JP2023500263A - アドレナリン受容体ａｄｒａｃ２の阻害剤 - Google Patents

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Abstract

本願は、新規な置換された複素環カルボキサミド、それの製造方法、疾患の治療及び／又は予防のためのそれらの単独又は組み合わせでの使用、並びに疾患の治療及び／又は予防のための、特には中枢性及び閉塞性睡眠時無呼吸などの睡眠誘発性呼吸困難を含む呼吸困難、いびき（原発性及び閉塞性いびき）、嚥下障害、神経変性及び神経炎症障害などの末梢及び中枢神経系の糖尿病性微小血管症及び障害を含む末梢及び心臓血管障害の治療及び／又は予防のための医薬の製造のためのそれらの使用に関する。

Description

本願は、新規な置換された複素環カルボキサミド、それの製造方法、疾患の治療及び／又は予防のためのそれらの単独又は組み合わせでの使用、並びに疾患の治療及び／又は予防のための、特には中枢性及び閉塞性睡眠時無呼吸などの睡眠誘発性呼吸困難を含む呼吸困難、いびき（原発性及び閉塞性いびき）、嚥下障害、神経変性及び神経炎症障害などの末梢及び中枢神経系の糖尿病性微小血管症及び障害を含む末梢及び心臓血管障害の治療及び／又は予防のための医薬の製造のためのそれらの使用に関する。
α２－アドレナリン受容体（α２－ＡＲ）は、Ｇタンパク質共役受容体のファミリーに属する。それらは、百日咳毒素感受性阻害性Ｇタンパク質Ｇｉ及びＧ０に結合し、アデニル酸シクラーゼ活性を低下させる。それらは、シナプスに放出されるか血液を介して作用部位に到達する内在性カテコールアミン類（アドレナリン、ノルアドレナリン）による刺激後における各種組織での多様な生理効果の介在に関与する。α２－ＡＲは、主として心血管系において、そして中枢神経系で重要な生理的役割を果たす。生化学的、生理的及び薬理的研究により、各種α１－ＡＲサブタイプに加えて、心血管関連の多くの標的細胞及び組織並びに神経標的細胞及び組織に３種類のα２－ＡＲサブタイプ（α２Ａ、α２Ｂ及びα２Ｃ）があり、それによりそれらは治療的介入の有望な標的タンパク質となる。しかしながら、個々のα２－ＡＲの高度に選択的なリガンド及び／又は拮抗薬がないために、受容体サブタイプの正確な生理作用の解明は現在までのところ困難なままである［Ｇｙｉｒｅｓ ｅｔ ａｌ．， α２－Ａｄｒｅｎｏｃｅｐｔｏｒ ｓｕｂｔｙｐｅｓ－ｍｅｄｉａｔｅｄ ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ， ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ ａｃｔｉｏｎｓ， Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ ５５， ４４７－４５３， ２００９； Ｔａｎ ａｎｄ Ｌｉｍｂｉｒｄ， Ｔｈｅ α２－Ａｄｒｅｎｅｒｇｉｃ Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ： Ａｄｒｅｎｅｒｇｉｃ Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ｉｎ ｔｈｅ ２１ｓｔ Ｃｅｎｔｕｒｙ／Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ， ２００５， ２４１－２６５］。
閉塞性睡眠時無呼吸（ＯＳＡ）は、上気道の閉塞エピソ－ドを繰り返すことを特徴とする睡眠関連呼吸障害である。
呼吸の際、上気道の開存性は２つの反対の力の相互作用によって確保される。上気道の筋組織の拡張作用により、管腔を収縮させる負の管腔内圧が打ち消される。横隔膜と他の補助呼吸筋の能動的収縮は、気道に負圧を発生させ、呼吸の駆動力を構成する。上気道の安定性は、上気道の拡張筋の協調と収縮特性によって実質的に決定される。
ＯＳＡでは、上気道のいくつかの拡張筋の活動が低下すると、解剖学的に影響を受けやすい気道がもはや開いた状態を維持しなくなるため、睡眠時の早い段階で、上気道の崩壊が起こると仮定されている。しかしながら、上気道の最も重要な伸筋であり、舌下神経による支配を受ける、オトガイ舌筋などの上気道の一部の散大筋は、呼吸刺激に対する反応として睡眠時に活動を高め、恐らくは睡眠初期時のこれらの変化のいくつかに対抗することができる。ＯＳＡ患者は、閉塞性無呼吸が頻発する睡眠相と比較して、オトガイ舌筋の活動が２５～４０％のみ高い無呼吸のない区間があることが観察されている［Ｊｏｒｄａｎ ＡＳ， Ｗｈｉｔｅ ＤＰ， Ｌｏ ＹＬ ｅｔ ａｌ．， Ａｉｒｗａｙ ｄｉｌａｔｏｒ ｍｕｓｃｌｅ ａｃｔｉｖｉｔｙ ａｎｄ ｌｕｎｇ ｖｏｌｕｍｅ ｄｕｒｉｎｇ ｓｔａｂｌｅ ｂｒｅａｔｈｉｎｇ ｉｎ ｏｂｓｔｒｕｃｔｉｖｅ ｓｌｅｅｐ ａｐｎｅａ． Ｓｌｅｅｐ ２００９， ３２（３）： ３６１－８］。ノルアドレナリンは、舌下運動ニューロン活動の神経修飾物質である［Ｈｏｒｎｅｒ Ｒ．Ｌ． Ｎｅｕｒｏｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｈｙｐｏｇｌｏｓｓａｌ ｍｏｔｏｎｅｕｒｏｎｓ ｄｕｒｉｎｇ ｓｌｅｅｐ． Ｒｅｓｐｉｒ Ｐｈｙｓｉｏｌ Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ ２００８， １６４ （１－２）： １７９－１９６］。ノルアドレナリン刺激の減少が、舌下運動ニューロンの興奮性の睡眠誘発性低下をもたらし、その結果、上気道の拡張筋の活動、特にオトガイ舌筋の活動低下となると推測される。
閉塞性睡眠時無呼吸を患う患者は、高血圧、心筋梗塞及び脳卒中などの心血管障害の結果として、高い死亡率及び罹患率となる［Ｖｒｉｎｔｓ ｅｔ ａｌ．， Ａｃｔａ Ｃｌｉｎ Ｂｅｌｇ．， ６８， １６９－７８ （２０１３）］。
α２Ｃ－アドレナリン受容体は、中枢ノルアドレナリン作動性ニューロンからのノルアドレナリンの放出を制御する。これらは、ノルアドレナリンのシナプス前フィードバックの阻害に関与する自己受容体である［Ｈｅｉｎ Ｌ． ｅｔ ａｌ， Ｔｗｏ ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌｌｙ ｄｉｓｔｉｎｃｔ ａｌｐｈａ２－ａｄｒｅｎｅｒｇｉｃ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ｒｅｇｕｌａｔｅ ｓｙｍｐａｔｈｅｔｉｃ ｎｅｕｒｏｔｒａｎｓｍｉｓｓｉｏｎ Ｎａｔｕｒｅ １９９９， ４０２（６７５８）： １８１－１８４］。
α２ｃアドレナリン受容体拮抗作用による舌下神経の運動ニューロンの活性の増大は、上気道を安定させ、衰弱及び閉塞から保護することができる。さらに、上気道の安定化により、いびきも抑制され得る。
原発性いびきの場合、上気道の閉塞はない。しかしながら、上気道の収縮により、吸気と呼気の流量が増加する。これにより、筋肉組織の弛緩と相まって、口腔及び咽頭の軟組織が気流で揺れる。この穏やかな振動が、代表的ないびき音を発生させる。
閉塞性いびき（上気道抵抗症候群、大いびき、低呼吸症候群）は、睡眠時に上気道の部分的閉塞が繰り返されることによって引き起こされる。その結果、気道抵抗が増加し、従って、胸郭内圧がかなり変動しながらの呼吸作業が増える。吸気時には、負の胸郭内圧は、閉塞性睡眠時無呼吸時に完全な気道閉塞の結果として生じるものと同様の値に達し得る。心臓、循環及び睡眠の質についての病態生理学的結果は、閉塞性睡眠時無呼吸のものに相当する。閉塞性睡眠時無呼吸と同様に、病因は、睡眠の際の吸気時に咽頭拡張筋の活動が障害されることであると推定される。非常に多くの場合、閉塞性いびきは、閉塞性睡眠時無呼吸の前段階である［Ｈｏｌｌａｎｄｔ ｅｔ ａｌ．， ＨＮＯ， ４８， ６２８－６３４（２０００）］。
中枢性睡眠時無呼吸（ＣＳＡ）は、脳機能又は呼吸の制御が損なわれた場合に発生する。ＣＳＡは、睡眠中の呼吸刺激の欠如を特徴とし、その結果、不十分な呼吸若しくは無呼吸のエピソードが繰り返され、ガス交換が損なわれる。ＣＳＡにはさまざまな症状がある。それには、高所周期性呼吸、特発性ＣＳＡ（ＩＣＳＡ）、麻薬によって誘発される中枢性無呼吸、低換気症候群（ＯＨＳ）及びチェーン・ストークス呼吸（ＣＳＢ）などがある。異なる種類のＣＳＡでの正確な機序はかなり異なるが、主な特徴の一つは睡眠時の不安定な呼吸刺激である［Ｅｃｋｅｒｔ Ｄ．Ｊ． ｅｔ ａｌ．， Ｃｅｎｔｒａｌ ｓｌｅｅｐ ａｐｎｅａ： Ｐａｔｈｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ ａｎｄ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ． Ｃｈｅｓｔ ２００７， １３１（２）： ５９５－６０７］。
嚥下障害は、様々な原因が考えられる嚥下困難である。嚥下の複雑な調節は、脳のさまざまな構造で行われる。大脳皮質、大脳皮質球脊髄路、脳幹及び末梢嚥下筋組織の間で双方向連結である。嚥下行為の制御及び実行には、基本的に５つの脳神経（三叉神経（Ｖ）、顔面神経（ＶＩＩ）、舌咽神経（ＩＸ）、迷走神経（Ｘ）及び舌下神経（ＸＩＩ））及び２５を超える筋肉ペアが関与している［Ａｒｅｎｓ Ｃ．， Ｐｏｓｉｔｉｏｎ ｐａｐｅｒ ｏｆ ｔｈｅ Ｇｅｒｍａｎ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｆ Ｏｔｏ－Ｒｈｉｎｏ－Ｌａｒｙｎｇｏｌｏｇｙ， Ｈｅａｄ ａｎｄ Ｎｅｃｋ Ｓｕｒｇｅｒｙ ａｎｄ ｔｈｅ Ｇｅｒｍａｎ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｆ Ｐｈｏｎｉａｔｒｉｃｓ ａｎｄ Ｐｅｄｉａｔｒｉｃ Ａｕｄｉｏｌｏｇｙ － ｃｕｒｒｅｎｔ ｓｔａｔｅ ｏｆ ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｎｄ ｅｎｄｏｓｃｏｐｉｃ ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ， ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ， ａｎｄ ｔｈｅｒａｐｙ ｏｆ ｓｗａｌｌｏｗｉｎｇ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ ｉｎ ｃｈｉｌｄｒｅｎ ａｎｄ ａｄｕｌｔｓ． Ｌａｒｙｎｇｏｒｈｉｎｏｏｔｏｌｏｇｉｅ， ２０１５ Ｍａｒ； ９４ Ｓｕｐｐｌ １：３０６－５４］。
嚥下障害は、例えば、口腔及び／又は喉頭の構造的障害、心因性の原因、神経疾患（神経原性嚥下障害）、例えば、特に、パーキンソン病、筋緊張性ジストロフィー、筋萎縮性側索硬化症、脳梗塞、外傷性脳損傷、脳幹障害、筋萎縮症及び神経筋障害など非常に異なる原因を有している可能性がある［Ｋａｒｋｏｓ ＰＤ， Ｃｕｒｒｅｎｔ ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｄｙｓｐｈａｇｉｃ ｐａｔｉｅｎｔ． Ｈｉｐｐｏｋｒａｔｉａ． ２００９ Ｊｕｌ；１３（３）：１４１－６］。
ノルアドレナリンニューロン及びα２－ＡＲは嚥下と呼吸の協調において役割を有する［Ｙａｍａｎｉｓｈｉ Ｔ．， Ａｌｐｈａ２－ａｄｒｅｎｏｃｅｐｔｏｒｓ ｃｏｏｒｄｉｎａｔｅ ｓｗａｌｌｏｗｉｎｇ ａｎｄ ｒｅｓｐｉｒａｔｉｏｎ． Ｊ Ｄｅｎｔ Ｒｅｓ ２０１０， ８９ （３）： ２５８－２６３９］。
α２－ＡＲは、心血管系の変化にも重要な役割を果たす。例えば、心臓の収縮力性の制御は、まず、交感遠心性神経の中枢性調節によって制御される。さらに、交感遠心性神経は、平滑筋細胞や血管内皮細胞への直接的な効果も制御している。このように、交感神経系は心臓の出力性能の制御だけでなく、様々な血管床の局所潅流の制御にも関与している。これは、末梢抵抗の制御に関与するα２－ＡＲを介して制御されてもいる。したがって、血管は、外膜を走る交感神経線維によって刺激され、その末端にはノルアドレナリンを放出するための静脈瘤が備わっている。放出されたノルアドレナリンは、内皮細胞及び平滑筋細胞のα２－ＡＲを介して、それぞれの局所血管緊張を調節している。
交感遠心性神経に対する効果に加えて、末梢心血管機能は、シナプス前及び後α２－ＡＲによっても調節される。平滑筋細胞及び内皮細胞は、異なるα２－ＡＲサブタイプを発現する。平滑筋細胞でのα２Ａ、α２Ｂ及びα２Ｃ受容体の活性化によって収縮が生じ、それによって血管収縮が生じる［Ｋａｎａｇｙ， Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ １０９：４３１－４３７， （２００５）］。しかしながら、個々の受容体サブタイプの分布は、異なる血管床で、生物種間で、そして異なる血管径間で変わる。従って、α２Ａ－ＡＲは実質的に専ら大動脈で発現されるように思われ、α２Ｂ－ＡＲは小動脈及び小静脈での血管緊張により多く寄与する。ＡＲα２Ｂは塩誘発高血圧において役割を果たすと思われる［Ｇｙｉｒｅｓ ｅｔ ａｌ．， α２－Ａｄｒｅｎｏｃｅｐｔｏｒ ｓｕｂｔｙｐｅｓ－ｍｅｄｉａｔｅｄ ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ， ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ ａｃｔｉｏｎｓ， Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ ５５， ４４７－４５３， （２００９）］。血行動態に対するＡＲα２Ｃの役割についてはまだ完全に理解されていない。しかしながら、ＡＲα２Ｃ受容体は静脈血管収縮に介在するように思われる。それらは、アドレナリン受容体誘発血管収縮の低温誘発促進にも関与する［Ｃｈｏｔａｎｉ ｅｔ ａｌ．， Ｓｉｌｅｎｔ α２Ｃ ａｄｒｅｎｅｒｇｉｃ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ｅｎａｂｌｅ ｃｏｌｄ－ｉｎｄｕｃｅｄ ｖａｓｏｃｏｎｓｔｒｉｃｔｉｏｎ ｉｎ ｃｕｔａｎｅｏｕｓ ａｒｔｅｒｉｅｓ． Ａｍ Ｊ Ｐｈｙｓｉｏｌ ２７８：Ｈ１０７５－Ｈ１０８３， ２０００； Ｇｙｉｒｅｓ ｅｔ ａｌ．， α２－Ａｄｒｅｎｏｃｅｐｔｏｒ ｓｕｂｔｙｐｅｓ－ｍｅｄｉａｔｅｄ ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ， ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ ａｃｔｉｏｎｓ， Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ ５５， ４４７－４５３， （２００９）］。低温及び他の因子（例えば、組織タンパク質、エストロゲン）は、ＡＲα２Ｃの細胞内シグナル経路への機能的カップリングを調節する［Ｃｈｏｔａｎｉ ｅｔ ａｌ．， Ｄｉｓｔｉｎｃｔ ｃＡＭＰ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｐａｔｈｗａｙｓ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌｌｙ ｒｅｇｕｌａｔｅ α２Ｃ ａｄｒｅｎｅｎｏｘｃｅｐｔｏｒ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ： ｒｏｌｅ ｉｎ ｓｅｒｕｍ ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ ｉｎ ｈｕｍａｎ ａｒｔｅｒｉｏｌａｒ ｓｍｏｏｔｈ ｍｕｓｃｌｅ ｃｅｌｌｓ． Ａｍ Ｊ Ｐｈｙｓｉｏｌ Ｈｅａｒｔ Ｃｉｒｃ Ｐｈｙｓｉｏｌ ２８８： Ｈ６９－Ｈ７６， （２００５）］。
病態生理学的条件下では、アドレナリン作動系が活性化される可能性があり、それによって、例えば高血圧、心不全、血小板活性化亢進、内皮機能不全、アテローム性動脈硬化、狭心症、心筋梗塞、血栓症、末梢循環障害、卒中及び性機能障害が生じ得る。従って、例えば、レイノー症候群及び強皮症の病態生理はほとんど解明されていないが、アドレナリン作動活性の変化に関連するものである。従って、痙性レイノー症候群患者は、例えば、血小板でのＡＲα２受容体の大幅な発現増加を示す。これは、これらの患者で認められる血管攣縮性発作に関係する可能性がある［Ｋｅｅｎａｎ ａｎｄ Ｐｏｒｔｅｒ， α２－Ａｄｒｅｎｅｒｇｉｃ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ｉｎ ｐｌａｔｅｌｅｔｓ ｆｒｏｍ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ Ｒａｙｎａｕｄ′ｓ ｓｙｎｄｒｏｍｅ， Ｓｕｒｇｅｒｙ， Ｖ９４（２）， （１９８３）］。
効率が高く、副作用レベルが低いことが予想されるため、生物における活性化アドレナリン作動系の調節を標的としてそのような障害を治療できる可能性があることは有望なアプローチである。特に、カテコールアミンレベルが高いことが非常に多い糖尿病患者では、糖尿病性網膜症、腎障害又は顕著な創傷治癒障害（糖尿病性足潰瘍）などの末梢循環障害（微小血管障害）が重要となる。末梢閉塞性疾患において、糖尿病は最も重要な併存疾患の一つであり、疾患（微小血管及び大血管障害）の進行において非常に重要な役割も果たす。高カテコールアミンレベル関連のアドレナリン受容体α２Ｃ受容体のより高い発現が、糖尿病患者でのこれらの病態生理プロセスに関与している可能性がある。
Ｇｙｉｒｅｓ ｅｔ ａｌ．， α２－Ａｄｒｅｎｏｃｅｐｔｏｒ ｓｕｂｔｙｐｅｓ－ｍｅｄｉａｔｅｄ ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ， ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ ａｃｔｉｏｎｓ， Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ ５５， ４４７－４５３， ２００９ Ｔａｎ ａｎｄ Ｌｉｍｂｉｒｄ， Ｔｈｅ α２－Ａｄｒｅｎｅｒｇｉｃ Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ： Ａｄｒｅｎｅｒｇｉｃ Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ｉｎ ｔｈｅ ２１ｓｔ Ｃｅｎｔｕｒｙ／Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ， ２００５， ２４１－２６５ Ｊｏｒｄａｎ ＡＳ， Ｗｈｉｔｅ ＤＰ， Ｌｏ ＹＬ ｅｔ ａｌ．， Ａｉｒｗａｙ ｄｉｌａｔｏｒ ｍｕｓｃｌｅ ａｃｔｉｖｉｔｙ ａｎｄ ｌｕｎｇ ｖｏｌｕｍｅ ｄｕｒｉｎｇ ｓｔａｂｌｅ ｂｒｅａｔｈｉｎｇ ｉｎ ｏｂｓｔｒｕｃｔｉｖｅ ｓｌｅｅｐ ａｐｎｅａ． Ｓｌｅｅｐ ２００９， ３２（３）： ３６１－８ Ｈｏｒｎｅｒ Ｒ．Ｌ． Ｎｅｕｒｏｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｈｙｐｏｇｌｏｓｓａｌ ｍｏｔｏｎｅｕｒｏｎｓ ｄｕｒｉｎｇ ｓｌｅｅｐ． Ｒｅｓｐｉｒ Ｐｈｙｓｉｏｌ Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ ２００８， １６４ （１－２）： １７９－１９６ Ｖｒｉｎｔｓ ｅｔ ａｌ．， Ａｃｔａ Ｃｌｉｎ Ｂｅｌｇ．， ６８， １６９－７８ （２０１３） Ｈｅｉｎ Ｌ． ｅｔ ａｌ， Ｔｗｏ ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌｌｙ ｄｉｓｔｉｎｃｔ ａｌｐｈａ２－ａｄｒｅｎｅｒｇｉｃ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ｒｅｇｕｌａｔｅ ｓｙｍｐａｔｈｅｔｉｃ ｎｅｕｒｏｔｒａｎｓｍｉｓｓｉｏｎ Ｎａｔｕｒｅ １９９９， ４０２（６７５８）： １８１－１８４ Ｈｏｌｌａｎｄｔ ｅｔ ａｌ．， ＨＮＯ， ４８， ６２８－６３４（２０００） Ｅｃｋｅｒｔ Ｄ．Ｊ． ｅｔ ａｌ．， Ｃｅｎｔｒａｌ ｓｌｅｅｐ ａｐｎｅａ： Ｐａｔｈｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ ａｎｄ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ． Ｃｈｅｓｔ ２００７， １３１（２）： ５９５－６０７ Ａｒｅｎｓ Ｃ．， Ｐｏｓｉｔｉｏｎ ｐａｐｅｒ ｏｆ ｔｈｅ Ｇｅｒｍａｎ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｆ Ｏｔｏ－Ｒｈｉｎｏ－Ｌａｒｙｎｇｏｌｏｇｙ， Ｈｅａｄ ａｎｄ Ｎｅｃｋ Ｓｕｒｇｅｒｙ ａｎｄ ｔｈｅ Ｇｅｒｍａｎ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｆ Ｐｈｏｎｉａｔｒｉｃｓ ａｎｄ Ｐｅｄｉａｔｒｉｃ Ａｕｄｉｏｌｏｇｙ － ｃｕｒｒｅｎｔ ｓｔａｔｅ ｏｆ ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｎｄ ｅｎｄｏｓｃｏｐｉｃ ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ， ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ， ａｎｄ ｔｈｅｒａｐｙ ｏｆ ｓｗａｌｌｏｗｉｎｇ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ ｉｎ ｃｈｉｌｄｒｅｎ ａｎｄ ａｄｕｌｔｓ． Ｌａｒｙｎｇｏｒｈｉｎｏｏｔｏｌｏｇｉｅ， ２０１５ Ｍａｒ； ９４ Ｓｕｐｐｌ １：３０６－５４ Ｋａｒｋｏｓ ＰＤ， Ｃｕｒｒｅｎｔ ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｄｙｓｐｈａｇｉｃ ｐａｔｉｅｎｔ． Ｈｉｐｐｏｋｒａｔｉａ． ２００９ Ｊｕｌ；１３（３）：１４１－６ Ｙａｍａｎｉｓｈｉ Ｔ．， Ａｌｐｈａ２－ａｄｒｅｎｏｃｅｐｔｏｒｓ ｃｏｏｒｄｉｎａｔｅ ｓｗａｌｌｏｗｉｎｇ ａｎｄ ｒｅｓｐｉｒａｔｉｏｎ． Ｊ Ｄｅｎｔ Ｒｅｓ ２０１０， ８９ （３）： ２５８－２６３９ Ｋａｎａｇｙ， Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ １０９：４３１－４３７， （２００５） Ｃｈｏｔａｎｉ ｅｔ ａｌ．， Ｓｉｌｅｎｔ α２Ｃ ａｄｒｅｎｅｒｇｉｃ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ｅｎａｂｌｅ ｃｏｌｄ－ｉｎｄｕｃｅｄ ｖａｓｏｃｏｎｓｔｒｉｃｔｉｏｎ ｉｎ ｃｕｔａｎｅｏｕｓ ａｒｔｅｒｉｅｓ． Ａｍ Ｊ Ｐｈｙｓｉｏｌ ２７８：Ｈ１０７５－Ｈ１０８３， ２０００ Ｃｈｏｔａｎｉ ｅｔ ａｌ．， Ｄｉｓｔｉｎｃｔ ｃＡＭＰ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｐａｔｈｗａｙｓ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌｌｙ ｒｅｇｕｌａｔｅ α２Ｃ ａｄｒｅｎｅｎｏｘｃｅｐｔｏｒ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ： ｒｏｌｅ ｉｎ ｓｅｒｕｍ ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ ｉｎ ｈｕｍａｎ ａｒｔｅｒｉｏｌａｒ ｓｍｏｏｔｈ ｍｕｓｃｌｅ ｃｅｌｌｓ． Ａｍ Ｊ Ｐｈｙｓｉｏｌ Ｈｅａｒｔ Ｃｉｒｃ Ｐｈｙｓｉｏｌ ２８８： Ｈ６９－Ｈ７６， （２００５） Ｋｅｅｎａｎ ａｎｄ Ｐｏｒｔｅｒ， α２－Ａｄｒｅｎｅｒｇｉｃ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ｉｎ ｐｌａｔｅｌｅｔｓ ｆｒｏｍ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ Ｒａｙｎａｕｄ′ｓ ｓｙｎｄｒｏｍｅ， Ｓｕｒｇｅｒｙ， Ｖ９４（２）， （１９８３）
２０１１年において、全世界では糖尿病患者が３億５０００万人おり（人口の約６．６％）、この数字は２０２８年までには倍化すると予想されている。糖尿病性足潰瘍が、糖尿病患者の入院の最も高頻度の原因である。糖尿病患者が生涯において糖尿病性足潰瘍を発症するリスクは１５％～２５％であり、全糖尿病性足潰瘍のうちの１５％が切断に至る。世界的には、全非外傷性切断の４０％～７０％が糖尿病患者について行われる。糖尿病性足潰瘍のリスク因子は、外傷、低い代謝制御、感覚、運動及び自律性多発性神経障害、不適切な履物、感染及び末梢動脈障害である。糖尿病性足潰瘍の治療には学際的チームが必要であり、多因子アプローチ、すなわち体重低下、血管再生（末梢動脈閉塞性疾患、ＰＡＯＤの場合）、代謝制御の改善、創傷切除、包帯、ダルテパリン、レグラネクス（ＰＤＧＦ）及び切断を用いる。糖尿病性足潰瘍（切断なし）当たりの治療コストは、７０００～１００００米ドルである。全糖尿病性足潰瘍の３３％が２年以内には治癒せず、再発率が高い（第１年以内で３４％、３年で６１％）。
本願化合物は、α２Ｃ－アドレナリン受容体の活性化によって、又は活性化されたα２Ｃ－アドレナリン受容体によって引き起こされる疾患、及びα２Ｃ－アドレナリン受容体関連損傷に続発する疾患の予防及び治療に好適である。
この文脈で言及され得る障害は、特に呼吸困難、中枢性及び閉塞性睡眠時無呼吸、混合型睡眠時無呼吸、シャイン・ストークス呼吸、いびき（原発性及び閉塞性いびき）、中枢呼吸ドライブの障害、乳児突然死、術後の低酸素及び無呼吸、筋性呼吸障害、長期人工呼吸後の呼吸障害、高山での適応時の呼吸障害、嚥下障害、低酸素及び高炭酸を伴う急性及び慢性肺疾患、糖尿病性網膜症、糖尿病性腎症及び創傷治癒障害（糖尿病性足部潰瘍）などの末梢循環障害（微小血管障害）、末梢及び中枢神経系障害、特に認知症、抑鬱、統合失調症、多動を伴う若しくは伴わない注意欠陥障害（ＡＤＨＳ）、トゥレット症候群、心的外傷後ストレス障害、強迫性障害、眼瞼痙攣その他の限局性筋失調症、薬剤誘発性精神病、精神病を伴う側頭葉てんかん、パニック障害、性ホルモンの変化に起因する障害、多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病などの睡眠誘発性の呼吸困難である。
したがって、本発明の目的は、α２Ｃ－アドレナリン受容体の強力かつ選択的な拮抗薬として作用し、したがって呼吸困難、閉塞性及び中枢性睡眠時無呼吸などの睡眠誘発性呼吸困難、いびき、嚥下障害、末梢及び中枢神経系の障害、並びに糖尿病性網膜症、糖尿病性腎症及び創傷治癒障害（糖尿病性足部潰瘍）などの末梢循環障害（細小血管障害）の治療及び／又は予防に好適である新規物質を提供することである。
本発明は、下記一般式（Ｉ）の化合物並びにそれの塩、溶媒和物及び塩の溶媒和物を提供する。
Figure 2023500263000001
 式中、
Ｘは、Ｓ、Ｎ又はＯを表し；
Ｙは、Ｎ、Ｓ又はＯを表し；
ＸがＳを表す場合、ＹはＮを表し；
ＸがＯを表す場合、ＹはＮを表し；
Ｚは、ＣＲ４、Ｏ又はＮＲ４を表し、
ＸがＮを表し、ＹがＮを表す場合、ＺはＯを表し；
ＸがＳを表す場合、ＺはＣＲ４又はＮＲ４を表し；
Ｒ１は、５又は６員ヘテロアリール、フェニルを表し、
５～６員ヘテロアリールは互いに独立に（Ｃ１－Ｃ４）－アルキル、（Ｃ１－Ｃ４）－アルコキシ、ハロゲンの群から選択される１～２個の置換基によって置換されていても良く；
（Ｃ１－Ｃ４）－アルキルは、ハロゲンによって最大三置換されていても良く、
（Ｃ１－Ｃ４）－アルコキシは、ハロゲンによって最大三置換されていても良く、
フェニルは、互いに独立に（Ｃ１－Ｃ４）－アルキル、（Ｃ３－Ｃ５）－シクロアルキル、（Ｃ１－Ｃ４）－アルコキシ、シアノ、ヒドロキシ、ハロゲンの群から選択される１～２個の置換基によって置換されていても良く；
（Ｃ１－Ｃ４）－アルキルは、ハロゲンによって最大三置換されていても良く、
Ｒ２は、水素、（Ｃ１－Ｃ４）－アルキルを表し；
（Ｃ１－Ｃ４）－アルキルは、ハロゲンによって最大三置換されていても良く、
又は
Ｒ２が結合している炭素原子とともに、（Ｃ３－Ｃ４）－シクロアルキル環を形成しており、
Ｒ３は、水素、（Ｃ１－Ｃ４）－アルキルを表し、
（Ｃ１－Ｃ４）－アルキルは、ハロゲンによって最大三置換されていても良く、
Ｒ４は、
ＣＲ４では、水素、（Ｃ１－Ｃ４）－アルキル、（Ｃ３－Ｃ４）－シクロアルキル、フェニル、ハロゲンを表し；
（Ｃ１－Ｃ４）－アルキルは、ハロゲンによって最大三置換されていても良く、フェニルはハロゲンによって置換されていても良く、
ＮＲ４では、水素、（Ｃ１－Ｃ４）－アルキル、（Ｃ３－Ｃ４）－シクロアルキル、フェニルを表し；
（Ｃ１－Ｃ４）－アルキルは、ハロゲンによって最大三置換されていても良く、フェニルはハロゲンによって置換されていても良く、
Ｒ５は、水素、（Ｃ１－Ｃ４）－アルキル、（Ｃ１－Ｃ４）－アルコキシ、ハロゲンを表し、
Ｒ６は、下記式ａ）、ｂ）、ｃ）、ｄ）、ｅ）、ｆ）又はｇ）の基：
Figure 2023500263000002
 を表し、
＊＊＊は、隣接するピペリジン環への結合を示しており、
Ｒ７は、水素、（Ｃ１－Ｃ４）－アルキル、（Ｃ３－Ｃ４）－シクロアルキル、（Ｃ１－Ｃ４）－アルコキシ、（Ｃ３－Ｃ４）－シクロアルコキシ、フェニルを表し、
（Ｃ１－Ｃ４）－アルキルは、（Ｃ３－Ｃ４）－シクロアルキル、（Ｃ１－Ｃ４）－アルコキシ、（Ｃ３－Ｃ４）－シクロアルコキシによって置換されていても良く、そしてハロゲンによって最大三置換されていても良く、
（Ｃ１－Ｃ４）－アルコキシは（Ｃ３－Ｃ４）－シクロアルキルによって置換されていても良く、そしてハロゲンによって最大三置換されていても良く、
（Ｃ３－Ｃ４）－シクロアルキルはモノフルオロメチル、ジフルオロメチル又はトリフルオロメチルによって置換されていても良く、そしてハロゲンによって最大二置換されていても良く、
（Ｃ１－Ｃ４）－アルコキシは（Ｃ３－Ｃ４）－シクロアルキルによって置換されていても良く、そしてハロゲンによって最大三置換されていても良く、
（Ｃ３－Ｃ４）－シクロアルキルは、ハロゲンによってモノ置換若しくは二置換されていても良く、
（Ｃ３－Ｃ４）－シクロアルコキシは、ハロゲンによって最大二置換されていても良く、
Ｒ８は、水素又はフッ素を表し、
Ｒ９は、水素、（Ｃ１－Ｃ４）－アルキル、（Ｃ１－Ｃ４）－アルコキシ、ハロゲンを表し；
（Ｃ１－Ｃ４）－アルキルは（Ｃ１－Ｃ４）－アルコキシによって置換されていても良く、
ｎは、０又は１を表し、
ｍは、０、１又は２を表し、
ｐは、０、１又は２を表し、
ｑは、０、１又は２を表す。
本発明は、下記一般式（Ｉ）の化合物並びにそれの塩、溶媒和物及び塩の溶媒和物を提供する。
Figure 2023500263000003
 式中、
Ｘは、Ｓ、Ｎ、Ｏを表し；
Ｙは、Ｎ、Ｓ、Ｏを表し、
ＸがＳを表す場合、ＹはＮを表し；
Ｚは、Ｃ、Ｏ、Ｎを表し、
ＸがＮを表し、ＹがＮを表す場合、ＺはＯを表し；
Ｒ１は、５又は６員ヘテロアリール、フェニルを表し、
５～６員ヘテロアリールは互いに独立に（Ｃ１－Ｃ４）－アルキル、（Ｃ１－Ｃ４）－アルコキシ、ハロゲンの群から選択される１～２個の置換基によって置換されていても良く；
（Ｃ１－Ｃ４）－アルキルは、ハロゲンによって最大三置換されていても良く、
（Ｃ１－Ｃ４）－アルコキシは、ハロゲンによって最大三置換されていても良く、
フェニルは＜互いに独立に（Ｃ１－Ｃ４）－アルキル、（Ｃ３－Ｃ５）－シクロアルキル、（Ｃ１－Ｃ４）－アルコキシ、シアノ、ヒドロキシ、ハロゲンの群から選択される１～２個の置換基によって置換されていても良く；
（Ｃ１－Ｃ４）－アルキルは、ハロゲンによって最大三置換されていても良く、
Ｒ２は、水素、（Ｃ１－Ｃ４）－アルキルを表し；
（Ｃ１－Ｃ４）－アルキルは、ハロゲンによって最大三置換されていても良く、
又は
Ｒ２が結合している炭素原子とともに、（Ｃ３－Ｃ４）－シクロアルキル環を形成しており、
Ｒ３は、水素、（Ｃ１－Ｃ４）－アルキルを表し、
（Ｃ１－Ｃ４）－アルキルは、ハロゲンによって最大三置換されていても良く、
Ｒ４は、水素、（Ｃ１－Ｃ４）－アルキル、（Ｃ３－Ｃ４）－シクロアルキル、フェニル、ハロゲンを表し；
（Ｃ１－Ｃ４）－アルキルは、ハロゲンによって最大三置換されていても良く、フェニルはハロゲンによって置換されていても良く、
Ｒ５は、水素、（Ｃ１－Ｃ４）－アルキル、（Ｃ１－Ｃ４）－アルコキシ、ハロゲンを表し、
Ｒ６は、下記式ａ）、ｂ）、ｃ）、ｄ）、ｅ）、ｆ）又はｇ）の基：
Figure 2023500263000004
 を表し、
＊＊＊は、隣接するピペリジン環への結合を示しており、
Ｒ７は、水素、（Ｃ１－Ｃ４）－アルキル、（Ｃ３－Ｃ４）－シクロアルキル、（Ｃ１－Ｃ４）－アルコキシ、（Ｃ３－Ｃ４）－シクロアルコキシ、フェニルを表し、
（Ｃ１－Ｃ４）－アルキルは（Ｃ３－Ｃ４）－シクロアルキル、（Ｃ１－Ｃ４）－アルコキシ、（Ｃ３－Ｃ４）－シクロアルコキシによって置換されていても良く、そしてハロゲンによって最大三置換されていても良く、
（Ｃ１－Ｃ４）－アルコキシは（Ｃ３－Ｃ４）－シクロアルキルによって置換されていても良く、そしてハロゲンによって最大三置換されていても良く、
（Ｃ３－Ｃ４）－シクロアルキルは、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル又はトリフルオロメチルによって置換されていても良く、そしてハロゲンによって最大二置換されていても良く、
（Ｃ１－Ｃ４）－アルコキシは、（Ｃ３－Ｃ４）－シクロアルキルによって置換されていても良く、そしてハロゲンによって最大三置換されていても良く、
（Ｃ３－Ｃ４）－シクロアルキルは、ハロゲンによってモノ置換若しくは二置換されていても良く、
（Ｃ３－Ｃ４）－シクロアルコキシは、ハロゲンによって最大二置換されていても良く、
Ｒ８は、水素又はフッ素を表し、
Ｒ９は、水素、（Ｃ１－Ｃ４）－アルキル、（Ｃ１－Ｃ４）－アルコキシ、ハロゲンを表し；
（Ｃ１－Ｃ４）－アルキルは（Ｃ１－Ｃ４）－アルコキシによって置換されていても良く、
ｎは、０又は１を表し、
ｍは、０、１又は２を表し、
ｐは、０、１又は２を表し、
ｑは、０、１又は２を表す。
本発明の化合物は、式（Ｉ）の化合物並びにそれの塩、溶媒和物及び塩の溶媒和物、式（Ｉ）によって包含され、下記で言及される式のものである化合物並びにそれの塩、溶媒和物及び塩の溶媒和物、そして式（Ｉ）によって包含され、下記で言及される化合物がまだ塩、溶媒和物及び塩の溶媒和物ではない場合には式（Ｉ）によって包含され、実施例として下記で引用される化合物並びにそれの塩、溶媒和物及び塩の溶媒和物である。
本発明の化合物は同様に、式（Ｉ）の化合物のＮ－オキサイド及びＳ－オキサイド並びにそれの塩、溶媒和物及び塩の溶媒和物である。
本発明の文脈において好ましい塩は、本発明による化合物の生理的に許容される塩である。自体が医薬用途に適していないが、例えば、本発明の化合物の単離、精製又は保存に用いることができる塩も包含される。
本発明の化合物の好適な薬学的に許容される塩は、例えば、十分に塩基性である窒素原子を鎖中又は環中に有する本発明の化合物の酸付加塩であることができ、例えば無機酸又は「鉱酸」、例えば塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、スルファミン酸、重硫酸、リン酸若しくは硝酸などとの酸付加塩、又は有機酸、例えばギ酸、酢酸、アセト酢酸、ピルビン酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、酪酸、ヘキサン酸、ヘプタン酸、ウンデカン酸、ラウリン酸、安息香酸、サリチル酸、２－（４－ヒドロキシベンゾイル）－安息香酸、樟脳酸、ケイ皮酸、シクロペンタンプロピオン酸、ジグルコン酸、３－ヒドロキシ－２－ナフトエ酸、ニコチン酸、パモ酸、ペクチニン酸、３－フェニルプロピオン酸、ピバル酸、２－ヒドロキシエタンスルホン酸、イタコン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ドデシル硫酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パラ－トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、２－ナフタレンスルホン酸、ナフタリンジスルホン酸、カンファースルホン酸、クエン酸、酒石酸、ステアリン酸、乳酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、アジピン酸、アルギン酸、マレイン酸、フマル酸、Ｄ－グルコン酸、マンデル酸、アスコルビン酸、グルコヘプタン酸、グリセロリン酸、アスパラギン酸、スルホサリチル酸、ヘミ硫酸又はチオシアン酸などとの酸付加塩などである。
さらに、十分に酸性である本発明の化合物の別の好適な薬学的に許容される塩は、アルカリ金属塩、例えばナトリウム塩又はカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えばカルシウム塩、マグネシウム塩若しくはストロンチウム塩、又はアルミニウム若しくは亜鉛塩、又はアンモニアから又は１～２０個の炭素原子を有する有機１級、２級若しくは３級アミン、例えばエチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミノエタノール、ジエチルアミノエタノール、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ－メチルモルホリン、アルギニン、リジン、１，２－エチレンジアミン、Ｎ－メチルピペリジン、Ｎ－メチルグルカミン、Ｎ，Ｎ－ジメチルグルカミン、Ｎ－エチルグルカミン、１，６－ヘキサンジアミン、グルコサミン、サルコシン、セリノール、２－アミノ－１，３－プロパンジオール、３－アミノ－１，２－プロパンジオール、４－アミノ－１，２，３－ブタントリオールから誘導されるアンモニウム塩、又は１～２０個の炭素原子を有する四級アンモニウムイオン、例えばテトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、テトラ（ｎ－プロピル）アンモニウム、テトラ（ｎ－ブチルアンモニウム）、Ｎ－ベンジル－Ｎ，Ｎ，Ｎ－トリメチルアンモニウム、コリン又はベンザルコニウムとの塩である。
当業者であれば、さらに、特許請求の範囲に記載されている化合物の酸付加塩を、多数の公知の方法のいずれかを介して、本化合物と適切な無機酸又は有機酸との反応により製造可能であることは理解するものである。あるいは、本発明の酸性化合物のアルカリ金属塩及びアルカリ土類金属塩は、各種公知の方法を介して、本発明の化合物を適切な塩基と反応させることにより製造される。
本発明は、単一の塩としての、又は任意の比率の前記塩の任意の混合物としての、本発明の化合物の全ての可能な塩を包含する。
本明細書において、特に実験の部において、本発明の中間体又は実施例の合成に関して、ある化合物が相当する塩基若しくは酸との塩型と言及され場合、個々の製造及び／又は精製方法によって得られるその塩型の正確な化学量論的組成は、ほとんどの場合で不明である。
別段の断りがない限り、例えば「塩酸塩」、「トリフルオロ酢酸塩」、「ナトリウム塩」又は「ｘＨＣｌ」、「ｘＣＦ３ＣＯＯＨ」、「ｘＮａ＋」などの塩に関連する化学名又は構造式に付加される言葉は、塩型を意味するものであり、この塩の化学量論について言及していない。このことは、合成中間体又は実施例化合物又はそれらの塩が、記載の製造及び／又は精製方法により、溶媒和物として、例えば水和物として得られている場合にも同様に当てはまる。
本発明の文脈における溶媒和物は、溶媒分子による配位によって固体又は液体での錯体を形成している本発明による化合物の形態と記述される。水和物は、配位が水によるものである溶媒和物の特定の形態である。本発明の文脈で好ましい溶媒和物は水和物である。
本発明の化合物は、それらの構造に応じて、異なる立体異性形態で、すなわち立体配置異性体の形態で存在することができ、或いは適切な場合、配座異性体（エナンチオマー及び／又はジアステレオマー、アトロプ異性体の場合のものを含む）として存在することができる。従って本発明は、エナンチオマー及びジアステレオマー、並びにそれらの個々の混合物を包含する。立体異性的に均質な構成成分を、エナンチオマー及び／又はジアステレオマーのそのような混合物から公知の方法で単離することが可能である。それには、クロマトグラフィー法、特にアキラル又はキラル分離相でのＨＰＬＣクロマトグラフィーを用いることが好ましい。中間体又は最終生成物としてのカルボン酸の場合、別法として、キラルアミン塩基を用いるジアステレオマー塩を介しても、分離が可能である。
本発明の文脈において、「エナンチオマー的に純粋」という用語は、キラル中心の絶対配置に関して対象の化合物が、９５％強、好ましくは９８％強のエナンチオマー過剰で存在することを意味するものと理解されるべきである。エナンチオマー過剰ｅｅは、この場合、下記式を用いて、キラル相でのＨＰＬＣ分析クロマトグラムを評価することによって計算される。
Figure 2023500263000005
本発明の化合物が互変異体型で存在し得る場合、本発明は、全ての互変異体型を包含する。
本発明はまた、本発明の化合物の全ての好適な同位体形態を包含する。本発明による化合物の同位体形態は、本明細書において、本発明の化合物内にある少なくとも一つの原子が、原子番号は同じだが天然に通常又は支配的に存在する原子質量と異なる原子質量を有する別の原子と交換された化合物を意味すると理解される（「不自然な割合」）。「不自然な割合」という表現は、天然の頻度より高いそのような同位体の割合を意味するものと理解される。この関係で用いられる同位体の天然の頻度は、″Ｉｓｏｔｏｐｉｃ Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｅｌｅｍｅｎｔｓ １９９７″， Ｐｕｒｅ Ａｐｐｌ． Ｃｈｅｍ．， ７０（１）， ２１７－２３５， １９９８にある。本発明による化合物に組み込むことができる同位体の例は、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素の同位体、例えば２Ｈ（重水素）、３Ｈ（トリチウム）、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１７Ｏ、１８Ｏ、３２Ｐ、３３Ｐ、３３Ｓ、３４Ｓ、３５Ｓ、３６Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、８２Ｂｒ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２９Ｉ及び１３１Ｉなどである。本発明による化合物の特定の同位体形態、特別には１以上の放射性同位体が組み込まれたものは、例えば作用機序又は身体における有効成分分布を調べるために有益であり得て；これは比較的容易に製造及び検出できることから、特に、３Ｈ又は１４Ｃ同位体で標識された化合物がこの目的に適している。加えて、同位体、例えば重水素の組み込みにより、化合物の代謝安定性が高くなることで特定の治療的利点、例えば体内での半減期が延長され、又は必要とされる活性用量を減らすことができる。従って、本発明の化合物のかかる修飾もまた、本発明の好ましい実施形態を構成する可能性がある。本明細書で特定された障害の治療及び／又は予防に関して、一般式（Ｉ）の化合物の同位体形態は好ましくは、重水素を含む（「一般式（Ｉ）の重水素含有化合物」）。３Ｈ又は１４Ｃなどの１以上の放射性同位元素が組み込まれている一般式（Ｉ）の化合物の同位体形態は、例えば、薬剤及び／又は基質の組織分布試験において有用である。組み込みや検出が容易であることから、これらの同位体は特に好ましい。１８Ｆ又は１１Ｃなどの陽電子放出性同位体を一般式（Ｉ）の化合物に組み込むことが可能である。一般式（Ｉ）の化合物のこれらの同位体形態は、イン・ビボ撮像用途での使用に好適である。一般式（Ｉ）の重水素含有及び１３Ｃ含有化合物を、前臨床試験又は臨床試験の範囲内で、質量分析に用いることができる（Ｈ． Ｊ． Ｌｅｉｓ ｅｔ ａｌ．， Ｃｕｒｒ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．， １９９８， ２， １３１）。本発明の化合物の同位体形態は、当業者に公知の一般的に用いられる方法により、例えばさらに下記で記載の方法及び実施例で記載されている手順により、それぞれの試薬及び／又は出発化合物の相当する同位体修飾を用いることによって製造することができる。
