PT91872B - Processo para a preparacao de compostos azabiciclicos - Google Patents

Description

hste invento rslsciona-sa com compostos apressntanda

e se ti vidade farmacêutica, com um processo para a sua pre com a sua utili ao mo agentes farmacêutico

Foi actua 1 mente descoberto um novo grupo de composte que aumentam a função da acetilcolina por meio de uma acçao nos rceptores muscarímcos· ao nível do sistema nervoso central sendo desse modo potencia 1mente utilizáveis no tratamento e/ou profila-;da da demência em mamíferos.

De acordo ccm o presente invento, proporcicna-ss um c onr.pos to com a fórmula (I) ou um seu sal farmacêuticamente a c e 11 á v e 1 :

X í

(I) (I) em que um de entre X e Y representa hidrogénio e o outro representa -CH.--Z onde Σ é um grupo

bad ORIGINAL

Q re presenta um r e s .í d li o d i v a n e 1 aromático som 5 memb t Ο ΓΓ; D s seleccion :?. d os d & en t. r -ri? Lvifi DU dois o e enxofre, oli átomos de azoto,, se ndo elia 1 C;lier azoto de a m i r · j S Ll b S tituido tativamento por um gru. do Calquilo, i ~ U r i i.o 1í jprop .13. o ou t-q i 1 o , e sendo q u a 1 Q u e r è. t o m o de c a r b ο η o d i'\ .Ti r i e 1 SU.bS ti tu.ido tativãinerte por um grupo R,í ou uo grupo \ eo uu.< Hí ? A rri b* H-T- LUiTíp .1 St d.iTl Li ..Ti anel ar oma.--!l.u ^.um 3 membf o-, e A n. nio OU enxofra, um ris entre A,-, e A, é CR^ e d outro ,L· tre « um de entre A. . _ ..... r~» r-, ! IJ V. U U Ll w Γ\ -T- , DU « f.~i oxxqen.io dl 2-4 CRyJ O Kj , R2 e R-. são ind spend e hidrQqsmo, ha1 cg én i o, C í A t) —1 , NHCOOOC.-.H^., N HGR„, ΜΗΝΗ , *+ u ' mo2 , a I q u. imlo, cicl opropilo ou c, amen te com UR , , N ( R „ ), SR ,, co 1 '4 ? Wl '4 : 1'I < 1 - 4- 5? p-a , _ ^ a 1 q u i. 1 o 5 u b s t i - BAD ΟΗιοιιΐ'ί/-»».

u m , d o .1 s ou três átom OS d íii tna 1. ooénio. 0íTí cu.e cs. d s. Ra é indspen--· d er; te me ri t G hidrogénio ou C 1-2 a 1 qui1 O e é QR, c e NH„ ou fdHR: R n r e ;n resen t a uni número in te i r o 2 o li 3 , s reoro r: r_- ri t a u m número i n isiro 1 o Li 2 e t repr e aso ta 0 ou 1, cco a ·- ondição de que q u. a n d o Y é hid rogénio S Ú' 1 , A e>; ρ r es s Sc nalogén C; inclui droce, f 1 Li DTj,

Cer tos compostos c om a fórmula ( I ) sao ca cases de s>; islir num certo número ds formas sstereõiscnmérica.s ir.cluincÍa οηο!· L lémeros. 0 invento estende—se a cada ura destas formas s s te-ao i semear iças ? e t a slcs misturas ' Incluindo racena tos ; . Ac d ’ fi-a' na tes formas sstoreoisoméricas pedem ser separadas umas das cu trss pelos; métodos lísusís, gu. qualqusn dado isómsro pode sei'· obtida· per ffieio de síntese estereoespecí f ica ou assimétrica . Lõm compostos com a formula (I) tendo dois centros; '.*·:·· i r,>i tricôs cfide Y é di ferer.te de hidrogénio, a con f igu.rsç 3o - te- eo-qαí7ics em que o grupo V G 3. po 7 t -S ; L.:ti,.c s ee situam do H!'S sm,;:; 1 —. -* O d 0 plano da o 0Iéc u I a que on t ãvffi f-7,7GS OS, -jRRj 70:. O Ce·.... a - d 0 ~ocn te e c átone de cdrb on 0 do df; ol ligado ao çruoo Y s 7· ra aqui r e f e r ida coma a c LãflJjr í:3ú ar G .1 D e u m m o d α sanei b a π - < r c n f 1 q u i" a q:ao de corpo atoe em q u e 0 C; ‘U do Y e a ponte (CH,_p s S S· i buam em 1 a cio a; opostos d 0 p I a n 0 s-n t e r iornten te referido da .7: 7 lec Lia será a q ui rafe rid a como a c 0 n 7 i g 7; n e cSo anda. Os compostos com a fórmula í I ) podaii! formar sais de . .> iç S 0 d e ác ido Ce-.Ti scsi^-ts .) L d 1 5 como C ácidos oonvenclenais í' a r íiiãc e u t c c amen te aceitáveis, por exemolo ácido clorídrico, bonidrisa, fosfórico, acético, fumárcco, salicíiico, cítrico-Íactico, mandélico, tartár cco , oaálico e metanessu I fónico ,

β/kn çn;c*i1l \ L-om binaç v 1 fn

Pref er i das de ( r , s , t) iγϊc 1 uem ( d , 1:, 2 ) , ,1,1·' s (3,1,,1), com a aai cr prsf sr ?n a: i a • 2,1,2) (3,1,0 amplias da comi. in1,1) e (2,2,0). .1*7 ) X é da prsfsr?n;:ia hidrogénio,

Hetarociclos aromânicas com 5 membros; no âmbito da f i.n iidSa da variável 1 incluam ozadiazo 1 a tal como 1,2,4 —c;:adia-zo 1 -2--.L 1 o , 1,2,4— o>‘adia ool —3-i 1 o e 1,3,4-G>;a.dia;:o 1 -2-i lo , o:;azole 0 a 1 como 1,3 —o:·: a z ο I —2— i 1o, 1 , 3—cm; az o 1 - à— i 1 o , 1,3—oraco 1 -Ξ-.11 o „ 1 , 1 -o ; azo 1 --3-i 1 o e 1,2-os az o 1 -5-i 1 c , tiadiacole tal como 1,2,4- - t o : o z a .·; o 1 -5-i 1 o a 1,3,4— t i az! i a c :: 1 -2 — i 1 e , tiazols tal como 1 , 3-1.1 azo 1 -2-i 1 o , 1,3 — ti azc 1 -5-i 1 o e 1,2-tiancI — 5-i lo e furano t coro f ..iran—2—i 1 o s fursn-3-ilc, trcazole tal como 1 ,2,3-tria-zol-4-iIo e 2H —tetrazo).-õ- 11 o . zn jnaciao indapan 3-,_ -T a 1 q asm :: , ta "a entre hidroqèillu , he 1 u q Pi'; í. O ,, a 1 ql; mi. 1 o c i c 1 op r ο p ι 1 o c.·. 2, 1 a. χ 1 o substituído i acu 1 tat i vamen te com um,, does ou três átomos d— iluoro, 9ítí que R ^ é hidrogénio ou meti lo.

Valores para R, , R-, e RT incluem hidrogénio, meti lo, atilo, !MH0 s CH^r , de preferência hidrogénio, meti lo g !MH,^, com a maio:- preferencia hidrogénio a meti o e i a tomado em consideração oue a var.Laçêo dos valore s· n 1 , R e R - será 11:; 11 Cada p — .1 X c; n s t r a n g j. men t o s preparati· e/ou estabi lidada do grupo Z , For enemplo, um anel 1 ,3—ouaco· tolerará um su.bst i tuinte 2-amino enquanto que os furano

BAD ORIGINAL l__

\ u—amino são instáveis, Hei o contrário, os furanos v-halu eíSo estáveis enquanto que os 2—ha 1 o— 1,,3-o:;a:o 1 ss são compostos muito lábeis, Quarído Z é uni grupo tri— ou tetrazoie, o a coto de amino deve ser substituído, ds proferincia gama em rslagSo â posição da metade meti 1-azabicíc1ica,

Exemplos de Z incluem 3- am i n o- i , 2,4 -o x a d i a z o 1 - 5- i 1 o, 3-meti Ι-l ,2,4-o>;adiazo 1 -5-i lo, 1,3-axazol -2-.i 1 o, 1,3-oxazol --5~ -ilo,, 2-meti l--2H-tstrazal-5-i lo, 2-f uri 1 o , 5-fneti I ~ 1 , 2,4-oxad ia-zol-3-ilo e 1,3-tiazol-2-ilo. 0 invento também proporciona um processo para a preparação de um composto com a fórmula ( I ) , ou um seu. sal fsrmacãuti-sarnento aceitável, processo esse que compreende: (a) cic1ização de um composto com a fórmula (II): ( ch2 ^ Λ

B

-R, (II) em que íi) A representa ΟΗ,-,Ζ ou um grupo nele convertível e B representa - (CH^, > ^ L1 onde L ^ é u:n grupo separável ou A e L1 em conjunto representam -COO-: um de entre j, k e 1 é 1 s os outros dois representam independentemente um número inteiro de 2 ou. 3, e badorigi^l ,

Fu represen ta hidrogénio ou grupo crotector em N; pera dar origem a um composto com a fórmula ( 11 a ) ; CB2>k\ e tTi q ué anu do e

CH2>j — R, Θ CH2Ií (Ha) rspresenta CFUZ ou um grupo aa restantes variáveis são n ele como c o n v er tí v e 1 , :< é u m foram a.n tericrmente d e f ir i das; ou íii) A represe π t a u m qt-UpC que retira elect es , d representa hidrogé n i o e r1-',-. 1 apre s en da -( CH_ ) . U 1 , cn d e LP uri! arupc sep imt,-- ··-· s 1 um de en tre e 1 é 1 e o out.ra e j reprss en ta m indepanderv-- tõ-aii cs um numere i π t e i. r c d e U DU 3 ; para dar or iqeai a um cofiípos- to com a f órmu1 a ( I Tb )

BA°one,NAL

BAD ORIGINAL

orqa R:" 0 hidrogénio ou U ίΤ- qnupc ore tec to \~ de N, e ou C á LI Ti ? D é u.- : i_, t··" c e E à o rest ..... i. .. -..-:1-. de - í CH.-, > , - ( CH-,) a - ( CH.-, \ — f t CH- ) — CM,, cu grupos n s I as convsrtívBis, Ξ: i_ -7- LUl; P í' sepa r á- -u C é um ·=· Ξ é o c Litro de entra - (CK-.; ~ oi. r a (CH,;r) ou g rapo neles convertíve is ·'-· D reoresenta ÍCH2>t- L.· ri H ~CH„.~ on d e A -i: L, em conjunto rsp r: 'o ·-; oram —COO—, s em sequic :· “ acul t a 11 VU.“ o li como seja nsc 3'ΞΞ·5 r i o s e ;Tf q Li a iq ..cr o rd a m aprcp U, - cd. .. corvo rt indo C, D e E e Πΐ (CH -(CH-, ... e ,· Cru ) t-CH( CH0 Z ' ** -:h?- removendo cualq U 5/ Γ Q Γ" U p D ρ r O t. 0 C t.'. ΟΓ , irrfce rcon ver to ncio ;·_· ' djíj fo .π % r. d o um mal fa f!ii uC Au tioooen te e.z cr. Ί t è v e 1 ; ou cicl i. 2 ando uai composto coo a fórmula (IV);

(IV) onde i- ê um e tí é o π ο I θo c o·ri ver t i ve i s — i UH,, ) ( Cu ) L „ onde C v y 4 e -(CH0)_- ou qrupos .c. r> ~(CH_) -'< e α outro é o U e1eotrBes, L„ é um 4 outro de entrs -(CH,) -, ^ ..3 fU' e um cie entre γ e V e !< é um grupo que retira

grupo separável, e u, v e y s3o independem te me π te U ou 1, coai a condicSo de que quando Y„ é ( CH.-,). -K e o outro é - (CH-, > ( CO ) L *“( íú U. ai. V V "*r onde !·! é um grupo que retira electrSes, é um gruoo separável , e u , V e y sSo independenteiTien te 0 ou 1, comi a condicao do que quando Y , é f CH-J -K. u é 1 e auando V, é - (CH,-.) ( CO) L., „ v e v •v U 4 u. v y 4 sdo 1, e em seguida, facultativamente ou como seja necessária e em qualquer ordem apropriada, onde v é 1, hidrolisendo e bad original ^

deica.rbcxi 1 anda o produto de ciclczaçSo e convertendo o grupo C-0 em CH--CH^Z 5 onde y e õ, convertendo K em CH,.,I ,, convertendo Fe G em -iuH._. )r~ s -iCH.-, ” tal orno s t J 3. 3 prop ,-iado , mísrczn ver Lendo 1 -:.· ::u formando um sa 1 f ar raoAat i r amem te azeita v s 1 , ser, d o U V 3 y tais que se obtenha o desejado Cu fT; DC sto com a í d r in u I a ( I ) , Os paasos d ΐ· desprotsc Ç ‘~áG n con versão .··. i n t e r o over sáo podem ser realizados Θ0\ qual quer ordem apronria da. Ma variante ! •a) do proc O S 3 O ^ eiemo1 os de grupos aspará- veis L, e L_ incluem halo tal como bramo, toe i 1 o ··. i e mei-iloxi .

ExenujlO" de quando um grupo protecto·: ;ro: lo e benzi lo substi tuido. . uem E vem o los dv icnilo e ciano. A incluem a 1 c o ·< i c a r b o r. i í o „ benzilo ;i A !-eaccac de ciclizacáo é uma subs ti tuiçêío nuc I ecf í 1 cca s eir .ml ii a d a e c o : d i p o a s ο x π - a· r i icr; t i c a p r ο ρ r i -a d-vs é grupos A e B , Assim: , quando B é (CH_). Br e Γ\ J. H tf Cl-4 a 1 o c ·: i.o a^bon i 1 o , a ciclizaçao ê realizada rui suã vente i n e r t s t a 1 :: i. r i t o Lu e η o o u éter a uma temperatura elevada. Cl 3. Π -J B é (CH_.) OTos ou (CH._,) O-Mes , é obtido de preferência por tratamento de um grupo (CH._,>yjH com um reagente apropriado tal como cloreto de tosilo ou cloreto de mesilo, numa base tal como pi ri d i na,, podendo em ra ambiente, ou. a. uma cor,o tilueno. Quando :: i.c 11 z apSo pede Esr etanol na presença de composto resultante seguida a ciclizapSo prosseguir à temperada-temperatura elevada num solvente inerte tal A a L, em conjunto representam -COO-, a realizada num alcanzi inferior tal como ácido tal conto brometo de hidrogénio. Ido com fórmula (lia), A será um grupo bad original â

a. I ccx ÍC5 rbon i 1 o ccrrssDoncendo ao alcanoi inferior usado para a C 1 S C a O „

Quando R,_ é ssfce pode ser removido r ãncia oa ta 1íticamente F'd'C„ Quando A ou K a desorotecção Dodem ser pSo con snc icna 1 . um grupo protector de N tal como benzilo, oor hidrcqanacão convencional, de prefe— sobra um catalisador' apropriado tal como ben z i I o:; i c a r b ο π i 1 c a desasterif icaçao s a efectuadas. simu !. tãnssmen te por hidragena- . u i 1-4

Exemplos de K e A quando um grupo que retira, a 1 co>: icarbon 11 o a ciano. e i ectrces a 1 c c;: i c a Ι U‘x Sr d O e 'um grupo pus re tira electró cd C tal C idili j ^ 1 - A bom. Io, B é hi.drcgini.o e PN é — í CH) .L,., Ο Π d £' Lr., é, par cloro, a ciclizaçao poda se r realizada por tr C - C iT< C i Ί to da cor a fórmula (II '> com di isepropi lambda de 1 í tio. Ο :·. emplo, con;p os to

Numa variante (o) cio prccer;so, arooplos de orares sepv: íivvic L.T incluem halo tal como cloro e hidroxi, Exemplos de q ru ΟΟχ: C on ver tiveis em - ( ch2 (‘ -CH ( CH.-.Z ) CH.-, - incluem - (CH-,) tOÕCH,-,- ( CH,.,) XHA CH,-. No grupo - ( CH,. í , — CHh d t -CH,.,-, e>. emp1 os de A i n c 1 uam hldr oxi, C._4 a I c oxicarbar.il o, ciano e formi ]. oNa V S. í'- i a n t e ( C ) do proces so, a remplos de !_4 inc 1 uern os indicados sar •5 !_ -r ou C. _4 a 1 coi tal como etc::i. Lx· emplos da grupes H que retiram eiectrSes incluem ^-j_q a 1 co;·:icarbem 1 o e ciano»

Na veriantã (fc) do processo, onde 1._ è hidroxi s D é - < CH,-,) +-CH0H-CHo-, a ciclizaçao de compostos com a fórmula (III) p o de se r rsalizada per pirolias. pelo met ccio de D.O. 3 p r y and H.S, A a r on , J . Drg ChãíT: . , 1 ?Ó9 , 34j 3074, para prooorcionar u r composte onde A é hidroxi. bad ORIGINAL ^ \

T Λ 3. c i c 1 i o. p a c pode ssr è ben z i lo (F. I. Carro 1, '.η . 3 i , ! np i

Uusndo ó é — ( cH_ ) . -Uu-CH-- _ " v reíli^ída em condições básicas onde R A.M. Ferçuson, and J.E. Lewis, J. Ciro,

Guando L, e A em conjunto represon tam -CDU·- , a c i c li ac é uma reaccbo de rearranjo a qual pod e ser realizada em dicóes ácidas num sol vente polar,, tal como brometo de hidr ogé- mo em etanoi, à temperatura ambicsnte, para proporcionar um comocato conde h é um grupo éster csrbo;<i , έ preferível proteqer o átomo de azoto com um grupo R-. pratecfor en M tal como benzilo,, o qual pode e- subsequen temer te removido por hidrogenaçso sobre u.m catalisador a.prccriado tal como Pd/C.

Na variante (c ) do Drop·--, onde í" e ¥ ‘ contam ambos s t e r csrbcii a ci clizaçSo de c: OT.pGStQS com a fórmula (IV) de Diekm a η n que è cata 1i sada cor urna base tal c orno t-butó: ·. idci de pctâssici a temperatura elevada num solvente tal nr no toGieno. u a r R-csto resultante é hidrol_sado a c e s : ar to;; 11 a- no em condições convencionais; tais- como -aquecimente sob rcrf 1υ;·;ο ci. d o cicn:;i rico d i 1 u i d „ f n i rola;

Quando y é 0, a ciclizaçSo pode ser realizada tal como descrito na Patente Europeia No, £094742 em condiçoas básicas como hidreto de sódio e t-butórido de potássio, num solverits inerte tal como d imeti 1 'formamida

Conversões de grupos A s K do grupo cartoru lo cias vanontes (b> e (c) do processo, e interconversSes de Z, oodem cu r.ea 1 izadá-s conven:::icna 1 menta , ver por' euemplo livros de certo normal izados sobre química heteroc íc 1 ice. tal como Comρrebansive BA0 original J|

He teroccclic Chemistr V ! ~ ‘ R Katritskv' and C.W, - s·..- .·.; . Fe rqamon, 1 934 , :-1 .... grupes A e r são primeiro convertidos num grupo 3H_Z onde Σ é Z ou um g ru ,-· - nele convsrtível. 0 grupo c a rbon i10 das variantes ( □ ) e ( - ) do processo é convertido num grupo C~CH-Z ou CH -ZH..-Z onde Z è tal como foi anteriores" te referi- d Ο .

Um grupo Cí.rboniio pode ser reagido com isoc ianete de tosi lmet.il o pa re proporcionar uns composto onde A é ciano, ou. com cloreto de .ratoxime t i. i tri f eni 1 fosfónio e t-butórido do potássio em dimet.il formaíiuda seguindo-se hidrólise ácida aquosa do éter enól ico .para. proporc lanar um composta onde A é f ormi lo „ AI tsrr;ativament =· o grupo carbcni lo pode ser reduzido num grupo hidra;:;.1 A com u:n agente redutos" apropriado tal como borohidreto de sódio em; etanol è temperatura ambiente, ou só.dio on stancl a uma temperatura elevada, tal como o ponto de ebulição 00 solvente, sob uma atmosfera inerte tal como azoto, deoendendo da esis"sou uimi0 a requerida.

Um grupo hidrori A pode ser convertido em ciarc convertendo—c primeiro num bom grupo separável tal como mesiloni ou tosi 1 o;-;i e em seguida desl ocandc-o com ião cianeto.

Um grupo fcrmilo A pede ser obtido per meio de redução convenciona 1 de um grupo A ou K a 1 coicarbeni 1 o com um agente de redução tal como hidreto de diisobutilalumínio num solvente inerte tal como toiueno a uma beira temperatura, ou, com maior preferência, hidrólise com ácido, seguindo-se a conversão do cloreto ácido por tratamento com cloreto de ticr.ilo e reacçáo com: hidroc loreto de dimeti 1 hidroni lamina meti lada ein 0-N na presença bad ORIGINAL ^

de Diridma num solvente apropriado tal com::: d.ic Iccometano d ar dar origem a amida -G—N—di meti lisa. A reduçsic com hídreto diiso bui. i 11co de alumínio em c ond xCoes ssíiisi na.n tss ãs antariore ::.--ρ ο rc i ona o rsquarido grupo cru

Lio grupo formilc A podo ser convertido em·: CH_ CA per tratarsnto com isocianeto do p-to luens^sa L f cn i iroe t i I o em condi.— c3se- básicas a uma tempera Lura diminuída.

Um grupo L 'd-furilo ou , 3-1 isca I-2-i I o podo sor obtido p j:" tra tamen to de um ç qrupo formilo A com o ano Ao do heteroc ίο 1 o .. Nc caso de 2-furxlo. o sal de li tio de furano é q e r a d ο ρ o r trat&men to do furano coo d i i saprop a, I s.m ida do i i t i α cu. buti.I 1 i t.l ·:·, soouxndo—se tratamen to do alcooi secundar io resultante coo um ácj.do do Lewis tal como cloreto do estanho · IV) para propor-c urr.r o iaío carQQn luffl que é redioido com um fiador de hídreto tal como trioti.l silano, No casa de 1,3-tiaza 1 -2-i lo, usa-se 2-t;-i.me~ t ?, 1 -a: i 1 - 1. ,, 3— tia;o 1 o e o álcool secundário έ desíudratado e a cleNra resultante d h id ro ger, ad a; cataiíticamente ·.

