JPH11502220A - タキキニン拮抗物質として有用な芳香族化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、式（Ｉ） 〔式中Ｒ¹及びＲ⁴は水素、ハロゲン、Ｃ_{1 〜6}アルキル、Ｃ_{2 〜6}アルケニル、Ｃ_{2 〜6}アルキニル、Ｃ_{3 〜7}シクロアルキル、Ｃ_{3 〜7}シクロアルキルＣ_{1 〜4}アルキル、Ｃ_{1 〜6}アルコキシであるか、またはヒドロキシもしくはＣ_{1 〜4}アルコキシ基によって置換されたＣ_{1 〜4}アルキルであるか、またはＯＣＦ₃、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリメチルシリル、ニトロ、ＣＮ、ＳＲ^a、ＳＯＲ^a、ＳＯ₂Ｒ^a、ＣＯＲ^a、ＣＯ₂Ｒ^aまたはＣＯＮＲ^aＲ^bであり、その際Ｒ^a及びＲ^bはそれぞれ独立に水素またはＣ_{1 〜4}アルキルであり、Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁵は水素、ハロゲン、Ｃ_{1 〜6}アルキルであるか、またはＣ_{1 〜4}アルコキシ基によって置換されたＣ_{1 〜6}アルコキシであるか、またはトリフルオロメチルであり、Ｒ⁶、Ｒ⁷及びＲ⁸はそれぞれ独立に水素であるか、またはヒドロキシ基によって任意に置換されたＣ_{1 〜4}アルキル基であり、Ｈｅｔは＝Ｏ、＝ＳもしくはＣ_{1 〜4}アルキル基によって任意に置換されかつ式ＺＮＲ⁹Ｒ¹⁰の基によって任意に置換された２個もしくは３個の窒素原子を有する五員または六員複素環である〕の化合物に係わる。本発明の化合物は、痛み、炎症、片頭痛及び嘔吐の治療に特に有用である。

Description

【発明の詳細な説明】 タキキニン拮抗物質として有用な芳香族化合物 本発明は、タキキニン拮抗物質として有用である一連の複素環式芳香族化合物 に係わる。 タキキニンは、哺乳動物の中枢神経系内と末梢神経系及び循環系との両方の組 織全般にわたって広く分布することが判明している一群の天然ペプチドである。 タキキニンは、カルボキシル末端保存配列 Ｐｈｅ−Ｘ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−ＮＨ₂ によって識別される。 現在既知の哺乳動物タキキニンには、サブスタンスＰと呼称されるものと、ニ ューロキニンＡ（ＮＫＡ、サブスタンスＫ、ニューロメジンＬ）と呼称されるも のと、ニューロキニンＢ（ＮＫＢ、ニューロメジンＫ）と呼称されるものとの３ 種が有る（Ｊ． Ｅ． Ｍａｇｇｉｏ， Ｐｅｐｔｉｄｅｓ ６（ｓｕｐｐｌ． ３）， ｐｐ．２３７−２４２， １９８５参照）。現行命名法では、サブス タンスＰ、ＮＫＡ及びＮＫＢの生物学的作用を媒介する３種のタキキニン受容体 はＮＫ₁、ＮＫ₂及びＮＫ₃受容体とそれぞれ呼称されている。 タキキニン受容体拮抗物質が痛み、頭痛、特に片頭痛、アルツハイマー病、多 発性硬化症、モルヒネ禁断症状の減衰、心血管変調、熱傷に起因する水腫などの 水腫、慢性関節リウマチなどの慢性炎症性疾患、喘息／気管支反応亢進、及びア レルギー性鼻炎を含めた他の呼吸疾患、潰瘍性大腸炎及びクローン病を含めた炎 症性腸疾患、眼損傷及び炎症性眼疾患、増殖性硝子体網膜症、刺激性腸症候群、 並びに膀胱炎及び排尿筋（ｂｌａｄｄｅｒ ｄｅｔｒｕｓｅｒ）反射亢進を含め た膀胱機能障害に有用であることの証拠が、Ｃ． Ａ． Ｍａｇｇｉ， Ｒ． Ｐａｔａｃｃｈｉｎｉ，Ｐ． Ｒｏｖｅｒｏ及びＡ． Ｇｉａｃｈｅｔｔｉ，“ Ｔａｃｈｙｋｉｎｉｎ Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ａｎｄ Ｔａｃｈｙｋｉｎｉｎ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ，” Ｊ． Ａｕｔｏｎ． Ｐｈａ ｒｍａｃｏｌ． １３， ｐｐ． ２３−９３， １９９３において検討されて いる。 例えば、サブスタンスＰは特に、痛覚の神経伝達［１９８２ Ｓｕｂｓｔａｎ ｃｅ Ｐ ｉｎ ｔｈｅ Ｎｅｒｖｏｕｓ Ｓｙｓｔｅｍ， Ｃｉｂａ Ｆｏｕ ｎｄａｔｉｏｎ Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ ９１， ｐｐ． １３−３４（Ｐ ｉｔｍａｎ発行）のＯｔｓｕｋａ等， “Ｒｏｌｅ ｏｆ Ｓｕｂｓｔａｎｃ ｅ Ｐ ａｓ ａ Ｓｅｎｓｏｒｙ Ｔｒａｎｓｍｉｔｔｅｒ ｉｎ Ｓｐｉｎ ａｌ Ｃｏｒｄ ａｎｄ Ｓｙｍｐａｔｈｅｔｉｃ Ｇａｎｇｌｉａ”；並びに Ｏｔｓｕｋａ及びＹａｎａｇｉｓａｗａ， “Ｄｏｅｓ Ｓｕｂｓｔａｎｃｅ Ｐ Ａｃｔ ａｓ ａ Ｐａｉｎ Ｔｒａｎｓｍｉｔｔｅｒ？” ＴＩＰＳ ８ ， ｐｐ．５０６−５１０， １９８７］、特に片頭痛（Ｂ．Ｅ． Ｂ． Ｓａ ｎｄｂｅｒｇ等， Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． ２５， ｐ． １００９， １９８２）及び関節炎（Ｌｅｖｉｎｅ等， Ｓｃｉｅｎｃｅ ２２６， ｐｐ． ５４７−５４９， １９８４）の痛みの伝達に関与すると考えられる。タキキニ ンは、胃腸（ＧＩ）障害、並びに炎症性腸疾患（Ｍａｎｔｙｈ等， Ｎｅｕｒｏ ｓｃｉｅｎｃｅ ２５（３）， ｐｐ．８１７−８３７， １９８８；及びＳｉ ｃｕｔｅｒｉ等編， “Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｃｌｕｓｔｅｒ Ｈｅａｄａｃｈ ｅ，”ｐ．８５， Ｅｌｓｅｖｉｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｐｕｂｌｉｓｈ ｅｒｓ， Ａｍｓｔｅｒｄａｍ， １９８７のＤ． Ｒｅｇｏｌｉの説）及び嘔 吐（Ｆ． Ｄ． Ｔａｔｔｅｒｓａｌ ｌ等， Ｅｕｒ． Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． ２５０，Ｒ５−Ｒ６， １９ ９３）などのＧＩ管疾患にも関与する。関節炎に関して、サブスタンスＰがそこ で何らかの役割を果たし得る神経原性機序が存在するとの仮説も有る（Ｋｉｄｄ 等， “Ａ Ｎｅｕｖｏｇｅｎｉｃ Ｍｅｃｈａｎｉｓｍ ｆｏｒ Ｓｙｍｍｅ ｔｒｉｃａｌ Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ，” Ｔｈｅ Ｌａｎｃｅｔ， １１ Ｎｏ ｖｅｍｂ ｕｒｏｐｅｐｔｉｄｅｓ ｉｎ Ｓｙｎｏｖｉｕｍ ｏｆ Ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ Ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ ａｎｄ Ｏｓｔｅｏａ ｒｔｈｒｉｔｉｓ，” Ｊ． Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ． １５（１２），ｐｐ．１ ８０７−１８１０， １９８８）。従って、サブスタンスＰは慢性関節リウマチ 及び変形性関節症などの疾患並びに結合組織炎における炎症性応答に関与すると 考えられる（Ｏ’Ｂｙｒｎｅ等， Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ ａｎｄ Ｒｈｅｕｍａ ｔｉｓｍ ３３， ｐｐ． １０２３−１０２８， １９９０）。タキキニン拮 抗物質が有用であると考えられる他の疾患分野に、アレルギー性状態（Ｈａｍｅ ｌｅｔ等， Ｃａｎ． Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． Ｐｈｙｓｉｏｌ． ６６， ｐｐ． １３６１−１３６７，１９８８）、免疫調 節（Ｌｏｔｚ等， Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４１， ｐｐ．１２１８−１２２１， １９８８； 及びＫｉｍｂａｌｌ等， Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． １４１（１０ ）， ｐｐ．３５６４−３５６９， １９８８）、血管拡張、気管支痙攣、内臓 の反射またはニューロン調節（Ｍａｎｔｙｈ等， ＰＮＡＳ ８５， ｐｐ．３ ２３５−３２３９， １９８８）が有り、またおそらくはβ−アミロイド媒介神 経変性変調を停止させ、または遅らせる（Ｙａｎｋｎｅｒ等， Ｓｃｉｅｎｃｅ ２５０， ｐｐ．２７９−２８２， １９９０）ことによって、該拮抗物質は アルツハイマー型老年痴呆、アルツハイマー病及びダウン症候群にも有用である 。 タキキニン拮抗物質は小細胞癌、特に小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）の治療にも有用 であり得る（Ｌａｎｇｄｏｎ等，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ５２， ｐ ｐ．４５５４−４５５７， １９９２）。 サブスタンスＰは多発性硬化症及び筋萎縮性側索硬化症などの脱髄疾患（Ｊ． Ｌｕｂｅｒ−Ｎａｒｏｄ等， ｐｏｓｔｅｒ Ｃ．Ｉ．Ｎ．Ｐ． ＸVIIIｔｈ Ｃｏｎｇｒｅ ｓｓ， ２８ｔｈ Ｊｕｎｅ−２ｎｄ Ｊｕｌｙ， １９９２）、及び排尿筋反 射亢進などの膀胱機能障害（Ｌａｎｃｅｔ， ｐ． １２３９， １６ｔｈ Ｍ ａｙ， １９９２）にも関与し得る。 