JP2023500263A - アドレナリン受容体adrac2の阻害剤 - Google Patents
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Abstract
本願は、新規な置換された複素環カルボキサミド、それの製造方法、疾患の治療及び/又は予防のためのそれらの単独又は組み合わせでの使用、並びに疾患の治療及び/又は予防のための、特には中枢性及び閉塞性睡眠時無呼吸などの睡眠誘発性呼吸困難を含む呼吸困難、いびき(原発性及び閉塞性いびき)、嚥下障害、神経変性及び神経炎症障害などの末梢及び中枢神経系の糖尿病性微小血管症及び障害を含む末梢及び心臓血管障害の治療及び/又は予防のための医薬の製造のためのそれらの使用に関する。
Description
本願は、新規な置換された複素環カルボキサミド、それの製造方法、疾患の治療及び/又は予防のためのそれらの単独又は組み合わせでの使用、並びに疾患の治療及び/又は予防のための、特には中枢性及び閉塞性睡眠時無呼吸などの睡眠誘発性呼吸困難を含む呼吸困難、いびき(原発性及び閉塞性いびき)、嚥下障害、神経変性及び神経炎症障害などの末梢及び中枢神経系の糖尿病性微小血管症及び障害を含む末梢及び心臓血管障害の治療及び/又は予防のための医薬の製造のためのそれらの使用に関する。
α2-アドレナリン受容体(α2-AR)は、Gタンパク質共役受容体のファミリーに属する。それらは、百日咳毒素感受性阻害性Gタンパク質Gi及びG0に結合し、アデニル酸シクラーゼ活性を低下させる。それらは、シナプスに放出されるか血液を介して作用部位に到達する内在性カテコールアミン類(アドレナリン、ノルアドレナリン)による刺激後における各種組織での多様な生理効果の介在に関与する。α2-ARは、主として心血管系において、そして中枢神経系で重要な生理的役割を果たす。生化学的、生理的及び薬理的研究により、各種α1-ARサブタイプに加えて、心血管関連の多くの標的細胞及び組織並びに神経標的細胞及び組織に3種類のα2-ARサブタイプ(α2A、α2B及びα2C)があり、それによりそれらは治療的介入の有望な標的タンパク質となる。しかしながら、個々のα2-ARの高度に選択的なリガンド及び/又は拮抗薬がないために、受容体サブタイプの正確な生理作用の解明は現在までのところ困難なままである[Gyires et al., α2-Adrenoceptor subtypes-mediated physiological, pharmacological actions, Neurochemistry International 55, 447-453, 2009; Tan and Limbird, The α2-Adrenergic Receptors: Adrenergic Receptors in the 21st Century/Receptors, 2005, 241-265]。
閉塞性睡眠時無呼吸(OSA)は、上気道の閉塞エピソ-ドを繰り返すことを特徴とする睡眠関連呼吸障害である。
呼吸の際、上気道の開存性は2つの反対の力の相互作用によって確保される。上気道の筋組織の拡張作用により、管腔を収縮させる負の管腔内圧が打ち消される。横隔膜と他の補助呼吸筋の能動的収縮は、気道に負圧を発生させ、呼吸の駆動力を構成する。上気道の安定性は、上気道の拡張筋の協調と収縮特性によって実質的に決定される。
OSAでは、上気道のいくつかの拡張筋の活動が低下すると、解剖学的に影響を受けやすい気道がもはや開いた状態を維持しなくなるため、睡眠時の早い段階で、上気道の崩壊が起こると仮定されている。しかしながら、上気道の最も重要な伸筋であり、舌下神経による支配を受ける、オトガイ舌筋などの上気道の一部の散大筋は、呼吸刺激に対する反応として睡眠時に活動を高め、恐らくは睡眠初期時のこれらの変化のいくつかに対抗することができる。OSA患者は、閉塞性無呼吸が頻発する睡眠相と比較して、オトガイ舌筋の活動が25~40%のみ高い無呼吸のない区間があることが観察されている[Jordan AS, White DP, Lo YL et al., Airway dilator muscle activity and lung volume during stable breathing in obstructive sleep apnea. Sleep 2009, 32(3): 361-8]。ノルアドレナリンは、舌下運動ニューロン活動の神経修飾物質である[Horner R.L. Neuromodulation of hypoglossal motoneurons during sleep. Respir Physiol Neurobiol 2008, 164 (1-2): 179-196]。ノルアドレナリン刺激の減少が、舌下運動ニューロンの興奮性の睡眠誘発性低下をもたらし、その結果、上気道の拡張筋の活動、特にオトガイ舌筋の活動低下となると推測される。
閉塞性睡眠時無呼吸を患う患者は、高血圧、心筋梗塞及び脳卒中などの心血管障害の結果として、高い死亡率及び罹患率となる[Vrints et al., Acta Clin Belg., 68, 169-78 (2013)]。
α2C-アドレナリン受容体は、中枢ノルアドレナリン作動性ニューロンからのノルアドレナリンの放出を制御する。これらは、ノルアドレナリンのシナプス前フィードバックの阻害に関与する自己受容体である[Hein L. et al, Two functionally distinct alpha2-adrenergic receptors regulate sympathetic neurotransmission Nature 1999, 402(6758): 181-184]。
α2cアドレナリン受容体拮抗作用による舌下神経の運動ニューロンの活性の増大は、上気道を安定させ、衰弱及び閉塞から保護することができる。さらに、上気道の安定化により、いびきも抑制され得る。
原発性いびきの場合、上気道の閉塞はない。しかしながら、上気道の収縮により、吸気と呼気の流量が増加する。これにより、筋肉組織の弛緩と相まって、口腔及び咽頭の軟組織が気流で揺れる。この穏やかな振動が、代表的ないびき音を発生させる。
閉塞性いびき(上気道抵抗症候群、大いびき、低呼吸症候群)は、睡眠時に上気道の部分的閉塞が繰り返されることによって引き起こされる。その結果、気道抵抗が増加し、従って、胸郭内圧がかなり変動しながらの呼吸作業が増える。吸気時には、負の胸郭内圧は、閉塞性睡眠時無呼吸時に完全な気道閉塞の結果として生じるものと同様の値に達し得る。心臓、循環及び睡眠の質についての病態生理学的結果は、閉塞性睡眠時無呼吸のものに相当する。閉塞性睡眠時無呼吸と同様に、病因は、睡眠の際の吸気時に咽頭拡張筋の活動が障害されることであると推定される。非常に多くの場合、閉塞性いびきは、閉塞性睡眠時無呼吸の前段階である[Hollandt et al., HNO, 48, 628-634(2000)]。
中枢性睡眠時無呼吸(CSA)は、脳機能又は呼吸の制御が損なわれた場合に発生する。CSAは、睡眠中の呼吸刺激の欠如を特徴とし、その結果、不十分な呼吸若しくは無呼吸のエピソードが繰り返され、ガス交換が損なわれる。CSAにはさまざまな症状がある。それには、高所周期性呼吸、特発性CSA(ICSA)、麻薬によって誘発される中枢性無呼吸、低換気症候群(OHS)及びチェーン・ストークス呼吸(CSB)などがある。異なる種類のCSAでの正確な機序はかなり異なるが、主な特徴の一つは睡眠時の不安定な呼吸刺激である[Eckert D.J. et al., Central sleep apnea: Pathophysiology and treatment. Chest 2007, 131(2): 595-607]。
嚥下障害は、様々な原因が考えられる嚥下困難である。嚥下の複雑な調節は、脳のさまざまな構造で行われる。大脳皮質、大脳皮質球脊髄路、脳幹及び末梢嚥下筋組織の間で双方向連結である。嚥下行為の制御及び実行には、基本的に5つの脳神経(三叉神経(V)、顔面神経(VII)、舌咽神経(IX)、迷走神経(X)及び舌下神経(XII))及び25を超える筋肉ペアが関与している[Arens C., Position paper of the German Society of Oto-Rhino-Laryngology, Head and Neck Surgery and the German Society of Phoniatrics and Pediatric Audiology - current state of clinical and endoscopic diagnostics, evaluation, and therapy of swallowing disorders in children and adults. Laryngorhinootologie, 2015 Mar; 94 Suppl 1:306-54]。
嚥下障害は、例えば、口腔及び/又は喉頭の構造的障害、心因性の原因、神経疾患(神経原性嚥下障害)、例えば、特に、パーキンソン病、筋緊張性ジストロフィー、筋萎縮性側索硬化症、脳梗塞、外傷性脳損傷、脳幹障害、筋萎縮症及び神経筋障害など非常に異なる原因を有している可能性がある[Karkos PD, Current evaluation of the dysphagic patient. Hippokratia. 2009 Jul;13(3):141-6]。
ノルアドレナリンニューロン及びα2-ARは嚥下と呼吸の協調において役割を有する[Yamanishi T., Alpha2-adrenoceptors coordinate swallowing and respiration. J Dent Res 2010, 89 (3): 258-2639]。
α2-ARは、心血管系の変化にも重要な役割を果たす。例えば、心臓の収縮力性の制御は、まず、交感遠心性神経の中枢性調節によって制御される。さらに、交感遠心性神経は、平滑筋細胞や血管内皮細胞への直接的な効果も制御している。このように、交感神経系は心臓の出力性能の制御だけでなく、様々な血管床の局所潅流の制御にも関与している。これは、末梢抵抗の制御に関与するα2-ARを介して制御されてもいる。したがって、血管は、外膜を走る交感神経線維によって刺激され、その末端にはノルアドレナリンを放出するための静脈瘤が備わっている。放出されたノルアドレナリンは、内皮細胞及び平滑筋細胞のα2-ARを介して、それぞれの局所血管緊張を調節している。
交感遠心性神経に対する効果に加えて、末梢心血管機能は、シナプス前及び後α2-ARによっても調節される。平滑筋細胞及び内皮細胞は、異なるα2-ARサブタイプを発現する。平滑筋細胞でのα2A、α2B及びα2C受容体の活性化によって収縮が生じ、それによって血管収縮が生じる[Kanagy, Clinical Science 109:431-437, (2005)]。しかしながら、個々の受容体サブタイプの分布は、異なる血管床で、生物種間で、そして異なる血管径間で変わる。従って、α2A-ARは実質的に専ら大動脈で発現されるように思われ、α2B-ARは小動脈及び小静脈での血管緊張により多く寄与する。ARα2Bは塩誘発高血圧において役割を果たすと思われる[Gyires et al., α2-Adrenoceptor subtypes-mediated physiological, pharmacological actions, Neurochemistry International 55, 447-453, (2009)]。血行動態に対するARα2Cの役割についてはまだ完全に理解されていない。しかしながら、ARα2C受容体は静脈血管収縮に介在するように思われる。それらは、アドレナリン受容体誘発血管収縮の低温誘発促進にも関与する[Chotani et al., Silent α2C adrenergic receptors enable cold-induced vasoconstriction in cutaneous arteries. Am J Physiol 278:H1075-H1083, 2000; Gyires et al., α2-Adrenoceptor subtypes-mediated physiological, pharmacological actions, Neurochemistry International 55, 447-453, (2009)]。低温及び他の因子(例えば、組織タンパク質、エストロゲン)は、ARα2Cの細胞内シグナル経路への機能的カップリングを調節する[Chotani et al., Distinct cAMP signaling pathways differentially regulate α2C adrenenoxceptor expression: role in serum induction in human arteriolar smooth muscle cells. Am J Physiol Heart Circ Physiol 288: H69-H76, (2005)]。
病態生理学的条件下では、アドレナリン作動系が活性化される可能性があり、それによって、例えば高血圧、心不全、血小板活性化亢進、内皮機能不全、アテローム性動脈硬化、狭心症、心筋梗塞、血栓症、末梢循環障害、卒中及び性機能障害が生じ得る。従って、例えば、レイノー症候群及び強皮症の病態生理はほとんど解明されていないが、アドレナリン作動活性の変化に関連するものである。従って、痙性レイノー症候群患者は、例えば、血小板でのARα2受容体の大幅な発現増加を示す。これは、これらの患者で認められる血管攣縮性発作に関係する可能性がある[Keenan and Porter, α2-Adrenergic receptors in platelets from patients with Raynaud′s syndrome, Surgery, V94(2), (1983)]。
効率が高く、副作用レベルが低いことが予想されるため、生物における活性化アドレナリン作動系の調節を標的としてそのような障害を治療できる可能性があることは有望なアプローチである。特に、カテコールアミンレベルが高いことが非常に多い糖尿病患者では、糖尿病性網膜症、腎障害又は顕著な創傷治癒障害(糖尿病性足潰瘍)などの末梢循環障害(微小血管障害)が重要となる。末梢閉塞性疾患において、糖尿病は最も重要な併存疾患の一つであり、疾患(微小血管及び大血管障害)の進行において非常に重要な役割も果たす。高カテコールアミンレベル関連のアドレナリン受容体α2C受容体のより高い発現が、糖尿病患者でのこれらの病態生理プロセスに関与している可能性がある。
Gyires et al., α2-Adrenoceptor subtypes-mediated physiological, pharmacological actions, Neurochemistry International 55, 447-453, 2009
Tan and Limbird, The α2-Adrenergic Receptors: Adrenergic Receptors in the 21st Century/Receptors, 2005, 241-265
Jordan AS, White DP, Lo YL et al., Airway dilator muscle activity and lung volume during stable breathing in obstructive sleep apnea. Sleep 2009, 32(3): 361-8
Horner R.L. Neuromodulation of hypoglossal motoneurons during sleep. Respir Physiol Neurobiol 2008, 164 (1-2): 179-196
Vrints et al., Acta Clin Belg., 68, 169-78 (2013)
Hein L. et al, Two functionally distinct alpha2-adrenergic receptors regulate sympathetic neurotransmission Nature 1999, 402(6758): 181-184
Hollandt et al., HNO, 48, 628-634(2000)
Eckert D.J. et al., Central sleep apnea: Pathophysiology and treatment. Chest 2007, 131(2): 595-607
Arens C., Position paper of the German Society of Oto-Rhino-Laryngology, Head and Neck Surgery and the German Society of Phoniatrics and Pediatric Audiology - current state of clinical and endoscopic diagnostics, evaluation, and therapy of swallowing disorders in children and adults. Laryngorhinootologie, 2015 Mar; 94 Suppl 1:306-54
Karkos PD, Current evaluation of the dysphagic patient. Hippokratia. 2009 Jul;13(3):141-6
Yamanishi T., Alpha2-adrenoceptors coordinate swallowing and respiration. J Dent Res 2010, 89 (3): 258-2639
Kanagy, Clinical Science 109:431-437, (2005)
Chotani et al., Silent α2C adrenergic receptors enable cold-induced vasoconstriction in cutaneous arteries. Am J Physiol 278:H1075-H1083, 2000
Chotani et al., Distinct cAMP signaling pathways differentially regulate α2C adrenenoxceptor expression: role in serum induction in human arteriolar smooth muscle cells. Am J Physiol Heart Circ Physiol 288: H69-H76, (2005)
Keenan and Porter, α2-Adrenergic receptors in platelets from patients with Raynaud′s syndrome, Surgery, V94(2), (1983)
2011年において、全世界では糖尿病患者が3億5000万人おり(人口の約6.6%)、この数字は2028年までには倍化すると予想されている。糖尿病性足潰瘍が、糖尿病患者の入院の最も高頻度の原因である。糖尿病患者が生涯において糖尿病性足潰瘍を発症するリスクは15%~25%であり、全糖尿病性足潰瘍のうちの15%が切断に至る。世界的には、全非外傷性切断の40%~70%が糖尿病患者について行われる。糖尿病性足潰瘍のリスク因子は、外傷、低い代謝制御、感覚、運動及び自律性多発性神経障害、不適切な履物、感染及び末梢動脈障害である。糖尿病性足潰瘍の治療には学際的チームが必要であり、多因子アプローチ、すなわち体重低下、血管再生(末梢動脈閉塞性疾患、PAODの場合)、代謝制御の改善、創傷切除、包帯、ダルテパリン、レグラネクス(PDGF)及び切断を用いる。糖尿病性足潰瘍(切断なし)当たりの治療コストは、7000~10000米ドルである。全糖尿病性足潰瘍の33%が2年以内には治癒せず、再発率が高い(第1年以内で34%、3年で61%)。
本願化合物は、α2C-アドレナリン受容体の活性化によって、又は活性化されたα2C-アドレナリン受容体によって引き起こされる疾患、及びα2C-アドレナリン受容体関連損傷に続発する疾患の予防及び治療に好適である。
この文脈で言及され得る障害は、特に呼吸困難、中枢性及び閉塞性睡眠時無呼吸、混合型睡眠時無呼吸、シャイン・ストークス呼吸、いびき(原発性及び閉塞性いびき)、中枢呼吸ドライブの障害、乳児突然死、術後の低酸素及び無呼吸、筋性呼吸障害、長期人工呼吸後の呼吸障害、高山での適応時の呼吸障害、嚥下障害、低酸素及び高炭酸を伴う急性及び慢性肺疾患、糖尿病性網膜症、糖尿病性腎症及び創傷治癒障害(糖尿病性足部潰瘍)などの末梢循環障害(微小血管障害)、末梢及び中枢神経系障害、特に認知症、抑鬱、統合失調症、多動を伴う若しくは伴わない注意欠陥障害(ADHS)、トゥレット症候群、心的外傷後ストレス障害、強迫性障害、眼瞼痙攣その他の限局性筋失調症、薬剤誘発性精神病、精神病を伴う側頭葉てんかん、パニック障害、性ホルモンの変化に起因する障害、多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病などの睡眠誘発性の呼吸困難である。
したがって、本発明の目的は、α2C-アドレナリン受容体の強力かつ選択的な拮抗薬として作用し、したがって呼吸困難、閉塞性及び中枢性睡眠時無呼吸などの睡眠誘発性呼吸困難、いびき、嚥下障害、末梢及び中枢神経系の障害、並びに糖尿病性網膜症、糖尿病性腎症及び創傷治癒障害(糖尿病性足部潰瘍)などの末梢循環障害(細小血管障害)の治療及び/又は予防に好適である新規物質を提供することである。
本発明は、下記一般式(I)の化合物並びにそれの塩、溶媒和物及び塩の溶媒和物を提供する。
式中、
Xは、S、N又はOを表し;
Yは、N、S又はOを表し;
XがSを表す場合、YはNを表し;
XがOを表す場合、YはNを表し;
Zは、CR4、O又はNR4を表し、
XがNを表し、YがNを表す場合、ZはOを表し;
XがSを表す場合、ZはCR4又はNR4を表し;
R1は、5又は6員ヘテロアリール、フェニルを表し、
5~6員ヘテロアリールは互いに独立に(C1-C4)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ、ハロゲンの群から選択される1~2個の置換基によって置換されていても良く;
(C1-C4)-アルキルは、ハロゲンによって最大三置換されていても良く、
(C1-C4)-アルコキシは、ハロゲンによって最大三置換されていても良く、
フェニルは、互いに独立に(C1-C4)-アルキル、(C3-C5)-シクロアルキル、(C1-C4)-アルコキシ、シアノ、ヒドロキシ、ハロゲンの群から選択される1~2個の置換基によって置換されていても良く;
(C1-C4)-アルキルは、ハロゲンによって最大三置換されていても良く、
R2は、水素、(C1-C4)-アルキルを表し;
(C1-C4)-アルキルは、ハロゲンによって最大三置換されていても良く、
又は
R2が結合している炭素原子とともに、(C3-C4)-シクロアルキル環を形成しており、
R3は、水素、(C1-C4)-アルキルを表し、
(C1-C4)-アルキルは、ハロゲンによって最大三置換されていても良く、
R4は、
CR4では、水素、(C1-C4)-アルキル、(C3-C4)-シクロアルキル、フェニル、ハロゲンを表し;
(C1-C4)-アルキルは、ハロゲンによって最大三置換されていても良く、フェニルはハロゲンによって置換されていても良く、
NR4では、水素、(C1-C4)-アルキル、(C3-C4)-シクロアルキル、フェニルを表し;
(C1-C4)-アルキルは、ハロゲンによって最大三置換されていても良く、フェニルはハロゲンによって置換されていても良く、
R5は、水素、(C1-C4)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ、ハロゲンを表し、
R6は、下記式a)、b)、c)、d)、e)、f)又はg)の基:
を表し、
***は、隣接するピペリジン環への結合を示しており、
R7は、水素、(C1-C4)-アルキル、(C3-C4)-シクロアルキル、(C1-C4)-アルコキシ、(C3-C4)-シクロアルコキシ、フェニルを表し、
(C1-C4)-アルキルは、(C3-C4)-シクロアルキル、(C1-C4)-アルコキシ、(C3-C4)-シクロアルコキシによって置換されていても良く、そしてハロゲンによって最大三置換されていても良く、
(C1-C4)-アルコキシは(C3-C4)-シクロアルキルによって置換されていても良く、そしてハロゲンによって最大三置換されていても良く、
(C3-C4)-シクロアルキルはモノフルオロメチル、ジフルオロメチル又はトリフルオロメチルによって置換されていても良く、そしてハロゲンによって最大二置換されていても良く、
(C1-C4)-アルコキシは(C3-C4)-シクロアルキルによって置換されていても良く、そしてハロゲンによって最大三置換されていても良く、
(C3-C4)-シクロアルキルは、ハロゲンによってモノ置換若しくは二置換されていても良く、
(C3-C4)-シクロアルコキシは、ハロゲンによって最大二置換されていても良く、
R8は、水素又はフッ素を表し、
R9は、水素、(C1-C4)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ、ハロゲンを表し;
(C1-C4)-アルキルは(C1-C4)-アルコキシによって置換されていても良く、
nは、0又は1を表し、
mは、0、1又は2を表し、
pは、0、1又は2を表し、
qは、0、1又は2を表す。
Xは、S、N又はOを表し;
Yは、N、S又はOを表し;
XがSを表す場合、YはNを表し;
XがOを表す場合、YはNを表し;
Zは、CR4、O又はNR4を表し、
XがNを表し、YがNを表す場合、ZはOを表し;
XがSを表す場合、ZはCR4又はNR4を表し;
R1は、5又は6員ヘテロアリール、フェニルを表し、
5~6員ヘテロアリールは互いに独立に(C1-C4)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ、ハロゲンの群から選択される1~2個の置換基によって置換されていても良く;
(C1-C4)-アルキルは、ハロゲンによって最大三置換されていても良く、
(C1-C4)-アルコキシは、ハロゲンによって最大三置換されていても良く、
フェニルは、互いに独立に(C1-C4)-アルキル、(C3-C5)-シクロアルキル、(C1-C4)-アルコキシ、シアノ、ヒドロキシ、ハロゲンの群から選択される1~2個の置換基によって置換されていても良く;
(C1-C4)-アルキルは、ハロゲンによって最大三置換されていても良く、
R2は、水素、(C1-C4)-アルキルを表し;
(C1-C4)-アルキルは、ハロゲンによって最大三置換されていても良く、
又は
R2が結合している炭素原子とともに、(C3-C4)-シクロアルキル環を形成しており、
R3は、水素、(C1-C4)-アルキルを表し、
(C1-C4)-アルキルは、ハロゲンによって最大三置換されていても良く、
R4は、
CR4では、水素、(C1-C4)-アルキル、(C3-C4)-シクロアルキル、フェニル、ハロゲンを表し;
(C1-C4)-アルキルは、ハロゲンによって最大三置換されていても良く、フェニルはハロゲンによって置換されていても良く、
NR4では、水素、(C1-C4)-アルキル、(C3-C4)-シクロアルキル、フェニルを表し;
(C1-C4)-アルキルは、ハロゲンによって最大三置換されていても良く、フェニルはハロゲンによって置換されていても良く、
R5は、水素、(C1-C4)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ、ハロゲンを表し、
R6は、下記式a)、b)、c)、d)、e)、f)又はg)の基:
***は、隣接するピペリジン環への結合を示しており、
R7は、水素、(C1-C4)-アルキル、(C3-C4)-シクロアルキル、(C1-C4)-アルコキシ、(C3-C4)-シクロアルコキシ、フェニルを表し、
(C1-C4)-アルキルは、(C3-C4)-シクロアルキル、(C1-C4)-アルコキシ、(C3-C4)-シクロアルコキシによって置換されていても良く、そしてハロゲンによって最大三置換されていても良く、
(C1-C4)-アルコキシは(C3-C4)-シクロアルキルによって置換されていても良く、そしてハロゲンによって最大三置換されていても良く、
(C3-C4)-シクロアルキルはモノフルオロメチル、ジフルオロメチル又はトリフルオロメチルによって置換されていても良く、そしてハロゲンによって最大二置換されていても良く、
(C1-C4)-アルコキシは(C3-C4)-シクロアルキルによって置換されていても良く、そしてハロゲンによって最大三置換されていても良く、
(C3-C4)-シクロアルキルは、ハロゲンによってモノ置換若しくは二置換されていても良く、
(C3-C4)-シクロアルコキシは、ハロゲンによって最大二置換されていても良く、
R8は、水素又はフッ素を表し、
R9は、水素、(C1-C4)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ、ハロゲンを表し;
(C1-C4)-アルキルは(C1-C4)-アルコキシによって置換されていても良く、
nは、0又は1を表し、
mは、0、1又は2を表し、
pは、0、1又は2を表し、
qは、0、1又は2を表す。
本発明は、下記一般式(I)の化合物並びにそれの塩、溶媒和物及び塩の溶媒和物を提供する。
式中、
Xは、S、N、Oを表し;
Yは、N、S、Oを表し、
XがSを表す場合、YはNを表し;
Zは、C、O、Nを表し、
XがNを表し、YがNを表す場合、ZはOを表し;
R1は、5又は6員ヘテロアリール、フェニルを表し、
5~6員ヘテロアリールは互いに独立に(C1-C4)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ、ハロゲンの群から選択される1~2個の置換基によって置換されていても良く;
(C1-C4)-アルキルは、ハロゲンによって最大三置換されていても良く、
(C1-C4)-アルコキシは、ハロゲンによって最大三置換されていても良く、
フェニルは<互いに独立に(C1-C4)-アルキル、(C3-C5)-シクロアルキル、(C1-C4)-アルコキシ、シアノ、ヒドロキシ、ハロゲンの群から選択される1~2個の置換基によって置換されていても良く;
(C1-C4)-アルキルは、ハロゲンによって最大三置換されていても良く、
R2は、水素、(C1-C4)-アルキルを表し;
(C1-C4)-アルキルは、ハロゲンによって最大三置換されていても良く、
又は
R2が結合している炭素原子とともに、(C3-C4)-シクロアルキル環を形成しており、
R3は、水素、(C1-C4)-アルキルを表し、
(C1-C4)-アルキルは、ハロゲンによって最大三置換されていても良く、
R4は、水素、(C1-C4)-アルキル、(C3-C4)-シクロアルキル、フェニル、ハロゲンを表し;
(C1-C4)-アルキルは、ハロゲンによって最大三置換されていても良く、フェニルはハロゲンによって置換されていても良く、
R5は、水素、(C1-C4)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ、ハロゲンを表し、
R6は、下記式a)、b)、c)、d)、e)、f)又はg)の基:
を表し、
***は、隣接するピペリジン環への結合を示しており、
R7は、水素、(C1-C4)-アルキル、(C3-C4)-シクロアルキル、(C1-C4)-アルコキシ、(C3-C4)-シクロアルコキシ、フェニルを表し、
(C1-C4)-アルキルは(C3-C4)-シクロアルキル、(C1-C4)-アルコキシ、(C3-C4)-シクロアルコキシによって置換されていても良く、そしてハロゲンによって最大三置換されていても良く、
(C1-C4)-アルコキシは(C3-C4)-シクロアルキルによって置換されていても良く、そしてハロゲンによって最大三置換されていても良く、
(C3-C4)-シクロアルキルは、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル又はトリフルオロメチルによって置換されていても良く、そしてハロゲンによって最大二置換されていても良く、
(C1-C4)-アルコキシは、(C3-C4)-シクロアルキルによって置換されていても良く、そしてハロゲンによって最大三置換されていても良く、
(C3-C4)-シクロアルキルは、ハロゲンによってモノ置換若しくは二置換されていても良く、
(C3-C4)-シクロアルコキシは、ハロゲンによって最大二置換されていても良く、
R8は、水素又はフッ素を表し、
R9は、水素、(C1-C4)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ、ハロゲンを表し;
(C1-C4)-アルキルは(C1-C4)-アルコキシによって置換されていても良く、
nは、0又は1を表し、
mは、0、1又は2を表し、
pは、0、1又は2を表し、
qは、0、1又は2を表す。
Xは、S、N、Oを表し;
Yは、N、S、Oを表し、
XがSを表す場合、YはNを表し;
Zは、C、O、Nを表し、
XがNを表し、YがNを表す場合、ZはOを表し;
R1は、5又は6員ヘテロアリール、フェニルを表し、
5~6員ヘテロアリールは互いに独立に(C1-C4)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ、ハロゲンの群から選択される1~2個の置換基によって置換されていても良く;
(C1-C4)-アルキルは、ハロゲンによって最大三置換されていても良く、
(C1-C4)-アルコキシは、ハロゲンによって最大三置換されていても良く、
フェニルは<互いに独立に(C1-C4)-アルキル、(C3-C5)-シクロアルキル、(C1-C4)-アルコキシ、シアノ、ヒドロキシ、ハロゲンの群から選択される1~2個の置換基によって置換されていても良く;
(C1-C4)-アルキルは、ハロゲンによって最大三置換されていても良く、
R2は、水素、(C1-C4)-アルキルを表し;
(C1-C4)-アルキルは、ハロゲンによって最大三置換されていても良く、
又は
R2が結合している炭素原子とともに、(C3-C4)-シクロアルキル環を形成しており、
R3は、水素、(C1-C4)-アルキルを表し、
(C1-C4)-アルキルは、ハロゲンによって最大三置換されていても良く、
R4は、水素、(C1-C4)-アルキル、(C3-C4)-シクロアルキル、フェニル、ハロゲンを表し;
(C1-C4)-アルキルは、ハロゲンによって最大三置換されていても良く、フェニルはハロゲンによって置換されていても良く、
R5は、水素、(C1-C4)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ、ハロゲンを表し、
R6は、下記式a)、b)、c)、d)、e)、f)又はg)の基:
***は、隣接するピペリジン環への結合を示しており、
R7は、水素、(C1-C4)-アルキル、(C3-C4)-シクロアルキル、(C1-C4)-アルコキシ、(C3-C4)-シクロアルコキシ、フェニルを表し、
(C1-C4)-アルキルは(C3-C4)-シクロアルキル、(C1-C4)-アルコキシ、(C3-C4)-シクロアルコキシによって置換されていても良く、そしてハロゲンによって最大三置換されていても良く、
(C1-C4)-アルコキシは(C3-C4)-シクロアルキルによって置換されていても良く、そしてハロゲンによって最大三置換されていても良く、
(C3-C4)-シクロアルキルは、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル又はトリフルオロメチルによって置換されていても良く、そしてハロゲンによって最大二置換されていても良く、
(C1-C4)-アルコキシは、(C3-C4)-シクロアルキルによって置換されていても良く、そしてハロゲンによって最大三置換されていても良く、
(C3-C4)-シクロアルキルは、ハロゲンによってモノ置換若しくは二置換されていても良く、
(C3-C4)-シクロアルコキシは、ハロゲンによって最大二置換されていても良く、
R8は、水素又はフッ素を表し、
R9は、水素、(C1-C4)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ、ハロゲンを表し;
(C1-C4)-アルキルは(C1-C4)-アルコキシによって置換されていても良く、
nは、0又は1を表し、
mは、0、1又は2を表し、
pは、0、1又は2を表し、
qは、0、1又は2を表す。
本発明の化合物は、式(I)の化合物並びにそれの塩、溶媒和物及び塩の溶媒和物、式(I)によって包含され、下記で言及される式のものである化合物並びにそれの塩、溶媒和物及び塩の溶媒和物、そして式(I)によって包含され、下記で言及される化合物がまだ塩、溶媒和物及び塩の溶媒和物ではない場合には式(I)によって包含され、実施例として下記で引用される化合物並びにそれの塩、溶媒和物及び塩の溶媒和物である。
本発明の化合物は同様に、式(I)の化合物のN-オキサイド及びS-オキサイド並びにそれの塩、溶媒和物及び塩の溶媒和物である。
本発明の文脈において好ましい塩は、本発明による化合物の生理的に許容される塩である。自体が医薬用途に適していないが、例えば、本発明の化合物の単離、精製又は保存に用いることができる塩も包含される。
本発明の化合物の好適な薬学的に許容される塩は、例えば、十分に塩基性である窒素原子を鎖中又は環中に有する本発明の化合物の酸付加塩であることができ、例えば無機酸又は「鉱酸」、例えば塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、スルファミン酸、重硫酸、リン酸若しくは硝酸などとの酸付加塩、又は有機酸、例えばギ酸、酢酸、アセト酢酸、ピルビン酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、酪酸、ヘキサン酸、ヘプタン酸、ウンデカン酸、ラウリン酸、安息香酸、サリチル酸、2-(4-ヒドロキシベンゾイル)-安息香酸、樟脳酸、ケイ皮酸、シクロペンタンプロピオン酸、ジグルコン酸、3-ヒドロキシ-2-ナフトエ酸、ニコチン酸、パモ酸、ペクチニン酸、3-フェニルプロピオン酸、ピバル酸、2-ヒドロキシエタンスルホン酸、イタコン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ドデシル硫酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パラ-トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、2-ナフタレンスルホン酸、ナフタリンジスルホン酸、カンファースルホン酸、クエン酸、酒石酸、ステアリン酸、乳酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、アジピン酸、アルギン酸、マレイン酸、フマル酸、D-グルコン酸、マンデル酸、アスコルビン酸、グルコヘプタン酸、グリセロリン酸、アスパラギン酸、スルホサリチル酸、ヘミ硫酸又はチオシアン酸などとの酸付加塩などである。
さらに、十分に酸性である本発明の化合物の別の好適な薬学的に許容される塩は、アルカリ金属塩、例えばナトリウム塩又はカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えばカルシウム塩、マグネシウム塩若しくはストロンチウム塩、又はアルミニウム若しくは亜鉛塩、又はアンモニアから又は1~20個の炭素原子を有する有機1級、2級若しくは3級アミン、例えばエチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミノエタノール、ジエチルアミノエタノール、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン、プロカイン、ジベンジルアミン、N-メチルモルホリン、アルギニン、リジン、1,2-エチレンジアミン、N-メチルピペリジン、N-メチルグルカミン、N,N-ジメチルグルカミン、N-エチルグルカミン、1,6-ヘキサンジアミン、グルコサミン、サルコシン、セリノール、2-アミノ-1,3-プロパンジオール、3-アミノ-1,2-プロパンジオール、4-アミノ-1,2,3-ブタントリオールから誘導されるアンモニウム塩、又は1~20個の炭素原子を有する四級アンモニウムイオン、例えばテトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、テトラ(n-プロピル)アンモニウム、テトラ(n-ブチルアンモニウム)、N-ベンジル-N,N,N-トリメチルアンモニウム、コリン又はベンザルコニウムとの塩である。
当業者であれば、さらに、特許請求の範囲に記載されている化合物の酸付加塩を、多数の公知の方法のいずれかを介して、本化合物と適切な無機酸又は有機酸との反応により製造可能であることは理解するものである。あるいは、本発明の酸性化合物のアルカリ金属塩及びアルカリ土類金属塩は、各種公知の方法を介して、本発明の化合物を適切な塩基と反応させることにより製造される。
本発明は、単一の塩としての、又は任意の比率の前記塩の任意の混合物としての、本発明の化合物の全ての可能な塩を包含する。
本明細書において、特に実験の部において、本発明の中間体又は実施例の合成に関して、ある化合物が相当する塩基若しくは酸との塩型と言及され場合、個々の製造及び/又は精製方法によって得られるその塩型の正確な化学量論的組成は、ほとんどの場合で不明である。
別段の断りがない限り、例えば「塩酸塩」、「トリフルオロ酢酸塩」、「ナトリウム塩」又は「xHCl」、「xCF3COOH」、「xNa+」などの塩に関連する化学名又は構造式に付加される言葉は、塩型を意味するものであり、この塩の化学量論について言及していない。このことは、合成中間体又は実施例化合物又はそれらの塩が、記載の製造及び/又は精製方法により、溶媒和物として、例えば水和物として得られている場合にも同様に当てはまる。
本発明の文脈における溶媒和物は、溶媒分子による配位によって固体又は液体での錯体を形成している本発明による化合物の形態と記述される。水和物は、配位が水によるものである溶媒和物の特定の形態である。本発明の文脈で好ましい溶媒和物は水和物である。
本発明の化合物は、それらの構造に応じて、異なる立体異性形態で、すなわち立体配置異性体の形態で存在することができ、或いは適切な場合、配座異性体(エナンチオマー及び/又はジアステレオマー、アトロプ異性体の場合のものを含む)として存在することができる。従って本発明は、エナンチオマー及びジアステレオマー、並びにそれらの個々の混合物を包含する。立体異性的に均質な構成成分を、エナンチオマー及び/又はジアステレオマーのそのような混合物から公知の方法で単離することが可能である。それには、クロマトグラフィー法、特にアキラル又はキラル分離相でのHPLCクロマトグラフィーを用いることが好ましい。中間体又は最終生成物としてのカルボン酸の場合、別法として、キラルアミン塩基を用いるジアステレオマー塩を介しても、分離が可能である。
本発明の文脈において、「エナンチオマー的に純粋」という用語は、キラル中心の絶対配置に関して対象の化合物が、95%強、好ましくは98%強のエナンチオマー過剰で存在することを意味するものと理解されるべきである。エナンチオマー過剰eeは、この場合、下記式を用いて、キラル相でのHPLC分析クロマトグラムを評価することによって計算される。
本発明の化合物が互変異体型で存在し得る場合、本発明は、全ての互変異体型を包含する。
本発明はまた、本発明の化合物の全ての好適な同位体形態を包含する。本発明による化合物の同位体形態は、本明細書において、本発明の化合物内にある少なくとも一つの原子が、原子番号は同じだが天然に通常又は支配的に存在する原子質量と異なる原子質量を有する別の原子と交換された化合物を意味すると理解される(「不自然な割合」)。「不自然な割合」という表現は、天然の頻度より高いそのような同位体の割合を意味するものと理解される。この関係で用いられる同位体の天然の頻度は、″Isotopic Compositions of the Elements 1997″, Pure Appl. Chem., 70(1), 217-235, 1998にある。本発明による化合物に組み込むことができる同位体の例は、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素の同位体、例えば2H(重水素)、3H(トリチウム)、13C、14C、15N、17O、18O、32P、33P、33S、34S、35S、36S、18F、36Cl、82Br、123I、124I、129I及び131Iなどである。本発明による化合物の特定の同位体形態、特別には1以上の放射性同位体が組み込まれたものは、例えば作用機序又は身体における有効成分分布を調べるために有益であり得て;これは比較的容易に製造及び検出できることから、特に、3H又は14C同位体で標識された化合物がこの目的に適している。加えて、同位体、例えば重水素の組み込みにより、化合物の代謝安定性が高くなることで特定の治療的利点、例えば体内での半減期が延長され、又は必要とされる活性用量を減らすことができる。従って、本発明の化合物のかかる修飾もまた、本発明の好ましい実施形態を構成する可能性がある。本明細書で特定された障害の治療及び/又は予防に関して、一般式(I)の化合物の同位体形態は好ましくは、重水素を含む(「一般式(I)の重水素含有化合物」)。3H又は14Cなどの1以上の放射性同位元素が組み込まれている一般式(I)の化合物の同位体形態は、例えば、薬剤及び/又は基質の組織分布試験において有用である。組み込みや検出が容易であることから、これらの同位体は特に好ましい。18F又は11Cなどの陽電子放出性同位体を一般式(I)の化合物に組み込むことが可能である。一般式(I)の化合物のこれらの同位体形態は、イン・ビボ撮像用途での使用に好適である。一般式(I)の重水素含有及び13C含有化合物を、前臨床試験又は臨床試験の範囲内で、質量分析に用いることができる(H. J. Leis et al., Curr. Org. Chem., 1998, 2, 131)。本発明の化合物の同位体形態は、当業者に公知の一般的に用いられる方法により、例えばさらに下記で記載の方法及び実施例で記載されている手順により、それぞれの試薬及び/又は出発化合物の相当する同位体修飾を用いることによって製造することができる。
一般式(I)の化合物の同位体形態は通常、試薬に代えて、その試薬の同位体形態、好ましくは重水素含有試薬を用いることで、本明細書に記載の図式及び/又は実施例に記載の、当業者に公知の方法によって製造することができる。所望の重水素化部位により、場合により、D2Oからの重水素を、化合物に直接、又はそのような化合物の合成に使用可能な試薬に組み込むことができる(Esaki et al., Tetrahedron, 2006, 62, 10954;Esaki et al., Chem. Eur. J., 2007, 13, 4052)。光化学重水素化及び三重水素化法も報告されている(Y. Y. Loh et al., Science 10.1126/science.aap9674(2017))。重水素を分子に組み込むのに有用な別の試薬は重水素ガスである。重水素を取り込む急速な経路は、オレフィン結合の接触重水素化である(H. J. Leis et al., Curr. Org. Chem., 1998, 2, 131;J. R. Morandi et al., J. Org. Chem., 1969, 34(6), 1889)及びアセチレン結合(N. H. Khan, J. Am. Chem. Soc., 1952, 74(12), 3018;S. Chandrasekhar et al., Tetrahedron, 2011, 52, 3865)。官能基を含む炭化水素において水素を重水素に直接交換するには、重水素ガスの存在下に金属触媒(すなわち、Pd、Pt、及びRh)を用いることも可能である(J. G. Atkinson et al., US特許3966781)。各種の重水素化試薬及び合成単位が、例えばC/D/N Isotopes, Quebec, Canada; Cambridge Isotope Laboratories Inc., Andover, MA, USA;及びCombiPhos Catalysts, Inc., Princeton, NJ, USAなどの会社から市販されている。重水素-水素交換に関する先行技術に関係するさらなる情報は、例えばHanzlik et al., J. Org. Chem., 1990, 55, 3992-3997; R. P. Hanzlik et al., Biochem. Biophys. Res. Commun., 1989, 160, 844; P. J. Reider et al., J. Org. Chem., 1987, 52, 3326-3334; M. Jarman et al., Carcinogenesis, 1993, 16(4), 683-688;J. Atzrodt et al., Angew. Chem., Int. Ed. 2007, 46, 7744;K. Matoishi et al., 2000, J. Chem. Soc, Chem. Commun., 1519-1520;K. Kassahun et al., WO2012/112363にある。
「一般式(I)の重水素含有化合物」という用語は、1以上の水素原子が1以上の重水素原子によって置き換わっており、一般式(I)の化合物におけるあらゆる重水素化位置での重水素の頻度が重水素の自然の頻度(約0.015%)より高い、一般式(I)の化合物と定義される。詳細には、一般式(I)の重水素含有化合物において、一般式(I)の化合物におけるあらゆる重水素化位置での重水素の頻度は、この位置又はこれらの位置で10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%又は80%より高く、好ましくは90%、95%、96%又は97%より高く、さらにより好ましくは98%又は99%より高い。あらゆる重水素化位置での重水素の頻度が、他の重水素化位置での重水素の頻度から独立であることは明らかであろう。
一般式(I)の化合物への1以上の重水素原子の選択的組み込みによって、分子の物理化学特性(例えば、酸性度[A. Streitwieser et al., J. Am. Chem. Soc., 1963, 85, 2759;C. L. Perrin et al., J. Am. Chem. Soc., 2007, 129, 4490]、塩基性度[C. L. Perrin, et al., J. Am. Chem. Soc., 2003, 125, 15008;C. L. Perrin in Advances in Physical Organic Chemistry, 44, 144;C. L. Perrin et al., J. Am. Chem. Soc., 2005, 127, 9641]、親油性[B. Testa et al., Int. J. Pharm., 1984, 19(3), 271])及び/又は代謝プロファイルが変わる可能性があり、親化合物:代謝物の比率又は生成する代謝物の量に変化が引き起こす。そのような変換によって、特定の治療上の利点が生じる可能性があることから、特定の状況下では好ましいものとなり得る。代謝及び代謝物の比率が変化する代謝転換(metabolic switching)の速度低下が報告されている(D. J. Kushner et al., Can. J. Physiol. Pharmacol., 1999, 77, 79;A. E. Mutlib et al., Toxicol. Appl. Pharmacol., 2000, 169, 102)。親化合物及び代謝物への曝露におけるこれらの変化は、重水素含有の一般式(I)の化合物の薬力学、耐容性及び効力に関して重要な結果を有し得る。場合により、重水素置換によって、望ましくない若しくは毒性の代謝物の生成が減ったり無くなったりし、所望の代謝物の生成が促進される(例えば、ネビラピン: A. M. Sharma et al., Chem. Res. Toxicol., 2013, 26, 410;Uetrecht et al., Chemical Research in Toxicology, 2008,21, 9,1862;エファビレンツ: A. E. Mutlib et al., Toxicol. Appl. Pharmacol., 2000, 169, 102)。他の場合、重水素化の主要な効果は、全身クリアランス速度を低下させることである。結果的に、化合物の生物学的半減期が長くなる。可能性がある臨床的利点には、ピークレベルを低下させ、トラフレベルを上昇させながら同様の全身曝露を維持する能力などがあると考えられる。それによって、特定の化合物の薬物動態/薬力学関係に応じて、副作用が低下し、効力が高まる可能性がある。インジプロン(A. J. Morales et al., Abstract 285、The 15th North America Meeting of the International Society of Xenobiotics, San Diego, CA,October 12-16, 2008)、ML-337(C. J. Wenthur et al., J. Med. Chem., 2013, 56, 5208)及びオダナカティブ(K. Kassahun et al., WO2012/112363)が、この重水素効果の例である。さらに他の場合が報告されており、そこでは代謝速度低下によって、全身クリアランス速度を変えることなく薬剤の曝露が増加する(例えば、ロフェコキシブ:F. Schneider et al., Arzneim. Forsch. Drug. Res., 2006, 56, 295;テラプレビル:F. Maltais et al., J. Med. Chem., 2009, 52, 7993)。この効果を示す重水素化薬剤は、投薬要件を低下させることができ(例えば、用量数低下又は所望の効果を達成するための用量低下)及び/又は生じる代謝物負荷を減らすことができる。
一般式(I)の化合物は、代謝を受ける可能性がある部位を複数有し得る。物理化学特性及び代謝プロファイルに対する上記効果を至適化するため、1以上の重水素-水素交換の一定パターンを有する重水素含有の一般式(I)の化合物を選択することができる。特に、重水素含有の一般式(I)の化合物の重水素原子は、炭素原子に結合しており、及び/又は、例えばシトクロムP450などの代謝酵素の攻撃部位である一般式(I)の化合物の位置にある。
一般式(I)の化合物は、代謝を受ける可能性がある部位を複数有し得る。物理化学特性及び代謝プロファイルに対する上記効果を至適化するため、1以上の重水素-水素交換の一定パターンを有する重水素含有の一般式(I)の化合物を選択することができる。特に、重水素含有の一般式(I)の化合物の重水素原子は、炭素原子に結合しており、及び/又は、例えばシトクロムP450などの代謝酵素の攻撃部位である一般式(I)の化合物の位置にある。
本発明はさらに、本発明の化合物のプロドラッグも包含する。「プロドラッグ」という用語は、本明細書において、自体は生理活性であっても不活性であっても良いが、体内に存在している間に、例えば代謝経路若しくは加水分解経路によって本発明の化合物に変換される化合物を指す。
本発明の文脈において、別断の断りがない限り、置換基は次のように定義される。
本発明の文脈におけるアルキルは、指定された特定数の炭素原子を有する直鎖若しくは分岐のアルキル基である。例としては、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、1-メチルプロピル、tert-ブチル、n-ペンチル、イソペンチル、1-エチルプロピル、1-メチルブチル、2-メチルブチル、3-メチルブチル、n-ヘキシル、1-メチルペンチル、2-メチルペンチル、3-メチルペンチル、4-メチルペンチル、3,3-ジメチルブチル、1-エチルブチル、2-エチルブチル、1,4-ジメチルペンチル、4,4-ジメチルペンチル及び1,4,4-トリメチルペンチルなどがある。
本発明の文脈におけるアルコキシは、1~4個の炭素原子を有する直鎖若しくは分岐のアルコキシ基である。例には、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、1-メチルプロポキシ、n-ブトキシ、イソブトキシ及びtert-ブトキシなどがある。
本発明の文脈におけるシクロアルコキシは、3~4個の炭素原子を有する環状アルコキシ基である。例には、シクロプロポキシ又はシクロブトキシなどがある。
本発明の文脈におけるシクロアルキル又は炭素環は、単環式、多環式若しくはスピロ環式の、好ましくは単環式若しくは二環式の合計3~8個の環原子を有する炭素環である。単環式飽和炭素環は、シクロアルキルと同義で言及される。例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプテニル、シクロヘプタジエニル、スピロ[2.3]ヘキシル、スピロ[2.4]ヘプチル、スピロ[2.5]オクチル、ビシクロ[1.1.1]ペンチル、ビシクロ[2.2.1]ヘプチル、ビシクロ[4.1.0]ヘプチル、ビシクロ[2.2.2]オクチル、トリシクロ[3.3.1.13,7]デシルなどがある。3~5個の炭素原子を有する単環式シクロアルキルが好ましい。例としては、シクロプロピル、シクロブチル又はシクロペンチルなどがある。
本発明の文脈における5又は6員ヘテロアリールは、合計5又は6個の環原子を有し、シリーズN、O及び/又はSからの最大3個の同一若しくは異なる環ヘテロ原子を含み、環炭素原子を介して又は任意に環窒素原子を介して結合している単環式芳香族複素環(ヘテロ芳香族)である。例としては、フリル、ピロリル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル又はピラジニルなどがある。
概して、及び別断の断りがない限り、ヘテロアリール基は、全ての可能な異性体、例えば互変異体及び分子の残りの部分への結合箇所に関する位置異性体を含む。従って、ピリジルという用語は、非限定的な例として、2-ピリジル、3-ピリジル及び4-ピリジルを包含し、又はチエニルという用語は2-チエニル及び3-チエニルを包含する。
本発明の文脈におけるハロゲンは、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を含む。好ましいものは、塩素又はフッ素である。
本発明の化合物における基が置換されている場合、その基は、別段の断りがない限り、モノ置換又は多置換されていてもよい。本発明の文脈において、複数存在する全ての基は、互いに独立に定義される。本発明の化合物における基が置換されている場合、その基は、別断の断りがない限り、モノ置換又は多置換されていてもよい。一つの置換基又は二つの同一若しくは異なる置換基による置換が好ましい。
本発明の文脈において、「治療」又は「治療すること」という用語は、疾患、状態、障害、傷害又は健康問題の、又はこのような状態及び/又はこのような状態の症状の発達、経過又は進行の阻害、遅延、検査、軽減、減弱、制限、減少、抑制、忌避又は治癒を含む。ここでは、「療法」という用語は「治療」という用語と同義であると理解される。
「防止」、「予防」又は「妨害」という用語は本発明の文脈において同義的に使用され、疾患、状態、障害、傷害又は健康問題の罹患、経験、患い又は保有、又はこのような状態及び/又はこのような状態の症状の発達又は進行の回避又はリスク低下を指す。
疾患、状態、障害、傷害又は健康問題の治療又は予防は、部分的であっても完全であってもよい。
本発明の文脈において好ましいものは、
Xが、S又はNを表し;
Yが、N、S又はOを表し、
XがSを表す場合、YはNを表し;
Zが、CR4、N又はOを表し、
XがNを表し、YがNを表す場合、ZはOを表し;
XがSを表す場合、ZはN又はCR4を表し、
R1が、ピリジニル、ピラゾリル、チアゾリル、チエニル、フェニルを表し、
ピリジニルが、互いに独立に(C1-C2)-アルキル、フッ素、塩素、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシの群から選択される1~2個の置換基によって置換されていても良く、
ピラゾリルが、互いに独立に(C1-C2)-アルキル、フッ素、塩素、トリフルオロメチルの群から選択される1~2個の置換基によって置換されていても良く、
チアゾリルが、互いに独立にフッ素、塩素の群から選択される1~2個の置換基によって置換されていても良く、
チエニルが、互いに独立にフッ素、塩素の群から選択される1~2個の置換基によって置換されていても良く、
フェニルが、互いに独立に(C1-C2)-アルキル、(C3-C4)-シクロアルキル、メトキシ、シアノ、ヒドロキシ、フッ素、塩素、トリフルオロメチルの群から選択される1~2個の置換基によって置換されていても良く;
R2が、
水素、(C1-C2)-アルキルを表し、
又は
R2が結合している炭素原子とともに、シクロプロピル環を形成しており、
R3が、水素、(C1-C2)-アルキルを表し;
R4が、水素、(C1-C2)-アルキル、(C3-C4)-シクロアルキル、トリフルオロメチル、臭素、塩素、フェニルを表し;
フェニルがハロゲンによって置換されていても良く、
R5が、水素、(C1-C2)-アルキル、メトキシ、フッ素を表し;
R6が、下記式a)、b)、c)若しくはe)の基:
を表し、
***が、隣接するピペリジン環への結合を示しており、
R7又はR′7が互いに独立に、水素、(C1-C4)-アルキル、(C3-C4)-シクロアルキル、(C1-C2)-アルコキシ、(C3-C4)-シクロアルコキシ、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、フェニルを表し、
(C1-C4)-アルキルが、メトキシ、n-ブトキシ、シクロプロピル、シクロブトキシによって置換されていても良く、そしてフッ素によって最大二置換されていても良く、
メトキシがシクロプロピル、シクロブチル、トリフルオロメチルによって置換されていても良く、
シクロプロピルがモノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチルによって置換されていても良く、
シクロブチルが、フッ素によって最大二置換されていても良く、
n-ブトキシが、フッ素によって最大二置換されていても良く、
(C1-C2)-アルコキシがシクロプロピル、シクロブチル、シクロブトキシ、トリフルオロメチルによって置換されていても良く、
シクロプロピル及びシクロブチルが、フッ素によって最大二置換されていても良く、
(C3-C4)-シクロアルコキシが、フッ素によって最大二置換されていても良く、
R8又はR′8が互いに独立に、水素又はフッ素を表し、
R9が、水素、(C1-C4)-アルキル、(C1-C2)-アルコキシ、メトキシエチル、フッ素、塩素を表し;
nが、0又は1を表し、
mが、1又は2を表し、
qが、0又は2を表す
式(I)の化合物並びにそれの塩、溶媒和物及び塩の溶媒和物である。
Xが、S又はNを表し;
Yが、N、S又はOを表し、
XがSを表す場合、YはNを表し;
Zが、CR4、N又はOを表し、
XがNを表し、YがNを表す場合、ZはOを表し;
XがSを表す場合、ZはN又はCR4を表し、
R1が、ピリジニル、ピラゾリル、チアゾリル、チエニル、フェニルを表し、
ピリジニルが、互いに独立に(C1-C2)-アルキル、フッ素、塩素、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシの群から選択される1~2個の置換基によって置換されていても良く、
ピラゾリルが、互いに独立に(C1-C2)-アルキル、フッ素、塩素、トリフルオロメチルの群から選択される1~2個の置換基によって置換されていても良く、
チアゾリルが、互いに独立にフッ素、塩素の群から選択される1~2個の置換基によって置換されていても良く、
チエニルが、互いに独立にフッ素、塩素の群から選択される1~2個の置換基によって置換されていても良く、
フェニルが、互いに独立に(C1-C2)-アルキル、(C3-C4)-シクロアルキル、メトキシ、シアノ、ヒドロキシ、フッ素、塩素、トリフルオロメチルの群から選択される1~2個の置換基によって置換されていても良く;
R2が、
水素、(C1-C2)-アルキルを表し、
又は
R2が結合している炭素原子とともに、シクロプロピル環を形成しており、
R3が、水素、(C1-C2)-アルキルを表し;
R4が、水素、(C1-C2)-アルキル、(C3-C4)-シクロアルキル、トリフルオロメチル、臭素、塩素、フェニルを表し;
フェニルがハロゲンによって置換されていても良く、
R5が、水素、(C1-C2)-アルキル、メトキシ、フッ素を表し;
R6が、下記式a)、b)、c)若しくはe)の基:
***が、隣接するピペリジン環への結合を示しており、
R7又はR′7が互いに独立に、水素、(C1-C4)-アルキル、(C3-C4)-シクロアルキル、(C1-C2)-アルコキシ、(C3-C4)-シクロアルコキシ、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、フェニルを表し、
(C1-C4)-アルキルが、メトキシ、n-ブトキシ、シクロプロピル、シクロブトキシによって置換されていても良く、そしてフッ素によって最大二置換されていても良く、
メトキシがシクロプロピル、シクロブチル、トリフルオロメチルによって置換されていても良く、
シクロプロピルがモノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチルによって置換されていても良く、
シクロブチルが、フッ素によって最大二置換されていても良く、
n-ブトキシが、フッ素によって最大二置換されていても良く、
(C1-C2)-アルコキシがシクロプロピル、シクロブチル、シクロブトキシ、トリフルオロメチルによって置換されていても良く、
シクロプロピル及びシクロブチルが、フッ素によって最大二置換されていても良く、
(C3-C4)-シクロアルコキシが、フッ素によって最大二置換されていても良く、
R8又はR′8が互いに独立に、水素又はフッ素を表し、
R9が、水素、(C1-C4)-アルキル、(C1-C2)-アルコキシ、メトキシエチル、フッ素、塩素を表し;
nが、0又は1を表し、
mが、1又は2を表し、
qが、0又は2を表す
式(I)の化合物並びにそれの塩、溶媒和物及び塩の溶媒和物である。
本発明の文脈において好ましいものは、
Xが、S、Nを表し;
Yが、N、S、Oを表し、
XがSを表す場合、YはNを表し;
Zが、C、Oを表し、
XがNを表し、YがNを表す場合、ZはOを表し;
R1が、ピリジニル、ピラゾリル、チアゾリル、チエニル、フェニルを表し、
ピリジニルが、互いに独立に(C1-C2)-アルキル、フッ素、塩素、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシの群から選択される1~2個の置換基によって置換されていても良く、
ピラゾリルが、互いに独立に(C1-C2)-アルキル、フッ素、塩素、トリフルオロメチルの群から選択される1~2個の置換基によって置換されていても良く、
チアゾリルが、互いに独立にフッ素、塩素の群から選択される1~2個の置換基によって置換されていても良く、
チエニルが、互いに独立にフッ素、塩素の群から選択される1~2個の置換基によって置換されていても良く、
フェニルが、互いに独立に(C1-C2)-アルキル、(C3-C4)-シクロアルキル、メトキシ、シアノ、ヒドロキシ、フッ素、塩素、トリフルオロメチルの群から選択される1~2個の置換基によって置換されていても良く;
R2が、
水素、(C1-C2)-アルキルを表し、
又は
R2が結合している炭素原子とともに、シクロプロピル環を形成しており、
R3が、水素、(C1-C2)-アルキルを表し;
R4が、水素、(C1-C2)-アルキル、(C3-C4)-シクロアルキル、トリフルオロメチル、臭素、塩素、フェニルを表し;
フェニルがハロゲンによって置換されていても良く、
R5が、水素、(C1-C2)-アルキル、メトキシ、フッ素を表し;
R6が、下記式a)、b)、c)若しくはe)の基:
を表し、
***が、隣接するピペリジン環への結合を示しており、
R7又はR′7が互いに独立に、水素、(C1-C4)-アルキル、(C3-C4)-シクロアルキル、(C1-C2)-アルコキシ、(C3-C4)-シクロアルコキシ、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、フェニルを表し、
(C1-C4)-アルキルが、メトキシ、n-ブトキシ、シクロプロピル、シクロブトキシによって置換されていても良く、そしてフッ素によって最大二置換されていても良く、
メトキシが、シクロプロピル、シクロブチル、トリフルオロメチルによって置換されていても良く、
シクロプロピルがモノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチルによって置換されていても良く、
シクロブチルが、フッ素によって最大二置換されていても良く、
n-ブトキシが、フッ素によって最大二置換されていても良く、
(C1-C2)-アルコキシが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロブトキシ、トリフルオロメチルによって置換されていても良く、
シクロプロピル及びシクロブチルが、フッ素によって最大二置換されていても良く、
(C3-C4)-シクロアルコキシが、フッ素によって最大二置換されていても良く、
R8又はR′8が互いに独立に、水素又はフッ素を表し、
R9が、水素、(C1-C4)-アルキル、(C1-C2)-アルコキシ、メトキシエチル、フッ素、塩素を表し;
nが、0又は1及びを表し;
mが、1又は2を表し;
qが、0又は2を表す
式(I)の化合物並びにそれの塩、溶媒和物及び塩の溶媒和物である。
Xが、S、Nを表し;
Yが、N、S、Oを表し、
XがSを表す場合、YはNを表し;
Zが、C、Oを表し、
XがNを表し、YがNを表す場合、ZはOを表し;
R1が、ピリジニル、ピラゾリル、チアゾリル、チエニル、フェニルを表し、
ピリジニルが、互いに独立に(C1-C2)-アルキル、フッ素、塩素、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシの群から選択される1~2個の置換基によって置換されていても良く、
ピラゾリルが、互いに独立に(C1-C2)-アルキル、フッ素、塩素、トリフルオロメチルの群から選択される1~2個の置換基によって置換されていても良く、
チアゾリルが、互いに独立にフッ素、塩素の群から選択される1~2個の置換基によって置換されていても良く、
チエニルが、互いに独立にフッ素、塩素の群から選択される1~2個の置換基によって置換されていても良く、
フェニルが、互いに独立に(C1-C2)-アルキル、(C3-C4)-シクロアルキル、メトキシ、シアノ、ヒドロキシ、フッ素、塩素、トリフルオロメチルの群から選択される1~2個の置換基によって置換されていても良く;
R2が、
水素、(C1-C2)-アルキルを表し、
又は
R2が結合している炭素原子とともに、シクロプロピル環を形成しており、
R3が、水素、(C1-C2)-アルキルを表し;
R4が、水素、(C1-C2)-アルキル、(C3-C4)-シクロアルキル、トリフルオロメチル、臭素、塩素、フェニルを表し;
フェニルがハロゲンによって置換されていても良く、
R5が、水素、(C1-C2)-アルキル、メトキシ、フッ素を表し;
R6が、下記式a)、b)、c)若しくはe)の基:
***が、隣接するピペリジン環への結合を示しており、
R7又はR′7が互いに独立に、水素、(C1-C4)-アルキル、(C3-C4)-シクロアルキル、(C1-C2)-アルコキシ、(C3-C4)-シクロアルコキシ、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、フェニルを表し、
(C1-C4)-アルキルが、メトキシ、n-ブトキシ、シクロプロピル、シクロブトキシによって置換されていても良く、そしてフッ素によって最大二置換されていても良く、
メトキシが、シクロプロピル、シクロブチル、トリフルオロメチルによって置換されていても良く、
シクロプロピルがモノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチルによって置換されていても良く、
シクロブチルが、フッ素によって最大二置換されていても良く、
n-ブトキシが、フッ素によって最大二置換されていても良く、
(C1-C2)-アルコキシが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロブトキシ、トリフルオロメチルによって置換されていても良く、
シクロプロピル及びシクロブチルが、フッ素によって最大二置換されていても良く、
(C3-C4)-シクロアルコキシが、フッ素によって最大二置換されていても良く、
R8又はR′8が互いに独立に、水素又はフッ素を表し、
R9が、水素、(C1-C4)-アルキル、(C1-C2)-アルコキシ、メトキシエチル、フッ素、塩素を表し;
nが、0又は1及びを表し;
mが、1又は2を表し;
qが、0又は2を表す
式(I)の化合物並びにそれの塩、溶媒和物及び塩の溶媒和物である。
本発明の文脈において、好ましいものは、
X、Y及びZが、前記芳香族5員環が下記構造式h)、i)、j)、k)又は(r):
を有するように選択され、
*がカルボニル基への結合を示し、**が隣接するピペリジン環の窒素原子への結合を示し、
R1が、ピリジニル、ピラゾリル、チアゾリル、チエニル、フェニルを表し、
ピリジニルが、互いに独立に(C1-C2)-アルキル、フッ素、塩素、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシの群から選択される1~2個の置換基によって置換されていても良く、
ピラゾリルが、互いに独立に(C1-C2)-アルキル、フッ素、塩素、トリフルオロメチルの群から選択される1~2個の置換基によって置換されていても良く、
チアゾリルが塩素によって置換されていても良く、
チエニルがフッ素によって置換されていても良く、
フェニルが、互いに独立に(C1-C2)-アルキル、(C3-C4)-シクロアルキル、メトキシ、シアノ、ヒドロキシ、フッ素、塩素、トリフルオロメチルの群から選択される1~2個の置換基によって置換されていても良く;
R2が、
水素、メチルを表し、
又は
R2が結合している炭素原子とともに、シクロプロピル環を形成しており、
R3が、水素、(C1-C2)-アルキルを表し;
R4が、水素、メチル、エチル、シクロプロピル、トリフルオロメチル、臭素、塩素、フェニルを表し;
フェニルが塩素によって置換されていても良く、
R5が、水素、フッ素を表し;
R6が、下記式a)、b′)、b″)、c′)、c″)又はe)の基:
を表し、
***が、隣接するピペリジン環への結合を示しており、
R7又はR′7が互いに独立に、水素、(C1-C4)-アルキル、(C3-C4)-シクロアルキル、(C1-C2)-アルコキシ、(C3-C4)-シクロアルコキシ、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、フェニルを表し、
(C1-C4)-アルキルがにメトキシ、n-ブトキシ、シクロプロピル、シクロブトキシよって置換されていても良く、フッ素によって最大二置換されていても良く、
メトキシがシクロプロピル、シクロブチル、トリフルオロメチルによって置換されていても良く、
シクロプロピルがモノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチルによって置換されていても良く、
シクロブチルが、フッ素によって最大二置換されていても良く、
n-ブトキシが、フッ素によって最大二置換されていても良く、
(C1-C2)-アルコキシがシクロプロピル、シクロブチル、シクロブトキシ、トリフルオロメチルによって置換されていても良く、
シクロプロピル及びシクロブチルが、フッ素によって最大二置換されていても良く、
(C3-C4)-シクロアルコキシが、フッ素によって最大二置換されていても良く、
R9が、水素、メチル、tert-ブチル、メトキシ、メトキシメチル、フッ素、塩素を表し;
nが、0又は1を表し、
mが、1又は2を表す
式(I)の化合物並びにそれの塩、溶媒和物及び塩の溶媒和物である。
X、Y及びZが、前記芳香族5員環が下記構造式h)、i)、j)、k)又は(r):
*がカルボニル基への結合を示し、**が隣接するピペリジン環の窒素原子への結合を示し、
R1が、ピリジニル、ピラゾリル、チアゾリル、チエニル、フェニルを表し、
ピリジニルが、互いに独立に(C1-C2)-アルキル、フッ素、塩素、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシの群から選択される1~2個の置換基によって置換されていても良く、
ピラゾリルが、互いに独立に(C1-C2)-アルキル、フッ素、塩素、トリフルオロメチルの群から選択される1~2個の置換基によって置換されていても良く、
チアゾリルが塩素によって置換されていても良く、
チエニルがフッ素によって置換されていても良く、
フェニルが、互いに独立に(C1-C2)-アルキル、(C3-C4)-シクロアルキル、メトキシ、シアノ、ヒドロキシ、フッ素、塩素、トリフルオロメチルの群から選択される1~2個の置換基によって置換されていても良く;
R2が、
水素、メチルを表し、
又は
R2が結合している炭素原子とともに、シクロプロピル環を形成しており、
R3が、水素、(C1-C2)-アルキルを表し;
R4が、水素、メチル、エチル、シクロプロピル、トリフルオロメチル、臭素、塩素、フェニルを表し;
フェニルが塩素によって置換されていても良く、
R5が、水素、フッ素を表し;
R6が、下記式a)、b′)、b″)、c′)、c″)又はe)の基:
***が、隣接するピペリジン環への結合を示しており、
R7又はR′7が互いに独立に、水素、(C1-C4)-アルキル、(C3-C4)-シクロアルキル、(C1-C2)-アルコキシ、(C3-C4)-シクロアルコキシ、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、フェニルを表し、
(C1-C4)-アルキルがにメトキシ、n-ブトキシ、シクロプロピル、シクロブトキシよって置換されていても良く、フッ素によって最大二置換されていても良く、
メトキシがシクロプロピル、シクロブチル、トリフルオロメチルによって置換されていても良く、
シクロプロピルがモノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチルによって置換されていても良く、
シクロブチルが、フッ素によって最大二置換されていても良く、
n-ブトキシが、フッ素によって最大二置換されていても良く、
(C1-C2)-アルコキシがシクロプロピル、シクロブチル、シクロブトキシ、トリフルオロメチルによって置換されていても良く、
シクロプロピル及びシクロブチルが、フッ素によって最大二置換されていても良く、
(C3-C4)-シクロアルコキシが、フッ素によって最大二置換されていても良く、
R9が、水素、メチル、tert-ブチル、メトキシ、メトキシメチル、フッ素、塩素を表し;
nが、0又は1を表し、
mが、1又は2を表す
式(I)の化合物並びにそれの塩、溶媒和物及び塩の溶媒和物である。
本発明の文脈において、好ましいものは、
X、Y及びZが式h)、i)、j)、k)又は(r)の基:
を表し、
*がカルボニル基への結合を示し、**が隣接するピペリジン環の窒素原子への結合を示し、
R1が、ピリジニル、ピラゾリル、チアゾリル、チエニル、フェニルを表し、
ピリジニルが、互いに独立に(C1-C2)-アルキル、フッ素、塩素、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシの群から選択される1~2個の置換基によって置換されていても良く、
ピラゾリルが、互いに独立に(C1-C2)-アルキル、フッ素、塩素、トリフルオロメチルの群から選択される1~2個の置換基によって置換されていても良く、
チアゾリルが塩素によって置換されていても良く、
チエニルがフッ素によって置換されていても良く、
フェニルが、互いに独立に(C1-C2)-アルキル、(C3-C4)-シクロアルキル、メトキシ、シアノ、ヒドロキシ、フッ素、塩素、トリフルオロメチルの群から選択される1~2個の置換基によって置換されていても良く;
R2が、
水素、メチルを表し、
又は
R2が結合している炭素原子とともに、シクロプロピル環を形成しており、
R3が、水素、(C1-C2)-アルキルを表し;
R4が、水素、メチル、エチル、シクロプロピル、トリフルオロメチル、臭素、塩素、フェニルを表し;
フェニルが塩素によって置換されていても良く、
R5が、水素、フッ素を表し;
R6が、下記式a)、b′)、b″)、c′)、c″)又はe)の基:
を表し、
***が、隣接するピペリジン環への結合を示しており、
R7又はR′7が互いに独立に、水素、(C1-C4)-アルキル、(C3-C4)-シクロアルキル、(C1-C2)-アルコキシ、(C3-C4)-シクロアルコキシ、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、フェニルを表し、
(C1-C4)-アルキルがメトキシ、n-ブトキシ、シクロプロピル、シクロブトキシによって置換されていても良く、フッ素によって最大二置換されていても良く、
メトキシがシクロプロピル、シクロブチル、トリフルオロメチルによって置換されていても良く、
シクロプロピルがモノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチルによって置換されていても良く、
シクロブチルが、フッ素によって最大二置換されていても良く、
n-ブトキシが、フッ素によって最大二置換されていても良く、
(C1-C2)-アルコキシがシクロプロピル、シクロブチル、シクロブトキシ、トリフルオロメチルによって置換されていても良く、
シクロプロピル及びシクロブチルが、フッ素によって最大二置換されていても良く、
(C3-C4)-シクロアルコキシが、フッ素によって最大二置換されていても良く、
R9が、水素、メチル、tert-ブチル、メトキシ、メトキシメチル、フッ素、塩素を表し;
nが、0又は1を表し、
mが、1又は2を表す
式(I)の化合物並びにそれの塩、溶媒和物及び塩の溶媒和物である。
X、Y及びZが式h)、i)、j)、k)又は(r)の基:
*がカルボニル基への結合を示し、**が隣接するピペリジン環の窒素原子への結合を示し、
R1が、ピリジニル、ピラゾリル、チアゾリル、チエニル、フェニルを表し、
ピリジニルが、互いに独立に(C1-C2)-アルキル、フッ素、塩素、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシの群から選択される1~2個の置換基によって置換されていても良く、
ピラゾリルが、互いに独立に(C1-C2)-アルキル、フッ素、塩素、トリフルオロメチルの群から選択される1~2個の置換基によって置換されていても良く、
チアゾリルが塩素によって置換されていても良く、
チエニルがフッ素によって置換されていても良く、
フェニルが、互いに独立に(C1-C2)-アルキル、(C3-C4)-シクロアルキル、メトキシ、シアノ、ヒドロキシ、フッ素、塩素、トリフルオロメチルの群から選択される1~2個の置換基によって置換されていても良く;
R2が、
水素、メチルを表し、
又は
R2が結合している炭素原子とともに、シクロプロピル環を形成しており、
R3が、水素、(C1-C2)-アルキルを表し;
R4が、水素、メチル、エチル、シクロプロピル、トリフルオロメチル、臭素、塩素、フェニルを表し;
フェニルが塩素によって置換されていても良く、
R5が、水素、フッ素を表し;
R6が、下記式a)、b′)、b″)、c′)、c″)又はe)の基:
***が、隣接するピペリジン環への結合を示しており、
R7又はR′7が互いに独立に、水素、(C1-C4)-アルキル、(C3-C4)-シクロアルキル、(C1-C2)-アルコキシ、(C3-C4)-シクロアルコキシ、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、フェニルを表し、
(C1-C4)-アルキルがメトキシ、n-ブトキシ、シクロプロピル、シクロブトキシによって置換されていても良く、フッ素によって最大二置換されていても良く、
メトキシがシクロプロピル、シクロブチル、トリフルオロメチルによって置換されていても良く、
シクロプロピルがモノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチルによって置換されていても良く、
シクロブチルが、フッ素によって最大二置換されていても良く、
n-ブトキシが、フッ素によって最大二置換されていても良く、
(C1-C2)-アルコキシがシクロプロピル、シクロブチル、シクロブトキシ、トリフルオロメチルによって置換されていても良く、
シクロプロピル及びシクロブチルが、フッ素によって最大二置換されていても良く、
(C3-C4)-シクロアルコキシが、フッ素によって最大二置換されていても良く、
R9が、水素、メチル、tert-ブチル、メトキシ、メトキシメチル、フッ素、塩素を表し;
nが、0又は1を表し、
mが、1又は2を表す
式(I)の化合物並びにそれの塩、溶媒和物及び塩の溶媒和物である。
本発明の文脈において、好ましいものは、
X、Y及びZが、前記芳香族5員環が下記構造式h′)、i′)、j′)又はk):
を有するように選択され、
R1が、ピリジニル、2-エチルピリジニル、4,6-ジメチルピリジニル、3,5-ジフルオロピリジニル、3-フルオロピリジニル、4-トリフルオロメチルピリジニル、6-トリフルオロメチルピリジニル、5-クロロ-3-フルオロピリジニル、3-クロロ-5-フルオロピリジニル、3-メチルピリジニル、4-メチルピリジニル、6-メチルピリジニル、3-クロロピリジニル、5-クロロピリジニル、6-トリフルオロメトキシピリジニル、フェニル、2-メチルフェニル、3-メチルフェニル、4-メチルフェニル、3-メトキシフェニル、4-トリフルオロメチルフェニル、2-クロロフェニル、3-クロロフェニル、4-クロロフェニル、2-フルオロフェニル、3-フルオロフェニル、4-フルオロフェニル、3-ヒドロキシフェニル、2,5-ジフルオロフェニル、5-クロロ-2-ヒドロキシフェニル、5-フルオロ-2-メトキシフェニル、5-クロロ-2-フルオロフェニル、2-クロロ-5-フルオロフェニル、2-クロロ-4-フルオロフェニル、3-シアノ-4-フルオロフェニル、2-シクロプロピルフェニル、4-クロロ-1-メチル-1H-ピラゾリル、5-クロロ-1,3-チアゾリル、5-フルオロ-2-チエニルを表し;
