチルエーテル中で２−又は３−ブロモ
フランとｎ−ブチルリチウムとを反応させ、次にルイス
酸例えば塩化第二錫又は三弗化ほう素エーテレートの存
在下アセトニトリル中でトリエチルを用いて得られた第
二級アルコールを還元することにより製造された、２−
又は３−位をリチウム化したフラン誘導体により処理で
きる。
Z1,3−チアゾール−５−イル基は、高温度で五硫化燐
を用いて対応するアシルアミノケトンを脱水し環化する
ことにより得ることができる。
任意に３−置換された1,2−チアゾール−５−イル基
は、好適な溶媒例えばエタノール又はエタノール中で還
元剤例えばラネーニツケル及び水素による処理により行
われる開環を行つてビニル性アミドを生じ、それを高温
度で溶媒例えばトルエン中で好適な酸化剤例えば硫黄又
はクロロアニルの存在下五硫化燐を用いて環化する。
Ｑが酸素の代りに硫黄原子を含む式（Ｉ）の化合物が
同様に製造できる。硫黄含有基Ｚ′が、五硫化燐又はLa
wessonの試薬の何れかによるカルボニル含有基Ｚ′の処
理により得られる（S.Schejbye,B.S.Pederson及びS.O.L
awesson,Bull.Soc.Chim.Belg.,1978,87（３）,229）。
得られた硫黄含有基Ｚ′は次にカルボニル含有基の転換
と同様に必要な硫黄含有量Ｚに転換できる。チオール化
剤が五硫化燐のとき、これは又環化を行うことができ
る。
基Ｚ内の炭素置換基R1,R2及びR3の相互転換は、従来
通りに行うことができる。従つてアミノ基は、ジアゾニ
ウム中間体を経て塩素又は−NHNH2へ転換できる。同様
に塩素置換基は、求核化合物例えばメトキシドとの反応
により転換でき；そしてアルコキシカルボニル基はカル
ボキシを経てアミノ置換基へ転換できる。
適用可能ならば、エンド異性体は対応するエキソ異性
体のエピマー化により得られ、エピマー化反応は、方法
の任意の好都合な段階で標準の方法により行われる。
前述において、ＲはH,メチル又はエチルを適当ならば
表し、Ｒ′はＣ１〜６アルキル例えばメチル又はエチル
を表すか、又は２個のＲ′基は一緒になつてＣ２〜６ポ
リメチレン例えばエチレンを表す。
式（II）の化合物は従来通りに製造できる。
ＡがＣ１〜４アルコキシカルボニルであり、Ｂが（CH
2）jL1でありそしてR5が水素又はＮ−保護基であると
き、式（II）の化合物は式（XII） （式中R6はＣ１〜４アルキルであり残りの可変基は前記
同様である） の化合物をリチウムジイソプロピルアミド（ジイソプロ
ピルアミン及びｎ−ブチルリチウムからその場で製造）
により処理し、次に低温度から高温度で不活性溶媒例え
ばエーテル中で化合物L5（CH2）jL1（式中L5は脱離基で
ある）と反応させることにより製造できる。L1及びL5は
ともに好適には臭素である。
Ａ及びL1が一緒になつて−COO−を表しｊが２のと
き、式（II）の化合物は、低温度から高温度で不活性溶
媒例えばエーテル中でエチレンオキシドと式（XII）の
化合物（前述のようにリチウムジイソプロピルアミドに
より処理された）とを反応させることにより製造でき
る。
一方、Ａ及びL1が一緒になつて−COOを表し、ｊが２
であり、ｋが２でありそしてｌが１である式（II）の化
合物は、1,3−二極性環付加反応により製造でき、それ
は式（XIII） の化合物と式（X IV） （式中R7はＮ−保護基である） の化合物とを触媒量のトリフルオロ酢酸の存在下反応さ
せることを含む。
Ａが電子求引基例えばＣ１〜４アルコキシカルボニル
であり、Ｂが水素でありR5が（CH2）jL2であるとき、式
（II）の化合物は、塩基例えば炭酸カリウムの存在下溶
媒例えばアセトン中で化合物L5（CH2）jL2（式中L5は前
記同様である）とR5が水素である式（X II）の化合物と
を反応させることにより製造できる。脱離基L5は、好ま
しくは臭素でありL2は好ましくは塩素である。
式（X II）の化合物は周知の化合物であるか又は周知
の化合物を製造する方法に類似の方法により製造でき
る。ｋが２であり、ｌが１でありそしてR5がベンジルで
ある式（X II）の化合物は、高温度でベンジルアミンに
より適当なアルカノール中のジ−Ｃ１〜４アルキルイタ
コナートを環化し、次に外界温度から高温度でテトラヒ
ドロフラン中でBH3によりピロリジン環の２位で得られ
たオキソ基を還元することにより製造できる。
式（III）及び（IV）の中間体は、周知の化合物（例
えばヨーロツパ特許公開第0094742又は0261763号明細書
に記述された）であるか又は同様に製造できる。
Ａ′及びL3が一緒になつて−COO−を表す式（III）の
中間体は、例えばKuthanら、「Coll.Czcchoslov.Chem.C
onm.」1977,42,283に記載されているか、又はそれから
５％Pt/Cによるピリジン環の従来の水素化及び乾燥アセ
トン中の臭化ベンジル及び炭酸カリウムによる処理によ
る窒素原子のベンジル化により製造できる。
L3が脱離基である式（III）の中間体は、例えばSpry
et al.,J.Org.Chem.,1969,34,3674及びHasse et al.,
chem.Ber.,1960,93,1686. に記載されている。
式（IV）の中間体は、例えばMartell et al.,J.Phar
m.Sci.,1963,52（４）,331,Sternbach at al.,J.A.C.
S.,1952,74,2215,Thill et al.,J.Org.Chem.,1968,33,4
376及びヨーロツパ特許第0094742号明細書に記載されて
いる。
式（X III）及び（X IV）の化合物は、従来通りに製
造できる。従つて式（X III）の化合物は、塩基例えば
水素化ナトリウムの存在下γ−ブチロラクトンとぎ酸エ
チルとを反応させ、得られたホルミル誘導体（エノール
塩として）とホルムアルデヒドとを反応させることによ
り得ることができる。式（X IV）の化合物は、第一級ア
ミンR7NH2、次にクロロメチルトリメチルシラン及びホ
ルムアルデヒド、次にメタノール及び無水炭酸カリウム
との反応により得ることができる。
式（Ｉ）の化合物の製薬上許容しうる塩は、式（Ｉ）
の式で前述したような適当な酸との反応により従来通り
形成できる。
本発明の化合物は、中枢神経系内のムスカリン受容体
における作用を経てアセチルコリン機能を増大し、それ
故痴呆の治療及び／又は予防に用いられる可能性があ
る。
本発明は又式（Ｉ）の化合物又はその試薬上許容しう
る塩及び製薬上許容しうる担体よりなる、痴呆症の治療
または予防のための製薬組成物を提供する。
本組成物は、錠剤，カプセル，粉末，顆粒，トロー
チ，座薬，再溶解可能な粉末又は液剤例えば経口又は滅
菌非経口溶液又は懸濁液の形である。
投与の一定性を得るために、本発明の組成物は単位投
与物の形にあるのが好ましい。
経口投与用の単位投与の形は、錠剤及びカプセルであ
り、そして従来の添加物例えば結合剤例えばシロツプ，
アラビアゴム，ゼラチン，ソルビトール，トラガントゴ
ム又はポリビニルピロリドン；充填剤例えばラクトー
ス，砂糖，とうもろこし澱粉，燐酸カルシウム，ソルビ
トール又はグリシン；打錠用滑沢剤例えばステアリン酸
マグネシウム；崩壊剤例えば澱粉，ポリビニルピロリド
ン，ナトリウム澱粉グリコラート又は微結晶セルロー
ス；又は製薬上許容しうる湿潤剤例えばナトリウムラウ
リルサルフエートを含むことができる。
固体の経口組成物は、混合，充填，打錠などの従来の
方法により製造できる。混合操作を繰返して、多量の充
填剤を用いるこれらの組成物中に活性剤を分布させる。
このような操作は、もち論当業者に周知である。錠剤は
通常の製薬上の実地に周知の方法特に腸溶性コーテイン
グに従つてコーテイングできる。
経口液剤は、例えばエマルシヨン，シロツプ又はエリ
キシルの形であるか、又は使用前に水又は他の好適な媒
体により再溶解する乾燥生成物として提供できる。この
ような液剤は、従来の添加物例えば懸濁防止剤例えばソ
ルビトール，シロツプ，メチルセルロース，ゼラチン，
ヒドロキシエチルセルロース，カルボキシメチルセルロ
ース，ステアリン酸アルミニウムゲル，水素化食用脂
肪；乳化剤例えばレシチル，ソルビタンモノオレエート
又はアラビヤゴム；非水性媒体（食用油を含む）例えば
アーモンド油，分留コオナツツ油，油状エステル例えば
グリセリンのエステル，プロピレングコール及びエチル
アルコール；保存料例えばメチル又はプロピルｐ−ヒド
ロキシベンゾエート又はソルビン酸；そして所望ならば
従来の香味料又は着色剤を含むことができる。
非経口投与では、流体の単位投与の形が、化合物及び
滅菌媒体を作用して製造され、用いる濃度に応じて媒体
中に懸濁され又は溶解される。溶液の製造に当り、化合
物は注射用の水に溶解しそして好適なバイアル又はアン
プルに充填する前に滅菌過しそしてシールされる。有
利には、助剤例えば局所麻酔剤，保存料及びバツフアー
剤が媒体に溶解できる。安定性を増大するために、組成
物は、バイアルに充填後凍結されそして水は真空下除去
される。非経口懸濁液は実質的に同じやり方で製造され
るが、ただし化合物は溶解される代りに媒体に懸濁され
そして滅菌は過では達成できない。化合物は、滅菌媒
体に懸濁する前にエチレンオキシドに曝すことにより滅
菌できる。有利には、界面活性剤又は湿潤剤が組成物に
含まれて化合物の均一な分布を助ける。
本組成物は、投与の方法に応じて0.1〜99重量％好ま
しくは10〜60重量％の活性物質を含むことができる。
本発明は、又ヒトを含む哺乳動物の痴呆の治療及び／
又は予防の方法を提供し、それは患者に有効量の式
（Ｉ）の化合物又はその製薬上許容しうる塩を投与する
ことよりなる。
このような障害の治療に用いられる化合物の投与量
は、障害の程度、患者の体重及び化合物の相対的有効性
により通常のやり方で変化する。しかし一般的な目安と
して好適な単位投与、0.05〜100mg例えば0.2〜50mgであ
り；そしてこのような単位投与は１日１回より多く例え
ば１日２又は３回であつて、１日当り全投与量は約0.01
〜5mg/Kgの範囲内にあり、そしてこのような治療は多数
の週又は月に及ぶ。
上述の示された投与範囲内で毒性学上の作用は本発明
の化合物について示されない。
本発明は、さらに痴呆の治療及び／又は予防に用いら
れる式（Ｉ）の化合物又はその製薬上許容しうる塩を提
供する。
他の態様において、本発明は、痴呆の治療及び／又は
予防用の薬剤の製造のために式（Ｉ）の化合物又はその
製薬上許容しうる塩を使用する方法を提供する。
〔実施例〕
下記の実施例は本発明を説明し、そして下記の参考例
はその中間体の製造を説明する。
参考例１ （±）エキソ３−エトキシカルボニル−１−アザビシク
ロ〔2.2.1〕ヘプタン（D1） （±）エキソ エチル１−ベンジル−１−アゾニアビ
シクロ〔2.2.1〕ヘプト−３−イルカルボキシレートブ
ロミド（ヨーロツパ特許公開第0257741号明細書参考例
９）（54g,0.16モル）をエタノール（400ml）に溶解
し、そして大気圧及び25℃で10％Pd/C（8.5g）により水
素化した。２時間後溶液を過しそして真空下で濃縮し
てガムを得た。これをクロロホルムと飽和炭酸カリウム
水溶液との間に分配しそして有機相を分離し、乾燥（Na
2SO4）しそして真空濃縮してガムを得た。このガムを蒸
留して無色の油として表題化合物（D1）を得た。（23g,
85％）b.p.150℃（0.5mmHg）。1 H Nmr（CDCl3）δ： 1.10−1.20（1H,m）,1.25（3H,t,J＝7Hz）,1.54−1.6
7（1H,m）,2.15−2.25（1H,m）,2.28−2.35（1H,m）,2.
38−2.50（1H,m）,2.60−2.67（1H,m）,2.70−2.90（3
H,m）,2.93−3.03（1H,m）,4.13（2H,q,J＝7Hz）． 参考例２ （±）エキソ ３メトキシカルボニルメチル１−アザビ
シクロ〔2.2.1〕ヘプタン（D2） （±）エキソ ３−エトキシカルボニル−１−アザビ
シクロ〔2.2.1〕ヘプタン（D1）（2g,12mモル）を1.5時
間5N塩酸（100ml）中で加熱還流した。反応混合物を次
に真空濃縮してガムが得られ、それを塩化チオニル（50
ml）に溶解しそして0.5時間加熱還流した。反応混合物
を次にガムに濃縮し、乾燥トルエン（20ml）を加えそし
て混合物を再蒸発して痕跡量の塩化チオニルを除いた。
蒸発後の残渣を乾燥ジクロロメタン（50ml）に溶解し、
15分かけて撹拌を続けつつ０℃で乾燥エーテル中のジア
ゾメタンの溶液（150ml中100mモル）に窒素下に加えた
（ジアゾメタンのエーテル溶液は、０℃で１時間砕いた
水酸化カリウムペレットとともに撹拌することにより予
め乾燥した）。添加が完了したとき溶媒を約10℃で真空
下除き、残渣をクロロホルムと飽和炭酸カリウム水溶液
との間に分配した。有機相を分離しそして真空濃縮して
ガムを得た。ガムをメタノール（20ml）に溶解し、新し
く作つた酸化銀により処理した。〔水（10ml）中の硝酸
銀（1g）をやや過剰の水酸化カリウムに加えた。沈殿を
過により集めそしてメタノール及びエーテルにより次
々に洗つた。〕酸化銀のメタノールスラリーを0.5時間
加熱還流した。反応混合物を次にセライトを通して過
しそして真空濃縮してガムとした。残渣を次にクロロホ
ルム中10〜20％メタノールの勾配でシリカのクロマトグ
ラフイにかけた。クロロホルム中の20％メタノールによ
る溶離により無色の油が得られ、それをクーゲルロール
により蒸留して表題化合物を得た。（110mg）b.p.150℃
（0.1mmHg）1 H Nmr（CDCl3）δ： 1.15（1H,m,5H）;1.6（1H,m,5H）;1.8（1H,m,3H）;2.