Num aspecto preferido, c processo compreende: a reacção de uni ccOposto com a fórmu. la BAD ORtGlNAL ^

(VI)

BAD ORIGINAL

Ra Rb

Θ CH 1 z

Rc

Ra —o Rb

Θ CH

Z 1 (VII) (VIII)

„ R, e e ?i F\ _ s'âa indeoendentemente C, , 1 3. — o •a, 1. q u 11 u , arilo cu é um á c: i d o c a r b o ;< í 1 i c o , o u s e u d erivado éster ou e n. ij. i Γ; d c: -se i π tarconver;i·ão f acu). t.a tiva de Zk , rc f.-r.'3o tur a:! o -csultanto, ou eea río.-ivsdc eatsr ou er;do - Γ: r“ ΓΊ rí! r q H, v a r i a n t a ( d ; ο ο η γ ; 'ceeso u.m comoosto rjr:«.í ί a í I y , BAD ORIGINAL (β ?π> que r, set um de entre X, „ t , „ 1 ence s ( VIII),, s sen do são tal coso foras definido e Y rsc r-esen ta. hidrogénio é tal o o (no foi definido par o produto da variante ís) d para a. fórmula !( I > ,, o outro representa as fcrmulas (VII) s processo. u;n composto com a fórmula (IX) em que r, s e t sSo tal coma foram definidas pare a fórmu.I a. (I), X é hidrogénio e Y r enresen ta — Ci-!„ - Z onde TI è tal como foi definido para as fórmulas ÍV1I) s ’ V III) e em seguida convertendo Z1 em Z in ter: onvertendo facultativamente Z e/ou, formando um sal f armacáu ticamen te aceitável. □ grupo ha IooarbcniI o no composto com a fórmula (V) pode ser obtido por conversão de um grupo alcoxicarhoniIo A por meio de des- ester i f i c aç ao convencional seg u i n d o—se haloqenaccío com um reagente apropriado tal como cloreto de tiomlo, cu por conversão de um grupo ciaria A por hidrólise ácida convencional no ác ido carboxíl ico seguindo-se haloqenaçoo tal como foi a.nte— riormen te referida. A convers-ao de um cornpos to com fórru1 a num composto com a fim !. 1 a. (IX) que é equivalente á ds um hslefv de acilo num ac i do c a r bo x í11c o ou num 5U der i vado tendo um átomo de carbono a d i cional é conhecida como •ZZ1 j. n t e s e d e Arndt- -E.i5t.ert e pode ser realizada em condições ha.bi tua 1 men te usadas para essa síntese, A síntese prossegue per meio de um intermediário d ia coce tona o qual se rear ranja na presença de um·, catalisador, por exemplo árido de prata numa cetona que reage com água para formar ácido carboxí1ico, ou alternativamen te com um álcool, por exemplo álcool etílico, para formar um derivado éster ou com uma amina, por- exemplo amónia, para formar um derivado amida.. A reacçSo de ura composta com a fórmula (VI) com um 11 etc? de fósforo com a fórmula (VII) ου (VIII) que é equivalente á conversSo de uma cetona numa olefina é conhecida como Reacção BAD ORIGINAL 0

\ de Wittig e pode ser realizada em condiçSes qerainienta usadas para essas reaccoes. De çrefsrSncia um cosposto com a fórmula (VI ) έ feito reagir com ur composto oco a 1:órm1 s. "VIII 5 em qus R e R, saio cada um deles I , , alquilo·, por exemolo estilo, o Z~ é ao i - o ' ' uma função éster, par exemplo etoifiaarbanila. fi olofina resultante perde ser redusida em condiçSes norma 1 i z a d as , por exemplo por n id rogenaçâo cata I í. tica num solvente alcoólico tal como etanoi na presença de um ca cal isadon de metal nobre tal como paládio ou. por trataaento com magnésio e metanol , de acordo com. s .= s bsreoqu ími ca r equerude . duando é requerido que? Z" no copdossc com a f-órrnula IV'1 e.-:na um deriva.:;,;; de amida-, pode-se conveniente usar um 1 : empas to com a fórmula r V I 1 ) ou '' I I I ) em que Γ -d um derivado de sumida cu altsrnat:sansr:te sonvartar um este;" l. * .numa amida l ~ por' fr-e t sunen t o com amónia antes da. redução do in tsrned sário insatura — c α em o:, q „

Embora seja preferido redu. z i r c ácido, ou o =0*.; deriva-sr cju. smida 1nsa.durado ssn x , q , será com-sd s t- cone j.dsmação tL^rsrsV- de I i em Z pode ter lugar antes da redução da i ugação. A conversão de Σ num grupo heterocíc1ico Z, tal como foi d-finido para a fórmula (I), poda s;er realizada usando processos tal como foram descritos em,, por exemplo livros de texto sobre química, heteroc íc 1 ica tal c o mo Gomprehensive Hc? cera-cvs Iic Chemistry , A,R. Kstritzky and C .· W. Rees, Ferqamon, 1984.

0 q r U ÍC 0 Σ é primeiro conver tido, na m0d i. d a do n ecessd. no , -nú.-rn gruco de Prirn irfa A.prnprí adr. 7 cara a reacção de conver são ecoo 1hida para dar origem ao requ erido grupo Z

BAD ORIGINAL

L

Um grupo alce,;i.carboni lo Z podo sor obtido por r ; d '-i -' : ácida convenciona. 1 de um grupo c 1 ano Z seguindo-se esteri- ! :5,;Sg.

Um grupo carboxi Σ pode ser obtido por deses te r i f i. o a-pSo o on < on o j.oo a 1 do um grupo a 1 cor içar bon 1.1 o Z .

Um grupo cIg^o csrbonilo Σ poda sor obtido per trote m0ntio nu um Qru.po Ccirbo;·: i Z com cloreto do tionilo a u “i a tempo '••'U:lo"o elevada.»

Um grupo aminocarbonilo Z podo ser obtido por traça-mérito do um eruno ciorocarboirilD Z com amónia.

Um grupo cianc Z pode ser obtido por tratamento de um grano sminacarhonilo Z com um agente desidratante tal como p-snti;: ido de fósforo em tolueno, ou piridxna a anidrido trifluo-rcac é- c .i. c o .

Um uru do CM-.CO — Z code ser croido por tratamento de um ÇOjpo LiGOC com metil lítio, sendo o gru.DO LiQGC obtido por r: jrclise de um grueo a 1 c o x i. c arboni 1 o Z com hidróxido de lítio em água. Al terna, t ivsmen te, um grupo CH-.C0- Z pode ser obtido por reacção de um grupo o 1 oracarbcni 1 o 2 com IM , 0-dimet i 1 hi d r o:·; i lamina e tratamento com metil lítio.

Um grupo hromometilcarbonilo Σ pode ser obtido por tratamento de um grupo CGCH-, Z ou com bromo num solvente apropriado tal como metanol, sendo o azoto do azabiciclo proteqido :omo o sal hidroc lorsto ou bromohirfrato, ou com diísopropilamida de 1ítio e cloreto de trimetilsili lo a uma baixa tempera tura Hegu.indo-se M- b r omcsuc c i n i m i d a em tetrahidrofurano a uma baixa temperatura. Alternativamente, um grupo —C0C1 Z pede ser

BAD ORIGINAL i»Kii -

convertido num qrupa — COCH.-,Br por tratanssn to com d isso.nstana em éter o uma ha ira temperatura seguindo-se brometo de hidrogénio em ácido erótico ò. temperatura ambiente,

Um grupo CH„NeC Z pode ser obtido a. partir de um grupo formsmidometí 1 ico por tratamento com fosgénio e trieti lamina.. 0 grupo f ormamidometí. 1 ico pode por seu lado ser obtido a partir do grupo aminometí1ico por reaccao com um és ter de ácido fórmico tal como formato de e ti lo. 0 grupo aminometí1ico pode ser obtido par reauçSo do grupe· e.mincca.rboni 1 o com hidreto de alumínio e lítio.

Um grupo formilo Z pode ser obtido a partir do grupo a ico ri.r srbon i 1 o Z tal como an ter i ormen te descrito para. a correspondente conversão de um grupo a 1coxicarbon11 o A .

Quando Z representa um grupo 1,2 ,, 3-triazo 1 -4-i 1 o , um grupo formilo Z pode ser tratado com trifenil fosfina,, tetrabro-metci de carbono e sinco num solvente inerte tal como d ic1orometa — i·;:, à temperatura ambiente para proporcionar um grupo 2,2—d i b r orno— etertil o gue pode se·· elimina-do com n-bu. til lítio em neranc para 1 ir nr iqem a um grupo etinilo,, 0 trsta.nsnio c'o último com acido-irimeti] si lano num sol ven te inerte tal como tsurahidrofurrno a uma temperatura elevada proporciona um grupo i ,2,3—triazo 1 -4-i1 o rúc! substituído que é alquilado conte seja requerido. Pode ser introduzido um grupo 2-metilo por tratamento com diazometano em éter à temperatura ambiente.

Quando Z reprssan ta um grupo 2H-tetrazo1—5-i1 o, um grupo e.iano Z pode ser tratado com az idotrimsti 1 si 1 ano num solvente inerte tal conto tetra.hidrofurarte a uma temperatura elevada para dar erigem a um grupo 2—trimeti1 si 1i1-2H—tetrazo1-5— -ilo, G tratamento deste último com metanol efectua a bad original L. \ doce' então ser a. 1 au.il ado desorotecção do azoto do: a mino o qual tal como foi antorioroonts dosorito.

Quando L renresen ca i, 2,4—oxa.diazol c ·.·. os ti tuido em ·—1 K um qruzíO éster c lorocarbonilo Z ou carboxi Z ocde ser reag i.do coo Lm ao ida c rima apropriada. a uma tsm.per a 1. U 1 sis v ad a num solvente polar, inerte tal como c1orofórmio, -:· o nrodu tc de substituição rssultsnta s oiclizado a um-a toirperatura elevada num solvente anropriado tal como tolusno ou >:i leno.

Por exemplo, quando Z representa 3-met 11 - 1 , 2,4-oxsdia-i 1--5-.i 1 o , um grupo c 1 orozar bcn i 1 o Z pode ser reagido coo .etamida. oxima, a uma temperatura, elevada num solvente polar, í roer dCíTii. OTormi o., e

D ;du u "5 =U 1- ta.r; te é cic 1 iza.do a uma. temperatura elevada num solvente apropriado tal como tolueno ou xileno. A.1 ternativamenta, a reacção de up grupo aminocar bcni .1 o Z com um acetal de f.i, N—dimati 1 acetamida tal como dimet.i lo ou die til acetal a uma teoners tu ra elevada c ρ j rin a a um gruj: tá o ser c i c I i z a d o *_; ϊ j Ί mo écid o acéticom O q í " O a “ Ç. O ρ o d o a a r '11 amidira -COIp-C í CrU ) 1J ( C!-L. )que pode hidra;;ilumina, na presença cie ácido, tal .a! pode também funcionar como o solvente, sal i.zada á tampara oura ambiente, sendo □ in termediário N-hidroxi acil anudina isolado e em seguida cic 1 i — zado a uma tem per aturai elevada, ou al ternativamen te num único passo a uma temperatura elevada. Quando Z representa 3-amino--1,2>4-oxadiazol-5-ilo, um gru.po éster c lorocarboni lo Z ou um carboxi Z pode ser reagido com um derivado da hidroxi guanidina e m c o nd i. ç <i3 e s b é. s i c a s .

Quando Z representa 3-(H ou me ti lo)-l , 2, 4-tiadiazo1-5--cio, um grupo aminocarbcni1 o Z pode ser con vertido num grupo aminotiocarbonilo usando pentassu1 fureto de fósforo ou reagente de Lawssson (S. Scheibye, B.S. Pederson and J , 0. Lawesson, Buli.

BAD ORIGINAL M

\ íqc . iJnim. h!0lq , , 1973, 37 í 3 ) , au9) „ U s.Tu.r o 11 oc srbon i 1 o pode ser convertido num gru.po tios.cil amidina e cic 1 izado tal como foi uss_r _ _ · r.. r v.er 1. j i '''-e ce . i -' u o ;j r uuu i. , u, a ΐΐ ,

Quando Z representa 5-(C,_0 a 1 qui 1 o ) -1,2,4-oxa.d i azo 1 -3-— i. 1 o ,, um grupo c iano Σ pode ser reagida com hi d ro v 11 a mira , num solvente polar tal como metanol, para proporc i ona r a a.m.ida ótima corrssponden te. 3 smida ovima pode sei"' cic i izads usando i.un derivado apropriado de um a.lcanoico tal como o anidrido ou um trialquilortoec e t a i o tal como ortoace tato de trietilo, actuan— do c derivada ácido como o solvente, a uma temperatura elevada,

Quando Z representa 5— ( H ou a 1 qui 1 ) - 1,3,4 —o ;;ad i a — ro’-7-ilo, um carbcxi Z ou grupo estar carbcri pode ser convertido na hidrazida ácida por crocessos convencionais. Per exemplo, n ácido pode ser convertido num éster C alqui1ico por exemplo mete 1 o, com o Cj ^ a 1 cari o 1 apropriado por exemplo metanol em :sd;3es de estere ficacão con veni onai s „ s sendo c éster resultar; te reagido com hidrazina a uma tetcerituO elevada, cara dar ovigon a Lima hidrazida áiida. A hidrsiidv á::ida pode então ser cic I izada por condensação com um derivando apropriado cio ácido d, _ , alcanoicD apropriado RuO_H, per aarplc uni or to-éster 7-0.:1111.11.1100, tal como o orto— éster trietí 1 ico, actuandc o derivado ácido como o solvente, a uma temoeratura elevada.

Quando Z representa 3- ( H ou C, _ ,-,a 1 qu i 1 5 - i ,, 3,4-11 ad ia-cc;l-3 — ilo uma hidrazida ácida Z pode ser reagida com um agente :ia sciiscáo apropriado tal como formato de meti lo ou um haista de acetilo ou de proprion.il o para dar origem a um grupo diaci 1 ;1 i. d r η z i. da ,, -CDNHNHCGF: o qual pode ser ciclizatio usando pentassul— fureto cie fósforo. A ciclizaçao é realizada de preferência na ausência ds solvente sendo o azoto do azabiciclo protegido sob a f orma de sa I hidroclcreto,

BAD ORIGINAL

Qua ndo Z rspre do ;.T' ; · ta 1 , 3--o;;acol - 2-i a conversa. • J P c- d a ser e f ec tuada por reac çáo de um grupo -z‘. i 71 m 0 c arbon 1.10 7 C C-íTi r. :·" . ‘ ·"' a l. 0 de vin Llsue a t; ma temp 0 i" a. u. u. r a e 1 e v ao a 1 i e ue e- e 1 1 e .3 d e u m áeido í 0 r te ta 1 como á c 1. d Γ! n,-r r· — I. tos t ó Γ i. c a , O qual pode também fuficionar como o so 1 ven te . aiqui ia; ' -2

Liuanao c represe**}ca b-*. ti au -2-1 lo, um qru.po carboci Z pode ser primeiro convertido no cloretc ácida cartoriiica sendo entua reagida coo um composta coo s fórmula NH^CK^CR {OR )cu c grupo carbuíc. Z pode ssr raagido pi ceciaoente com o com dos, to com a tó-rme, 3. a UH^CRUCR í OR rra presença de um acento de condensação tal como d ic 1 c 1 ohe>; i I car bc··· :r roda ou um estar elo^cfcrsato tal como c1crofsrnats de etilo, pera dar origem a um grupo COWHCH^C CR )._,R? o qual pode ser ; c 1 ceado usando um agente de dsshidra baçio apropriado tal como ácido fosfórico, cxisloreto de fósforo, pcntacloreto de fósforo, áni. do sulfúri co ou cio;;· oo 1ifosfórico. su1 fure 1 !s preferencia : i do

Um grupe· 5- \ H ou R ., __ a 1 ou 1 1 c ; - i , 3 -11 a z o 1 -2-11 o Z pode ce-· oictido por iucliscçic de um gruoo -CONHCH„C (OR )._,R Z usando :: en casso1 furetc de fósforo. A reaccao é real.içada, de çrsfcrênciâ ' c a ·.·. 5'.?r cia de solvente com o ao o to do azebiciclo protegido sob a ferma de sal hidrcclcretcr

Urupcs 1,3-oKãzol-i-ilo substituídos com 4-met.ilo podem ser proporcionados pela ciclisaçSo de um grupo aminocarboni. lo Z com álcool properq í 1 ice c-u um ssu éster acetato, na presença de um agente de desidratap3o tal como ácido polifesférico, usando um cat.alisa.dor tal como HgSO., , a uma temperatura elevada.

Vias alternativas para grupos 1 ,3-o:<asol-2-i 1 o substi-tu.idas em 4 incluem; bad ORIGINAL s

ι ) a condensação ds apropriado BrCH._.COR a um grupo aminocarboni1 o d com o composto uma temperatura elevada; ou ii) A reacção d (·? um grupe carboxi Z en; condiçZsc básicas com o composto BrCH^C UR apropriado para dar origem a um grupo “ 3 3 3 3 H ,-j 3 L; r\ O 0 a a 1 pode ser oiolizado :cm cloreto de CtilíCu í.i. U a L-íuards é hidrogénio □ aldeído à de preferencia protegido sob a forma de um acetal.

Durante a reacçãc vi) an teri or.nen te referida, o átomo de azoto da metade aaabicíclica pode reuuerer protecguo. Ου ar, d o Z é ' H ou __.0alqui 1 )-l , 3-tiazc 1-2-i 1 o um grupo aminotiocarbonilo Z pode ser reagido com o comoosto a-halo acilo apropriado ta I como B-CH^COCH_ tal como à indicado para o correspondem te 1,3-or.azole» o r u o l . 'v · r on i 1 (j u um i j f Ό v >a: v ru“ _l a , a e 1 pro ume·. .··? ·

3- o a z o 1 - 4 - i 1 o s orei.orados f azend amida ácida C ubst i tu idos íj reagir" um alçar o i c a é realizada f ac u 1 t a t i va men te rvpo bromome ti 1-a propri ads, De a. uma tempere, tu - evada e com fero :· t a é lalizabo em ácido sul fu-

Urri grupo 1,3—orazoil-e-i lo não substituído pode alterna-tivamente ser obtida par tratamento de um grupo -CH^N=C Z ocm um éster formato tal como formato de meti. la após desprotonaçSo com uma base forte tal como t-butó;<ido de n-butil lítio ou de potás- s i. o . (suando Z representa 3- í H ou C, _ _,a 1 qui 1 ) - 1,2-oxazo 1 -5--i lo, a reacção de um grupo CH_CO Z pode ser realizada a uma t

temperatura diminuída com formato, acetato ou prooionato de etilo num solvente apropriado tal como tolusno,, em ccndcçóes básicas tais como hidrato de sódio e etanol cata 1itico, seguindo-se rsflu.ro, para priDc^iicis;- o sal de sódio Po resu..1 tar-te composto dicarbonilo. A cic 1 icação â temperatura ambiente com uni agente de aninagáo tal como ácido h idr ou i 1 anir, a-Q-i'.d f ón ic o num solvente seco tal como metanol, etanol ou tiiçlima, de Drefaráncia na presença de um acido tal como ácido suifúricc, ácido p—toiuene slí 1 fónico ou. sulfato de potássio e hidrogénio a fim de minimizar a amnapáo do a ;·: aci o ic 1 o , proporc iona um corpos to com a fórmula (i :. A1 tem.at1vamente, o sal de sódio do composto dicarbcni-lo pode ser tratado antes do passo de cicliccção com dimetilamina em etanol na presença de ácido acético glacial à temperatura ambiente para dar origem a uma ainida viniloga a qual pode ser cic 1 içada tal como foi descrito an ter i crmen te ·.

Quando Z recresen ta um grupo 1,2-o>;aool-3-ilo substituído em, 5, um grupo ~C=H' -Ο Σ óxido de nitri lo pode ser reagido com ama olefina. com a estrutura FgCídt-CH^, onde W ê halo tal como cloro, OClCH... ou CSivCH-.)-., □ óxi.do de nitrilo altanente reativo pode ser convenisntemente gerado in_situ a partir de uma halo exima -C (E<r) =N0H Z por tratamento com uma base tal coma trietilamina num solvente tal como N,N-dimeti1formamida. A ha1o oxima é preparada por tratamento cie um grupo -CH=WQH exima Z com N-brornosuccinimida em N ,, M-dimeti i f ormamida à temperatura ambiente, apresentando—se o azabicic 1 icci sob a forma, do sal hid rocio-reto. □ grupo -CH=N0H oxima Z pode ser preparado a partir do grupo -CHO Z por reacção com hidrccloreto de hidro.íi lamina num solvente tal como metanol. BAD ORIGINAL Ó\

Quando Z representa um grupo 2— í d ou me ti1 — 1,3—c ;·. azo 1 — -5-ilc, um grupa -COCH._:Br Z pode ser convertido em -COCH^Nrv, par t ra t;r;en tc com NauL em acetona αα N, M-d ims ti 1 τ oroan'. ida saquinda--se hidroqenaiçaa sabre -usij catalisador Pd/C em KC 1 stanólicc, ou. por iratanerrho com he >; ame ti 1 enc; tetrarnina seçuindo-se hidrólise em KC 1 metanóli. 0 grupo -CGCH0NH„ pode então ser acilado com o derivado apropriado cie ácido fórmico tal como anidrido acético—fórmico ou ácido acético tal como o anidrido ou clorato para praporcicnar um-:-· retoma acíi amimo que pode ser- ciclicada usando um agente d as1dvatante apropriada tal como ácido polifosfórico, ácido 1 f único ou pentac lorp to de fés fc-rc· a uma tempera tura elevada. η 1 ternativamente, um grupo -CHO 2 pode ser tratado com isocianato de p-tolueno sul fonilroetilo e carbonato de potássio anidro em: motanoi sob ref 1 ukd seguindo—se aquecimento do produto e-natcm loxaco 1 m a com ácido pol .1. tos; Tó r 1 o o para proporc xcnar um 1 ,, -d a0o 1 ·· · l lo Z .

Zu.ando

representa 2-furilo, um grupes CHO Z i .· u t a ·;io r tca um deri va d de 3 — tos.1. 1 o e em que o coífto um acstal cíclico t a tu 1' u uen λ tal ;ro qruao carbonilo é cu { x ; ore Te rénc ia pode sor der1vai o protegido BAD ORIGINAL Ά ο

ciclizada a um ieratura elevada na pressn qual pode ser ds um ácido tal

BAD ORIGINAL

L \

coma ácida acética glacial, c qual pode também funcionar conc a so1 vante. ij ··''' u p o a b ~ . ... :· cio obtidos- do um modo análogo dementa do campesta com a substituídas em alquilo podem ser usando o análogo substituido apropria— fórmula (X) preparado a partir das correspondentes cetona ou aldeído.