R2が、水素又はメチルを表し;
R3が、水素、メチルを表し;
R4が、水素、エチル、トリフルオロメチルを表し;
R5が、水素、フッ素を表し;
R6が、下記式a)、c′)又はc″)の基:
を表し;
***が、隣接するピペリジン環への結合を示しており、
R7及びR′7が互いに独立に、水素、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、tert-ブチル、2-フルオロエチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロプロピルメチル、メトキシ、エトキシ、メトキシメチル、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、3,3-ジフルオロシクロブチルメトキシ、シクロブチルメトキシ、シクロプロピルメトキシ、シクロプロピルメトキシメチル、シクロブチルオキシメチル、3-フルオロブチルオキシメチル、3,3-ジフルオロシクロブチルメトキシメチル、2,2,2-トリフルオロエトキシ、2,2,2-トリフルオロエトキシメチル、2,2-ジフルオロシクロプロピルメトキシ、シクロブチルオキシ、3,3-ジフルオロシクロブチルオキシ、フルオロメチルシクロプロピルメトキシ、ジフルオロメチルシクロプロピルメトキシ、トリフルオロメチルシクロプロピルメトキシ、フッ素を表し;
nが、0又は1を表し、
mが、1を表す
式(I)の化合物並びにそれの塩、溶媒和物及び塩の溶媒和物である。
X、Y及びZが、前記芳香族5員環が下記構造式h′)、i′)、j′)又はk):
R1が、ピリジニル、2-エチルピリジニル、4,6-ジメチルピリジニル、3,5-ジフルオロピリジニル、3-フルオロピリジニル、4-トリフルオロメチルピリジニル、6-トリフルオロメチルピリジニル、5-クロロ-3-フルオロピリジニル、3-クロロ-5-フルオロピリジニル、3-メチルピリジニル、4-メチルピリジニル、6-メチルピリジニル、3-クロロピリジニル、5-クロロピリジニル、6-トリフルオロメトキシピリジニル、フェニル、2-メチルフェニル、3-メチルフェニル、4-メチルフェニル、3-メトキシフェニル、4-トリフルオロメチルフェニル、2-クロロフェニル、3-クロロフェニル、4-クロロフェニル、2-フルオロフェニル、3-フルオロフェニル、4-フルオロフェニル、3-ヒドロキシフェニル、2,5-ジフルオロフェニル、5-クロロ-2-ヒドロキシフェニル、5-フルオロ-2-メトキシフェニル、5-クロロ-2-フルオロフェニル、2-クロロ-5-フルオロフェニル、2-クロロ-4-フルオロフェニル、3-シアノ-4-フルオロフェニル、2-シクロプロピルフェニル、4-クロロ-1-メチル-1H-ピラゾリル、5-クロロ-1,3-チアゾリル、5-フルオロ-2-チエニルを表し;
R2が、水素又はメチルを表し;
R3が、水素、メチルを表し;
R4が、水素、エチル、トリフルオロメチルを表し;
R5が、水素、フッ素を表し;
R6が、下記式a)、c′)又はc″)の基:
***が、隣接するピペリジン環への結合を示しており、
R7及びR′7が互いに独立に、水素、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、tert-ブチル、2-フルオロエチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロプロピルメチル、メトキシ、エトキシ、メトキシメチル、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、3,3-ジフルオロシクロブチルメトキシ、シクロブチルメトキシ、シクロプロピルメトキシ、シクロプロピルメトキシメチル、シクロブチルオキシメチル、3-フルオロブチルオキシメチル、3,3-ジフルオロシクロブチルメトキシメチル、2,2,2-トリフルオロエトキシ、2,2,2-トリフルオロエトキシメチル、2,2-ジフルオロシクロプロピルメトキシ、シクロブチルオキシ、3,3-ジフルオロシクロブチルオキシ、フルオロメチルシクロプロピルメトキシ、ジフルオロメチルシクロプロピルメトキシ、トリフルオロメチルシクロプロピルメトキシ、フッ素を表し;
nが、0又は1を表し、
mが、1を表す
式(I)の化合物並びにそれの塩、溶媒和物及び塩の溶媒和物である。
本発明の文脈において好ましいものは、
X、Y及びZが、1,3-チアゾリル、1,3-オキサゾリル、1,2,4-オキサジアゾリルを表し;
R1が、ピリジニル、2-エチルピリジニル、4,6-ジメチルピリジニル、3,5-ジフルオロピリジニル、3-フルオロピリジニル、4-トリフルオロメチルピリジニル、6-トリフルオロメチルピリジニル、5-クロロ-3-フルオロピリジニル、3-クロロ-5-フルオロピリジニル、3-メチルピリジニル、4-メチルピリジニル、6-メチルピリジニル、3-クロロピリジニル、5-クロロピリジニル、6-トリフルオロメトキシピリジニル、フェニル、2-メチルフェニル、3-メチルフェニル、4-メチルフェニル、3-メトキシフェニル、4-トリフルオロメチルフェニル、2-クロロフェニル、3-クロロフェニル、4-クロロフェニル、2-フルオロフェニル、3-フルオロフェニル、4-フルオロフェニル、3-ヒドロキシフェニル、2,5-ジフルオロフェニル、5-クロロ-2-ヒドロキシフェニル、5-フルオロ-2-メトキシフェニル、5-クロロ-2-フルオロフェニル、2-クロロ-5-フルオロフェニル、2-クロロ-4-フルオロフェニル、3-シアノ-4-フルオロフェニル、2-シクロプロピルフェニル、4-クロロ-1-メチル-1H-ピラゾリル、5-クロロ-1,3-チアゾリル、5-フルオロ-2-チエニルを表し;
R2が、水素又はメチルを表し;
R3が、水素、メチルを表し;
R4が、水素又はメチル、エチル、トリフルオロメチルを表し;
R5が、水素、フッ素を表し;
R6が、下記式a)、c′)又はc″)の基:
を表し;
***が、隣接するピペリジン環への結合を示しており、
R7及びR′7が互いに独立に、水素、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、tert-ブチル、2-フルオロエチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロプロピルメチル、メトキシ、エトキシ、メトキシメチル、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、3,3-ジフルオロシクロブチルメトキシ、シクロブチルメトキシ、シクロプロピルメトキシ、シクロプロピルメトキシメチル、シクロブチルオキシメチル、3-フルオロブチルオキシメチル、3,3-ジフルオロシクロブチルメトキシメチル、2,2,2-トリフルオロエトキシ、2,2,2-トリフルオロエトキシメチル、2,2-ジフルオロシクロプロピルメトキシ、シクロブチルオキシ、3,3-ジフルオロシクロブチルオキシ、フルオロメチルシクロプロピルメトキシ、ジフルオロメチルシクロプロピルメトキシ、トリフルオロメチルシクロプロピルメトキシ、フッ素を表し;
nが、0又は1を表し、
mが1を表す
式(I)の化合物並びにそれの塩、溶媒和物及び塩の溶媒和物である。
X、Y及びZが、1,3-チアゾリル、1,3-オキサゾリル、1,2,4-オキサジアゾリルを表し;
R1が、ピリジニル、2-エチルピリジニル、4,6-ジメチルピリジニル、3,5-ジフルオロピリジニル、3-フルオロピリジニル、4-トリフルオロメチルピリジニル、6-トリフルオロメチルピリジニル、5-クロロ-3-フルオロピリジニル、3-クロロ-5-フルオロピリジニル、3-メチルピリジニル、4-メチルピリジニル、6-メチルピリジニル、3-クロロピリジニル、5-クロロピリジニル、6-トリフルオロメトキシピリジニル、フェニル、2-メチルフェニル、3-メチルフェニル、4-メチルフェニル、3-メトキシフェニル、4-トリフルオロメチルフェニル、2-クロロフェニル、3-クロロフェニル、4-クロロフェニル、2-フルオロフェニル、3-フルオロフェニル、4-フルオロフェニル、3-ヒドロキシフェニル、2,5-ジフルオロフェニル、5-クロロ-2-ヒドロキシフェニル、5-フルオロ-2-メトキシフェニル、5-クロロ-2-フルオロフェニル、2-クロロ-5-フルオロフェニル、2-クロロ-4-フルオロフェニル、3-シアノ-4-フルオロフェニル、2-シクロプロピルフェニル、4-クロロ-1-メチル-1H-ピラゾリル、5-クロロ-1,3-チアゾリル、5-フルオロ-2-チエニルを表し;
R2が、水素又はメチルを表し;
R3が、水素、メチルを表し;
R4が、水素又はメチル、エチル、トリフルオロメチルを表し;
R5が、水素、フッ素を表し;
R6が、下記式a)、c′)又はc″)の基:
***が、隣接するピペリジン環への結合を示しており、
R7及びR′7が互いに独立に、水素、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、tert-ブチル、2-フルオロエチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロプロピルメチル、メトキシ、エトキシ、メトキシメチル、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、3,3-ジフルオロシクロブチルメトキシ、シクロブチルメトキシ、シクロプロピルメトキシ、シクロプロピルメトキシメチル、シクロブチルオキシメチル、3-フルオロブチルオキシメチル、3,3-ジフルオロシクロブチルメトキシメチル、2,2,2-トリフルオロエトキシ、2,2,2-トリフルオロエトキシメチル、2,2-ジフルオロシクロプロピルメトキシ、シクロブチルオキシ、3,3-ジフルオロシクロブチルオキシ、フルオロメチルシクロプロピルメトキシ、ジフルオロメチルシクロプロピルメトキシ、トリフルオロメチルシクロプロピルメトキシ、フッ素を表し;
nが、0又は1を表し、
mが1を表す
式(I)の化合物並びにそれの塩、溶媒和物及び塩の溶媒和物である。
本発明の文脈において、好ましいものは、
X、Y及びZが、前記芳香族5員環が、下記項造式h′):
を有するように選択され、
R1が、ピリジニル、2-エチルピリジニル、4,6-ジメチルピリジニル、3,5-ジフルオロピリジニル、3-フルオロピリジニル、4-トリフルオロメチルピリジニル、6-トリフルオロメチルピリジニル、5-クロロ-3-フルオロピリジニル、3-クロロ-5-フルオロピリジニル、3-メチルピリジニル、4-メチルピリジニル、6-メチルピリジニル、3-クロロピリジニル、5-クロロピリジニル、6-トリフルオロメトキシピリジニル、フェニル、2-メチルフェニル、3-メチルフェニル、4-メチルフェニル、3-メトキシフェニル、4-トリフルオロメチルフェニル、2-クロロフェニル、3-クロロフェニル、4-クロロフェニル、2-フルオロフェニル、3-フルオロフェニル、4-フルオロフェニル、3-ヒドロキシフェニル、2,5-ジフルオロフェニル、5-クロロ-2-ヒドロキシフェニル、5-フルオロ-2-メトキシフェニル、5-クロロ-2-フルオロフェニル、2-クロロ-5-フルオロフェニル、2-クロロ-4-フルオロフェニル、3-シアノ-4-フルオロフェニル、2-シクロプロピルフェニル、4-クロロ-1-メチル-1H-ピラゾリル、5-クロロ-1,3-チアゾリル、5-フルオロ-2-チエニルを表し;
R2が、水素又はメチルを表し;
R3が、水素を表し;
R5が、水素、フッ素を表し;
R6が、下記式a)、c′)又はc″)の基:
を表し;
***が、隣接するピペリジン環への結合を示しており、
R7及びR′7が互いに独立に、水素、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、tert-ブチル、2-フルオロエチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロプロピルメチル、メトキシ、エトキシ、メトキシメチル、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、3,3-ジフルオロシクロブチルメトキシ、シクロブチルメトキシ、シクロプロピルメトキシ、シクロプロピルメトキシメチル、シクロブチルオキシメチル、3-フルオロブチルオキシメチル、3,3-ジフルオロシクロブチルメトキシメチル、2,2,2-トリフルオロエトキシ、2,2,2-トリフルオロエトキシメチル、2,2-ジフルオロシクロプロピルメトキシ、シクロブチルオキシ、3,3-ジフルオロシクロブチルオキシ、フルオロメチルシクロプロピルメトキシ、ジフルオロメチルシクロプロピルメトキシ、トリフルオロメチルシクロプロピルメトキシ、フッ素を表し;
nが、0又は1を表し、
mが1を表す
式(I)の化合物並びにそれの塩、溶媒和物及び塩の溶媒和物である。
X、Y及びZが、前記芳香族5員環が、下記項造式h′):
R1が、ピリジニル、2-エチルピリジニル、4,6-ジメチルピリジニル、3,5-ジフルオロピリジニル、3-フルオロピリジニル、4-トリフルオロメチルピリジニル、6-トリフルオロメチルピリジニル、5-クロロ-3-フルオロピリジニル、3-クロロ-5-フルオロピリジニル、3-メチルピリジニル、4-メチルピリジニル、6-メチルピリジニル、3-クロロピリジニル、5-クロロピリジニル、6-トリフルオロメトキシピリジニル、フェニル、2-メチルフェニル、3-メチルフェニル、4-メチルフェニル、3-メトキシフェニル、4-トリフルオロメチルフェニル、2-クロロフェニル、3-クロロフェニル、4-クロロフェニル、2-フルオロフェニル、3-フルオロフェニル、4-フルオロフェニル、3-ヒドロキシフェニル、2,5-ジフルオロフェニル、5-クロロ-2-ヒドロキシフェニル、5-フルオロ-2-メトキシフェニル、5-クロロ-2-フルオロフェニル、2-クロロ-5-フルオロフェニル、2-クロロ-4-フルオロフェニル、3-シアノ-4-フルオロフェニル、2-シクロプロピルフェニル、4-クロロ-1-メチル-1H-ピラゾリル、5-クロロ-1,3-チアゾリル、5-フルオロ-2-チエニルを表し;
R2が、水素又はメチルを表し;
R3が、水素を表し;
R5が、水素、フッ素を表し;
R6が、下記式a)、c′)又はc″)の基:
***が、隣接するピペリジン環への結合を示しており、
R7及びR′7が互いに独立に、水素、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、tert-ブチル、2-フルオロエチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロプロピルメチル、メトキシ、エトキシ、メトキシメチル、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、3,3-ジフルオロシクロブチルメトキシ、シクロブチルメトキシ、シクロプロピルメトキシ、シクロプロピルメトキシメチル、シクロブチルオキシメチル、3-フルオロブチルオキシメチル、3,3-ジフルオロシクロブチルメトキシメチル、2,2,2-トリフルオロエトキシ、2,2,2-トリフルオロエトキシメチル、2,2-ジフルオロシクロプロピルメトキシ、シクロブチルオキシ、3,3-ジフルオロシクロブチルオキシ、フルオロメチルシクロプロピルメトキシ、ジフルオロメチルシクロプロピルメトキシ、トリフルオロメチルシクロプロピルメトキシ、フッ素を表し;
nが、0又は1を表し、
mが1を表す
式(I)の化合物並びにそれの塩、溶媒和物及び塩の溶媒和物である。
本発明の特定の実施形態は、
X、Y及びZが、前記芳香族5員環が下記構造式h)、i)、j)、k)又は(r):
を有するように選択され;
*がカルボニル基への結合を示し、**が隣接するピペリジン環の窒素原子への結合を示し、
R4が、水素、メチル、エチル、シクロプロピル、トリフルオロメチル、臭素、塩素、フェニルを表し;
フェニルが塩素によって置換されていても良い
式(I)の化合物並びにそれの塩、溶媒和物及び塩の溶媒和物に関するものである。
X、Y及びZが、前記芳香族5員環が下記構造式h)、i)、j)、k)又は(r):
*がカルボニル基への結合を示し、**が隣接するピペリジン環の窒素原子への結合を示し、
R4が、水素、メチル、エチル、シクロプロピル、トリフルオロメチル、臭素、塩素、フェニルを表し;
フェニルが塩素によって置換されていても良い
式(I)の化合物並びにそれの塩、溶媒和物及び塩の溶媒和物に関するものである。
本発明の特に好ましい実施形態は、
X、Y及びZが、下記式(h)又は(i):
の基を表し;
*がカルボニル基への結合を示し、**が隣接するピペリジン環の窒素原子への結合を示し、
R4が、水素、メチル、エチル、シクロプロピル、トリフルオロメチル、臭素、塩素、フェニルを表し;
フェニルが塩素によって置換されていても良い
式(I)の化合物並びにそれの塩、溶媒和物及び塩の溶媒和物に関するものである。
X、Y及びZが、下記式(h)又は(i):
*がカルボニル基への結合を示し、**が隣接するピペリジン環の窒素原子への結合を示し、
R4が、水素、メチル、エチル、シクロプロピル、トリフルオロメチル、臭素、塩素、フェニルを表し;
フェニルが塩素によって置換されていても良い
式(I)の化合物並びにそれの塩、溶媒和物及び塩の溶媒和物に関するものである。
本発明の特に好ましい実施形態は、
X、Y及びZが、前記芳香族5員環が下記構造式(h)又はi):
を有するように選択され;
*がカルボニル基への結合を示し、**が隣接するピペリジン環の窒素原子への結合を示し、
R4が、水素、メチル、エチル、シクロプロピル、トリフルオロメチル、臭素、塩素、フェニルを表し;
フェニルが塩素によって置換されていても良い
式(I)の化合物並びにそれの塩、溶媒和物及び塩の溶媒和物に関するものである。
X、Y及びZが、前記芳香族5員環が下記構造式(h)又はi):
*がカルボニル基への結合を示し、**が隣接するピペリジン環の窒素原子への結合を示し、
R4が、水素、メチル、エチル、シクロプロピル、トリフルオロメチル、臭素、塩素、フェニルを表し;
フェニルが塩素によって置換されていても良い
式(I)の化合物並びにそれの塩、溶媒和物及び塩の溶媒和物に関するものである。
本発明の非常に特に好ましい実施形態は、
X、Y及びZが、下記式(h):
の基を表し;
*がカルボニル基への結合を示し、**が隣接するピペリジン環の窒素原子への結合を示し、
R4が、水素、メチル、エチル、トリフルオロメチルを表す
式(I)の化合物並びにそれの塩、溶媒和物及び塩の溶媒和物に関するものである。
X、Y及びZが、下記式(h):
*がカルボニル基への結合を示し、**が隣接するピペリジン環の窒素原子への結合を示し、
R4が、水素、メチル、エチル、トリフルオロメチルを表す
式(I)の化合物並びにそれの塩、溶媒和物及び塩の溶媒和物に関するものである。
本発明の非常に特に好ましい実施形態は、
X、Y及びZが、前記芳香族5員環が下記構造式h):
を有するように選択され;
*がカルボニル基への結合を示し、**が隣接するピペリジン環の窒素原子への結合を示し、
R4が、水素、メチル、エチル、トリフルオロメチルを表す
式(I)の化合物並びにそれの塩、溶媒和物及び塩の溶媒和物に関するものである。
X、Y及びZが、前記芳香族5員環が下記構造式h):
*がカルボニル基への結合を示し、**が隣接するピペリジン環の窒素原子への結合を示し、
R4が、水素、メチル、エチル、トリフルオロメチルを表す
式(I)の化合物並びにそれの塩、溶媒和物及び塩の溶媒和物に関するものである。
本発明の非常に特に好ましい実施形態は、
X、Y及びZが、前記芳香族5員環が下記構造式h):
を有するように選択され;
*がカルボニル基への結合を示し、**が隣接するピペリジン環の窒素原子への結合を示し、
R4が、水素を表す
式(I)の化合物並びにそれの塩、溶媒和物及び塩の溶媒和物に関するものである。
X、Y及びZが、前記芳香族5員環が下記構造式h):
*がカルボニル基への結合を示し、**が隣接するピペリジン環の窒素原子への結合を示し、
R4が、水素を表す
式(I)の化合物並びにそれの塩、溶媒和物及び塩の溶媒和物に関するものである。
本発明の特定の実施形態は、
R1が、ピリジニル、ピラゾリル、チアゾリル、チエニル、フェニルを表し;
ピリジニルが、互いに独立に(C1-C2)-アルキル、フッ素、塩素、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシの群から選択される1~2個の置換基によって置換されていても良く、
ピラゾリルが、互いに独立にメチル、塩素の群から選択される1~2個の置換基によって置換されていても良く、
チアゾリルが塩素によって置換されていても良く、
チエニルがフッ素によって置換されていても良く、
フェニルが、互いに独立に(C1-C2)-アルキル、(C3-C4)-シクロアルキル、メトキシ、シアノ、ヒドロキシ、フッ素、塩素、トリフルオロメチルの群から選択される1~2個の置換基によって置換されていても良い
式(I)の化合物並びにそれの塩、溶媒和物及び塩の溶媒和物に関するものである。
R1が、ピリジニル、ピラゾリル、チアゾリル、チエニル、フェニルを表し;
ピリジニルが、互いに独立に(C1-C2)-アルキル、フッ素、塩素、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシの群から選択される1~2個の置換基によって置換されていても良く、
ピラゾリルが、互いに独立にメチル、塩素の群から選択される1~2個の置換基によって置換されていても良く、
チアゾリルが塩素によって置換されていても良く、
チエニルがフッ素によって置換されていても良く、
フェニルが、互いに独立に(C1-C2)-アルキル、(C3-C4)-シクロアルキル、メトキシ、シアノ、ヒドロキシ、フッ素、塩素、トリフルオロメチルの群から選択される1~2個の置換基によって置換されていても良い
式(I)の化合物並びにそれの塩、溶媒和物及び塩の溶媒和物に関するものである。
本発明の特に好ましい実施形態は、
R1が、ピリジニル、フェニルを表し、
ピリジニルが、互いに独立にメチル、エチル、フッ素、塩素、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシの群から選択される1~2個の置換基によって置換されていても良く、
フェニルが、互いに独立にメチル、シクロプロピル、メトキシ、シアノ、ヒドロキシ、フッ素、塩素、トリフルオロメチルの群から選択される1~2個の置換基によって置換されていても良い
式(I)の化合物並びにそれの塩、溶媒和物及び塩の溶媒和物に関するものである。
R1が、ピリジニル、フェニルを表し、
ピリジニルが、互いに独立にメチル、エチル、フッ素、塩素、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシの群から選択される1~2個の置換基によって置換されていても良く、
フェニルが、互いに独立にメチル、シクロプロピル、メトキシ、シアノ、ヒドロキシ、フッ素、塩素、トリフルオロメチルの群から選択される1~2個の置換基によって置換されていても良い
式(I)の化合物並びにそれの塩、溶媒和物及び塩の溶媒和物に関するものである。
本発明の非常に特に好ましい実施形態は、
R1が、下記式(f)の基:
を表し;
#が、隣接する-[CHR2]nNR3CO-基への結合を示す
式(I)の化合物並びにそれの塩、溶媒和物及び塩の溶媒和物に関するものである。
R1が、下記式(f)の基:
#が、隣接する-[CHR2]nNR3CO-基への結合を示す
式(I)の化合物並びにそれの塩、溶媒和物及び塩の溶媒和物に関するものである。
本発明の特定の実施形態は、
R2が、
水素、(C1-C4)-アルキルを表し;
(C1-C4)-アルキルが、ハロゲンによって最大三置換されていても良く、
又は
R2が結合している炭素原子とともに、(C3-C4)-シクロアルキル環を形成している
式(I)の化合物並びにそれの塩、溶媒和物及び塩の溶媒和物に関するものである。
R2が、
水素、(C1-C4)-アルキルを表し;
(C1-C4)-アルキルが、ハロゲンによって最大三置換されていても良く、
又は
R2が結合している炭素原子とともに、(C3-C4)-シクロアルキル環を形成している
式(I)の化合物並びにそれの塩、溶媒和物及び塩の溶媒和物に関するものである。
本発明の特に好ましい実施形態は、
R2が、水素、メチルを表し、又はR2が結合している炭素原子とともに、シクロプロピル環を形成している
式(I)の化合物並びにそれの塩、溶媒和物及び塩の溶媒和物に関するものである。
R2が、水素、メチルを表し、又はR2が結合している炭素原子とともに、シクロプロピル環を形成している
式(I)の化合物並びにそれの塩、溶媒和物及び塩の溶媒和物に関するものである。
本発明の非常に特に好ましい実施形態は、
R2が水素を表す
式(I)の化合物並びにそれの塩、溶媒和物及び塩の溶媒和物に関するものである。
R2が水素を表す
式(I)の化合物並びにそれの塩、溶媒和物及び塩の溶媒和物に関するものである。
本発明の特定の実施形態は、
R3が、水素、(C1-C4)-アルキルを表し、
(C1-C4)-アルキルが、ハロゲンによって最大三置換されていても良い
式(I)の化合物並びにそれの塩、溶媒和物及び塩の溶媒和物に関するものである。
R3が、水素、(C1-C4)-アルキルを表し、
(C1-C4)-アルキルが、ハロゲンによって最大三置換されていても良い
式(I)の化合物並びにそれの塩、溶媒和物及び塩の溶媒和物に関するものである。
本発明の特に好ましい実施形態は、
R3が水素、メチルを表す
式(I)の化合物並びにそれの塩、溶媒和物及び塩の溶媒和物に関するものである。
R3が水素、メチルを表す
式(I)の化合物並びにそれの塩、溶媒和物及び塩の溶媒和物に関するものである。
本発明の非常に特に好ましい実施形態は、
R3が水素を表す
式(I)の化合物並びにそれの塩、溶媒和物及び塩の溶媒和物に関するものである。
R3が水素を表す
式(I)の化合物並びにそれの塩、溶媒和物及び塩の溶媒和物に関するものである。
本発明の特定の実施形態は、
R4が、水素、メチル、エチル、シクロプロピル、トリフルオロメチル、臭素、塩素、フェニルを表し;
フェニルが塩素によって置換されていても良い
式(I)の化合物並びにそれの塩、溶媒和物及び塩の溶媒和物に関するものである。
R4が、水素、メチル、エチル、シクロプロピル、トリフルオロメチル、臭素、塩素、フェニルを表し;
フェニルが塩素によって置換されていても良い
式(I)の化合物並びにそれの塩、溶媒和物及び塩の溶媒和物に関するものである。
本発明の特に好ましい実施形態は、
R4が、水素、メチル、エチル、トリフルオロメチルを表す
式(I)の化合物並びにそれの塩、溶媒和物及び塩の溶媒和物に関するものである。
R4が、水素、メチル、エチル、トリフルオロメチルを表す
式(I)の化合物並びにそれの塩、溶媒和物及び塩の溶媒和物に関するものである。
本発明の非常に特に好ましい実施形態は、
R4が水素を表す
式(I)の化合物並びにそれの塩、溶媒和物及び塩の溶媒和物に関するものである。
R4が水素を表す
式(I)の化合物並びにそれの塩、溶媒和物及び塩の溶媒和物に関するものである。
本発明の特定の実施形態は、
R5が、水素、(C1-C4)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ、ハロゲンを表す
式(I)の化合物並びにそれの塩、溶媒和物及び塩の溶媒和物に関するものである。
R5が、水素、(C1-C4)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ、ハロゲンを表す
式(I)の化合物並びにそれの塩、溶媒和物及び塩の溶媒和物に関するものである。
本発明の特に好ましい実施形態は、
R5が水素、フッ素を表す
式(I)の化合物並びにそれの塩、溶媒和物及び塩の溶媒和物に関するものである。
R5が水素、フッ素を表す
式(I)の化合物並びにそれの塩、溶媒和物及び塩の溶媒和物に関するものである。
本発明の非常に特に好ましい実施形態は、
R5が水素を表す
式(I)の化合物並びにそれの塩、溶媒和物及び塩の溶媒和物に関するものである。
R5が水素を表す
式(I)の化合物並びにそれの塩、溶媒和物及び塩の溶媒和物に関するものである。
本発明の特定の実施形態は、
R6が、下記式a)、b′)、b″)又はc′)、c″)又はe)の基:
を表し;
***が、隣接するピペリジン環への結合を示しており、
R7が、水素又はメチルを表し、
R′7が、水素、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、tert-ブチル、2-フルオロエチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロプロピルメチル、メトキシ、エトキシ、メトキシメチル、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、3,3-ジフルオロシクロブチルメトキシ、シクロブチルメトキシ、シクロプロピルメトキシ、シクロプロピルメトキシメチル、シクロブチルオキシメチル、3-フルオロブチルオキシメチル、3,3-ジフルオロシクロブチルメトキシメチル、2,2,2-トリフルオロエトキシ、2,2,2-トリフルオロエトキシメチル、2,2-ジフルオロシクロプロピルメトキシ、シクロブチルオキシ、3,3-ジフルオロシクロブチルオキシ、フルオロメチルシクロプロピルメトキシ、ジフルオロメチルシクロプロピルメトキシ、トリフルオロメチルシクロプロピルメトキシ、フッ素を表し、
R9が、水素、メチル、tert-ブチル、メトキシ、メトキシメチル、フッ素、塩素を表す
式(I)の化合物並びにそれの塩、溶媒和物及び塩の溶媒和物に関するものである。
R6が、下記式a)、b′)、b″)又はc′)、c″)又はe)の基:
***が、隣接するピペリジン環への結合を示しており、
R7が、水素又はメチルを表し、
R′7が、水素、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、tert-ブチル、2-フルオロエチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロプロピルメチル、メトキシ、エトキシ、メトキシメチル、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、3,3-ジフルオロシクロブチルメトキシ、シクロブチルメトキシ、シクロプロピルメトキシ、シクロプロピルメトキシメチル、シクロブチルオキシメチル、3-フルオロブチルオキシメチル、3,3-ジフルオロシクロブチルメトキシメチル、2,2,2-トリフルオロエトキシ、2,2,2-トリフルオロエトキシメチル、2,2-ジフルオロシクロプロピルメトキシ、シクロブチルオキシ、3,3-ジフルオロシクロブチルオキシ、フルオロメチルシクロプロピルメトキシ、ジフルオロメチルシクロプロピルメトキシ、トリフルオロメチルシクロプロピルメトキシ、フッ素を表し、
R9が、水素、メチル、tert-ブチル、メトキシ、メトキシメチル、フッ素、塩素を表す
式(I)の化合物並びにそれの塩、溶媒和物及び塩の溶媒和物に関するものである。
本発明の特に好ましい実施形態は、
R6が、下記式a)、c′)又はc″)の基:
を表し;
***が、隣接するピペリジン環への結合を示しており、
R7が、水素を表し、
R′7が、水素、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、tert-ブチル、2-フルオロエチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロプロピルメチル、メトキシ、エトキシ、メトキシメチル、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、3,3-ジフルオロシクロブチルメトキシ、シクロブチルメトキシ、シクロプロピルメトキシ、シクロプロピルメトキシメチル、シクロブチルオキシメチル、3-フルオロブチルオキシメチル、3,3-ジフルオロシクロブチルメトキシメチル、2,2,2-トリフルオロエトキシ、2,2,2-トリフルオロエトキシメチル、2,2-ジフルオロシクロプロピルメトキシ、シクロブチルオキシ、3,3-ジフルオロシクロブチルオキシ、フルオロメチルシクロプロピルメトキシ、ジフルオロメチルシクロプロピルメトキシ、トリフルオロメチルシクロプロピルメトキシ、フッ素を表す
式(I)の化合物並びにそれの塩、溶媒和物及び塩の溶媒和物に関するものである。
R6が、下記式a)、c′)又はc″)の基:
***が、隣接するピペリジン環への結合を示しており、
R7が、水素を表し、
R′7が、水素、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、tert-ブチル、2-フルオロエチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロプロピルメチル、メトキシ、エトキシ、メトキシメチル、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、3,3-ジフルオロシクロブチルメトキシ、シクロブチルメトキシ、シクロプロピルメトキシ、シクロプロピルメトキシメチル、シクロブチルオキシメチル、3-フルオロブチルオキシメチル、3,3-ジフルオロシクロブチルメトキシメチル、2,2,2-トリフルオロエトキシ、2,2,2-トリフルオロエトキシメチル、2,2-ジフルオロシクロプロピルメトキシ、シクロブチルオキシ、3,3-ジフルオロシクロブチルオキシ、フルオロメチルシクロプロピルメトキシ、ジフルオロメチルシクロプロピルメトキシ、トリフルオロメチルシクロプロピルメトキシ、フッ素を表す
式(I)の化合物並びにそれの塩、溶媒和物及び塩の溶媒和物に関するものである。
本発明の非常に特に好ましい実施形態は、
R6が、下記式a)の基:
を表し;
***が、隣接するピペリジン環への結合を示しており、
R7が、水素を表し、
R′7が、メチル、エチル、イソプロピル、プロピル、エトキシ、メトキシメチル、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、3,3-ジフルオロシクロブチルメトキシ、2,2,2-トリフルオロエトキシメチル、シクロプロピルメチル、1-フルオロメチルシクロプロピルメトキシメチル、1-ジフルオロメチルシクロプロピルメトキシメチル、1-トリフルオロメチルシクロプロピルメトキシメチル、シクロブチルメトキシ、シクロプロピルメトキシ、シクロブチルオキシメチル、シクロプロピルメトキシメチル、3,3-ジフルオロシクロブチルメトキシメチル、3-フルオロブチルオキシメチル、2,2-ジフルオロシクロプロピルメトキシ、シクロブチルオキシ、3,3-ジフルオロシクロブチルオキシ、2-フルオロエチル、シクロプロピル、シクロブチル、2-メトキシエチル、tert-ブチルを表す
式(I)の化合物並びにそれの塩、溶媒和物及び塩の溶媒和物に関するものである。
R6が、下記式a)の基:
***が、隣接するピペリジン環への結合を示しており、
R7が、水素を表し、
R′7が、メチル、エチル、イソプロピル、プロピル、エトキシ、メトキシメチル、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、3,3-ジフルオロシクロブチルメトキシ、2,2,2-トリフルオロエトキシメチル、シクロプロピルメチル、1-フルオロメチルシクロプロピルメトキシメチル、1-ジフルオロメチルシクロプロピルメトキシメチル、1-トリフルオロメチルシクロプロピルメトキシメチル、シクロブチルメトキシ、シクロプロピルメトキシ、シクロブチルオキシメチル、シクロプロピルメトキシメチル、3,3-ジフルオロシクロブチルメトキシメチル、3-フルオロブチルオキシメチル、2,2-ジフルオロシクロプロピルメトキシ、シクロブチルオキシ、3,3-ジフルオロシクロブチルオキシ、2-フルオロエチル、シクロプロピル、シクロブチル、2-メトキシエチル、tert-ブチルを表す
式(I)の化合物並びにそれの塩、溶媒和物及び塩の溶媒和物に関するものである。
本発明の特定の実施形態は、
nが0又は1を表す
式(I)の化合物並びにそれの塩、溶媒和物及び塩の溶媒和物に関するものである。
nが0又は1を表す
式(I)の化合物並びにそれの塩、溶媒和物及び塩の溶媒和物に関するものである。
本発明の特に好ましい実施形態は、
nが1を表す
式(I)の化合物並びにそれの塩、溶媒和物及び塩の溶媒和物に関するものである。
nが1を表す
式(I)の化合物並びにそれの塩、溶媒和物及び塩の溶媒和物に関するものである。
本発明の特定の実施形態は、
mが1又は2を表す
式(I)の化合物並びにそれの塩、溶媒和物及び塩の溶媒和物に関するものである。
mが1又は2を表す
式(I)の化合物並びにそれの塩、溶媒和物及び塩の溶媒和物に関するものである。
本発明の特に好ましい実施形態は、
mが1を表す
式(I)の化合物並びにそれの塩、溶媒和物及び塩の溶媒和物に関するものである。
mが1を表す
式(I)の化合物並びにそれの塩、溶媒和物及び塩の溶媒和物に関するものである。
本発明の特定の実施形態は、
pが0、1又は2を表す
式(I)の化合物並びにそれの塩、溶媒和物及び塩の溶媒和物に関するものである。
pが0、1又は2を表す
式(I)の化合物並びにそれの塩、溶媒和物及び塩の溶媒和物に関するものである。
本発明の特に好ましい実施形態は、
pが1を表す式(I)の化合物に関するものである。
pが1を表す式(I)の化合物に関するものである。
本発明の特定の実施形態は、
qが0又は2を表す
式(I)の化合物並びにそれの塩、溶媒和物及び塩の溶媒和物に関するものである。
qが0又は2を表す
式(I)の化合物並びにそれの塩、溶媒和物及び塩の溶媒和物に関するものである。
本発明の特に好ましい実施形態は、
qが2を表す
式(I)の化合物並びにそれの塩、溶媒和物及び塩の溶媒和物に関するものである。
qが2を表す
式(I)の化合物並びにそれの塩、溶媒和物及び塩の溶媒和物に関するものである。
基の個々の組み合わせ又は好ましい組み合わせで特定されている個々の基の定義はまた、特定されている基の個々の組み合わせから独立に、他の組み合わせの基の定義によって所望のように置き換わっている。
非常に特に好ましいものは、上記の好ましい範囲の2以上の組み合わせである。
本発明はさらに、式(I)の化合物、又はそれの塩、それの溶媒和物又はそれの塩の溶媒和物の製造方法であって、
[A]下記式(II)の化合物:
[式中、
X、Y、Z、R1、R2、R3及びR4及びnは上記で提供の意味を有し、
Halは、脱離基、好ましくは塩素、臭素、ヨウ素若しくはメチルスルホニルを表す。]を、塩基の存在下に、下記式(III)の化合物:
[式中、
R5及びR6及びmは上記で提供の意味を有する。]と反応させて、下記式(I-A)の化合物:
を得る、
又は
[B]下記式(IV)の化合物:
[式中、
X、Y、Z、R1、R2、R3、R4及びR5及びn及びmは、上記で提供の意味を有する。]を、
下記式(V)の化合物:
[式中、
R6は上記で提供の意味を有する。]と、
還元剤及び任意に酸、好ましくは水素化ホウ素アルカリ金属及び酢酸の存在下に反応させて、下記式(I-B)の化合物:
を得る、
又は
[C]下記式(VI)の化合物:
[式中、
X、Y、Z、R4、R5及びR6及びn及びmは、上記で提供の意味を有する。]を、
下記式(VII)の化合物:
[式中、
R1、R2及びR3及びnは上記の意味を有する。]と、縮合剤又は活性化剤、好ましくはリン化合物の存在下に反応させて、下記式(I-C)の化合物:
を得る、
そして、そうして得られた式(I-A)、(I-B)、(I-C)の化合物を任意にそれらのエナンチオマー及び/又はジアステレオマーに分離し、及び/又は任意に適切な(i)溶媒及び/又は(ii)酸で、それの溶媒和物、塩及び/又は塩の溶媒和物に変換する方法を提供する。
[A]下記式(II)の化合物:
X、Y、Z、R1、R2、R3及びR4及びnは上記で提供の意味を有し、
Halは、脱離基、好ましくは塩素、臭素、ヨウ素若しくはメチルスルホニルを表す。]を、塩基の存在下に、下記式(III)の化合物:
R5及びR6及びmは上記で提供の意味を有する。]と反応させて、下記式(I-A)の化合物:
又は
[B]下記式(IV)の化合物:
X、Y、Z、R1、R2、R3、R4及びR5及びn及びmは、上記で提供の意味を有する。]を、
下記式(V)の化合物:
R6は上記で提供の意味を有する。]と、
還元剤及び任意に酸、好ましくは水素化ホウ素アルカリ金属及び酢酸の存在下に反応させて、下記式(I-B)の化合物:
又は
[C]下記式(VI)の化合物:
X、Y、Z、R4、R5及びR6及びn及びmは、上記で提供の意味を有する。]を、
下記式(VII)の化合物:
R1、R2及びR3及びnは上記の意味を有する。]と、縮合剤又は活性化剤、好ましくはリン化合物の存在下に反応させて、下記式(I-C)の化合物:
そして、そうして得られた式(I-A)、(I-B)、(I-C)の化合物を任意にそれらのエナンチオマー及び/又はジアステレオマーに分離し、及び/又は任意に適切な(i)溶媒及び/又は(ii)酸で、それの溶媒和物、塩及び/又は塩の溶媒和物に変換する方法を提供する。
工程段階[A]での化合物(II)の化合物(III)との反応による化合物(I-A)の取得は、化合物(II)におけるHal基の化合物(III)のピペリジン環の窒素原子による置換であり、その反応は、個々の場合における反応性に応じて、例えば、溶媒又は分散剤中で加熱することで行うことができる。
工程段階[A]に好適な塩基は、特には、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム若しくは炭酸セシウムなどのアルカリ金属炭酸塩、トリエチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン、N-メチルモルホリン(NMM)、N-メチルピペリジン(NMP)、ピリジン、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン(DBU)、1,10-o-フェナントロリン又は4-N,N-ジメチルアミノピリジン(DMAP)などの三級アミン塩基である。使用される塩基は、好ましくは炭酸ナトリウム、炭酸カリウム又は炭酸セシウムである。アルキル化触媒、例えば臭化リチウム、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム、臭化テトラ-n-ブチルアンモニウム、ヨウ化銅(I)又は塩化ベンジルトリエチルアンモニウムの添加が有利である可能性がある。
塩基は、好ましくは等モル量又は過剰量で、通常は1~5倍、好ましくは5倍モル量で用いられる。
さらに、その反応は、Pd2(dba)3、補助塩基としての炭酸セシウム及び次の配位子:1,1′-[1,1′-微ナフタレン]-2,2′-ジイルビス[1,1-ジフェニルホスフィン]又は1,1′-(9,9-ジメチル-9H-キサンテン-4,5-ジイル)ビス[1,1-ジフェニルホスフィン]を用いてパラジウム触媒で進行させることができる(文献WO2008052934又はWO2015017305を参照する)。
工程段階[A]に好適な不活性溶媒は、例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチルtert-ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、1,2-ジメトキシエタン又はビス(2-メトキシエチル)エーテルなどのエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレン、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン又は鉱油留分などの炭化水素、又はアセトン、メチルエチルケトン、アセトニトリル、N,N-ジメチルホルムアミド(DMF)、N,N-ジメチルアセトアミド(DMA)、ジメチルスルホキシド(DMSO)、N,N′-ジメチルプロピレン尿素(DMPU)又はN-メチルピロリジノン(NMP)などの極性非プロトン性溶媒である。そのような溶媒の混合物を用いることも可能である。好ましくは、アセトニトリル又はジメチルホルムアミドを用いる。
反応(II)+(III)→(I-A)は一般には、0℃~+150℃、好ましくは+20℃~+100℃の温度範囲で行う。
工程段階[B]における化合物(IV)の(V)との反応による化合物(I-B)の取得は、還元的アミノ化である。還元的アミノ化に好適な還元剤は、そのような目的に一般的である水素化ホウ素アルカリ金属、例えば水素化ホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム又は水素化トリアセトキシホウ素ナトリウムであり;好ましくは、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウムを用いる。特には酢酸などの酸、及び/又は例えばモレキュラーシーブス又はオルトギ酸トリメチル若しくはオルトギ酸トリエチルなどの脱水剤を加えることが、これらの反応において有利となり得る。
これらの反応に好適な溶媒は、特には、メタノール、エタノール、n-プロパノール又はイソプロパノールなどのアルコール類、ジイソプロピルエーテル、メチルtert-ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン又は1,2-ジメトキシエタンなどのエーテル類、アセトニトリル又はN,N-ジメチルホルムアミド(DMF)などの極性非プロトン性溶媒又はそのような溶媒の混合物であり、好ましくはテトラヒドロフランを用いる。その反応は、一般に、0℃~+50℃の温度範囲内で行う。
化合物(XI)又は(XI′)で使用される保護基PGは、標準的なアミノ保護基、例えばtert-ブトキシカルボニル(Boc)、ベンジルオキシカルボニル(Z)又は(9H-フルオレン-9-イルメトキシ)カルボニル(Fmoc)であることができ、好ましくは、tert-ブトキシカルボニル(Boc)を用いる。工程段階における保護基の脱離は、公知の方法によって行う。従って、tert-ブトキシカルボニル基は代表的には、ジエチルエーテル、1,4-ジオキサン、ジクロロメタン又は酢酸などの不活性溶媒中、塩化水素、臭化水素又はトリフルオロ酢酸などの強酸で処理することで開裂される。保護基としてのベンジルオキシカルボニルの場合、それは好ましくは、パラジウム/活性炭などの好適なパラジウム触媒の存在下での水素化分解によって除去される。(9H-フルオレン-9-イルメトキシ)カルボニル基は一般に、ジエチルアミン又はピペリジンなどの2級アミンを用いて外す[例えば、T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York, 1999; P.J. Kocienski, Protecting Groups, 3rd edition, Thieme, 2005を参照する。]。
工程段階[B](VI)+(VII)→(I-C)[アミド形成]は、縮合剤又は活性化剤を用いる公知の方法によって行う。好適なそのような薬剤は、例えば、カルボジイミド類、例えばN,N′-ジエチル-、N,N′-ジプロピル-、N,N′-ジイソプロピル-、N,N′-ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)又はN-(3-ジメチルアミノプロピル)-N′-エチルカルボジイミド塩酸塩(EDC)、ホスゲン誘導体、例えばN,N′-カルボニルジイミダゾール(CDI)又はイソブチルクロロホルメート、1,2-オキサゾリウム化合物、例えば2-エチル-5-フェニル-1,2-オキサゾリウム3-サルフェート又は2-tert-ブチル-5-メチルイソオキサゾリウムパークロレート、アシルアミノ化合物、例えば2-エトキシ-1-エトキシカルボニル-1,2-ジヒドロキノリン、α-クロロエナミン類、例えば1-クロロ-N,N,2-トリメチルプロパ-1-エン-1-アミン、1,3,5-トリアジン誘導体、例えば4-(4,6-ジメトキシ-1,3,5-トリアジン-2-イル)-4-メチルモルホリニウムクロライド、リン化合物、例えばn-プロパンホスホン酸無水物(PPA、T3P(登録商標))、ジエチルシアノホスホネート、ジフェニルホスホリルアジド(DPPA)、ビス(2-オキソ-3-オキサゾリジニル)ホスホリルクロライド、ベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート又はベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリス(ピロリジノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(PyBOP)、又はウロニウム化合物、例えばO-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N′,N′-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(TBTU)、O-(1H-1-クロロベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(TCTU)、O-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N′,N′-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HBTU)、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N′,N′-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HATU)又は2-(2-オキソ-1-(2H)-ピリジル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(TPTU)であり、任意にさらなる補助剤、例えば1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)又はN-ヒドロキシコハク酸イミド(HOSu)と組み合わせ、好適な塩基はアルカリ金属炭酸塩、例えば炭酸ナトリウム又は炭酸カリウム、又は三級アミン塩基、例えばトリエチルアミン、N-メチルモルホリン(NMM)、N-メチルピペリジン(NMP)、DIPEA、ピリジン又は4-N,N-ジメチルアミノピリジン(DMAP)である。好ましく使用される縮合剤又は活性化剤は、塩基としてのN,N-ジイソプロピルエチルアミンと組み合わせたO-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N′,N′-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HATU)である。
これらのアミド形成反応に好適な不活性溶媒は、例えば、エーテル類、例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチルtert-ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、1,2-ジメトキシエタン又はビス(2-メトキシエチル)エーテル、炭化水素、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、ペンタン、ヘキサン又はシクロヘキサン、ハロ炭化水素、例えばジクロロメタン、トリクロロメタン、四塩化炭素、1,2-ジクロロエタン、トリクロロエチレン又はクロロベンゼン、又は極性非プロトン性溶媒、例えばアセトン、メチルエチルケトン、酢酸エチル、アセトニトリル、ブチロニトリル、ピリジン、ジメチルスルホキシド(DMSO)、N,N-ジメチルホルムアミド(DMF)、N,N′-ジメチルプロピレン尿素(DMPU)又はN-メチルピロリジノン(NMP)であり;そのような溶媒の混合物を用いることも可能である。好ましくは、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、N,N-ジメチルホルムアミド又はこれらの溶媒の混合物を用いる。その反応は一般的に、-20℃~+60℃の温度範囲内で、好ましくは0℃~+40℃で行う。
それらに関する限り、式(II)の化合物は、文献から公知の方法[アミド形成]により、下記のアミン(VII):
[式中、
R1、R2及びR3及びnは上記で提供の意味を有する。]を、
縮合剤若しくは活性化剤の影響下に、下記式(X)の化合物:
[式中、
X、Y、Z、R4及びHalは、上記で提供の意味を有する。]と反応させて、
下記式(II)の化合物:
を得ることで製造することができる。
R1、R2及びR3及びnは上記で提供の意味を有する。]を、
縮合剤若しくは活性化剤の影響下に、下記式(X)の化合物:
X、Y、Z、R4及びHalは、上記で提供の意味を有する。]と反応させて、
下記式(II)の化合物:
式(III)の化合物は、文献から公知の方法[アミド形成]により、下記のアミン(V):
[式中、
R6は上記で提供の意味を有する。]を、
下記式(XI)の保護されたピペリジン誘導体:
[式中、
R5及びmは、上記で提供の意味を有し、
PGは、を表し好適なアミノ保護基、好ましくはtert-ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル又は(9H-フルオレン-9-イルメトキシ)カルボニルである。]と反応させて、
下記式(III′)の化合物:
[式中、PG及びR5及びR6及びmは上記で提供の意味を有する。]を得て、
次に、保護基PGを脱離させることで、下記式(III)の化合物:
を得ることにより製造することができる。
R6は上記で提供の意味を有する。]を、
下記式(XI)の保護されたピペリジン誘導体:
R5及びmは、上記で提供の意味を有し、
PGは、を表し好適なアミノ保護基、好ましくはtert-ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル又は(9H-フルオレン-9-イルメトキシ)カルボニルである。]と反応させて、
下記式(III′)の化合物:
次に、保護基PGを脱離させることで、下記式(III)の化合物:
式(IV)の化合物は、文献から公知の方法[アルキル化]により、下記式(II)の化合物:
[式中、X、Y、Z、R1、R2、R3及びR4及びHal及びnは上記で提供の意味を有する。]を、
塩基の存在下に、下記式(XII)の化合物:
[式中、R5及びmは上記で提供の意味を有する。]と反応させ、
次に酸性条件下での開裂を行って下記式(IV)の化合物:
を得ることによって製造することができる。
塩基の存在下に、下記式(XII)の化合物:
次に酸性条件下での開裂を行って下記式(IV)の化合物:
それらに関する限り、式(VI)の化合物は、文献から公知の方法[アルキル化]により、式(XIII)の化合物:
[式中、X、Y、Z、R4及びHalは、上記で提供の意味を有し、
T1は、-O-(C1-C4)-アルキルを表す。]を、
塩基存在下に、下記式(III)の化合物:
[式中、R5、R6及びmは、上記で提供の意味を有する。]と反応させ、
文献から公知の条件下での加水分解によって、下記式(VI)の化合物:
を得ることで製造することができる。
T1は、-O-(C1-C4)-アルキルを表す。]を、
塩基存在下に、下記式(III)の化合物:
文献から公知の条件下での加水分解によって、下記式(VI)の化合物:
エステル基T1の加水分解は、一般的な方法により、そのエステルを不活性溶媒中、酸若しくは塩基で処理することで行い、後者の形態では、最初に形成される塩を酸で処理することによって有利カルボン酸に変換する。tert-ブチルエステルの場合、エステル加水分解は、好ましくは酸で行う。
これらの反応に好適な不活性溶媒は、水又はエステル開裂に一般的な有機溶媒である。これらには好ましくは、アルコール類、例えばメタノール、エタノール、n-プロパノール、イソプロパノール、n-ブタノール又はtert-ブタノール、エーテル類、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン又は1,2-ジメトキシエタン、又は他の溶媒、例えばジクロロメタン、アセトン、メチルエチルケトン、N,N-ジメチルホルムアミド又はジメチルスルホキシドなどがある。これらの溶媒の混合物を用いることも同様に可能である。塩基性エステル加水分解の場合、水とジオキサン、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノール及び/又はジメチルホルムアミドとの混合物を用いることが好ましい。トリフルオロ酢酸との反応の場合、ジクロロメタンを用いることが好ましく、塩化水素との反応の場合は、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン又は水を用いることが好ましい。
好適な塩基は、一般的な無機塩基である。これらには特別には、アルカリ金属若しくはアルカリ土類金属水酸化物、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム又は水酸化バリウム、又はアルカリ金属若しくはアルカリ土類金属炭酸塩、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム又は炭酸カルシウムなどがある。水酸化リチウム、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムが好ましい。
エステル加水分解に好適な酸は、通常は、任意に水を加えた硫酸、塩化水素/塩酸、臭化水素/臭化水素酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸又はトリフルオロメタンスルホン酸、又はこれらの混合物である。tert-ブチルエステルの場合には塩化水素又はトリフルオロ酢酸が好ましく、メチルエステルの場合には塩酸が好ましい。
エステル加水分解は、一般に、-20℃~+120℃の温度範囲内で、好ましくは0℃~+80℃で行う。
本発明による化合物の製造を、下記の反応図式によって例示的に説明することができる。
本発明の化合物は、貴重な薬理特性を有し、ヒト及び動物における疾患の予防及び治療に使用することができる。
本発明による化合物は、α2C-アドレナリン受容体の強力かつ選択的な拮抗薬であり、したがって、障害及び病理学的プロセス、特に活性化によって又は活性化したα2C-アドレナリン受容体によって引き起こされるもの、及びα2C-アドレナリン受容体関連の損傷に続発する疾患の治療及び/又は予防に好適である。
本発明による化合物は、呼吸困難、嚥下障害、末梢及び心臓血管障害並びに末梢及び中枢神経系の障害の治療及び/又は予防方法で用いられる。
また、本発明による化合物は、中枢性及び閉塞性睡眠時無呼吸などの睡眠誘発性呼吸困難を含む呼吸困難、いびき(原発性及び閉塞性いびき)、嚥下困難、糖尿病性微小血管症を含む末梢及び心臓血管障害、並びに神経変性及び神経炎症障害を含む末梢及び中枢神経系の障害などの治療及び/又は予防方法で使用される。
本発明の文脈では、これらには特に、例えば、特に、閉塞性睡眠時無呼吸(成人及び小児において)などの呼吸困難及び睡眠誘発性呼吸困難、原発性いびき、閉塞性いびき(上気道抵抗症候群、重いいびき、低呼吸症候群)、中枢性睡眠時無呼吸、シャイン・ストークス呼吸、幼児期の原発性睡眠時無呼吸、明らかな生命を脅かす事象、医薬の使用又は他の物質の使用の結果としての中枢性睡眠時無呼吸、肥満低換気症候群、中枢呼吸駆動の乱れ、乳児突然死、原発性肺胞低換気症候群、術後の低酸素及び無呼吸、筋肉性呼吸障害、長期換気後の呼吸障害、高山での適応時の呼吸障害、低酸素及び高炭酸を伴う急性及び慢性肺疾患、睡眠関連非閉塞性肺胞低換気及び先天性中枢肺胞低換気症候群、及び嚥下障害などの障害などがある。
本発明による化合物は、好ましくは、睡眠誘発性呼吸困難、例えば、特に、閉塞性睡眠時無呼吸(成人及び小児において)などの呼吸困難、原発性いびき、閉塞性いびき(上気道抵抗症候群、重いいびき、低呼吸症候群)、中枢性睡眠時無呼吸、シャイン・ストークス呼吸、幼児期の原発性睡眠時無呼吸、明らかな生命を脅かす事象、医薬の使用又は他の物質の使用の結果としての中枢性睡眠時無呼吸、肥満低換気症候群、中枢呼吸駆動の乱れ、乳児突然死、原発性肺胞低換気症候群、術後の低酸素及び無呼吸、筋肉性呼吸障害、長期換気後の呼吸障害、高山での適応時の呼吸障害、低酸素及び高炭酸を伴う急性及び慢性肺疾患、睡眠関連非閉塞性肺胞低換気及び先天性中枢肺胞低換気症候群、及び嚥下障害の治療及び/又は予防方法で用いられる。
本発明の文脈において、末梢及び心臓血管障害には、糖尿病性微小血管症、特に糖尿病性足部潰瘍の創傷治癒促進のための四肢の糖尿病性潰瘍、糖尿病性心不全、糖尿病性冠微血管心疾患、血栓塞栓症及び虚血、末梢循環障害、レイノー現象、全身性強皮症、CREST症候群、微小循環障害及び間欠性跛行などがある。
同様に好ましくは、本発明による化合物は、糖尿病性微小血管症を含む末梢及び心臓血管障害、特に糖尿病性足部潰瘍の創傷治癒の促進のための四肢の糖尿病性潰瘍、糖尿病性心不全、糖尿病性冠微小血管心疾患、血栓塞栓症及び虚血、末梢循環障害、レイノー現象、全身性強皮症、CREST症候群、微小循環障害及び間欠性跛行の治療及び/又は予防方法において使用される。
さらに、本発明による化合物は、認知症、うつ病、統合失調症、過活動を伴う又は伴わない注意欠陥障害(ADHS)、トゥレット症候群、外傷後ストレス障害、強迫性障害、眼瞼痙攣その他の局所性ジストニア、薬物誘発性精神病、精神病を伴う側頭葉てんかん、パニック障害、性ホルモンの変化によって生じる障害、多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病及びハンチントン病、ピック病、ウィルソン病。進行性核上性麻痺、大脳皮質基底膜変性症、タウオパシー、17番染色体関連前頭側頭型認知症及びパーキンソニズム、多系統萎縮症、脊髄小脳失調症、ケネディ型脊髄球筋萎縮症、フリードライヒ失調症、歯状乳頭状膠質性萎縮症、筋萎縮性側索硬化症、原発性側索硬化症、脊髄性筋萎縮症、クロイツフェルト・ヤコブ病及びクロイツフェルト・ヤコブ病の変種、乳児神経軸性ジストロフィー、脳鉄蓄積を伴う神経変性、ユビキチン・プロテアソーム系による前頭側頭葉変性、及びノイロセルピン包接を伴う家族性脳症などの末梢及び中枢神経系の障害の治療及び/又は予防方法で用いることができる。
本発明による化合物は好ましくは、認知症、うつ病、統合失調症、過活動を伴う又は伴わない注意欠陥障害(ADHS)、トゥレット症候群、外傷後ストレス障害、強迫性障害、眼瞼痙攣その他の局所性ジストニア、薬物誘発性精神病、精神病を伴う側頭葉てんかん、パニック障害、性ホルモンの変化によって生じる障害、多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病及びハンチントン病などの末梢及び中枢神経系の障害の治療及び/又は予防方法で用いられる。
本発明による化合物は、認知症、うつ病、統合失調症、過活動を伴う又は伴わない注意欠陥障害(ADHS)、トゥレット症候群、外傷後ストレス障害、強迫性障害、眼瞼痙攣その他の局所性ジストニア、薬物誘発性精神病、精神病を伴う側頭葉てんかん、パニック障害、性ホルモンの変化によって生じる障害、多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病及びハンチントン病、ピック病、ウィルソン病。進行性核上性麻痺、大脳皮質基底膜変性症、タウオパシー、17番染色体関連前頭側頭型認知症及びパーキンソニズム、多系統萎縮症、脊髄小脳失調症、ケネディ型脊髄球筋萎縮症、フリードライヒ失調症、歯状乳頭状膠質性萎縮症、筋萎縮性側索硬化症、原発性側索硬化症、脊髄性筋萎縮症、クロイツフェルト・ヤコブ病及びクロイツフェルト・ヤコブ病の変種、乳児神経軸性ジストロフィー、脳鉄蓄積を伴う神経変性、ユビキチン・プロテアソーム系による前頭側頭葉変性、及びノイロセルピン包接を伴う家族性脳症などの末梢及び中枢神経系の障害の治療及び/又は予防方法でも使用される。
本発明の化合物は、さらに、心血管障害、例えば不整脈、心房及び心室のリズム障害並びに伝導障害、例えばI~III度の房室ブロック、上室性頻拍性不整脈、心房細動、心房粗動、心室細動、心室粗動、心室頻拍性不整脈、トルサード・ド・ポアンツ頻拍、心房性期外収縮及び心室性期外収縮、房室接合部期外収縮、洞不全症候群、失神、房室結節性リエントリー性頻拍、高い血圧(高血圧症)、心不全、冠動脈心疾患、安定狭心症及び不安定狭心症、腎高血圧症、末梢及び心血管の障害、ウォルフ・パーキンソン・ホワイト症候群、急性冠動脈症候群(ACS)、自己免疫性心臓障害(心膜炎、心内膜炎、弁膜炎(valvolitis)、大動脈炎、心筋症)、ボクサー心筋症、動脈瘤、ショック、例えば心原性ショック、敗血症性ショック及びアナフィラキシー性ショックなどの治療及び/又は予防のために、さらに血栓塞栓性障害及び虚血、例えば心筋虚血、心筋梗塞、脳卒中、心肥大、一過性及び虚血性発作、子癇前症、炎症性心血管障害、冠動脈及び末梢動脈の痙攣、浮腫形成、例えば肺浮腫、脳浮腫、腎浮腫又は心不全に起因する浮腫など、末梢循環障害、再灌流損傷、動脈及び静脈の血栓症、微量アルブミン尿症、心筋機能不全、内皮機能障害、微小血管損傷及び大血管損傷(血管炎)などの治療及び/又は予防のために、並びにまた、例えば血栓溶解治療、経皮的血管形成術(PTA)、経皮的冠動脈形成術(PTCA)、心臓移植、バイパス手術後の再狭窄、肺動脈高血圧(PAH)及び他の形態の肺高血圧(PH)を予防するために用いることができる。
本発明の文脈において、「心不全」という用語は、急性型及び慢性型の両方の心不全を包含し、並びにまたその特異的又は関連のある疾患型、例えば急性非代償性心不全、右心不全、左心不全、全体的な不全(global failure)、虚血性心筋症、拡張型心筋症、肥大性心筋症、特発性心筋症、先天性心臓欠陥、心臓弁欠損、心臓弁欠損に関連した心不全、僧帽弁狭窄、僧帽弁閉鎖不全、大動脈弁狭窄、大動脈弁閉鎖不全、三尖弁狭窄、三尖弁閉鎖不全、肺動脈弁狭窄、肺動脈弁閉鎖不全、複合型心臓弁欠損、心筋の炎症(心筋炎)、慢性心筋炎、急性心筋炎、ウィルス性心筋炎、糖尿病性心不全、アルコール性心筋症、心臓の貯蔵障害並びに拡張期及び収縮期の心不全などを包含する。
本発明の化合物はまた、間欠的又は持続的な特性を有する多様な重度の喘息性障害(屈折性喘息、気管支喘息、アレルギー性喘息、内因性喘息、外因性喘息、薬物又はダスト誘発性喘息)、各種形態の気管支炎(慢性気管支炎、感染性気管支炎、喘息性喘息)、気管支拡張症、肺炎、農夫肺及び関連疾患、咳及び風邪(慢性炎症性咳嗽、異所性咳嗽)、鼻粘膜の炎症(薬物性鼻炎、血管運動性鼻炎及び季節性アレルギー性鼻炎、例えば花粉症など)及びポリープの治療及び/又は予防に使用することができる。
さらに本発明の化合物は、腎障害、とりわけ腎機能不全及び腎不全の治療及び/又は予防にも適している。本発明の文脈において、「腎機能不全」及び「腎不全」という用語は、急性及び慢性のその兆候の両方、さらに基礎腎障害又は関連の腎障害、例えば腎血流量低下、透析低血圧症、閉塞性尿路疾患、糸球体症、糸球体腎炎、急性糸球体腎炎、糸球体硬化症、尿細管間質性疾患、腎障害性障害、例えば原発性及び先天性の腎臓疾患、腎炎、免疫性腎臓障害、例えば腎移植拒絶及び免疫複合体誘発腎臓障害、毒性物質誘発腎症、造影剤誘発腎症、糖尿病性及び非糖尿病性の腎症、腎盂腎炎、腎嚢胞、腎硬化症、高血圧性腎硬化症及びネフローゼ症候群を包含し、これらは例えばクレアチニン及び/又は水排泄の異常低下、尿素、窒素、カリウム及び/又はクレアチニンの血中濃度の異常上昇、腎臓酵素、例えばグルタミルシンテターゼの活性変化、尿オスモル濃度又は尿量の変化、微量アルブミン尿の上昇、顕性アルブミン尿、糸球体及び細動脈の病変、尿細管拡張、高リン酸塩血症及び/又は透析の必要性によって診断的に特徴付けることができる。本発明はまた、腎機能不全の続発症、例えば高血圧症、肺浮腫、心不全、尿毒症、貧血、電解質障害(例えば高カリウム血症、低ナトリウム血症)並びに骨及び炭水化物代謝における障害の治療及び/又は予防のための本発明の化合物の使用を包含する。
加えて、本発明の化合物は、泌尿生殖器系の障害、例えば良性前立腺症候群(BPS)、良性前立腺過形成(BPH)、良性前立腺腫大(BPE)、膀胱下尿道閉塞(BOO)、下部尿路症状(LUTS)、神経因性過活動膀胱(OAB)、失禁、例えば混合性尿失禁、切迫性尿失禁、緊張性尿失禁又は溢流型尿失禁(MUI、UUI、SUI、OUI)、骨盤痛、更には勃起機能障害及び女性性機能障害の治療及び/又は予防に適している。
本発明の化合物は、さらに、例えば、リウマチ性障害、炎症性眼疾患、敗血症(SIRS)、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、急性呼吸窮迫症候群(ARDS)、急性肺損傷(ALI)、α1-アンチトリプシン欠損症(AATD)、肺気腫(例えば、喫煙によって誘発される肺気腫)、嚢胞性線維症(CF)、多臓器不全(MODS、MOF)、腎臓の炎症性障害、慢性腸炎症(IBD、クローン病、潰瘍性大腸炎)、膵炎、腹膜炎、膀胱炎、尿道炎、前立腺炎、精巣上体炎(epidimytitis)、卵巣炎、卵管炎、外陰膣炎などの炎症障害及び自己免疫障害の治療及び/又は予防に好適であり、内臓、例えば肺、心臓、腎臓、骨髄及びとりわけ肝臓の線維性障害、更には皮膚科線維症及び眼球の線維性障害の治療及び/又は予防にも適している。本発明の文脈において、「線維性障害」という用語は、とりわけ、例えば肝線維症、肝硬変、肺線維症、心内膜心筋線維症、腎症、糸球体腎炎、間質性腎線維症、糖尿病により生じる線維性損傷、骨髄線維症、腹膜線維症及び類似の線維性障害、強皮症、限局性強皮症、ケロイド、肥厚性瘢痕、母斑、糖尿病性網膜症、増殖性硝子体網膜症及び結合組織の障害(例えばサルコイドーシス)などの障害を含む。本発明の化合物は同じく、創傷治癒促進に、例えば緑内障手術後の術後瘢痕の抑制に、及び加齢又は角質化皮膚のために美容的に用いることもできる。
そのうえ、本発明の化合物は、腫瘍性疾患、例えば皮膚がん、乳がん、肺がん、結腸がん及び前立腺がんなどの治療及び/又は予防に適している。
さらに、本発明の化合物は、動脈硬化、脂質代謝障害及び異脂肪血症(低リポタンパク質血症、高トリグリセリド血症、高脂血症、複合型脂質異常症、高コレステロール血症、無βリポタンパク質血症、シトステロール血症)、黄色腫症、タンジアー病、脂肪症、肥満、代謝障害(メタボリック・シンドローム、高血糖、インシュリン依存性糖尿病、非インシュリン依存性糖尿病、妊娠性糖尿病、高インシュリン血症、インシュリン抵抗性、耐糖能障害及び糖尿病性続発症、例えば網膜症、腎症及びニューロパシー)の、溶血性貧血などの貧血、鎌状赤血球貧血及びサラセミアなどの異常ヘモグロビン症、巨赤芽球性貧血、鉄欠乏性貧血、急性出血による貧血、置換性貧血及び再生不良性貧血の、消化管及び腹部の障害(舌炎、歯肉炎、歯周炎、食道炎、好酸球性胃腸炎、肥満細胞症、クローン病、結腸炎、直腸炎、肛門そう痒症、下痢、セリアック病、肝炎、肝線維症、肝硬変、膵臓炎及び胆嚢炎)、中枢神経系の障害及び神経変性障害(脳卒中、癲癇、鬱病)、免疫障害、甲状腺障害(甲状腺機能亢進症)、皮膚障害(乾癬、アクネ、湿疹、神経皮膚炎、各種形態の皮膚炎、並びに角膜炎、水疱症、血管炎、蜂巣炎、脂肪織炎、エリテマトーデス、紅斑症、リンパ腫、皮膚癌、スウィート症候群、ウェーバー・クリスチャン症候群(Weber-Christian syndrome)、瘢痕形成、疣贅形成、凍瘡)の、眼球炎症疾患(サルコイドーシス、眼瞼炎、結膜炎、虹彩炎、ブドウ膜炎、脈絡膜炎、眼球炎)、ウイルス性疾患(インフルエンザ、アデノ及びコロナウイルス、例えば、HPV、HCMV、HIV、SARSに起因する)の、骨格の骨及び関節並びに骨格筋の障害の、動脈の炎症性変化(多種多様な形態の動脈炎、例えば、動脈内膜炎、動脈中膜炎(mesarteritis)、動脈周囲炎、汎動脈炎、リウマチ性動脈炎、変形性動脈炎(arteritis deformans)、側頭動脈炎(arteritis temporalis)、頭蓋動脈炎(arteritis cranialis)、巨細胞性動脈炎(arteritis gigantocellularis)及び肉芽腫性動脈炎(arteritis granulomatosa)、並びに、ホートン症候群、チャーグ・ストラウス症候群及び高安動脈炎)の、マックル・ウェルズ症候群の、菊池病の、多発性軟骨炎、強皮症(dermatosclerosis)、並びに炎症性又は免疫性成分を有する他の障害、例えば、白内障、悪液質、骨粗鬆症、痛風、失禁、ハンセン病、セザリー症候群及び腫瘍随伴症候群の治療及び/又は予防に、臓器移植後の拒絶反応に、そして、特に慢性創傷の場合の創傷治癒及び血管形成に使用することができる。
その特性プロファイルにより、本発明による化合物は、中枢性及び閉塞性睡眠時無呼吸、いびき(原発性及び閉塞性いびき)、嚥下障害、糖尿病性微小血管症を含む末梢及び心臓血管障害、神経変性及び神経炎症障害を含む末梢及び中枢神経系の障害を含む呼吸困難の治療及び/又は予防に特に好適である。
ヒトにおける上記の十分に特性決定された疾患は、他の哺乳動物でも同等の病因でも生じ得るものであり、その場合も同様に、本発明の化合物によって治療することができる。
本発明の文脈において、「治療」又は「治療すること」という用語は、疾患、状態、障害、傷害又は健康問題の、又はこのような状態及び/又はこのような状態の症状の発達、経過又は進行の阻害、遅延、検査、軽減、減弱、制限、減少、抑制、忌避又は治癒を含む。ここでは、「療法」という用語は「治療」という用語と同義であると理解される。
「防止」、「予防」又は「妨害」という用語は本発明の文脈において同義的に使用され、疾患、状態、障害、傷害又は健康問題の罹患、経験、患い又は保有、又はこのような状態及び/又はこのような状態の症状の発達又は進行の回避又はリスク低下を指す。
疾患、状態、障害、傷害又は健康問題の治療又は予防は、部分的であっても完全であってもよい。
従って、本発明はさらに、障害、特別には上記の障害の治療及び/又は予防のための本発明の化合物の使用を提供する。
本発明はさらに、障害、特には上記の障害の治療及び/又は予防のための医薬の製造のための本発明の化合物の使用を提供する。
本発明はさらに、障害、特には上記の障害の治療及び/又は予防のための、少なくとも一つの本発明の化合物を含む医薬を提供する。
本発明はさらに、障害、特には上記の障害の治療及び/又は予防方法での本発明の化合物の使用を提供する。
本発明はさらに、有効量の少なくとも一つの本発明の化合物を用いる、障害、特には上記の障害の治療及び/又は予防方法を提供する。
本発明の化合物は、単独で、又は必要に応じて1以上の薬理活性物質と組み合わせて使用することができるが、ただしこの組み合わせは望ましくなく許容できない副作用に至らないものである。従って、本発明はさらに、特に上記障害の治療及び/又は予防のための、少なくとも一つの本発明の化合物と、1以上の別の有効成分とを含む医薬を提供する。これに関して好適な有効成分の組み合わせの例には、下記のものなどがある。
・例として及び好ましくは、WO2017/097792A1、WO2017/097671A1、WO2018/015196A1、WO2018/228907A1、WO2018/228909A1に開示のものなどのTASK1チャネル及びTASK3チャネルブロッカー;
・例として及び好ましくは、ゲファピキサントなどのP2X3受容体拮抗薬;
・例として及び好ましくは、テオフィリン、ドキサプラム、ニケタミド、カフェインなどの呼吸刺激薬;
・精神刺激剤、例として及び好ましくは、モダフィニル、アルモダフィニル;
・アンフェタミン及びアンフェタミン誘導体、例として及び好ましくは、アンフェタミン、メタアンフェタミン、メチルフェニデート;
・セロトニン再取り込み阻害剤、例として及び好ましくは、フルオキセチン、パロキセチン、シタロプラム、エスシタロプラム、セルトラリン、フルボキサミン、トラゾドン;
・セロトニン前駆体、例として及び好ましくは、L-トリプトファン;
・選択的セロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害剤、例として及び好ましくは、ベンラファキシン、デュロキセチン;
・ノルアドレナリン作動性及び特異的セロトニン作動性抗うつ薬、例として及び好ましくは、ミルタザピン;
・選択的ノルアドレナリン再取り込み阻害剤、例として及び好ましくは、アトモキセチン、レボキセチン;
・ムスカリン受容体拮抗薬、例として及び好ましくは、オキシブチニン;
・三環系抗鬱剤、例として及び好ましくは、アミトリプチリン、プロトリプチリン、ドキセピン、トリミプラミン、イミプラミン、クロミプラミン、デシプラミン;
・GABA作動薬、例として及び好ましくは、バクロフェン;
・α交感神経作動薬、例として及び好ましくは、キシロメタゾリン、オキシメタゾリン、フェニレフリン、ナファゾリン、テトリゾリン、トラマゾリン;
・グルココルチコイド、例として及び好ましくは、フルチカゾン、ブデソニド、ベクロメタゾン、モメタゾン、ピバレートチクソコルトール、トリアムシノロンアセトニド;
・カンナビノイド受容体作動薬及び拮抗薬;
・カルボアンヒドラーゼ阻害剤、例として及び好ましくは、アセタゾラミド、メタゾラミド、ジクロフェナミド;
・オピオイド及びベンゾジアゼピン受容体拮抗薬、例として及び好ましくは、フルマゼニル、ナロキソン、ナルトレキソン;
・コリンエステラーゼ阻害剤、例として及び好ましくは、ネオスチグミン、ピリドスチグミン、フィソスチグミン、ドネペジル、ガランタミン、リバスチグミン;
・N-メチル-D-アスパラギン酸及びグルタミン酸拮抗薬、例として及び好ましくは、アマンタジン、メマンティン、サベルゾール;
・ニコチン受容体作動薬;
・ロイコトリエン受容体拮抗薬、例として及び好ましくは、モンテルカスト、トリペルカスト;
・ドーパミン受容体拮抗剤、例として及び好ましくは、ドロムペリドン、メトクロプラミド、ベンズアミド、ブチロフェノン、フェノチアジン;
・食欲抑制剤、例として及び好ましくは、シブトラミン、トピラマート、リパーゼ阻害剤、カンナビノイド受容体拮抗剤、フェンテルミン;
・プロトンポンプ阻害剤、例として及び好ましくは、パントプラゾール、オメプラゾール、エソメプラゾール、ランソプラゾール、ラベプラゾール;
・降圧作用化合物、例として及び好ましくは、カルシウム拮抗薬、アンジオテンシンAII拮抗薬、ACE阻害薬、バソペプチダーゼ阻害薬、エンドセリン拮抗薬、レニン阻害薬、α受容体ブロッカー、β受容体ブロッカー、ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬及び利尿薬の群からのもの;
・脂質代謝を変化させる活性化合物、例として及び好ましくは、甲状腺受容体作動薬、コレステロール合成阻害剤、例として及び好ましくは、HMG-CoA還元酵素阻害剤又はスクアレン合成阻害剤、ACAT阻害剤、CETP阻害剤、MTP阻害剤、PPARα、PPARγ及び/又はPPARδ作動薬、コレステロール吸収阻害剤、リパーゼ阻害剤、ポリマー胆汁酸吸着剤、胆汁酸再吸収阻害剤及びリポタンパク質(a)拮抗剤;
・アゾ有機硝酸塩及びNOドナー、例えばニトロプルシドナトリウム、ニトログリセリン、硝酸イソソルビド、硝酸イソソルビド、モルシドミン又はSIN-1、及び吸入NO;
・環状グアノシン一リン酸(cGMP)及び/又は環状アデノシン一リン酸(cAMP)の分解を阻害する化合物、例えばホスホジエステラーゼ(PDE)1、2、3、4及び/又は5の阻害剤、特にPDE5阻害剤(シルデナフィル、バルデナフィル、タダラフィル、ウデナフィル、ダサンタフィル、アバナフィル、ミクロデンフィル又はローデナフィル;
・可溶性グアニル酸シクラーゼ(sGC)のNO-及びヘム非依存性活性化剤、例えば特にWO01/19355、WO01/19776、WO01/19778、WO01/19780、WO02/070462及びWO02/070510に記載された化合物;
・可溶性グアニル酸シクラーゼ(sGC)のNO非依存性であるがヘム依存性刺激剤、例えば、特にリオシグアト、及びWO00/06568、WO00/06569、WO02/42301、WO03/095451、WO2011/147809、WO2012/004258、WO2012/028647及びWO2012/059549に記載の化合物;
・心臓のエネルギー代謝に影響を与える化合物、例として及び好ましくは、エトモキシル、ジクロロアセテート、ラノラジン、又はトリメタジジン;
・抗血栓剤、例として及び好ましくは、血小板凝集阻害剤、抗凝固剤、及び抗線溶性物質からなる群からのもの;
・例えば慢性閉塞性肺疾患(COPD)又は気管支喘息の治療に使用される抗閉塞剤、例として及び好ましくは、吸入的又は全身的に投与されるβアドレナリン受容体の作動薬(β模倣薬)及び吸入投与される抗ムスカリン作用物質の群からのもの;
・抗炎症剤、免疫調節剤、免疫抑制剤及び/又は細胞毒性剤、例として及び好ましくは、全身的又は吸入的に投与されるコルチコステロイド、さらにフマル酸ジメチル、フィンゴリモド。グラチラマーアセテート、ベータインターフェロン、ナタリズマブ、テリフルノミド、ミトキサントロン、免疫グロブリン、アセチルシステイン、モンテルカスト、トリペルカスト、アザチオプリン、シクロホスファミド、ヒドロキシカルバミド、アジスロマイシン、IFN-γ、ピルフェニドン又はエタネルセプトの群からのもの;
・シグナル伝達カスケードを阻害する化合物、例として及び好ましくは、キナーゼ阻害剤、特にチロシンキナーゼ及び/又はセリン/スレオニンキナーゼ阻害剤の群からのもの、例として及び好ましくは、ニンテダニブ、ダサチニブ、ニロチニブなど。ダサチニブ、ニロチニブ、ボスチニブ、レゴラフェニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、セジラニブ、アキシチニブ、テラチニブ、イマチニブ、ブリバニブ、パズパニブ、ヴァタニブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ラパチニブ、カナートニブ、レスタウルチニブ、ぺリチニブ、セミキサニブ又はタンドクチニブ;
・プロスタサイクリン類似体及びIP受容体作動薬、例として及び好ましくは、イロプロスト、ベラプロスト、トレプロスチニル、エポプロステノール又はセレキシパグ;
・エンドテリン受容体拮抗薬、例として及び好ましくは、ボセンタン、ダルゼンタン、アンブリセンタン又はシタックスセンタン;
・ヒト好中球エラスターゼ(HNE)を阻害する化合物、例として及び好ましくは、シベレスタット又はDX-890(レルトラン);
・細胞外マトリックスの分解及び変化を阻害する化合物、例として及び好ましくは、マトリックスメタロプロテアーゼ(MMP)の阻害剤、特にストロメライシン、コラゲナーゼ、ゼラチナーゼ及びアグリカナーゼ(この文脈では特にMMP-1、MMP-3、MMP-8、MMP-9、MMP-10、MMP-11及びMMP-13)及びメタロエラスターゼ(MMP-12)の阻害剤;
・セロトニンの受容体への結合を阻害する化合物、例として及び好ましくは、PRX-08066のような5-HT2B受容体の拮抗薬;
・成長因子、サイトカイン及びケモカインの拮抗薬、例として及び好ましくは、TGF-β、CTGF、IL-1、IL-4、IL-5、IL-6、IL-8、IL-13及びインテグリン類の拮抗薬;
・Rhoキナーゼ阻害化合物、例として及び好ましくは、ファスジル、Y-27632、SLx-2119、BF-66851、BF-66852、BF-66853、KI-23095又はBA-1049;及び/又は
・抗線維化剤、例として及び好ましくは、ピルフェニドン、リゾホスファチジン酸受容体1(LPA-1)拮抗薬、CTGF阻害剤、IL-4拮抗薬、IL-13拮抗薬、TGF-・拮抗薬。
・例として及び好ましくは、ゲファピキサントなどのP2X3受容体拮抗薬;
・例として及び好ましくは、テオフィリン、ドキサプラム、ニケタミド、カフェインなどの呼吸刺激薬;
・精神刺激剤、例として及び好ましくは、モダフィニル、アルモダフィニル;
・アンフェタミン及びアンフェタミン誘導体、例として及び好ましくは、アンフェタミン、メタアンフェタミン、メチルフェニデート;
・セロトニン再取り込み阻害剤、例として及び好ましくは、フルオキセチン、パロキセチン、シタロプラム、エスシタロプラム、セルトラリン、フルボキサミン、トラゾドン;
・セロトニン前駆体、例として及び好ましくは、L-トリプトファン;
・選択的セロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害剤、例として及び好ましくは、ベンラファキシン、デュロキセチン;
・ノルアドレナリン作動性及び特異的セロトニン作動性抗うつ薬、例として及び好ましくは、ミルタザピン;
・選択的ノルアドレナリン再取り込み阻害剤、例として及び好ましくは、アトモキセチン、レボキセチン;
・ムスカリン受容体拮抗薬、例として及び好ましくは、オキシブチニン;
・三環系抗鬱剤、例として及び好ましくは、アミトリプチリン、プロトリプチリン、ドキセピン、トリミプラミン、イミプラミン、クロミプラミン、デシプラミン;
・GABA作動薬、例として及び好ましくは、バクロフェン;
・α交感神経作動薬、例として及び好ましくは、キシロメタゾリン、オキシメタゾリン、フェニレフリン、ナファゾリン、テトリゾリン、トラマゾリン;
・グルココルチコイド、例として及び好ましくは、フルチカゾン、ブデソニド、ベクロメタゾン、モメタゾン、ピバレートチクソコルトール、トリアムシノロンアセトニド;
・カンナビノイド受容体作動薬及び拮抗薬;
・カルボアンヒドラーゼ阻害剤、例として及び好ましくは、アセタゾラミド、メタゾラミド、ジクロフェナミド;
・オピオイド及びベンゾジアゼピン受容体拮抗薬、例として及び好ましくは、フルマゼニル、ナロキソン、ナルトレキソン;
・コリンエステラーゼ阻害剤、例として及び好ましくは、ネオスチグミン、ピリドスチグミン、フィソスチグミン、ドネペジル、ガランタミン、リバスチグミン;
・N-メチル-D-アスパラギン酸及びグルタミン酸拮抗薬、例として及び好ましくは、アマンタジン、メマンティン、サベルゾール;
・ニコチン受容体作動薬;
・ロイコトリエン受容体拮抗薬、例として及び好ましくは、モンテルカスト、トリペルカスト;
・ドーパミン受容体拮抗剤、例として及び好ましくは、ドロムペリドン、メトクロプラミド、ベンズアミド、ブチロフェノン、フェノチアジン;