更に、タキキニンが鬱病、気分変調性障害（ｄｙｓｔｈｙｍｉｃ ｄｉｓｏｒ ｄｅｒｓ）、慢性閉塞性気道疾患、毒づた過敏症などの過敏性障害、アンギナ及 びレイノー病（Ｒｅｙｎａｕｌｄ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ）などの血管痙攣性疾患 、強皮症及び好酸性肝蛭症などの線維化及びコラーゲン疾患、肩手症候群などの 反射性交感神経性異栄養症、アルコール中毒症などの嗜癖、ストレス関連体性障 害、ニューロパシー、神経痛、全身性エリテマトーデスなどの免疫促進または抑 制関連障害（ヨーロッパ特許第０ ４３６ ３３４号）、結膜炎、春季カタル等 といった眼病、並びに接触皮膚炎、アトピー性皮膚炎、蕁麻疹その他の湿疹様皮 膚炎などの皮膚疾患（ヨーロッパ特許第０ ３９４ ９８９号）の諸障害に有用 であることも示唆されている。 ヨーロッパ特許第０ ５７７ ３９４号（１９９４年１月５日付公開）には、 一般式 〔式中 Ｒ^1aはきわめて様々な置換基であり、 Ｒ^2a及びＲ^3aは特に水素であり、 Ｒ^4aは特に であり、 Ｒ^5aは特に、任意に置換されたフェニルであり、 Ｒ^6a、Ｒ^7a及びＲ^8aは様々な置換基であり、 Ｘ^aはＯ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ₂であり、 Ｙ^aは特にＯであり、 Ｚ^aは水素またはＣ_{1 〜4}アルキルである〕のモルホリン及びチオモルホリンタキ キニン受容体拮抗物質が開示されている。 本発明者は、タキキニン、特にサブスタンスＰの強力な拮抗物質である別の一 連の非ペプチドを発見した。 本発明は、式（Ｉ） 〔式中 Ｒ¹は水素、ハロゲン、Ｃ_{1 〜6}アルキル、Ｃ_{2 〜6}アルケニル、Ｃ_{2 〜6}アルキニル 、Ｃ_{3 〜7}シクロアルキル、Ｃ_{3 〜7}シクロアルキルＣ_{1 〜4}アルキル、Ｃ_{1 〜6}アルコ キシであるか、またはヒドロキシもしくはＣ_{1 〜4}アルコキシ基によって置換され たＣ_{1 〜4}アルキルであるか、またはＯＣＦ₃、ヒドロキシ、トリフルオロメチル 、トリメチルシリル、ニトロ、ＣＮ、ＳＲ^a、ＳＯＲ^a、ＳＯ₂Ｒ^a、ＣＯＲ^a、Ｃ Ｏ₂Ｒ^aまたはＣＯＮＲ^aＲ^bであり、その際Ｒ^a及びＲ^bはそれぞれ独立に水素また はＣ_{1 〜4}アルキルであり、 Ｒ²及びＲ³はそれぞれ独立に水素、ハロゲン、Ｃ_{1 〜6}アルキルであるか、または Ｃ_{1 〜4}アルコキシ基によって置 換されたＣ_{1 〜6}アルコキシであるか、またはトリフルオロメチルであり、 Ｒ⁴は水素、ハロゲン、Ｃ_{1 〜6}アルキル、Ｃ_{2 〜6}アルケニル、Ｃ_{2 〜6}アルキニル 、Ｃ_{3 〜7}シクロアルキル、Ｃ_{3 〜7}シクロアルキルＣ_{1 〜4}アルキル、Ｃ_{1 〜6}アルコ キシであるか、またはヒドロキシもしくはＣ_{1 〜4}アルコキシ基によって置換され たＣ_{1 〜4}アルキルであるか、またはＯＣＦ₃、ヒドロキシ、トリフルオロメチル 、トリメチルシリル、ニトロ、ＣＮ、ＳＲ^a、ＳＯＲ^a、ＳＯ₂Ｒ^a、ＣＯＲ^a、Ｃ Ｏ₂Ｒ^aまたはＣＯＮＲ^aＲ^bであり、その際Ｒ^a及びＲ^bは先に規定したとおりであ り、 Ｒ⁵は水素、ハロゲン、Ｃ_{1 〜6}アルキルであるか、またはＣ_{1 〜4}アルコキシ基に よって置換されたＣ_{1 〜6}アルコキシであるか、またはトリフルオロメチルであり 、 Ｒ⁶、Ｒ⁷及びＲ⁸はそれぞれ独立に水素であるか、またはヒドロキシ基によって 任意に置換されたＣ_{1 〜4}アルキル基であり、 Ｈｅｔは＝Ｏ、＝ＳもしくはＣ_{1 〜4}アルキル基によって任意に置換されかつ式Ｚ ＮＲ⁹Ｒ¹⁰の基によって任意に置換された２個もしくは３個の窒素原子を有する 五員また は六員複素環であり、その際 ＺはＣ_{1 〜6}アルキレンまたはＣ_{3 〜6}シクロアルキルであり、 Ｒ⁹は水素もしくはＣ_{1 〜4}アルキル、Ｃ_{3 〜7}シクロアルキル、Ｃ_{3 〜7}シクロアル キルＣ_{1 〜4}アルキルであるか、またはＣ_{1 〜4}アルコキシもしくはヒドロキシルに よって置換されたＣ_{2 〜4}アルキルであり、 Ｒ¹⁰は水素もしくはＣ_{1 〜4}アルキル、Ｃ_{3 〜7}シクロアルキル、Ｃ_{3 〜7}シクロアル キルＣ_{1 〜4}アルキルであるか、またはＣ_{1 〜4}アルコキシ、ヒドロキシル、もしく はＮ、Ｏ及びＳの中から選択された１個または２個のヘテロ原子を有する四員、 五員または六員脂肪族複素環（ｈｅｔｅｒｏａｌｉｐｈａｔｉｃ ｒｉｎｇ）に よって置換されたＣ_{2 〜4}アルキルであり、 またはＲ⁹、Ｒ¹⁰、及びこれらが結合する窒素原子は、ヒドロキシ、及びＣ_{1 〜4} アルコキシまたはヒドロキシル基によって任意に置換されたＣ_{1 〜4}アルコキシの 中から選択された１個または２個の基によって任意に置換され、かつ二重結合を 任意に有する環原子４〜７個の脂肪族複素環を構成し、この環は酸素もしくは硫 黄環原子、基Ｓ （Ｏ）もしくはＳ（Ｏ）₂、またはＮＨもしくはＮＲ^c部分の一部である第二の窒 素原子を任意に有し得、その際Ｒ^cはヒドロキシまたはＣ_{1 〜4}アルコキシによっ て任意に置換されたＣ_{1 〜4}アルキルであり、 またはＲ⁹、Ｒ¹⁰、及びこれらが結合する窒素原子は環原子６〜１２個の非芳香 族アザ二環式環系を構成し、 またはＺ、Ｒ⁹、及びこれらが結合する窒素原子は、酸素環原子を任意に有し得 る環原子４〜７個の脂肪族複素環を構成する〕の化合物とその医薬に許容可能な 塩を提供する。 特に適当な本発明の化合物には、Ｒ¹が水素、Ｃ_{1 〜4}アルキル、Ｃ_{1 〜4}アルコ キシ、ハロゲンまたはＣＦ₃であるものが含まれる。 Ｒ²は水素、Ｃ_{1 〜4}アルキル、Ｃ_{1 〜4}アルコキシ、ハロゲンまたはＣＦ₃である ことが最も適当である。 Ｒ³は水素、フッ素、塩素またはＣＦ₃であることが最も適当である。 好ましくは、Ｒ¹はフッ素、塩素またはＣＦ₃である。 好ましくは、Ｒ²は水素、フッ素、塩素またはＣＦ₃である。 好ましくは、Ｒ³は水素、フッ素、塩素またはＣＦ₃で ある。 好ましくは、Ｒ¹及びＲ²はフェニル環の３位及び５位に位置する。 更に好ましくは、Ｒ¹は３−フルオロまたは３−ＣＦ₃である。 更に好ましくは、Ｒ²は５−フルオロまたは５−ＣＦ₃である。 更に好ましくは、Ｒ³は水素である。 Ｒ¹が３−Ｆまたは３−ＣＦ₃であり、Ｒ²が５−Ｆまたは５−ＣＦ₃であり、か つＲ³が水素であることが最も好ましい。 Ｒ⁴は水素であることが最も適当である。 Ｒ⁵は水素、フッ素、塩素またはＣＦ₃であることが最も適当である。 好ましくは、Ｒ⁴は水素、Ｒ⁵は水素または４−フルオロである。 Ｒ⁶及びＲ⁷はそれぞれ独立に水素またはメチルであることが最も適当である。 好ましくは、Ｒ⁶は水素である。好ましくは、Ｒ⁷は水素である。Ｒ⁶とＲ⁷との 両方が水素であることが最も好 ましい。 Ｒ⁸は水素であるか、またはヒドロキシ基で任意に置換されたＣ₁〜₂アルキル であることが最も適当である。Ｒ⁸は特に水素、メチルまたはヒドロキシメチル であり得る。 好ましくは、Ｈｅｔは五員環である。 Ｈｅｔは特に、 の中から選択された複素環であり得る。 記号Ｈｅｔによって表わされる複素環で特に好ましいものは、 の中から選択される。 最も好ましくは、Ｈｅｔは の中から選択された複素環であり得る。 記号Ｈｅｔによって表わされる複素環で特に好ましいものは である。 式（Ｉ）の化合物に関し、Ｚは直鎖状、分枝鎖状または 環状の基であり得る。好ましくは、Ｚは１〜４個の炭素原子を有し、最も好まし くは１個または２個の炭素原子を有する。特に好ましい基ＺはＣＨ₂である。 式（Ｉ）の化合物に関し、Ｒ⁹はＣ_{1 〜4}アルキル基であるか、またはヒドロキ シルもしくはＣ_{1 〜2}アルコキシ基によって置換されたＣ_{2 〜4}アルキル基であるこ とが適当であり得、またＲ¹⁰はＣ_{1 〜4}アルキル基であるか、またはヒドロキシル もしくはＣ_{1 〜2}アルコキシ基によって置換されたＣ_{1 〜4}アルキル基であることが 適当であり得、またはＲ⁹とＲ¹⁰とは、これらが結合した窒素原子と共に、アゼ チジニル、ピロリジニル、ピペリジル、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペラジ ノまたは、窒素原子においてＣ_{1 〜4}アルキル基によってか、またはヒドロキシル もしくはＣ_{1 〜2}アルコキシ基により置換されたＣ_{2 〜4}アルキル基によって置換さ れたピペラジノ基を構成するように結合し得る。 基ＮＲ⁹Ｒ¹⁰が二重結合を有する環原子４〜７個の脂肪族複素環である場合、 特に好ましい基は３−ピロリンである。 基ＮＲ⁹Ｒ¹⁰が非芳香族アザ二環式環系である場合、 その系は６〜１２個、好ましくは７〜１０個の環原子を有し得る。適当な環には ５−アザビシクロ［２．１．１］ヘキシル、５−アザビシクロ［２．２．１］ヘ プチル、６−アザビシクロ［３．２．１］オクチル、２−アザビシクロ［２．２ ．２］オクチル、６−アザビシクロ［３．２．２］ノニル、６−アサビシクロ［ ３．３．１］ノニル、６−アザビシクロ［３．２．２］デシル、７−アザビシク ロ［４．３．１］デシル、７−アザビシクロ［４．４．１］ウンデシル及び８− アザビシクロ［５．４．１］ドデシルが含まれ、特に適当であるのは５−アザビ シクロ［２．２．１］ヘプチル及び６−アザビシクロ［３．２．１］オクチルで ある。 