一般式（Ｉ）の化合物の同位体形態は通常、試薬に代えて、その試薬の同位体形態、好ましくは重水素含有試薬を用いることで、本明細書に記載の図式及び／又は実施例に記載の、当業者に公知の方法によって製造することができる。所望の重水素化部位により、場合により、Ｄ２Ｏからの重水素を、化合物に直接、又はそのような化合物の合成に使用可能な試薬に組み込むことができる（Ｅｓａｋｉ ｅｔ ａｌ．， Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ， ２００６， ６２， １０９５４；Ｅｓａｋｉ ｅｔ ａｌ．， Ｃｈｅｍ． Ｅｕｒ． Ｊ．， ２００７， １３， ４０５２）。光化学重水素化及び三重水素化法も報告されている（Ｙ． Ｙ． Ｌｏｈ ｅｔ ａｌ．， Ｓｃｉｅｎｃｅ １０．１１２６／ｓｃｉｅｎｃｅ．ａａｐ９６７４（２０１７））。重水素を分子に組み込むのに有用な別の試薬は重水素ガスである。重水素を取り込む急速な経路は、オレフィン結合の接触重水素化である（Ｈ． Ｊ． Ｌｅｉｓ ｅｔ ａｌ．， Ｃｕｒｒ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．， １９９８， ２， １３１；Ｊ． Ｒ． Ｍｏｒａｎｄｉ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．， １９６９， ３４（６）， １８８９）及びアセチレン結合（Ｎ． Ｈ． Ｋｈａｎ， Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ．， １９５２， ７４（１２）， ３０１８；Ｓ． Ｃｈａｎｄｒａｓｅｋｈａｒ ｅｔ ａｌ．， Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ， ２０１１， ５２， ３８６５）。官能基を含む炭化水素において水素を重水素に直接交換するには、重水素ガスの存在下に金属触媒（すなわち、Ｐｄ、Ｐｔ、及びＲｈ）を用いることも可能である（Ｊ． Ｇ． Ａｔｋｉｎｓｏｎ ｅｔ ａｌ．， ＵＳ特許３９６６７８１）。各種の重水素化試薬及び合成単位が、例えばＣ／Ｄ／Ｎ Ｉｓｏｔｏｐｅｓ， Ｑｕｅｂｅｃ， Ｃａｎａｄａ； Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ Ｉｓｏｔｏｐｅ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ Ｉｎｃ．， Ａｎｄｏｖｅｒ， ＭＡ， ＵＳＡ；及びＣｏｍｂｉＰｈｏｓ Ｃａｔａｌｙｓｔｓ， Ｉｎｃ．， Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ， ＮＪ， ＵＳＡなどの会社から市販されている。重水素－水素交換に関する先行技術に関係するさらなる情報は、例えばＨａｎｚｌｉｋ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．， １９９０， ５５， ３９９２－３９９７； Ｒ． Ｐ． Ｈａｎｚｌｉｋ ｅｔ ａｌ．， Ｂｉｏｃｈｅｍ． Ｂｉｏｐｈｙｓ． Ｒｅｓ． Ｃｏｍｍｕｎ．， １９８９， １６０， ８４４； Ｐ． Ｊ． Ｒｅｉｄｅｒ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．， １９８７， ５２， ３３２６－３３３４； Ｍ． Ｊａｒｍａｎ ｅｔ ａｌ．， Ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ， １９９３， １６（４）， ６８３－６８８；Ｊ． Ａｔｚｒｏｄｔ ｅｔ ａｌ．， Ａｎｇｅｗ． Ｃｈｅｍ．， Ｉｎｔ． Ｅｄ． ２００７， ４６， ７７４４；Ｋ． Ｍａｔｏｉｓｈｉ ｅｔ ａｌ．， ２０００， Ｊ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ， Ｃｈｅｍ． Ｃｏｍｍｕｎ．， １５１９－１５２０；Ｋ． Ｋａｓｓａｈｕｎ ｅｔ ａｌ．， ＷＯ２０１２／１１２３６３にある。
「一般式（Ｉ）の重水素含有化合物」という用語は、１以上の水素原子が１以上の重水素原子によって置き換わっており、一般式（Ｉ）の化合物におけるあらゆる重水素化位置での重水素の頻度が重水素の自然の頻度（約０．０１５％）より高い、一般式（Ｉ）の化合物と定義される。詳細には、一般式（Ｉ）の重水素含有化合物において、一般式（Ｉ）の化合物におけるあらゆる重水素化位置での重水素の頻度は、この位置又はこれらの位置で１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％又は８０％より高く、好ましくは９０％、９５％、９６％又は９７％より高く、さらにより好ましくは９８％又は９９％より高い。あらゆる重水素化位置での重水素の頻度が、他の重水素化位置での重水素の頻度から独立であることは明らかであろう。
一般式（Ｉ）の化合物への１以上の重水素原子の選択的組み込みによって、分子の物理化学特性（例えば、酸性度［Ａ． Ｓｔｒｅｉｔｗｉｅｓｅｒ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ．， １９６３， ８５， ２７５９；Ｃ． Ｌ． Ｐｅｒｒｉｎ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ．， ２００７， １２９， ４４９０］、塩基性度［Ｃ． Ｌ． Ｐｅｒｒｉｎ， ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ．， ２００３， １２５， １５００８；Ｃ． Ｌ． Ｐｅｒｒｉｎ ｉｎ Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ Ｐｈｙｓｉｃａｌ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， ４４， １４４；Ｃ． Ｌ． Ｐｅｒｒｉｎ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ．， ２００５， １２７， ９６４１］、親油性［Ｂ． Ｔｅｓｔａ ｅｔ ａｌ．， Ｉｎｔ． Ｊ． Ｐｈａｒｍ．， １９８４， １９（３）， ２７１］）及び／又は代謝プロファイルが変わる可能性があり、親化合物：代謝物の比率又は生成する代謝物の量に変化が引き起こす。そのような変換によって、特定の治療上の利点が生じる可能性があることから、特定の状況下では好ましいものとなり得る。代謝及び代謝物の比率が変化する代謝転換（ｍｅｔａｂｏｌｉｃ ｓｗｉｔｃｈｉｎｇ）の速度低下が報告されている（Ｄ． Ｊ． Ｋｕｓｈｎｅｒ ｅｔ ａｌ．， Ｃａｎ． Ｊ． Ｐｈｙｓｉｏｌ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．， １９９９， ７７， ７９；Ａ． Ｅ． Ｍｕｔｌｉｂ ｅｔ ａｌ．， Ｔｏｘｉｃｏｌ． Ａｐｐｌ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．， ２０００， １６９， １０２）。親化合物及び代謝物への曝露におけるこれらの変化は、重水素含有の一般式（Ｉ）の化合物の薬力学、耐容性及び効力に関して重要な結果を有し得る。場合により、重水素置換によって、望ましくない若しくは毒性の代謝物の生成が減ったり無くなったりし、所望の代謝物の生成が促進される（例えば、ネビラピン： Ａ． Ｍ． Ｓｈａｒｍａ ｅｔ ａｌ．， Ｃｈｅｍ． Ｒｅｓ． Ｔｏｘｉｃｏｌ．， ２０１３， ２６， ４１０；Ｕｅｔｒｅｃｈｔ ｅｔ ａｌ．， Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ｉｎ Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ， ２００８，２１， ９，１８６２；エファビレンツ： Ａ． Ｅ． Ｍｕｔｌｉｂ ｅｔ ａｌ．， Ｔｏｘｉｃｏｌ． Ａｐｐｌ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．， ２０００， １６９， １０２）。他の場合、重水素化の主要な効果は、全身クリアランス速度を低下させることである。結果的に、化合物の生物学的半減期が長くなる。可能性がある臨床的利点には、ピークレベルを低下させ、トラフレベルを上昇させながら同様の全身曝露を維持する能力などがあると考えられる。それによって、特定の化合物の薬物動態／薬力学関係に応じて、副作用が低下し、効力が高まる可能性がある。インジプロン（Ａ． Ｊ． Ｍｏｒａｌｅｓ ｅｔ ａｌ．， Ａｂｓｔｒａｃｔ ２８５、Ｔｈｅ １５ｔｈ Ｎｏｒｔｈ Ａｍｅｒｉｃａ Ｍｅｅｔｉｎｇ ｏｆ ｔｈｅ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｆ Ｘｅｎｏｂｉｏｔｉｃｓ， Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ， ＣＡ，Ｏｃｔｏｂｅｒ １２－１６， ２００８）、ＭＬ－３３７（Ｃ． Ｊ． Ｗｅｎｔｈｕｒ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．， ２０１３， ５６， ５２０８）及びオダナカティブ（Ｋ． Ｋａｓｓａｈｕｎ ｅｔ ａｌ．， ＷＯ２０１２／１１２３６３）が、この重水素効果の例である。さらに他の場合が報告されており、そこでは代謝速度低下によって、全身クリアランス速度を変えることなく薬剤の曝露が増加する（例えば、ロフェコキシブ：Ｆ． Ｓｃｈｎｅｉｄｅｒ ｅｔ ａｌ．， Ａｒｚｎｅｉｍ． Ｆｏｒｓｃｈ． Ｄｒｕｇ． Ｒｅｓ．， ２００６， ５６， ２９５；テラプレビル：Ｆ． Ｍａｌｔａｉｓ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．， ２００９， ５２， ７９９３）。この効果を示す重水素化薬剤は、投薬要件を低下させることができ（例えば、用量数低下又は所望の効果を達成するための用量低下）及び／又は生じる代謝物負荷を減らすことができる。
一般式（Ｉ）の化合物は、代謝を受ける可能性がある部位を複数有し得る。物理化学特性及び代謝プロファイルに対する上記効果を至適化するため、１以上の重水素－水素交換の一定パターンを有する重水素含有の一般式（Ｉ）の化合物を選択することができる。特に、重水素含有の一般式（Ｉ）の化合物の重水素原子は、炭素原子に結合しており、及び／又は、例えばシトクロムＰ４５０などの代謝酵素の攻撃部位である一般式（Ｉ）の化合物の位置にある。
本発明はさらに、本発明の化合物のプロドラッグも包含する。「プロドラッグ」という用語は、本明細書において、自体は生理活性であっても不活性であっても良いが、体内に存在している間に、例えば代謝経路若しくは加水分解経路によって本発明の化合物に変換される化合物を指す。
本発明の文脈において、別断の断りがない限り、置換基は次のように定義される。
本発明の文脈におけるアルキルは、指定された特定数の炭素原子を有する直鎖若しくは分岐のアルキル基である。例としては、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、１－メチルプロピル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、イソペンチル、１－エチルプロピル、１－メチルブチル、２－メチルブチル、３－メチルブチル、ｎ－ヘキシル、１－メチルペンチル、２－メチルペンチル、３－メチルペンチル、４－メチルペンチル、３，３－ジメチルブチル、１－エチルブチル、２－エチルブチル、１，４－ジメチルペンチル、４，４－ジメチルペンチル及び１，４，４－トリメチルペンチルなどがある。
本発明の文脈におけるアルコキシは、１～４個の炭素原子を有する直鎖若しくは分岐のアルコキシ基である。例には、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、イソプロポキシ、１－メチルプロポキシ、ｎ－ブトキシ、イソブトキシ及びｔｅｒｔ－ブトキシなどがある。
本発明の文脈におけるシクロアルコキシは、３～４個の炭素原子を有する環状アルコキシ基である。例には、シクロプロポキシ又はシクロブトキシなどがある。
本発明の文脈におけるシクロアルキル又は炭素環は、単環式、多環式若しくはスピロ環式の、好ましくは単環式若しくは二環式の合計３～８個の環原子を有する炭素環である。単環式飽和炭素環は、シクロアルキルと同義で言及される。例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプテニル、シクロヘプタジエニル、スピロ［２．３］ヘキシル、スピロ［２．４］ヘプチル、スピロ［２．５］オクチル、ビシクロ［１．１．１］ペンチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［４．１．０］ヘプチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、トリシクロ［３．３．１．１３，７］デシルなどがある。３～５個の炭素原子を有する単環式シクロアルキルが好ましい。例としては、シクロプロピル、シクロブチル又はシクロペンチルなどがある。
本発明の文脈における５又は６員ヘテロアリールは、合計５又は６個の環原子を有し、シリーズＮ、Ｏ及び／又はＳからの最大３個の同一若しくは異なる環ヘテロ原子を含み、環炭素原子を介して又は任意に環窒素原子を介して結合している単環式芳香族複素環（ヘテロ芳香族）である。例としては、フリル、ピロリル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル又はピラジニルなどがある。
概して、及び別断の断りがない限り、ヘテロアリール基は、全ての可能な異性体、例えば互変異体及び分子の残りの部分への結合箇所に関する位置異性体を含む。従って、ピリジルという用語は、非限定的な例として、２－ピリジル、３－ピリジル及び４－ピリジルを包含し、又はチエニルという用語は２－チエニル及び３－チエニルを包含する。
本発明の文脈におけるハロゲンは、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を含む。好ましいものは、塩素又はフッ素である。
本発明の化合物における基が置換されている場合、その基は、別段の断りがない限り、モノ置換又は多置換されていてもよい。本発明の文脈において、複数存在する全ての基は、互いに独立に定義される。本発明の化合物における基が置換されている場合、その基は、別断の断りがない限り、モノ置換又は多置換されていてもよい。一つの置換基又は二つの同一若しくは異なる置換基による置換が好ましい。
本発明の文脈において、「治療」又は「治療すること」という用語は、疾患、状態、障害、傷害又は健康問題の、又はこのような状態及び／又はこのような状態の症状の発達、経過又は進行の阻害、遅延、検査、軽減、減弱、制限、減少、抑制、忌避又は治癒を含む。ここでは、「療法」という用語は「治療」という用語と同義であると理解される。
「防止」、「予防」又は「妨害」という用語は本発明の文脈において同義的に使用され、疾患、状態、障害、傷害又は健康問題の罹患、経験、患い又は保有、又はこのような状態及び／又はこのような状態の症状の発達又は進行の回避又はリスク低下を指す。
疾患、状態、障害、傷害又は健康問題の治療又は予防は、部分的であっても完全であってもよい。
本発明の文脈において好ましいものは、
Ｘが、Ｓ又はＮを表し；
Ｙが、Ｎ、Ｓ又はＯを表し、
ＸがＳを表す場合、ＹはＮを表し；
Ｚが、ＣＲ４、Ｎ又はＯを表し、
ＸがＮを表し、ＹがＮを表す場合、ＺはＯを表し；
ＸがＳを表す場合、ＺはＮ又はＣＲ４を表し、
Ｒ１が、ピリジニル、ピラゾリル、チアゾリル、チエニル、フェニルを表し、
ピリジニルが、互いに独立に（Ｃ１－Ｃ２）－アルキル、フッ素、塩素、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシの群から選択される１～２個の置換基によって置換されていても良く、
ピラゾリルが、互いに独立に（Ｃ１－Ｃ２）－アルキル、フッ素、塩素、トリフルオロメチルの群から選択される１～２個の置換基によって置換されていても良く、
チアゾリルが、互いに独立にフッ素、塩素の群から選択される１～２個の置換基によって置換されていても良く、
チエニルが、互いに独立にフッ素、塩素の群から選択される１～２個の置換基によって置換されていても良く、
フェニルが、互いに独立に（Ｃ１－Ｃ２）－アルキル、（Ｃ３－Ｃ４）－シクロアルキル、メトキシ、シアノ、ヒドロキシ、フッ素、塩素、トリフルオロメチルの群から選択される１～２個の置換基によって置換されていても良く；
Ｒ２が、
水素、（Ｃ１－Ｃ２）－アルキルを表し、
又は
Ｒ２が結合している炭素原子とともに、シクロプロピル環を形成しており、
Ｒ３が、水素、（Ｃ１－Ｃ２）－アルキルを表し；
Ｒ４が、水素、（Ｃ１－Ｃ２）－アルキル、（Ｃ３－Ｃ４）－シクロアルキル、トリフルオロメチル、臭素、塩素、フェニルを表し；
フェニルがハロゲンによって置換されていても良く、
Ｒ５が、水素、（Ｃ１－Ｃ２）－アルキル、メトキシ、フッ素を表し；
Ｒ６が、下記式ａ）、ｂ）、ｃ）若しくはｅ）の基：
Figure 2023500263000006
 を表し、
＊＊＊が、隣接するピペリジン環への結合を示しており、
Ｒ７又はＲ′７が互いに独立に、水素、（Ｃ１－Ｃ４）－アルキル、（Ｃ３－Ｃ４）－シクロアルキル、（Ｃ１－Ｃ２）－アルコキシ、（Ｃ３－Ｃ４）－シクロアルコキシ、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、フェニルを表し、
（Ｃ１－Ｃ４）－アルキルが、メトキシ、ｎ－ブトキシ、シクロプロピル、シクロブトキシによって置換されていても良く、そしてフッ素によって最大二置換されていても良く、
メトキシがシクロプロピル、シクロブチル、トリフルオロメチルによって置換されていても良く、
シクロプロピルがモノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチルによって置換されていても良く、
シクロブチルが、フッ素によって最大二置換されていても良く、
ｎ－ブトキシが、フッ素によって最大二置換されていても良く、
（Ｃ１－Ｃ２）－アルコキシがシクロプロピル、シクロブチル、シクロブトキシ、トリフルオロメチルによって置換されていても良く、
シクロプロピル及びシクロブチルが、フッ素によって最大二置換されていても良く、
（Ｃ３－Ｃ４）－シクロアルコキシが、フッ素によって最大二置換されていても良く、
Ｒ８又はＲ′８が互いに独立に、水素又はフッ素を表し、
Ｒ９が、水素、（Ｃ１－Ｃ４）－アルキル、（Ｃ１－Ｃ２）－アルコキシ、メトキシエチル、フッ素、塩素を表し；
ｎが、０又は１を表し、
ｍが、１又は２を表し、
ｑが、０又は２を表す
式（Ｉ)の化合物並びにそれの塩、溶媒和物及び塩の溶媒和物である。
本発明の文脈において好ましいものは、
Ｘが、Ｓ、Ｎを表し；
Ｙが、Ｎ、Ｓ、Ｏを表し、
ＸがＳを表す場合、ＹはＮを表し；
Ｚが、Ｃ、Ｏを表し、
ＸがＮを表し、ＹがＮを表す場合、ＺはＯを表し；
Ｒ１が、ピリジニル、ピラゾリル、チアゾリル、チエニル、フェニルを表し、
ピリジニルが、互いに独立に（Ｃ１－Ｃ２）－アルキル、フッ素、塩素、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシの群から選択される１～２個の置換基によって置換されていても良く、
ピラゾリルが、互いに独立に（Ｃ１－Ｃ２）－アルキル、フッ素、塩素、トリフルオロメチルの群から選択される１～２個の置換基によって置換されていても良く、
チアゾリルが、互いに独立にフッ素、塩素の群から選択される１～２個の置換基によって置換されていても良く、
チエニルが、互いに独立にフッ素、塩素の群から選択される１～２個の置換基によって置換されていても良く、
フェニルが、互いに独立に（Ｃ１－Ｃ２）－アルキル、（Ｃ３－Ｃ４）－シクロアルキル、メトキシ、シアノ、ヒドロキシ、フッ素、塩素、トリフルオロメチルの群から選択される１～２個の置換基によって置換されていても良く；
Ｒ２が、
水素、（Ｃ１－Ｃ２）－アルキルを表し、
又は
Ｒ２が結合している炭素原子とともに、シクロプロピル環を形成しており、
Ｒ３が、水素、（Ｃ１－Ｃ２）－アルキルを表し；
Ｒ４が、水素、（Ｃ１－Ｃ２）－アルキル、（Ｃ３－Ｃ４）－シクロアルキル、トリフルオロメチル、臭素、塩素、フェニルを表し；
フェニルがハロゲンによって置換されていても良く、
Ｒ５が、水素、（Ｃ１－Ｃ２）－アルキル、メトキシ、フッ素を表し；
Ｒ６が、下記式ａ）、ｂ）、ｃ）若しくはｅ）の基：
Figure 2023500263000007
 を表し、
＊＊＊が、隣接するピペリジン環への結合を示しており、
Ｒ７又はＲ′７が互いに独立に、水素、（Ｃ１－Ｃ４）－アルキル、（Ｃ３－Ｃ４）－シクロアルキル、（Ｃ１－Ｃ２）－アルコキシ、（Ｃ３－Ｃ４）－シクロアルコキシ、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、フェニルを表し、
（Ｃ１－Ｃ４）－アルキルが、メトキシ、ｎ－ブトキシ、シクロプロピル、シクロブトキシによって置換されていても良く、そしてフッ素によって最大二置換されていても良く、
メトキシが、シクロプロピル、シクロブチル、トリフルオロメチルによって置換されていても良く、
シクロプロピルがモノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチルによって置換されていても良く、
シクロブチルが、フッ素によって最大二置換されていても良く、
ｎ－ブトキシが、フッ素によって最大二置換されていても良く、
（Ｃ１－Ｃ２）－アルコキシが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロブトキシ、トリフルオロメチルによって置換されていても良く、
シクロプロピル及びシクロブチルが、フッ素によって最大二置換されていても良く、
（Ｃ３－Ｃ４）－シクロアルコキシが、フッ素によって最大二置換されていても良く、
Ｒ８又はＲ′８が互いに独立に、水素又はフッ素を表し、
Ｒ９が、水素、（Ｃ１－Ｃ４）－アルキル、（Ｃ１－Ｃ２）－アルコキシ、メトキシエチル、フッ素、塩素を表し；
ｎが、０又は１及びを表し；
ｍが、１又は２を表し；
ｑが、０又は２を表す
式（Ｉ)の化合物並びにそれの塩、溶媒和物及び塩の溶媒和物である。
本発明の文脈において、好ましいものは、
Ｘ、Ｙ及びＺが、前記芳香族５員環が下記構造式ｈ）、ｉ）、ｊ）、ｋ）又は（ｒ）：
Figure 2023500263000008
 を有するように選択され、
＊がカルボニル基への結合を示し、＊＊が隣接するピペリジン環の窒素原子への結合を示し、
Ｒ１が、ピリジニル、ピラゾリル、チアゾリル、チエニル、フェニルを表し、
ピリジニルが、互いに独立に（Ｃ１－Ｃ２）－アルキル、フッ素、塩素、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシの群から選択される１～２個の置換基によって置換されていても良く、
ピラゾリルが、互いに独立に（Ｃ１－Ｃ２）－アルキル、フッ素、塩素、トリフルオロメチルの群から選択される１～２個の置換基によって置換されていても良く、
チアゾリルが塩素によって置換されていても良く、
チエニルがフッ素によって置換されていても良く、
フェニルが、互いに独立に（Ｃ１－Ｃ２）－アルキル、（Ｃ３－Ｃ４）－シクロアルキル、メトキシ、シアノ、ヒドロキシ、フッ素、塩素、トリフルオロメチルの群から選択される１～２個の置換基によって置換されていても良く；
Ｒ２が、
水素、メチルを表し、
又は
Ｒ２が結合している炭素原子とともに、シクロプロピル環を形成しており、
Ｒ３が、水素、（Ｃ１－Ｃ２）－アルキルを表し；
Ｒ４が、水素、メチル、エチル、シクロプロピル、トリフルオロメチル、臭素、塩素、フェニルを表し；
フェニルが塩素によって置換されていても良く、
Ｒ５が、水素、フッ素を表し；
Ｒ６が、下記式ａ）、ｂ′）、ｂ″）、ｃ′）、ｃ″）又はｅ）の基：
Figure 2023500263000009
 を表し、
＊＊＊が、隣接するピペリジン環への結合を示しており、
Ｒ７又はＲ′７が互いに独立に、水素、（Ｃ１－Ｃ４）－アルキル、（Ｃ３－Ｃ４）－シクロアルキル、（Ｃ１－Ｃ２）－アルコキシ、（Ｃ３－Ｃ４）－シクロアルコキシ、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、フェニルを表し、
（Ｃ１－Ｃ４）－アルキルがにメトキシ、ｎ－ブトキシ、シクロプロピル、シクロブトキシよって置換されていても良く、フッ素によって最大二置換されていても良く、
メトキシがシクロプロピル、シクロブチル、トリフルオロメチルによって置換されていても良く、
シクロプロピルがモノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチルによって置換されていても良く、
シクロブチルが、フッ素によって最大二置換されていても良く、
ｎ－ブトキシが、フッ素によって最大二置換されていても良く、
（Ｃ１－Ｃ２）－アルコキシがシクロプロピル、シクロブチル、シクロブトキシ、トリフルオロメチルによって置換されていても良く、
シクロプロピル及びシクロブチルが、フッ素によって最大二置換されていても良く、
（Ｃ３－Ｃ４）－シクロアルコキシが、フッ素によって最大二置換されていても良く、
Ｒ９が、水素、メチル、ｔｅｒｔ－ブチル、メトキシ、メトキシメチル、フッ素、塩素を表し；
ｎが、０又は１を表し、
ｍが、１又は２を表す
式（Ｉ）の化合物並びにそれの塩、溶媒和物及び塩の溶媒和物である。
本発明の文脈において、好ましいものは、
Ｘ、Ｙ及びＺが式ｈ）、ｉ）、ｊ）、ｋ）又は（ｒ）の基：
Figure 2023500263000010
 を表し、
＊がカルボニル基への結合を示し、＊＊が隣接するピペリジン環の窒素原子への結合を示し、
Ｒ１が、ピリジニル、ピラゾリル、チアゾリル、チエニル、フェニルを表し、
ピリジニルが、互いに独立に（Ｃ１－Ｃ２）－アルキル、フッ素、塩素、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシの群から選択される１～２個の置換基によって置換されていても良く、
ピラゾリルが、互いに独立に（Ｃ１－Ｃ２）－アルキル、フッ素、塩素、トリフルオロメチルの群から選択される１～２個の置換基によって置換されていても良く、
チアゾリルが塩素によって置換されていても良く、
チエニルがフッ素によって置換されていても良く、
フェニルが、互いに独立に（Ｃ１－Ｃ２）－アルキル、（Ｃ３－Ｃ４）－シクロアルキル、メトキシ、シアノ、ヒドロキシ、フッ素、塩素、トリフルオロメチルの群から選択される１～２個の置換基によって置換されていても良く；
Ｒ２が、
水素、メチルを表し、
又は
Ｒ２が結合している炭素原子とともに、シクロプロピル環を形成しており、
Ｒ３が、水素、（Ｃ１－Ｃ２）－アルキルを表し；
Ｒ４が、水素、メチル、エチル、シクロプロピル、トリフルオロメチル、臭素、塩素、フェニルを表し；
フェニルが塩素によって置換されていても良く、
Ｒ５が、水素、フッ素を表し；
Ｒ６が、下記式ａ）、ｂ′）、ｂ″）、ｃ′）、ｃ″）又はｅ）の基：
Figure 2023500263000011
 を表し、
＊＊＊が、隣接するピペリジン環への結合を示しており、
Ｒ７又はＲ′７が互いに独立に、水素、（Ｃ１－Ｃ４）－アルキル、（Ｃ３－Ｃ４）－シクロアルキル、（Ｃ１－Ｃ２）－アルコキシ、（Ｃ３－Ｃ４）－シクロアルコキシ、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、フェニルを表し、
（Ｃ１－Ｃ４）－アルキルがメトキシ、ｎ－ブトキシ、シクロプロピル、シクロブトキシによって置換されていても良く、フッ素によって最大二置換されていても良く、
メトキシがシクロプロピル、シクロブチル、トリフルオロメチルによって置換されていても良く、
シクロプロピルがモノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチルによって置換されていても良く、
シクロブチルが、フッ素によって最大二置換されていても良く、
ｎ－ブトキシが、フッ素によって最大二置換されていても良く、
（Ｃ１－Ｃ２）－アルコキシがシクロプロピル、シクロブチル、シクロブトキシ、トリフルオロメチルによって置換されていても良く、
シクロプロピル及びシクロブチルが、フッ素によって最大二置換されていても良く、
（Ｃ３－Ｃ４）－シクロアルコキシが、フッ素によって最大二置換されていても良く、
Ｒ９が、水素、メチル、ｔｅｒｔ－ブチル、メトキシ、メトキシメチル、フッ素、塩素を表し；
ｎが、０又は１を表し、
ｍが、１又は２を表す
式（Ｉ）の化合物並びにそれの塩、溶媒和物及び塩の溶媒和物である。
本発明の文脈において、好ましいものは、
Ｘ、Ｙ及びＺが、前記芳香族５員環が下記構造式ｈ′）、ｉ′）、ｊ′）又はｋ）：
Figure 2023500263000012
 を有するように選択され、
Ｒ１が、ピリジニル、２－エチルピリジニル、４，６－ジメチルピリジニル、３，５－ジフルオロピリジニル、３－フルオロピリジニル、４－トリフルオロメチルピリジニル、６－トリフルオロメチルピリジニル、５－クロロ－３－フルオロピリジニル、３－クロロ－５－フルオロピリジニル、３－メチルピリジニル、４－メチルピリジニル、６－メチルピリジニル、３－クロロピリジニル、５－クロロピリジニル、６－トリフルオロメトキシピリジニル、フェニル、２－メチルフェニル、３－メチルフェニル、４－メチルフェニル、３－メトキシフェニル、４－トリフルオロメチルフェニル、２－クロロフェニル、３－クロロフェニル、４－クロロフェニル、２－フルオロフェニル、３－フルオロフェニル、４－フルオロフェニル、３－ヒドロキシフェニル、２，５－ジフルオロフェニル、５－クロロ－２－ヒドロキシフェニル、５－フルオロ－２－メトキシフェニル、５－クロロ－２－フルオロフェニル、２－クロロ－５－フルオロフェニル、２－クロロ－４－フルオロフェニル、３－シアノ－４－フルオロフェニル、２－シクロプロピルフェニル、４－クロロ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾリル、５－クロロ－１，３－チアゾリル、５－フルオロ－２－チエニルを表し；
Ｒ２が、水素又はメチルを表し；
Ｒ３が、水素、メチルを表し；
Ｒ４が、水素、エチル、トリフルオロメチルを表し；
Ｒ５が、水素、フッ素を表し；
Ｒ６が、下記式ａ）、ｃ′）又はｃ″）の基：
Figure 2023500263000013
 を表し；
＊＊＊が、隣接するピペリジン環への結合を示しており、
Ｒ７及びＲ′７が互いに独立に、水素、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ－ブチル、２－フルオロエチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロプロピルメチル、メトキシ、エトキシ、メトキシメチル、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、３，３－ジフルオロシクロブチルメトキシ、シクロブチルメトキシ、シクロプロピルメトキシ、シクロプロピルメトキシメチル、シクロブチルオキシメチル、３－フルオロブチルオキシメチル、３，３－ジフルオロシクロブチルメトキシメチル、２，２，２－トリフルオロエトキシ、２，２，２－トリフルオロエトキシメチル、２，２－ジフルオロシクロプロピルメトキシ、シクロブチルオキシ、３，３－ジフルオロシクロブチルオキシ、フルオロメチルシクロプロピルメトキシ、ジフルオロメチルシクロプロピルメトキシ、トリフルオロメチルシクロプロピルメトキシ、フッ素を表し；
ｎが、０又は１を表し、
ｍが、１を表す
式（Ｉ）の化合物並びにそれの塩、溶媒和物及び塩の溶媒和物である。
本発明の文脈において好ましいものは、
Ｘ、Ｙ及びＺが、１，３－チアゾリル、１，３－オキサゾリル、１，２，４－オキサジアゾリルを表し；
Ｒ１が、ピリジニル、２－エチルピリジニル、４，６－ジメチルピリジニル、３，５－ジフルオロピリジニル、３－フルオロピリジニル、４－トリフルオロメチルピリジニル、６－トリフルオロメチルピリジニル、５－クロロ－３－フルオロピリジニル、３－クロロ－５－フルオロピリジニル、３－メチルピリジニル、４－メチルピリジニル、６－メチルピリジニル、３－クロロピリジニル、５－クロロピリジニル、６－トリフルオロメトキシピリジニル、フェニル、２－メチルフェニル、３－メチルフェニル、４－メチルフェニル、３－メトキシフェニル、４－トリフルオロメチルフェニル、２－クロロフェニル、３－クロロフェニル、４－クロロフェニル、２－フルオロフェニル、３－フルオロフェニル、４－フルオロフェニル、３－ヒドロキシフェニル、２，５－ジフルオロフェニル、５－クロロ－２－ヒドロキシフェニル、５－フルオロ－２－メトキシフェニル、５－クロロ－２－フルオロフェニル、２－クロロ－５－フルオロフェニル、２－クロロ－４－フルオロフェニル、３－シアノ－４－フルオロフェニル、２－シクロプロピルフェニル、４－クロロ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾリル、５－クロロ－１，３－チアゾリル、５－フルオロ－２－チエニルを表し；
Ｒ２が、水素又はメチルを表し；
Ｒ３が、水素、メチルを表し；
Ｒ４が、水素又はメチル、エチル、トリフルオロメチルを表し；
Ｒ５が、水素、フッ素を表し；
Ｒ６が、下記式ａ）、ｃ′）又はｃ″）の基：
Figure 2023500263000014
 を表し；
＊＊＊が、隣接するピペリジン環への結合を示しており、
Ｒ７及びＲ′７が互いに独立に、水素、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ－ブチル、２－フルオロエチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロプロピルメチル、メトキシ、エトキシ、メトキシメチル、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、３，３－ジフルオロシクロブチルメトキシ、シクロブチルメトキシ、シクロプロピルメトキシ、シクロプロピルメトキシメチル、シクロブチルオキシメチル、３－フルオロブチルオキシメチル、３，３－ジフルオロシクロブチルメトキシメチル、２，２，２－トリフルオロエトキシ、２，２，２－トリフルオロエトキシメチル、２，２－ジフルオロシクロプロピルメトキシ、シクロブチルオキシ、３，３－ジフルオロシクロブチルオキシ、フルオロメチルシクロプロピルメトキシ、ジフルオロメチルシクロプロピルメトキシ、トリフルオロメチルシクロプロピルメトキシ、フッ素を表し；
ｎが、０又は１を表し、
ｍが１を表す
式（Ｉ)の化合物並びにそれの塩、溶媒和物及び塩の溶媒和物である。
本発明の文脈において、好ましいものは、
Ｘ、Ｙ及びＺが、前記芳香族５員環が、下記項造式ｈ′）：
Figure 2023500263000015
 を有するように選択され、
Ｒ１が、ピリジニル、２－エチルピリジニル、４，６－ジメチルピリジニル、３，５－ジフルオロピリジニル、３－フルオロピリジニル、４－トリフルオロメチルピリジニル、６－トリフルオロメチルピリジニル、５－クロロ－３－フルオロピリジニル、３－クロロ－５－フルオロピリジニル、３－メチルピリジニル、４－メチルピリジニル、６－メチルピリジニル、３－クロロピリジニル、５－クロロピリジニル、６－トリフルオロメトキシピリジニル、フェニル、２－メチルフェニル、３－メチルフェニル、４－メチルフェニル、３－メトキシフェニル、４－トリフルオロメチルフェニル、２－クロロフェニル、３－クロロフェニル、４－クロロフェニル、２－フルオロフェニル、３－フルオロフェニル、４－フルオロフェニル、３－ヒドロキシフェニル、２，５－ジフルオロフェニル、５－クロロ－２－ヒドロキシフェニル、５－フルオロ－２－メトキシフェニル、５－クロロ－２－フルオロフェニル、２－クロロ－５－フルオロフェニル、２－クロロ－４－フルオロフェニル、３－シアノ－４－フルオロフェニル、２－シクロプロピルフェニル、４－クロロ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾリル、５－クロロ－１，３－チアゾリル、５－フルオロ－２－チエニルを表し；
Ｒ２が、水素又はメチルを表し；
Ｒ３が、水素を表し；
Ｒ５が、水素、フッ素を表し；
Ｒ６が、下記式ａ）、ｃ′）又はｃ″）の基：
Figure 2023500263000016
 を表し；
＊＊＊が、隣接するピペリジン環への結合を示しており、
Ｒ７及びＲ′７が互いに独立に、水素、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ－ブチル、２－フルオロエチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロプロピルメチル、メトキシ、エトキシ、メトキシメチル、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、３，３－ジフルオロシクロブチルメトキシ、シクロブチルメトキシ、シクロプロピルメトキシ、シクロプロピルメトキシメチル、シクロブチルオキシメチル、３－フルオロブチルオキシメチル、３，３－ジフルオロシクロブチルメトキシメチル、２，２，２－トリフルオロエトキシ、２，２，２－トリフルオロエトキシメチル、２，２－ジフルオロシクロプロピルメトキシ、シクロブチルオキシ、３，３－ジフルオロシクロブチルオキシ、フルオロメチルシクロプロピルメトキシ、ジフルオロメチルシクロプロピルメトキシ、トリフルオロメチルシクロプロピルメトキシ、フッ素を表し；
ｎが、０又は１を表し、
ｍが１を表す
式（Ｉ）の化合物並びにそれの塩、溶媒和物及び塩の溶媒和物である。
本発明の特定の実施形態は、
Ｘ、Ｙ及びＺが、前記芳香族５員環が下記構造式ｈ）、ｉ）、ｊ）、ｋ）又は（ｒ）：
Figure 2023500263000017
 を有するように選択され；
＊がカルボニル基への結合を示し、＊＊が隣接するピペリジン環の窒素原子への結合を示し、
Ｒ４が、水素、メチル、エチル、シクロプロピル、トリフルオロメチル、臭素、塩素、フェニルを表し；
フェニルが塩素によって置換されていても良い
式（Ｉ）の化合物並びにそれの塩、溶媒和物及び塩の溶媒和物に関するものである。
本発明の特に好ましい実施形態は、
Ｘ、Ｙ及びＺが、下記式（ｈ）又は（ｉ）：
Figure 2023500263000018
 の基を表し；
＊がカルボニル基への結合を示し、＊＊が隣接するピペリジン環の窒素原子への結合を示し、
Ｒ４が、水素、メチル、エチル、シクロプロピル、トリフルオロメチル、臭素、塩素、フェニルを表し；
フェニルが塩素によって置換されていても良い
式（Ｉ）の化合物並びにそれの塩、溶媒和物及び塩の溶媒和物に関するものである。
本発明の特に好ましい実施形態は、
Ｘ、Ｙ及びＺが、前記芳香族５員環が下記構造式（ｈ）又はｉ）：
Figure 2023500263000019
 を有するように選択され；
＊がカルボニル基への結合を示し、＊＊が隣接するピペリジン環の窒素原子への結合を示し、
Ｒ４が、水素、メチル、エチル、シクロプロピル、トリフルオロメチル、臭素、塩素、フェニルを表し；
フェニルが塩素によって置換されていても良い
式（Ｉ）の化合物並びにそれの塩、溶媒和物及び塩の溶媒和物に関するものである。
本発明の非常に特に好ましい実施形態は、
Ｘ、Ｙ及びＺが、下記式（ｈ）：
Figure 2023500263000020
 の基を表し；
＊がカルボニル基への結合を示し、＊＊が隣接するピペリジン環の窒素原子への結合を示し、
Ｒ４が、水素、メチル、エチル、トリフルオロメチルを表す
式（Ｉ）の化合物並びにそれの塩、溶媒和物及び塩の溶媒和物に関するものである。
本発明の非常に特に好ましい実施形態は、
Ｘ、Ｙ及びＺが、前記芳香族５員環が下記構造式ｈ）：
Figure 2023500263000021
 を有するように選択され；
＊がカルボニル基への結合を示し、＊＊が隣接するピペリジン環の窒素原子への結合を示し、
Ｒ４が、水素、メチル、エチル、トリフルオロメチルを表す
式（Ｉ）の化合物並びにそれの塩、溶媒和物及び塩の溶媒和物に関するものである。
本発明の非常に特に好ましい実施形態は、
Ｘ、Ｙ及びＺが、前記芳香族５員環が下記構造式ｈ）：
Figure 2023500263000022
 を有するように選択され；
＊がカルボニル基への結合を示し、＊＊が隣接するピペリジン環の窒素原子への結合を示し、
Ｒ４が、水素を表す
式（Ｉ）の化合物並びにそれの塩、溶媒和物及び塩の溶媒和物に関するものである。
本発明の特定の実施形態は、
Ｒ１が、ピリジニル、ピラゾリル、チアゾリル、チエニル、フェニルを表し；
ピリジニルが、互いに独立に（Ｃ１－Ｃ２）－アルキル、フッ素、塩素、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシの群から選択される１～２個の置換基によって置換されていても良く、
ピラゾリルが、互いに独立にメチル、塩素の群から選択される１～２個の置換基によって置換されていても良く、
チアゾリルが塩素によって置換されていても良く、
チエニルがフッ素によって置換されていても良く、
フェニルが、互いに独立に（Ｃ１－Ｃ２）－アルキル、（Ｃ３－Ｃ４）－シクロアルキル、メトキシ、シアノ、ヒドロキシ、フッ素、塩素、トリフルオロメチルの群から選択される１～２個の置換基によって置換されていても良い
式（Ｉ）の化合物並びにそれの塩、溶媒和物及び塩の溶媒和物に関するものである。
本発明の特に好ましい実施形態は、
Ｒ１が、ピリジニル、フェニルを表し、
ピリジニルが、互いに独立にメチル、エチル、フッ素、塩素、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシの群から選択される１～２個の置換基によって置換されていても良く、
フェニルが、互いに独立にメチル、シクロプロピル、メトキシ、シアノ、ヒドロキシ、フッ素、塩素、トリフルオロメチルの群から選択される１～２個の置換基によって置換されていても良い
式（Ｉ）の化合物並びにそれの塩、溶媒和物及び塩の溶媒和物に関するものである。
本発明の非常に特に好ましい実施形態は、
Ｒ１が、下記式（ｆ）の基：
Figure 2023500263000023
 を表し；
＃が、隣接する－［ＣＨＲ２］ｎＮＲ３ＣＯ－基への結合を示す
式（Ｉ）の化合物並びにそれの塩、溶媒和物及び塩の溶媒和物に関するものである。
本発明の特定の実施形態は、
Ｒ２が、
水素、（Ｃ１－Ｃ４）－アルキルを表し；
（Ｃ１－Ｃ４）－アルキルが、ハロゲンによって最大三置換されていても良く、
又は
Ｒ２が結合している炭素原子とともに、（Ｃ３－Ｃ４）－シクロアルキル環を形成している
式（Ｉ）の化合物並びにそれの塩、溶媒和物及び塩の溶媒和物に関するものである。
本発明の特に好ましい実施形態は、
Ｒ２が、水素、メチルを表し、又はＲ２が結合している炭素原子とともに、シクロプロピル環を形成している
式（Ｉ）の化合物並びにそれの塩、溶媒和物及び塩の溶媒和物に関するものである。
本発明の非常に特に好ましい実施形態は、
Ｒ２が水素を表す
式（Ｉ）の化合物並びにそれの塩、溶媒和物及び塩の溶媒和物に関するものである。
本発明の特定の実施形態は、
Ｒ３が、水素、（Ｃ１－Ｃ４）－アルキルを表し、
（Ｃ１－Ｃ４）－アルキルが、ハロゲンによって最大三置換されていても良い
式（Ｉ）の化合物並びにそれの塩、溶媒和物及び塩の溶媒和物に関するものである。
本発明の特に好ましい実施形態は、
Ｒ３が水素、メチルを表す
式（Ｉ）の化合物並びにそれの塩、溶媒和物及び塩の溶媒和物に関するものである。
本発明の非常に特に好ましい実施形態は、
Ｒ３が水素を表す
式（Ｉ）の化合物並びにそれの塩、溶媒和物及び塩の溶媒和物に関するものである。
本発明の特定の実施形態は、