・食欲抑制剤、例として及び好ましくは、シブトラミン、トピラマート、リパーゼ阻害剤、カンナビノイド受容体拮抗剤、フェンテルミン;
・プロトンポンプ阻害剤、例として及び好ましくは、パントプラゾール、オメプラゾール、エソメプラゾール、ランソプラゾール、ラベプラゾール;
・降圧作用化合物、例として及び好ましくは、カルシウム拮抗薬、アンジオテンシンAII拮抗薬、ACE阻害薬、バソペプチダーゼ阻害薬、エンドセリン拮抗薬、レニン阻害薬、α受容体ブロッカー、β受容体ブロッカー、ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬及び利尿薬の群からのもの;
・脂質代謝を変化させる活性化合物、例として及び好ましくは、甲状腺受容体作動薬、コレステロール合成阻害剤、例として及び好ましくは、HMG-CoA還元酵素阻害剤又はスクアレン合成阻害剤、ACAT阻害剤、CETP阻害剤、MTP阻害剤、PPARα、PPARγ及び/又はPPARδ作動薬、コレステロール吸収阻害剤、リパーゼ阻害剤、ポリマー胆汁酸吸着剤、胆汁酸再吸収阻害剤及びリポタンパク質(a)拮抗剤;
・アゾ有機硝酸塩及びNOドナー、例えばニトロプルシドナトリウム、ニトログリセリン、硝酸イソソルビド、硝酸イソソルビド、モルシドミン又はSIN-1、及び吸入NO;
・環状グアノシン一リン酸(cGMP)及び/又は環状アデノシン一リン酸(cAMP)の分解を阻害する化合物、例えばホスホジエステラーゼ(PDE)1、2、3、4及び/又は5の阻害剤、特にPDE5阻害剤(シルデナフィル、バルデナフィル、タダラフィル、ウデナフィル、ダサンタフィル、アバナフィル、ミクロデンフィル又はローデナフィル;
・可溶性グアニル酸シクラーゼ(sGC)のNO-及びヘム非依存性活性化剤、例えば特にWO01/19355、WO01/19776、WO01/19778、WO01/19780、WO02/070462及びWO02/070510に記載された化合物;
・可溶性グアニル酸シクラーゼ(sGC)のNO非依存性であるがヘム依存性刺激剤、例えば、特にリオシグアト、及びWO00/06568、WO00/06569、WO02/42301、WO03/095451、WO2011/147809、WO2012/004258、WO2012/028647及びWO2012/059549に記載の化合物;
・心臓のエネルギー代謝に影響を与える化合物、例として及び好ましくは、エトモキシル、ジクロロアセテート、ラノラジン、又はトリメタジジン;
・抗血栓剤、例として及び好ましくは、血小板凝集阻害剤、抗凝固剤、及び抗線溶性物質からなる群からのもの;
・例えば慢性閉塞性肺疾患(COPD)又は気管支喘息の治療に使用される抗閉塞剤、例として及び好ましくは、吸入的又は全身的に投与されるβアドレナリン受容体の作動薬(β模倣薬)及び吸入投与される抗ムスカリン作用物質の群からのもの;
・抗炎症剤、免疫調節剤、免疫抑制剤及び/又は細胞毒性剤、例として及び好ましくは、全身的又は吸入的に投与されるコルチコステロイド、さらにフマル酸ジメチル、フィンゴリモド。グラチラマーアセテート、ベータインターフェロン、ナタリズマブ、テリフルノミド、ミトキサントロン、免疫グロブリン、アセチルシステイン、モンテルカスト、トリペルカスト、アザチオプリン、シクロホスファミド、ヒドロキシカルバミド、アジスロマイシン、IFN-γ、ピルフェニドン又はエタネルセプトの群からのもの;
・シグナル伝達カスケードを阻害する化合物、例として及び好ましくは、キナーゼ阻害剤、特にチロシンキナーゼ及び/又はセリン/スレオニンキナーゼ阻害剤の群からのもの、例として及び好ましくは、ニンテダニブ、ダサチニブ、ニロチニブなど。ダサチニブ、ニロチニブ、ボスチニブ、レゴラフェニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、セジラニブ、アキシチニブ、テラチニブ、イマチニブ、ブリバニブ、パズパニブ、ヴァタニブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ラパチニブ、カナートニブ、レスタウルチニブ、ぺリチニブ、セミキサニブ又はタンドクチニブ;
・プロスタサイクリン類似体及びIP受容体作動薬、例として及び好ましくは、イロプロスト、ベラプロスト、トレプロスチニル、エポプロステノール又はセレキシパグ;
・エンドテリン受容体拮抗薬、例として及び好ましくは、ボセンタン、ダルゼンタン、アンブリセンタン又はシタックスセンタン;
・ヒト好中球エラスターゼ(HNE)を阻害する化合物、例として及び好ましくは、シベレスタット又はDX-890(レルトラン);
・細胞外マトリックスの分解及び変化を阻害する化合物、例として及び好ましくは、マトリックスメタロプロテアーゼ(MMP)の阻害剤、特にストロメライシン、コラゲナーゼ、ゼラチナーゼ及びアグリカナーゼ(この文脈では特にMMP-1、MMP-3、MMP-8、MMP-9、MMP-10、MMP-11及びMMP-13)及びメタロエラスターゼ(MMP-12)の阻害剤;
・セロトニンの受容体への結合を阻害する化合物、例として及び好ましくは、PRX-08066のような5-HT2B受容体の拮抗薬;
・成長因子、サイトカイン及びケモカインの拮抗薬、例として及び好ましくは、TGF-β、CTGF、IL-1、IL-4、IL-5、IL-6、IL-8、IL-13及びインテグリン類の拮抗薬;
・Rhoキナーゼ阻害化合物、例として及び好ましくは、ファスジル、Y-27632、SLx-2119、BF-66851、BF-66852、BF-66853、KI-23095又はBA-1049;及び/又は
・抗線維化剤、例として及び好ましくは、ピルフェニドン、リゾホスファチジン酸受容体1(LPA-1)拮抗薬、CTGF阻害剤、IL-4拮抗薬、IL-13拮抗薬、TGF-・拮抗薬。
本発明の特に好ましい実施形態において、本発明の化合物は、呼吸刺激剤、精神刺激剤、セロトニン再取り込み阻害剤、ノルアドレナリン作動性、セロトニン作動性及び三環系抗うつ剤、P2X3拮抗薬、sGC刺激剤、ミネラロコルチコイド受容体拮抗薬、抗炎症薬、免疫調節剤、免疫抑制剤及び細胞毒性薬物からなる群から選択される1以上のさらなる活性化合物との組み合わせで投与される。
本発明の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、β-アドレナリン受容体作動薬、例えば及び好ましくは、アルブテロール、イソプロテレノール、メタプロテレノール、テルブタリン、フェノテロール、フォルモテロール、レプロテロール、サルブタモール又はサルメテロールと組み合わせて投与される。
本発明の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、抗ムスカリン様作動物質、例えば及び好ましくは、臭化イプラトロピウム(ipratropium bromide)、臭化チオトロピウム(tiotropium bromide)又は臭化オキシトロピウム(oxitropium bromide)と組み合わせて投与される。
本発明の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、コルチコステロイド、例えば及び好ましくは、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、トリアムシノロン、デキサメタゾン、ベクロメタゾン、ベタメタゾン、フルニソリド、ブデソニド又はフルチカゾンと組み合わせて投与される。
抗血栓薬は好ましくは、血小板凝集阻害剤、抗凝血剤及び線維素溶解促進性物質の群からの化合物を意味するものと理解される。
本発明の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、血小板凝集阻害剤、例えば及び好ましくは、アスピリン、クロピドグレル、チクロピジン又はジピリダモールと組み合わせて投与される。
本発明の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、トロンビン阻害剤、例えば及び好ましくは、キシメラガトラン、メラガトラン、ダビガトラン、ビバリルジン又はクレキサンと組み合わせて投与される。
本発明の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、GPIIb/IIIa拮抗薬、例えば及び好ましくは、チロフィバン又はアブシキシマブと組み合わせて投与される。
本発明の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、Xa因子阻害剤、例えば及び好ましくは、リバロキサバン、アピキサバン、フィデキサバン、ラザキサバン、フォンダパリナックス、イドラパリナックス、DU-176b、PMD-3112、YM-150、KFA-1982、EMD-503982、MCM-17、MLN-1021、DX9065a、DPC906、JTV803、SSR-126512又はSSR-128428と組み合わせて投与される。
本発明の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、ヘパリン又は低分子量(LMW)ヘパリン誘導体と組み合わせて投与される。
本発明の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、ビタミンK拮抗薬、例えば及び好ましくはクマリンと組み合わせて投与される。
降圧剤は好ましくは、カルシウム拮抗薬、アンジオテンシンAII拮抗薬、ACE阻害剤、エンドセリン拮抗薬、レニン阻害剤、α-受容体遮断薬、β-受容体遮断薬、鉱質コルチコイド受容体拮抗薬及び利尿剤の群からの化合物を意味するものと理解される。
本発明の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、カルシウム拮抗薬、例えば及び好ましくは、ニフェジピン、アムロジピン、ベラパミル又はジルチアゼムと組み合わせて投与される。
本発明の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、α-1-受容体遮断薬、例えば及び好ましくは、プラゾシンと組み合わせて投与される。
本発明の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、β-受容体遮断薬、例えば及び好ましくは、プロプラノロール、アテノロール、チモロール、ピンドロール、アルプレノロール、オクスプレノロール、ペンブトロール、ブプラノロール、メチプラノロール、ナドロール、メピンドロール、カラザロール、ソタロール、メトプロロール、ベタキソロール、セリプロロール、ビソプロロール、カルテオロール、エスモロール、ラベタロール、カルベジロール、アダプロロール、ランジオロール、ネビボロール、エパノロール又はブシンドロールと組み合わせて投与される。
本発明の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、アンギオテンシンAII拮抗薬、例えば及び好ましくは、ロサルタン、カンデサルタン、バルサルタン、テルミサルタン又はエンブルサルタン(embursatan)と組み合わせて投与される。
本発明の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、ACE阻害剤、例えば及び好ましくは、エナラプリル、カプトプリル、リシノプリル、ラミプリル、デラプリル、ホシノプリル、キノプリル(quinopril)、ペリンドプリル又はトランドプリル(trandopril)と組み合わせて投与される。
本発明の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、エンドセリン拮抗薬、例えば及び好ましくは、ボセンタン、ダルセンタン、アンブリセンタン又はシタクスセンタンと組み合わせて投与される。
本発明の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、レニン阻害剤、例えば及び好ましくは、アリスキレン、SPP-600又はSPP-800と組み合わせて投与される。
本発明の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、鉱質コルチコイド受容体拮抗薬、例えば及び好ましくは、スピロノラクトン、エプレレノン又はフィネレノンと組み合わせて投与される。
本発明の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、利尿剤、例えば及び好ましくは、フロセミド、ブメタニド、トルセミド、ベンドロフルメチアジド、クロロチアジド(chlorothiazide)、ヒドロクロロチアジド(hydrochlorothiazide)、ヒドロフルメチアジド、メチクロチアジド、ポリチアジド、トリクロルメチアジド、クロルタリドン、インダパミド、メトラゾン、キネタゾン、アセタゾラミド、ジクロルフェナミド、メタゾラミド、グリセリン、イソソルビド、マンニトール、アミロライド又はトリアムテレンと組み合わせて投与される。
脂質代謝改変剤は好ましくは、CETP阻害剤、甲状腺受容体作動薬、コレステロール合成阻害剤、例えばHMG-CoAレダクターゼ阻害剤又はスクアレン合成阻害剤、ACAT阻害剤、MTP阻害剤、PPAR-α、PPAR-γ及び/又はPPAR-δ作動薬、コレステロール吸収阻害剤、ポリマー性胆汁酸吸着剤、胆汁酸再吸収阻害剤、リパーゼ阻害剤及びリポタンパク質(a)拮抗薬の群からの化合物を意味するものと理解される。
本発明の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、CETP阻害剤、例えば及び好ましくは、トルセトラピブ(CP-529414)、JJT-705又はCETPワクチン(Avant)と組み合わせて投与される。
本発明の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、甲状腺受容体作動薬、例えば及び好ましくは、D-チロキシン、3,5,3′-トリヨードサイロニン(T3)、CGS23425又はアキシチロム(CGS26214)と組み合わせて投与される。
本発明の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、スタチン類からのHMG-CoAレダクターゼ阻害剤、例えば及び好ましくは、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、ロスバスタチン又はピタバスタチンと組み合わせて投与される。
本発明の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、スクアレン合成阻害剤、例えば及び好ましくは、BMS-188494又はTAK-475と組み合わせて投与される。
本発明の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、ACAT阻害剤、例えば及び好ましくは、アバシミブ、メリナミド、パクチミベ、エフルシミベ又はSMP-797と組み合わせて投与される。
本発明の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、MTP阻害剤、例えば及び好ましくは、インプリタピド、BMS-201038、R-103757又はJTT-130と組み合わせて投与される。
本発明の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、PPAR-γ作動薬、例えば及び好ましくは、ピオグリタゾン又はロシグリタゾンと組み合わせて投与される。
本発明の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、PPAR-δ作動薬、例えば及び好ましくは、GW501516又はBAY68-5042と組み合わせて投与される。
本発明の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、コレステロール吸収阻害剤、例えば及び好ましくは、エゼチミブ、チクエシド又はパマクエシドと組み合わせて投与される。
本発明の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、リパーゼ阻害剤、例えば及び好ましくは、オーリスタットと組み合わせて投与される。
本発明の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、ポリマー性胆汁酸吸着剤、例えば及び好ましくは、コレスチラミン、コレスチポール、コレソルバム(colesolvam)、コレスタゲル(CholestaGel)又はコレスチミドと組み合わせて投与される。
本発明の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、胆汁酸再吸収阻害剤、例えば及び好ましくは、ASBT(=IBAT)阻害剤、例えばAZD-7806、S-8921、AK-105、BARI-1741、SC-435又はSC-635と組み合わせて投与される。
本発明の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、リポタンパク質(a)拮抗薬、例えば及び好ましくは、ゲンカベン(gemcabene)カルシウム(CI-1027)又はニコチン酸と組み合わせて投与される。
特に好ましいのは、呼吸刺激剤、精神刺激剤、セロトニン再取り込み阻害剤、ノルアドレナリン作動性、セロトニン作動性及び三環系抗うつ剤、sGC刺激剤、ミネラロコルチコイド受容体拮抗剤、抗炎症薬、免疫調節剤、免疫抑制剤及び細胞毒性剤の群から選択される1以上のさらなる活性化合物と本発明の化合物の組み合わせである。
必要であれば、本発明の化合物は、1以上の他の医学的手段と組み合わせて使用することができ、ただし、その組み合わせが、望ましくない及び許容できない副作用を生じさせない条件下である。この目的に適した医学的手段の好ましい例には、以下のものなどがある。
・気道陽圧換気のための装置、例として及び好ましくは、CPAP(連続気道陽圧)装置、BiPAP(二重層気道陽圧)装置、及びIPPV(間欠陽圧換気)装置
・舌下神経の神経刺激装置
・口腔内手段、例として及び好ましくは、突出矯正具(protrusion braces)
・鼻腔用使い捨て弁
・鼻腔用ステント。
・舌下神経の神経刺激装置
・口腔内手段、例として及び好ましくは、突出矯正具(protrusion braces)
・鼻腔用使い捨て弁
・鼻腔用ステント。
本発明は、さらに、少なくとも一つの本発明の化合物を、代表的には1以上の不活性で無毒性の医薬として好適な賦形剤とともに含む医薬、及び、上記の目的でのそれらの使用を提供する。
本発明の化合物は、全身的及び/又は局所的に作用し得る。これに関して、それらは、好適な方法で、例えば、経口、非経口、肺、経鼻、咽頭、舌下、舌、口腔、直腸、皮膚、経皮、結膜若しくは耳の経路で、又はインプラント若しくはステントとして投与可能である。
本発明の化合物は、これらの投与経路に好適な投与形態で投与することができる。
経口投与に適した投与形態は、従来技術に従って機能し、本発明の化合物を迅速に及び/又は改変された形で放出する、本発明の化合物を結晶形態及び/又は非晶質形態及び/又は溶解形態で含有する投与形態であって、例えば錠剤(非コート錠、又は本発明の化合物の放出を制御する、例えば胃酸抵抗性又は遅延溶解若しくは不溶性の非コート錠又はコート錠)、口腔で迅速に崩壊する錠剤又はフィルム/オブラート、フィルム/凍結乾燥剤、カプセル(例えば硬又は軟ゼラチンカプセル)、糖衣錠、粒剤、ペレット、粉剤、乳濁液、懸濁液、エアロゾル又は液剤である。
非経口投与は、吸収段階を回避する(例えば、静脈、動脈、心臓内、脊椎内又は腰椎内で行われる)、又は吸収を含む(例えば、吸入、筋肉、皮下、皮内、経皮的又は腹腔内で行われる)ことが可能である。非経口投与に適した投与形態には、液剤、懸濁液、乳濁液、凍結乾燥物又は滅菌粉剤の形態の注射用及び注入用の製剤などがある。
他の投与経路については、好適な例は、吸入可能な医薬形態(粉末吸入器、ネブライザー、計量エアロゾルなど)、点鼻薬、液剤又は噴霧剤、喉噴霧剤、舌、舌下若しくは口腔投与用の錠剤、フィルム/オブラート若しくはカプセル、坐剤、耳又は眼球製剤、膣カプセル、水系懸濁液(ローション、振盪混合物)、親油性懸濁液、軟膏、クリーム、経皮治療システム(例えば、貼付剤)、乳液、ペースト、泡剤、散布用粉末、インプラント又はステントである。
経口投与、非経口投与及び局所投与が好ましく、特には経口投与、静脈投与、鼻腔内投与及び咽頭投与が好ましい。
本発明の化合物は、上述の投与形態に変換できる。これは、不活性で無毒性の薬学的に好適な賦形剤と混合することにより、自体公知の方法で行うことができる。これらの賦形剤には、下記のものがある。
本発明の化合物は、言及された投与形態に変換することができる。これは、不活性で非毒性の薬学的に適切な賦形剤と混合することにより、それ自体既知の方法で行うことができる。これらの賦形剤には、特に、担体(例えば微結晶性セルロース、乳糖、マンニトール)、溶媒(例えば液体ポリエチレングリコール)、乳化剤及び分散剤又は湿展剤(例えばドデシル硫酸ナトリウム、ポリオキシソルビタンオレエート)、結合剤(例えばポリビニルピロリドン)、合成及び天然高分子(例えばアルブミン)、安定剤(例えば酸化防止剤、例えばアスコルビン酸)、着色剤(例えば無機顔料、例えば酸化鉄)、及び香味剤及び/又は臭気補正剤などがある。
概して、非経口投与の場合、約0.001~1mg/kg、好ましくは約0.01~0.5mg/kgの量を投与して有効な結果を達成するのが有利であることが認められている。経口投与の場合、用量は、約0.01~100mg/kg、好ましくは約0.01~20mg/kg、最も好ましくは約0.1~10mg/kgである。肺内投与の場合、量は通常、吸入当たり約0.1~50mgである。
そうではあっても、場合により、具体的には体重、投与経路、有効成分に対する個体の応答、製剤の性質及び投与を行う時間若しくは間隔に応じて、上述の量から逸脱することが必要な場合がある。従って、場合により、上述の最小量より少ない量で管理して十分な場合があり、一方、他の場合には、上述の上限を超えなければならない。比較的大きい量を投与する場合、これらを1日かけていくつかの個別用量に分けるのが望ましいことがある。
下記の実施例は本発明を説明するものである。本発明はこれら実施例に限定されるものではない。
A.実施例
略称及び頭字語
abs.:純粋
Ac:アセチル
aq.:水系、水溶液
Boc:tert-ブトキシカルボニル
br.:広い(NMRシグナルで)
Ex.:実施例
Bu:ブチル
c:濃度
cat.:触媒
CI:化学イオン化(MSで)
d:二重線(NMRで)
d:日
DCI:直接化学イオン化(MS)
dd:二重の二重線(NMR)
diamix:ジアステレオマー混合物
DMF:N,N-ジメチルホルムアミド
DMSO:ジメチルスルホキシド
dq:二重の四重線(NMRで)
dt:二重の三重線(NMRで)
o.t.:理論値(化学収率で)
EI:電子衝撃イオン化(MSで)
eq.:当量
ESI:エレクトロスプレーイオン化(MS)
Et:エチル
h:時間
HATU:O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロフォスフェート
HOBt:1-ヒドロキシ-1H-ベンゾトリアゾール水和物
HPLC:高圧高速液体クロマトグラフィー
iPr:イソプロピル
conc.:濃(溶液の場合)
LC:液体クロマトグラフィー
LC-MS:液体クロマトグラフィー-結合質量分析
lit.:文献(参考文献)
m:多重線(NMRで)
Me:メチル
min:分
MS:質量分析
NMR:核磁気共鳴分光法
Ph:フェニル
Pr:プロピル
q:四重線(NMRで)
quant:定量的(化学収率で)
RP:逆相(HPLCで)
RT:室温
Rt:保持時間(HPLC、LC-MSで)
s:一重線(NMRで)
t:三重線(NMRで)
tBu:tert-ブチル
TFA:トリフルオロ酢酸
THF:テトラヒドロフラン
UV:紫外線分光分析
v/v:体積比(溶液の)
tog.:一緒に。
略称及び頭字語
abs.:純粋
Ac:アセチル
aq.:水系、水溶液
Boc:tert-ブトキシカルボニル
br.:広い(NMRシグナルで)
Ex.:実施例
Bu:ブチル
c:濃度
cat.:触媒
CI:化学イオン化(MSで)
d:二重線(NMRで)
d:日
DCI:直接化学イオン化(MS)
dd:二重の二重線(NMR)
diamix:ジアステレオマー混合物
DMF:N,N-ジメチルホルムアミド
DMSO:ジメチルスルホキシド
dq:二重の四重線(NMRで)
dt:二重の三重線(NMRで)
o.t.:理論値(化学収率で)
EI:電子衝撃イオン化(MSで)
eq.:当量
ESI:エレクトロスプレーイオン化(MS)
Et:エチル
h:時間
HATU:O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロフォスフェート
HOBt:1-ヒドロキシ-1H-ベンゾトリアゾール水和物
HPLC:高圧高速液体クロマトグラフィー
iPr:イソプロピル
conc.:濃(溶液の場合)
LC:液体クロマトグラフィー
LC-MS:液体クロマトグラフィー-結合質量分析
lit.:文献(参考文献)
m:多重線(NMRで)
Me:メチル
min:分
MS:質量分析
NMR:核磁気共鳴分光法
Ph:フェニル
Pr:プロピル
q:四重線(NMRで)
quant:定量的(化学収率で)
RP:逆相(HPLCで)
RT:室温
Rt:保持時間(HPLC、LC-MSで)
s:一重線(NMRで)
t:三重線(NMRで)
tBu:tert-ブチル
TFA:トリフルオロ酢酸
THF:テトラヒドロフラン
UV:紫外線分光分析
v/v:体積比(溶液の)
tog.:一緒に。
LC-MS、GC-MS及びHPLC法
方法1(LC-MS):
MS装置型:Thermo Scientific FT-MS;装置型UHPLC+:Thermo Scientific UltiMate 3000;カラム:Waters、HSST3、2.1×75mm、C181.8μm;移動相A:1リットルの水+0.01%ギ酸;移動相B:1リットルのアセトニトリル+0.01%ギ酸;勾配:0.0分10%B→2.5分95%B→3.5分95%B;オーブン:50℃;流量:0.90mL/分;UV検出:210nm/最適積分路210-300nm。
方法1(LC-MS):
MS装置型:Thermo Scientific FT-MS;装置型UHPLC+:Thermo Scientific UltiMate 3000;カラム:Waters、HSST3、2.1×75mm、C181.8μm;移動相A:1リットルの水+0.01%ギ酸;移動相B:1リットルのアセトニトリル+0.01%ギ酸;勾配:0.0分10%B→2.5分95%B→3.5分95%B;オーブン:50℃;流量:0.90mL/分;UV検出:210nm/最適積分路210-300nm。
方法2(LC-MS):
MS装置型:Waters TOF装置;UPLC装置型:Waters Acquity I-CLASS;カラム:Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8μm 50×1mm;移動相A:1リットルの水+0.100mLの99%強度ギ酸;移動相B:1リットルのアセトニトリル+0.100mLの99%強度ギ酸;勾配:0.0分90%A→1.2分5%A→2.0分5%A;オーブン:50℃;流量:0.40mL/分;UV検出:210nm。
MS装置型:Waters TOF装置;UPLC装置型:Waters Acquity I-CLASS;カラム:Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8μm 50×1mm;移動相A:1リットルの水+0.100mLの99%強度ギ酸;移動相B:1リットルのアセトニトリル+0.100mLの99%強度ギ酸;勾配:0.0分90%A→1.2分5%A→2.0分5%A;オーブン:50℃;流量:0.40mL/分;UV検出:210nm。
方法3(GC-MS):
装置:Thermo Scientific DSQII、Thermo Scientific Trace GC Ultra;カラム:Restek RTX-35MS、15m×200μm×0.33μm;ヘリウムによる一定流量:1.20mL/分;オーブン:60℃;注入口:220℃;勾配:60℃、30℃/分→300℃(3.33分間維持)。
装置:Thermo Scientific DSQII、Thermo Scientific Trace GC Ultra;カラム:Restek RTX-35MS、15m×200μm×0.33μm;ヘリウムによる一定流量:1.20mL/分;オーブン:60℃;注入口:220℃;勾配:60℃、30℃/分→300℃(3.33分間維持)。
方法4(LC-MS):
装置:Waters ACQUITY SQD UPLC System;カラム:Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8μm 50×1mm;移動相A:1リットルの水+0.25mLの99%強度ギ酸、移動相B:1リットルのアセトニトリル+0.25mLの99%強度ギ酸;勾配:0.0分90%A→1.2分5%A→2.0分5%A;オーブン:50℃;流量:0.40mL/分;UV検出:210nm。
装置:Waters ACQUITY SQD UPLC System;カラム:Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8μm 50×1mm;移動相A:1リットルの水+0.25mLの99%強度ギ酸、移動相B:1リットルのアセトニトリル+0.25mLの99%強度ギ酸;勾配:0.0分90%A→1.2分5%A→2.0分5%A;オーブン:50℃;流量:0.40mL/分;UV検出:210nm。
方法5(LC-MS):
装置:Waters Single Quad MS System;装置Waters UPLC Acquity;カラム:Waters BEH C18 1.7μ 50×2.1mm;移動相A:1リットルの水+1.0mLの(25%強度アンモニア)/L、移動相B:1リットルのアセトニトリル;勾配:0.0分92%A→0.1分92%A→1.8分5%A→3.5分5%A;オーブン:50℃;流量:0.45mL/分;UV検出:210nm。
装置:Waters Single Quad MS System;装置Waters UPLC Acquity;カラム:Waters BEH C18 1.7μ 50×2.1mm;移動相A:1リットルの水+1.0mLの(25%強度アンモニア)/L、移動相B:1リットルのアセトニトリル;勾配:0.0分92%A→0.1分92%A→1.8分5%A→3.5分5%A;オーブン:50℃;流量:0.45mL/分;UV検出:210nm。
方法6(LC-MS):
MS装置:Waters SQD2 HPLC装置:Waters UPLC;カラム:Zorbax SB-Aq(Agilent)、50mm×2.1mm、1.8μm;移動相A:水+0.025%ギ酸、移動相B:アセトニトリル(ULC)+0.025%ギ酸;勾配:0.0分98%A-0.9分25%A-1.0分5%A-1.4分5%A-1.41分98%A-1.5分98%A;オーブン:40℃;流量:0.600mL/分;UV検出:DAD;210nm。
MS装置:Waters SQD2 HPLC装置:Waters UPLC;カラム:Zorbax SB-Aq(Agilent)、50mm×2.1mm、1.8μm;移動相A:水+0.025%ギ酸、移動相B:アセトニトリル(ULC)+0.025%ギ酸;勾配:0.0分98%A-0.9分25%A-1.0分5%A-1.4分5%A-1.41分98%A-1.5分98%A;オーブン:40℃;流量:0.600mL/分;UV検出:DAD;210nm。
方法7(分取HPLC):
装置:Waters Prep LC/MS System、カラム:XBridge C18 5μm 100×30mm。
装置:Waters Prep LC/MS System、カラム:XBridge C18 5μm 100×30mm。
移動相A:水、移動相B:アセトニトリル、移動相C:2%アンモニア水、移動相D:アセトニトリル/水(80体積%/20体積%)総流量:80mL/分、室温、波長200-400nm、アットカラム注入(完全注入)。
勾配プロファイル:移動相A0から2分47mL、移動相B0から2分23mL、移動相A2から10分47mLから23mL及び移動相B23mLから47mL、10から12分0mLの移動相A及び70mLの移動相B。移動相C及び移動相D全運転時間にわたりそれぞれ5mL/分の一定流量。
方法8(分取HPLC):
装置:Waters Prep LC/MS System、カラム:XBridge C18 5μm 100×30mm。
装置:Waters Prep LC/MS System、カラム:XBridge C18 5μm 100×30mm。
移動相A:水、移動相B:アセトニトリル、移動相C:2%アンモニア水、移動相D:アセトニトリル/水(80体積%/20体積%)総流量:80mL/分、室温、波長200-400nm、アットカラム注入(完全注入)。
勾配プロファイル:移動相A0から2分63mL、移動相B0から2分7mL、移動相A2から10分63mLから39mL及び移動相B7mLから31mL、10から12分0mLの移動相A及び70mLの移動相B。移動相C及び移動相D全運転時間にわたりそれぞれ5mL/分の一定流量。
方法9(分取HPLC):
装置:Waters Prep LC/MS System、カラム:XBridge C18 5μm 100×30mm。
装置:Waters Prep LC/MS System、カラム:XBridge C18 5μm 100×30mm。
移動相A:水、移動相B:アセトニトリル、移動相C:2%アンモニア水、移動相D:アセトニトリル/水(80体積%/20体積%)総流量:80mL/分、室温、波長200-400nm、アットカラム注入(完全注入)。
勾配プロファイル:移動相A0から2分55mL、移動相B0から2分15mL、移動相A2から10分55mLから31mL及び移動相B15mLから39mL、10から12分0mLの移動相A及び70mLの移動相B。移動相C及び移動相D全運転時間にわたりそれぞれ5mL/分の一定流量。
方法10(分取HPLC):
装置:Waters Prep LC/MS System、カラム:XBridge C18 5μm 100×30mm。
装置:Waters Prep LC/MS System、カラム:XBridge C18 5μm 100×30mm。
移動相A:水、移動相B:アセトニトリル、移動相C:2%アンモニア水、移動相D:アセトニトリル/水(80体積%/20体積%)総流量:80mL/分、室温、波長200-400nm、アットカラム注入(完全注入)。
勾配プロファイル:移動相A0から2分39mL、移動相B0から2分31mL、移動相A2から10分39mLから15mL及び移動相B31mLから55mL、10から12分0mLの移動相A及び70mLの移動相B。移動相C及び移動相D全運転時間にわたりそれぞれ5mL/分の一定流量。
方法11(分取HPLC):
装置:Abimed Gilson 305;カラム:Reprosil C18 10μm、250mm×30mm;移動相A:水、移動相B:アセトニトリル;勾配:0-3分10%B、3-27分10%B→95%B、27-34.5分95%B、34.5-35.5分95%B→10%B、35.5-36.5分10%B;流量:50mL/分;室温;UV検出:210nm。
装置:Abimed Gilson 305;カラム:Reprosil C18 10μm、250mm×30mm;移動相A:水、移動相B:アセトニトリル;勾配:0-3分10%B、3-27分10%B→95%B、27-34.5分95%B、34.5-35.5分95%B→10%B、35.5-36.5分10%B;流量:50mL/分;室温;UV検出:210nm。
方法12(LC-MS):
装置:Waters ACQUITY SQD UPLC System;カラム:Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8μm 50×1mm;移動相A:1リットルの水+0.25mLの99%強度ギ酸、移動相B:1リットルのアセトニトリル+0.25mLの99%強度ギ酸;勾配:0.0分95%A→6.0分5%A→7.5分5%A;オーブン:50℃;流量:0.35mL/分;UV検出:210nm。
装置:Waters ACQUITY SQD UPLC System;カラム:Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8μm 50×1mm;移動相A:1リットルの水+0.25mLの99%強度ギ酸、移動相B:1リットルのアセトニトリル+0.25mLの99%強度ギ酸;勾配:0.0分95%A→6.0分5%A→7.5分5%A;オーブン:50℃;流量:0.35mL/分;UV検出:210nm。
さらなる詳細:
以下の1H NMRシグナルのカップリングパターンの説明は、そのシグナルの視覚的な外観に従ったものであり、必ずしも厳密な物理的な正しい解釈とは一致するものではない。一般に、記載される化学シフトは対象のシグナルの中心を指しており、広い多重線の場合は区間を記載するのが一般的である。
以下の1H NMRシグナルのカップリングパターンの説明は、そのシグナルの視覚的な外観に従ったものであり、必ずしも厳密な物理的な正しい解釈とは一致するものではない。一般に、記載される化学シフトは対象のシグナルの中心を指しており、広い多重線の場合は区間を記載するのが一般的である。
1H NMRスペクトラムの数値はすべて化学シフトδ[ppm]=単位ppmを示すものである。
下記の段落で提供される1H NMRスペクトラムにおけるプロトンシグナルの多重度は、各場合で観察されるシグナル形状を示しており、高次のシグナル現象は考慮されていない。概して、化学シフトの記述は、対象のシグナルの中心に関するものである。溶媒又は水によって隠されているシグナルは、暫定的に割り付けられているか、リストアップされていない。例えば分子の部分の高速回転によって又はプロトン交換のために大きく広がったシグナルは、同じように、仮に割り当てられたか(多くの場合、広い多重線又は広い一重線と呼ばれる)、列記されていない。
選択された合成中間体及び実施例の1H NMRデータは、一部の場合で、1H-NMRピークリストの形態で記載される。各シグナルピークについて、最初にδ値(ppm単位)と次に小括弧内のシグナル強度が列記されている。異なるシグナルピークについてのδ[ppm]値/シグナル強度数値のペアは、コンマによって互いに分離されて列記されている。従って、一つの実施例のピークリストは、次の形を取る:δ[ppm]1(強度1)、δ[ppm]2(強度2)、...、δ[ppm]i(強度i)、...、δ[ppm]n(強度n)。
鋭いシグナルの強度は、cm単位でのNMRスペクトラムの印刷例におけるシグナルの高さと相関しており、他のシグナルと比較して、シグナル強度の真の比を示すものである。広いシグナルの場合、いくつかのピーク若しくはそのシグナルの中央並びにそれの相対強度を、スペクトラム中の最も強いシグナルとの比較で示すことができる。1H NMRピークのリストは、旧来の1H NMR印刷と同様であることから、通常は、旧来のNMR解釈で列記される全てのピークを含む。さらに、旧来の1H NMR印刷のように、それらは、溶媒シグナル、標的化合物の立体異性体(やはり、本発明によって提供される。)のシグナル及び/又は不純物のピークのシグナルを示し得る。標的化合物の立体異性体のピーク及び/又は不純物のピークは、通常は、標的化合物のピークより概して低い強度を有する(例えば、純度>90%)。そのような立体異性体及び/又は不純物は、特定の製造方法に代表的なものであり得る。従って、それらのピークは、この場合、「副生成物フィンガープリント」を参照して本発明者らの製造方法の再現性を確認する上で役立ち得る。公知の方法(MestreC、ACDシミュレーションで、又は経験的に評価される期待値を用いて)で標的化合物のピークを計算する専門家であれば、必要に応じて適宜に別の強度フィルターを用いて標的化合物のピークを分離することができる。この分離は、旧来の1H NMR解釈での対象のピーク選択と同様であると考えられる。
ピークリストの形態でのNMRデータの表示についての詳細な説明が、刊行物「Citation of NMR Peaklist Data within Patent Applications」(Research Disclosure Database Number 605005、2014、2014年8月1日又はhttp://www.researchdisclosure.com/searching-disclosuresを参照)にある。Research Disclosure Database Number 605005に記載されているピーク選択ルーチンにおいて、パラメータ「MinimumHeight」は、1%~4%に設定することができる。化学構造の種類に応じ、及び/又は分析対象の化合物の濃度に応じて、パラメータ「MinimumHeight」を<1%の値に設定することが望ましい場合がある。
融点及び融点範囲が記載されている場合、それらは補正されていない。
反応生成物が摩砕、撹拌又は再結晶によって得られた場合、クロマトグラフィーによってそれぞれの母液からさらなる量の生成物を単離することが可能であることが非常に多かった。しかしながら、このクロマトグラフィーの説明は、全収量の大部分がこの段階でのみ単離され得る場合を除いて、以下では割愛する。
製造について下記で明瞭に記載されていない反応物又は試薬はいずれも、一般にアクセス可能な供給源から商業的に購入した。製造について同じく下記で記載されておらず、商業的に入手できなかった、又は一般にアクセス可能でない供給源から入手した他の反応物又は試薬は全て、それの製造が記載されている刊行文献への参照がなされている。
出発材料及び中間体:
実施例1A
2-ブロモ-N-[(3,5-ジフルオロピリジン-2-イル)メチル]-1,3-チアゾール-5-カルボキサミド
N,N-ジイソプロピルエチルアミン50.24mL(288.41mmol)を、2-ブロモ-1,3-チアゾール-5-カルボン酸20g(96.14mmol)及び1-(3,5-ジフルオロピリジン-2-イル)メタンアミン2塩酸塩29.21g(134.59mmol)のアセトニトリル(450mL)中溶液に加え、混合物を氷浴を用いて冷却して0℃とし、50%強度のT3P(2,4,6-トリプロピル-1,3,5,2,4,6-トリオキサトリホスホリナン2,4,6-トリオキサイド)の酢酸エチル中溶液74.4mL(124.98mmol)を反応溶液に滴下した。添加終了後、反応溶液を昇温させて室温とし、この温度で4時間攪拌した。水約250mLをその溶液に加えた。得られた水相を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機相を次に、疎水性フィルター(プリーツ型フィルターMN616WA1/4、D=12.5cm)で濾過し、脱水し、減圧下に濃縮乾固させた。得られた残留物をジエチルエーテルで摩砕し、風乾した。これによって、標的生成物27.3g(81.7mmol、85%理論値の)を淡ベージュ固体として得た。回収した母液を減圧下に蒸発させて乾固させ、得られた残留物を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(Isolera Biotage SNAP-Ultra 100gカラム;移動相:シクロヘキサン/酢酸エチル9:1→15CVかけての勾配(CV=カラム体積)→シクロヘキサン/酢酸エチル1:1)によってさらに精製した。これによって、さらに標的化合物2.1g(6.28mmol、理論値の6.5%)を白色固体として得た。
実施例1A
2-ブロモ-N-[(3,5-ジフルオロピリジン-2-イル)メチル]-1,3-チアゾール-5-カルボキサミド
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 4.59 (d, 2H), 7.90-7.95 (m, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.48 (d, 1H), 9.32 (br. t, 1H).
LC-MS(方法1):Rt=1.38分;m/z=333/335(M+H)+。
実施例1Aと同様にして、下記の化合物実施例2A~8Aを、各場合で記載の出発材料から製造した。
実施例9A
N-[(3,5-ジフルオロピリジン-2-イル)メチル]-2-(1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン8-イル)-1,3-チアゾール-5-カルボキサミド
2-ブロモ-N-[(3,5-ジフルオロピリジン-2-イル)メチル]-1,3-チアゾール-5-カルボキサミド2g(5.99mmol)をTHF 30mLに溶かし、炭酸セシウム4.88g(14.96mmol)を加えた。1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン1.29g(8.98mmol)を反応溶液に計量して入れ、次に、それを還流温度で終夜攪拌した。冷却後、反応混合物をシリカゲルに直接乗せ、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(Isolera Biotage SNAP-Ultra 50gカラム;移動相:シクロヘキサン/酢酸エチル85:15→15CVかけての勾配(CV=カラム体積)→酢酸エチル)によって精製した。得られた生成物分画を合わせ、ロータリーエバポレータで濃縮し、減圧下に乾燥させた。これによって、標的化合物1.40g(3.53mmol、理論値の99%)を淡ベージュ固体として得た。
N-[(3,5-ジフルオロピリジン-2-イル)メチル]-2-(1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン8-イル)-1,3-チアゾール-5-カルボキサミド
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 1.71 (t, 4H), 3.56 (t, 4H), 3.92 (s, 4H), 4.53 (br. d, 2H), 7.84 (s, 1H), 7.89-7.94 (m, 1H), 8.47 (d, 1H), 8.74 (t, 1H).
LC-MS(方法2):Rt=0.73分;m/z=397(M+H)+。
実施例10A
N-[(3,5-ジフルオロピリジン-2-イル)メチル]-2-(4-オキソピペリジン-1-イル)-1,3-チアゾール-5-カルボキサミド
N-[(3,5-ジフルオロピリジン-2-イル)メチル]-2-(1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン8-イル)-1,3-チアゾール-5-カルボキサミド2.3g(5.80mmol)をアセトン15mLに溶かし、半濃縮塩酸水溶液15mLを加えた。反応溶液を室温で終夜攪拌した。反応混合物をロータリーエバポレータで濃縮し、次に水に取った。その水溶液を、飽和重炭酸ナトリウム溶液を用いてpH7に調節した。得られた沈殿を吸引によって濾去し、水で繰り返し洗浄し、減圧下に乾燥させた。これによって、標的化合物1.96g(5.49mmol、理論値の95%)を白色固体として得た。
N-[(3,5-ジフルオロピリジン-2-イル)メチル]-2-(4-オキソピペリジン-1-イル)-1,3-チアゾール-5-カルボキサミド
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 2.48-2.56 (t, 4H, DMSOによって部分的に不明瞭), 3.82 (t, 4H), 4.54 (br. d, 2H), 7.89 (s, 1H), 7.90-7.94 (m, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.78 (t, 1H).
LC-MS(方法1):Rt=1.09分;m/z=353(M+H)+。
実施例11A
3-[(3,3-ジフルオロシクロブチル)メトキシ]ピリジン
ピリジン-3-オール2g(21.03mmol)をTHF 40mLに溶かし、トリフェニルホスフィン7.17g(27.34mmol)を加えた。透明溶液を冷却して0℃とした。得られた懸濁液に、さらにTHF 30mLを加えた。ジイソプロピルアゾジカルボキシレート5.53g(27.34mmol)をこの懸濁液に加え、混合物をこの温度で5分間攪拌した。THF 10mLに溶かした(ジフルオロシクロブチル)メタノール3.34g(27.34mmol)を滴下し、添加終了後に、氷浴を外した。室温で約1時間攪拌した後、透明黄色溶液が形成されており、それをこの温度で終夜攪拌した。水を加え、反応溶液を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、分離し、疎水性フィルター(プリーツ型フィルターMN616WA1/4、D=12.5cm)で濾過し、脱水し、減圧下に濃縮乾固させた。得られた残留物をシクロヘキサン約150mLとともに攪拌した。沈殿したトリフェニルホスフィンオキサイドを吸引によって濾去し、シクロヘキサンで繰り返し洗浄した。得られた濾液を合わせ、減圧下に濃縮乾固させた。これによって、標的化合物3.69g(18.52mmol、理論値の88%)を黄色油状物として得た。得られた標的化合物を、それ以上精製せずにさらなる反応に用いた。
3-[(3,3-ジフルオロシクロブチル)メトキシ]ピリジン
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 2.42-2.55 (m, 2H, DMSOによって部分的に不明瞭), 2.55-2.64 (m, 1H), 2.68-2.78 (m, 2H). 4.11 (d, 2H), 7.30-7.36 (m, 1H), 7.37-7.43 (m, 1H), 8.18 (dd, 1H), 8.30 (d, 1H).
LC-MS(方法1):Rt=1.12分;m/z=200(M+H)+。
実施例12A
3-[(3,3-ジフルオロシクロブチル)メトキシ]ピペリジンアセテート(1:1)(ラセミ体)
3-[(3,3-ジフルオロシクロブチル)メトキシ]ピリジン2.5g(12.55mmol)を氷酢酸20mLに溶かし、H-Cube(ThalesNano H-Cube Pro(商標名)-1.7)を用いて水素化した。
3-[(3,3-ジフルオロシクロブチル)メトキシ]ピペリジンアセテート(1:1)(ラセミ体)
反応条件:
触媒:Pd/C10%;溶媒:氷酢酸;カートリッジ圧:80バールの水素;流量:1mL/分;温度:80℃。
触媒:Pd/C10%;溶媒:氷酢酸;カートリッジ圧:80バールの水素;流量:1mL/分;温度:80℃。
反応が完了した後、反応混合物を濃縮乾固させた。得られた残留物を、室温で終夜にわたり減圧下に乾燥させた。これによって、標的化合物4.2gを黄色油状物として得た。標的化合物を、それ以上精製せずにさらなる反応に用いた。
GC-MS(方法3):Rt=3.87分;m/z=205(M-C2H4O2)+。
実施例13A
ベンジル3-(ジフルオロメチル)[1,4′-ビピペリジン]-1′-カルボキシレート(ラセミ体)
ジクロロメタン15mL中のベンジル4-オキソピペリジン-1-カルボキシレート1g(4.29mmol)、3-(ジフルオロメチル)ピペリジン塩酸塩(1:1)883mg(5.14mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン0.9mL(5.14mmol)(少量の4Åモレキュラーシーブスを反応溶液にさらに加えた。)を室温で1時間攪拌した。水素化アセトキシホウ素ナトリウム1.363g(6.43mmol)を加え、反応混合物の攪拌を室温で終夜続けた。モレキュラーシーブスを濾去し、ジクロロメタンで洗浄し、得られた濾液を重炭酸ナトリウム溶液で2回及び飽和塩化ナトリウム溶液で1回洗浄した。有機相を最後に分離し、得られた有機溶液を疎水性フィルター(プリーツ型フィルターMN616WA1/4、D=12.5cm)で濾過し、脱水し、減圧下に濃縮乾固させた。これによって、標的化合物1.39g(3.54mmol、純度89%、理論値の83%)を透明無色油状物として得た。標的化合物を、それ以上精製せずにさらなる反応に用いた。
ベンジル3-(ジフルオロメチル)[1,4′-ビピペリジン]-1′-カルボキシレート(ラセミ体)
LC-MS(方法1):Rt=1.04分;m/z=353(M+H)+。
実施例13Aと同様にして、下記の化合物実施例14A~17Aを、各場合で記載の出発材料から製造した。
実施例18A
rac-ベンジル3-(ヒドロキシメチル)[1,4′-ビピペリジン]-1′-カルボキシレート
酢酸(1.8mL、32mmol)をrac-ベンジル4-オキソピペリジン-1-カルボキシレート(5.00g、21.4mmol)及びピペリジン-3-イルメタノール(4.94g、42.9mmol)のジクロロメタン(50mL)中溶液に加え、混合物を室温で終夜攪拌した。水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(5.45g、25.7mmol)を反応液に加え、室温で攪拌を続けた。2時間後、飽和NaHCO3溶液を加え、反応混合物をジクロロメタンで抽出した。有機相を水で洗浄し、Na2SO4で脱水した。乾燥剤を吸引によって濾去し、濾液を濃縮し、残留物をIsolute(登録商標)に適用した。混合物をカラムクロマトグラフィー(Biotage(登録商標) Isolera One;カラム:Snap Ultra 100g;DCM/MeOH勾配:2%MeOH-20%MeOH;流量100mL/分)によって精製した。生成物含有分画を合わせ、濃縮し、残留物を高減圧下に乾燥させた。これによって、標的化合物4.37g(純度100%、理論値の61%)を得た。
rac-ベンジル3-(ヒドロキシメチル)[1,4′-ビピペリジン]-1′-カルボキシレート
LC-MS(方法1):Rt=0.92分;MS(ESIpos):m/z=333[M+H]+。
実施例19A
rac-ベンジル3-{[(メチルスルホニル)オキシ]メチル}[1,4′-ビピペリジン]-1′-カルボキシレート
アルゴン下に、rac-ベンジル3-(ヒドロキシメチル)[1,4′-ビピペリジン]-1′-カルボキシレート(5.42g、16.3mmol)を最初に、ジクロロメタン65mLに加え、トリエチルアミン(3.0mL、21mmol)を加え、混合物を冷却して0℃とした。この温度で、メタンスルホニルクロライド(1.5mL、20mmol)を滴下した。混合物を0℃で15分間攪拌し、その後、氷浴を外し、攪拌を室温で続けた。15分後、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、1N塩酸、飽和NaHCO3溶液及び飽和NaCl溶液の順で洗浄した。有機相をNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を高減圧下に乾燥させ、それ以上精製せずにさらに反応させた。これによって、標的化合物6.16g(純度100%、理論値の92%)を得た。
rac-ベンジル3-{[(メチルスルホニル)オキシ]メチル}[1,4′-ビピペリジン]-1′-カルボキシレート
LC-MS(方法12):Rt=1.39分;MS(ESIpos):m/z=411[M+H]+。
実施例20A
rac-ベンジル3-(メトキシメチル)[1,4′-ビピペリジン]-1′-カルボキシレート
ナトリウムメトキシド溶液(840μL、25%メタノール中溶液、3.7mmol)を、rac-ベンジル3-{[(メチルスルホニル)オキシ]メチル}[1,4′-ビピペリジン]-1′-カルボキシレート(500mg、1.22mmol)のDMF(10mL)中溶液に加え、混合物を50℃で終夜攪拌した。溶媒をロータリーエバポレータで除去し、残留物を酢酸エチルに取り、水及び飽和NaCl溶液の順で洗浄した。有機相をNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をIsolute(登録商標)に適用し、混合物をカラムクロマトグラフィー(Biotage(登録商標) Isolera One;カラム:Snap Ultra 25g;DCM/MeOH勾配:2%MeOH-20%MeOH;流量75mL/分)によって精製した。生成物含有分画を合わせ、濃縮し、残留物を高減圧下に乾燥させた。これによって、標的化合物146mg(純度100%、理論値の35%)を得た。
rac-ベンジル3-(メトキシメチル)[1,4′-ビピペリジン]-1′-カルボキシレート
LC-MS(方法4):Rt=0.59分;MS(ESIpos):m/z=347[M+H]+。
実施例21A
ジアステレオマー混合物-ベンジル(3R)-3′-フルオロ-3-メチル[1,4′-ビピペリジン]-1′-カルボキシレート
酢酸(1.71mL、29.85mmol)を、rac-ベンジル3-フルオロ-4-オキソピペリジン-1-カルボキシレート(5g、19.9mmol)及び(3R)-3-メチルピペリジン(5.4g、39.8mmol)のジクロロメタン(200mL)中溶液に加え、混合物を室温で4時間攪拌した。次に、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(5.06g、23.88mmol)を加え、混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和NaHCO3溶液、水及び飽和NaCl溶液の順で洗浄した。有機相をNa2SO4で脱水し、濾過し、ロータリーエバポレータで濃縮した。残留物をIsolute(登録商標)に適用し、カラムクロマトグラフィー(Biotage(登録商標) Isolera One;カラム:Snap Ultra 100g;DCM/MeOH勾配:2%MeOH-20%MeOH;流量100mL/分)によって精製した。生成物含有分画を合わせ、濃縮し、残留物を高減圧下に乾燥させた。これによって、標的化合物5.13g(純度55%、理論値の42%)を得た。
ジアステレオマー混合物-ベンジル(3R)-3′-フルオロ-3-メチル[1,4′-ビピペリジン]-1′-カルボキシレート
LC-MS(方法1):Rt=1.05分;MS(ESIpos):m/z=335[M+H]+。
実施例22A
ジアステレオマー混合物-tert-ブチル(3R)-3′-フルオロ-3-メチル[1,4′-ビピペリジン]-1′-カルボキシレート
(3R)-3-メチルピペリジン塩酸塩(6.24g、46.0mmol)を最初に、1,2-ジクロロエタン250mLに加えた。N,N-ジイソプロピルエチルアミン(8.0mL、46mmol)を加え、混合物を室温で5分間攪拌した。rac-tert-ブチル3-フルオロ-4-オキソピペリジン-1-カルボキシレート(5.00g、23.0mmol)及び酢酸(2.0mL、35mmol)を加え、混合物を室温で4時間攪拌した。次に、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(5.85g、27.6mmol)を加え、反応混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和NaHCO3溶液、水及び飽和NaCl溶液の順で洗浄した。有機相をNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を、分取HPLC(装置:Waters Prep LC/MS System、カラム:XBridge C18 5μm 100×30mm;移動相A:水、移動相B:アセトニトリル、移動相C:2%アンモニア水、移動相D:アセトニトリル/水(80体積%/20体積%);総流量:80mL/分;室温;波長200-400nm、完全注入;勾配プロファイル:移動相A0から2分47mL、移動相B0から2分23mL、移動相A2から10分47mLから23mL及び移動相B23mLから47mL、10から12分0mLの移動相A及び70mLの移動相B。移動相C及び移動相D全運転時間にわたりそれぞれ5mL/分の一定流量)によって精製した。生成物含有分画を合わせ、ロータリーエバポレータで濃縮し、残留物を高減圧下に乾燥させた。これによって、標的化合物5.30g(純度100%、理論値の77%)を得た。
ジアステレオマー混合物-tert-ブチル(3R)-3′-フルオロ-3-メチル[1,4′-ビピペリジン]-1′-カルボキシレート
LC-MS(方法4):Rt=0.52分;MS(ESIpos):m/z=301[M+H]+。
実施例23A
rac-ベンジル3-[(2,2,2-トリフルオロエトキシ)メチル][1,4′-ビピペリジン]-1′-カルボキシレート
アルゴン下に、2,2,2-トリフルオロエタノール(66μL、910μmol)を最初にDMF 5mLに加え、混合物を氷浴で冷却して0℃とした。この温度で、水素化ナトリウム(36.5mg、純度60%、913μmol)を加え、混合物を室温で30分間攪拌した。次に、rac-ベンジル3-{[(メチルスルホニル)オキシ]メチル}[1,4′-ビピペリジン]-1′-カルボキシレート(250mg、609μmol)を加え、反応混合物を60℃で攪拌した。6時間後、水を加え、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を水及び飽和NaCl溶液で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を高減圧下に乾燥させた。これによって、標的化合物218mg(純度81%、理論値の70%)を得た。
rac-ベンジル3-[(2,2,2-トリフルオロエトキシ)メチル][1,4′-ビピペリジン]-1′-カルボキシレート
LC-MS(方法1):Rt=1.33分;MS(ESIpos):m/z=415[M+H]+。
実施例24A
rac-ベンジル3-({[1-(フルオロメチル)シクロプロピル]メトキシ}メチル)[1,4′-ビピペリジン]-1′-カルボキシレート
アルゴン下に、[1-(フルオロメチル)シクロプロピル]メタノール(95.1mg、913μmol)を最初にDMF 5mLに加え、混合物を氷浴で冷却して0℃とした。この温度で、水素化ナトリウム(36.5mg、純度60%、913μmol)を加え、混合物を室温で30分間攪拌した。次に、rac-ベンジル3-{[(メチルスルホニル)オキシ]メチル}[1,4′-ビピペリジン]-1′-カルボキシレート(250mg、609μmol)を加え、反応混合物を60℃で終夜攪拌した。次に水を加え、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を水及び飽和NaCl溶液で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を高減圧下に乾燥させた。これによって、標的化合物204mg(純度40%、理論値の32%)を得た。
rac-ベンジル3-({[1-(フルオロメチル)シクロプロピル]メトキシ}メチル)[1,4′-ビピペリジン]-1′-カルボキシレート
LC-MS(方法1):Rt=1.36分;MS(ESIpos):m/z=419[M+H]+。
実施例25A
rac-ベンジル3-({[1-(ジフルオロメチル)シクロプロピル]メトキシ}メチル)[1,4′-ビピペリジン]-1′-カルボキシレート
アルゴン下に、[1-(ジフルオロメチル)シクロプロピル]メタノール(112mg、913μmol)を最初にDMF 5mLに加え、混合物を氷浴で冷却して0℃とした。この温度で、水素化ナトリウム(36.5mg、純度60%、913μmol)を加え、混合物を室温で30分間攪拌した。次に、rac-ベンジル3-{[(メチルスルホニル)オキシ]メチル}[1,4′-ビピペリジン]-1′-カルボキシレート(250mg、609μmol)を加え、反応混合物を60℃で攪拌した。6時間後、水を加え、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を水及び飽和NaCl溶液で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を高減圧下に乾燥させた。これによって、標的化合物197mg(純度51%、理論値の37%)を得た。
rac-ベンジル3-({[1-(ジフルオロメチル)シクロプロピル]メトキシ}メチル)[1,4′-ビピペリジン]-1′-カルボキシレート
LC-MS(方法1):Rt=1.41分;MS(ESIpos):m/z=437[M+H]+。
実施例26A
rac-ベンジル3-({[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]メトキシ}メチル)[1,4′-ビピペリジン]-1′-カルボキシレート
アルゴン下に、[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]メタノール(128mg、913μmol)を最初にDMF 5mLに加え、混合物を氷浴で冷却して0℃とした。この温度で、水素化ナトリウム(36.5mg、純度60%、913μmol)を加え、混合物を室温で30分間攪拌した。次に、rac-ベンジル3-{[(メチルスルホニル)オキシ]メチル}[1,4′-ビピペリジン]-1′-カルボキシレート(250mg、609μmol)を加え、反応混合物を60℃で攪拌した。6時間後、水を加え、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を水及び飽和NaCl溶液で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を高減圧下に乾燥させた。これによって、標的化合物212mg(純度58%、理論値の44%)を得た。
rac-ベンジル3-({[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]メトキシ}メチル)[1,4′-ビピペリジン]-1′-カルボキシレート
LC-MS(方法1):Rt=1.48分;MS(ESIpos):m/z=455[M+H]+。
実施例27A
ベンジル3,3-ジメチル[1,4′-ビピペリジン]-1′-カルボキシレート
酢酸(74μL、1.3mmol)を、ベンジル4-オキソピペリジン-1-カルボキシレート(200mg、純度58%、857μmol)及び3,3-ジメチルピペリジン(240μL、1.7mmol)のジクロロメタン(7mL)中溶液に加え、混合物を室温で5時間攪拌した。次に、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(218mg、1.03mmol)を反応液に加え、混合物を室温で終夜攪拌した。飽和NaHCO3溶液を加え、反応混合物をジクロロメタンで抽出した。有機相を水及び飽和NaCl溶液で洗浄し、Na2SO4で脱水した。乾燥剤を濾去し、濾液を濃縮し、残留物を高減圧下に乾燥させた。これによって、標的化合物280mg(純度81%、理論値の80%)を得た。
ベンジル3,3-ジメチル[1,4′-ビピペリジン]-1′-カルボキシレート
LC-MS(方法1):Rt=1.18分;MS(ESIpos):m/z=331[M+H]+。
実施例28A
ベンジル4-(5-アザスピロ[2.5]オクタン-5-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート
酢酸(110μL、1.9mmol)を、ベンジル4-オキソピペリジン-1-カルボキシレート(300mg、1.29mmol)及び5-アザスピロ[2.5]オクタン(286mg、2.57mmol)のジクロロメタン(10mL)中溶液に加え、混合物を室温で5時間攪拌した。次に、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(327mg、1.54mmol)を反応液に加え、混合物を室温で終夜攪拌した。飽和NaHCO3溶液を加え、反応混合物をジクロロメタンで抽出した。有機相を水で洗浄し、Na2SO4で脱水した。乾燥剤を濾去し、濾液を濃縮し、残留物を高減圧下に乾燥させた。これによって、標的化合物368mg(純度40%、理論値の35%)を得た。
ベンジル4-(5-アザスピロ[2.5]オクタン-5-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート
LC-MS(方法1):Rt=1.12分;MS(ESIpos):m/z=329[M+H]+。
実施例29A
rac-ベンジル4-(1,1-ジフルオロ-5-アザスピロ[2.5]オクタン-5-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート
酢酸(110μL、1.9mmol)を、ベンジル4-オキソピペリジン-1-カルボキシレート(300mg、1.29mmol)及びrac-1,1-ジフルオロ-5-アザスピロ[2.5]オクタン塩酸塩(354mg、1.93mmol)のジクロロメタン(10mL)中溶液に加え、混合物を室温で4時間攪拌した。次に、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(327mg、1.54mmol)を反応液に加え、混合物を室温で終夜攪拌した。飽和NaHCO3溶液を加え、反応混合物をジクロロメタンで抽出した。有機相を水で洗浄し、Na2SO4で脱水した。乾燥剤を濾去し、濾液をロータリーエバポレータで濃縮し、残留物を高減圧下に乾燥させた。これによって、標的化合物405mg(純度61%、理論値の53%)を得た。
rac-ベンジル4-(1,1-ジフルオロ-5-アザスピロ[2.5]オクタン-5-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート
LC-MS(方法1):Rt=1.14分;MS(ESIpos):m/z=365[M+H]+。
実施例30A
rac-ベンジル3-ヒドロキシ[1,4′-ビピペリジン]-1′-カルボキシレート
トリエチルアミン(1.8mL、13mmol)及び酢酸(740μL、13mmol)を、ベンジル4-オキソピペリジン-1-カルボキシレート(2.00g、8.57mmol)及びピペリジン-3-オール(1.73g、17.1mmol)のジクロロメタン(100mL)中溶液に加え、混合物を室温で4時間攪拌した。次に、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(2.18g、10.3mmol)を反応液に加え、混合物を室温で48時間攪拌した。飽和NaHCO3溶液を加え、反応混合物をジクロロメタンで抽出した。有機相を水で洗浄し、Na2SO4で脱水した。乾燥剤を濾去し、濾液を濃縮した。残留物をIsolute(登録商標)に適用し、混合物をカラムクロマトグラフィー(Biotage(登録商標) Isolera One;カラム:Snap Ultra 50g;DCM/MeOH勾配:2%MeOH-20%MeOH;流量100mL/分)によって精製した。生成物含有分画を合わせ、濃縮し、残留物を高減圧下に乾燥させた。これによって、標的化合物1.87g(純度100%、理論値の68%)を得た。
rac-ベンジル3-ヒドロキシ[1,4′-ビピペリジン]-1′-カルボキシレート
LC-MS(方法1):Rt=0.88分;MS(ESIpos):m/z=319[M+H]+。
実施例31A
rac-ベンジル3-(シクロプロピルメトキシ)[1,4′-ビピペリジン]-1′-カルボキシレート
アルゴン下に、rac-ベンジル3-ヒドロキシ[1,4′-ビピペリジン]-1′-カルボキシレート(250mg、785μmol)を最初にTHF 5mLに加え、混合物を氷浴で冷却して0℃とした。この温度で、水素化ナトリウム(47.1mg、純度60%、1.18mmol)を加え、混合物を室温で30分間攪拌した。次に、(ブロモメチル)シクロプロパン(110μL、1.2mmol)を加え、反応混合物を60℃で終夜攪拌した。(ブロモメチル)シクロプロパン(110μL、1.2mmol)及び水素化ナトリウム(47.1mg、純度60%、1.18mmol)を加え、混合物を60℃でさらに24時間攪拌した。次に、生成物を分取HPLC(カラム:Chromatorex C18 10μm、250×30mm、移動相A=水、B=アセトニトリル;勾配:0.0分5%B;3分5%B;20分50%B;23分100%B;26分5%B;流量:50mL/分;0.1%ギ酸)によって単離した。生成物含有分画を合わせ、ロータリーエバポレータで濃縮し、残留物を高減圧下に乾燥させた。これによって、標的化合物68.0mg(純度68%、理論値の16%)を得た。
rac-ベンジル3-(シクロプロピルメトキシ)[1,4′-ビピペリジン]-1′-カルボキシレート
LC-MS(方法1):Rt=1.25分;MS(ESIpos):m/z=373[M+H]+。
実施例32A
rac-ベンジル3-[(シクロブチルオキシ)メチル][1,4′-ビピペリジン]-1′-カルボキシレート
アルゴン下に、シクロブタノール(72μL、910μmol)を最初にDMF 5mLに加え、混合物を氷浴で冷却して0℃とした。この温度で、水素化ナトリウム(36.5mg、純度60%、913μmol)を加え、混合物を室温で30分間攪拌した。次に、rac-ベンジル3-{[(メチルスルホニル)オキシ]メチル}[1,4′-ビピペリジン]-1′-カルボキシレート(250mg、609μmol)を加え、反応混合物を60℃で終夜攪拌した。次に水を加え、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を水及び飽和NaCl溶液で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、ロータリーエバポレータで濃縮した。残留物を高減圧下に乾燥させた。これによって、標的化合物290mg(純度46%、理論値の57%)を得た。
rac-ベンジル3-[(シクロブチルオキシ)メチル][1,4′-ビピペリジン]-1′-カルボキシレート
LC-MS(方法4):Rt=0.73分;MS(ESIpos):m/z=387[M+H]+。
実施例33A
rac-ベンジル3-[(シクロプロピルメトキシ)メチル][1,4′-ビピペリジン]-1′-カルボキシレート
アルゴン下に、水素化ナトリウム(268mg、純度60%、6.70mmol)を最初にDMF 25mLに加え、混合物を氷浴で冷却して0℃とした。この温度で、シクロプロピルメタノール(540μL、6.7mmol)を加え、混合物を室温で30分間攪拌した。次に、rac-ベンジル3-{[(メチルスルホニル)オキシ]メチル}[1,4′-ビピペリジン]-1′-カルボキシレート(2.50g、6.09mmol)を加え、反応混合物を55℃で終夜攪拌した。シクロプロピルメタノール(540μL、6.7mmol)及び水素化ナトリウム(268mg、純度60%、6.70mmol)を加え、混合物を55℃でさらに24時間攪拌した。次に水を加え、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を水及び飽和NaCl溶液で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、ロータリーエバポレータで濃縮した。残留物を分取HPLC(装置:Waters Prep LC/MS System、カラム:Phenomenex Kinetex C18 5μm 100×30mm;移動相A:水、移動相B:アセトニトリル、移動相C:2%強度ギ酸水溶液、移動相D:アセトニトリル/水(80体積%/20体積%);総流量:80mL/分;室温、波長200-400nm、完全注入;勾配プロファイル:移動相A0から2分63mL、移動相B0から2分7mL、移動相A2から10分63mLから39mL及び移動相B7mLから31mL、10から12分0mLの移動相A及び70mLの移動相B。移動相C及び移動相D全運転時間にわたりそれぞれ5mL/分の一定流量)によって精製した。生成物含有分画を合わせ、凍結乾燥した。これによって、標的化合物241mg(純度78%、理論値の8%)を得た。
rac-ベンジル3-[(シクロプロピルメトキシ)メチル][1,4′-ビピペリジン]-1′-カルボキシレート
LC-MS(方法1):Rt=1.27分;MS(ESIpos):m/z=387[M+H]+。
実施例34A
tert-ブチル4-[(3R)-3-メチルピペリジン-1-イル]アゼパン-1-カルボキシレート
酢酸(72μL、1.3mmol)を、tert-ブチル4-オキソアゼパン-1-カルボキシレート(179mg、840μmol)及び(3R)-3-メチルピペリジン(167mg、1.68mmol)のジクロロメタン(5mL)中溶液に加え、混合物を室温で攪拌した。5時間後、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(214mg、1.01mmol)を反応液に加え、混合物を室温で終夜攪拌した。次に、飽和NaHCO3溶液を加え、反応混合物をジクロロメタンで抽出した。有機相を水で洗浄し、Na2SO4で脱水した。乾燥剤を吸引によって濾去し、濾液をロータリーエバポレータで濃縮し、残留物を高減圧下に乾燥させた。これによって、混合物215mgを得て、それをそれ以上精製及び分析せずにさらに反応させた。
tert-ブチル4-[(3R)-3-メチルピペリジン-1-イル]アゼパン-1-カルボキシレート
実施例35A
ジアステレオマー混合物-ベンジル3-({[-2,2-ジフルオロシクロプロピル]メトキシ}メチル)[1,4′-ビピペリジン]-1′-カルボキシレート
アルゴン下に、rac-(2,2-ジフルオロシクロプロピル)メタノール(98.7mg、913μmol)を最初にDMF 5mLに加え、混合物を氷浴で冷却して0℃とした。この温度で、水素化ナトリウム(36.5mg、純度60%、913μmol)を加え、混合物を室温で30分間攪拌した。次に、rac-ベンジル3-{[(メチルスルホニル)オキシ]メチル}[1,4′-ビピペリジン]-1′-カルボキシレート(250mg、609μmol)を加え、反応混合物を60℃で終夜攪拌した。水を加え、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を水及び飽和NaCl溶液で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、ロータリーエバポレータで濃縮した。残留物を高減圧下に乾燥させた。これによって、標的化合物343mg(純度56%、理論値の74%)を得た。
ジアステレオマー混合物-ベンジル3-({[-2,2-ジフルオロシクロプロピル]メトキシ}メチル)[1,4′-ビピペリジン]-1′-カルボキシレート
LC-MS(方法1):Rt=1.32分;MS(ESIpos):m/z=423[M+H]+。
実施例36A
rac-ベンジル3-{[(3,3-ジフルオロシクロブチル)メトキシ]メチル}[1,4′-ビピペリジン]-1′-カルボキシレート
アルゴン下に、(3,3-ジフルオロシクロブチル)メタノール(112mg、913μmol)を最初にDMF 5mLに加え、混合物を氷浴で冷却して0℃とした。この温度で、水素化ナトリウム(36.5mg、純度60%、913μmol)を加え、混合物を室温で30分間攪拌した。次に、rac-ベンジル3-{[(メチルスルホニル)オキシ]メチル}[1,4′-ビピペリジン]-1′-カルボキシレート(250mg、609μmol)を加え、反応混合物を60℃で攪拌した。6時間後、水を加え、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を水及び飽和NaCl溶液で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、ロータリーエバポレータで濃縮した。残留物を高減圧下に乾燥させた。これによって、標的化合物287mg(純度33%、理論値の36%)を得た。
rac-ベンジル3-{[(3,3-ジフルオロシクロブチル)メトキシ]メチル}[1,4′-ビピペリジン]-1′-カルボキシレート
LC-MS(方法1):Rt=1.44分;MS(ESIpos):m/z=437[M+H]+。
実施例37A
3-(ジフルオロメチル)-1,4′-ビピペリジン2塩酸塩(ラセミ体)
ベンジル3-(ジフルオロメチル)[1,4′-ビピペリジン]-1′-カルボキシレート(ラセミ体)1.35g(3.83mmol)をエタノール100mLに溶かし、H-Cube(ThalesNano H-Cube Pro(商標名)-1.7)を用いて水素化した。
3-(ジフルオロメチル)-1,4′-ビピペリジン2塩酸塩(ラセミ体)
反応条件:
触媒:Pd/C10%;溶媒:エタノール;カートリッジ圧:1バールの水素;流量:1mL/分;温度:50℃。
触媒:Pd/C10%;溶媒:エタノール;カートリッジ圧:1バールの水素;流量:1mL/分;温度:50℃。
変換完了後、4N HCl(ジオキサン中溶液)を加え、反応混合物を濃縮乾固させた。得られた残留物を減圧下に室温で終夜乾燥させた。これによって、標的化合物1.107g(3.80mmol、理論値の99%)を白色固体として得た。標的化合物を、それ以上精製せずにさらなる反応に用いた。
GC-MS(方法3):Rt=4.87分;m/z=218(M-2HCl)+。
実施例38A
3-[(3,3-ジフルオロシクロブチル)メトキシ]-1,4′-ビピペリジン(ラセミ体)
ベンジル3-[(3,3-ジフルオロシクロブチル)メトキシ][1,4′-ビピペリジン]-1′-カルボキシレート(ラセミ体)2.7g(6.39mmol)をエタノール90mLに溶かし、H-Cube(ThalesNano H-Cube Pro(商標名)-1.7)を用いて水素化した。
3-[(3,3-ジフルオロシクロブチル)メトキシ]-1,4′-ビピペリジン(ラセミ体)
反応条件:
触媒:Pd/C10%;溶媒:エタノール;カートリッジ圧:50バールの水素;流量:1mL/分;温度:50℃。
触媒:Pd/C10%;溶媒:エタノール;カートリッジ圧:50バールの水素;流量:1mL/分;温度:50℃。
反応が完了した後、反応混合物を濃縮乾固させた。得られた残留物を減圧下に室温で終夜乾燥させた。これによって、標的化合物1.27g(4.40mmol、理論値の69%)を黄色油状物として得た。標的化合物を、それ以上精製せずにさらなる反応に用いた。
GC-MS(方法3):Rt=6.42分;m/z=288(M)+。
実施例37A及び38Aと同様にして、下記の実施例39A~41Aの化合物を、各場合で記載の出発材料から製造した。
実施例42A
rac-3-(メトキシメチル)-1,4′-ビピペリジン2塩酸塩
rac-ベンジル3-(メトキシメチル)[1,4′-ビピペリジン]-1′-カルボキシレート(145mg、419μmol)を最初にTHF 5mLに加え、パラジウム(50.0mg;10%/活性炭)をアルゴン下に加えた。次に、混合物を水素雰囲気下で終夜水素化した。触媒を珪藻土で濾去し、THFで洗浄した。塩酸のジエチルエーテル中溶液(310μL、2.0M、630μmol)を濾液に加え、沈殿固体を吸引によって濾去し、ジエチルエーテルで洗浄し、高真空下に乾燥させた。これによって、標的化合物92.0mg(純度76%、理論値の59%)を得た。
rac-3-(メトキシメチル)-1,4′-ビピペリジン2塩酸塩
GC-MS(方法3):Rt=5.45分;MS(ESIpos):m/z=212[M-HCl]+。
実施例43A
ジアステレオマー混合物-(3R)-3′-フルオロ-3-メチル-1,4′-ビピペリジン2塩酸塩
合成方法1:
ジアステレオマー混合物-ベンジル(3R)-3′-フルオロ-3-メチル[1,4′-ビピペリジン]-1′-カルボキシレート(5.13g、純度55%、8.40mmol)を最初に、THF 250mLに加え、パラジウム(382mg;10%/活性炭)をアルゴン下に加えた。次に、混合物を水素雰囲気下で終夜水素化した。触媒を珪藻土で濾去し、THFで洗浄した。塩酸のジエチルエーテル中溶液(6.3mL、2.0M、13mmol)を濾液に加え、混合物をロータリーエバポレータで濃縮した。残留物をジクロロメタンとともに攪拌し、固体を吸引によって濾去し、ジクロロメタンで洗浄し、高真空下に乾燥させた。これによって、標的化合物2.31g(理論値の100%)を得た。
ジアステレオマー混合物-(3R)-3′-フルオロ-3-メチル-1,4′-ビピペリジン2塩酸塩
ジアステレオマー混合物-ベンジル(3R)-3′-フルオロ-3-メチル[1,4′-ビピペリジン]-1′-カルボキシレート(5.13g、純度55%、8.40mmol)を最初に、THF 250mLに加え、パラジウム(382mg;10%/活性炭)をアルゴン下に加えた。次に、混合物を水素雰囲気下で終夜水素化した。触媒を珪藻土で濾去し、THFで洗浄した。塩酸のジエチルエーテル中溶液(6.3mL、2.0M、13mmol)を濾液に加え、混合物をロータリーエバポレータで濃縮した。残留物をジクロロメタンとともに攪拌し、固体を吸引によって濾去し、ジクロロメタンで洗浄し、高真空下に乾燥させた。これによって、標的化合物2.31g(理論値の100%)を得た。
LC-MS(方法4):MS(ESIpos):m/z=200[M-2HCl]+。
合成方法2:
4M塩酸/ジオキサン(22mL、4.0M、88mmol)を、 ジアステレオマー混合物-tert-ブチル(3R)-3′-フルオロ-3-メチル[1,4′-ビピペリジン]-1′-カルボキシレート(5.30g、17.6mmol)のジクロロメタン(250mL)中溶液に加え、混合物を室温で48時間攪拌した。沈殿固体を吸引によって濾去し、ジクロロメタンで洗浄し、真空乾燥キャビネットにおいて40℃で終夜乾燥させた。これによって、標的化合物3.47g(純度100%、理論値の72%)を得た。
4M塩酸/ジオキサン(22mL、4.0M、88mmol)を、 ジアステレオマー混合物-tert-ブチル(3R)-3′-フルオロ-3-メチル[1,4′-ビピペリジン]-1′-カルボキシレート(5.30g、17.6mmol)のジクロロメタン(250mL)中溶液に加え、混合物を室温で48時間攪拌した。沈殿固体を吸引によって濾去し、ジクロロメタンで洗浄し、真空乾燥キャビネットにおいて40℃で終夜乾燥させた。これによって、標的化合物3.47g(純度100%、理論値の72%)を得た。
GC-MS(方法3):MS(ESIpos):m/z=200[M-2HCl]+。
実施例44A
rac-3-[(2,2,2-トリフルオロエトキシ)メチル]-1,4′-ビピペリジン2塩酸塩