Nua pneessso alternativo para compostos com a fórmula (I) onde Z representa um grupo 2- ou 3-funio, um grupe? formilo A oode sei'- tratado coo um derivado f urano 1 i tiado na posição·-2 ou — v, preparado por reacção de um 2— ou u--hroiTiotursno com n-buti11ifcio num solvente inerte tal como éter dietílico a uma temperatura reducida, seguindo-se reducáõ do álcool secundário reit.l tan te usando tr ie ti 1 si 1 ano em; ace toni trilo na presença de um ácido de Lenis tal como clarete de estanha cu sterato de tri f lua·-!"oto de boro , fin grupe 1 , 3- t i 5 c c> 1 -3- i I a Z pote ser ottiic por dssi-dratcçSo e ciclizs.cão ca cor rasoormien t e ;o i 3. amaino cetona usando í; -.· v c a ssl; 1 f u rs t o de fósforo a Lima tempera fura elevada.

Facu1 tativamente grupos 1,2-tiazo1 —5 — iIo substi tuidos em 3 podem ser preparadas a partir do ccrrsspondsnts grupo 1,2-ovazoi i 1 o por abertura, do anel ef ec tu.ada por tratamento com um- agente redutor tal com níquel de Raney e hidrogénio num solvente apropriado tal como metanol ou etanol para proporcionar uma anida víniloqa a qual pode ser cio 1 içada usando pentassul — fureto de fósforo na presença de um agente de oxidação apropriado . ' coíno enxofre ou cloranilo num solvente tal como to 1 usino a uma tempera cura e1evada. BAD ORIGINAL g

Compostos com a fórmula (I) em que Q contem um átomo de enxofre em vez de oxigénio podem ser preparados de um medo análogo, Um grupe 2 ccnta^O:; enxofre e obtido per tratamento ds .rr grupo Z contendo cartone lo com cu psn tas sul f ureto de fósforo ou com respante de Lswestun ί t. ó. chexbye, E i,S, Pedersor. a n □ 3 „ 0 . Ls.wesson , Bu 1 1 . Soe. Ch im. Belq, , 197S, 07 (3), 22?). 0 grupo Z resultante cont endo enxofre pode então eer convertido no requeri- do grupo Z contendo enxofre do um modo análogo ao da convarsão doe grupos contendo carbonilo. Quando o agente tioiante e pentas-sulfureto de fósforo, este pode também sfectuar ciclização. A inte^convereão dos substituir, tos FQ , R^, e R-, num grupe; Z podo ser realizada convenc ion a 1 msn te . Assim um grupo a mi no pode ser convertido em cloro, ou , por meio de um intermediário diazóni.G, De uni modo semelhante um substituinte de clero:, rode ser convertido por rsacçâo com um nucleofilo tal como meteu: ido; e grupos aIcoxicarbonilo podem ser convertidos, por neio de carteai, rum subst i tu ince amiro.

Quando aplicável , um isá.merc ende pode ser obtido Dor ec imeri zaçact efectuada por procecs-DS norma 1 i zados en; qualquer esCadio -onvsnienta no processo mas de prsf=r?ncia antes da Introdução do grupo Y» e t i 1 o como

Ma descrição anterior, R representa H, meti lo ou tal como seja apropriado e R representa C ^ alquilo tal metilo ou etilo ou dois grupos R em conjunto reoresentam po 1 i me t i 1 en o tal c orno e t. i 1 en o ,

Compostos com a fórmula (II) podem ser preparados c on venc i ona 1mente,

BAD ORIGINAL

Quando A é C 1 — a 1 cox icarbon i 1 o , B ê (CrU > A, e R_ a I i -! hidrogénio ou um crupo protector em N, podendo o composto com a fórmula (II) ssr preparado tratando um composto com a fórmula (XII): R,OOC o

<CH2l ,CH21, (XII) onde R, é 0 „ .. alquila e as restantes variáveis são tal como foram an ter icrmen t o descri tas , com diisopropi 1 amida de 1 j. tio, preparada in. si tu. a partir de d i i sopropi 1 amina e de π-butil litio ; · .v t c - - uma reac p3o com Lr_ ( CH..,) . L , onde é um grupo separável, num solvente inerte tal como éter a uma temperatura que vai de d uFiinuida a elevada. Ambos L, e L_ são apropriadamente bromo. i o

Quando A e Lj em conjunto representam -CQQ- e j à 2, o composto com a fórmula (II) pode ser preparado fazendo reagir o composto com a fórmula (XII), tratado com diisopropi1amida de litio como anteriarmente, com óxido de eti leno num so1vente inerte tal como éter a uma temperatura de diminuída a elevada.. A1ternativamente, o composto com a fórmula (II) onde A ·· L, em conjunto representam -COO, j é 2, k é 2 e 1 έ 1 pode ser preparado por meio de uma reacção de adição cie 1 ,3-dipolareie 1 o que envolve a reacção de um composto com a fórmula (XIII):

BAD ORIGINAL

ο. ο (XIII) u \ . γοπ) LlfT; CO(T;CDStQ c Oi': 3. fArni (CH3)3Si-

N - R ch3o- (XIV)

Quando A é um qr upG que retira f=* } (:λ(~ +· Γ Otíb tal como b i - 4 a 1 c o >·' i. carbon ilo, B é hid ro q&nio e R_ ê < Zj CH-é .L c>, O composto CG iti a f ó r ri; Lll a (II) pode se r ore o -.rada fazendo reagi ··“ (·'; Γ“ omρos to c om a f ..d r m U. x a (XII) onde • Cd — hidrcgè u í O CCíi! Lun a o (ripo o b o Lçj! CH -,) » onde cr, s tal como foi p révisme nts dsf i n i d o , Π UiTi s o 1 vente ta .1 C OC; a cstona na pr sssnça do um 3. b ct & tal C PiTiO CA rbcnato cl s

BAD ORIGINAL L. 0 p atissiG, preferência grupe c I oro P&rável é de pref srsnc i.a prorao a L.-, é de

Com dos tos· coo ao fórmulas (XII) são compostos conhecidos ou podem ser preparados por métodos análogos aos métodos para preparar compostos conhecidos, 0 composto com a fórmula (XII) onde 1: é 2, 1 é 1 e R r. é benci ·. j lo pode ser pra — _ ‘r cd. U de itacon ato de a 1 qui. 1 o no alc ban c i. lamina a uma te mpsra tura elevai da. sagu ffup o o x o r es u1fcante na pgsíç ao—2 do a na i p.i reparado pela cic li. cari apropriado com to — ss redução do olidina com BHT em ítrahitírc.f urano, a uma temperatura, variando entre a. tempera tura ':b i -η t e a uma *- purpre +·> □ s intermediários-· com fórmulas (III) e IV) são composto:., conhecidos (per exemplo tal como foi. descrito em EP - A- £ £94 7 42 ou EF~A—£261763) ou podem ser preparados de um modo análoga. o ride A e i__, em exemplo, Kuj than 233 ou podam ser ao convencional ção do átomo cia e carbonato de com a fórmula (III) Ou O d esc r i t o s am pO!" ham.. 2 c o. m.. , 1 ’~7 ·-' ·' ±2 , omr mei o de h idrog an a 57. d a Pt / ’-.· .j a n z;i. 1 bro de ban z .1 1 o

Us i n t e r m e d i á r i o s-

conjunto represen tam -COO-h: , 2o i 1 . 7esc u.os 1 ov „ C preparados a partir deles :o anel da piridina sobre azoto per tratamento com potássio em acetona saca. fórmula (III) onde L_ é um por exemplo, Spry e_t al . , J. et al., Chem. Bar., 1960, 93,

Ds intermediários com a g r u ρ o s e d a r á. v e 1 s ã o descritos em,

Drg. Chem., 1969, 34, 3674 a Hasse 1 6 y y 3

Os iriterinediérios com a fórmula (IV; sáo descritos em, por exemplo, Mar te 11 et al.· , J. Pharm. Sei. , 1963, 52(4), 331, BAD ORIGINAL 0 i

Ura ,

Sternbach et al . , J „ A . U . S ., 1.902, 74, 221o, Thi11 et al . chem,,, 1968, 33, 4376 a ΞΡ-Q 394 742,

Campos t: com as fórmulas (XIII) e (XIV) oodem ar pfaparados convencionai men t a, Assia, um composto com a fórmula (XIII) pode ser obtido pela. reacçKo de oama —butirola.c. tona. com formato da adi Io na presenç a de base tal como hidrato de sódio seauindrj-se reacçSo do resultar* te derivado fcrmilo (sob a forma lo sal anoi com f orm a 1 : :u tit ;ter um ccmocsto : cm fórmula (XIV) pela. rsacção da amina orimária sucessivínenti com c 1 orometi 1 trimeti 1 si 1 anc e forma 1 deido seacindc-se metanol ·: c a r b c n ato'

Sais f a.rmacãu11ca.mente aceitáveis dos compostos com a f--uru I a (I) podem ser formados c cn venci on a i men t e por reacção com o ácido apropriado tal como foi anteriormen te descrito na fórmula II. função da. receptores

De compostos do presente invento aumentam a aoetilcolina por meio de uma acçSo ao nível dos n U e c a r í π i c os- no sistema nervoso central sendo assim de utilização no tratamen to e/ou praf 1. lar ia d a. demsncí a. 0 presente invento também proporciona uma. composição faniiaceutics, que compreende um composto com a fórmula (I) ou. um s e u s a 1 f armac e utic a. m e n t e a cei t á v el , eu m v eícul o f a. rmac e utica-men t.e acsité,ve 1 ·,

As composições podem apresentar-se sob a forma de comprimidos, cápsulas, pôs, grânulos, pastilhas, supositórios, pós reconstituíveis, cu preparações líquidas tais como soluções ou suspensões orais ou parentéricas estéreis. BAD ORIGINAL 0

L

A fim de obter urna admir istração consistente é preferida que uma composição do invento se apresente sob a forma de unidade de dosagem.

As formas de apresen taçíío de unidade de dosagem para admin i. st ração oral podem ser' comprimidas; e cápsulas e podem conter' ercioientes convencionais tais coco agentes de ligacSo, por exemplo xarope, acácia, gelatina,, sorbi tol. , traqacanto, cu. po li vinil pi rro 1 idor.a ; aqen tes de enchimento, por exemplo lactose, aguça;", amido da milho, fosfato de cálcio, sorbi tol ou g 1 icina; I uL r i f ica.n tes porra a fcrmacao de comprimidos, por exemplo este— aratc ds magnésio; age,nt.es de desintegraçSa, por exemplo amido, po 1 i v i π L1 pi r ro 1 idon a , gl icolato de amido de sódio ou celulose iTiicroc rista 1 ma ; ou agentes de hum id i f ícsçSo f anuacSu t ic a.nen te aceitáveis tais como sulfato laurilo de sódio.

As composições orais sólidas podem ser preparadas por me todo·-: o on ven c i on a i s de mistura , enchimento, compressão, etc , Fedem ser- util içadas operaçSes de mistura repetidas a fim cie ri i t:' x cu i r cosp I e t amen te o agente activo por estas c om pos i ç Sss u t 1 i. o ando grandes quantidades de agentes de enchimento. L ’:> ci. UpPrU r; Aos sao evident em en t e con\ venciornais n esta técnica. Ds C omp;-- I. mi d OS podem ser' revestidos de acordo c q m meto;:! o s hem conracidos na técnica farmacêutica normal,, em particular ccm um revestimenta entérico.

As preparações 1íquidas orais podem apresentar-se sob a forma de, por exemplo, emulsões, xaropes ou elixires, ou podem ser apresen tadas sob a ferma de um produto seco para reconstituição com égua ou outro veiculo apropriado antes da utilicação. h seus preoaraçóe s 1 íquidas podem con ter aditivos convencionais lais como agentes de suspensão, por exemplo sorbitol, xarope, celulose meti 1 ica .. gel a tina , celulose hidrox ieti 1 ica , celulose BAD ORIGINAL ft

t £ — 25Τι BiT\Lk Isif i a ·._ a u po i!l lli rolo isciti- ac ácia; v eíc u1 os não -Ξ-. Q Li O SOS (que is ) ;i por - u o - ·-' · dí amêndoa és- teres O10QSQ5 cais C OiTiO és teres c*rbcifsetí 1 ica , gel ds sscearato ·J .·: elumímc, acirtiuras . : hidrDgsnãjái; agsntss ; ra, íTiúnQclsato de sorbitan, c poder incluir ,íleos :: :;r ··> 0 : /rina, prcpi lano :: l ·.. c :: 1 , ou álcool etílica? preservativos, i.c idí per exemplo p-hidroci bc-?n coa.tc de meti lo ou de nropilo ou ;Γϋ:.οο·; s se esjsdij agentes ds aromati cação ou da coloração»

Para administração parentérica, as formas de unidade de o jvagem fluidas são preparadas utilizando o campos to e um veículo estéri1, e, dependendo das concentrações usadas, podem ser ou suspensas ou dissolvidas no veículo.. Ao preparar soluçSes o composto pode ser dissolvido em água para injecção e podem ser s- a ter i i izadas por filtração antes ds serem introduzidas num frasco ou ampola apropriado a ser selado. Vantajosamente, adju-vantes tais comc anestésico local, um preservativo e agentes ds tamponamento pocíem ser dissctlvidos no veículo. Para aumentar a en- atL1 idade, a composição pode ser canga 1 ada depois de se encher o rec ipien te e da água ser removida sob vácua. As susoensSes ·· ···.:! t ricas sS.n preparadas subs tan c i a 1 men te do mesmo modo, eacentuando d facto do comoosto ser susoenso no veiculo em vez de sair dissolvido, e da ssteri 1 icação não poder ser realizada por filtração. 0 composto pode ser esterilizado por exposição ao -u.ido de etileno antes da suspensão em veiculo estéri 1 . Vantajosamente, um su.rfactante ou. agente de enchimento é incluído na •composição a fim de facilitar uma distribuição uniforme do c omposto..

As composiçuss podem conter P.,1% em :eso, preferência de 10--.6OX em peso, do material activo, deoenaende unhado de administração., BAD ORIGINAL £ L- método de trata:nsr: to U inventa também praparciona um e/uu Drofila::ia da demencia em mamíferos incluindo os seres hu ·'· a r, 0 ti, u q sj.0 compreende a eídmi.. · istraç’áo ao paciente de ume quan t idade etica z de um ccopos to com a. fórmula í I ) ou de urn seu sal f armac eu t icainen te aceitável. h dose do composto usado no tratamento dessas perturbações variará de um modo habitual de acordo com a gravidade da rerttrbacãú , com 0 peso do pacien fp , 0 com a isficácis relativa do composto,. C ontudo, de um modo gera I as ij.n id S:d 35 de dosagem -a prop r i adas podem variar entre β, 0 d · s 10 õ mg-, per e:-< empio entre d,2 e bt mg 5 e essas unidades de dosagem podem ser administradas nais do que uma ve z por di a, por e templo duas ou trás ve Z '_r· por dia, d s modo a que a dose diária to tal varie entre cerc a da d, 01 e 5 mg/\ oq; e essa terapêu ti ca. do de estender-se a vâri as seiiian e.s ou meses.

Com as variações de dosagem an ter i ormen te indicadas não sáo indicados efeitos tóxicos para os compostos da invento.

Num outro aspecto o invento proporciona um composto com a formula ( I) ou vim seu sal í armac eu t ic amen b t e aceitável para u. til i zaçSo como uma substancia terapêutica activa. □ invento proporciona ainda um composto com a fórmula í Ϊ '* ou um seu sal f e.rmaceu ticamen te aceitável , para utilização no tratamento e/ou. prof ilaxia da demencia»

Num outro aspecto o invento proporciona a uti1i cação de um composto com a fórmula (I) ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável para a preparação de um medicamento para o tratamento e / o u ρ r o f i 1 a y i a d a d s m e n c 1 a . bad original 0

Qs eKSíípiGS qu.s se seguem i. lustrem o inventa e ss descrições que se sequem ilustram a preparação dos intermediários neressárics para esse fim.

Descriçgo 1 u-Eto;:: icm 1 --1 -azabicic 1 oí -jptarip

Dl

N C02Kt (Dl) 1 -Benzi 1-1-azoniabicic loC2.2.13 hep t-3-i 1 carbc;-;i 1 ato brometo de ( + ) euc; etilo (F'a. tente Europeia h Nd,, 0257741 Dsscri- g 5 o 9 ) ( 54 g , 0,16 r.cI e ) foi di 3 sc 1 v ido em atar, ol (450 ;n 1 ) e bidrooenadc sobre 103 de Pd—C (8, 5 q ) à cr essa o s t mos féri ca e a - t; ·. fvos D noras a solução toi fc 1 craca. a- concentrada i n v a c u α para dar origem a uma goma. Esta foi dividida entre clorofórmio e solução de carbonato da potássio aquosa saturada sendo a fase o r g ã n i c a s e p a rada, sec a ( N a.S 0 Λ ) e concent r a d a. in vácuo p a r a. d a r origem a uma goma. Esta goma foi destilada para dar origem ao c α η p α = t o d o t í t u 1 c (Dl ) sob a forma de um □Ieo incolor (23 q, 85 7.) p. e. 150 °C a 0 , tf mmHq .

Em π V; ( CDC1 ) *: 1,10--1,20 (1H, m), 1,25 (3H,t,J=7Hz), 1,54-1,67 (lH,m>, 2, 15-2,25 < 1H , m ) , 2,28-2,35 ( , 2,33-2,50 ( , 2,60-2,67 (IH.m), 2,70-2,90 í3H,m), 2,93-3,03 ÍIH,m), 4,13 (2H,q,J=7Hz).

bad original 1

(-)

(D2; H-1 i a. Z - f~. -- 4 r 1 r·· Γ 1 U )' G p(]i áeido a r ç eccâo foi >:? f o .1 Li .1. ~ v- C.·’ i. V G Π t Γ a d a a t. ò s £ 3. ;r, i = h LL Γ a. f i OS do cl d r tf , .· ; ,-ι L : 1. LJ G O iTi :! 2. iZ \ u m a sd 1 ας 3 o a ΰ. a se 1 u. õ 3 o e t é q 4. 3o roo pi hora. a, 'v.r- Ch* . , Ιό ΠιίΤΪΟ i π;is tara d b reacçãc foi en tão cc f í rtr de remover os o. li .imos vesti resíduo ao ser evaporado foi diss ml) e adicionado sob azoto seco éter- seco í ííô mrnci em 15Q ml) cíurarce um oeriodo de 15 minutos previ amei' aaiTien x:e potássio aquosa saturada •ida em c loretc de , p i o-, e {"(o r a «. h • O oh cor uma. goma., ο i τ a ~~ s v* pporsdí a to de t. 1oni I o . 0 d r o ui a teín D seco 'de de diazontetano em aqitaçao contínua r e a. d e d i a c o m e t a π o lulas de hidróxido Quando a adição ircrfórmio e solução BAD U«ioum/au U»~- separada a concentrada 1. n r- a c u o até se obter urna goma. A goma --0.1 dissolvida em metanol í 2o ml) e tratada com 6;·; ido de prata tvsfsdo rscentsmente. ¢0 nitrato de prata (1 g) em água (10 ml) r.ji adicionado a um ligeiro excesso de hidró:·;ido de potássio aquoso, 0 precipitado foi recolhida por filtração s lavado sucsssivamsnte com metanol e éter), A pasta metanolica de óxido cís prata foi aquecida até refluxo durante y , 5 nora. A mis tu ra f O 1 então fil t-rn.dn através de celite e concentrada in vácuo a t é se obter- uma goma. 0 resíduo foi então cromatoqrsfado -sobre s í. 1 i ca rum gradiente de 1 y—2ό/( de inetenol em c lorofórmio. A eluicao com 2-vt de m e tanol !-.; j cio ;·- O f òr mio p: r o p o r c i. o που. um -óleo incolor íjlís r c i d i 1 u ido n um Km q e 1 ι oh r para prcporcio Γ: 3 Π O COiT.pOS to do títu.lo : * 1 õ mg ) p.e . 15 ό a •V 4 1 mm Hg pfhi ' A ' CDCU ) . * - í ,15 (1H, ;n ,, 5H ) * 1,5 ( 1H , ;n , 5H ) ; i,s ( 1H , ;ii , 3H) ; 2,1 e ” ΠΓ ( 2H , m, 8H) h •Τ' ·“ rr; ( 1H, m, 4H); 2,3 e 2,3 (2H, m , 2H>: 2,45 e ·· Q Ί —' ! - ** 1 ! Ί m,, 5H ) ; 7 L 'T ,·· ·! H , s , D ide ) ; utu 13d' (CDCL,) £ : 30 ChL· 1 39 CH-, ; 41 CH; 5 1 “ 53 Cri-, ; 59 UH.-., 52 " t„: r' BAD ORIGhn/au

Descrição 2 (processo alternativo; ± )_____a o 3-Mg to;: icartcnirnstil - 1 - :·.o s. ::: i : 1 c í 2 „ 2 „ i ] hectare (D2)

(D2)

Sal o;; a lato de (±) EÍ 3-e tone ar ben i 1 meti I 0Π5 ) -1 —e.zabi — ciclo-C2 .2.1] hep te· no (Do > (2 q j ú,007 mo 1 · e n: ms i: ano 1 (cã ml. G r a u A r ) f O 1 adicionado a a; j a r a s de metal magos si o ( 4 g ) sob uma b. t m o s f e r a d e azoto.. Adiei r ·. ou.-se um crist a I de ado O 9. o, c s bLi r a

1 . J z r li r. i. U ã ‘ O 1 — .. '_· ll· Õ ^ C S C 1 á O n ;-i :1 1 S 1 Π 1 C 1 -S. Ç O rescçéo ai taiients erotérnica. foi colocada num banho do égua galada, e foi beirada sob refluxo sob o seu priprio calor de reacçéo até se ter consumido todo o magnésio,, A reacção foi arrefecida bruscamente com ácido acético e concentrada in vácuo para dar origem a. um resíduo sólido. G resíduo foi basifiçado com carbonato de potássio aquoso saturado e dividido com clorofórmio. A ncistura foi filtrada. at ravés de celite e a. camada orgânica foi s s p a r a d a , seca i isia^SU^1 1 s concentrada in vácuo para proporcionar óleo castanho claro compreendendo uma mistura crua 4: i de isómeros endo:e>:o do composto do titulo num rendi.mento estoiquio — métrico. 0 produto crú foi cromatografado sobre alumina num gradiente de 4 a 1OX de metanol em acetato de etilo. A eluição

bad ORíG'NAL

L

ds» iJiQ LZt η: (j 0 t M o COínDQS C:j do :n1 1 v V -· ·=. O h r O “ o S f r-, ) O i

.J 1 Ο η τ ~r i n / T 1 / A e 1 u i c S o corri 1 A do m 0t 0. π o 1 0171 e.cete. to do 01 i I o proporcionou, o isómero 0 π d o C830 rnq ,* Θ * A-04? αιο 1 ) -sob 0. forme. do LíΓΠ o 1 G:0 7. nCO 1 ΟΓ' ! u 1 nr b a.n o ( f; ) 3 E t O í C 8 <*' bon i 1 001 i 1 “ 1 — 8. 7 s. b i ( i)

C02Et (D3) uma soiuç If ano * d0 E ^ Z~3~ear boetoά imetil ene— 1 ~aza.bi c ic 1 o— (ó h O Q , 0,031 mol ) foi hidroQena.de. em eta.nol (250 m1) sobra 1Θ7. de catai isedor Pd/C (770 mg) a 150 p s i e 45 C com O s r .1 1 s. C ã O durante 24 horas 0 catalisador foi separado por f i1traçrdo sob azoto usando celite e o f i11rado orqãn ico f O I. bad orig'nal g

. a ?tj 1 a • uns 1, 17 AÍ4 evaporado até à secura sab pressão reduzida,, 0 c-lsa amarelo cl resultante foi purificado por destilação em Kugelrohr (120°C 0,1 míTiHq ) para dar origem ao composto do titulo sob a forma do óleo transparente (6,01 g, 987,). RMN Ί4 (270 MHz , CDCU) A: m ) ; 1,6'y ( 4H , bro ) ; 3,20 (1H, dd, 3—H) ; Ι,Ξώ (3H, t, Et-Ci-U); 1,47 <1H, C 1H , a ) p 2,41 (3H ,, m ) ; 2 , Só ( 4N, hm ) ; (2H, q, Et-CH0). IV (placa de MaCl) 1715cm MS C , , Η ^ αΝ0._., M ’ encontrados 197,1415, requeridos 197,1411. L „! I. Yak.hon tov, L.I. Mastafanova and Rubstov,, Zh. Qbsrr

Khim. , 1963, 33 (10), 3211-14; (C.A„ 1964, 60, 4109e). 7-Am i nocai~bcn ilmeti1-l-asa bic ic I c Γ. 2 ,, 2.2]oc tanc

)

CONH2 (D4) 0,0154 mo 1) l-Car boeto:·; imeti 1 ene-1 - azabic ic I o 12„2.2 joc tano ( foi agitado com solução concentrada de amónia ( 3,0 125

BAD ORIG'Nal l

I

;Tr 1 ' ruo frasco selado durante 5 dias, tendo—se em seguida adicionado uma outra porção de solução concentrada, de amónia (7Θ ml) e s mistura foi. agitada à temperatura ambiente durante mais trás semanas. A solução de amónia foi então saturada com carbonato de potássio sólido e entraida com CHC1., (3 i 5«ô ml).