Ｒ４が、水素、メチル、エチル、シクロプロピル、トリフルオロメチル、臭素、塩素、フェニルを表し；
フェニルが塩素によって置換されていても良い
式（Ｉ）の化合物並びにそれの塩、溶媒和物及び塩の溶媒和物に関するものである。
本発明の特に好ましい実施形態は、
Ｒ４が、水素、メチル、エチル、トリフルオロメチルを表す
式（Ｉ）の化合物並びにそれの塩、溶媒和物及び塩の溶媒和物に関するものである。
本発明の非常に特に好ましい実施形態は、
Ｒ４が水素を表す
式（Ｉ）の化合物並びにそれの塩、溶媒和物及び塩の溶媒和物に関するものである。
本発明の特定の実施形態は、
Ｒ５が、水素、（Ｃ１－Ｃ４）－アルキル、（Ｃ１－Ｃ４）－アルコキシ、ハロゲンを表す
式（Ｉ）の化合物並びにそれの塩、溶媒和物及び塩の溶媒和物に関するものである。
本発明の特に好ましい実施形態は、
Ｒ５が水素、フッ素を表す
式（Ｉ）の化合物並びにそれの塩、溶媒和物及び塩の溶媒和物に関するものである。
本発明の非常に特に好ましい実施形態は、
Ｒ５が水素を表す
式（Ｉ）の化合物並びにそれの塩、溶媒和物及び塩の溶媒和物に関するものである。
本発明の特定の実施形態は、
Ｒ６が、下記式ａ）、ｂ′）、ｂ″）又はｃ′）、ｃ″）又はｅ）の基：
Figure 2023500263000024
 を表し；
＊＊＊が、隣接するピペリジン環への結合を示しており、
Ｒ７が、水素又はメチルを表し、
Ｒ′７が、水素、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ－ブチル、２－フルオロエチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロプロピルメチル、メトキシ、エトキシ、メトキシメチル、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、３，３－ジフルオロシクロブチルメトキシ、シクロブチルメトキシ、シクロプロピルメトキシ、シクロプロピルメトキシメチル、シクロブチルオキシメチル、３－フルオロブチルオキシメチル、３，３－ジフルオロシクロブチルメトキシメチル、２，２，２－トリフルオロエトキシ、２，２，２－トリフルオロエトキシメチル、２，２－ジフルオロシクロプロピルメトキシ、シクロブチルオキシ、３，３－ジフルオロシクロブチルオキシ、フルオロメチルシクロプロピルメトキシ、ジフルオロメチルシクロプロピルメトキシ、トリフルオロメチルシクロプロピルメトキシ、フッ素を表し、
Ｒ９が、水素、メチル、ｔｅｒｔ－ブチル、メトキシ、メトキシメチル、フッ素、塩素を表す
式（Ｉ）の化合物並びにそれの塩、溶媒和物及び塩の溶媒和物に関するものである。
本発明の特に好ましい実施形態は、
Ｒ６が、下記式ａ）、ｃ′）又はｃ″）の基：
Figure 2023500263000025
 を表し；
＊＊＊が、隣接するピペリジン環への結合を示しており、
Ｒ７が、水素を表し、
Ｒ′７が、水素、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ－ブチル、２－フルオロエチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロプロピルメチル、メトキシ、エトキシ、メトキシメチル、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、３，３－ジフルオロシクロブチルメトキシ、シクロブチルメトキシ、シクロプロピルメトキシ、シクロプロピルメトキシメチル、シクロブチルオキシメチル、３－フルオロブチルオキシメチル、３，３－ジフルオロシクロブチルメトキシメチル、２，２，２－トリフルオロエトキシ、２，２，２－トリフルオロエトキシメチル、２，２－ジフルオロシクロプロピルメトキシ、シクロブチルオキシ、３，３－ジフルオロシクロブチルオキシ、フルオロメチルシクロプロピルメトキシ、ジフルオロメチルシクロプロピルメトキシ、トリフルオロメチルシクロプロピルメトキシ、フッ素を表す
式（Ｉ）の化合物並びにそれの塩、溶媒和物及び塩の溶媒和物に関するものである。
本発明の非常に特に好ましい実施形態は、
Ｒ６が、下記式ａ）の基：
Figure 2023500263000026
 を表し；
＊＊＊が、隣接するピペリジン環への結合を示しており、
Ｒ７が、水素を表し、
Ｒ′７が、メチル、エチル、イソプロピル、プロピル、エトキシ、メトキシメチル、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、３，３－ジフルオロシクロブチルメトキシ、２，２，２－トリフルオロエトキシメチル、シクロプロピルメチル、１－フルオロメチルシクロプロピルメトキシメチル、１－ジフルオロメチルシクロプロピルメトキシメチル、１－トリフルオロメチルシクロプロピルメトキシメチル、シクロブチルメトキシ、シクロプロピルメトキシ、シクロブチルオキシメチル、シクロプロピルメトキシメチル、３，３－ジフルオロシクロブチルメトキシメチル、３－フルオロブチルオキシメチル、２，２－ジフルオロシクロプロピルメトキシ、シクロブチルオキシ、３，３－ジフルオロシクロブチルオキシ、２－フルオロエチル、シクロプロピル、シクロブチル、２－メトキシエチル、ｔｅｒｔ－ブチルを表す
式（Ｉ）の化合物並びにそれの塩、溶媒和物及び塩の溶媒和物に関するものである。
本発明の特定の実施形態は、
ｎが０又は１を表す
式（Ｉ）の化合物並びにそれの塩、溶媒和物及び塩の溶媒和物に関するものである。
本発明の特に好ましい実施形態は、
ｎが１を表す
式（Ｉ）の化合物並びにそれの塩、溶媒和物及び塩の溶媒和物に関するものである。
本発明の特定の実施形態は、
ｍが１又は２を表す
式（Ｉ）の化合物並びにそれの塩、溶媒和物及び塩の溶媒和物に関するものである。
本発明の特に好ましい実施形態は、
ｍが１を表す
式（Ｉ）の化合物並びにそれの塩、溶媒和物及び塩の溶媒和物に関するものである。
本発明の特定の実施形態は、
ｐが０、１又は２を表す
式（Ｉ）の化合物並びにそれの塩、溶媒和物及び塩の溶媒和物に関するものである。
本発明の特に好ましい実施形態は、
ｐが１を表す式（Ｉ）の化合物に関するものである。
本発明の特定の実施形態は、
ｑが０又は２を表す
式（Ｉ）の化合物並びにそれの塩、溶媒和物及び塩の溶媒和物に関するものである。
本発明の特に好ましい実施形態は、
ｑが２を表す
式（Ｉ）の化合物並びにそれの塩、溶媒和物及び塩の溶媒和物に関するものである。
基の個々の組み合わせ又は好ましい組み合わせで特定されている個々の基の定義はまた、特定されている基の個々の組み合わせから独立に、他の組み合わせの基の定義によって所望のように置き換わっている。
非常に特に好ましいものは、上記の好ましい範囲の２以上の組み合わせである。
本発明はさらに、式（Ｉ）の化合物、又はそれの塩、それの溶媒和物又はそれの塩の溶媒和物の製造方法であって、
［Ａ］下記式（ＩＩ）の化合物：
Figure 2023500263000027
 ［式中、
Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４及びｎは上記で提供の意味を有し、
Ｈａｌは、脱離基、好ましくは塩素、臭素、ヨウ素若しくはメチルスルホニルを表す。］を、塩基の存在下に、下記式（ＩＩＩ）の化合物：
Figure 2023500263000028
 ［式中、
Ｒ５及びＲ６及びｍは上記で提供の意味を有する。］と反応させて、下記式（Ｉ－Ａ）の化合物：
Figure 2023500263000029
 を得る、
又は
［Ｂ］下記式（ＩＶ）の化合物：
Figure 2023500263000030
 ［式中、
Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５及びｎ及びｍは、上記で提供の意味を有する。］を、
下記式（Ｖ）の化合物：
Figure 2023500263000031
 ［式中、
Ｒ６は上記で提供の意味を有する。］と、
還元剤及び任意に酸、好ましくは水素化ホウ素アルカリ金属及び酢酸の存在下に反応させて、下記式（Ｉ－Ｂ）の化合物：
Figure 2023500263000032
 を得る、
又は
［Ｃ］下記式（ＶＩ）の化合物：
Figure 2023500263000033
 ［式中、
Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６及びｎ及びｍは、上記で提供の意味を有する。］を、
下記式（ＶＩＩ）の化合物：
Figure 2023500263000034
 ［式中、
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３及びｎは上記の意味を有する。］と、縮合剤又は活性化剤、好ましくはリン化合物の存在下に反応させて、下記式（Ｉ－Ｃ）の化合物：
Figure 2023500263000035
 を得る、
そして、そうして得られた式（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ）、（Ｉ－Ｃ）の化合物を任意にそれらのエナンチオマー及び／又はジアステレオマーに分離し、及び／又は任意に適切な（ｉ）溶媒及び／又は（ｉｉ）酸で、それの溶媒和物、塩及び／又は塩の溶媒和物に変換する方法を提供する。
工程段階［Ａ］での化合物（ＩＩ）の化合物（ＩＩＩ）との反応による化合物（Ｉ－Ａ）の取得は、化合物（ＩＩ）におけるＨａｌ基の化合物（ＩＩＩ）のピペリジン環の窒素原子による置換であり、その反応は、個々の場合における反応性に応じて、例えば、溶媒又は分散剤中で加熱することで行うことができる。
工程段階［Ａ］に好適な塩基は、特には、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム若しくは炭酸セシウムなどのアルカリ金属炭酸塩、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ－メチルモルホリン（ＮＭＭ）、Ｎ－メチルピペリジン（ＮＭＰ）、ピリジン、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（ＤＢＵ）、１，１０－ｏ－フェナントロリン又は４－Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）などの三級アミン塩基である。使用される塩基は、好ましくは炭酸ナトリウム、炭酸カリウム又は炭酸セシウムである。アルキル化触媒、例えば臭化リチウム、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム、臭化テトラ－ｎ－ブチルアンモニウム、ヨウ化銅（Ｉ）又は塩化ベンジルトリエチルアンモニウムの添加が有利である可能性がある。
塩基は、好ましくは等モル量又は過剰量で、通常は１～５倍、好ましくは５倍モル量で用いられる。
さらに、その反応は、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、補助塩基としての炭酸セシウム及び次の配位子：１，１′－［１，１′－微ナフタレン］－２，２′－ジイルビス［１，１－ジフェニルホスフィン］又は１，１′－（９，９－ジメチル－９Ｈ－キサンテン－４，５－ジイル）ビス［１，１－ジフェニルホスフィン］を用いてパラジウム触媒で進行させることができる（文献ＷＯ２００８０５２９３４又はＷＯ２０１５０１７３０５を参照する）。
工程段階［Ａ］に好適な不活性溶媒は、例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、１，２－ジメトキシエタン又はビス（２－メトキシエチル）エーテルなどのエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレン、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン又は鉱油留分などの炭化水素、又はアセトン、メチルエチルケトン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ，Ｎ′－ジメチルプロピレン尿素（ＤＭＰＵ）又はＮ－メチルピロリジノン（ＮＭＰ）などの極性非プロトン性溶媒である。そのような溶媒の混合物を用いることも可能である。好ましくは、アセトニトリル又はジメチルホルムアミドを用いる。
反応（ＩＩ）＋（ＩＩＩ）→（Ｉ－Ａ）は一般には、０℃～＋１５０℃、好ましくは＋２０℃～＋１００℃の温度範囲で行う。
工程段階［Ｂ］における化合物（ＩＶ）の（Ｖ）との反応による化合物（Ｉ－Ｂ）の取得は、還元的アミノ化である。還元的アミノ化に好適な還元剤は、そのような目的に一般的である水素化ホウ素アルカリ金属、例えば水素化ホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム又は水素化トリアセトキシホウ素ナトリウムであり；好ましくは、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウムを用いる。特には酢酸などの酸、及び／又は例えばモレキュラーシーブス又はオルトギ酸トリメチル若しくはオルトギ酸トリエチルなどの脱水剤を加えることが、これらの反応において有利となり得る。
これらの反応に好適な溶媒は、特には、メタノール、エタノール、ｎ－プロパノール又はイソプロパノールなどのアルコール類、ジイソプロピルエーテル、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン又は１，２－ジメトキシエタンなどのエーテル類、アセトニトリル又はＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）などの極性非プロトン性溶媒又はそのような溶媒の混合物であり、好ましくはテトラヒドロフランを用いる。その反応は、一般に、０℃～＋５０℃の温度範囲内で行う。
化合物（ＸＩ）又は（ＸＩ′）で使用される保護基ＰＧは、標準的なアミノ保護基、例えばｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｚ）又は（９Ｈ－フルオレン－９－イルメトキシ）カルボニル（Ｆｍｏｃ）であることができ、好ましくは、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）を用いる。工程段階における保護基の脱離は、公知の方法によって行う。従って、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基は代表的には、ジエチルエーテル、１，４－ジオキサン、ジクロロメタン又は酢酸などの不活性溶媒中、塩化水素、臭化水素又はトリフルオロ酢酸などの強酸で処理することで開裂される。保護基としてのベンジルオキシカルボニルの場合、それは好ましくは、パラジウム／活性炭などの好適なパラジウム触媒の存在下での水素化分解によって除去される。（９Ｈ－フルオレン－９－イルメトキシ）カルボニル基は一般に、ジエチルアミン又はピペリジンなどの２級アミンを用いて外す［例えば、Ｔ．Ｗ． Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ． Ｗｕｔｓ， Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， Ｗｉｌｅｙ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， １９９９； Ｐ．Ｊ． Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ， Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ， ３ｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ， Ｔｈｉｅｍｅ， ２００５を参照する。］。
工程段階［Ｂ］（ＶＩ）＋（ＶＩＩ）→（Ｉ－Ｃ）［アミド形成］は、縮合剤又は活性化剤を用いる公知の方法によって行う。好適なそのような薬剤は、例えば、カルボジイミド類、例えばＮ，Ｎ′－ジエチル－、Ｎ，Ｎ′－ジプロピル－、Ｎ，Ｎ′－ジイソプロピル－、Ｎ，Ｎ′－ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）又はＮ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ′－エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）、ホスゲン誘導体、例えばＮ，Ｎ′－カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）又はイソブチルクロロホルメート、１，２－オキサゾリウム化合物、例えば２－エチル－５－フェニル－１，２－オキサゾリウム３－サルフェート又は２－ｔｅｒｔ－ブチル－５－メチルイソオキサゾリウムパークロレート、アシルアミノ化合物、例えば２－エトキシ－１－エトキシカルボニル－１，２－ジヒドロキノリン、α－クロロエナミン類、例えば１－クロロ－Ｎ，Ｎ，２－トリメチルプロパ－１－エン－１－アミン、１，３，５－トリアジン誘導体、例えば４－（４，６－ジメトキシ－１，３，５－トリアジン－２－イル）－４－メチルモルホリニウムクロライド、リン化合物、例えばｎ－プロパンホスホン酸無水物（ＰＰＡ、Ｔ３Ｐ（登録商標））、ジエチルシアノホスホネート、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）、ビス（２－オキソ－３－オキサゾリジニル）ホスホリルクロライド、ベンゾトリアゾール－１－イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート又はベンゾトリアゾール－１－イルオキシトリス（ピロリジノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）、又はウロニウム化合物、例えばＯ－（ベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′－テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）、Ｏ－（１Ｈ－１－クロロベンゾトリアゾール－１－イル）－１，１，３，３－テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＣＴＵ）、Ｏ－（ベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）、Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）又は２－（２－オキソ－１－（２Ｈ）－ピリジル）－１，１，３，３－テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＰＴＵ）であり、任意にさらなる補助剤、例えば１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）又はＮ－ヒドロキシコハク酸イミド（ＨＯＳｕ）と組み合わせ、好適な塩基はアルカリ金属炭酸塩、例えば炭酸ナトリウム又は炭酸カリウム、又は三級アミン塩基、例えばトリエチルアミン、Ｎ－メチルモルホリン（ＮＭＭ）、Ｎ－メチルピペリジン（ＮＭＰ）、ＤＩＰＥＡ、ピリジン又は４－Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）である。好ましく使用される縮合剤又は活性化剤は、塩基としてのＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンと組み合わせたＯ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）である。
これらのアミド形成反応に好適な不活性溶媒は、例えば、エーテル類、例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、１，２－ジメトキシエタン又はビス（２－メトキシエチル）エーテル、炭化水素、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、ペンタン、ヘキサン又はシクロヘキサン、ハロ炭化水素、例えばジクロロメタン、トリクロロメタン、四塩化炭素、１，２－ジクロロエタン、トリクロロエチレン又はクロロベンゼン、又は極性非プロトン性溶媒、例えばアセトン、メチルエチルケトン、酢酸エチル、アセトニトリル、ブチロニトリル、ピリジン、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ′－ジメチルプロピレン尿素（ＤＭＰＵ）又はＮ－メチルピロリジノン（ＮＭＰ）であり；そのような溶媒の混合物を用いることも可能である。好ましくは、ジクロロメタン、１，２－ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド又はこれらの溶媒の混合物を用いる。その反応は一般的に、－２０℃～＋６０℃の温度範囲内で、好ましくは０℃～＋４０℃で行う。
それらに関する限り、式（ＩＩ）の化合物は、文献から公知の方法［アミド形成］により、下記のアミン（ＶＩＩ）：
Figure 2023500263000036
 ［式中、
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３及びｎは上記で提供の意味を有する。］を、
縮合剤若しくは活性化剤の影響下に、下記式（Ｘ）の化合物：
Figure 2023500263000037
 ［式中、
Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ４及びＨａｌは、上記で提供の意味を有する。］と反応させて、
下記式（ＩＩ）の化合物：
Figure 2023500263000038
 を得ることで製造することができる。
式（ＩＩＩ）の化合物は、文献から公知の方法［アミド形成］により、下記のアミン（Ｖ）：
Figure 2023500263000039
 ［式中、
Ｒ６は上記で提供の意味を有する。］を、
下記式（ＸＩ）の保護されたピペリジン誘導体：
Figure 2023500263000040
 ［式中、
Ｒ５及びｍは、上記で提供の意味を有し、
ＰＧは、を表し好適なアミノ保護基、好ましくはｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル又は（９Ｈ－フルオレン－９－イルメトキシ）カルボニルである。］と反応させて、
下記式（ＩＩＩ′）の化合物：
Figure 2023500263000041
 ［式中、ＰＧ及びＲ５及びＲ６及びｍは上記で提供の意味を有する。］を得て、
次に、保護基ＰＧを脱離させることで、下記式（ＩＩＩ）の化合物：
Figure 2023500263000042
 を得ることにより製造することができる。
式（ＩＶ）の化合物は、文献から公知の方法［アルキル化］により、下記式（ＩＩ）の化合物：
Figure 2023500263000043
 ［式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４及びＨａｌ及びｎは上記で提供の意味を有する。］を、
塩基の存在下に、下記式（ＸＩＩ）の化合物：
Figure 2023500263000044
 ［式中、Ｒ５及びｍは上記で提供の意味を有する。］と反応させ、
次に酸性条件下での開裂を行って下記式（ＩＶ）の化合物：
Figure 2023500263000045
 を得ることによって製造することができる。
それらに関する限り、式（ＶＩ）の化合物は、文献から公知の方法［アルキル化］により、式（ＸＩＩＩ）の化合物：
Figure 2023500263000046
 ［式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ４及びＨａｌは、上記で提供の意味を有し、
Ｔ１は、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ４）－アルキルを表す。］を、
塩基存在下に、下記式（ＩＩＩ）の化合物：
Figure 2023500263000047
 ［式中、Ｒ５、Ｒ６及びｍは、上記で提供の意味を有する。］と反応させ、
文献から公知の条件下での加水分解によって、下記式（ＶＩ）の化合物：
Figure 2023500263000048
 を得ることで製造することができる。
エステル基Ｔ１の加水分解は、一般的な方法により、そのエステルを不活性溶媒中、酸若しくは塩基で処理することで行い、後者の形態では、最初に形成される塩を酸で処理することによって有利カルボン酸に変換する。ｔｅｒｔ－ブチルエステルの場合、エステル加水分解は、好ましくは酸で行う。
これらの反応に好適な不活性溶媒は、水又はエステル開裂に一般的な有機溶媒である。これらには好ましくは、アルコール類、例えばメタノール、エタノール、ｎ－プロパノール、イソプロパノール、ｎ－ブタノール又はｔｅｒｔ－ブタノール、エーテル類、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン又は１，２－ジメトキシエタン、又は他の溶媒、例えばジクロロメタン、アセトン、メチルエチルケトン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド又はジメチルスルホキシドなどがある。これらの溶媒の混合物を用いることも同様に可能である。塩基性エステル加水分解の場合、水とジオキサン、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノール及び／又はジメチルホルムアミドとの混合物を用いることが好ましい。トリフルオロ酢酸との反応の場合、ジクロロメタンを用いることが好ましく、塩化水素との反応の場合は、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン又は水を用いることが好ましい。
好適な塩基は、一般的な無機塩基である。これらには特別には、アルカリ金属若しくはアルカリ土類金属水酸化物、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム又は水酸化バリウム、又はアルカリ金属若しくはアルカリ土類金属炭酸塩、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム又は炭酸カルシウムなどがある。水酸化リチウム、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムが好ましい。
エステル加水分解に好適な酸は、通常は、任意に水を加えた硫酸、塩化水素／塩酸、臭化水素／臭化水素酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸又はトリフルオロメタンスルホン酸、又はこれらの混合物である。ｔｅｒｔ－ブチルエステルの場合には塩化水素又はトリフルオロ酢酸が好ましく、メチルエステルの場合には塩酸が好ましい。
エステル加水分解は、一般に、－２０℃～＋１２０℃の温度範囲内で、好ましくは０℃～＋８０℃で行う。
本発明による化合物の製造を、下記の反応図式によって例示的に説明することができる。
図式１
Figure 2023500263000049
図式２
Figure 2023500263000050
図式３
Figure 2023500263000051
本発明の化合物は、貴重な薬理特性を有し、ヒト及び動物における疾患の予防及び治療に使用することができる。
本発明による化合物は、α２Ｃ－アドレナリン受容体の強力かつ選択的な拮抗薬であり、したがって、障害及び病理学的プロセス、特に活性化によって又は活性化したα２Ｃ－アドレナリン受容体によって引き起こされるもの、及びα２Ｃ－アドレナリン受容体関連の損傷に続発する疾患の治療及び／又は予防に好適である。
本発明による化合物は、呼吸困難、嚥下障害、末梢及び心臓血管障害並びに末梢及び中枢神経系の障害の治療及び／又は予防方法で用いられる。
また、本発明による化合物は、中枢性及び閉塞性睡眠時無呼吸などの睡眠誘発性呼吸困難を含む呼吸困難、いびき（原発性及び閉塞性いびき）、嚥下困難、糖尿病性微小血管症を含む末梢及び心臓血管障害、並びに神経変性及び神経炎症障害を含む末梢及び中枢神経系の障害などの治療及び／又は予防方法で使用される。
本発明の文脈では、これらには特に、例えば、特に、閉塞性睡眠時無呼吸（成人及び小児において）などの呼吸困難及び睡眠誘発性呼吸困難、原発性いびき、閉塞性いびき（上気道抵抗症候群、重いいびき、低呼吸症候群）、中枢性睡眠時無呼吸、シャイン・ストークス呼吸、幼児期の原発性睡眠時無呼吸、明らかな生命を脅かす事象、医薬の使用又は他の物質の使用の結果としての中枢性睡眠時無呼吸、肥満低換気症候群、中枢呼吸駆動の乱れ、乳児突然死、原発性肺胞低換気症候群、術後の低酸素及び無呼吸、筋肉性呼吸障害、長期換気後の呼吸障害、高山での適応時の呼吸障害、低酸素及び高炭酸を伴う急性及び慢性肺疾患、睡眠関連非閉塞性肺胞低換気及び先天性中枢肺胞低換気症候群、及び嚥下障害などの障害などがある。
本発明による化合物は、好ましくは、睡眠誘発性呼吸困難、例えば、特に、閉塞性睡眠時無呼吸（成人及び小児において）などの呼吸困難、原発性いびき、閉塞性いびき（上気道抵抗症候群、重いいびき、低呼吸症候群）、中枢性睡眠時無呼吸、シャイン・ストークス呼吸、幼児期の原発性睡眠時無呼吸、明らかな生命を脅かす事象、医薬の使用又は他の物質の使用の結果としての中枢性睡眠時無呼吸、肥満低換気症候群、中枢呼吸駆動の乱れ、乳児突然死、原発性肺胞低換気症候群、術後の低酸素及び無呼吸、筋肉性呼吸障害、長期換気後の呼吸障害、高山での適応時の呼吸障害、低酸素及び高炭酸を伴う急性及び慢性肺疾患、睡眠関連非閉塞性肺胞低換気及び先天性中枢肺胞低換気症候群、及び嚥下障害の治療及び／又は予防方法で用いられる。
本発明の文脈において、末梢及び心臓血管障害には、糖尿病性微小血管症、特に糖尿病性足部潰瘍の創傷治癒促進のための四肢の糖尿病性潰瘍、糖尿病性心不全、糖尿病性冠微血管心疾患、血栓塞栓症及び虚血、末梢循環障害、レイノー現象、全身性強皮症、ＣＲＥＳＴ症候群、微小循環障害及び間欠性跛行などがある。
同様に好ましくは、本発明による化合物は、糖尿病性微小血管症を含む末梢及び心臓血管障害、特に糖尿病性足部潰瘍の創傷治癒の促進のための四肢の糖尿病性潰瘍、糖尿病性心不全、糖尿病性冠微小血管心疾患、血栓塞栓症及び虚血、末梢循環障害、レイノー現象、全身性強皮症、ＣＲＥＳＴ症候群、微小循環障害及び間欠性跛行の治療及び／又は予防方法において使用される。
さらに、本発明による化合物は、認知症、うつ病、統合失調症、過活動を伴う又は伴わない注意欠陥障害（ＡＤＨＳ）、トゥレット症候群、外傷後ストレス障害、強迫性障害、眼瞼痙攣その他の局所性ジストニア、薬物誘発性精神病、精神病を伴う側頭葉てんかん、パニック障害、性ホルモンの変化によって生じる障害、多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病及びハンチントン病、ピック病、ウィルソン病。進行性核上性麻痺、大脳皮質基底膜変性症、タウオパシー、１７番染色体関連前頭側頭型認知症及びパーキンソニズム、多系統萎縮症、脊髄小脳失調症、ケネディ型脊髄球筋萎縮症、フリードライヒ失調症、歯状乳頭状膠質性萎縮症、筋萎縮性側索硬化症、原発性側索硬化症、脊髄性筋萎縮症、クロイツフェルト・ヤコブ病及びクロイツフェルト・ヤコブ病の変種、乳児神経軸性ジストロフィー、脳鉄蓄積を伴う神経変性、ユビキチン・プロテアソーム系による前頭側頭葉変性、及びノイロセルピン包接を伴う家族性脳症などの末梢及び中枢神経系の障害の治療及び／又は予防方法で用いることができる。
本発明による化合物は好ましくは、認知症、うつ病、統合失調症、過活動を伴う又は伴わない注意欠陥障害（ＡＤＨＳ）、トゥレット症候群、外傷後ストレス障害、強迫性障害、眼瞼痙攣その他の局所性ジストニア、薬物誘発性精神病、精神病を伴う側頭葉てんかん、パニック障害、性ホルモンの変化によって生じる障害、多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病及びハンチントン病などの末梢及び中枢神経系の障害の治療及び／又は予防方法で用いられる。
本発明による化合物は、認知症、うつ病、統合失調症、過活動を伴う又は伴わない注意欠陥障害（ＡＤＨＳ）、トゥレット症候群、外傷後ストレス障害、強迫性障害、眼瞼痙攣その他の局所性ジストニア、薬物誘発性精神病、精神病を伴う側頭葉てんかん、パニック障害、性ホルモンの変化によって生じる障害、多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病及びハンチントン病、ピック病、ウィルソン病。進行性核上性麻痺、大脳皮質基底膜変性症、タウオパシー、１７番染色体関連前頭側頭型認知症及びパーキンソニズム、多系統萎縮症、脊髄小脳失調症、ケネディ型脊髄球筋萎縮症、フリードライヒ失調症、歯状乳頭状膠質性萎縮症、筋萎縮性側索硬化症、原発性側索硬化症、脊髄性筋萎縮症、クロイツフェルト・ヤコブ病及びクロイツフェルト・ヤコブ病の変種、乳児神経軸性ジストロフィー、脳鉄蓄積を伴う神経変性、ユビキチン・プロテアソーム系による前頭側頭葉変性、及びノイロセルピン包接を伴う家族性脳症などの末梢及び中枢神経系の障害の治療及び／又は予防方法でも使用される。
本発明の化合物は、さらに、心血管障害、例えば不整脈、心房及び心室のリズム障害並びに伝導障害、例えばＩ～ＩＩＩ度の房室ブロック、上室性頻拍性不整脈、心房細動、心房粗動、心室細動、心室粗動、心室頻拍性不整脈、トルサード・ド・ポアンツ頻拍、心房性期外収縮及び心室性期外収縮、房室接合部期外収縮、洞不全症候群、失神、房室結節性リエントリー性頻拍、高い血圧（高血圧症）、心不全、冠動脈心疾患、安定狭心症及び不安定狭心症、腎高血圧症、末梢及び心血管の障害、ウォルフ・パーキンソン・ホワイト症候群、急性冠動脈症候群（ＡＣＳ）、自己免疫性心臓障害（心膜炎、心内膜炎、弁膜炎（ｖａｌｖｏｌｉｔｉｓ）、大動脈炎、心筋症）、ボクサー心筋症、動脈瘤、ショック、例えば心原性ショック、敗血症性ショック及びアナフィラキシー性ショックなどの治療及び／又は予防のために、さらに血栓塞栓性障害及び虚血、例えば心筋虚血、心筋梗塞、脳卒中、心肥大、一過性及び虚血性発作、子癇前症、炎症性心血管障害、冠動脈及び末梢動脈の痙攣、浮腫形成、例えば肺浮腫、脳浮腫、腎浮腫又は心不全に起因する浮腫など、末梢循環障害、再灌流損傷、動脈及び静脈の血栓症、微量アルブミン尿症、心筋機能不全、内皮機能障害、微小血管損傷及び大血管損傷（血管炎）などの治療及び／又は予防のために、並びにまた、例えば血栓溶解治療、経皮的血管形成術（ＰＴＡ）、経皮的冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）、心臓移植、バイパス手術後の再狭窄、肺動脈高血圧（ＰＡＨ）及び他の形態の肺高血圧（ＰＨ）を予防するために用いることができる。
本発明の文脈において、「心不全」という用語は、急性型及び慢性型の両方の心不全を包含し、並びにまたその特異的又は関連のある疾患型、例えば急性非代償性心不全、右心不全、左心不全、全体的な不全（ｇｌｏｂａｌ ｆａｉｌｕｒｅ）、虚血性心筋症、拡張型心筋症、肥大性心筋症、特発性心筋症、先天性心臓欠陥、心臓弁欠損、心臓弁欠損に関連した心不全、僧帽弁狭窄、僧帽弁閉鎖不全、大動脈弁狭窄、大動脈弁閉鎖不全、三尖弁狭窄、三尖弁閉鎖不全、肺動脈弁狭窄、肺動脈弁閉鎖不全、複合型心臓弁欠損、心筋の炎症（心筋炎）、慢性心筋炎、急性心筋炎、ウィルス性心筋炎、糖尿病性心不全、アルコール性心筋症、心臓の貯蔵障害並びに拡張期及び収縮期の心不全などを包含する。
本発明の化合物はまた、間欠的又は持続的な特性を有する多様な重度の喘息性障害（屈折性喘息、気管支喘息、アレルギー性喘息、内因性喘息、外因性喘息、薬物又はダスト誘発性喘息）、各種形態の気管支炎（慢性気管支炎、感染性気管支炎、喘息性喘息）、気管支拡張症、肺炎、農夫肺及び関連疾患、咳及び風邪（慢性炎症性咳嗽、異所性咳嗽）、鼻粘膜の炎症（薬物性鼻炎、血管運動性鼻炎及び季節性アレルギー性鼻炎、例えば花粉症など）及びポリープの治療及び／又は予防に使用することができる。
さらに本発明の化合物は、腎障害、とりわけ腎機能不全及び腎不全の治療及び／又は予防にも適している。本発明の文脈において、「腎機能不全」及び「腎不全」という用語は、急性及び慢性のその兆候の両方、さらに基礎腎障害又は関連の腎障害、例えば腎血流量低下、透析低血圧症、閉塞性尿路疾患、糸球体症、糸球体腎炎、急性糸球体腎炎、糸球体硬化症、尿細管間質性疾患、腎障害性障害、例えば原発性及び先天性の腎臓疾患、腎炎、免疫性腎臓障害、例えば腎移植拒絶及び免疫複合体誘発腎臓障害、毒性物質誘発腎症、造影剤誘発腎症、糖尿病性及び非糖尿病性の腎症、腎盂腎炎、腎嚢胞、腎硬化症、高血圧性腎硬化症及びネフローゼ症候群を包含し、これらは例えばクレアチニン及び／又は水排泄の異常低下、尿素、窒素、カリウム及び／又はクレアチニンの血中濃度の異常上昇、腎臓酵素、例えばグルタミルシンテターゼの活性変化、尿オスモル濃度又は尿量の変化、微量アルブミン尿の上昇、顕性アルブミン尿、糸球体及び細動脈の病変、尿細管拡張、高リン酸塩血症及び／又は透析の必要性によって診断的に特徴付けることができる。本発明はまた、腎機能不全の続発症、例えば高血圧症、肺浮腫、心不全、尿毒症、貧血、電解質障害（例えば高カリウム血症、低ナトリウム血症）並びに骨及び炭水化物代謝における障害の治療及び／又は予防のための本発明の化合物の使用を包含する。
加えて、本発明の化合物は、泌尿生殖器系の障害、例えば良性前立腺症候群（ＢＰＳ）、良性前立腺過形成（ＢＰＨ）、良性前立腺腫大（ＢＰＥ）、膀胱下尿道閉塞（ＢＯＯ）、下部尿路症状（ＬＵＴＳ）、神経因性過活動膀胱（ＯＡＢ）、失禁、例えば混合性尿失禁、切迫性尿失禁、緊張性尿失禁又は溢流型尿失禁（ＭＵＩ、ＵＵＩ、ＳＵＩ、ＯＵＩ）、骨盤痛、更には勃起機能障害及び女性性機能障害の治療及び／又は予防に適している。
本発明の化合物は、さらに、例えば、リウマチ性障害、炎症性眼疾患、敗血症（ＳＩＲＳ）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、急性肺損傷（ＡＬＩ）、α１－アンチトリプシン欠損症（ＡＡＴＤ）、肺気腫（例えば、喫煙によって誘発される肺気腫）、嚢胞性線維症（ＣＦ）、多臓器不全（ＭＯＤＳ、ＭＯＦ）、腎臓の炎症性障害、慢性腸炎症（ＩＢＤ、クローン病、潰瘍性大腸炎）、膵炎、腹膜炎、膀胱炎、尿道炎、前立腺炎、精巣上体炎（ｅｐｉｄｉｍｙｔｉｔｉｓ）、卵巣炎、卵管炎、外陰膣炎などの炎症障害及び自己免疫障害の治療及び／又は予防に好適であり、内臓、例えば肺、心臓、腎臓、骨髄及びとりわけ肝臓の線維性障害、更には皮膚科線維症及び眼球の線維性障害の治療及び／又は予防にも適している。本発明の文脈において、「線維性障害」という用語は、とりわけ、例えば肝線維症、肝硬変、肺線維症、心内膜心筋線維症、腎症、糸球体腎炎、間質性腎線維症、糖尿病により生じる線維性損傷、骨髄線維症、腹膜線維症及び類似の線維性障害、強皮症、限局性強皮症、ケロイド、肥厚性瘢痕、母斑、糖尿病性網膜症、増殖性硝子体網膜症及び結合組織の障害（例えばサルコイドーシス）などの障害を含む。本発明の化合物は同じく、創傷治癒促進に、例えば緑内障手術後の術後瘢痕の抑制に、及び加齢又は角質化皮膚のために美容的に用いることもできる。
そのうえ、本発明の化合物は、腫瘍性疾患、例えば皮膚がん、乳がん、肺がん、結腸がん及び前立腺がんなどの治療及び／又は予防に適している。
さらに、本発明の化合物は、動脈硬化、脂質代謝障害及び異脂肪血症（低リポタンパク質血症、高トリグリセリド血症、高脂血症、複合型脂質異常症、高コレステロール血症、無βリポタンパク質血症、シトステロール血症）、黄色腫症、タンジアー病、脂肪症、肥満、代謝障害（メタボリック・シンドローム、高血糖、インシュリン依存性糖尿病、非インシュリン依存性糖尿病、妊娠性糖尿病、高インシュリン血症、インシュリン抵抗性、耐糖能障害及び糖尿病性続発症、例えば網膜症、腎症及びニューロパシー）の、溶血性貧血などの貧血、鎌状赤血球貧血及びサラセミアなどの異常ヘモグロビン症、巨赤芽球性貧血、鉄欠乏性貧血、急性出血による貧血、置換性貧血及び再生不良性貧血の、消化管及び腹部の障害（舌炎、歯肉炎、歯周炎、食道炎、好酸球性胃腸炎、肥満細胞症、クローン病、結腸炎、直腸炎、肛門そう痒症、下痢、セリアック病、肝炎、肝線維症、肝硬変、膵臓炎及び胆嚢炎）、中枢神経系の障害及び神経変性障害（脳卒中、癲癇、鬱病）、免疫障害、甲状腺障害（甲状腺機能亢進症）、皮膚障害（乾癬、アクネ、湿疹、神経皮膚炎、各種形態の皮膚炎、並びに角膜炎、水疱症、血管炎、蜂巣炎、脂肪織炎、エリテマトーデス、紅斑症、リンパ腫、皮膚癌、スウィート症候群、ウェーバー・クリスチャン症候群（Ｗｅｂｅｒ－Ｃｈｒｉｓｔｉａｎ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、瘢痕形成、疣贅形成、凍瘡）の、眼球炎症疾患（サルコイドーシス、眼瞼炎、結膜炎、虹彩炎、ブドウ膜炎、脈絡膜炎、眼球炎）、ウイルス性疾患（インフルエンザ、アデノ及びコロナウイルス、例えば、ＨＰＶ、ＨＣＭＶ、ＨＩＶ、ＳＡＲＳに起因する）の、骨格の骨及び関節並びに骨格筋の障害の、動脈の炎症性変化（多種多様な形態の動脈炎、例えば、動脈内膜炎、動脈中膜炎（ｍｅｓａｒｔｅｒｉｔｉｓ）、動脈周囲炎、汎動脈炎、リウマチ性動脈炎、変形性動脈炎（ａｒｔｅｒｉｔｉｓ ｄｅｆｏｒｍａｎｓ）、側頭動脈炎（ａｒｔｅｒｉｔｉｓ ｔｅｍｐｏｒａｌｉｓ）、頭蓋動脈炎（ａｒｔｅｒｉｔｉｓ ｃｒａｎｉａｌｉｓ）、巨細胞性動脈炎（ａｒｔｅｒｉｔｉｓ ｇｉｇａｎｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｉｓ）及び肉芽腫性動脈炎（ａｒｔｅｒｉｔｉｓ ｇｒａｎｕｌｏｍａｔｏｓａ）、並びに、ホートン症候群、チャーグ・ストラウス症候群及び高安動脈炎）の、マックル・ウェルズ症候群の、菊池病の、多発性軟骨炎、強皮症（ｄｅｒｍａｔｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ）、並びに炎症性又は免疫性成分を有する他の障害、例えば、白内障、悪液質、骨粗鬆症、痛風、失禁、ハンセン病、セザリー症候群及び腫瘍随伴症候群の治療及び／又は予防に、臓器移植後の拒絶反応に、そして、特に慢性創傷の場合の創傷治癒及び血管形成に使用することができる。
その特性プロファイルにより、本発明による化合物は、中枢性及び閉塞性睡眠時無呼吸、いびき（原発性及び閉塞性いびき）、嚥下障害、糖尿病性微小血管症を含む末梢及び心臓血管障害、神経変性及び神経炎症障害を含む末梢及び中枢神経系の障害を含む呼吸困難の治療及び／又は予防に特に好適である。
ヒトにおける上記の十分に特性決定された疾患は、他の哺乳動物でも同等の病因でも生じ得るものであり、その場合も同様に、本発明の化合物によって治療することができる。
本発明の文脈において、「治療」又は「治療すること」という用語は、疾患、状態、障害、傷害又は健康問題の、又はこのような状態及び／又はこのような状態の症状の発達、経過又は進行の阻害、遅延、検査、軽減、減弱、制限、減少、抑制、忌避又は治癒を含む。ここでは、「療法」という用語は「治療」という用語と同義であると理解される。
「防止」、「予防」又は「妨害」という用語は本発明の文脈において同義的に使用され、疾患、状態、障害、傷害又は健康問題の罹患、経験、患い又は保有、又はこのような状態及び／又はこのような状態の症状の発達又は進行の回避又はリスク低下を指す。
疾患、状態、障害、傷害又は健康問題の治療又は予防は、部分的であっても完全であってもよい。
従って、本発明はさらに、障害、特別には上記の障害の治療及び／又は予防のための本発明の化合物の使用を提供する。
本発明はさらに、障害、特には上記の障害の治療及び／又は予防のための医薬の製造のための本発明の化合物の使用を提供する。
本発明はさらに、障害、特には上記の障害の治療及び／又は予防のための、少なくとも一つの本発明の化合物を含む医薬を提供する。
本発明はさらに、障害、特には上記の障害の治療及び／又は予防方法での本発明の化合物の使用を提供する。
本発明はさらに、有効量の少なくとも一つの本発明の化合物を用いる、障害、特には上記の障害の治療及び／又は予防方法を提供する。