rac-ベンジル3-[(2,2,2-トリフルオロエトキシ)メチル][1,4′-ビピペリジン]-1′-カルボキシレート(218mg、純度81%、526μmol)を最初にTHF 12mLに加え、パラジウム(63mg;10%/活性炭)をアルゴン下に加えた。次に、混合物を水素雰囲気下で水素化した。3.5時間後、触媒を珪藻土で濾去し、THFで洗浄した。塩酸のジエチルエーテル中溶液(390μL、2.0M、790μmol)を濾液に加え、混合物をロータリーエバポレータで濃縮した。これによって、標的化合物164mg(純度74%、理論値の66%)を得た。
rac-3-[(2,2,2-トリフルオロエトキシ)メチル]-1,4′-ビピペリジン2塩酸塩
GC-MS(方法3):Rt=5.26分;MS(完全ms):m/z=280[M-2HCl]+。
実施例45A
rac-3-({[1-(フルオロメチル)シクロプロピル]メトキシ}メチル)-1,4′-ビピペリジン2塩酸塩
rac-ベンジル3-({[1-(フルオロメチル)シクロプロピル]メトキシ}メチル)[1,4′-ビピペリジン]-1′-カルボキシレート(204mg、純度40%、487μmol)を最初に、THF 10mLに加え、パラジウム(58mg;10%/活性炭)をアルゴン下に加えた。次に、混合物を水素雰囲気下で水素化した。2時間後触媒を珪藻土で濾去し、THFで洗浄した。塩酸のジエチルエーテル中溶液(370μL、2.0M、740μmol)を濾液に加え、混合物をロータリーエバポレータで濃縮した。これによって、混合物133mgを得て、それをそれ以上の精製及び分析を行わずに反応させた。
rac-3-({[1-(フルオロメチル)シクロプロピル]メトキシ}メチル)-1,4′-ビピペリジン2塩酸塩
実施例46A
rac-3-({[1-(ジフルオロメチル)シクロプロピル]メトキシ}メチル)-1,4′-ビピペリジン2塩酸塩
rac-ベンジル3-({[1-(ジフルオロメチル)シクロプロピル]メトキシ}メチル)[1,4′-ビピペリジン]-1′-カルボキシレート(197mg、純度51%、451μmol)を最初にTHF 10mLに加え、パラジウム(54mg;10%/活性炭)をアルゴン下に加えた。次に、混合物を水素雰囲気下で水素化した。1.5時間後、触媒を珪藻土で濾去し、THFで洗浄した。塩酸のジエチルエーテル中溶液(374μL、2.0M、680μmol)を濾液に加え、混合物をロータリーエバポレータで濃縮した。これによって、混合物112mgを得て、それをそれ以上の精製及び分析を行わずに反応させた。
rac-3-({[1-(ジフルオロメチル)シクロプロピル]メトキシ}メチル)-1,4′-ビピペリジン2塩酸塩
実施例47A
rac-3-({[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]メトキシ}メチル)-1,4′-ビピペリジン2塩酸塩
rac-ベンジル3-({[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]メトキシ}メチル)[1,4′-ビピペリジン]-1′-カルボキシレート(212mg、純度58%、466μmol)を最初にTHF 10mLに加え、パラジウム(56mg;10%/活性炭)をアルゴン下に加えた。次に、混合物を水素雰囲気下で水素化した。1.5時間後、触媒を珪藻土で濾去し、THFで洗浄した。塩酸のジエチルエーテル中溶液(350μL、2.0M、700μmol)を濾液に加え、混合物をロータリーエバポレータで濃縮した。これによって、混合物129mgを得て、それをそれ以上精製及び分析せずにさらに反応させた。
rac-3-({[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]メトキシ}メチル)-1,4′-ビピペリジン2塩酸塩
実施例48A
3,3-ジメチル-1,4′-ビピペリジン2塩酸塩
ベンジル3,3-ジメチル[1,4′-ビピペリジン]-1′-カルボキシレート(260mg、純度81%、637μmol)を最初にTHF 18mLに加え、パラジウム(27mg;10%/活性炭、255μmol)をアルゴン下に加えた。次に、混合物を水素雰囲気下で終夜水素化した。触媒を珪藻土で濾去し、THFで洗浄した。塩酸のジエチルエーテル中溶液(478μL、2.0M、956μmol)を濾液に加え、混合物をロータリーエバポレータで濃縮した。残留物をジクロロメタンとともに攪拌し、濃縮し、高真空下に乾燥させた。これによって、混合物180mgを得て、それをそれ以上精製及び分析せずにさらに反応させた。
3,3-ジメチル-1,4′-ビピペリジン2塩酸塩
実施例49A
5-(ピペリジン-4-イル)-5-アザスピロ[2.5]オクタン2塩酸塩
ベンジル4-(5-アザスピロ[2.5]オクタン-5-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(368mg、純度40%、1.12mmol)を最初に、THF 32mLに加え、パラジウム(51mg、10%/活性炭)をアルゴン下に加えた。次に、混合物を水素雰囲気下で終夜水素化した。触媒を珪藻土で濾去し、THFで洗浄した。塩酸のジエチルエーテル中溶液(840μL、2.0M、1.7mmol)を濾液に加え、混合物をロータリーエバポレータで濃縮した。残留物をジクロロメタンとともに攪拌した。沈殿固体を吸引によって濾去し、ジクロロメタンで洗浄し、高真空下に乾燥させた。これによって、混合物185mgを得て、それをそれ以上精製及び分析せずにさらに反応させた。
5-(ピペリジン-4-イル)-5-アザスピロ[2.5]オクタン2塩酸塩
実施例50A
rac-1,1-ジフルオロ-5-(ピペリジン-4-イル)-5-アザスピロ[2.5]オクタン2塩酸塩
rac-ベンジル4-(1,1-ジフルオロ-5-アザスピロ[2.5]オクタン-5-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(405mg、純度61%、1.11mmol)を最初にTHF 32mLに加え、パラジウム(51mg、10%/活性炭)をアルゴン下に加えた。次に、混合物を水素雰囲気下で終夜水素化した。触媒を珪藻土で濾去し、THFで洗浄した。塩酸のジエチルエーテル中溶液(840μL、2.0M、1.7mmol)を濾液に加え、混合物をロータリーエバポレータで濃縮した。残留物をジクロロメタンとともに攪拌し、ロータリーエバポレータで濃縮し、高真空下に乾燥させた。これによって、混合物280mgを得て、それをそれ以上精製及び分析せずにさらに反応させた。
rac-1,1-ジフルオロ-5-(ピペリジン-4-イル)-5-アザスピロ[2.5]オクタン2塩酸塩
実施例51A
rac-3-(シクロプロピルメトキシ)-1,4′-ビピペリジン2塩酸塩
rac-ベンジル3-(シクロプロピルメトキシ)[1,4′-ビピペリジン]-1′-カルボキシレート(68.0mg、純度68%、124μmol)を最初にTHF 5mLに加え、パラジウム(22mg;10%/活性炭)をアルゴン下に加えた。次に、混合物を水素雰囲気下で終夜水素化した。触媒を珪藻土で濾去し、THFで洗浄した。塩酸のジエチルエーテル中溶液(93μL、2.0M、186μmol)を濾液に加え、混合物をロータリーエバポレータで濃縮した。残留物をジクロロメタンとともに攪拌し、濃縮し、高真空下に乾燥させた。これによって、混合物51mgを得て、それをそれ以上精製及び分析せずにさらに反応させた。
rac-3-(シクロプロピルメトキシ)-1,4′-ビピペリジン2塩酸塩
実施例52A
rac-3-[(シクロブチルオキシ)メチル]-1,4′-ビピペリジン2塩酸塩
rac-ベンジル3-[(シクロブチルオキシ)メチル][1,4′-ビピペリジン]-1′-カルボキシレート(290mg、純度46%、386μmol)を最初にTHF 15mLに加え、パラジウム(41mg;10%/活性炭)をアルゴン下に加えた。次に、混合物を水素雰囲気下で終夜水素化した。触媒を珪藻土で濾去し、THFで洗浄した。塩酸のジエチルエーテル中溶液(259μL、2.0M、518μmol)を濾液に加え、混合物をロータリーエバポレータで濃縮した。これによって、混合物225mgを得て、それをそれ以上精製及び分析せずにさらに反応させた。
rac-3-[(シクロブチルオキシ)メチル]-1,4′-ビピペリジン2塩酸塩
実施例53A
rac-3-[(シクロプロピルメトキシ)メチル]-1,4′-ビピペリジン2塩酸塩
rac-ベンジル3-[(シクロプロピルメトキシ)メチル][1,4′-ビピペリジン]-1′-カルボキシレート(241mg、純度78%、486μmol)を最初にTHF 20mLに加え、パラジウム(58mg;10%/活性炭)をアルゴン下に加えた。次に、混合物を水素雰囲気下で終夜水素化した。触媒を珪藻土で濾去し、THFで洗浄した。塩酸のジエチルエーテル中溶液(360μL、2.0M、730μmol)を濾液に加え、混合物をロータリーエバポレータで濃縮した。これによって、混合物155mgを得て、それをそれ以上精製及び分析せずにさらに反応させた。
rac-3-[(シクロプロピルメトキシ)メチル]-1,4′-ビピペリジン2塩酸塩
実施例54A
4-[(3R)-3-メチルピペリジン-1-イル]アゼパン2塩酸塩
4M塩酸/ジオキサン(2.2mL、4.0M、8.6mmol)を、tert-ブチル4-[(3R)-3-メチルピペリジン-1-イル]アゼパン-1-カルボキシレート(215mg)のジクロロメタン(5.4mL)中溶液に加え、混合物を室温で攪拌した。2時間後、反応混合物をロータリーエバポレータで濃縮し、残留物を高減圧下に乾燥させた。これによって、混合物237mgを得て、それをそれ以上精製及び分析せずにさらに反応させた。
4-[(3R)-3-メチルピペリジン-1-イル]アゼパン2塩酸塩
実施例55A
ジアステレオマー混合物-3-[(3-フルオロブトキシ)メチル]-1,4′-ビピペリジン2塩酸塩
ジアステレオマー混合物-ベンジル3-({[-2,2-ジフルオロシクロプロピル]メトキシ}メチル)[1,4′-ビピペリジン]-1′-カルボキシレート(343mg、純度56%、446μmol)を最初にTHF 25mLに加え、パラジウム(53mg;10%/活性炭)をアルゴン下に加えた。次に、混合物を水素雰囲気下で終夜水素化した。触媒を珪藻土で濾去し、THFで洗浄した。塩酸のジエチルエーテル中溶液(330μL、2.0M、670μmol)を濾液に加え、混合物をロータリーエバポレータで濃縮した。これによって、混合物218mgを得て、それをそれ以上精製及び分析せずにさらに反応させた。
ジアステレオマー混合物-3-[(3-フルオロブトキシ)メチル]-1,4′-ビピペリジン2塩酸塩
実施例56A
rac-3-{[(3,3-ジフルオロシクロブチル)メトキシ]メチル}-1,4′-ビピペリジン2塩酸塩
rac-ベンジル3-{[(3,3-ジフルオロシクロブチル)メトキシ]メチル}[1,4′-ビピペリジン]-1′-カルボキシレート(287mg、純度33%、217μmol)を最初にTHF 15mLに加え、パラジウム(26mg;10%/活性炭)をアルゴン下に加えた。次に、混合物を水素雰囲気下で終夜水素化した。触媒を珪藻土で濾去し、THFで洗浄した。塩酸のジエチルエーテル中溶液(163μL、2.0M、325μmol)を濾液に加え、混合物をロータリーエバポレータで濃縮した。これによって、混合物286mgを得て、それをそれ以上精製及び分析せずにさらに反応させた。
rac-3-{[(3,3-ジフルオロシクロブチル)メトキシ]メチル}-1,4′-ビピペリジン2塩酸塩
実施例57A
メチル2-[(3R)-3-メチル[1,4′-ビピペリジン]-1′-イル]-1,3-チアゾール-5-カルボキシレート
2-プロパノール30mL中のメチル2-ブロモ-1,3-チアゾール-5-カルボキシレート5g(22.52mmol)、1-(3,5-ジフルオロピリジン-2-イル)メタンアミン2塩酸塩4.926g(22.52mmol)及びトリエチルアミン9.4mL(67.55mmol)を加熱して沸点とし(油浴温度約100℃)、この温度で終夜攪拌した。反応混合物を冷却後、溶液をロータリーエバポレータを用いて濃縮乾固させた。これによって、標的生成物及びトリエチルアミン塩14.29g(粗生成物、純度約34%)を得た。混合物を、それ以上精製せずにさらなる反応に用いた。
メチル2-[(3R)-3-メチル[1,4′-ビピペリジン]-1′-イル]-1,3-チアゾール-5-カルボキシレート
LC-MS(方法4):Rt=0.51分;m/z=324(M+H)+。
実施例58A
2-[(3R)-3-メチル[1,4′-ビピペリジン]-1′-イル]-1,3-チアゾール-5-カルボン酸2塩酸塩
メチル2-[(3R)-3-メチル[1,4′-ビピペリジン]-1′-イル]-1,3-チアゾール-5-カルボキシレート及びトリエチルアミン塩の混合物14.29gを水に溶かし、1N NaOH溶液221mLを加えた。褐色油状物を分離し、THF 50mLを加えることでそれを溶解させた。次に、反応混合物を加熱して60℃とし、この温度で1時間攪拌した。反応混合物を冷却して室温とした後、溶液をロータリーエバポレータで濃縮乾固し、水に取り、濃塩酸で酸性とした。次に、得られた溶液をもう一度濃縮乾固させた。これによって、ベージュ固体20.54gを得て、それをカラムクロマトグラフィーによって精製した。
2-[(3R)-3-メチル[1,4′-ビピペリジン]-1′-イル]-1,3-チアゾール-5-カルボン酸2塩酸塩
条件:1gずつを用いて分離を行った。RPカラムChromatorex C18、10μm;125×30mm、アセトニトリル/水(+0.05%ギ酸)5/95→20分かけての勾配→アセトニトリル/水(+0.05%ギ酸)95/5、流量75mL/分。
最後に、生成物含有分画を合わせ、減圧下に濃縮乾固させ、乾燥した。これによって、標的化合物4.75g(12.42mmol、理論値の83%)を淡ベージュ固体として得た。
LC-MS(方法1):Rt=0.54分;m/z=310(M+H-2HCl)+。
実施例59A
3-[(3R)-3-メチル[1,4′-ビピペリジン]-1′-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-5-カルボン酸
エチル3-ブロモ-1,2,4-オキサジアゾール-5-カルボキシレート(100mg、452μmol)及び(3R)-3-メチル-1,4′-ビピペリジン2塩酸塩(173mg、679μmol)を炭酸ナトリウム溶液2mL(2.0mL、2.0M、4.0mmol)中で120℃で攪拌した。30分後、反応混合物を2N塩酸で酸性とし、分取HPLC(カラム:Chromatorex C18 10μm、250×30mm、移動相A=水、B=アセトニトリル;勾配:0.0分5%B;3分5%B;20分50%B;23分100%B;26分5%B;流量:50mL/分;0.1%ギ酸)によって精製した。生成物含有分画を合わせ、濃縮し、残留物を高減圧下に乾燥させた。これによって、標的化合物25mg(純度60%、理論値の11%)を得た。
3-[(3R)-3-メチル[1,4′-ビピペリジン]-1′-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-5-カルボン酸
LC-MS(方法1):Rt=0.47分;MS(ESIpos):m/z=295[M+H]+。
実施例60A
rac-3-[(2,2-ジフルオロシクロプロピル)メトキシ]ピリジン塩酸塩
トリフェニルホスフィン(2.43g、9.25mmol)を、ピリジン-3-オール(677mg、7.12mmol)のTHF(25mL)中溶液に加え、混合物を氷浴で冷却して0℃とした。この温度で、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート(1.3mL、9.3mmol)を加え、混合物を0℃で5分間攪拌した。次に、rac-2,2-ジフルオロシクロプロパンメタノール(1.00g、9.25mmol)のTHF(5mL)中溶液を混合物に滴下した。氷浴を外し、混合物を室温で終夜攪拌した。水を加え、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和NaCl溶液で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。油状残留物をシクロヘキサン75mLとともに30分間攪拌した。沈殿固体を濾去し、濾液を濃縮して残留物を得た。残留物をMTBE 50mLに溶かし、塩酸(4N 1.4-ジオキサン溶液)5mLを加えた。沈殿固体を吸引によって濾去し、MTBEで洗浄し、高真空下に乾燥させた。これによって、標的化合物698mg(純度93%、理論値の41%)を得た。
rac-3-[(2,2-ジフルオロシクロプロピル)メトキシ]ピリジン塩酸塩
LC-MS(方法4):Rt=0.40分;MS(ESIpos):m/z=186[M-HCl]+。
実施例61A
ジアステレオマー混合物-3-[(2,2-ジフルオロシクロプロピル)メトキシ]ピペリジンサルフェート塩酸塩
アルゴン下に、rac-3-[(2,2-ジフルオロシクロプロピル)メトキシ]ピリジン塩酸塩(698mg、純度93%、2.93mmol)をエタノール35mLに溶かした。硫酸(168μL、3.15mmol)及び酸化白金(IV)(179mg、0.79mmol)を加え、混合物を、水素雰囲気下で終夜水素化した。触媒をセライトで濾去し、エタノールで洗浄した。濾液を溶媒留去によって濃縮し、残留物を高真空乾燥した。これによって、標的化合物761mg(理論値の74%)を得た。
ジアステレオマー混合物-3-[(2,2-ジフルオロシクロプロピル)メトキシ]ピペリジンサルフェート塩酸塩
LC-MS(方法5):MS(ESIpos):m/z=192[M-HCl-H2SO4]+。
実施例62A
3-(シクロブチルオキシ)ピリジン塩酸塩
トリフェニルホスフィン(7.17g、27.3mmol)を、ピリジン-3-オール(2.00g、21.0mmol)のTHF(70mL)中溶液に加え、混合物を氷浴で冷却して0℃とした。この温度で、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート(3.9mL、27mmol)を加え、混合物を0℃で5分間攪拌した。次に、シクロブタノール(2.1mL、27mmol)のTHF(10mL)中溶液を混合物に滴下した。氷浴を外し、混合物を室温で週末にかけて攪拌した。水を加え、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和NaCl溶液で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。油状残留物をシクロヘキサン150mLとともに30分間攪拌した。固体を濾去し、濾液を濃縮して残留物を得た。残留物をMTBE 100mLに溶かし、及び塩酸(4N 1.4-ジオキサン溶液)5mLを加えた。沈殿固体を吸引によって濾去し、MTBEで洗浄し、高真空下に乾燥させた。これによって、標的化合物2.02g(純度51%、理論値の26%)を得た。
3-(シクロブチルオキシ)ピリジン塩酸塩
LC-MS(方法5):Rt=1.34分;MS(ESIpos):m/z=150[M-HCl]+。
実施例63A
rac-3-(シクロブチルオキシ)ピペリジンサルフェート塩酸塩
アルゴン下に、3-(シクロブチルオキシ)ピリジン塩酸塩(2.0g、純度51%、5.51mmol)をエタノール95mLに溶かした。硫酸(550μL、10mmol)及び酸化白金(IV)(612mg、2.6mmol)を加え、混合物を、水素雰囲気下で終夜水素化した。触媒をセライトで濾去し、エタノールで洗浄した。濾液を溶媒留去によって濃縮し、残留物を高真空乾燥した。これによって、標的化合物2.52g(理論値の157%)を得た。
rac-3-(シクロブチルオキシ)ピペリジンサルフェート塩酸塩
LC/MS(方法4):MS(ESIpos):m/z=156[M-HCl-H2SO4]+。
実施例64A
3-[(3,3-ジフルオロシクロブチル)オキシ]ピリジン塩酸塩
トリフェニルホスフィン(2.43g、9.25mmol)を、ピリジン-3-オール(677mg、7.12mmol)のTHF(25mL)中溶液に加え、混合物を氷浴で冷却して0℃とした。この温度で、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート(1.3mL、9.3mmol)を加え、混合物を0℃で5分間攪拌した。次に、3,3-ジフルオロシクロブタノール(1.00g、9.25mmol)のTHF(5mL)中溶液を混合物に滴下した。氷浴を外し、混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物を80℃で5時間攪拌し、水と酢酸エチルの間で抽出した。有機相を飽和NaCl溶液で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。油状残留物をシクロヘキサン150mLとともに30分間攪拌した。沈殿固体を濾去し、濾液を濃縮して残留物を得た。残留物をMTBE 100mLに溶かし、塩酸(4N 1.4-ジオキサン溶液)5mLを加えた。沈殿固体を吸引によって濾去し、MTBEで洗浄し、高真空下に乾燥させた。これによって、標的化合物289mg(純度94%、理論値の17%)を得た。
3-[(3,3-ジフルオロシクロブチル)オキシ]ピリジン塩酸塩
LC-MS(方法4):Rt=1.01分;MS(ESIpos):m/z=186[M-HCl]+。
実施例65A
rac-3-[(3,3-ジフルオロシクロブチル)オキシ]ピペリジンサルフェート塩酸塩
アルゴン下に、3-[(3,3-ジフルオロシクロブチル)オキシ]ピリジン塩酸塩(298mg、1.34mmol)をエタノール12mLに溶かした。硫酸(72μL、1.3mmol)及び酸化白金(IV)(76.3mg、336μmol)を加え、混合物を水素雰囲気下に3時間水素化した。触媒をセライトで濾去し、エタノールで洗浄した。濾液を溶媒留去によって濃縮し、残留物を高真空乾燥した。これによって、標的化合物297mg(理論値の68%)を得た。
rac-3-[(3,3-ジフルオロシクロブチル)オキシ]ピペリジンサルフェート塩酸塩
LC/MS(方法4):MS(ESIpos):m/z=192[M-HCl-H2SO4]+。
実施例66A
2-クロロ-N-[(3,5-ジフルオロピリジン-2-イル)メチル]-1,3-オキサゾール-4-カルボキサミド
N,N-ジイソプロピルエチルアミン(680μL、3.9mmol)及びプロピルホスホン酸無水物(1.0mL、50%酢酸エチル中溶液、1.7mmol)を2-ブロモ-1,3-オキサゾール-4-カルボン酸(250mg、1.30mmol)及び1-(3,5-ジフルオロピリジン-2-イル)メタンアミン2塩酸塩(283mg、1.30mmol)のアセトニトリル(10mL)中溶液に加え、混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物を濃縮し、残留物を酢酸エチルに取り、飽和NaHCO3溶液、水及び飽和NaCl溶液で洗浄した。有機相をNa2SO4で脱水した。乾燥剤を濾去し、濾液を濃縮した。残留物をIsolute(登録商標)に適用し、混合物をカラムクロマトグラフィー(Biotage(登録商標) Isolera One;カラム:Snap Ultra 10g;Cy/EA勾配:8%EA-66%EA;流量36mL/分)によって精製した。生成物含有分画を合わせ、濃縮し、残留物を高減圧下に乾燥させた。これによって、標的化合物193mg(理論値の46%、純度84%)を得て、それをそれ以上精製せずにさらなる反応に用いた。
2-クロロ-N-[(3,5-ジフルオロピリジン-2-イル)メチル]-1,3-オキサゾール-4-カルボキサミド
LC-MS(方法1):Rt=1.32分;MS(ESIpos):m/z=274[M+H]+。
実施例67A
2-ブロモ-N-(5-クロロ-2-フルオロベンジル)-1,3-チアゾール-5-カルボキサミド
N,N-ジイソプロピルエチルアミン(630μL、3.6mmol)及びプロピルホスホン酸無水物(930μL、50%酢酸エチル中溶液、1.6mmol)を、2-ブロモ-1,3-チアゾール-5-カルボン酸(250mg、1.20mmol)及び1-(5-クロロ-2-フルオロフェニル)メタンアミン(192mg、1.20mmol)のアセトニトリル(10mL)中溶液に加え、混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物を濃縮し、残留物を酢酸エチルに取り、飽和NaHCO3溶液、水及び飽和NaCl溶液で洗浄した。有機相をNa2SO4で脱水した。乾燥剤を濾去し、濾液を濃縮した。残留物をIsolute(登録商標)に適用し、混合物をカラムクロマトグラフィー(Biotage(登録商標) Isolera One;カラム:Snap Ultra 10g;Cy/EA勾配:8%EA-66%EA;流量36mL/分)によって精製した。生成物含有分画を合わせ、濃縮し、残留物を高減圧下に乾燥させた。これによって、標的化合物106mg(純度96%、理論値の24%)を得た。
2-ブロモ-N-(5-クロロ-2-フルオロベンジル)-1,3-チアゾール-5-カルボキサミド
LC-MS(方法1):Rt=1.85分;MS(ESIpos):m/z=348[M+H]+。
実施例68A
ベンジル(3R)-3-ヒドロキシ[1,4′-ビピペリジン]-1′-カルボキシレート
トリエチルアミン(3.0mL、21mmol)及び酢酸(740μL、13mmol)を、ベンジル4-オキソピペリジン-1-カルボキシレート(2.00g、8.57mmol)及び(3R)-ピペリジン-3-オール塩酸塩(2.36g、17.1mmol)のジクロロメタン(100mL)中溶液に加え、混合物を室温で1時間攪拌した。次に、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(2.18g、10.3mmol)を混合物に加え、混合物を室温で48時間攪拌した。飽和NaHCO3溶液を加え、反応混合物をジクロロメタンで抽出した。有機相を水で洗浄し、Na2SO4で脱水した。乾燥剤を濾去し、濾液を濃縮した。残留物をIsolute(登録商標)に適用し、混合物をカラムクロマトグラフィー(Biotage(登録商標) Isolera One;カラム:Snap Ultra 50g;DCM/MeOH勾配:2%MeOH-20%MeOH;流量100mL/分)によって精製した。生成物含有分画を合わせ、濃縮し、残留物を高減圧下に乾燥させた。これによって、標的化合物1.79g(純度100%、理論値の66%)を得た。
ベンジル(3R)-3-ヒドロキシ[1,4′-ビピペリジン]-1′-カルボキシレート
LC-MS(方法1):Rt=0.87分;MS(ESIpos):m/z=319[M+H]+。
実施例69A
ベンジル(3R)-3-(シクロプロピルメトキシ)[1,4′-ビピペリジン]-1′-カルボキシレート
アルゴン下に、ベンジル(3R)-3-ヒドロキシ[1,4′-ビピペリジン]-1′-カルボキシレート(1.79g、5.62mmol)を最初にTHF 40mLに加え、混合物を氷浴で冷却して0℃とした。この温度で、水素化ナトリウム(337mg、純度60%、8.43mmol)を加え、混合物を室温で30分間攪拌した。次に、(ブロモメチル)シクロプロパン(820μL、8.4mmol)を加え、反応混合物を60℃で終夜攪拌した。(ブロモメチル)シクロプロパン(820μL、8.4mmol)及び水素化ナトリウム(337mg、純度60%、8.43mmol)を加え、混合物を60℃でさらに24時間攪拌した。水を加えた。反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を水及び飽和NaCl溶液で洗浄し、Na2SO4で脱水した。乾燥剤を濾去し、濾液を濃縮した。生成物を分取HPLC(装置:Waters Prep LC/MS System、カラム:Phenomenex Kinetex C18 5μm 100×30mm。移動相A:水、移動相B:アセトニトリル、移動相C:2%強度ギ酸水溶液、移動相D:アセトニトリル/水(80体積%/20体積%)総流量:80mL/分、室温、波長200-400nm、完全注入。勾配プロファイル:移動相A0から2分63mL、移動相B0から2分7mL、移動相A2から10分63mLから39mL及び移動相B7mLから31mL、10から12分0mLの移動相A及び70mLの移動相B。移動相C及び移動相D全運転時間にわたりそれぞれ5mL/分の一定流量)によって精製した。生成物含有分画を合わせ、凍結乾燥した。これによって、標的化合物100.0mg(純度100%、理論値の4.8%)を得た。
ベンジル(3R)-3-(シクロプロピルメトキシ)[1,4′-ビピペリジン]-1′-カルボキシレート
LC-MS(方法1):Rt=1.19分;MS(ESIpos):m/z=373[M+H]+。
実施例70A
(3R)-3-(シクロプロピルメトキシ)-1,4′-ビピペリジン2塩酸塩
ベンジル(3R)-3-(シクロプロピルメトキシ)[1,4′-ビピペリジン]-1′-カルボキシレート(100mg、268μmol)を最初にTHF 7.5mLに加え、パラジウム(32.1mg;10%/活性炭)をアルゴン下に加えた。混合物を水素雰囲気下に2時間水素化した。触媒を珪藻土で濾去し、THFで洗浄した。塩酸のジエチルエーテル中溶液(200μL、2.0M、400μmol)を濾液に加え、混合物をロータリーエバポレータで濃縮した。残留物をジクロロメタンとともに攪拌し、濃縮し、高真空下に乾燥させた。これによって、混合物66mgを得て、それをそれ以上精製及び分析せずにさらに反応させた。
(3R)-3-(シクロプロピルメトキシ)-1,4′-ビピペリジン2塩酸塩
実施例71A
rac-2-ブロモ-N-[1-(2,5-ジフルオロフェニル)エチル]-1,3-チアゾール-5-カルボキサミド
N,N-ジイソプロピルエチルアミン(630μL、3.6mmol)及びプロピルホスホン酸無水物(930μL、50%酢酸エチル中溶液、1.6mmol)を、2-ブロモ-1,3-チアゾール-5-カルボン酸(250mg、1.20mmol)及びrac-1-(2,5-ジフルオロフェニル)エタンアミン(189mg、1.20mmol)のアセトニトリル(10mL)中溶液に加え、混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物を濃縮し、残留物を酢酸エチルに取り、飽和NaHCO3溶液、水及び飽和NaCl溶液で洗浄した。有機相をNa2SO4で脱水した。乾燥剤を濾去し、濾液を濃縮した。残留物をIsolute(登録商標)に適用し、混合物をカラムクロマトグラフィー(Biotage(登録商標) Isolera One;カラム:Snap Ultra 10g;Cy/EA勾配:8%EA-66%EA;流量36mL/分)によって精製した。生成物含有分画を合わせ、濃縮し、残留物を高減圧下に乾燥させた。これによって、標的化合物148mg(純度100%、理論値の35%)を得た。
rac-2-ブロモ-N-[1-(2,5-ジフルオロフェニル)エチル]-1,3-チアゾール-5-カルボキサミド
LC-MS(方法1):Rt=1.81分;MS(ESIpos):m/z=346[M+H]+。
実施例72A
エチル4-(2-クロロフェニル)-2-[(3R)-3-メチル[1,4′-ビピペリジン]-1′-イル]-1,3-チアゾール-5-カルボキシレート
エチル2-ブロモ-4-(2-クロロフェニル)-1,3-チアゾール-5-カルボキシレート(150mg、433μmol)及び(3R)-3-メチル-1,4′-ビピペリジン2塩酸塩(166mg、649μmol)を合わせ、炭酸ナトリウム溶液(870μL、2.0M、1.7mmol)中で120℃で30分間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機相をNa2SO4で脱水し、濾過し、濾液をロータリーエバポレータで濃縮した。残留物を高減圧下に乾燥させた。これによって、標的化合物199mg(純度95%、理論値の98%)を得た。
エチル4-(2-クロロフェニル)-2-[(3R)-3-メチル[1,4′-ビピペリジン]-1′-イル]-1,3-チアゾール-5-カルボキシレート
LC-MS(方法1):Rt=1.34分;MS(ESIpos):m/z=449[M+H]+。
実施例82A
ジアステレオマー混合物-5-(3-フルオロピペリジン-4-イル)-5-アザスピロ[2.5]オクタン2塩酸塩
4M塩酸/1,4-ジオキサン(720μL、4.0M、2.9mmol)を、ジアステレオマー混合物-tert-ブチル4-(5-アザスピロ[2.5]オクタン-5-イル)-3-フルオロピペリジン-1-カルボキシレート(179mg、573μmol)のジクロロメタン(8mL)中溶液に加え、混合物を室温で終夜攪拌した。次に、反応混合物をロータリーエバポレータで濃縮し、残留物を高減圧下に乾燥させた。これによって、混合物162mgを得て、それをそれ以上精製及び分析せずにさらに反応させた。
ジアステレオマー混合物-5-(3-フルオロピペリジン-4-イル)-5-アザスピロ[2.5]オクタン2塩酸塩
実施例73A
4-(2-クロロフェニル)-2-[(3R)-3-メチル[1,4′-ビピペリジン]-1′-イル]-1,3-チアゾール-5-カルボン酸
エチル4-(2-クロロフェニル)-2-[(3R)-3-メチル[1,4′-ビピペリジン]-1′-イル]-1,3-チアゾール-5-カルボキシレート(199mg、444μmol)をTHF 10mLに溶かした。その溶液に、水酸化ナトリウム水溶液(4mL、2.0M、8mmol)を加え、混合物を室温で5日間攪拌した。THFをロータリーエバポレータで除去し、残留物を塩酸で酸性とした。沈殿固体を濾去し、高真空下に乾燥させた。これによって、標的化合物160mg(純度98%、理論値の84%)を得た。
4-(2-クロロフェニル)-2-[(3R)-3-メチル[1,4′-ビピペリジン]-1′-イル]-1,3-チアゾール-5-カルボン酸
LC-MS(方法1):Rt=0.97分;MS(ESIpos):m/z=420[M+H]+。
実施例74A
4-ブロモ-2-[(3R)-3-メチル[1,4′-ビピペリジン]-1′-イル]-1,3-チアゾール-5-カルボン酸
2,4-ジブロモ-1,3-チアゾール-5-カルボン酸(150mg、523μmol)及び(3R)-3-メチル-1,4′-ビピペリジン2塩酸塩(133mg、523μmol)を合わせ、炭酸ナトリウム溶液(1.0mL、2.0M、2.1mmol)中にて120℃で1時間攪拌した。次に、反応混合物を濃縮乾固し、DCM/MeOH5:1とともに攪拌した。不溶塩を吸引によって濾去した。濾液を溶媒留去によって濃縮し、残留物を高真空乾燥した。これによって、標的化合物240mg(純度100%、理論値の118%)を得た。
4-ブロモ-2-[(3R)-3-メチル[1,4′-ビピペリジン]-1′-イル]-1,3-チアゾール-5-カルボン酸
LC-MS(方法1):Rt=0.70分;MS(ESIpos):m/z=388[M+H]+。
実施例75A
2-ブロモ-4-クロロ-N-[(3,5-ジフルオロピリジン-2-イル)メチル]-1,3-チアゾール-5-カルボキサミド
N,N-ジイソプロピルエチルアミン(720μL、4.1mmol)及びプロピルホスホン酸無水物(800μL、50%酢酸エチル中溶液、1.3mmol)を2-ブロモ-4-クロロ-1,3-チアゾール-5-カルボン酸(250mg、1.03mmol)及び1-(3,5-ジフルオロピリジン-2-イル)メタンアミン2塩酸塩(291mg、1.34mmol)のアセトニトリル(14mL)中溶液に加え、混合物を室温で2時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残留物を酢酸エチルに取り、飽和NaHCO3溶液、水及び飽和NaCl溶液で洗浄した。有機相をNa2SO4で脱水した。乾燥剤を濾去し、濾液を濃縮した。残留物を高減圧下に乾燥させた。これによって、標的化合物250mg(純度95%、理論値の62%)を得た。
2-ブロモ-4-クロロ-N-[(3,5-ジフルオロピリジン-2-イル)メチル]-1,3-チアゾール-5-カルボキサミド
LC-MS(方法1):Rt=1.79分;MS(ESIpos):m/z=367[M+H]+。
実施例76A
2-ブロモ-4-シクロプロピル-N-[(3,5-ジフルオロピリジン-2-イル)メチル]-1,3-チアゾール-5-カルボキサミド
N,N-ジイソプロピルエチルアミン(560μL、3.2mmol)及びプロピルホスホン酸無水物(620μL、50%酢酸エチル中溶液、1.0mmol)を2-ブロモ-4-シクロプロピル-1,3-チアゾール-5-カルボン酸(200mg、806μmol)及び1-(3,5-ジフルオロピリジン-2-イル)メタンアミン2塩酸塩(227mg、1.05mmol)のアセトニトリル(11mL)中溶液に加え、混合物を室温で1時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残留物を酢酸エチルに取り、飽和NaHCO3溶液、水及び飽和NaCl溶液で洗浄した。有機相をNa2SO4で脱水した。乾燥剤を濾去し、濾液を濃縮した。残留物を高減圧下に乾燥させた。これによって、標的化合物239mg(純度78%、理論値の62%)を得た。
2-ブロモ-4-シクロプロピル-N-[(3,5-ジフルオロピリジン-2-イル)メチル]-1,3-チアゾール-5-カルボキサミド
LC-MS(方法1):Rt=1.87分;MS(ESIpos):m/z=373[M+H]+。
実施例77A
2-ブロモ-4-エチル-1,3-チアゾール-5-カルボン酸
メチル2-ブロモ-4-エチル-1,3-チアゾール-5-カルボキシレート(150mg、600μmol)をTHF 3mLに溶かした。水酸化ナトリウム水溶液(3mL、2.0M、6mmol)をその溶液に加え、混合物を室温で終夜攪拌した。THFをロータリーエバポレータで除去し、残留物を2N塩酸で酸性とした。沈殿固体を濾去し、高真空下に乾燥させた。これによって、標的化合物100mg(純度98%、理論値の69%)を得た。
2-ブロモ-4-エチル-1,3-チアゾール-5-カルボン酸
LC-MS(方法1):Rt=1.30分;MS(ESIpos):m/z=235[M+H]+。
実施例78A
2-ブロモ-N-[(3,5-ジフルオロピリジン-2-イル)メチル]-4-エチル-1,3-チアゾール-5-カルボキサミド
N,N-ジイソプロピルエチルアミン(300μL、1.7mmol)及びプロピルホスホン酸無水物(330μL、50%酢酸エチル中溶液、550μmol)を、2-ブロモ-4-エチル-1,3-チアゾール-5-カルボン酸(100mg、424μmol)及び1-(3,5-ジフルオロピリジン-2-イル)メタンアミン2塩酸塩(120mg、550μmol)のアセトニトリル(5.7mL)中溶液に加え、混合物を室温で2時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残留物を酢酸エチルに取り、飽和NaHCO3溶液、水及び飽和NaCl溶液で洗浄した。有機相をNa2SO4で脱水した。乾燥剤を濾去し、濾液を濃縮した。残留物を高減圧下に乾燥させた。これによって、標的化合物150mg(純度95%、理論値の93%)を得た。
2-ブロモ-N-[(3,5-ジフルオロピリジン-2-イル)メチル]-4-エチル-1,3-チアゾール-5-カルボキサミド
LC-MS(方法4):Rt=0.86分;MS(ESIpos):m/z=364[M+H]+。
実施例79A
ジアステレオマー混合物-tert-ブチル4-(1,1-ジフルオロ-5-アザスピロ[2.5]オクタン-5-イル)-3-フルオロピペリジン-1-カルボキシレート
N,N-ジイソプロピルエチルアミン(570μL、3.3mmol)を、rac-1,1-ジフルオロ-5-アザスピロ[2.5]オクタン塩酸塩(600mg、3.27mmol)の1,2-ジクロロエタン(15mL)中溶液に加え、混合物を5分間攪拌し、その後、混合物にrac-tert-ブチル3-フルオロ-4-オキソピペリジン-1-カルボキシレート(355mg、1.63mmol)及び酢酸(140μL、2.5mmol)を加えた。混合物を室温で攪拌した。5時間後、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(416mg、1.96mmol)を混合物に加え、混合物を室温で終夜攪拌した。飽和NaHCO3溶液を加え、反応混合物をジクロロメタンで抽出した。有機相を水で洗浄し、Na2SO4で脱水した。乾燥剤を濾去し、濾液を濃縮した。残留物をDMSOに溶かし、分取HPLC(装置:Waters Prep LC/MS System、カラム:Phenomenex Kinetex C18 5μm 100×30mm。移動相A:水、移動相B:アセトニトリル、移動相C:2%強度ギ酸水溶液、移動相D:アセトニトリル/水(80体積%/20体積%)総流量:80mL/分、室温、波長200-400nm、完全注入。勾配プロファイル:移動相A0から2分70mL、移動相B0から2分0mL、移動相A2から10分70mLから55mL及び移動相B0mLから15mL、10から12分0mLの移動相A及び70mLの移動相B。移動相C及び移動相D全運転時間にわたりそれぞれ5mL/分の一定流量)によって精製した。生成物含有分画を合わせ、濃縮し、残留物を高減圧下に乾燥させた。これによって、標的化合物264mg(純度100%、理論値の46%)を得た。
ジアステレオマー混合物-tert-ブチル4-(1,1-ジフルオロ-5-アザスピロ[2.5]オクタン-5-イル)-3-フルオロピペリジン-1-カルボキシレート
LC-MS(方法4):Rt=0.56分;MS(ESIpos):m/z=349[M+H]+。
実施例80A
ジアステレオマー混合物-1,1-ジフルオロ-5-(3-フルオロピペリジン-4-イル)-5-アザスピロ[2.5]オクタン2塩酸塩
4M塩酸/1,4-ジオキサン(950μL、4.0M、3.8mmol)を、ジアステレオマー混合物-tert-ブチル4-(1,1-ジフルオロ-5-アザスピロ[2.5]オクタン-5-イル)-3-フルオロピペリジン-1-カルボキシレート(264mg、760μmol)のジクロロメタン(10mL)中溶液に加え、混合物を室温で終夜攪拌した。次に、反応混合物をロータリーエバポレータで濃縮し、残留物を高減圧下に乾燥させた。これによって、混合物246mgを得て、それをそれ以上精製及び分析せずにさらに反応させた。
ジアステレオマー混合物-1,1-ジフルオロ-5-(3-フルオロピペリジン-4-イル)-5-アザスピロ[2.5]オクタン2塩酸塩
実施例81A
ジアステレオマー混合物-tert-ブチル4-(5-アザスピロ[2.5]オクタン-5-イル)-3-フルオロピペリジン-1-カルボキシレート
N,N-ジイソプロピルエチルアミン(410μL、2.4mmol)を、5-アザスピロ[2.5]オクタン塩酸塩(350mg、2.37mmol)の1,2-ジクロロエタン(10mL)中溶液に加えた。混合物を5分間攪拌し、その後、rac-tert-ブチル3-フルオロ-4-オキソピペリジン-1-カルボキシレート(257mg、1.19mmol)及び酢酸(100μL、1.8mmol)を混合物に加えた。混合物を室温で攪拌した。5時間後、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(416mg、1.96mmol)を混合物に加え、混合物を室温で終夜攪拌した。飽和NaHCO3溶液を加え、反応混合物をジクロロメタンで抽出した。有機相を水で洗浄し、Na2SO4で脱水した。乾燥剤を濾去し、濾液を濃縮した。残留物をDMSOに溶かし、分取HPLC(装置:Waters Prep LC/MS System、カラム:Phenomenex Kinetex C18 5μm 100×30mm。移動相A:水、移動相B:アセトニトリル、移動相C:2%強度ギ酸水溶液、移動相D:アセトニトリル/水(80体積%/20体積%)総流量:80mL/分、室温、波長200-400nm、完全注入。勾配プロファイル:移動相A0から2分70mL、移動相B0から2分0mL、移動相A2から10分70mLから55mL及び移動相B0mLから15mL、10から12分0mLの移動相A及び70mLの移動相B。移動相C及び移動相D全運転時間にわたりそれぞれ5mL/分の一定流量)によって精製した。生成物含有分画を合わせ、濃縮し、残留物を高減圧下に乾燥させた。これによって、標的化合物179mg(純度100%、理論値の48%)を得た。
ジアステレオマー混合物-tert-ブチル4-(5-アザスピロ[2.5]オクタン-5-イル)-3-フルオロピペリジン-1-カルボキシレート
LC-MS(方法4):Rt=0.53分;MS(ESIpos):m/z=313[M+H]+。
実施例82A
エチル5-[(3R)-3-メチル[1,4′-ビピペリジン]-1′-イル]-1,3,4-チアジアゾール-2-カルボキシレート
N,N-ジイソプロピルエチルアミン3.67mL(21.09mmol)をアセトニトリル25mL中のエチル5-ブロモ-1,3,4-チアジアゾール-2-カルボキシレート1g(4.22mmol)及び1-(3,5-ジフルオロピリジン-2-イル)メタンアミン2塩酸塩1.077g(4.22mmol)に加え、混合物を加熱して80℃とし、この温度で終夜攪拌した。反応混合物の冷却後、溶液を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機相を最後に分離し、得られた有機溶液を疎水性フィルター(プリーツ型フィルターMN616WA1/4、D=12.5cm)で濾過し、脱水し、減圧下に濃縮乾固させた。これによって、標的化合物1.29g(3.81mmol、理論値の90%)を赤色固体として得た。
エチル5-[(3R)-3-メチル[1,4′-ビピペリジン]-1′-イル]-1,3,4-チアジアゾール-2-カルボキシレート
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.77-0.87 (m, 4H, 0.82の(d、3H)を含む), 1.30 (t, 3H), 1.34-1.46 (m, 1H), 1.48-1.67 (m, 5H), 1.72-1.85 (m, 3H), 2.06 (br. t, 1H), 2.48-2.58 (m, 1H, DMSOによって部分的に不明瞭), 2.74 (br. t, 2H), 3.24 (td, 2H), 3.98 (br. d, 2H), 4.34 (q, 2H).
LC-MS(方法1):Rt=0.82分;m/z=339(M+H)+。
実施例83A
5-[(3R)-3-メチル[1,4′-ビピペリジン]-1′-イル]-1,3,4-チアジアゾール-2-カルボン酸
エチル5-[(3R)-3-メチル[1,4′-ビピペリジン]-1′-イル]-1,3,4-チアジアゾール-2-カルボキシレート1.52g(4.49mmol)をTHF 8mLに溶かし、水酸化リチウム538mg(22.45mmol)を加え、水5mLを反応溶液に加えた。反応溶液を室温で数時間攪拌した。変換完了後、反応溶液を1N HClでpH7に調節し、ロータリーエバポレータで濃縮乾固させた。これによって、琥珀色油状物2.95gを得て、それをカラムクロマトグラフィーによって精製した。
5-[(3R)-3-メチル[1,4′-ビピペリジン]-1′-イル]-1,3,4-チアジアゾール-2-カルボン酸
条件:約1gずつを用いて分離を行った。RPカラムChromatorex C18、10μm;125×30mm、アセトニトリル/水10/90→38分かけての勾配→アセトニトリル/水90/10、流量75mL/分。
最後に、生成物含有分画を合わせ、減圧下に濃縮乾固させ、乾燥した。これによって、標的化合物487mg(1.57mmol、理論値の35%)を白色固体として得た。
LC-MS(方法1):Rt=0.39分;m/z=311(M+H)+。
実施例84A
rac-tert-ブチル4-(5-アザスピロ[2.5]オクタン-5-イル)アゼパン-1-カルボキシレート
最初に入れた1,2-ジクロロエタン7mL中の5-アザスピロ[2.5]オクタン塩酸塩(346mg、2.34mmol)に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(410μL、2.3mmol)を加え、混合物を5分間攪拌してから、tert-ブチル4-オキソアゼパン-1-カルボキシレート(250mg、1.17mmol)及び酢酸(100μL、1.8mmol)を加えた。その後、室温で5時間攪拌した。その後、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(298mg、1.41mmol)を混合物に加え、それを室温で終夜攪拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和NaHCO3溶液及び水の順で洗浄した。有機相をNa2SO4で脱水した。乾燥剤を濾去し、濾液を濃縮した。残留物をDMSOに溶かし、分取HPLC(装置:Waters Prep LC/MS System、カラム:Phenomenex Kinetex C18 5μm 100×30mm溶離液A:水、溶離液B:アセトニトリル、溶離液C:2%ギ酸水溶液、溶離液D:アセトニトリル/水(80体積%/20体積%)総流量:80mL/分、室温、波長200-400nm、オンカラム注入(完全注入)。勾配プロファイル:溶離液A0から2分70mL、溶離液B0から2分0mL、溶離液A2から10分70mLから0mL及び溶離液B0mLから70mL、10から12分0mL溶離液A及び70mL溶離液B。溶離液C及び溶離液D全運転時間にわたり各場合で5mL/分の一定流量)によって精製した。溶媒除去が完了した後、標題化合物140mg(理論値の39%)を得た。
rac-tert-ブチル4-(5-アザスピロ[2.5]オクタン-5-イル)アゼパン-1-カルボキシレート
LC-MS(方法4):MS(ESIpos):m/z=309[M+H]+。
実施例85A
rac-5-(アゼパン-4-イル)-5-アザスピロ[2.5]オクタン塩酸塩
rac-tert-ブチル4-(5-アザスピロ[2.5]オクタン-5-イル)アゼパン-1-カルボキシレート(140mg、454μmol)をジクロロメタン4mLに溶かし、HCl/ジオキサン(570μL、4.0M、2.3mmol)を加え、混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物を濃縮し、残留物を高減圧下に乾燥させた。標的化合物139mg(理論値の125%)を得た。
rac-5-(アゼパン-4-イル)-5-アザスピロ[2.5]オクタン塩酸塩
LC-MS(方法4):MS(ESIpos):m/z=208[M-HCl]+。
実施例86A
ジアステレオマー混合物-tert-ブチル4-(1,1-ジフルオロ-5-アザスピロ[2.5]オクタン-5-イル)アゼパン-1-カルボキシレート
最初に入れた1,2-ジクロロエタン10mL中のrac-1,1-ジフルオロ-5-アザスピロ[2.5]オクタン塩酸塩(500mg、2.72mmol)に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(470μL、2.7mmol)を加え、混合物を室温で5分間攪拌してから、tert-ブチル4-オキソアゼパン-1-カルボキシレート(290mg、1.36mmol)及び酢酸(120μL、2.0mmol)を加えた。混合物を室温で5時間攪拌した。その後、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(346mg、1.63mmol)を混合物に加え、それを室温で終夜攪拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和NaHCO3溶液及び水の順で洗浄した。有機相をNa2SO4で脱水した。乾燥剤を濾去し、濾液を濃縮した。残留物をDMSOに溶かし、分取HPLC(装置:Waters Prep LC/MS System、カラム:XBridge C18 5μm 100×30mm。溶離液A:水、溶離液B:アセトニトリル、溶離液C:2%ギ酸水溶液、溶離液D:アセトニトリル/水(80体積%/20体積%)総流量:80mL/分、室温、波長200-400nm、完全注入。勾配プロファイル:溶離液A0から2分70mL、溶離液B0から2分0mL、溶離液A2から10分70mLから0mL及び溶離液B0mLから70mL、10から12分0mL溶離液A及び70mL溶離液B。溶離液C及び溶離液D全運転時間にわたり各場合で5mL/分の一定流量)によって精製した。生成物含有分画を合わせ、凍結乾燥した。標的化合物292mg(理論値の62%)を得た。
ジアステレオマー混合物-tert-ブチル4-(1,1-ジフルオロ-5-アザスピロ[2.5]オクタン-5-イル)アゼパン-1-カルボキシレート
LC-MS(方法4):MS(ESIpos):m/z=345[M+H]+。
実施例87A
ジアステレオマー混合物-5-(アゼパン-4-イル)-1,1-ジフルオロ-5-アザスピロ[2.5]オクタン2塩酸塩
ジアステレオマー混合物-tert-ブチル4-(1,1-ジフルオロ-5-アザスピロ[2.5]オクタン-5-イル)アゼパン-1-カルボキシレート(292mg、848μmol)のジクロロメタン(8mL)中溶液に、HCl/ジオキサン(1.1mL、4.0M、4.2mmol)を加え、混合物を室温で終夜攪拌した。次に、反応混合物をロータリーエバポレータで濃縮し、残留物を高減圧下に乾燥させた。標的化合物194mg(理論値の72%)を得た。
ジアステレオマー混合物-5-(アゼパン-4-イル)-1,1-ジフルオロ-5-アザスピロ[2.5]オクタン2塩酸塩
LC-MS(方法4):MS(ESIpos):m/z=245[M-2HCl]+。
実施例88A
ジアステレオマー混合物-tert-ブチル(3R)-2′,3-ジメチル[1,4′-ビピペリジン]-1′-カルボキシレート
1,2-ジクロロエタン(5.8mL)中の(3R)-3-メチルピペリジン塩酸塩(318mg、2.34mmol)に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(410μL、2.3mmol)を加え、混合物を室温で5分間攪拌してから、rac-tert-ブチル2-メチル-4-オキソピペリジン-1-カルボキシレート(250mg、1.17mmol)及び酢酸(100μL、1.8mmol)を加えた。次に、混合物を室温で終夜攪拌した。次に、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(298mg、1.41mmol)を混合物に加え、それを室温でさらに5時間攪拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和NaHCO3溶液及び水の順で洗浄した。有機相をNa2SO4で脱水した。乾燥剤を濾去し、濾液を濃縮した。残留物(340mg)を、分析せずにさらに変換した。
ジアステレオマー混合物-tert-ブチル(3R)-2′,3-ジメチル[1,4′-ビピペリジン]-1′-カルボキシレート
実施例89A
ジアステレオマー混合物-(3R)-2′,3-ジメチル-1,4′-ビピペリジン2塩酸塩
ジアステレオマー混合物-tert-ブチル(3R)-2′,3-ジメチル[1,4′-ビピペリジン]-1′-カルボキシレート(340mg、1.15mmol)をジクロロメタン16mLに溶かし、HCl/ジオキサン(1.4mL、4.0M、5.7mmol)を加え、混合物を室温で5時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残留物を高減圧下に乾燥させた。残留物(290mg)を、分析せずにさらに変換した。
ジアステレオマー混合物-(3R)-2′,3-ジメチル-1,4′-ビピペリジン2塩酸塩
実施例90A
N-[(3,5-ジフルオロピリジン-2-イル)メチル]-2-(3-エチル-4-オキソピペリジン-1-イル)-1,3-チアゾール-5-カルボキサミド
2-ブロモ-N-[(3,5-ジフルオロピリジン-2-イル)メチル]-1,3-チアゾール-5-カルボキサミド1g(2.99mmol)を水40mLに加え、炭酸ナトリウム1.9g(17.96mmol)と混合した。3-エチルピペリジン-4-オン塩酸塩538mg(3.29mmol)を反応液に計量しながら入れ、次にそれを還流温度で終夜攪拌した。冷却後、反応混合物をジクロロメタンで抽出した。得られた有機相を炭酸水素ナトリウム溶液によって洗浄し、分離し、撥水フィルター(MN616WA1/4ひだ付きフィルター、D=12.5cm)で濾過した。得られた濾液をロータリーエバポレータで濃縮し、減圧下に乾燥させた。標的化合物1.1g(2.89mmol、理論値の97%)を非晶質固体として得て、それをそれ以上精製せずに、キラル分取HPLCによりエナンチオマーに分離した。
N-[(3,5-ジフルオロピリジン-2-イル)メチル]-2-(3-エチル-4-オキソピペリジン-1-イル)-1,3-チアゾール-5-カルボキサミド
LC-MS(方法1):Rt=1.42分;m/z=381(M+H)+。
実施例91A及び実施例92A
N-[(3,5-ジフルオロピリジン-2-イル)メチル]-2-(3-エチル-4-オキソピペリジン-1-イル)-1,3-チアゾール-5-カルボキサミド(エナンチオマー1及び2)
ラセミ体N-[(3,5-ジフルオロピリジン-2-イル)メチル]-2-(3-エチル-4-オキソピペリジン-1-イル)-1,3-チアゾール-5-カルボキサミド1.1g(2.89mmol)を、キラル相での分取HPLC[カラム:Daicel Chiralpak AY-H、5μm、250mm×20mm(SFC);溶離液:CO2/2-プロパノール55:45;圧力:90バール;流量:95g/分;UV検出:210nm;温度:40℃]によってエナンチオマーに分離した。
N-[(3,5-ジフルオロピリジン-2-イル)メチル]-2-(3-エチル-4-オキソピペリジン-1-イル)-1,3-チアゾール-5-カルボキサミド(エナンチオマー1及び2)
実施例91A(エナンチオマー1):
N-[(3,5-ジフルオロピリジン-2-イル)メチル]-2-(3-エチル-4-オキソピペリジン-1-イル)-1,3-チアゾール-5-カルボキサミド
収量:487mg
Rt=4.02分;化学純度>99%;>97%ee
[カラム:Chiraltek AY-3、3μm、100mm×4.6mm;溶離液:CO2/エタノール)90:10;流量:3mL/分;圧力:130バール;温度:40℃;UV検出:210nm]。
N-[(3,5-ジフルオロピリジン-2-イル)メチル]-2-(3-エチル-4-オキソピペリジン-1-イル)-1,3-チアゾール-5-カルボキサミド
収量:487mg
Rt=4.02分;化学純度>99%;>97%ee
[カラム:Chiraltek AY-3、3μm、100mm×4.6mm;溶離液:CO2/エタノール)90:10;流量:3mL/分;圧力:130バール;温度:40℃;UV検出:210nm]。
LC-MS(方法1):Rt=1.41分;m/z=381(M+H)+。
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 0.89 (t, 3H), 1.25-1.33 (m, 1H), 1.65-1.75 (m, 1H), 2.41-2.48 (1, 2H), 2.48-2.56 (m, 1H, DMSOによって部分的に隠されている), 2.56-2.63 (m, 1H), 3.36 (dd, 1H), 3.60-3.67 (m, 1H), 3.96-4.04 (m, 1H), 4.05-4.11 (m, 1H), 4.55 (br. d, 2H), 7.87-7.94 (m, 2H), 7.93 8.47 (d, 1H), 8.76 (t, 1H).
[α]D
20=-14.69°(c=0.440、メタノール)。
実施例92A(エナンチオマー2):
N-[(3,5-ジフルオロピリジン-2-イル)メチル]-2-(3-エチル-4-オキソピペリジン-1-イル)-1,3-チアゾール-5-カルボキサミド
収量:476mg
Rt=5.98分;化学純度>99%;>97%ee
[カラム:Chiraltek AY-3、3μm、100mm×4.6mm;溶離液:CO2/エタノール)90:10;流量:3mL/分;圧力:130バール;温度:40℃;UV検出:210nm]。
N-[(3,5-ジフルオロピリジン-2-イル)メチル]-2-(3-エチル-4-オキソピペリジン-1-イル)-1,3-チアゾール-5-カルボキサミド
収量:476mg
Rt=5.98分;化学純度>99%;>97%ee
[カラム:Chiraltek AY-3、3μm、100mm×4.6mm;溶離液:CO2/エタノール)90:10;流量:3mL/分;圧力:130バール;温度:40℃;UV検出:210nm]。
LC-MS(方法1):Rt=1.41分;m/z=381(M+H)+。
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 0.89 (t, 3H), 1.25-1.33 (m, 1H), 1.65-1.75 (m, 1H), 2.42-2.48 (1, 2H), 2.48-2.56 (m, 1H, DMSOによって部分的に隠されている), 2.55-2.63 (m, 1H), 3.36 (dd, 1H), 3.60-3.67 (m, 1H), 3.96-4.03 (m, 1H), 4.04-4.11 (m, 1H), 4.55 (br. d, 2H), 7.87-7.94 (m, 2H), 7.93 8.47 (d, 1H), 8.76 (t, 1H).
[α]D
20=+11.64°(c=0.435、メタノール)。
実施例93A
ジアステレオマー混合物-シス-ベンジル(3R)-3,3′-ジメチル[1,4′-ビピペリジン]-1′-カルボキシレート
最初に入れたジクロロメタン25mL中の(3R)-3-メチルピペリジン塩酸塩(1000mg、4.04mmol)に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(1.41mL、8.1mmol)を加え、混合物を室温で5分間攪拌してから、rac-ベンジル3-メチル-4-オキソピペリジン-1-カルボキシレート(1.1g、8.1mmol)及び酢酸(0.35mL、6.1mmol)を加えた。次に、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(1.03g、4.85mmol)を混合物に加え、それを室温で終夜攪拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和NaHCO3溶液及び水の順で洗浄した。有機相をNa2SO4で脱水した。乾燥剤を濾去し、濾液を濃縮した。得られた残留物をアセトニトリル+MeOHの混合物18mLに溶かし、分取HPLCによって精製した。
ジアステレオマー混合物-シス-ベンジル(3R)-3,3′-ジメチル[1,4′-ビピペリジン]-1′-カルボキシレート
方法:装置:Waters Prep LC/MS System、カラム:XBridge C18 5μm 100×30mm。
溶離液A:水、溶離液B:アセトニトリル、溶離液C:1%アンモニア水;総流量:80mL/分、40℃、波長210nm。
勾配プロファイル:溶離液A0~4分25%、溶離液B0~4分70%、溶離液C0~4分5%.溶離液A4~4.71分0%、溶離液B4~4.71分95%、溶離液C4~4.71分5%.溶離液A4.71~4.78分25%、溶離液B4.71~4.78分70%、溶離液C4.71~4.78分5%。
溶媒除去が完了した後、標題化合物716mg(2.13mmol、98%純度、理論値の53%)を得た。
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 0.76 (d, 3H), 0.79-0.90 (m, 4H, 0.82の(d、3H)を含む), 1.22-1.33 (m, 1H), 1.33-1.44 (m, 1H), 1.44-1.55 (m, 2H), 1.55-1.66 (m, 2H), 1.66-1.78 (m, 2H), 1.98-2.16 (m, 2H), 2.60-2.96 (m, 4H), 3.88 (br. d, 1H), 4.07 (br. d, 1H), 5.06 (s, 2H), 7.27-7.41 (m, 5H).
実施例94A及び実施例95A
シス-ベンジル(3R)-3,3′-ジメチル[1,4′-ビピペリジン]-1′-カルボキシレート(ジアステレオマー1及び2)
シスジアステレオマー混合物であるジアステレオマー混合物-シス-ベンジル(3R)-3,3′-ジメチル[1,4′-ビピペリジン]-1′-カルボキシレート716mg(2.17mmol)を、キラル相での分取HPLC[カラム:Daicel Chiralpak AY-H、5μm、250mm×20mm;溶離液:n-ヘプタン/(エタノール+0.2%ジエチルアミン)95:5;流量:15mL/分;UV検出:220nm;温度:30℃]によってシスジアステレオマー1及び2に分離した。
シス-ベンジル(3R)-3,3′-ジメチル[1,4′-ビピペリジン]-1′-カルボキシレート(ジアステレオマー1及び2)
実施例94A(シスジアステレオマー1):
シス-ベンジル(3R)-3,3′-ジメチル[1,4′-ビピペリジン]-1′-カルボキシレート
収量:287mg
Rt=7.44分;化学純度>99%;>99%de
[カラム:Chiralpak AY-H、5μm、250mm×4.6mm;溶離液:n-ヘプタン/(エタノール+0.2%ジエチルアミン)95:5;流量:1mL/分;;温度:30℃;UV検出:220nm]。
シス-ベンジル(3R)-3,3′-ジメチル[1,4′-ビピペリジン]-1′-カルボキシレート
収量:287mg
Rt=7.44分;化学純度>99%;>99%de
[カラム:Chiralpak AY-H、5μm、250mm×4.6mm;溶離液:n-ヘプタン/(エタノール+0.2%ジエチルアミン)95:5;流量:1mL/分;;温度:30℃;UV検出:220nm]。
LC-MS(方法1):Rt=1.02分;m/z=331(M+H)+。
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 0.76 (d, 3H), 0.79-0.90 (m, 4H, 0.82の(d、3H)を含む), 1.22-1.33 (m, 1H), 1.33-1.44 (m, 1H), 1.44-1.55 (m, 2H), 1.55-1.66 (m, 2H), 1.66-1.78 (m, 2H), 1.98-2.16 (m, 2H), 2.60-2.96 (m, 4H), 3.88 (br. d, 1H), 4.07 (br. d, 1H), 5.06 (s, 2H), 7.27-7.41 (m, 5H).
実施例95A(シスジアステレオマー2):
シス-ベンジル(3R)-3,3′-ジメチル[1,4′-ビピペリジン]-1′-カルボキシレート
収量:135mg
Rt=8.06分;化学純度>99%;>99%de
[カラム:Chiralpak AY-H、5μm、250mm×4.6mm;溶離液:n-ヘプタン/(エタノール+0.2%ジエチルアミン)95:5;流量:1mL/分;温度:30℃;UV検出:220nm]。
シス-ベンジル(3R)-3,3′-ジメチル[1,4′-ビピペリジン]-1′-カルボキシレート
収量:135mg
Rt=8.06分;化学純度>99%;>99%de
[カラム:Chiralpak AY-H、5μm、250mm×4.6mm;溶離液:n-ヘプタン/(エタノール+0.2%ジエチルアミン)95:5;流量:1mL/分;温度:30℃;UV検出:220nm]。
LC-MS(方法1):Rt=1.02分;m/z=331(M+H)+。
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 0.76 (d, 3H), 0.79-0.89 (m, 4H, 0.83の(d、3H)を含む), 1.22-1.32 (m, 1H), 1.33-1.43 (m, 1H), 1.46-1.55 (m, 2H), 1.55-1.67 (m, 2H), 1.67-1.76 (m, 2H), 2.00-2.15 (m, 2H), 2.62-2.99 (m, 4H), 3.88 (br. d, 1H), 4.07 (br. d, 1H), 5.06 (s, 2H), 7.27-7.40 (m, 5H).
実施例96A
シス-(3R)-3,3′-ジメチル-1,4′-ビピペリジン・2臭化水素酸塩(ジアステレオマー1)
シス-ベンジル(3R)-3,3′-ジメチル[1,4′-ビピペリジン]-1′-カルボキシレート(ジアステレオマー1;実施例94A)280mg(0.85mmol)を、氷で冷却しながらHBr/氷酢酸混合物5mLに溶かし、0℃で15分間攪拌した。次に、氷浴を外し、反応混合物を室温で2時間攪拌した。反応混合物をジエチルエーテルと混合し、生成した沈殿を吸引によって濾去し、ジエチルエーテルで繰り返し洗浄し、高真空下に乾燥させた。標題化合物260mg(0.73mmol、理論値の86%)を得て、それをそれ以上分析せずにさらに変換させた。
シス-(3R)-3,3′-ジメチル-1,4′-ビピペリジン・2臭化水素酸塩(ジアステレオマー1)
実施例97A
シス-(3R)-3,3′-ジメチル-1,4′-ビピペリジン・2臭化水素酸塩(ジアステレオマー2)
シス-ベンジル(3R)-3,3′-ジメチル[1,4′-ビピペリジン]-1′-カルボキシレート(ジアステレオマー2;実施例95A)130mg(0.39mmol)を、氷で冷却しながらHBr/氷酢酸混合物3mLに溶かし、0℃で15分間攪拌した。次に、氷浴を外し、反応混合物を室温で2時間攪拌した。反応混合物をジエチルエーテルと混合し、生成した沈殿を吸引によって濾去し、ジエチルエーテルで繰り返し洗浄し、高真空下に乾燥させた。標題化合物124mg(0.35mmol、理論値の88%)を得て、それをそれ以上分析せずにさらに変換させた。
シス-(3R)-3,3′-ジメチル-1,4′-ビピペリジン・2臭化水素酸塩(ジアステレオマー2)
実施例:
実施例1
N-[(3,5-ジフルオロピリジン-2-イル)メチル]-2-[(3R)-3-メチル[1,4′-ビピペリジン]-1′-イル]-1,3-チアゾール-5-カルボキサミド
水200mL中の2-ブロモ-N-[(3,5-ジフルオロピリジン-2-イル)メチル]-1,3-チアゾール-5-カルボキサミド8.51g(38.91mmol)、(3R)-3-メチル-1,4′-ビピペリジン塩酸塩(1:1)(WO2015091420実施例1A;CAS登録番号1799475-27-6)13g(38.91mmol)及び炭酸ナトリウム20.62g(194.53mmol)を加熱して120℃とし、この温度で終夜攪拌した。反応混合物を冷却後、溶液を酢酸エチルで抽出した。次に、分離した有機相を疎水性フィルター(プリーツ型フィルターMN616WA1/4、D=12.5cm)で濾過し、脱水し、ロータリーエバポレータで濃縮乾固した。得られた残留物をアセトニトリルに取り、加熱して80℃とし、攪拌しながら、ゆっくり冷却し戻して室温とした。沈殿固体を吸引によって濾去し、アセトニトリルで洗浄した。次に、残留物をアセトニトリルにもう1回取り、再度再結晶した。これによって、標的化合物10.75g(24.68mmol、理論値の63%)を淡ベージュ固体として得た。二つの母液を合わせ、ロータリーエバポレータで濃縮乾固させた。得られた残留物を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(Isolera Biotage SNAP-Ultra 100gカラム、移動相:ジクロロメタン→20CVかけての勾配(CV=カラム体積)→ジクロロメタン/メタノール9:1)によってさらに精製した。得られた生成物分画を合わせ、ロータリーエバポレータで濃縮し、アセトニトリルから再結晶した。これによって、標的化合物さらに3.28g(7.48mmol、理論値の19%)を淡ベージュ固体として得た。
実施例1
N-[(3,5-ジフルオロピリジン-2-イル)メチル]-2-[(3R)-3-メチル[1,4′-ビピペリジン]-1′-イル]-1,3-チアゾール-5-カルボキサミド
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 0.76-0.86 (m, 4H, 0.82の(d、3H)を含む), 1.34-1.66 (m, 6H), 1.71-1.81 (m, 3H), 2.01-2.09 (m, 1H), 2.44-2.56 (m, 1H, DMSOによって部分的に不明瞭), 2.69-2.77 (m, 2H), 3.04 (td, 2H), 3.93 (br. d, 2H), 4.53 (br. d, 2H), 7.83 (s, 1H), 7.88-7.95 (m, 1H), 8.47 (d, 1H), 8.71 (t, 1H).
LC-MS(方法4):Rt=0.50分;m/z=436(M+H)+。
[α]D
20=-8.06°(c=0.430、メタノール)。
実施例2
N-[(3,5-ジフルオロピリジン-2-イル)メチル]-2-[4-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)ピペリジン-1-イル]-1,3-チアゾール-5-カルボキサミド
密閉容器中、水1mL中の2-ブロモ-N-[(3,5-ジフルオロピリジン-2-イル)メチル]-1,3-チアゾール-5-カルボキサミド60mg(0.18mmol)、2-(ピペリジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン2塩酸塩51mg(0.18mmol)及び炭酸ナトリウム95mg(0.9mmol)を加熱して160℃とし、この温度で30分間攪拌した。反応混合物を冷却後、水を加え、溶液をジクロロメタンで抽出した。次に、分離した有機相を疎水性フィルター(プリーツ型フィルターMN616WA1/4、D=12.5cm)で濾過し、脱水し、ロータリーエバポレータで濃縮乾固した。得られた残留物を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(Isolera Biotage SNAP-Ultra 10gカラム、移動相:酢酸エチル→5CVかけての勾配(CV=カラム体積)→酢酸エチル/メタノール95:5)によってさらに精製した。得られた生成物分画を合わせ、ロータリーエバポレータで濃縮乾固させた。これによって、標的化合物62.7mg(0.13mmol、理論値の74%)を黄色固体として得た。
N-[(3,5-ジフルオロピリジン-2-イル)メチル]-2-[4-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)ピペリジン-1-イル]-1,3-チアゾール-5-カルボキサミド
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 1.55-1.65 (m, 2H), 1.86-1.94 (m, 2H), 2.67-2.73 (m, 1H), 2.73-2.81 (m, 4H), 3.12 (br. t, 2H), 3.70 (s, 2H), 3.97 (br. d, 2H), 4.53 (br. d, 2H), 7.01-7.12 (m, 4H), 7.85 (s, 1H), 7.93 (td, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.76 (t, 1H).
LC-MS(方法1):Rt=0.97分;m/z=470(M+H)+。
実施例3
2-[3-(シクロプロピルメチル)[1,4′-ビピペリジン]-1′-イル]-N-[(3,5-ジフルオロピリジン-2-イル)メチル]-1,3-チアゾール-5-カルボキサミド(ラセミ体)
密閉容器中、水1mL中の2-ブロモ-N-[(3,5-ジフルオロピリジン-2-イル)メチル]-1,3-チアゾール-5-カルボキサミド、22mg(0.10mmol)3-(シクロプロピルメチル)-1,4′-ビピペリジン(ラセミ体)32mg(0.10mmol)及び炭酸ナトリウム31mg(0.29mmol)を加熱して120℃とし、この温度で30分間攪拌した。反応混合物を冷却した後、溶液をジクロロメタンで抽出した。次に、分離した有機相を疎水性フィルター(プリーツ型フィルターMN616WA1/4、D=12.5cm)で濾過し、脱水し、ロータリーエバポレータで濃縮乾固した。得られた残留物を、下記の方法を用いて精製した。
2-[3-(シクロプロピルメチル)[1,4′-ビピペリジン]-1′-イル]-N-[(3,5-ジフルオロピリジン-2-イル)メチル]-1,3-チアゾール-5-カルボキサミド(ラセミ体)
方法7:装置:Waters Prep LC/MS System、カラム:XBridge C18 5μm 100×30mm
移動相A:水、移動相B:アセトニトリル、移動相C:2%アンモニア水、移動相D:アセトニトリル/水(80体積%/20体積%)総流量:80mL/分、室温、波長200-400nm、アットカラム注入(完全注入)
勾配プロファイル:移動相A0から2分47mL、移動相B0から2分23mL、移動相A2から10分47mLから23mL及び移動相B23mLから47mL、10から12分0mLの移動相A及び70mLの移動相B。移動相C及び移動相D全運転時間にわたりそれぞれ5mL/分の一定流量。
移動相A:水、移動相B:アセトニトリル、移動相C:2%アンモニア水、移動相D:アセトニトリル/水(80体積%/20体積%)総流量:80mL/分、室温、波長200-400nm、アットカラム注入(完全注入)
勾配プロファイル:移動相A0から2分47mL、移動相B0から2分23mL、移動相A2から10分47mLから23mL及び移動相B23mLから47mL、10から12分0mLの移動相A及び70mLの移動相B。移動相C及び移動相D全運転時間にわたりそれぞれ5mL/分の一定流量。
これによって、標的化合物40.8mg(0.09mmol、理論値の88%)を白色凍結乾燥物として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): -0.07-0.03 (m, 2H), 0.34-0.43 (m, 2H), 0.60-0.73 (m, 1H), 0.80-0.94 (m, 1H), 0.99-1.14 (m, 2H), 1.32-1.65 (m, 5H), 1.68-1.91 (m, 4H), 2.02-2.14 (m, 1H), 2.44-2.59 (m, 1H, DMSOによって部分的に不明瞭), 2.73 (br. d, 1H), 2.83 (br. d, 1H), 3.04 (br. t, 2H), 3.94 (br. d, 2H), 4.52 (br. d, 2H), 7.83 (s, 1H), 7.87-7.96 (m, 1H), 8.47 (d, 1H), 8.71 (t, 1H).
LC-MS(方法1):Rt=1.13分;m/z=476(M+H)+。
実施例1~3と同様にして、下記の実施例4~14の化合物を、各場合で記載の出発材料から製造した。
実施例15
N-[(3,5-ジフルオロピリジン-2-イル)メチル]-2-[(3R)-3-メトキシ[1,4′-ビピペリジン]-1′-イル]-1,3-チアゾール-5-カルボキサミド
N-[(3,5-ジフルオロピリジン-2-イル)メチル]-2-(4-オキソピペリジン-1-イル)-1,3-チアゾール-5-カルボキサミド100mg(0.28mmol)をジクロロメタン5mLに溶かし、(3R)-3-メトキシピペリジン65mg(0.57mmol)及び氷酢酸24μL(0.43mmol)を加えた。水素化アセトキシホウ素ナトリウム72mg(0.34mmol)を計量して入れ、反応溶液の攪拌を室温で終夜続けた。次に、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。有機相を最後に分離し、得られた有機溶液を疎水性フィルター(プリーツ型フィルターMN616WA1/4、D=12.5cm)で濾過し、脱水し、減圧下に濃縮乾固させた。得られた残留物を、下記の方法を用いて精製した。
N-[(3,5-ジフルオロピリジン-2-イル)メチル]-2-[(3R)-3-メトキシ[1,4′-ビピペリジン]-1′-イル]-1,3-チアゾール-5-カルボキサミド
方法8:
装置:Waters Prep LC/MS System、カラム:XBridge C18 5μm 100×30mm
移動相A:水、移動相B:アセトニトリル、移動相C:2%アンモニア水、移動相D:アセトニトリル/水(80体積%/20体積%)総流量:80mL/分、室温、波長200-400nm、アットカラム注入(完全注入)
勾配プロファイル:移動相A0から2分63mL、移動相B0から2分7mL、移動相A2から10分63mLから39mL及び移動相B7mLから31mL、10から12分0mLの移動相A及び70mLの移動相B。移動相C及び移動相D全運転時間にわたりそれぞれ5mL/分の一定流量。
装置:Waters Prep LC/MS System、カラム:XBridge C18 5μm 100×30mm
移動相A:水、移動相B:アセトニトリル、移動相C:2%アンモニア水、移動相D:アセトニトリル/水(80体積%/20体積%)総流量:80mL/分、室温、波長200-400nm、アットカラム注入(完全注入)
勾配プロファイル:移動相A0から2分63mL、移動相B0から2分7mL、移動相A2から10分63mLから39mL及び移動相B7mLから31mL、10から12分0mLの移動相A及び70mLの移動相B。移動相C及び移動相D全運転時間にわたりそれぞれ5mL/分の一定流量。
これによって、標的化合物62mg(0.14mmol、理論値の48%)を白色凍結乾燥物として得た。
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 1.00-1.11 (m, 1H), 1.30-1.40 (m, 1H), 1.43-1.54 (m, 2H), 1.59-1.66 (m, 1H), 1.77 (br. d, 2H), 1.86-1.93 (m, 1H), 1.98 (t, 1H), 2.11 (t, 1H), 2.47-2.58 (m, 1H, DMSOによって部分的に不明瞭), 2.64 (br. d, 1H), 2.94 (br. d, 1H), 3.04 (br. t, 2H), 3.12-3.19 (m, 1H), 3.23 (s, 3H), 3.94 (br. d, 2H), 4.53 (br. d, 2H), 7.83 (s, 1H), 7.91 (td, 1H), 8.47 (d, 1H), 8.71 (t, 1H).
LC-MS(方法1):Rt=0.83分;m/z=452(M+H)+。
実施例16
2-[3-(ジフルオロメトキシ)[1,4′-ビピペリジン]-1′-イル]-N-[(3,5-ジフルオロピリジン-2-イル)メチル]-1,3-チアゾール-5-カルボキサミド(ラセミ体)
N-[(3,5-ジフルオロピリジン-2-イル)メチル]-2-(4-オキソピペリジン-1-イル)-1,3-チアゾール-5-カルボキサミド100mg(0.28mmol)を、ジクロロメタン5mLに溶かし、3-(ジフルオロメトキシ)ピペリジン(ラセミ体)86mg(0.57mmol)及び氷酢酸24μL(0.43mmol)を加えた。水素化アセトキシホウ素ナトリウム72mg(0.34mmol)を計量して入れ、反応溶液の攪拌を室温で終夜続けた。次に、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。有機相を最後に分離し、得られた有機溶液を疎水性フィルター(プリーツ型フィルターMN616WA1/4、D=12.5cm)で濾過し、脱水し、減圧下に濃縮乾固させた。得られた残留物を、下記の方法を用いて精製した。
2-[3-(ジフルオロメトキシ)[1,4′-ビピペリジン]-1′-イル]-N-[(3,5-ジフルオロピリジン-2-イル)メチル]-1,3-チアゾール-5-カルボキサミド(ラセミ体)
方法9:
装置:Waters Prep LC/MS System、カラム:XBridge C18 5μm 100×30mm
移動相A:水、移動相B:アセトニトリル、移動相C:2%アンモニア水、移動相D:アセトニトリル/水(80体積%/20体積%)総流量:80mL/分、室温、波長200-400nm、アットカラム注入(完全注入)
勾配プロファイル:移動相A0から2分55mL、移動相B0から2分15mL、移動相A2から10分55mLから31mL及び移動相B15mLから39mL、10から12分0mLの移動相A及び70mLの移動相B。移動相C及び移動相D全運転時間にわたりそれぞれ5mL/分の一定流量。
装置:Waters Prep LC/MS System、カラム:XBridge C18 5μm 100×30mm
移動相A:水、移動相B:アセトニトリル、移動相C:2%アンモニア水、移動相D:アセトニトリル/水(80体積%/20体積%)総流量:80mL/分、室温、波長200-400nm、アットカラム注入(完全注入)
勾配プロファイル:移動相A0から2分55mL、移動相B0から2分15mL、移動相A2から10分55mLから31mL及び移動相B15mLから39mL、10から12分0mLの移動相A及び70mLの移動相B。移動相C及び移動相D全運転時間にわたりそれぞれ5mL/分の一定流量。
これによって、標的化合物60mg(0.12mmol、理論値の44%)を白色凍結乾燥物として得た。
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 1.27-1.36 (m, 1H), 1.36-1.53 (m, 3H), 1.62-1.69 (m, 1H), 1.73-1.81 (m, 2H), 1.85-1.93 (m, 1H), 2.13-2.25 (m, 2H), 2.54-2.67 (m, 2H), 2.90 (br. d, 1H), 3.05 (br. t, 2H), 3.94 (br. d, 2H), 4.01-4.08 (m, 1H), 4.53 (d, 2H), 6.57-6.88 (m, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.91 (t, 1H), 8.47 (d, 1H), 8.72 (t, 1H).