Us extractos oraSniccs foram secos (NancU , ), filtrados — 4b. evaporados até Ò. ZO tb 1_. ura sob pr aSsSo reduz ida para dar origem a U Γη sólido branco ,· r—, c· 3 g , 997.) . A amida não saturada (2,53 Q n - ;; «152 mol) foi d I bbO 1 v ida em Et OH (20 m1) , e ácido acético g 1 acial (5 ml) <s β d 1C1 cnaram—se 57. de c a t a 1 i. s ador Pt-C (4 4 õ mg ) sob azoto. A mistura foi. hi.Orogenada durante a noite a i · psi e C com osciLição. Γ-. t-í suspene-Mo foi então f i1trada sob azcto 3. •-'•és de celite e Q filtrado foi. s vaporado até à. secura sob não reduzida.., 0 res id uO foi d i ss O1 vido em solução de cartona- to de potássio aquosa saturada, extraído com Cr!Cl _ (3 :·: 252 ml) e os e;: t:-ac tos orgânicos foram secos ί Na^.SO,, ) . A solução orgânica foi filtrada e eu a por ada até Λ secura scb pressão reduzida para d ' r origem a u.m ó ‘ 1. e t: a ir: a. r el q ue foi pur i ficado oco cr cm W 3. ” Ο Ο Γ 3. f Í 3. - ... .’ 1 U, í'i 1 Γi u t r a 1 -a rendo-se a e 1 u i ç 3 o c o n 2-107 ; da L'JH/CHC 1 ) para d "·.; " oi g em 3 O o ompos to do titu lo (1,51 ’ g , 617) iro u forma de um Á i ,T c an er 3 1 O claro, ::;3b 4 (270 HHz, CDCi ) i * 1,47 Í1H, ;Ti ) jí : , òó ' 4H =, m); 2,18 ( 1 H , .Ti ) í 2,41 ' ; 3H, bm ) ;; 2,83 (4H, bm); 3, 1.3 ( 1H, d d << 3 -H); 5,68 í bs, NH0 ) .

BAD ORIGINAL 0J

\

(D5) A c e t a t o de trieti I fosf ono (2,6? q, 0,012 mole) em DMF seca ·· 1 ’_·· iTl i } i C χ t r a t a d o c o m but óxido de potá ssi o ( 1 cr i 1 C ··’ '_-i Ί ,013 m o 1 e j 1 a O'"rC com agitação conti nua sob uma atmosfe r a d e a z oto . Após 70 minutos adielonou -se 1-azabicicIoL 7 0 | -] g ,-.g ar. r,-~- •1 on a." ,· j * 1 - 5 * " “j Ci C\ 1 iTr."\ ] A 1 rç - · -* i · * —t e) sm DnF '10 m i - c-., .5 p ... . solução aqitada foi teniper reacç.3o foi neu ' -1 > ^ + ih — cs r-· H· -f" -rr a t u r a ambi * um período de smpsratura ambiente Jl iranta 11 ha Γ35 com ácido acético e concentr a da m a. A goma foi então dividida en f rp carbonato de potássio aqu.oso e clorofórmio. A solução de cloro fórmio foi separada e concentrada in i vácuo para dar origem a uma. qc í π) a . D e s t i 1 a ç 3 o em Ku.gelro h r i n v a c u o p r o p a r c i ο π ο α u m ó 1 e? o color p.e. 200*C a 0,5 mm. Q óleo foi dissolvido em éter (20 ) e tratado com ácido o xá. lico (900 mq) em metanol (2 ml ) . 0 sal !Tl 1 □ >;al ato composto do titulo (D5> cristal izou-se 1 e re iiaiTiSn te. ?c rista 1 i za.ção a partir de éter metanólico proporcionou o BAD ORIGINAL L·. - -

C Ο íT

Ll Π1 ÇT. c r' 1 1 1 d ·} • ? -4,23 JV H i

ChUC cr

(2H rn

H

1H C) „ ( ±)

COOC2H5 (D6) O 1 o:<a I ato de ( ± ) E (3~h. toK icarbcní1 me til en e)-1—azabi- c i c 1 o C 2.2.1 1 h e p-tano (350 mg, Ο,ΘΑ 125 mo 1ea) <D5) f Q i dissolvido -rn ata η o i (25 •Ti 1 ) et r a t a d d c o íTi 1 y'! m/~ d 0 ,--1 C .1 i p -n cl Lí 1 o = o bre carvão (500 rrtg ) e aq i tado scb u rn a atmos f era de hid rooéri io até a cro ít i a t o g r a f i. a -L.v. 1 Λ “ -i .-f - 1 r\ -· ' ”* μ i di-.ci wtcíiyo da com 203 ds metanol ac stato d s st ilo indicar uma r e d u ç ã o c ο π > p 1 e ta (24 h). A r eacçSc» foi en tSo f ilt rad a ait.ra.vώs de ca 1 ita a conce ntrada in vacu □ até se obter lí :na o o a. . A goma foi BAD ORIGINAL g dividida entre clorofórmio e solução de carbonato da potássio aquosa saturada. A f ase orgânica, foi separada e concentrada in v ecoo até se obter uma gera que foi. desti lada in o acuo para proporcionar < ±) erg o 3-e toxicarboni 1 meti 1·- 1-azabicic loC2.2. l'J~ heptano (Dò) <1.40 mg, Θ, 0000,76 moles, 60/1? p - s, 160°C a '0,1 mm con tende 10% do isóínero e.o. RÍ1M Ίο {CDC1 ) Si 1,27 (3H,, t, J-~8Hz ) , 1,4-1 cr rr 4 w-_ (2H, m) , 1 .87- 1,96 ( 1H, m > , ••*7 — ~7 -2,53 (7H, m 5 , 2,7-2,9 < 1H, m) , 3,0-3, 15 ( 1H, j>> , 4,07 -4,2 ( 2H , q , ,7=8Hz ) . RUM i_'C < CDC·1 ) (isómero end Q ) £ £ 14,4, CH-,; 23,6, CK, ; 36 1 -*4 ? CH2 5 3 ··? .« / , μ- , CH ; 4i ,16, CH; 55,0 , 'CH,-,; 60,7, CH,; 60,75, CH_, ; á> I ,5, CK, ; Ι? 3,4 , c. u to1 ί; ;·" i r 7 q 7 uf )_cr do 3— (r-ί-·me 111 — N—me tc:: i.ai ir. oc ar bon i. I me t 1 ) — 1 — a c ab ii c 1 o C 2 „ 2,13 hei:;ianr (77) CH. (± ) a' r'"

'CON X i ^CH. (D7)

BAD ORIGINAL g L

(±) endo 3- (tto:>; icarbon i I meti 1 ) -í -azabic ic I o [ 2 PP. II! hep-tano ÍD6) (1,15 q, 0, 0Â65 moles) foi dissolvido e.n áoido ciorí- driC o concentrado (15 ml ) e ag u.a (6 ml) o a. m is tu.ra foi a q1 uec ida asb rsf 1 uV:o dlíranta 2 hor a.S A reacção f o i c on centrada i.n v a c j; nara dar origem a uma goma castanha a que. 1 f ai azeotropada d L'·.S. zí -ezas com tolusno saco a fio da remover os últimos vestígios de água. A goma seca foi tratada com cloreto de t.Lonilo (11 ml) o aquecida sob reflua;;; durar; te 5 minutos,. 0 cloreto de tionilo foi removido ir; vácuo e a óleo residual foi azecstrccado três vezes c:;o tolueno seco para prcporc ionar o clorato ácido. Ac cloreto ácido em clorofórmio sem etancl (40 ml) a d i c i on cu-se hidrocloreto de f , 0,1 i o,et 11 o (0,04-1 g , -I , 04 71 moles) sob uma atmosfera de azoto. A mistura fcii arrefecida até -60’:'C adicionando-se gota a cora piridina (5 ml) â solução agitada a qual foi então deixada aquecer até à temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura da remoção foi evaporada ir, vácuo para dar origem a um óleo castanho viscoso ct qual fo.i dividido entre carbonato de potássio aquoso saturado e c lorof órmioA fase orgânica foi separada, seca n-.e^SQ,, ) e concentrada i_n__vácuo para prcporcianar um óleo cauta-nvs o qual fci deve ti lado num Kugel rohr para dar origem ao composto do título sob o. forma de um óleo incolor (0,92 g, 0,004ó ''•cu as, 71%) p.e. 175 °C a 0,7 mmHg. Contendo 10% do isómero eo

por Kmn „ fttilM 1H ( CDC 1 ) Ó: 1 ,37-Ι,άό (2H, m) , 1,3-1,98 (1H, m), 2,21-2 O 7 - • m o (1H, m), 3,15 í í H, m>, 3,1? ( 3H , s ) , 3,68 ( 3H m) ,

BAD 0RIGINal

L

Descrido 8 1 ± ) 1 - A;·: abi c i c 1 o C 3 „ 2 1 "cc t - o- 11 j—ji-met :i.1 ~ c a r~ bc :·: a m i da_(D 8 >

(D8) l-AzafcicicloC3.2. i Doct-5-ilcarbcxi 1 ato de (±) atilo (Exemplo 7 de Patente Europeia No. 0287356, 5g , 0,027 mo 1 e * em ic ). do c 1 orídrico í 2M, 120 ml) foi aquecido sob refluxo d li r ante 1,7 heras , A reacçao foi eo t?o corcen trada L_n__)isé u c· até uni colido h q r o =c -,pi c o o qual foi d i se. o .1 vi do em cloreto de tionilo ΐ 10 ui ml) e aquecido sob refluxo durante ê,5 Η!2Γ fd . t*i ίΓι X J::> cur a foi en tão í u. Ci . i. Γ rrt ;__í ct X; ) VdA·..·.' J '.rt u >TÍ se obter ·.· ,;·· x poma, a qual foi 1i bsrt ada do excesso de cloreto de tionilo por co—evaporação com tolueno. D resíduo foi dissolvido em c1orofé r.Tiio absol uto (1 €' A ml ) e tratado c om hid roc1 o reto de N,0-dimeti1hidro: i i1 a mina (2,92 q, 0,úo0 mole) „ Após arrefecimento até 0,:,C adicicncu-se gota a gota piridina (10,9 ml, 0,135 mole). A reacção foi deixada aquecer até è. temperatura ambienta a foi agitada durante 1 hora. A mistura da reaccSo foi vertida numa solução de carbonato de potássio aquosa saturada (100 ml) e a mistura foi extraída com c 1 crofórmio (4 100 ml). 0s extractos orgânicos combinados foram secos (NaoS0a > e evaporados para dar origem a um óleo que foi destilado in vacu.o bad ORIGINAL â

Ρ3.Γ8. ijrOpQfC ΙΟΠίΙΓ Cí C O P-Λ D D S TL C (3H, s> ) i — Az3.bic ic 1 oC3 « 2 « 1 joc t-3—.11 csrhoxaldsido ( L·V )

CHO

(D9) ( ±) carboramida (D8) 1 —A: ic I α C 3 „ 2 „ 13 oc t~5~i1 -N—metox i.-N-me ti .1 (10 q, 0,05 mole) em THF seco (250 ml) foi tratada com hidreto de diisobutil alumínio (43 ml de uma solução 1,5 M em tolueno 0,065 mole) a -60':'C. A mistura da reacção foi d I Í-:ada aqu e c e r a t é — '20 ·"’ C duran m i s t u r a d a reac ção foi ar refecida c 1. G rídrico 5M a -20°C. A mistura V if C u g a fim de remover o 0KC0SSD d i. V idid s en tre c arbona to de potás mio a h fase orçj Snica f ui separada obt er uma qoma. A d e t i i „ 1 dL,. 2o em Ku d o ti tu1c tirjjío p , 140-150 um ρ3ríodo de 1,5 horas .. A té —60°C e vertida para ácido a reaccão foi concentrada in e concentrada in vácuo até se ?lrohr proporcionou o composto 0,5 mm (D9) BADORIOhmou ^fi

0 , Ο 0% ) . Ί ί* 10

(D10)

Uma. sol u . Ç 3 n ,jP l cr f ί _.~· rn ctj r r~t çj -ro p-toluenessu 1fonilmetilo - 3 ;i > ... ' 1 *0' ) 5ÍT: 1 ?2-dimetc:-:ieta r-o seco fo i adicionada s.men te a. uma su spensão agitada de t."bu tó :· :i.do de potássio 5 5 , 0,042 mo 1 a ) em 1,2 -di neto:·: is tano (3Θ ml) mar; t’ J. d -r* Ξ' — 3 a '"'3 uma atmosfera de a z o t o . Adic ionou-se q o t a a q o fc 3. à. mis clíra a 0,0215 mo3. tsmpera tu. r

) em 1,2 d.imoto ;·: ietana ' ; 3 Θ ml). A reacção fo.i agi tada ante 1,5 horas e am seguida d li r a n t e m a is 1 hora à amb i ente. Adie. ionou-se metano 1 (50 ml> e a pu r r ^ Q f en;cv idu i quscida sob refluxo durante 15 minutos» li solvente foi vacu.o e o resíduo foi dividido entre carbonato de

potássio aquObL.i situ separada, seca (Na^SO e clorcfórmio- A fase orgânica foi c o n c e n t r a d a i n vacuo .. 0 matéria 1 cr ú bad original.

dai destilada em Ku.gelrchr para dar origem ao composto do titula ( L11 s ( 2', 16 9, 0 , ·>.' 1 d itío 1 s , 67% ) . RMM í CDC1 ) Si 1,5-1,87 (6H, m, juntamente 3-CH-,, 4-CH„ , B-Ct-L,) , 2,35 (2H, s, 9-CH,,) , 2,5-2,9 (5H, m) e 2,95-3,57 (1H, m) em conjunto ( 2 -CH.-,, Ó-CH^, 7—CH-, ) , RMN loC ÍCDCI,} S:

2,5 (CH.-,), 26 (CH.., ; , 35,8 (2 Cri.... sobrepostos) , 40,59 (C terciário, C-5), 52 (CH.-, ) , 54,4 < CH.-. > , 64,3 (CH-,), 117,3 (C-10).

Cose ri. :4o 11 1 ± )__5-rie to ··: icarbcni Imeti1—1—a zabic iacleC3,2. 1 J oc tano ( Dl 1 )

(Dl 1 ) (±> 5-Cianomsti11-azabicic1oC3.2.1jdcteno (D15, 2,16 q, 5,0144 mole) foi. dissolvido em ácido clorídrico concentrada (55 ml > e aquecido sob ref lui'o durante 2 horas, A mistura, da rea.ee3o fai. evaporada até à secura e o resíduci foi dissolvido em metanol saturado com gás cloreto de hidrogénio. Após 2 horas a 2® C'C, a mistura da reacção foi concentrada in vácuo até se obter uma goma. que foi dividida. entre carbonato de potássio aquoso saturado e

BAD ORIGINAL l clorofórmio. A coocentrada in fase orgânica vácuo para dar separada, seca orictem a um óleo cru foi (Na^Sub ) e Q óleo foi destilado num Kugelron;·" para prcpc.-oionar o composto do título ÍD1.1) sob a forma de um óleo incolor (1,74 q, 0, Θ095 mole, 662) . RMN H-l, ó: 3,6/ (3H, RhN 1 '*'C 6 ,33 Í6H, m) CH-.) . :2H,

V ~ L, H óH, m > 41 42 b os·, 172,1 ( ± >___and o 3— (Aniincc arbon i 1 met i 1 ) — 1 — a ze.b ic .1. c 1 o [ 2 2.1 j - heotano (Dl 2)

NH ( 2 0 (D12) 5a.1 o:;aiato de (± ) E (3-Eto::icarbcni .1 meti 1 ene >-1-acabi-c ic 1 o [ 2.2>1 ] heptano í D5 ) (10,33 g, 0,04 mole) em etariol (200 m.l) foi agitado com 102 de paládio sobre carvão (1,5 g) a 40 *C sob uma atmosfera de hidrogénio durante 4 horas. A solução foi então filtrada através de celite e concentrada in vacoo até se obter uma goma que foi dividida entre clorofórmio e solução de carbonato de potássio aquoso saturado, sendo a fase orgânica separada. bad original ^

seca sobre sulfato de sódio e concentrada in_vácuo até se obter uma gora (6,74 q>„ Este material foi dissolvido em ácido clorídrico concentrado (50 ml) s água. (20 ml) s aquecido sob refluía durante 7 horas» A reacção foi concentrada in vácuo a. té se obter uma goma sendo azeotropada com tolueno para remover os últimos vestígios de água., 0 resíduo foi tratado com cloreto de tioniio (5õ ml) e aquecido sob refluía durante 15 minutos obtendo-se então uma solução homogénea, A solução foi então concentrada in vacuo) até se obter uma goma a qual foi azeotropada trãs vezes com tolueno a fim de removei" os últimos vestígios de cloreto de tioniio. □ resíduo foi dissolvido em dic1 oro,me tano seco (2úú ml) a a solução foi arrefecida até -50°C sob uma atmosfera de azoto. Uma solução saturada de amónia em dic i orometano C 500 ml) foi adie ionada lenta.mente de modo a manter a temperatura abaixo de — 4ãC. A reacção foi deixada aquecer até 20,::,C durante um período de tempo de 4 horas com agitação, Adicic-nou-se solução de carbonato de potássio aquosa saturada e a fase orgânica foi separada,, seva sobre si >1 fato de sódio e concentrada in vácuo até se obter uma goma. A gomo· foi. recrio balizada a partir de THF/éter paru?. [3 Oporc iona r o c o {Tiposto do título ( D12 > (4,36 g, 0,028 mo 1 e, 70*t), P.f, = iy-65 L C O ~i tl G Γi CÍ G 10% do isómero e:·;o, bad original 0} ‘f Γ; fj ϊΤ> iciclo! ( i)

C=N (D13) \

ί·ι·ίΚ (.C) 0Πdo 3-Anino ( d Ti. -T •*t -, ---'..J p η 0,028 mo O com pi ri d i γί a (5 ( jíl , 27 ml m a τ;% q on t j Π U.U numa ta LIT a acima -λ τ, > ·:· p CO \T\ á C' U. -3. 3 ml ) e V G lume (4 0 ml ) . rni o e soluccío oe c ct i i i c a f o i. io cd p zX r cri d cd. ci. se obter u.m ό 1 e uiiuU u >_ef[l p Q 5 t O u O P . e . 15Θ C a 0,1 CD C1T) í: ,Ί n *ν -1.2 (2H , m ) , 1 H, m ) , 3,0 -3,2 <1H H U α ·=:· 1. *0 2. suspe·" Ξ 9-2,0 (1H, m>, 2,2-2,7 (7H, m > , am THF seco { 15® ml) e s) e an i drid o tri f1uore—

f“ iTi |T: “h ,tl -j- ; I /- .Cl 0 7 ;V, f~ d", [TI

não Dt'f:Tsi ta a. su b i d a. da. res a 25"-'C a rascc^a foi 1.n vácuo a.té se obter um o i e r 113 o dividi d a e π t r*s otássio aquosa saturada A a ror ma de u.r BAD ORIGINAL .--¾

OH

(014)

Uma soiu ! c S o a o 11 a d a d e f u r ano ( 5 s Θ mç, 0,0075 mo 1e) em éter seco (3Θ ml) ··?. -40‘:'C sob a z a ta f α i tada com n-buti11i tia 1,6rt em he;-:ano ( 4 , 2 ml, 0,006' 7 mole) sei ndo entSo deixada aque C 0 Γ .-Λ ·4ί S ρ·-Γ.- tu r-d. a o b a. en te d u : Λη|-_, O ho i-as „ Λ -v ; _ .... ,r. f e - 0 r.rataa·. 1 _i — : -1 _ a sc 1 uc a ::· de 1 [ 4· ) 1—acabic i o 1 o— 1 2b0 mg , b , xb λ L 1 mole) em { fiT. precioitodo hr anco. Deíx o Li—a e tu j- .r. j—( ~ i f- ;3, du rante 1 hora. T} :-5-i 1 endo ent3 o tratad O 0 u 501UÇuO de carbonato de potássio saturada 15 ml) e extraida com a cstato u >Ξ· atilo (2 x 4 y ml)„ Os e:-; ferac tos ombinados foram s GC OS ( Na.-, 50,) o e e concentrad os in vaciíQ para dar origem a um óleo? o qual foi feito passar através de uma coluna curta de alumioa básica facendo-se a eluiçSo com acetato de atilo para dar origem ao composto do título < D i 4) sob a forma, de um óleo amare 1 o claro 'Toa mg , b97.) .