Ｒ¹⁰がＮ、Ｏ及びＳの中から選択された１個または２個のヘテロ原子を有する 五員または六員脂肪族複素環によって置換されたＣ_{2 〜4}アルキル基である場合、 適当な環にはピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノまたはチオモル ホリノが含まれる。特に好ましいのは窒素を有する脂肪族複素環、特にピロリジ ノ及びモルホリノ環である。 特に適当な部分ＺＮＲ⁹Ｒ¹⁰には、ＺがＣＨ₂またはＣ Ｈ₂ＣＨ₂であり、ＮＲ⁹Ｒ¹⁰はアミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチ ルアミノ、アゼチジニル、ピロリジノまたはモルホリノであるものが含まれる。 式ＺＮＲ⁹Ｒ¹⁰によって表わされる更に好ましい部分は、ＺがＣＨ₂またはＣＨ₂ ＣＨ₂であり、Ｒ⁹は水素、Ｃ_{1 〜4}アルキルまたはＣ_{3 〜6}シクロアルキルであり 、Ｒ¹⁰はヒドロキシ、Ｃ_{1 〜2}アルコキシ、アゼチジニル、ピロリジノ、ピペリジ ノ、モルホリノ及びチオモルホリノの中から選択された１個または２個の置換基 によって置換されたＣ_{2 〜4}アルキルである部分である。 特に、Ｚは好ましくはＣＨ₂であり、ＮＲ⁹Ｒ¹⁰は好ましくはジメチルアミノ、 アゼチジニルまたはピロリジノ、特にジメチルアミノである。 本明細書中に基、または基の一部の呼称として用いた「アルキル」または「ア ルコキシ」という語は直鎖基も分枝鎖基も意味する。適当なアルキル基の例には 、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル及び ｔ−ブチルが含まれる。適当なアルコキシ基の例には、メトキシ、エトキシ、ｎ −プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓ−ブトキシ及びｔ−ブトキシ が 含まれる。 本明細書中で言及したシクロアルキル基は、例えばシクロプロピル、シクロブ チル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルであり得る。適当なシクロアルキル アルキル基は、例えばシクロプロピルメチルであり得る。 本明細書中に基、または基の一部の呼称として用いた「アルケニル」及び「ア ルキニル」という語は直鎖基も分枝鎖基も意味する。適当なアルケニル基の例に はビニル及びアリルが含まれる。適当なアルキニル基はプロパルギルである。 本明細書中に用いた「ハロゲン」という語は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素 を意味する。最も適当なハロゲンはフッ素及び塩素で、フッ素の方が好ましい。 本発明の化合物の好ましい一グループは、式（Ｉａ） 〔式中 Ｒ⁸及びＨｅｔは式（Ｉ）に関して規定したとおりであり、 Ａ¹はフッ素またはＣＦ₃であり、 Ａ²はフッ素またはＣＦ₃であり、 Ａ³は水素またはフッ素である〕の化合物とその医薬に許容可能な塩から成る。 本発明の範囲内に有る特定の化合物に、４−（Ｎ−（（２−（（３，５−ビス （トリフルオロメチル）フェニル）メチルオキシ）−１−（Ｓ）−フェニル）エ チル−Ｎ−（２′−メトキシエチル））アミノメチル）−５−（Ｎ′，Ｎ′−ジ メチルアミノメチル）−１，２，３−トリアゾールとその医薬に許容可能な塩が 含まれる。 本発明の別の一構成では式（Ｉ）の化合物を、好ましくは医薬に許容可能な塩 、特に酸付加塩の形態に製造する。 医薬用には、式（Ｉ）の化合物の塩は無毒でかつ医薬に許容可能な塩とする。 しかし、本発明による化合物またはその無毒でかつ医薬に許容可能な塩の製造に は他の塩も有用であり得る。本発明の化合物の、医薬に許容可能である適当な塩 に酸付加塩が含まれ、この塩は例えば、本発明による化合物の溶液を塩酸、フマ ル酸、ｐ−トルエンスルホ ン酸、マレイン酸、琥珀酸、酢酸、クエン酸、酒石酸、炭酸、リン酸または硫酸 といった医薬に許容可能な酸の溶液と混合することによって生成させ得る。アミ ン基の塩には、そのアミノ窒素原子がアルキル、アルケニル、アルキニルまたは アラルキル部分などの適当な有機基を保持する第四アンモニウム塩も含まれ得る 。更に、本発明の化合物が酸性部分を保有する場合、その医薬に許容可能な塩で 適当なものにはアルカリ金属塩、例えばナトリウムまたはカリウム塩及びアルカ リ土類金属塩、例えばカルシウムまたはマグネシウム塩などの金属塩が含まれ得 る。 塩は、該塩が溶解しない溶媒もしくは媒質中、または真空下にかもしくは凍結 乾燥により除去できる水などの溶媒中で遊離塩基形態の生成物を１当量以上の適 当な酸と反応させたり、適当なイオン交換樹脂上で既存塩のアニオンを別のアニ オンに交換したりする通常手段で製造可能である。 本発明は、先に述べた式（Ｉ）の化合物のプロドラッグを包含する。このプロ ドラッグは通常、必要な式（Ｉ）の化合物へとｉｎ ｖｉｖｏで容易に変換可能 な式（Ｉ）の化合物の機能性誘導体である。適当なプロドラッグ誘導体を選択及 び製造する通常の操作は、例えば“Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，” Ｈ． Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編， Ｅｌｓｅｖｉｅ ｒ， １９８５に記載されている。 プロドラッグは生物学的活性物質（「親薬物」もしくは「親分子」）の薬理学 的に不活性な誘導体であり得、前記誘導体は活性薬物放出のためには身体内での 変換を必要とし、親薬物分子よりも優れた送達特性を有する。ｉｎ ｖｉｖｏで の変換は、例えばカルボン酸エステル、リン酸エステルまたはスルフェートエス テルの化学的または酵素性加水分解や、感受性官能基（ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｌｅ ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌｉｔｙ）の還元または酸化といった何らかの代謝過程の 結果として生起し得る。 本発明は、式（Ｉ）の化合物とその塩の溶媒和物、例えば水和物を包含する。 本発明による化合物は少なくとも三つの不斉中心を有し、従ってエナンチオマ ーとしてもジアステレオ異性体としても存在し得る。このような異性体とその混 合物はいずれも本発明の範囲内であると理解されるべきである。 好ましい式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｂ） に示すような好ましい立体化学的配置を有する。 本発明は、１種以上の式（Ｉ）の化合物を医薬に許容可能なキャリヤまたは賦 形剤と共に含有する医薬組成物も提供する。 好ましくは、本発明による組成物は経口、非経口もしくは直腸内投与用または 吸入もしくは通気による投与用の錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、溶液 剤もしくは懸濁液剤、または坐剤といった単位投与形態とする。 錠剤などの固体組成物の調製では、活性主成分を医薬用キャリヤ、例えばコー ンスターチ、ラクトース、スクロース、ソルビトール、タルク、ステアリン酸、 ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウムまたはゴムといった通常の錠剤 形成成分、及び他の医薬用稀釈剤、例えば水と混 合して、本発明の化合物またはその無毒でかつ医薬に許容可能な塩の均質混合物 から成る固体のプレ製剤（ｐｒｅｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ）組成物を調製する。 このプレ製剤組成物が均質であるというのは、該組成物を等しく有効な錠剤、丸 剤及びカプセル剤などの単位投与形態へと容易に分割できるように活性成分を組 成物全体に均一に分散させたという意味である。上記のように調製した固体プレ 製剤組成物を、０．１〜約５００ｍｇの本発明の活性成分を含有する先に述べた ような単位投与形態へと分割する。本発明の新規な組成物から成る錠剤または丸 剤は、作用時間の延長という利点をもたらす投与形態を実現するべく被覆したり 配合を変更したりすることが可能である。例えば、上記錠剤または丸剤は内側投 与要素と、該要素を包囲する外皮の形態の外側投与要素とから成り得る。これら 二つの要素は腸溶層によって分離し得、腸溶層は胃での崩壊を防止するべく機能 して、内側要素が無事に十二指腸内へと進み、もしくは遅れて放出されることを 可能にする。この腸溶層もしくはコーティングには、幾つかのポリマー酸、及び ポリマー酸とシェラック、セチルアルコール及び酢酸セルロースのような物質と の混合物を含めた様々な物質を用い 得る。 本発明の新規な組成物が取り得る、経口投与用または注射による投与用の液体 形態には、水溶液剤、適当な香味を付与したシロップ剤、水性または油性懸濁液 剤、及び綿実油、胡麻油、やし油または落花生油といった食用油を用い、かつ香 味を付与した乳濁液剤、並びにエリキシル剤、及び類似の医薬用賦形剤を用いた 液剤が含まれる。水性懸濁液剤に適した分散剤もしくは懸濁化剤には、トラガカ ントゴム、アラビアゴム、アルギネート、デキストラン、カルボキシメチルセル ロースナトリウム、メチルセルロース、ポリビニルピロリドンまたはセラチンと いった合成及び天然ゴムが含まれる。 注射による投与用の好ましい組成物には、活性成分としての式（Ｉ）の化合物 を表面活性物質（即ち湿潤剤または界面活性剤）と共に含有する組成物や、（油 中水型または水中油型乳濁液としての）乳濁液剤の形態の組成物が含まれる。 