LC-MS(方法1):Rt=0.91分;m/z=488(M+H)+。
実施例17
N-[(3,5-ジフルオロピリジン-2-イル)メチル]-2-(3-エチル[1,4′-ビピペリジン]-1′-イル)-1,3-チアゾール-5-カルボキサミド(ラセミ体)
N-[(3,5-ジフルオロピリジン-2-イル)メチル]-2-(4-オキソピペリジン-1-イル)-1,3-チアゾール-5-カルボキサミド100mg(0.28mmol)をジクロロメタン5mLに溶かし、3-エチルピペリジン(ラセミ体)氷酢酸64mg(0.57mmol)及び24μL(0.43mmol)を加えた。水素化アセトキシホウ素ナトリウム72mg(0.34mmol)を計量して入れ、反応溶液の攪拌を室温で終夜続けた。次に、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。有機相を最後に分離し、得られた有機溶液を疎水性フィルター(プリーツ型フィルターMN616WA1/4、D=12.5cm)で濾過し、脱水し、減圧下に濃縮乾固させた。得られた残留物を、下記の方法を用いて精製した。
N-[(3,5-ジフルオロピリジン-2-イル)メチル]-2-(3-エチル[1,4′-ビピペリジン]-1′-イル)-1,3-チアゾール-5-カルボキサミド(ラセミ体)
方法7:
装置:Waters Prep LC/MS System、カラム:XBridge C18 5μm 100×30mm
移動相A:水、移動相B:アセトニトリル、移動相C:2%アンモニア水、移動相D:アセトニトリル/水(80体積%/20体積%)総流量:80mL/分、室温、波長200-400nm、アットカラム注入(完全注入)
勾配プロファイル:移動相A0から2分47mL、移動相B0から2分23mL、移動相A2から10分47mLから23mL及び移動相B23mLから47mL、10から12分0mLの移動相A及び70mLの移動相B。移動相C及び移動相D全運転時間にわたりそれぞれ5mL/分の一定流量。
装置:Waters Prep LC/MS System、カラム:XBridge C18 5μm 100×30mm
移動相A:水、移動相B:アセトニトリル、移動相C:2%アンモニア水、移動相D:アセトニトリル/水(80体積%/20体積%)総流量:80mL/分、室温、波長200-400nm、アットカラム注入(完全注入)
勾配プロファイル:移動相A0から2分47mL、移動相B0から2分23mL、移動相A2から10分47mLから23mL及び移動相B23mLから47mL、10から12分0mLの移動相A及び70mLの移動相B。移動相C及び移動相D全運転時間にわたりそれぞれ5mL/分の一定流量。
これによって、標的化合物46mg(0.10mmol、理論値の36%)を白色凍結乾燥物として得た。
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 0.76-0.87 (m, 4H, including at 0.85 (t, 3H)), 1.09-1.25 (m, 2H), 1.26-1.34 (m, 1H), 1.34-1.43 (m, 1H), 1.44-1.53 (m, 2H), 1.55-1.62 (m, 1H), 1.65-1.71 (m, 1H), 1.73-1.83 (m, 3H), 2.08 (br. t 1H), 2.46-2.56 (m, 1H, DMSOによって部分的に不明瞭), 2.70-2.79 (m, 2H), 3.04 (br. t, 2H), 3.94 (br. d, 2H), 4.53 (br. d, 2H), 7.82 (s, 1H), 7.89 (br. t, 1H), 8.46 (d, 1H), 8.67 (t, 1H).
LC-MS(方法1):Rt=0.99分;m/z=450(M+H)+。
実施例18
2-[(3R)-3-メチル[1,4′-ビピペリジン]-1′-イル]-N-{[4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]メチル}-1,3-チアゾール-5-カルボキサミド
N,N-ジイソプロピルエチルアミン0.46mL(2.62mmol)をアセトニトリル20mL中の2-[(3R)-3-メチル[1,4′-ビピペリジン]-1′-イル]-1,3-チアゾール-5-カルボン酸2塩酸塩200mg(0.52mmol)及び1-[4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]メタンアミン塩酸塩(1:1)122mg(0.58mmol)に加え、50%強度T3P(2,4,6-トリプロピル-1,3,5,2,4,6-トリオキサトリホスホリナン2,4,6-トリオキサイド)の酢酸エチル(0.34mL)中溶液(0.58mmol)を反応溶液に室温で滴下した。添加終了後、反応溶液を室温で終夜攪拌した。反応混合物を水及びジクロロメタンで抽出した。有機相を最後に分離し、得られた有機溶液を疎水性フィルター(プリーツ型フィルターMN616WA1/4、D=12.5cm)で濾過し、脱水し、減圧下に濃縮乾固させた。得られた残留物を、下記の方法を用いて精製した。
2-[(3R)-3-メチル[1,4′-ビピペリジン]-1′-イル]-N-{[4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]メチル}-1,3-チアゾール-5-カルボキサミド
方法7:
装置:Waters Prep LC/MS System、カラム:XBridge C18 5μm 100×30mm
移動相A:水、移動相B:アセトニトリル、移動相C:2%アンモニア水、移動相D:アセトニトリル/水(80体積%/20体積%)総流量:80mL/分、室温、波長200-400nm、アットカラム注入(完全注入)
勾配プロファイル:移動相A0から2分47mL、移動相B0から2分23mL、移動相A2から10分47mLから23mL及び移動相B23mLから47mL、10から12分0mLの移動相A及び70mLの移動相B。移動相C及び移動相D全運転時間にわたりそれぞれ5mL/分の一定流量。
装置:Waters Prep LC/MS System、カラム:XBridge C18 5μm 100×30mm
移動相A:水、移動相B:アセトニトリル、移動相C:2%アンモニア水、移動相D:アセトニトリル/水(80体積%/20体積%)総流量:80mL/分、室温、波長200-400nm、アットカラム注入(完全注入)
勾配プロファイル:移動相A0から2分47mL、移動相B0から2分23mL、移動相A2から10分47mLから23mL及び移動相B23mLから47mL、10から12分0mLの移動相A及び70mLの移動相B。移動相C及び移動相D全運転時間にわたりそれぞれ5mL/分の一定流量。
これによって、標的化合物55mg(0.12mmol、理論値の23%)を白色凍結乾燥物として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 0.74-0.89 (m, 4H, 0.82の(d、3H)を含む), 1.34-1.68 (m, 6H), 1.70-1.84 (m, 3H), 1.99-2.11 (m, 1H), 2.44-2.58 (m, 1H, DMSOによって部分的に不明瞭), 2.69-2.80 (m, 2H), 3.06 (td, 2H), 3.95 (br. d, 2H), 4.59 (d, 2H), 7.62 (s, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.87 (s, 1H), 8.81 (d, 1H), 8.89 (t, 1H).
LC-MS(方法1):Rt=1.05分;m/z=469(M+H)+。
実施例19
2-[(3R)-3-メチル[1,4′-ビピペリジン]-1′-イル]-N-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,3-チアゾール-5-カルボキサミド
2-[(3R)-3-メチル[1,4′-ビピペリジン]-1′-イル]-1,3-チアゾール-5-カルボン酸2塩酸塩100mg(0.26mmol)をジクロロメタン10mLに溶かし、1-クロロ-N,N,2-トリメチルプロパ-1-エン-1-アミン56mg(0.42mmol)を加え、混合物を室温で30分間攪拌した。次に、ピリジン60μL、次に1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]メタンアミン46mg(0.26mmol)を反応溶液に計量して入れ、混合物を室温で終夜攪拌した。水を加えた後、得られた沈殿を吸引によって濾去した。得られた二相濾液を分離し、得られた有機相を疎水性フィルター(プリーツ型フィルターMN616WA1/4、D=12.5cm)で濾過し、脱水し、減圧下に濃縮乾固させた。得られた残留物を、下記の方法を用いて精製した。
2-[(3R)-3-メチル[1,4′-ビピペリジン]-1′-イル]-N-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,3-チアゾール-5-カルボキサミド
方法11:
装置:Abimed Gilson 305;カラム:Reprosil C18 10μm、250mm×30mm;移動相A:水、移動相B:アセトニトリル;勾配:0-3分10%B、3-27分10%B→95%B、27-34.5分95%B、34.5-35.5分95%B→10%B、35.5-36.5分10%B;流量:50mL/分;室温;UV検出:210nm。
装置:Abimed Gilson 305;カラム:Reprosil C18 10μm、250mm×30mm;移動相A:水、移動相B:アセトニトリル;勾配:0-3分10%B、3-27分10%B→95%B、27-34.5分95%B、34.5-35.5分95%B→10%B、35.5-36.5分10%B;流量:50mL/分;室温;UV検出:210nm。
これによって、標的化合物45mg(0.10mmol、理論値の37%)を得た。
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 0.78-0.91 (m, 4H, 0.83の(d、3H)を含む), 1.37-1.69 (m, 6H), 1.73-1.94 (m, 3H), 2.05-2.23 (m, 1H), 2.56-2.67 (m, 1H), 2.73-2.90 (m, 2H), 3.06 (br. t, 2H), 3.96 (br. d, 2H), 4.48 (d, 2H), 7.54-7.65 (m, 4H), 7.84 (s, 1H), 8.84 (t, 1H).
LC-MS(方法1):Rt=1.31分;m/z=467(M+H)+。
実施例20
N-[(3-フルオロピリジン-2-イル)メチル]-2-[(3R)-3-メチル[1,4′-ビピペリジン]-1′-イル]-1,3-チアゾール-5-カルボキサミド
N,N-ジイソプロピルエチルアミン0.18mL(1.05mmol)を、アセトニトリル(10mL)中の2-[(3R)-3-メチル[1,4′-ビピペリジン]-1′-イル]-1,3-チアゾール-5-カルボン酸2塩酸塩100mg(0.26mmol)及び1-(3-フルオロピリジン-2-イル)メタンアミン塩酸塩(1:1)47mg(0.29mmol)に加え、50%強度T3P(2,4,6-トリプロピル-1,3,5,2,4,6-トリオキサトリホスホリナン2,4,6-トリオキサイド)の酢酸エチル中溶液0.17mL(0.29mmol)を反応液に室温で計量しながら入れた。添加終了後、反応溶液を室温で終夜攪拌した。反応混合物を水及びジクロロメタンで抽出した。有機相を最後に分離し、得られた有機溶液を疎水性フィルター(プリーツ型フィルターMN616WA1/4、D=12.5cm)で濾過し、脱水し、減圧下に濃縮乾固させた。得られた残留物を、下記の方法を用いて精製した。
N-[(3-フルオロピリジン-2-イル)メチル]-2-[(3R)-3-メチル[1,4′-ビピペリジン]-1′-イル]-1,3-チアゾール-5-カルボキサミド
方法9:
装置:Waters Prep LC/MS System、カラム:XBridge C18 5μm 100×30mm
移動相A:水、移動相B:アセトニトリル、移動相C:2%アンモニア水、移動相D:アセトニトリル/水(80体積%/20体積%)総流量:80mL/分、室温、波長200-400nm、アットカラム注入(完全注入)
勾配プロファイル:移動相A0から2分55mL、移動相B0から2分15mL、移動相A2から10分55mLから31mL及び移動相B15mLから39mL、10から12分0mLの移動相A及び70mLの移動相B。移動相C及び移動相D全運転時間にわたりそれぞれ5mL/分の一定流量。
装置:Waters Prep LC/MS System、カラム:XBridge C18 5μm 100×30mm
移動相A:水、移動相B:アセトニトリル、移動相C:2%アンモニア水、移動相D:アセトニトリル/水(80体積%/20体積%)総流量:80mL/分、室温、波長200-400nm、アットカラム注入(完全注入)
勾配プロファイル:移動相A0から2分55mL、移動相B0から2分15mL、移動相A2から10分55mLから31mL及び移動相B15mLから39mL、10から12分0mLの移動相A及び70mLの移動相B。移動相C及び移動相D全運転時間にわたりそれぞれ5mL/分の一定流量。
これによって、標的化合物5.4mg(0.01mmol、理論値の5%)を白色凍結乾燥物として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 0.75-0.89 (m, 4H, 0.82の(d、3H)を含む), 1.33-1.68 (m, 6H), 1.71-1.83 (m, 3H), 2.05 (br. t, 1H), 2.44-2.58 (m, 1H, DMSOによって部分的に不明瞭), 2.69-2.80 (m, 2H), 3.05 (td, 2H), 3.94 (br. d, 2H), 4.56 (dd, 2H), 7.36-7.43 (m, 1H), 7.64-7.72 (m, 1H), 7.84 (s, 1H), 8.38 (dt, 1H), 8.69 (t, 1H).
LC-MS(方法4):Rt=0.48分;m/z=418(M+H)+。
実施例21
N-(5-クロロ-2-フルオロベンジル)-2-[(3R)-3-メチル[1,4′-ビピペリジン]-1′-イル]-1,3-チアゾール-5-カルボキサミド
N,N-ジイソプロピルエチルアミン0.18mL(1.05mmol)を、アセトニトリル(10mL)中の2-[(3R)-3-メチル[1,4′-ビピペリジン]-1′-イル]-1,3-チアゾール-5-カルボン酸2塩酸塩100mg(0.26mmol)及び1-(5-クロロ-2-フルオロフェニル)メタンアミン46mg(0.29mmol)に加え、50%強度T3P(2,4,6-トリプロピル-1,3,5,2,4,6-トリオキサトリホスホリナン2,4,6-トリオキサイド)の酢酸エチル中溶液0.17mL(0.29mmol)を反応液に室温で計量しながら入れた。添加終了後、反応溶液を室温で終夜攪拌した。反応混合物を水及びジクロロメタンで抽出した。有機相を最後に分離し、得られた有機溶液を疎水性フィルター(プリーツ型フィルターMN616WA1/4、D=12.5cm)で濾過し、脱水し、減圧下に濃縮乾固させた。得られた残留物を、下記の方法を用いて精製した。
N-(5-クロロ-2-フルオロベンジル)-2-[(3R)-3-メチル[1,4′-ビピペリジン]-1′-イル]-1,3-チアゾール-5-カルボキサミド
方法7:
装置:Waters Prep LC/MS System、カラム:XBridge C18 5μm 100×30mm
移動相A:水、移動相B:アセトニトリル、移動相C:2%アンモニア水、移動相D:アセトニトリル/水(80体積%/20体積%)総流量:80mL/分、室温、波長200-400nm、アットカラム注入(完全注入)
勾配プロファイル:移動相A0から2分47mL、移動相B0から2分23mL、移動相A2から10分47mLから23mL及び移動相B23mLから47mL、10から12分0mLの移動相A及び70mLの移動相B。移動相C及び移動相D全運転時間にわたりそれぞれ5mL/分の一定流量。
装置:Waters Prep LC/MS System、カラム:XBridge C18 5μm 100×30mm
移動相A:水、移動相B:アセトニトリル、移動相C:2%アンモニア水、移動相D:アセトニトリル/水(80体積%/20体積%)総流量:80mL/分、室温、波長200-400nm、アットカラム注入(完全注入)
勾配プロファイル:移動相A0から2分47mL、移動相B0から2分23mL、移動相A2から10分47mLから23mL及び移動相B23mLから47mL、10から12分0mLの移動相A及び70mLの移動相B。移動相C及び移動相D全運転時間にわたりそれぞれ5mL/分の一定流量。
これによって、混合物45mgを得て、それを、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(Isolera Biotage SNAP-Ultra 10gカラム;移動相:シクロヘキサン/酢酸エチル8:2→15CVかけての勾配(CV=カラム体積)→シクロヘキサン/酢酸エチル2:8)によってさらに精製した。これによって、標的化合物16mg(0.04mmol、理論値の14%)をベージュ固体として得た。
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 0.76-0.87 (m, 4H, 0.82の(d、3H)を含む), 1.35-1.67 (m, 6H), 1.72-1.82 (m, 3H), 2.05 (br. t, 1H), 2.45-2.57 (m, 1H, DMSOによって部分的に不明瞭), 2.74 (br. t, 2H), 3.05 (td, 2H), 3.94 (br. d, 2H), 4.41 (d, 2H), 7.26 (t, 1H), 7.33-7.40 (m, 2H), 7.85 (s, 1H), 8.76 (t, 1H).
LC-MS(方法4):Rt=0.68分;m/z=451/453(M+H)+。
実施例22
2-[(3R)-3-メチル[1,4′-ビピペリジン]-1′-イル]-N-[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,3-チアゾール-5-カルボキサミド
N,N-ジイソプロピルエチルアミン0.22mL(1.23mmol)を、アセトニトリル(10mL)中の2-[(3R)-3-メチル[1,4′-ビピペリジン]-1′-イル]-1,3-チアゾール-5-カルボン酸2塩酸塩200mg(0.31mmol、純度59%)及び1-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メタンアミン59mg(0.34mmol)に加え、50%強度T3P(2,4,6-トリプロピル-1,3,5,2,4,6-トリオキサトリホスホリナン2,4,6-トリオキサイド)の酢酸エチル中溶液0.2mL(0.34mmol)を反応液に室温で計量しながら入れた。添加終了後、反応溶液を室温で終夜攪拌した。反応混合物を水及びジクロロメタンで抽出した。有機相を最後に分離し、得られた有機溶液を疎水性フィルター(プリーツ型フィルターMN616WA1/4、D=12.5cm)で濾過し、脱水し、減圧下に濃縮乾固させた。得られた残留物を、下記の方法を用いて精製した。
2-[(3R)-3-メチル[1,4′-ビピペリジン]-1′-イル]-N-[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,3-チアゾール-5-カルボキサミド
方法10:
装置:Waters Prep LC/MS System、カラム:XBridge C18 5μm 100×30mm
移動相A:水、移動相B:アセトニトリル、移動相C2%アンモニア水、移動相D:アセトニトリル/水(80体積%/20体積%)総流量:80mL/分、室温、波長200-400nm、アットカラム注入(完全注入)
勾配プロファイル:移動相A0から2分39mL、移動相B0から2分31mL、移動相A2から10分39mLから15mL及び移動相B31mLから55mL、10から12分0mLの移動相A及び70mLの移動相B。移動相C及び移動相D全運転時間にわたりそれぞれ5mL/分の一定流量。
装置:Waters Prep LC/MS System、カラム:XBridge C18 5μm 100×30mm
移動相A:水、移動相B:アセトニトリル、移動相C2%アンモニア水、移動相D:アセトニトリル/水(80体積%/20体積%)総流量:80mL/分、室温、波長200-400nm、アットカラム注入(完全注入)
勾配プロファイル:移動相A0から2分39mL、移動相B0から2分31mL、移動相A2から10分39mLから15mL及び移動相B31mLから55mL、10から12分0mLの移動相A及び70mLの移動相B。移動相C及び移動相D全運転時間にわたりそれぞれ5mL/分の一定流量。
これによって、標的化合物25mg(0.05mmol、理論値の17%)を白色凍結乾燥物として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 0.74-0.89 (m, 4H, 0.82の(d、3H)を含む), 1.33-1.68 (m, 6H), 1.71-1.83 (m, 3H), 2.00-2.10 (m, 1H), 2.45-2.57 (m, 1H, DMSOによって部分的に不明瞭), 2.70-2.79 (m, 2H), 3.06 (td, 2H), 3.94 (br. d, 2H), 4.47 (d, 2H), 7.50 (d, 2H), 7.70 (d, 2H), 7.84 (s, 1H), 8.83 (t, 1H).
LC-MS(方法1):Rt=1.27分;m/z=467(M+H)+。
実施例18~22と同様にして、、下記の実施例23~37の化合物を、各場合で記載の出発材料から製造した。
実施例38及び実施例39
2-[3-(ジフルオロメチル)[1,4′-ビピペリジン]-1′-イル]-N-[(3,5-ジフルオロピリジン-2-イル)メチル]-1,3-チアゾール-5-カルボキサミド(エナンチオマー1及び2)
ラセミ体2-[3-(ジフルオロメチル)[1,4′-ビピペリジン]-1′-イル]-N-[(3,5-ジフルオロピリジン-2-イル)メチル]-1,3-チアゾール-5-カルボキサミド(実施例4)203mg(0.43mmol)を、キラル相での分取HPLC[カラム:Daicel Chiralpak AY-H、5μm、250mm×20mm;移動相:2-プロパノール+0.2%ジエチルアミン/n-ヘプタン50:50;流量:20mL/分;UV検出:220nm;温度:40℃]によってエナンチオマーに分離した。
2-[3-(ジフルオロメチル)[1,4′-ビピペリジン]-1′-イル]-N-[(3,5-ジフルオロピリジン-2-イル)メチル]-1,3-チアゾール-5-カルボキサミド(エナンチオマー1及び2)
実施例38(エナンチオマー1):
2-[(3S)-3-(ジフルオロメチル)[1,4′-ビピペリジン]-1′-イル]-N-[(3,5-ジフルオロピリジン-2-イル)メチル]-1,3-チアゾール-5-カルボキサミド
収量:97mg
Rt=4.93分;化学純度>99%;>99%ee
[カラム:Chiraltek AY-3、3μm、100mm×4.6mm;移動相:イソヘキサン/2-プロパノール+0.2%ジエチルアミン20:80;流量:1mL/分;温度:25℃;UV検出:220nm]。
2-[(3S)-3-(ジフルオロメチル)[1,4′-ビピペリジン]-1′-イル]-N-[(3,5-ジフルオロピリジン-2-イル)メチル]-1,3-チアゾール-5-カルボキサミド
Rt=4.93分;化学純度>99%;>99%ee
[カラム:Chiraltek AY-3、3μm、100mm×4.6mm;移動相:イソヘキサン/2-プロパノール+0.2%ジエチルアミン20:80;流量:1mL/分;温度:25℃;UV検出:220nm]。
LC-MS(方法5):Rt=1.52分;m/z=472(M+H)+。
実施例39(エナンチオマー2):
2-[(3R)-3-(ジフルオロメチル)[1,4′-ビピペリジン]-1′-イル]-N-[(3,5-ジフルオロピリジン-2-イル)メチル]-1,3-チアゾール-5-カルボキサミド
収量:101mg
Rt=6.03分;化学純度>96%;>94%ee
[カラム:Chiraltek AY-3、3μm、100mm×4.6mm;移動相:イソヘキサン/2-プロパノール+0.2%ジエチルアミン20:80;流量:1mL/分;温度:25℃;UV検出:220nm]。
2-[(3R)-3-(ジフルオロメチル)[1,4′-ビピペリジン]-1′-イル]-N-[(3,5-ジフルオロピリジン-2-イル)メチル]-1,3-チアゾール-5-カルボキサミド
Rt=6.03分;化学純度>96%;>94%ee
[カラム:Chiraltek AY-3、3μm、100mm×4.6mm;移動相:イソヘキサン/2-プロパノール+0.2%ジエチルアミン20:80;流量:1mL/分;温度:25℃;UV検出:220nm]。
LC-MS(方法5):Rt=1.52分;m/z=472(M+H)+。
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 1.11-1.22 (m, 1H), 1.37-1.54 (m, 3H), 1.62-1.72 (m, 2H), 1.73-1.81 (m, 2H), 1.88-1.99 (m, 1H), 2.10-2.21 (m, 2H), 2.47-2.60 (m, 1H, DMSOによって部分的に不明瞭), 2.72 (br. d, 1H), 2.79 (br. d, 1H), 3.05 (br. t, 2H), 3.94 (br. d, 2H), 4.53 (br. d, 2H), 5.82-6.06 (m, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.93 (td, 1H), 8.47 (d, 1H), 8.75 (t, 1H).
実施例40及び実施例41
N-[(3,5-ジフルオロピリジン-2-イル)メチル]-2-[3-(フルオロメチル)[1,4′-ビピペリジン]-1′-イル]-1,3-チアゾール-5-カルボキサミド(エナンチオマー1及び2)
ラセミ体N-[(3,5-ジフルオロピリジン-2-イル)メチル]-2-[3-(フルオロメチル)[1,4′-ビピペリジン]-1′-イル]-1,3-チアゾール-5-カルボキサミド(実施例6)144mg(0.32mmol)を、キラル相での分取HPLC[カラム:Daicel Chiralpak IG、5μm、250mm×20mm;移動相:エタノール;流量:15mL/分;UV検出:220nm;温度:70℃]によってエナンチオマーに分離した。
N-[(3,5-ジフルオロピリジン-2-イル)メチル]-2-[3-(フルオロメチル)[1,4′-ビピペリジン]-1′-イル]-1,3-チアゾール-5-カルボキサミド(エナンチオマー1及び2)
実施例40(エナンチオマー1):
N-[(3,5-ジフルオロピリジン-2-イル)メチル]-2-[(3S)-3-(フルオロメチル)[1,4′-ビピペリジン]-1′-イル]-1,3-チアゾール-5-カルボキサミド
収量:71mg
Rt=10.94分;化学純度99%;99%ee
[カラム:Daicel Chiralcel IG、5μm、250mm×4.6mm;移動相:エタノール+0.2%ジエチルアミン;流量:1mL/分;温度:40℃;UV検出:235nm]。
N-[(3,5-ジフルオロピリジン-2-イル)メチル]-2-[(3S)-3-(フルオロメチル)[1,4′-ビピペリジン]-1′-イル]-1,3-チアゾール-5-カルボキサミド
Rt=10.94分;化学純度99%;99%ee
[カラム:Daicel Chiralcel IG、5μm、250mm×4.6mm;移動相:エタノール+0.2%ジエチルアミン;流量:1mL/分;温度:40℃;UV検出:235nm]。
LC-MS(方法1):Rt=0.85分;m/z=454(M+H)+。
実施例41(エナンチオマー2):
N-[(3,5-ジフルオロピリジン-2-イル)メチル]-2-[(3R)-3-(フルオロメチル)[1,4′-ビピペリジン]-1′-イル]-1,3-チアゾール-5-カルボキサミド
収量:70mg
Rt=12.21分;化学純度99%;99%ee
[カラム:Daicel Chiralcel IG、5μm、250mm×4.6mm;移動相:エタノール+0.2%ジエチルアミン;流量:1mL/分;温度:40℃;UV検出:235nm]。
N-[(3,5-ジフルオロピリジン-2-イル)メチル]-2-[(3R)-3-(フルオロメチル)[1,4′-ビピペリジン]-1′-イル]-1,3-チアゾール-5-カルボキサミド
Rt=12.21分;化学純度99%;99%ee
[カラム:Daicel Chiralcel IG、5μm、250mm×4.6mm;移動相:エタノール+0.2%ジエチルアミン;流量:1mL/分;温度:40℃;UV検出:235nm]。
LC-MS(方法1):Rt=0.84分;m/z=454(M+H)+。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 0.94-1.10 (m, 1H), 1.35-1.55 (m, 3H), 1.61 (br. d, 2H), 1.72-1.92 (m, 3H), 2.03 (t, 1H), 2.16 (br. t, 1H), 2.47-2.57 (m, 1H, DMSOによって部分的に不明瞭), 2.65-2.76 (m, 1H), 2.80 (br. d, 1H), 3.05 (br. t, 2H), 3.94 (br. d, 2H), 4.19-4.29 (m, 1H), 4.31-4.41 (m, 1H), 4.53 (br. d, 2H), 7.83 (s, 1H), 7.87-7.96 (m, 1H), 8.47 (d, 1H), 8.71 (t, 1H).
実施例42及び実施例43
N-[(3,5-ジフルオロピリジン-2-イル)メチル]-2-[3-(トリフルオロメチル)[1,4′-ビピペリジン]-1′-イル]-1,3-チアゾール-5-カルボキサミド(エナンチオマー1及び2)
N-[(3,5-ジフルオロピリジン-2-イル)メチル]-2-[3-(トリフルオロメチル)[1,4′-ビピペリジン]-1′-イル]-1,3-チアゾール-5-カルボキサミド(実施例5)143mg(0.29mmol)を、キラル相での分取HPLC[カラム:Daicel Chiralpak IG、5μm、250mm×20mm;移動相:エタノール;流量:15mL/分;UV検出:220nm;温度:40℃]によってエナンチオマーに分離した。
N-[(3,5-ジフルオロピリジン-2-イル)メチル]-2-[3-(トリフルオロメチル)[1,4′-ビピペリジン]-1′-イル]-1,3-チアゾール-5-カルボキサミド(エナンチオマー1及び2)
実施例42(エナンチオマー1):
N-[(3,5-ジフルオロピリジン-2-イル)メチル]-2-[(3S)-3-(トリフルオロメチル)[1,4′-ビピペリジン]-1′-イル]-1,3-チアゾール-5-カルボキサミド
収量:67mg
Rt=11.22分;化学純度99%;99%ee
[カラム:Daicel Chiralcel IG、5μm、250mm×4.6mm;移動相:エタノール+0.2%ジエチルアミン;流量:1mL/分;温度:50℃;UV検出:235nm]。
N-[(3,5-ジフルオロピリジン-2-イル)メチル]-2-[(3S)-3-(トリフルオロメチル)[1,4′-ビピペリジン]-1′-イル]-1,3-チアゾール-5-カルボキサミド
Rt=11.22分;化学純度99%;99%ee
[カラム:Daicel Chiralcel IG、5μm、250mm×4.6mm;移動相:エタノール+0.2%ジエチルアミン;流量:1mL/分;温度:50℃;UV検出:235nm]。
LC-MS(方法1):Rt=0.97分;m/z=490(M+H)+。
実施例43(エナンチオマー2):
N-[(3,5-ジフルオロピリジン-2-イル)メチル]-2-[(3R)-3-(トリフルオロメチル)[1,4′-ビピペリジン]-1′-イル]-1,3-チアゾール-5-カルボキサミド
収量:67mg
Rt=11.87分;化学純度99%;>96%ee
[カラム:Daicel Chiralcel IG、5μm、250mm×4.6mm;移動相:エタノール+0.2%ジエチルアミン;流量:1mL/分;温度:50℃;UV検出:235nm]。
N-[(3,5-ジフルオロピリジン-2-イル)メチル]-2-[(3R)-3-(トリフルオロメチル)[1,4′-ビピペリジン]-1′-イル]-1,3-チアゾール-5-カルボキサミド
Rt=11.87分;化学純度99%;>96%ee
[カラム:Daicel Chiralcel IG、5μm、250mm×4.6mm;移動相:エタノール+0.2%ジエチルアミン;流量:1mL/分;温度:50℃;UV検出:235nm]。
LC-MS(方法1):Rt=0.96分;m/z=490(M+H)+。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 1.14-1.27 (m, 1H), 1.39-1.57 (m, 3H), 1.65-1.73 (m, 1H), 1.74-1.82 (m, 2H), 1.82-1.88 (m, 1H), 2.06-2.20 (m, 2H), 2.32-2.44 (m, 1H), 2.61 (br. t, 1H), 2.81 (br. d, 1H), 2.96 (br. d, 1H), 3.05 (td, 2H), 3.95 (br. d, 2H), 4.53 (br. d, 2H), 7.83 (s, 1H), 7.88-7.94 (m, 1H), 8.47 (d, 1H), 8.71 (t, 1H).
実施例44及び実施例45
2-{3-[(3,3-ジフルオロシクロブチル)メトキシ][1,4′-ビピペリジン]-1′-イル}-N-[(3,5-ジフルオロピリジン-2-イル)メチル]-1,3-チアゾール-5-カルボキサミド(エナンチオマー1及び2)
2-{3-[(3,3-ジフルオロシクロブチル)メトキシ][1,4′-ビピペリジン]-1′-イル}-N-[(3,5-ジフルオロピリジン-2-イル)メチル]-1,3-チアゾール-5-カルボキサミド(実施例7)251mg(0.46mmol)を、キラル相での分取HPLC[カラム:Daicel Chiralcel OD-H、5μm、250mm×20mm;移動相:n-ヘプタン/2-プロパノール+0.2%ジエチルアミン50:50;流量:20mL/分;UV検出:220nm;温度:30℃]によってエナンチオマーに分離した。
2-{3-[(3,3-ジフルオロシクロブチル)メトキシ][1,4′-ビピペリジン]-1′-イル}-N-[(3,5-ジフルオロピリジン-2-イル)メチル]-1,3-チアゾール-5-カルボキサミド(エナンチオマー1及び2)
実施例44(エナンチオマー1):
2-{(3R)-3-[(3,3-ジフルオロシクロブチル)メトキシ][1,4′-ビピペリジン]-1′-イル}-N-[(3,5-ジフルオロピリジン-2-イル)メチル]-1,3-チアゾール-5-カルボキサミド
収量:93mg
Rt=1.50分;化学純度>99%;99%ee
[カラム:Phenomenex Cellulose-1、3μm、50mm×4.6mm;移動相:n-ヘプタン/2-プロパノール+0.2%ジエチルアミン);流量:1mL/分;温度:25℃;UV検出:220nm]。
2-{(3R)-3-[(3,3-ジフルオロシクロブチル)メトキシ][1,4′-ビピペリジン]-1′-イル}-N-[(3,5-ジフルオロピリジン-2-イル)メチル]-1,3-チアゾール-5-カルボキサミド
Rt=1.50分;化学純度>99%;99%ee
[カラム:Phenomenex Cellulose-1、3μm、50mm×4.6mm;移動相:n-ヘプタン/2-プロパノール+0.2%ジエチルアミン);流量:1mL/分;温度:25℃;UV検出:220nm]。
LC-MS(方法4):Rt=0.63分;m/z=542(M+H)+。
実施例45(エナンチオマー2):
2-{(3S)-3-[(3,3-ジフルオロシクロブチル)メトキシ][1,4′-ビピペリジン]-1′-イル}-N-[(3,5-ジフルオロピリジン-2-イル)メチル]-1,3-チアゾール-5-カルボキサミド
収量:86mg
Rt=2.21分;化学純度>99%;99%ee
[カラム:Phenomenex Cellulose-1、3μm、50mm×4.6mm;移動相:n-ヘプタン/2-プロパノール+0.2%ジエチルアミン);流量:1mL/分;温度:25℃;UV検出:220nm]。
2-{(3S)-3-[(3,3-ジフルオロシクロブチル)メトキシ][1,4′-ビピペリジン]-1′-イル}-N-[(3,5-ジフルオロピリジン-2-イル)メチル]-1,3-チアゾール-5-カルボキサミド
Rt=2.21分;化学純度>99%;99%ee
[カラム:Phenomenex Cellulose-1、3μm、50mm×4.6mm;移動相:n-ヘプタン/2-プロパノール+0.2%ジエチルアミン);流量:1mL/分;温度:25℃;UV検出:220nm]。
LC-MS(方法4):Rt=0.62分;m/z=542(M+H)+。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 1.02-1.12 (m, 1H), 1.30-1.42 (m, 1H), 1.42-1.56 (m, 2H), 1.58-1.68 (m, 1H), 1.72-1.83 (m, 2H), 1.85-1.94 (m, 1H), 1.99 (br. t, 1H), 2.10 (br. t, 1H), 2.21-2.38 (m, 3H), 2.48-2.62 (m, 3H, DMSOによって部分的に不明瞭), 2.62-2.70 (m, 1H), 2.95 (br. d, 1H), 3.04 (br. t, 2H), 3.22-3.34 (m, 1H, H2Oによって部分的に不明瞭), 3.40-3.51 (m, 2H), 3.95 (br. d, 2H), 4.53 (br. d, 2H), 7.83 (s, 1H), 7.87-7.95 (m, 1H), 8.47 (d, 1H), 8.71 (t, 1H).
実施例46及び実施例47
N-[1-(2,5-ジフルオロフェニル)エチル]-2-[(3R)-3-メチル[1,4′-ビピペリジン]-1′-イル]-1,3-チアゾール-5-カルボキサミド(ジアステレオマー1及び2)
ジアステレオマー混合物N-[1-(2,5-ジフルオロフェニル)エチル]-2-[(3R)-3-メチル[1,4′-ビピペリジン]-1′-イル]-1,3-チアゾール-5-カルボキサミド(実施例30)51mg(0.11mmol)を、キラル相での分取HPLC[カラム:Daicel Chiralcel OX-H5μm、250mm×20mm;移動相:n-ヘプタン/エタノール50:50;流量:20mL/分;UV検出:220nm;温度:40℃]によってジアステレオマーに分離した。
N-[1-(2,5-ジフルオロフェニル)エチル]-2-[(3R)-3-メチル[1,4′-ビピペリジン]-1′-イル]-1,3-チアゾール-5-カルボキサミド(ジアステレオマー1及び2)
実施例46(ジアステレオマー1):
収量:20mg
Rt=1.32分;化学純度>99%;99%ee
[カラム:Daicel Chiralpak OX-3、3μm、50mm×4.6mm;移動相:n-ヘプタン/エタノール+0.2%ジエチルアミン;流量:1mL/分;温度:25℃;UV検出:220nm]。
収量:20mg
Rt=1.32分;化学純度>99%;99%ee
[カラム:Daicel Chiralpak OX-3、3μm、50mm×4.6mm;移動相:n-ヘプタン/エタノール+0.2%ジエチルアミン;流量:1mL/分;温度:25℃;UV検出:220nm]。
LC-MS(方法1):Rt=1.22分;m/z=449(M+H)+。
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 0.76-0.87 (m, 4H, 0.82の(d、3H)を含む), 1.34-1.66 (m, 9H, 1.42の(d、3H)を含む), 1.70-1.84 (m, 3H), 2.00-2.12 (m, 1H), 2.44-2.56 (m, 1H, DMSOによって部分的に不明瞭), 2.68-2.80 (m, 2H), 3.00-3.09 (m, 2H), 3.95 (br. t, 2H), 5.21-5.29 (m, 1H), 7.09-7.16 (m, 1H), 7.19-7.25 (m, 2H), 7.92 (s, 1H), 8.56 (d, 1H).
実施例47(ジアステレオマー2):
収量:19mg
Rt=1.78分;化学純度>99%;99%ee
[カラム:Daicel Chiralpak OX-3、3μm、50mm×4.6mm;移動相:n-ヘプタン/エタノール+0.2%ジエチルアミン;流量:1mL/分;温度:25℃;UV検出:220nm]。
収量:19mg
Rt=1.78分;化学純度>99%;99%ee
[カラム:Daicel Chiralpak OX-3、3μm、50mm×4.6mm;移動相:n-ヘプタン/エタノール+0.2%ジエチルアミン;流量:1mL/分;温度:25℃;UV検出:220nm]。
LC-MS(方法1):Rt=1.19分;m/z=449(M+H)+。
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 0.76-0.89 (m, 4H, 0.82の(d、3H)を含む), 1.34-1.67 (m, 9H, 1.42の(d、3H)を含む), 1.72-1.84 (m, 3H), 2.00-2.12 (m, 1H), 2.44-2.60 (m, 1H, DMSOによって部分的に不明瞭), 2.69-2.81 (m, 2H), 3.05 (br. t, 2H), 3.89-4.00 (m, 2H), 5.21-5.29 (m, 1H), 7.09-7.16 (m, 1H), 7.18-7.26 (m, 2H), 7.92 (s, 1H), 8.56 (d, 1H).
実施例48
rac-N-[(3,5-ジフルオロピリジン-2-イル)メチル]-2-[3-(メトキシメチル)[1,4′-ビピペリジン]-1′-イル]-1,3-チアゾール-5-カルボキサミド
2-ブロモ-N-[(3,5-ジフルオロピリジン-2-イル)メチル]-1,3-チアゾール-5-カルボキサミド(124mg、370μmol)及びrac-3-(メトキシメチル)-1,4′-ビピペリジン2塩酸塩(123mg、純度75%、285μmol)を合わせ、炭酸ナトリウム溶液2mL(2.0mL、2.0M、4.0mmol)中、1時間120℃で攪拌した。反応混合物をロータリーエバポレータで濃縮し、残留物をDMSOに溶かし、濾過し、分取HPLC(装置:Waters Prep LC/MS System、カラム:XBridge C18 5μm 100×30mm;移動相A:水、移動相B:アセトニトリル、移動相C:2%アンモニア水、移動相D:アセトニトリル/水(80体積%/20体積%);総流量:80mL/分;室温;波長:200-400nm、完全注入;勾配プロファイル:移動相A0から2分55mL、移動相B0から2分15mL、移動相A2から10分55mLから31mL及び移動相B15mLから39mL、10から12分0mLの移動相A及び70mLの移動相B。移動相C及び移動相D全運転時間にわたりそれぞれ5mL/分の一定流量)によって精製した。生成物含有分画を合わせ、凍結乾燥した。これによって、標的化合物60.0mg(純度100%、理論値の35%)を得た。
rac-N-[(3,5-ジフルオロピリジン-2-イル)メチル]-2-[3-(メトキシメチル)[1,4′-ビピペリジン]-1′-イル]-1,3-チアゾール-5-カルボキサミド
LC-MS(方法4):Rt=0.51分;MS(ESIpos):m/z=466[M+H]+。
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.903 (0.47), 0.918 (0.53), 1.389 (0.42), 1.409 (0.44), 1.432 (0.44), 1.445 (0.53), 1.452 (0.88), 1.460 (0.62), 1.465 (0.64), 1.472 (0.94), 1.480 (0.56), 1.578 (1.12), 1.596 (1.00), 1.716 (0.49), 1.755 (1.11), 1.774 (0.96), 1.878 (0.66), 1.895 (1.06), 1.912 (0.56), 2.091 (0.43), 2.106 (0.78), 2.109 (0.78), 2.124 (0.42), 2.483 (0.43), 2.520 (0.42), 2.706 (0.61), 2.724 (0.57), 2.795 (0.63), 2.809 (0.61), 3.018 (0.74), 3.023 (0.88), 3.040 (1.54), 3.043 (1.52), 3.060 (0.87), 3.064 (0.76), 3.129 (0.51), 3.144 (1.48), 3.157 (1.78), 3.159 (1.83), 3.169 (1.56), 3.175 (0.63), 3.184 (0.52), 3.200 (16.00), 3.920 (1.12), 3.941 (1.06), 4.521 (2.22), 4.530 (2.22), 7.828 (5.37), 7.893 (0.59), 7.897 (0.63), 7.910 (0.90), 7.913 (0.94), 7.925 (0.60), 7.929 (0.62), 8.465 (2.32), 8.468 (2.28), 8.701 (0.73), 8.710 (1.47), 8.720 (0.71).
実施例49
N-[(3,5-ジフルオロピリジン-2-イル)メチル]-3-[(3R)-3-メチル[1,4′-ビピペリジン]-1′-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-5-カルボキサミド
N,N-ジイソプロピルエチルアミン(44μL、250mmol)及びプロピルホスホン酸無水物(66μL、50%酢酸エチル中溶液、110μmol)を、3-[(3R)-3-メチル[1,4′-ビピペリジン]-1′-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-5-カルボン酸(25.0mg、84.9μmol)及び1-(3,5-ジフルオロピリジン-2-イル)メタンアミン2塩酸塩(24.0mg、110μmol)のアセトニトリル(1mL)中溶液に加え、混合物を室温で攪拌した。1.5時間後、反応混合物をロータリーエバポレータで濃縮し、残留物をDMSOに溶かし、濾過し、分取HPLC(装置:Waters Prep LC/MS System、カラム:XBridge C18 5μm 100×30mm;移動相A:水、移動相B:アセトニトリル、移動相C:2%アンモニア水、移動相D:アセトニトリル/水(80体積%/20体積%);総流量:80mL/分;室温;波長:200-400nm、完全注入;勾配プロファイル:移動相A0から2分47mL、移動相B0から2分23mL、移動相A2から10分47mLから23mL及び移動相B23mLから47mL、10から12分0mLの移動相A及び70mLの移動相B。移動相C及び移動相D全運転時間にわたりそれぞれ5mL/分の一定流量)によって精製した。生成物含有分画を合わせ、凍結乾燥した。これによって、標的化合物7.00mg(純度100%、理論値の20%)を得た。
N-[(3,5-ジフルオロピリジン-2-イル)メチル]-3-[(3R)-3-メチル[1,4′-ビピペリジン]-1′-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-5-カルボキサミド
LC-MS(方法1):Rt=0.96分;MS(ESIpos):m/z=421[M+H]+。
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.780 (0.59), 0.786 (0.66), 0.813 (14.94), 0.824 (16.00), 0.841 (0.69), 0.847 (0.57), 1.370 (0.56), 1.377 (0.45), 1.391 (1.47), 1.411 (1.58), 1.431 (1.38), 1.437 (1.22), 1.457 (2.49), 1.472 (2.70), 1.493 (1.64), 1.498 (1.66), 1.510 (1.34), 1.516 (1.25), 1.522 (1.29), 1.527 (1.13), 1.567 (1.91), 1.583 (1.19), 1.588 (1.52), 1.618 (1.61), 1.639 (1.55), 1.744 (2.47), 1.760 (5.97), 1.778 (4.64), 2.040 (1.21), 2.055 (2.23), 2.074 (1.19), 2.449 (1.19), 2.467 (2.20), 2.487 (1.30), 2.732 (2.07), 2.746 (3.74), 2.763 (1.77), 2.931 (2.53), 2.949 (4.76), 2.969 (2.54), 3.905 (3.81), 3.927 (3.64), 4.586 (6.49), 4.596 (6.41), 7.930 (1.47), 7.934 (1.53), 7.949 (2.60), 7.962 (1.51), 7.966 (1.50), 8.476 (5.87), 8.479 (5.69), 9.631 (1.76), 9.641 (3.44), 9.651 (1.75).
実施例50
ジアステレオマー混合物-N-[(3,5-ジフルオロピリジン-2-イル)メチル]-2-[(3R)-3′-フルオロ-3-メチル[1,4′-ビピペリジン]-1′-イル]-1,3-チアゾール-5-カルボキサミド
2-ブロモ-N-[(3,5-ジフルオロピリジン-2-イル)メチル]-1,3-チアゾール-5-カルボキサミド(200mg、599μmol)及びジアステレオマー混合物-(3R)-3′-フルオロ-3-メチル-1,4′-ビピペリジン2塩酸塩(142mg、519μmol)を合わせ、炭酸ナトリウム溶液1.2mL(1.2mL、2.0M、2.4mmol)中、120℃で30分間攪拌した。反応混合物をロータリーエバポレータで濃縮し、残留物をDMSOに溶かし、濾過し、分取HPLC(装置:Waters Prep LC/MS System、カラム:XBridge C18 5μm 100×30mm;移動相A:水、移動相B:アセトニトリル、移動相C:2%アンモニア水、移動相D:アセトニトリル/水(80体積%/20体積%);総流量:80mL/分;室温;波長:200-400nm、完全注入;勾配プロファイル:移動相A0から2分55mL、移動相B0から2分15mL、移動相A2から10分55mLから31mL及び移動相B15mLから39mL、10から12分0mLの移動相A及び70mLの移動相B。移動相C及び移動相D全運転時間にわたりそれぞれ5mL/分の一定流量)によって精製した。生成物含有分画を合わせ、凍結乾燥した。これによって、標的化合物192mg(純度100%、理論値の70%)を得た。
ジアステレオマー混合物-N-[(3,5-ジフルオロピリジン-2-イル)メチル]-2-[(3R)-3′-フルオロ-3-メチル[1,4′-ビピペリジン]-1′-イル]-1,3-チアゾール-5-カルボキサミド
LC-MS(方法4):Rt=0.54分;MS(ESIpos):m/z=454[M+H]+。
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.807 (8.04), 0.818 (8.54), 0.823 (9.19), 0.833 (9.26), 0.845 (1.26), 0.851 (1.27), 0.865 (0.57), 0.872 (0.48), 1.375 (0.72), 1.396 (0.88), 1.425 (0.72), 1.513 (0.76), 1.524 (0.78), 1.550 (1.22), 1.572 (1.24), 1.578 (1.30), 1.600 (1.01), 1.624 (1.99), 1.639 (1.94), 1.647 (1.92), 1.795 (1.24), 1.817 (0.99), 1.923 (0.96), 1.932 (0.79), 1.940 (1.73), 1.948 (1.32), 1.958 (1.00), 1.964 (0.66), 2.226 (1.04), 2.245 (1.98), 2.264 (1.01), 2.424 (0.59), 2.653 (0.51), 2.730 (2.22), 2.744 (2.48), 2.801 (1.20), 2.813 (1.28), 3.129 (1.00), 3.134 (1.13), 3.154 (1.85), 3.169 (1.17), 3.214 (0.84), 3.226 (1.61), 3.235 (1.14), 3.247 (1.52), 3.261 (0.83), 3.286 (0.43), 3.705 (1.26), 3.726 (1.18), 4.117 (0.76), 4.123 (0.88), 4.136 (1.42), 4.144 (1.43), 4.156 (0.80), 4.162 (0.74), 4.527 (5.54), 4.536 (5.52), 4.691 (0.60), 4.698 (0.88), 4.705 (1.12), 4.713 (0.79), 4.719 (0.57), 4.773 (0.59), 4.779 (0.81), 4.787 (1.13), 4.794 (0.85), 4.801 (0.57), 7.844 (16.00), 7.899 (1.65), 7.903 (1.77), 7.916 (2.25), 7.918 (2.38), 7.931 (1.68), 7.935 (1.72), 8.468 (6.33), 8.472 (6.30), 8.754 (1.79), 8.764 (3.76), 8.773 (1.86).
実施例51
ent-N-[(3,5-ジフルオロピリジン-2-イル)メチル]-2-[(3R)-3′-フルオロ-3-メチル[1,4′-ビピペリジン]-1′-イル]-1,3-チアゾール-5-カルボキサミド(エナンチオマー1)
ジアステレオマー混合物-N-[(3,5-ジフルオロピリジン-2-イル)メチル]-2-[(3R)-3′-フルオロ-3-メチル[1,4′-ビピペリジン]-1′-イル]-1,3-チアゾール-5-カルボキサミド190mgを、キラルHPLC(分取HPLC:カラムDaicel(登録商標) Chiralpak IA、5μm、250×20mm;移動相:100%エタノール+0.2%ジエチルアミン;流量20mL/分;温度60℃、検出:220nm)によって立体異性体に分離した。保持時間7.873分(HPLC:カラムDaicel(登録商標) Chiralpak IE5μm、流量1mL/分;移動相:100%エタノール+0.2%ジエチルアミン;温度60℃;検出:220nm)を有する立体異性体を回収した。溶媒の除去によって、標題化合物88mg(99%ee)を得た。
ent-N-[(3,5-ジフルオロピリジン-2-イル)メチル]-2-[(3R)-3′-フルオロ-3-メチル[1,4′-ビピペリジン]-1′-イル]-1,3-チアゾール-5-カルボキサミド(エナンチオマー1)
LC-MS(方法1):Rt=0.93分;MS(ESIpos):m/z=454[M+H]+。
1H.NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: δ 8.72 (t, 1H), 8.47 (d, 1H), 7.94-7.89 (m, 1H), 7.82 (s, 1H), 5.10 (d, 1H), 4.53 (d, 2H), 4.18 (m, 1H), 4.00 (m, 1H), 3.32 (dd, 1H), 3.18-3.11 (m, 1H), 2.82 (m, 2H), 2.70-2.57 (m, 1H), 2.20-2.14 (m, 1H), 1.94-1.83 (m, 2H), 1.70-1.51 (m, 4H), 1.43-1.33 (m, 1H), 0.88-0.78 (m, 1H), 0.82 (d, 3H).
実施例52
ent-N-[(3,5-ジフルオロピリジン-2-イル)メチル]-2-[(3R)-3′-フルオロ-3-メチル[1,4′-ビピペリジン]-1′-イル]-1,3-チアゾール-5-カルボキサミド(エナンチオマー2)
ジアステレオマー混合物-N-[(3,5-ジフルオロピリジン-2-イル)メチル]-2-[(3R)-3′-フルオロ-3-メチル[1,4′-ビピペリジン]-1′-イル]-1,3-チアゾール-5-カルボキサミド190mgを、キラルHPLC(分取HPLC:カラムDaicel(登録商標) Chiralpak IA、5μm、250×20mm;移動相:100%エタノール+0.2%ジエチルアミン;流量20mL/分;温度60℃、検出:220nm)によって立体異性体に分離した。保持時間10.179分(HPLC:カラムDaicel(登録商標) Chiralpak IE5μm、流量1mL/分;移動相:100%エタノール+0.2%ジエチルアミン;温度60℃;検出:220nm)を有する立体異性体を回収した。溶媒の除去によって、標題化合物91mg(99%ee)を得た。
ent-N-[(3,5-ジフルオロピリジン-2-イル)メチル]-2-[(3R)-3′-フルオロ-3-メチル[1,4′-ビピペリジン]-1′-イル]-1,3-チアゾール-5-カルボキサミド(エナンチオマー2)
LC-MS(方法1):Rt=0.93分;MS(ESIpos):m/z=454[M+H]+。
1H.NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: δ 8.72 (t, 1H), 8.47 (d, 1H), 7.94-7.89 (m, 1H), 7.82 (s, 1H), 5.10 (d, 1H), 4.53 (d, 2H), 4.18 (m, 1H), 4.00 (m, 1H), 3.32 (dd, 1H), 3.19-3.12 (m, 1H), 2.82 (d br, 2H), 2.70-2.57 (m, 1H), 2.21-2.15 (m, 1H), 1.94-1.84 (m, 2H), 1.70-1.56 (m, 3H), 1.53-1.38 (m, 2H), 0.88-0.78 (m, 1H), 0.81 (d, 3H).
実施例53
rac-N-[(3,5-ジフルオロピリジン-2-イル)メチル]-2-[4-(4-メチルアゼパン-1-イル)ピペリジン-1-イル]-1,3-チアゾール-5-カルボキサミド
N,N-ジイソプロピルエチルアミン(49μL、280μmol)及び酢酸(9.7μL、170μmol)を順次、N-[(3,5-ジフルオロピリジン-2-イル)メチル]-2-(4-オキソピペリジン-1-イル)-1,3-チアゾール-5-カルボキサミド(50.0mg、142μmol)及びrac-4-メチルアゼパン(32.1mg、284μmol)のジクロロメタン(2.5mL)中溶液に加え、混合物を室温で終夜攪拌した。次に、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(45.1mg、213μmol)を加え、混合物の室温での攪拌を続けた。2時間後、飽和NaHCO3溶液を加え、反応混合物をジクロロメタンで抽出した。有機相をロータリーエバポレータで濃縮し、残留物をDMSOに溶かし、分取HPLC(装置:Waters Prep LC/MS System、カラム:XBridge C18 5μm 100×30mm;移動相A:水、移動相B:アセトニトリル、移動相C:2%アンモニア水、移動相D:アセトニトリル/水(80体積%/20体積%);総流量:80mL/分;室温;波長:200-400nm、完全注入;勾配プロファイル:移動相A0から2分47mL、移動相B0から2分23mL、移動相A2から10分47mLから23mL及び移動相B23mLから47mL、10から12分0mLの移動相A及び70mLの移動相B。移動相C及び移動相D全運転時間にわたりそれぞれ5mL/分の一定流量)によって精製した。生成物含有分画を合わせ、凍結乾燥した。これによって、標題化合物43.0mg(100%純度、理論値の67%)を得た。
rac-N-[(3,5-ジフルオロピリジン-2-イル)メチル]-2-[4-(4-メチルアゼパン-1-イル)ピペリジン-1-イル]-1,3-チアゾール-5-カルボキサミド
LC-MS(方法1):Rt=0.98分;MS(ESIpos):m/z=450[M+H]+。
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.874 (16.00), 0.886 (15.94), 1.166 (1.35), 1.173 (2.14), 1.180 (1.44), 1.189 (2.16), 1.195 (1.69), 1.206 (1.49), 1.223 (2.09), 1.240 (2.28), 1.257 (1.07), 1.262 (0.94), 1.417 (1.40), 1.431 (3.73), 1.438 (3.97), 1.451 (4.78), 1.457 (4.63), 1.471 (3.48), 1.478 (2.98), 1.491 (1.13), 1.499 (0.91), 1.566 (1.97), 1.572 (1.71), 1.590 (2.05), 1.609 (1.83), 1.632 (4.40), 1.642 (4.13), 1.649 (3.78), 1.727 (2.59), 1.747 (4.36), 1.766 (2.28), 2.519 (3.82), 2.525 (2.88), 2.567 (1.76), 2.574 (1.84), 2.588 (3.16), 2.594 (2.42), 2.603 (2.38), 2.610 (2.22), 2.636 (3.23), 2.645 (6.11), 2.653 (6.12), 2.664 (4.76), 2.675 (3.65), 2.684 (1.53), 3.020 (3.04), 3.038 (5.45), 3.059 (3.16), 3.327 (0.99), 3.921 (4.02), 3.941 (3.84), 4.523 (7.77), 4.532 (7.71), 7.819 (13.98), 7.877 (1.85), 7.881 (1.92), 7.895 (3.21), 7.897 (3.22), 7.909 (1.86), 7.913 (1.83), 8.458 (6.41), 8.462 (6.13), 8.662 (2.36), 8.671 (4.40), 8.680 (2.29).
実施例54
rac-N-[(3,5-ジフルオロピリジン-2-イル)メチル]-2-[4-(3-メチルアゼパン-1-イル)ピペリジン-1-イル]-1,3-チアゾール-5-カルボキサミド
N,N-ジイソプロピルエチルアミン(49μL、280μmol)及び酢酸(9.7μL、170μmol)を順次、N-[(3,5-ジフルオロピリジン-2-イル)メチル]-2-(4-オキソピペリジン-1-イル)-1,3-チアゾール-5-カルボキサミド(50.0mg、142μmol)及びrac-3-メチルアゼパン塩酸塩(42.5mg、284μmol)のジクロロメタン(2.5mL)中溶液に加え、混合物を室温で終夜攪拌した。次に、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(45.1mg、213μmol)を加え、混合物の室温での攪拌を続けた。2時間後、飽和NaHCO3溶液を加え、反応混合物をジクロロメタンで抽出した。有機相をロータリーエバポレータで濃縮し、残留物をDMSOに溶かし、分取HPLC(装置:Waters Prep LC/MS System、カラム:XBridge C18 5μm 100×30mm;移動相A:水、移動相B:アセトニトリル、移動相C:2%アンモニア水、移動相D:アセトニトリル/水(80体積%/20体積%);総流量:80mL/分;室温;波長:200-400nm、完全注入;勾配プロファイル:移動相A0から2分47mL、移動相B0から2分23mL、移動相A2から10分47mLから23mL及び移動相B23mLから47mL、10から12分0mLの移動相A及び70mLの移動相B。移動相C及び移動相D全運転時間にわたりそれぞれ5mL/分の一定流量)によって精製した。生成物含有分画を合わせ、凍結乾燥した。これによって、標的化合物40.0mg(純度100%、理論値の63%)を得た。
rac-N-[(3,5-ジフルオロピリジン-2-イル)メチル]-2-[4-(3-メチルアゼパン-1-イル)ピペリジン-1-イル]-1,3-チアゾール-5-カルボキサミド
LC-MS(方法1):Rt=0.97分;MS(ESIpos):m/z=450[M+H]+
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.813 (15.55), 0.823 (16.00), 1.127 (0.63), 1.144 (1.47), 1.151 (1.29), 1.168 (1.44), 1.409 (0.90), 1.422 (3.44), 1.428 (3.08), 1.440 (5.99), 1.449 (4.90), 1.461 (3.41), 1.468 (2.80), 1.481 (1.05), 1.561 (1.44), 1.573 (1.70), 1.589 (0.97), 1.610 (3.22), 1.629 (4.80), 1.637 (3.85), 1.648 (2.15), 1.738 (3.86), 1.757 (3.39), 2.188 (2.20), 2.202 (2.24), 2.210 (2.45), 2.224 (2.31), 2.569 (0.93), 2.578 (1.13), 2.591 (2.08), 2.600 (2.09), 2.609 (1.71), 2.630 (1.60), 2.639 (4.89), 2.644 (4.73), 2.660 (4.71), 2.664 (4.78), 2.683 (1.26), 3.018 (2.77), 3.035 (5.01), 3.039 (4.91), 3.056 (2.76), 3.256 (0.45), 3.933 (3.56), 3.953 (3.40), 4.524 (7.13), 4.533 (7.07), 7.819 (13.92), 7.880 (1.63), 7.883 (1.71), 7.896 (2.87), 7.899 (2.96), 7.911 (1.68), 7.915 (1.70), 8.460 (6.36), 8.463 (6.29), 8.662 (2.12), 8.672 (4.27), 8.681 (2.16).
実施例55
ジアステレオマー混合物-N-[1-(3,5-ジフルオロピリジン-2-イル)エチル]-2-[(3R)-3-メチル[1,4′-ビピペリジン]-1′-イル]-1,3-チアゾール-5-カルボキサミド
N,N-ジイソプロピルエチルアミン(182μL、105μmol)及びプロピルホスホン酸無水物(86μL、50%酢酸エチル中溶液、290μmol)を、2-[(3R)-3-メチル[1,4′-ビピペリジン]-1′-イル]-1,3-チアゾール-5-カルボン酸2塩酸塩(100mg、262μmol)及びrac-1-(3,5-ジフルオロピリジン-2-イル)エタンアミン(45.5mg、288μmol)のアセトニトリル(5mL)中溶液に加え、混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物をロータリーエバポレータで濃縮し、残留物をDMSOに溶かし、濾過し、分取HPLC(装置:Waters Prep LC/MS System、カラム:XBridge C18 5μm 100×30mm;移動相A:水、移動相B:アセトニトリル、移動相C:2%アンモニア水、移動相D:アセトニトリル/水(80体積%/20体積%);総流量:80mL/分;室温;波長:200-400nm、完全注入;勾配プロファイル:移動相A0から2分47mL、移動相B0から2分23mL、移動相A2から10分47mLから23mL及び移動相B23mLから47mL、10から12分0mLの移動相A及び70mLの移動相B。移動相C及び移動相D全運転時間にわたりそれぞれ5mL/分の一定流量)によって精製した。生成物含有分画を合わせ、凍結乾燥した。これによって、標的化合物12.0mg(純度100%、理論値の10%)を得た。
ジアステレオマー混合物-N-[1-(3,5-ジフルオロピリジン-2-イル)エチル]-2-[(3R)-3-メチル[1,4′-ビピペリジン]-1′-イル]-1,3-チアゾール-5-カルボキサミド
LC-MS(方法1):Rt=1.02分;MS(ESIpos):m/z=450[M+H]+。
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.788 (0.72), 0.811 (14.96), 0.822 (16.00), 0.843 (0.68), 1.389 (1.55), 1.409 (1.64), 1.440 (14.70), 1.452 (14.49), 1.480 (2.90), 1.502 (2.05), 1.564 (1.99), 1.586 (1.51), 1.615 (1.65), 1.636 (1.56), 1.735 (1.85), 1.753 (4.97), 1.779 (3.32), 2.032 (1.18), 2.049 (2.19), 2.069 (1.17), 2.423 (0.65), 2.466 (1.28), 2.653 (0.49), 2.716 (2.04), 2.731 (3.74), 2.748 (1.88), 3.015 (2.36), 3.036 (4.36), 3.057 (2.38), 3.224 (0.42), 3.249 (0.65), 3.316 (0.89), 3.913 (2.65), 5.317 (0.57), 5.329 (2.00), 5.341 (3.01), 5.353 (1.96), 7.861 (1.44), 7.876 (2.73), 7.893 (1.49), 7.912 (11.30), 8.468 (5.59), 8.531 (3.80), 8.543 (3.75).
実施例56
N-[(5-クロロ-1,3-チアゾール-2-イル)メチル]-2-[(3R)-3-メチル[1,4′-ビピペリジン]-1′-イル]-1,3-チアゾール-5-カルボキサミド
N,N-ジイソプロピルエチルアミン(230μL、1.3mmol)及びプロピルホスホン酸無水物(86μL、50%酢酸エチル中溶液、290μmol)を2-[(3R)-3-メチル[1,4′-ビピペリジン]-1′-イル]-1,3-チアゾール-5-カルボン酸2塩酸塩(100mg、262μmol)及び1-(5-クロロ-1,3-チアゾール-2-イル)メタンアミン塩酸塩(53.2mg、288μmol)のアセトニトリル(5mL)中溶液に加え、混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物をロータリーエバポレータで濃縮し、残留物をDMSOに溶かし、濾過し、分取HPLC(装置:Waters Prep LC/MS System、カラム:XBridge C18 5μm 100×30mm;移動相A:水、移動相B:アセトニトリル、移動相C:2%アンモニア水、移動相D:アセトニトリル/水(80体積%/20体積%);総流量:80mL/分;室温;波長:200-400nm、完全注入;勾配プロファイル:移動相A0から2分47mL、移動相B0から2分23mL、移動相A2から10分47mLから23mL及び移動相B23mLから47mL、10から12分0mLの移動相A及び70mLの移動相B。移動相C及び移動相D全運転時間にわたりそれぞれ5mL/分の一定流量)によって精製した。生成物含有分画を合わせ、凍結乾燥した。これによって、標的化合物14.0mg(純度100%、理論値の12%)を得た。
N-[(5-クロロ-1,3-チアゾール-2-イル)メチル]-2-[(3R)-3-メチル[1,4′-ビピペリジン]-1′-イル]-1,3-チアゾール-5-カルボキサミド
LC-MS(方法1):Rt=1.00分;MS(ESIpos):m/z=440[M+H]+。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.78), 0.146 (0.87), 0.811 (14.60), 0.827 (16.00), 1.475 (2.13), 1.498 (2.88), 1.605 (1.71), 1.729 (1.52), 1.756 (3.69), 1.802 (2.53), 2.051 (1.90), 2.366 (1.52), 2.710 (2.65), 3.041 (2.14), 3.067 (3.51), 3.098 (1.95), 3.937 (2.72), 3.966 (2.56), 4.573 (8.03), 4.588 (7.85), 7.731 (15.89), 7.837 (15.31), 9.094 (1.71), 9.108 (3.31), 9.122 (1.68).
実施例57
N-[(5-フルオロ-2-チエニル)メチル]-2-[(3R)-3-メチル[1,4′-ビピペリジン]-1′-イル]-1,3-チアゾール-5-カルボキサミド
N,N-ジイソプロピルエチルアミン(180μL、1.0mmol)及びプロピルホスホン酸無水物(86μL、50%酢酸エチル中溶液、290μmol)を2-[(3R)-3-メチル[1,4′-ビピペリジン]-1′-イル]-1,3-チアゾール-5-カルボン酸2塩酸塩(100mg、262μmol)及び1-(5-フルオロ-2-チエニル)メタンアミン(37.7mg、288μmol)のアセトニトリル(5mL)中溶液に加え、混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物をロータリーエバポレータで濃縮し、残留物をDMSOに溶かし、濾過し、分取HPLC(装置:Waters Prep LC/MS System、カラム:XBridge C18 5μm 100×30mm;移動相A:水、移動相B:アセトニトリル、移動相C:2%アンモニア水、移動相D:アセトニトリル/水(80体積%/20体積%);総流量:80mL/分;室温;波長:200-400nm、完全注入;勾配プロファイル:移動相A0から2分47mL、移動相B0から2分23mL、移動相A2から10分47mLから23mL及び移動相B23mLから47mL、10から12分0mLの移動相A及び70mLの移動相B。移動相C及び移動相D全運転時間にわたりそれぞれ5mL/分の一定流量)によって精製した。生成物含有分画を合わせ、凍結乾燥した。これによって、標的化合物12.0mg(純度100%、理論値の11%)を得た。
N-[(5-フルオロ-2-チエニル)メチル]-2-[(3R)-3-メチル[1,4′-ビピペリジン]-1′-イル]-1,3-チアゾール-5-カルボキサミド
LC-MS(方法1):Rt=1.09分;MS(ESIpos):m/z=423[M+H]+。
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.783 (0.52), 0.790 (0.59), 0.813 (15.03), 0.824 (16.00), 0.843 (0.57), 0.850 (0.47), 1.370 (0.50), 1.391 (1.25), 1.411 (1.35), 1.431 (0.57), 1.454 (0.72), 1.474 (1.98), 1.494 (2.47), 1.511 (1.80), 1.529 (0.96), 1.540 (0.58), 1.565 (1.59), 1.571 (1.23), 1.582 (0.96), 1.587 (1.28), 1.616 (1.32), 1.637 (1.24), 1.737 (1.79), 1.754 (3.23), 1.771 (4.08), 1.788 (2.51), 2.036 (1.05), 2.050 (1.91), 2.054 (1.88), 2.069 (1.04), 2.471 (1.13), 2.477 (0.78), 2.722 (1.66), 2.734 (3.05), 2.752 (1.45), 3.031 (1.84), 3.035 (2.16), 3.052 (3.73), 3.055 (3.70), 3.072 (2.12), 3.077 (1.85), 3.257 (0.59), 3.278 (0.99), 3.927 (2.78), 3.948 (2.65), 4.394 (4.22), 4.398 (4.54), 4.404 (4.54), 4.408 (4.29), 6.512 (3.08), 6.516 (3.37), 6.518 (3.69), 6.522 (3.52), 6.660 (2.25), 6.666 (4.14), 6.672 (2.16), 7.780 (13.01), 8.786 (1.58), 8.796 (3.27), 8.806 (1.66).
実施例58
2-[(3R)-3-メチル[1,4′-ビピペリジン]-1′-イル]-N-(ピリジン-4-イルメチル)-1,3-チアゾール-5-カルボキサミド
N,N-ジイソプロピルエチルアミン(180μL、1.0mmol)及びプロピルホスホン酸無水物(86μL、50%酢酸エチル中溶液、290μmol)を2-[(3R)-3-メチル[1,4′-ビピペリジン]-1′-イル]-1,3-チアゾール-5-カルボン酸2塩酸塩(100mg、262μmol)及び1-(ピリジン-4-イル)メタンアミン(31.1mg、288μmol)のアセトニトリル(5mL)中溶液に加え、混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物をロータリーエバポレータで濃縮し、残留物をDMSOに溶かし、濾過し、分取HPLC(装置:Waters Prep LC/MS System、カラム:XBridge C18 5μm 100×30mm;移動相A:水、移動相B:アセトニトリル、移動相C:2%アンモニア水、移動相D:アセトニトリル/水(80体積%/20体積%);総流量:80mL/分;室温;波長:200-400nm、完全注入;勾配プロファイル:移動相A0から2分55mL、移動相B0から2分15mL、移動相A2から10分55mLから31mL及び移動相B15mLから39mL、10から12分0mLの移動相A及び70mLの移動相B。移動相C及び移動相D全運転時間にわたりそれぞれ5mL/分の一定流量)によって精製した。生成物含有分画を合わせ、凍結乾燥した。これによって、標的化合物7.00mg(純度100%、理論値の7%)を得た。
2-[(3R)-3-メチル[1,4′-ビピペリジン]-1′-イル]-N-(ピリジン-4-イルメチル)-1,3-チアゾール-5-カルボキサミド
LC-MS(方法1):Rt=0.48分;MS(ESIneg):m/z=398[M-H]-.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.776 (0.54), 0.796 (1.55), 0.812 (14.81), 0.828 (16.00), 0.855 (0.65), 0.865 (0.55), 0.950 (1.20), 0.966 (1.16), 1.356 (0.44), 1.387 (1.16), 1.417 (1.35), 1.446 (1.24), 1.474 (2.25), 1.499 (2.83), 1.525 (1.95), 1.534 (1.73), 1.563 (1.86), 1.604 (1.82), 1.645 (1.30), 1.731 (1.87), 1.758 (4.55), 1.783 (2.68), 1.796 (2.56), 2.030 (1.05), 2.052 (1.88), 2.058 (1.85), 2.080 (1.06), 2.366 (0.57), 2.473 (1.30), 2.725 (2.30), 2.741 (2.70), 3.031 (2.07), 3.057 (3.71), 3.088 (2.13), 3.932 (2.97), 3.965 (2.79), 4.401 (6.43), 4.416 (6.43), 7.269 (4.34), 7.280 (4.58), 7.849 (13.88), 8.505 (1.83), 8.800 (1.58), 8.815 (3.27), 8.830 (1.59).
実施例59
rac-N-[(3,5-ジフルオロピリジン-2-イル)メチル]-2-{3-[(2,2,2-トリフルオロエトキシ)メチル][1,4′-ビピペリジン]-1′-イル}-1,3-チアゾール-5-カルボキサミド
2-ブロモ-N-[(3,5-ジフルオロピリジン-2-イル)メチル]-1,3-チアゾール-5-カルボキサミド(118mg、353μmol)及びrac-3-[(2,2,2-トリフルオロエトキシ)メチル]-1,4′-ビピペリジン2塩酸塩(164mg、純度75%、348μmol)を合わせ、炭酸ナトリウム溶液2mL(2mL、2.0M、4mmol)中、120℃で1時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機相をNa2SO4で脱水し、乾燥剤を濾去し、濾液をロータリーエバポレータで濃縮した。残留物をDMSOに溶かし、分取HPLC(装置:Waters Prep LC/MS System、カラム:XBridge C18 5μm 100×30mm;移動相A:水、移動相B:アセトニトリル、移動相C:2%アンモニア水、移動相D:アセトニトリル/水(80体積%/20体積%);総流量:80mL/分;室温;波長200-400nm、完全注入;勾配プロファイル:移動相A0から2分47mL、移動相B0から2分23mL、移動相A2から10分47mLから23mL及び移動相B23mLから47mL、10から12分0mLの移動相A及び70mLの移動相B。移動相C及び移動相D全運転時間にわたりそれぞれ5mL/分の一定流量)によって精製した。生成物含有分画を合わせ、凍結乾燥した。これによって、標的化合物56.0mg(純度100%、理論値の30%)を得た。
rac-N-[(3,5-ジフルオロピリジン-2-イル)メチル]-2-{3-[(2,2,2-トリフルオロエトキシ)メチル][1,4′-ビピペリジン]-1′-イル}-1,3-チアゾール-5-カルボキサミド
LC-MS(方法5):Rt=1.64分;MS(ESIpos):m/z=534[M+H]+。
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.937 (0.65), 0.955 (1.56), 0.970 (1.59), 0.988 (0.67), 1.381 (0.58), 1.402 (1.31), 1.420 (1.45), 1.431 (1.19), 1.439 (1.22), 1.452 (2.08), 1.458 (1.80), 1.465 (1.92), 1.471 (3.02), 1.478 (1.98), 1.485 (1.91), 1.492 (2.15), 1.505 (0.81), 1.512 (0.59), 1.589 (3.51), 1.605 (3.09), 1.767 (4.45), 1.952 (1.98), 1.969 (3.12), 1.986 (1.74), 2.133 (1.36), 2.148 (2.51), 2.166 (1.33), 2.513 (2.55), 2.689 (1.93), 2.707 (1.83), 2.776 (2.08), 2.791 (2.00), 3.029 (2.57), 3.049 (4.90), 3.070 (2.56), 3.425 (0.45), 3.443 (7.66), 3.454 (8.96), 3.925 (3.82), 3.947 (3.63), 3.976 (3.33), 3.992 (9.56), 4.008 (9.29), 4.023 (3.00), 4.525 (7.17), 4.534 (7.14), 7.824 (16.00), 7.877 (1.74), 7.881 (1.86), 7.897 (2.97), 7.909 (1.76), 7.913 (1.81), 8.458 (6.85), 8.462 (6.81), 8.666 (2.27), 8.676 (4.58), 8.685 (2.26).
実施例60
rac-N-[(3,5-ジフルオロピリジン-2-イル)メチル]-2-[3-({[1-(フルオロメチル)シクロプロピル]メトキシ}メチル)[1,4′-ビピペリジン]-1′-イル]-1,3-チアゾール-5-カルボキサミド
2-ブロモ-N-[(3,5-ジフルオロピリジン-2-イル)メチル]-1,3-チアゾール-5-カルボキサミド(75.5mg、226μmol)及びrac-3-({[1-(フルオロメチル)シクロプロピル]メトキシ}メチル)-1,4′-ビピペリジン2塩酸塩(133mg)を合わせ、炭酸ナトリウム溶液2mL(2mL、2.0M、4mmol)中、120℃で1時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機相をNa2SO4で脱水し、乾燥剤を濾去し、濾液をロータリーエバポレータで濃縮した。残留物をDMSOに溶かし、分取HPLC(装置:Waters Prep LC/MS System、カラム:XBridge C18 5μm 100×30mm;移動相A:水、移動相B:アセトニトリル、移動相C:2%アンモニア水、移動相D:アセトニトリル/水(80体積%/20体積%);総流量:80mL/分;室温;波長200-400nm、完全注入;勾配プロファイル:移動相A0から2分47mL、移動相B0から2分23mL、移動相A2から10分47mLから23mL及び移動相B23mLから47mL、10から12分0mLの移動相A及び70mLの移動相B。移動相C及び移動相D全運転時間にわたりそれぞれ5mL/分の一定流量)によって精製した。生成物含有分画を合わせ、凍結乾燥した。これによって、標的化合物10.5mg(純度100%、理論値の9%)を得た。
rac-N-[(3,5-ジフルオロピリジン-2-イル)メチル]-2-[3-({[1-(フルオロメチル)シクロプロピル]メトキシ}メチル)[1,4′-ビピペリジン]-1′-イル]-1,3-チアゾール-5-カルボキサミド
LC-MS(方法5):Rt=1.65分;MS(ESIpos):m/z=538[M+H]+。
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.500 (0.62), 0.507 (0.85), 0.526 (0.86), 0.531 (1.03), 1.601 (0.40), 3.051 (0.52), 3.242 (1.08), 3.253 (1.11), 3.279 (2.71), 3.289 (16.00), 3.923 (0.41), 3.943 (0.40), 4.219 (0.96), 4.301 (0.97), 4.524 (0.77), 4.533 (0.76), 7.824 (1.56), 8.459 (0.67), 8.463 (0.68), 8.675 (0.48).
実施例61
rac-2-[3-({[1-(ジフルオロメチル)シクロプロピル]メトキシ}メチル)[1,4′-ビピペリジン]-1′-イル]-N-[(3,5-ジフルオロピリジン-2-イル)メチル]-1,3-チアゾール-5-カルボキサミド
2-ブロモ-N-[(3,5-ジフルオロピリジン-2-イル)メチル]-1,3-チアゾール-5-カルボキサミド(100mg、300μmol)及びrac-3-({[1-(ジフルオロメチル)シクロプロピル]メトキシ}メチル)-1,4′-ビピペリジン2塩酸塩(112mg)を合わせ、炭酸ナトリウム溶液2mL(2mL、2.0M、4mmol)中、120℃で1時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機相をNa2SO4で脱水し、乾燥剤を濾去し、濾液をロータリーエバポレータで濃縮した。残留物をDMSOに溶かし、分取HPLC(装置:Waters Prep LC/MS System、カラム:XBridge C18 5μm 100×30mm;移動相A:水、移動相B:アセトニトリル、移動相C:2%アンモニア水、移動相D:アセトニトリル/水(80体積%/20体積%);総流量:80mL/分;室温;波長200-400nm、完全注入;勾配プロファイル:移動相A0から2分47mL、移動相B0から2分23mL、移動相A2から10分47mLから23mL及び移動相B23mLから47mL、10から12分0mLの移動相A及び70mLの移動相B。移動相C及び移動相D全運転時間にわたりそれぞれ5mL/分の一定流量)によって精製した。生成物含有分画を合わせ、凍結乾燥した。これによって、標的化合物49.8mg(純度100%、理論値の30%)を得た。
rac-2-[3-({[1-(ジフルオロメチル)シクロプロピル]メトキシ}メチル)[1,4′-ビピペリジン]-1′-イル]-N-[(3,5-ジフルオロピリジン-2-イル)メチル]-1,3-チアゾール-5-カルボキサミド
LC-MS(方法5):Rt=1.71分;MS(ESIpos):m/z=556[M+H]+。
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.608 (6.75), 0.611 (6.72), 0.725 (3.50), 0.733 (9.17), 0.735 (8.79), 0.743 (2.54), 0.904 (0.57), 0.921 (1.21), 0.936 (1.35), 0.955 (0.59), 1.372 (0.53), 1.391 (1.17), 1.411 (1.22), 1.437 (0.65), 1.444 (0.72), 1.456 (1.67), 1.466 (1.85), 1.476 (2.47), 1.485 (1.95), 1.496 (1.74), 1.515 (0.52), 1.587 (2.51), 1.592 (2.61), 1.599 (2.32), 1.722 (1.44), 1.739 (1.01), 1.759 (2.61), 1.781 (2.25), 1.909 (1.70), 1.926 (2.76), 1.943 (1.48), 2.109 (1.17), 2.125 (2.16), 2.142 (1.16), 2.486 (1.43), 2.522 (1.19), 2.699 (1.73), 2.718 (1.60), 2.791 (1.81), 2.806 (1.75), 3.029 (2.22), 3.050 (4.07), 3.071 (2.19), 3.237 (7.84), 3.248 (8.49), 3.384 (0.66), 3.403 (16.00), 3.422 (0.65), 3.922 (3.21), 3.943 (3.05), 4.524 (6.21), 4.533 (6.24), 5.805 (2.61), 5.901 (5.22), 5.996 (2.47), 7.824 (12.56), 7.878 (1.45), 7.882 (1.55), 7.897 (2.60), 7.910 (1.53), 7.914 (1.57), 8.458 (5.72), 8.462 (5.73), 8.666 (1.94), 8.675 (3.99), 8.684 (2.01).