1及び2.25（2H,m,8H）;2.25（1H,m,4H）;2.3及び2.8（2
H,m,2H）;2.45及び2.8（2H,m,6H）;3.62（1H,s,OMe）；13 C NMR（CDCl3）δ： 30CH2;39CH3;39CH2;41CH;51CH;53CH2;57CH2,62CH2,17
3℃． 参考例２（別法） （±）エキソ ３−メトキシカルボニルメチル−１−ア
ザビシクロ〔2.2.1〕ヘプタン（D2） メタノール（50ml,Arグレード）中の（±）Ｅ（３−
エトキシカルボニルメチレン）−１−アザビシクロ−
〔2.2.1〕ヘプタンオキザレート塩（D5）（2g,0.007モ
ル）を窒素の雰囲気下マグネシウム金属屑（4g）に加え
た。沃素の結晶を加えそして混合物を反応が始まるまで
40℃に加温した。開始後非常に発熱性の反応物を氷水の
浴に入れ、すべてのマグネシウムが消費するまでそれ自
体の反応熱により還流下放置した。反応を酢酸により停
止しそして真空下濃縮して固体の残渣を得た。残渣を飽
和炭酸カリウム水溶液により塩基性とし、そしてクロロ
ホルムにより分配した。混合物をセライトを通して過
しそして有機層を分離し、乾燥（Na2SO4）しそして真空
濃縮して、化学量論的収率で表題化合物のエンド：エキ
ソ異性体の粗4:1混合物を含む淡褐色の油を得た。粗生
成物を、酢酸エチル中４〜10％メタノールの勾配におけ
るアルミナのクロマトグラフイにかけた。酢酸エチル中
６％メタノールによる溶離により無色の油として表題化
合物（D2）を得た。
（150mg,0.89mモル,12％）．13 C NMR CDCl3δ： 30.5,38.9（２個の炭素原子が重なる）41.6,51.3,53.
5,57.2,61.9,173. 酢酸エチル中10％メタノールによる溶離によつて無色
の油としてエンド異性体（830mg,0.0049モル）を得た。
参考例３ （±） ３−エトキシカルボニルメチル１−アザビシク
ロ〔2.2.2〕オクタン（D3） E,Z−３−カルボエトキシメチレン−１−アザビシク
ロ〔2.2.2〕オクタン 〔L.N.Yakhontov,L.I.Mastafanova M.V.Rubstov,Zh.Obs
hch.Khim.,1963,33，（10）,3211−14;（C.A.1964,60,4
109e）〕 （6.0g,0.031モル）を、24時間振盪しつつ45℃及び約1
0.5Kg/cm2（150psi）で10％Pd/C触媒によりエタノール
（250ml）中で水素化した。触媒をセライトを用いて窒
素下で去し、有機液を減圧蒸発乾固した。得られた
淡黄色の油をクーゲルロール蒸留（120℃,0.1mmHg）に
より精製し透明な油として表題化合物を得た。
（6.01g,98％）．1 H NMR（270MHz,CDCl3）δ： 1.26（3H,t,Et−CH3）;1.47（1H,m）;1.69（4H,bm）;
2.17（1H,m）;2.41（3H,m）;2.86（4B,bm）;3.20（1H,d
d,3−Ｈ）;4.14（2H,q,Et−CH2）． IR（NaClプレート）1715cm-1 MS C11H19NO2,M+計算値197.1415,実測値197.1411. 参考例４ （±） ３−アミノカルボニルメチル−１−アザビシク
ロ〔2.2.2〕オクタン（D4） E,Z−カルボエトキシメチレン−１−アザビシクロ
〔2.2.2〕オクタン（3.0g,0.0154モル）を５日間シール
したフラスコ中で濃アンモニア溶液（125ml）とともに
撹拌し、次にさらに濃アンモニア溶液（70ml）を加えそ
して混合物をさらに３週間室温で撹拌した。アンモニア
溶液を次に固体の炭酸カリウムにより飽和しそしてCHCl
3（３×500ml）により抽出した。
有機抽出物を乾燥（Na2SO4）し、過しそして減圧下
蒸発乾固して白色の固体（2.53g,99％）を生じた。不飽
和アミド（2.53g,0.0152モル）をEtOH（20ml）に溶解
し、そして氷酢酸（5ml）及び５％Pt/C触媒（440mg）を
窒素下加えた。混合物を１晩約10.5Kg/cm2（150psi）及
び40℃で振盪しつつ水素化した。懸濁液を次にセライト
を通して窒素下過しそして液を減圧下蒸発乾固し
た。残渣を飽和炭酸カリウム水溶液に溶解し、CHCl
3（３×250ml）により抽出しそして有機抽出物を乾燥
（Na2SO4）した。有機溶液を過し減圧下蒸発乾固して
黄色の油が得られそれをカラムクロマトグラフイ（２〜
10％MeOH/CHCl3により溶離する中性のAl2O3）により精
製して淡黄色の油として表題化合物を得た。（1.57g,61
％）。1 H NMR（270MHz,CDCl3）δ： 1.47（1H,m）;1.66（4H,m）;2.18（1H,m）;2.41（3H,
bm）;2.83（4H,bm）;3.18（1H,dd,3−Ｈ）;5.68（bs,NH
2）． 参考例５ （±）Ｅ（３−エトキシカルボニルメチレン）−１−ア
ザビシクロ−〔2.2.1〕ヘプタンオキザレート塩（D5） 乾燥DMF（10ml）中のトリエチルホスホノアセテート
（2.69g,0.012モル）を、窒素の雰囲気下撹拌を続けつ
つ０℃でカリウムブトキシド（1.59g,0.013モル）によ
り処理した。30分後、１−アザビシクロ〔2.2.1〕ヘプ
タン−３−オン 〔Douglas O.Spry及びHerbert S.Araron,J.O.C.34,3674
（1969）〕 （1.11g,0.01モル）（DMF10ml中）を０℃で加え、撹拌
した溶液を30分かけて放置して室温とした。１時間室温
で放置後、反応を酢酸により中和しそして真空下濃縮し
てガムとした。ガムを次に炭酸カリウム水溶液とクロロ
ホルムとの間に分配した。クロロホルム溶液を分離しそ
して真空下濃縮してガムとした。クーゲルロール蒸留
（真空中）により無色の油（b.p.200℃,0.5mm）を得
た。油をエーテル（20ml）に溶解しそしてメタノール
（2ml）中のしゆう酸（900mg）により処理した。表題化
合物のしゆう酸塩（D5）が徐々に晶出した。メタノール
エーテルからの再結晶により、針状（D5）としてＺ異性
体のない純粋な表題化合物を得た。（2.13g,78％）。mp
140〜150℃。1 H NMR DMSO δ： 1.30（3H,t,J＝9Hz,CH3）,1.65−1.75及び2.25−2.4
（各1H,m,5−CH2）;3.25−3.7（5H,m,4−CH,6−CH2,7−
CH2）;4.15−4.25（2H,q,J＝9Hz,CH2 CH3）;4.35（2H,m,
2−CH2）;6.12（1H,s,CH＝Ｃ）． 参考例６ （±）エンド ３−エトキシカルボニルメチル−１−ア
ザビシクロ〔2.2.1〕ヘプタン（D6） （±） Ｅ（３−エトキシカルボニルメチレン）−１−
アザビシクロ〔2.2.1〕ヘプタンしゆう酸塩（350mg,0.0
0125モル）（D5）をエタノール（25ml）に溶解しそして
木炭（500mg）上10％パリジウムにより処理しそしてTLC
20％メタノール酢酸エチルが完全な還元を示すまで（24
時間）水素の雰囲気下で撹拌した。反応物をセライトを
通して過しそして真空下濃縮してガムとした。ガムを
クロロホルムと飽和炭酸カリウム水溶液との間に分配し
た。有機能を分離しそして真空下濃縮してガムを得て、
それを真空下蒸留して10％のエキソ異性体を含む（±）
エンド ３−エトキシカルボニルメチル−１−アザビシ
クロ〔2.2.1〕ヘプタン（D6）（140mg,0.000076モル,60
％）（b.p.160℃,0.1mm）を得た。1 H NMR（CDCl3）δ： 1.27（3H,t,J＝8Hz）,1.4−1.55（2H,m）,1.87−1.96
（1H,m）,2.27−2.58（7H,m）,2.7−2.9（1H,m）,3.0−
3.15（1H,m）,4.07−4.2（2H,q,J＝8Hz）．13 C NMR（CDCl3）（エンド異性体）δ： 14.4,CH3;23.6、CH2;36.2,CH2;37.4,CH;41.16,CH;55.
0,CH2;60.7,CH2;60.75,CH2;61.5,CH2;173.4,C. 参考例７ （±）エンド ３−（Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシアミノ
カルボニルメチル）−１−アザビシクロ〔2.2.1〕ヘプ
タン（D7） （±）エンド ３−（メトキシカルボニルメチル）−
１−アザビシクロ〔2.2.1〕ヘプタン（D6）（1.15g,0.0
065モル）を濃塩酸（15ml）及び水（6ml）に溶解しそし
て混合物を２時間加熱還流した。反応物を真空下濃縮し
て褐色のガムが得られ、それを乾燥トルエンにより２回
共沸させて可能な限り水を除いた。乾燥ガムを塩化チオ
ニル（11ml）により処理しそして５分間還流加熱した。
塩化チオニルを真空下除きそして残つた油を３回乾燥ト
ルエンとともに共沸して酸塩化物を得た。エタノールを
含まないクロロホルム（40ml）中の乾燥酸塩化物に窒素
の雰囲気下N,O,ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（0.
644g,0.0071モル）を加えた。混合物を−60℃に冷却し
そしてピリジン（5ml）を撹拌した溶液に滴下し、それ
を次に２時間かけて放置して室温とした。反応混合物を
真空下蒸発させて粘稠な褐色の油が得られ、それを飽和
炭酸カリウム水溶液とクロロホルムとの間に分配した。
有機相を分離し、乾燥（Na2SO4）しそして真空下濃縮し
て褐色の油が得られ、それをクーゲルロールで蒸留して
無色の油として表題化合物を得た（NMRにより10％のエ
キソ異性体を含む）。（0.92g,0.0046モル,71％）。
bp.175℃（0.7mmHg）。1 H NMR（CDCl3）δ； 1.37−1.66（2H,m）,1.8−1.98（1H,m）,2.21−2.7
（7H,m）,2.7−2.9（1H,m）,3.15（1H,m）,3.19（3H,
s）,3.68（3H,s）． 参考例８ （±） １−アザビシクロ〔3.2.1〕オクト−５−イル
−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルカルボキシアミド（D8） 塩酸（5N,150ml）中の（±）エチル１−アザビシクロ
〔3.2.1〕オクト−５−イルカルボキシレート（ヨーロ
ツパ特許第0287356号明細書の実施例7,5g,0.027モル）
を1.5時間加熱還流した。反応物を真空下濃縮して吸湿
性の固体が得られ、それを塩化チオニル（100ml）に溶
解しそして0.5時間加熱還流した。混合物を次に真空下
濃縮してガムを得て、それをトルエンとともに共蒸発す
ることにより過剰の塩化チオニルを除去した。残渣を無
水クロロホルム（100ml）に溶解しそしてN,O−ジメチル
ヒドロキシルアミン塩酸塩（2.92g,0.030モル）により
処理した。０℃に冷却後ピリジン（10.9ml,0.135モル）
を滴下した。反応物を放置して室温としそして１時間撹
拌した。反応混合物を飽和炭酸カリウム水溶液（100m
l）に注ぎそして混合物をクロロホルム（４×100ml）に
より抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（Na2SO4）し
そして蒸発して油が得られ、それを真空下蒸留して表題
化合物（D8）を得た。（3.77g,69％）b.p.160℃（0.5mm
Hg）1 H Nmr（CDCl3）δ： 1.47（1H,m）,1.68−2.13（7H,m）,2.78−3.15（6H,
m）,3.17（3H,s）,3.67（3H,s）． 参考例９ （±） １−アザビシクロ〔3.2.1〕オクト−５−イル
カルボキシアルデヒド（D9） 乾燥THF（250ml）中の（±）１−アザビシクロ〔3.2.
1〕オクト−５−イル−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルカル
ボキシアミド（D8）（10g,0.05モル）を−60℃でジイソ
ブチルアルミニウムヒドリド（トルエン中1.5M溶液43m
l,0.065モル）により処理した。反応混合物を1.5時間放
置して−20℃とした。反応混合物を−60℃に冷却しそし
て−20℃で5N塩酸に注いだ。反応混合物を真空下濃縮し
て過剰のテトラヒドロフランを除き次に飽和炭酸カリウ
ム水溶液とクロロホルムとの間に分配した。有機相を分
離しそして真空下濃縮してガムを得た。クーゲルロール
蒸留により表題化合物（D9）を得た。b.p.140−150℃
（0.5mm）（5.5g,0.0395モル,80％）．1 H NMR δ： 1.5−2.2（6H,m）,2.7−3.2（6H,m）,9.55（1H,s）． 参考例10 （±）５−シアノメチル−１−アザビシクロ〔3.2.1〕
オクタン（D10） 乾燥1,2−ジメトキシエタン中のｐ−トルエンスルホ
ニルメチルイソシアニド（4.12g,0.023モル）の溶液を
窒素の雰囲気下−60℃に保つた1,2−ジメトキシエタン
（30ml）中のカリウムｔ−ブトキシド（5.15g,0.042モ
ル）の撹拌した懸濁液に徐々に加えた。1,2−ジメトキ
シエタン（30ml）中の（±）１−アザビシクロ〔3.2.