適当な表面活性物質には特に、ポリオキシエチレンソルビタン（例えばＴｗｅ ｅｎ^TM ２０、４０、６０、８０または８５）及び他のソルビタン（例えばＳｐ ａｎ^TM ２０、４０、６０、８０または８５）などの非イオン性物質が含まれる。表面活 性物質を含有する組成物の表面活性物質含量は０．０５〜５％、特に０．１〜２ ．５％であることが好ましい。必要であれば他の成分、例えばマンニトールや、 医薬に許容可能な他の賦形剤を添加し得ることは理解されよう。 適当な乳濁液剤は、Ｉｎｔｒａｌｉｐｉｄ^TM、Ｌｉｐｏｓｙｎ^TM、Ｉｎｆｏｎ ｕｔｒｏｌ^TM、Ｌｉｐｏｆｕｎｄｉｎ^TM及びＬｉｐｉｐｈｙｓａｎ^TMなどの市販 の脂肪乳濁液（ｆａｔ ｅｍｕｌｓｉｏｎｓ）を用いて製造し得る。予め調製し た乳濁液組成物に活性成分を溶解させ得、あるいはまた活性成分を油（例えば大 豆油、紅花油、綿実油、胡麻油、とうもろこし油またはアーモンド油）に溶解さ せ、これをリン脂質（例えば卵リン脂質、大豆リン脂質または大豆レシチン）及 び水と混合して乳濁液剤を製造してもよい。他の成分、例えばグリセロールやグ ルコースを添加して乳濁液剤の張度を調節し得ることは理解されよう。適当な乳 濁液剤は典型的には２０％以下、例えば５〜２０％の油を含有する。脂肪乳濁液 は好ましくは、０．１〜１．０μｍ、特に０．１〜０．５μｍの脂肪液滴を含有 し、 ５．５〜８．０のｐＨを有する。 特に好ましい乳濁液剤組成物は、式（Ｉ）の化合物をＩｎｔｒａｌｉｐｉｄ^TM またはその構成成分（大豆油、卵リン脂質、グリセロール及び水）と混合して調 製したものである。 吸入または通気用組成物には、医薬に許容可能な水性もしくは油性溶媒または その混合物を用いて製造した溶液剤及び懸濁液剤、並びに散剤が含まれる。液体 または固体である本発明の吸入または通気用組成物には、医薬に許容可能な先に 示した賦形剤の中から適当なものを含有させ得る。この組成物は好ましくは、局 所または全身に作用させるべく口または鼻から呼吸器経由で投与する。好ましく は滅菌した、医薬に許容可能な溶媒を用いて製造した組成物は、不活性ガスの使 用により噴霧可能である。噴霧溶液は噴霧装置から直接吸い込ませることができ 、あるいはまた噴霧装置をフェイスマスク、テントまたは間欠的陽圧呼吸機に取 り付けてもよい。溶液剤、懸濁液剤または散剤組成物は、適当な方法で製剤を送 達する装置から好ましくは経口でか、または鼻腔経由で投与し得る。 本発明は、式（Ｉ）の化合物を含有する医薬組成物を調 製する方法も提供し、この方法は式（Ｉ）の化合物を医薬に許容可能なキャリヤ または賦形剤と組み合わせることを含む。 式（Ｉ）の化合物は、過剰なタキキニン活性、特にサブスタンスＰ活性の存在 を特徴とするきわめて様々な臨床状態の治療に有効である。 即ち、タキキニン活性、特にサブスタンスＰ活性の過剰は、例えば中枢神経系 の様々な障害に関与する。前記障害には、気分障害、即ち鬱病、またはより特定 的に抑鬱性の障害、例えば単独挿間性もしくは再発性主抑鬱性障害（ｓｉｎｇｌ ｅ ｅｐｉｓｏｄｉｃ ｏｒ ｒｅｃｕｒｒｅｎｔ ｍａｊｏｒ ｄｅｐｒｅｓ ｓｉｖｅ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）及び気分変調性障害や双極性障害、例えば双極 性Ｉ障害、双極性II障害及び循環気質性障害など； 不安性障害、即ち広場恐怖 症を伴うかまたは伴わない恐慌性障害、恐慌性障害の履歴を有しない広場恐怖症 、特定恐怖症、例えば特定動物恐怖症、社会恐怖症、強迫性障害、外傷後ストレ ス性障害及び急性ストレス性障害を含めたストレス性障害並びに全般（ｇｅｎｅ ｒａｌｉｓｅｄ）不安性障害など； 精神分裂病及び他の精神病性障害、例えば 分裂病様 障害、分裂情動性障害、妄想性障害、短期精神病性障害、共通型（ｓｈａｒｅｄ ）精神病性障害、及び妄想または幻覚を伴う精神病性障害； 譫妄、痴呆及び健 忘性障害その他の認識障害または神経変性障害、即ちアルツハイマー病、老年痴 呆、アルツハイマー型痴呆、血管性痴呆、及び例えばＨＩＶ疾患、頭部外傷、パ ーキンソン病、ハンチントン病、ピック病、クロイツフェルド−ヤコブ病に起因 し、または多くの病因に起因する他の痴呆など； パーキンソン病及び他の錐体 外路運動障害、即ち投薬誘発性運動障害、例えば神経弛緩薬誘発性振戦麻痺、神 経弛緩薬誘発性悪性症候群、神経弛緩薬誘発性急性異所症、神経弛緩薬誘発性急 性静坐不能、神経弛緩薬誘発性遅発性ジスキネジア及び投薬誘発性体位性振戦な ど； アルコール、アンフェタミン（またはアンフェタミン様物質）、カフェイ ン、大麻、コカイン、幻覚薬、吸入剤及びエアゾル噴射剤、ニコチン、オピオイ ド、フェニルグリシジン誘導体、鎮静薬、催眠薬並びに不安寛解薬の使用から起 こる、依存症及び乱用、中毒、禁断症状、中毒性譫妄、禁断性譫妄、持続性痴呆 、精神病性障害、気分障害、不安性障害、性的機能不全並びに睡眠障害を含めた 物質関連障害； 癲癇； ダウン症候 群； ＭＳ及びＡＬＳなどの脱髄疾患並びに他の神経病理学的障害、即ちニュー ロパシー、例えば糖尿病性及び化学療法誘発性神経障害、及び疱疹後神経痛、三 叉神経痛、脊髄節または肋間神経痛その他の神経痛など； 及び脳梗塞、くも膜 下出血または脳水腫といった、急性または慢性脳血管損傷に起因する脳血管障害 が含まれる。 タキキニン活性、特にサブスタンスＰ活性は侵害受容（ｎｏｃｉｃｅｐｔｉｏ ｎ）及び痛みにも関与する。従って、本発明の化合物は、急性外傷、変形性関節 症、慢性関節リウマチ、特に外傷後の筋骨格痛、脊椎痛、筋筋膜痛症候群、頭痛 、会陰切開痛及び熱傷などの軟組織及び末梢神経損傷； 心臓痛、筋痛、眼痛、 口腔顔面痛（ｏｒｏｆａｃｉａｌ ｐａｉｎ）、例えば歯痛、腹痛、女性生殖系 痛（ｇｙｎａｅｃｏｌｏｇｉｃａｌ ｐａｉｎ）、例えば月経困難症、及び陣痛 などの深部痛及び内臓痛； 末梢神経障害、例えば神経絞扼及び腕神経叢引き抜 き、切断、ニューロパシー、三叉神経痛、非定型顔面痛、神経根損傷並びにくも 膜炎に関連する痛みなどの、神経及び神経根損傷に関連する痛み； しばしば癌 性疼痛と呼称される、癌に関連する痛み； 脊髄または脳幹損傷に起因する痛み な どの中枢神経系痛； 腰痛； 坐骨神経痛； 強直性脊椎炎、痛風； 及び瘢痕 を含めた、強い痛みを伴う疾患及び状態の予防または治療に有用である。 タキキニン拮抗物質、特にサブスタンスＰ拮抗物質は、呼吸疾患、特に慢性閉 塞性気道疾患、気管支肺炎、慢性気管支炎、嚢胞性線維症及び喘息、成人呼吸障 害症候群及び気管支痙攣などの、過剰な粘液分泌に関連する呼吸疾患；炎症性腸 疾患、乾癬、結合組織炎、変形性関節症、慢性関節リウマチ、掻痒症（ｐｒｕｒ ｉｔｉｓ）及び日焼けなどの炎症性疾患； 湿疹及び鼻炎などのアレルギー； 毒づた過敏症などの過敏性障害； 結膜炎、春季カタル等といった眼病； 増殖 性硝子体網膜症などの細胞増殖関連眼状態； 接触皮膚炎、アトピー性皮膚炎、 蕁麻疹その他の湿疹様皮膚炎などの皮膚疾患の治療にも有用であり得る。 タキキニン拮抗物質、特にサブスタンスＰ拮抗物質は、胸部腫瘍、神経節芽細 胞腫、及び小細胞肺癌などの小細胞癌を含めた新生物の治療にも有用であり得る 。 タキキニン拮抗物質、特にサブスタンスＰ拮抗物質は、胃炎、胃十二指腸潰瘍 、胃癌、胃リンパ腫、内臓のニューロン調節に関連する障害、潰瘍性大腸炎、ク ローン病、過 敏腸症候群、並びに化学療法、放射線、毒、ウイルスまたは細菌感染、妊娠、前 庭障害、例えば動揺病、眩暈及びメニエル病、手術、片頭痛、頭蓋内圧の変動、 胃食道逆流疾患、胃酸過多、暴飲暴食、酸性胃（ａｃｉｄ ｓｔｏｍａｃｈ）、 吐き戻し（ｗａｔｅｒｂｒａｓｈ）または反芻、胸焼け、例えば挿間性胸焼け、 夜間胸焼けまたは食事誘発性胸焼け、及び消化不良によって誘発される嘔吐など の急性、後発性または再発性嘔吐を含めた嘔吐などの炎症性胃腸（ＧＩ）管障害 及び疾患を含めたＧＩ障害の治療にも有用であり得る。 タキキニン拮抗物質、特にサブスタンスＰ拮抗物質は、ストレス関連体性障害 ； 肩手症候群などの反射性交感神経性異栄養症； 移植組織の拒絶などの不利 な免疫反応、及び全身性エリテマトーデスなどの免疫促進または抑制関連障害； サイトカイン（ｃｙｔｏｋｉｎｅ）化学療法に起因する血漿溢出、膀胱炎、排 尿筋反射亢進及び失禁などの膀胱機能障害； 強皮症及び好酸性肝蛭症などの線 維化及びコラーゲン疾患； アンギナ、血管性頭痛、片頭痛及びレイノー病（Ｒ ｅｙｎａｕｄ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ）などの血管拡張性及び血管痙攣性疾患に起 因する血流障害； 及び前記諸状態のいずれかに起因または関連する痛みまたは侵害受容、特に片頭 痛における痛みの伝達を含めた様々な他の状態の治療にも有用であり得る。 式（Ｉ）の化合物は、上記状態の組み合わせ、特に術後痛と術後悪心嘔吐との 組み合わせの治療にも有効である。 式（Ｉ）の化合物は、化学療法、放射線、毒、妊娠、前庭障害、運動、手術、 片頭痛、及び頭蓋内圧の変動によって誘発される嘔吐などの急性、後発性または 再発性嘔吐を含めた嘔吐の治療に特に有用である。式（Ｉ）の化合物は、癌化学 療法で日常的に用いられるものを含めた抗新生物薬（細胞毒性物質）が誘発する 嘔吐の治療において最も有用である。 