実施例62
rac-N-[(3,5-ジフルオロピリジン-2-イル)メチル]-2-[3-({[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]メトキシ}メチル)[1,4′-ビピペリジン]-1′-イル]-1,3-チアゾール-5-カルボキサミド
2-ブロモ-N-[(3,5-ジフルオロピリジン-2-イル)メチル]-1,3-チアゾール-5-カルボキサミド(110mg、329μmol)及びrac-3-({[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]メトキシ}メチル)-1,4′-ビピペリジン2塩酸塩(129mg)を合わせ、炭酸ナトリウム溶液2mL(2mL、2.0M、4mmol)中、120℃で1時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機相をNa2SO4で脱水し、乾燥剤を濾去し、濾液をロータリーエバポレータで濃縮した。残留物をDMSOに溶かし、分取HPLC(装置:Waters Prep LC/MS System、カラム:XBridge C18 5μm 100×30mm;移動相A:水、移動相B:アセトニトリル、移動相C:2%アンモニア水、移動相D:アセトニトリル/水(80体積%/20体積%);総流量:80mL/分;室温;波長200-400nm、完全注入;勾配プロファイル:移動相A0から2分47mL、移動相B0から2分23mL、移動相A2から10分47mLから23mL及び移動相B23mLから47mL、10から12分0mLの移動相A及び70mLの移動相B。移動相C及び移動相D全運転時間にわたりそれぞれ5mL/分の一定流量)によって精製した。生成物含有分画を合わせ、凍結乾燥した。これによって、標的化合物56.0mg(純度100%、理論値の30%)を得た。
rac-N-[(3,5-ジフルオロピリジン-2-イル)メチル]-2-[3-({[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]メトキシ}メチル)[1,4′-ビピペリジン]-1′-イル]-1,3-チアゾール-5-カルボキサミド
LC-MS(方法5):Rt=1.78分;MS(ESIpos):m/z=574[M+H]+。
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.808 (7.29), 0.908 (0.91), 0.926 (1.41), 0.934 (3.81), 0.942 (9.64), 0.953 (2.74), 1.393 (1.17), 1.411 (1.23), 1.432 (0.90), 1.440 (0.99), 1.452 (1.48), 1.460 (2.20), 1.470 (2.07), 1.480 (2.36), 1.500 (0.99), 1.584 (2.93), 1.600 (2.53), 1.721 (1.36), 1.757 (2.85), 1.779 (2.43), 1.907 (1.65), 1.925 (2.68), 1.941 (1.46), 2.110 (1.18), 2.125 (2.13), 2.144 (1.12), 2.482 (1.29), 2.519 (1.31), 2.699 (1.69), 2.717 (1.59), 2.788 (1.78), 2.804 (1.71), 3.031 (2.12), 3.052 (3.86), 3.073 (2.08), 3.233 (0.60), 3.252 (5.22), 3.262 (7.02), 3.456 (0.42), 3.475 (16.00), 3.495 (0.43), 3.920 (3.15), 3.942 (3.00), 4.524 (6.08), 4.533 (6.04), 7.824 (11.55), 7.879 (1.35), 7.883 (1.50), 7.897 (2.52), 7.911 (1.45), 7.914 (1.45), 8.459 (5.46), 8.462 (5.45), 8.666 (1.84), 8.675 (3.81), 8.685 (1.89).
実施例63
N-[(3,5-ジフルオロピリジン-2-イル)メチル]-2-(3,3-ジメチル[1,4′-ビピペリジン]-1′-イル)-1,3-チアゾール-5-カルボキサミド
2-ブロモ-N-[(3,5-ジフルオロピリジン-2-イル)メチル]-1,3-チアゾール-5-カルボキサミド(50.0mg、150μmol)及び3,3-ジメチル-1,4′-ビピペリジン2塩酸塩(52.3mg)を最初に、水1mLに入れた。炭酸ナトリウム(63.4mg、599μmol)を加え、混合物を120℃で1時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機相をNa2SO4で脱水し、乾燥剤を濾去し、濾液をロータリーエバポレータで濃縮した。残留物をDMSOに溶かし、分取HPLC(装置:Waters Prep LC/MS System、カラム:XBridge C18 5μm 100×30mm;移動相A:水、移動相B:アセトニトリル、移動相C:2%アンモニア水、移動相D:アセトニトリル/水(80体積%/20体積%);総流量:80mL/分;室温;波長200-400nm、完全注入;勾配プロファイル:移動相A0から2分39mL、移動相B0から2分31mL、移動相A2から10分39mLから15mL及び移動相B31mLから55mL、10から12分0mLの移動相A及び70mLの移動相B。移動相C及び移動相D全運転時間にわたりそれぞれ5mL/分の一定流量)によって精製した。生成物含有分画を合わせ、凍結乾燥した。これによって、標的化合物37.0mg(純度100%、理論値の55%)を得た。
N-[(3,5-ジフルオロピリジン-2-イル)メチル]-2-(3,3-ジメチル[1,4′-ビピペリジン]-1′-イル)-1,3-チアゾール-5-カルボキサミド
LC-MS(方法1):Rt=0.95分;MS(ESIpos):m/z=450[M+H]+。
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.882 (16.00), 1.150 (0.79), 1.160 (1.14), 1.170 (0.89), 1.468 (1.40), 1.479 (1.32), 1.488 (1.33), 1.729 (0.86), 1.747 (0.73), 2.097 (2.01), 2.392 (0.76), 2.473 (0.61), 3.034 (0.54), 3.038 (0.63), 3.056 (1.10), 3.076 (0.63), 3.080 (0.54), 3.902 (0.87), 3.923 (0.82), 4.520 (1.58), 4.529 (1.56), 7.826 (3.86), 7.894 (0.42), 7.898 (0.44), 7.911 (0.63), 7.913 (0.67), 7.926 (0.43), 7.930 (0.43), 8.464 (1.64), 8.468 (1.59), 8.699 (0.51), 8.709 (1.03), 8.719 (0.50).
実施例64
2-[4-(5-アザスピロ[2.5]オクタン-5-イル)ピペリジン-1-イル]-N-[(3,5-ジフルオロピリジン-2-イル)メチル]-1,3-チアゾール-5-カルボキサミド
2-ブロモ-N-[(3,5-ジフルオロピリジン-2-イル)メチル]-1,3-チアゾール-5-カルボキサミド(200mg、599μmol)及び5-(ピペリジン-4-イル)-5-アザスピロ[2.5]オクタン2塩酸塩(180mg)を最初に、水2mLに入れた。炭酸ナトリウム(254mg、2.39mmol)を加え、混合物を120℃で1時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機相をNa2SO4で脱水し、乾燥剤を濾去し、濾液をロータリーエバポレータで濃縮した。残留物をDMSOに溶かし、分取HPLC(装置:Waters Prep LC/MS System、カラム:XBridge C18 5μm 100×30mm;移動相A:水、移動相B:アセトニトリル、移動相C:2%アンモニア水、移動相D:アセトニトリル/水(80体積%/20体積%);総流量:80mL/分;室温;波長200-400nm、完全注入;勾配プロファイル:移動相A0から2分55mL、移動相B0から2分15mL、移動相A2から10分55mLから31mL及び移動相B15mLから39mL、10から12分0mLの移動相A及び70mLの移動相B。移動相C及び移動相D全運転時間にわたりそれぞれ5mL/分の一定流量)によって精製した。生成物含有分画を合わせ、凍結乾燥した。これによって、標的化合物108mg(純度100%、理論値の40%)を得た。
2-[4-(5-アザスピロ[2.5]オクタン-5-イル)ピペリジン-1-イル]-N-[(3,5-ジフルオロピリジン-2-イル)メチル]-1,3-チアゾール-5-カルボキサミド
LC-MS(方法1):Rt=0.90分;MS(ESIpos):m/z=448[M+H]+。
1H.NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: δ 8.70 (t, 1H), 8.46 (d, 1H), 7.94-7.89 (m, 1H), 7.82 (s, 1H), 4.52 (d, 2H), 3.90 (d br, 2H), 3.08-3.02 (m, 2H), 2.47-2.40 (m, 3H), 2.19 (s, 2H) 1.77 (d br, 2H), 1.57 (m, 2H), 1.50-1.40 (m, 2H), 1.24 (t, 2H), 0.28-0.21 (m, 4H).
実施例65
rac-2-[4-(1,1-ジフルオロ-5-アザスピロ[2.5]オクタン-5-イル)ピペリジン-1-イル]-N-[(3,5-ジフルオロピリジン-2-イル)メチル]-1,3-チアゾール-5-カルボキサミド
2-ブロモ-N-[(3,5-ジフルオロピリジン-2-イル)メチル]-1,3-チアゾール-5-カルボキサミド(100mg、299μmol)及びrac-1,1-ジフルオロ-5-(ピペリジン-4-イル)-5-アザスピロ[2.5]オクタン2塩酸塩(104mg)を最初に、水1mLに入れた。炭酸ナトリウム(127mg、1.20mmol)を加え、混合物を120℃で1時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機相をNa2SO4で脱水し、乾燥剤を濾去し、濾液をロータリーエバポレータで濃縮した。残留物をDMSOに溶かし、分取HPLC(装置:Waters Prep LC/MS System、カラム:XBridge C18 5μm 100×30mm;移動相A:水、移動相B:アセトニトリル、移動相C:2%アンモニア水、移動相D:アセトニトリル/水(80体積%/20体積%);総流量:80mL/分;室温;波長200-400nm、完全注入;勾配プロファイル:移動相A0から2分55mL、移動相B0から2分15mL、移動相A2から10分55mLから31mL及び移動相B15mLから39mL、10から12分0mLの移動相A及び70mLの移動相B。移動相C及び移動相D全運転時間にわたりそれぞれ5mL/分の一定流量)によって精製した。生成物含有分画を合わせ、凍結乾燥した。これによって、標的化合物62.0mg(純度100%、理論値の43%)を得た。
rac-2-[4-(1,1-ジフルオロ-5-アザスピロ[2.5]オクタン-5-イル)ピペリジン-1-イル]-N-[(3,5-ジフルオロピリジン-2-イル)メチル]-1,3-チアゾール-5-カルボキサミド
LC-MS(方法5):Rt=1.56分;MS(ESIpos):m/z=484[M+H]+。
1H.NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: δ 8.71 (t, 1H), 8.46 (d, 1H), 7.94-7.89 (m, 1H), 7.83 (s, 1H), 4.52 (d, 2H), 3.92 (d br, 2H), 3.10-3.02 (m, 2H), 2.67-2.57 (m, 3H), 2.44-2.37 (m, 2H), 1.78 (t br, 2H), 1.60 (m, 1H), 1.53-1.42 (m, 5H), 1.26-1.14 (m, 2H).
実施例66
rac-2-[3-(シクロブチルメトキシ)[1,4′-ビピペリジン]-1′-イル]-N-[(3,5-ジフルオロピリジン-2-イル)メチル]-1,3-チアゾール-5-カルボキサミド
N,N-ジイソプロピルエチルアミン(49μL、280μmol)及び酢酸(12μL、210μmol)を順次、N-[(3,5-ジフルオロピリジン-2-イル)メチル]-2-(4-オキソピペリジン-1-イル)-1,3-チアゾール-5-カルボキサミド(50.0mg、142μmol)及びrac-3-(シクロブチルメトキシ)ピペリジン塩酸塩(58.4mg、284μmol)のジクロロメタン(5mL)中溶液に加え、混合物を室温で終夜攪拌した。次に、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(36.1mg、170μmol)を加え、混合物の室温での攪拌を続けた。1.5時間後、追加の水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(36.1mg、170μmol)を加え、混合物の室温での攪拌を続けた。2時間後、飽和NaHCO3溶液を加え、反応混合物をジクロロメタンで抽出した。有機相をロータリーエバポレータで濃縮し、残留物をDMSOに溶かし、分取HPLC(装置:Waters Prep LC/MS System、カラム:XBridge C18 5μm 100×30mm;移動相A:水、移動相B:アセトニトリル、移動相C:2%アンモニア水、移動相D:アセトニトリル/水(80体積%/20体積%);総流量:80mL/分;室温;波長:200-400nm、完全注入;勾配プロファイル:移動相A0から2分47mL、移動相B0から2分23mL、移動相A2から10分47mLから23mL及び移動相B23mLから47mL、10から12分0mLの移動相A及び70mLの移動相B。移動相C及び移動相D全運転時間にわたりそれぞれ5mL/分の一定流量)によって精製した。生成物含有分画を合わせ、凍結乾燥した。これによって、標的化合物5.00mg(純度100%、理論値の7%)を得た。
rac-2-[3-(シクロブチルメトキシ)[1,4′-ビピペリジン]-1′-イル]-N-[(3,5-ジフルオロピリジン-2-イル)メチル]-1,3-チアゾール-5-カルボキサミド
LC-MS(方法1):Rt=1.22分;MS(ESIpos):m/z=506[M+H]+。
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.009 (0.53), 1.016 (0.59), 1.029 (1.45), 1.036 (1.37), 1.053 (1.53), 1.066 (0.71), 1.074 (0.56), 1.316 (0.60), 1.337 (1.44), 1.357 (1.50), 1.376 (0.65), 1.453 (0.95), 1.472 (2.73), 1.492 (2.83), 1.511 (1.08), 1.610 (1.84), 1.632 (1.99), 1.643 (3.00), 1.657 (3.90), 1.672 (3.26), 1.685 (1.32), 1.759 (3.93), 1.781 (4.11), 1.796 (2.12), 1.808 (3.21), 1.822 (4.29), 1.836 (2.48), 1.840 (1.45), 1.849 (0.87), 1.854 (0.98), 1.867 (0.44), 1.890 (1.64), 1.904 (1.62), 1.919 (1.99), 1.931 (3.81), 1.945 (6.23), 1.953 (3.44), 1.961 (4.23), 1.974 (1.09), 2.059 (1.35), 2.073 (2.48), 2.092 (1.33), 2.403 (1.00), 2.415 (2.19), 2.427 (2.80), 2.440 (2.11), 2.452 (0.94), 2.564 (1.15), 2.652 (2.37), 2.669 (1.88), 2.942 (1.96), 2.954 (1.82), 3.018 (2.55), 3.038 (4.84), 3.058 (2.54), 3.205 (1.36), 3.214 (1.73), 3.221 (2.34), 3.229 (1.64), 3.237 (1.32), 3.244 (0.74), 3.293 (0.74), 3.354 (1.90), 3.365 (2.08), 3.370 (5.42), 3.382 (7.32), 3.394 (5.38), 3.399 (2.01), 3.410 (1.64), 3.929 (3.33), 3.949 (3.21), 4.520 (6.95), 4.530 (6.93), 7.828 (16.00), 7.894 (1.82), 7.898 (1.94), 7.913 (2.92), 7.926 (1.83), 7.930 (1.88), 8.465 (7.15), 8.468 (7.02), 8.701 (2.24), 8.711 (4.57), 8.721 (2.24).
実施例67
rac-2-[3-(シクロプロピルメトキシ)[1,4′-ビピペリジン]-1′-イル]-N-[(3,5-ジフルオロピリジン-2-イル)メチル]-1,3-チアゾール-5-カルボキサミド
2-ブロモ-N-[(3,5-ジフルオロピリジン-2-イル)メチル]-1,3-チアゾール-5-カルボキサミド(60.8mg、182μmol)及びrac-3-(シクロプロピルメトキシ)-1,4′-ビピペリジン2塩酸塩(50.0mg)を合わせ、炭酸ナトリウム溶液2mL(2mL、2.0M、4mmol)中、120℃で1時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機相をNa2SO4で脱水し、乾燥剤を濾去し、濾液をロータリーエバポレータで濃縮した。残留物をDMSOに溶かし、分取HPLC(装置:Waters Prep LC/MS System、カラム:XBridge C18 5μm 100×30mm;移動相A:水、移動相B:アセトニトリル、移動相C:2%アンモニア水、移動相D:アセトニトリル/水(80体積%/20体積%);総流量:80mL/分;室温;波長200-400nm、完全注入;勾配プロファイル:移動相A0から2分55mL、移動相B0から2分15mL、移動相A2から10分55mLから31mL及び移動相B15mLから39mL、10から12分0mLの移動相A及び70mLの移動相B。移動相C及び移動相D全運転時間にわたりそれぞれ5mL/分の一定流量)によって精製した。生成物含有分画を合わせ、凍結乾燥した。これによって、標的化合物20.0mg(純度100%、理論値の22%)を得た。
rac-2-[3-(シクロプロピルメトキシ)[1,4′-ビピペリジン]-1′-イル]-N-[(3,5-ジフルオロピリジン-2-イル)メチル]-1,3-チアゾール-5-カルボキサミド
LC-MS(方法1):Rt=1.06分;MS(ESIpos):m/z=492[M+H]+。
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.114 (2.20), 0.122 (7.19), 0.129 (7.41), 0.137 (2.33), 0.410 (2.11), 0.416 (6.34), 0.419 (6.12), 0.430 (6.52), 0.433 (6.08), 0.439 (1.85), 0.923 (1.53), 0.935 (2.28), 0.947 (1.44), 1.024 (0.64), 1.038 (1.55), 1.060 (1.59), 1.075 (0.78), 1.316 (0.66), 1.336 (1.50), 1.357 (1.60), 1.376 (0.70), 1.451 (1.00), 1.471 (2.74), 1.482 (2.39), 1.491 (2.85), 1.499 (1.88), 1.511 (1.16), 1.610 (1.97), 1.633 (1.67), 1.758 (3.91), 1.777 (3.38), 1.886 (1.71), 1.900 (1.62), 1.926 (2.05), 1.942 (3.48), 1.959 (2.11), 2.062 (1.42), 2.077 (2.57), 2.095 (1.40), 2.423 (0.62), 2.520 (1.90), 2.558 (1.22), 2.652 (2.62), 2.669 (2.02), 2.943 (2.00), 2.956 (1.92), 3.018 (2.70), 3.037 (5.11), 3.057 (2.70), 3.240 (13.81), 3.251 (14.04), 3.264 (2.67), 3.271 (1.87), 3.280 (1.60), 3.288 (1.56), 3.344 (0.84), 3.927 (3.48), 3.946 (3.30), 4.520 (7.38), 4.529 (7.39), 7.827 (16.00), 7.895 (1.83), 7.899 (1.91), 7.915 (3.15), 7.927 (1.89), 7.931 (1.94), 8.465 (7.46), 8.469 (7.11), 8.702 (2.42), 8.711 (4.84), 8.721 (2.39).
実施例68
rac-2-{3-[(シクロブチルオキシ)メチル][1,4′-ビピペリジン]-1′-イル}-N-[(3,5-ジフルオロピリジン-2-イル)メチル]-1,3-チアゾール-5-カルボキサミド
2-ブロモ-N-[(3,5-ジフルオロピリジン-2-イル)メチル]-1,3-チアゾール-5-カルボキサミド(100mg、299μmol)及びrac-3-[(シクロブチルオキシ)メチル]-1,4′-ビピペリジン2塩酸塩(144mg)を合わせ、炭酸ナトリウム溶液2mL(2mL、2.0M、4mmol)中、120℃で1時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機相をNa2SO4で脱水し、乾燥剤を濾去し、濾液をロータリーエバポレータで濃縮した。残留物をDMSOに溶かし、分取HPLC(装置:Waters Prep LC/MS System、カラム:XBridge C18 5μm 100×30mm;移動相A:水、移動相B:アセトニトリル、移動相C:2%アンモニア水、移動相D:アセトニトリル/水(80体積%/20体積%);総流量:80mL/分;室温;波長:200-400nm、完全注入;勾配プロファイル:移動相A0から2分47mL、移動相B0から2分23mL、移動相A2から10分47mLから23mL及び移動相B23mLから47mL、10から12分0mLの移動相A及び70mLの移動相B。移動相C及び移動相D全運転時間にわたりそれぞれ5mL/分の一定流量)によって精製した。生成物含有分画を合わせ、凍結乾燥した。これによって、標的化合物38.0mg(純度100%、理論値の25%)を得た。
rac-2-{3-[(シクロブチルオキシ)メチル][1,4′-ビピペリジン]-1′-イル}-N-[(3,5-ジフルオロピリジン-2-イル)メチル]-1,3-チアゾール-5-カルボキサミド
LC-MS(方法1):Rt=1.11分;MS(ESIpos):m/z=506[M+H]+。
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.880 (0.72), 0.897 (1.70), 0.913 (1.85), 0.932 (0.78), 1.361 (0.72), 1.381 (1.75), 1.387 (1.75), 1.404 (2.77), 1.418 (3.45), 1.435 (3.99), 1.443 (2.72), 1.450 (3.84), 1.463 (3.80), 1.483 (2.61), 1.574 (4.23), 1.588 (6.01), 1.604 (4.37), 1.622 (1.30), 1.659 (1.93), 1.753 (6.08), 1.761 (6.58), 1.768 (6.61), 1.774 (6.32), 1.804 (0.59), 1.883 (2.18), 1.900 (3.68), 1.917 (1.93), 2.099 (5.66), 2.113 (7.26), 2.131 (2.89), 2.522 (1.55), 2.691 (2.43), 2.709 (2.25), 2.788 (2.57), 2.802 (2.45), 3.022 (3.24), 3.041 (6.13), 3.061 (3.30), 3.084 (4.70), 3.098 (4.88), 3.101 (5.01), 3.111 (4.67), 3.117 (2.12), 3.127 (1.53), 3.294 (0.66), 3.357 (0.67), 3.793 (0.85), 3.805 (3.00), 3.818 (4.35), 3.829 (2.93), 3.842 (0.82), 3.924 (4.69), 3.945 (4.39), 4.520 (8.81), 4.529 (8.73), 7.827 (16.00), 7.896 (1.92), 7.911 (3.69), 7.926 (1.86), 8.464 (7.34), 8.467 (7.27), 8.700 (2.70), 8.709 (5.37), 8.719 (2.66).
実施例69
rac-2-{3-[(シクロプロピルメトキシ)メチル][1,4′-ビピペリジン]-1′-イル}-N-[(3,5-ジフルオロピリジン-2-イル)メチル]-1,3-チアゾール-5-カルボキサミド
2-ブロモ-N-[(3,5-ジフルオロピリジン-2-イル)メチル]-1,3-チアゾール-5-カルボキサミド(50.9mg、152μmol)及びrac-3-[(シクロプロピルメトキシ)メチル]-1,4′-ビピペリジン2塩酸塩(44.0mg)を合わせ、炭酸ナトリウム溶液2mL(2mL、2.0M、4mmol)中、120℃で1時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機相をNa2SO4で脱水し、乾燥剤を濾去し、濾液をロータリーエバポレータで濃縮した。残留物をDMSOに溶かし、分取HPLC(装置:Waters Prep LC/MS System、カラム:XBridge C18 5μm 100×30mm;移動相A:水、移動相B:アセトニトリル、移動相C:2%アンモニア水、移動相D:アセトニトリル/水(80体積%/20体積%);総流量:80mL/分;室温;波長200-400nm、完全注入;勾配プロファイル:移動相A0から2分55mL、移動相B0から2分15mL、移動相A2から10分55mLから31mL及び移動相B15mLから39mL、10から12分0mLの移動相A及び70mLの移動相B。移動相C及び移動相D全運転時間にわたりそれぞれ5mL/分の一定流量)によって精製した。生成物含有分画を合わせ、凍結乾燥した。これによって、標的化合物15.0mg(純度100%、理論値の19%)を得た。
rac-2-{3-[(シクロプロピルメトキシ)メチル][1,4′-ビピペリジン]-1′-イル}-N-[(3,5-ジフルオロピリジン-2-イル)メチル]-1,3-チアゾール-5-カルボキサミド
LC-MS(方法1):Rt=1.12分;MS(ESIpos):m/z=506[M+H]+。
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.118 (2.25), 0.126 (9.10), 0.134 (9.17), 0.142 (2.22), 0.419 (2.38), 0.426 (7.33), 0.427 (7.44), 0.439 (7.57), 0.441 (7.33), 0.448 (1.98), 0.889 (0.73), 0.904 (1.72), 0.922 (2.00), 0.947 (2.51), 0.958 (2.65), 0.969 (1.73), 0.978 (0.81), 1.369 (0.75), 1.388 (1.75), 1.409 (1.76), 1.428 (1.26), 1.435 (1.20), 1.447 (2.46), 1.467 (3.67), 1.487 (2.56), 1.507 (0.71), 1.573 (2.43), 1.579 (2.59), 1.593 (4.27), 1.609 (2.19), 1.705 (1.94), 1.766 (3.63), 1.894 (2.27), 1.911 (3.77), 1.928 (1.94), 2.099 (1.66), 2.114 (3.06), 2.132 (1.60), 2.526 (1.44), 2.701 (2.49), 2.719 (2.26), 2.802 (2.62), 2.817 (2.51), 3.026 (3.23), 3.045 (6.22), 3.064 (3.23), 3.147 (0.41), 3.165 (13.68), 3.176 (13.45), 3.191 (1.65), 3.206 (5.08), 3.219 (9.08), 3.228 (5.08), 3.234 (1.95), 3.244 (1.30), 3.296 (0.60), 3.923 (4.82), 3.944 (4.45), 4.521 (8.96), 4.530 (8.75), 7.827 (16.00), 7.893 (2.03), 7.896 (2.11), 7.911 (3.75), 7.924 (2.05), 7.928 (2.02), 8.464 (8.06), 8.467 (7.70), 8.700 (2.76), 8.710 (5.37), 8.719 (2.62).
実施例70
rac-N-[(3,5-ジフルオロピリジン-2-イル)メチル]-2-[3-エトキシ[1,4′-ビピペリジン]-1′-イル]-1,3-チアゾール-5-カルボキサミド
酢酸(12μL、210μmol)を、N-[(3,5-ジフルオロピリジン-2-イル)メチル]-2-(4-オキソピペリジン-1-イル)-1,3-チアゾール-5-カルボキサミド(50.0mg、142μmol)及びrac-3-エトキシピペリジン(36.7mg、284μmol)のジクロロメタン(5mL)中溶液に加え、混合物を室温で終夜攪拌した。次に、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(36.1mg、170μmol)を加え、混合物の室温での攪拌を続けた。4時間後、飽和NaHCO3溶液を加え、反応混合物をジクロロメタンで抽出した。有機相をロータリーエバポレータで濃縮し、残留物をDMSOに溶かし、分取HPLC(装置:Waters Prep LC/MS System、カラム:XBridge C18 5μm 100×30mm;移動相A:水、移動相B:アセトニトリル、移動相C:2%アンモニア水、移動相D:アセトニトリル/水(80体積%/20体積%);総流量:80mL/分;室温;波長200-400nm、完全注入;勾配プロファイル:移動相A0から2分55mL、移動相B0から2分15mL、移動相A2から10分55mLから31mL及び移動相B15mLから39mL、10から12分0mLの移動相A及び70mLの移動相B。移動相C及び移動相D全運転時間にわたりそれぞれ5mL/分の一定流量)によって精製した。生成物含有分画を合わせ、凍結乾燥した。これによって、標的化合物15.0mg(純度100%、理論値の23%)を得た。
rac-N-[(3,5-ジフルオロピリジン-2-イル)メチル]-2-[3-エトキシ[1,4′-ビピペリジン]-1′-イル]-1,3-チアゾール-5-カルボキサミド
LC-MS(方法1):Rt=0.94分;MS(ESIpos):m/z=466[M+H]+。
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.021 (0.44), 1.035 (0.92), 1.042 (0.86), 1.057 (8.38), 1.068 (16.00), 1.080 (8.12), 1.320 (0.40), 1.342 (0.87), 1.360 (0.89), 1.472 (1.63), 1.492 (1.70), 1.511 (0.65), 1.611 (1.11), 1.617 (0.92), 1.627 (0.80), 1.634 (1.00), 1.759 (2.28), 1.778 (1.99), 1.887 (0.97), 1.901 (0.93), 1.935 (1.27), 1.951 (2.00), 1.967 (1.30), 2.062 (0.81), 2.076 (1.56), 2.080 (1.49), 2.095 (0.84), 2.523 (1.00), 2.561 (0.76), 2.652 (1.54), 2.670 (1.13), 2.938 (1.14), 2.949 (1.07), 3.019 (1.52), 3.038 (2.87), 3.058 (1.56), 3.221 (0.46), 3.228 (0.88), 3.235 (1.05), 3.244 (1.46), 3.251 (1.03), 3.259 (0.83), 3.266 (0.45), 3.346 (0.70), 3.351 (0.76), 3.423 (0.98), 3.427 (1.06), 3.434 (1.21), 3.438 (4.04), 3.450 (6.06), 3.461 (4.04), 3.465 (1.20), 3.473 (1.09), 3.477 (0.96), 3.927 (1.96), 3.948 (1.87), 4.521 (4.14), 4.530 (4.13), 7.828 (11.05), 7.895 (1.16), 7.899 (1.24), 7.912 (1.70), 7.914 (1.80), 7.927 (1.19), 7.931 (1.24), 8.465 (4.56), 8.469 (4.52), 8.702 (1.37), 8.712 (2.80), 8.721 (1.38).
実施例71
N-[(3,5-ジフルオロピリジン-2-イル)メチル]-2-{4-[(3R)-3-メチルピペリジン-1-イル]アゼパン-1-イル}-1,3-チアゾール-5-カルボキサミド
2-ブロモ-N-[(3,5-ジフルオロピリジン-2-イル)メチル]-1,3-チアゾール-5-カルボキサミド(70.0mg、209μmol)及び4-[(3R)-3-メチルピペリジン-1-イル]アゼパン2塩酸塩(48.8mg)を最初に、水1mLに入れた。炭酸ナトリウム(88.8mg、838μmol)を加え、混合物を120℃で1時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機相をNa2SO4で脱水し、乾燥剤を濾去し、濾液をロータリーエバポレータで濃縮した。残留物をDMSOに溶かし、分取HPLC(装置:Waters Prep LC/MS System、カラム:XBridge C18 5μm 100×30mm;移動相A:水、移動相B:アセトニトリル、移動相C:2%アンモニア水、移動相D:アセトニトリル/水(80体積%/20体積%);総流量:80mL/分;室温;波長200-400nm、完全注入;勾配プロファイル:移動相A0から2分47mL、移動相B0から2分23mL、移動相A2から10分47mLから23mL及び移動相B23mLから47mL、10から12分0mLの移動相A及び70mLの移動相B。移動相C及び移動相D全運転時間にわたりそれぞれ5mL/分の一定流量)によって精製した。生成物含有分画を合わせ、凍結乾燥した。これによって、標的化合物38.0mg(純度100%、理論値の40%)を得た。
N-[(3,5-ジフルオロピリジン-2-イル)メチル]-2-{4-[(3R)-3-メチルピペリジン-1-イル]アゼパン-1-イル}-1,3-チアゾール-5-カルボキサミド
LC-MS(方法5):Rt=1.80分;MS(ESIpos):m/z=450[M+H]+。
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.763 (0.66), 0.790 (11.01), 0.794 (11.81), 0.800 (12.77), 0.805 (11.44), 1.354 (1.54), 1.368 (3.05), 1.373 (2.83), 1.387 (2.70), 1.409 (1.20), 1.488 (1.52), 1.534 (2.35), 1.556 (2.32), 1.593 (2.70), 1.614 (2.01), 1.688 (1.57), 1.705 (1.69), 1.722 (0.79), 1.740 (1.27), 1.757 (4.10), 1.773 (4.04), 1.790 (2.51), 1.894 (3.01), 2.065 (1.69), 2.383 (1.59), 2.399 (2.60), 2.417 (1.27), 2.599 (4.31), 2.615 (3.21), 3.354 (1.52), 3.378 (2.77), 3.397 (2.73), 3.655 (1.75), 4.519 (7.77), 4.528 (7.74), 7.825 (16.00), 7.893 (1.86), 7.897 (1.91), 7.909 (3.18), 7.924 (1.95), 7.928 (1.92), 8.463 (7.52), 8.467 (7.26), 8.646 (2.37), 8.656 (4.74), 8.665 (2.33).
実施例72
2-[(3R)-3-メチル[1,4′-ビピペリジン]-1′-イル]-N-[(6-メチルピリジン-3-イル)メチル]-1,3-チアゾール-5-カルボキサミド
N,N-ジイソプロピルエチルアミン(180μL、1.0mmol)及びプロピルホスホン酸無水物(86μL、50%酢酸エチル中溶液、290μmol)を2-[(3R)-3-メチル[1,4′-ビピペリジン]-1′-イル]-1,3-チアゾール-5-カルボン酸2塩酸塩(100mg、262μmol)及び1-(6-メチルピリジン-3-イル)メタンアミン(35.1mg、288μmol)のアセトニトリル(5mL)中溶液に加え、混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物をロータリーエバポレータで濃縮し、残留物をDMSOに溶かし、濾過し、分取HPLC(装置:Waters Prep LC/MS System、カラム:XBridge C18 5μm 100×30mm;移動相A:水、移動相B:アセトニトリル、移動相C:2%アンモニア水、移動相D:アセトニトリル/水(80体積%/20体積%);総流量:80mL/分;室温;波長200-400nm、完全注入;勾配プロファイル:移動相A0から2分55mL、移動相B0から2分15mL、移動相A2から10分55mLから31mL及び移動相B15mLから39mL、10から12分0mLの移動相A及び70mLの移動相B。移動相C及び移動相D全運転時間にわたりそれぞれ5mL/分の一定流量)によって精製した。生成物含有分画を合わせ、凍結乾燥した。これによって、標的化合物19.0mg(純度100%、理論値の18%)を得た。
2-[(3R)-3-メチル[1,4′-ビピペリジン]-1′-イル]-N-[(6-メチルピリジン-3-イル)メチル]-1,3-チアゾール-5-カルボキサミド
LC-MS(方法1):Rt=0.55分;MS(ESIneg):m/z=412[M-H]-.
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.799 (0.74), 0.811 (7.56), 0.822 (8.04), 1.388 (0.65), 1.408 (0.66), 1.466 (1.03), 1.490 (1.23), 1.508 (0.93), 1.519 (0.60), 1.525 (0.54), 1.564 (0.83), 1.580 (0.51), 1.586 (0.67), 1.615 (0.70), 1.636 (0.67), 1.732 (0.88), 1.750 (1.63), 1.767 (2.09), 1.783 (1.34), 2.032 (0.52), 2.046 (0.96), 2.050 (0.94), 2.065 (0.52), 2.431 (16.00), 2.470 (0.64), 2.720 (0.87), 2.734 (1.57), 2.751 (0.74), 3.026 (1.11), 3.044 (1.97), 3.064 (1.13), 3.924 (1.42), 3.945 (1.35), 4.349 (3.74), 4.359 (3.72), 7.196 (2.33), 7.210 (2.52), 7.556 (1.53), 7.560 (1.54), 7.570 (1.45), 7.573 (1.43), 7.795 (6.86), 8.366 (2.40), 8.370 (2.40), 8.711 (0.92), 8.721 (1.84), 8.731 (0.92).
実施例73
N-ベンジル-2-[(3R)-3-メチル[1,4′-ビピペリジン]-1′-イル]-1,3-チアゾール-5-カルボキサミド
N,N-ジイソプロピルエチルアミン(100μL、580μmol)及びプロピルホスホン酸無水物(47μL、50%酢酸エチル中溶液、160μmol)を2-[(3R)-3-メチル[1,4′-ビピペリジン]-1′-イル]-1,3-チアゾール-5-カルボン酸塩酸塩(50.0mg、145μmol)及び1-フェニルメタンアミン(17μL、160μmol)のアセトニトリル(5mL)中溶液に加え、混合物を室温で攪拌した。30分後、反応混合物をロータリーエバポレータで濃縮し、残留物をDMSOに溶かし、濾過し、分取HPLC(装置:Waters Prep LC/MS System、カラム:XBridge C18 5μm 100×30mm;移動相A:水、移動相B:アセトニトリル、移動相C:2%アンモニア水、移動相D:アセトニトリル/水(80体積%/20体積%);総流量:80mL/分;室温;波長200-400nm、完全注入;勾配プロファイル:移動相A0から2分47mL、移動相B0から2分23mL、移動相A2から10分47mLから23mL及び移動相B23mLから47mL、10から12分0mLの移動相A及び70mLの移動相B。移動相C及び移動相D全運転時間にわたりそれぞれ5mL/分の一定流量)によって精製した。生成物含有分画を合わせ、凍結乾燥した。これによって、標的化合物25.0mg(純度100%、理論値の43%)を得た。
N-ベンジル-2-[(3R)-3-メチル[1,4′-ビピペリジン]-1′-イル]-1,3-チアゾール-5-カルボキサミド
LC-MS(方法1):Rt=1.04分;MS(ESIpos):m/z=399[M+H]+。
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.785 (0.53), 0.791 (0.62), 0.815 (14.94), 0.826 (16.00), 0.844 (0.63), 0.851 (0.53), 1.372 (0.52), 1.393 (1.35), 1.407 (0.92), 1.413 (1.45), 1.433 (0.62), 1.458 (0.78), 1.477 (2.21), 1.496 (2.75), 1.513 (2.00), 1.531 (1.04), 1.542 (0.63), 1.567 (1.74), 1.572 (1.34), 1.583 (1.05), 1.589 (1.39), 1.617 (1.47), 1.638 (1.39), 1.739 (1.91), 1.757 (3.65), 1.773 (4.17), 1.788 (2.83), 2.038 (1.12), 2.053 (2.08), 2.056 (2.04), 2.071 (1.14), 2.471 (1.17), 2.477 (0.82), 2.724 (1.87), 2.736 (3.43), 2.754 (1.63), 3.030 (2.28), 3.048 (4.18), 3.068 (2.31), 3.929 (3.15), 3.951 (2.98), 4.387 (7.95), 4.397 (7.93), 7.225 (1.22), 7.237 (3.31), 7.248 (2.13), 7.277 (4.54), 7.289 (8.70), 7.310 (6.60), 7.322 (7.31), 7.336 (2.52), 7.822 (11.60), 8.684 (1.68), 8.694 (3.35), 8.704 (1.70).
実施例74
ジアステレオマー混合物-N-[(3,5-ジフルオロピリジン-2-イル)メチル]-2-[3-({[3-フルオロブチル]オキシ}メチル)[1,4′-ビピペリジン]-1′-イル]-1,3-チアゾール-5-カルボキサミド
2-ブロモ-N-[(3,5-ジフルオロピリジン-2-イル)メチル]-1,3-チアゾール-5-カルボキサミド(100mg、299μmol)及びジアステレオマー混合物-3-[(3-フルオロブトキシ)メチル]-1,4′-ビピペリジン2塩酸塩(92.4mg)を合わせ、炭酸ナトリウム溶液2mL(2mL、2.0M、4mmol)中、120℃で1時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機相をNa2SO4で脱水し、乾燥剤を濾去し、濾液をロータリーエバポレータで濃縮した。残留物をDMSOに溶かし、分取HPLC(装置:Waters Prep LC/MS System、カラム:XBridge C18 5μm 100×30mm;移動相A:水、移動相B:アセトニトリル、移動相C:2%アンモニア水、移動相D:アセトニトリル/水(80体積%/20体積%);総流量:80mL/分;室温;波長200-400nm、完全注入;勾配プロファイル:移動相A0から2分55mL、移動相B0から2分15mL、移動相A2から10分55mLから31mL及び移動相B15mLから39mL、10から12分0mLの移動相A及び70mLの移動相B。移動相C及び移動相D全運転時間にわたりそれぞれ5mL/分の一定流量)によって精製した。生成物含有分画を合わせ、凍結乾燥した。これによって、標的化合物45.0mg(純度100%、理論値の29%)を得た。
ジアステレオマー混合物-N-[(3,5-ジフルオロピリジン-2-イル)メチル]-2-[3-({[3-フルオロブチル]オキシ}メチル)[1,4′-ビピペリジン]-1′-イル]-1,3-チアゾール-5-カルボキサミド
LC-MS(方法1):Rt=1.10分;MS(ESIpos):m/z=526[M+H]+。
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.894 (0.51), 0.910 (1.21), 0.927 (1.31), 0.946 (0.55), 1.231 (1.01), 1.249 (9.88), 1.259 (9.97), 1.289 (9.92), 1.300 (9.69), 1.367 (0.53), 1.387 (1.24), 1.407 (1.28), 1.426 (0.92), 1.434 (0.92), 1.445 (1.68), 1.455 (1.93), 1.465 (2.52), 1.476 (2.04), 1.485 (1.80), 1.493 (0.81), 1.504 (0.53), 1.574 (1.89), 1.589 (2.71), 1.595 (2.68), 1.698 (1.15), 1.710 (1.65), 1.721 (1.89), 1.729 (1.76), 1.734 (1.74), 1.742 (2.56), 1.752 (3.56), 1.758 (3.71), 1.768 (3.79), 1.771 (3.66), 1.777 (3.74), 1.780 (3.74), 1.787 (2.97), 1.799 (1.97), 1.808 (0.76), 1.900 (1.21), 1.915 (2.14), 1.931 (1.08), 2.101 (1.15), 2.115 (2.11), 2.133 (1.13), 2.485 (1.36), 2.522 (1.14), 2.698 (1.78), 2.716 (1.64), 2.788 (1.77), 2.804 (1.72), 3.023 (2.35), 3.043 (4.47), 3.064 (2.31), 3.181 (0.85), 3.197 (1.94), 3.209 (5.46), 3.221 (4.27), 3.231 (1.98), 3.237 (1.28), 3.247 (0.88), 3.368 (0.58), 3.378 (1.01), 3.384 (1.18), 3.387 (0.79), 3.394 (1.92), 3.401 (3.11), 3.411 (4.27), 3.421 (2.19), 3.428 (1.41), 3.431 (1.34), 3.441 (1.12), 3.444 (0.79), 3.457 (0.56), 3.921 (3.36), 3.943 (3.18), 4.521 (6.49), 4.530 (6.43), 4.687 (0.71), 4.698 (0.98), 4.708 (0.96), 4.718 (0.66), 4.769 (0.74), 4.780 (1.12), 4.790 (1.10), 4.800 (0.71), 7.828 (16.00), 7.892 (1.77), 7.896 (1.83), 7.909 (2.66), 7.911 (2.78), 7.924 (1.78), 7.928 (1.78), 8.463 (7.00), 8.467 (6.72), 8.701 (2.17), 8.710 (4.39), 8.720 (2.11).
実施例75
rac-2-(3-{[(3,3-ジフルオロシクロブチル)メトキシ]メチル}[1,4′-ビピペリジン]-1′-イル)-N-[(3,5-ジフルオロピリジン-2-イル)メチル]-1,3-チアゾール-5-カルボキサミド
2-ブロモ-N-[(3,5-ジフルオロピリジン-2-イル)メチル]-1,3-チアゾール-5-カルボキサミド(100mg、299μmol)及びrac-3-{[(3,3-ジフルオロシクロブチル)メトキシ]メチル}-1,4′-ビピペリジン2塩酸塩(286mg)を合わせ、炭酸ナトリウム溶液2mL(2mL、2.0M、4mmol)中、120℃で1時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機相をNa2SO4で脱水し、乾燥剤を濾去し、濾液をロータリーエバポレータで濃縮した。残留物をDMSOに溶かし、分取HPLC(装置:Waters Prep LC/MS System、カラム:XBridge C18 5μm 100×30mm;移動相A:水、移動相B:アセトニトリル、移動相C:2%アンモニア水、移動相D:アセトニトリル/水(80体積%/20体積%);総流量:80mL/分;室温;波長200-400nm、完全注入;勾配プロファイル:移動相A0から2分47mL、移動相B0から2分23mL、移動相A2から10分47mLから23mL及び移動相B23mLから47mL、10から12分0mLの移動相A及び70mLの移動相B。移動相C及び移動相D全運転時間にわたりそれぞれ5mL/分の一定流量)によって精製した。生成物含有分画を合わせ、凍結乾燥した。これによって、標的化合物42.0mg(純度100%、理論値の25%)を得た。
rac-2-(3-{[(3,3-ジフルオロシクロブチル)メトキシ]メチル}[1,4′-ビピペリジン]-1′-イル)-N-[(3,5-ジフルオロピリジン-2-イル)メチル]-1,3-チアゾール-5-カルボキサミド
LC-MS(方法1):Rt=1.20分;MS(ESIpos):m/z=556[M+H]+。
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.911 (0.78), 0.928 (1.72), 0.945 (1.85), 0.963 (0.81), 1.374 (0.78), 1.394 (1.76), 1.414 (1.76), 1.434 (1.28), 1.441 (1.17), 1.454 (2.40), 1.466 (2.42), 1.473 (3.58), 1.486 (2.51), 1.493 (2.58), 1.596 (3.83), 1.731 (2.04), 1.759 (4.07), 1.917 (2.39), 1.935 (3.91), 1.952 (2.04), 2.110 (1.73), 2.126 (3.13), 2.144 (1.58), 2.261 (0.89), 2.274 (1.32), 2.295 (3.70), 2.317 (5.95), 2.336 (3.61), 2.485 (2.03), 2.521 (1.62), 2.564 (2.23), 2.574 (2.41), 2.578 (2.59), 2.587 (3.86), 2.601 (2.66), 2.611 (2.16), 2.701 (2.47), 2.719 (2.29), 2.789 (2.63), 2.804 (2.46), 3.029 (3.08), 3.050 (5.72), 3.070 (3.05), 3.231 (0.68), 3.247 (9.82), 3.258 (11.25), 3.358 (0.88), 3.381 (7.63), 3.389 (5.10), 3.405 (0.86), 3.921 (4.65), 3.943 (4.34), 4.524 (8.79), 4.534 (8.71), 7.823 (16.00), 7.878 (1.95), 7.882 (2.02), 7.897 (3.64), 7.910 (1.95), 7.914 (2.00), 8.458 (7.56), 8.462 (7.46), 8.665 (2.65), 8.674 (5.27), 8.684 (2.62).
実施例76
N-[(3-フルオロピリジン-4-イル)メチル]-2-[(3R)-3-メチル[1,4′-ビピペリジン]-1′-イル]-1,3-チアゾール-5-カルボキサミド
N,N-ジイソプロピルエチルアミン(180μL、1.0mmol)及びプロピルホスホン酸無水物(86μL、50%酢酸エチル中溶液、290μmol)を2-[(3R)-3-メチル[1,4′-ビピペリジン]-1′-イル]-1,3-チアゾール-5-カルボン酸塩酸塩(100mg、262μmol)及び1-(3-フルオロピリジン-4-イル)メタンアミン(36.3mg、288μmol)のアセトニトリル(5mL)中溶液に加え、混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物をロータリーエバポレータで濃縮し、残留物をDMSOに溶かし、濾過し、分取HPLC(装置:Waters Prep LC/MS System、カラム:XBridge C18 5μm 100×30mm;移動相A:水、移動相B:アセトニトリル、移動相C:2%アンモニア水、移動相D:アセトニトリル/水(80体積%/20体積%);総流量:80mL/分;室温;波長200-400nm、完全注入;勾配プロファイル:移動相A0から2分55mL、移動相B0から2分15mL、移動相A2から10分55mLから31mL及び移動相B15mLから39mL、10から12分0mLの移動相A及び70mLの移動相B。移動相C及び移動相D全運転時間にわたりそれぞれ5mL/分の一定流量)によって精製した。生成物含有分画を合わせ、凍結乾燥した。これによって、標的化合物21.0mg(純度100%、理論値の19%)を得た。
N-[(3-フルオロピリジン-4-イル)メチル]-2-[(3R)-3-メチル[1,4′-ビピペリジン]-1′-イル]-1,3-チアゾール-5-カルボキサミド
LC-MS(方法1):Rt=0.82分;MS(ESIneg):m/z=416[M-H]-.
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.788 (0.58), 0.814 (15.04), 0.825 (16.00), 0.842 (0.70), 1.371 (0.56), 1.392 (1.36), 1.412 (1.46), 1.432 (0.62), 1.473 (2.29), 1.493 (2.88), 1.511 (2.09), 1.568 (1.79), 1.589 (1.42), 1.618 (1.54), 1.640 (1.49), 1.738 (1.72), 1.756 (3.14), 1.773 (4.60), 1.792 (2.86), 2.037 (1.07), 2.056 (2.00), 2.071 (1.12), 2.425 (0.56), 2.520 (1.70), 2.653 (0.50), 2.726 (1.87), 2.738 (3.35), 2.757 (1.60), 3.042 (2.38), 3.059 (4.22), 3.080 (2.39), 3.287 (0.93), 3.937 (3.04), 3.959 (2.92), 4.466 (7.56), 4.476 (7.60), 7.336 (2.33), 7.345 (3.35), 7.355 (2.45), 7.859 (12.63), 8.383 (4.52), 8.391 (4.59), 8.511 (6.60), 8.513 (6.51), 8.819 (1.88), 8.829 (3.81), 8.839 (1.85).
実施例77
rac-N-[(3,5-ジフルオロピリジン-2-イル)メチル]-2-[3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)[1,4′-ビピペリジン]-1′-イル]-1,3-チアゾール-5-カルボキサミド
酢酸(12μL、210μmol)を、N-[(3,5-ジフルオロピリジン-2-イル)メチル]-2-(4-オキソピペリジン-1-イル)-1,3-チアゾール-5-カルボキサミド(50.0mg、142μmol)及びrac-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピペリジン(52.0mg、284μmol)のジクロロメタン(5mL)中溶液に加え、混合物を室温で終夜攪拌した。次に、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(36.1mg、170μmol)を加え、混合物の室温での攪拌を続けた。1.5時間後、追加の水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(36.1mg、170μmol)を加え、混合物の室温での攪拌を続けた。2時間後、飽和NaHCO3溶液を加え、反応混合物をジクロロメタンで抽出した。有機相をロータリーエバポレータで濃縮し、残留物をDMSOに溶かし、分取HPLC(装置:Waters Prep LC/MS System、カラム:XBridge C18 5μm 100×30mm;移動相A:水、移動相B:アセトニトリル、移動相C:2%アンモニア水、移動相D:アセトニトリル/水(80体積%/20体積%);総流量:80mL/分;室温;波長200-400nm、完全注入;勾配プロファイル:移動相A0から2分55mL、移動相B0から2分15mL、移動相A2から10分55mLから31mL及び移動相B15mLから39mL、10から12分0mLの移動相A及び70mLの移動相B。移動相C及び移動相D全運転時間にわたりそれぞれ5mL/分の一定流量)によって精製した。生成物含有分画を合わせ、凍結乾燥した。これによって、標的化合物7.00mg(純度100%、理論値の9%)を得た。
rac-N-[(3,5-ジフルオロピリジン-2-イル)メチル]-2-[3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)[1,4′-ビピペリジン]-1′-イル]-1,3-チアゾール-5-カルボキサミド
LC-MS(方法1):Rt=1.06分;MS(ESIpos):m/z=520[M+H]+。
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.124 (1.34), 1.147 (1.39), 1.160 (0.64), 1.343 (1.36), 1.365 (1.39), 1.475 (1.80), 1.496 (2.67), 1.516 (1.84), 1.637 (1.77), 1.658 (1.46), 1.758 (3.69), 1.777 (3.15), 1.916 (1.56), 2.015 (1.74), 2.032 (2.94), 2.048 (1.77), 2.106 (1.29), 2.120 (2.39), 2.138 (1.28), 2.423 (0.93), 2.565 (2.35), 2.584 (0.93), 2.640 (1.95), 2.652 (2.04), 2.658 (1.76), 2.969 (1.90), 2.981 (1.80), 3.025 (2.41), 3.045 (4.81), 3.065 (2.50), 3.282 (1.41), 3.289 (0.62), 3.345 (1.02), 3.350 (0.92), 3.447 (1.28), 3.455 (1.66), 3.462 (2.19), 3.470 (1.56), 3.478 (1.17), 3.934 (3.16), 3.953 (3.03), 4.042 (1.46), 4.049 (1.60), 4.058 (4.17), 4.065 (4.12), 4.073 (4.05), 4.081 (3.91), 4.096 (1.27), 4.520 (6.74), 4.529 (6.68), 7.828 (16.00), 7.895 (1.76), 7.900 (1.83), 7.915 (2.87), 7.927 (1.78), 7.931 (1.82), 8.465 (6.78), 8.469 (6.85), 8.703 (2.10), 8.712 (4.35), 8.722 (2.21).
実施例78
N-[(4,6-ジメチルピリジン-3-イル)メチル]-2-[(3R)-3-メチル[1,4′-ビピペリジン]-1′-イル]-1,3-チアゾール-5-カルボキサミド
N,N-ジイソプロピルエチルアミン(180μL、1.0mmol)及びプロピルホスホン酸無水物(86μL、50%酢酸エチル中溶液、290μmol)を2-[(3R)-3-メチル[1,4′-ビピペリジン]-1′-イル]-1,3-チアゾール-5-カルボン酸塩酸塩(100mg、262μmol)及び1-(4,6-ジメチルピリジン-3-イル)メタンアミン(39.2mg、288μmol)のアセトニトリル(5mL)中溶液に加え、混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物をロータリーエバポレータで濃縮し、残留物をDMSOに溶かし、濾過し、分取HPLC(装置:Waters Prep LC/MS System、カラム:XBridge C18 5μm 100×30mm;移動相A:水、移動相B:アセトニトリル、移動相C:2%アンモニア水、移動相D:アセトニトリル/水(80体積%/20体積%);総流量:80mL/分;室温;波長200-400nm、完全注入;勾配プロファイル:移動相A0から2分55mL、移動相B0から2分15mL、移動相A2から10分55mLから31mL及び移動相B15mLから39mL、10から12分0mLの移動相A及び70mLの移動相B。移動相C及び移動相D全運転時間にわたりそれぞれ5mL/分の一定流量)によって精製した。生成物含有分画を合わせ、凍結乾燥した。これによって、標的化合物8.00mg(純度100%、理論値の7%)を得た。
N-[(4,6-ジメチルピリジン-3-イル)メチル]-2-[(3R)-3-メチル[1,4′-ビピペリジン]-1′-イル]-1,3-チアゾール-5-カルボキサミド
LC-MS(方法1):Rt=0.53分;MS(ESIneg):m/z=426[M-H]-。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.57), 0.146 (0.57), 0.808 (8.12), 0.825 (8.74), 1.382 (0.62), 1.413 (0.76), 1.422 (0.69), 1.465 (1.17), 1.486 (1.46), 1.494 (1.54), 1.513 (0.97), 1.559 (0.97), 1.601 (0.93), 1.640 (0.67), 1.724 (1.01), 1.751 (2.71), 1.776 (1.44), 1.786 (1.36), 2.023 (0.58), 2.045 (0.99), 2.073 (0.56), 2.263 (16.00), 2.327 (0.71), 2.366 (1.24), 2.386 (15.84), 2.459 (0.67), 2.669 (0.76), 2.674 (0.57), 2.710 (2.03), 2.736 (1.41), 3.013 (1.10), 3.039 (1.91), 3.070 (1.13), 3.294 (2.40), 3.916 (1.56), 3.949 (1.50), 4.352 (3.75), 4.366 (3.82), 7.051 (3.86), 7.802 (8.23), 8.243 (4.42), 8.518 (0.89), 8.532 (1.87), 8.546 (0.89).
実施例79
N-[(4-クロロ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)メチル]-2-[(3R)-3-メチル[1,4′-ビピペリジン]-1′-イル]-1,3-チアゾール-5-カルボキサミド
2-[(3R)-3-メチル[1,4′-ビピペリジン]-1′-イル]-1,3-チアゾール-5-カルボン酸30.9mg(0.10mmol)、HATU53.2mg(0.14mmol)及び4-メチルモルホリン50μLをDMF 0.7mLに溶かし、室温で30分間攪拌した。次に、その溶液を、最初に96ウェルマルチタイタープレートの1ウェルに入れておいた1-(4-クロロ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)メタンアミン29.2mg(0.20mmol)に加え、そのマルチタイタープレートを密閉し、室温で終夜振盪した。水0.2mLを加え、混合物を濾過し、濾液を、下記の方法のうちの一つを用いる分取LC-MSによってそれの成分に分離した。
N-[(4-クロロ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)メチル]-2-[(3R)-3-メチル[1,4′-ビピペリジン]-1′-イル]-1,3-チアゾール-5-カルボキサミド
分取LC-MS方法:
MS装置:Waters、HPLC装置:Waters (カラムWaters X-Bridge C18、19mm×50mm、5μm、移動相A:水+0.375%アンモニア、移動相B:アセトニトリル(ULC)+0.375%アンモニア、勾配;流量:40mL/分;UV検出:DAD;210-400nm)。
MS装置:Waters、HPLC装置:Waters (カラムWaters X-Bridge C18、19mm×50mm、5μm、移動相A:水+0.375%アンモニア、移動相B:アセトニトリル(ULC)+0.375%アンモニア、勾配;流量:40mL/分;UV検出:DAD;210-400nm)。
或いは、
MS装置:Waters、HPLC装置:Waters (カラムPhenomenex Luna 5μ C18(2)100A、AXIA Tech.50×21.2mm、移動相A:水+0.0375%ギ酸、移動相B:アセトニトリル(ULC)+0.0375%ギ酸、勾配;流量:40mL/分;UV検出:DAD;210-400nm)。
MS装置:Waters、HPLC装置:Waters (カラムPhenomenex Luna 5μ C18(2)100A、AXIA Tech.50×21.2mm、移動相A:水+0.0375%ギ酸、移動相B:アセトニトリル(ULC)+0.0375%ギ酸、勾配;流量:40mL/分;UV検出:DAD;210-400nm)。
このようにして、標題化合物27.7mg(理論値の63%、96%純度)を得た。
LC-MS(方法6、ESIpos):Rt=0.69分;m/z=437(M+H)+。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 0.90 (d, 3H), 1.03-1.15 (m, 1H), 1.60-1.90 (m, 6H), 2.05-2.14 (m, 2H), 2.56-2.65 (m, 1H), 2.80-2.91 (m, 1H), 3.12 (br. t, 2H), 3.33 (br. d, 1H), 3.36-3.51 (m, 1H, H2Oによって部分的に不明瞭), 3.82 (s, 3H), 4.08 (br. d, 2H), 4.45 (d, 2H), 7.49 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 8.68 (t, 1H), 8.96-9.04 (m, 1H).
実施例79と同様の並行合成法で、下記の実施例80~98の化合物を、2-[(3R)-3-メチル[1,4′-ビピペリジン]-1′-イル]-1,3-チアゾール-5-カルボン酸及び適切なアミン又はそれの塩から製造した。
実施例99
ent-N-[(3,5-ジフルオロピリジン-2-イル)メチル]-2-[3-(メトキシメチル)[1,4′-ビピペリジン]-1′-イル]-1,3-チアゾール-5-カルボキサミド(エナンチオマー1)
rac-N-[(3,5-ジフルオロピリジン-2-イル)メチル]-2-[3-(メトキシメチル)[1,4′-ビピペリジン]-1′-イル]-1,3-チアゾール-5-カルボキサミド45mgを、キラルHPLC(分取HPLC:カラムDaicel(登録商標) Chiralpak IG、5μm、250×20mm;移動相:100%エタノール+0.2%ジエチルアミン;流量15mL/分;温度55℃、検出:220nm)によってエナンチオマーに分離した。保持時間10.838分を有するエナンチオマー(HPLC:カラムDaicel(登録商標) Chiralpak IE5μm、流量1mL/分;移動相:100%エタノール+0.2%ジエチルアミン;温度60℃;検出:220nm)を回収した。溶媒の除去によって、標題化合物23mg(99%ee)を得た。
ent-N-[(3,5-ジフルオロピリジン-2-イル)メチル]-2-[3-(メトキシメチル)[1,4′-ビピペリジン]-1′-イル]-1,3-チアゾール-5-カルボキサミド(エナンチオマー1)
LC-MS(方法1):Rt=0.89分;MS(ESIpos):m/z=466[M+H]+。
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.911 (0.66), 0.927 (0.72), 1.392 (0.58), 1.410 (0.63), 1.436 (0.52), 1.457 (1.21), 1.477 (1.28), 1.497 (0.51), 1.582 (1.53), 1.598 (1.39), 1.719 (0.66), 1.758 (1.52), 1.778 (1.33), 1.887 (0.89), 1.904 (1.48), 1.921 (0.77), 2.097 (0.59), 2.114 (1.12), 2.132 (0.59), 2.707 (0.80), 2.726 (0.79), 2.796 (0.89), 2.809 (0.83), 3.026 (1.13), 3.044 (2.13), 3.065 (1.14), 3.136 (0.55), 3.151 (1.82), 3.164 (3.39), 3.173 (1.89), 3.189 (0.57), 3.203 (16.00), 3.919 (1.63), 3.941 (1.53), 4.522 (2.97), 4.531 (2.96), 7.822 (5.28), 7.879 (0.69), 7.897 (1.23), 7.910 (0.69), 8.459 (2.58), 8.462 (2.46), 8.663 (0.90), 8.673 (1.76), 8.682 (0.91).
実施例100
ent-N-[(3,5-ジフルオロピリジン-2-イル)メチル]-2-[3-(メトキシメチル)[1,4′-ビピペリジン]-1′-イル]-1,3-チアゾール-5-カルボキサミド(エナンチオマー2)
rac-N-[(3,5-ジフルオロピリジン-2-イル)メチル]-2-[3-(メトキシメチル)[1,4′-ビピペリジン]-1′-イル]-1,3-チアゾール-5-カルボキサミド45mgを、キラルHPLC(分取HPLC:カラムDaicel(登録商標) Chiralpak IG、5μm、250×20mm;移動相:100%エタノール+0.2%ジエチルアミン;流量15mL/分;温度55℃、検出:220nm)によってエナンチオマーに分離した。保持時間11.879分を有するエナンチオマー(HPLC:カラムDaicel(登録商標) Chiralpak IE 5μm、流量1mL/分;移動相:100%エタノール+0.2%ジエチルアミン;温度60℃;検出:220nm)を回収した。溶媒の除去によって、標題化合物19mg(99%ee)を得た。
ent-N-[(3,5-ジフルオロピリジン-2-イル)メチル]-2-[3-(メトキシメチル)[1,4′-ビピペリジン]-1′-イル]-1,3-チアゾール-5-カルボキサミド(エナンチオマー2)
LC-MS(方法1):Rt=0.87分;MS(ESIpos):m/z=466[M+H]+。
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.912 (0.54), 0.927 (0.59), 1.393 (0.47), 1.411 (0.49), 1.437 (0.45), 1.458 (0.99), 1.469 (0.70), 1.478 (1.03), 1.497 (0.43), 1.582 (1.26), 1.599 (1.14), 1.720 (0.53), 1.759 (1.25), 1.778 (1.08), 1.887 (0.77), 1.904 (1.24), 1.921 (0.65), 2.098 (0.48), 2.113 (0.90), 2.132 (0.48), 2.521 (0.54), 2.708 (0.69), 2.725 (0.65), 2.795 (0.72), 2.809 (0.70), 3.027 (0.95), 3.044 (1.74), 3.065 (0.96), 3.136 (0.52), 3.151 (1.62), 3.164 (3.04), 3.173 (1.73), 3.179 (0.62), 3.189 (0.51), 3.203 (16.00), 3.920 (1.30), 3.942 (1.23), 4.523 (2.44), 4.532 (2.44), 7.822 (5.22), 7.878 (0.60), 7.882 (0.63), 7.897 (1.01), 7.910 (0.61), 7.914 (0.60), 8.459 (2.33), 8.462 (2.25), 8.664 (0.75), 8.673 (1.50), 8.683 (0.73).
実施例101
ent-2-{3-[(シクロブチルオキシ)メチル][1,4′-ビピペリジン]-1′-イル}-N-[(3,5-ジフルオロピリジン-2-イル)メチル]-1,3-チアゾール-5-カルボキサミド(エナンチオマー1)
rac-2-{3-[(シクロブチルオキシ)メチル][1,4′-ビピペリジン]-1′-イル}-N-[(3,5-ジフルオロピリジン-2-イル)メチル]-1,3-チアゾール-5-カルボキサミド28mgを、キラルHPLC(分取HPLC:カラムDaicel(登録商標) Chiralpak IG、5μm、250×20mm;移動相:100%エタノール+0.2%ジエチルアミン;流量15mL/分;温度35℃、検出:220nm)によってエナンチオマーに分離した。保持時間13.192分を有するエナンチオマー(HPLC:カラムDaicel(登録商標) Chiralpak IG5μm、流量1mL/分;移動相:100%エタノール+0.2%ジエチルアミン;温度40℃;検出:220nm)を回収した。溶媒の除去によって、標題化合物11mg(99%ee)を得た。
ent-2-{3-[(シクロブチルオキシ)メチル][1,4′-ビピペリジン]-1′-イル}-N-[(3,5-ジフルオロピリジン-2-イル)メチル]-1,3-チアゾール-5-カルボキサミド(エナンチオマー1)
LC-MS(方法4):Rt=0.61分;MS(ESIpos):m/z=506[M+H]+。
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.890 (0.70), 0.905 (1.48), 0.923 (1.66), 0.941 (0.75), 1.236 (0.70), 1.365 (0.68), 1.384 (1.52), 1.391 (1.55), 1.405 (2.41), 1.409 (2.43), 1.422 (3.30), 1.426 (2.37), 1.436 (2.51), 1.439 (3.65), 1.453 (3.11), 1.457 (3.28), 1.469 (3.44), 1.477 (2.22), 1.488 (2.22), 1.576 (3.79), 1.592 (5.01), 1.608 (3.25), 1.626 (1.13), 1.661 (1.66), 1.736 (0.87), 1.757 (5.34), 1.765 (5.46), 1.772 (5.55), 1.779 (5.30), 1.809 (0.51), 1.892 (2.15), 1.909 (3.40), 1.926 (1.85), 2.088 (1.66), 2.092 (2.09), 2.105 (5.13), 2.120 (5.86), 2.132 (1.97), 2.136 (2.23), 2.421 (0.40), 2.523 (1.40), 2.693 (2.11), 2.711 (1.92), 2.788 (2.15), 2.803 (2.11), 3.027 (2.76), 3.045 (5.15), 3.065 (2.86), 3.077 (1.68), 3.093 (4.48), 3.106 (7.14), 3.117 (4.69), 3.123 (1.81), 3.132 (1.31), 3.260 (0.75), 3.797 (0.82), 3.810 (2.77), 3.822 (3.96), 3.834 (2.63), 3.846 (0.73), 3.924 (4.03), 3.945 (3.80), 4.523 (7.43), 4.532 (7.38), 7.822 (16.00), 7.878 (1.81), 7.882 (1.92), 7.897 (3.16), 7.910 (1.88), 7.913 (1.87), 8.458 (7.01), 8.462 (6.89), 8.664 (2.34), 8.673 (4.66), 8.683 (2.34).
実施例102
ent-2-{3-[(シクロブチルオキシ)メチル][1,4′-ビピペリジン]-1′-イル}-N-[(3,5-ジフルオロピリジン-2-イル)メチル]-1,3-チアゾール-5-カルボキサミド(エナンチオマー2)
rac-2-{3-[(シクロブチルオキシ)メチル][1,4′-ビピペリジン]-1′-イル}-N-[(3,5-ジフルオロピリジン-2-イル)メチル]-1,3-チアゾール-5-カルボキサミド28mgを、キラルHPLC(分取HPLC:カラムDaicel(登録商標) Chiralpak IG、5μm、250×20mm;移動相:100%エタノール+0.2%ジエチルアミン;流量15mL/分;温度35℃、検出:220nm)によってエナンチオマーに分離した。保持時間15.649分を有するエナンチオマー(HPLC:カラムDaicel(登録商標) Chiralpak IG5μm、流量1mL/分;移動相:100%エタノール+0.2%ジエチルアミン;温度40℃;検出:220nm)を回収した。溶媒の除去によって、標題化合物15mg(99%ee)を得た。
ent-2-{3-[(シクロブチルオキシ)メチル][1,4′-ビピペリジン]-1′-イル}-N-[(3,5-ジフルオロピリジン-2-イル)メチル]-1,3-チアゾール-5-カルボキサミド(エナンチオマー2)
LC-MS(方法4):Rt=0.61分;MS(ESIpos):m/z=506[M+H]+。
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.892 (0.70), 0.911 (1.47), 0.925 (1.61), 0.944 (0.75), 1.181 (0.58), 1.236 (0.75), 1.393 (1.83), 1.406 (2.67), 1.410 (2.79), 1.423 (3.49), 1.427 (2.71), 1.437 (2.88), 1.441 (3.93), 1.454 (3.44), 1.458 (3.62), 1.471 (3.83), 1.479 (2.52), 1.490 (2.38), 1.578 (4.21), 1.593 (5.37), 1.609 (3.64), 1.627 (1.42), 1.664 (1.80), 1.737 (1.27), 1.758 (5.60), 1.766 (5.97), 1.773 (5.87), 1.781 (5.68), 1.810 (0.82), 1.898 (1.60), 1.915 (2.56), 1.931 (1.34), 2.089 (2.00), 2.093 (2.40), 2.107 (5.04), 2.111 (4.26), 2.117 (4.59), 2.122 (4.87), 2.136 (2.03), 2.423 (0.43), 2.572 (0.60), 2.697 (1.87), 2.716 (1.71), 2.793 (2.04), 2.808 (1.91), 3.028 (2.85), 3.046 (5.10), 3.066 (3.05), 3.078 (2.04), 3.094 (4.70), 3.108 (6.61), 3.118 (4.75), 3.124 (2.06), 3.134 (1.53), 3.798 (0.78), 3.811 (2.64), 3.822 (3.74), 3.835 (2.51), 3.847 (0.68), 3.926 (3.99), 3.947 (3.69), 4.524 (7.26), 4.533 (7.00), 7.824 (16.00), 7.878 (2.01), 7.882 (2.03), 7.895 (2.96), 7.898 (2.98), 7.910 (1.94), 7.914 (1.86), 8.459 (7.08), 8.463 (6.55), 8.665 (2.41), 8.675 (4.52), 8.684 (2.21).
実施例103
rac-N-[(3,5-ジフルオロピリジン-2-イル)メチル]-2-(3-イソプロピル[1,4′-ビピペリジン]-1′-イル)-1,3-チアゾール-5-カルボキサミド
N,N-ジイソプロピルエチルアミン(49μL、280μmol)及び酢酸(9.7μL、170μmol)を順次、N-[(3,5-ジフルオロピリジン-2-イル)メチル]-2-(4-オキソピペリジン-1-イル)-1,3-チアゾール-5-カルボキサミド(50.0mg、142μmol)及びrac-3-イソプロピルピペリジン(36.1mg、284μmol)のジクロロメタン(3mL)中溶液に加え、混合物を室温で6時間攪拌した。次に、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(45.1mg、213μmol)を加え、混合物の室温での攪拌を続けた。15時間後、飽和NaHCO3溶液を加え、反応混合物をジクロロメタンで抽出した。有機相をロータリーエバポレータで濃縮し、残留物をDMSOに溶かし、分取HPLC(装置:Waters Prep LC/MS System、カラム:XBridge C18 5μm 100×30mm。移動相A:水、移動相B:アセトニトリル、移動相C:2%アンモニア水、移動相D:アセトニトリル/水(80体積%/20体積%)総流量:80mL/分;室温;波長200-400nm、完全注入。勾配プロファイル:移動相A0から2分47mL、移動相B0から2分23mL、移動相A2から10分47mLから23mL及び移動相B23mLから47mL、10から12分0mLの移動相A及び70mLの移動相B。移動相C及び移動相D全運転時間にわたりそれぞれ5mL/分の一定流量)によって精製した。生成物含有分画を合わせ、凍結乾燥した。これによって、標題化合物23.0mg(100%純度、理論値の35%)を得た。
rac-N-[(3,5-ジフルオロピリジン-2-イル)メチル]-2-(3-イソプロピル[1,4′-ビピペリジン]-1′-イル)-1,3-チアゾール-5-カルボキサミド
LC-MS(方法5):Rt=1.85分;MS(ESIpos):m/z=464[M+H]+。
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.837 (14.82), 0.843 (15.99), 0.848 (16.00), 0.854 (15.31), 0.877 (1.10), 0.883 (1.12), 0.897 (1.16), 0.903 (1.14), 0.917 (0.49), 0.923 (0.43), 1.160 (0.54), 1.171 (0.93), 1.177 (1.09), 1.183 (0.97), 1.188 (1.09), 1.195 (0.85), 1.206 (0.49), 1.334 (0.44), 1.354 (1.17), 1.375 (1.58), 1.387 (1.58), 1.398 (2.24), 1.409 (1.94), 1.420 (1.12), 1.441 (0.42), 1.448 (0.49), 1.461 (1.12), 1.467 (1.32), 1.486 (1.96), 1.506 (1.42), 1.525 (0.55), 1.533 (0.43), 1.600 (1.43), 1.606 (1.16), 1.616 (0.92), 1.622 (1.22), 1.627 (0.94), 1.647 (1.19), 1.668 (1.14), 1.765 (1.59), 1.778 (2.27), 1.792 (1.35), 1.866 (1.66), 1.883 (3.02), 1.901 (1.55), 2.024 (1.02), 2.038 (1.80), 2.042 (1.78), 2.057 (1.01), 2.524 (1.03), 2.733 (1.42), 2.751 (1.37), 2.770 (1.47), 2.786 (1.40), 3.020 (1.59), 3.026 (1.23), 3.041 (2.88), 3.057 (1.18), 3.063 (1.59), 3.931 (2.24), 3.948 (2.14), 4.523 (4.92), 4.532 (4.94), 7.821 (13.40), 7.879 (1.40), 7.883 (1.52), 7.895 (2.03), 7.898 (2.11), 7.910 (1.43), 7.914 (1.50), 8.459 (5.28), 8.462 (5.28), 8.662 (1.61), 8.672 (3.25), 8.681 (1.63).
実施例104
ent-N-[(3,5-ジフルオロピリジン-2-イル)メチル]-2-[4-(4-メチルアゼパン-1-イル)ピペリジン-1-イル]-1,3-チアゾール-5-カルボキサミド(エナンチオマー1)
rac-N-[(3,5-ジフルオロピリジン-2-イル)メチル]-2-[4-(4-メチルアゼパン-1-イル)ピペリジン-1-イル]-1,3-チアゾール-5-カルボキサミド33mgを、キラルHPLC(分取HPLC:カラムDaicel(登録商標) Chiralpak AY-H、5μm、250×20mm;移動相:70%n-ヘプタン、移動相B:30%エタノール+0.2%ジエチルアミン/B;流量15mL/分;温度60℃、検出:220nm)によってエナンチオマーに分離した。保持時間10.241分を有するエナンチオマー(HPLC:カラムDaicel(登録商標) Chiralpak AY-H5μm、流量1mL/分;移動相A:70%n-ヘプタン、移動相B:30%エタノール+0.2%ジエチルアミン/B;温度60℃;検出:220nm)を回収した。溶媒の除去によって、標題化合物15mg(99%ee)を得た。
ent-N-[(3,5-ジフルオロピリジン-2-イル)メチル]-2-[4-(4-メチルアゼパン-1-イル)ピペリジン-1-イル]-1,3-チアゾール-5-カルボキサミド(エナンチオマー1)
LC-MS(方法1):Rt=0.98分;MS(ESIpos):m/z=450[M+H]+。
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.876 (16.00), 0.887 (15.94), 1.181 (1.40), 1.200 (1.81), 1.223 (2.27), 1.240 (2.37), 1.257 (1.01), 1.446 (2.85), 1.460 (3.55), 1.479 (2.38), 1.572 (1.57), 1.595 (1.81), 1.613 (1.45), 1.619 (1.81), 1.642 (3.31), 1.648 (3.08), 1.655 (2.78), 1.756 (2.90), 2.422 (0.41), 2.611 (1.54), 2.668 (2.96), 3.023 (2.75), 3.040 (5.00), 3.061 (2.82), 3.926 (3.42), 3.946 (3.24), 4.523 (7.45), 4.532 (7.44), 7.820 (14.18), 7.879 (1.77), 7.882 (1.83), 7.895 (3.04), 7.910 (1.83), 7.914 (1.85), 8.458 (6.84), 8.462 (6.66), 8.663 (2.10), 8.672 (4.24), 8.682 (2.21).
実施例105
ent-N-[(3,5-ジフルオロピリジン-2-イル)メチル]-2-[4-(4-メチルアゼパン-1-イル)ピペリジン-1-イル]-1,3-チアゾール-5-カルボキサミド(エナンチオマー2)
rac-N-[(3,5-ジフルオロピリジン-2-イル)メチル]-2-[4-(4-メチルアゼパン-1-イル)ピペリジン-1-イル]-1,3-チアゾール-5-カルボキサミド33mgを、キラルHPLC(分取HPLC:カラムDaicel(登録商標) Chiralpak AY-H、5μm、250×20mm;移動相:70%n-ヘプタン、移動相B:30%エタノール+0.2%ジエチルアミン/B;流量15mL/分;温度60℃、検出:220nm)によってエナンチオマーに分離した。保持時間10.783分を有するエナンチオマー(HPLC:カラムDaicel(登録商標) Chiralpak AY-H5μm、流量1mL/分;移動相A:70%n-ヘプタン、移動相B:30%エタノール+0.2%ジエチルアミン/B;温度60℃;検出:220nm)を回収した。溶媒の除去によって、標題化合物16mg(99%ee)を得た。
ent-N-[(3,5-ジフルオロピリジン-2-イル)メチル]-2-[4-(4-メチルアゼパン-1-イル)ピペリジン-1-イル]-1,3-チアゾール-5-カルボキサミド(エナンチオマー2)
LC-MS(方法1):Rt=0.98分;MS(ESIpos):m/z=450[M+H]+。
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.876 (15.76), 0.887 (16.00), 1.181 (1.39), 1.201 (1.73), 1.223 (2.16), 1.240 (2.40), 1.257 (1.05), 1.444 (2.79), 1.458 (3.56), 1.477 (2.43), 1.572 (1.52), 1.596 (1.76), 1.641 (3.34), 1.647 (3.12), 1.655 (2.79), 1.754 (3.00), 2.610 (1.55), 2.664 (3.12), 3.023 (2.70), 3.040 (4.97), 3.060 (2.82), 3.258 (0.86), 3.324 (0.78), 3.924 (3.44), 3.944 (3.25), 4.522 (7.39), 4.531 (7.46), 7.819 (14.10), 7.879 (1.72), 7.882 (1.79), 7.895 (3.01), 7.910 (1.67), 7.914 (1.76), 8.458 (6.66), 8.462 (6.47), 8.663 (2.16), 8.672 (4.25), 8.682 (2.15).