Riv!N H ( CDC 1 _ ) S cr crcr 1 θ'·-,—ç 1 Λ ! o Cã—S õõ í jtH m i ílH, fcr,s, OH), 6,07-6,37 <2H, m), 7,23-7,33 (1H, m)

BAD ORIGINAL

L \ t

UescncSo 15 ± ) 5.·' Z 3-3 tον 1 carboni1 ma t 11 ais- 1 - asabi r 1 c 1 cc 3 .. 2 „ 1 1 — oc t. a r( D 1 5 )

C°2C2H5 (D15)

Acetato de dime1.11 f ormamidet seca. de potássio (3,9 g, durante 39 nonutos a iíono ' (39 ml} foi tratado com butóxido 9,933 mole) sob Lima atmosfera mo 1e > em terciário de azoto °C. Adicionou-se a esta solução I—acabici- <_ lof.3.2.1 loc tan-3-ona" ( 1 , ?3 g , 9,01A mole) em dimeti 1 í ormamida seca. (39 ml) e a reacçSo foi doirada aquecer até à tempera fura ambiente durante 4 horas. A reacção foi arrsfecic Ja bruscamente com ácido acético (5 ml). evaporada até á secura in vacuo e o resíduo foi dividido entre carbonato de potássio aquoso saturado e c lorof ór/nio. A fase orgânica foi separad a,, seca í Na.-.SO , > e concentrada in vacuo para dar origem a um óleo amarelo. 0 óleo foi cromatcqrafado sobre sílica num gradiente de 29-402 de metanol em clorofórmio» A eluiçao com 392 de metanol em clorofór— mio proporcionou o composto do título (D15) (1,05 g, 34X) sob a forma de um óleo viscosa contendo Lima mistura 3: 1 de isómeros BAD ORIGINAL £

L

Si(CH3 3

H (D16)

Uma m i s t lí r 3. de _ 1 o o o <tí e t i I triinst i. I s i ]. an o ( 32U y n 3 / ’<) iTi J. 5 mo ]_ (Ti ) £3 benzi 1amina (835 q, B 50 ml , 7 ? 7 o ιΤί O i e) f o i aquecida té í 2Θ -‘C \ ta mperatura de banho do óleo) duran X. _ L. iz.' 2 horas. Começou a η --I {” & r- c e r u iTi só 1 i d o b r anco a ρós a. osnss 1 O m i n li t os r esu 11 an d o V 0 n tua 1msnte uma mistura viscos a- A niistur a da reacção foi. l'.'. 1 - 3. d <3. 3 r r e f ecar, sendo então bas i f i c a d Θ. c oro sol ucão de carbona~ O da patáss ia e e:;traidã duas V i-3 z >-1 ~ C OiTi é t1 Γ . Gs e;·'tractos Qi:'. h i n a doe fo ram secos (Na^SG^) e c: o ncent r a d o s in vacuo cara dar geiTi a uro ó 1 ea aiTiarslo, o qual foi pui r i f1cado por de s t i 1 ac ao . A zi. lamina em e; ;cesso foi removida ri a. ·*> primeira is fracçSes. ( p . e BAD ORIGINAL â 4/—ò2°C a 2 mmHq), Q composto da titulo (d16í fai obtida sab ά forma de um óleo incolor (380 q, 74%) p,e, 75—80 *C a 2 mmHg. RMN Si í CDC1 , ) 7: 0,10 ·: ;-H, s), 1,40 (IR, br,5, , 2,10 <2H, s), 3, Bõ (2H, s5, 7,27-7,43 í5H, m), ri-uen o 1 1 -ri- ( meto r ime t i. 1 ? -14- l ( trirstilsilil ; me 11 ]. ] aru na (017)

Una solução de formal desde aquosa a 3,2 apitada (233 q, 215 ml, 2,S mole) foi arrefecida até -5°C e traçada cota a gota durante 2õ minutos com N-benzi1-N-C ítrimetiIsi1i1 )meti 1 lamina (D16, 330 g, 1,?ó mole), mantendo-se entretanto a temperatura entra -3 e 0°C. Depois da adição ficar completa, a mistura foi tratada com metanol (2-30 ml ), saturada com carbonato de potássio e apitada è temperatura ambiente durante 2 horas, A mistura foi tratada com éter (50O ml) e a fase orçSnica f o.i. separada, seca 3-4-,20-,5 e ccncentrada 1n vacuo para dar erigem a um óleo incolor (484 q), o qual representava, cerca de 757. do composto do título (D17) . Este material foi usado no passo seguinte sem purificação, BAD ORIGINAL d '-·· .j 1 Κ· \ / i i q ,40 \

j ~· * --r .LTdD Ife ton ; r-t- ormi 1 -ga.ma-bu.tir •3.1 de só d i c? (i) i y)

Na (Dl 8 ) ? Π Cl O ci L< . dispersão o1eosa a oOX, 10 moles) em éter seco (fcí 1 ) sob azoto foi tratada lentaments com etanol absoluto íóõ ml, 1,1 mo1s), seguindo— se i medi a tairien te uma mistura da formato de e t .i 1 o (303 ml , 10 -. J } is) e de qama- * . . i. ... í „ • D U ί.ΐΓ -) 1 stona (770 ml , 10 moles) durante cerca H j^í 1,25 horas, A t. a. ;·; a d e adição dos reagentes foi regulada para dar origem a um ref 1 u;;o uniforme e a libertação de hidrogénio (cerca, de 2201). Depois da adição Picar completa, a mistura 'foi agitada durante mais 0,5 hora sendo então o sólido separado por filtração, lavado com éter e seco in vácuo para dar origem ao composto do título (Dl 3) kq, 97%). branco sob a forma de uns sói it

Badoriginal

npcrrirnn 1 9 °V ° (D19)

Uma suspensão aq i tada de paraformaldoido (27 ii n - w o ? ' ? j 1 0 > 0|T| THF í 3,5 L ) à temperat ura ambiente num frasco de 20 ob azoto foi t r a t a d a c om um sal de sódio de α-fcnni 1 —a a m a -huti o 1 acton a { Γ) j p a 1 ·--* d i 2,0 ;no 1 a ) . A mistura foi então Cl _/ llfLld (T< s d i a 'b a m r a π t e até à t f=» f|l r> o r a t » ! í·" d ή P' t~ r“ 1" 11 ! ·; í n /*11 ! ι-·“.-(m r p- 1 hora

a P 4 Λ-, UíTlci j_; rz: q U '.c*} i Li L*. c‘. · í t 1. tJ cl ,J U' d cz* H n; .l s r.η r a. f o i a r ref ec i d a a. té c e rc a d 0 10 0C , t r a. t a.d a. c om so 1 urSo d e carbonato da potáboio aquosa saturada \ οΰΟ ml) e éter ( 1 ? 5 !_) , sendo a camada o r q ã n i ca. s e oar a d a, seca. ( N a. U ,) jU. e · c o n c e n t. r a d a in_ vácuo para dar origem a um óleo amarelo claro. Este material foi desti1 ad o para dar o r i g em ao composto do título (Dl 9) sob a forma de um óleo inco lor (125 q , 64V.) p . e . 76—80 ,:’C a. 8 mmHg. RMN U ( CDC· 1 > o: 2,95-3,03 (2H, m), 4,40 (2H, t, J=7Hz), 5,69 (1H, t, J=3Hz), 6,25 (1H, t, J=3Hz)

BAD ORIGINAL L.

U ιΤι a s ο 1 ti ç a o a. g i t a d a d e M - b e n z i 1 — N - ( m e t o i m e t i 1 5 — N - C ( t r i - 1 A Λ me tilsi1i1)me t i13 amina (D17, cem /h% de pureza, presume 0,51 mole) e c<-me til ene-gama-bu ti ra 1 ac tcna < D19 , 50 g , 0,51 mole) lo rometano (11) sob azoto foi 8 Γ Γ2f 0C ide a t é 0 ° C s e n d o 4- atada com uma solução 1M de ácido t ri f 1 li ora acética em d i — ΤΙ. 1 '_· roir.e t an O / 7-Λ .η 1 0,05 mole) , man tendo a t.e?rn per <? t. u r a. abai ko d 0 cr •_J ” C , A ΓΕ ι i stura da i rsecção foi. d e 3. : a d a a q u e= ;er até eratu- ra 8. ίΤι t iente durante 2 h ? 8. Ir· y '—· 'n' p d o e n t a o 1 a vada com 50 1 U.Ç a o de L- ' u 1. car bonat o de sódio saturada. □ produto da j. 8 V 8. Cj 0 íTi aquos a foi. e;;traido com dic I orometano sendo as soluções orgânicas então combin cl d -ã cí n 1avada s com sol Lição sal in a ij ^itíL-íriíD ( H a^SQ„) -L. *+ e concen- tradas in va CLÍO D a ra dar origem a um óleo ama rei o ciar o. Este foi d e s t i 1 ^rjr, in vecuo pa. r a dar origem a o compo sto do tí tulo (D20) so u a f Ο Γ ΠΊ •8 de um ó 1 eo incolor (96 g, 913) P - f . 160 " 1 / td \Jf 8. 1 mm Hg . EHM ^ ( CDC1 ) 6z ,15-2,40 (3H, m) , 2,48-2,78 < 3H, m) , 7 O (2H, m)n 4,1Θ-4,30 (2H, m), 7,15- 1,77-1,92 (1H, m) , 2,B5-2,93 Í1H, m), 3,55- -7,35 (5H, m). bAU uniuii^rtL L.__

1 \

-

(D21) J .Ti r* 5 O 1 Ll Ç aí U ct Cj à t ãí d izí d c 7—benzi 1—7—aza-2—oxaspiroC 4. 4 D- mo 1 e > em etanol ( 15€> ml) f o .1 s a t u r a ··· ogénio sendo então de repousar o f α i c oncent rad a i n V r-. C U (o senda o So de C «3. T b O nfitíD p C t é.ssio saturada G e;;t r a. c t o o r g a n i c o f d i seco (Na2S04) d a r o!" .ia em a um óleo c astanho c1 aro. 5 A i i tJ 1 E-Spà a1. J u fjut composto cio 91"/.) . :oi tratado com éte f i 1 tra.ç So, 1 avado com éter ca =.prn para dar ot 'iqeni ao X L U. .1 u í r> ·» \ l;.íí í ) sob ά forma de t. .im sólido branco (130 q ,

BAD URIGINAL

L

1- - η ζ ao ι c ic I ο [ 2 „ 2 , 1 J hspt-4- iIcarbG;<iIaÍc de etilo. sai, broi^oni dreto < D22 )

(D22 )

Uma suspensão de 1 -ben z i 1 - 1 -azon i a.bic ic 1 o í 2.2.1 3 hept-4--i I carbo;·; i 1 ato brometo de etilo (D21 , 13Θ g , Θ , 38 mo 1 e) em stanol ' :èX‘ ml í foi hidroqenada sobre 1O 7. de catalisador paládio sobre ·· : m (8 g) à temperatura e pressão a tniosf ér ic: as durante 13 . 0 catalisador foi removido por' fi 1 tração através de cs li. te, lavando várias vezes com etanol quente, e sendo o filtra— do con centrado in V 0 c u o para dar origem ao cofnp os to do tí tu 1 o í 022 ) sob a forma d e u m SÓ 1 i.do branco cris talino ( 80,1 g, 8 4 V. ) „ RMW 1H (CD_,0D) Si 1,3 (3H, t, J—7H Ξ ) , 2 , y-2,13 (2H, m ) , 2 , 3-2,5 (2H, iTi ) , 3,35-3 ,5 (2H, m), 3,45 (2H, s ), 3,5-3,7 (2H, m) , 4,25 Í2H, q .<

J^7HzD

BAD ORIGINAL L·. Ί f i 1 ) - uz·:.

O % c OMe N \Me (D23) 1 — Azabi c ic 1 d C 2,2.1 2 hept—4-i I cerbo i 1 s. to de etilo, sal bromq hid reto ( D22) (10 g , 0,04 iiio 1 es ) f O 1 d 3. _ 1 ·._! L V 1 d G eiTi su 1 dO C ]. Q Γ Í. d Γ Í C D C Ο Π centrado (55 ml) e équa (2 G ra I ) 0 3 que c i d o s o b Γ'5ί i ;: G dursnt 0 1 hO ras. A rescçso f Sl en o- 0 ° - oncen ~ 1 -3. u cd. i_LL / 0 r; i j q 0 a. z e o t i ~ ο ρ s. d a u m a ν' e z com t o 1 u e Γ1 C- Γ"! ..T; . r a η Γ Γ" 1 C1 ρ Ο Γ c ionar ura ncalor „ r 0. 3 0 □ roduto foi suspen Su 0 fí) c 1 __ re to de tienila í PH ι-í ) 3 3.que cidO SOb ref 1 u ;<d duran t 4 h or as q l_í 0 n d o a so1ucao se sores en t a v a homogé nsa» A reacção f O 1 en t ^ O c o Tf cen trada i]2 VíIlU.Q G -p:. -t duo foi a zeot ro p ad o c om t 1 < f en o seco a té se obter um rssíd u.a cri sta1ino. Este material foi su sp en O e m a c e tan i tr i. 1 a 5ΡΓΠ (15 õ m 1 ) e a d i c i onoLi-se N , 0-d ime ti 1 hi d r O ;< i 1 a mina. (4,4 g, 0 0 i n les) „ A s o 1 u ç 3 α a g i t a da foi. a r r sf e c id •a a tá __“7 Γα Ο Γ' p a d i ciono u-ss p i ri dina (16 ml) a. uma ta;;a 13. 1 que nã o per mi ta que a temper atura suba acima de -20*C. A s olu O f Cj i. — _ i. -V tíPl UtiU d e i.;; a d a a q u. ecç r a. t é à temperat ura. ambiente duran f ^ 3. no i f e a 11 u r 3 era qu.e f O 1 G b 11 da uma só 1uç3o L. _ „ jL__... A--1.. * \rauy «i 10c\ - m ·=>«u i.u _ 0^ _ s=’U f o i. 0 __ j_ i 1 >_ ao co reentrada i n vacu.o até 58 forra ar uma qoma a. q ua i f o i d i v i d i da entre bad original £ clorofórmio ο carbonato de

f a s e potássio aquoso saturado, oraãPica foi 5SDàrada. seca sobre Na,_.SD , e concentrada in vácuo a tá ss obter Lima goma,, A d esc ilação com Kugs1rohr proporcicnou o comp •osto do título (D23) ( 6,48 g, '2 , 235 moles, 882 ). P.e. 150-1 AO a 2 mmKq scb a forma de um SÓlldO b rance , 7 , , 1 OS -1 18°C.. RMN 1 ··: ' CDC1 „.) S: lró-l ,75 Í2H, m. 3H, 5H), 1,35 -1,95 Í2H , ", 3H, 5H), 2,57 -2,7 (2H , m, 2H, 6H), 2,75 <2H s — s 7—CH.-,) , 2, 95-3,1 (2H, m, 2H , 6H) , 3,2" 5 (3H, s, Ntle > , 3,7 (3H ti: GMe ) „ RMN (CDC U ) o :: 6 1,4,

PescriCdQ 24 j-no r-m i 1 - 1 - a.;a b ic i c 1 o" 2.2 1 j heo tanc ( D2-C ί (D24) ΤΊ 4- l N-Meti 1 -M-me to;·: xaminocar bon 1.1 ) -1 - a sabic ic 1 o [ 2,2.1 3-heptano ÍD23) (6,4S g, β,035 mole) em tetrahidrofurano seco <100 ml) foi. arrefecido até -70-'C sob uma atmosfera de aso to (uma suspensão fina do amido formado ao arrefecer). A isto foi adicionado hi.dreto de di.isobu.til alumínio em herano (30 ml de solução 1 , 5M, õ,Õ45 mole) e a solução foi agitada a -7ô°C durante í hora. sendo então deixada aquecer até à temperatura ambiente durante 2

r

BAD ORIGINAL

horas» A rsacçSo foi. então arrefecida até -òã'-'C e vertida pra ura pasta bem agitada de gelo e HC1 5N (4€* ml ) . A solução foi então bí.ãifica.da com excesso de carbonato de potássio e o produto foi.

rscucerado por meio de ectracçao exaustiva com clorofórmio, D srtracto de clorofórmio foi seco sobre sulfato Ha,-SO, e concen- 2 4 trado in vácuo até se obter uma goma» A goma foi purificada por desti lação com Kugel rohr para proporcionar o composto do título < D24) (4,05 g, 0,0324 mole, 933) p »e. 75-85 °C a 0,4 mmHq sob a forma de um óleo incolor» 393 £H ÍCDC1,} í: 1,3-1,43 ( 2H , m, 3H, 5H > , 2,0-2,17 * 2H , m, 3H , 5H ) , 2,ó- ί- η / ij (2H, m , uH, òH), 2„ó3 (2H, s, 7-C1-3.) , 3,0-3,14 C2H, m , 2H , ÓH / „ 9,95 ( 1H, s, CHO 5 . 9:4 í !3C ( CDC1_) Η l - 31 , 3, 55 cr cr cr ' T J— n —r -1 rj ·_' p (-! / η 202,5 ueec -rdo -1V , , , ,T; s 111 ) - : --::1 -- U 1. 1 3. i u * ... . 1 3 heo ta.no 225 )

C=N mo 1 e m

Isooianeto de 1,2 dimeterlet

(D25 ) tolueno sulíonil metilo na (25 rnl) foi adicionado (4,29 g, 0,022 a uma suspensão bad original ^ agitada de t-butóxido de potássio (0,13 g, 0,04b: mole) em dimsto-:;iet.ano (30 ml) a. -50':'5 sob ama atmosfera de azoto. Uma solução de " õ 1. 1 ~aza.tiicic lo1 ; 1 jhsctano (1)24) g , 0,21 ;n o 1 e ) om d imoto;; ietano (3ã ml) foi adicionada a --50-43 e aqitada a esta temperatura durante 1,5 horas, A solução foi então deixada aquecei” até â temperatura ambiente e agitada a 25 ~'C durante 1 hora. Foi então adicionado metanol · 5 ml) e a solução foi aquecida sob refluxo durante 15 minutos. A solução foi então concentrada in__vaou o até se obter uma goma e o resíduo foi dividido entre carbonato de potássio aquoso concentrado e clorofórmio . A fase orgSnics foi se ca rad amen te seca sobre sulfato d <3 s-c (o e concenç fcrada in '."acuo até se obter uma goma. A destilação Z C u: ί· ‘ --i -g e 1 r ohr ΡΓ IJPjr ~ c i o n C Li o composto do ,ã ^ o ; mo 1 >u ) s c 1 b a f O rrna de um 61 PQ ·> — mm Hg , ‘H í CD C ) 0 1 3 3-1 ; cr 1 -j ( 2H , ; m, 3H , 5H) , 1 , ò- 1, < I’-í„ ~7 —. ch._, : ' ί 2 , n - 2,75 ( 2H, m , 2:H,, 6H fl 1 ( 2H, ÍTi 2H - , 6H> : ítu 1 o <D255 (1,8 g, .no olor. P.e. 14€v-C a (2H, m, 3H, 5H), 2,4 2,75 <2H, s, 8-OL), BAD ORIGINAL 0 i

Egscricao 2ά 4 - ( 21 ο i :ar bcn i I me t i I ) - 1 - a z a b 1 :i c I o t 2.2 „ 1 Jhept an :ií ( D26) ^°2

O-C-H 2 5

;D26) 4- ( Cian omet i i ) - 1 -52 abi c i c 1 o C 2.2 .. 1 2 hep ta no ( D25 ) (0,9 g , 0,0062 moles), fo.i dissolvido em ácido clorídrico 5N, (25 ml) e aquec idj sob refiuro durante 12 horas, A rescçás foi entSo "oncent.rada. in vacuo até se obter uma goma e foi dissolvida em euanol ' 22 mi), à qual se adicionou ácido suifúrxco concentrado ml) e a solução foi aquecida sob refluxo durante 15 minutos. A solução foi entSc concentrada in vácuo até se obter uma gema. A destilação com Kugelrohr proporcionou o composto do título (D26) (w, 35 g, 0,0Θ4 64 mole, 72%) sob * forma de um óleo. p.e. í 5β *C a ¢), 5 mmHg . RMN ÍCDC1_>

1 ,23 ( 3H, t, j ~ t H z , CHT), 1 ,33-1, ,48 (2H, m, 3H, 5H) 5 (2H , (TI ,, 3H, 5H) , 2 ,40 (2H, ξ , Τ -ch2: >, 2,5-2,7 (2H, (Ti , 2,63 (2H c ? !* 8—CH.-,) , 2,00-3, Ι (2H, , m, 2H , oh!) , 4,15 (2H q , J-7Hz , OCH._,) .