上記のような化学療法薬の例には、アルキル化剤、例えばナイトロジェンマス タード、エチレンイミン化合物、アルキルスルホナート、並びにニトロソウレア 、シスプラチン及びダカルバジンなどの、アルキル化作用を有する他の化合物； 代謝拮抗物質、例えば葉酸、プリンまたはピリミジン拮抗物質； 有糸分裂抑 制物質、例えばビンカアルカロイド、及びポドフィロトキシンの誘導体； 及び 細胞毒性抗生物質が含まれる。 化学療法薬の特定例は、例えばＤ． Ｊ． ＳｔｅｗａｒｔがＪ． Ｋｕｃｈ ａｒｃｚｙｋ等編， “Ｎａｕｓｅａ ａｎｄ Ｖｏｍｉｔｔｉｎｇ： Ｒｅｃ ｅｎｔ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ａｎｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ａｄｖａｎｃｅｓ，” ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ Ｉｎｃ．， ＢｏｃａＲａｔｏｎ， Ｆｌｏｒｉｄａ， ＵＳＡ， １９９１の第１７７〜２０３ページ、特に第１８８ページに挙げて いる。通常用いられる化学療法薬には、シスプラチン、ダカルバジン（ＤＴＩＣ ）、ダクチノマイシン、メクロルエタミン（ナイトロジェンマスタード）、スト レプトゾシン、シクロホスファミド、カルムスチン（ＢＣＮＵ）、ロムスチン（ ＣＣＮＵ）、ドキソルビシン（アドリアマイシン）、ダウノルビシン、プロカル バジン、マイトマイシン、シタラビン、エトポサイド、メトトレキサート、５− フルオロウラシル、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ブレオマイシン及びクロ ラムブシルが含まれる（Ｒ． Ｊ． Ｇｒａｌｌａ等， Ｃａｎｃｅｒ Ｔｒｅ ａｔｍｅｎｔ Ｒｅｐｏｒｔｓ ６８ （１）， ｐｐ． １６３−１７２， １９８４）。 式（Ｉ）の化合物は、癌治療などでの放射線療法や放射 線宿酔を含めた放射線によって誘発される嘔吐の治療、及び術後悪心嘔吐の治療 にも有用である。 式（Ｉ）の化合物は、嘔吐軽減のために同時に、別個に、または逐次使用する 複合製剤として別の治療薬と一緒に提供し得ると理解される。前記のような複合 製剤は、例えば二成分個別包装剤（ｔｗｉｎ ｐａｃｋ）の形態とし得る。 本発明の更に別の一構成は、オンダンセトロン、グラニセトロンもしくはトロ ピセトロンといった５−ＨＴ₃拮抗物質または他の鎮吐薬、例えばメトクロプラ ミドなどのドーパミン拮抗物質と組み合わせた式（Ｉ）の化合物を包含する。加 えて、式（Ｉ）の化合物をデキサメタゾンなどの抗炎症性コルチコステロイドと 組み合わせて投与することも可能である。そのうえ、式（Ｉ）の化合物は先に述 べたアルキル化剤、代謝拮抗物質、有糸分裂抑制物質または細胞毒性抗生物質と いった化学療法薬と組み合わせて投与できる。そのような組み合わせに用いる公 知の治療薬の投与形態としては通常、現在使用可能な形態が適当である。 Ｆ． Ｄ． Ｔａｔｔｅｒｓａｌｌ等， Ｅｕｒ． Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ ． ２５０， Ｒ５−Ｒ６， １９９３に記載されたシスプラチン誘発性嘔吐の フェレットモデ ルにおいて試験したところ、本発明の化合物はシスプラチンが誘発するレッチン グ及び嘔吐を減衰させることが判明した。 式（Ｉ）の化合物は、痛みもしくは侵害受容及び／または炎症並びにこれらを 伴う障害、例えば糖尿病性及び化学療法誘発性神経障害などのニューロパシー、 疱疹後神経痛その他の神経痛、喘息、変形性関節症、慢性関節リウマチ、並びに 片頭痛、急性または慢性緊張性頭痛、群発頭痛、側頭下顎骨痛及び上顎洞痛を含 めた頭痛などの治療にも特に有用である。 本発明は、治療に用いられる式（Ｉ）の化合物も提供する。 本発明はその別の一構成または変形例において、タキキニン過剰、特にサブス タンスＰ過剰に関連する生理障害の治療に用いられる医薬の製造用である式（Ｉ ）の化合物を提供する。 本発明は、タキキニン過剰、特にサブスタンスＰ過剰に関連する生理障害を治 療または予防する方法も提供し、この方法は前記のような治療または予防を必要 とする患者に式（Ｉ）の化合物、または式（Ｉ）の化合物を含有する組 成物をタキキニンを減少させる量で投与することを含む。 或る種の状態の治療では、本発明による化合物を別の薬理活性物質と共に用い ることが望ましい場合が有る。例えば、喘息などの呼吸疾患を治療する場合は式 （Ｉ）の化合物を、ＮＫ₂受容体に作用するβ₂−アドレナリン作動性受容体拮抗 物質もしくはタキキニン拮抗物質などの気管支拡張薬と共に用い得る。式（Ｉ） の化合物と気管支拡張薬とは患者に対して同時に、逐次、または組み合わせて投 与し得る。 同様に、本発明の化合物は、ヨーロッパ特許第０ ４８０ ７１７号及び同第 ０ ６０４ １１４号並びに米国特許第４，８５９，６９２号及び同第５，２７ ０，３２４号に開示されたものの中から選択される化合物のようなロイコトリエ ンＤ₄拮抗物質などのロイコトリエン拮抗物質と共に用いることもできる。この 組み合わせは、喘息、慢性気管支炎及び咳などの呼吸疾患の治療に特に有用であ る。 従って本発明は、喘息などの呼吸疾患を治療する方法を提供し、この方法は前 記のような治療を必要とする患者に有効量の式（Ｉ）の化合物及び有効量の気管 支拡張薬を投与することを含む。 本発明は、式（Ｉ）の化合物、気管支拡張薬、及び医薬に許容可能なキャリヤ を含有する組成物も提供する。 片頭痛の治療または予防では、本発明の化合物をエルゴタミンや５−ＨＴ₁作 動物質、特にスマトリプタンといった他の抗片頭痛薬と共に用い得ると理解され る。 同様に、行動性（ｂｅｈａｖｉｏｕｒａｌ）痛覚過敏の治療では本発明の化合 物をジゾシルピンなどの、Ｎ−メチルＤ−アスパルテート（ＮＭＤＡ）の拮抗物 質と共に用い得る。 下部尿路の炎症性状態、特に膀胱炎の治療または予防では、本発明の化合物を ブラジキニン受容体拮抗物質などの抗炎症薬と共に用い得る。 本発明は、式（Ｉ）の化合物、気管支拡張薬、及び医薬に許容可能なキャリヤ を含有する組成物も提供する。 痛みまたは侵害受容の治療または予防では、本発明の化合物をアセトアミノフ ェン（パラセタモール）、アスピリン及び他のＮＳＡＩＤといった他の鎮痛薬、 特にオピオイド鎮痛薬、なかでもモルヒネと共に用い得ると理解される。特定の 抗炎症薬には、ジタロフェナタ、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフ ェン、ナプロキセン、ピロキ シカム及びスリンダクが含まれる。本発明の化合物と共に用いるのに適したオピ オイド鎮痛薬には、モルヒネ、コデイン、ジヒドロコデイン、ジアセチルモルヒ ネ、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、レボルファノール、オキシモルホン、アル フェンタニール、ブプレノルフィン、ブトルファノール、フェンタニル、スフェ ンタニル、メペリジン、メタドン、ナルブフィン、プロポキシフェン及びペンタ ゾシンまたはこれらの医薬に許容可能な塩が含まれる。上記オピオイド鎮痛薬の 好ましい塩には、硫酸モルヒネ、塩酸モルヒネ、酒石酸モルヒネ、リン酸コデイ ン、硫酸コデイン、重酒石酸ジヒドロコデイン、塩酸ジアセチルモルヒネ、重酒 石酸ヒドロコドン、塩酸ヒドロモルホン、酒石酸レボルファノール、塩酸オキシ モルホン、塩酸アルフェンタニール、塩酸ブプレノルフィン、酒石酸ブトルファ ノール、クエン酸フェンタニル、塩酸メペリジン、塩酸メタドン、塩酸ナルブフ ィン、塩酸プロポキシフェン、ナプシル酸プロポキシフェン（２−ナフタレンス ルホン酸（１：１）一水和物）及び塩酸ペンタゾシンが含まれる。 従って、本発明はその更に別の一構成において、本発明の化合物及び鎮痛薬を 少なくとも１種の医薬に許容可能な キャリヤまたは賦形剤と共に含有する医薬組成物を提供する。 本発明はその更に別の一構成または変形例において、本発明の化合物及び鎮痛 薬を含有する製品を、痛みまたは侵害受容の治療または予防のために同時に、別 個に、または逐次使用される複合製剤として提供する。 本発明の化合物は優れた薬理プロフィールを有するため、該化合物を僅かな投 与量で治療に用い、それによって望ましくない副作用の危険性を最小限に留める ことができる。 タキキニン過剰に関連する状態の治療において、適当な投与レベルは１日当た り約０．００１〜５０ｍｇ／ｋｇ、特に約０．０１〜約２５ｍｇ／ｋｇで、例え ば約０．０５〜約１０ｍｇ／ｋｇなどである。 例えば、痛覚の神経伝達を含む状態の治療では、適当な投与レベルは１日当た り約０．００１〜２５ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．００５〜１０ｍｇ／ｋｇで 、特に約０．００５〜５ｍｇ／ｋｇである。化合物は１日当たり１〜４回、好ま しくは１回または２回の投与回数（ｒｅｇｉｍｅｎ）で投与し得る。 注射用製剤を用いる嘔吐の治療では、適当な投与レベル は１日当たり約０．００１〜１０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．００５〜５ｍｇ ／ｋｇで、特に０．０１〜１ｍｇ／ｋｇである。化合物は１日当たり１〜４回、 好ましくは１回または２回の投与回数で投与し得る。 いずれの治療に用いる場合も、必要な式（Ｉ）の化合物の量は選択した特定の 化合物または組成物によるのみでなく、投与経路、治療する状態の性質、並びに 患者の年齢及び容体によって様々となり、最終的には主治医の判断に委ねられる と理解される。 