本発明の化合物は、単独で、又は必要に応じて１以上の薬理活性物質と組み合わせて使用することができるが、ただしこの組み合わせは望ましくなく許容できない副作用に至らないものである。従って、本発明はさらに、特に上記障害の治療及び／又は予防のための、少なくとも一つの本発明の化合物と、１以上の別の有効成分とを含む医薬を提供する。これに関して好適な有効成分の組み合わせの例には、下記のものなどがある。
・例として及び好ましくは、ＷＯ２０１７／０９７７９２Ａ１、ＷＯ２０１７／０９７６７１Ａ１、ＷＯ２０１８／０１５１９６Ａ１、ＷＯ２０１８／２２８９０７Ａ１、ＷＯ２０１８／２２８９０９Ａ１に開示のものなどのＴＡＳＫ１チャネル及びＴＡＳＫ３チャネルブロッカー；
・例として及び好ましくは、ゲファピキサントなどのＰ２Ｘ３受容体拮抗薬；
・例として及び好ましくは、テオフィリン、ドキサプラム、ニケタミド、カフェインなどの呼吸刺激薬；
・精神刺激剤、例として及び好ましくは、モダフィニル、アルモダフィニル；
・アンフェタミン及びアンフェタミン誘導体、例として及び好ましくは、アンフェタミン、メタアンフェタミン、メチルフェニデート；
・セロトニン再取り込み阻害剤、例として及び好ましくは、フルオキセチン、パロキセチン、シタロプラム、エスシタロプラム、セルトラリン、フルボキサミン、トラゾドン；
・セロトニン前駆体、例として及び好ましくは、Ｌ－トリプトファン；
・選択的セロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害剤、例として及び好ましくは、ベンラファキシン、デュロキセチン；
・ノルアドレナリン作動性及び特異的セロトニン作動性抗うつ薬、例として及び好ましくは、ミルタザピン；
・選択的ノルアドレナリン再取り込み阻害剤、例として及び好ましくは、アトモキセチン、レボキセチン；
・ムスカリン受容体拮抗薬、例として及び好ましくは、オキシブチニン；
・三環系抗鬱剤、例として及び好ましくは、アミトリプチリン、プロトリプチリン、ドキセピン、トリミプラミン、イミプラミン、クロミプラミン、デシプラミン；
・ＧＡＢＡ作動薬、例として及び好ましくは、バクロフェン；
・α交感神経作動薬、例として及び好ましくは、キシロメタゾリン、オキシメタゾリン、フェニレフリン、ナファゾリン、テトリゾリン、トラマゾリン；
・グルココルチコイド、例として及び好ましくは、フルチカゾン、ブデソニド、ベクロメタゾン、モメタゾン、ピバレートチクソコルトール、トリアムシノロンアセトニド；
・カンナビノイド受容体作動薬及び拮抗薬；
・カルボアンヒドラーゼ阻害剤、例として及び好ましくは、アセタゾラミド、メタゾラミド、ジクロフェナミド；
・オピオイド及びベンゾジアゼピン受容体拮抗薬、例として及び好ましくは、フルマゼニル、ナロキソン、ナルトレキソン；
・コリンエステラーゼ阻害剤、例として及び好ましくは、ネオスチグミン、ピリドスチグミン、フィソスチグミン、ドネペジル、ガランタミン、リバスチグミン；
・Ｎ－メチル－Ｄ－アスパラギン酸及びグルタミン酸拮抗薬、例として及び好ましくは、アマンタジン、メマンティン、サベルゾール；
・ニコチン受容体作動薬；
・ロイコトリエン受容体拮抗薬、例として及び好ましくは、モンテルカスト、トリペルカスト；
・ドーパミン受容体拮抗剤、例として及び好ましくは、ドロムペリドン、メトクロプラミド、ベンズアミド、ブチロフェノン、フェノチアジン；
・食欲抑制剤、例として及び好ましくは、シブトラミン、トピラマート、リパーゼ阻害剤、カンナビノイド受容体拮抗剤、フェンテルミン；
・プロトンポンプ阻害剤、例として及び好ましくは、パントプラゾール、オメプラゾール、エソメプラゾール、ランソプラゾール、ラベプラゾール；
・降圧作用化合物、例として及び好ましくは、カルシウム拮抗薬、アンジオテンシンＡＩＩ拮抗薬、ＡＣＥ阻害薬、バソペプチダーゼ阻害薬、エンドセリン拮抗薬、レニン阻害薬、α受容体ブロッカー、β受容体ブロッカー、ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬及び利尿薬の群からのもの；
・脂質代謝を変化させる活性化合物、例として及び好ましくは、甲状腺受容体作動薬、コレステロール合成阻害剤、例として及び好ましくは、ＨＭＧ－ＣｏＡ還元酵素阻害剤又はスクアレン合成阻害剤、ＡＣＡＴ阻害剤、ＣＥＴＰ阻害剤、ＭＴＰ阻害剤、ＰＰＡＲα、ＰＰＡＲγ及び／又はＰＰＡＲδ作動薬、コレステロール吸収阻害剤、リパーゼ阻害剤、ポリマー胆汁酸吸着剤、胆汁酸再吸収阻害剤及びリポタンパク質（ａ）拮抗剤；
・アゾ有機硝酸塩及びＮＯドナー、例えばニトロプルシドナトリウム、ニトログリセリン、硝酸イソソルビド、硝酸イソソルビド、モルシドミン又はＳＩＮ－１、及び吸入ＮＯ；
・環状グアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）及び／又は環状アデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）の分解を阻害する化合物、例えばホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）１、２、３、４及び／又は５の阻害剤、特にＰＤＥ５阻害剤（シルデナフィル、バルデナフィル、タダラフィル、ウデナフィル、ダサンタフィル、アバナフィル、ミクロデンフィル又はローデナフィル；
・可溶性グアニル酸シクラーゼ（ｓＧＣ）のＮＯ－及びヘム非依存性活性化剤、例えば特にＷＯ０１／１９３５５、ＷＯ０１／１９７７６、ＷＯ０１／１９７７８、ＷＯ０１／１９７８０、ＷＯ０２／０７０４６２及びＷＯ０２／０７０５１０に記載された化合物；
・可溶性グアニル酸シクラーゼ（ｓＧＣ）のＮＯ非依存性であるがヘム依存性刺激剤、例えば、特にリオシグアト、及びＷＯ００／０６５６８、ＷＯ００／０６５６９、ＷＯ０２／４２３０１、ＷＯ０３／０９５４５１、ＷＯ２０１１／１４７８０９、ＷＯ２０１２／００４２５８、ＷＯ２０１２／０２８６４７及びＷＯ２０１２／０５９５４９に記載の化合物；
・心臓のエネルギー代謝に影響を与える化合物、例として及び好ましくは、エトモキシル、ジクロロアセテート、ラノラジン、又はトリメタジジン；
・抗血栓剤、例として及び好ましくは、血小板凝集阻害剤、抗凝固剤、及び抗線溶性物質からなる群からのもの；
・例えば慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）又は気管支喘息の治療に使用される抗閉塞剤、例として及び好ましくは、吸入的又は全身的に投与されるβアドレナリン受容体の作動薬（β模倣薬）及び吸入投与される抗ムスカリン作用物質の群からのもの；
・抗炎症剤、免疫調節剤、免疫抑制剤及び／又は細胞毒性剤、例として及び好ましくは、全身的又は吸入的に投与されるコルチコステロイド、さらにフマル酸ジメチル、フィンゴリモド。グラチラマーアセテート、ベータインターフェロン、ナタリズマブ、テリフルノミド、ミトキサントロン、免疫グロブリン、アセチルシステイン、モンテルカスト、トリペルカスト、アザチオプリン、シクロホスファミド、ヒドロキシカルバミド、アジスロマイシン、ＩＦＮ－γ、ピルフェニドン又はエタネルセプトの群からのもの；
・シグナル伝達カスケードを阻害する化合物、例として及び好ましくは、キナーゼ阻害剤、特にチロシンキナーゼ及び／又はセリン／スレオニンキナーゼ阻害剤の群からのもの、例として及び好ましくは、ニンテダニブ、ダサチニブ、ニロチニブなど。ダサチニブ、ニロチニブ、ボスチニブ、レゴラフェニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、セジラニブ、アキシチニブ、テラチニブ、イマチニブ、ブリバニブ、パズパニブ、ヴァタニブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ラパチニブ、カナートニブ、レスタウルチニブ、ぺリチニブ、セミキサニブ又はタンドクチニブ；
・プロスタサイクリン類似体及びＩＰ受容体作動薬、例として及び好ましくは、イロプロスト、ベラプロスト、トレプロスチニル、エポプロステノール又はセレキシパグ；
・エンドテリン受容体拮抗薬、例として及び好ましくは、ボセンタン、ダルゼンタン、アンブリセンタン又はシタックスセンタン；
・ヒト好中球エラスターゼ（ＨＮＥ）を阻害する化合物、例として及び好ましくは、シベレスタット又はＤＸ－８９０（レルトラン）；
・細胞外マトリックスの分解及び変化を阻害する化合物、例として及び好ましくは、マトリックスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰ）の阻害剤、特にストロメライシン、コラゲナーゼ、ゼラチナーゼ及びアグリカナーゼ（この文脈では特にＭＭＰ－１、ＭＭＰ－３、ＭＭＰ－８、ＭＭＰ－９、ＭＭＰ－１０、ＭＭＰ－１１及びＭＭＰ－１３）及びメタロエラスターゼ（ＭＭＰ－１２）の阻害剤；
・セロトニンの受容体への結合を阻害する化合物、例として及び好ましくは、ＰＲＸ－０８０６６のような５－ＨＴ２Ｂ受容体の拮抗薬；
・成長因子、サイトカイン及びケモカインの拮抗薬、例として及び好ましくは、ＴＧＦ－β、ＣＴＧＦ、ＩＬ－１、ＩＬ－４、ＩＬ－５、ＩＬ－６、ＩＬ－８、ＩＬ－１３及びインテグリン類の拮抗薬；
・Ｒｈｏキナーゼ阻害化合物、例として及び好ましくは、ファスジル、Ｙ－２７６３２、ＳＬｘ－２１１９、ＢＦ－６６８５１、ＢＦ－６６８５２、ＢＦ－６６８５３、ＫＩ－２３０９５又はＢＡ－１０４９；及び／又は
・抗線維化剤、例として及び好ましくは、ピルフェニドン、リゾホスファチジン酸受容体１（ＬＰＡ－１）拮抗薬、ＣＴＧＦ阻害剤、ＩＬ－４拮抗薬、ＩＬ－１３拮抗薬、ＴＧＦ－・拮抗薬。
本発明の特に好ましい実施形態において、本発明の化合物は、呼吸刺激剤、精神刺激剤、セロトニン再取り込み阻害剤、ノルアドレナリン作動性、セロトニン作動性及び三環系抗うつ剤、Ｐ２Ｘ３拮抗薬、ｓＧＣ刺激剤、ミネラロコルチコイド受容体拮抗薬、抗炎症薬、免疫調節剤、免疫抑制剤及び細胞毒性薬物からなる群から選択される１以上のさらなる活性化合物との組み合わせで投与される。
本発明の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、β－アドレナリン受容体作動薬、例えば及び好ましくは、アルブテロール、イソプロテレノール、メタプロテレノール、テルブタリン、フェノテロール、フォルモテロール、レプロテロール、サルブタモール又はサルメテロールと組み合わせて投与される。
本発明の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、抗ムスカリン様作動物質、例えば及び好ましくは、臭化イプラトロピウム（ｉｐｒａｔｒｏｐｉｕｍ ｂｒｏｍｉｄｅ）、臭化チオトロピウム（ｔｉｏｔｒｏｐｉｕｍ ｂｒｏｍｉｄｅ）又は臭化オキシトロピウム（ｏｘｉｔｒｏｐｉｕｍ ｂｒｏｍｉｄｅ）と組み合わせて投与される。
本発明の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、コルチコステロイド、例えば及び好ましくは、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、トリアムシノロン、デキサメタゾン、ベクロメタゾン、ベタメタゾン、フルニソリド、ブデソニド又はフルチカゾンと組み合わせて投与される。
抗血栓薬は好ましくは、血小板凝集阻害剤、抗凝血剤及び線維素溶解促進性物質の群からの化合物を意味するものと理解される。
本発明の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、血小板凝集阻害剤、例えば及び好ましくは、アスピリン、クロピドグレル、チクロピジン又はジピリダモールと組み合わせて投与される。
本発明の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、トロンビン阻害剤、例えば及び好ましくは、キシメラガトラン、メラガトラン、ダビガトラン、ビバリルジン又はクレキサンと組み合わせて投与される。
本発明の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ拮抗薬、例えば及び好ましくは、チロフィバン又はアブシキシマブと組み合わせて投与される。
本発明の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、Ｘａ因子阻害剤、例えば及び好ましくは、リバロキサバン、アピキサバン、フィデキサバン、ラザキサバン、フォンダパリナックス、イドラパリナックス、ＤＵ－１７６ｂ、ＰＭＤ－３１１２、ＹＭ－１５０、ＫＦＡ－１９８２、ＥＭＤ－５０３９８２、ＭＣＭ－１７、ＭＬＮ－１０２１、ＤＸ９０６５ａ、ＤＰＣ９０６、ＪＴＶ８０３、ＳＳＲ－１２６５１２又はＳＳＲ－１２８４２８と組み合わせて投与される。
本発明の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、ヘパリン又は低分子量（ＬＭＷ）ヘパリン誘導体と組み合わせて投与される。
本発明の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、ビタミンＫ拮抗薬、例えば及び好ましくはクマリンと組み合わせて投与される。
降圧剤は好ましくは、カルシウム拮抗薬、アンジオテンシンＡＩＩ拮抗薬、ＡＣＥ阻害剤、エンドセリン拮抗薬、レニン阻害剤、α－受容体遮断薬、β－受容体遮断薬、鉱質コルチコイド受容体拮抗薬及び利尿剤の群からの化合物を意味するものと理解される。
本発明の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、カルシウム拮抗薬、例えば及び好ましくは、ニフェジピン、アムロジピン、ベラパミル又はジルチアゼムと組み合わせて投与される。
本発明の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、α－１－受容体遮断薬、例えば及び好ましくは、プラゾシンと組み合わせて投与される。
本発明の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、β－受容体遮断薬、例えば及び好ましくは、プロプラノロール、アテノロール、チモロール、ピンドロール、アルプレノロール、オクスプレノロール、ペンブトロール、ブプラノロール、メチプラノロール、ナドロール、メピンドロール、カラザロール、ソタロール、メトプロロール、ベタキソロール、セリプロロール、ビソプロロール、カルテオロール、エスモロール、ラベタロール、カルベジロール、アダプロロール、ランジオロール、ネビボロール、エパノロール又はブシンドロールと組み合わせて投与される。
本発明の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、アンギオテンシンＡＩＩ拮抗薬、例えば及び好ましくは、ロサルタン、カンデサルタン、バルサルタン、テルミサルタン又はエンブルサルタン（ｅｍｂｕｒｓａｔａｎ）と組み合わせて投与される。
本発明の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、ＡＣＥ阻害剤、例えば及び好ましくは、エナラプリル、カプトプリル、リシノプリル、ラミプリル、デラプリル、ホシノプリル、キノプリル（ｑｕｉｎｏｐｒｉｌ）、ペリンドプリル又はトランドプリル（ｔｒａｎｄｏｐｒｉｌ）と組み合わせて投与される。
本発明の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、エンドセリン拮抗薬、例えば及び好ましくは、ボセンタン、ダルセンタン、アンブリセンタン又はシタクスセンタンと組み合わせて投与される。
本発明の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、レニン阻害剤、例えば及び好ましくは、アリスキレン、ＳＰＰ－６００又はＳＰＰ－８００と組み合わせて投与される。
本発明の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、鉱質コルチコイド受容体拮抗薬、例えば及び好ましくは、スピロノラクトン、エプレレノン又はフィネレノンと組み合わせて投与される。
本発明の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、利尿剤、例えば及び好ましくは、フロセミド、ブメタニド、トルセミド、ベンドロフルメチアジド、クロロチアジド（ｃｈｌｏｒｏｔｈｉａｚｉｄｅ）、ヒドロクロロチアジド（ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｏｔｈｉａｚｉｄｅ）、ヒドロフルメチアジド、メチクロチアジド、ポリチアジド、トリクロルメチアジド、クロルタリドン、インダパミド、メトラゾン、キネタゾン、アセタゾラミド、ジクロルフェナミド、メタゾラミド、グリセリン、イソソルビド、マンニトール、アミロライド又はトリアムテレンと組み合わせて投与される。
脂質代謝改変剤は好ましくは、ＣＥＴＰ阻害剤、甲状腺受容体作動薬、コレステロール合成阻害剤、例えばＨＭＧ－ＣｏＡレダクターゼ阻害剤又はスクアレン合成阻害剤、ＡＣＡＴ阻害剤、ＭＴＰ阻害剤、ＰＰＡＲ－α、ＰＰＡＲ－γ及び／又はＰＰＡＲ－δ作動薬、コレステロール吸収阻害剤、ポリマー性胆汁酸吸着剤、胆汁酸再吸収阻害剤、リパーゼ阻害剤及びリポタンパク質（ａ）拮抗薬の群からの化合物を意味するものと理解される。
本発明の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、ＣＥＴＰ阻害剤、例えば及び好ましくは、トルセトラピブ（ＣＰ－５２９４１４）、ＪＪＴ－７０５又はＣＥＴＰワクチン（Ａｖａｎｔ）と組み合わせて投与される。
本発明の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、甲状腺受容体作動薬、例えば及び好ましくは、Ｄ－チロキシン、３，５，３′－トリヨードサイロニン（Ｔ３）、ＣＧＳ２３４２５又はアキシチロム（ＣＧＳ２６２１４）と組み合わせて投与される。
本発明の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、スタチン類からのＨＭＧ－ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、例えば及び好ましくは、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、ロスバスタチン又はピタバスタチンと組み合わせて投与される。
本発明の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、スクアレン合成阻害剤、例えば及び好ましくは、ＢＭＳ－１８８４９４又はＴＡＫ－４７５と組み合わせて投与される。
本発明の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、ＡＣＡＴ阻害剤、例えば及び好ましくは、アバシミブ、メリナミド、パクチミベ、エフルシミベ又はＳＭＰ－７９７と組み合わせて投与される。
本発明の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、ＭＴＰ阻害剤、例えば及び好ましくは、インプリタピド、ＢＭＳ－２０１０３８、Ｒ－１０３７５７又はＪＴＴ－１３０と組み合わせて投与される。
本発明の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、ＰＰＡＲ－γ作動薬、例えば及び好ましくは、ピオグリタゾン又はロシグリタゾンと組み合わせて投与される。
本発明の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、ＰＰＡＲ－δ作動薬、例えば及び好ましくは、ＧＷ５０１５１６又はＢＡＹ６８－５０４２と組み合わせて投与される。
本発明の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、コレステロール吸収阻害剤、例えば及び好ましくは、エゼチミブ、チクエシド又はパマクエシドと組み合わせて投与される。
本発明の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、リパーゼ阻害剤、例えば及び好ましくは、オーリスタットと組み合わせて投与される。
本発明の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、ポリマー性胆汁酸吸着剤、例えば及び好ましくは、コレスチラミン、コレスチポール、コレソルバム（ｃｏｌｅｓｏｌｖａｍ）、コレスタゲル（ＣｈｏｌｅｓｔａＧｅｌ）又はコレスチミドと組み合わせて投与される。
本発明の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、胆汁酸再吸収阻害剤、例えば及び好ましくは、ＡＳＢＴ（＝ＩＢＡＴ）阻害剤、例えばＡＺＤ－７８０６、Ｓ－８９２１、ＡＫ－１０５、ＢＡＲＩ－１７４１、ＳＣ－４３５又はＳＣ－６３５と組み合わせて投与される。
本発明の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、リポタンパク質（ａ）拮抗薬、例えば及び好ましくは、ゲンカベン（ｇｅｍｃａｂｅｎｅ）カルシウム（ＣＩ－１０２７）又はニコチン酸と組み合わせて投与される。
特に好ましいのは、呼吸刺激剤、精神刺激剤、セロトニン再取り込み阻害剤、ノルアドレナリン作動性、セロトニン作動性及び三環系抗うつ剤、ｓＧＣ刺激剤、ミネラロコルチコイド受容体拮抗剤、抗炎症薬、免疫調節剤、免疫抑制剤及び細胞毒性剤の群から選択される１以上のさらなる活性化合物と本発明の化合物の組み合わせである。
必要であれば、本発明の化合物は、１以上の他の医学的手段と組み合わせて使用することができ、ただし、その組み合わせが、望ましくない及び許容できない副作用を生じさせない条件下である。この目的に適した医学的手段の好ましい例には、以下のものなどがある。
・気道陽圧換気のための装置、例として及び好ましくは、ＣＰＡＰ（連続気道陽圧）装置、ＢｉＰＡＰ（二重層気道陽圧）装置、及びＩＰＰＶ（間欠陽圧換気）装置
・舌下神経の神経刺激装置
・口腔内手段、例として及び好ましくは、突出矯正具（ｐｒｏｔｒｕｓｉｏｎ ｂｒａｃｅｓ）
・鼻腔用使い捨て弁
・鼻腔用ステント。
本発明は、さらに、少なくとも一つの本発明の化合物を、代表的には１以上の不活性で無毒性の医薬として好適な賦形剤とともに含む医薬、及び、上記の目的でのそれらの使用を提供する。
本発明の化合物は、全身的及び／又は局所的に作用し得る。これに関して、それらは、好適な方法で、例えば、経口、非経口、肺、経鼻、咽頭、舌下、舌、口腔、直腸、皮膚、経皮、結膜若しくは耳の経路で、又はインプラント若しくはステントとして投与可能である。
本発明の化合物は、これらの投与経路に好適な投与形態で投与することができる。
経口投与に適した投与形態は、従来技術に従って機能し、本発明の化合物を迅速に及び／又は改変された形で放出する、本発明の化合物を結晶形態及び／又は非晶質形態及び／又は溶解形態で含有する投与形態であって、例えば錠剤（非コート錠、又は本発明の化合物の放出を制御する、例えば胃酸抵抗性又は遅延溶解若しくは不溶性の非コート錠又はコート錠）、口腔で迅速に崩壊する錠剤又はフィルム／オブラート、フィルム／凍結乾燥剤、カプセル（例えば硬又は軟ゼラチンカプセル）、糖衣錠、粒剤、ペレット、粉剤、乳濁液、懸濁液、エアロゾル又は液剤である。
非経口投与は、吸収段階を回避する（例えば、静脈、動脈、心臓内、脊椎内又は腰椎内で行われる）、又は吸収を含む（例えば、吸入、筋肉、皮下、皮内、経皮的又は腹腔内で行われる）ことが可能である。非経口投与に適した投与形態には、液剤、懸濁液、乳濁液、凍結乾燥物又は滅菌粉剤の形態の注射用及び注入用の製剤などがある。
他の投与経路については、好適な例は、吸入可能な医薬形態（粉末吸入器、ネブライザー、計量エアロゾルなど）、点鼻薬、液剤又は噴霧剤、喉噴霧剤、舌、舌下若しくは口腔投与用の錠剤、フィルム／オブラート若しくはカプセル、坐剤、耳又は眼球製剤、膣カプセル、水系懸濁液（ローション、振盪混合物）、親油性懸濁液、軟膏、クリーム、経皮治療システム（例えば、貼付剤）、乳液、ペースト、泡剤、散布用粉末、インプラント又はステントである。
経口投与、非経口投与及び局所投与が好ましく、特には経口投与、静脈投与、鼻腔内投与及び咽頭投与が好ましい。
本発明の化合物は、上述の投与形態に変換できる。これは、不活性で無毒性の薬学的に好適な賦形剤と混合することにより、自体公知の方法で行うことができる。これらの賦形剤には、下記のものがある。
本発明の化合物は、言及された投与形態に変換することができる。これは、不活性で非毒性の薬学的に適切な賦形剤と混合することにより、それ自体既知の方法で行うことができる。これらの賦形剤には、特に、担体（例えば微結晶性セルロース、乳糖、マンニトール）、溶媒（例えば液体ポリエチレングリコール）、乳化剤及び分散剤又は湿展剤（例えばドデシル硫酸ナトリウム、ポリオキシソルビタンオレエート）、結合剤（例えばポリビニルピロリドン）、合成及び天然高分子（例えばアルブミン）、安定剤（例えば酸化防止剤、例えばアスコルビン酸）、着色剤（例えば無機顔料、例えば酸化鉄）、及び香味剤及び／又は臭気補正剤などがある。
概して、非経口投与の場合、約０．００１～１ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．０１～０．５ｍｇ／ｋｇの量を投与して有効な結果を達成するのが有利であることが認められている。経口投与の場合、用量は、約０．０１～１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．０１～２０ｍｇ／ｋｇ、最も好ましくは約０．１～１０ｍｇ／ｋｇである。肺内投与の場合、量は通常、吸入当たり約０．１～５０ｍｇである。
そうではあっても、場合により、具体的には体重、投与経路、有効成分に対する個体の応答、製剤の性質及び投与を行う時間若しくは間隔に応じて、上述の量から逸脱することが必要な場合がある。従って、場合により、上述の最小量より少ない量で管理して十分な場合があり、一方、他の場合には、上述の上限を超えなければならない。比較的大きい量を投与する場合、これらを１日かけていくつかの個別用量に分けるのが望ましいことがある。
下記の実施例は本発明を説明するものである。本発明はこれら実施例に限定されるものではない。
Ａ．実施例
略称及び頭字語
ａｂｓ．：純粋
Ａｃ：アセチル
ａｑ．：水系、水溶液
Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル
ｂｒ．：広い（ＮＭＲシグナルで）
Ｅｘ．：実施例
Ｂｕ：ブチル
ｃ：濃度
ｃａｔ．：触媒
ＣＩ：化学イオン化（ＭＳで）
ｄ：二重線（ＮＭＲで）
ｄ：日
ＤＣＩ：直接化学イオン化（ＭＳ）
ｄｄ：二重の二重線（ＮＭＲ）
ｄｉａｍｉｘ：ジアステレオマー混合物
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ｄｑ：二重の四重線（ＮＭＲで）
ｄｔ：二重の三重線（ＮＭＲで）
ｏ．ｔ．：理論値（化学収率で）
ＥＩ：電子衝撃イオン化（ＭＳで）
ｅｑ．：当量
ＥＳＩ：エレクトロスプレーイオン化（ＭＳ）
Ｅｔ：エチル
ｈ：時間
ＨＡＴＵ：Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロフォスフェート
ＨＯＢｔ：１－ヒドロキシ－１Ｈ－ベンゾトリアゾール水和物
ＨＰＬＣ：高圧高速液体クロマトグラフィー
ｉＰｒ：イソプロピル
ｃｏｎｃ．：濃（溶液の場合）
ＬＣ：液体クロマトグラフィー
ＬＣ－ＭＳ：液体クロマトグラフィー－結合質量分析
ｌｉｔ．：文献（参考文献）
ｍ：多重線（ＮＭＲで）
Ｍｅ：メチル
ｍｉｎ：分
ＭＳ：質量分析
ＮＭＲ：核磁気共鳴分光法
Ｐｈ：フェニル
Ｐｒ：プロピル
ｑ：四重線（ＮＭＲで）
ｑｕａｎｔ：定量的（化学収率で）
ＲＰ：逆相（ＨＰＬＣで）
ＲＴ：室温
Ｒｔ：保持時間（ＨＰＬＣ、ＬＣ－ＭＳで）
ｓ：一重線（ＮＭＲで）
ｔ：三重線（ＮＭＲで）
ｔＢｕ：ｔｅｒｔ－ブチル
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＵＶ：紫外線分光分析
ｖ／ｖ：体積比（溶液の）
ｔｏｇ．：一緒に。
ＬＣ－ＭＳ、ＧＣ－ＭＳ及びＨＰＬＣ法
方法１（ＬＣ－ＭＳ）：
ＭＳ装置型：Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ ＦＴ－ＭＳ；装置型ＵＨＰＬＣ＋：Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ ＵｌｔｉＭａｔｅ ３０００；カラム：Ｗａｔｅｒｓ、ＨＳＳＴ３、２．１×７５ｍｍ、Ｃ１８１．８μｍ；移動相Ａ：１リットルの水＋０．０１％ギ酸；移動相Ｂ：１リットルのアセトニトリル＋０．０１％ギ酸；勾配：０．０分１０％Ｂ→２．５分９５％Ｂ→３．５分９５％Ｂ；オーブン：５０℃；流量：０．９０ｍＬ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ／最適積分路２１０－３００ｎｍ。
方法２（ＬＣ－ＭＳ）：
ＭＳ装置型：Ｗａｔｅｒｓ ＴＯＦ装置；ＵＰＬＣ装置型：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ Ｉ－ＣＬＡＳＳ；カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＨＳＳ Ｔ３ １．８μｍ ５０×１ｍｍ；移動相Ａ：１リットルの水＋０．１００ｍＬの９９％強度ギ酸；移動相Ｂ：１リットルのアセトニトリル＋０．１００ｍＬの９９％強度ギ酸；勾配：０．０分９０％Ａ→１．２分５％Ａ→２．０分５％Ａ；オーブン：５０℃；流量：０．４０ｍＬ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
方法３（ＧＣ－ＭＳ）：
装置：Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ ＤＳＱＩＩ、Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｔｒａｃｅ ＧＣ Ｕｌｔｒａ；カラム：Ｒｅｓｔｅｋ ＲＴＸ－３５ＭＳ、１５ｍ×２００μｍ×０．３３μｍ；ヘリウムによる一定流量：１．２０ｍＬ／分；オーブン：６０℃；注入口：２２０℃；勾配：６０℃、３０℃／分→３００℃（３．３３分間維持）。
方法４（ＬＣ－ＭＳ）：
装置：Ｗａｔｅｒｓ ＡＣＱＵＩＴＹ ＳＱＤ ＵＰＬＣ Ｓｙｓｔｅｍ；カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＨＳＳ Ｔ３ １．８μｍ ５０×１ｍｍ；移動相Ａ：１リットルの水＋０．２５ｍＬの９９％強度ギ酸、移動相Ｂ：１リットルのアセトニトリル＋０．２５ｍＬの９９％強度ギ酸；勾配：０．０分９０％Ａ→１．２分５％Ａ→２．０分５％Ａ；オーブン：５０℃；流量：０．４０ｍＬ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
方法５（ＬＣ－ＭＳ）：
装置：Ｗａｔｅｒｓ Ｓｉｎｇｌｅ Ｑｕａｄ ＭＳ Ｓｙｓｔｅｍ；装置Ｗａｔｅｒｓ ＵＰＬＣ Ａｃｑｕｉｔｙ；カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＢＥＨ Ｃ１８ １．７μ ５０×２．１ｍｍ；移動相Ａ：１リットルの水＋１．０ｍＬの（２５％強度アンモニア）／Ｌ、移動相Ｂ：１リットルのアセトニトリル；勾配：０．０分９２％Ａ→０．１分９２％Ａ→１．８分５％Ａ→３．５分５％Ａ；オーブン：５０℃；流量：０．４５ｍＬ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
方法６（ＬＣ－ＭＳ）：
ＭＳ装置：Ｗａｔｅｒｓ ＳＱＤ２ ＨＰＬＣ装置：Ｗａｔｅｒｓ ＵＰＬＣ；カラム：Ｚｏｒｂａｘ ＳＢ－Ａｑ（Ａｇｉｌｅｎｔ）、５０ｍｍ×２．１ｍｍ、１．８μｍ；移動相Ａ：水＋０．０２５％ギ酸、移動相Ｂ：アセトニトリル（ＵＬＣ）＋０．０２５％ギ酸；勾配：０．０分９８％Ａ－０．９分２５％Ａ－１．０分５％Ａ－１．４分５％Ａ－１．４１分９８％Ａ－１．５分９８％Ａ；オーブン：４０℃；流量：０．６００ｍＬ／分；ＵＶ検出：ＤＡＤ；２１０ｎｍ。
方法７（分取ＨＰＬＣ）：
装置：Ｗａｔｅｒｓ Ｐｒｅｐ ＬＣ／ＭＳ Ｓｙｓｔｅｍ、カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ５μｍ １００×３０ｍｍ。
移動相Ａ：水、移動相Ｂ：アセトニトリル、移動相Ｃ：２％アンモニア水、移動相Ｄ：アセトニトリル／水（８０体積％／２０体積％）総流量：８０ｍＬ／分、室温、波長２００－４００ｎｍ、アットカラム注入（完全注入）。
勾配プロファイル：移動相Ａ０から２分４７ｍＬ、移動相Ｂ０から２分２３ｍＬ、移動相Ａ２から１０分４７ｍＬから２３ｍＬ及び移動相Ｂ２３ｍＬから４７ｍＬ、１０から１２分０ｍＬの移動相Ａ及び７０ｍＬの移動相Ｂ。移動相Ｃ及び移動相Ｄ全運転時間にわたりそれぞれ５ｍＬ／分の一定流量。
方法８（分取ＨＰＬＣ）：
装置：Ｗａｔｅｒｓ Ｐｒｅｐ ＬＣ／ＭＳ Ｓｙｓｔｅｍ、カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ５μｍ １００×３０ｍｍ。
移動相Ａ：水、移動相Ｂ：アセトニトリル、移動相Ｃ：２％アンモニア水、移動相Ｄ：アセトニトリル／水（８０体積％／２０体積％）総流量：８０ｍＬ／分、室温、波長２００－４００ｎｍ、アットカラム注入（完全注入）。
勾配プロファイル：移動相Ａ０から２分６３ｍＬ、移動相Ｂ０から２分７ｍＬ、移動相Ａ２から１０分６３ｍＬから３９ｍＬ及び移動相Ｂ７ｍＬから３１ｍＬ、１０から１２分０ｍＬの移動相Ａ及び７０ｍＬの移動相Ｂ。移動相Ｃ及び移動相Ｄ全運転時間にわたりそれぞれ５ｍＬ／分の一定流量。
方法９（分取ＨＰＬＣ）：
装置：Ｗａｔｅｒｓ Ｐｒｅｐ ＬＣ／ＭＳ Ｓｙｓｔｅｍ、カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ５μｍ １００×３０ｍｍ。
移動相Ａ：水、移動相Ｂ：アセトニトリル、移動相Ｃ：２％アンモニア水、移動相Ｄ：アセトニトリル／水（８０体積％／２０体積％）総流量：８０ｍＬ／分、室温、波長２００－４００ｎｍ、アットカラム注入（完全注入）。
勾配プロファイル：移動相Ａ０から２分５５ｍＬ、移動相Ｂ０から２分１５ｍＬ、移動相Ａ２から１０分５５ｍＬから３１ｍＬ及び移動相Ｂ１５ｍＬから３９ｍＬ、１０から１２分０ｍＬの移動相Ａ及び７０ｍＬの移動相Ｂ。移動相Ｃ及び移動相Ｄ全運転時間にわたりそれぞれ５ｍＬ／分の一定流量。
方法１０（分取ＨＰＬＣ）：
装置：Ｗａｔｅｒｓ Ｐｒｅｐ ＬＣ／ＭＳ Ｓｙｓｔｅｍ、カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ５μｍ １００×３０ｍｍ。
移動相Ａ：水、移動相Ｂ：アセトニトリル、移動相Ｃ：２％アンモニア水、移動相Ｄ：アセトニトリル／水（８０体積％／２０体積％）総流量：８０ｍＬ／分、室温、波長２００－４００ｎｍ、アットカラム注入（完全注入）。
勾配プロファイル：移動相Ａ０から２分３９ｍＬ、移動相Ｂ０から２分３１ｍＬ、移動相Ａ２から１０分３９ｍＬから１５ｍＬ及び移動相Ｂ３１ｍＬから５５ｍＬ、１０から１２分０ｍＬの移動相Ａ及び７０ｍＬの移動相Ｂ。移動相Ｃ及び移動相Ｄ全運転時間にわたりそれぞれ５ｍＬ／分の一定流量。
方法１１（分取ＨＰＬＣ）：
装置：Ａｂｉｍｅｄ Ｇｉｌｓｏｎ ３０５；カラム：Ｒｅｐｒｏｓｉｌ Ｃ１８ １０μｍ、２５０ｍｍ×３０ｍｍ；移動相Ａ：水、移動相Ｂ：アセトニトリル；勾配：０－３分１０％Ｂ、３－２７分１０％Ｂ→９５％Ｂ、２７－３４．５分９５％Ｂ、３４．５－３５．５分９５％Ｂ→１０％Ｂ、３５．５－３６．５分１０％Ｂ；流量：５０ｍＬ／分；室温；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
方法１２（ＬＣ－ＭＳ）：
装置：Ｗａｔｅｒｓ ＡＣＱＵＩＴＹ ＳＱＤ ＵＰＬＣ Ｓｙｓｔｅｍ；カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＨＳＳ Ｔ３ １．８μｍ ５０×１ｍｍ；移動相Ａ：１リットルの水＋０．２５ｍＬの９９％強度ギ酸、移動相Ｂ：１リットルのアセトニトリル＋０．２５ｍＬの９９％強度ギ酸；勾配：０．０分９５％Ａ→６．０分５％Ａ→７．５分５％Ａ；オーブン：５０℃；流量：０．３５ｍＬ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
さらなる詳細：
以下の１Ｈ ＮＭＲシグナルのカップリングパターンの説明は、そのシグナルの視覚的な外観に従ったものであり、必ずしも厳密な物理的な正しい解釈とは一致するものではない。一般に、記載される化学シフトは対象のシグナルの中心を指しており、広い多重線の場合は区間を記載するのが一般的である。
１Ｈ ＮＭＲスペクトラムの数値はすべて化学シフトδ［ｐｐｍ］＝単位ｐｐｍを示すものである。
下記の段落で提供される１Ｈ ＮＭＲスペクトラムにおけるプロトンシグナルの多重度は、各場合で観察されるシグナル形状を示しており、高次のシグナル現象は考慮されていない。概して、化学シフトの記述は、対象のシグナルの中心に関するものである。溶媒又は水によって隠されているシグナルは、暫定的に割り付けられているか、リストアップされていない。例えば分子の部分の高速回転によって又はプロトン交換のために大きく広がったシグナルは、同じように、仮に割り当てられたか（多くの場合、広い多重線又は広い一重線と呼ばれる）、列記されていない。
選択された合成中間体及び実施例の１Ｈ ＮＭＲデータは、一部の場合で、１Ｈ－ＮＭＲピークリストの形態で記載される。各シグナルピークについて、最初にδ値（ｐｐｍ単位）と次に小括弧内のシグナル強度が列記されている。異なるシグナルピークについてのδ［ｐｐｍ］値／シグナル強度数値のペアは、コンマによって互いに分離されて列記されている。従って、一つの実施例のピークリストは、次の形を取る：δ［ｐｐｍ］１（強度１）、δ［ｐｐｍ］２（強度２）、．．．、δ［ｐｐｍ］ｉ（強度ｉ）、．．．、δ［ｐｐｍ］ｎ（強度ｎ）。
鋭いシグナルの強度は、ｃｍ単位でのＮＭＲスペクトラムの印刷例におけるシグナルの高さと相関しており、他のシグナルと比較して、シグナル強度の真の比を示すものである。広いシグナルの場合、いくつかのピーク若しくはそのシグナルの中央並びにそれの相対強度を、スペクトラム中の最も強いシグナルとの比較で示すことができる。１Ｈ ＮＭＲピークのリストは、旧来の１Ｈ ＮＭＲ印刷と同様であることから、通常は、旧来のＮＭＲ解釈で列記される全てのピークを含む。さらに、旧来の１Ｈ ＮＭＲ印刷のように、それらは、溶媒シグナル、標的化合物の立体異性体（やはり、本発明によって提供される。）のシグナル及び／又は不純物のピークのシグナルを示し得る。標的化合物の立体異性体のピーク及び／又は不純物のピークは、通常は、標的化合物のピークより概して低い強度を有する（例えば、純度＞９０％）。そのような立体異性体及び／又は不純物は、特定の製造方法に代表的なものであり得る。従って、それらのピークは、この場合、「副生成物フィンガープリント」を参照して本発明者らの製造方法の再現性を確認する上で役立ち得る。公知の方法（ＭｅｓｔｒｅＣ、ＡＣＤシミュレーションで、又は経験的に評価される期待値を用いて）で標的化合物のピークを計算する専門家であれば、必要に応じて適宜に別の強度フィルターを用いて標的化合物のピークを分離することができる。この分離は、旧来の１Ｈ ＮＭＲ解釈での対象のピーク選択と同様であると考えられる。
ピークリストの形態でのＮＭＲデータの表示についての詳細な説明が、刊行物「Ｃｉｔａｔｉｏｎ ｏｆ ＮＭＲ Ｐｅａｋｌｉｓｔ Ｄａｔａ ｗｉｔｈｉｎ Ｐａｔｅｎｔ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ」（Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｄｉｓｃｌｏｓｕｒｅ Ｄａｔａｂａｓｅ Ｎｕｍｂｅｒ ６０５００５、２０１４、２０１４年８月１日又はｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｒｅｓｅａｒｃｈｄｉｓｃｌｏｓｕｒｅ．ｃｏｍ／ｓｅａｒｃｈｉｎｇ－ｄｉｓｃｌｏｓｕｒｅｓを参照）にある。Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｄｉｓｃｌｏｓｕｒｅ Ｄａｔａｂａｓｅ Ｎｕｍｂｅｒ ６０５００５に記載されているピーク選択ルーチンにおいて、パラメータ「ＭｉｎｉｍｕｍＨｅｉｇｈｔ」は、１％～４％に設定することができる。化学構造の種類に応じ、及び／又は分析対象の化合物の濃度に応じて、パラメータ「ＭｉｎｉｍｕｍＨｅｉｇｈｔ」を＜１％の値に設定することが望ましい場合がある。
融点及び融点範囲が記載されている場合、それらは補正されていない。
反応生成物が摩砕、撹拌又は再結晶によって得られた場合、クロマトグラフィーによってそれぞれの母液からさらなる量の生成物を単離することが可能であることが非常に多かった。しかしながら、このクロマトグラフィーの説明は、全収量の大部分がこの段階でのみ単離され得る場合を除いて、以下では割愛する。
製造について下記で明瞭に記載されていない反応物又は試薬はいずれも、一般にアクセス可能な供給源から商業的に購入した。製造について同じく下記で記載されておらず、商業的に入手できなかった、又は一般にアクセス可能でない供給源から入手した他の反応物又は試薬は全て、それの製造が記載されている刊行文献への参照がなされている。
出発材料及び中間体：
実施例１Ａ
２－ブロモ－Ｎ－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メチル］－１，３－チアゾール－５－カルボキサミド
Figure 2023500263000052
 Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン５０．２４ｍＬ（２８８．４１ｍｍｏｌ）を、２－ブロモ－１，３－チアゾール－５－カルボン酸２０ｇ（９６．１４ｍｍｏｌ）及び１－（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メタンアミン２塩酸塩２９．２１ｇ（１３４．５９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（４５０ｍＬ）中溶液に加え、混合物を氷浴を用いて冷却して０℃とし、５０％強度のＴ３Ｐ（２，４，６－トリプロピル－１，３，５，２，４，６－トリオキサトリホスホリナン２，４，６－トリオキサイド）の酢酸エチル中溶液７４．４ｍＬ（１２４．９８ｍｍｏｌ）を反応溶液に滴下した。添加終了後、反応溶液を昇温させて室温とし、この温度で４時間攪拌した。水約２５０ｍＬをその溶液に加えた。得られた水相を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を次に、疎水性フィルター（プリーツ型フィルターＭＮ６１６ＷＡ１／４、Ｄ＝１２．５ｃｍ）で濾過し、脱水し、減圧下に濃縮乾固させた。得られた残留物をジエチルエーテルで摩砕し、風乾した。これによって、標的生成物２７．３ｇ（８１．７ｍｍｏｌ、８５％理論値の）を淡ベージュ固体として得た。回収した母液を減圧下に蒸発させて乾固させ、得られた残留物を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（Ｉｓｏｌｅｒａ Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＮＡＰ－Ｕｌｔｒａ １００ｇカラム；移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル９：１→１５ＣＶかけての勾配（ＣＶ＝カラム体積）→シクロヘキサン／酢酸エチル１：１）によってさらに精製した。これによって、さらに標的化合物２．１ｇ（６．２８ｍｍｏｌ、理論値の６．５％）を白色固体として得た。
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 4.59 (d, 2H), 7.90-7.95 (m, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.48 (d, 1H), 9.32 (br. t, 1H).