1〕オクト−５−イルカルボキシアルデヒド（D9）（2.9
9g,0.0215モル）を−60℃で混合物に滴下した。反応物
を1.5時間−60℃で撹拌し次に室温でさらに１時間撹拌
した。メタノール（50ml）を加えそして反応物を次に15
分間加熱還流した。溶媒を真空下除去しそして残渣を飽
和炭酸カリムム水溶液とクロロホルムとの間に分配し
た。有機相を分離し、乾燥（Na2SO4）しそして真空下濃
縮した。粗組成物をクーゲルロールで蒸留して表題化合
物（D10）を得た。
（2.16g,0.014モル,67％）．1 H NMR（CDCl3）δ： 1.5−1.87（6H,m,及び３−CH2,4−CH2,8−CH2）,2.35
（2H,s,9−5H2）,2.5−2.9（5H,m）及び2.95−3.07（1
H,m）及び（２−CH2,6−CH2,7−CH2）．13 C NR（CDCl3）δ： 2.0（CH2）,26（CH2）,35.8（2xCH2重複）,40.09（第
三級C,C−５）,52（CH2）,54.4（CH2）,64.3（CH2）,11
7.8（Ｃ−10）． 参考例11 （±）５−メトキシカルボニルメチル−１−アザビシク
ロ〔3.2.1〕オクタン（D11） （±）５−シアノメチル−１−アザビシクロ〔3.2.
1〕オクタン（D10,2.16g,0.0144モル）を濃塩酸（55m
l）に溶解しそして２時間加熱還流した。反応混合物を
蒸発乾固しそして残渣を塩化水素ガスにより飽和したメ
タノールに溶解した。20℃で２時間後反応混合物を真空
下濃縮してガムが得られ、それを飽和炭酸カリウム水溶
液とクロロホルムとの間に分配した。有機相を分離し、
乾燥（Na2SO4）しそして真空下濃縮した粗油を得た。油
をクーゲルロールで蒸留して無色の油として表題化合物
（D11）を得た。
（1.74g,0.0095モル,66％）．1 H NMR,δ： 1.37−1.88（6H,m）,2.38（2H,s,9−CH2）,2.52−3.0
8（6H,m）,3.67（3H,s,CH3）．13 C NMR δ： 20,35.5,36,41.2,42.9,51.2,51.9,54.5,65,172.1. 参考例12 （±）エンド ３−（アミノカルボニルメチル）−１−
アザビシクロ〔2.2.1〕ベプタン（D12） エタノール（200ml）中の（±）Ｅ（３−エトキシカ
ルボニルメチレン）−１−アザビシクロ〔2.2.1〕ヘプ
タンしゆう酸塩（D5）（10.83g,0.04モル）を、４時間
水素の雰囲気下40℃で木炭（1.5g）上の10％パラジウム
とともに撹拌した。溶液を次にセライトを通して過し
そして真空下濃縮してガムが得られ、それをクロロホル
ムと飽和炭酸カリウム溶液との間に分配し、有機相を分
離し、硫酸ナトリウムにより乾燥し、真空下濃縮してガ
ム（6.74g）を得た。この物質を濃塩酸（50ml）及び水
（20ml）に溶解しそして７時間還流加熱した。反応を真
空下濃縮してガムが得られそしてトルンエンと共沸して
可能な限り水を除いた。残渣を塩化チオニル（50ml）に
より処理しそして15分還流加熱すると均一な溶液を得
た。溶液を次に真空下濃縮してガムが得られ、それを３
回トルエンとともに共沸して可能な限り塩化チオニルを
除いた。残渣を乾燥ジクロロメタン（200ml）に溶解し
そして溶液を窒素の雰囲気下−50℃に冷却した。ジクロ
ロメタン（500ml）中のアンモニアの飽和溶液を徐々に
加えて温度を−40℃に保つた。反応物を撹拌しつつ４時
間放置して20℃とした。飽和炭酸カリウム水溶液を加え
そして有機相を分離し、硫酸ナトリウムにより乾燥しそ
して真空下濃縮してガムを得た。ガムをTHF/エーテルに
より再結晶して表題化合物（D12）を得た。（4.36g,0.0
28モル,70％）。m.p.＝60〜65℃。10％のエキソ異性体
を含む。
参考例13 （±）エンド ３−（シアノメチル）−１−アザビシク
ロ〔2.2.1〕ヘプタン（D13） （±）エンド ３−アミノカルボニルメチル−１−ア
ザビシクロ〔2.2.1〕ヘプタン（D12）（4.36g,0.028モ
ル）を乾燥THF（150ml）中に懸濁しそして温度が30℃以
上に上昇しない速度で撹拌しつつ室温でピリジン（5ml,
0.056モル）及びトリフルオロ酢酸無水物（4.67ml,0.03
08モル）により処理した。25℃で1.5時間後反応物を水
（3ml）により処理しそして真空下濃縮して少量（40m
l）とした。反応物を次にクロロホルムと飽和炭酸カリ
ウム水溶液との間に分配した。有機相を分離し、硫酸ナ
トリウムにより乾燥しそして濃縮して褐色の油を得た。
クーゲルロール蒸留により無色の油として表題化合物
（D13）を得た。
B.pt.150℃（0.1mmHg）1 H NMR（CDCl3）δ： 1.4−1.6（2H,m）,1.9−2.0（1H,m）,2.2−2.7（7H,
m）,2.8−2.95（1H,m）,3.0−3.2（1H,m） 参考例14 （±）５−〔（フリ−２−イル）ヒドロキシメチル〕−
１−アザビシクロ〔3.2.1〕オクタン（D14） 窒素下−40℃の乾燥エーテル（30ml）中のフラン（51
0mg,0.0075モル）の撹拌した溶液をヘキサン（4.2ml,0.
0067モル）中の1.6Mn−ブチルリチウムにより処理し、
次に２時間かけて放置して室温とした。溶液を−60℃に
冷却しそしてエーテル（10ml）中の（±）１−アザビシ
クロ〔3.2.1〕オクト−５−イル−カルボキシアルデヒ
ド（D9,850mg,0.0061モル）の溶液により処理した。白
色の沈澱が直ちに形成した。混合物を１時間かけて放置
して室温とし、次に飽和炭酸カリウム溶液（15ml）によ
り処理しそして酢酸エチル（２×40ml）により抽出し
た。合わせた抽出物を乾燥（Na2SO4）しそして真空下濃
縮してオレンジ色の油が得られ、それを酢酸エチルによ
り溶離する短い塩基性アルミナカラムを通して淡黄色の
油として表題化合物（D14）を得た。（750mg,59％）．1 H NMR（CDCl3）δ： 1.25−2.10（6H,m）,2.40−3.00（6H,m）,4.43（1H,
s）,5.55（1H,br.s,OH）,6.07−6.37（2H,m）,7.23−7.
33（1H,m）． 参考例15 （±）E/Z ３−エトキシカルボニルメチレン−１−ア
ザビシクロ〔3.2.1〕オクタン（D15） 乾燥ジメチルホルムアミド（20ml）中のトリエチルホ
スホノアセテート（7.17g,0.032モル）を０℃で30分間
窒素の雰囲気下カリウム第三級ブトキシド（3.9g,0.035
モル）により処理した。この溶液に乾燥ジメチルホルム
アミド（30ml）中の１−アザビシクロ〔3.2.1〕オクタ
ン−３−オン （D.P.Thill及びH.S.Aaron,J.Org.Chem.,1968,33,437
6） （1.93g,0.16モル）を加え、反応物を４時間かけて放置
して室温とした。反応を酢酸（5ml）により停止し、真
空下蒸発乾固しそして残渣を飽和炭酸カリウム水溶液と
クロロホルムとの間に分配した。有機相を分離し、乾燥
（Na2SO4）しそして真空下濃縮して黄色の油を得た。油
をクロロホルム中20〜40％のメタノールの勾配でシリカ
のクロマトグラフイにかけた。クロロホルム中30％メタ
ノールによる溶離によつて、E/Z異性体の3:1混合物を含
む粘稠な油として表題化合物（D15）を得た。（1.05g,3
4％）1 H NMR（CDCl3）δ： 1.29（3H,t）,1.57−1.9（2H,m）,2.2−2.72（2H,
m）,2.72−3.16（4H,m）,3.2−3.74（3H,m）,4.15（2H,
q）,5.73（1H,s）．13 NMR（CDCl3）（主な異性体）δ： 31.3（CH3）,47.4（Ｃ−６）,52.2（Ｃ−５）,53.1,6
9.2,77.0,77.1,80.5,135.2,173.9,182.9（Ｃ＝０） 参考例16 Ｎ−ベンジル−Ｎ−〔（トリメチルシリル）メチル〕ア
ミン（D16） クロロメチルトリメチルシラン（325g,370ml,2.65モ
ル）及びベンジルアミン（835g,850ml,7.78モル）の混
合物を２時間120℃（油浴温度）で加熱した。白色の固
体が10分後に生じ始めそして粘稠な混合物が生じた。反
応混合物を放置して冷却し、次に炭酸カリウム溶液によ
り塩基性にしそしてエーテルにより２回抽出した。合わ
せた抽出物を乾燥（Na2SO4）しそして真空下濃縮して黄
色の油が得られ、それを蒸留により精製した。過剰のベ
ンジルアミンを始めの画分（b.p.47〜62℃,2mmHg）で除
いた。表題化合物（D16）を無色の油として得た。
（380g,74％）b.p.75−80℃（2mmHg）1 H NMR（CDCl3）δ： 0.10（9H,s）,1.40（1H,br,s,NH）,2.10（2H,s）,3.8
5（2H,s）,7.27−7.43（5H,m） 参考例17 Ｎ−ベンジル−Ｎ−（メトキシメチル）−Ｎ−〔（トリ
メチルシリル）メチル〕アミン（D17） 撹拌した37％ホルムアルデヒド水溶液（230g,215ml,
2.8モル）を−５℃に冷却し、そして温度を−５〜０℃
の間に温度を保ちつつ、Ｎ−ベンジル−Ｎ−〔（トリメ
チルシリル）メチル〕アミン（D16,380g,1.96モル）に
より20分かけて滴下して処理した。添加完了後、混合物
をメタノール（230ml）により処理し、炭酸カリウムに
より飽和しそして２時間室温で撹拌した。混合物をエー
テル（500ml）により処理し、有機相を分離し、乾燥（K
2CO3）しそして真空下濃縮して無色の油（480g）が得ら
れ、それは約75％表題化合物（D17）であつた。この物
質は精製することなく次の工程に用いた。1 H NMR（CDCl3）δ： 0.10（9H,s）,2.23（2H,s）,3.30（3H,s）,3.82（2H,
s）,4.05（2H,s）,7.25−7.40（5H,m） 参考例18 α−ホルミル−γ−ブチロラクトンナトリウム塩（D1
8） 窒素下の乾燥エーテル（８）中の水素化ナトリウム
（80％油分散物300g,10モル）の撹拌した懸濁液を無水
エタノール（60ml,1.1モル）により徐々に処理し、次に
直ちにぎ酸エチル（808ml,10モル）及びγ−ブチロラク
トン（770ml,10モル）の混合物により処理した（約1.25
時間）。試薬の添加速度を調節して一定の還流及び水素
の発生（約220）を生じさせた。添加完了後、混合物
をさらに0.5時間撹拌しそして次に固体を去し、エー
テルにより洗い真空下乾燥して白色の固体として表題化
合物（D18）を得た。
（1.32Kg,97％）。
参考例19 α−メチレン−γ−ブチロラクトン（D19） 窒素下の20容フラスコ中の室温のTHF（3.5）中の
パラホルムアルデヒド（270g,9.0モル）の撹拌した懸濁
液をα−ホルミル−γ−ブチロラクトンナトリウム塩
（D18,270g,2.0モル）により処理した。混合物を次に直
ちに１時間還流温度に加熱した。少量の気体の発生が観
察された。混合物を約10℃に冷却し、飽和炭酸カリウム
水溶液（500ml）及びエーテル（1.5）により処理し、
そして有機層を分離し、乾燥（Na2SO4）しそして真空下
濃縮して淡黄色の油を得た。この物質を蒸留して無色の
油として表題化合物（D19）を得た。（125g,64％）b.p.
75−80℃（8mmHg）1 H NMR（CDCl3）δ： 2.95−3.03（2H,m）,4.40（2H,t,J＝7Hz）,5.69（1H,
t,J＝3Hz）,6.25（1H,t,J＝3Hz） 参考例20 ７−ベンジル−７−アザ−２−オキサスピロ〔4,4〕ノ
ナン−１−オン（D20） 窒素下のジクロロメタン（１）中のＮ−ベンジル−
Ｎ−（メトキシメチル）−Ｎ−〔（トリメチルシリル）
メチル〕アミン（D17,160g,純度75％、約0.51モル）及
びα−メチレン−γ−ブチロラクトン（D19,50g,0.51モ
ル）の撹拌した溶液を０℃に冷却し、次に温度を５℃以
下に保ちつつ、ジクロロメタン（50ml,0.05モル）中の
トリフルオロ酢酸の1M溶液により処理した。反応混合物
を放置して２時間かけて室温とし、次に飽和重炭酸ナト
リウム溶液により洗つた。洗滌水をジクロロメタンによ
り抽出しそして有機溶液を次に合わせ、塩水により洗
い、乾燥（Na2SO4）しそして真空下濃縮して淡黄色の油
を得た。これを真空下蒸留して無色の油として表題化合
物（D20）を得た。（96g,81％）b.p.160−170℃（1mmH
g.）1 H NMR（CDCl3）δ： 1.77−1.92（1H,m）,2.15−2.40（3H,m）,2.48−2.78
（3H,m）,2.85−2.98（1H,m）,3.55−3.70（2H,m）,4.1
0−4.30（2H,m）,7.15−7.35（5H,m） 参考例21 エチル １−ベンジル−１−アゾニアビシクロ〔2.2.