実施例106
ent-N-[(3,5-ジフルオロピリジン-2-イル)メチル]-2-{3-[(2,2,2-トリフルオロエトキシ)メチル][1,4′-ビピペリジン]-1′-イル}-1,3-チアゾール-5-カルボキサミド(エナンチオマー1)
rac-N-[(3,5-ジフルオロピリジン-2-イル)メチル]-2-{3-[(2,2,2-トリフルオロエトキシ)メチル][1,4′-ビピペリジン]-1′-イル}-1,3-チアゾール-5-カルボキサミド53mgを、キラルHPLC(分取HPLC:カラムDaicel(登録商標) Chiralpak AY-H、5μm、250×20mm;移動相A:55%n-ヘプタン、移動相B:45%エタノール+0.2%ジエチルアミン/B;流量15mL/分;温度60℃、検出:220nm)によってエナンチオマーに分離した。保持時間5.622分を有するエナンチオマー(HPLC:カラムDaicel(登録商標) Chiralpak AY-H5μm、流量1mL/分;移動相A:50%n-ヘプタン、移動相B:50%エタノール+0.2%ジエチルアミン/B;温度70℃;検出:220nm)を回収した。溶媒の除去によって、標題化合物27mg(99%ee)を得た。
ent-N-[(3,5-ジフルオロピリジン-2-イル)メチル]-2-{3-[(2,2,2-トリフルオロエトキシ)メチル][1,4′-ビピペリジン]-1′-イル}-1,3-チアゾール-5-カルボキサミド(エナンチオマー1)
LC-MS(方法1):Rt=1.09分;MS(ESIpos):m/z=534[M+H]+。
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.957 (1.60), 0.972 (1.65), 0.991 (0.73), 1.405 (1.42), 1.422 (1.56), 1.433 (1.26), 1.453 (2.17), 1.474 (3.10), 1.493 (2.23), 1.591 (3.88), 1.609 (3.56), 1.771 (4.73), 1.974 (1.76), 2.155 (1.88), 2.697 (1.60), 2.780 (1.80), 2.796 (1.72), 3.030 (2.88), 3.051 (5.58), 3.071 (2.93), 3.322 (0.44), 3.426 (0.55), 3.443 (8.06), 3.454 (9.47), 3.926 (4.21), 3.948 (4.04), 3.977 (3.49), 3.993 (10.05), 4.008 (9.84), 4.024 (3.21), 4.524 (8.20), 4.533 (8.19), 7.823 (16.00), 7.879 (1.88), 7.882 (2.06), 7.898 (3.42), 7.910 (1.91), 7.914 (2.03), 8.458 (7.35), 8.462 (7.51), 8.667 (2.44), 8.676 (4.94), 8.685 (2.45).
実施例107
ent-N-[(3,5-ジフルオロピリジン-2-イル)メチル]-2-{3-[(2,2,2-トリフルオロエトキシ)メチル][1,4′-ビピペリジン]-1′-イル}-1,3-チアゾール-5-カルボキサミド(エナンチオマー2)
rac-N-[(3,5-ジフルオロピリジン-2-イル)メチル]-2-{3-[(2,2,2-トリフルオロエトキシ)メチル][1,4′-ビピペリジン]-1′-イル}-1,3-チアゾール-5-カルボキサミド53mgを、キラルHPLC(分取HPLC:カラムDaicel(登録商標) Chiralpak AY-H、5μm、250×20mm;移動相A:55%n-ヘプタン、移動相B:45%エタノール+0.2%ジエチルアミン/B;流量15mL/分;温度60℃、検出:220nm)によってエナンチオマーに分離した。保持時間6.301分を有するエナンチオマー(HPLC:カラムDaicel(登録商標) Chiralpak AY-H5μm、流量1mL/分;移動相A:50%n-ヘプタン、移動相B:50%エタノール+0.2%ジエチルアミン/B;温度70℃;検出:220nm)を回収した。溶媒の除去によって、標題化合物25mg(99%ee)を得た。
ent-N-[(3,5-ジフルオロピリジン-2-イル)メチル]-2-{3-[(2,2,2-トリフルオロエトキシ)メチル][1,4′-ビピペリジン]-1′-イル}-1,3-チアゾール-5-カルボキサミド(エナンチオマー2)
LC-MS(方法1):Rt=1.08分;MS(ESIpos):m/z=534[M+H]+。
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.956 (1.27), 0.972 (1.33), 1.403 (1.14), 1.422 (1.29), 1.433 (1.11), 1.453 (1.79), 1.473 (2.52), 1.493 (1.88), 1.592 (3.06), 1.608 (2.89), 1.770 (3.84), 1.973 (1.45), 2.154 (1.54), 2.693 (1.28), 2.780 (1.42), 2.794 (1.42), 3.030 (2.30), 3.050 (4.43), 3.071 (2.43), 3.426 (0.52), 3.443 (6.29), 3.454 (7.83), 3.926 (3.34), 3.947 (3.28), 3.977 (3.35), 3.992 (9.35), 4.008 (9.05), 4.024 (3.07), 4.524 (6.38), 4.532 (6.45), 7.823 (16.00), 7.878 (1.79), 7.882 (1.93), 7.895 (2.60), 7.897 (2.76), 7.910 (1.89), 7.914 (1.90), 8.458 (6.68), 8.462 (6.64), 8.666 (2.02), 8.676 (4.13), 8.685 (2.11).
実施例108
ジアステレオマー混合物-2-{3-[(2,2-ジフルオロシクロプロピル)メトキシ][1,4′-ビピペリジン]-1′-イル}-N-[(3,5-ジフルオロピリジン-2-イル)メチル]-1,3-チアゾール-5-カルボキサミド
N,N-ジイソプロピルエチルアミン(200μL、1.1mmol)を、ジアステレオマー混合物-3-[(2,2-ジフルオロシクロプロピル)メトキシ]ピペリジンサルフェート塩酸塩(185mg、568μmol)のジクロロメタン(5mL)中溶液に加え、混合物を5分間攪拌し、その後、N-[(3,5-ジフルオロピリジン-2-イル)メチル-2-(4-オキソピペリジン-1-イル)-1,3-チアゾール-5-カルボキサミド(100mg、284μmol)及び酢酸(19μL、340μmol)を混合物に加えた。混合物を室温で攪拌した。3時間後、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(90.2mg、426μmol)を混合物に加え、混合物を室温で終夜攪拌した。飽和NaHCO3溶液を加え、反応混合物をジクロロメタンで抽出した。有機相を水で洗浄し、Na2SO4で脱水した。乾燥剤を濾去し、濾液を濃縮した。残留物をDMSOに溶かし、分取HPLC(装置:Waters Prep LC/MS System、カラム:XBridge C18 5μm 100×30mm。移動相A:水、移動相B:アセトニトリル、移動相C:2%アンモニア水、移動相D:アセトニトリル/水(80体積%/20体積%)総流量:80mL/分;室温;波長200-400nm、完全注入。勾配プロファイル:移動相A0から2分55mL、移動相B0から2分15mL、移動相A2から10分55mLから31mL及び移動相B15mLから39mL、10から12分0mLの移動相A及び70mLの移動相B。移動相C及び移動相D全運転時間にわたりそれぞれ5mL/分の一定流量)によって精製した。生成物含有分画を合わせ、濃縮し、残留物を高減圧下に乾燥させた。これによって、標的化合物10.0mg(純度100%、理論値の7%)を得た。
ジアステレオマー混合物-2-{3-[(2,2-ジフルオロシクロプロピル)メトキシ][1,4′-ビピペリジン]-1′-イル}-N-[(3,5-ジフルオロピリジン-2-イル)メチル]-1,3-チアゾール-5-カルボキサミド
LC-MS(方法1):Rt=1.05分;MS(ESIpos):m/z=528[M+H]+。
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.074 (1.61), 1.091 (1.50), 1.237 (1.72), 1.251 (1.61), 1.348 (1.50), 1.367 (1.61), 1.488 (2.47), 1.548 (1.93), 1.556 (1.40), 1.568 (1.83), 1.623 (1.83), 1.764 (3.97), 1.783 (3.54), 1.907 (2.58), 1.963 (1.61), 1.982 (2.79), 1.997 (1.61), 2.098 (1.83), 2.383 (0.97), 2.422 (1.29), 2.566 (1.40), 2.611 (0.86), 2.651 (2.79), 2.942 (2.04), 2.956 (1.93), 3.023 (2.79), 3.043 (5.26), 3.063 (2.79), 3.254 (1.40), 3.260 (0.64), 3.315 (3.76), 3.322 (3.97), 3.375 (1.07), 3.391 (2.58), 3.406 (2.79), 3.423 (1.40), 3.570 (2.04), 3.581 (1.93), 3.928 (3.65), 3.950 (3.44), 4.524 (7.73), 4.532 (7.84), 7.822 (16.00), 7.879 (1.93), 7.883 (2.15), 7.897 (3.22), 7.910 (2.04), 7.914 (2.04), 8.459 (7.30), 8.462 (7.41), 8.666 (2.36), 8.675 (4.83), 8.685 (2.36).
実施例109
rac-2-[3-(シクロブチルオキシ)[1,4′-ビピペリジン]-1′-イル]-N-[(3,5-ジフルオロピリジン-2-イル)メチル]-1,3-チアゾール-5-カルボキサミド
N,N-ジイソプロピルエチルアミン(200μL、1.1mmol)及び酢酸(19μL、340μmol)を順次、N-[(3,5-ジフルオロピリジン-2-イル)メチル]-2-(4-オキソピペリジン-1-イル)-1,3-チアゾール-5-カルボキサミド(100mg、284μmol)及びrac-3-(シクロブチルオキシ)ピペリジンサルフェート塩酸塩(164mg、568μmol)のジクロロメタン(5mL)中溶液に加え、混合物を室温で5時間攪拌した。次に、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(90.2mg、426μmol)を加え、混合物を室温で終夜攪拌した。飽和NaHCO3溶液を加え、反応混合物をジクロロメタンで抽出した。有機相を水で洗浄し、Na2SO4で脱水した。乾燥剤を濾去し、濾液を濃縮した。残留物をDMSOに溶かし、分取HPLC(装置:Waters Prep LC/MS System、カラム:XBridge C18 5μm 100×30mm。移動相A:水、移動相B:アセトニトリル、移動相C:2%アンモニア水、移動相D:アセトニトリル/水(80体積%/20体積%)総流量:80mL/分;室温;波長200-400nm、完全注入。勾配プロファイル:移動相A0から2分55mL、移動相B0から2分15mL、移動相A2から10分55mLから31mL及び移動相B15mLから39mL、10から12分0mLの移動相A及び70mLの移動相B。移動相C及び移動相D全運転時間にわたりそれぞれ5mL/分の一定流量)によって精製した。生成物含有分画を合わせ、濃縮し、残留物を高減圧下に乾燥させた。これによって、標的化合物10.0mg(純度100%、理論値の7%)を得た。
rac-2-[3-(シクロブチルオキシ)[1,4′-ビピペリジン]-1′-イル]-N-[(3,5-ジフルオロピリジン-2-イル)メチル]-1,3-チアゾール-5-カルボキサミド
LC-MS(方法1):Rt=1.04分;MS(ESIpos):m/z=492[M+H]+。
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.034 (0.72), 1.046 (1.63), 1.069 (1.63), 1.083 (0.81), 1.091 (0.68), 1.311 (0.68), 1.333 (1.54), 1.352 (1.72), 1.372 (1.08), 1.385 (1.04), 1.390 (1.58), 1.403 (2.76), 1.407 (1.72), 1.416 (1.72), 1.420 (3.07), 1.433 (1.99), 1.438 (2.26), 1.445 (1.31), 1.458 (2.98), 1.464 (3.12), 1.478 (3.30), 1.485 (3.12), 1.498 (1.45), 1.505 (1.27), 1.550 (0.90), 1.567 (2.53), 1.585 (2.71), 1.600 (2.85), 1.623 (1.76), 1.757 (4.84), 1.777 (6.37), 1.790 (4.07), 1.810 (3.30), 1.823 (2.53), 1.838 (1.76), 1.937 (2.21), 1.953 (3.66), 1.969 (2.26), 2.046 (1.49), 2.064 (2.71), 2.079 (1.54), 2.112 (3.44), 2.120 (3.39), 2.383 (0.45), 2.422 (0.59), 2.465 (0.50), 2.611 (0.54), 2.641 (2.26), 2.651 (1.94), 2.659 (2.12), 2.864 (2.08), 2.882 (1.94), 3.019 (2.89), 3.037 (5.24), 3.057 (2.94), 3.234 (1.63), 3.243 (2.12), 3.250 (2.85), 3.257 (3.12), 3.924 (3.98), 3.946 (3.84), 3.968 (0.90), 3.980 (2.71), 3.993 (3.80), 4.005 (2.62), 4.017 (0.77), 4.523 (7.73), 4.532 (7.73), 7.823 (16.00), 7.879 (1.90), 7.882 (2.08), 7.897 (3.30), 7.910 (1.99), 7.914 (2.03), 8.459 (7.28), 8.462 (7.37), 8.666 (2.44), 8.676 (4.79), 8.685 (2.44).
実施例110
rac-2-{3-[(3,3-ジフルオロシクロブチル)オキシ][1,4′-ビピペリジン]-1′-イル}-N-[(3,5-ジフルオロピリジン-2-イル)メチル]-1,3-チアゾール-5-カルボキサミド
N,N-ジイソプロピルエチルアミン(200μL、1.1mmol)及び酢酸(19μL、340μmol)を順次、N-[(3,5-ジフルオロピリジン-2-イル)メチル]-2-(4-オキソピペリジン-1-イル)-1,3-チアゾール-5-カルボキサミド(100mg、284μmol)及びrac-3-[(3,3-ジフルオロシクロブチル)オキシ]ピペリジンサルフェート塩酸塩(185mg、568μmol)のジクロロメタン(5mL)中溶液に加え、混合物を室温で5時間攪拌した。次に、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(90.2mg、426μmol)を加え、混合物を室温で終夜攪拌した。飽和NaHCO3溶液を加え、反応混合物をジクロロメタンで抽出した。有機相を水で洗浄し、Na2SO4で脱水した。乾燥剤を濾去し、濾液を濃縮した。残留物をDMSOに溶かし、分取HPLC(装置:Waters Prep LC/MS System、カラム:XBridge C18 5μm 100×30mm。移動相A:水、移動相B:アセトニトリル、移動相C:2%アンモニア水、移動相D:アセトニトリル/水(80体積%/20体積%)総流量:80mL/分;室温;波長200-400nm、完全注入。勾配プロファイル:移動相A0から2分55mL、移動相B0から2分15mL、移動相A2から10分55mLから31mL及び移動相B15mLから39mL、10から12分0mLの移動相A及び70mLの移動相B。移動相C及び移動相D全運転時間にわたりそれぞれ5mL/分の一定流量)によって精製した。生成物含有分画を合わせ、濃縮し、残留物を高減圧下に乾燥させた。これによって、標的化合物30.0mg(純度100%、理論値の20%)を得た。
rac-2-{3-[(3,3-ジフルオロシクロブチル)オキシ][1,4′-ビピペリジン]-1′-イル}-N-[(3,5-ジフルオロピリジン-2-イル)メチル]-1,3-チアゾール-5-カルボキサミド
LC-MS(方法1):Rt=1.06分;MS(ESIpos):m/z=528[M+H]+。
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.083 (0.83), 1.097 (2.04), 1.119 (2.12), 1.134 (0.94), 1.324 (0.86), 1.344 (1.99), 1.364 (2.10), 1.384 (0.88), 1.478 (3.86), 1.498 (4.08), 1.518 (1.52), 1.621 (2.46), 1.643 (2.15), 1.757 (5.57), 1.777 (4.80), 1.853 (2.32), 1.867 (2.21), 2.003 (2.54), 2.019 (4.36), 2.035 (2.65), 2.084 (1.85), 2.100 (3.42), 2.117 (1.88), 2.422 (2.26), 2.431 (2.76), 2.441 (2.59), 2.446 (2.68), 2.451 (2.73), 2.459 (2.87), 2.468 (2.12), 2.524 (2.07), 2.561 (1.68), 2.636 (2.87), 2.654 (2.79), 2.874 (4.00), 2.884 (5.49), 2.901 (3.70), 3.019 (3.59), 3.040 (6.90), 3.061 (3.56), 3.257 (0.66), 3.265 (0.69), 3.308 (2.37), 3.317 (2.76), 3.325 (3.06), 3.331 (2.48), 3.340 (1.74), 3.929 (5.08), 3.951 (4.86), 4.101 (2.37), 4.524 (9.90), 4.533 (9.74), 7.824 (16.00), 7.882 (2.21), 7.897 (4.14), 7.914 (2.18), 8.459 (7.92), 8.462 (8.17), 8.667 (2.84), 8.677 (5.71), 8.686 (2.92).
実施例111
ジアステレオマー混合物-N-[(3,5-ジフルオロピリジン-2-イル)メチル]-2-[(3R)-3′-フルオロ-3-メチル[1,4′-ビピペリジン]-1′-イル]-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド
2-ブロモ-N-[(3,5-ジフルオロピリジン-2-イル)メチル]-1,3-チアゾール-5-カルボキサミド(100mg、299μmol)及びジアステレオマー混合物-(3R)-3′-フルオロ-3-メチル-1,4′-ビピペリジン2塩酸塩(70.9mg、259μmol)を合わせ、炭酸ナトリウム溶液2mL(2mL、2.0M、4mmol)中、120℃で1時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機相をNa2SO4で脱水し、濾過し、濾液をロータリーエバポレータで濃縮した。残留物をDMSOに溶かし、分取HPLC(装置:Waters Prep LC/MS System、カラム:XBridge C18 5μm 100×30mm、移動相A:水、移動相B:アセトニトリル、移動相C:2%アンモニア水、移動相D:アセトニトリル/水(80体積%/20体積%)総流量:80mL/分;室温;波長200-400nm、完全注入。勾配プロファイル:移動相A0から2分47mL、移動相B0から2分23mL、移動相A2から10分47mLから23mL及び移動相B23mLから47mL、10から12分0mLの移動相A及び70mLの移動相B。移動相C及び移動相D全運転時間にわたりそれぞれ5mL/分の一定流量)によって精製した。生成物含有分画を合わせ、凍結乾燥した。これによって、標的化合物78.0mg(純度100%、理論値の57%)を得た。
ジアステレオマー混合物-N-[(3,5-ジフルオロピリジン-2-イル)メチル]-2-[(3R)-3′-フルオロ-3-メチル[1,4′-ビピペリジン]-1′-イル]-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド
LC-MS(方法1):Rt=0.95分;MS(ESIpos):m/z=454[M+H]+。
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.816 (10.43), 0.823 (12.35), 0.826 (12.52), 0.834 (10.93), 0.849 (1.65), 0.869 (0.67), 1.386 (0.84), 1.406 (1.13), 1.428 (1.10), 1.448 (0.90), 1.469 (0.43), 1.497 (0.61), 1.503 (0.75), 1.514 (0.75), 1.552 (0.84), 1.572 (2.20), 1.588 (1.25), 1.594 (1.45), 1.629 (1.77), 1.649 (1.68), 1.689 (1.68), 1.706 (1.97), 1.887 (1.48), 1.896 (1.86), 1.904 (2.87), 1.917 (2.26), 1.923 (2.52), 1.938 (1.57), 1.946 (1.48), 1.958 (0.55), 1.965 (0.43), 2.175 (1.28), 2.193 (2.38), 2.210 (1.19), 2.591 (1.04), 2.596 (1.01), 2.611 (1.25), 2.650 (1.25), 2.672 (1.01), 2.838 (3.19), 2.846 (3.16), 3.105 (1.42), 3.122 (2.61), 3.126 (2.52), 3.143 (1.42), 3.213 (2.09), 3.236 (2.17), 3.262 (0.78), 3.279 (3.51), 3.302 (2.87), 4.028 (1.68), 4.049 (1.59), 4.189 (1.10), 4.210 (2.03), 4.229 (1.01), 4.578 (7.30), 4.588 (7.30), 5.065 (2.26), 5.149 (2.29), 7.373 (16.00), 7.883 (1.88), 7.887 (2.00), 7.902 (2.96), 7.915 (1.88), 7.919 (1.94), 8.452 (7.65), 8.456 (8.70), 8.467 (4.12), 8.477 (2.09).
実施例112
ジアステレオマー混合物-N-[(3,5-ジフルオロピリジン-2-イル)メチル]-2-[(3R)-3′-フルオロ-3-メチル[1,4′-ビピペリジン]-1′-イル]-1,3-オキサゾール-4-カルボキサミド
2-クロロ-N-[(3,5-ジフルオロピリジン-2-イル)メチル]-1,3-オキサゾール-4-カルボキサミド(100mg、314μmol)及びジアステレオマー混合物-(3R)-3′-フルオロ-3-メチル-1,4′-ビピペリジン2塩酸塩(86.5mg、317μmol)を合わせ、炭酸ナトリウム溶液2mL(2mL、2.0M、4mmol)中、120℃で1時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機相をNa2SO4で脱水し、濾過し、濾液をロータリーエバポレータで濃縮した。残留物をDMSOに溶かし、分取HPLC(装置:Waters Prep LC/MS System、カラム:XBridge C18 5μm 100×30mm、移動相A:水、移動相B:アセトニトリル、移動相C:2%アンモニア水、移動相D:アセトニトリル/水(80体積%/20体積%)総流量:80mL/分;室温;波長200-400nm、完全注入。勾配プロファイル:移動相A0から2分47mL、移動相B0から2分23mL、移動相A2から10分47mLから23mL及び移動相B23mLから47mL、10から12分0mLの移動相A及び70mLの移動相B。移動相C及び移動相D全運転時間にわたりそれぞれ5mL/分の一定流量)によって精製した。生成物含有分画を合わせ、凍結乾燥した。これによって、標的化合物81.0mg(純度100%、理論値の51%)を得た。
ジアステレオマー混合物-N-[(3,5-ジフルオロピリジン-2-イル)メチル]-2-[(3R)-3′-フルオロ-3-メチル[1,4′-ビピペリジン]-1′-イル]-1,3-オキサゾール-4-カルボキサミド
LC-MS(方法1):Rt=0.88分;MS(ESIpos):m/z=438[M+H]+。
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.809 (11.35), 0.817 (14.02), 0.820 (14.57), 0.827 (12.10), 0.841 (2.08), 0.862 (0.75), 1.379 (1.01), 1.398 (1.40), 1.419 (1.40), 1.440 (1.11), 1.460 (0.55), 1.505 (0.91), 1.564 (2.73), 1.586 (1.85), 1.623 (2.24), 1.644 (4.13), 1.665 (2.50), 1.864 (1.53), 1.880 (3.45), 1.889 (3.32), 1.900 (2.57), 1.906 (2.57), 2.068 (5.46), 2.160 (1.56), 2.178 (3.09), 2.197 (1.63), 2.578 (1.40), 2.615 (1.46), 2.636 (1.33), 2.824 (4.33), 3.057 (1.72), 3.075 (3.28), 3.096 (1.76), 3.181 (2.67), 3.205 (2.83), 3.246 (2.83), 3.259 (1.01), 3.271 (3.77), 3.317 (0.52), 4.085 (2.37), 4.106 (2.28), 4.130 (1.63), 4.150 (2.67), 4.173 (1.46), 4.561 (9.04), 4.570 (9.01), 5.028 (2.86), 5.111 (2.89), 7.883 (2.02), 7.887 (2.05), 7.901 (3.64), 7.915 (2.05), 7.919 (2.02), 8.004 (16.00), 8.207 (2.47), 8.217 (4.81), 8.226 (2.37), 8.459 (7.93), 8.463 (7.61).
実施例113
ジアステレオマー混合物-N-(5-クロロ-2-フルオロベンジル)-2-[(3R)-3′-フルオロ-3-メチル[1,4′-ビピペリジン]-1′-イル]-1,3-チアゾール-5-カルボキサミド
2-ブロモ-N-(5-クロロ-2-フルオロベンジル)-1,3-チアゾール-5-カルボキサミド(100mg、286μmol)及びジアステレオマー混合物-(3R)-3′-フルオロ-3-メチル-1,4′-ビピペリジン2塩酸塩(67.7mg、248μmol)を合わせ、炭酸ナトリウム溶液2mL(2mL、2.0M、4mmol)中、120℃で1時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機相をNa2SO4で脱水し、濾過し、濾液をロータリーエバポレータで濃縮した。残留物をDMSOに溶かし、分取HPLC(装置:Waters Prep LC/MS System、カラム:XBridge C18 5μm 100×30mm、移動相A:水、移動相B:アセトニトリル、移動相C:2%アンモニア水、移動相D:アセトニトリル/水(80体積%/20体積%)総流量:80mL/分;室温;波長200-400nm、完全注入。勾配プロファイル:移動相A0から2分47mL、移動相B0から2分23mL、移動相A2から10分47mLから23mL及び移動相B23mLから47mL、10から12分0mLの移動相A及び70mLの移動相B。移動相C及び移動相D全運転時間にわたりそれぞれ5mL/分の一定流量)によって精製した。生成物含有分画を合わせ、凍結乾燥した。これによって、標的化合物25.0mg(純度97%、理論値の18%)を得た。
ジアステレオマー混合物-N-(5-クロロ-2-フルオロベンジル)-2-[(3R)-3′-フルオロ-3-メチル[1,4′-ビピペリジン]-1′-イル]-1,3-チアゾール-5-カルボキサミド
LC-MS(方法1):Rt=1.17分;MS(ESIpos):m/z=469[M+H]+。
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.809 (11.21), 0.818 (13.98), 0.820 (14.09), 0.828 (11.39), 0.843 (2.02), 0.863 (0.72), 1.122 (0.47), 1.381 (0.94), 1.401 (1.30), 1.423 (1.26), 1.443 (1.08), 1.464 (0.58), 1.496 (0.90), 1.565 (2.85), 1.587 (1.84), 1.623 (2.16), 1.645 (2.09), 1.681 (1.98), 1.699 (2.38), 1.884 (3.14), 1.892 (3.71), 1.909 (2.56), 1.927 (0.58), 2.162 (1.41), 2.180 (2.70), 2.199 (1.41), 2.384 (0.43), 2.422 (0.47), 2.607 (1.37), 2.622 (1.15), 2.665 (1.15), 2.682 (1.15), 2.823 (4.07), 3.143 (1.62), 3.160 (3.03), 3.181 (1.69), 3.241 (2.59), 3.265 (3.96), 3.307 (3.14), 3.332 (2.49), 3.411 (0.86), 4.001 (2.09), 4.024 (1.98), 4.174 (1.37), 4.195 (2.34), 4.217 (1.23), 4.405 (10.20), 4.414 (10.13), 5.058 (2.77), 5.140 (2.74), 7.231 (3.17), 7.247 (6.09), 7.262 (3.96), 7.352 (4.36), 7.362 (6.56), 7.375 (2.56), 7.382 (2.45), 7.822 (16.00), 8.713 (2.52), 8.722 (5.01), 8.732 (2.56).
実施例114
2-[(3R)-3-(シクロプロピルメトキシ)[1,4′-ビピペリジン]-1′-イル]-N-[(3,5-ジフルオロピリジン-2-イル)メチル]-1,3-チアゾール-5-カルボキサミド
2-ブロモ-N-[(3,5-ジフルオロピリジン-2-イル)メチル]-1,3-チアゾール-5-カルボキサミド(80.2mg、240μmol)及び(3R)-3-(シクロプロピルメトキシ)-1,4′-ビピペリジン2塩酸塩(66.0mg、212μmol)を合わせ、炭酸ナトリウム溶液2mL(2mL、2.0M、4mmol)中、120℃で1時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機相をNa2SO4で脱水し、濾過し、濾液をロータリーエバポレータで濃縮した。残留物をDMSOに溶かし、分取HPLC(装置:Waters Prep LC/MS System、カラム:XBridge C18 5μm 100×30mm、移動相A:水、移動相B:アセトニトリル、移動相C:2%アンモニア水、移動相D:アセトニトリル/水(80体積%/20体積%)総流量:80mL/分;室温、波長200-400nm、完全注入;勾配プロファイル:移動相A0から2分55mL、移動相B0から2分15mL、移動相A2から10分55mLから31mL及び移動相B15mLから39mL、10から12分0mLの移動相A及び70mLの移動相B。移動相C及び移動相D全運転時間にわたりそれぞれ5mL/分の一定流量)によって精製した。生成物含有分画を合わせ、凍結乾燥した。これによって、標的化合物46.0mg(純度100%、理論値の39%)を得た。
2-[(3R)-3-(シクロプロピルメトキシ)[1,4′-ビピペリジン]-1′-イル]-N-[(3,5-ジフルオロピリジン-2-イル)メチル]-1,3-チアゾール-5-カルボキサミド
LC-MS(方法1):Rt=1.01分;MS(ESIpos):m/z=492[M+H]+。
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.116 (2.25), 0.124 (7.52), 0.131 (7.71), 0.140 (2.25), 0.411 (2.21), 0.417 (6.60), 0.420 (6.38), 0.431 (6.78), 0.433 (6.27), 0.440 (1.84), 0.915 (0.77), 0.926 (1.59), 0.937 (2.32), 0.948 (1.55), 1.023 (0.59), 1.030 (0.66), 1.044 (1.59), 1.067 (1.66), 1.080 (0.77), 1.088 (0.66), 1.320 (0.70), 1.339 (1.59), 1.359 (1.62), 1.380 (0.70), 1.455 (1.11), 1.474 (2.95), 1.486 (2.40), 1.494 (3.13), 1.514 (1.25), 1.613 (2.06), 1.636 (1.73), 1.762 (4.17), 1.781 (3.65), 1.885 (1.81), 1.900 (1.73), 1.933 (2.21), 1.949 (3.69), 1.965 (2.25), 2.067 (1.51), 2.081 (2.73), 2.099 (1.47), 2.422 (0.44), 2.521 (1.73), 2.557 (1.33), 2.652 (2.54), 2.671 (2.14), 2.943 (2.18), 2.955 (2.03), 3.021 (2.80), 3.040 (5.46), 3.060 (2.88), 3.243 (14.49), 3.255 (14.56), 3.268 (3.61), 3.320 (0.81), 3.927 (3.80), 3.946 (3.61), 4.523 (7.74), 4.532 (7.71), 7.822 (16.00), 7.878 (1.92), 7.882 (1.99), 7.895 (3.17), 7.910 (1.95), 7.914 (1.92), 8.459 (7.37), 8.462 (7.12), 8.665 (2.43), 8.675 (4.83), 8.684 (2.40).
実施例115
ent-2-{3-[(シクロプロピルメトキシ)メチル][1,4′-ビピペリジン]-1′-イル}-N-[(3,5-ジフルオロピリジン-2-イル)メチル]-1,3-チアゾール-5-カルボキサミド(エナンチオマー1)
rac-2-{3-[(シクロプロピルメトキシ)メチル][1,4′-ビピペリジン]-1′-イル}-N-[(3,5-ジフルオロピリジン-2-イル)メチル]-1,3-チアゾール-5-カルボキサミド67mgを、キラルHPLC(分取HPLC:カラムDaicel(登録商標) Chiralpak AY-H、5μm、250×20mm;移動相A:60%n-ヘプタン、移動相B:40%エタノール+0.2%ジエチルアミン/B;流量15mL/分;温度55℃、検出:220nm)によってエナンチオマーに分離した。保持時間8.062分を有するエナンチオマー(HPLC:カラムDaicel(登録商標) Chiralpak AY-H5μm、流量1mL/分;移動相A:50%n-ヘプタン、移動相B:50%エタノール+0.2%ジエチルアミン/B;温度55℃;検出:220nm)を回収した。溶媒の除去によって、標題化合物30mg(99%ee)を得た。
ent-2-{3-[(シクロプロピルメトキシ)メチル][1,4′-ビピペリジン]-1′-イル}-N-[(3,5-ジフルオロピリジン-2-イル)メチル]-1,3-チアゾール-5-カルボキサミド(エナンチオマー1)
LC-MS(方法1):Rt=1.07分;MS(ESIpos):m/z=506[M+H]+。
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.146 (2.10), -0.024 (1.44), -0.017 (5.45), -0.009 (5.51), 0.275 (1.55), 0.282 (4.53), 0.285 (4.49), 0.288 (2.09), 0.295 (4.69), 0.298 (4.42), 0.305 (1.34), 0.755 (0.46), 0.773 (1.01), 0.791 (1.41), 0.794 (1.44), 0.804 (1.40), 0.807 (1.47), 0.815 (1.92), 0.823 (1.00), 0.826 (1.08), 0.835 (0.50), 1.230 (0.43), 1.249 (1.00), 1.269 (1.02), 1.290 (0.76), 1.298 (0.72), 1.310 (1.42), 1.322 (1.47), 1.330 (2.10), 1.338 (1.53), 1.350 (1.51), 1.369 (0.44), 1.433 (1.41), 1.439 (1.58), 1.451 (2.33), 1.467 (1.38), 1.566 (1.12), 1.617 (2.07), 1.623 (2.07), 1.764 (0.92), 1.781 (1.55), 1.798 (0.81), 1.965 (0.79), 1.983 (1.44), 2.000 (0.76), 2.352 (9.20), 2.355 (11.79), 2.357 (8.79), 2.369 (1.29), 2.394 (16.00), 2.580 (1.15), 2.662 (1.37), 2.678 (1.31), 2.885 (1.91), 2.904 (3.60), 2.923 (1.91), 3.026 (9.38), 3.037 (9.30), 3.053 (1.05), 3.069 (3.29), 3.080 (5.47), 3.089 (3.47), 3.095 (1.22), 3.105 (0.91), 3.143 (10.67), 3.780 (2.83), 3.801 (2.66), 4.379 (5.25), 4.388 (5.22), 7.679 (11.00), 7.732 (1.28), 7.735 (1.33), 7.748 (2.15), 7.750 (2.18), 7.763 (1.30), 7.767 (1.30), 8.313 (4.95), 8.316 (4.80), 8.520 (1.64), 8.529 (3.26), 8.538 (1.62).
実施例116
ent-2-{3-[(シクロプロピルメトキシ)メチル][1,4′-ビピペリジン]-1′-イル}-N-[(3,5-ジフルオロピリジン-2-イル)メチル]-1,3-チアゾール-5-カルボキサミド(エナンチオマー2)
rac-2-{3-[(シクロプロピルメトキシ)メチル][1,4′-ビピペリジン]-1′-イル}-N-[(3,5-ジフルオロピリジン-2-イル)メチル]-1,3-チアゾール-5-カルボキサミド67mgを、キラルHPLC(分取HPLC:カラムDaicel(登録商標) Chiralpak AY-H、5μm、250×20mm;移動相A:60%n-ヘプタン、移動相B:40%エタノール+0.2%ジエチルアミン/B;流量15mL/分;温度55℃、検出:220nm)によってエナンチオマーに分離した。保持時間8.740分を有するエナンチオマー(HPLC:カラムDaicel(登録商標) Chiralpak AY-H5μm、流量1mL/分;移動相A:50%n-ヘプタン、移動相B:50%エタノール+0.2%ジエチルアミン/B;温度55℃;検出:220nm)を回収した。溶媒の除去によって、標題化合物28mg(99%ee)を得た。
ent-2-{3-[(シクロプロピルメトキシ)メチル][1,4′-ビピペリジン]-1′-イル}-N-[(3,5-ジフルオロピリジン-2-イル)メチル]-1,3-チアゾール-5-カルボキサミド(エナンチオマー2)
LC-MS(方法1):Rt=1.07分;MS(ESIpos):m/z=506[M+H]+。
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.146 (2.11), -0.024 (0.87), -0.017 (3.12), -0.015 (3.03), -0.009 (3.17), -0.007 (3.10), 0.275 (0.95), 0.282 (2.68), 0.285 (2.76), 0.288 (1.22), 0.292 (1.19), 0.295 (2.78), 0.298 (2.72), 0.305 (0.83), 0.774 (0.55), 0.791 (0.83), 0.793 (0.81), 0.804 (0.78), 0.807 (0.82), 0.815 (1.19), 0.823 (0.58), 0.826 (0.62), 1.250 (0.55), 1.270 (0.56), 1.291 (0.42), 1.298 (0.41), 1.310 (0.79), 1.322 (0.82), 1.330 (1.17), 1.338 (0.85), 1.350 (0.84), 1.452 (1.28), 1.467 (0.79), 1.567 (0.60), 1.623 (1.14), 1.766 (0.43), 1.783 (0.69), 1.984 (0.68), 2.351 (8.08), 2.354 (10.97), 2.357 (8.10), 2.369 (0.63), 2.393 (16.00), 2.581 (0.58), 2.662 (0.72), 2.679 (0.68), 2.886 (1.09), 2.904 (2.03), 2.924 (1.09), 3.026 (5.94), 3.037 (5.84), 3.054 (0.64), 3.069 (1.97), 3.081 (3.29), 3.089 (2.05), 3.095 (0.72), 3.105 (0.53), 3.141 (15.73), 3.779 (1.60), 3.801 (1.51), 4.378 (3.00), 4.387 (2.96), 7.678 (7.07), 7.732 (0.80), 7.736 (0.84), 7.749 (1.21), 7.751 (1.24), 7.764 (0.81), 7.768 (0.81), 8.312 (3.04), 8.316 (2.99), 8.519 (0.96), 8.529 (1.94), 8.538 (0.95).
実施例117
ジアステレオマー混合物-N-[1-(2,5-ジフルオロフェニル)エチル]-2-[(3R)-3′-フルオロ-3-メチル[1,4′-ビピペリジン]-1′-イル]-1,3-チアゾール-5-カルボキサミド
rac-2-ブロモ-N-[1-(2,5-ジフルオロフェニル)エチル]-1,3-チアゾール-5-カルボキサミド(145mg、418μmol)及びジアステレオマー混合物-(3R)-3′-フルオロ-3-メチル-1,4′-ビピペリジン2塩酸塩(98.9mg、362μmol)を合わせ、炭酸ナトリウム溶液2mL(2mL、2.0M、4mmol)中、120℃で1時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機相をNa2SO4で脱水し、濾過し、濾液をロータリーエバポレータで濃縮した。残留物をDMSOに溶かし、分取HPLC(装置:Waters Prep LC/MS System、カラム:XBridge C18 5μm 100×30mm。移動相A:水、移動相B:アセトニトリル、移動相C:2%アンモニア水、移動相D:アセトニトリル/水(80体積%/20体積%)総流量:80mL/分;室温;波長200-400nm、完全注入。勾配プロファイル:移動相A0から2分47mL、移動相B0から2分23mL、移動相A2から10分47mLから23mL及び移動相B23mLから47mL、10から12分0mLの移動相A及び70mLの移動相B。移動相C及び移動相D全運転時間にわたりそれぞれ5mL/分の一定流量)によって精製した。生成物含有分画を合わせ、凍結乾燥した。これによって、標的化合物117mg(純度100%、理論値の60%)を得た。
ジアステレオマー混合物-N-[1-(2,5-ジフルオロフェニル)エチル]-2-[(3R)-3′-フルオロ-3-メチル[1,4′-ビピペリジン]-1′-イル]-1,3-チアゾール-5-カルボキサミド
LC-MS(方法1):Rt=1.18分;MS(ESIpos):m/z=467[M+H]+。
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.808 (6.23), 0.816 (13.24), 0.826 (12.53), 0.841 (1.66), 0.861 (0.65), 1.378 (1.12), 1.398 (1.48), 1.417 (16.00), 1.429 (15.57), 1.544 (1.06), 1.563 (2.56), 1.580 (1.42), 1.585 (1.64), 1.622 (1.79), 1.643 (1.71), 1.675 (1.64), 1.693 (1.97), 1.863 (1.00), 1.872 (2.46), 1.888 (3.25), 1.905 (2.33), 2.157 (1.20), 2.176 (2.36), 2.194 (1.22), 2.617 (1.14), 2.655 (1.04), 2.676 (1.00), 2.805 (1.54), 2.820 (3.23), 3.131 (1.10), 3.153 (2.11), 3.175 (1.10), 3.232 (1.60), 3.257 (2.09), 3.322 (1.73), 3.998 (1.42), 4.018 (1.34), 4.194 (1.34), 5.053 (2.25), 5.135 (2.27), 5.228 (0.55), 5.240 (2.19), 5.251 (3.23), 5.263 (2.17), 5.276 (0.51), 7.099 (1.22), 7.113 (2.42), 7.120 (1.81), 7.127 (1.62), 7.133 (0.85), 7.195 (1.64), 7.203 (2.01), 7.211 (4.14), 7.218 (4.04), 7.226 (2.84), 7.233 (2.40), 7.902 (11.61), 7.914 (0.51), 8.535 (3.76), 8.547 (3.57).
実施例118
4-(2-クロロフェニル)-N-[(3,5-ジフルオロピリジン-2-イル)メチル]-2-[(3R)-3-メチル[1,4′-ビピペリジン]-1′-イル]-1,3-チアゾール-5-カルボキサミド
N,N-ジイソプロピルエチルアミン(250μL、1.4mmol)及びプロピルホスホン酸無水物(280μL、50%酢酸エチル中溶液、460μmol)を4-(2-クロロフェニル)-2-[(3R)-3-メチル[1,4′-ビピペリジン]-1′-イル]-1,3-チアゾール-5-カルボン酸(150mg、357μmol)及び1-(3,5-ジフルオロピリジン-2-イル)メタンアミン2塩酸塩(101mg、464μmol)のアセトニトリル(4.8mL)中溶液に加え、混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物をロータリーエバポレータで濃縮し、残留物をDMSOに溶かし、濾過し、分取HPLC(装置:Waters Prep LC/MS System、カラム:XBridge C18 5μm 100×30mm。移動相A:水、移動相B:アセトニトリル、移動相C:2%アンモニア水、移動相D:アセトニトリル/水(80体積%/20体積%)総流量:80mL/分;室温、波長200-400nm、完全注入;勾配プロファイル:移動相A0から2分39mL、移動相B0から2分31mL、移動相A2から10分39mLから15mL及び移動相B31mLから55mL、10から12分0mLの移動相A及び70mLの移動相B。移動相C及び移動相D全運転時間にわたりそれぞれ5mL/分の一定流量)によって精製した。生成物含有分画を合わせ、凍結乾燥した。これによって、標的化合物19.0mg(純度100%、理論値の10%)を得た。
4-(2-クロロフェニル)-N-[(3,5-ジフルオロピリジン-2-イル)メチル]-2-[(3R)-3-メチル[1,4′-ビピペリジン]-1′-イル]-1,3-チアゾール-5-カルボキサミド
LC-MS(方法5):Rt=2.13分;MS(ESIpos):m/z=546[M+H]+。
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.796 (0.63), 0.819 (15.20), 0.830 (16.00), 0.850 (0.61), 0.857 (0.57), 1.377 (0.51), 1.397 (1.27), 1.418 (1.39), 1.438 (0.57), 1.485 (0.85), 1.492 (1.06), 1.505 (2.64), 1.512 (3.04), 1.525 (3.40), 1.531 (3.30), 1.544 (1.54), 1.573 (1.65), 1.595 (1.35), 1.621 (1.37), 1.642 (1.31), 1.746 (1.78), 1.763 (3.06), 1.782 (3.83), 1.806 (2.62), 2.040 (1.06), 2.055 (1.90), 2.073 (1.06), 2.423 (0.40), 2.474 (1.12), 2.740 (1.75), 2.753 (3.19), 2.770 (1.50), 3.061 (2.13), 3.078 (3.80), 3.098 (2.16), 3.258 (0.53), 3.314 (0.63), 3.319 (0.53), 3.917 (2.75), 3.939 (2.62), 4.384 (5.88), 4.392 (5.81), 7.141 (1.88), 7.149 (3.80), 7.157 (1.86), 7.393 (1.10), 7.404 (3.34), 7.417 (3.30), 7.427 (4.23), 7.430 (5.09), 7.440 (2.18), 7.443 (1.73), 7.480 (1.46), 7.484 (1.25), 7.494 (3.15), 7.497 (2.71), 7.506 (2.41), 7.508 (2.30), 7.522 (5.28), 7.535 (2.37), 7.857 (1.42), 7.861 (1.52), 7.873 (2.37), 7.877 (2.47), 7.889 (1.48), 7.893 (1.52), 8.248 (5.85), 8.252 (5.81).
実施例119
4-ブロモ-N-[(3,5-ジフルオロピリジン-2-イル)メチル]-2-[(3R)-3-メチル[1,4′-ビピペリジン]-1′-イル]-1,3-チアゾール-5-カルボキサミド
N,N-ジイソプロピルエチルアミン(180μL、1.0mmol)及びプロピルホスホン酸無水物(200μL、50%酢酸エチル中溶液、330μmol)を4-ブロモ-2-[(3R)-3-メチル[1,4′-ビピペリジン]-1′-イル]-1,3-チアゾール-5-カルボン酸(100mg、258μmol)及び1-(3,5-ジフルオロピリジン-2-イル)メタンアミン2塩酸塩(72.7mg、335μmol)のアセトニトリル(4.0mL)中溶液に加え、混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物をロータリーエバポレータで濃縮し、残留物をDMSOに溶かし、濾過し、分取HPLC(装置:Waters Prep LC/MS System、カラム:XBridge C18 5μm 100×30mm。移動相A:水、移動相B:アセトニトリル、移動相C:2%アンモニア水、移動相D:アセトニトリル/水(80体積%/20体積%)総流量:80mL/分;室温、波長200-400nm、完全注入;勾配プロファイル:移動相A0から2分39mL、移動相B0から2分31mL、移動相A2から10分39mLから15mL及び移動相B31mLから55mL、10から12分0mLの移動相A及び70mLの移動相B。移動相C及び移動相D全運転時間にわたりそれぞれ5mL/分の一定流量)によって精製した。生成物含有分画を合わせ、凍結乾燥した。これによって、標的化合物24.0mg(純度100%、理論値の18%)を得た。
4-ブロモ-N-[(3,5-ジフルオロピリジン-2-イル)メチル]-2-[(3R)-3-メチル[1,4′-ビピペリジン]-1′-イル]-1,3-チアゾール-5-カルボキサミド
LC-MS(方法5):Rt=2.00分;MS(ESIneg):m/z=513[M-H]-。
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.785 (0.48), 0.791 (0.54), 0.805 (1.48), 0.815 (15.08), 0.826 (16.00), 0.845 (0.61), 0.851 (0.50), 1.371 (0.48), 1.391 (1.23), 1.411 (1.30), 1.425 (0.40), 1.432 (0.56), 1.458 (0.71), 1.479 (1.90), 1.495 (2.41), 1.500 (2.41), 1.512 (1.82), 1.518 (1.65), 1.529 (0.94), 1.541 (0.59), 1.567 (1.57), 1.573 (1.21), 1.583 (0.96), 1.589 (1.26), 1.617 (1.28), 1.638 (1.25), 1.737 (1.80), 1.754 (3.05), 1.772 (3.93), 1.795 (2.40), 2.035 (1.03), 2.050 (1.90), 2.054 (1.86), 2.069 (1.69), 2.482 (1.21), 2.519 (1.17), 2.722 (1.72), 2.734 (2.95), 2.751 (1.42), 3.063 (1.74), 3.068 (2.05), 3.085 (3.51), 3.088 (3.41), 3.105 (2.05), 3.110 (1.76), 3.318 (0.48), 3.876 (2.18), 3.898 (2.07), 4.591 (5.46), 4.600 (5.48), 7.911 (1.44), 7.915 (1.53), 7.928 (2.03), 7.930 (2.15), 7.943 (1.48), 7.947 (1.55), 8.178 (1.69), 8.187 (3.45), 8.196 (1.71), 8.478 (5.56), 8.482 (5.54).
実施例120
4-クロロ-N-[(3,5-ジフルオロピリジン-2-イル)メチル]-2-[(3R)-3-メチル[1,4′-ビピペリジン]-1′-イル]-1,3-チアゾール-5-カルボキサミド
2-ブロモ-4-クロロ-N-[(3,5-ジフルオロピリジン-2-イル)メチル]-1,3-チアゾール-5-カルボキサミド(100mg、271μmol)及び(3R)-3-メチル-1,4′-ビピペリジン2塩酸塩(69.2mg、271μmol)を合わせ、炭酸ナトリウム溶液(540μL、2.0M、1.1mmol)中、120℃で1時間攪拌した。得られた固体を吸引によって濾去し、MTBEで洗浄し、高真空下に乾燥させた。これによって、標的化合物111mg(純度100%、理論値の87%)を得た。
4-クロロ-N-[(3,5-ジフルオロピリジン-2-イル)メチル]-2-[(3R)-3-メチル[1,4′-ビピペリジン]-1′-イル]-1,3-チアゾール-5-カルボキサミド
LC-MS(方法5):Rt=1.96分;MS(ESIpos):m/z=470[M+H]+。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.48), 0.146 (0.50), 0.773 (0.60), 0.810 (14.86), 0.826 (16.00), 0.852 (0.70), 0.862 (0.57), 1.352 (0.47), 1.383 (1.15), 1.413 (1.36), 1.443 (1.27), 1.472 (2.29), 1.495 (2.91), 1.504 (2.92), 1.522 (2.00), 1.531 (1.75), 1.560 (1.89), 1.602 (1.85), 1.641 (1.32), 1.725 (1.91), 1.751 (3.63), 1.775 (3.60), 1.797 (2.47), 2.023 (1.08), 2.046 (1.94), 2.052 (1.91), 2.074 (1.10), 2.328 (0.60), 2.367 (0.85), 2.670 (0.64), 2.674 (0.49), 2.710 (2.59), 2.719 (2.45), 2.736 (2.63), 3.055 (2.04), 3.080 (3.62), 3.111 (2.12), 3.868 (2.52), 3.900 (2.37), 4.580 (5.48), 4.593 (5.48), 7.910 (1.38), 7.916 (1.50), 7.935 (2.01), 7.938 (2.12), 7.941 (1.91), 7.957 (1.46), 7.963 (1.55), 8.146 (1.68), 8.159 (3.47), 8.173 (1.63), 8.483 (4.79), 8.489 (4.63).
実施例121
rac-N-[(3,5-ジフルオロピリジン-2-イル)メチル]-2-(3-プロピル[1,4′-ビピペリジン]-1′-イル)-1,3-チアゾール-5-カルボキサミド
N,N-ジイソプロピルエチルアミン(49μL、280μmol)及び酢酸(9.7μL、170μmol)を順次、N-[(3,5-ジフルオロピリジン-2-イル)メチル]-2-(4-オキソピペリジン-1-イル)-1,3-チアゾール-5-カルボキサミド(50mg、142μmol)及びrac-3-プロピルピペリジン(36.1mg、284μmol)のジクロロメタン(3mL)中溶液に加え、混合物を室温で6時間攪拌した。次に、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(45.1mg、213μmol)を加え、混合物を室温で終夜攪拌した。飽和NaHCO3溶液を加え、反応混合物をジクロロメタンで抽出した。有機相を水で洗浄し、Na2SO4で脱水した。乾燥剤を濾去し、濾液を濃縮した。残留物をDMSOに溶かし、分取HPLC(装置:Waters Prep LC/MS System、カラム:XBridge C18 5μm 100×30mm。移動相A:水、移動相B:アセトニトリル、移動相C:2%アンモニア水、移動相D:アセトニトリル/水(80体積%/20体積%)、総流量:80mL/分;室温;波長200-400nm、完全注入。勾配プロファイル:移動相A0から2分39mL、移動相B0から2分31mL、移動相A2から10分39mLから15mL及び移動相B31mLから55mL、10から12分0mLの移動相A及び70mLの移動相B。移動相C及び移動相D全運転時間にわたりそれぞれ5mL/分の一定流量)によって精製した。生成物含有分画を合わせ、濃縮し、残留物を高減圧下に乾燥させた。これによって、標的化合物9.00mg(純度100%、理論値の14%)を得た。
rac-N-[(3,5-ジフルオロピリジン-2-イル)メチル]-2-(3-プロピル[1,4′-ビピペリジン]-1′-イル)-1,3-チアゾール-5-カルボキサミド
LC-MS(方法5):Rt=1.89分;MS(ESIpos):m/z=464[M+H]+。
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.782 (0.42), 0.796 (0.99), 0.802 (1.00), 0.815 (1.07), 0.822 (1.05), 0.834 (7.50), 0.847 (16.00), 0.859 (8.04), 1.080 (0.68), 1.091 (0.99), 1.094 (0.85), 1.103 (1.64), 1.116 (1.70), 1.128 (1.13), 1.137 (1.31), 1.152 (1.62), 1.163 (1.21), 1.174 (0.77), 1.185 (0.44), 1.249 (0.74), 1.261 (2.17), 1.274 (3.33), 1.286 (2.73), 1.298 (1.24), 1.354 (0.40), 1.374 (1.15), 1.380 (0.89), 1.393 (1.72), 1.409 (1.32), 1.414 (1.31), 1.420 (1.00), 1.426 (0.70), 1.440 (0.48), 1.448 (0.57), 1.461 (1.18), 1.470 (1.54), 1.480 (1.76), 1.490 (1.64), 1.499 (1.26), 1.509 (0.64), 1.570 (1.35), 1.575 (1.08), 1.586 (0.84), 1.591 (1.10), 1.654 (1.11), 1.659 (1.08), 1.667 (0.72), 1.675 (1.11), 1.762 (2.32), 1.778 (3.07), 1.795 (2.67), 1.813 (1.30), 2.057 (0.93), 2.072 (1.64), 2.075 (1.62), 2.090 (0.89), 2.473 (0.92), 2.479 (0.63), 2.727 (1.42), 2.743 (2.48), 2.753 (1.62), 3.021 (1.72), 3.041 (3.32), 3.062 (1.72), 3.923 (2.55), 3.944 (2.45), 4.524 (4.71), 4.533 (4.70), 7.822 (12.11), 7.878 (1.31), 7.882 (1.39), 7.894 (1.90), 7.897 (1.97), 7.909 (1.32), 7.913 (1.36), 8.458 (5.03), 8.462 (4.90), 8.663 (1.52), 8.673 (3.08), 8.683 (1.51).
実施例122
4-シクロプロピル-N-[(3,5-ジフルオロピリジン-2-イル)メチル]-2-[(3R)-3-メチル[1,4′-ビピペリジン]-1′-イル]-1,3-チアゾール-5-カルボキサミド
2-ブロモ-4-シクロプロピル-N-[(3,5-ジフルオロピリジン-2-イル)メチル]-1,3-チアゾール-5-カルボキサミド(100mg、267μmol)及び(3R)-3-メチル-1,4′-ビピペリジン2塩酸塩(68.2mg、267μmol)を合わせ、炭酸ナトリウム溶液(530μL、2.0M、1.1mmol)中、120℃で1時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機相をNa2SO4で脱水し、濾過し、濾液をロータリーエバポレータで濃縮した。残留物をDMSOに溶かし、分取HPLC(装置:Waters Prep LC/MS System、カラム:XBridge C18 5μm 100x30mm。移動相A:水、移動相B:アセトニトリル、移動相C:2%アンモニア水、移動相D:アセトニトリル/水(80体積%/20体積%)、総流量:80mL/分;室温;波長200-400nm、完全注入。勾配プロファイル:移動相A0から2分39mL、移動相B0から2分31mL、移動相A2から10分39mLから15mL及び移動相B31mLから55mL、10から12分0mLの移動相A及び70mLの移動相B。移動相C及び移動相D全運転時間にわたりそれぞれ5mL/分の一定流量)によって精製した。生成物含有分画を合わせ、凍結乾燥した。これによって、標的化合物80.0mg(純度98%、理論値の62%)を得た。
4-シクロプロピル-N-[(3,5-ジフルオロピリジン-2-イル)メチル]-2-[(3R)-3-メチル[1,4′-ビピペリジン]-1′-イル]-1,3-チアゾール-5-カルボキサミド
LC-MS(方法5):Rt=2.11分;MS(ESIpos):m/z=476[M+H]+。
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.787 (0.64), 0.801 (1.39), 0.812 (15.16), 0.823 (16.00), 0.834 (1.40), 0.841 (3.13), 0.846 (4.94), 0.850 (3.91), 0.855 (2.63), 0.860 (5.16), 0.868 (3.30), 0.872 (4.59), 0.876 (4.88), 0.880 (5.43), 0.884 (3.26), 0.892 (0.83), 1.366 (0.47), 1.387 (1.21), 1.407 (1.28), 1.431 (1.04), 1.444 (2.03), 1.451 (2.08), 1.464 (2.21), 1.471 (2.10), 1.485 (1.20), 1.491 (1.33), 1.502 (0.89), 1.508 (1.05), 1.519 (1.03), 1.526 (0.92), 1.564 (1.52), 1.580 (0.92), 1.585 (1.23), 1.615 (1.25), 1.636 (1.21), 1.733 (1.89), 1.750 (5.64), 1.768 (3.44), 2.029 (1.03), 2.044 (1.84), 2.048 (1.84), 2.063 (1.02), 2.423 (0.47), 2.442 (1.04), 2.461 (1.92), 2.479 (1.09), 2.652 (0.41), 2.715 (1.59), 2.728 (2.95), 2.746 (1.40), 2.772 (0.74), 2.781 (1.42), 2.786 (1.50), 2.794 (2.41), 2.802 (1.38), 2.807 (1.33), 2.816 (0.65), 2.974 (1.92), 2.991 (3.49), 3.012 (1.96), 3.264 (0.81), 3.321 (0.75), 3.826 (2.55), 3.847 (2.41), 4.507 (5.32), 4.516 (5.29), 7.868 (1.47), 7.872 (1.67), 7.885 (2.09), 7.887 (2.23), 7.888 (2.12), 7.900 (1.60), 7.903 (1.61), 7.955 (1.67), 7.964 (3.49), 7.973 (1.71), 8.452 (5.76), 8.455 (5.74).
実施例123
ent-N-[(3,5-ジフルオロピリジン-2-イル)メチル]-2-(3-エトキシ[1,4′-ビピペリジン]-1′-イル)-1,3-チアゾール-5-カルボキサミド(エナンチオマー1)
rac-N-[(3,5-ジフルオロピリジン-2-イル)メチル]-2-(3-エトキシ[1,4′-ビピペリジン]-1′-イル)-1,3-チアゾール-5-カルボキサミド97mgを、キラルHPLC(分取HPLC:カラムDaicel(登録商標) Chiralpak ID、5μm、250×20mm;移動相A:40%n-ヘプタン、移動相B:60%エタノール+0.2%ジエチルアミン/B;流量20mL/分;温度50℃、検出:220nm)によってエナンチオマーに分離した。保持時間2.336分を有するエナンチオマー(HPLC:カラムDaicel(登録商標) Chiralpak ID-33μm、流量1mL/分;移動相A:50%n-ヘプタン、移動相B:50%エタノール+0.2%ジエチルアミン/B;検出:220nm)を回収した。溶媒の除去によって、標題化合物38mg(99%ee)を得た。
ent-N-[(3,5-ジフルオロピリジン-2-イル)メチル]-2-(3-エトキシ[1,4′-ビピペリジン]-1′-イル)-1,3-チアゾール-5-カルボキサミド(エナンチオマー1)
LC-MS(方法2):Rt=0.52分;MS(ESIpos):m/z=466[M+H]+。
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.060 (8.60), 1.071 (16.00), 1.083 (8.26), 1.235 (0.59), 1.346 (1.07), 1.365 (1.08), 1.478 (2.05), 1.497 (2.16), 1.615 (1.29), 1.638 (1.12), 1.765 (2.83), 1.784 (2.51), 1.886 (1.30), 1.901 (1.26), 1.943 (0.94), 1.959 (1.62), 1.975 (0.96), 2.066 (0.82), 2.084 (1.44), 2.100 (0.79), 2.422 (0.44), 2.651 (1.43), 2.936 (1.37), 2.952 (1.34), 3.024 (2.23), 3.043 (4.12), 3.061 (2.16), 3.248 (1.59), 3.263 (1.29), 3.312 (0.54), 3.431 (1.22), 3.442 (3.89), 3.453 (5.34), 3.464 (4.14), 3.476 (1.31), 3.479 (1.09), 3.929 (2.79), 3.948 (2.67), 4.524 (6.31), 4.533 (6.25), 7.824 (13.37), 7.879 (1.72), 7.882 (1.81), 7.898 (2.60), 7.910 (1.70), 7.914 (1.78), 8.459 (6.60), 8.462 (6.49), 8.666 (1.78), 8.676 (3.41), 8.685 (1.73).
実施例124
ent-N-[(3,5-ジフルオロピリジン-2-イル)メチル]-2-(3-エトキシ[1,4′-ビピペリジン]-1′-イル)-1,3-チアゾール-5-カルボキサミド(エナンチオマー2)
rac-N-[(3,5-ジフルオロピリジン-2-イル)メチル]-2-(3-エトキシ[1,4′-ビピペリジン]-1′-イル)-1,3-チアゾール-5-カルボキサミド97mgを、キラルHPLC(分取HPLC:カラムDaicel(登録商標) Chiralpak ID、5μm、250×20mm;移動相A:40%n-ヘプタン、移動相B:60%エタノール+0.2%ジエチルアミン/B;流量20mL/分;温度50℃、検出:220nm)によってエナンチオマーに分離した。保持時間4.263分を有するエナンチオマー(HPLC:カラムDaicel(登録商標) Chiralpak ID-33μm、流量1mL/分;移動相A:50%n-ヘプタン、移動相B:50%エタノール+0.2%ジエチルアミン/B;検出:220nm)を回収した。溶媒の除去によって、標題化合物37mg(99%ee)を得た。
ent-N-[(3,5-ジフルオロピリジン-2-イル)メチル]-2-(3-エトキシ[1,4′-ビピペリジン]-1′-イル)-1,3-チアゾール-5-カルボキサミド(エナンチオマー2)
LC-MS(方法2):Rt=0.52分;MS(ESIpos):m/z=466[M+H]+。
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.858 (0.50), 1.060 (8.69), 1.072 (16.00), 1.083 (8.44), 1.236 (1.50), 1.355 (1.34), 1.366 (1.33), 1.479 (2.47), 1.498 (2.65), 1.616 (1.60), 1.767 (3.37), 1.785 (3.03), 1.888 (1.68), 1.904 (1.66), 1.960 (1.76), 2.084 (1.62), 2.611 (0.50), 2.652 (1.56), 2.939 (1.58), 3.024 (2.76), 3.044 (5.20), 3.064 (2.72), 3.251 (2.20), 3.431 (1.40), 3.443 (4.13), 3.454 (5.81), 3.465 (4.31), 3.477 (1.43), 3.930 (3.48), 3.951 (3.36), 4.524 (8.10), 4.533 (8.05), 7.824 (12.08), 7.879 (1.78), 7.882 (1.96), 7.897 (3.40), 7.910 (1.75), 7.914 (1.92), 8.459 (7.08), 8.462 (7.27), 8.667 (2.01), 8.676 (3.85), 8.685 (1.99).
実施例125
ent-2-[3-(シクロブチルメトキシ)[1,4′-ビピペリジン]-1′-イル]-N-[(3,5-ジフルオロピリジン-2-イル)メチル]-1,3-チアゾール-5-カルボキサミド(エナンチオマー1)
rac-2-[3-(シクロブチルメトキシ)[1,4′-ビピペリジン]-1′-イル]-N-[(3,5-ジフルオロピリジン-2-イル)メチル]-1,3-チアゾール-5-カルボキサミド60mgを、キラルHPLC(分取HPLC:カラムDaicel(登録商標) Chiralpak IF、5μm、250×20mm;移動相A:100%エタノール+0.2%ジエチルアミン;流量18mL/分;温度70℃、検出:220nm)によってエナンチオマーに分離した。保持時間9.999分を有するエナンチオマー(HPLC:カラムDaicel(登録商標) Chiralpak IF5μm、流量1mL/分;移動相A:100%エタノール+0.2%ジエチルアミン;温度70℃;検出:220nm)を回収した。溶媒の除去によって、標題化合物28mg(99%ee)を得た。
ent-2-[3-(シクロブチルメトキシ)[1,4′-ビピペリジン]-1′-イル]-N-[(3,5-ジフルオロピリジン-2-イル)メチル]-1,3-チアゾール-5-カルボキサミド(エナンチオマー1)
LC-MS(方法1):Rt=1.17分;MS(ESIpos):m/z=506[M+H]+。
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.040 (2.07), 1.059 (2.23), 1.146 (0.91), 1.158 (1.69), 1.171 (1.07), 1.234 (0.93), 1.341 (2.06), 1.360 (2.22), 1.478 (3.96), 1.497 (4.40), 1.615 (2.66), 1.645 (5.09), 1.661 (6.44), 1.675 (5.50), 1.690 (2.56), 1.765 (5.75), 1.784 (6.56), 1.809 (6.11), 1.824 (6.18), 1.837 (3.88), 1.856 (1.91), 1.888 (2.92), 1.904 (2.89), 1.922 (3.01), 1.936 (6.49), 1.950 (8.09), 2.081 (3.01), 2.405 (1.46), 2.418 (3.03), 2.430 (3.84), 2.442 (3.00), 2.455 (1.53), 2.654 (3.03), 2.941 (2.94), 2.954 (2.67), 3.022 (4.06), 3.041 (7.67), 3.061 (4.38), 3.225 (3.06), 3.357 (3.40), 3.373 (7.35), 3.384 (12.29), 3.396 (7.41), 3.411 (2.89), 3.929 (5.35), 3.950 (5.23), 4.523 (11.02), 4.532 (11.02), 7.823 (16.00), 7.878 (2.73), 7.895 (4.72), 7.910 (2.65), 8.458 (9.67), 8.664 (3.17), 8.674 (5.69), 8.683 (3.01).
実施例126
ent-2-[3-(シクロブチルメトキシ)[1,4′-ビピペリジン]-1′-イル]-N-[(3,5-ジフルオロピリジン-2-イル)メチル]-1,3-チアゾール-5-カルボキサミド(エナンチオマー2)
rac-2-[3-(シクロブチルメトキシ)[1,4′-ビピペリジン]-1′-イル]-N-[(3,5-ジフルオロピリジン-2-イル)メチル]-1,3-チアゾール-5-カルボキサミド60mgを、キラルHPLC(分取HPLC:カラムDaicel(登録商標) Chiralpak IF、5μm、250×20mm;移動相A:100%エタノール+0.2%ジエチルアミン;流量18mL/分;温度70℃、検出:220nm)によってエナンチオマーに分離した。保持時間13.165分を有するエナンチオマー(HPLC:カラムDaicel(登録商標) Chiralpak IF5μm、流量1mL/分;移動相A:100%エタノール+0.2%ジエチルアミン;温度70℃;検出:220nm)を回収した。溶媒の除去によって、標題化合物28mg(99%ee)を得た。
ent-2-[3-(シクロブチルメトキシ)[1,4′-ビピペリジン]-1′-イル]-N-[(3,5-ジフルオロピリジン-2-イル)メチル]-1,3-チアゾール-5-カルボキサミド(エナンチオマー2)
LC-MS(方法1):Rt=1.17分;MS(ESIpos):m/z=506[M+H]+。
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.023 (0.51), 1.037 (1.19), 1.060 (1.31), 1.078 (0.73), 1.143 (1.12), 1.155 (2.25), 1.167 (1.19), 1.235 (0.77), 1.321 (0.52), 1.341 (1.20), 1.361 (1.25), 1.381 (0.56), 1.477 (2.28), 1.497 (2.44), 1.516 (0.97), 1.614 (1.60), 1.635 (1.78), 1.647 (2.81), 1.662 (3.59), 1.677 (2.98), 1.690 (1.31), 1.766 (3.39), 1.775 (2.10), 1.785 (3.78), 1.793 (2.73), 1.800 (2.08), 1.810 (3.38), 1.815 (1.70), 1.824 (4.53), 1.829 (1.22), 1.838 (2.43), 1.842 (1.48), 1.852 (0.85), 1.857 (0.97), 1.870 (0.53), 1.889 (1.42), 1.903 (1.41), 1.923 (1.61), 1.927 (1.22), 1.932 (1.92), 1.936 (3.89), 1.945 (3.31), 1.953 (4.52), 1.956 (4.37), 1.964 (2.83), 1.970 (2.58), 1.978 (1.21), 2.065 (1.01), 2.082 (1.80), 2.099 (0.98), 2.406 (0.92), 2.418 (1.98), 2.431 (2.54), 2.443 (1.88), 2.456 (0.85), 2.564 (0.87), 2.655 (1.60), 2.672 (1.48), 2.908 (0.92), 2.921 (0.98), 2.942 (1.72), 2.955 (1.58), 3.023 (2.34), 3.042 (4.41), 3.061 (2.35), 3.210 (1.08), 3.218 (1.46), 3.225 (1.90), 3.233 (1.43), 3.242 (1.19), 3.317 (0.46), 3.357 (1.62), 3.369 (1.91), 3.373 (5.39), 3.385 (10.05), 3.396 (5.32), 3.401 (1.89), 3.412 (1.57), 3.930 (3.09), 3.950 (2.94), 4.524 (6.50), 4.533 (6.41), 7.813 (0.48), 7.824 (16.00), 7.878 (1.87), 7.882 (1.93), 7.894 (2.71), 7.897 (2.72), 7.910 (1.85), 7.913 (1.87), 8.458 (7.25), 8.462 (6.95), 8.665 (2.10), 8.675 (4.20), 8.684 (2.03).
実施例127
rac-ギ酸N-[(3,5-ジフルオロピリジン-2-イル)メチル]-2-[3-(2-フルオロエチル)[1,4′-ビピペリジン]-1′-イル]-1,3-チアゾール-5-カルボキサミド
N,N-ジイソプロピルエチルアミン(49μL、280μmol)及び酢酸(9.7μL、170μmol)を順次、N-[(3,5-ジフルオロピリジン-2-イル)メチル]-2-(4-オキソピペリジン-1-イル)-1,3-チアゾール-5-カルボキサミド(50mg、142μmol)及びrac-3-(2-フルオロエチル)ピペリジン(37.2mg、284μmol)のジクロロメタン(3mL)中溶液に加え、混合物を室温で6時間攪拌した。次に、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(45.1mg、213μmol)を加え、混合物を室温で終夜攪拌した。飽和NaHCO3溶液を加え、反応混合物をジクロロメタンで抽出した。有機相を水で洗浄し、Na2SO4で脱水した。乾燥剤を濾去し、濾液を濃縮した。残留物をDMSOに溶かし、分取HPLC(装置:Waters Prep LC/MS System、カラム:Phenomenex Kinetex C18 5μm 100×30mm。移動相A:水、移動相B:アセトニトリル、移動相C:2%強度ギ酸水溶液、移動相D:アセトニトリル/水(80体積%/20体積%)総流量:80mL/分;室温;波長200-400nm、完全注入。勾配プロファイル:移動相A0から2分63mL、移動相B0から2分7mL、移動相A2から10分63mLから39mL及び移動相B7mLから31mL、10から12分0mLの移動相A及び70mLの移動相B。移動相C及び移動相D全運転時間にわたりそれぞれ5mL/分の一定流量)によって精製した。生成物含有分画を合わせ、凍結乾燥した。これによって、標的化合物8.3mg(純度90%、理論値の62%)を得た。
rac-ギ酸N-[(3,5-ジフルオロピリジン-2-イル)メチル]-2-[3-(2-フルオロエチル)[1,4′-ビピペリジン]-1′-イル]-1,3-チアゾール-5-カルボキサミド
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.891 (0.41), 0.908 (0.96), 0.929 (1.03), 0.943 (0.48), 1.380 (0.46), 1.401 (1.07), 1.421 (1.24), 1.440 (0.58), 1.471 (1.05), 1.485 (2.38), 1.491 (3.31), 1.504 (2.79), 1.511 (2.62), 1.524 (1.89), 1.532 (1.25), 1.542 (0.86), 1.552 (1.29), 1.562 (1.40), 1.586 (2.60), 1.592 (3.22), 1.598 (2.82), 1.609 (2.29), 1.613 (2.28), 1.620 (2.03), 1.630 (0.77), 1.681 (1.29), 1.702 (1.25), 1.774 (3.02), 1.794 (2.62), 1.901 (1.30), 1.917 (2.00), 1.934 (1.18), 2.135 (1.06), 2.150 (1.91), 2.154 (1.87), 2.168 (1.12), 2.520 (0.99), 2.564 (1.18), 2.652 (0.44), 2.735 (1.56), 2.754 (1.54), 2.781 (1.79), 2.799 (1.71), 3.028 (2.21), 3.048 (4.09), 3.068 (2.26), 3.102 (0.54), 3.480 (1.58), 3.563 (1.40), 3.934 (3.17), 3.955 (3.05), 4.430 (1.61), 4.438 (3.14), 4.448 (1.87), 4.509 (1.96), 4.519 (4.42), 4.525 (6.57), 4.533 (5.92), 7.824 (16.00), 7.865 (0.74), 7.879 (1.67), 7.883 (1.74), 7.895 (2.30), 7.898 (2.39), 7.910 (1.74), 7.914 (1.69), 8.171 (3.02), 8.459 (6.28), 8.463 (6.04), 8.668 (1.79), 8.678 (3.62), 8.687 (1.72).
実施例128
2-([1,4′-ビピペリジン]-1′-イル)-N-[(3,5-ジフルオロピリジン-2-イル)メチル]-1,3-チアゾール-5-カルボキサミド
酢酸(9.7μL、170μmol)を、N-[(3,5-ジフルオロピリジン-2-イル)メチル]-2-(4-オキソピペリジン-1-イル)-1,3-チアゾール-5-カルボキサミド(100.0mg、284μmol)及びピペリジン(56μL、570μmol)のジクロロメタン(2mL)中溶液に加え、混合物を室温で4時間攪拌した。次に、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(90.2mg、426μmol)を加え、混合物を室温で終夜攪拌した。次に、飽和NaHCO3溶液を加え、反応混合物をジクロロメタンで抽出した。有機相をロータリーエバポレータで濃縮し、残留物をDMSOに溶かし、分取HPLC(装置:Waters Prep LC/MS System、カラム:XBridge C18 5μm 100×30mm。移動相A:水、移動相B:アセトニトリル、移動相C:2%アンモニア水、移動相D:アセトニトリル/水(80体積%/20体積%)。総流量:80mL/分;室温;波長200-400nm、完全注入。勾配プロファイル:移動相A0から2分55mL、移動相B0から2分15mL、移動相A2から10分55mLから31mL及び移動相B15mLから39mL、10から12分0mLの移動相A及び70mLの移動相B。移動相C及び移動相D全運転時間にわたりそれぞれ5mL/分の一定流量)によって精製した。生成物含有分画を合わせ、凍結乾燥した。これによって、標題化合物22.0mg(純度100%、理論値の18%)を得た。
2-([1,4′-ビピペリジン]-1′-イル)-N-[(3,5-ジフルオロピリジン-2-イル)メチル]-1,3-チアゾール-5-カルボキサミド
LC-MS(方法1):Rt=0.80分;MS(ESIpos):m/z=422[M+H]+。
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.366 (3.44), 1.375 (2.92), 1.444 (1.06), 1.453 (3.16), 1.463 (7.91), 1.471 (9.96), 1.482 (6.13), 1.490 (4.09), 1.504 (1.17), 1.512 (1.00), 1.769 (3.09), 1.790 (2.71), 2.430 (5.90), 2.439 (8.35), 2.447 (6.39), 2.466 (1.66), 2.471 (2.35), 2.517 (0.56), 2.651 (0.41), 3.021 (2.01), 3.025 (2.37), 3.042 (4.07), 3.045 (4.08), 3.062 (2.33), 3.067 (2.09), 3.259 (0.66), 3.920 (3.18), 3.942 (3.09), 4.523 (5.69), 4.532 (5.70), 7.821 (16.00), 7.879 (1.63), 7.882 (1.78), 7.895 (2.33), 7.897 (2.41), 7.910 (1.70), 7.914 (1.76), 8.458 (6.16), 8.462 (6.16), 8.664 (1.76), 8.673 (3.62), 8.683 (1.83).
実施例129
N-[1-(3,5-ジフルオロピリジン-2-イル)シクロプロピル]-2-[(3R)-3-メチル[1,4′-ビピペリジン]-1′-イル]-1,3-チアゾール-5-カルボキサミド
1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(32.6mg、170μmol)、1-ヒドロキシ-1H-ベンゾトリアゾール水和物(26.0mg、170μmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(110μL、650μmol)を2-[(3R)-3-メチル[1,4′-ビピペリジン]-1′-イル]-1,3-チアゾール-5-カルボン酸2塩酸塩(50.0mg、131μmol)のDMF(2mL)中溶液に加え、混合物を5分間攪拌し、その後、1-(3,5-ジフルオロピリジン-2-イル)シクロプロパンアミン塩酸塩(1:1)(29.7mg、144μmol)を加えた。混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物を分取HPLC[装置:Waters Prep LC/MS System、カラム:XBridge C18 5μm 100×30mm。移動相A:水、移動相B:アセトニトリル、移動相C:2%アンモニア水、移動相D:アセトニトリル/水(80体積%/20体積%)総流量:80mL/分;室温;波長200-400nm、完全注入。勾配プロファイル:移動相A0から2分47mL、移動相B0から2分23mL、移動相A2から10分47mLから23mL及び移動相B23mLから47mL、10から12分0mLの移動相A及び70mLの移動相B。移動相C及び移動相D全運転時間にわたりそれぞれ5mL/分の一定流量)によって精製した。生成物含有分画を合わせ、凍結乾燥した。これによって、標題化合物37.0mg(純度100%、理論値の61%)を得た。
N-[1-(3,5-ジフルオロピリジン-2-イル)シクロプロピル]-2-[(3R)-3-メチル[1,4′-ビピペリジン]-1′-イル]-1,3-チアゾール-5-カルボキサミド
LC-MS(方法2):Rt=0.56分;MS(ESIpos):m/z=462[M+H]+。
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.782 (0.51), 0.788 (0.60), 0.812 (15.17), 0.823 (16.00), 0.842 (0.59), 0.848 (0.53), 0.955 (0.47), 1.174 (2.26), 1.182 (6.55), 1.187 (6.16), 1.194 (2.43), 1.369 (0.51), 1.389 (1.31), 1.409 (1.42), 1.429 (0.62), 1.449 (0.85), 1.464 (2.23), 1.477 (4.28), 1.484 (9.56), 1.488 (8.40), 1.496 (3.72), 1.521 (1.41), 1.527 (1.17), 1.565 (1.73), 1.581 (1.06), 1.586 (1.39), 1.615 (1.46), 1.636 (1.39), 1.737 (1.83), 1.755 (5.18), 1.772 (2.86), 1.779 (2.96), 2.036 (1.15), 2.051 (2.05), 2.070 (1.12), 2.470 (1.22), 2.720 (1.75), 2.732 (3.29), 2.748 (1.72), 2.956 (0.44), 3.020 (2.17), 3.037 (3.83), 3.058 (2.15), 3.915 (2.81), 3.936 (2.67), 6.779 (0.67), 6.785 (0.65), 7.120 (0.64), 7.125 (0.60), 7.740 (1.36), 7.744 (1.44), 7.755 (1.57), 7.759 (2.67), 7.763 (1.55), 7.774 (1.38), 7.778 (1.38), 7.835 (11.84), 8.360 (5.23), 8.364 (4.87), 8.928 (5.56).