ＬＣ－ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．３８分；ｍ／ｚ＝３３３／３３５（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１Ａと同様にして、下記の化合物実施例２Ａ～８Ａを、各場合で記載の出発材料から製造した。
Figure 2023500263000053
Figure 2023500263000054
Figure 2023500263000055
実施例９Ａ
Ｎ－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メチル］－２－（１，４－ジオキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン８－イル）－１，３－チアゾール－５－カルボキサミド
Figure 2023500263000056
 ２－ブロモ－Ｎ－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メチル］－１，３－チアゾール－５－カルボキサミド２ｇ（５．９９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ ３０ｍＬに溶かし、炭酸セシウム４．８８ｇ（１４．９６ｍｍｏｌ）を加えた。１，４－ジオキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン１．２９ｇ（８．９８ｍｍｏｌ）を反応溶液に計量して入れ、次に、それを還流温度で終夜攪拌した。冷却後、反応混合物をシリカゲルに直接乗せ、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（Ｉｓｏｌｅｒａ Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＮＡＰ－Ｕｌｔｒａ ５０ｇカラム；移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル８５：１５→１５ＣＶかけての勾配（ＣＶ＝カラム体積）→酢酸エチル）によって精製した。得られた生成物分画を合わせ、ロータリーエバポレータで濃縮し、減圧下に乾燥させた。これによって、標的化合物１．４０ｇ（３．５３ｍｍｏｌ、理論値の９９％）を淡ベージュ固体として得た。
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 1.71 (t, 4H), 3.56 (t, 4H), 3.92 (s, 4H), 4.53 (br. d, 2H), 7.84 (s, 1H), 7.89-7.94 (m, 1H), 8.47 (d, 1H), 8.74 (t, 1H).
ＬＣ－ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝０．７３分；ｍ／ｚ＝３９７（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１０Ａ
Ｎ－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メチル］－２－（４－オキソピペリジン－１－イル）－１，３－チアゾール－５－カルボキサミド
Figure 2023500263000057
 Ｎ－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メチル］－２－（１，４－ジオキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン８－イル）－１，３－チアゾール－５－カルボキサミド２．３ｇ（５．８０ｍｍｏｌ）をアセトン１５ｍＬに溶かし、半濃縮塩酸水溶液１５ｍＬを加えた。反応溶液を室温で終夜攪拌した。反応混合物をロータリーエバポレータで濃縮し、次に水に取った。その水溶液を、飽和重炭酸ナトリウム溶液を用いてｐＨ７に調節した。得られた沈殿を吸引によって濾去し、水で繰り返し洗浄し、減圧下に乾燥させた。これによって、標的化合物１．９６ｇ（５．４９ｍｍｏｌ、理論値の９５％）を白色固体として得た。
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 2.48-2.56 (t, 4H, ＤＭＳＯによって部分的に不明瞭), 3.82 (t, 4H), 4.54 (br. d, 2H), 7.89 (s, 1H), 7.90-7.94 (m, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.78 (t, 1H).
ＬＣ－ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．０９分；ｍ／ｚ＝３５３（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１１Ａ
３－［（３，３－ジフルオロシクロブチル）メトキシ］ピリジン
Figure 2023500263000058
 ピリジン－３－オール２ｇ（２１．０３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ ４０ｍＬに溶かし、トリフェニルホスフィン７．１７ｇ（２７．３４ｍｍｏｌ）を加えた。透明溶液を冷却して０℃とした。得られた懸濁液に、さらにＴＨＦ ３０ｍＬを加えた。ジイソプロピルアゾジカルボキシレート５．５３ｇ（２７．３４ｍｍｏｌ）をこの懸濁液に加え、混合物をこの温度で５分間攪拌した。ＴＨＦ １０ｍＬに溶かした（ジフルオロシクロブチル）メタノール３．３４ｇ（２７．３４ｍｍｏｌ）を滴下し、添加終了後に、氷浴を外した。室温で約１時間攪拌した後、透明黄色溶液が形成されており、それをこの温度で終夜攪拌した。水を加え、反応溶液を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、分離し、疎水性フィルター（プリーツ型フィルターＭＮ６１６ＷＡ１／４、Ｄ＝１２．５ｃｍ）で濾過し、脱水し、減圧下に濃縮乾固させた。得られた残留物をシクロヘキサン約１５０ｍＬとともに攪拌した。沈殿したトリフェニルホスフィンオキサイドを吸引によって濾去し、シクロヘキサンで繰り返し洗浄した。得られた濾液を合わせ、減圧下に濃縮乾固させた。これによって、標的化合物３．６９ｇ（１８．５２ｍｍｏｌ、理論値の８８％）を黄色油状物として得た。得られた標的化合物を、それ以上精製せずにさらなる反応に用いた。
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 2.42-2.55 (m, 2H, ＤＭＳＯによって部分的に不明瞭), 2.55-2.64 (m, 1H), 2.68-2.78 (m, 2H). 4.11 (d, 2H), 7.30-7.36 (m, 1H), 7.37-7.43 (m, 1H), 8.18 (dd, 1H), 8.30 (d, 1H).
ＬＣ－ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．１２分；ｍ／ｚ＝２００（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１２Ａ
３－［（３，３－ジフルオロシクロブチル）メトキシ］ピペリジンアセテート（１：１）（ラセミ体）
Figure 2023500263000059
 ３－［（３，３－ジフルオロシクロブチル）メトキシ］ピリジン２．５ｇ（１２．５５ｍｍｏｌ）を氷酢酸２０ｍＬに溶かし、Ｈ－Ｃｕｂｅ（ＴｈａｌｅｓＮａｎｏ Ｈ－Ｃｕｂｅ Ｐｒｏ（商標名）－１．７）を用いて水素化した。
反応条件：
触媒：Ｐｄ／Ｃ１０％；溶媒：氷酢酸；カートリッジ圧：８０バールの水素；流量：１ｍＬ／分；温度：８０℃。
反応が完了した後、反応混合物を濃縮乾固させた。得られた残留物を、室温で終夜にわたり減圧下に乾燥させた。これによって、標的化合物４．２ｇを黄色油状物として得た。標的化合物を、それ以上精製せずにさらなる反応に用いた。
ＧＣ－ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝３．８７分；ｍ／ｚ＝２０５（Ｍ－Ｃ２Ｈ４Ｏ２）＋。
実施例１３Ａ
ベンジル３－（ジフルオロメチル）［１，４′－ビピペリジン］－１′－カルボキシレート（ラセミ体）
Figure 2023500263000060
 ジクロロメタン１５ｍＬ中のベンジル４－オキソピペリジン－１－カルボキシレート１ｇ（４．２９ｍｍｏｌ）、３－（ジフルオロメチル）ピペリジン塩酸塩（１：１）８８３ｍｇ（５．１４ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン０．９ｍＬ（５．１４ｍｍｏｌ）（少量の４Åモレキュラーシーブスを反応溶液にさらに加えた。）を室温で１時間攪拌した。水素化アセトキシホウ素ナトリウム１．３６３ｇ（６．４３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物の攪拌を室温で終夜続けた。モレキュラーシーブスを濾去し、ジクロロメタンで洗浄し、得られた濾液を重炭酸ナトリウム溶液で２回及び飽和塩化ナトリウム溶液で１回洗浄した。有機相を最後に分離し、得られた有機溶液を疎水性フィルター（プリーツ型フィルターＭＮ６１６ＷＡ１／４、Ｄ＝１２．５ｃｍ）で濾過し、脱水し、減圧下に濃縮乾固させた。これによって、標的化合物１．３９ｇ（３．５４ｍｍｏｌ、純度８９％、理論値の８３％）を透明無色油状物として得た。標的化合物を、それ以上精製せずにさらなる反応に用いた。
ＬＣ－ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．０４分；ｍ／ｚ＝３５３（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１３Ａと同様にして、下記の化合物実施例１４Ａ～１７Ａを、各場合で記載の出発材料から製造した。
Figure 2023500263000061
Figure 2023500263000062
実施例１８Ａ
ｒａｃ－ベンジル３－（ヒドロキシメチル）［１，４′－ビピペリジン］－１′－カルボキシレート
Figure 2023500263000063
 酢酸（１．８ｍＬ、３２ｍｍｏｌ）をｒａｃ－ベンジル４－オキソピペリジン－１－カルボキシレート（５．００ｇ、２１．４ｍｍｏｌ）及びピペリジン－３－イルメタノール（４．９４ｇ、４２．９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）中溶液に加え、混合物を室温で終夜攪拌した。水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（５．４５ｇ、２５．７ｍｍｏｌ）を反応液に加え、室温で攪拌を続けた。２時間後、飽和ＮａＨＣＯ３溶液を加え、反応混合物をジクロロメタンで抽出した。有機相を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。乾燥剤を吸引によって濾去し、濾液を濃縮し、残留物をＩｓｏｌｕｔｅ（登録商標）に適用した。混合物をカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標） Ｉｓｏｌｅｒａ Ｏｎｅ；カラム：Ｓｎａｐ Ｕｌｔｒａ １００ｇ；ＤＣＭ／ＭｅＯＨ勾配：２％ＭｅＯＨ－２０％ＭｅＯＨ；流量１００ｍＬ／分）によって精製した。生成物含有分画を合わせ、濃縮し、残留物を高減圧下に乾燥させた。これによって、標的化合物４．３７ｇ（純度１００％、理論値の６１％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．９２分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３３３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１９Ａ
ｒａｃ－ベンジル３－｛［（メチルスルホニル）オキシ］メチル｝［１，４′－ビピペリジン］－１′－カルボキシレート
Figure 2023500263000064
 アルゴン下に、ｒａｃ－ベンジル３－（ヒドロキシメチル）［１，４′－ビピペリジン］－１′－カルボキシレート（５．４２ｇ、１６．３ｍｍｏｌ）を最初に、ジクロロメタン６５ｍＬに加え、トリエチルアミン（３．０ｍＬ、２１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を冷却して０℃とした。この温度で、メタンスルホニルクロライド（１．５ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を０℃で１５分間攪拌し、その後、氷浴を外し、攪拌を室温で続けた。１５分後、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、１Ｎ塩酸、飽和ＮａＨＣＯ３溶液及び飽和ＮａＣｌ溶液の順で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を高減圧下に乾燥させ、それ以上精製せずにさらに反応させた。これによって、標的化合物６．１６ｇ（純度１００％、理論値の９２％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法１２）：Ｒｔ＝１．３９分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４１１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２０Ａ
ｒａｃ－ベンジル３－（メトキシメチル）［１，４′－ビピペリジン］－１′－カルボキシレート
Figure 2023500263000065
 ナトリウムメトキシド溶液（８４０μＬ、２５％メタノール中溶液、３．７ｍｍｏｌ）を、ｒａｃ－ベンジル３－｛［（メチルスルホニル）オキシ］メチル｝［１，４′－ビピペリジン］－１′－カルボキシレート（５００ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液に加え、混合物を５０℃で終夜攪拌した。溶媒をロータリーエバポレータで除去し、残留物を酢酸エチルに取り、水及び飽和ＮａＣｌ溶液の順で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をＩｓｏｌｕｔｅ（登録商標）に適用し、混合物をカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標） Ｉｓｏｌｅｒａ Ｏｎｅ；カラム：Ｓｎａｐ Ｕｌｔｒａ ２５ｇ；ＤＣＭ／ＭｅＯＨ勾配：２％ＭｅＯＨ－２０％ＭｅＯＨ；流量７５ｍＬ／分）によって精製した。生成物含有分画を合わせ、濃縮し、残留物を高減圧下に乾燥させた。これによって、標的化合物１４６ｍｇ（純度１００％、理論値の３５％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝０．５９分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３４７［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２１Ａ
ジアステレオマー混合物－ベンジル（３Ｒ）－３′－フルオロ－３－メチル［１，４′－ビピペリジン］－１′－カルボキシレート
Figure 2023500263000066
 酢酸（１．７１ｍＬ、２９．８５ｍｍｏｌ）を、ｒａｃ－ベンジル３－フルオロ－４－オキソピペリジン－１－カルボキシレート（５ｇ、１９．９ｍｍｏｌ）及び（３Ｒ）－３－メチルピペリジン（５．４ｇ、３９．８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２００ｍＬ）中溶液に加え、混合物を室温で４時間攪拌した。次に、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（５．０６ｇ、２３．８８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、水及び飽和ＮａＣｌ溶液の順で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、ロータリーエバポレータで濃縮した。残留物をＩｓｏｌｕｔｅ（登録商標）に適用し、カラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標） Ｉｓｏｌｅｒａ Ｏｎｅ；カラム：Ｓｎａｐ Ｕｌｔｒａ １００ｇ；ＤＣＭ／ＭｅＯＨ勾配：２％ＭｅＯＨ－２０％ＭｅＯＨ；流量１００ｍＬ／分）によって精製した。生成物含有分画を合わせ、濃縮し、残留物を高減圧下に乾燥させた。これによって、標的化合物５．１３ｇ（純度５５％、理論値の４２％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．０５分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３３５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２２Ａ
ジアステレオマー混合物－ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３′－フルオロ－３－メチル［１，４′－ビピペリジン］－１′－カルボキシレート
Figure 2023500263000067
 （３Ｒ）－３－メチルピペリジン塩酸塩（６．２４ｇ、４６．０ｍｍｏｌ）を最初に、１，２－ジクロロエタン２５０ｍＬに加えた。Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（８．０ｍＬ、４６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で５分間攪拌した。ｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチル３－フルオロ－４－オキソピペリジン－１－カルボキシレート（５．００ｇ、２３．０ｍｍｏｌ）及び酢酸（２．０ｍＬ、３５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で４時間攪拌した。次に、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（５．８５ｇ、２７．６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、水及び飽和ＮａＣｌ溶液の順で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を、分取ＨＰＬＣ（装置：Ｗａｔｅｒｓ Ｐｒｅｐ ＬＣ／ＭＳ Ｓｙｓｔｅｍ、カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ５μｍ １００×３０ｍｍ；移動相Ａ：水、移動相Ｂ：アセトニトリル、移動相Ｃ：２％アンモニア水、移動相Ｄ：アセトニトリル／水（８０体積％／２０体積％）；総流量：８０ｍＬ／分；室温；波長２００－４００ｎｍ、完全注入；勾配プロファイル：移動相Ａ０から２分４７ｍＬ、移動相Ｂ０から２分２３ｍＬ、移動相Ａ２から１０分４７ｍＬから２３ｍＬ及び移動相Ｂ２３ｍＬから４７ｍＬ、１０から１２分０ｍＬの移動相Ａ及び７０ｍＬの移動相Ｂ。移動相Ｃ及び移動相Ｄ全運転時間にわたりそれぞれ５ｍＬ／分の一定流量）によって精製した。生成物含有分画を合わせ、ロータリーエバポレータで濃縮し、残留物を高減圧下に乾燥させた。これによって、標的化合物５．３０ｇ（純度１００％、理論値の７７％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝０．５２分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３０１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２３Ａ
ｒａｃ－ベンジル３－［（２，２，２－トリフルオロエトキシ）メチル］［１，４′－ビピペリジン］－１′－カルボキシレート
Figure 2023500263000068
 アルゴン下に、２，２，２－トリフルオロエタノール（６６μＬ、９１０μｍｏｌ）を最初にＤＭＦ ５ｍＬに加え、混合物を氷浴で冷却して０℃とした。この温度で、水素化ナトリウム（３６．５ｍｇ、純度６０％、９１３μｍｏｌ）を加え、混合物を室温で３０分間攪拌した。次に、ｒａｃ－ベンジル３－｛［（メチルスルホニル）オキシ］メチル｝［１，４′－ビピペリジン］－１′－カルボキシレート（２５０ｍｇ、６０９μｍｏｌ）を加え、反応混合物を６０℃で攪拌した。６時間後、水を加え、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を水及び飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を高減圧下に乾燥させた。これによって、標的化合物２１８ｍｇ（純度８１％、理論値の７０％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．３３分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２４Ａ
ｒａｃ－ベンジル３－（｛［１－（フルオロメチル）シクロプロピル］メトキシ｝メチル）［１，４′－ビピペリジン］－１′－カルボキシレート
Figure 2023500263000069
 アルゴン下に、［１－（フルオロメチル）シクロプロピル］メタノール（９５．１ｍｇ、９１３μｍｏｌ）を最初にＤＭＦ ５ｍＬに加え、混合物を氷浴で冷却して０℃とした。この温度で、水素化ナトリウム（３６．５ｍｇ、純度６０％、９１３μｍｏｌ）を加え、混合物を室温で３０分間攪拌した。次に、ｒａｃ－ベンジル３－｛［（メチルスルホニル）オキシ］メチル｝［１，４′－ビピペリジン］－１′－カルボキシレート（２５０ｍｇ、６０９μｍｏｌ）を加え、反応混合物を６０℃で終夜攪拌した。次に水を加え、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を水及び飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を高減圧下に乾燥させた。これによって、標的化合物２０４ｍｇ（純度４０％、理論値の３２％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．３６分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４１９［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２５Ａ
ｒａｃ－ベンジル３－（｛［１－（ジフルオロメチル）シクロプロピル］メトキシ｝メチル）［１，４′－ビピペリジン］－１′－カルボキシレート
Figure 2023500263000070
 アルゴン下に、［１－（ジフルオロメチル）シクロプロピル］メタノール（１１２ｍｇ、９１３μｍｏｌ）を最初にＤＭＦ ５ｍＬに加え、混合物を氷浴で冷却して０℃とした。この温度で、水素化ナトリウム（３６．５ｍｇ、純度６０％、９１３μｍｏｌ）を加え、混合物を室温で３０分間攪拌した。次に、ｒａｃ－ベンジル３－｛［（メチルスルホニル）オキシ］メチル｝［１，４′－ビピペリジン］－１′－カルボキシレート（２５０ｍｇ、６０９μｍｏｌ）を加え、反応混合物を６０℃で攪拌した。６時間後、水を加え、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を水及び飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を高減圧下に乾燥させた。これによって、標的化合物１９７ｍｇ（純度５１％、理論値の３７％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．４１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４３７［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２６Ａ
ｒａｃ－ベンジル３－（｛［１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル］メトキシ｝メチル）［１，４′－ビピペリジン］－１′－カルボキシレート
Figure 2023500263000071
 アルゴン下に、［１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル］メタノール（１２８ｍｇ、９１３μｍｏｌ）を最初にＤＭＦ ５ｍＬに加え、混合物を氷浴で冷却して０℃とした。この温度で、水素化ナトリウム（３６．５ｍｇ、純度６０％、９１３μｍｏｌ）を加え、混合物を室温で３０分間攪拌した。次に、ｒａｃ－ベンジル３－｛［（メチルスルホニル）オキシ］メチル｝［１，４′－ビピペリジン］－１′－カルボキシレート（２５０ｍｇ、６０９μｍｏｌ）を加え、反応混合物を６０℃で攪拌した。６時間後、水を加え、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を水及び飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を高減圧下に乾燥させた。これによって、標的化合物２１２ｍｇ（純度５８％、理論値の４４％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．４８分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４５５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２７Ａ
ベンジル３，３－ジメチル［１，４′－ビピペリジン］－１′－カルボキシレート
Figure 2023500263000072
 酢酸（７４μＬ、１．３ｍｍｏｌ）を、ベンジル４－オキソピペリジン－１－カルボキシレート（２００ｍｇ、純度５８％、８５７μｍｏｌ）及び３，３－ジメチルピペリジン（２４０μＬ、１．７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（７ｍＬ）中溶液に加え、混合物を室温で５時間攪拌した。次に、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（２１８ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）を反応液に加え、混合物を室温で終夜攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ３溶液を加え、反応混合物をジクロロメタンで抽出した。有機相を水及び飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。乾燥剤を濾去し、濾液を濃縮し、残留物を高減圧下に乾燥させた。これによって、標的化合物２８０ｍｇ（純度８１％、理論値の８０％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．１８分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３３１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２８Ａ
ベンジル４－（５－アザスピロ［２．５］オクタン－５－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート
Figure 2023500263000073
 酢酸（１１０μＬ、１．９ｍｍｏｌ）を、ベンジル４－オキソピペリジン－１－カルボキシレート（３００ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）及び５－アザスピロ［２．５］オクタン（２８６ｍｇ、２．５７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中溶液に加え、混合物を室温で５時間攪拌した。次に、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（３２７ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）を反応液に加え、混合物を室温で終夜攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ３溶液を加え、反応混合物をジクロロメタンで抽出した。有機相を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。乾燥剤を濾去し、濾液を濃縮し、残留物を高減圧下に乾燥させた。これによって、標的化合物３６８ｍｇ（純度４０％、理論値の３５％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．１２分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３２９［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２９Ａ
ｒａｃ－ベンジル４－（１，１－ジフルオロ－５－アザスピロ［２．５］オクタン－５－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート
Figure 2023500263000074
 酢酸（１１０μＬ、１．９ｍｍｏｌ）を、ベンジル４－オキソピペリジン－１－カルボキシレート（３００ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）及びｒａｃ－１，１－ジフルオロ－５－アザスピロ［２．５］オクタン塩酸塩（３５４ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中溶液に加え、混合物を室温で４時間攪拌した。次に、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（３２７ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）を反応液に加え、混合物を室温で終夜攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ３溶液を加え、反応混合物をジクロロメタンで抽出した。有機相を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。乾燥剤を濾去し、濾液をロータリーエバポレータで濃縮し、残留物を高減圧下に乾燥させた。これによって、標的化合物４０５ｍｇ（純度６１％、理論値の５３％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．１４分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３６５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３０Ａ
ｒａｃ－ベンジル３－ヒドロキシ［１，４′－ビピペリジン］－１′－カルボキシレート
Figure 2023500263000075
 トリエチルアミン（１．８ｍＬ、１３ｍｍｏｌ）及び酢酸（７４０μＬ、１３ｍｍｏｌ）を、ベンジル４－オキソピペリジン－１－カルボキシレート（２．００ｇ、８．５７ｍｍｏｌ）及びピペリジン－３－オール（１．７３ｇ、１７．１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１００ｍＬ）中溶液に加え、混合物を室温で４時間攪拌した。次に、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（２．１８ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）を反応液に加え、混合物を室温で４８時間攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ３溶液を加え、反応混合物をジクロロメタンで抽出した。有機相を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。乾燥剤を濾去し、濾液を濃縮した。残留物をＩｓｏｌｕｔｅ（登録商標）に適用し、混合物をカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標） Ｉｓｏｌｅｒａ Ｏｎｅ；カラム：Ｓｎａｐ Ｕｌｔｒａ ５０ｇ；ＤＣＭ／ＭｅＯＨ勾配：２％ＭｅＯＨ－２０％ＭｅＯＨ；流量１００ｍＬ／分）によって精製した。生成物含有分画を合わせ、濃縮し、残留物を高減圧下に乾燥させた。これによって、標的化合物１．８７ｇ（純度１００％、理論値の６８％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．８８分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３１９［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３１Ａ
ｒａｃ－ベンジル３－（シクロプロピルメトキシ）［１，４′－ビピペリジン］－１′－カルボキシレート
Figure 2023500263000076
 アルゴン下に、ｒａｃ－ベンジル３－ヒドロキシ［１，４′－ビピペリジン］－１′－カルボキシレート（２５０ｍｇ、７８５μｍｏｌ）を最初にＴＨＦ ５ｍＬに加え、混合物を氷浴で冷却して０℃とした。この温度で、水素化ナトリウム（４７．１ｍｇ、純度６０％、１．１８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で３０分間攪拌した。次に、（ブロモメチル）シクロプロパン（１１０μＬ、１．２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を６０℃で終夜攪拌した。（ブロモメチル）シクロプロパン（１１０μＬ、１．２ｍｍｏｌ）及び水素化ナトリウム（４７．１ｍｇ、純度６０％、１．１８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を６０℃でさらに２４時間攪拌した。次に、生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ Ｃ１８ １０μｍ、２５０×３０ｍｍ、移動相Ａ＝水、Ｂ＝アセトニトリル；勾配：０．０分５％Ｂ；３分５％Ｂ；２０分５０％Ｂ；２３分１００％Ｂ；２６分５％Ｂ；流量：５０ｍＬ／分；０．１％ギ酸）によって単離した。生成物含有分画を合わせ、ロータリーエバポレータで濃縮し、残留物を高減圧下に乾燥させた。これによって、標的化合物６８．０ｍｇ（純度６８％、理論値の１６％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．２５分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３７３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３２Ａ
ｒａｃ－ベンジル３－［（シクロブチルオキシ）メチル］［１，４′－ビピペリジン］－１′－カルボキシレート
Figure 2023500263000077
 アルゴン下に、シクロブタノール（７２μＬ、９１０μｍｏｌ）を最初にＤＭＦ ５ｍＬに加え、混合物を氷浴で冷却して０℃とした。この温度で、水素化ナトリウム（３６．５ｍｇ、純度６０％、９１３μｍｏｌ）を加え、混合物を室温で３０分間攪拌した。次に、ｒａｃ－ベンジル３－｛［（メチルスルホニル）オキシ］メチル｝［１，４′－ビピペリジン］－１′－カルボキシレート（２５０ｍｇ、６０９μｍｏｌ）を加え、反応混合物を６０℃で終夜攪拌した。次に水を加え、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を水及び飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、ロータリーエバポレータで濃縮した。残留物を高減圧下に乾燥させた。これによって、標的化合物２９０ｍｇ（純度４６％、理論値の５７％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝０．７３分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３８７［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３３Ａ
ｒａｃ－ベンジル３－［（シクロプロピルメトキシ）メチル］［１，４′－ビピペリジン］－１′－カルボキシレート
Figure 2023500263000078
 アルゴン下に、水素化ナトリウム（２６８ｍｇ、純度６０％、６．７０ｍｍｏｌ）を最初にＤＭＦ ２５ｍＬに加え、混合物を氷浴で冷却して０℃とした。この温度で、シクロプロピルメタノール（５４０μＬ、６．７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で３０分間攪拌した。次に、ｒａｃ－ベンジル３－｛［（メチルスルホニル）オキシ］メチル｝［１，４′－ビピペリジン］－１′－カルボキシレート（２．５０ｇ、６．０９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を５５℃で終夜攪拌した。シクロプロピルメタノール（５４０μＬ、６．７ｍｍｏｌ）及び水素化ナトリウム（２６８ｍｇ、純度６０％、６．７０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５５℃でさらに２４時間攪拌した。次に水を加え、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を水及び飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、ロータリーエバポレータで濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（装置：Ｗａｔｅｒｓ Ｐｒｅｐ ＬＣ／ＭＳ Ｓｙｓｔｅｍ、カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃ１８ ５μｍ １００×３０ｍｍ；移動相Ａ：水、移動相Ｂ：アセトニトリル、移動相Ｃ：２％強度ギ酸水溶液、移動相Ｄ：アセトニトリル／水（８０体積％／２０体積％）；総流量：８０ｍＬ／分；室温、波長２００－４００ｎｍ、完全注入；勾配プロファイル：移動相Ａ０から２分６３ｍＬ、移動相Ｂ０から２分７ｍＬ、移動相Ａ２から１０分６３ｍＬから３９ｍＬ及び移動相Ｂ７ｍＬから３１ｍＬ、１０から１２分０ｍＬの移動相Ａ及び７０ｍＬの移動相Ｂ。移動相Ｃ及び移動相Ｄ全運転時間にわたりそれぞれ５ｍＬ／分の一定流量）によって精製した。生成物含有分画を合わせ、凍結乾燥した。これによって、標的化合物２４１ｍｇ（純度７８％、理論値の８％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．２７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３８７［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３４Ａ
ｔｅｒｔ－ブチル４－［（３Ｒ）－３－メチルピペリジン－１－イル］アゼパン－１－カルボキシレート
Figure 2023500263000079
 酢酸（７２μＬ、１．３ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ－ブチル４－オキソアゼパン－１－カルボキシレート（１７９ｍｇ、８４０μｍｏｌ）及び（３Ｒ）－３－メチルピペリジン（１６７ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）中溶液に加え、混合物を室温で攪拌した。５時間後、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（２１４ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）を反応液に加え、混合物を室温で終夜攪拌した。次に、飽和ＮａＨＣＯ３溶液を加え、反応混合物をジクロロメタンで抽出した。有機相を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。乾燥剤を吸引によって濾去し、濾液をロータリーエバポレータで濃縮し、残留物を高減圧下に乾燥させた。これによって、混合物２１５ｍｇを得て、それをそれ以上精製及び分析せずにさらに反応させた。
実施例３５Ａ
ジアステレオマー混合物－ベンジル３－（｛［－２，２－ジフルオロシクロプロピル］メトキシ｝メチル）［１，４′－ビピペリジン］－１′－カルボキシレート
Figure 2023500263000080
 アルゴン下に、ｒａｃ－（２，２－ジフルオロシクロプロピル）メタノール（９８．７ｍｇ、９１３μｍｏｌ）を最初にＤＭＦ ５ｍＬに加え、混合物を氷浴で冷却して０℃とした。この温度で、水素化ナトリウム（３６．５ｍｇ、純度６０％、９１３μｍｏｌ）を加え、混合物を室温で３０分間攪拌した。次に、ｒａｃ－ベンジル３－｛［（メチルスルホニル）オキシ］メチル｝［１，４′－ビピペリジン］－１′－カルボキシレート（２５０ｍｇ、６０９μｍｏｌ）を加え、反応混合物を６０℃で終夜攪拌した。水を加え、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を水及び飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、ロータリーエバポレータで濃縮した。残留物を高減圧下に乾燥させた。これによって、標的化合物３４３ｍｇ（純度５６％、理論値の７４％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．３２分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３６Ａ
ｒａｃ－ベンジル３－｛［（３，３－ジフルオロシクロブチル）メトキシ］メチル｝［１，４′－ビピペリジン］－１′－カルボキシレート
Figure 2023500263000081
 アルゴン下に、（３，３－ジフルオロシクロブチル）メタノール（１１２ｍｇ、９１３μｍｏｌ）を最初にＤＭＦ ５ｍＬに加え、混合物を氷浴で冷却して０℃とした。この温度で、水素化ナトリウム（３６．５ｍｇ、純度６０％、９１３μｍｏｌ）を加え、混合物を室温で３０分間攪拌した。次に、ｒａｃ－ベンジル３－｛［（メチルスルホニル）オキシ］メチル｝［１，４′－ビピペリジン］－１′－カルボキシレート（２５０ｍｇ、６０９μｍｏｌ）を加え、反応混合物を６０℃で攪拌した。６時間後、水を加え、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を水及び飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、ロータリーエバポレータで濃縮した。残留物を高減圧下に乾燥させた。これによって、標的化合物２８７ｍｇ（純度３３％、理論値の３６％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．４４分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４３７［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３７Ａ
３－（ジフルオロメチル）－１，４′－ビピペリジン２塩酸塩（ラセミ体）
Figure 2023500263000082
 ベンジル３－（ジフルオロメチル）［１，４′－ビピペリジン］－１′－カルボキシレート（ラセミ体）１．３５ｇ（３．８３ｍｍｏｌ）をエタノール１００ｍＬに溶かし、Ｈ－Ｃｕｂｅ（ＴｈａｌｅｓＮａｎｏ Ｈ－Ｃｕｂｅ Ｐｒｏ（商標名）－１．７）を用いて水素化した。
反応条件：
触媒：Ｐｄ／Ｃ１０％；溶媒：エタノール；カートリッジ圧：１バールの水素；流量：１ｍＬ／分；温度：５０℃。
変換完了後、４Ｎ ＨＣｌ（ジオキサン中溶液）を加え、反応混合物を濃縮乾固させた。得られた残留物を減圧下に室温で終夜乾燥させた。これによって、標的化合物１．１０７ｇ（３．８０ｍｍｏｌ、理論値の９９％）を白色固体として得た。標的化合物を、それ以上精製せずにさらなる反応に用いた。
ＧＣ－ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝４．８７分；ｍ／ｚ＝２１８（Ｍ－２ＨＣｌ）＋。
実施例３８Ａ
３－［（３，３－ジフルオロシクロブチル）メトキシ］－１，４′－ビピペリジン（ラセミ体）
Figure 2023500263000083
 ベンジル３－［（３，３－ジフルオロシクロブチル）メトキシ］［１，４′－ビピペリジン］－１′－カルボキシレート（ラセミ体）２．７ｇ（６．３９ｍｍｏｌ）をエタノール９０ｍＬに溶かし、Ｈ－Ｃｕｂｅ（ＴｈａｌｅｓＮａｎｏ Ｈ－Ｃｕｂｅ Ｐｒｏ（商標名）－１．７）を用いて水素化した。
反応条件：
触媒：Ｐｄ／Ｃ１０％；溶媒：エタノール；カートリッジ圧：５０バールの水素；流量：１ｍＬ／分；温度：５０℃。
反応が完了した後、反応混合物を濃縮乾固させた。得られた残留物を減圧下に室温で終夜乾燥させた。これによって、標的化合物１．２７ｇ（４．４０ｍｍｏｌ、理論値の６９％）を黄色油状物として得た。標的化合物を、それ以上精製せずにさらなる反応に用いた。
ＧＣ－ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝６．４２分；ｍ／ｚ＝２８８（Ｍ）＋。
実施例３７Ａ及び３８Ａと同様にして、下記の実施例３９Ａ～４１Ａの化合物を、各場合で記載の出発材料から製造した。
Figure 2023500263000084
実施例４２Ａ
ｒａｃ－３－（メトキシメチル）－１，４′－ビピペリジン２塩酸塩
Figure 2023500263000085
 ｒａｃ－ベンジル３－（メトキシメチル）［１，４′－ビピペリジン］－１′－カルボキシレート（１４５ｍｇ、４１９μｍｏｌ）を最初にＴＨＦ ５ｍＬに加え、パラジウム（５０．０ｍｇ；１０％／活性炭）をアルゴン下に加えた。次に、混合物を水素雰囲気下で終夜水素化した。触媒を珪藻土で濾去し、ＴＨＦで洗浄した。塩酸のジエチルエーテル中溶液（３１０μＬ、２．０Ｍ、６３０μｍｏｌ）を濾液に加え、沈殿固体を吸引によって濾去し、ジエチルエーテルで洗浄し、高真空下に乾燥させた。これによって、標的化合物９２．０ｍｇ（純度７６％、理論値の５９％）を得た。
ＧＣ－ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝５．４５分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２１２［Ｍ－ＨＣｌ］＋。
実施例４３Ａ
ジアステレオマー混合物－（３Ｒ）－３′－フルオロ－３－メチル－１，４′－ビピペリジン２塩酸塩
Figure 2023500263000086
 合成方法１：
ジアステレオマー混合物－ベンジル（３Ｒ）－３′－フルオロ－３－メチル［１，４′－ビピペリジン］－１′－カルボキシレート（５．１３ｇ、純度５５％、８．４０ｍｍｏｌ）を最初に、ＴＨＦ ２５０ｍＬに加え、パラジウム（３８２ｍｇ；１０％／活性炭）をアルゴン下に加えた。次に、混合物を水素雰囲気下で終夜水素化した。触媒を珪藻土で濾去し、ＴＨＦで洗浄した。塩酸のジエチルエーテル中溶液（６．３ｍＬ、２．０Ｍ、１３ｍｍｏｌ）を濾液に加え、混合物をロータリーエバポレータで濃縮した。残留物をジクロロメタンとともに攪拌し、固体を吸引によって濾去し、ジクロロメタンで洗浄し、高真空下に乾燥させた。これによって、標的化合物２．３１ｇ（理論値の１００％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法４）：ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２００［Ｍ－２ＨＣｌ］＋。
合成方法２：
４Ｍ塩酸／ジオキサン（２２ｍＬ、４．０Ｍ、８８ｍｍｏｌ）を、 ジアステレオマー混合物－ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３′－フルオロ－３－メチル［１，４′－ビピペリジン］－１′－カルボキシレート（５．３０ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２５０ｍＬ）中溶液に加え、混合物を室温で４８時間攪拌した。沈殿固体を吸引によって濾去し、ジクロロメタンで洗浄し、真空乾燥キャビネットにおいて４０℃で終夜乾燥させた。これによって、標的化合物３．４７ｇ（純度１００％、理論値の７２％）を得た。
ＧＣ－ＭＳ（方法３）：ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２００［Ｍ－２ＨＣｌ］＋。
実施例４４Ａ
ｒａｃ－３－［（２，２，２－トリフルオロエトキシ）メチル］－１，４′－ビピペリジン２塩酸塩
Figure 2023500263000087
 ｒａｃ－ベンジル３－［（２，２，２－トリフルオロエトキシ）メチル］［１，４′－ビピペリジン］－１′－カルボキシレート（２１８ｍｇ、純度８１％、５２６μｍｏｌ）を最初にＴＨＦ １２ｍＬに加え、パラジウム（６３ｍｇ；１０％／活性炭）をアルゴン下に加えた。次に、混合物を水素雰囲気下で水素化した。３．５時間後、触媒を珪藻土で濾去し、ＴＨＦで洗浄した。塩酸のジエチルエーテル中溶液（３９０μＬ、２．０Ｍ、７９０μｍｏｌ）を濾液に加え、混合物をロータリーエバポレータで濃縮した。これによって、標的化合物１６４ｍｇ（純度７４％、理論値の６６％）を得た。
ＧＣ－ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝５．２６分；ＭＳ（完全ｍｓ）：ｍ／ｚ＝２８０［Ｍ－２ＨＣｌ］＋。
実施例４５Ａ
ｒａｃ－３－（｛［１－（フルオロメチル）シクロプロピル］メトキシ｝メチル）－１，４′－ビピペリジン２塩酸塩
Figure 2023500263000088
 ｒａｃ－ベンジル３－（｛［１－（フルオロメチル）シクロプロピル］メトキシ｝メチル）［１，４′－ビピペリジン］－１′－カルボキシレート（２０４ｍｇ、純度４０％、４８７μｍｏｌ）を最初に、ＴＨＦ １０ｍＬに加え、パラジウム（５８ｍｇ；１０％／活性炭）をアルゴン下に加えた。次に、混合物を水素雰囲気下で水素化した。２時間後触媒を珪藻土で濾去し、ＴＨＦで洗浄した。塩酸のジエチルエーテル中溶液（３７０μＬ、２．０Ｍ、７４０μｍｏｌ）を濾液に加え、混合物をロータリーエバポレータで濃縮した。これによって、混合物１３３ｍｇを得て、それをそれ以上の精製及び分析を行わずに反応させた。
実施例４６Ａ
ｒａｃ－３－（｛［１－（ジフルオロメチル）シクロプロピル］メトキシ｝メチル）－１，４′－ビピペリジン２塩酸塩
Figure 2023500263000089
 ｒａｃ－ベンジル３－（｛［１－（ジフルオロメチル）シクロプロピル］メトキシ｝メチル）［１，４′－ビピペリジン］－１′－カルボキシレート（１９７ｍｇ、純度５１％、４５１μｍｏｌ）を最初にＴＨＦ １０ｍＬに加え、パラジウム（５４ｍｇ；１０％／活性炭）をアルゴン下に加えた。次に、混合物を水素雰囲気下で水素化した。１．５時間後、触媒を珪藻土で濾去し、ＴＨＦで洗浄した。塩酸のジエチルエーテル中溶液（３７４μＬ、２．０Ｍ、６８０μｍｏｌ）を濾液に加え、混合物をロータリーエバポレータで濃縮した。これによって、混合物１１２ｍｇを得て、それをそれ以上の精製及び分析を行わずに反応させた。
実施例４７Ａ
ｒａｃ－３－（｛［１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル］メトキシ｝メチル）－１，４′－ビピペリジン２塩酸塩
Figure 2023500263000090
 ｒａｃ－ベンジル３－（｛［１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル］メトキシ｝メチル）［１，４′－ビピペリジン］－１′－カルボキシレート（２１２ｍｇ、純度５８％、４６６μｍｏｌ）を最初にＴＨＦ １０ｍＬに加え、パラジウム（５６ｍｇ；１０％／活性炭）をアルゴン下に加えた。次に、混合物を水素雰囲気下で水素化した。１．５時間後、触媒を珪藻土で濾去し、ＴＨＦで洗浄した。塩酸のジエチルエーテル中溶液（３５０μＬ、２．０Ｍ、７００μｍｏｌ）を濾液に加え、混合物をロータリーエバポレータで濃縮した。これによって、混合物１２９ｍｇを得て、それをそれ以上精製及び分析せずにさらに反応させた。