1〕ヘプト−４−イルカルボキシレートブロミド（D21） エタノール（150ml）中の７−ベンジル−７−アザ−
２−オキサスピロ〔4,4〕−ノナン−１−オン（D20,96
g,0.42モル）の撹拌した溶液を臭化水素ガスにより飽和
し次に18時間放置した。溶液を真空下濃縮しそして残渣
を飽和炭酸カリウム溶液により塩基性としそしてクロロ
ホルムにより抽出した。有機抽出物を乾燥（N2SO4）し
そして真空下濃縮して淡褐色の油を得た。これをエーテ
ルにより処理しそして得られた固体を去し、エーテル
により洗いそして乾燥して白色の固体として表題化合物
（D21）を得た。（130g,91％）。
参考例22 エチル １−アザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−４−イル
カルボキシレート臭化水素酸塩（D22） エタノール（500ml）中のエチル１−ベンジル−１−
アゾニアビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−４−イルカルボキ
シレートブロミド（D21,130g,0.38モル）の懸濁液を18
時間大気圧及び室温で木炭（8g）上10％パラジウム触媒
により水素化した。触媒をセライトを通して過するこ
とにより除き、数回加熱エタノールにより洗いそして
液を真空下濃縮して結晶性の白色の固体として表題化合
物（D22）を得た。（80.1g,84％）．1 H NMR（CD3OD）δ： 1.3（3H,t,J＝7Hz）,2.0−2.18（2H,m）,2.3−2.5（2
H,m）,3.35−3.5（2H,m）,3.45（2H,s）,3.5−3.7（2H,
m）,4.25（2H,q,J＝7Hz） 参考例23 ４−（Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシアミノカルボニル）−
１−アザビシクロ〔2.2.1〕ヘプタン（D23） エチル １−アザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−４−イ
ル カルボキシレート臭化水素酸塩（D22）（10g,0.04
モル）を濃塩酸（55ml）及び水（22ml）に溶解しそして
16時間加熱還流した。反応物を次に真空下濃縮しそして
トルエンとともに１回共沸して無色の固体を得た。この
生成物を塩化チオニル（80ml）に懸濁しそして４時間加
熱還流すると溶液は均一になつた。反応物を次に真空下
濃縮しそして結晶性残渣が得られるまで乾燥トルエンと
ともに共沸した。この物質を乾燥アセトニトリル（150m
l）に懸濁しそしてN,O−ジメチルヒドロキシルアミン塩
酸塩（4.4g,0.045モル）を加えた。撹拌した溶液を−30
℃に冷却しそしてピリジン（16ml）を温度が−20℃より
上に上らないような速度で加えた。溶液を次に１晩放置
して室温とすると均一な溶液が得られた。溶液を次に真
空下濃縮してガムが得られ、それをクロロホルムと飽和
炭酸カリウム水溶液との間に分配した。有機相を分離
し、Na2SO4により乾燥し、真空下濃縮してガムを得た。
クーゲルロールの蒸留により表題化合物（D23）を得
た。
（6.48g,0.035モル,88％）。b.p.150〜160℃（2mmH
g）。白色の固体。m.p.108〜110℃。1 H NMR（CDCl3）δ： 1.6−1.75（2H,m,3H,5H）,1.85−1.95（2H,m,3H,5
H）,2.57−2.7（2H,m,2H,6H）,2.75（2H,s,7−CH2）2.9
5−3.1（2H,m,2H,6H）,3.25（3H,s,NMe）,3.7（3H,s,OM
e）．13 C NMR（CDCl3）δ： 33.0,33.9,55.5,55.6,61.4,63.0,175.6 参考例24 ４−ホルミル−１−アザビシクロ〔2.2.1〕ヘプタン（D
24） 乾燥テトラヒドロフラン（100ml）中の４−（Ｎ−メ
チル−Ｎ−メトキシアミノカルボニル）−１−アザビシ
クロ〔2.2.1〕ヘプタン（D23）（6.48g,0.035モル）を
窒素の雰囲気下−70℃に冷却した（アミドの細い懸濁液
が冷却すると形成された）。これにヘキサン中のジイソ
ブチルアルミニウムヒドリド（1.5M溶液30ml,0.045モ
ル）を加え、そして溶液を１時間−70℃で撹拌し次に２
時間かけて放置して室温とした。反応物を次に−60℃に
冷却し氷及び5NHCl（40ml）の十分に撹拌したスラリー
に注いだ。溶液を次に過剰の炭酸カリウムにより塩基性
にしそして生成物をクロロホルムによる十分な抽出によ
り回収した。クロロホルム抽出物をNa2SO4により乾燥し
そして真空下濃縮してガムを得た。ガムをクーゲルロー
ル蒸留により精製して無色の油として表題化合物（D2
4）を得た。（4.05g,0.0324モル,93％）B.pt75−85℃
（0.4mmHg）1 H NMR（CDCl3）δ： 1.3−1.43（2H,m,3H,5H）,2.0−2.17（2H,m,3H,5H）,
2.6−2.75（2H,m,2H,6H）,2.65（2H,s,7−CH2）,3.0−
3.14（2H,m,2H,6H）,9.95（1H,s,CＨＯ）．13 C NMR（CDCl3）δ： 31.8,55.2,55.5,62.7,202.5 参考例25 ４−（シアノメチル）−１−アザビシクロ〔2.2.1〕ヘ
プタン（D25） 乾燥1,2−ジメトキシエタン（25ml）中のトルエンス
ルホニルメチルイソシアニド（4.29g,0.022モル）を窒
素の雰囲気下−50℃でジメトキシエタン（30ml）中のカ
リウムｔ−ブトキシド（5.13g,0.042モル）の撹拌した
懸濁液に加えた。ジメトキシエタン（30ml）中の４−ホ
ルミル−１−アザビシクロ〔2.2.1〕ヘプタン（D24）
（2.625g,0.021モル）の溶液を−50℃で加えそして1.5
時間この温度で撹拌した。溶液を次に放置して室温とし
そして１時間25℃で撹拌した。メタノール（50ml）を次
に加えそして溶液を15分間加熱還流した。溶液を次に真
空下濃縮してガムが得られそして残渣を飽和炭酸カリウ
ム水溶液とクロロホルムとの間に分配した。有機相を分
離し、硫酸ナトリウムにより乾燥しそして真空下濃縮し
てガムを得た。クーゲルロール蒸留により無色の油とし
て表題化合物（D25）を得た。（1.8g,0.0132モル,63
％）。b.p.140℃（0.5mmHg）。1 H NMR（CDCl3）δ： 1.33−1.5（2H,m,3H,5H）,1.6−1.75（2H,m,3H,5H）,
2.4（2H,s.7−CH2）,2.6−2.75（2H,m,2H,6H）,2.75（2
H,s,8−CH2）,2.95−3.1（2H,m,2H,6H） 参考例26 ４−（エトキシカルボニルメチル）−１−アザビシクロ
〔2.2.1〕ヘプタン（D26） ４−（シアノメチル）−１−アザビシクロ〔2.2.1〕
ヘプタン（D25）（0.9g,0.0062モル）を5N塩酸（25ml）
に溶解しそして12時間加熱還流した。反応物を次に真空
下濃縮してガムとしそしてエタノール（20ml）に溶解
し、それに濃硫酸（1ml）を加えそして溶液を15分間加
熱還流した。溶液を次に真空下濃縮してガムを得た。ク
ーゲルロール蒸留により油として表題化合物（D26）を
得た。（0.85g,0.00464モル,70％）。b.p.150℃（0.5mm
Hg）。1 H NMR（CDCl3）δ： 1.28（3H,t,J＝7Hz,CH3）,1.33−1.48（2H,m,3H,5
H）,1.5−1.75（2H,m,3H,5H）,2.40（2H,s,7−CH2）,2.
5−2.7（2H,m,2H,6H）,2.68（2H,s,8−CH2）,2.88−3.1
（2H,m,2H,6H）,4.15（2H,q,J＝7Hz,OCH2）． 参考例27 ４−（アミノカルボニルメチル）−１−アザビシクロ
〔2.2.1〕ヘプタン（D27） ４−（シアノメチル）−１−アザビシクロ〔2.2.1〕
ヘプタン（D25）（0.9g,0.0066モル）を４時間5N塩酸
（30ml）とともに加熱還流し次に真空下濃縮してガムを
得た。これをトルエンとともに共沸して無水の酸塩酸塩
を得て、それを塩化チオニル（20ml）により処理し、２
時間加熱還流すると均一な溶液が得られた。過剰の塩化
チオニルを真空下除きそして残渣をトルエンとともに共
沸して可能な限り塩化チオニルを除いた。残渣をジクロ
ロメタン（50ml）に溶解しそして撹拌しつつ−50℃に冷
却した。これに−50℃でアンモニアにより飽和したジク
ロロメタン（100ml）を加え、そして撹拌した反応物を
２時間かけて放置して20℃とした。過剰の飽和炭酸カリ
ウム溶液を加えそして有機相を分離し、硫酸ナトリウム
により乾燥しそして真空下濃縮してガムを得た。メタノ
ール／エタノールにより結晶化して針状物として表題化
合物（D27）を得た。
（400mg,0.0026モル,39％）。
M.p.143−145℃．1 H NMR（（CD3）2SO）δ： 1.1−1.3（2H,m,3H,5H）,1.4−1.58（2H,m,3H,5H）,
2.2（2H,s,7−CH2）,2.38（2H,s,8−CH2）,2.35−2.5
（2H,m,2H,6H）,2.65−2.8（2H,m,2H,6H）,3.5（Br s,
H2O）,6.75（1H,s,NH）,7.3（1H,s,NH） 参考例28 （±）３−〔（Ｎ−ヒドロキシ）−カルボキシイミドア
ミド メチル〕−１−アザビシクロ〔2.2.1〕ヘプタン
（D28） ヒドロキシルアミン塩酸塩（1.67g,0.0236モル）を窒
素下メタノール（40ml）中のナトリウム（0.552g,23.6
モル）の溶液に加え、反応物を15分間加熱還流すると、
ヒドロキシルアミン塩酸塩が完全に溶解しそして得られ
た塩化ナトリウムが沈殿してきた。メタノール（30ml）
中の（±）エンド ３−（シアノメチル）−１−アザビ
シクロ〔2.2.1〕ヘプタン（D13）（0.8g,0.0059モル）
を加えそして混合物を48時間加熱還流した。反応物を次
に真空下濃縮してガムとし、残渣を飽和炭酸カリウム水
溶液（5ml）と水との間に分配した。有機相を分離しそ
して繰返しクロロホルムにより抽出した。合わせた有機
抽出物を硫酸ナトリウムにより乾燥しそして真空下濃縮
してエンド：エキソ異性体の10:1混合物として表題化合
物（D28）を得た。
（0.9g,0.0053モル,90％）． Ir υ C＝N1660cm-1 1 H NMR（CDCl3）δ： 1.35−1.70（2H,m）,1.9−2.05（1H,m）,2.12−2.6
（8H,m）,2.74−2.91（1H,m）,3.0−3.18（1H,m）,4.4
−4.55（2H,m）． 参考例29 （±）３−〔（Ｎ−アセトキシ）−カルボキシイミドア
ミド メチル〕−１−アザビシクロ〔2.2.1〕ヘプタン
（D29） 無水クロロホルム中（±）３−〔（Ｎ−ヒドロキシ）
−カルボキシイミドアミドメチル〕−１−アザビシクロ
〔2.2.1〕ヘプタン（D28）（0.37g,0.0022モル）を０℃
に冷却しそして窒素下アセチルクロリド（0.2g,0.0026
モル）により処理した。反応物を１時間かけて放置して
室温とした。溶液を次に０℃に冷却しそして飽和炭酸カ
リウム水溶液（10ml）により処理した。有機層を分離
し、水性層を繰返しクロロホルムにより抽出しそして合
わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムにより乾燥しそして
真空下濃縮して表題化合物（エキソ：エンド異性体の1
0:1混合物として）（D29）を生じた。（0.42g,0.002モ
ル,91％）。
参考例30 （±）エチル １−アザビシクロ〔2.2.2〕オクト−３
−イルカルボキシレート（D30） 塩化水素ガスをエタノール（300ml）中の（±）３−
シアノ−１−アザビシクロ〔2.2.2〕オクタン（ヨーロ
ツパ特許第0261763号明細書のD1）48.5g,0.357モル）の
溶液に吹き込んで溶液を還流させた。塩化水素ガスを３
時間吹き込みつつ、混合物を還流した。混合物を放置し
て冷却しそして真空下濃縮した。残渣を飽和炭酸カリウ
ム溶液とクロロホルムとの間に分配した。有機層を乾燥
（Na2SO4）しそして蒸発乾固した。残渣を蒸発して無色
の液体として表題化合物（D30）を得た。（42.5g,65
％）b.p.100℃（1.0mmHg）。1 H NMR（CDCl3）δ： 1.25（3H,t）,1.33−1.50（1H,m）,1.55−1.72（3H,
m）,2.15−2.21（1H,m）,2.50−3.10（6H,m）,3.25−3.