BAD ORIGINAL L.. \ 1

li c —ΝΗ2 Ν (D27 ) ,7 _ - (Cianome til ) — 1 — a :abicic1 o[2 .2.i jheptano ( D25) í«,9 q , ο 1 e! do 50 b Γ 5 T 1 U ; O O i oo Acido cio r i d r i c o wM í30 Π te 4 horas sen do en 13 o c ο π c e π t rodo in vaci.' o a t e se obter >η ί ' ϋυ.Γ8.ΓΐΓ.Ε o clorídrico an i oro C qu 31 fD1 r r Λ1 3 .£<. n o com cloreto de 11 DO J. 1 O οI '> o qual foi a quec i.da sob reflu VQ do _ L. __ 0 7 tura vImfí f O 1 O b t Í d 0. U '"Π S. Ξ O 1 U.C 8.0 homogéne a , 0 c1 oreto de t i on i 1 o em sao ioi ren;ovi.do 1Π v.í\c u o e o r esídu O foi 3. Z 0 O t O p a do CC5ÍT1 !. ,· ; η o 1uen o a fim d e remover os ú11 i mos vestig ios de c1 oreto ion11 a π 0 resíduo 4 _1 .___ 7 ) U i. UlcoUl vi.do em d i c i o r Ο ff; ti' tano / cr _ \ JIJ ÍTi 1 ) r rç? -4 0C χ do até ~3€?° C com agi taç rS -- /\ _ cf O » M 1 t;· tc foi adi c ion a do d ic1 o etâno ( iõõ ml) sat urado com am ón i a -50 °C e Ά r esc ç 8.0 a.q i t o i. d 0 i λ a ci a a q u e c e r até 20°C durante s Π0Γ8. s, Adiei on ou.-se •cessa de solucAo de carbonato õ e ρ ci t 8. S S 1 G 8 qUO ·-· O S 8 C.U i ciULJ '.0 ase org Snica foi s »0 ρ β Γ* c*. d a , s 0 c 8. sobre 3U 1 t 8. to de Sc· d 1 o e cone rãd'3. 1Π vácuo até se obter uma qoiTia. A c r i s t a 1X2 __o, Cd v .=5 O a nartir

BAD ORIGINAL

metanol/éter proporcionou. o composta do titulo (1)27) í 4Ô0 mg , 0,0026 mole, 397) sob a forma de agulhas, P,f. 143—145°C. RMN * H ( ( CDT ) ...βϋ > c: 1,1-1,3 (2H, m, 3H, 5H), 1,4-1,58 í 2H, m, 3H, 5H), 2,2 ( 2H , s , 7-L'Hn ) , 2,38 ( 2H , s , · CR,.. ) , 2,35 — 2,5 ;·. 2H , m , 214 , 514 ) , 2,65-2,3 ( 2Η , m , 2Η , 6Η ) , 3,5 ( Br s , Ι4_0 ), 6 ,75 ( 1Η , s , ΝΗ 5 , 7,3 Í1H, 5, ΝΗ) Ι-t 3 - C f Ν— h i d r ο1 ) —c a r to o. ~ i d a-,n i d a me til 3 — 1 - a c a b i c i c 1 □ [ 2.2,1 1 — heptano (D23)

NHOH

N (D28 ) de hidrc:;i 1 amina (1,67 d'o de sódio (0,552 g, 23 reacção foi aquecida sob hidroc loretci de hidroxi adicionado a uma soluç í40 ml) sob azoto s a minutos após o que o g, 0,0236 mole) foi , 6 m o 1 e) e m m s t a η o 1 refluxo durante 15 lamina se dissolve comp 1 etamente e o resultar: bs cloreto da sódio se precipita« Adiei on ou~se (±) endo 3~(cianometi1 )-1.-azabicic 1 oC2* 2.1 lheptano ("Π'' (0,3 g, 0,0059 mole) em metanol f 30 ml) s a mistura foi aquecida sob refluxo durante 43 horas. A reacçSo foi então goma a o resíduo foi concentrada in vácuo até se obter uma

Cji

BAD ORIGINAL

dividido entre carbonato de potássio aquoso (5 r) e água., A fase orgânica foi separada e extraída repetidamente coo clorofórmio. Os a;: tractub orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de sódio s concentrados· in vácuo para dar origem ao composto do titulo sob a forma de uma mistura de isómercs emdo:e to 1Θ;1 (D28) í 0 , ? g , 0 , €'Θ53 mo 1 e , 90% ) . ÍV delta C-H 1660cm"1 RMM lH (CDCl,) Ss 1 , 35-í,70 C2H, m), i,9-2,05 (1H, m), 2,12-2,6 í 8H, o) , 2,74-2,91 ( 1H , m ) , 3,0-3,13 (1M, m), 4,4—4,5b (2H, m). u e s c r i ç 3 o 2? : :: ' 3- [ ( N-Acetor i ) -c a r bo i mi dam ida meti 1j — 1 — azabicic1 o—[2.2 . 1 1- hep tarrC;_< D2? )

o (D29 ) ( ± ) 3— [ í N-hidro:;i ) -carboximidamidemeti 1 3-l-a2ât C 2.2.11! heptano ( D23 ) (0,37 q, 0,0022 mole) em clorofórmio absolu to foi arrefecido até ã°C s tratado com cloreto de acstilo (0,2 q, €>, <3026 mole) sob aso to. A reacção foi deixada aquecer até à temperatura ambiente durante 1 hora. A solução foi então arrefecida até ©*C e tratada com solução de carbonato de potássio BAD ORIGINAL ^ aquosa saturada (IO aquosa -foi extraída orgãruicos combinado oraânica foi repetidaments com clorofórmio foram socos sobre sulfato de trados i.o vácuo para propor o composto do arada, a camada e os extractos sódio e conca Titi tu lo (sob a forma de uma mistura de isómeros e>:o; endo 10; 1) (Dir) (0,4b g, 0 , 002 mo 1 -·91/0 .

Descrição 30 1—Acabi~1c1 ol2.2 - 23oct—3—i1 carboxilato de í±) atilo (D30) C02Et <±>

' N (D30)

Fea-se borbulhar gás cloreto de hidrogénio através de jrui solução de í±> 3—ciano-1—azabicicioC2.Ξ.2loctano (Dl de

Patente Europeia No 0261763) (43,5 g, 0,357 moles) em etanol (3€>0 ml) levando a solução até refluxo. A mistura foi mantida sob refluxo enquanto se fazia borbulhar gás cloreto de hidrogénio ao longo de 3 horas. Deixou—se a mistura arrefecer- sendo então concentrada in vácuo. 0 resíduo foi. dividido entre solução de carbonato de potássio saturada e clorofórmio. A camada orgânica foi seca (Na^30d> e evaporada até à secura. 0 resíduo foi destilado para dar origem ao composto do título (D30) sob a. forma de um líquido incolor (42,5 g, 657.) p.e. 1€>© *C a 1 ,© mmHq. RMN Nd (CDC1_) í;

r

BAD ORIGINAL

1 : er oon.

“ r A-3-~ 11 mo i í.

ί r do 11 a 0 nl 2. C i u O C 1 O Γ i. d í ·> H» í—, f~, Γ .1 -f 1 I » I

1-A-abic. ,D3A) (42,5 g, 3,2: •tí 1 ) a áq \.λ 3 ( 100 ΐη 1 ^ r i > e r i r nustura foi d '-· i a d ri arrefecer -Γ origem a um sóI .ido branco o qual t ion 1.1 o ( 15Θ σι 1 ) e aquecido — — l— 'jc-L_- Li iti i s tu r a foi. evapor ada até d c CP d e ( ± ) et. ICO " O* i*-J ntrado ( d rt ( ’) d durante 2 horas. A ada in va C Lt C* Q 3. r 3. dar Ivido em c1 Greto de urante 1 ,5 horas. H be r t a d o cI oreto de u e η o „ 0 resíduo f o i

tioni. 1 q residual par ca-evaporai dissolvido em ac P> t nn i t r' i1 o sec O í i „ V ui i.i rr» 1 ’) e tratado com hidro- cloreto de M,Q-d imeti1h iidro;; j. 1 a mi na (24 g, Ú - 4 ò m o 1 e s) a pi ri.d i — na Í5B ml5 Θ,717 mo1es> a ôc‘C. A mi s t u. r a foi d e i ;·; a d a aqu.ec er até é t e rn p e r a t. u r a a m biente e f o í. ag i ta da durant ,T1 3 horas A mistura foi concentrada in vecu 0 0 O res i d u o foi d i V i dido en t re SOluçãO

BAD ORIGINAL i

de carbonat o de potássio saturada e clcrofórmio, i-ι cr,, ma d a: uu c ar, a ca foi seca Cuia.-,320 s evaporada até à secura. D resíduo foi _· -!_i od PC talado ρ ara dar origem ao composto do titulo i (D 3 í) sob a forma cí;í uni óleo amarelo claro cí qual solidificou. ao repousar (37 q. p.s. 12ο'-ο ,5 l,w ίΤΐγτ;Η'Ρ

Desc ·γ" ;L ç 2ο 32 (1:) 3-- jr;ni 1 - 1 - 5 z jb.;.c i c 1L 2 . 2,2 3 cc tamo (332 )

CHO

(D32) í ± ) 3- ( N-Meti 1 -N-inetoKi«minocarban i 1 ) — 1 -a^abicic: 1 o- C 2.2 2 ] oc tamo ÍD31) (3,,0 q, 0,03 mo 1 ss ) foi dissolvido em tolueno seco (25õ ml) e arrefecido até -7õ':'C sob Lima atmosfera de as o ta. Adicionou-se gota a qota hidreto da diisobuti1 alumínio (solução 1,5M em tolueno) (45 ml, O,068 moles). A reacçKo foi então deixada aquecer até à temperatura ambiente durante um período de 2 horas. Ad ic .ionou—se rápidamente ácido clorídrico (2N, 300 ml ) aqitaçSo vigorosa. A camada aquosa foi saturada com carbonato de potássio e a mistura foi extraída com clorofórmio <3 x 250 cl)- Os axtractos combinados foram secos (Na^SO, ) e evaporados •a té à secura. 0 resídua foi destilada em Kugelrahr para BAD ORIGINAL &

Ci L CU u ·· = Ά 1 H . 1H , 3— ( ( 1,3- I i a zc 1 -2"i I ) hl d r o < ime t i 1 — 1 — a

OH

(D33) U Π i a iTí i s t ur a de (± ) 3—f ormi 1 ~ 1 -a.za bic ú u •H l 2.2.23 oc t a.n o <2,5 g 013 moles) e o U j_ ms l 1. i s ±. í x i i , -1 i a sole (2,7 g, mo1es) foi agitada, em conjunto sem sol ven te à temperatura te dur a n t e 3 horas» A mistura foi. di 1 u.i d a C O iTi tetrahidrafu~ o í 1 ; ··/' m 1 ) o* e n d o en ta0 tratada com f 1ucreto de tetre.buti 1 amó— 4- ^ -i K i -4 ,r- +- — ·.. ! O. ( 1 -L ‘._J 1 L <5,4 Q ’ t:7 ? 017 mo ]. es) a A pás 1 h 0 r a a m 1 s t u. r a i LJ X o e n t r ? d 3 i n \/ .3 r, e C- resí o u 0 f 0 i d i v i d i d 0 entre s01uç3 o d e □anato de ρ atássi 0 satu rada e c 10 r 0 fármio» /\ ____ m 0 1 i! a u a u r 0 si n i c <?. o i ti d seca (Na^50A > e evaporada até à secura- U resíduo foi suhme-o a cromatograf ia. de coluna por c romatoq r a.f ia de placa de Içada BAD ORIGINAL $

com a.lamina fazendo—se a eluiçSo com 0,52 de niecsnol/ c 1 o r O f cs r ΓΓ: i o , Isco deu origem a um óleo que foi triturado ocm eter d i e t i1icc/me ts.ro 1 içara proporcionar o ccmposto do título (D33) sc a forma de um Ei-ólido amarelo claro ( 0,5 g, 132), Kmu 1H (CDC1,5 3: 1,40-1,72 Í3H, m), 1,75-1,92 (1H, m), 2,00-2, 20 c 2H ;i m ) , 2,42-2,53 (1H, m) , 2,9.3-2 ,89 (5H, m), 4,80 (1H, d), 7 n ·· ( 1. H , d ) , I,οι i1H, d),

DescricSo 34 ( ± ) Z 3((1,3-Tiazd 1 -2-i 1 ) t i I sne ) -1-azafaicic 1 o l 2.2 . Ξ (1 octanc (D34)

(D34)

Uma mistura da (±> 3-((1,3-tiazQi~2-i1)hidrcximeti1)-l--acabic ic 1 o C 2.2.21 oc tano (D33) (0,49 g, 0,0022 mo 1 es > e monohi- drato de ácido toluene—4—sul fónico (1,2 g, Z', #5)63 moles; foi aquecida sob refluxo em xi leno (60 ml) durante 24 horas. Um aparelho de "Dean and Stark” foi uasado para passar para sifáo a acua eliminada, A mistura foi deixada arrefecer sendo então concentrada in vácuo. 0 resíduo foi dividido entre sclucão de carbonato de potássio saturada e clorofórmio. A camada orgãinica (oí seca (Ma > e evaporada até à secura. □ resíduo foi

BAD ORIGINAL

submetida a cronelocrsfia de coluna sobre gel de sílica facenda--sb a eluiçao cem y-3"; de estsnol / c loraf ároio, Isto proporcionou o composta de titulo (D34) í G , 23 q, 512) sob a forma de um sólido branco reis Lima quartidads ma is peausns :!o js-rnerj E,

ErlN ‘Ή ÍC2C1_> A; 1 , 70— 1,92 í 4H , m ) :i 2 , 03-2,11 í 1 H , m ) , 2 , S2-3,09 í 4H , m ; , 3,97 (2H, s), 0,55-6,92 (1H, m >, 7,27 (ih, d), 7,97 Í1H, d). í:.;;sρ Io____1 ( ± ) e;c- 3- [ ( u-ftmi nc~ 1,5 , '"--e-iãd i. acc 1 -o—i 1 ) me t i 1 j- 1 -a c a b i c i ~ 1 o L 2,2,1 ] d e t a η o_:·. 9.1 ) (í)

N N nm2 (El)

DisõgIveu-se sódio (95 mg, 4 mmoi ) em etanol (50 ml> e a isto adicionou—se sul fato de hidroxi guanidina hemi.hidr ato (314 mg , 1,16 cnmol ) e pó de crivo molecular 4A (1 q> sob azoto â temperatura ambiente, Adicicnou-se a esta solução (±5 exo E — mstci--ricarbonilmetil-l-azabicicloC2.2.1lheptano (D2) (lõõ mg; 0,59 iTuriol ) e a solução agitada foi aquecida sob refluxo durante 1,5 horas·, Adicionou—se ácido acético (1 ml) e a reacção foi concentrada in vácuo até se obter uma goma, A goma foi dividida entre clorofórmio e solução de carbonato de potássio aquosa saturada. A r

bad or/g/nal entrada i n orgânica foi separada, seca < NaoS0^) e <_un<------- ------- -________________ até se obter um s-olidc. Uma solução em c 1 orofármio/éter lei foi fase vácuo t r a t a d a. c o m Cd.‘‘VSC ρ ara d escolararão Cl q > , ' . 1 tr .-.da a concentra- da 58 O bter uma goma, Deixou-se 5 Ç O ma cristalizar a partir de star par a propor c i c n a r O COiiipOStC do t i tu 1 o (El) (26 :ng , 235) sob a forma de agulhas, p . f. 114-115 :«p RMN 1H í CDC !.,> Si 1 , 1B <1H, m, 5H) ; 1,60 (1H, m , 5H)q 1,90 Í1H , m, 3H); O f; HM -2,9 (9H ) ", 4,35 loc (COC1_1 ÍC (2H, b s, ÍMH,_,) ~r íc Q -- ·_· -.j .· , 31,7, 40,6, 41,8, 53,9, 52,6 , 62,0, 168, 1 78. Eu e Juiu 2 5. 1 n.i d roc 1 ore to cie ( ± 1 3-[(3—me til -1,2. 4-oxadiaze1—5— i1> me til 2 — ... c -· 1 r 1o~l2,2, 21octa no (E25 d O art! m ácido clorídrica concentrado com a. q 11 a. c S o d u r a n t e 2 horas. A cu ra sob pressão reduz ida e seca. 0 o. η o i t e p a r a d a. r origem a (±) 3—E to;< icar bon.i 1 meti 1 - 1 -as abi c i c 1 o [ 2.2 »21 oc ta.no ( D3 ) í 1,10 g , 5,6 mmol ) foi- dissolvidf (25 ml ') e aquecido seb ref 1*. solução foi evaporada, até è num secador de vácuo durante BAD ORIGINAL d

hidrcclcreto ácido (1,1.0 g, 96%). 0 hidracloreic ácido (1,10 g, 5.,.3(0 nrol) foi cuspenso aso clorato da ticoilo (20 ml ) a agitado à temperatura ambiente sob azoto durante 60 horas, A solução lO-rse foi evaporada até á secura sob pressão reduzida, seca azectróDicsmente coo tolueno e o sólido cr de laranja, resultante foi sus. penso 3í7i r l orof 6r;n L crina (0,530 Çí h 7 ? o moo 1 } durante 4 her .Λ mistura fc i stsrol, Adicionou—se acstamida oool) e a mistura foi aquecida sob refluxo (eirada arrefecer, foi diluída com água e saturada com carbonatei de potássio anidro sólido. A camada de : 1 oro f órmio foi ssparada s a camada aquosa foi rs—extraída com clcrcíóniiio ( 1 ff m 1 ) , Os ertrsctos crcinicos combinados foram ds carbonato de potássio aquosa satura- sntác 1 avadoa ..om ίο 1 uí da ( 100 m 1 ) e os extractos orgânicos foram então secos (Na^SO, > , d u. i çãc com 5-7/, d rB netan cl /c 1 orof órmio , õ· d .1 a z o 1 e ( E 2 ) (i.· •,3o q, 223 a partir do :ú sob a forma ds sal hidroc icr;to (200 mq) d , DM33) 3 i •f il trados e evaporados até á secura sob pressão reduzida para dar irrçeu a um óleo cas tanhe í3,SS g)„ Este foi aquecido sob refluxo em >;ileno ( 120 ml > duran te 2 horas usando unia cabeça de Dean anu rUrl. A iiistira da reacção foi evaporada até à secura sob pressão reduzida e purificada por cromatografia de coluna (sílica 3,eifjeu a eiuicãc com 5-3(-( de metanol/c 1 orofórmio „ para é s t. e r ) fvi J'H (273 MH i ( JH, d d., 3—H > ; 3,17 1,36 (SH, fcm); 2,32 (3H, s, CH, ) ; óH , m ) ;; 3,34 ( 1H , s) ; 3,43 (1H , m ) , PHM *-C í 67 IdHz, d.DMSQ) o ó 11,0 (CH > ; 13,7 (CH, > ; 23,4 (CH^>; 23,5 (CH-,) ; 23,5 (CH-, > ; 30,7 ( CH ) ; 44,7 ( CH-, ) ; 45,2 ( CH-, > ; 50,3 ( CH-, ) j· 166,3 ÍC quaternário ) s 177,7 (C quaternário)„ Π 3 13(66, M ' encontrados 207,1373. bad original

Lu...

óal creia to da (±) 3-[ M 3-1- azabic ic i o E 2.2.2 3 oc te.no (E3)

CO_H I έ (E3)

C02H ( ± ) 3-Aniinccarbcni 1 me t i 1 -1 -azabic ic 1 o [ 2.2 „ 2 ]oc tano ( D4 1,6 g, 0,0095 mrno1) foi misturado com carbonato de vinileno (1,2o :} ? '2,0145 mol; a ácido pol ircif irico (34 q ) , s a mistura foi aquecida a 1 1 0-130':'C durante 9Θ iTiinutos. A solução foi arre feci- ia, adicionou-se gelo (30 ml; s? a pasta foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura da reacçSo arrefecida pelo

gela foi então basificada até pH 9 com 20% de solução de NaOH aquosa. A solução arrefecida pelo gelo foi então saturada com carbonato de potássio sólido e e;: traiu a com éter dietí 1 ico (2 ;·: 520 ml) . Os extractos oroãnicos foram secos (Na-,50.. ) , f 11 trados e u a evaporados até è. secura sob pressão reduzida para proporcionar urn r1 ao amarelo. Este foi purificado por cromatoqrafia de coluna (alumina neutra fazendo—se a eluiç-So com IV. de MeQH/CHC 1 —) para prcporcionar um óleo transparente (28Θ mg, 16%) o qual foi cristalizado sob a forma de sal ovalado para proporcionar o composto do titulo. RMN *Η (27õ MHz, dtDMS0> * : BAD ORIGINAL Cjjj

1,86 (5H, fcm ! ; 2,96 (4H, m 5 ; 3,22 Í4H, :áT;) í 3,46 ;íh. d t ) ;; ÍH s, oxaz o1 o—H) ; 8,06 (1H, s ,, oxazoia- H ) E 2 (67 MHz , d,DM3G) 6: 17,ó? 23, 4, 23,,7, 30,1, 31 ,2, 75,6, 45,7, 51, 4· y 126,9 azole) 13 9,4 ÍCH—orazuls). 162,2 íC- o ;·; azole! , í 64, Θ (C ο :··;·3.1 5 to > , MS N._n requere M ' 192,1262; H ' sncontredos 192,,1263

Exemole 4 (1:) 5- Γ ( 3-Amir1,2,4-cral iazo 1 -5-i 1 )mst i1-1 -a:auiCiclo[3,2,13 octano (E4>

(E4) A uma solução ds sódio ( 1 , Θ g, 6,64 mole) em etanol (6© ml) sob uma. atmosfera de azoto adicionou-se crivo molecular esmagado Í5 g) e sulfata hemihidrato ds hidroxiguanidina. A pasta resultante foi agitada durante 15 minutos adicionando-se então ( ± > 5- \ meto:: i c arboni 1 met o 1 ) -1 -azafcic i c 1 o [ 3.2 „ i 3 oc tano ( D11 , 0,5 q, 0,0027 mole). A mistura foi aquecida sob refluxo durante 6 horas sendo então deixada repousar durante a noite. A reacção foi neutralizada com ácido acético, filtrada e concentrada i n ___vacuc· até se obter uma goma,, A goma foi dividida entre carbonato de potássio aquoso saturado e clorofórmio. A fase orgânica foi

BAD ORIGINAL L_.

separada, seca (Na^SQ^) e evaporada para proporcionar um sólido qomoso. Este foi recristal isado a partir de meta.nol/áter para propor: ionar d composto do titulo (E4, 0,13 g , 0,00 ό mole, 23%). Eró :h (CDC1,) A; 1,4-1,85 íóH, m: >1-3,13 (6H, m! -CH, 4,43 (singlet amplo). EMN lo’C ( CDC 1 ) 3; 20 (CH,,), 35,3 (CH..,), 35,5 í CK-,) , 3Ó terciário C-5), 52 (CH.-, 5 , 54 , S (CH,,),, 65 ( CH, juntamente (carbonos de oradiasole). (2H2), 42,5 , 167,9, 1

(C / , o

Eremo Io O

[ '5-Amir o-1„2,4-oradiaso1-5-11)meti 11-1- : a b: . c1oll . i ] hep ta. no ( NH.