実施例４８Ａ
３，３－ジメチル－１，４′－ビピペリジン２塩酸塩
Figure 2023500263000091
 ベンジル３，３－ジメチル［１，４′－ビピペリジン］－１′－カルボキシレート（２６０ｍｇ、純度８１％、６３７μｍｏｌ）を最初にＴＨＦ １８ｍＬに加え、パラジウム（２７ｍｇ；１０％／活性炭、２５５μｍｏｌ）をアルゴン下に加えた。次に、混合物を水素雰囲気下で終夜水素化した。触媒を珪藻土で濾去し、ＴＨＦで洗浄した。塩酸のジエチルエーテル中溶液（４７８μＬ、２．０Ｍ、９５６μｍｏｌ）を濾液に加え、混合物をロータリーエバポレータで濃縮した。残留物をジクロロメタンとともに攪拌し、濃縮し、高真空下に乾燥させた。これによって、混合物１８０ｍｇを得て、それをそれ以上精製及び分析せずにさらに反応させた。
実施例４９Ａ
５－（ピペリジン－４－イル）－５－アザスピロ［２．５］オクタン２塩酸塩
Figure 2023500263000092
 ベンジル４－（５－アザスピロ［２．５］オクタン－５－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（３６８ｍｇ、純度４０％、１．１２ｍｍｏｌ）を最初に、ＴＨＦ ３２ｍＬに加え、パラジウム（５１ｍｇ、１０％／活性炭）をアルゴン下に加えた。次に、混合物を水素雰囲気下で終夜水素化した。触媒を珪藻土で濾去し、ＴＨＦで洗浄した。塩酸のジエチルエーテル中溶液（８４０μＬ、２．０Ｍ、１．７ｍｍｏｌ）を濾液に加え、混合物をロータリーエバポレータで濃縮した。残留物をジクロロメタンとともに攪拌した。沈殿固体を吸引によって濾去し、ジクロロメタンで洗浄し、高真空下に乾燥させた。これによって、混合物１８５ｍｇを得て、それをそれ以上精製及び分析せずにさらに反応させた。
実施例５０Ａ
ｒａｃ－１，１－ジフルオロ－５－（ピペリジン－４－イル）－５－アザスピロ［２．５］オクタン２塩酸塩
Figure 2023500263000093
 ｒａｃ－ベンジル４－（１，１－ジフルオロ－５－アザスピロ［２．５］オクタン－５－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（４０５ｍｇ、純度６１％、１．１１ｍｍｏｌ）を最初にＴＨＦ ３２ｍＬに加え、パラジウム（５１ｍｇ、１０％／活性炭）をアルゴン下に加えた。次に、混合物を水素雰囲気下で終夜水素化した。触媒を珪藻土で濾去し、ＴＨＦで洗浄した。塩酸のジエチルエーテル中溶液（８４０μＬ、２．０Ｍ、１．７ｍｍｏｌ）を濾液に加え、混合物をロータリーエバポレータで濃縮した。残留物をジクロロメタンとともに攪拌し、ロータリーエバポレータで濃縮し、高真空下に乾燥させた。これによって、混合物２８０ｍｇを得て、それをそれ以上精製及び分析せずにさらに反応させた。
実施例５１Ａ
ｒａｃ－３－（シクロプロピルメトキシ）－１，４′－ビピペリジン２塩酸塩
Figure 2023500263000094
 ｒａｃ－ベンジル３－（シクロプロピルメトキシ）［１，４′－ビピペリジン］－１′－カルボキシレート（６８．０ｍｇ、純度６８％、１２４μｍｏｌ）を最初にＴＨＦ ５ｍＬに加え、パラジウム（２２ｍｇ；１０％／活性炭）をアルゴン下に加えた。次に、混合物を水素雰囲気下で終夜水素化した。触媒を珪藻土で濾去し、ＴＨＦで洗浄した。塩酸のジエチルエーテル中溶液（９３μＬ、２．０Ｍ、１８６μｍｏｌ）を濾液に加え、混合物をロータリーエバポレータで濃縮した。残留物をジクロロメタンとともに攪拌し、濃縮し、高真空下に乾燥させた。これによって、混合物５１ｍｇを得て、それをそれ以上精製及び分析せずにさらに反応させた。
実施例５２Ａ
ｒａｃ－３－［（シクロブチルオキシ）メチル］－１，４′－ビピペリジン２塩酸塩
Figure 2023500263000095
 ｒａｃ－ベンジル３－［（シクロブチルオキシ）メチル］［１，４′－ビピペリジン］－１′－カルボキシレート（２９０ｍｇ、純度４６％、３８６μｍｏｌ）を最初にＴＨＦ １５ｍＬに加え、パラジウム（４１ｍｇ；１０％／活性炭）をアルゴン下に加えた。次に、混合物を水素雰囲気下で終夜水素化した。触媒を珪藻土で濾去し、ＴＨＦで洗浄した。塩酸のジエチルエーテル中溶液（２５９μＬ、２．０Ｍ、５１８μｍｏｌ）を濾液に加え、混合物をロータリーエバポレータで濃縮した。これによって、混合物２２５ｍｇを得て、それをそれ以上精製及び分析せずにさらに反応させた。
実施例５３Ａ
ｒａｃ－３－［（シクロプロピルメトキシ）メチル］－１，４′－ビピペリジン２塩酸塩
Figure 2023500263000096
 ｒａｃ－ベンジル３－［（シクロプロピルメトキシ）メチル］［１，４′－ビピペリジン］－１′－カルボキシレート（２４１ｍｇ、純度７８％、４８６μｍｏｌ）を最初にＴＨＦ ２０ｍＬに加え、パラジウム（５８ｍｇ；１０％／活性炭）をアルゴン下に加えた。次に、混合物を水素雰囲気下で終夜水素化した。触媒を珪藻土で濾去し、ＴＨＦで洗浄した。塩酸のジエチルエーテル中溶液（３６０μＬ、２．０Ｍ、７３０μｍｏｌ）を濾液に加え、混合物をロータリーエバポレータで濃縮した。これによって、混合物１５５ｍｇを得て、それをそれ以上精製及び分析せずにさらに反応させた。
実施例５４Ａ
４－［（３Ｒ）－３－メチルピペリジン－１－イル］アゼパン２塩酸塩
Figure 2023500263000097
 ４Ｍ塩酸／ジオキサン（２．２ｍＬ、４．０Ｍ、８．６ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ－ブチル４－［（３Ｒ）－３－メチルピペリジン－１－イル］アゼパン－１－カルボキシレート（２１５ｍｇ）のジクロロメタン（５．４ｍＬ）中溶液に加え、混合物を室温で攪拌した。２時間後、反応混合物をロータリーエバポレータで濃縮し、残留物を高減圧下に乾燥させた。これによって、混合物２３７ｍｇを得て、それをそれ以上精製及び分析せずにさらに反応させた。
実施例５５Ａ
ジアステレオマー混合物－３－［（３－フルオロブトキシ）メチル］－１，４′－ビピペリジン２塩酸塩
Figure 2023500263000098
 ジアステレオマー混合物－ベンジル３－（｛［－２，２－ジフルオロシクロプロピル］メトキシ｝メチル）［１，４′－ビピペリジン］－１′－カルボキシレート（３４３ｍｇ、純度５６％、４４６μｍｏｌ）を最初にＴＨＦ ２５ｍＬに加え、パラジウム（５３ｍｇ；１０％／活性炭）をアルゴン下に加えた。次に、混合物を水素雰囲気下で終夜水素化した。触媒を珪藻土で濾去し、ＴＨＦで洗浄した。塩酸のジエチルエーテル中溶液（３３０μＬ、２．０Ｍ、６７０μｍｏｌ）を濾液に加え、混合物をロータリーエバポレータで濃縮した。これによって、混合物２１８ｍｇを得て、それをそれ以上精製及び分析せずにさらに反応させた。
実施例５６Ａ
ｒａｃ－３－｛［（３，３－ジフルオロシクロブチル）メトキシ］メチル｝－１，４′－ビピペリジン２塩酸塩
Figure 2023500263000099
 ｒａｃ－ベンジル３－｛［（３，３－ジフルオロシクロブチル）メトキシ］メチル｝［１，４′－ビピペリジン］－１′－カルボキシレート（２８７ｍｇ、純度３３％、２１７μｍｏｌ）を最初にＴＨＦ １５ｍＬに加え、パラジウム（２６ｍｇ；１０％／活性炭）をアルゴン下に加えた。次に、混合物を水素雰囲気下で終夜水素化した。触媒を珪藻土で濾去し、ＴＨＦで洗浄した。塩酸のジエチルエーテル中溶液（１６３μＬ、２．０Ｍ、３２５μｍｏｌ）を濾液に加え、混合物をロータリーエバポレータで濃縮した。これによって、混合物２８６ｍｇを得て、それをそれ以上精製及び分析せずにさらに反応させた。
実施例５７Ａ
メチル２－［（３Ｒ）－３－メチル［１，４′－ビピペリジン］－１′－イル］－１，３－チアゾール－５－カルボキシレート
Figure 2023500263000100
 ２－プロパノール３０ｍＬ中のメチル２－ブロモ－１，３－チアゾール－５－カルボキシレート５ｇ（２２．５２ｍｍｏｌ）、１－（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メタンアミン２塩酸塩４．９２６ｇ（２２．５２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン９．４ｍＬ（６７．５５ｍｍｏｌ）を加熱して沸点とし（油浴温度約１００℃）、この温度で終夜攪拌した。反応混合物を冷却後、溶液をロータリーエバポレータを用いて濃縮乾固させた。これによって、標的生成物及びトリエチルアミン塩１４．２９ｇ（粗生成物、純度約３４％）を得た。混合物を、それ以上精製せずにさらなる反応に用いた。
ＬＣ－ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝０．５１分；ｍ／ｚ＝３２４（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例５８Ａ
２－［（３Ｒ）－３－メチル［１，４′－ビピペリジン］－１′－イル］－１，３－チアゾール－５－カルボン酸２塩酸塩
Figure 2023500263000101
 メチル２－［（３Ｒ）－３－メチル［１，４′－ビピペリジン］－１′－イル］－１，３－チアゾール－５－カルボキシレート及びトリエチルアミン塩の混合物１４．２９ｇを水に溶かし、１Ｎ ＮａＯＨ溶液２２１ｍＬを加えた。褐色油状物を分離し、ＴＨＦ ５０ｍＬを加えることでそれを溶解させた。次に、反応混合物を加熱して６０℃とし、この温度で１時間攪拌した。反応混合物を冷却して室温とした後、溶液をロータリーエバポレータで濃縮乾固し、水に取り、濃塩酸で酸性とした。次に、得られた溶液をもう一度濃縮乾固させた。これによって、ベージュ固体２０．５４ｇを得て、それをカラムクロマトグラフィーによって精製した。
条件：１ｇずつを用いて分離を行った。ＲＰカラムＣｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ Ｃ１８、１０μｍ；１２５×３０ｍｍ、アセトニトリル／水（＋０．０５％ギ酸）５／９５→２０分かけての勾配→アセトニトリル／水（＋０．０５％ギ酸）９５／５、流量７５ｍＬ／分。
最後に、生成物含有分画を合わせ、減圧下に濃縮乾固させ、乾燥した。これによって、標的化合物４．７５ｇ（１２．４２ｍｍｏｌ、理論値の８３％）を淡ベージュ固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．５４分；ｍ／ｚ＝３１０（Ｍ＋Ｈ－２ＨＣｌ）＋。
実施例５９Ａ
３－［（３Ｒ）－３－メチル［１，４′－ビピペリジン］－１′－イル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボン酸
Figure 2023500263000102
 エチル３－ブロモ－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキシレート（１００ｍｇ、４５２μｍｏｌ）及び（３Ｒ）－３－メチル－１，４′－ビピペリジン２塩酸塩（１７３ｍｇ、６７９μｍｏｌ）を炭酸ナトリウム溶液２ｍＬ（２．０ｍＬ、２．０Ｍ、４．０ｍｍｏｌ）中で１２０℃で攪拌した。３０分後、反応混合物を２Ｎ塩酸で酸性とし、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ Ｃ１８ １０μｍ、２５０×３０ｍｍ、移動相Ａ＝水、Ｂ＝アセトニトリル；勾配：０．０分５％Ｂ；３分５％Ｂ；２０分５０％Ｂ；２３分１００％Ｂ；２６分５％Ｂ；流量：５０ｍＬ／分；０．１％ギ酸）によって精製した。生成物含有分画を合わせ、濃縮し、残留物を高減圧下に乾燥させた。これによって、標的化合物２５ｍｇ（純度６０％、理論値の１１％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．４７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２９５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例６０Ａ
ｒａｃ－３－［（２，２－ジフルオロシクロプロピル）メトキシ］ピリジン塩酸塩
Figure 2023500263000103
 トリフェニルホスフィン（２．４３ｇ、９．２５ｍｍｏｌ）を、ピリジン－３－オール（６７７ｍｇ、７．１２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）中溶液に加え、混合物を氷浴で冷却して０℃とした。この温度で、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（１．３ｍＬ、９．３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０℃で５分間攪拌した。次に、ｒａｃ－２，２－ジフルオロシクロプロパンメタノール（１．００ｇ、９．２５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液を混合物に滴下した。氷浴を外し、混合物を室温で終夜攪拌した。水を加え、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。油状残留物をシクロヘキサン７５ｍＬとともに３０分間攪拌した。沈殿固体を濾去し、濾液を濃縮して残留物を得た。残留物をＭＴＢＥ ５０ｍＬに溶かし、塩酸（４Ｎ １．４－ジオキサン溶液）５ｍＬを加えた。沈殿固体を吸引によって濾去し、ＭＴＢＥで洗浄し、高真空下に乾燥させた。これによって、標的化合物６９８ｍｇ（純度９３％、理論値の４１％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝０．４０分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１８６［Ｍ－ＨＣｌ］＋。
実施例６１Ａ
ジアステレオマー混合物－３－［（２，２－ジフルオロシクロプロピル）メトキシ］ピペリジンサルフェート塩酸塩
Figure 2023500263000104
 アルゴン下に、ｒａｃ－３－［（２，２－ジフルオロシクロプロピル）メトキシ］ピリジン塩酸塩（６９８ｍｇ、純度９３％、２．９３ｍｍｏｌ）をエタノール３５ｍＬに溶かした。硫酸（１６８μＬ、３．１５ｍｍｏｌ）及び酸化白金（ＩＶ）（１７９ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を、水素雰囲気下で終夜水素化した。触媒をセライトで濾去し、エタノールで洗浄した。濾液を溶媒留去によって濃縮し、残留物を高真空乾燥した。これによって、標的化合物７６１ｍｇ（理論値の７４％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法５）：ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１９２［Ｍ－ＨＣｌ－Ｈ２ＳＯ４］＋。
実施例６２Ａ
３－（シクロブチルオキシ）ピリジン塩酸塩
Figure 2023500263000105
 トリフェニルホスフィン（７．１７ｇ、２７．３ｍｍｏｌ）を、ピリジン－３－オール（２．００ｇ、２１．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７０ｍＬ）中溶液に加え、混合物を氷浴で冷却して０℃とした。この温度で、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（３．９ｍＬ、２７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０℃で５分間攪拌した。次に、シクロブタノール（２．１ｍＬ、２７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液を混合物に滴下した。氷浴を外し、混合物を室温で週末にかけて攪拌した。水を加え、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。油状残留物をシクロヘキサン１５０ｍＬとともに３０分間攪拌した。固体を濾去し、濾液を濃縮して残留物を得た。残留物をＭＴＢＥ １００ｍＬに溶かし、及び塩酸（４Ｎ １．４－ジオキサン溶液）５ｍＬを加えた。沈殿固体を吸引によって濾去し、ＭＴＢＥで洗浄し、高真空下に乾燥させた。これによって、標的化合物２．０２ｇ（純度５１％、理論値の２６％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法５）：Ｒｔ＝１．３４分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１５０［Ｍ－ＨＣｌ］＋。
実施例６３Ａ
ｒａｃ－３－（シクロブチルオキシ）ピペリジンサルフェート塩酸塩
Figure 2023500263000106
 アルゴン下に、３－（シクロブチルオキシ）ピリジン塩酸塩（２．０ｇ、純度５１％、５．５１ｍｍｏｌ）をエタノール９５ｍＬに溶かした。硫酸（５５０μＬ、１０ｍｍｏｌ）及び酸化白金（ＩＶ）（６１２ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を、水素雰囲気下で終夜水素化した。触媒をセライトで濾去し、エタノールで洗浄した。濾液を溶媒留去によって濃縮し、残留物を高真空乾燥した。これによって、標的化合物２．５２ｇ（理論値の１５７％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（方法４）：ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１５６［Ｍ－ＨＣｌ－Ｈ２ＳＯ４］＋。
実施例６４Ａ
３－［（３，３－ジフルオロシクロブチル）オキシ］ピリジン塩酸塩
Figure 2023500263000107
 トリフェニルホスフィン（２．４３ｇ、９．２５ｍｍｏｌ）を、ピリジン－３－オール（６７７ｍｇ、７．１２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）中溶液に加え、混合物を氷浴で冷却して０℃とした。この温度で、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（１．３ｍＬ、９．３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０℃で５分間攪拌した。次に、３，３－ジフルオロシクロブタノール（１．００ｇ、９．２５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液を混合物に滴下した。氷浴を外し、混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物を８０℃で５時間攪拌し、水と酢酸エチルの間で抽出した。有機相を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。油状残留物をシクロヘキサン１５０ｍＬとともに３０分間攪拌した。沈殿固体を濾去し、濾液を濃縮して残留物を得た。残留物をＭＴＢＥ １００ｍＬに溶かし、塩酸（４Ｎ １．４－ジオキサン溶液）５ｍＬを加えた。沈殿固体を吸引によって濾去し、ＭＴＢＥで洗浄し、高真空下に乾燥させた。これによって、標的化合物２８９ｍｇ（純度９４％、理論値の１７％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝１．０１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１８６［Ｍ－ＨＣｌ］＋。
実施例６５Ａ
ｒａｃ－３－［（３，３－ジフルオロシクロブチル）オキシ］ピペリジンサルフェート塩酸塩
Figure 2023500263000108
 アルゴン下に、３－［（３，３－ジフルオロシクロブチル）オキシ］ピリジン塩酸塩（２９８ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）をエタノール１２ｍＬに溶かした。硫酸（７２μＬ、１．３ｍｍｏｌ）及び酸化白金（ＩＶ）（７６．３ｍｇ、３３６μｍｏｌ）を加え、混合物を水素雰囲気下に３時間水素化した。触媒をセライトで濾去し、エタノールで洗浄した。濾液を溶媒留去によって濃縮し、残留物を高真空乾燥した。これによって、標的化合物２９７ｍｇ（理論値の６８％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（方法４）：ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１９２［Ｍ－ＨＣｌ－Ｈ２ＳＯ４］＋。
実施例６６Ａ
２－クロロ－Ｎ－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メチル］－１，３－オキサゾール－４－カルボキサミド
Figure 2023500263000109
 Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（６８０μＬ、３．９ｍｍｏｌ）及びプロピルホスホン酸無水物（１．０ｍＬ、５０％酢酸エチル中溶液、１．７ｍｍｏｌ）を２－ブロモ－１，３－オキサゾール－４－カルボン酸（２５０ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）及び１－（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メタンアミン２塩酸塩（２８３ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）中溶液に加え、混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物を濃縮し、残留物を酢酸エチルに取り、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、水及び飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水した。乾燥剤を濾去し、濾液を濃縮した。残留物をＩｓｏｌｕｔｅ（登録商標）に適用し、混合物をカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標） Ｉｓｏｌｅｒａ Ｏｎｅ；カラム：Ｓｎａｐ Ｕｌｔｒａ １０ｇ；Ｃｙ／ＥＡ勾配：８％ＥＡ－６６％ＥＡ；流量３６ｍＬ／分）によって精製した。生成物含有分画を合わせ、濃縮し、残留物を高減圧下に乾燥させた。これによって、標的化合物１９３ｍｇ（理論値の４６％、純度８４％）を得て、それをそれ以上精製せずにさらなる反応に用いた。
ＬＣ－ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．３２分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２７４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例６７Ａ
２－ブロモ－Ｎ－（５－クロロ－２－フルオロベンジル）－１，３－チアゾール－５－カルボキサミド
Figure 2023500263000110
 Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（６３０μＬ、３．６ｍｍｏｌ）及びプロピルホスホン酸無水物（９３０μＬ、５０％酢酸エチル中溶液、１．６ｍｍｏｌ）を、２－ブロモ－１，３－チアゾール－５－カルボン酸（２５０ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）及び１－（５－クロロ－２－フルオロフェニル）メタンアミン（１９２ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）中溶液に加え、混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物を濃縮し、残留物を酢酸エチルに取り、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、水及び飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水した。乾燥剤を濾去し、濾液を濃縮した。残留物をＩｓｏｌｕｔｅ（登録商標）に適用し、混合物をカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標） Ｉｓｏｌｅｒａ Ｏｎｅ；カラム：Ｓｎａｐ Ｕｌｔｒａ １０ｇ；Ｃｙ／ＥＡ勾配：８％ＥＡ－６６％ＥＡ；流量３６ｍＬ／分）によって精製した。生成物含有分画を合わせ、濃縮し、残留物を高減圧下に乾燥させた。これによって、標的化合物１０６ｍｇ（純度９６％、理論値の２４％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．８５分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３４８［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例６８Ａ
ベンジル（３Ｒ）－３－ヒドロキシ［１，４′－ビピペリジン］－１′－カルボキシレート
Figure 2023500263000111
 トリエチルアミン（３．０ｍＬ、２１ｍｍｏｌ）及び酢酸（７４０μＬ、１３ｍｍｏｌ）を、ベンジル４－オキソピペリジン－１－カルボキシレート（２．００ｇ、８．５７ｍｍｏｌ）及び（３Ｒ）－ピペリジン－３－オール塩酸塩（２．３６ｇ、１７．１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１００ｍＬ）中溶液に加え、混合物を室温で１時間攪拌した。次に、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（２．１８ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）を混合物に加え、混合物を室温で４８時間攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ３溶液を加え、反応混合物をジクロロメタンで抽出した。有機相を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。乾燥剤を濾去し、濾液を濃縮した。残留物をＩｓｏｌｕｔｅ（登録商標）に適用し、混合物をカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標） Ｉｓｏｌｅｒａ Ｏｎｅ；カラム：Ｓｎａｐ Ｕｌｔｒａ ５０ｇ；ＤＣＭ／ＭｅＯＨ勾配：２％ＭｅＯＨ－２０％ＭｅＯＨ；流量１００ｍＬ／分）によって精製した。生成物含有分画を合わせ、濃縮し、残留物を高減圧下に乾燥させた。これによって、標的化合物１．７９ｇ（純度１００％、理論値の６６％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．８７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３１９［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例６９Ａ
ベンジル（３Ｒ）－３－（シクロプロピルメトキシ）［１，４′－ビピペリジン］－１′－カルボキシレート
Figure 2023500263000112
 アルゴン下に、ベンジル（３Ｒ）－３－ヒドロキシ［１，４′－ビピペリジン］－１′－カルボキシレート（１．７９ｇ、５．６２ｍｍｏｌ）を最初にＴＨＦ ４０ｍＬに加え、混合物を氷浴で冷却して０℃とした。この温度で、水素化ナトリウム（３３７ｍｇ、純度６０％、８．４３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で３０分間攪拌した。次に、（ブロモメチル）シクロプロパン（８２０μＬ、８．４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を６０℃で終夜攪拌した。（ブロモメチル）シクロプロパン（８２０μＬ、８．４ｍｍｏｌ）及び水素化ナトリウム（３３７ｍｇ、純度６０％、８．４３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を６０℃でさらに２４時間攪拌した。水を加えた。反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を水及び飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。乾燥剤を濾去し、濾液を濃縮した。生成物を分取ＨＰＬＣ（装置：Ｗａｔｅｒｓ Ｐｒｅｐ ＬＣ／ＭＳ Ｓｙｓｔｅｍ、カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃ１８ ５μｍ １００×３０ｍｍ。移動相Ａ：水、移動相Ｂ：アセトニトリル、移動相Ｃ：２％強度ギ酸水溶液、移動相Ｄ：アセトニトリル／水（８０体積％／２０体積％）総流量：８０ｍＬ／分、室温、波長２００－４００ｎｍ、完全注入。勾配プロファイル：移動相Ａ０から２分６３ｍＬ、移動相Ｂ０から２分７ｍＬ、移動相Ａ２から１０分６３ｍＬから３９ｍＬ及び移動相Ｂ７ｍＬから３１ｍＬ、１０から１２分０ｍＬの移動相Ａ及び７０ｍＬの移動相Ｂ。移動相Ｃ及び移動相Ｄ全運転時間にわたりそれぞれ５ｍＬ／分の一定流量）によって精製した。生成物含有分画を合わせ、凍結乾燥した。これによって、標的化合物１００．０ｍｇ（純度１００％、理論値の４．８％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．１９分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３７３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例７０Ａ
（３Ｒ）－３－（シクロプロピルメトキシ）－１，４′－ビピペリジン２塩酸塩
Figure 2023500263000113
 ベンジル（３Ｒ）－３－（シクロプロピルメトキシ）［１，４′－ビピペリジン］－１′－カルボキシレート（１００ｍｇ、２６８μｍｏｌ）を最初にＴＨＦ ７．５ｍＬに加え、パラジウム（３２．１ｍｇ；１０％／活性炭）をアルゴン下に加えた。混合物を水素雰囲気下に２時間水素化した。触媒を珪藻土で濾去し、ＴＨＦで洗浄した。塩酸のジエチルエーテル中溶液（２００μＬ、２．０Ｍ、４００μｍｏｌ）を濾液に加え、混合物をロータリーエバポレータで濃縮した。残留物をジクロロメタンとともに攪拌し、濃縮し、高真空下に乾燥させた。これによって、混合物６６ｍｇを得て、それをそれ以上精製及び分析せずにさらに反応させた。
実施例７１Ａ
ｒａｃ－２－ブロモ－Ｎ－［１－（２，５－ジフルオロフェニル）エチル］－１，３－チアゾール－５－カルボキサミド
Figure 2023500263000114
 Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（６３０μＬ、３．６ｍｍｏｌ）及びプロピルホスホン酸無水物（９３０μＬ、５０％酢酸エチル中溶液、１．６ｍｍｏｌ）を、２－ブロモ－１，３－チアゾール－５－カルボン酸（２５０ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）及びｒａｃ－１－（２，５－ジフルオロフェニル）エタンアミン（１８９ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）中溶液に加え、混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物を濃縮し、残留物を酢酸エチルに取り、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、水及び飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水した。乾燥剤を濾去し、濾液を濃縮した。残留物をＩｓｏｌｕｔｅ（登録商標）に適用し、混合物をカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標） Ｉｓｏｌｅｒａ Ｏｎｅ；カラム：Ｓｎａｐ Ｕｌｔｒａ １０ｇ；Ｃｙ／ＥＡ勾配：８％ＥＡ－６６％ＥＡ；流量３６ｍＬ／分）によって精製した。生成物含有分画を合わせ、濃縮し、残留物を高減圧下に乾燥させた。これによって、標的化合物１４８ｍｇ（純度１００％、理論値の３５％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．８１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３４６［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例７２Ａ
エチル４－（２－クロロフェニル）－２－［（３Ｒ）－３－メチル［１，４′－ビピペリジン］－１′－イル］－１，３－チアゾール－５－カルボキシレート
Figure 2023500263000115
 エチル２－ブロモ－４－（２－クロロフェニル）－１，３－チアゾール－５－カルボキシレート（１５０ｍｇ、４３３μｍｏｌ）及び（３Ｒ）－３－メチル－１，４′－ビピペリジン２塩酸塩（１６６ｍｇ、６４９μｍｏｌ）を合わせ、炭酸ナトリウム溶液（８７０μＬ、２．０Ｍ、１．７ｍｍｏｌ）中で１２０℃で３０分間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濾液をロータリーエバポレータで濃縮した。残留物を高減圧下に乾燥させた。これによって、標的化合物１９９ｍｇ（純度９５％、理論値の９８％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．３４分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４４９［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例８２Ａ
ジアステレオマー混合物－５－（３－フルオロピペリジン－４－イル）－５－アザスピロ［２．５］オクタン２塩酸塩
Figure 2023500263000116
 ４Ｍ塩酸／１，４－ジオキサン（７２０μＬ、４．０Ｍ、２．９ｍｍｏｌ）を、ジアステレオマー混合物－ｔｅｒｔ－ブチル４－（５－アザスピロ［２．５］オクタン－５－イル）－３－フルオロピペリジン－１－カルボキシレート（１７９ｍｇ、５７３μｍｏｌ）のジクロロメタン（８ｍＬ）中溶液に加え、混合物を室温で終夜攪拌した。次に、反応混合物をロータリーエバポレータで濃縮し、残留物を高減圧下に乾燥させた。これによって、混合物１６２ｍｇを得て、それをそれ以上精製及び分析せずにさらに反応させた。
実施例７３Ａ
４－（２－クロロフェニル）－２－［（３Ｒ）－３－メチル［１，４′－ビピペリジン］－１′－イル］－１，３－チアゾール－５－カルボン酸
Figure 2023500263000117
 エチル４－（２－クロロフェニル）－２－［（３Ｒ）－３－メチル［１，４′－ビピペリジン］－１′－イル］－１，３－チアゾール－５－カルボキシレート（１９９ｍｇ、４４４μｍｏｌ）をＴＨＦ １０ｍＬに溶かした。その溶液に、水酸化ナトリウム水溶液（４ｍＬ、２．０Ｍ、８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で５日間攪拌した。ＴＨＦをロータリーエバポレータで除去し、残留物を塩酸で酸性とした。沈殿固体を濾去し、高真空下に乾燥させた。これによって、標的化合物１６０ｍｇ（純度９８％、理論値の８４％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．９７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例７４Ａ
４－ブロモ－２－［（３Ｒ）－３－メチル［１，４′－ビピペリジン］－１′－イル］－１，３－チアゾール－５－カルボン酸
Figure 2023500263000118
 ２，４－ジブロモ－１，３－チアゾール－５－カルボン酸（１５０ｍｇ、５２３μｍｏｌ）及び（３Ｒ）－３－メチル－１，４′－ビピペリジン２塩酸塩（１３３ｍｇ、５２３μｍｏｌ）を合わせ、炭酸ナトリウム溶液（１．０ｍＬ、２．０Ｍ、２．１ｍｍｏｌ）中にて１２０℃で１時間攪拌した。次に、反応混合物を濃縮乾固し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ５：１とともに攪拌した。不溶塩を吸引によって濾去した。濾液を溶媒留去によって濃縮し、残留物を高真空乾燥した。これによって、標的化合物２４０ｍｇ（純度１００％、理論値の１１８％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．７０分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３８８［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例７５Ａ
２－ブロモ－４－クロロ－Ｎ－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メチル］－１，３－チアゾール－５－カルボキサミド
Figure 2023500263000119
 Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（７２０μＬ、４．１ｍｍｏｌ）及びプロピルホスホン酸無水物（８００μＬ、５０％酢酸エチル中溶液、１．３ｍｍｏｌ）を２－ブロモ－４－クロロ－１，３－チアゾール－５－カルボン酸（２５０ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）及び１－（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メタンアミン２塩酸塩（２９１ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１４ｍＬ）中溶液に加え、混合物を室温で２時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残留物を酢酸エチルに取り、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、水及び飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水した。乾燥剤を濾去し、濾液を濃縮した。残留物を高減圧下に乾燥させた。これによって、標的化合物２５０ｍｇ（純度９５％、理論値の６２％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．７９分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３６７［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例７６Ａ
２－ブロモ－４－シクロプロピル－Ｎ－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メチル］－１，３－チアゾール－５－カルボキサミド
Figure 2023500263000120
 Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（５６０μＬ、３．２ｍｍｏｌ）及びプロピルホスホン酸無水物（６２０μＬ、５０％酢酸エチル中溶液、１．０ｍｍｏｌ）を２－ブロモ－４－シクロプロピル－１，３－チアゾール－５－カルボン酸（２００ｍｇ、８０６μｍｏｌ）及び１－（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メタンアミン２塩酸塩（２２７ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１１ｍＬ）中溶液に加え、混合物を室温で１時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残留物を酢酸エチルに取り、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、水及び飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水した。乾燥剤を濾去し、濾液を濃縮した。残留物を高減圧下に乾燥させた。これによって、標的化合物２３９ｍｇ（純度７８％、理論値の６２％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．８７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３７３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例７７Ａ
２－ブロモ－４－エチル－１，３－チアゾール－５－カルボン酸
Figure 2023500263000121
 メチル２－ブロモ－４－エチル－１，３－チアゾール－５－カルボキシレート（１５０ｍｇ、６００μｍｏｌ）をＴＨＦ ３ｍＬに溶かした。水酸化ナトリウム水溶液（３ｍＬ、２．０Ｍ、６ｍｍｏｌ）をその溶液に加え、混合物を室温で終夜攪拌した。ＴＨＦをロータリーエバポレータで除去し、残留物を２Ｎ塩酸で酸性とした。沈殿固体を濾去し、高真空下に乾燥させた。これによって、標的化合物１００ｍｇ（純度９８％、理論値の６９％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．３０分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２３５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例７８Ａ
２－ブロモ－Ｎ－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メチル］－４－エチル－１，３－チアゾール－５－カルボキサミド
Figure 2023500263000122
 Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（３００μＬ、１．７ｍｍｏｌ）及びプロピルホスホン酸無水物（３３０μＬ、５０％酢酸エチル中溶液、５５０μｍｏｌ）を、２－ブロモ－４－エチル－１，３－チアゾール－５－カルボン酸（１００ｍｇ、４２４μｍｏｌ）及び１－（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メタンアミン２塩酸塩（１２０ｍｇ、５５０μｍｏｌ）のアセトニトリル（５．７ｍＬ）中溶液に加え、混合物を室温で２時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残留物を酢酸エチルに取り、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、水及び飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水した。乾燥剤を濾去し、濾液を濃縮した。残留物を高減圧下に乾燥させた。これによって、標的化合物１５０ｍｇ（純度９５％、理論値の９３％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝０．８６分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３６４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例７９Ａ
ジアステレオマー混合物－ｔｅｒｔ－ブチル４－（１，１－ジフルオロ－５－アザスピロ［２．５］オクタン－５－イル）－３－フルオロピペリジン－１－カルボキシレート
Figure 2023500263000123
 Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（５７０μＬ、３．３ｍｍｏｌ）を、ｒａｃ－１，１－ジフルオロ－５－アザスピロ［２．５］オクタン塩酸塩（６００ｍｇ、３．２７ｍｍｏｌ）の１，２－ジクロロエタン（１５ｍＬ）中溶液に加え、混合物を５分間攪拌し、その後、混合物にｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチル３－フルオロ－４－オキソピペリジン－１－カルボキシレート（３５５ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）及び酢酸（１４０μＬ、２．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で攪拌した。５時間後、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（４１６ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）を混合物に加え、混合物を室温で終夜攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ３溶液を加え、反応混合物をジクロロメタンで抽出した。有機相を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。乾燥剤を濾去し、濾液を濃縮した。残留物をＤＭＳＯに溶かし、分取ＨＰＬＣ（装置：Ｗａｔｅｒｓ Ｐｒｅｐ ＬＣ／ＭＳ Ｓｙｓｔｅｍ、カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃ１８ ５μｍ １００×３０ｍｍ。移動相Ａ：水、移動相Ｂ：アセトニトリル、移動相Ｃ：２％強度ギ酸水溶液、移動相Ｄ：アセトニトリル／水（８０体積％／２０体積％）総流量：８０ｍＬ／分、室温、波長２００－４００ｎｍ、完全注入。勾配プロファイル：移動相Ａ０から２分７０ｍＬ、移動相Ｂ０から２分０ｍＬ、移動相Ａ２から１０分７０ｍＬから５５ｍＬ及び移動相Ｂ０ｍＬから１５ｍＬ、１０から１２分０ｍＬの移動相Ａ及び７０ｍＬの移動相Ｂ。移動相Ｃ及び移動相Ｄ全運転時間にわたりそれぞれ５ｍＬ／分の一定流量）によって精製した。生成物含有分画を合わせ、濃縮し、残留物を高減圧下に乾燥させた。これによって、標的化合物２６４ｍｇ（純度１００％、理論値の４６％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝０．５６分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３４９［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例８０Ａ
ジアステレオマー混合物－１，１－ジフルオロ－５－（３－フルオロピペリジン－４－イル）－５－アザスピロ［２．５］オクタン２塩酸塩
Figure 2023500263000124
 ４Ｍ塩酸／１，４－ジオキサン（９５０μＬ、４．０Ｍ、３．８ｍｍｏｌ）を、ジアステレオマー混合物－ｔｅｒｔ－ブチル４－（１，１－ジフルオロ－５－アザスピロ［２．５］オクタン－５－イル）－３－フルオロピペリジン－１－カルボキシレート（２６４ｍｇ、７６０μｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中溶液に加え、混合物を室温で終夜攪拌した。次に、反応混合物をロータリーエバポレータで濃縮し、残留物を高減圧下に乾燥させた。これによって、混合物２４６ｍｇを得て、それをそれ以上精製及び分析せずにさらに反応させた。
実施例８１Ａ
ジアステレオマー混合物－ｔｅｒｔ－ブチル４－（５－アザスピロ［２．５］オクタン－５－イル）－３－フルオロピペリジン－１－カルボキシレート
Figure 2023500263000125
 Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（４１０μＬ、２．４ｍｍｏｌ）を、５－アザスピロ［２．５］オクタン塩酸塩（３５０ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ）の１，２－ジクロロエタン（１０ｍＬ）中溶液に加えた。混合物を５分間攪拌し、その後、ｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチル３－フルオロ－４－オキソピペリジン－１－カルボキシレート（２５７ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）及び酢酸（１００μＬ、１．８ｍｍｏｌ）を混合物に加えた。混合物を室温で攪拌した。５時間後、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（４１６ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）を混合物に加え、混合物を室温で終夜攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ３溶液を加え、反応混合物をジクロロメタンで抽出した。有機相を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。乾燥剤を濾去し、濾液を濃縮した。残留物をＤＭＳＯに溶かし、分取ＨＰＬＣ（装置：Ｗａｔｅｒｓ Ｐｒｅｐ ＬＣ／ＭＳ Ｓｙｓｔｅｍ、カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃ１８ ５μｍ １００×３０ｍｍ。移動相Ａ：水、移動相Ｂ：アセトニトリル、移動相Ｃ：２％強度ギ酸水溶液、移動相Ｄ：アセトニトリル／水（８０体積％／２０体積％）総流量：８０ｍＬ／分、室温、波長２００－４００ｎｍ、完全注入。勾配プロファイル：移動相Ａ０から２分７０ｍＬ、移動相Ｂ０から２分０ｍＬ、移動相Ａ２から１０分７０ｍＬから５５ｍＬ及び移動相Ｂ０ｍＬから１５ｍＬ、１０から１２分０ｍＬの移動相Ａ及び７０ｍＬの移動相Ｂ。移動相Ｃ及び移動相Ｄ全運転時間にわたりそれぞれ５ｍＬ／分の一定流量）によって精製した。生成物含有分画を合わせ、濃縮し、残留物を高減圧下に乾燥させた。これによって、標的化合物１７９ｍｇ（純度１００％、理論値の４８％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝０．５３分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３１３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例８２Ａ
エチル５－［（３Ｒ）－３－メチル［１，４′－ビピペリジン］－１′－イル］－１，３，４－チアジアゾール－２－カルボキシレート
Figure 2023500263000126
 Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン３．６７ｍＬ（２１．０９ｍｍｏｌ）をアセトニトリル２５ｍＬ中のエチル５－ブロモ－１，３，４－チアジアゾール－２－カルボキシレート１ｇ（４．２２ｍｍｏｌ）及び１－（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メタンアミン２塩酸塩１．０７７ｇ（４．２２ｍｍｏｌ）に加え、混合物を加熱して８０℃とし、この温度で終夜攪拌した。反応混合物の冷却後、溶液を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機相を最後に分離し、得られた有機溶液を疎水性フィルター（プリーツ型フィルターＭＮ６１６ＷＡ１／４、Ｄ＝１２．５ｃｍ）で濾過し、脱水し、減圧下に濃縮乾固させた。これによって、標的化合物１．２９ｇ（３．８１ｍｍｏｌ、理論値の９０％）を赤色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.77-0.87 (m, 4H, ０．８２の（ｄ、３Ｈ）を含む), 1.30 (t, 3H), 1.34-1.46 (m, 1H), 1.48-1.67 (m, 5H), 1.72-1.85 (m, 3H), 2.06 (br. t, 1H), 2.48-2.58 (m, 1H, ＤＭＳＯによって部分的に不明瞭), 2.74 (br. t, 2H), 3.24 (td, 2H), 3.98 (br. d, 2H), 4.34 (q, 2H).