38（1H,m）,4.17（2H,q）． 参考例31 （±） ３−（Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシアミノカルボ
ニル−１−アザビシクロ〔2.2.2〕オクタン（D31） 濃塩酸（300ml）及び水（100ml）中の（±）エチル
１−アザビシクロ〔2.2.2〕オクト−３−イルカルボキ
シレート（D30）（42.5g,0.232モル）を２時間還流加熱
した。混合物を放置して冷却しそして真空下濃縮して白
色の固体が得られ、それを塩化チオニル（150ml）に溶
解しそして1.5時間加熱還流した。混合物を蒸発乾固
し、トルエンとの共蒸発により残存する塩化チオニルを
除いた。残渣を乾燥アセトニトリル（1200ml）に溶解し
そして０℃でN,O−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩
（24g,0.246モル）及びピリジン（58ml,0.717モル）に
より処理した。混合物を放置して室温とし３時間撹拌し
た。混合物を真空下濃縮しそして残渣を飽和炭酸カリウ
ム溶液とクロロホルムとの間に分配した。有機層を乾燥
（Na2SO4）し蒸発乾固した。残渣を蒸留して淡黄色の油
として表題化合物（D3）を得て、それは放置すると固化
した。（37g,80％）。b.p.120℃（1.0mmHg） 参考例32 （±） ３−ホルミル−１−アザビシクロ〔2.2.2〕オ
クタン（D32） （±） ３−（Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシアミノカル
ボニル）−１−〔2.2.2〕オクタン（D31）（6.0g,0.03
モル）を乾燥トルエン（250ml）に溶解しそして窒素の
雰囲気下−70℃に冷却した。トルエン（45ml,0.068モ
ル）中のジイソブチルアルミニウムヒドリドの1.5M溶液
を滴下した。反応物を次に２時間かけて放置して室温と
した。塩酸（2N,300ml）を激しく撹拌しつつ急速に加え
た。水性層を炭酸カリウムにより飽和しそして混合物を
クロロホルム（３×250ml）により抽出した。合わせた
抽出物を乾燥（Na2SO4）しそして蒸発乾固した。残渣を
クーゲルロール中で蒸留した無色の油として表題化合物
（D32）を得た。（3.6g,85％）b.p.100℃（1.0mmHg）1 H NMR（CDCl3）δ： 1.39−1.58（2H,m）,1.62−1.75（2H,m）,2.29−2.35
（1H,m）,2.50−2.60（1H,m）,2.72−2.98（5H,m）,3.3
0−3.43（1H,m）,9.80（1H,s）． 参考例33 （±） ３−（（1,3−チアゾール−２−イル）ヒドロ
キシメチル）−１−アザビシクロ〔2.2.2〕オクタン（D
33） （±）３−ホルミル−１−アザビシクロ〔2.2.2〕オ
クタン（D32）（2.5g,0.018モル）及び２−トリメチル
シリル−1,3−チアゾール（2.7g,0.017モル）の混合物
を３時間室温で溶媒なしでともに撹拌した。混合物をテ
トラヒドロフラン（100ml）により希釈し、次にテトラ
ブチルアンモニウムフルオリド三水和物（5.4g,0.017モ
ル）により処理した。１時間後混合物を真空下濃縮しそ
して残渣を飽和炭酸カリウム溶液とクロロホルムとの間
に分配した。有機層を乾燥（Na2SO4）しそして蒸発乾固
した。残渣を0.5％メタノール／クロロホルムにより溶
離するTLCアルミナのカラムクロマトグラフイにかけ
た。これは油を生じ、それをジエチルエーテル／メタノ
ールにより処理して淡黄色の固体として表題化合物（D3
3）を得た。（0.5g,13％）．1 H NMR（CDCl3）δ： 1.40−1.72（3H,m）,1.75−1.92（1H,m）,2.00−2.20
（2H,m）,2.42−2.53（1H,m）,2.63−2.89（5H,m）,4.8
0（1H,d）,7.29（1H,d）,7.69（1H,d）． 参考例34 （±）Ｚ ３−（（1,3−チアゾール−２−イル）メチ
レン）−１−アザビシクロ〔2.2.2〕オクタン（D34） （±）３−（（1,3−チアゾール−２−イル）ヒドロ
キシメチル）−１−アザビシクロ〔2.2.2〕オクタン（D
33）（0.49g,0.0022モル）及びトルエン−４−スルホン
酸−水和物（1.2g,0.0063モル）の混合物を24時間キシ
レン（60ml）中で加熱還流した。「Dean and Stark」装
置を用いて除去した水を捕捉した。混合物を放置して冷
し次に真空下濃縮した。残渣を飽和炭酸カリウム溶液と
クロロホルムとの間に分配した。有機層を乾燥（Na2S
O4）しそして蒸発乾固した。残渣を０〜５％メタノール
／クロロホルムにより溶離するシリカゲルのカラムクロ
マトグラフイにかけた。これは白色の固体としての表題
化合物（0.23g,51％）プラス少量のＥ異性体を生じた。1 H NMR（CDCl3）δ： 1.70−1.92（4H,m）,2.03−2.11（1H,m）,2.82−3.09
（4H,m）,3.87（2H,s）,6.55−6.62（1H,m）,7.27（1H,
d）,7.79（1H,d）． 実施例１ （±）エキソ ３−〔（３−アミノ−1,2,4−オキサジ
アゾール−５−イル）メチル〕−１−アザビシクロ〔2.
2.1〕ヘプタン（E1） ナトリウム（95mg,4mモル）をエタノール（50ml）に
溶解し、これに室温で窒素下ヒドロキシグアニジンサル
フエート半水和物（314mg,1.18mモル）及び粉末状4A分
子ふるい（1g）を加えた。この溶液に（±）エキソ ３
−メトキシカルボニルメチル−１−アザビシクロ〔2.2.
1〕ヘプタン（D2）（100mg,0.59mモル）を加えそして撹
拌した溶液を1.5時間加熱還流した。酢酸（1ml）を加え
そして反応物を真空下濃縮してガムとした。ガムをクロ
ロホルムと飽和炭酸カリウム水溶液との間に分配した。
有機相を分離し、乾燥（Na2SO4）しそして真空下濃縮し
て固体を得た。クロロホルム／エーテル1:1中の溶液を
脱色炭（1g）により処理し、過しそして濃縮してガム
とした。ガムをエーテルにより結晶化して針状物として
表題化合物（E1）を得た。（26mg,23％）。m.p.114〜11
5℃。1 H NMR（CDCl3）δ： 1.18（1H,m,5H）;1.60（1H,m,5H）;1.90（1H,m,3H）;
2.3−2.9（9H）;4.35（2H,bs,NH2）13 C NMR（CDCl3）δ： 30.9,31.7,40.6,41.8,53.9,57.6,62.0,168,178. 実施例２ （±）３−〔（３−メチル−1,2,4−オキサジアゾール
−５−イル）メチル〕−１−アザビシクロ〔2.2.2〕オ
クタン塩酸塩（E2） （±） ３−エトキシカルボニルメチル−１−アザビ
シクロ〔2.2.2〕オクタン（D3）（1.10g,5.6mモル）を
濃塩酸（25ml）に溶解しそして２時間撹拌しつつ加熱還
流した。溶液を減圧下蒸発乾固しそして１晩真空デシケ
ーター中で乾燥して酸塩酸塩（1.10g,96％）を得た。酸
塩酸塩（1.10g,5.35mモル）を塩化チオニル（20ml）に
懸濁しそして60時間窒素下室温で撹拌した。黄色の溶液
を減圧下蒸発乾固し、トルエンとともに共沸的に乾燥
し、得られたオレンジ色の固体をエタノールのないクロ
ロホルムに懸濁した。アセトアミドオイシム（0.580g,
7.8mモル）を加えそして混合物を４時間加熱還流した。
混合物を放置して冷却し、水により希釈しそして固体の
無水炭酸カリウムにより飽和した。クロロホルム層を分
離しそして水性層をクロロホルム（100ml）により再抽
出した。合わせた有機抽出物を次に飽和炭酸カリウム水
溶液（100ml）により洗いそして有機抽出物を次に乾燥
（Na2SO4）し、過しそして減圧下蒸発乾固して褐色の
油を得た。（0.88g）。これをDean and Starkヘツドを
用いて２時間キシレン（120ml）中で加熱還流した。反
応混合物を減圧下蒸発乾固しそしてカラムクロマトグラ
フイ（５〜７％メタノール／クロロホルムにより溶離す
るシリカ）により精製してオキサジアゾール（E2）を得
た。（0.26g,エステルから22％）。それを塩酸塩として
精製した。（200mg）。1 H NMR（270MHz,d6DMSO）δ： 1.86（5H,bm）,2.32（3H,s,CH3）;2.90（1H,dd,3−
Ｈ）;3.17（6H,m）;3.34（1H,s）;3.43（1H,m）．13 C NMR（67MHz,d6DMSO）δ： 11.0（CH）;18.7（CH2）;23.4（CH3）;23.5（CH2）;2
8.5（CH2）;30.7（CH）;44.7（CH2）;45.2（CH2）;50.8
（CH2）;166.8（第四級Ｃ）及び1.777（第四級Ｃ）． MS C11H17N3OとしてM+207.1366,M+実測値207.1373。
実施例３ （±） ３−〔（1,3−オキサゾール−２−イル）メチ
ル〕−１−アザビシクロ〔2.2.2〕オクタンしゆう酸塩
（E3） （±）３−アミノカルボニルメチル−１−アザビシク
ロ〔2.2.2〕オクタン（D4,1.6g,0.0095モル）をビニレ
ンカーボネート（1.25g,0.0145モル）及びポリ燐酸（34
g）と混合し、混合物を90分間110〜130℃で加熱した。
溶液を冷却し、氷（50ml）を加えそしてスラリーを１時
間室温で撹拌した。氷冷反応混合物を次に20％NaOH水溶
液によりpH9と塩基性にした。氷冷溶液を次に固体炭酸
カリウムにより飽和し、ジエチルエーテル（２×500m
l）により抽出した。有機抽出物を乾燥（Na2SO4）し、
過しそして減圧下蒸発乾固して黄色の油を得た。これ
をカラムクロマトグラフイ（１％MeOH/CHCl3により溶離
する中性アルミナ）により精製して透明な油（280mg,16
％）が得られ、それをしゆう酸塩として結晶化して表題
化合物を得た。1 H NMR（270MHz,d6DMSO）δ： 1.86（5H,bm）;2.96（4H,m）;3.22（4H,bm）;3.48（1
H,dt）;7.15（1H,s,オキサゾール−Ｈ）;8.06（1H,s,オ
キサゾール−Ｈ）．13 C NMR（67MHz,d6DMSO）δ： 17.6,23.4,23.7,30.1,31.2,45.0,45.7,51.2,126.9（C
H−オキサゾール）,139.4（CH−オキサゾール）,162.2
（Ｃ−オキサゾール）164.0（Ｃしゆう酸塩）MS C11H
16N2OとしてM+192.1262;M+実測値192.1263. 実施例４ （±）５−〔（３−アミノ−1,2,4−オキサジアゾール
−５−イル）メチル〕−１−アザビシクロ〔3.2.1〕オ
クタン（E4） 窒素の雰囲気下のエタノール（60ml）中のナトリウム
（1.0g,0.04モル）の溶液に、粉砕した分子ふるい（5
g）及びヒドロキシグアニジンサルフエート半水和物
（5.75g,0.04モル）を加えた。得られたスラリーを15分
間撹拌し、次に（±）５−（メトキシカルボニルメチ
ル）−１−アザビシクロ〔3.2.1〕オクタン（D11,0.5g,
0.0027モル）を加えた。混合物を６時間加熱還流し次に
１晩放置した。反応物を酢酸により中和し、過しそし
て真空下濃縮してガムとした。ガムを飽和炭酸カリウム
水溶液とクロロホルムとの間に分配した。有機相を分離
し、乾燥（Na2SO4）しそして蒸発してガム状の固体を得
た。メタノール／エーテルにより再結晶して表題化合物
（E4）を得た。（0.13g,0.006モル,23％）．1 H NMR（CDCl3）δ： 1.4−1.85（6H,m）,2.61−3.13（6H,m）,2.92（2H,s,
9−CH2）,4.43ブロード・シングレツト13 C NMR（CDCl3）δ： 20（CH2）,35.3（CH2）,35.5（CH2）,36（CH2）,42.5
（第三級CC−５）,52（CH2）,54.8（CH2）,65（CH2）,1
67.9,177.5（オキサジアゾール炭素）。
実施例５ （±）エンド ３−〔（３−アミノ−1,2,4−オキサジ
アゾール−５−イル）メチル〕−１−アザビシクロ〔2.
2.1〕ヘプタン（E5） ナトリウム（420mg,0.018モル）を窒素の雰囲気下エ
タノール（50ml）に溶解し、得られた溶液を20℃に冷却
しそしてヒドロキシグアニン半水和物（1.4g,0.005モ
ル）及び粉末状3A分子ふるい（5g）により処理した。こ
の十分に撹拌したスラリーに、（±）エンド ３−エト
キシカルボニルメチル−１−アザビシクロ〔2.2.1〕ヘ
プタン（D6）を加えそして反応物を２時間加熱還流し
た。反応物を次に氷酢酸の添加により中和し、セライト
を通して過しそして液を真空下濃縮してガムとし
た。このガムをクロロホルムと飽和炭酸カリウム水溶液
との間に分配しそして有機相を分離しそして真空下濃縮
してガムとした。アセトン／メタノールにより結晶化し
て針状物として表題化合物（E5）を得た。mpt140−145
℃（185mg,35％）．1 H NMR（270MHz,CD3OD） 1.46−1.75（2H,m）,2.05−2.18（1H,m）,2.4−2.64
（5H,m）,2.75−2.85（1H,m）,2.85（2H,d,J＝7Hz）,3.
0−3.13（1H,m）,4.9（2H,s）．13 C NMR CD3OD δ： 23.7,28.4,39.3,42.0,54.9,60.4,61.5,170.5,179.5 分析:C9H14N4O,としてC,55.6;H,7.3;N,28.8％ 実測値C,55.6;H,7.3;N,28.7％． 実施例６ （±）エンド ３−〔（３−メチル−1,2,4−オキサジ
アゾール−５−イル）メチル〕−１−アザビシクロ〔2.