一般的な方法（Ａ）に従えば、本発明による化合物は、式（II） 〔式中Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷及びＲ⁸は式（Ｉ）に関して規定した とおりである〕の化合物を式 （III） ＬＧ−ＣＨ₂−Ｈｅｔ′ （III） 〔式中Ｈｅｔ′は式（Ｉ）に関して規定したとおりの基Ｈｅｔまたはその前駆体 であり、ＬＧはアルキルスルホニルオキシもしくはアリールスルホニルオキシ基 （例えばメシレートもしくはトシレート）またはハロゲン原子（例えば臭素、塩 素もしくはヨウ素）といった離脱基である〕の化合物と反応させ、Ｈｅｔ′が前 駆体基である場合はこれを基Ｈｅｔに変換することによって製造し得る（この方 法では任意の反応性基を保護し、かつ所望であれば後に脱保護し得る）。 上述の反応は、例えば炭酸カリウムなどの酸受容体の存在下にジメチルホルム アミドなどの有機溶媒中で通常のように生起させ得る。 即ち、例えばＨｅｔがいずれもＺＮＲ⁹Ｒ¹⁰によって置換された２−オキソ− １，３−イミダゾリル、１，３−イミダゾリルまたは１，２，３−トリアゾリル 基である化合物は、式（II）の化合物を式（IV） 〔式中ｎは１〜６の整数であり、各ＬＧは独立に、先に規定したとおりの離脱基 である〕の化合物と反応させ、得られた化合物を式ＮＨＲ⁹Ｒ¹⁰のアミンと反応 させて基ＺＮＲ⁹Ｒ¹⁰を完成することにより製造し得る。 必要であれば反応性基は保護し得、即ち例えば式（IVａ）のイミダゾロンのＮ Ｈ基をアセチル基などのいずれか適当なアミン保護基で保護し得ると理解される 。 別の方法（Ｂ）によれば、４０〜１００℃の温度においてジメチルスルホキシ ドなどの適当な溶媒中で式（Ｖ） の化合物をアジド、例えばナトリウムアジドと反応させ、その後−１０℃から室 温までの温度、好ましくは室温において−ＮＲ⁹Ｒ¹⁰に隣接するカルボニル基を 水素化アルミニウムリチウムなどの適当な還元剤を用いて還元することにより、 ＨｅｔがＣＨ₂ＮＲ⁹Ｒ¹⁰によって置換された１，２，３−トリアゾル−４−イル である式（Ｉ）の化合物を製造し得る。 あるいはまた、方法（Ｃ）によれば、密閉管等の中で高温、例えば５０〜１０ ０℃においてエーテル、例えばジオキサンなどの適当な溶媒中で式（VI） の化合物を式ＮＨＲ⁹Ｒ¹⁰のアミンと反応させることにより、ＨｅｔがＣＨ₂ＮＲ⁹ Ｒ¹⁰によって置換された１，２，３−トリアゾル−４−イルである式（Ｉ）の 化合物を 製造し得る。この反応はＣｈｅｍｉｓｃｈｅ Ｂｅｒｉｃｈｔｅ １２２， ｐ ． １９６３， １９８９に記載された反応に基づく。 別の方法（Ｄ）によれば、式（VII） の中間体を置換されたかまたは置換されていない１，３，５−トリアジンと反応 させることにより、Ｈｅｔが置換されたかまたは置換されていない１，３，５− トリアジンである式（Ｉ）の化合物を製造し得る。 上記反応は、８０〜９０℃といった高温、好ましくは約８２℃においてアセト ニトリルなどの適当な有機溶媒中で生起させると都合が好い。 別の方法（Ｅ）によれば、式（VIII） の中間体を式（IX） 〔式中Ｒ³⁵はＨであるか、またはＺＮＲ⁹Ｒ¹⁰などの適当な置換基である〕のジ カルボニル化合物と反応させることにより、Ｈｅｔが置換されたかまたは置換さ れていない１，２，４−トリアジンである式（Ｉ）の化合物を製造し得る。 上記反応は、好ましくは周囲温度においてエーテル、例えばテトラヒドロフラ ンなどの適当な有機溶媒中で生起させると都合が好い。 別の方法（Ｆ）によれば、式（II）の中間体を塩基の存在下に式（Ｘ） 〔式中Ｈａｌはハロゲン原子、例えば臭素、塩素またはヨウ素であり、Ｒ¹⁸は（ 還元条件下にオキソ置換基に変換される）Ｈ、ＣＯＮＨ₂またはＯＣＨ₃である〕 の化合物と反応させ、その後必要であれば、例えばＣＯＮＨ₂基をＣＨ₂ＮＨ₂に 還元することによって式（Ｉ）の化合物に変換することにより、Ｈｅｔが置換さ れた１，２，４−トリアゾリル基である式（Ｉ）の化合物を製造し得る。 上記反応に用いるのに適した塩基には、例えば炭酸カリウムなどのアルカリ金 属炭酸塩が含まれる。反応は、好ましくは約１４０℃などの高温において例えば 無水ジメチルホルムアミドなどの無水有機溶媒中で生起させると都合が好い。 基ＣＯＮＨ₂に適する還元剤は水素化アルミニウムリチウムであり、これを− １０℃から室温までの温度で用いる。 別の方法（Ｇ）によれば、式（ＸＩ） の中間体を塩基の存在下に式ＨＮＣＳの化合物と反応させることにより、Ｈｅｔ がチオキソトリアゾリルである式（Ｉ）の化合物を製造し得る。 上記反応に用いるのに適した塩基には、例えば１，８−ジアザビシクロ［５． ４．０］ウンデク−７−エン（ＤＢＵ）などの有機塩基が含まれる。反応は、ア ルコール、例えばブタノールなどの適当な有機溶媒中で生起させると都合が好い 。 適当な操作については、後出の実施例において更に詳述する。 式（Ｖ）の中間体は、式（II）の中間体を好ましくは室温においてジメチルホ ルムアミドなどの適当な溶媒中で炭 酸カリウムなどの塩基の存在下に式ＨＣ≡Ｃ−ＣＨ₂−Ｈａｌのアセチレン化合 物と反応させ、得られたアセチレン中間体を好ましくは還流温度においてトリエ チルアミンなどの適当な溶媒中で、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム （II）クロリド、ヨウ化銅（Ｉ）及びトリフェニルホスフィンを含めた適当な触 媒の存在下に式Ｈａｌ−ＣＯ−ＮＲ⁹Ｒ¹⁰のアミドと反応させることにより製造 し得る。 式（VI）の中間体は、式（ＸII） 〔式中Ｈａｌはハロゲン原子、例えば塩素、臭素またはヨウ素で、特に塩素であ る〕の化合物を室温以下の温度においてジメチルスルホキシドなどの適当な溶媒 中でアジド、例えばナトリウムアジドと反応させることにより製造し得 る。 式（ＸII）の化合物は、式（II）の中間体を式Ｈａｌ−ＣＨ₂−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ₂ −Ｈａｌ〔式中各Ｈａｌは独立に塩素、臭素またはヨウ素で、特に塩素である〕 のジハロアセチレンに滴下し加えることによって製造し得る。反応は、炭酸カリ ウムなどの塩基の存在下にジメチルホルムアミドなどの適当な溶媒中で生起させ ると都合が好い。 式（VII）の中間体は、式（II）の中間体を式Ｈａｌ−ＣＨ₂−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ₂ 〔式中Ｈａｌは先に規定したとおりである〕の化合物と反応させることにより 製造し得る。 式（VIII）の中間体は、式（II）の中間体を式Ｈａｌ−ＣＨ₂−Ｃ（ＮＨ）Ｎ ＨＮＨ−Ｂｏｃ〔式中Ｈａｌは先に規定したとおりであり、Ｂｏｃはｔ−ブトキ シカルボニルである〕の化合物と反応させ、その後酸性条件下に脱保護すること により製造し得る。 式（IX）の化合物は市販されているか、または市販化合物から公知の方法で製 造し得る。 式（Ｘ）の化合物は、Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． ２７， ｐ．８４９， １９８４に記載されているようにして製造し得る。 式（ＸＩ）の中間体は、対応するエステルをヒドラジンで処理することにより 製造し得る。反応は、高温においてアルコール、例えばエタノールなどの適当な 有機溶媒中で生起させると都合が好い。 Ｈｅｔが、ＺがＣＨ₂であるＺＮＲ⁹Ｒ¹⁰基によって置換された複素環である化 合物の場合、ＺＮＲ⁹Ｒ¹⁰の替わりに水素原子を有する対応する化合物から幾つ かの好ましい式（Ｉ）の化合物を製造することができる。即ち、例えばＨｅｔが ＣＨ₂ＮＲ⁹Ｒ¹⁰部分を持つイミダゾリノン基である式（Ｉ）の化合物は、ＣＨ₂ ＮＲ⁹Ｒ¹⁰部分を欠く対応する化合物をホルムアルデヒド及びアミンＮＨＲ⁹Ｒ¹⁰ と通常のＭａｎｎｉｃｈ反応条件下に、例えば加熱しながらメタノール中で反応 させることによって製造し得る。所望であれば、Ｒ⁹Ｒ¹⁰Ｎ⁺＝ＣＨ₂Ｉ^-などの試 薬を予め製造して用い得、その場合酸受容体としてはトリエチルアミンなどの第 三級アミンを用いる。 あるいはまた、ＨｅｔがＣＨ₂ＮＲ⁹Ｒ¹⁰を欠くイミダゾリノン基である式（Ｉ ）の化合物をパラホルムアルデヒド及びアミン、例えばピロリジンなどの第二級 アミンと反応させれば、そのイミダゾリノン環がＣＨ₂ＮＲ⁹Ｒ¹⁰に よって置換された化合物を得ることができ、その際Ｒ⁹、Ｒ¹⁰、及びこれらが結 合する窒素原子は環原子４〜７個の脂肪族複素環を構成し、この環は場合によっ ては酸素環原子か、またはＮＨもしくはＮＲ^c部分（前記Ｒ^cは先に規定したとお り）の一部である第二の窒素原子を有し得る。 上記反応は、例えばメタノールなどのアルコールのような適当な溶媒中で、当 該溶媒の沸点を越えない高温で通常のように生起させ得る。 式（II）の中間体は、式（ＸIII） 〔式中Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁷及びＲ⁸は式（Ｉ）に関して規定したとお りである〕の化合物を式（ＸIV） 〔式中ＬＧは先に規定したとおりである〕の化合物と反応させることによって製 造し得る。好ましくは、ＬＧはハロゲン原子、特に臭素原子である。 反応は、例えば水素化ナトリウムなどのアルカリ金属水素化物のような塩基の 存在下にジメチルホルムアミドなどの有機溶媒中で通常のように生起させる。 