(E5)

Dissolveu-se s ml sob uma atmosfera de sida ate 20 °C e tratada ç, 0,005 moles > e crivo bsi agitada adicionou-se cic1õl2.2.11heptano (D6) ódio (420 mg, 0,018 moles) em etanol (50 a coto e a s c1ução res u11 a r 1t e f oi arre f e-com hem j. hidrato de hidrori guanina (1,4 molecular 3A em pó (5 g). A esta pasta (±) endo 3-etoKÍcarbcnilmetil-l-azabi-e a reacção foi aquecida sob refluxo BAD ORIGINAL Λ durante 2 horas A reacçác foi entoo neutralizada. p?eis adiçao ácido acético glacial, filtrada através de csl: ιοί concentrado in vácuo até se obter uma aoma. Esta poma ! i.v i jidã entre z 1 orof ir.nio e solução de carbcr aquosa saturada e a fase oroSnica foi separada e concentrada • acuo até se obter una goma . A cri s ta 11 cação a partir de a::e ti 1 a adiça 5 O f i 1 Esta q o m a o de pot de Γ; 5 / me t anol prororcionou O COOOOStO cio ti tul o (E5 } sob a forma q u 1 he s ρ „ f 14Θ—1-ir-C ( 18o mc , 38 % 5 ΊΓ >] · 0 (27u MHz, CD^QD) 1,40-1,75 2H , m ) , 2,05-2, 19 ( 1H , }, q ,4-2,64 v 5H, , qj ( 1H, m > , 2,8 o (2H, d, Jvr: 7 Ai z ) , 0 13 < 1H, m 1 , P! q· : '1 ~ 1 / „ 2 CD.TÕD í: 23,7, 28,4, 39,3, 42,3, 54, Q L 0, il • 1 L 1 C7 5 -f ? 170,5, 179,5 ^ná I 15 e CΗ , „N ,0 , requer ~t i e e e C, 55,6; H, ~r * N, jj'. O , 37 Enc: on t rodos C, 55,6; H, i '4 h -.o 7 V _ ado foi elo in Io de iTt ) , 4,9 lo i ό··: ala to de ( ± ; er.j o 3— Γ ( 3—me til — 1 4 — o c a d i a z o 1 - 5—11 ) me t i -1 -azabicic lo[2.2. 1 1 hep ta.no (Em) ].]-

(E6)

fBAD ORIGINAL

ta.no ( υ·6 ) c 1 o r 1 d r i c ( ± ) endo 3- C E toí-ácarbor-11 ma ti. 1 i-í-azabicicl a l 2 ,. 2 , 1 j hsp-(1,15 q, Θ,,ΟΘΕ moles) foi aquecido sob refluxo em ácido α concentrado (15 mi) a água (7 ml) durante 2 horas, fí mistura, da reaccão foi evaporada até um volume constante, adicionou—se toiueno seco (2Θ ml) e a mistura foi rs—evaporada a fim de ‘••emover os últimos vestígios de água. D resíduo seco foi dissolvido ern cloreto de tionila (15 mi) e aquecido sob refluxo durante 2 minutos, A solução foi então concentrada in vácuo e azeotropatía duas vezes com toiueno seco para propcrcionar o cloreto de eicnilo sem cloreto ácido. 0 cloreto ácido foi dissolvido em stinol s em i_ 1 ur otórrr.iu (3 0 ml) e tratado c L.I m a c etamida αχ ima (0,74 q, 0,01 moles) sob uma atmosfera de a z o t o ; a mistura da reacção foi. aquecida sob ref 1 u;·;o durante 2 horas sendo então dei rada repousar durante 48 horas, A reacçãe foi basificada com solução de carbonata ds potássio aquosa saturada e a fase orgânica foi separada, seca. (Na._,5Cú) e concentrada para proporcionar um ó 3. o?o castanho. 0 óleo castanho fci aquecido sob refluxo em :<i leno í 100 ml) durante 1,75 horas,. 0 xileno foi. removido in vácuo piara proporc ionar um óleo castanho escuro. D óleo crú foi c roma tcqra-fado sobre sílica num gradiente de 5 a 10”; de metanol em cloro-fórmio para proporcionar o composto do título sob a forma de um o leo incolor (400 mg, 332) . U sal oxaiato cristalizou a parti r do é ter sob a forma de cubos que continham 107, do isómero exo por 7:MH . p.f. 104-107°C. Sal g xale.to RMM 1H (CD_QD ) S ;; 2,74-3,Θ1 (2H, m) , 3,28 Í3H, s, CH-T) , 3,47-3,51 < 1H, m) , 3,75 —3 , ó9 ( 3H , m ) , 3,95 — 4 , òt‘ ( 6H , m ) ,, 3al oxaiato ErIN ' ‘"'C (CD.,00) ( Isómero principal ) 6:: J. ( - ,, A- , ( o x a lato) , 168,31,

bad original ^ Ε ;; SH' C 1 Ο 7 1_ocalatQ ::-0 ; ± ) ;·; ~ ο :: 3-C 1 , E-oraco 1 -2-i 1 ).tís1 i I 3 - t-az abi r i c 1 o- l 2,2,1 11 heoiano (E7)

N

(COOHJ (E7) ( ± ) and d 3-Eto:< icarbcni 1 net i 1-1-azabicic .1 o-l 2.2 .1 3 hep-tano (D&) (1,21 q, O,0066 ιτ:α 15) foi dissolvido em ácido clorídri co roncar trado (15 ml > e água (6 ml) e aquscido sob r=f lu.;:o durín cs 2 horas. Removeu-se? in va.cuo á.qua e crcssso de ácido olorídrico, adieiooou-sa toluenc seco \3v ml) ao resíduo e a mistura foi re—evaporada a fim de remover os últimos vestígios de água. □ rasíduo seco foi tratado com cloreto de tionilo (11 ml) s d ic 1 oro mi et. a no (30 ml) e aquecido sob r eflu.ua du.rante 1 hora altura em que se obteve tuna solução homog énea. A mistura da reacção foi evaporada a fim de proporcionar um óleo castanho claro o qual foi azeotropado trás vezes com tolueno., Unia solução de óleo seco em dic1orometano (30 ml) foi seca até -40 *C e tratada gota a gota com urra solução saturada de amónia em diclo-rometsno (40 ml) sob uma atmosfera de azoto. A mistu.ra da reacção foi dsi.rada aquecer até à temperatura ambiente com agitação,. A mistura foi faasifiçada com carbonato de potássio aquoso saturada, sendo a fase orgânica separada, seca (Ua.-,ΒΟ^ > e concentrada in

BAD ORIGINAL

vacuo para proocrcionar um sólido çomoso. A cris·ta 1 isaç:Sc a partir da ácetcns/stsr deu origsm à anda ;ob a forma da um solido amarelo claro (0,83 o, 0. Ao5 mo Is) c qual foi usado sem posterior por if i o açâ-o no passo ssquints, A ar; da (0,79 g , y „ 005 rolas) foi tratada com ácido pc1ifosfórico (34 g) e carbonato do -u.nilsno (Θ. 5? g, 9,045 rolas) = a mistura bsi agitada foi squecida a 120°C durante 1 1./2 horas, 0 líquida preta resultante foi deixado arrefecer 1 igsiramente e foi vertido para carbonato de potássio saturado (50 ml) e gelo com agitação vigorosa, A solução preta foi extraída com éter, a fase orgânica foi separada , sec a < Na.-,30., > e concentrada ir /acuo para proporcionar um óleo amarelo claro. 0 sal oralato foi recristalizado a partir de metanol / -éter para proporcionar o composta do titulo sob a forma de um sólido branco (219 mg, 127.). p , f . 1 3o-143 °C , u un tf· i d O íãi do isômero e;-o par RMN „ 3a 1 o relato RMN 1H (DM80) S : 1,64-2,13 (2H, m) , —! /1 - 1 / t 3,7 ííOH, m), 7, 2 ( 1H , s , 4 -CH), 'J Π - *_ (1M, s, 5 - CH) , S a I a relato 13C (DaSG) (i sómero ρ i- i r c i. p e 1 ) 3 ;; - :· 27,5, T L. c, l._ 4 _· l_ X -'2 C; τ 59, 123, 139,5, 133, 165 \ C1 ' 3. i 3. L. _ \ - r . T m a i s LUT, C arbona sob a sinal D MC D „

bad original

L \

f

U tj\ a e. o 1 u c 3 o do ( i ) 0 π d o 3-N-me ti 1 — N—m e to >*. i 8. m i η o c-?.rb o ;< i * 1111 “ 1 -"azabic ic I □[ 2.2 .. i J hep t-8.no (D7) ( 1 n 36 Q? y , y 7 moles) eí THr í 4 O iti 1 ) foi Arrefecida a tá· —70 ,:’C· sob ura atmosfera de aso to $ _j η o i. iTí i

riM :.o I u.eno < O ,, 00 8 moles.) , A solu l. a f o i a g i t a. d a a —7 yij 7’ durante 4 ro.ru tos 0 PiH seguida à tenpe r a tu.r a ambiente du rante mais 2 1/ ho:-ss . A iTí 1 G t u r a d a reaccão foi re~arrefeci d a a. t e — 7Θ °C send· y—,^ .-. ,o> r t i d a r-“‘· ma mi st· ura a gitada vigore ::· a ííf 0 Γi t e de á.cid clorídr i c ο 5N í 7 m 1 ) 0 q e 1 Q , A mi stu.ra da reacç •H 0 0 evaporad i n v c c L.i n para proporc i o n a r u m á 1 e o que foi basif i cado com carbo í 'ugelrohr para proporc i onar o a 1 d e ido s incolor <€>,81 d ? 5 ''! C 11;o 1 ,_-Js p . e „ 11 5 °C a purL ficaçSo o a 1 de i d o (0,81 q , 0,00 ó mo 1 foi tratado c o m i s o c i a, n & t o de para nato de potássio aquoso saturado e dividido coo, clorofórmio. A tase orgânica, foi separada, seca (NaoS0^> e concentrada para dar origem a um óleo castanho claro. 0 óleo crú foi. destilado em Irohr para proporcionar o aldeído sob a forma de um óleo ,5 mmHq. Sem posterior

BAD ORIGINAL l___

>TGSMIC ) (1,2 g, 1, 1 eq.) e carbonato de petas sio sólido :0,23 q, 1,1 eq / sob azoto. A solução foi aquecida sob refluro durante 1,5 ! 'O 3 sendo sntso c onoentrada m vácuo s α óleo r e s i ci u a 1 f o i. dividido entre carbonato de potássio a.qu.c saturado e clorofór mio, A fase orgânica foi separada, seca < Na_;óiJ,, 5 o evaporada para proporcionar um óleo castanho claro,, 0 óleo crú foi dissolvido eai éter o qual foi adicionado a ácido polifosfórico Í1S q! e o éter foi evaporado in vácuo. A mistura da reacção foi então aquecida a. !7õ°C durante 10 minutos com agitação vigorosa, D líquido castanho, quente, resultante foi i med i a tamen te vertido para uma mistura aqitada viqorosamente de clorofórmio (50 ml) e carbonato de potássio aquoso saturado (50 ml ) . A fase orgânica, foi separa -do,; seca (Na_30 „ > e evaporada para proporc ionar um óleo castanho jL. ’·+ cru o qual foi destilado em Kugelrehr para dar origem ao composto do título (Eli) sob a forma de um óleo amarelo (26o mg, 20a) p,e. 200 a 0,5 miTiHq , 0 óleo foi recristal içado sob a forma de sal hidroc loreto - um sólido incolor (3Θ0 mg,20/1) , com bairo ponto ΌΠ tend 0 1 Ολ de 1 SÓ (TIS Γ 0 S ÍO por F.MN, .O kM cl 1 " H (DM3G) c · : ~ iL , 10 ( 2H 1 rn; , 3 n ò j- : 1 0H , n ) 7 3 3 Í1H, s, avacole 1H / — 1 O 3 a z 01 e CH> . r> RMM 13c (DM5G : isó Tiero P rinc 1pa1 , 6: '~i ITT 1 ·-’ 6,5 jr·^ 1 -i 1 56, 59, 1 ~V ·—» — 1 ”, C\ ^ } - j ·—1 n 151,5 na i.s um 1 0 s i n a 1 D MED. CM). B,3Ó (1H, : ’ d r O C 1 Ο Γ 0 t 21 , BAD ORIGINAL g

· ± ) ando [ ( 3-ftírilr,:::- 1,1:’-·. 4-c a ri 1 az o 1 -b-i I ) mst 11 1-· t -azsbic ic 1 οΓ. 3.2.1 loctanc ( E? )

(E9) (±) E/Z 3-Etcx icarbcnilmstilene-1-azabicicloC3 - 2.13- octano (D 15) ( 1,05 g, 0,0054 moles) foi diss olvido em etanol (50 m1) · tratai o com 103 de paládio sobre carvão (120 mq) C OiV> agi tac a o s ob uma atmosfera de hidroaénio durante 6 horas. !":5yc;sG sntSo filtraria através ria sslxts e concentrada in vacuc; até se obter uma conta» A destilação com Kuçe 1 rohr proporcionou o éster saturado (0,73 g, 0,0033 moles) sob a forma ds uma mistura 1 Θ : 1 dos is 6 meros endo : e>:o que foi usada, d i rec taraen te no passo seguinte. Dissolveu-se metal sódio (0,37 g, 0,016 moles) em etanol seco (30 ml) sob azoto e adicionou-se criva molecular 3A e s m a q a d o . Foram a d i c i o n a ri o s s u 1 f a t o ri s h i d r o:: i q u a nidina h e m i h o. -drato (2,13 g, Ο,ΟΟα moles) e o éster saturado (0,4 g, Φ,0Θ2 moles), senric então a mistura agitada a 25°C durante 15 minutas e em seguida aquecida sob refluxo durante·· 3 horas, A reacçSo foi então arrefecida, arrefecida bruscamente pela adição de ácido acético e concentrada in vácuo até se obter unta goma a. qual foi dividida entre carbonato de potássio aquoso saturado e

BAD ORIGINAL A

clorofórmio. A fase orgânica foi separada, seca 4 < Na,-,EU,, ) s U fil-R goma, A c !" i s ta 11 zaçãa a s 10 do titulo (E9) (0 , 0B1 Q, -tCÍ C.i lhas. t . í ·. 151-153 '•'C . ' ? 2,03-2,32 (38) , — ? — 7. u,eu—u,n 4? 37-4,7 (2H) 9 ^ 52,3, 58,3 , 58,0, 167,B, concentrada in vácuo até se obter partir do éter proporcionei; o coop 0,00039 mole,, 193) sob o aspecto de EMN R-i (CDCl-,5 Sn 1,4-1,54 ( 1H) , 1,78-1,90 (2 (1H), 2,72-3,1 (ÓH) , 3,24-3,38 (1H? E7.MN l0'CC CDC1, 8 íí 27,7, 31 33,0, 34,3, 34 178,4 ir.em o lo i 9

Sa 1 o“alato de \ ± > s ( 1,3-o;;azol - d-ι 1 ? me111 ] -1 -acabiο ic 1 o [ d . v . Ί 1 he d t a η o ( E 10)

(E10 ) •±) e;;o 3-Meto;·; icarbon .11 met i 1 - 1 - a:abxc ic 1 oC 2 » 2.1 j hepts-no (D2) (0,258 g, 0,0015 mole) foi dissolvido em ácido clorídrico ccncentrado '7 ml) s água (3 ml) s aquecido sob rsfliuo durante 2 horas, A reacçSo foi. evaporada até á secura e azeotropada com toiueno seco, 0 resíduo seco foi tratado com cloreto de tionilo (6 ml) e diclorometano (14 ml) e aquecido sob refluxo durante 1

BAD ORIGINAL

J

V0CSS hora. A resccão foi concentrada iri vacuo e azeotroDada três cc~ toiusno soco a fim de renovar os ultimes vestígios de cloreto cs tionilo e orcporciona.r um ólsc castanho c laro u Unia. soiu.cS.o do óleo srs d ic 1 oroiTis tano '2õ ml 5 sob uma. atmosfera de acoto foi arrefecida até -c ·'· ; ' . A solução fria foi tratada, gota a gota. :: J;" solução; saturada de amónia em d i c 1 or o;me tan o í 10 ml) . A Γ B -3 C c cl O foi dei nada aquecer até a temperatura ambien r b? 0 foi a g i t a d a d u r St r> t e 1 hora, A mistura da reaccão foi div i d ida com carbonate; de potássio aquoso saturado, sendo a fase orgânica separada, seca ÍNa^SO^) e concentrada 1.n va:::uo para proporcionar um biso viscoso, 0 biso foi manipulado com éter para dar origem à am ida crua sois a forma de um sólido aomosc amarelo claro. A a mi d a crua foi tratad ri\ Z L? ÍT) ci e Cdrbonatc de vir;i 1 eno ( u , 1.5 g , 1 eq ; e o polifosfórico ( 2Θ g) .tecida a 120':,C durante í hora.· G líquido preto foi deixado arrefecer ligeiraments e foi então vertido cuidadosamente·» para unta mistura agitada \ ns-u de carbonato de potássio aquoso saturado e gelo. Q to de potássio sólido foi adicionado até todo o material çomoso os· ter dissolvido, A mistura foi dividida com éter, sendo; a fase orqãnica seoarada., seca (Na„SG.) e concentrada in vácuo para C 4 crcporcionar um óleo;, 0 ó 1 eo foi croinstcgrafado sonora sílica num gr-,d i en to cie 102 a 4ôb. de metanol em olorcfúnnio, A eiuiçSo com 3õX de flietanol em clorofórmio deu origem ao composto do título (E1Θ > \ 15 mg, ) o qual cristalizou sob a forma de sal o;; a lato. p.f, 109":'C.

One lato RÍ1N *H (CD,0D) o: m ) , 2 , 62--2 , / b ( 1H) , ) j u n t a o en te p r o t S e s 1,9-2,03 ÍÍH, m), 2,22-2,37 < ÍH, 2,94-3,74 (9H, m), 7,26 (1H, s) e 3,3 Í1H, O a z O 1 ã ,

BAD ORIGINAL

L

fc'. :>:emoI ο 11

Sal___·; ·;!: ds (±) SM~do-l(2-it0tlltstra..coI-c---iI),Tvst.ilj-l- asabi;: ic 1 ol 2.2 . i. Ihgntanc; (Eli ) (±) IO" w •N- (co2m2 (Eli) í±) endo 3-(Cianometi1 )-1-azabicicioC2»2.1 lheptano endo : e;:o 10:1 < D13 ) (0,74 q, 0,002 mo 1 es > em te trahidrcf urano < 2 γλ l , 0.0015 mole) foi squscido cc-i τ·, a z i d c m e i.11 s i 1 an o num autoc 1 ave a llô°C dioínte 24 horas - A nusturs da rtacçS o fo.i. dissolvida em : t.a!";o 1 sendo então sor;;::entrada a fim da remover qualquer ácido rOdrazoico não reagido. 0 resíduo foi então misturado com metanol sc- tratado coo um excesso de diazomstan::; em éter a íõ';'C durante 1 hora quando a cor a mar sal a persistiu. A reacção foi então concentrada in và:uo até se obter uma goma« A goma foi extraída com acetato de et.il o e e o extrac to foi aplicado a uma coluna de siumina neutra num gradiente cie Θ—2ÔX de metanol am acetato de eti lo. A eluição com acetato de etilo proporcionou uma. mistura de r-ateriais de partida endo a e v: o não reagidos D13 (40 mg). A eluição com 27. de metanol em acetato de etilo proporcionou a mistura 10:1 dos 2 isómeros meti 1icos (163 mg) mistura de isóme-ros endo:e>:o sob a forma de um óleo incolor» 0 sal ora.lato c:rista 1 izou-se a partir de acetona/éter para proporcionar o BAD ORIGINAL & composto do titulo í E1 1 ) i'133 mg, u, õtíõ4? mole, de agulhas. F'» f „ í21-124*C. A eluição com 1ΘΧ de metanol em: acetato de etiia proporcionou uma mistura 1β:1 de e n d o e ezq C ( 1 -meti 1 tetrasó 1--5 -i 1 > met i1-i-azabic ic1 o E 2.2.1 ] heptano < 6o mg ) . RMN lH (CD-.GD) (isimero ero) 6: 2,15-2,30 e 2,30- i ; 30 b a fo roa

RMN i 3r Ί i r 4b cada ( 1H, m , 5—H), 3,03-3,72 (9H, <3H, s, Cru) . / 6; C-0), 3 3,4, -r 7‘7 ·_· r ^ ,· e 40,73 (C—3, 1 CJ 2, C-6, C—7 ) , 1 60 , α :·: a lato (C-5) . 46,5; H, 6,0; 5, 2 4 O 6 ; H , 6 , 1 ; N, 24,7 /„ tremo ia 12 - lato de (± >-o — E (íur—2-i1)metil]-1 — a: .::: i o 1 o E 3,2.1 loctaro

(E12 )

Uma solução agitada de 5-E í f ur-2-i 1 ) hidro:-:i;neti 1 3-1--azabic ic 1 oC3.2.1 3oc tano (Dl 4, 6Θ0 mq , 0,0029 mo 1 e) e triet.il — si lano (1,35 ml, 0,012 mole) em acetonitrilo seco í6& ml) a 0°C sob azoto foi tratada com cloreto de estanho (IV) (0,75 ml.

BAD ORIGINAL 0,06)64 mole). A solução castanha resultante foi deixada aquecer até à temperatura ambiente durante 2 ;· minutos, sendo então aquecida a 40°C durante 30 minutos. A solução tornou-se qua.se incolor. A solução foi arrefecida num banho de gaio e tratada com excesso de solução de carbonato de potássio concentrado, sendo então sxtraida com acetato da atilo. 0 extracto foi concentrado in vácuo e o resíduo foi dividido entre acetato de eti lo e áci.do clorídrico diluidc. A camada ácida foi separada, basificada com solução de carbonato de potássio e extraída com acetato de eti 1 o . D eiítracto foi seco ( Na^SO ) e concentra do in vacio par - ’ :* 3 r icem a um óleo amarelo. o qual foi d S S 11 1 ado num spa re 1 h de k ug elrohr (p.e. 170':‘C a õ 1,2 mmHq ) para d a r □ rigeiri a um 61 a incolor. Este foi convertido no seu. sal oralato, o qual foi recristra 1 .izado a partir de acetona/éter para dar origem ao composto do título 1E12) sob a forma de um sólido branco \30 mg„ 67,) p.f. 129-133 *C . alatoi - Εί'ΊΝ (o, D M S 0 ) í: ul· 1,45-1,55 ( 2H, m), 1,65-2,05 (4H, m), 2,30 (ZH< s / 5 25 4H , m ) , í1H, m), 7,o -T ~y , 6 O ( 1H , m) . 6,,13-6,22 ’ 1:-!. .a ) ;! r, ?33- BAD ORIGINAL 0

' s -ί ο.