2.1〕ヘプタンしゆう酸塩（E6） （±）エンド ３−（エトキシカルボニルメチル）−
１−アザビシクロ〔2.2.1〕ヘプタン（D6）（1.15g,0.0
06モル）を２時間濃塩酸（15ml）及び水（7ml）中で加
熱還流した。反応混合物を蒸発して一定の量とし、乾燥
トルエン（20ml）を加えそして混合物を再蒸発して可能
な限り水を除いた。乾燥残渣を塩化チオニル（15ml）に
溶解しそして２分間加熱還流した。溶液を次に真空下濃
縮しそして２回乾燥トルエンとともに共沸して塩化チオ
ニルのない酸塩化物を得た。酸塩化物をエタノールのな
いクロロホルム（30ml）に溶解しそして窒素の雰囲気下
アセトアミドオキシム（0.74g,0.01モル）により処理
し；反応混合物を２時間加熱還流し次に48時間放置し
た。反応物を飽和炭酸カリウム水溶液により塩基性とし
そして有機相を分離し、乾燥（Na2SO4）しそして濃縮し
て褐色の油を得た。褐色の油を1.75時間キシレン（100m
l）中で加熱還流した。キシレンを真空下除去して濃褐
色の油を得た。粗油をクロロホルム中５〜10％メタノー
ルの勾配のシリカのクロマトグラフイにかけて無色の油
（400mg,33％）として表題化合物を得た。（400mg,33
％）。しゆう酸塩が立方体としてエーテルにより結晶化
され、それはNMRにより10％のエキソ異性体を含んだ。
m.p.104−107℃． しゆう酸塩1H NMR（CDCl3）δ： 2.74−3.01（2H,m）,3.28（3H,s,CH3）,3.47−3.51
（1H,m）,3.75−3.89（3H,m）,3.95−4.60（6H,m）． しゆう酸塩13C NMR（CD3OD）（主な異性体），δ： 12.7,22.7,27.7,36.8,40.8,53.4,57.7,60.8,166.3
（しゆう酸塩）,168.31,179.7. 実施例７ （±）エンド ３−〔（1,3−オキサゾール−２−イ
ル）メチル〕−１−アザビシクロ〔2.2.1〕ヘプタンし
ゆう酸塩（E7） 粗（±）エンド ３−エトキシカルボニルメチル−１
−アザビシクロ〔2.2.1〕ヘプタン（D6）（1.21g,0.006
6モル）を濃塩酸（15ml）及び水（6ml）に溶解しそして
２時間加熱還流した。水及び過剰の塩酸を真空下除去
し、乾燥トルエン（30ml）を残渣に加え、そして混合物
を再蒸発して出来る限り水を除いた。乾燥残渣を塩化チ
オニル（11ml）及びジクロロメタン（30ml）により処理
しそして１時間加熱還流すると均一な溶液を得た。反応
混合物を蒸発して淡褐色の油が得られ、それを３回トル
エンとともに共沸した。ジクロロメタン（30ml）中の乾
燥油を−40℃に冷却しそして窒素の雰囲気下ジクロロメ
タン（40ml）中のアンモニアの飽和溶液により滴下して
処理した。反応混合物を撹拌しつつ放置して室温とし
た。混合物を飽和炭酸カリウム水溶液により塩基性と
し、有機相を分離し、乾燥（Na2SO4）しそして真空下濃
縮してガム状の固体を得た。アセトン／エーテルによる
結晶化により、淡褐色の固体（0.83g,0.005モル）とし
てアミドが得られ、それを次の工程にさらに精製するこ
となく用いた。アミド（0.79g,0.005モル）をポリ燐酸
（34g）及びビニレンカーボネート（0.59g,0.005モル）
により処理しそして十分に撹拌した混合物を1 1/2時間1
20℃で加熱した。得られた黒色の液体を放置してやや冷
しそして激しく撹拌しつつ飽和炭酸カリウム水溶液（50
ml）及び氷に注いだ。黒色の溶液をエーテルにより抽出
し、有機相を分離し、乾燥（Na2SO4）しそして真空下濃
縮して淡黄色の油を得た。しゆう酸塩をメタノール／エ
ーテルにより再結晶して白色の固体（210mg,12％）とし
て表題化合物を得た。m.p.136−143℃。NMRによりエキ
ソ異性体10％を含む。
しゆう酸塩1H NMR（DMSO）δ： 1.64−2.13（2H,m）,2.74−3.7（10H,m）,7.2（1H,s,
4′−CH）,8.12（1H,s,5′−CH）． しゆう酸塩13C（DMSO）（主な異性体）δ： 21,27.5,36,52,56.6,59,127,139.5,163,165（しゆう
酸塩）,DMSO信号下の１個の炭素を含む。
実施例８ （±）エンド ３−〔（1,3−オキサゾール−５−イ
ル）メチル〕−１−アザビシクロ〔2.2.1〕ヘプタン塩
酸塩（E8） THF（40ml）中の（±）エンド ３−Ｎ−メチル−Ｎ
−メトキシアミノカルボキシメチル−１−アザビシクロ
〔2.2.1〕ヘプタン（D7）（1.36g,0.007モル）の溶液を
窒素の雰囲気下−70℃に冷却しそしてDIBAL（トルエン
中1.5M溶液5.1ml,0.008モル）を徐々に加えた。溶液を4
5分間−70℃で撹拌し次にさらに2 1/2時間室温で撹拌し
た。反応混合物を−70℃に再冷却し次に5N塩酸（7ml）
及び氷の激しく撹拌した混合物に注いだ。反応混合物を
真空下蒸発して油が得られ、それら飽和炭酸カリウム水
溶液により塩基性にしそしてクロロホルムにより分配し
た。有機相を分離し、乾燥（Na2SO4）しそして濃縮して
淡褐色の油を得た。粗油をクーゲルロールで蒸留して無
色の油としてアルデヒドを生じた。（0.81g,0.06モル）
b.p.115℃（0.5mmHg）。さらに精製することなくメタノ
ール（20ml）中のアルデヒド（0.81g,0.006モル）をパ
ラトルエンスルホニルメチルイソシアニド（TOSMIC）
（1.2g,1.1当量）及び固体炭酸カリウム（0.93g,1.1当
量）により窒素下処理した。溶液を1.5時間加熱還流
し、次に真空下濃縮し、残存する油を飽和炭酸カリウム
水溶液とクロロホルムとの間に分配した。有機相を分離
し、乾燥（Na2SO4）しそして蒸発して淡褐色の油を得
た。粗油をエーテルに溶解し、それをポリ燐酸（18g）
に加えそしてエーテルを真空下蒸発した。反応混合物を
次に激しく撹拌しつつ10分間170℃で加熱した。得られ
た加熱した褐色の液体を、クロロホルム（50ml）及び飽
和炭酸カリウム水溶液（50ml）の激しく撹拌した混合物
に直ちに注いた。有機相を分離し、乾燥（Na2SO4）しそ
して蒸発して粗製の褐色の油が得られ、それをクーゲル
ロールで蒸留して黄色の油として表題化合物（E11）を
得た。（260mg,20％）。b.p.200℃（0.5mmHg）。油を塩
酸塩即ちNMRにより10％のエキソ異性体を含む低融点の
無色の固体（300mg,20％）として結晶化した。
塩酸塩:1H NMR（DMSO）δ： 1.85−2.10（2H,m）,2.66−3.62（10H,m）,7.03（1H,
s,オキサゾールCH）,8.36（1H,s,オキサゾールCH）， 塩酸塩:13C NMR（DMSO）主な異性体 δ： 21,25,36.5,52,56,59,122.5,150.5,151.5DNSO信号下
１個の炭素を含む。
実施例９ （±）エンド ３−〔（３−アミノ−1,2,4−オキサジ
アゾール−５−イル）メチル〕−１−アザビシクロ〔3,
2,1〕オクタン（E9） （±）E/Z ３−エトキシカルボニルメチレン−１−
アザビシクロ〔3.2.1〕オクタン（D15） （1.05g,0.0054モル）をエタノール（50ml）に溶解しそ
して６時間水素の雰囲気下撹拌しつつ木炭（120mg）上1
0％パラジウムにより処理した。反応物をセライトを通
して過しそして真空下濃縮してガムを得た。クーゲル
ロール蒸留により、次の工程に直接用いるエンド：エキ
ソ異性体の10:1混合物として飽和エステル（0.73g,0.00
38モル）を得た。ナトリウム金属（0.37g,0.016モル）
を窒素下乾燥エタノール（30ml）に溶解しそして粉砕し
た3A分子ふるい（3g）を加えた。ヒドロキシグアニジン
サルフエート半水和物（2.13g,0.008モル）及び飽和エ
ステル（0.4g,0.002モル）を加え、反応混合物を15分間
25℃で撹拌し次に３時間加熱還流した。反応物を次に冷
却し、酢酸の添加により停止しそして真空下濃縮してガ
ムが得られ、それを飽和炭酸カリウム水溶液とクロロホ
ルムとの間に分配した。有機相を分離し、乾燥（Na2S
O4）しそして真空下濃縮してガムを得た。エーテルによ
る結晶化により、針状物として表題化合物（E9）を得
た。（0.081g,0.00039モル,19％）。m.p.151〜153℃。1 H NMR（CDCl3）δ： 1.4−1.54（1H）,1.78−1.90（2H）,2.03−2.32（3
H）,2.45−2.6（1H）,2.72−3.1（6H）,3.24−3.38（1
H）,4.37−4.7（2H）．13 CC NMR CDCl3 δ： 27.7,31.3,33.0,34.3,34.9,52.3,58.3,58.8,167.8,17
8.4 実施例10 （±）エキソ ３−〔（1,3−オキサゾール−２−イ
ル）メチル〕−１−アザビシクロ〔2.2.1〕ヘプタンし
ゆう酸塩（E10） （±）エキソ ３−メトキシカルボニルメチル−１−
アザビシクロ〔2.2.1〕ヘプタン（D2） （0.250g,0.0015モル）を濃塩酸（7ml）及び水（3ml）
に溶解しそして２時間加熱還流した。反応物を蒸発乾固
しそして乾燥トルエンとともに共沸した。乾燥残渣を塩
化チオニル（6ml）及びジクロロメタン（14ml）により
処理しそして１時間加熱還流した。反応物を真空下濃縮
しそして３回乾燥トルエンとともに共沸して可能な限り
塩化チオニルを除き淡褐色の油を得た。窒素の雰囲気下
のジクロロメタン（20ml）中の油の溶液を−40℃に冷却
した。冷した溶液をジクロロメタン（10ml）中のアンモ
ニアの飽和溶液により滴下して処理した。反応物を放置
して室温とし、１時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸
カリウム水溶液と分配し、有機相を分離し、乾燥（Na2S
O4）しそして真空下濃縮して粘稠な油を得た。油をエー
テルにより処理してガム状の淡褐色の固体として粗アミ
ドを得た。
粗アミドをポリ燐酸（20g）及びビニレンカーボネー
ト（0.15g,1当量）により処理しそして１時間120℃で加
熱した。黒色の液体を放置してやや冷却しそして次の飽
和炭酸カリウム水溶液及び氷の激しく撹拌した混合物に
注意深く注いだ。すべてのガム状物質が溶解するまで固
体の炭酸カリウムを加えた。混合物をエーテルとともに
分配し、有機相を分離し、乾燥（Na2SO4）しそして真空
下濃縮して油を得た。油を、クロロホルム中10％〜40％
メタノールの勾配のシリカのクロマトグラフイにかけ
た。クロロホルム中30％メタノールによる溶離によつ
て、表題化合物（E10）（15mg,6％）が得られ、それを
しゆう酸塩として結晶化した。m.p.109℃ しゆう酸塩1H NMR（CD3OD）δ： 1.9−2.03（1H,m）,2.22−2.37（1H,m）,2.62−2.78
（1H）,2.94−3.74（9H,m）,7.26（1H,s）及び8.3（1H,
s）オキサゾール・ブロトンを含む 実施例11 （±）エンド ３−〔（２−メチルテトラゾール−５−
イル）メチル〕−１−アザビシクロ〔2.2.1〕ヘプタン
しゆう酸塩（E11） テトラヒドロフラン（2ml,0.0015モル）中の（±）エ
ンド ３−（シアノメチル）−１−アザビシクロ〔2.2.
1〕ヘプタン エンド：エキソ10:1（D13）（0.74g,0.00
5モル）を24時間110℃でオートクレーブ中でアジドトリ
メチルシランとともに加熱した。反応混合物をメタノー
ルに溶解しそして次に濃縮してすべての未反応ヒドラゾ
ン酸を除いた。残渣を次にメタノールに移しそして１時
間10℃でエーテル中の過剰のジアゾメタンにより処理す
ると黄色が残存した。反応物を次に真空下濃縮してガム
とした。ガムを酢酸エチルにより抽出しそして抽出物を
酢酸エチル中０〜20％メタノールの勾配の中性アルミナ
のカラムにかけた。酢酸エチルによる溶離により、未反
応エンド及びエキソ原料（D13）の混合物（40mg）を得
た。酢酸エチル中２％メタノールによる溶離により、無
色の油としてエンド：エキソ異性体の10:1混合物の２メ
チル異性体（163mg）を得た。しゆう酸塩はアセトン／
エーテルから結晶化して針状物として表題化合物（E1
1）（138mg,0.00049モル,10％）を得た。m.p.121〜124
℃。酢酸エチル中の10％メタノールによる溶離によつ
て、エンド及びエキソ〔（１−メチルテトラゾール−５
−イル）メチル−１−アザビシクロ〔2.2.1〕ヘプタン
の10:1混合物（60mg）を得た。1 H NMR（CD3OD）（エキソ異性体） δ： 2.15−2.30及び2.30−2.45各（1H,m,5−Ｈ）,3.03−
3.72（9H,m）,3.8−3.95（1H,m）,4.5（3H,s,CH3）．13 C NMR CD3OD（エキソ異性体）δ： 22.2及び265（Ｃ−５及びＣ−８）,38.4,39.77及び4
0.73（Ｃ−3,C−4,CH3）,53.9,58.6,61.0（Ｃ−2,C−6,
C−７）,166,しゆう酸塩（Ｃ−５）． 分析％実測値:C,46.5;H,6.0;N,24.6 C11H17N5O4として;C,46.6;H,61;N,24.7％ 実施例12 （±）５−〔（フル−２−イル）メチル〕−１−アザビ
シクロ〔3.2.1〕オクタンしゆう酸塩（E12） 窒素下０℃の乾燥アセトニトリル（60ml）中の５−
〔（フル−２−イル）ヒドロキシメチル〕−１−アザビ
シクロ〔3.2.1〕オクタン（D14,600mg,0.0029モル）及
びトリエチルシラン（1.85ml,0.012モル）の撹拌した溶
液を塩化錫（IV）（0.75ml,0.0064モル）により処理し
た。得られた褐色の溶液を20分かけて放置して室温と
し、次に30分間40℃に加熱した。溶液はほとんど無色に
なつた。溶液を氷浴中で冷却しそして過剰の濃炭酸カリ
ウム溶液により処理し、次に酢酸エチルにより抽出し
た。抽出物を真空下濃縮しそして残渣を酢酸エチルと希
塩酸との間に分配した。酸層を分離し、炭酸カリウム溶
液により塩基性にし、酢酸エチルにより抽出した。抽出
物を乾燥（Na2SO4）し真空下濃縮して黄色の油が得ら
れ、それをクーゲルロール装置（b.p.170℃,0.2mmHg）
で蒸留して無色の油を得た。これをそのしゆう酸塩に転
換し、それをアセトン／エーテルにより再結晶して白色
の固体として表題化合物（E12）を得た。（50mg,6
％）。m.p.129〜133℃。
しゆう酸塩：−1H NMR（d6DMSO）δ： 1.45−1.55（2H,m）,1.65−2.05（4H,m）,2.80（2H,
s）,3.00−3.25（4H,m）,3.25−3.50（2H,m）,6.18−6.