式（ＸIII）の化合物は既知の出発物質から製造でき、即ち式（ＸＶ） 〔式中ＰＧはｔ−ブトキシカルボニルなどの通常のアミン保護基である〕の化合 物を式（ＸVI） 〔式中ＬＧは先に規定したとおりである〕の化合物と反応させ、その後Ｎ−保護 基を除去することにより製造可能である。反応は、例えば水素化ナトリウムなど のアルカリ金属水素化物のような塩基の存在下にジメチルホルムアミドなどの適 当な有機溶媒中で生起させると都合が好い。保護基を除去する方法は選択した保 護基に応じて決まる。例えば、ｔ−ブトキシカルボニル基はトリフルオロ酢酸を 用いて除去し得る。 上述の合成手順のいずれにおいても、関係するいずれかの分子が有する感受性 もしくは反応性基を保護することが必要となり、及び／または望ましくなる場合 が有る。そのような保護は、Ｊ． Ｆ． Ｗ． ＭｃＯｍｉｅ編，“Ｐｒｏｔｅ ｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，” Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ， １９７３並びにＴ． Ｗ． Ｇｒｅｅｎｅ及びＰ ．Ｇ． Ｍ． Ｗｕｔｓ， “Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏ ｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，” Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ ， １９９１に記載されているような通常の保護基によって実現可能である。保 護基は、従来技術から知られている方法を用い て適当な後続段階に除去し得る。 本発明の化合物の幾つかの例を、国際特許出願公開第９３／０１１６５号の第 ３６〜３９ページに示されている方法で試験した。本発明の化合物は上記試験方 法において活性で、そのＮＫ₁受容体におけるＩＣ₅₀は１μＭ未満であることが 判明した。 以下の非限定的な実施例によって、本発明の化合物の製造を詳述する。実施例１ ４−（Ｎ−（（２−（（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）メチル オキシ）−１−（Ｓ）−フェニル）エチル−Ｎ−（２′−メトキシエチル））ア ミノメチル）−５−（Ｎ′，Ｎ′−ジメチルアミノメチル）−１，２３−トリア ゾール ａ） （２Ｓ）−１−（（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）メ チルオキシ）−２−（２′−メトキシエチルアミノ）−２−フェニルエタン Ｌ−２−アンモニウム−１−（３′，５′−ビス（トリフルオロメチル）フェ ニル）メチルオキシ−２−フェニルエタン（２ｇ）をジメチルホルムアミド（１ ０ｍｌ）に溶 解させた。水素化ナトリウム（２６４ｍｇ； ６０％）、次いで２−ブロモエチ ルメチルエーテル（１．２ｇ）を添加し、混合物を６０℃で４時間加熱した。反 応混合物を水で反応停止させ、酢酸エチルで抽出し、水（２回）及びブラインで 洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ₄）、真空下に蒸発させた。残留物を、シリカゲル上 で１０％酢酸エチル／石油エーテル（６０〜８０℃）で溶離して精製し、標記化 合物を得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ； ＣＤＣｌ₃）δ： ２．０９（１Ｈ，ｖｂｒｓ） 、２．５９〜２．７５（２Ｈ，ｍ）、３．３５（３Ｈ，ｓ）、３．４２〜３．５ ０（２Ｈ，ｍ）、３．５４〜３．６４（２Ｈ，ｍ）、３．９７（１Ｈ，ｍ）、４ ．６２（２Ｈ，ｓ）、７．２５〜７．４１（５Ｈ，ｍ）、７．７６（２Ｈ，ｓ） 、７．７９（ＩＨ，ｓ）。 ｂ） （２Ｓ）−１−（（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）メ チルオキシ）−２−（Ｎ−（２′−メトキシエチル）−Ｎ−（４−クロロ−２− ブチン））アミノ−２−フェニルエタン ステップ（ａ）で得られた生成物（０．６ｇ）をジメチルホルムアミド（６ｍ ｌ）に溶解させ、これを、１，４−ジクロロ−２−ブチン（０．３５ｇ）及び炭 酸カリウム （０．５９ｇ）をジメチルホルムアミド（６ｍｌ）に溶解させて予熱（６０℃） した溶液に滴下し加えた。混合物を４時間攪拌し、その後酢酸エチル及び水で抽 出した。有機層を洗浄し（Ｈ₂Ｏ、ブライン）、脱水し（ＭｇＳＯ₄）、真空下に 蒸発させた。残留物を、溶離剤として１０％酢酸エチル／石油エーテル（６０〜 ８０℃）を用いて重力シリカカラム上で精製し、標記化合物を得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ； ＣＤＣｌ₃）δ： ２．７３（２Ｈ，ｍ）、３． ２３（３Ｈ，ｓ）、３．３８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ）、３．４８（１Ｈ， ｓ）、３．５６（１Ｈ，ｓ）、３．７０〜３．７６（１Ｈ，ｍ）、３．８１〜３ ．９１（２Ｈ，ｍ）、４．０９（２Ｈ，ｍ）、７．１９〜７．２９（５Ｈ，ｍ） 、７．５８（２Ｈ，ｓ）、７．６８（１Ｈ，ｓ）。 ｃ） （２Ｓ）−１−（（３ ５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）メ チルオキシ）−２−（２′−メトキシエチル）−Ｎ−（４−アジド−２−ブチン ）アミノ−２−フェニルエタン ステップ（ｂ）で得られた生成物（１００ｍｇ）とナトリウムアジド（１６ｍ ｇ）とを一緒にジメチルスルホキシドに加え、これを窒素下に１６時間攪拌した 。反応混合物を塩化アンモニウムと酢酸エチルとに分配した（４：１）。 有機層を洗浄し（Ｈ₂Ｏ、ブライン）、脱水し（ＭｇＳＯ₄）、真空下に蒸発させ た。残留物を、溶離剤として２０％酢酸エチル／石油エーテル（６０〜８０℃） を用いて重力シリカカラム上で精製し、標記化合物を得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ； ＣＤＣｌ₃）δ： ２．７２〜２．８１（２Ｈ， ｍ）、３．３０（３Ｈ，ｓ）、３．４１〜３．４８（２Ｈ，ｍ）、３．６０（１ Ｈ，ｍ）、３．６２（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、３．７５〜４．００（５Ｈ，ｍ）、４ ．５６（２Ｈ，ｓ）、７．２６〜７．４０（５Ｈ，ｍ）、７．６４（２Ｈ，ｓ） 、７．７５（１Ｈ，ｓ）。 ｄ） ４−（Ｎ−（（２−（（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル ）メチルオキシ）−１−（Ｓ）−フェニル）エチル−Ｎ−（２′−メトキシエチ ル））アミノメチル）−５−（Ｎ′，Ｎ′−ジメチルアミノメチル）−１，２， ３−トリアゾール ステップ（ｃ）で得られた生成物（１００ｍｇ）及びジメチルアミン（０．５ ｍｌ）を１，４−ジオキサン（２ｍｌ）に加え、これを密閉管に入れ、７０℃で ５時間攪拌下に加熱した。その後、反応混合物を冷却し、真空下に蒸発させた。 残留物を、溶離剤として１０→２０％メタノール ／酢酸エチルを用いて重力シリカカラム上で精製し、標記化合物を得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ； ＣＤＣｌ₃）δ： ２．１３（６Ｈ，ｓ）、２． ６６〜２．７５（１Ｈ，ｍ）、２．８２〜２．９２（１Ｈ，ｍ）、３．２７（３ Ｈ，ｓ）、３．３７〜３．４４（４Ｈ，ｍ）、３．７７〜３．８３（２Ｈ，ｍ） 、３．８８〜３．９６（２Ｈ，ｍ）、４．０５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２９Ｈｚ） 、４．５４（２Ｈ，ｓ）、７．１９〜７．２７（５Ｈ，ｍ）、７．６４（２Ｈ， ｓ）、７．７２（１Ｈ，ｓ）。 ＭＳ（ＥＳ）： ５５９。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 249/08 Ｃ０７Ｄ 249/08 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，Ｓ Ｚ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，Ｉ Ｓ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ， ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，Ｓ Ｄ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． 