ＬＣ－ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．８２分；ｍ／ｚ＝３３９（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例８３Ａ
５－［（３Ｒ）－３－メチル［１，４′－ビピペリジン］－１′－イル］－１，３，４－チアジアゾール－２－カルボン酸
Figure 2023500263000127
 エチル５－［（３Ｒ）－３－メチル［１，４′－ビピペリジン］－１′－イル］－１，３，４－チアジアゾール－２－カルボキシレート１．５２ｇ（４．４９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ ８ｍＬに溶かし、水酸化リチウム５３８ｍｇ（２２．４５ｍｍｏｌ）を加え、水５ｍＬを反応溶液に加えた。反応溶液を室温で数時間攪拌した。変換完了後、反応溶液を１Ｎ ＨＣｌでｐＨ７に調節し、ロータリーエバポレータで濃縮乾固させた。これによって、琥珀色油状物２．９５ｇを得て、それをカラムクロマトグラフィーによって精製した。
条件：約１ｇずつを用いて分離を行った。ＲＰカラムＣｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ Ｃ１８、１０μｍ；１２５×３０ｍｍ、アセトニトリル／水１０／９０→３８分かけての勾配→アセトニトリル／水９０／１０、流量７５ｍＬ／分。
最後に、生成物含有分画を合わせ、減圧下に濃縮乾固させ、乾燥した。これによって、標的化合物４８７ｍｇ（１．５７ｍｍｏｌ、理論値の３５％）を白色固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．３９分；ｍ／ｚ＝３１１（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例８４Ａ
ｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチル４－（５－アザスピロ［２．５］オクタン－５－イル）アゼパン－１－カルボキシレート
Figure 2023500263000128
 最初に入れた１，２－ジクロロエタン７ｍＬ中の５－アザスピロ［２．５］オクタン塩酸塩（３４６ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ）に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（４１０μＬ、２．３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５分間攪拌してから、ｔｅｒｔ－ブチル４－オキソアゼパン－１－カルボキシレート（２５０ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）及び酢酸（１００μＬ、１．８ｍｍｏｌ）を加えた。その後、室温で５時間攪拌した。その後、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（２９８ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）を混合物に加え、それを室温で終夜攪拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液及び水の順で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水した。乾燥剤を濾去し、濾液を濃縮した。残留物をＤＭＳＯに溶かし、分取ＨＰＬＣ（装置：Ｗａｔｅｒｓ Ｐｒｅｐ ＬＣ／ＭＳ Ｓｙｓｔｅｍ、カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃ１８ ５μｍ １００×３０ｍｍ溶離液Ａ：水、溶離液Ｂ：アセトニトリル、溶離液Ｃ：２％ギ酸水溶液、溶離液Ｄ：アセトニトリル／水（８０体積％／２０体積％）総流量：８０ｍＬ／分、室温、波長２００－４００ｎｍ、オンカラム注入（完全注入）。勾配プロファイル：溶離液Ａ０から２分７０ｍＬ、溶離液Ｂ０から２分０ｍＬ、溶離液Ａ２から１０分７０ｍＬから０ｍＬ及び溶離液Ｂ０ｍＬから７０ｍＬ、１０から１２分０ｍＬ溶離液Ａ及び７０ｍＬ溶離液Ｂ。溶離液Ｃ及び溶離液Ｄ全運転時間にわたり各場合で５ｍＬ／分の一定流量）によって精製した。溶媒除去が完了した後、標題化合物１４０ｍｇ（理論値の３９％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法４）：ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３０９［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例８５Ａ
ｒａｃ－５－（アゼパン－４－イル）－５－アザスピロ［２．５］オクタン塩酸塩
Figure 2023500263000129
 ｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチル４－（５－アザスピロ［２．５］オクタン－５－イル）アゼパン－１－カルボキシレート（１４０ｍｇ、４５４μｍｏｌ）をジクロロメタン４ｍＬに溶かし、ＨＣｌ／ジオキサン（５７０μＬ、４．０Ｍ、２．３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物を濃縮し、残留物を高減圧下に乾燥させた。標的化合物１３９ｍｇ（理論値の１２５％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法４）：ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２０８［Ｍ－ＨＣｌ］＋。
実施例８６Ａ
ジアステレオマー混合物－ｔｅｒｔ－ブチル４－（１，１－ジフルオロ－５－アザスピロ［２．５］オクタン－５－イル）アゼパン－１－カルボキシレート
Figure 2023500263000130
 最初に入れた１，２－ジクロロエタン１０ｍＬ中のｒａｃ－１，１－ジフルオロ－５－アザスピロ［２．５］オクタン塩酸塩（５００ｍｇ、２．７２ｍｍｏｌ）に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（４７０μＬ、２．７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で５分間攪拌してから、ｔｅｒｔ－ブチル４－オキソアゼパン－１－カルボキシレート（２９０ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）及び酢酸（１２０μＬ、２．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で５時間攪拌した。その後、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（３４６ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）を混合物に加え、それを室温で終夜攪拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液及び水の順で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水した。乾燥剤を濾去し、濾液を濃縮した。残留物をＤＭＳＯに溶かし、分取ＨＰＬＣ（装置：Ｗａｔｅｒｓ Ｐｒｅｐ ＬＣ／ＭＳ Ｓｙｓｔｅｍ、カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ５μｍ １００×３０ｍｍ。溶離液Ａ：水、溶離液Ｂ：アセトニトリル、溶離液Ｃ：２％ギ酸水溶液、溶離液Ｄ：アセトニトリル／水（８０体積％／２０体積％）総流量：８０ｍＬ／分、室温、波長２００－４００ｎｍ、完全注入。勾配プロファイル：溶離液Ａ０から２分７０ｍＬ、溶離液Ｂ０から２分０ｍＬ、溶離液Ａ２から１０分７０ｍＬから０ｍＬ及び溶離液Ｂ０ｍＬから７０ｍＬ、１０から１２分０ｍＬ溶離液Ａ及び７０ｍＬ溶離液Ｂ。溶離液Ｃ及び溶離液Ｄ全運転時間にわたり各場合で５ｍＬ／分の一定流量）によって精製した。生成物含有分画を合わせ、凍結乾燥した。標的化合物２９２ｍｇ（理論値の６２％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法４）：ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３４５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例８７Ａ
ジアステレオマー混合物－５－（アゼパン－４－イル）－１，１－ジフルオロ－５－アザスピロ［２．５］オクタン２塩酸塩
Figure 2023500263000131
 ジアステレオマー混合物－ｔｅｒｔ－ブチル４－（１，１－ジフルオロ－５－アザスピロ［２．５］オクタン－５－イル）アゼパン－１－カルボキシレート（２９２ｍｇ、８４８μｍｏｌ）のジクロロメタン（８ｍＬ）中溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（１．１ｍＬ、４．０Ｍ、４．２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で終夜攪拌した。次に、反応混合物をロータリーエバポレータで濃縮し、残留物を高減圧下に乾燥させた。標的化合物１９４ｍｇ（理論値の７２％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法４）：ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２４５［Ｍ－２ＨＣｌ］＋。
実施例８８Ａ
ジアステレオマー混合物－ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－２′，３－ジメチル［１，４′－ビピペリジン］－１′－カルボキシレート
Figure 2023500263000132
 １，２－ジクロロエタン（５．８ｍＬ）中の（３Ｒ）－３－メチルピペリジン塩酸塩（３１８ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ）に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（４１０μＬ、２．３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で５分間攪拌してから、ｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチル２－メチル－４－オキソピペリジン－１－カルボキシレート（２５０ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）及び酢酸（１００μＬ、１．８ｍｍｏｌ）を加えた。次に、混合物を室温で終夜攪拌した。次に、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（２９８ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）を混合物に加え、それを室温でさらに５時間攪拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液及び水の順で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水した。乾燥剤を濾去し、濾液を濃縮した。残留物（３４０ｍｇ）を、分析せずにさらに変換した。
実施例８９Ａ
ジアステレオマー混合物－（３Ｒ）－２′，３－ジメチル－１，４′－ビピペリジン２塩酸塩
Figure 2023500263000133
 ジアステレオマー混合物－ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－２′，３－ジメチル［１，４′－ビピペリジン］－１′－カルボキシレート（３４０ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１６ｍＬに溶かし、ＨＣｌ／ジオキサン（１．４ｍＬ、４．０Ｍ、５．７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で５時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残留物を高減圧下に乾燥させた。残留物（２９０ｍｇ）を、分析せずにさらに変換した。
実施例９０Ａ
Ｎ－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メチル］－２－（３－エチル－４－オキソピペリジン－１－イル）－１，３－チアゾール－５－カルボキサミド
Figure 2023500263000134
 ２－ブロモ－Ｎ－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メチル］－１，３－チアゾール－５－カルボキサミド１ｇ（２．９９ｍｍｏｌ）を水４０ｍＬに加え、炭酸ナトリウム１．９ｇ（１７．９６ｍｍｏｌ）と混合した。３－エチルピペリジン－４－オン塩酸塩５３８ｍｇ（３．２９ｍｍｏｌ）を反応液に計量しながら入れ、次にそれを還流温度で終夜攪拌した。冷却後、反応混合物をジクロロメタンで抽出した。得られた有機相を炭酸水素ナトリウム溶液によって洗浄し、分離し、撥水フィルター（ＭＮ６１６ＷＡ１／４ひだ付きフィルター、Ｄ＝１２．５ｃｍ）で濾過した。得られた濾液をロータリーエバポレータで濃縮し、減圧下に乾燥させた。標的化合物１．１ｇ（２．８９ｍｍｏｌ、理論値の９７％）を非晶質固体として得て、それをそれ以上精製せずに、キラル分取ＨＰＬＣによりエナンチオマーに分離した。
ＬＣ－ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．４２分；ｍ／ｚ＝３８１（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例９１Ａ及び実施例９２Ａ
Ｎ－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メチル］－２－（３－エチル－４－オキソピペリジン－１－イル）－１，３－チアゾール－５－カルボキサミド（エナンチオマー１及び２）
Figure 2023500263000135
 ラセミ体Ｎ－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メチル］－２－（３－エチル－４－オキソピペリジン－１－イル）－１，３－チアゾール－５－カルボキサミド１．１ｇ（２．８９ｍｍｏｌ）を、キラル相での分取ＨＰＬＣ［カラム：Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＹ－Ｈ、５μｍ、２５０ｍｍ×２０ｍｍ（ＳＦＣ）；溶離液：ＣＯ２／２－プロパノール５５：４５；圧力：９０バール；流量：９５ｇ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ；温度：４０℃］によってエナンチオマーに分離した。
実施例９１Ａ（エナンチオマー１）：
Ｎ－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メチル］－２－（３－エチル－４－オキソピペリジン－１－イル）－１，３－チアゾール－５－カルボキサミド
収量：４８７ｍｇ
Ｒｔ＝４．０２分；化学純度＞９９％；＞９７％ｅｅ
［カラム：Ｃｈｉｒａｌｔｅｋ ＡＹ－３、３μｍ、１００ｍｍ×４．６ｍｍ；溶離液：ＣＯ２／エタノール）９０：１０；流量：３ｍＬ／分；圧力：１３０バール；温度：４０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ］。
ＬＣ－ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．４１分；ｍ／ｚ＝３８１（Ｍ＋Ｈ）＋。
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 0.89 (t, 3H), 1.25-1.33 (m, 1H), 1.65-1.75 (m, 1H), 2.41-2.48 (1, 2H), 2.48-2.56 (m, 1H, ＤＭＳＯによって部分的に隠されている), 2.56-2.63 (m, 1H), 3.36 (dd, 1H), 3.60-3.67 (m, 1H), 3.96-4.04 (m, 1H), 4.05-4.11 (m, 1H), 4.55 (br. d, 2H), 7.87-7.94 (m, 2H), 7.93 8.47 (d, 1H), 8.76 (t, 1H).
［α］Ｄ ２０＝－１４．６９°（ｃ＝０．４４０、メタノール）。
実施例９２Ａ（エナンチオマー２）：
Ｎ－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メチル］－２－（３－エチル－４－オキソピペリジン－１－イル）－１，３－チアゾール－５－カルボキサミド
収量：４７６ｍｇ
Ｒｔ＝５．９８分；化学純度＞９９％；＞９７％ｅｅ
［カラム：Ｃｈｉｒａｌｔｅｋ ＡＹ－３、３μｍ、１００ｍｍ×４．６ｍｍ；溶離液：ＣＯ２／エタノール）９０：１０；流量：３ｍＬ／分；圧力：１３０バール；温度：４０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ］。
ＬＣ－ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．４１分；ｍ／ｚ＝３８１（Ｍ＋Ｈ）＋。
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 0.89 (t, 3H), 1.25-1.33 (m, 1H), 1.65-1.75 (m, 1H), 2.42-2.48 (1, 2H), 2.48-2.56 (m, 1H, ＤＭＳＯによって部分的に隠されている), 2.55-2.63 (m, 1H), 3.36 (dd, 1H), 3.60-3.67 (m, 1H), 3.96-4.03 (m, 1H), 4.04-4.11 (m, 1H), 4.55 (br. d, 2H), 7.87-7.94 (m, 2H), 7.93 8.47 (d, 1H), 8.76 (t, 1H).
［α］Ｄ ２０＝＋１１．６４°（ｃ＝０．４３５、メタノール）。
実施例９３Ａ
ジアステレオマー混合物－シス－ベンジル（３Ｒ）－３，３′－ジメチル［１，４′－ビピペリジン］－１′－カルボキシレート
Figure 2023500263000136
 最初に入れたジクロロメタン２５ｍＬ中の（３Ｒ）－３－メチルピペリジン塩酸塩（１０００ｍｇ、４．０４ｍｍｏｌ）に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．４１ｍＬ、８．１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で５分間攪拌してから、ｒａｃ－ベンジル３－メチル－４－オキソピペリジン－１－カルボキシレート（１．１ｇ、８．１ｍｍｏｌ）及び酢酸（０．３５ｍＬ、６．１ｍｍｏｌ）を加えた。次に、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（１．０３ｇ、４．８５ｍｍｏｌ）を混合物に加え、それを室温で終夜攪拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液及び水の順で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水した。乾燥剤を濾去し、濾液を濃縮した。得られた残留物をアセトニトリル＋ＭｅＯＨの混合物１８ｍＬに溶かし、分取ＨＰＬＣによって精製した。
方法：装置：Ｗａｔｅｒｓ Ｐｒｅｐ ＬＣ／ＭＳ Ｓｙｓｔｅｍ、カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ５μｍ １００×３０ｍｍ。
溶離液Ａ：水、溶離液Ｂ：アセトニトリル、溶離液Ｃ：１％アンモニア水；総流量：８０ｍＬ／分、４０℃、波長２１０ｎｍ。
勾配プロファイル：溶離液Ａ０～４分２５％、溶離液Ｂ０～４分７０％、溶離液Ｃ０～４分５％．溶離液Ａ４～４．７１分０％、溶離液Ｂ４～４．７１分９５％、溶離液Ｃ４～４．７１分５％．溶離液Ａ４．７１～４．７８分２５％、溶離液Ｂ４．７１～４．７８分７０％、溶離液Ｃ４．７１～４．７８分５％。
溶媒除去が完了した後、標題化合物７１６ｍｇ（２．１３ｍｍｏｌ、９８％純度、理論値の５３％）を得た。
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 0.76 (d, 3H), 0.79-0.90 (m, 4H, ０．８２の（ｄ、３Ｈ）を含む), 1.22-1.33 (m, 1H), 1.33-1.44 (m, 1H), 1.44-1.55 (m, 2H), 1.55-1.66 (m, 2H), 1.66-1.78 (m, 2H), 1.98-2.16 (m, 2H), 2.60-2.96 (m, 4H), 3.88 (br. d, 1H), 4.07 (br. d, 1H), 5.06 (s, 2H), 7.27-7.41 (m, 5H).
実施例９４Ａ及び実施例９５Ａ
シス－ベンジル（３Ｒ）－３，３′－ジメチル［１，４′－ビピペリジン］－１′－カルボキシレート（ジアステレオマー１及び２）
Figure 2023500263000137
 シスジアステレオマー混合物であるジアステレオマー混合物－シス－ベンジル（３Ｒ）－３，３′－ジメチル［１，４′－ビピペリジン］－１′－カルボキシレート７１６ｍｇ（２．１７ｍｍｏｌ）を、キラル相での分取ＨＰＬＣ［カラム：Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＹ－Ｈ、５μｍ、２５０ｍｍ×２０ｍｍ；溶離液：ｎ－ヘプタン／（エタノール＋０．２％ジエチルアミン）９５：５；流量：１５ｍＬ／分；ＵＶ検出：２２０ｎｍ；温度：３０℃］によってシスジアステレオマー１及び２に分離した。
実施例９４Ａ（シスジアステレオマー１）：
シス－ベンジル（３Ｒ）－３，３′－ジメチル［１，４′－ビピペリジン］－１′－カルボキシレート
収量：２８７ｍｇ
Ｒｔ＝７．４４分；化学純度＞９９％；＞９９％ｄｅ
［カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＹ－Ｈ、５μｍ、２５０ｍｍ×４．６ｍｍ；溶離液：ｎ－ヘプタン／（エタノール＋０．２％ジエチルアミン）９５：５；流量：１ｍＬ／分；；温度：３０℃；ＵＶ検出：２２０ｎｍ］。
ＬＣ－ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．０２分；ｍ／ｚ＝３３１（Ｍ＋Ｈ）＋。
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 0.76 (d, 3H), 0.79-0.90 (m, 4H, ０．８２の（ｄ、３Ｈ）を含む), 1.22-1.33 (m, 1H), 1.33-1.44 (m, 1H), 1.44-1.55 (m, 2H), 1.55-1.66 (m, 2H), 1.66-1.78 (m, 2H), 1.98-2.16 (m, 2H), 2.60-2.96 (m, 4H), 3.88 (br. d, 1H), 4.07 (br. d, 1H), 5.06 (s, 2H), 7.27-7.41 (m, 5H).
実施例９５Ａ（シスジアステレオマー２）：
シス－ベンジル（３Ｒ）－３，３′－ジメチル［１，４′－ビピペリジン］－１′－カルボキシレート
収量：１３５ｍｇ
Ｒｔ＝８．０６分；化学純度＞９９％；＞９９％ｄｅ
［カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＹ－Ｈ、５μｍ、２５０ｍｍ×４．６ｍｍ；溶離液：ｎ－ヘプタン／（エタノール＋０．２％ジエチルアミン）９５：５；流量：１ｍＬ／分；温度：３０℃；ＵＶ検出：２２０ｎｍ］。
ＬＣ－ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．０２分；ｍ／ｚ＝３３１（Ｍ＋Ｈ）＋。
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 0.76 (d, 3H), 0.79-0.89 (m, 4H, ０．８３の（ｄ、３Ｈ）を含む), 1.22-1.32 (m, 1H), 1.33-1.43 (m, 1H), 1.46-1.55 (m, 2H), 1.55-1.67 (m, 2H), 1.67-1.76 (m, 2H), 2.00-2.15 (m, 2H), 2.62-2.99 (m, 4H), 3.88 (br. d, 1H), 4.07 (br. d, 1H), 5.06 (s, 2H), 7.27-7.40 (m, 5H).
実施例９６Ａ
シス－（３Ｒ）－３，３′－ジメチル－１，４′－ビピペリジン・２臭化水素酸塩（ジアステレオマー１）
Figure 2023500263000138
 シス－ベンジル（３Ｒ）－３，３′－ジメチル［１，４′－ビピペリジン］－１′－カルボキシレート（ジアステレオマー１；実施例９４Ａ）２８０ｍｇ（０．８５ｍｍｏｌ）を、氷で冷却しながらＨＢｒ／氷酢酸混合物５ｍＬに溶かし、０℃で１５分間攪拌した。次に、氷浴を外し、反応混合物を室温で２時間攪拌した。反応混合物をジエチルエーテルと混合し、生成した沈殿を吸引によって濾去し、ジエチルエーテルで繰り返し洗浄し、高真空下に乾燥させた。標題化合物２６０ｍｇ（０．７３ｍｍｏｌ、理論値の８６％）を得て、それをそれ以上分析せずにさらに変換させた。
実施例９７Ａ
シス－（３Ｒ）－３，３′－ジメチル－１，４′－ビピペリジン・２臭化水素酸塩（ジアステレオマー２）
Figure 2023500263000139
 シス－ベンジル（３Ｒ）－３，３′－ジメチル［１，４′－ビピペリジン］－１′－カルボキシレート（ジアステレオマー２；実施例９５Ａ）１３０ｍｇ（０．３９ｍｍｏｌ）を、氷で冷却しながらＨＢｒ／氷酢酸混合物３ｍＬに溶かし、０℃で１５分間攪拌した。次に、氷浴を外し、反応混合物を室温で２時間攪拌した。反応混合物をジエチルエーテルと混合し、生成した沈殿を吸引によって濾去し、ジエチルエーテルで繰り返し洗浄し、高真空下に乾燥させた。標題化合物１２４ｍｇ（０．３５ｍｍｏｌ、理論値の８８％）を得て、それをそれ以上分析せずにさらに変換させた。
実施例：
実施例１
Ｎ－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メチル］－２－［（３Ｒ）－３－メチル［１，４′－ビピペリジン］－１′－イル］－１，３－チアゾール－５－カルボキサミド
Figure 2023500263000140
 水２００ｍＬ中の２－ブロモ－Ｎ－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メチル］－１，３－チアゾール－５－カルボキサミド８．５１ｇ（３８．９１ｍｍｏｌ）、（３Ｒ）－３－メチル－１，４′－ビピペリジン塩酸塩（１：１）（ＷＯ２０１５０９１４２０実施例１Ａ；ＣＡＳ登録番号１７９９４７５－２７－６）１３ｇ（３８．９１ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム２０．６２ｇ（１９４．５３ｍｍｏｌ）を加熱して１２０℃とし、この温度で終夜攪拌した。反応混合物を冷却後、溶液を酢酸エチルで抽出した。次に、分離した有機相を疎水性フィルター（プリーツ型フィルターＭＮ６１６ＷＡ１／４、Ｄ＝１２．５ｃｍ）で濾過し、脱水し、ロータリーエバポレータで濃縮乾固した。得られた残留物をアセトニトリルに取り、加熱して８０℃とし、攪拌しながら、ゆっくり冷却し戻して室温とした。沈殿固体を吸引によって濾去し、アセトニトリルで洗浄した。次に、残留物をアセトニトリルにもう１回取り、再度再結晶した。これによって、標的化合物１０．７５ｇ（２４．６８ｍｍｏｌ、理論値の６３％）を淡ベージュ固体として得た。二つの母液を合わせ、ロータリーエバポレータで濃縮乾固させた。得られた残留物を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（Ｉｓｏｌｅｒａ Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＮＡＰ－Ｕｌｔｒａ １００ｇカラム、移動相：ジクロロメタン→２０ＣＶかけての勾配（ＣＶ＝カラム体積）→ジクロロメタン／メタノール９：１）によってさらに精製した。得られた生成物分画を合わせ、ロータリーエバポレータで濃縮し、アセトニトリルから再結晶した。これによって、標的化合物さらに３．２８ｇ（７．４８ｍｍｏｌ、理論値の１９％）を淡ベージュ固体として得た。
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 0.76-0.86 (m, 4H, ０．８２の（ｄ、３Ｈ）を含む), 1.34-1.66 (m, 6H), 1.71-1.81 (m, 3H), 2.01-2.09 (m, 1H), 2.44-2.56 (m, 1H, ＤＭＳＯによって部分的に不明瞭), 2.69-2.77 (m, 2H), 3.04 (td, 2H), 3.93 (br. d, 2H), 4.53 (br. d, 2H), 7.83 (s, 1H), 7.88-7.95 (m, 1H), 8.47 (d, 1H), 8.71 (t, 1H).
ＬＣ－ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝０．５０分；ｍ／ｚ＝４３６（Ｍ＋Ｈ）＋。
［α］Ｄ ２０＝－８．０６°（ｃ＝０．４３０、メタノール）。
実施例２
Ｎ－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メチル］－２－［４－（３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）ピペリジン－１－イル］－１，３－チアゾール－５－カルボキサミド
Figure 2023500263000141
 密閉容器中、水１ｍＬ中の２－ブロモ－Ｎ－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メチル］－１，３－チアゾール－５－カルボキサミド６０ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ）、２－（ピペリジン－４－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン２塩酸塩５１ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム９５ｍｇ（０．９ｍｍｏｌ）を加熱して１６０℃とし、この温度で３０分間攪拌した。反応混合物を冷却後、水を加え、溶液をジクロロメタンで抽出した。次に、分離した有機相を疎水性フィルター（プリーツ型フィルターＭＮ６１６ＷＡ１／４、Ｄ＝１２．５ｃｍ）で濾過し、脱水し、ロータリーエバポレータで濃縮乾固した。得られた残留物を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（Ｉｓｏｌｅｒａ Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＮＡＰ－Ｕｌｔｒａ １０ｇカラム、移動相：酢酸エチル→５ＣＶかけての勾配（ＣＶ＝カラム体積）→酢酸エチル／メタノール９５：５）によってさらに精製した。得られた生成物分画を合わせ、ロータリーエバポレータで濃縮乾固させた。これによって、標的化合物６２．７ｍｇ（０．１３ｍｍｏｌ、理論値の７４％）を黄色固体として得た。
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 1.55-1.65 (m, 2H), 1.86-1.94 (m, 2H), 2.67-2.73 (m, 1H), 2.73-2.81 (m, 4H), 3.12 (br. t, 2H), 3.70 (s, 2H), 3.97 (br. d, 2H), 4.53 (br. d, 2H), 7.01-7.12 (m, 4H), 7.85 (s, 1H), 7.93 (td, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.76 (t, 1H).
ＬＣ－ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．９７分；ｍ／ｚ＝４７０（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例３
２－［３－（シクロプロピルメチル）［１，４′－ビピペリジン］－１′－イル］－Ｎ－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メチル］－１，３－チアゾール－５－カルボキサミド（ラセミ体）
Figure 2023500263000142
 密閉容器中、水１ｍＬ中の２－ブロモ－Ｎ－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メチル］－１，３－チアゾール－５－カルボキサミド、２２ｍｇ（０．１０ｍｍｏｌ）３－（シクロプロピルメチル）－１，４′－ビピペリジン（ラセミ体）３２ｍｇ（０．１０ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム３１ｍｇ（０．２９ｍｍｏｌ）を加熱して１２０℃とし、この温度で３０分間攪拌した。反応混合物を冷却した後、溶液をジクロロメタンで抽出した。次に、分離した有機相を疎水性フィルター（プリーツ型フィルターＭＮ６１６ＷＡ１／４、Ｄ＝１２．５ｃｍ）で濾過し、脱水し、ロータリーエバポレータで濃縮乾固した。得られた残留物を、下記の方法を用いて精製した。
方法７：装置：Ｗａｔｅｒｓ Ｐｒｅｐ ＬＣ／ＭＳ Ｓｙｓｔｅｍ、カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ５μｍ １００×３０ｍｍ
移動相Ａ：水、移動相Ｂ：アセトニトリル、移動相Ｃ：２％アンモニア水、移動相Ｄ：アセトニトリル／水（８０体積％／２０体積％）総流量：８０ｍＬ／分、室温、波長２００－４００ｎｍ、アットカラム注入（完全注入）
勾配プロファイル：移動相Ａ０から２分４７ｍＬ、移動相Ｂ０から２分２３ｍＬ、移動相Ａ２から１０分４７ｍＬから２３ｍＬ及び移動相Ｂ２３ｍＬから４７ｍＬ、１０から１２分０ｍＬの移動相Ａ及び７０ｍＬの移動相Ｂ。移動相Ｃ及び移動相Ｄ全運転時間にわたりそれぞれ５ｍＬ／分の一定流量。
これによって、標的化合物４０．８ｍｇ（０．０９ｍｍｏｌ、理論値の８８％）を白色凍結乾燥物として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): -0.07-0.03 (m, 2H), 0.34-0.43 (m, 2H), 0.60-0.73 (m, 1H), 0.80-0.94 (m, 1H), 0.99-1.14 (m, 2H), 1.32-1.65 (m, 5H), 1.68-1.91 (m, 4H), 2.02-2.14 (m, 1H), 2.44-2.59 (m, 1H, ＤＭＳＯによって部分的に不明瞭), 2.73 (br. d, 1H), 2.83 (br. d, 1H), 3.04 (br. t, 2H), 3.94 (br. d, 2H), 4.52 (br. d, 2H), 7.83 (s, 1H), 7.87-7.96 (m, 1H), 8.47 (d, 1H), 8.71 (t, 1H).
ＬＣ－ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．１３分；ｍ／ｚ＝４７６（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１～３と同様にして、下記の実施例４～１４の化合物を、各場合で記載の出発材料から製造した。
Figure 2023500263000143
Figure 2023500263000144
Figure 2023500263000145
Figure 2023500263000146
Figure 2023500263000147
Figure 2023500263000148
実施例１５
Ｎ－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メチル］－２－［（３Ｒ）－３－メトキシ［１，４′－ビピペリジン］－１′－イル］－１，３－チアゾール－５－カルボキサミド
Figure 2023500263000149
 Ｎ－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メチル］－２－（４－オキソピペリジン－１－イル）－１，３－チアゾール－５－カルボキサミド１００ｍｇ（０．２８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン５ｍＬに溶かし、（３Ｒ）－３－メトキシピペリジン６５ｍｇ（０．５７ｍｍｏｌ）及び氷酢酸２４μＬ（０．４３ｍｍｏｌ）を加えた。水素化アセトキシホウ素ナトリウム７２ｍｇ（０．３４ｍｍｏｌ）を計量して入れ、反応溶液の攪拌を室温で終夜続けた。次に、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。有機相を最後に分離し、得られた有機溶液を疎水性フィルター（プリーツ型フィルターＭＮ６１６ＷＡ１／４、Ｄ＝１２．５ｃｍ）で濾過し、脱水し、減圧下に濃縮乾固させた。得られた残留物を、下記の方法を用いて精製した。
方法８：
装置：Ｗａｔｅｒｓ Ｐｒｅｐ ＬＣ／ＭＳ Ｓｙｓｔｅｍ、カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ５μｍ １００×３０ｍｍ
移動相Ａ：水、移動相Ｂ：アセトニトリル、移動相Ｃ：２％アンモニア水、移動相Ｄ：アセトニトリル／水（８０体積％／２０体積％）総流量：８０ｍＬ／分、室温、波長２００－４００ｎｍ、アットカラム注入（完全注入）
勾配プロファイル：移動相Ａ０から２分６３ｍＬ、移動相Ｂ０から２分７ｍＬ、移動相Ａ２から１０分６３ｍＬから３９ｍＬ及び移動相Ｂ７ｍＬから３１ｍＬ、１０から１２分０ｍＬの移動相Ａ及び７０ｍＬの移動相Ｂ。移動相Ｃ及び移動相Ｄ全運転時間にわたりそれぞれ５ｍＬ／分の一定流量。
これによって、標的化合物６２ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ、理論値の４８％）を白色凍結乾燥物として得た。
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 1.00-1.11 (m, 1H), 1.30-1.40 (m, 1H), 1.43-1.54 (m, 2H), 1.59-1.66 (m, 1H), 1.77 (br. d, 2H), 1.86-1.93 (m, 1H), 1.98 (t, 1H), 2.11 (t, 1H), 2.47-2.58 (m, 1H, ＤＭＳＯによって部分的に不明瞭), 2.64 (br. d, 1H), 2.94 (br. d, 1H), 3.04 (br. t, 2H), 3.12-3.19 (m, 1H), 3.23 (s, 3H), 3.94 (br. d, 2H), 4.53 (br. d, 2H), 7.83 (s, 1H), 7.91 (td, 1H), 8.47 (d, 1H), 8.71 (t, 1H).
ＬＣ－ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．８３分；ｍ／ｚ＝４５２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１６
２－［３－（ジフルオロメトキシ）［１，４′－ビピペリジン］－１′－イル］－Ｎ－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メチル］－１，３－チアゾール－５－カルボキサミド（ラセミ体）
Figure 2023500263000150
 Ｎ－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メチル］－２－（４－オキソピペリジン－１－イル）－１，３－チアゾール－５－カルボキサミド１００ｍｇ（０．２８ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン５ｍＬに溶かし、３－（ジフルオロメトキシ）ピペリジン（ラセミ体）８６ｍｇ（０．５７ｍｍｏｌ）及び氷酢酸２４μＬ（０．４３ｍｍｏｌ）を加えた。水素化アセトキシホウ素ナトリウム７２ｍｇ（０．３４ｍｍｏｌ）を計量して入れ、反応溶液の攪拌を室温で終夜続けた。次に、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。有機相を最後に分離し、得られた有機溶液を疎水性フィルター（プリーツ型フィルターＭＮ６１６ＷＡ１／４、Ｄ＝１２．５ｃｍ）で濾過し、脱水し、減圧下に濃縮乾固させた。得られた残留物を、下記の方法を用いて精製した。
方法９：
装置：Ｗａｔｅｒｓ Ｐｒｅｐ ＬＣ／ＭＳ Ｓｙｓｔｅｍ、カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ５μｍ １００×３０ｍｍ
移動相Ａ：水、移動相Ｂ：アセトニトリル、移動相Ｃ：２％アンモニア水、移動相Ｄ：アセトニトリル／水（８０体積％／２０体積％）総流量：８０ｍＬ／分、室温、波長２００－４００ｎｍ、アットカラム注入（完全注入）
勾配プロファイル：移動相Ａ０から２分５５ｍＬ、移動相Ｂ０から２分１５ｍＬ、移動相Ａ２から１０分５５ｍＬから３１ｍＬ及び移動相Ｂ１５ｍＬから３９ｍＬ、１０から１２分０ｍＬの移動相Ａ及び７０ｍＬの移動相Ｂ。移動相Ｃ及び移動相Ｄ全運転時間にわたりそれぞれ５ｍＬ／分の一定流量。
これによって、標的化合物６０ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ、理論値の４４％）を白色凍結乾燥物として得た。
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 1.27-1.36 (m, 1H), 1.36-1.53 (m, 3H), 1.62-1.69 (m, 1H), 1.73-1.81 (m, 2H), 1.85-1.93 (m, 1H), 2.13-2.25 (m, 2H), 2.54-2.67 (m, 2H), 2.90 (br. d, 1H), 3.05 (br. t, 2H), 3.94 (br. d, 2H), 4.01-4.08 (m, 1H), 4.53 (d, 2H), 6.57-6.88 (m, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.91 (t, 1H), 8.47 (d, 1H), 8.72 (t, 1H).
ＬＣ－ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．９１分；ｍ／ｚ＝４８８（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１７
Ｎ－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メチル］－２－（３－エチル［１，４′－ビピペリジン］－１′－イル）－１，３－チアゾール－５－カルボキサミド（ラセミ体）
Figure 2023500263000151
 Ｎ－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メチル］－２－（４－オキソピペリジン－１－イル）－１，３－チアゾール－５－カルボキサミド１００ｍｇ（０．２８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン５ｍＬに溶かし、３－エチルピペリジン（ラセミ体）氷酢酸６４ｍｇ（０．５７ｍｍｏｌ）及び２４μＬ（０．４３ｍｍｏｌ）を加えた。水素化アセトキシホウ素ナトリウム７２ｍｇ（０．３４ｍｍｏｌ）を計量して入れ、反応溶液の攪拌を室温で終夜続けた。次に、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。有機相を最後に分離し、得られた有機溶液を疎水性フィルター（プリーツ型フィルターＭＮ６１６ＷＡ１／４、Ｄ＝１２．５ｃｍ）で濾過し、脱水し、減圧下に濃縮乾固させた。得られた残留物を、下記の方法を用いて精製した。
方法７：
装置：Ｗａｔｅｒｓ Ｐｒｅｐ ＬＣ／ＭＳ Ｓｙｓｔｅｍ、カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ５μｍ １００×３０ｍｍ
移動相Ａ：水、移動相Ｂ：アセトニトリル、移動相Ｃ：２％アンモニア水、移動相Ｄ：アセトニトリル／水（８０体積％／２０体積％）総流量：８０ｍＬ／分、室温、波長２００－４００ｎｍ、アットカラム注入（完全注入）
勾配プロファイル：移動相Ａ０から２分４７ｍＬ、移動相Ｂ０から２分２３ｍＬ、移動相Ａ２から１０分４７ｍＬから２３ｍＬ及び移動相Ｂ２３ｍＬから４７ｍＬ、１０から１２分０ｍＬの移動相Ａ及び７０ｍＬの移動相Ｂ。移動相Ｃ及び移動相Ｄ全運転時間にわたりそれぞれ５ｍＬ／分の一定流量。
これによって、標的化合物４６ｍｇ（０．１０ｍｍｏｌ、理論値の３６％）を白色凍結乾燥物として得た。
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 0.76-0.87 (m, 4H, including at 0.85 (t, 3H)), 1.09-1.25 (m, 2H), 1.26-1.34 (m, 1H), 1.34-1.43 (m, 1H), 1.44-1.53 (m, 2H), 1.55-1.62 (m, 1H), 1.65-1.71 (m, 1H), 1.73-1.83 (m, 3H), 2.08 (br. t 1H), 2.46-2.56 (m, 1H, ＤＭＳＯによって部分的に不明瞭), 2.70-2.79 (m, 2H), 3.04 (br. t, 2H), 3.94 (br. d, 2H), 4.53 (br. d, 2H), 7.82 (s, 1H), 7.89 (br. t, 1H), 8.46 (d, 1H), 8.67 (t, 1H).
ＬＣ－ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．９９分；ｍ／ｚ＝４５０（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１８
２－［（３Ｒ）－３－メチル［１，４′－ビピペリジン］－１′－イル］－Ｎ－｛［４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］メチル｝－１，３－チアゾール－５－カルボキサミド
Figure 2023500263000152
 Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン０．４６ｍＬ（２．６２ｍｍｏｌ）をアセトニトリル２０ｍＬ中の２－［（３Ｒ）－３－メチル［１，４′－ビピペリジン］－１′－イル］－１，３－チアゾール－５－カルボン酸２塩酸塩２００ｍｇ（０．５２ｍｍｏｌ）及び１－［４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］メタンアミン塩酸塩（１：１）１２２ｍｇ（０．５８ｍｍｏｌ）に加え、５０％強度Ｔ３Ｐ（２，４，６－トリプロピル－１，３，５，２，４，６－トリオキサトリホスホリナン２，４，６－トリオキサイド）の酢酸エチル（０．３４ｍＬ）中溶液（０．５８ｍｍｏｌ）を反応溶液に室温で滴下した。添加終了後、反応溶液を室温で終夜攪拌した。反応混合物を水及びジクロロメタンで抽出した。有機相を最後に分離し、得られた有機溶液を疎水性フィルター（プリーツ型フィルターＭＮ６１６ＷＡ１／４、Ｄ＝１２．５ｃｍ）で濾過し、脱水し、減圧下に濃縮乾固させた。得られた残留物を、下記の方法を用いて精製した。
方法７：
装置：Ｗａｔｅｒｓ Ｐｒｅｐ ＬＣ／ＭＳ Ｓｙｓｔｅｍ、カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ５μｍ １００×３０ｍｍ
移動相Ａ：水、移動相Ｂ：アセトニトリル、移動相Ｃ：２％アンモニア水、移動相Ｄ：アセトニトリル／水（８０体積％／２０体積％）総流量：８０ｍＬ／分、室温、波長２００－４００ｎｍ、アットカラム注入（完全注入）
勾配プロファイル：移動相Ａ０から２分４７ｍＬ、移動相Ｂ０から２分２３ｍＬ、移動相Ａ２から１０分４７ｍＬから２３ｍＬ及び移動相Ｂ２３ｍＬから４７ｍＬ、１０から１２分０ｍＬの移動相Ａ及び７０ｍＬの移動相Ｂ。移動相Ｃ及び移動相Ｄ全運転時間にわたりそれぞれ５ｍＬ／分の一定流量。
これによって、標的化合物５５ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ、理論値の２３％）を白色凍結乾燥物として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 0.74-0.89 (m, 4H, ０．８２の（ｄ、３Ｈ）を含む), 1.34-1.68 (m, 6H), 1.70-1.84 (m, 3H), 1.99-2.11 (m, 1H), 2.44-2.58 (m, 1H, ＤＭＳＯによって部分的に不明瞭), 2.69-2.80 (m, 2H), 3.06 (td, 2H), 3.95 (br. d, 2H), 4.59 (d, 2H), 7.62 (s, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.87 (s, 1H), 8.81 (d, 1H), 8.89 (t, 1H).
ＬＣ－ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．０５分；ｍ／ｚ＝４６９（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１９
２－［（３Ｒ）－３－メチル［１，４′－ビピペリジン］－１′－イル］－Ｎ－［３－（トリフルオロメチル）ベンジル］－１，３－チアゾール－５－カルボキサミド
Figure 2023500263000153
 ２－［（３Ｒ）－３－メチル［１，４′－ビピペリジン］－１′－イル］－１，３－チアゾール－５－カルボン酸２塩酸塩１００ｍｇ（０．２６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１０ｍＬに溶かし、１－クロロ－Ｎ，Ｎ，２－トリメチルプロパ－１－エン－１－アミン５６ｍｇ（０．４２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で３０分間攪拌した。次に、ピリジン６０μＬ、次に１－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］メタンアミン４６ｍｇ（０．２６ｍｍｏｌ）を反応溶液に計量して入れ、混合物を室温で終夜攪拌した。水を加えた後、得られた沈殿を吸引によって濾去した。得られた二相濾液を分離し、得られた有機相を疎水性フィルター（プリーツ型フィルターＭＮ６１６ＷＡ１／４、Ｄ＝１２．５ｃｍ）で濾過し、脱水し、減圧下に濃縮乾固させた。得られた残留物を、下記の方法を用いて精製した。
方法１１：
装置：Ａｂｉｍｅｄ Ｇｉｌｓｏｎ ３０５；カラム：Ｒｅｐｒｏｓｉｌ Ｃ１８ １０μｍ、２５０ｍｍ×３０ｍｍ；移動相Ａ：水、移動相Ｂ：アセトニトリル；勾配：０－３分１０％Ｂ、３－２７分１０％Ｂ→９５％Ｂ、２７－３４．５分９５％Ｂ、３４．５－３５．５分９５％Ｂ→１０％Ｂ、３５．５－３６．５分１０％Ｂ；流量：５０ｍＬ／分；室温；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
これによって、標的化合物４５ｍｇ（０．１０ｍｍｏｌ、理論値の３７％）を得た。
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 0.78-0.91 (m, 4H, ０．８３の（ｄ、３Ｈ）を含む), 1.37-1.69 (m, 6H), 1.73-1.94 (m, 3H), 2.05-2.23 (m, 1H), 2.56-2.67 (m, 1H), 2.73-2.90 (m, 2H), 3.06 (br. t, 2H), 3.96 (br. d, 2H), 4.48 (d, 2H), 7.54-7.65 (m, 4H), 7.84 (s, 1H), 8.84 (t, 1H).