22（1H,m）,6.38−6.42（1H,m）,7.57−7.60（1H,m）． 実施例13 ４−〔（３−アミノ−1,2,4−オキサジアゾール−５−
イル）メチル〕−１−アザビシクロ〔2.2.1〕ヘプタン
（E13） ナトリウム（850mg,37mM）を窒素の雰囲気下エタノー
ル（50ml）中に溶解した。溶液を次にヒドロキシグアニ
ンサルフエート半水和物（2.55g,0.0192モル），粉末状
3A分子ふるい（10g）及び４−（エトキシカルボニルメ
チル）−１−アザビシクロ〔2.2.1〕ヘプタン（D26）
（0.85g,0.0046モル）により処理しそして1.5時間加熱
還流した。酢酸（3ml）を加え、溶液をセライトを通し
て過しそして液を真空下濃縮してガムとした。ガム
を次にクロロホルムと飽和炭酸カリウム水溶液との間に
分配した。有機相を分離し、硫酸ナトリウムにより乾燥
しそして真空下濃縮してガムとした。ガムをエーテルに
より結晶化して針状物として表題化合物（E13）（310m
g.0.0016モル,34％）を得た。
m.p.144〜145℃。1 H NMR（CDCl3）δ： 1.28−1.43（2H,m,3H,5H）,1.53−1.67（2H,m,3H,5
H）,2.4（2H,s,7−CH2）,2.55−2.7（2H,m,2H,6H）,2.9
−3.05（2H,m,2H,6H）,3.15（2H,s,8−CH2）,4.47（2H,
s,NH2）．13 C NMR（CDCl3）δ： 29.6（Ｃ−８）,35.5（Ｃ−3,C−５）,47.7（Ｃ−
６）,55.4（Ｃ−2,C−２）,63.9（Ｃ−７）,167.9及び1
77.7（Ｃ−３′,C−５′）． 実施例14 ４−〔（1,3−オキサゾール−２−イル）メチル〕−１
−アザビシクロ〔2.2.1〕ヘプタンしゆう酸塩（E14） ポリ燐酸（15g）中の４−（アミノカルボニルメチ
ル）−１−アザビシクロ〔2.2.1〕ヘプタン（D27）（35
0mg,0.00227モル）を撹拌を続けつつビニレンカーボネ
ート（292mg,0.0034モル）により処理しそして溶液を1.
5時間120℃で油浴で加熱した。反応物を放置して冷却し
そして飽和炭酸カリウム水溶液に注いだ。生成物をクロ
ロホルムへの抽出により回収した。有機相を分離し、硫
酸ナトリウムにより乾燥しそして真空下濃縮してガムと
した（48mg）。ガムをエーテルに溶解し、脱色木炭の短
いカラムを通して過し、メタノール中のしゆう酸（25
mg）により処理した。溶液を放置して結晶化して針状物
として表題化合物（E14）を得た。（45mg,0.00017モル,
7％）。m.p.140〜143℃。1 H NMR（CD3OD）δ： 1.82−1.95（2H,m,3H,5H）,2.0−2.15（2H,m,3H,5
H）,3.28（2H,s,7−CH2）,3.32（2H,s,8−CH2）,3.35
（2H,m,2H,6H）,3.5−3.65（2H,m,2H,6H）,7.18（1H,s,
4′Ｈ）,7.92（1H,s,5′Ｈ）．13 C NMR（CD3OD）δ： 30.2（Ｃ−８）,32.8（C3,C5）,48.2（Ｃ−４）,54.5
（C2,C6）,62.5（Ｃ−７）,127.8（Ｃ−４′）,141.1
（Ｃ−５′）,163.3（しゆう酸塩）,166.5（Ｃ−
２′）． 実施例15及び16 （±）エンド ３−〔（５−メチル−1,2,4−オキサジ
アゾール−３−イル）メチル〕−１−アザビシクロ〔2.
2.1〕ヘプタン塩酸塩（E15） （±）エキソ ３−〔（５−メチル−1,2,4−オキサジ
アゾール−３−イル）メチル〕−１−アザビシクロ〔2.
2.1〕ヘプタン塩酸塩（E16） （±） ３−〔（Ｎ−アセトキシ）−カルボキシイミ
ドアミドメチル〕−１−アザビシクロ〔2.2.1〕ヘプタ
ン（D29）（0.42g,0.002モル），トルエン50ml中）を12
時間Dean and Stark装置を用いて加熱還流した。溶液を
次に真空下濃縮してガムとしそして残渣をクロロホルム
中５〜８％メタノールの勾配のシリカのカラムにかけ
た。クロロホルム中５％メタノールによる溶離によつて
無色の油が得られ、それをエーテルに溶解しそしてエー
テル中の塩化水素により処理した。得られた固体をメタ
ノール／エーテルにより再結晶して針状物として表題化
合物（E16）を得た。（42mg,0.00018モル）。m.p.165〜
167℃。1 H NMR（（CD3）SO）δ： 1.70−1.82（1H,m）,2.03−2.2（1H,m）,2.42−2.55
（1H,m）,2.75（3H,s）,2.8−3.6（9H,m）．13 C NMR（（CD3）SO）δ： 11.9（CH3）,27.3,28.8（Ｃ−５及びＣ−８）,37.7,3
9.2（Ｃ−３及びＣ−４）,50.8,55.7,57.4（Ｃ−2,C−
6,C−７）,168.5,176.9（Ｃ−３′及びＣ−５′）． クロロホルム中８％メタノールによる溶離により、無
色の油が得られ、それをエーテルに溶解しそしてエステ
ル中の塩化水素により処理してガム状固体を得た。メタ
ノール／エーテルによる再結晶により針状物として表題
化合物（E15）を得た。（0.15g,0.00066モル）。m.p.19
3〜195℃。1 H NMR（（CD3）2SO）δ： 1.79−1.99（2H,m）,2.55（3H,s,CH3）,2.68−3.55
（10H,m）．13 C NMR（（CD3）2SO）δ： 11.8（CH3）,20.9及び25.6（Ｃ−5,C−８）,35.5及び
39.2（Ｃ−3,C−４）,51.7,56.2及び59.0（Ｃ−2,C−6,
C−７）,168.8及び176.9（Ｃ−３′,C−５′）． 実施例17 （±） ３−（（1,3−チアゾール−２−イル）メチ
ル）−１−アザビシクロ〔2.2.2〕オクタンしゆう酸塩
（E17） （±）Z3（（1,3−チアゾール−２−イル）メチレ
ン）−１−アザビシクロ〔2.2.2〕オクタン（D34）（0.
15g,0.00073モル）を、48時間100℃及び約14Kg/cm2（20
0psi）で硫化炭素触媒（0.6g）上の５％白金によりメタ
ノール（20ml）中で水素化した。混合物をキーゼルグー
ルを通して過しそしてフイルターパツドをメタノール
（２×50ml）により洗つた。合わせた液を真空下濃縮
し、残渣を0.5％メタノール／クロロホルムにより溶離
するTLCアルミナのカラムクロマトグラフイにかけた。
これは白色の固体を生じ、それをエタノール／ジエチル
エーテル中の無水しゆう酸により処理して表題化合物
（E17）を得た。（0.03g,14％）m.p.126−130℃。
遊離塩基1H NMR（CDCl3）δ： 1.40−1.87（5H,m）,2.12−2.25（1H,m）,2.44−2.53
（1H,m）,2.71−2.93（5H,m）,3.10（2H,d）,7.19（1H,
d）,7.69（1H,d）． 生物学的活性 放射リガンド結合 Hooded Listerラツト（Olac,英国）からの大脳皮質を
2.5容量の氷冷50mMトリスバツフアーpH7.7中でホモゲナ
イズする（25℃で）。15分間４℃で25,000Xgで遠心分離
した後、ペレツトを2.5容量のバツフアーに再懸濁しそ
して洗浄を３回以上繰返す。最後の再懸濁物を2.5容量
としそしてホモジネートを−20℃で1mlずつ貯蔵する。
インキユベーシヨン（合計2ml）を、3H−オキソトレ
モリン−Ｍ（3H−OXO−Ｍ）実験中に2mMの塩化マグネシ
ウムの添加により上述のバツフアーを用いて製造する。
3H−キヌクリジニル・ベンジラート（3H−QNB）につい
て、1mlの貯蔵した膜を30mlに希釈しそして0.1mlをテス
ト化合物及び0.27mM（C.25,000cpm）の3H−QNB（Amersh
am International）と混合する。3H−OXO−Ｍについ
て、1mlの膜を6mlに希釈しそして0.1mlをテスト化合物
及び2nM（C.250,000cpm）の3H−OXO−Ｍ（New England
Nuelear）と混合する。
3H−QNBの非特異的結合は、10μＭのアトロピンサル
フエート（２μＭアトロピン）を用いて、3H−OXO−Ｍ
のそれは１μＭのオキソトレモリンを用いて規定され
る。非特異的結合値は、代表的にはそれぞれ全結合の５
％及び25％である。インキユベーシヨンは30分間37℃で
行われ、サンプルはWhatman GF/Bフイルターを用いて
過する。（3H−OXO−Ｍ実験では、フイルターは30分間
水中0.05％ポリエチレンイミンに予め浸漬される。）フ
イルターは３×4mlの氷冷バツフアーにより洗われる。
放射能は、Packard.BPLDシンチレーシヨンカウンター
〔シンチラントとして3mlのPico−Fluor 30（Packar
d）〕を用いて測定される。
このテストは、テスト化合物のムスカリン結合活性の
指標をもたらす。結果は、ムスカリン作用剤3H−OXO−
Ｍ及びムスカリン拮抗剤3H−QNBの置換に関してIC50値
（即ち50％リガンドの結合を阻害する濃度）として得ら
れる。IC50（3H−QNB）/IC50（3H−OXO−Ｍ）の比は、
化合物の作用剤の特徴の指標を与える。作用剤は代表的
には大きな比を示し；拮抗剤は代表的には１に近い比を
示す。
結果を表１に示す。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/435 Ａ６１Ｋ 31/435 Ｃ０７Ｄ 487/08 Ｃ０７Ｄ 487/08 (72)発明者 マイケル・スチュワート・ハドレー イギリス国，エセックス州シーエム19・ ５エイディ，ハーロー，ザピナクルズ, コールドハーバーロード，ビーチャムフ ァーマシューチカルズ（番地なし) (72)発明者 ポール・アドリアン・ワイマン イギリス国，エセックス州シーエム19・ ５エイディ，ハーロー，ザピナクルズ, コールドハーバーロード，ビーチャムフ ァーマシューチカルズ（番地なし) (72)発明者 サラ・マーガレット・ジェンキンズ イギリス国，エセックス州シーエム19・ ５エイディ，ハーロー，ザピナクルズ, コールドハーバーロード，ビーチャムフ ァーマシューチカルズ（番地なし) (56)参考文献 Ｋｈｉｍｉｋｏ−Ｆｏｒｍａｔｓｖｅ ｔｉｃｈｅｓｋｉｊ Ｚｈｕｒｎａｌ, ｖｏｌ．21，Ｎｏ．７（1987） ｐａｇ ｅｓ 808−811 Ｋｈｉｍｉｋｏ−Ｆｏｒｍａｔｓｖｅ ｔｉｃｈｅｓｋｉｊ Ｚｈｕｒｎａｌ, ｖｏｌ．７，Ｎｏ．12（1973） ｐａｇ ｅｓ 23−26 Ｆａｒｍａｋｏｌｏｇｉｙａ ｉ Ｔ ｏｋｓｉｋｏｌｏｇｉｙａ，ｖｏｌ. 37，Ｎｏ．５，（1974）ｐａｇｅｓ 553−555 (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07D 471/08 C07D 487/08 A61K 31/40 A61K 31/41 A61K 31/42 A61K 31/425 A61K 31/435 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ) ＷＰＩＬ（ＤＥＲＷＥＮＴ)

Claims (15)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式（Ｉ） 〔式中Ｘ及びＹの一つは水素を表しそして他は−CH2−
    Ｚ｛式中Ｚは基 （式中Ｑは５−員芳香族環を完成する３−員二価の残基
    を表しそして酸素、窒素及び硫黄から選択される１又は
    ２個のヘテロ原子、又は３個の窒素原子〔任意のアミノ
    窒素は任意にＣ１〜２アルキル、シクロプロピル又はプ
    ロパルギル基により置換されていてもよい〕を含み、そ
    して環炭素原子はいずれも任意に基R1により置換されて
    いてもよい）であるか；又は基 （式中A1,A2及びA3は５−員芳香族環を完成し、A1は酸
    素又は硫黄であり、A2及びA3の一つはCR2であって他は
    窒素又はCR3であるか、又はA2は酸素又は硫黄であり、A
    1及びA3の一つはCR2でありそして他はCR3であり；そし
    てR1,R2及びR3は独立して水素、ハロゲン、CN、OR4、SR
    4、Ｎ（R4）２、NHCOR4、NHCOOCH3、NHCOOC2H5、NHO
    R4、NHNH2、NO2、COR4、COR5、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ
    ２〜４アルキニル、シクロプロピルであるか又は任意に
    OR4、Ｎ（R4）２、SR4、CO2R4、CON（R4）２又は1,2又
    は３個のハロゲン原子により置換されていてもよいＣ
    １〜２アルキルから選ばれ、ただしそれぞれのR4は独立
    して水素又はＣ１〜２アルキルでありそしてR5はOR4,NH
    2又はNHR4である）である｝を表し、ｒは２又は３の整
    数を表し、ｓは１又は２の整数を表しそしてｔは０又は
    １であってただしＹが水素のときｓは１である〕 の化合物又はその製薬上許容しうる塩 （ただし、２−〔（キヌクリジニル−３′）−メチル〕
    イミダゾリンおよびその塩、および２−（フリル−２−
    メチレン）キヌクリジンおよびその塩は上記式（Ｉ）の
    化合物およびその塩から排除されることを条件とす
    る）。
  2. 【請求項２】（r,s,t）は（2,2,0），（3,1,0），（2,
    1,0），（2,1,1）又は（3,1,1）である請求項１記載の
    化合物。
  3. 【請求項３】５員芳香族環が1,2,4−オキサジアゾール
    −５−イル,1,2,4−オキサジアゾール−３−イル,1,3,4
    −オキサジアゾール−２−イル,1,3−オキサゾール−２
    −イル,1,3−オキサゾール−４−イル,1,3−オキサゾー
    ル−５−イル,1,2−オキサゾール−３−イル,1,2−オキ
    サゾール−５−イル,1,2,4−チアジアゾール−５−イ
    ル,1,3,4−チアジアゾール−２−イル,1,3−チアゾール
    −２−イル,1,3−チアゾール−５−イル,1,2−チアゾー
    ル−５−イル，フラン−２−イル，フラン−３−イル,
    1,2,3−トリアゾール−４−イル及び2H−テトラゾール
    −５−イルから選ばれる請求項１又は２記載の化合物。
  4. 【請求項４】R1,R2及びR3が独立して水素、ハロゲン、
    Ｎ（R4 1）２、Ｃ２〜３ アルケニル、Ｃ２〜３アルキニル、シクロプロピルであ
    るか又は任意に1,2又は３個の弗素原子により置換され
    ていてもよいＣ１〜２アルキル（ただしR4 1は水素又は
    メチルである）から選ばれる請求項１〜３の何れか一つ
    の項記載の化合物。
  5. 【請求項５】R1,R2及びR3が水素及びメチルから選ばれ
    る請求項４記載の化合物。
  6. 【請求項６】Ｚが３−アミノ−1,2,4−オキサジアゾー
    ル−５−イル,3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−
    ５−イル,1,3−オキサゾール−２−イル,1,3−オキサゾ
    ール−５−イル,2−メチル−2H−テトラゾール−５−イ
    ル,2−フリル,5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−
    ３−イル及び1,3−チアゾール−２−イルから選ばれる
    請求項１〜５の何れか一つの項記載の化合物。
  7. 【請求項７】Ｘが水素である請求項１〜６の何れか一つ
    の項記載の化合物。
  8. 【請求項８】化合物が （±）エキソ３−〔（３−アミノ−1,2,4−オキサジア
    ゾール−５−イル）メチル〕−１−アザビシクロ〔2.2.