式（Ｉ） 〔式中 Ｒ¹は水素、ハロゲン、Ｃ_{1 〜6}アルキル、Ｃ_{2 〜6}アルケニル、Ｃ_{2 〜6}アルキニル 、Ｃ_{3 〜7}シクロアルキル、Ｃ_{3 〜7}シクロアルキルＣ_{1 〜4}アルキル、Ｃ_{1 〜6}アルコ キシであるか、またはヒドロキシもしくはＣ_{1 〜4}アルコキシ基によって置換され たＣ_{1 〜4}アルキルであるか、またはＯＣＦ₃、ヒドロキシ、トリフルオロメチル 、トリメチルシリル、ニトロ、ＣＮ、ＳＲ^a、ＳＯＲ^a、ＳＯ₂Ｒ^a、ＣＯＲ^a、Ｃ Ｏ₂Ｒ^aまたはＣＯＮＲ^aＲ^bであり、その際Ｒ^a及びＲ^bはそれぞれ独立に水素また はＣ_{1 〜4}アルキルであり、 Ｒ²及びＲ³はそれぞれ独立に水素、ハロゲン、Ｃ_{1 〜6}ア ルキルであるか、またはＣ_{1 〜4}アルコキシ基によって置換されたＣ_{1 〜6}アルコキ シであるか、またはトリフルオロメチルであり、 Ｒ⁴は水素、ハロゲン、Ｃ_{1 〜6}アルキル、Ｃ_{2 〜6}アルケニル、Ｃ_{2 〜6}アルキニル 、Ｃ_{3 〜7}シクロアルキル、Ｃ_{3 〜7}シクロアルキルＣ_{1 〜4}アルキル、Ｃ_{1 〜6}アルコ キシであるか、またはヒドロキシもしくはＣ_{1 〜4}アルコキシ基によって置換され たＣ_{1 〜4}アルキルであるか、またはＯＣＦ₃、ヒドロキシ、トリフルオロメチル 、トリメチルシリル、ニトロ、ＣＮ、ＳＲ^a、ＳＯＲ^a、ＳＯ₂Ｒ^a、ＣＯＲ^a、Ｃ Ｏ₂Ｒ^aまたはＣＯＮＲ^aＲ^bであり、その際Ｒ^a及びＲ^bは先に規定したとおりであ り、 Ｒ⁵は水素、ハロゲン、Ｃ_{1 〜6}アルキルであるか、またはＣ_{1 〜4}アルコキシ基に よって置換されたＣ_{1 〜6}アルコキシであるか、またはトリフルオロメチルであり 、 Ｒ⁶、Ｒ⁷及びＲ⁸はそれぞれ独立に水素であるか、またはヒドロキシ基によって 任意に置換されたＣ_{1 〜4}アルキル基であり、 Ｈｅｔは＝Ｏ、＝ＳもしくはＣ_{1 〜4}アルキル基によって任意に置換されかつ式Ｚ ＮＲ⁹Ｒ¹⁰の基によって任意に 置換された２個もしくは３個の窒素原子を有する五員または六員複素環であり、 その際 ＺはＣ_{1 〜6}アルキレンまたはＣ_{3 〜6}シクロアルキルであり、 Ｒ⁹は水素もしくはＣ_{1 〜4}アルキル、Ｃ_{3 〜7}シクロアルキル、Ｃ_{3 〜7}シクロアル キルＣ_{1 〜4}アルキルであるか、またはＣ_{1 〜4}アルコキシもしくはヒドロキシルに よって置換されたＣ_{2 〜4}アルキルであり、 Ｒ¹⁰は水素もしくはＣ_{1 〜4}アルキル、Ｃ_{3 〜7}シクロアルキル、Ｃ_{3 〜7}シクロアル キルＣ_{1 〜4}アルキルであるか、またはＣ_{1 〜4}アルコキシ、ヒドロキシル、もしく はＮ、Ｏ及びＳの中から選択された１個または２個のヘテロ原子を有する四員、 五員または六員脂肪族複素環によって置換されたＣ₂〜₄アルキルであり、 またはＲ⁹、Ｒ¹⁰、及びこれらが結合する窒素原子は、ヒドロキシ、及びＣ_{1 〜4} アルコキシまたはヒドロキシル基によって任意に置換されたＣ_{1 〜4}アルコキシの 中から選択された１個または２個の基によって任意に置換され、かつ二重結合を 任意に有する環原子４〜７個の脂肪族複素環を構成し、この環は酸素もしくは硫 黄環原子、基Ｓ （Ｏ）もしくはＳ（Ｏ）₂、またはＮＨもしくはＮＲ^c部分の一部である第二の窒 素原子を任意に有し得、その際Ｒ^cはヒドロキシまたはＣ_{1 〜4}アルコキシによっ て任意に置換されたＣ_{1 〜4}アルキルであり、 またはＲ⁹、Ｒ¹⁰、及びこれらが結合する窒素原子は環原子６〜１２個の非芳香 族アザ二環式環系を構成し、 またはＺ、Ｒ⁹、及びこれらが結合する窒素原子は、酸素環原子を任意に有し得 る環原子４〜７個の脂肪族複素環を構成する〕の化合物またはその医薬に許容可 能な塩。 ２． Ｒ¹が水素、Ｃ_{1 〜4}アルキル、Ｃ_{1 〜4}アルコキシ、ハロゲンまたはＣＦ₃で あることを特徴とする請求項１に記載の化合物。 ３． Ｒ²が水素、Ｃ_{1 〜4}アルキル、Ｃ_{1 〜4}アルコキシ、ハロゲンまたはＣＦ₃で あることを特徴とする請求項１または２に記載の化合物。 ４． Ｒ³が水素、フッ素、塩素またはＣＦ₃であることを特徴とする請求項１か ら３のいずれか１項に記載の化合物。 ５． Ｒ¹及びＲ²がフェニル環の３位及び５位に位置することを特徴とする請求 項１から４のいずれか１項に記載 の化合物。 ６． Ｒ⁴が水素であり、Ｒ⁵は水素または４−フルオロであることを特徴とする 請求項１から５のいずれか１項に記載の化合物。 ７． Ｒ⁶及びＲ⁷がそれぞれ独立に水素またはメチルであることを特徴とする請 求項１から６のいずれか１項に記載の化合物。 ８． Ｒ⁸が水素であるか、またはヒドロキシ基によって任意に置換されたＣ_{1 〜 2} アルキルであることを特徴とする請求項１から７のいずれか１項に記載の化合 物。 ９． Ｈｅｔが の中から選択された複素環であることを特徴とする請求項１から８のいずれか１ 項に記載の化合物。 １０． Ｈｅｔが であることを特徴とする請求項９に記載の化合物。 １１． ＺがＣＨ₂またはＣＨ₂ＣＨ₂であり、ＮＲ⁹Ｒ¹⁰はアミノ、メチルアミノ 、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、アゼチジニル、ピロリジノまたはモルホリ ノであることを特徴とする請求項１から１０のいずれか１項に記載の化合物。 １２． 式（Ｉａ） 〔式中 Ｒ⁸及びＨｅｔは請求項１に規定したとおりであり、 Ａ¹はフッ素またはＣＦ₃であり、 Ａ²はフッ素またはＣＦ₃であり、 Ａ³は水素またはフッ素である〕の化合物またはその医薬に許容可能な塩。 １３． 化合物４−（Ｎ−（（２−（（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フ ェニル）メチルオキシ）−１−（Ｓ）−フェニル）エチル−Ｎ−（２′−メトキ シエチル））アミノメチル）−５−（Ｎ′，Ｎ′−ジメチルアミノメチル）−１ ，２，３−トリアゾールまたはその医薬に許容可能な塩。 １４． 請求項１から１３のいずれか１項に記載の化合物を製造する方法であっ て、 （Ａ）式（II） 〔式中Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷及びＲ⁸は請求項１に規定したとおり である〕の化合物を式（III） ＬＧ−ＣＨ₂−Ｈｅｔ′ （III） 〔式中Ｈｅｔ′は請求項１に規定したとおりの基Ｈｅｔまたはその前駆体であり 、ＬＧはアルキルスルホニルオキシもしくはアリールスルホニルオキシ基または ハロゲン原子といった離脱基である〕の化合物と反応させ、Ｈｅｔ′が前駆体基 である場合はこれを基Ｈｅｔに変換すること、または （Ｂ）ＨｅｔがＣＨ₂ＮＲ⁹Ｒ¹⁰によって置換された１，２，３−トリアゾル−４ −イルである場合、式（Ｖ） の化合物をアジドと反応させ、その後−ＮＲ⁹Ｒ¹⁰に隣接するカルボニル基を適 当な還元剤を用いて還元すること、または （Ｃ）ＨｅｔがＣＨ₂ＮＲ⁹Ｒ¹⁰によって置換された１，２，３−トリアゾル−４ −イルである場合、式（VI） の化合物を式ＮＨＲ⁹Ｒ¹⁰のアミンと反応させること、 または （Ｄ）Ｈｅｔが置換されたかまたは置換されていない１，３，５−トリアジンで ある場合、式（VII） の中間体を置換されたかまたは置換されていない１，３，５−トリアジンと反応 させること、または （Ｅ）Ｈｅｔが置換されたかまたは置換されていない１，２，４−トリアジンで ある場合、式（VIII） の中間体を式（IX） 〔式中Ｒ³⁵はＨまたはＺＮＲ⁹Ｒ¹⁰である〕のジカルボニル化合物と反応させる こと、または （Ｆ）Ｈｅｔが置換された１，２，４−トリアゾリル基である場合、式（II）の 中間体を塩基の存在下に式（Ｘ） 〔式中Ｈａｌはハロゲン原子であり、Ｒ¹⁸は（還元条件下にオキソ置換基に変換 される）Ｈ、ＣＯＮＨ₂またはＯＣＨ₃である〕の化合物と反応させ、その後必要 であれば式（Ｉ）の化合物に変換すること、または （Ｇ）Ｈｅｔがチオキソトリアゾリルである場合、式（ＸＩ） の中間体を塩基の存在下に式ＨＮＣＳの化合物と反応させること を含み、 前記各操作後、何らかの保護基が存在する場合に必要であれば当該保護基を除去 し、 式（Ｉ）の化合物がエナンチオマーもしくはジアステレオ異性体の混合物として 得られる場合は前記混合物を任意に分割して所望のエナンチオマーを得、及び／ または 所望であれば、得られた式（Ｉ）の化合物またはその塩をその医薬に許容可能な 塩に変換する 方法。 １５． 治療に用いられることを特徴とする請求項１から１３のいずれか１項に 記載の化合物。 １６． 請求項１から１３のいずれか１項に記載の化合物を医薬に許容可能なキ ャリヤまたは賦形剤と共に含有する医薬組成物。 １７． タキキニン過剰に関連する生理障害を治療または予防する方法であって 、そのような治療または予防を必要とする患者に請求項１に記載の化合物もしく はその医薬に許容可能な塩、または請求項１に記載の化合物もしくはその医薬に 許容可能な塩を含有する組成物をタキキニンを減少させる量で投与することを含 む方法。 １８． 痛みまたは炎症を治療または予防することを特徴とする請求項１７に記 載の方法。 １９． 片頭痛を治療または予防することを特徴とする請求項１７に記載の方法 。 ２０． 嘔吐を治療または予防することを特徴とする請求項１７に記載の方法。 ２１． 帯状疱疹後神経痛を治療または予防することを特徴とする請求項１７に 記載の方法。 ２２． タキキニン過剰に関連する生理障害の治療または予防に用いられる医薬 の製造への、請求項１から１３のいずれか１項に記載の化合物の使用。 ２３． 痛みまたは炎症の治療または予防に用いられる医薬の製造への、請求項 １から１３のいずれか１項に記載の化合物の使用。 ２４． 片頭痛の治療または予防に用いられる医薬の製造への、請求項１から１ ３のいずれか１項に記載の化合物の使用。 ２５． 嘔吐の治療または予防に用いられる医薬の製造への、請求項１から１３ のいずれか１項に記載の化合物の使用。 ２６． 帯状疱疹後神経痛の治療または予防に用いられる医薬の製造への、請求 項１から１３のいずれか１項に記載の化合物の使用。