Ν

ΝΗ 2 (Ε13)

Foi dissolvido sódio (S'30 mg, 37 mH) em etanol (50 ml ) sob uma atmosfera de azoto. A solução foi ent«ío tratada com c r ί v o molecular 3A em pó (10 q) e 4--· ( etoxicarbori i 1 meti 1 > -1 -azabi--· refluxo durante 1,5 noras. Adicionou—se ácida acética (3 ml), a r a d o i Π v a. L· i.i cí a t é s e o b t e r uma no ma. Ai ao ma foi ent a o dividida n t ·· s r- 1 Ο Γ o f ormio e soluç 0:; d e carbonato _J ... _ _ .4 l; nf p lj l a. ssíd aquosa atu.r a tí a » A fase orgânica foi separada, s eca scibre sulfato de -j “j _ .3 a c: on c entrada in viv - o f- i se obter uma goma» A goma foi <=. a a. 1. i zada a partir do ê 11? r f<ara propor c i cr} a. r o composto do :+.,-1 D E13) (310 mg., 0,,001 ó mo 1 - -T£·/ V; b a forma de agulhas» . f. 1 44 *“ 1 4 5 -p MN ; H ( CDC1 ^ ) ,5 í

BAD ORIGINAL

28-1 , 43 ( 2H , m, 314 , 5H) , 1 , 53 -1,67 (2H, m, 3H, 5H), 2,4 < ΞΗ , s, 7 -Cí-U) ? , 55- ^ =, / ( 2H, m , 2H, 6H) , 2,9-3,05 (2H, m, 2H, óH > , 3,15 (2H, íZ 8-CH0) , 4 , 47 ( 2H, s. NH0) = P~';M 13c ( 7531 , ) V • 29 ,ò (C -8) , 35 3 ‘—· í c- ç- —· 5 ) ? 4 / n · - '—· „ cr cr ·? .·· r’· ·—> r~· ·—·. \ — o j t , ** ··. Lv ? w-^. 7 ? -J .-1 ;· ·' (C-7 ) , ló 7,7 s 1 ~7 Ί ··· · · « 7 ( C-3 , C-5 3 a fc. xemp lo 14

Sa_i__Q;;alato ds 4-[ ! 1,3-oxazol -2-i 1 Imeti 1 3-1-acabi cic1oC 2,2.1 3- heptano (£14)

(E14)

4-(AminocarboniImeti1>-i-azabicic1ol2 » 2.13 heptano (D27) (350 mg, Ο, O0227 mole) em ácido pol if osf órico (3.5 g) foi tratado com carbonato de vini leno (292 mg, 0,0034 mole) coo agitação contínua, e a solução foi aqueci, d a num banho do óleo a. 120°C durante 1,5 horas. A reacçáo foi então deixada arrefecer e foi vertida numa solução de carbonato de potássio saturada aquosa. 0 produto foi recuperado por extracçãc para clorofórmio» A fase orgânica foi separada., seca sobre sulfato de sódio e concentrada in vácuo até se obter uma goma (48 mg). A goma foi dissolvida em éter, filtrada através de uma coluna, baixa de carvão de descoloração s foi tratada com ácido oxálico (25 mg) em metanol. A

BAD ORIGINAL

so 1 uç ãa foi deixa da cristalizar □ara oro LSI rcionar o composto do ti tu 1 o i E14 > '42 mq , 3 , Θ0017 mc 1 as, 7 % > O o b a fora a ds agulhas» F. f . 1 40-143 °C , RMN ‘ H (CD-.OD) 3; 1,82-1,95 (2H, m, 3H, 5H ), 2,0- 2, 1 cr (2H, m, 3H, 5H >, 3,2tí ( 2H , s, 7-CH?), 3,32 C2H, s, Q—C H; n 35 <2H, η , 2:H , iíH ) 3,5-3 ,65 (2H, m, 2H, 6H > , 7,18 ( 1H , s , 4 H ) , 7,92 ( í H , s , 5 H ) . RMN 1 °'C (CD-,QD) ó : 30,2 (C—8> ; 32,S (03, C5 ), 48,2 (C .--4 cr λ cr / ? , --J ÍC2, C6), 62,5 í C-7) , 127,8 (C-4 ), 141,1 (C-5 ’), 163 ( O sal ato), 166,5 (C-2 ). uxemoles 13 e 13 5 a i_ h i d r o c 1 o rs to d e ( ± ) er d o 3·— C ( 3—ine t i 1 — 1 , 2, 4—o a d i a z o 1 —3·~ 11 ) me— til]-1-azabicicIo[2,2.1j ha□tano ·E15)

i1)me—

Sal. hidroc loreto de (±) exo t1 ] -1 -azabic :.cloC2.,2.1 Ihscta r ( b-i~nst i 1 - 1 „ 2,4-q ad ia zo 1 - 3

. HC1 (E16) { ± ) 3-C (N-Aceto,:: !-carbo,-;imidafflide meti 1 1 — i-azabicic Ιοί 2 „ 2. i ] heptano (D2?) (0,42 g , Θ,0Θ2 mole em tolueno, 5Θ ml) foi. aquecido sob refluxo asando um aparelho de Dean and Stark durante 12 horas» A solução foi então concentrada in vácuo até se obter

Γ" bad original

L \ \

uma goma e o resíduo foi ao 1 içado a uma coluna de sílica com um gradiente da 5 —Eli de metanol em c 1 orotórmio „ A eiuiçao com 5λ de metanol em clorofcrmio proporcionou um Eleo incolor o qual foi dlSSO 1 . J. -i í d D em éter e tratado com cloreto de hidrogénio em ét er« u sól id Q resultante foi recris ta Ii zado a par tir de metanol /éter par-a i-; 0 po r clunar u composto do título ( E16 ) ( 42 mq , O „ 0001 S mo 1 e) 5 •ob a forma, de açu 1has. P.f. 165-1 67’:’C , RnN 1 H ( (CD ,,) ,,30 ) Ã : 1 070 -1,B2 C1H, m ) , 2 , 03-2,2 (1H, m ) . 2 , ,42-2,55 (1H, m ) , ·“> — cr — n J ·_> ( 7; H, s ), 2,9-3,6 (9H, m) m pmn 1 ·' ;· (<c.„;.-SQ) t; 1 i , V ( o K , d7,3 , i‘d,hi ( C-b 5 O — o ) i 37,7, 59,2 1 C —3 e

Γ-4' dft P ( Γ- C-7 ( L--1

Pi eluicdo com Sr, de metanol em c 1 orcformio proporcionou dissolvido em éte?r e tratado com para proporcionar οιι sólido gomoso:, metano 1/éter croqorcionou o compos-0,00000 mole) sob a forma de açu — um óleo incolor o qu.al foi cloreto de hidrogénio em ater A recresta 1icação a partir de to do título (Elo) (0,131 g, 1 has . P, f. 1 ?3~ 195C , K Μ M ‘ H ( (CD, ),,30) 3:: 1 ,79-1,99 (2H, m) H 2.55 ( 3H , s ,, CPU ) , 3,6.-:-- , 53 ( i 0H, m> . Fui N 13c ( (CD^.)oS0) .5: 1 1,8 ( CH-r ) , 20,9 e 25,6 (C-5, C-3 ), 35,0 e 39,2 (C-3, C-4 ) , 51 ,7, 56,2 e 59,0 (C-2, C-6 , C--7 ) , 16tí,0 e 176,9 (C-3 , C-5 >

BAD ORIGINAL A

i /

(EI 7) C e r n ( ± ) 7 . 3( 1 ,3—I ί B.Z U i “il“i .í } me t <D34) (0 , 15 n ÇA d? ? · y 000 073 mo1s s ) sobre U iTí C Ά t Cl .1 i ir =>. d ·.:; r de 32. do (0,6 g ) a 200 psi 0 1 Ca C) r-' C d trada at rav ás do um Kiesaig Uhr com meta. η o 1 < 2 ;; U 0 ml) . 0 τ-ados in V ^ :::uo s o resíduo 1 ;i. na por c: Γ Ο Π Ϊ atogra f i a de plac S. d 1 Li 1 Ç AíIj C O (Ti 0,52 m eta η o 1 / c 1 o r Q T s branco □ q li. a 1 f oi tratada C D· á. 0*. y- --( —i + i ico pa j'- P dar oriq em , 147. ) n . f. 126-1 3 0 ° c. vre RMN 0Í (CDC1-. > s ; 1,4(:.1- i , tí 7 ( 5H, m) n ( 93 (5H, m ) "7 1 L-í v 2 ri ! » ~7 * J i í| / T 19 i o [ 2 , atina sosre csrccns 48 horas. A mistur. -=,7; = -! = ,-1:, filtrr-, -a croíiiatcqrsna

Isto deu crigem a um o c;;álico anidro em iposto do titulo (E17) , 2,44-2,53 (1H, m), ( 1 H , d ) .

BAD ORIGINAL

ri

Ai ifli. U b =4 Ç O « s í ··-' I U. m f t ‘-J t8. 1 '2 lil 1 ) S 3 ‘_J p Γ i μ .=( l' S d 5. 3 Li S -3 i i d O 3 tarnoSo antsrionnente referido coin a. adicâo de cloreto de TtapnéSlCi 2'íTiM DãS ©K periSflC Í3S CCÍlTi 3H~Q XO t ΓβίΓίΟ Γ1 π β—!Ί cAi-A oen 2 i1 ato de 5H-L-! u inu.c 1 idi n i 1 o (3 H-QNB), 1 !is 1 d e memb ranas Lfiiiaz enadas é dil uido para 3Θ ml e õ , i. ÍTí 1 mis tu r a d q c GJi G OrTi TÃO ··“=. í~_ q ri q t.0 S t 0 e 3H—QNB (Ame rsnaiTi I π terna t i on.al ) 0,27nM ( C . '5 „ λ*·-./ d cpm). Para 3H—0 X U—IX , 1 mi 1 de mem branas £ d 1 1 U i. d ο ο η μ e 6 ml i;v ,{ i_ •Ti 1 é mis tur ado corn o coo posto do teste e 3H— OXD-M (New •1 Γ5 * " ,-i i j i-Juclaar) 2 cpm) . A 11g aç d o n3o eapecíf i c a ce 3H-QNB é d e f i n ida l; se.ndo , ^ i í ~ to d e a tropi. na 1 tífl ( A trop j. na 2 μ M) e d e y υ-ι··1 u san da :-.a tr emorine ΙΟμΓΊ,. Ds valores da. li qacáo nS — 0 cg rn cífica SdO . í p 1 c amente b/1 e nc·*/ _i U O /» Li i. i.y ·:Λ i" 3 o t □ tal, ΓΕs pectiv amen te - As ncub 3 C cí e S S a D r e 3. 1 i 2 ad as a 37 °C du.ran t e 30 mi nu. tos e as amo st ras .ao f i11radas usanda filtros Wha tffian SF /õ» (nas e>;peri ã'nc ias C ΟίΠ H-DX D-M os filtr os são pré—e m be b i d o s durante 3 A minuto s em o 1 i 0 ti leni mi. na a O,05% em água) . Os fi. 1 J-W-,-,.- iS,-, i. _ i U ir- rl 1 ...... _J i -ri v .-Jd ·_! cs com 3 rr( 3. de tamp3o &rr efecido pelo g elo. A rad ioa.cti v i G a d 0 -L _ . . „ td cv V -ri 1 i ada S a f'7 d o um contador d e c i. n t i 1 a; ç -3 o Pâckar d BPLD, 3 —. Ί _1 Pica- FI u o r Pack a rd) c orno p r od li to c i n t i 1 an t e.

BAD ORIGINAL

L

hste tssts croDorciona uma indicsç-ío da actividads de 1 igaçãD mascaríni o a d o composto do teste, Os re sul ta dos são o< b t i tí o s como valores ci, í : s to r a coneentração que inibe a 1 i o a ç ã o do 3. i g a n d o em ";fV/ ) para o des 1 ocamen ca do agonista mu soar í nico 3H - u X U -r! e do antagcnis ta musoarinic ο 3H —QNS, A re1 ação CI_.(3H-QNB)/ Ll53 ( ιΉ -GXO-M) dá uma indicação do carac ter- êçonista do composto» Os açonistas apresentam tipicamente uma rsiação ampla? os antagonistas exibem tipicamente uma relação próxima da unidade,

Os resultados são indicados no Quadro 1,

BAD ORIGINAL

i

Exemplo [3H-OXO-M IC50 (nM) 3H-QNB IC50 (ΠΜ) EI 36.5 7,500 E2 1,050 13,000 ’ E3 755 7,000 E4 580 6,700 E5 32 21,000 E6 150 10,200 E7 42 8,000 E8 625 38,000 E9 925 4,600 E10 38 5,600 Eli 340 8,000 EI 2 660 4,000 EI 3 118 85,000 E14 410 74,000 E15 950 30,500 EI 6 1000 - EI 7 875 -

BAD ORIGINAL

Claims (3)

1. u.m de entre X e H — Z onde Σ é um nta hidrogénio e o outro repres—

   m que U repressnta um resíduo diva lente com 3 membros compi* compreenae um ou. aois .1 nados de entre o: A 2 o t o e enxofre ? ou sendo qualquer a z o t o d e a mi no —· H ”· f "t f Lt Ί. Q um grupo C ^ a 1 q u 11 o ... 4 ... 1 opropi1 o ou Li1 π LÍ 3 Γ 3 f,3 (Te 3* d 3 carbcno dD <rU ί 3 1 substi tLlido um grupo ; ou um grupo do um anel aromático com 5 membros L. _ ... .. LrJUH. tres átomos de asoto tacu.1 tativamente por ρ '.a μ d. Γ q 1 I {J n hd S- > J d U f acu. 11.ativamen te por BAD ORIGINAL d Λ

   ? ;Τ: u LÍ tr1 ri é o;;igéni L·) U Li - n >· Litre, um de eíl tre Ar, e A-. é CK^ e ULi trci ê Z G t O O U CR-., o j. A 2 é OKÍ!3énio ou enxofre, um de entre A1 0 A-, £ CR,-, e o o u. tra ê CF e R1 , R-, e R são sei eco icnados i n d —~F;'[ f-"1 f | · ‘ temente d e e r11 ^ jza h i d r o g à n ia, h a. logénio, CM, ijK4 ? tK4 ! -í í R4 ) 2 4 -1 HCGQCH —T NHCGOC^H^, NHOR - , ΝΗΝΗ„, IMO 4 · u ' 2 5 4 ’ QR cr ? u2—4 a i q u. e h 11 o , , L. — 1 Cl i q U IΠ 1 1 Q η O IC i o p ropilo ou C alquii o 3 j.bst. i- tu. ida fec j. I t a t i. u .f> ;T, -, . 4 ? ’ Ί ' R -1 Ό, η —n ,, 4 u · co7.r4, CG N ( 1 '4 ) GLi '1 _ hc. 1 UM '=·· 'ίου. urr, 0 ou 1, coo a condicãa de quando um, dois ou tres átomos de de ~ t emen te h i d roo án j. o ou. i '•=P''esen ta um numero inteiro d mteiro de 1 ou 2 e t reoresen t r e h:.droqiinio s ser 1 πιο, em que cauâ R „ é mdepen — • Λ 4 ' terizado por compreender BAD ORIGliW Λ

   ι (α,Λ \ Ν -R (CH \

   (II) 1 07 - em que (i) A represe nta CH-.Z ou um grup reρresenta -(CH0);L1 onde L1 é um grupa c ο π j u. n t o r e p r e s e n t a m -COO-5 un i de entre j dois representam independentemente um nú.mer Rr. representa hidrogénio ou um grupo prot origem a um composto com a fórmula (I Ia): nele conver X. ivel Uí B eparé. vel ou Λ M e Ll em 1: e 1 é 1 e O s c u. t roa o i n t eiro de 2 ou , e ec tor de N; para dar

   (lia) em que A representa CH-, anião e as restantes var definidas; ou um grupo nele convertivel, ;; é um áveis sSo tal como foram anteriormente

   BAD ORIGINAI.

   m temente um número inteiro de 3 ou 3 P; r e d r e s e n t a j dar Driqsu) mi com dos··· mu (II:

   k \ ). - 3 (Ilb) 5mi qu.e l< representa um grupo que remove electroes ou A e •'estantes variáveis são tal como foram anteriormente definidas; em s e g u i d a., f a c u 11 a t i v a m e n te ou neceasân Ά ffl e Π t e n \~ tz1 · Π LJ LJ LJ0 q-J -··?· Iq- ter grupo protector de Γ4 , convertendo K e 1T1 A , convertendo ri em CH.-,Ζ , interconvertendo Z e/οα formando um sal f a r m a cãiitica- ms 1 Π t 0 aceitável; (b) a. ciclicação de um composto com a fórmula (III); BAD ORIGINAL

   —LH^ ou grupos neles convertíveis, o L.-, é um grupo separável ; ou C é um o E é o outro do en t r o -<CH0e -(UH0> — θ’! IJ. g rupos ne 1 ec ccn v ertíveis e D represen t c\ ~ (CH._,) f-CHA -cn2- ond e A e L-, em ::an j unto reprosen tam -COO- q vT? em seguida. tacul tativa mente ou tal c o mo seja necessário e em qual quer ordem B. Ώ Γ O D Γ ia d a , convertendo D 0 rr om ( L«2 > f_ , C H) _ — s — ( C H^—C H ( OH._,Z ) ~UH0-, removendo 1 qu. er grupo prctsctor da R_, interconver tendo Z s/ou formando Έ, 3. 1 t a rm<ric'8'u f i _ amen t e aceitável; ou a. ciclização de um composto com a fórmula (IV >: r—BAD ORIGINAL

   Λ

   (IV) onde t é u m e G é o ou. t r Ό de entr neles convertíveis. s um de entre -(CH?) (CO) L „ onde v/ \/ Δ. l< é um grupo . v*V. ou grupos ο nutro Φ U U electrões, L„ é um grupo separável, e u, v e y são independentemante 0 ou 1, com & condicílo de quando Y. for fCH„) -K, ué 1 e quando Y, for 4 2 u 4 - (CH^,) (CO) L „ , v e y são 1, e em seguida, fa.cultativamente ou iTrO 50 13. í o e em q u a i q u e r ordem apr 'w p; 1 ada., ond e y é a, hidrolis de scarbox ilação do produto d e c i. c 1 iza CaO e a nverç3 o d o q r Upo C—0 ern CH-CH^Z, onde y é í~i ι—' h a con ve r Ç 3 O d e k' Γ'Η 7 ^ ._· i . ^ ^ n -r\ C OR V erç 3 o de Fe G eiTi - () -2 r e — ( CH0 ) tal c orno j a 3. p Γ O p riadc , a i n terc onverçao de Z e/ou a. f o r m 3. u 3 o d e um sa 1 tais que se obtenha o farmacêuticamente aceitável, sendo u, v e composto com a fórmula (1). 2â — Processo de acordo com a reivindicação 1 caracte— rnado por (r,s,t) ser (2,2,0), (3,1,0), (2,1,0), (2,1,1) ou

   32 - Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 2 caracterizado por o anel aromático com 5 membros ser seleccionada de entre 1 ,2,4--oxadiazoi-5-i 1 o, 1,2,4-o;<adiazol~3-ilo, 1 ,3,4-oxa-d xe.za 1 — 2—i 1 o , 1,3-oxazo 1 -2-i lo, 1,3-oxazo 1 -4-i. 1 o , f BAD ORIGINAL Leau_____ 4 ·“> _ -1-. - ζ I ! Ο ι V! -J— f- i~ f

   i a Õ-L19- c! i ca. c S0S an teriorss carac tenzado por , R„ e K-, sereiw selec— c i ο π a d o s indepe π d 0 n t0 m 0 n t0 d o 0 n t r 0 h i d r o qen i o , h a 1 o q 0 n i o H r* .- I ru Μ 1 r- ·-.! ! _ aiquen i Ic· i d.-. _ aiqu.inilo v T * ! X d í~- "f •3. c U. 1 13 11 V 3. ífl 0 n 10 C O íTl írt que Rn 1 . . . . 0 η ι o r* oq 0η i o ou. m : i c I ο ρ r o pilo oa C, _ •.ff τ ►- ,o c: izado por 'recesso de acordo coo a reivindicacSo 4 caracte· R--, serem seleccionados de entre hidrogénio i Processo de acordo coo qualquer reivindicação icr C arac adu po Z ser selec ciori ado de entre 3- a rn x n o 4-0··; a d i a z U 1 '" 0· r- metil-l,2,4- O ;3. d 13 0 O 1—5—ilo, — ι _ *· j. Ο τ - η ·-' — o;; a 0 ol-5-i 1 o , 2 —meti 1 —2H — 1' <3 a razo T ~ J T ... 1. U 1. LU n 'd- f u r i o 1 I - 1 1. J. J.
2. ^ 2,4- o:.; adi 3 c o ] - 3 — i 1 o e 1 ,3 — t i s zol- 7 — i 1 O . 7 § - rTGC 0 0 0· Q de acordo com qua Ique r uma. das Γ e i. v i ri o 0 0· 3. n ter í Ο Γ 85 c a r 3-C te ri zado por X ser hid roqén lo. 8 a - Pr nr essa d 0 a c o r d o c o m a rei v i n d icação 1 C 3 rate te o por 0-0 prepa rar um d os seguintes com post DS Z \ o T,_ Γ i “?a mino—1 , 4-o:;ad iazo 1 - 5 — i 1 } O ti 13-1 - a.:: a. b i cicia 1 j hep tano r; ... r ι a _ _p( p. J_ i 1 -1 , 2 η 4-oK ;pi H iazo1-5—i1)m .—. 4- -1 J — 1 — azabicicl o [ 2 .2.23 octsno, fBAD ORIGINAL

   I 3-C(1,3—oxazol-2—i1)meti1J-i-azabiciclo[2,2,^loctsno. 1 C .1 íl i l) L occano, *. ‘.:Z) õ— [ {-i-—animo-1 ,, o ? ^ ~c x a diazo 1 -d-í 1 ) ;Τϊθ τ. i. I 3-1-azaoiciolo' C 2.2.1 3 henta.no, ±> endo 3-C <1 2,2.11 hepta.no, a· — ;nstl I - 1 ,^!,4 lj í; 3.d i a a Ο I 3 1 L ,1 ΓΠ Ό X. 1. 1 3 1 SZãOiC 1C 1 o ± ) endo 3-E ( 1,3-c;<azol -2~i 1 >meti 2 3-1-azabicic1oC2.2.1 1 heptano, ( ± } endo 3 —C ( 1,3-G>!azol-5~i 1 )meti 11 ~1 -azabicic loC2.2.11 heota.no , :r ) C(3-amino-1,2,4- :adíazo1-5-i1>meti 13-1-azabicic1o- [3,2.1loctano, í'1 ,3-oxazo1—2— i1)meti 13-1-azabicic1 oC2.2.13 heptaro, ±) endo 3-C í 2-me ti I tetrazo I -b-í I ) meti 1 1 -1 -azabic ic I o L2.2,llhí [ ( f o.r-t-i 1 ) meti 1 1-1 -a.za.hi c ic 1 oE 3.2.1 loctano, 4-[<3-amino-l,2,4-oxadiazo1-b-i1)me til 3-1-azabiciclo [2,2.11 hep-tano , [(1,3-oxazo1-2-i1)meti 13-1-azabicicloC2.2.13 heptano, (±) endo 3-C (5-metil-l , 2,4—oxadiazol-3-i 1 ) met.il 3-1-azabicic 1 ( L2.2.13 heptano, bad ORIGINAL {β 1 rarm . c a π*· ο π t e? a c © i t á.v o i n 0 nt!c um aos
3. ; 3 OLl U.m C O ÍT\ D O t0 S :?0: — Processo para a prepa.raçdO de u.ma. composição r mí a c e u. tica caracteri ZadQ puT '-UíTifir eendsr a mistura de um mposto com a fórmula (Ϊ) tal como foi definido na reivindicação o u. d e lí m seu sa i f a r m a c e u t i c a m e n t e aceitáve! !. , e um veicula is Q

   J. PEREIRA DA CRUZ Agente ÊHcid íio Frè-prissatí;? lueustris1 RUA VICTOR CORO®N, 10-A. 1/ 1200 LISSiOA BAD ORIGINAL