    1〕ヘプタン， （±）３−〔（３−メチル−1,2,4−オキサジアゾール
    −５−イル）メチル〕−１−アザビシクロ〔2.2.2〕オ
    クタン， （±）３−〔（1,3−オキサゾール−２−イル）メチ
    ル〕−１−アザビシクロ〔2.2.2〕オクタン， （±）５−〔（３−アミノ−1,2,4−オキサジアゾール
    −５−イル）メチル〕−１−アザビシクロ〔3.2.1〕オ
    クタン， （±）エンド３−〔（３−アミノ−1,2,4−オキサジア
    ゾール−５−イル）メチル〕−１−アザビシクロ〔2.2.
    1〕ヘプタン， （±）エンド３−〔（３−メチル−1,2,4−オキサジア
    ゾール−５−イル）メチル〕−１−アザビシクロ〔2.2.
    1〕ヘプタン， （±）エンド３−〔（1,3−オキサゾール−２−イル）
    メチル〕−１−アザビシクロ〔2.2.1〕ヘプタン， （±）エンド３−〔（1,3−オキサゾール−５−イル）
    メチル〕−１−アザビシクロ〔2.2.1〕ヘプタン， （±）エンド３−〔（３−アミノ−1,2,4−オキサジア
    ゾール−５−イル）メチル〕−１−アザビシクロ〔3.2.
    1〕オクタン， （±）エキソ３−〔（1,3−オキサゾール−２−イル）
    メチル〕−１−アザビシクロ〔2.2.1〕ヘプタン， （±）エンド３−〔（２−メチルテトラゾール−５−イ
    ル）メチル〕−１−アザビシクロ〔2.2.1〕ヘプタン， （±）５−〔（フリ−２−イル）メチル〕−１−アザビ
    シクロ〔3.2.1〕オクタン， ４−〔（３−アミノ−1,2,4−オキサジアゾール−５−
    イル）メチル〕−１−アザビシクロ〔2.2.1〕ヘプタ
    ン， ４−〔（1,3−オキサゾール−２−イル）メチル〕−１
    −アザビシクロ〔2.2.1〕ヘプタン， （±）エンド３−〔（５−メチル−1,2,4−オキサジア
    ゾール−３−イル）メチル〕−１−アザビシクロ〔2.2.
    1〕ヘプタン， （±）エキソ３−〔（５−メチル−1,2,4−オキサジア
    ゾール−３−イル）メチル〕−１−アザビシクロ〔2.2.
    1〕ヘプタンまたは （±）３−〔（1,3−チアゾール−２−イル）メチル〕
    −１−アザビシクロ〔2.2.2〕オクタン又は前記の化合
    物の任意のものの製薬上許容しうる塩である請求項１記
    載の化合物。
  9. 【請求項９】式（II） 〔式中ＡはCH2Z、又はCH2Zに転換できる基を表しそして
    Ｂは−（CH2）jL1（式中L1は脱離基である）を表すか又
    はＡ及びL1は一緒になって−COO−を表し;j,k及び１の
    一つは１でありそして他の二つは独立して２又は３の整
    数を表し、そしてR5は水素又はＮ−保護基を表す〕 の化合物を環化して式（II a） （式中Ａ′はCH2Z、又はCH2Zに転換できる基を表し、X-
    は陰イオンでありそして残りの可変基は前記同様であ
    る）の化合物を得；その後に、任意に又は必要に応じ
    て、もしあればR5N−保護基を除き、ＫをＡ′へ転換
    し、Ａ′をCH2Zへ転換し、Ｚを相互変換しそして（また
    は）製薬上許容しうる塩を形成する、ことからなる請求
    項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその製薬的に許容
    出来る塩を製造する方法。
  10. 【請求項１０】式（II） 〔式中Ａは電子吸引基を表し、Ｂは水素を表しそしてR5
    は−（CH2）jL2（式中L2は脱離基である）を表し;k及び
    １の一つは１でありそして他及びｊは独立して２又は３
    の整数を表す〕 の化合物を環化して式（II b） （式中Ｋは電子吸引基又はＡ′を表しそして残りの可変
    基は前記同様である）の化合物を得て； 次に任意に又は必要に応じて、もしあればR5N−保護基
    を除き、ＫはＡ′へ転換し、Ａ′をCH2Zへ転換し、Ｚを
    相互変換しそして（または）製薬上許容しうる塩を形成
    する、ことからなる請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物
    またはその製薬的に許容出来る塩の製造方法。
  11. 【請求項１１】式（III） 〔式中R5は水素又はＮ−保護基であり、 そして（ｉ）（−（CH2）ｒ−、または−（CH2）ｒ−に
    転換出来る基）、（ii）（−（CH2）ｓ−、または−（C
    H2）ｓ−に転換出来る基）及び（iii）（−（CH2）ｔ−
    CH（CH2Z）−CH2−、または−（CH2）ｔ−CH（CH2Z）−
    CH2−に転換出来る基）の３つのグループの中の一つが
    Ｃであり、他がＤでありそして残りがＥであり、さらに
    L3は脱離基であるか；あるいは（ｉ）（−（CH2）ｒ−
    または−（CH2）ｒ−に転換出来る基）および（ii）
    （−（CH2）ｓ−または−（CH2）ｓ−に転換出来る基）
    の２つのグループの一つがＣでありそして他がＥであ
    り、Ｄが−（CH2）ｔ−CHA′−CH2−（ここでＡ′及びL
    3は一緒になって−COO−を表す）である〕 の化合物を環化し、次に任意に又は必要に応じてそして
    適切な順序で、C,D及びＥを−（CH2）ｒ−，−（CH2）
    ｓ−及び−（CH2）ｔ−CH（CH2Z）−CH2−へ転換し、も
    しあればR5保護基を除去し、Ｚを相互に転換しそして
    （または）製薬上許容しうる塩を形成する、ことからな
    る請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその製薬的
    に許容出来る塩を製造する方法。
  12. 【請求項１２】式（IV） 〔式中、（ｉ）（−（CH2）ｒ−または−（CH2）ｒ−に
    転換出来る基）および（ii）（−（CH2）ｓ−または−
    （CH2）ｓ−に転換出来る基）の２つのグループの一つ
    がＦであり他がＧであり、そしてY3及びY4の一つが−
    （CH2）ｕ−Ｋであり他が−（CH2）ｖ（CO）yL4（式中
    Ｋは電子吸引基であり、L4は脱離基でありそしてu.v及
    びｙは独立して０又は１であってただしY4が（CH2）ｕ
    −Ｋのときｕは１でありそしてY4が−（CH2）ｖ（CO）y
    L4のときｖ及びｙは１である）である〕 の化合物を環化し、次に任意に又は必要に応じそして適
    切な順序で、ｙが１のとき環化化合物を加水分解及び脱
    カルボキシル化しそしてＣ＝Ｏ基をCH−CH2Zへ転換し、
    ｙが０のときＫをCH2Zへ転換し、Ｆ及びＧを適当に−
    （CH2）ｒ−及び−（CH2）ｓへ転換し、Ｚは相互転換し
    そして（または）製薬上許容しうる塩を形成し、u,v及
    びｙは式（Ｉ）の所望の化合物が得られるようなもので
    あることよりなる請求項１記載の式（Ｉ）の化合物又は
    その製薬上許容しうる塩を製造する方法。
  13. 【請求項１３】請求項１記載の式（Ｉ）の化合物又はそ
    の製薬上許容しうる塩あるいは２−〔（キヌクリジニル
    −３′）−メチル〕イミダゾリンおよびその製薬的に許
    容出来る塩および２−（フリル−２−メチレン）キヌク
    リジンおよびその製薬的に許容出来る塩から選ばれた化
    合物及び製薬上許容しうる担体を含む、痴呆症の治療ま
    たは予防のための製薬組成物。
  14. 【請求項１４】痴呆症の治療及び／又は予防に用いられ
    る請求項１記載の式（Ｉ）の化合物又はその製薬上許容
    しうる塩あるいは２−〔（キヌクリジニル−３′）−メ
    チル〕イミダゾリンおよびその製薬的に許容出来る塩お
    よび２−（フリル−２−メチレン）キヌクリジンおよび
    その製薬的に許容出来る塩から選ばれた化合物。
  15. 【請求項１５】痴呆症の治療及び／又は予防用の薬剤の
    製造のために、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物又はそ
    の製薬上許容しうる塩あるいは２−〔（キヌクリジニル
    −３′）−メチル〕イミダゾリンおよびその製薬的に許
    容出来る塩および２−（フリル−２−メチレン）キヌク
    リジンおよびその製薬的に許容出来る塩から選ばれた化
    合物を使用する方法。
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Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8717446D0 (en) * 1987-07-23 1987-08-26 Merck Sharp & Dohme Chemical compounds
EP0402056A3 (en) * 1989-06-06 1991-09-04 Beecham Group p.l.c. Azabicyclic compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
GB8917957D0 (en) * 1989-08-05 1989-09-20 Beecham Group Plc Novel compounds
ATE136031T1 (de) * 1989-10-07 1996-04-15 Beecham Group Plc Azabizyklische verbindungen, verfahren und zwischenprodukte zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen
ES2149767T5 (es) * 1991-09-20 2005-06-16 Glaxo Group Limited Nuevo uso medico para antagonistas de taquiquininas.
AU2782792A (en) * 1991-10-15 1993-05-21 Warner-Lambert Company Azabicyclo oxime and amine cholinergic agents and methods of treatment
US5622976A (en) * 1991-12-31 1997-04-22 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Oxadiazole derivatives having acetylcholinesterase-inhibitory and muscarinic agonist activity
US5244907A (en) * 1992-03-26 1993-09-14 A. H. Robins Company, Incorporated Carbocyclic carboxylic acid amides and esters of azabicyclic compounds as gastric prokinetic, antiemetic, anxiolytic and antiarrhythmic agents
US5190953A (en) * 1992-03-26 1993-03-02 A. H. Robins Company, Incorporated Heterocyclic carboxylic acid amides and esters of azabicyclic compounds as gastric prokinetic, antiemetic, anxiolytic and antiarrhythmic agents
SE9201478D0 (sv) * 1992-05-11 1992-05-11 Kabi Pharmacia Ab Heteroaromatic quinuclidinenes, their use and preparation
US5312785A (en) * 1993-05-18 1994-05-17 The Dow Chemical Company Sintered self-reinforced silicon nitride
US5859004A (en) * 1995-02-17 1999-01-12 Novo Nordisk A/S Use of heterocyclic compounds for the treatment of conditions caused by malfunctioning of the nicotinic cholinergic system
WO1997001558A1 (en) * 1995-06-29 1997-01-16 Novo Nordisk A/S Novel substituted azabicyclic compounds
US5914338A (en) * 1996-04-02 1999-06-22 Novo Nordisk Heterocyclic compounds and their preparation and use
US5733912A (en) * 1997-02-19 1998-03-31 Abbott Laboratories 7A-heterocycle substituted hexahydro-1H-pyrrolizine compounds useful in controlling chemical synaptic transmission
RU2323217C2 (ru) * 2002-08-14 2008-04-27 Ньюросерч А/С Новые хинуклидиновые производные и их применение
EP1937068A4 (en) * 2005-08-18 2010-08-04 Glaxo Group Ltd ANTAGONISTS OF ACETYLCHOLINE MUSCARINIC RECEPTORS
US7968484B2 (en) * 2007-09-07 2011-06-28 Ut-Battelle, Llc Use of additives to improve microstructures and fracture resistance of silicon nitride ceramics
KR101427092B1 (ko) * 2012-01-13 2014-08-07 제일모직주식회사 α-메틸렌락톤의 제조 방법

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ203861A (en) 1982-04-14 1986-07-11 Beecham Group Plc Bicyclic heterocyclic compounds and pharmaceutical compositions containing such
NZ219646A (en) * 1986-03-27 1990-10-26 Merck Sharp & Dohme Oxadiazole derivatives of azacyclics for treating cns disorders
GB8615785D0 (en) 1986-06-27 1986-08-06 Beecham Group Plc Compounds
ES2061502T3 (es) 1986-06-27 1994-12-16 Beecham Group Plc Nuevos n-heterociclos biciclicos puenteados.
DE3854932T2 (de) 1987-04-15 1996-06-13 Beecham Group Plc Am Brückenkopf substituierte Azabicyclenderivate
GB8717446D0 (en) * 1987-07-23 1987-08-26 Merck Sharp & Dohme Chemical compounds
EP0322182A3 (en) * 1987-12-22 1992-01-02 Beecham Group Plc Azabicyclic compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Ｆａｒｍａｋｏｌｏｇｉｙａ ｉ Ｔｏｋｓｉｋｏｌｏｇｉｙａ，ｖｏｌ．３７，Ｎｏ．５，（１９７４）ｐａｇｅｓ ５５３−５５５
Ｋｈｉｍｉｋｏ−Ｆｏｒｍａｔｓｖｅｔｉｃｈｅｓｋｉｊ Ｚｈｕｒｎａｌ，ｖｏｌ．２１，Ｎｏ．７（１９８７） ｐａｇｅｓ ８０８−８１１
Ｋｈｉｍｉｋｏ−Ｆｏｒｍａｔｓｖｅｔｉｃｈｅｓｋｉｊ Ｚｈｕｒｎａｌ，ｖｏｌ．７，Ｎｏ．１２（１９７３） ｐａｇｅｓ ２３−２６

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