実施例130
N-[(3,5-ジフルオロピリジン-2-イル)メチル]-4-エチル-2-[(3R)-3-メチル[1,4′-ビピペリジン]-1′-イル]-1,3-チアゾール-5-カルボキサミド
2-ブロモ-N-[(3,5-ジフルオロピリジン-2-イル)メチル]-4-エチル-1,3-チアゾール-5-カルボキサミド(150mg、414μmol)及び(3R)-3-メチル-1,4′-ビピペリジン2塩酸塩(106mg、414μmol)を合わせ、炭酸ナトリウム溶液(830μL、2.0M、1.7mmol)中、120℃で1時間攪拌した。反応混合物を分取HPLC(装置:Waters Prep LC/MS System、カラム:XBridge C18 5μm 100×30mm。移動相A:水、移動相B:アセトニトリル、移動相C:2%アンモニア水、移動相D:アセトニトリル/水(80体積%/20体積%)総流量:80mL/分;室温;波長200-400nm、完全注入。勾配プロファイル:移動相A0から2分39mL、移動相B0から2分31mL、移動相A2から10分39mLから15mL及び移動相B31mLから55mL、10から12分0mLの移動相A及び70mLの移動相B。移動相C及び移動相D全運転時間にわたりそれぞれ5mL/分の一定流量)によって精製した。生成物含有分画を合わせ、凍結乾燥した。これによって、標的化合物74.0mg(純度100%、理論値の39%)を得た。
N-[(3,5-ジフルオロピリジン-2-イル)メチル]-4-エチル-2-[(3R)-3-メチル[1,4′-ビピペリジン]-1′-イル]-1,3-チアゾール-5-カルボキサミド
LC-MS(方法2):Rt=0.60分;MS(ESIpos):m/z=464[M+H]+。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.799 (1.09), 0.813 (11.56), 0.827 (12.24), 0.847 (0.47), 1.091 (7.29), 1.106 (16.00), 1.121 (7.29), 1.388 (0.88), 1.395 (0.58), 1.412 (0.97), 1.438 (0.80), 1.447 (0.69), 1.464 (1.55), 1.472 (1.65), 1.488 (2.07), 1.495 (2.07), 1.510 (1.47), 1.521 (1.26), 1.530 (0.74), 1.544 (0.47), 1.565 (1.25), 1.571 (0.94), 1.584 (0.71), 1.591 (0.92), 1.598 (0.74), 1.615 (0.99), 1.641 (0.96), 1.733 (1.37), 1.754 (2.49), 1.774 (2.92), 1.793 (1.87), 2.029 (0.79), 2.047 (1.42), 2.052 (1.39), 2.069 (0.80), 2.453 (0.77), 2.459 (0.54), 2.469 (0.96), 2.475 (1.59), 2.482 (1.28), 2.523 (0.42), 2.727 (1.39), 2.740 (2.26), 2.760 (1.12), 2.789 (1.99), 2.804 (6.09), 2.819 (5.92), 2.834 (1.81), 2.998 (1.35), 3.003 (1.59), 3.024 (2.79), 3.028 (2.70), 3.048 (1.59), 3.891 (2.15), 3.917 (2.01), 4.488 (4.13), 4.499 (4.03), 7.879 (1.35), 7.883 (1.42), 7.897 (1.69), 7.899 (1.75), 7.901 (1.82), 7.903 (1.63), 7.917 (1.34), 7.921 (1.38), 7.989 (1.38), 8.000 (2.84), 8.011 (1.31), 8.452 (4.92), 8.456 (4.69).
実施例131
ent-2-[4-(1,1-ジフルオロ-5-アザスピロ[2.5]オクタン-5-イル)ピペリジン-1-イル]-N-[(3,5-ジフルオロピリジン-2-イル)メチル]-1,3-チアゾール-5-カルボキサミド(エナンチオマー1)
rac-2-[4-(1,1-ジフルオロ-5-アザスピロ[2.5]オクタン-5-イル)ピペリジン-1-イル]-N-[(3,5-ジフルオロピリジン-2-イル)メチル]-1,3-チアゾール-5-カルボキサミド60mgを、キラルHPLC(分取HPLC:カラムDaicel(登録商標) Chiralpak ID、5μm、250×20mm;移動相A:30%n-ヘプタン、移動相B:70%エタノール+0.2%ジエチルアミン/B;流量20mL/分;温度40℃、検出:220nm)によってエナンチオマーに分離した。保持時間1.927分を有するエナンチオマー(HPLC:カラムDaicel(登録商標) Chiralpak ID-33μm、流量1mL/分;移動相A:50%n-ヘプタン、移動相B:50%エタノール+0.2%ジエチルアミン/B;検出:220nm)を回収した。溶媒の除去によって、標題化合物23mg(98%ee)を得た。
ent-2-[4-(1,1-ジフルオロ-5-アザスピロ[2.5]オクタン-5-イル)ピペリジン-1-イル]-N-[(3,5-ジフルオロピリジン-2-イル)メチル]-1,3-チアゾール-5-カルボキサミド(エナンチオマー1)
LC-MS(方法5):Rt=1.56分;MS(ESIpos):m/z=484[M+H]+。
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.146 (0.84), 1.158 (2.52), 1.170 (2.50), 1.186 (1.37), 1.198 (1.48), 1.215 (2.36), 1.226 (2.39), 1.436 (0.92), 1.456 (3.88), 1.476 (8.04), 1.494 (7.15), 1.603 (2.19), 1.755 (2.31), 1.776 (4.13), 1.799 (1.99), 2.377 (2.43), 2.396 (3.21), 2.422 (2.44), 2.514 (4.21), 2.568 (1.52), 2.620 (1.95), 3.046 (3.16), 3.063 (5.74), 3.083 (3.23), 3.907 (3.91), 3.926 (3.72), 4.523 (8.18), 4.532 (8.18), 7.822 (16.00), 7.878 (1.98), 7.882 (2.00), 7.897 (3.37), 7.910 (2.00), 7.913 (1.97), 8.458 (7.68), 8.461 (7.29), 8.666 (2.49), 8.676 (4.92), 8.685 (2.41).
実施例132
ent-2-[4-(1,1-ジフルオロ-5-アザスピロ[2.5]オクタン-5-イル)ピペリジン-1-イル]-N-[(3,5-ジフルオロピリジン-2-イル)メチル]-1,3-チアゾール-5-カルボキサミド(エナンチオマー2)
rac-2-[4-(1,1-ジフルオロ-5-アザスピロ[2.5]オクタン-5-イル)ピペリジン-1-イル]-N-[(3,5-ジフルオロピリジン-2-イル)メチル]-1,3-チアゾール-5-カルボキサミド60mgを、キラルHPLC(分取HPLC:カラムDaicel(登録商標) Chiralpak ID、5μm、250×20mm;移動相A:30%n-ヘプタン、移動相B:70%エタノール+0.2%ジエチルアミン/B;流量20mL/分;温度40℃、検出:220nm)によってエナンチオマーに分離した。保持時間3.317分を有するエナンチオマー(HPLC:カラムDaicel(登録商標) Chiralpak ID-33μm、流量1mL/分;移動相A:50%n-ヘプタン、移動相B:50%エタノール+0.2%ジエチルアミン/B;検出:220nm)を回収した。溶媒の除去によって、標題化合物23mg(99%ee)を得た。
ent-2-[4-(1,1-ジフルオロ-5-アザスピロ[2.5]オクタン-5-イル)ピペリジン-1-イル]-N-[(3,5-ジフルオロピリジン-2-イル)メチル]-1,3-チアゾール-5-カルボキサミド(エナンチオマー2)
LC-MS(方法5):Rt=1.56分;MS(ESIpos):m/z=484[M+H]+。
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.146 (0.75), 1.158 (1.98), 1.171 (1.91), 1.186 (1.08), 1.198 (1.15), 1.215 (1.81), 1.227 (1.85), 1.239 (0.96), 1.436 (0.80), 1.456 (2.96), 1.477 (5.97), 1.495 (5.35), 1.522 (1.38), 1.603 (1.63), 1.613 (1.24), 1.756 (1.75), 1.780 (3.00), 1.800 (1.48), 2.377 (1.82), 2.396 (2.41), 2.422 (1.92), 2.514 (3.06), 2.568 (1.08), 2.620 (1.43), 2.651 (0.41), 3.042 (2.15), 3.046 (2.46), 3.063 (4.28), 3.083 (2.49), 3.088 (2.11), 3.906 (2.87), 3.926 (2.70), 4.523 (6.11), 4.532 (6.07), 7.822 (16.00), 7.878 (1.73), 7.882 (1.81), 7.895 (2.55), 7.897 (2.67), 7.910 (1.78), 7.914 (1.86), 8.458 (6.46), 8.461 (6.36), 8.667 (1.89), 8.676 (3.89), 8.686 (1.94).
実施例133
rac-N-[(3,5-ジフルオロピリジン-2-イル)メチル]-2-(3-フェニル[1,4′-ビピペリジン]-1′-イル)-1,3-チアゾール-5-カルボキサミド
N,N-ジイソプロピルエチルアミン(69μL、400μmol)及び酢酸(14μL、240μmol)を順次、N-[(3,5-ジフルオロピリジン-2-イル)メチル]-2-(4-オキソピペリジン-1-イル)-1,3-チアゾール-5-カルボキサミド(70.0mg、199μmol)及びrac-3-フェニルピペリジン(64.1mg、397μmol)のジクロロメタン(4.2mL)中溶液に加え、混合物を室温で終夜攪拌した。次に、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(63.2mg、298μmol)を加え、混合物を室温で5時間攪拌した。次に、飽和NaHCO3溶液を加え、反応混合物をジクロロメタンで抽出した。有機相を水で洗浄し、Na2SO4で脱水した。乾燥剤を濾去し、濾液を濃縮した。残留物をDMSOに溶かし、分取HPLC(装置:Waters Prep LC/MS System、カラム:XBridge C18 5μm 100×30mm。移動相A:水、移動相B:アセトニトリル、移動相C:2%アンモニア水、移動相D:アセトニトリル/水(80体積%/20体積%)総流量:80mL/分;室温;波長200-400nm、完全注入。勾配プロファイル:移動相A0から2分70mL、移動相B0から2分0mL、移動相A2から10分70mLから0mL及び移動相B0mLから70mL、10から12分0mLの移動相A及び70mLの移動相B。移動相C及び移動相D全運転時間にわたりそれぞれ5mL/分の一定流量)によって精製した。生成物含有分画を合わせ、凍結乾燥した。これによって、標的化合物17.0mg(純度100%、理論値の17%)を得た。
rac-N-[(3,5-ジフルオロピリジン-2-イル)メチル]-2-(3-フェニル[1,4′-ビピペリジン]-1′-イル)-1,3-チアゾール-5-カルボキサミド
LC-MS(方法5):Rt=1.74分;MS(ESIpos):m/z=498[M+H]+。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.91), 0.146 (0.77), 1.378 (0.42), 1.400 (1.08), 1.408 (1.16), 1.430 (1.35), 1.439 (1.38), 1.461 (1.11), 1.496 (1.85), 1.510 (2.16), 1.528 (2.44), 1.560 (1.50), 1.704 (1.58), 1.736 (1.16), 1.796 (3.14), 1.819 (2.95), 2.073 (2.48), 2.157 (1.25), 2.185 (1.75), 2.201 (1.77), 2.228 (3.01), 2.255 (1.62), 2.328 (1.28), 2.367 (1.69), 2.524 (3.95), 2.574 (2.01), 2.601 (0.88), 2.666 (1.83), 2.670 (1.83), 2.693 (1.57), 2.711 (2.19), 2.856 (2.82), 2.883 (2.55), 3.015 (1.85), 3.045 (3.45), 3.075 (1.89), 3.921 (2.88), 3.954 (2.64), 4.514 (4.86), 4.527 (4.95), 7.166 (1.21), 7.172 (0.84), 7.182 (3.04), 7.193 (1.08), 7.199 (1.96), 7.204 (1.62), 7.241 (2.91), 7.257 (12.12), 7.263 (16.00), 7.280 (6.40), 7.299 (1.70), 7.820 (15.56), 7.881 (1.54), 7.887 (1.58), 7.906 (2.02), 7.910 (2.10), 7.929 (1.58), 7.935 (1.60), 8.173 (0.95), 8.460 (4.70), 8.465 (4.61), 8.685 (1.67), 8.699 (3.57), 8.713 (1.70).
実施例134
ジアステレオマー混合物-2-[4-(1,1-ジフルオロ-5-アザスピロ[2.5]オクタン-5-イル)-3-フルオロピペリジン-1-イル]-N-[(3,5-ジフルオロピリジン-2-イル)メチル]-1,3-チアゾール-5-カルボキサミド
2-ブロモ-N-[(3,5-ジフルオロピリジン-2-イル)メチル]-1,3-チアゾール-5-カルボキサミド(100mg、299μmol)及びジアステレオマー混合物-1,1-ジフルオロ-5-(3-フルオロピペリジン-4-イル)-5-アザスピロ[2.5]オクタン2塩酸塩(96.1mg、299μmol)を合わせ、炭酸ナトリウム溶液2mL(2mL、2.0M、4mmol)中、120℃で30時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機相をNa2SO4で脱水し、濾過し、濾液をロータリーエバポレータで濃縮した。残留物をDMSOに溶かし、分取HPLC(装置:Waters Prep LC/MS System、カラム:XBridge C18 5μm 100×30mm。移動相A:水、移動相B:アセトニトリル、移動相C:2%アンモニア水、移動相D:アセトニトリル/水(80体積%/20体積%)総流量:80mL/分;室温;波長200-400nm、完全注入。勾配プロファイル:移動相A0から2分55mL、移動相B0から2分15mL、移動相A2から10分55mLから31mL及び移動相B15mLから39mL、10から12分0mLの移動相A及び70mLの移動相B。移動相C及び移動相D全運転時間にわたりそれぞれ5mL/分の一定流量)によって精製した。生成物含有分画を合わせ、凍結乾燥した。これによって、標的化合物46.0mg(純度100%、理論値の31%)を得た。
ジアステレオマー混合物-2-[4-(1,1-ジフルオロ-5-アザスピロ[2.5]オクタン-5-イル)-3-フルオロピペリジン-1-イル]-N-[(3,5-ジフルオロピリジン-2-イル)メチル]-1,3-チアゾール-5-カルボキサミド
LC-MS(方法5):Rt=1.52分;MS(ESIpos):m/z=502[M+H]+。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.40), 1.174 (2.35), 1.195 (4.08), 1.216 (2.33), 1.232 (0.76), 1.462 (1.17), 1.481 (2.78), 1.501 (4.70), 1.523 (1.86), 1.608 (1.52), 1.623 (1.37), 1.668 (1.19), 1.703 (1.07), 1.846 (0.95), 1.858 (1.09), 1.879 (1.18), 1.890 (1.21), 1.911 (0.72), 1.923 (0.63), 2.328 (0.44), 2.367 (0.65), 2.524 (3.86), 2.604 (2.69), 2.633 (1.49), 2.670 (1.14), 2.699 (2.14), 2.710 (2.28), 2.769 (0.60), 2.788 (0.77), 3.126 (1.00), 3.158 (1.99), 3.190 (1.15), 3.214 (1.44), 3.250 (1.52), 3.987 (1.42), 4.019 (1.34), 4.153 (0.87), 4.187 (1.56), 4.217 (0.79), 4.521 (5.39), 4.534 (5.43), 5.026 (1.17), 5.056 (0.66), 5.149 (1.18), 5.177 (0.67), 7.812 (16.00), 7.885 (1.58), 7.891 (1.73), 7.908 (2.00), 7.910 (2.18), 7.913 (2.27), 7.916 (2.13), 7.933 (1.66), 7.938 (1.74), 8.464 (5.05), 8.470 (5.00), 8.709 (1.84), 8.724 (3.89), 8.738 (1.87).
実施例135
ジアステレオマー混合物-2-[4-(5-アザスピロ[2.5]オクタン-5-イル)-3-フルオロピペリジン-1-イル]-N-[(3,5-ジフルオロピリジン-2-イル)メチル]-1,3-チアゾール-5-カルボキサミド
2-ブロモ-N-[(3,5-ジフルオロピリジン-2-イル)メチル]-1,3-チアゾール-5-カルボキサミド(100mg、299μmol)及びジアステレオマー混合物-5-(3-フルオロピペリジン-4-イル)-5-アザスピロ[2.5]オクタン2塩酸塩(85.4mg、299μmol)を合わせ、炭酸ナトリウム溶液2mL(2mL、2.0M、4mmol)中、120℃で30時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機相をNa2SO4で脱水し、濾過し、濾液をロータリーエバポレータで濃縮した。残留物をDMSOに溶かし、分取HPLC(装置:Waters Prep LC/MS System、カラム:XBridge C18 5μm 100×30mm。移動相A:水、移動相B:アセトニトリル、移動相C:2%アンモニア水、移動相D:アセトニトリル/水(80体積%/20体積%)総流量:80mL/分;室温;波長200-400nm、完全注入。勾配プロファイル:移動相A0から2分55mL、移動相B0から2分15mL、移動相A2から10分55mLから31mL及び移動相B15mLから39mL、10から12分0mLの移動相A及び70mLの移動相B。移動相C及び移動相D全運転時間にわたりそれぞれ5mL/分の一定流量)によって精製した。生成物含有分画を合わせ、凍結乾燥した。これによって、標的化合物18.0mg(純度100%、理論値の13%)を得た。
ジアステレオマー混合物-2-[4-(5-アザスピロ[2.5]オクタン-5-イル)-3-フルオロピペリジン-1-イル]-N-[(3,5-ジフルオロピリジン-2-イル)メチル]-1,3-チアゾール-5-カルボキサミド
LC-MS(方法5):Rt=1.52分;MS(ESIpos):m/z=466[M+H]+。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.236 (9.32), 0.259 (7.85), 0.278 (1.43), 0.294 (0.46), 1.209 (0.58), 1.227 (1.61), 1.242 (3.77), 1.257 (3.72), 1.271 (1.81), 1.290 (0.55), 1.561 (2.71), 1.571 (3.44), 1.585 (2.57), 1.669 (1.21), 1.694 (1.73), 1.787 (0.48), 1.797 (0.60), 1.818 (1.34), 1.828 (1.46), 1.849 (1.31), 1.860 (1.24), 1.880 (0.46), 2.073 (1.21), 2.269 (1.36), 2.297 (5.25), 2.313 (4.36), 2.328 (0.76), 2.339 (1.10), 2.367 (0.61), 2.577 (4.23), 2.589 (5.56), 2.602 (3.30), 2.635 (0.93), 2.644 (0.90), 2.666 (1.15), 2.710 (0.57), 3.110 (1.17), 3.136 (2.08), 3.142 (2.03), 3.167 (1.24), 3.199 (1.78), 3.235 (2.02), 3.968 (1.52), 4.001 (1.41), 4.142 (0.95), 4.172 (1.62), 4.206 (0.88), 4.520 (5.56), 4.533 (5.59), 5.026 (1.83), 5.148 (1.86), 7.810 (16.00), 7.884 (1.64), 7.890 (1.76), 7.909 (2.28), 7.913 (2.39), 7.915 (2.23), 7.932 (1.72), 7.938 (1.80), 8.164 (0.74), 8.463 (5.37), 8.469 (5.31), 8.706 (1.86), 8.720 (3.88), 8.734 (1.86).
実施例15~17と同様にして、、下記の実施例136~149の化合物を、各場合で記載の出発材料から製造した。
実施例18~22と同様にして、下記の実施例150~152の化合物を、各場合で記載の出発材料から製造した。
実施例153
rac-2-[4-(5-アザスピロ[2.5]オクタン-5-イル)アゼパン-1-イル]-N-[(3,5-ジフルオロピリジン-2-イル)メチル]-1,3-チアゾール-5-カルボキサミド
2-ブロモ-N-[(3,5-ジフルオロピリジン-2-イル)メチル]-1,3-チアゾール-5-カルボキサミド(190mg、568μmol)及びrac-5-(アゼパン-4-イル)-5-アザスピロ[2.5]オクタン塩酸塩(139mg、568μmol)を炭酸ナトリウム溶液5mL(5.0mL、2.0M、10mmol)中、120℃で攪拌した。30分後、反応混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機相をNa2SO4で脱水し、乾燥剤を濾去し、濾液をロータリーエバポレータで濃縮した。残留物をDMSOに溶かし、分取HPLC(装置:Waters Prep LC/MS System、カラム:XBridge C18 5μm 100×30mm。溶離液A:水、溶離液B:アセトニトリル、溶離液C:2%アンモニア水、溶離液D:アセトニトリル/水(80体積%/20体積%)総流量:80mL/分、室温、波長200-400nm、完全注入、勾配プロファイル:溶離液A0から2分47mL、溶離液B0から2分23mL、溶離液A2から10分47mLから23mL及び溶離液B23mLから47mL、10から12分0mL溶離液A及び70mL溶離液B。溶離液C及び溶離液D全運転時間にわたり各場合で5mL/分の一定流量)によって精製した。生成物含有分画を合わせ、凍結乾燥した。標的化合物65.0mg(純度100%、理論値の25%)を得た。
rac-2-[4-(5-アザスピロ[2.5]オクタン-5-イル)アゼパン-1-イル]-N-[(3,5-ジフルオロピリジン-2-イル)メチル]-1,3-チアゾール-5-カルボキサミド
LC-MS(方法1):Rt=0.93分;MS(ESIpos):m/z=462[M+H]+。
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.198 (5.60), -0.018 (0.69), 0.010 (2.52), 0.016 (1.67), 0.027 (1.99), 0.043 (6.17), 0.048 (4.92), 0.054 (2.80), 0.067 (0.96), 1.018 (3.68), 1.147 (0.51), 1.152 (0.58), 1.169 (1.67), 1.187 (1.84), 1.205 (0.77), 1.209 (0.68), 1.340 (3.14), 1.348 (4.28), 1.356 (3.45), 1.366 (1.72), 1.379 (1.32), 1.390 (1.15), 1.397 (1.21), 1.413 (0.50), 1.455 (0.48), 1.462 (0.56), 1.471 (0.99), 1.478 (1.45), 1.486 (1.01), 1.495 (1.57), 1.501 (1.15), 1.511 (0.68), 1.518 (0.59), 1.554 (1.38), 1.576 (1.21), 1.662 (1.28), 1.672 (1.28), 1.691 (2.34), 1.714 (1.18), 1.945 (10.99), 2.175 (1.22), 2.192 (2.33), 2.209 (1.29), 2.241 (4.34), 2.301 (9.23), 2.303 (11.81), 2.306 (8.61), 2.342 (16.00), 3.113 (4.59), 3.166 (1.35), 3.172 (1.41), 3.189 (2.63), 3.195 (2.20), 3.206 (2.26), 3.212 (2.58), 3.229 (1.15), 4.325 (6.54), 4.334 (6.54), 7.620 (13.19), 7.677 (1.57), 7.681 (1.61), 7.694 (2.63), 7.696 (2.64), 7.709 (1.63), 7.713 (1.61), 8.258 (6.08), 8.262 (5.84), 8.410 (2.03), 8.420 (3.98), 8.429 (2.01).
実施例154
ent-2-[4-(5-アザスピロ[2.5]オクタン-5-イル)-3-フルオロピペリジン-1-イル]-N-[(3,5-ジフルオロピリジン-2-イル)メチル]-1,3-チアゾール-5-カルボキサミド(エナンチオマー1)
ジアステレオマー混合物-2-[4-(5-アザスピロ[2.5]オクタン-5-イル)-3-フルオロピペリジン-1-イル]-N-[(3,5-ジフルオロピリジン-2-イル)メチル]-1,3-チアゾール-5-カルボキサミド30mgを、キラルHPLC(分取HPLC:Daicel(登録商標) Chiralpak AY-Hカラム、5μm、250×20mm;溶離液A:50%n-ヘプタン、溶離液B:50%エタノール+0.2%ジエチルアミン;流量17mL/分;温度60℃、検出:300nm)によって立体異性体に分離した。保持時間7.369分を有する立体異性体(HPLC:Daicel(登録商標) Chiralpak AY-Hカラム、5μm250×4.6mm、流量1mL/分;溶離液A:50%n-ヘプタン、溶離液B:50%エタノール;温度40℃;検出:300nm)を回収した。溶媒除去が完了した後、標題化合物13.8mg(純度95%、理論値の44%)を得た。
ent-2-[4-(5-アザスピロ[2.5]オクタン-5-イル)-3-フルオロピペリジン-1-イル]-N-[(3,5-ジフルオロピリジン-2-イル)メチル]-1,3-チアゾール-5-カルボキサミド(エナンチオマー1)
LC-MS(方法1):Rt=0.89分;MS(ESIpos):m/z=466[M+H]+。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.236 (10.79), 0.258 (8.99), 1.090 (0.54), 1.108 (1.06), 1.125 (0.51), 1.209 (0.73), 1.227 (2.07), 1.241 (4.56), 1.256 (4.39), 1.270 (2.23), 1.288 (0.77), 1.560 (3.15), 1.572 (4.03), 1.585 (3.05), 1.668 (1.38), 1.693 (2.00), 1.787 (0.54), 1.797 (0.68), 1.818 (1.54), 1.828 (1.68), 1.849 (1.49), 1.860 (1.48), 1.880 (0.52), 1.892 (0.43), 2.154 (0.91), 2.267 (1.33), 2.296 (5.50), 2.311 (4.85), 2.338 (1.24), 2.366 (1.57), 2.575 (5.38), 2.588 (6.31), 2.601 (3.87), 2.641 (1.14), 2.665 (1.32), 2.670 (1.33), 2.710 (1.63), 3.110 (1.26), 3.135 (2.36), 3.141 (2.29), 3.167 (1.39), 3.199 (1.92), 3.234 (1.99), 3.332 (3.95), 3.968 (1.80), 4.000 (1.68), 4.142 (1.13), 4.171 (1.92), 4.206 (1.06), 4.520 (6.58), 4.533 (6.75), 5.025 (2.13), 5.148 (2.16), 7.811 (16.00), 7.885 (1.66), 7.891 (1.75), 7.909 (2.58), 7.915 (2.63), 7.933 (1.75), 7.939 (1.80), 8.464 (5.71), 8.469 (5.60), 8.705 (2.14), 8.719 (4.42), 8.734 (2.16).
実施例155
ent-2-[4-(5-アザスピロ[2.5]オクタン-5-イル)-3-フルオロピペリジン-1-イル]-N-[(3,5-ジフルオロピリジン-2-イル)メチル]-1,3-チアゾール-5-カルボキサミド(エナンチオマー2)
ジアステレオマー混合物-2-[4-(5-アザスピロ[2.5]オクタン-5-イル)-3-フルオロピペリジン-1-イル]-N-[(3,5-ジフルオロピリジン-2-イル)メチル]-1,3-チアゾール-5-カルボキサミド30mgを、キラルHPLC(分取HPLC:Daicel(登録商標) Chiralpak AY-Hカラム、5μm、250×20mm;溶離液A:50%n-ヘプタン、溶離液B:50%エタノール+0.2%ジエチルアミン;流量17mL/分;温度60℃、検出:300nm)によって立体異性体に分離した。10.529分の保持時間を有する立体異性体(HPLC:Daicel(登録商標) Chiralpak AY-Hカラム、5μm、流量1mL/分;溶離液A:50%n-ヘプタン、溶離液B:50%エタノール;温度40℃;検出:300nm)を回収した。溶媒除去が完了した後、標題化合物14mg(純度94%、99%ee)を得た。
ent-2-[4-(5-アザスピロ[2.5]オクタン-5-イル)-3-フルオロピペリジン-1-イル]-N-[(3,5-ジフルオロピリジン-2-イル)メチル]-1,3-チアゾール-5-カルボキサミド(エナンチオマー2)
LC-MS(方法1):Rt=0.91分;MS(ESIpos):m/z=466[M+H]+。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.236 (11.06), 0.258 (9.20), 1.090 (0.62), 1.107 (1.28), 1.125 (0.64), 1.209 (0.81), 1.241 (4.81), 1.256 (4.57), 1.270 (2.32), 1.288 (0.85), 1.560 (3.23), 1.570 (4.14), 1.584 (3.10), 1.667 (1.44), 1.693 (2.05), 1.786 (0.58), 1.797 (0.71), 1.817 (1.60), 1.828 (1.73), 1.848 (1.56), 1.859 (1.52), 1.879 (0.55), 1.891 (0.45), 2.153 (1.06), 2.267 (1.39), 2.296 (5.60), 2.311 (4.94), 2.337 (1.29), 2.366 (0.85), 2.575 (5.05), 2.587 (6.35), 2.600 (3.87), 2.640 (1.11), 2.670 (1.33), 2.710 (0.84), 3.109 (1.29), 3.134 (2.45), 3.141 (2.38), 3.166 (1.37), 3.198 (1.98), 3.234 (2.01), 3.332 (4.25), 3.967 (1.85), 4.000 (1.74), 4.141 (1.18), 4.171 (1.95), 4.206 (1.08), 4.519 (6.81), 4.533 (6.87), 5.025 (2.18), 5.147 (2.20), 7.810 (16.00), 7.885 (1.65), 7.891 (1.70), 7.909 (2.59), 7.914 (2.63), 7.933 (1.70), 7.938 (1.74), 8.463 (5.57), 8.469 (5.44), 8.705 (2.16), 8.719 (4.49), 8.733 (2.19).
実施例156
ジアステレオマー混合物-2-[4-(1,1-ジフルオロ-5-アザスピロ[2.5]オクタン-5-イル)アゼパン-1-イル]-N-[(3,5-ジフルオロピリジン-2-イル)-メチル]-1,3-チアゾール-5-カルボキサミド
2-ブロモ-N-[(3,5-ジフルオロピリジン-2-イル)メチル]-1,3-チアゾール-5-カルボキサミド(204mg、612μmol)及びジアステレオマー混合物-5-(アゼパン-4-イル)-1,1-ジフルオロ-5-アザスピロ[2.5]オクタン2塩酸塩(194mg、612μmol)を、炭酸ナトリウム溶液5mL(5.0mL、2.0M、10mmol)中、120℃で攪拌した。30分後、反応混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機相をNa2SO4で脱水し、乾燥剤を濾去し、濾液をロータリーエバポレータで濃縮した。残留物をDMSOに溶かし、分取HPLC(装置:Waters Prep LC/MS System、カラム:XBridge C18 5μm 100×30mm。溶離液A:水、溶離液B:アセトニトリル、溶離液C:2%アンモニア水、溶離液D:アセトニトリル/水(80体積%/20体積%)総流量:80mL/分、室温、波長200-400nm、完全注入、勾配プロファイル:溶離液A0から2分47mL、溶離液B0から2分23mL、溶離液A2から10分47mLから23mL及び溶離液B23mLから47mL、10から12分0mL溶離液A及び70mL溶離液B。溶離液C及び溶離液D全運転時間にわたり各場合で5mL/分の一定流量)によって精製した。生成物含有分画を合わせ、凍結乾燥した。標題化合物189mg(純度100%、理論値の62%)を得た。
ジアステレオマー混合物-2-[4-(1,1-ジフルオロ-5-アザスピロ[2.5]オクタン-5-イル)アゼパン-1-イル]-N-[(3,5-ジフルオロピリジン-2-イル)-メチル]-1,3-チアゾール-5-カルボキサミド
LC-MS(方法1):Rt=0.94分;MS(ESIpos):m/z=498[M+H]+
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.133 (2.06), 1.142 (1.83), 1.164 (0.97), 1.178 (0.90), 1.186 (1.69), 1.197 (1.47), 1.206 (1.48), 1.215 (0.88), 1.227 (0.45), 1.351 (1.08), 1.369 (1.22), 1.374 (0.96), 1.381 (0.58), 1.387 (0.62), 1.395 (0.96), 1.399 (1.20), 1.417 (1.58), 1.422 (1.32), 1.436 (1.96), 1.458 (3.65), 1.476 (4.32), 1.490 (2.59), 1.503 (1.49), 1.579 (2.76), 1.587 (2.68), 1.593 (2.48), 1.597 (2.45), 1.602 (2.32), 1.620 (1.16), 1.644 (0.54), 1.660 (0.68), 1.666 (1.01), 1.683 (1.31), 1.689 (1.08), 1.699 (1.04), 1.705 (1.28), 1.722 (1.03), 1.729 (0.74), 1.739 (0.47), 1.786 (1.62), 1.808 (0.81), 1.885 (1.92), 1.902 (2.88), 1.908 (2.66), 2.338 (1.81), 2.357 (2.71), 2.384 (1.25), 2.397 (1.98), 2.402 (1.93), 2.420 (3.53), 2.435 (3.12), 2.453 (2.78), 2.466 (2.20), 2.482 (1.24), 3.315 (0.82), 3.374 (1.71), 3.379 (1.45), 3.391 (2.82), 3.396 (3.31), 3.413 (2.79), 3.432 (0.78), 3.634 (1.33), 3.668 (1.30), 4.523 (8.18), 4.531 (8.26), 7.820 (16.00), 7.876 (2.24), 7.880 (2.38), 7.892 (3.31), 7.895 (3.49), 7.907 (2.32), 7.911 (2.36), 8.455 (7.27), 8.459 (7.23), 8.612 (2.58), 8.621 (5.17), 8.631 (2.61).
実施例157
ent-N-[(3,5-ジフルオロピリジン-2-イル)メチル]-2-[(3R)-3′-フルオロ-3-メチル[1,4′-ビピペリジン]-1′-イル]-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド(ジアステレオマー1)
ジアステレオマー混合物-N-[(3,5-ジフルオロピリジン-2-イル)メチル]-2-[(3R)-3′-フルオロ-3-メチル[1,4′-ビピペリジン]-1′-イル]-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド65mgをキラルHPLC(分取HPLC:Daicel(登録商標)Chiralcel OZ-Hカラム、5μm、250×20mm;溶離液A:50%n-ヘプタン、溶離液B:50%エタノール+0.2%ジエチルアミン;流量18mL/分;温度50℃、検出:210nm)によって立体異性体に分離した。を有する立体異性体保持時間4.883分(HPLC:Chiraltec OZ-3カラム、3μm、流量1mL/分;溶離液A:50%i-ヘキサン、溶離液B:50%エタノール+0.2%ジエチルアミン;検出:220nm)を回収した。溶媒除去が完了した後、標題化合物21mg(純度100%、99%ee)を得た。
ent-N-[(3,5-ジフルオロピリジン-2-イル)メチル]-2-[(3R)-3′-フルオロ-3-メチル[1,4′-ビピペリジン]-1′-イル]-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド(ジアステレオマー1)
LC-MS(方法1):Rt=0.94分;MS(ESIpos):m/z=454[M+H]+。
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.823 (14.86), 0.835 (16.00), 0.849 (1.42), 0.869 (0.63), 1.236 (0.85), 1.387 (1.14), 1.407 (1.22), 1.573 (2.13), 1.596 (1.28), 1.630 (1.35), 1.650 (1.31), 1.689 (1.24), 1.707 (1.39), 1.889 (1.27), 1.906 (2.38), 1.916 (1.76), 1.923 (2.52), 1.937 (1.47), 1.945 (1.32), 1.957 (0.51), 2.068 (0.62), 2.175 (0.82), 2.194 (1.52), 2.212 (0.85), 2.383 (0.49), 2.422 (0.58), 2.596 (0.68), 2.611 (1.03), 2.651 (1.20), 2.672 (0.67), 2.827 (1.46), 2.845 (2.46), 2.865 (1.33), 3.106 (1.10), 3.123 (2.00), 3.127 (1.96), 3.144 (1.09), 3.213 (1.63), 3.237 (1.65), 3.256 (0.81), 3.300 (5.24), 3.319 (0.75), 4.026 (1.36), 4.047 (1.35), 4.190 (0.88), 4.213 (1.55), 4.233 (0.86), 4.577 (5.51), 4.587 (5.59), 5.068 (1.55), 5.149 (1.56), 7.373 (13.52), 7.883 (1.47), 7.887 (1.57), 7.900 (2.20), 7.902 (2.27), 7.915 (1.59), 7.919 (1.70), 8.452 (6.07), 8.456 (7.08), 8.467 (3.22), 8.476 (1.57).
実施例158
ent-N-[(3,5-ジフルオロピリジン-2-イル)メチル]-2-[(3R)-3′-フルオロ-3-メチル[1,4′-ビピペリジン]-1′-イル]-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド(ジアステレオマー2)
ジアステレオマー混合物-N-[(3,5-ジフルオロピリジン-2-イル)メチル]-2-[(3R)-3′-フルオロ-3-メチル[1,4′-ビピペリジン]-1′-イル]-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド65mgをキラルHPLC(分取HPLC:Daicel(登録商標)Chiralcel OZ-Hカラム、5μm、250×20mm;溶離液A:50%n-ヘプタン、溶離液B:50%エタノール+0.2%ジエチルアミン;流量18mL/分;温度50℃、検出:210nm)によって立体異性体に分離した。保持時間6.565分を有する立体異性体(HPLC:Chiraltec OZ-3カラム、3μm、流量1mL/分;溶離液A:50%i-ヘキサン、溶離液B:50%エタノール+0.2%ジエチルアミン;検出:220nm)を回収した。溶媒除去が完了した後、標題化合物22mg(純度100%、99%ee)を得た。
ent-N-[(3,5-ジフルオロピリジン-2-イル)メチル]-2-[(3R)-3′-フルオロ-3-メチル[1,4′-ビピペリジン]-1′-イル]-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド(ジアステレオマー2)
LC-MS(方法1):Rt=0.95分;MS(ESIpos):m/z=454[M+H]+
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.816 (14.95), 0.827 (16.00), 0.844 (1.56), 0.850 (1.48), 0.865 (0.73), 1.235 (0.95), 1.259 (0.49), 1.429 (1.23), 1.449 (1.33), 1.469 (0.69), 1.505 (1.15), 1.577 (1.72), 1.598 (1.31), 1.629 (1.49), 1.651 (1.43), 1.690 (1.29), 1.708 (1.52), 1.883 (0.96), 1.897 (2.04), 1.918 (2.19), 1.925 (1.68), 1.939 (1.52), 1.947 (1.43), 1.960 (0.55), 2.068 (1.18), 2.177 (0.94), 2.194 (1.68), 2.212 (0.97), 2.422 (0.40), 2.595 (0.72), 2.614 (0.91), 2.651 (1.01), 2.675 (0.67), 2.837 (2.71), 2.855 (2.60), 3.105 (1.16), 3.122 (2.09), 3.126 (2.06), 3.143 (1.18), 3.214 (1.69), 3.237 (1.76), 3.255 (0.67), 3.302 (3.65), 4.031 (1.52), 4.052 (1.43), 4.186 (0.95), 4.209 (1.64), 4.229 (0.90), 4.578 (5.83), 4.587 (5.87), 5.066 (1.70), 5.149 (1.74), 7.373 (12.51), 7.883 (1.46), 7.887 (1.60), 7.902 (2.37), 7.915 (1.61), 7.919 (1.65), 8.452 (6.19), 8.456 (7.23), 8.466 (3.38), 8.476 (1.74).
実施例159
ent-N-[(3,5-ジフルオロピリジン-2-イル)メチル]-2-[(3R)-3′-フルオロ-3-メチル[1,4′-ビピペリジン]-1′-イル]-1,3-オキサゾール-4-カルボキサミド(ジアステレオマー1)
ジアステレオマー混合物-N-[(3,5-ジフルオロピリジン-2-イル)メチル]-2-[(3R)-3′-フルオロ-3-メチル[1,4′-ビピペリジン]-1′-イル]-1,3-オキサゾール-4-カルボキサミド69mgをキラルHPLC(分取HPLC:Daicel(登録商標)Chiralcel OZ-Hカラム、5μm、250×20mm;溶離液A:50%n-ヘプタン、溶離液B:50%エタノール+0.2%ジエチルアミン;流量17mL/分;温度50℃、検出:210nm)によって立体異性体に分離した。保持時間4.187分を有する立体異性体(HPLC:Chiraltec OZ-3カラム、3μm、流量1mL/分;溶離液A:50%i-ヘキサン、溶離液B:50%エタノール+0.2%ジエチルアミン;検出:220nm)を回収した。溶媒除去が完了した後、標題化合物24mg(純度100%、99%ee)を得た。
ent-N-[(3,5-ジフルオロピリジン-2-イル)メチル]-2-[(3R)-3′-フルオロ-3-メチル[1,4′-ビピペリジン]-1′-イル]-1,3-オキサゾール-4-カルボキサミド(ジアステレオマー1)
LC-MS(方法1):Rt=0.88分;MS(ESIpos):m/z=438[M+H]+。
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.817 (14.98), 0.828 (16.00), 0.842 (1.57), 0.848 (1.55), 0.862 (0.71), 1.183 (1.16), 1.236 (0.78), 1.259 (0.42), 1.360 (0.49), 1.380 (1.19), 1.400 (1.28), 1.420 (0.55), 1.545 (1.16), 1.566 (2.24), 1.582 (1.25), 1.587 (1.43), 1.623 (1.47), 1.650 (2.35), 1.670 (1.45), 1.853 (0.52), 1.861 (0.65), 1.874 (2.32), 1.882 (1.97), 1.895 (2.84), 1.903 (1.88), 1.924 (0.60), 2.163 (0.76), 2.182 (1.38), 2.200 (0.80), 2.560 (0.76), 2.581 (0.60), 2.624 (0.62), 2.643 (0.58), 2.813 (1.42), 2.832 (2.40), 2.853 (1.29), 3.057 (1.11), 3.074 (2.04), 3.078 (2.01), 3.096 (1.15), 3.182 (1.64), 3.206 (1.68), 3.247 (1.77), 3.272 (2.52), 4.084 (1.52), 4.102 (1.38), 4.106 (1.50), 4.132 (1.01), 4.150 (1.66), 4.154 (1.57), 4.174 (0.92), 4.560 (5.67), 4.570 (5.70), 5.030 (1.59), 5.112 (1.58), 7.883 (1.46), 7.887 (1.54), 7.900 (2.18), 7.903 (2.27), 7.915 (1.53), 7.919 (1.60), 8.005 (12.95), 8.206 (1.59), 8.216 (3.17), 8.226 (1.64), 8.459 (5.78), 8.463 (5.70).
実施例160
ent-N-[(3,5-ジフルオロピリジン-2-イル)メチル]-2-[(3R)-3′-フルオロ-3-メチル[1,4′-ビピペリジン]-1′-イル]-1,3-オキサゾール-4-カルボキサミド(ジアステレオマー2)
ジアステレオマー混合物-N-[(3,5-ジフルオロピリジン-2-イル)メチル]-2-[(3R)-3′-フルオロ-3-メチル[1,4′-ビピペリジン]-1′-イル]-1,3-オキサゾール-4-カルボキサミド69mgをキラルHPLC(分取HPLC:Daicel(登録商標)Chiralcel OZ-Hカラム、5μm、250×20mm;溶離液A:50%n-ヘプタン、溶離液B:50%エタノール+0.2%ジエチルアミン;流量17mL/分;温度50℃、検出:210nm)によって立体異性体に分離した。保持時間5.588分を有する立体異性体(HPLC:Chiraltec OZ-3カラム、3μm、流量1mL/分;溶離液A:50%i-ヘキサン、溶離液B:50%エタノール+0.2%ジエチルアミン;検出:220nm)を回収した。溶媒除去が完了した後、標題化合物25mg(純度100%、99%ee)を得た。
ent-N-[(3,5-ジフルオロピリジン-2-イル)メチル]-2-[(3R)-3′-フルオロ-3-メチル[1,4′-ビピペリジン]-1′-イル]-1,3-オキサゾール-4-カルボキサミド(ジアステレオマー2)
LC-MS(方法1):Rt=0.88分;MS(ESIpos):m/z=438[M+H]+。
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.809 (14.88), 0.821 (16.00), 0.837 (1.47), 0.843 (1.50), 0.859 (1.88), 0.870 (0.67), 1.181 (1.27), 1.237 (1.02), 1.401 (0.50), 1.421 (1.11), 1.441 (1.23), 1.462 (0.67), 1.495 (1.05), 1.569 (1.52), 1.591 (1.21), 1.624 (1.48), 1.645 (2.41), 1.665 (1.40), 1.865 (1.31), 1.879 (2.59), 1.886 (2.46), 1.900 (2.08), 1.907 (1.57), 1.921 (0.62), 1.928 (0.53), 2.068 (1.85), 2.166 (0.82), 2.182 (1.46), 2.200 (0.85), 2.560 (0.89), 2.580 (0.67), 2.617 (0.67), 2.640 (0.60), 2.651 (0.55), 2.824 (2.58), 2.841 (2.48), 3.058 (1.09), 3.075 (1.99), 3.079 (1.97), 3.097 (1.09), 3.167 (0.69), 3.175 (0.78), 3.182 (1.67), 3.206 (1.64), 3.248 (1.85), 3.257 (0.98), 3.260 (0.94), 3.272 (2.79), 3.320 (0.82), 4.085 (1.49), 4.107 (1.48), 4.131 (0.98), 4.150 (1.59), 4.173 (0.90), 4.560 (5.51), 4.570 (5.53), 5.031 (1.47), 5.112 (1.47), 7.884 (1.53), 7.888 (1.65), 7.900 (2.13), 7.903 (2.27), 7.915 (1.60), 7.920 (1.63), 8.005 (13.82), 8.206 (1.60), 8.216 (3.12), 8.226 (1.56), 8.459 (5.88), 8.463 (5.86).
実施例161
ent-N-[(3,5-ジフルオロピリジン-2-イル)メチル]-2-[(3R)-2′,3-ジメチル[1,4′-ビピペリジン]-1′-イル]-1,3-チアゾール-5-カルボキサミド(ジアステレオマー1)
2-ブロモ-N-[(3,5-ジフルオロピリジン-2-イル)メチル]-1,3-チアゾール-5-カルボキサミド(190mg、568μmol)及びジアステレオマー混合物-(3R)-2′,3-ジメチル-1,4′-ビピペリジン2塩酸塩(80.6mg、299μmol)を、炭酸ナトリウム溶液2mL(2.0mL、2.0M、4mmol)中、120℃で攪拌した。1時間後、反応混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機相をNa2SO4で脱水し、乾燥剤を濾去し、濾液をロータリーエバポレータで濃縮した。残留物をDMSOに溶かし、分取HPLC(装置:Waters Prep LC/MS System、カラム:XBridge C18 5μm 100×30mm。溶離液A:水、溶離液B:アセトニトリル、溶離液C:2%アンモニア水、溶離液D:アセトニトリル/水(80体積%/20体積%)総流量:80mL/分、室温、波長200-400nm、完全注入、勾配プロファイル:溶離液A0から2分47mL、溶離液B0から2分23mL、溶離液A2から10分47mLから23mL及び溶離液B23mLから47mL、10から12分0mL溶離液A及び70mL溶離液B。溶離液C及び溶離液D全運転時間にわたり各場合で5mL/分の一定流量)によって精製した。生成物含有分画を合わせ、凍結乾燥した。標的化合物8.00mg(純度82%、理論値の5%)を得た。
ent-N-[(3,5-ジフルオロピリジン-2-イル)メチル]-2-[(3R)-2′,3-ジメチル[1,4′-ビピペリジン]-1′-イル]-1,3-チアゾール-5-カルボキサミド(ジアステレオマー1)
LC-MS(方法5):Rt=1.72分;MS(ESIpos):m/z=450[M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.146 (0.43), 0.771 (0.56), 0.809 (13.00), 0.826 (15.28), 0.844 (2.58), 0.851 (2.10), 1.166 (14.79), 1.183 (15.12), 1.235 (0.44), 1.296 (1.97), 1.301 (1.60), 1.312 (2.07), 1.317 (1.56), 1.373 (1.37), 1.383 (1.84), 1.393 (2.21), 1.404 (2.07), 1.413 (2.10), 1.423 (2.05), 1.434 (1.41), 1.454 (0.86), 1.512 (1.28), 1.560 (2.23), 1.592 (2.05), 1.618 (2.40), 1.637 (2.72), 1.652 (3.46), 1.665 (4.32), 1.676 (3.70), 1.728 (1.19), 1.754 (2.06), 1.764 (1.63), 1.790 (3.56), 1.817 (2.90), 2.012 (0.60), 2.041 (1.19), 2.074 (1.20), 2.102 (0.58), 2.328 (0.62), 2.366 (0.89), 2.670 (0.69), 2.710 (3.13), 2.725 (3.59), 2.732 (3.58), 3.123 (1.06), 3.149 (1.93), 3.155 (1.93), 3.182 (1.13), 3.820 (1.15), 3.852 (1.08), 4.364 (1.34), 4.517 (6.60), 4.530 (6.70), 7.811 (3.31), 7.822 (16.00), 7.885 (1.94), 7.891 (2.06), 7.910 (2.71), 7.913 (2.88), 7.932 (1.99), 7.938 (2.02), 8.462 (6.46), 8.468 (6.34), 8.644 (0.43), 8.659 (0.91), 8.673 (2.24), 8.687 (3.93), 8.701 (1.91).
実施例15~17と同様にして、下記の実施例162~163の化合物を、各場合で指定の反応物から製造した。
実施例1~3と同様にして、下記の実施例164~165の化合物を、各場合で指定の反応物から製造した。
B.薬理的有効性の評価
本発明の化合物の薬理活性は、当業者に知られているように、イン・ビトロ及びイン・ビボ試験により実証することができる。以下に示す適用例は、本発明の化合物の生理作用を説明するものであるが、本発明はこれらの例に限定されるものではない。受容体/物質相互作用のイン・ビトロ特性決定及び生物活性の決定のため、結合試験(B-1.)及び活性試験(B-2.)をそれぞれ実施した。
本発明の化合物の薬理活性は、当業者に知られているように、イン・ビトロ及びイン・ビボ試験により実証することができる。以下に示す適用例は、本発明の化合物の生理作用を説明するものであるが、本発明はこれらの例に限定されるものではない。受容体/物質相互作用のイン・ビトロ特性決定及び生物活性の決定のため、結合試験(B-1.)及び活性試験(B-2.)をそれぞれ実施した。
B-1:ヒトアドレナリン受容体ADRA2Cにおける解離定数K
i
の決定のためのイン・ビトロ放射性リガンド結合試験(Eurofins Panlabs Discovery Services, Taiwan, Ltd.)
[3H]ラウオルシンを放射性リガンドとして用いた競合アッセイを用いて、ヒトADRA2C受容体における被験物質の結合親和性を測定した。
[3H]ラウオルシンを放射性リガンドとして用いた競合アッセイを用いて、ヒトADRA2C受容体における被験物質の結合親和性を測定した。
競合アッセイを構成するために、放射性リガンド[3H]ラウオルシンの平衡解離定数Kdを飽和実験で決定した。そのために、ヒトADRA2C受容体を組換え発現しているCHO-K1細胞のホモジネートを、結合緩衝液(50mM Tris-HCl、1mM EDTA,pH7.4)中で4℃、1時間、濃度上昇させながら放射性トレーサーとインキュベートした。非特異的結合は、過剰の非放射標識リガンドであるプラゾシン(10μM)を加えることで求めた。放射能はシンチレーションカウンターで測定した。
競合実験は、0.5nM[3H]ラウオルシン及び濃度上昇させながらの特性評価対象試験物質の存在下で、上記の条件下で実施した。放射性同位元素標識リガンドの50%を置き換える物質濃度をIC50値と称する。
競合実験で測定したIC50値と飽和実験で測定したKd値から、チェン・プルソフ方程式[Cheng Y, Prusoff WH. Relationship between the inhibition constant (Ki) and the concentration of inhibitor which causes 50 per cent inhibition (I50) of an enzymatic reaction. Biochem Pharmacol. 22 (23): 3099-108. doi:10.1016/0006-2952(73)90196-2. PMID 4202581 PMID: 4202581]を用いて、受容体に対する被験物質の親和性を表す阻害剤の平衡定数Kiを算出した。
以下の表1に、本発明の代表的実施形態のヒトADRA2C受容体への結合親和性(Ki[nM])及びヒトADRA2C受容体の半値阻害率(IC50[nM])を示す。
表1のデータから、列挙した被験物質はいずれも、ヒトADRA2C受容体に結合し、ヒトADRA2C受容体の生理活性を阻害することがわかる。従って、表1における結果は、本発明による化合物のADRA2C阻害剤としての作用機序を確認するものである。
B-2:組換えADRA2Cの阻害を測定するためのイン・ビトロ活性アッセイ
ヒトADRA2C受容体は、Gタンパク質(グアニン依存性タンパク質)共役受容体に属し、細胞内部へのシグナル伝達を主機能とする。
ヒトADRA2C受容体は、Gタンパク質(グアニン依存性タンパク質)共役受容体に属し、細胞内部へのシグナル伝達を主機能とする。
Gαqタンパク質及びカルシウム感受性光タンパク質エクオリンを共発現する安定にトランスフェクトされたCHO-K1細胞を用いて、組換えヒトADRA2C受容体の阻害を調べた。この組換え系では、ADRA2C受容体への作動薬であるノルアドレナリンの結合により、シグナルカスケードの活性化後、細胞内貯蔵からのカルシウム放出が起こり、それを、細胞内カルシウムセンサーであるエクオリンにより生物発光シグナルとして検出する。この方法は、以下の文献に詳細に述べられている[Wunder F., Kalthof B., Muller T., Hueser J. Functional Cell-Based Assays in Microliter Volumes for Ultra-High Throughput Screening. Combinatorial Chemistry & High Throughput Screening, Volume 11, Number 7, 2008, pp. 495-504(10). doi.org/10.2174/138620708785204054]。
被験物質の活性は、生物発光シグナルの作動薬誘発増加を阻害する能力を介して求めた。このシグナルの増加の半分を阻止できる濃度をIC50と称する。IC50値は、4パラメータロジスティック関数(ヒル関数)を用いて算出される。
式2:ヒル関数
頂点=上限閾値、底値=下限閾値、スロープ=勾配、IC50=ターニングポイント
以下の表2は、本発明の個々の実施例について決定された本アッセイからのIC50値(一部は、複数の独立の個々の測定からの平均値として)を列挙している。
以下の表2は、本発明の個々の実施例について決定された本アッセイからのIC50値(一部は、複数の独立の個々の測定からの平均値として)を列挙している。
表2のデータは、列挙した試験物質がヒトADRA2C受容体の生理活性を阻害することを示している。従って、表1の結果は、本発明による化合物のADRA2C阻害剤としての作用機序を確認するものである。
B-3:ブタにおける閉塞性睡眠時無呼吸の動物モデル
陰圧を用いることで、麻酔をかけた自発呼吸のブタにおいて、上気道の潰れ、ひいては閉塞を誘発することができる[Wirth et al., Sleep 36, 699-708 (2013)]。
陰圧を用いることで、麻酔をかけた自発呼吸のブタにおいて、上気道の潰れ、ひいては閉塞を誘発することができる[Wirth et al., Sleep 36, 699-708 (2013)]。
モデルにはドイツランドレース豚を使用する。ブタに麻酔を施し、気管切開を行う。気管の吻側と尾側にそれぞれ1本ずつカニューレを挿入する。T型コネクターを用いて、吻側カニューレを負圧発生装置に接続し、他方を尾側カニューレに接続する。T型コネクターを用いて、尾側カニューレを吻側カニューレと、チューブに接続し、それによって上気道を迂回して自発呼吸が可能となる。チューブの適切な開閉により、上気道が隔離され陰圧発生装置に接続されている時には、ブタは通常の鼻呼吸から尾側カニューレを介した呼吸に変えることが可能である。オトガイ舌筋の筋活動を、筋電図(EMG)によって記録する。
特定の時間点で、ブタに尾側カニューレを介して呼吸させ、上気道に-50、-100、-150cm水頭(cmH2O)の負圧をかけることにより、上気道の潰れやすさを調べる。これにより上気道が潰れ、それは気流の中断とチューブ系の圧力低下として現れる。この試験は、被験物質の投与前と、被験物質投与後の一定の間隔で行う。適切に有効な被験物質は、吸気相におけるこの気道の潰れを防ぐことができる。
被験物質の投与は、鼻腔内、静脈、皮下、腹腔内、十二指腸内又は胃内とすることができる。
C.医薬組成物の実施例
本発明の化合物は、以下のように医薬製剤に変換することができる。
本発明の化合物は、以下のように医薬製剤に変換することができる。
錠剤:
組成物:
本発明の化合物100mg、ラクトース(一水和物)50mg、コーンスターチ(国産)50mg、ポリビニルピロリドン(PVP 25)(BASF, Ludwigshafen, Germany)10mg及びステアリン酸マグネシウム2mg。
組成物:
本発明の化合物100mg、ラクトース(一水和物)50mg、コーンスターチ(国産)50mg、ポリビニルピロリドン(PVP 25)(BASF, Ludwigshafen, Germany)10mg及びステアリン酸マグネシウム2mg。
錠剤重量212mg。直径8mm、曲率半径12mm。
製造:
本発明の化合物、ラクトース及びデンプンの混合物を、5(重量)%PVP水溶液を用いて造粒する。この顆粒を乾燥させ、次いでステアリン酸マグネシウムと5分間混和する。この混合物を、従来の打錠機を用いて圧縮する(錠剤の形式については上記を参照)。圧縮に用いられる目安は、圧縮力15kNである。
本発明の化合物、ラクトース及びデンプンの混合物を、5(重量)%PVP水溶液を用いて造粒する。この顆粒を乾燥させ、次いでステアリン酸マグネシウムと5分間混和する。この混合物を、従来の打錠機を用いて圧縮する(錠剤の形式については上記を参照)。圧縮に用いられる目安は、圧縮力15kNである。
経口投与用懸濁液:
組成物:
本発明の化合物1000mg、エタノール(96%)1000mg、Rhodigel(登録商標)(FMC, Pennsylvania, USAからのキサンタンガム)400mg及び水99g。
組成物:
本発明の化合物1000mg、エタノール(96%)1000mg、Rhodigel(登録商標)(FMC, Pennsylvania, USAからのキサンタンガム)400mg及び水99g。
経口懸濁液10mLは、本発明の化合物100mgの単一用量に相当する。
製造:
Rhodigelをエタノールに懸濁させ、本発明の化合物を懸濁液に添加する。攪拌しながら水を添加する。Rhodigelの膨潤が完了するまで約6時間にわたり混合物を撹拌する。
Rhodigelをエタノールに懸濁させ、本発明の化合物を懸濁液に添加する。攪拌しながら水を添加する。Rhodigelの膨潤が完了するまで約6時間にわたり混合物を撹拌する。
経口投与用液剤;
組成物:
本発明の化合物500mg、ポリソルベート2.5g及びポリエチレングリコール400 97g。経口液剤20gは、本発明の化合物100mgの単一用量に相当する。
組成物:
本発明の化合物500mg、ポリソルベート2.5g及びポリエチレングリコール400 97g。経口液剤20gは、本発明の化合物100mgの単一用量に相当する。
製造:
本発明の化合物をポリエチレングリコール及びポリソルベートの混合物中に攪拌しながら懸濁させる。攪拌操作は、本発明の化合物の溶解が完了するまで継続する。
本発明の化合物をポリエチレングリコール及びポリソルベートの混合物中に攪拌しながら懸濁させる。攪拌操作は、本発明の化合物の溶解が完了するまで継続する。
静注液剤:
本発明の化合物を、生理的に許容される溶媒(例えば、等張生理食塩水、グルコース溶液5%及び/又はPEG400溶液30%)中に飽和溶解度以下の濃度で溶解させる。その溶液を無菌濾過し、無菌かつパイロジェンフリーの注射器に分注する。
本発明の化合物を、生理的に許容される溶媒(例えば、等張生理食塩水、グルコース溶液5%及び/又はPEG400溶液30%)中に飽和溶解度以下の濃度で溶解させる。その溶液を無菌濾過し、無菌かつパイロジェンフリーの注射器に分注する。
経鼻投与用液剤:
本発明の化合物を、生理学に許容される溶媒(例えば、精製水、リン酸緩衝液、クエン酸緩衝液)中に飽和溶解度以下の濃度で溶解させる。この溶液は、等張化、保存、pH調節、溶解度向上及び/又は安定化のためにさらなる添加物を含んでいてもよい。
本発明の化合物を、生理学に許容される溶媒(例えば、精製水、リン酸緩衝液、クエン酸緩衝液)中に飽和溶解度以下の濃度で溶解させる。この溶液は、等張化、保存、pH調節、溶解度向上及び/又は安定化のためにさらなる添加物を含んでいてもよい。
Claims (16)
- 下記一般式(I)の化合物並びに該化合物の塩、溶媒和物及び塩の溶媒和物。
Xは、S、N又はOを表し;
Yは、N、S又はOを表し;
XがSを表す場合、YはNを表し;
XがOを表す場合、YはNを表し;
Zは、CR4、O又はNR4を表し、
XがNを表し、YがNを表す場合、ZはOを表し;
XがSを表す場合、ZはCR4又はNR4を表し;
R1は、5又は6員ヘテロアリール、フェニルを表し、
5~6員ヘテロアリールは、互いに独立に(C1-C4)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ、ハロゲンの群から選択される1~2個の置換基によって置換されていても良く;
(C1-C4)-アルキルは、ハロゲンによって最大三置換されていても良く、
(C1-C4)-アルコキシは、ハロゲンによって最大三置換されていても良く、
フェニルは、互いに独立に(C1-C4)-アルキル、(C3-C5)-シクロアルキル、(C1-C4)-アルコキシ、シアノ、ヒドロキシ、ハロゲンの群から選択される1~2個の置換基によって置換されていても良く;
(C1-C4)-アルキルは、ハロゲンによって最大三置換されていても良く、
R2は、水素、(C1-C4)-アルキルを表し;
(C1-C4)-アルキルは、ハロゲンによって最大三置換されていても良く、
又は
R2が結合している炭素原子とともに、(C3-C4)-シクロアルキル環を形成しており、
R3は、水素、(C1-C4)-アルキルを表し、
(C1-C4)-アルキルは、ハロゲンによって最大三置換されていても良く、
R4は、
CR4では、水素、(C1-C4)-アルキル、(C3-C4)-シクロアルキル、フェニル、ハロゲンを表し;
(C1-C4)-アルキルは、ハロゲンによって最大三置換されていても良く、そして、フェニルは、ハロゲンによって置換されていても良く、
NR4では、水素、(C1-C4)-アルキル、(C3-C4)-シクロアルキル、フェニルを表し;
(C1-C4)-アルキルは、ハロゲンによって最大三置換されていても良く、そして、フェニルは、ハロゲンによって置換されていても良く、
R5は、水素、(C1-C4)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ、ハロゲンを表し、
R6は、下記式a)、b)、c)、d)、e)、f)又はg)の基:
***は、隣接するピペリジン環への結合を示しており、
R7は、水素、(C1-C4)-アルキル、(C3-C4)-シクロアルキル、(C1-C4)-アルコキシ、(C3-C4)-シクロアルコキシ、フェニルを表し、
(C1-C4)-アルキルは、(C3-C4)-シクロアルキル、(C1-C4)-アルコキシ、(C3-C4)-シクロアルコキシによって置換されていても良く、そしてハロゲンによって最大三置換されていても良く、
(C1-C4)-アルコキシは、(C3-C4)-シクロアルキルによって置換されていても良く、そしてハロゲンによって最大三置換されていても良く、
(C3-C4)-シクロアルキルは、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル又はトリフルオロメチルによって置換されていても良く、そしてハロゲンによって最大二置換されていても良く、
(C1-C4)-アルコキシは、(C3-C4)-シクロアルキルによって置換されていても良く、そしてハロゲンによって最大三置換されていても良く、
(C3-C4)-シクロアルキルは、ハロゲンによってモノ置換若しくは二置換されていても良く、
(C3-C4)-シクロアルコキシは、ハロゲンによって最大二置換されていても良く、
R8は、水素又はフッ素を表し、
R9は、水素、(C1-C4)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ、ハロゲンを表し;
(C1-C4)-アルキルは(C1-C4)-アルコキシによって置換されていても良く、
nは、0又は1を表し、
mは、0、1又は2を表し、
pは、0、1又は2を表し、そして
qは、0、1又は2を表す。] - Xが、S又はNを表し;
Yが、N、S又はOを表し、
XがSを表す場合、YがNを表し;
Zが、CR4、N又はOを表し、
XがNを表し、YがNを表す場合、ZがOを表し;
XがSを表す場合、ZがN又はCR4を表し、
R1が、ピリジニル、ピラゾリル、チアゾリル、チエニル、フェニルを表し、
ピリジニルが、互いに独立に(C1-C2)-アルキル、フッ素、塩素、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシの群から選択される1~2個の置換基によって置換されていても良く、
ピラゾリルが、互いに独立に(C1-C2)-アルキル、フッ素、塩素、トリフルオロメチルの群から選択される1~2個の置換基によって置換されていても良く、
チアゾリルが、互いに独立にフッ素、塩素の群から選択される1~2個の置換基によって置換されていても良く、
チエニルが、互いに独立にフッ素、塩素の群から選択される1~2個の置換基によって置換されていても良く、
フェニルが、互いに独立に(C1-C2)-アルキル、(C3-C4)-シクロアルキル、メトキシ、シアノ、ヒドロキシ、フッ素、塩素、トリフルオロメチルの群から選択される1~2個の置換基によって置換されていても良く;
R2が、
水素、(C1-C2)-アルキルを表し、
又は
R2が結合している炭素原子とともに、シクロプロピル環を形成しており、
R3が、水素、(C1-C2)-アルキルを表し;
R4が、水素、(C1-C2)-アルキル、(C3-C4)-シクロアルキル、トリフルオロメチル、臭素、塩素、フェニルを表し;
フェニルが、ハロゲンによって置換されていても良く、
R5が、水素、(C1-C2)-アルキル、メトキシ、フッ素を表し;
R6が、下記式a)、b)、c)若しくはe)の基:
***が、隣接するピペリジン環への結合を示しており、
R7又はR′7が、互いに独立に、水素、(C1-C4)-アルキル、(C3-C4)-シクロアルキル、(C1-C2)-アルコキシ、(C3-C4)-シクロアルコキシ、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、フェニルを表し、
(C1-C4)-アルキルが、メトキシ、n-ブトキシ、シクロプロピル、シクロブトキシによって置換されていても良く、フッ素によって最大二置換されていても良く、
メトキシが、シクロプロピル、シクロブチル、トリフルオロメチルによって置換されていても良く、
シクロプロピルが、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチルによって置換されていても良く、
シクロブチルが、フッ素によって最大二置換されていても良く、
n-ブトキシが、フッ素によって最大二置換されていても良く、
(C1-C2)-アルコキシがシクロプロピル、シクロブチル、シクロブトキシ、トリフルオロメチルによって置換されていても良く、
シクロプロピル及びシクロブチルが、フッ素によって最大二置換されていても良く、
(C3-C4)-シクロアルコキシが、フッ素によって最大二置換されていても良く、
R8又はR′8が互いに独立に、水素又はフッ素を表し、
R9が、水素、(C1-C4)-アルキル、(C1-C2)-アルコキシ、メトキシエチル、フッ素、塩素を表し;
nが、0又は1を表し、そして
mが、1又は2を表し、
qが、0又は2を表す
請求項1に記載の式(I)の化合物並びに該化合物の塩、溶媒和物及び塩の溶媒和物。 - X、Y及びZが、前記芳香族5員環が、下記構造式h)、i)、j)、k)又は(r):
式中、
*がカルボニル基への結合を示し、**が隣接するピペリジン環の窒素原子への結合を示し、
R1が、ピリジニル、ピラゾリル、チアゾリル、チエニル、フェニルを表し、
ピリジニルが、互いに独立に(C1-C2)-アルキル、フッ素、塩素、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシの群から選択される1~2個の置換基によって置換されていても良く、
ピラゾリルが、互いに独立に(C1-C2)-アルキル、フッ素、塩素、トリフルオロメチルの群から選択される1~2個の置換基によって置換されていても良く、
チアゾリルが、塩素によって置換されていても良く、
チエニルが、フッ素によって置換されていても良く、
フェニルが、互いに独立に(C1-C2)-アルキル、(C3-C4)-シクロアルキル、メトキシ、シアノ、ヒドロキシ、フッ素、塩素、トリフルオロメチルの群から選択される1~2個の置換基によって置換されていても良く;
R2が、
水素、メチルを表し、
又は
R2が結合している炭素原子とともに、シクロプロピル環を形成しており、
R3が、水素、(C1-C2)-アルキルを表し;
R4が、水素、メチル、エチル、シクロプロピル、トリフルオロメチル、臭素、塩素、フェニルを表し;
フェニルが塩素によって置換されていても良く、
R5が、水素、フッ素を表し;
R6が、下記式a)、b′)、b″)、c′)、c″)又はe)の基:
***が、隣接するピペリジン環への結合を示しており、
R7又はR′7が、互いに独立に、水素、(C1-C4)-アルキル、(C3-C4)-シクロアルキル、(C1-C2)-アルコキシ、(C3-C4)-シクロアルコキシ、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、フェニルを表し、
(C1-C4)-アルキルが、メトキシ、n-ブトキシ、シクロプロピル、シクロブトキシによって置換されていても良く、フッ素によって最大二置換されていても良く、
メトキシが、シクロプロピル、シクロブチル、トリフルオロメチルによって置換されていても良く、
シクロプロピルが、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチルによって置換されていても良く、
シクロブチルが、フッ素によって最大二置換されていても良く、
n-ブトキシが、フッ素によって最大二置換されていても良く、
(C1-C2)-アルコキシがシクロプロピル、シクロブチル、シクロブトキシ、トリフルオロメチルによって置換されていても良く、そして
シクロプロピル及びシクロブチルが、フッ素によって最大二置換されていても良く、
(C3-C4)-シクロアルコキシが、フッ素によって最大二置換されていても良く、
R9が、水素、メチル、tert-ブチル、メトキシ、メトキシメチル、フッ素、塩素を表し;
nが、0又は1を表し、そして
mが、1又は2を表す
請求項1に記載の式(I)の化合物並びに該化合物の塩、溶媒和物及び塩の溶媒和物。 - X、Y及びZが、前記芳香族5員環が下記構造式h′)、i′)、j′)又はk):
R1が、ピリジニル、2-エチルピリジニル、4,6-ジメチルピリジニル、3,5-ジフルオロピリジニル、3-フルオロピリジニル、4-トリフルオロメチルピリジニル、6-トリフルオロメチルピリジニル、5-クロロ-3-フルオロピリジニル、3-クロロ-5-フルオロピリジニル、3-メチルピリジニル、4-メチルピリジニル、6-メチルピリジニル、3-クロロピリジニル、5-クロロピリジニル、6-トリフルオロメトキシピリジニル、フェニル、2-メチルフェニル、3-メチルフェニル、4-メチルフェニル、3-メトキシフェニル、4-トリフルオロメチルフェニル、2-クロロフェニル、3-クロロフェニル、4-クロロフェニル、2-フルオロフェニル、3-フルオロフェニル、4-フルオロフェニル、3-ヒドロキシフェニル、2,5-ジフルオロフェニル、5-クロロ-2-ヒドロキシフェニル、5-フルオロ-2-メトキシフェニル、5-クロロ-2-フルオロフェニル、2-クロロ-5-フルオロフェニル、2-クロロ-4-フルオロフェニル、3-シアノ-4-フルオロフェニル、2-シクロプロピルフェニル、4-クロロ-1-メチル-1H-ピラゾリル、5-クロロ-1,3-チアゾリル、5-フルオロ-2-チエニルを表し;
R2が、水素又はメチルを表し;
R3が、水素、メチルを表し;
R4が、水素、エチル、トリフルオロメチルを表し;
R5が、水素、フッ素を表し;
R6が、下記式a)、c′)又はc″)の基:
***が、隣接するピペリジン環への結合を示しており、
R7及びR′7が、互いに独立に、水素、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、tert-ブチル、2-フルオロエチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロプロピルメチル、メトキシ、エトキシ、メトキシメチル、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、3,3-ジフルオロシクロブチルメトキシ、シクロブチルメトキシ、シクロプロピルメトキシ、シクロプロピルメトキシメチル、シクロブチルオキシメチル、3-フルオロブチルオキシメチル、3,3-ジフルオロシクロブチルメトキシメチル、2,2,2-トリフルオロエトキシ、2,2,2-トリフルオロエトキシメチル、2,2-ジフルオロシクロプロピルメトキシ、シクロブチルオキシ、3,3-ジフルオロシクロブチルオキシ、フルオロメチルシクロプロピルメトキシ、ジフルオロメチルシクロプロピルメトキシ、トリフルオロメチルシクロプロピルメトキシ、フッ素を表し;
nが、0又は1を表し、そして
mが1を表す
請求項1に記載の式(I)の化合物並びに該化合物の塩、溶媒和物及び塩の溶媒和物。 - X、Y及びZが、前記芳香族5員環が下記構造式h′):
R1が、ピリジニル、2-エチルピリジニル、4,6-ジメチルピリジニル、3,5-ジフルオロピリジニル、3-フルオロピリジニル、4-トリフルオロメチルピリジニル、6-トリフルオロメチルピリジニル、5-クロロ-3-フルオロピリジニル、3-クロロ-5-フルオロピリジニル、3-メチルピリジニル、4-メチルピリジニル、6-メチルピリジニル、3-クロロピリジニル、5-クロロピリジニル、6-トリフルオロメトキシピリジニル、フェニル、2-メチルフェニル、3-メチルフェニル、4-メチルフェニル、3-メトキシフェニル、4-トリフルオロメチルフェニル、2-クロロフェニル、3-クロロフェニル、4-クロロフェニル、2-フルオロフェニル、3-フルオロフェニル、4-フルオロフェニル、3-ヒドロキシフェニル、2,5-ジフルオロフェニル、5-クロロ-2-ヒドロキシフェニル、5-フルオロ-2-メトキシフェニル、5-クロロ-2-フルオロフェニル、2-クロロ-5-フルオロフェニル、2-クロロ-4-フルオロフェニル、3-シアノ-4-フルオロフェニル、2-シクロプロピルフェニル、4-クロロ-1-メチル-1H-ピラゾリル、5-クロロ-1,3-チアゾリル、5-フルオロ-2-チエニルを表し;
R2が、水素又はメチルを表し;
R3が、水素を表し;
R5が、水素、フッ素を表し;
R6が、下記式a)、c′)又はc″)の基:
***が、隣接するピペリジン環への結合を示しており、
R7及びR′7が互いに独立に、水素、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、tert-ブチル、2-フルオロエチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロプロピルメチル、メトキシ、エトキシ、メトキシメチル、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、3,3-ジフルオロシクロブチルメトキシ、シクロブチルメトキシ、シクロプロピルメトキシ、シクロプロピルメトキシメチル、シクロブチルオキシメチル、3-フルオロブチルオキシメチル、3,3-ジフルオロシクロブチルメトキシメチル、2,2,2-トリフルオロエトキシ、2,2,2-トリフルオロエトキシメチル、2,2-ジフルオロシクロプロピルメトキシ、シクロブチルオキシ、3,3-ジフルオロシクロブチルオキシ、フルオロメチルシクロプロピルメトキシ、ジフルオロメチルシクロプロピルメトキシ、トリフルオロメチルシクロプロピルメトキシ、フッ素を表し;
nが、0又は1を表し、そして
mが1を表す
請求項1に記載の式(I)の化合物並びに該化合物の塩、溶媒和物及び塩の溶媒和物。 - 式(I)の化合物、又はそれの塩、それの溶媒和物又はそれの塩の溶媒和物の製造方法であって、ここで、
[A]下記式(II)の化合物:
X、Y、Z、R1、R2、R3及びR4及びnは上記で提供の意味を有し、
Halは、脱離基を表す。]を、塩基の存在下に、下記式(III)の化合物:
R5及びR6及びmは上記で提供の意味を有する。]と反応させて、下記式(I-A)の化合物:
又は
[B]下記式(IV)の化合物:
X、Y、Z、R1、R2、R3、R4及びR5及びn及びmは、上記で提供の意味を有する。]を、
下記式(V)の化合物:
R6は上記で提供の意味を有する。]と、
還元剤及び任意で酸の存在下に反応させて、下記式(I-B)の化合物:
又は
[C]下記式(VI)の化合物:
X、Y、Z、R4、R5及びR6及びn及びmは、上記で提供の意味を有する。]を、
下記式(VII)の化合物:
R1、R2及びR3及びnは上記の意味を有する。]と、縮合剤又は活性化剤の存在下に反応させて、下記式(I-C)の化合物:
そして、そうして得られた式(I-A)、(I-B)、(I-C)の化合物を任意にそれらのエナンチオマー及び/又はジアステレオマーに分離し、及び/又は任意に適切な(i)溶媒及び/又は(ii)酸で、それの溶媒和物、塩及び/又は塩の溶媒和物に変換する、方法。 - 疾患の治療及び/又は予防のための、請求項1~5のいずれか1項で定義の化合物。
- 呼吸困難、嚥下障害、末梢及び心臓血管障害並びに末梢神経系及び中枢神経系の障害の治療及び/又は予防方法で使用するための、請求項1~5のいずれか1項で定義の化合物。
- 中枢及び閉塞性睡眠時無呼吸を含む睡眠誘発性呼吸困難を含む呼吸困難、いびき(原発性及び閉塞性いびき)、嚥下障害、糖尿病性微小血管症を含む末梢及び心臓血管障害、並びに、神経変性及び神経炎症障害を含む末梢及び中枢神経系の障害の治療及び/又は予防方法で使用するための、請求項1~5のいずれか1項で定義の化合物。
- 特に閉塞性睡眠時無呼吸(成人及び小児において)のような睡眠誘発性呼吸困難を含む呼吸困難、原発性いびき、閉塞性いびき(上気道抵抗症候群、重いいびき、低呼吸症候群)、中枢性睡眠時無呼吸、シャイン・ストークス呼吸、幼児期の原発性睡眠時無呼吸、明らかな生命を脅かす事象、医薬の使用又は他の物質の使用の結果としての中枢性睡眠時無呼吸、肥満低換気症候群、中枢呼吸駆動の乱れ、乳児突然死、原発性肺胞低換気症候群、術後の低酸素及び無呼吸、筋肉性呼吸障害、長期換気後の呼吸障害、高山での適応時の呼吸障害、低酸素及び高炭酸を伴う急性及び慢性肺疾患、睡眠関連非閉塞性肺胞低換気及び先天性中枢肺胞低換気症候群、及び嚥下障害の治療及び/又は予防方法で使用するための、請求項1~5のいずれか1項で定義の化合物。
- 糖尿病性微小血管症を含む末梢及び心臓血管障害、特に糖尿病性足部潰瘍の創傷治癒促進のための四肢の糖尿病性潰瘍、糖尿病性心不全、糖尿病性冠微血管心疾患、末梢及び心血管障害、血栓塞栓症及び虚血、末梢循環障害、レイノー現象、全身性強皮症、CREST症候群、微小循環障害及び間欠性跛行の治療及び/又は予防方法で使用するための、請求項1~5のいずれか1項で定義の化合物。
- 認知症、うつ病、統合失調症、過活動を伴う又は伴わない注意欠陥障害(ADHS)、トゥレット症候群、外傷後ストレス障害、強迫性障害、眼瞼痙攣その他の局所性ジストニア、薬物誘発性精神病、精神病を伴う側頭葉てんかん、パニック障害、性ホルモンの変化によって生じる障害、多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病及びハンチントン病のような末梢及び中枢神経系の障害の治療及び/又は予防方法で使用するための、請求項1~5のいずれか1項で定義の化合物。
- 1以上の不活性で無毒の薬学的に好適な賦形剤と組み合わせて、請求項1~5のいずれか1項で定義の化合物を含む医薬。
- 呼吸刺激剤、精神刺激化合物、セロトニン再取り込み阻害剤、ノルアドレナリン作動性、セロトニン作動性及び三環系抗うつ剤、P2X3拮抗薬、sGC刺激剤、ミネラロコルチコイド受容体拮抗薬、抗炎症薬、免疫調節剤、免疫抑制剤及び細胞毒性薬物からなる群から選択される1以上のさらなる活性化合物と組み合わせて請求項1~5のいずれか1項で定義の化合物を含む医薬。
- 中枢及び閉塞性睡眠時無呼吸などの睡眠誘発性呼吸困難を含む呼吸困難、いびき(原発性及び閉塞性いびき)、嚥下障害、糖尿病性微小血管症を含む末梢及び心臓血管障害、並びに神経変性及び神経炎症障害を含む末梢及び中枢神経系の障害の治療及び/又は予防のための、請求項13又は14に記載の医薬。
- 有効量の請求項1~5のいずれか1項で定義の少なくとも一つの化合物又は請求項13~15のいずれか1項で定義の医薬の投与による、ヒト及び動物での中枢及び閉塞性睡眠時無呼吸などの睡眠誘発性呼吸困難を含む呼吸困難、いびき(原発性及び閉塞性いびき)、嚥下障害、糖尿病性微小血管症を含む末梢及び心臓血管障害、並びに神経変性及び神経炎症障害を含む末梢及び中枢神経系の障害の治療及び/又は予防方法。
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