ＬＣ－ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．３１分；ｍ／ｚ＝４６７（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２０
Ｎ－［（３－フルオロピリジン－２－イル）メチル］－２－［（３Ｒ）－３－メチル［１，４′－ビピペリジン］－１′－イル］－１，３－チアゾール－５－カルボキサミド
Figure 2023500263000154
 Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン０．１８ｍＬ（１．０５ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（１０ｍＬ）中の２－［（３Ｒ）－３－メチル［１，４′－ビピペリジン］－１′－イル］－１，３－チアゾール－５－カルボン酸２塩酸塩１００ｍｇ（０．２６ｍｍｏｌ）及び１－（３－フルオロピリジン－２－イル）メタンアミン塩酸塩（１：１）４７ｍｇ（０．２９ｍｍｏｌ）に加え、５０％強度Ｔ３Ｐ（２，４，６－トリプロピル－１，３，５，２，４，６－トリオキサトリホスホリナン２，４，６－トリオキサイド）の酢酸エチル中溶液０．１７ｍＬ（０．２９ｍｍｏｌ）を反応液に室温で計量しながら入れた。添加終了後、反応溶液を室温で終夜攪拌した。反応混合物を水及びジクロロメタンで抽出した。有機相を最後に分離し、得られた有機溶液を疎水性フィルター（プリーツ型フィルターＭＮ６１６ＷＡ１／４、Ｄ＝１２．５ｃｍ）で濾過し、脱水し、減圧下に濃縮乾固させた。得られた残留物を、下記の方法を用いて精製した。
方法９：
装置：Ｗａｔｅｒｓ Ｐｒｅｐ ＬＣ／ＭＳ Ｓｙｓｔｅｍ、カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ５μｍ １００×３０ｍｍ
移動相Ａ：水、移動相Ｂ：アセトニトリル、移動相Ｃ：２％アンモニア水、移動相Ｄ：アセトニトリル／水（８０体積％／２０体積％）総流量：８０ｍＬ／分、室温、波長２００－４００ｎｍ、アットカラム注入（完全注入）
勾配プロファイル：移動相Ａ０から２分５５ｍＬ、移動相Ｂ０から２分１５ｍＬ、移動相Ａ２から１０分５５ｍＬから３１ｍＬ及び移動相Ｂ１５ｍＬから３９ｍＬ、１０から１２分０ｍＬの移動相Ａ及び７０ｍＬの移動相Ｂ。移動相Ｃ及び移動相Ｄ全運転時間にわたりそれぞれ５ｍＬ／分の一定流量。
これによって、標的化合物５．４ｍｇ（０．０１ｍｍｏｌ、理論値の５％）を白色凍結乾燥物として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 0.75-0.89 (m, 4H, ０．８２の（ｄ、３Ｈ）を含む), 1.33-1.68 (m, 6H), 1.71-1.83 (m, 3H), 2.05 (br. t, 1H), 2.44-2.58 (m, 1H, ＤＭＳＯによって部分的に不明瞭), 2.69-2.80 (m, 2H), 3.05 (td, 2H), 3.94 (br. d, 2H), 4.56 (dd, 2H), 7.36-7.43 (m, 1H), 7.64-7.72 (m, 1H), 7.84 (s, 1H), 8.38 (dt, 1H), 8.69 (t, 1H).
ＬＣ－ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝０．４８分；ｍ／ｚ＝４１８（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２１
Ｎ－（５－クロロ－２－フルオロベンジル）－２－［（３Ｒ）－３－メチル［１，４′－ビピペリジン］－１′－イル］－１，３－チアゾール－５－カルボキサミド
Figure 2023500263000155
 Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン０．１８ｍＬ（１．０５ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（１０ｍＬ）中の２－［（３Ｒ）－３－メチル［１，４′－ビピペリジン］－１′－イル］－１，３－チアゾール－５－カルボン酸２塩酸塩１００ｍｇ（０．２６ｍｍｏｌ）及び１－（５－クロロ－２－フルオロフェニル）メタンアミン４６ｍｇ（０．２９ｍｍｏｌ）に加え、５０％強度Ｔ３Ｐ（２，４，６－トリプロピル－１，３，５，２，４，６－トリオキサトリホスホリナン２，４，６－トリオキサイド）の酢酸エチル中溶液０．１７ｍＬ（０．２９ｍｍｏｌ）を反応液に室温で計量しながら入れた。添加終了後、反応溶液を室温で終夜攪拌した。反応混合物を水及びジクロロメタンで抽出した。有機相を最後に分離し、得られた有機溶液を疎水性フィルター（プリーツ型フィルターＭＮ６１６ＷＡ１／４、Ｄ＝１２．５ｃｍ）で濾過し、脱水し、減圧下に濃縮乾固させた。得られた残留物を、下記の方法を用いて精製した。
方法７：
装置：Ｗａｔｅｒｓ Ｐｒｅｐ ＬＣ／ＭＳ Ｓｙｓｔｅｍ、カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ５μｍ １００×３０ｍｍ
移動相Ａ：水、移動相Ｂ：アセトニトリル、移動相Ｃ：２％アンモニア水、移動相Ｄ：アセトニトリル／水（８０体積％／２０体積％）総流量：８０ｍＬ／分、室温、波長２００－４００ｎｍ、アットカラム注入（完全注入）
勾配プロファイル：移動相Ａ０から２分４７ｍＬ、移動相Ｂ０から２分２３ｍＬ、移動相Ａ２から１０分４７ｍＬから２３ｍＬ及び移動相Ｂ２３ｍＬから４７ｍＬ、１０から１２分０ｍＬの移動相Ａ及び７０ｍＬの移動相Ｂ。移動相Ｃ及び移動相Ｄ全運転時間にわたりそれぞれ５ｍＬ／分の一定流量。
これによって、混合物４５ｍｇを得て、それを、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（Ｉｓｏｌｅｒａ Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＮＡＰ－Ｕｌｔｒａ １０ｇカラム；移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル８：２→１５ＣＶかけての勾配（ＣＶ＝カラム体積）→シクロヘキサン／酢酸エチル２：８）によってさらに精製した。これによって、標的化合物１６ｍｇ（０．０４ｍｍｏｌ、理論値の１４％）をベージュ固体として得た。
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 0.76-0.87 (m, 4H, ０．８２の（ｄ、３Ｈ）を含む), 1.35-1.67 (m, 6H), 1.72-1.82 (m, 3H), 2.05 (br. t, 1H), 2.45-2.57 (m, 1H, ＤＭＳＯによって部分的に不明瞭), 2.74 (br. t, 2H), 3.05 (td, 2H), 3.94 (br. d, 2H), 4.41 (d, 2H), 7.26 (t, 1H), 7.33-7.40 (m, 2H), 7.85 (s, 1H), 8.76 (t, 1H).
ＬＣ－ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝０．６８分；ｍ／ｚ＝４５１／４５３（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２２
２－［（３Ｒ）－３－メチル［１，４′－ビピペリジン］－１′－イル］－Ｎ－［４－（トリフルオロメチル）ベンジル］－１，３－チアゾール－５－カルボキサミド
Figure 2023500263000156
 Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン０．２２ｍＬ（１．２３ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（１０ｍＬ）中の２－［（３Ｒ）－３－メチル［１，４′－ビピペリジン］－１′－イル］－１，３－チアゾール－５－カルボン酸２塩酸塩２００ｍｇ（０．３１ｍｍｏｌ、純度５９％）及び１－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］メタンアミン５９ｍｇ（０．３４ｍｍｏｌ）に加え、５０％強度Ｔ３Ｐ（２，４，６－トリプロピル－１，３，５，２，４，６－トリオキサトリホスホリナン２，４，６－トリオキサイド）の酢酸エチル中溶液０．２ｍＬ（０．３４ｍｍｏｌ）を反応液に室温で計量しながら入れた。添加終了後、反応溶液を室温で終夜攪拌した。反応混合物を水及びジクロロメタンで抽出した。有機相を最後に分離し、得られた有機溶液を疎水性フィルター（プリーツ型フィルターＭＮ６１６ＷＡ１／４、Ｄ＝１２．５ｃｍ）で濾過し、脱水し、減圧下に濃縮乾固させた。得られた残留物を、下記の方法を用いて精製した。
方法１０：
装置：Ｗａｔｅｒｓ Ｐｒｅｐ ＬＣ／ＭＳ Ｓｙｓｔｅｍ、カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ５μｍ １００×３０ｍｍ
移動相Ａ：水、移動相Ｂ：アセトニトリル、移動相Ｃ２％アンモニア水、移動相Ｄ：アセトニトリル／水（８０体積％／２０体積％）総流量：８０ｍＬ／分、室温、波長２００－４００ｎｍ、アットカラム注入（完全注入）
勾配プロファイル：移動相Ａ０から２分３９ｍＬ、移動相Ｂ０から２分３１ｍＬ、移動相Ａ２から１０分３９ｍＬから１５ｍＬ及び移動相Ｂ３１ｍＬから５５ｍＬ、１０から１２分０ｍＬの移動相Ａ及び７０ｍＬの移動相Ｂ。移動相Ｃ及び移動相Ｄ全運転時間にわたりそれぞれ５ｍＬ／分の一定流量。
これによって、標的化合物２５ｍｇ（０．０５ｍｍｏｌ、理論値の１７％）を白色凍結乾燥物として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 0.74-0.89 (m, 4H, ０．８２の（ｄ、３Ｈ）を含む), 1.33-1.68 (m, 6H), 1.71-1.83 (m, 3H), 2.00-2.10 (m, 1H), 2.45-2.57 (m, 1H, ＤＭＳＯによって部分的に不明瞭), 2.70-2.79 (m, 2H), 3.06 (td, 2H), 3.94 (br. d, 2H), 4.47 (d, 2H), 7.50 (d, 2H), 7.70 (d, 2H), 7.84 (s, 1H), 8.83 (t, 1H).
ＬＣ－ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．２７分；ｍ／ｚ＝４６７（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１８～２２と同様にして、、下記の実施例２３～３７の化合物を、各場合で記載の出発材料から製造した。
Figure 2023500263000157
Figure 2023500263000158
Figure 2023500263000159
Figure 2023500263000160
Figure 2023500263000161
Figure 2023500263000162
Figure 2023500263000163
実施例３８及び実施例３９
２－［３－（ジフルオロメチル）［１，４′－ビピペリジン］－１′－イル］－Ｎ－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メチル］－１，３－チアゾール－５－カルボキサミド（エナンチオマー１及び２）
Figure 2023500263000164
 ラセミ体２－［３－（ジフルオロメチル）［１，４′－ビピペリジン］－１′－イル］－Ｎ－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メチル］－１，３－チアゾール－５－カルボキサミド（実施例４）２０３ｍｇ（０．４３ｍｍｏｌ）を、キラル相での分取ＨＰＬＣ［カラム：Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＹ－Ｈ、５μｍ、２５０ｍｍ×２０ｍｍ；移動相：２－プロパノール＋０．２％ジエチルアミン／ｎ－ヘプタン５０：５０；流量：２０ｍＬ／分；ＵＶ検出：２２０ｎｍ；温度：４０℃］によってエナンチオマーに分離した。
実施例３８（エナンチオマー１）：
２－［（３Ｓ）－３－（ジフルオロメチル）［１，４′－ビピペリジン］－１′－イル］－Ｎ－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メチル］－１，３－チアゾール－５－カルボキサミド
Figure 2023500263000165
 収量：９７ｍｇ
Ｒｔ＝４．９３分；化学純度＞９９％；＞９９％ｅｅ
［カラム：Ｃｈｉｒａｌｔｅｋ ＡＹ－３、３μｍ、１００ｍｍ×４．６ｍｍ；移動相：イソヘキサン／２－プロパノール＋０．２％ジエチルアミン２０：８０；流量：１ｍＬ／分；温度：２５℃；ＵＶ検出：２２０ｎｍ］。
ＬＣ－ＭＳ（方法５）：Ｒｔ＝１．５２分；ｍ／ｚ＝４７２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例３９（エナンチオマー２）：
２－［（３Ｒ）－３－（ジフルオロメチル）［１，４′－ビピペリジン］－１′－イル］－Ｎ－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メチル］－１，３－チアゾール－５－カルボキサミド
Figure 2023500263000166
 収量：１０１ｍｇ
Ｒｔ＝６．０３分；化学純度＞９６％；＞９４％ｅｅ
［カラム：Ｃｈｉｒａｌｔｅｋ ＡＹ－３、３μｍ、１００ｍｍ×４．６ｍｍ；移動相：イソヘキサン／２－プロパノール＋０．２％ジエチルアミン２０：８０；流量：１ｍＬ／分；温度：２５℃；ＵＶ検出：２２０ｎｍ］。
ＬＣ－ＭＳ（方法５）：Ｒｔ＝１．５２分；ｍ／ｚ＝４７２（Ｍ＋Ｈ）＋。
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 1.11-1.22 (m, 1H), 1.37-1.54 (m, 3H), 1.62-1.72 (m, 2H), 1.73-1.81 (m, 2H), 1.88-1.99 (m, 1H), 2.10-2.21 (m, 2H), 2.47-2.60 (m, 1H, ＤＭＳＯによって部分的に不明瞭), 2.72 (br. d, 1H), 2.79 (br. d, 1H), 3.05 (br. t, 2H), 3.94 (br. d, 2H), 4.53 (br. d, 2H), 5.82-6.06 (m, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.93 (td, 1H), 8.47 (d, 1H), 8.75 (t, 1H).
実施例４０及び実施例４１
Ｎ－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メチル］－２－［３－（フルオロメチル）［１，４′－ビピペリジン］－１′－イル］－１，３－チアゾール－５－カルボキサミド（エナンチオマー１及び２）
Figure 2023500263000167
 ラセミ体Ｎ－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メチル］－２－［３－（フルオロメチル）［１，４′－ビピペリジン］－１′－イル］－１，３－チアゾール－５－カルボキサミド（実施例６）１４４ｍｇ（０．３２ｍｍｏｌ）を、キラル相での分取ＨＰＬＣ［カラム：Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＧ、５μｍ、２５０ｍｍ×２０ｍｍ；移動相：エタノール；流量：１５ｍＬ／分；ＵＶ検出：２２０ｎｍ；温度：７０℃］によってエナンチオマーに分離した。
実施例４０（エナンチオマー１）：
Ｎ－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メチル］－２－［（３Ｓ）－３－（フルオロメチル）［１，４′－ビピペリジン］－１′－イル］－１，３－チアゾール－５－カルボキサミド
Figure 2023500263000168
 収量：７１ｍｇ
Ｒｔ＝１０．９４分；化学純度９９％；９９％ｅｅ
［カラム：Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＩＧ、５μｍ、２５０ｍｍ×４．６ｍｍ；移動相：エタノール＋０．２％ジエチルアミン；流量：１ｍＬ／分；温度：４０℃；ＵＶ検出：２３５ｎｍ］。
ＬＣ－ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．８５分；ｍ／ｚ＝４５４（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例４１（エナンチオマー２）：
Ｎ－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メチル］－２－［（３Ｒ）－３－（フルオロメチル）［１，４′－ビピペリジン］－１′－イル］－１，３－チアゾール－５－カルボキサミド
Figure 2023500263000169
 収量：７０ｍｇ
Ｒｔ＝１２．２１分；化学純度９９％；９９％ｅｅ
［カラム：Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＩＧ、５μｍ、２５０ｍｍ×４．６ｍｍ；移動相：エタノール＋０．２％ジエチルアミン；流量：１ｍＬ／分；温度：４０℃；ＵＶ検出：２３５ｎｍ］。
ＬＣ－ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．８４分；ｍ／ｚ＝４５４（Ｍ＋Ｈ）＋。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 0.94-1.10 (m, 1H), 1.35-1.55 (m, 3H), 1.61 (br. d, 2H), 1.72-1.92 (m, 3H), 2.03 (t, 1H), 2.16 (br. t, 1H), 2.47-2.57 (m, 1H, ＤＭＳＯによって部分的に不明瞭), 2.65-2.76 (m, 1H), 2.80 (br. d, 1H), 3.05 (br. t, 2H), 3.94 (br. d, 2H), 4.19-4.29 (m, 1H), 4.31-4.41 (m, 1H), 4.53 (br. d, 2H), 7.83 (s, 1H), 7.87-7.96 (m, 1H), 8.47 (d, 1H), 8.71 (t, 1H).
実施例４２及び実施例４３
Ｎ－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メチル］－２－［３－（トリフルオロメチル）［１，４′－ビピペリジン］－１′－イル］－１，３－チアゾール－５－カルボキサミド（エナンチオマー１及び２）
Figure 2023500263000170
 Ｎ－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メチル］－２－［３－（トリフルオロメチル）［１，４′－ビピペリジン］－１′－イル］－１，３－チアゾール－５－カルボキサミド（実施例５）１４３ｍｇ（０．２９ｍｍｏｌ）を、キラル相での分取ＨＰＬＣ［カラム：Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＧ、５μｍ、２５０ｍｍ×２０ｍｍ；移動相：エタノール；流量：１５ｍＬ／分；ＵＶ検出：２２０ｎｍ；温度：４０℃］によってエナンチオマーに分離した。
実施例４２（エナンチオマー１）：
Ｎ－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メチル］－２－［（３Ｓ）－３－（トリフルオロメチル）［１，４′－ビピペリジン］－１′－イル］－１，３－チアゾール－５－カルボキサミド
Figure 2023500263000171
 収量：６７ｍｇ
Ｒｔ＝１１．２２分；化学純度９９％；９９％ｅｅ
［カラム：Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＩＧ、５μｍ、２５０ｍｍ×４．６ｍｍ；移動相：エタノール＋０．２％ジエチルアミン；流量：１ｍＬ／分；温度：５０℃；ＵＶ検出：２３５ｎｍ］。
ＬＣ－ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．９７分；ｍ／ｚ＝４９０（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例４３（エナンチオマー２）：
Ｎ－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メチル］－２－［（３Ｒ）－３－（トリフルオロメチル）［１，４′－ビピペリジン］－１′－イル］－１，３－チアゾール－５－カルボキサミド
Figure 2023500263000172
 収量：６７ｍｇ
Ｒｔ＝１１．８７分；化学純度９９％；＞９６％ｅｅ
［カラム：Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＩＧ、５μｍ、２５０ｍｍ×４．６ｍｍ；移動相：エタノール＋０．２％ジエチルアミン；流量：１ｍＬ／分；温度：５０℃；ＵＶ検出：２３５ｎｍ］。
ＬＣ－ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．９６分；ｍ／ｚ＝４９０（Ｍ＋Ｈ）＋。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 1.14-1.27 (m, 1H), 1.39-1.57 (m, 3H), 1.65-1.73 (m, 1H), 1.74-1.82 (m, 2H), 1.82-1.88 (m, 1H), 2.06-2.20 (m, 2H), 2.32-2.44 (m, 1H), 2.61 (br. t, 1H), 2.81 (br. d, 1H), 2.96 (br. d, 1H), 3.05 (td, 2H), 3.95 (br. d, 2H), 4.53 (br. d, 2H), 7.83 (s, 1H), 7.88-7.94 (m, 1H), 8.47 (d, 1H), 8.71 (t, 1H).
実施例４４及び実施例４５
２－｛３－［（３，３－ジフルオロシクロブチル）メトキシ］［１，４′－ビピペリジン］－１′－イル｝－Ｎ－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メチル］－１，３－チアゾール－５－カルボキサミド（エナンチオマー１及び２）
Figure 2023500263000173
 ２－｛３－［（３，３－ジフルオロシクロブチル）メトキシ］［１，４′－ビピペリジン］－１′－イル｝－Ｎ－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メチル］－１，３－チアゾール－５－カルボキサミド（実施例７）２５１ｍｇ（０．４６ｍｍｏｌ）を、キラル相での分取ＨＰＬＣ［カラム：Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ－Ｈ、５μｍ、２５０ｍｍ×２０ｍｍ；移動相：ｎ－ヘプタン／２－プロパノール＋０．２％ジエチルアミン５０：５０；流量：２０ｍＬ／分；ＵＶ検出：２２０ｎｍ；温度：３０℃］によってエナンチオマーに分離した。
実施例４４（エナンチオマー１）：
２－｛（３Ｒ）－３－［（３，３－ジフルオロシクロブチル）メトキシ］［１，４′－ビピペリジン］－１′－イル｝－Ｎ－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メチル］－１，３－チアゾール－５－カルボキサミド
Figure 2023500263000174
 収量：９３ｍｇ
Ｒｔ＝１．５０分；化学純度＞９９％；９９％ｅｅ
［カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－１、３μｍ、５０ｍｍ×４．６ｍｍ；移動相：ｎ－ヘプタン／２－プロパノール＋０．２％ジエチルアミン）；流量：１ｍＬ／分；温度：２５℃；ＵＶ検出：２２０ｎｍ］。
ＬＣ－ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝０．６３分；ｍ／ｚ＝５４２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例４５（エナンチオマー２）：
２－｛（３Ｓ）－３－［（３，３－ジフルオロシクロブチル）メトキシ］［１，４′－ビピペリジン］－１′－イル｝－Ｎ－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メチル］－１，３－チアゾール－５－カルボキサミド
Figure 2023500263000175
 収量：８６ｍｇ
Ｒｔ＝２．２１分；化学純度＞９９％；９９％ｅｅ
［カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－１、３μｍ、５０ｍｍ×４．６ｍｍ；移動相：ｎ－ヘプタン／２－プロパノール＋０．２％ジエチルアミン）；流量：１ｍＬ／分；温度：２５℃；ＵＶ検出：２２０ｎｍ］。
ＬＣ－ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝０．６２分；ｍ／ｚ＝５４２（Ｍ＋Ｈ）＋。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 1.02-1.12 (m, 1H), 1.30-1.42 (m, 1H), 1.42-1.56 (m, 2H), 1.58-1.68 (m, 1H), 1.72-1.83 (m, 2H), 1.85-1.94 (m, 1H), 1.99 (br. t, 1H), 2.10 (br. t, 1H), 2.21-2.38 (m, 3H), 2.48-2.62 (m, 3H, ＤＭＳＯによって部分的に不明瞭), 2.62-2.70 (m, 1H), 2.95 (br. d, 1H), 3.04 (br. t, 2H), 3.22-3.34 (m, 1H, Ｈ２Ｏによって部分的に不明瞭), 3.40-3.51 (m, 2H), 3.95 (br. d, 2H), 4.53 (br. d, 2H), 7.83 (s, 1H), 7.87-7.95 (m, 1H), 8.47 (d, 1H), 8.71 (t, 1H).
実施例４６及び実施例４７
Ｎ－［１－（２，５－ジフルオロフェニル）エチル］－２－［（３Ｒ）－３－メチル［１，４′－ビピペリジン］－１′－イル］－１，３－チアゾール－５－カルボキサミド（ジアステレオマー１及び２）
Figure 2023500263000176
 ジアステレオマー混合物Ｎ－［１－（２，５－ジフルオロフェニル）エチル］－２－［（３Ｒ）－３－メチル［１，４′－ビピペリジン］－１′－イル］－１，３－チアゾール－５－カルボキサミド（実施例３０）５１ｍｇ（０．１１ｍｍｏｌ）を、キラル相での分取ＨＰＬＣ［カラム：Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＸ－Ｈ５μｍ、２５０ｍｍ×２０ｍｍ；移動相：ｎ－ヘプタン／エタノール５０：５０；流量：２０ｍＬ／分；ＵＶ検出：２２０ｎｍ；温度：４０℃］によってジアステレオマーに分離した。
実施例４６（ジアステレオマー１）：
収量：２０ｍｇ
Ｒｔ＝１．３２分；化学純度＞９９％；９９％ｅｅ
［カラム：Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＯＸ－３、３μｍ、５０ｍｍ×４．６ｍｍ；移動相：ｎ－ヘプタン／エタノール＋０．２％ジエチルアミン；流量：１ｍＬ／分；温度：２５℃；ＵＶ検出：２２０ｎｍ］。
ＬＣ－ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．２２分；ｍ／ｚ＝４４９（Ｍ＋Ｈ）＋。
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 0.76-0.87 (m, 4H, ０．８２の（ｄ、３Ｈ）を含む), 1.34-1.66 (m, 9H, １．４２の（ｄ、３Ｈ）を含む), 1.70-1.84 (m, 3H), 2.00-2.12 (m, 1H), 2.44-2.56 (m, 1H, ＤＭＳＯによって部分的に不明瞭), 2.68-2.80 (m, 2H), 3.00-3.09 (m, 2H), 3.95 (br. t, 2H), 5.21-5.29 (m, 1H), 7.09-7.16 (m, 1H), 7.19-7.25 (m, 2H), 7.92 (s, 1H), 8.56 (d, 1H).
実施例４７（ジアステレオマー２）：
収量：１９ｍｇ
Ｒｔ＝１．７８分；化学純度＞９９％；９９％ｅｅ
［カラム：Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＯＸ－３、３μｍ、５０ｍｍ×４．６ｍｍ；移動相：ｎ－ヘプタン／エタノール＋０．２％ジエチルアミン；流量：１ｍＬ／分；温度：２５℃；ＵＶ検出：２２０ｎｍ］。
ＬＣ－ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．１９分；ｍ／ｚ＝４４９（Ｍ＋Ｈ）＋。
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 0.76-0.89 (m, 4H, ０．８２の（ｄ、３Ｈ）を含む), 1.34-1.67 (m, 9H, １．４２の（ｄ、３Ｈ）を含む), 1.72-1.84 (m, 3H), 2.00-2.12 (m, 1H), 2.44-2.60 (m, 1H, ＤＭＳＯによって部分的に不明瞭), 2.69-2.81 (m, 2H), 3.05 (br. t, 2H), 3.89-4.00 (m, 2H), 5.21-5.29 (m, 1H), 7.09-7.16 (m, 1H), 7.18-7.26 (m, 2H), 7.92 (s, 1H), 8.56 (d, 1H).
実施例４８
ｒａｃ－Ｎ－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メチル］－２－［３－（メトキシメチル）［１，４′－ビピペリジン］－１′－イル］－１，３－チアゾール－５－カルボキサミド
Figure 2023500263000177
 ２－ブロモ－Ｎ－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メチル］－１，３－チアゾール－５－カルボキサミド（１２４ｍｇ、３７０μｍｏｌ）及びｒａｃ－３－（メトキシメチル）－１，４′－ビピペリジン２塩酸塩（１２３ｍｇ、純度７５％、２８５μｍｏｌ）を合わせ、炭酸ナトリウム溶液２ｍＬ（２．０ｍＬ、２．０Ｍ、４．０ｍｍｏｌ）中、１時間１２０℃で攪拌した。反応混合物をロータリーエバポレータで濃縮し、残留物をＤＭＳＯに溶かし、濾過し、分取ＨＰＬＣ（装置：Ｗａｔｅｒｓ Ｐｒｅｐ ＬＣ／ＭＳ Ｓｙｓｔｅｍ、カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ５μｍ １００×３０ｍｍ；移動相Ａ：水、移動相Ｂ：アセトニトリル、移動相Ｃ：２％アンモニア水、移動相Ｄ：アセトニトリル／水（８０体積％／２０体積％）；総流量：８０ｍＬ／分；室温；波長：２００－４００ｎｍ、完全注入；勾配プロファイル：移動相Ａ０から２分５５ｍＬ、移動相Ｂ０から２分１５ｍＬ、移動相Ａ２から１０分５５ｍＬから３１ｍＬ及び移動相Ｂ１５ｍＬから３９ｍＬ、１０から１２分０ｍＬの移動相Ａ及び７０ｍＬの移動相Ｂ。移動相Ｃ及び移動相Ｄ全運転時間にわたりそれぞれ５ｍＬ／分の一定流量）によって精製した。生成物含有分画を合わせ、凍結乾燥した。これによって、標的化合物６０．０ｍｇ（純度１００％、理論値の３５％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝０．５１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４６６［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.903 (0.47), 0.918 (0.53), 1.389 (0.42), 1.409 (0.44), 1.432 (0.44), 1.445 (0.53), 1.452 (0.88), 1.460 (0.62), 1.465 (0.64), 1.472 (0.94), 1.480 (0.56), 1.578 (1.12), 1.596 (1.00), 1.716 (0.49), 1.755 (1.11), 1.774 (0.96), 1.878 (0.66), 1.895 (1.06), 1.912 (0.56), 2.091 (0.43), 2.106 (0.78), 2.109 (0.78), 2.124 (0.42), 2.483 (0.43), 2.520 (0.42), 2.706 (0.61), 2.724 (0.57), 2.795 (0.63), 2.809 (0.61), 3.018 (0.74), 3.023 (0.88), 3.040 (1.54), 3.043 (1.52), 3.060 (0.87), 3.064 (0.76), 3.129 (0.51), 3.144 (1.48), 3.157 (1.78), 3.159 (1.83), 3.169 (1.56), 3.175 (0.63), 3.184 (0.52), 3.200 (16.00), 3.920 (1.12), 3.941 (1.06), 4.521 (2.22), 4.530 (2.22), 7.828 (5.37), 7.893 (0.59), 7.897 (0.63), 7.910 (0.90), 7.913 (0.94), 7.925 (0.60), 7.929 (0.62), 8.465 (2.32), 8.468 (2.28), 8.701 (0.73), 8.710 (1.47), 8.720 (0.71).
実施例４９
Ｎ－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メチル］－３－［（３Ｒ）－３－メチル［１，４′－ビピペリジン］－１′－イル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド
Figure 2023500263000178
 Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（４４μＬ、２５０ｍｍｏｌ）及びプロピルホスホン酸無水物（６６μＬ、５０％酢酸エチル中溶液、１１０μｍｏｌ）を、３－［（３Ｒ）－３－メチル［１，４′－ビピペリジン］－１′－イル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボン酸（２５．０ｍｇ、８４．９μｍｏｌ）及び１－（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メタンアミン２塩酸塩（２４．０ｍｇ、１１０μｍｏｌ）のアセトニトリル（１ｍＬ）中溶液に加え、混合物を室温で攪拌した。１．５時間後、反応混合物をロータリーエバポレータで濃縮し、残留物をＤＭＳＯに溶かし、濾過し、分取ＨＰＬＣ（装置：Ｗａｔｅｒｓ Ｐｒｅｐ ＬＣ／ＭＳ Ｓｙｓｔｅｍ、カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ５μｍ １００×３０ｍｍ；移動相Ａ：水、移動相Ｂ：アセトニトリル、移動相Ｃ：２％アンモニア水、移動相Ｄ：アセトニトリル／水（８０体積％／２０体積％）；総流量：８０ｍＬ／分；室温；波長：２００－４００ｎｍ、完全注入；勾配プロファイル：移動相Ａ０から２分４７ｍＬ、移動相Ｂ０から２分２３ｍＬ、移動相Ａ２から１０分４７ｍＬから２３ｍＬ及び移動相Ｂ２３ｍＬから４７ｍＬ、１０から１２分０ｍＬの移動相Ａ及び７０ｍＬの移動相Ｂ。移動相Ｃ及び移動相Ｄ全運転時間にわたりそれぞれ５ｍＬ／分の一定流量）によって精製した。生成物含有分画を合わせ、凍結乾燥した。これによって、標的化合物７．００ｍｇ（純度１００％、理論値の２０％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．９６分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４２１［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.780 (0.59), 0.786 (0.66), 0.813 (14.94), 0.824 (16.00), 0.841 (0.69), 0.847 (0.57), 1.370 (0.56), 1.377 (0.45), 1.391 (1.47), 1.411 (1.58), 1.431 (1.38), 1.437 (1.22), 1.457 (2.49), 1.472 (2.70), 1.493 (1.64), 1.498 (1.66), 1.510 (1.34), 1.516 (1.25), 1.522 (1.29), 1.527 (1.13), 1.567 (1.91), 1.583 (1.19), 1.588 (1.52), 1.618 (1.61), 1.639 (1.55), 1.744 (2.47), 1.760 (5.97), 1.778 (4.64), 2.040 (1.21), 2.055 (2.23), 2.074 (1.19), 2.449 (1.19), 2.467 (2.20), 2.487 (1.30), 2.732 (2.07), 2.746 (3.74), 2.763 (1.77), 2.931 (2.53), 2.949 (4.76), 2.969 (2.54), 3.905 (3.81), 3.927 (3.64), 4.586 (6.49), 4.596 (6.41), 7.930 (1.47), 7.934 (1.53), 7.949 (2.60), 7.962 (1.51), 7.966 (1.50), 8.476 (5.87), 8.479 (5.69), 9.631 (1.76), 9.641 (3.44), 9.651 (1.75).
実施例５０
ジアステレオマー混合物－Ｎ－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メチル］－２－［（３Ｒ）－３′－フルオロ－３－メチル［１，４′－ビピペリジン］－１′－イル］－１，３－チアゾール－５－カルボキサミド
Figure 2023500263000179
 ２－ブロモ－Ｎ－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メチル］－１，３－チアゾール－５－カルボキサミド（２００ｍｇ、５９９μｍｏｌ）及びジアステレオマー混合物－（３Ｒ）－３′－フルオロ－３－メチル－１，４′－ビピペリジン２塩酸塩（１４２ｍｇ、５１９μｍｏｌ）を合わせ、炭酸ナトリウム溶液１．２ｍＬ（１．２ｍＬ、２．０Ｍ、２．４ｍｍｏｌ）中、１２０℃で３０分間攪拌した。反応混合物をロータリーエバポレータで濃縮し、残留物をＤＭＳＯに溶かし、濾過し、分取ＨＰＬＣ（装置：Ｗａｔｅｒｓ Ｐｒｅｐ ＬＣ／ＭＳ Ｓｙｓｔｅｍ、カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ５μｍ １００×３０ｍｍ；移動相Ａ：水、移動相Ｂ：アセトニトリル、移動相Ｃ：２％アンモニア水、移動相Ｄ：アセトニトリル／水（８０体積％／２０体積％）；総流量：８０ｍＬ／分；室温；波長：２００－４００ｎｍ、完全注入；勾配プロファイル：移動相Ａ０から２分５５ｍＬ、移動相Ｂ０から２分１５ｍＬ、移動相Ａ２から１０分５５ｍＬから３１ｍＬ及び移動相Ｂ１５ｍＬから３９ｍＬ、１０から１２分０ｍＬの移動相Ａ及び７０ｍＬの移動相Ｂ。移動相Ｃ及び移動相Ｄ全運転時間にわたりそれぞれ５ｍＬ／分の一定流量）によって精製した。生成物含有分画を合わせ、凍結乾燥した。これによって、標的化合物１９２ｍｇ（純度１００％、理論値の７０％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝０．５４分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４５４［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.807 (8.04), 0.818 (8.54), 0.823 (9.19), 0.833 (9.26), 0.845 (1.26), 0.851 (1.27), 0.865 (0.57), 0.872 (0.48), 1.375 (0.72), 1.396 (0.88), 1.425 (0.72), 1.513 (0.76), 1.524 (0.78), 1.550 (1.22), 1.572 (1.24), 1.578 (1.30), 1.600 (1.01), 1.624 (1.99), 1.639 (1.94), 1.647 (1.92), 1.795 (1.24), 1.817 (0.99), 1.923 (0.96), 1.932 (0.79), 1.940 (1.73), 1.948 (1.32), 1.958 (1.00), 1.964 (0.66), 2.226 (1.04), 2.245 (1.98), 2.264 (1.01), 2.424 (0.59), 2.653 (0.51), 2.730 (2.22), 2.744 (2.48), 2.801 (1.20), 2.813 (1.28), 3.129 (1.00), 3.134 (1.13), 3.154 (1.85), 3.169 (1.17), 3.214 (0.84), 3.226 (1.61), 3.235 (1.14), 3.247 (1.52), 3.261 (0.83), 3.286 (0.43), 3.705 (1.26), 3.726 (1.18), 4.117 (0.76), 4.123 (0.88), 4.136 (1.42), 4.144 (1.43), 4.156 (0.80), 4.162 (0.74), 4.527 (5.54), 4.536 (5.52), 4.691 (0.60), 4.698 (0.88), 4.705 (1.12), 4.713 (0.79), 4.719 (0.57), 4.773 (0.59), 4.779 (0.81), 4.787 (1.13), 4.794 (0.85), 4.801 (0.57), 7.844 (16.00), 7.899 (1.65), 7.903 (1.77), 7.916 (2.25), 7.918 (2.38), 7.931 (1.68), 7.935 (1.72), 8.468 (6.33), 8.472 (6.30), 8.754 (1.79), 8.764 (3.76), 8.773 (1.86).
実施例５１
ｅｎｔ－Ｎ－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メチル］－２－［（３Ｒ）－３′－フルオロ－３－メチル［１，４′－ビピペリジン］－１′－イル］－１，３－チアゾール－５－カルボキサミド（エナンチオマー１）
Figure 2023500263000180
 ジアステレオマー混合物－Ｎ－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メチル］－２－［（３Ｒ）－３′－フルオロ－３－メチル［１，４′－ビピペリジン］－１′－イル］－１，３－チアゾール－５－カルボキサミド１９０ｍｇを、キラルＨＰＬＣ（分取ＨＰＬＣ：カラムＤａｉｃｅｌ（登録商標） Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ、５μｍ、２５０×２０ｍｍ；移動相：１００％エタノール＋０．２％ジエチルアミン；流量２０ｍＬ／分；温度６０℃、検出：２２０ｎｍ）によって立体異性体に分離した。保持時間７．８７３分（ＨＰＬＣ：カラムＤａｉｃｅｌ（登録商標） Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＥ５μｍ、流量１ｍＬ／分；移動相：１００％エタノール＋０．２％ジエチルアミン；温度６０℃；検出：２２０ｎｍ）を有する立体異性体を回収した。溶媒の除去によって、標題化合物８８ｍｇ（９９％ｅｅ）を得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．９３分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４５４［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H.NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: δ 8.72 (t, 1H), 8.47 (d, 1H), 7.94-7.89 (m, 1H), 7.82 (s, 1H), 5.10 (d, 1H), 4.53 (d, 2H), 4.18 (m, 1H), 4.00 (m, 1H), 3.32 (dd, 1H), 3.18-3.11 (m, 1H), 2.82 (m, 2H), 2.70-2.57 (m, 1H), 2.20-2.14 (m, 1H), 1.94-1.83 (m, 2H), 1.70-1.51 (m, 4H), 1.43-1.33 (m, 1H), 0.88-0.78 (m, 1H), 0.82 (d, 3H).
実施例５２
ｅｎｔ－Ｎ－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メチル］－２－［（３Ｒ）－３′－フルオロ－３－メチル［１，４′－ビピペリジン］－１′－イル］－１，３－チアゾール－５－カルボキサミド（エナンチオマー２）
Figure 2023500263000181
 ジアステレオマー混合物－Ｎ－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メチル］－２－［（３Ｒ）－３′－フルオロ－３－メチル［１，４′－ビピペリジン］－１′－イル］－１，３－チアゾール－５－カルボキサミド１９０ｍｇを、キラルＨＰＬＣ（分取ＨＰＬＣ：カラムＤａｉｃｅｌ（登録商標） Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ、５μｍ、２５０×２０ｍｍ；移動相：１００％エタノール＋０．２％ジエチルアミン；流量２０ｍＬ／分；温度６０℃、検出：２２０ｎｍ）によって立体異性体に分離した。保持時間１０．１７９分（ＨＰＬＣ：カラムＤａｉｃｅｌ（登録商標） Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＥ５μｍ、流量１ｍＬ／分；移動相：１００％エタノール＋０．２％ジエチルアミン；温度６０℃；検出：２２０ｎｍ）を有する立体異性体を回収した。溶媒の除去によって、標題化合物９１ｍｇ（９９％ｅｅ）を得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．９３分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４５４［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H.NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: δ 8.72 (t, 1H), 8.47 (d, 1H), 7.94-7.89 (m, 1H), 7.82 (s, 1H), 5.10 (d, 1H), 4.53 (d, 2H), 4.18 (m, 1H), 4.00 (m, 1H), 3.32 (dd, 1H), 3.19-3.12 (m, 1H), 2.82 (d br, 2H), 2.70-2.57 (m, 1H), 2.21-2.15 (m, 1H), 1.94-1.84 (m, 2H), 1.70-1.56 (m, 3H), 1.53-1.38 (m, 2H), 0.88-0.78 (m, 1H), 0.81 (d, 3H).
実施例５３
ｒａｃ－Ｎ－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メチル］－２－［４－（４－メチルアゼパン－１－イル）ピペリジン－１－イル］－１，３－チアゾール－５－カルボキサミド
Figure 2023500263000182
 Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（４９μＬ、２８０μｍｏｌ）及び酢酸（９．７μＬ、１７０μｍｏｌ）を順次、Ｎ－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メチル］－２－（４－オキソピペリジン－１－イル）－１，３－チアゾール－５－カルボキサミド（５０．０ｍｇ、１４２μｍｏｌ）及びｒａｃ－４－メチルアゼパン（３２．１ｍｇ、２８４μｍｏｌ）のジクロロメタン（２．５ｍＬ）中溶液に加え、混合物を室温で終夜攪拌した。次に、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（４５．１ｍｇ、２１３μｍｏｌ）を加え、混合物の室温での攪拌を続けた。２時間後、飽和ＮａＨＣＯ３溶液を加え、反応混合物をジクロロメタンで抽出した。有機相をロータリーエバポレータで濃縮し、残留物をＤＭＳＯに溶かし、分取ＨＰＬＣ（装置：Ｗａｔｅｒｓ Ｐｒｅｐ ＬＣ／ＭＳ Ｓｙｓｔｅｍ、カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ５μｍ １００×３０ｍｍ；移動相Ａ：水、移動相Ｂ：アセトニトリル、移動相Ｃ：２％アンモニア水、移動相Ｄ：アセトニトリル／水（８０体積％／２０体積％）；総流量：８０ｍＬ／分；室温；波長：２００－４００ｎｍ、完全注入；勾配プロファイル：移動相Ａ０から２分４７ｍＬ、移動相Ｂ０から２分２３ｍＬ、移動相Ａ２から１０分４７ｍＬから２３ｍＬ及び移動相Ｂ２３ｍＬから４７ｍＬ、１０から１２分０ｍＬの移動相Ａ及び７０ｍＬの移動相Ｂ。移動相Ｃ及び移動相Ｄ全運転時間にわたりそれぞれ５ｍＬ／分の一定流量）によって精製した。生成物含有分画を合わせ、凍結乾燥した。これによって、標題化合物４３．０ｍｇ（１００％純度、理論値の６７％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．９８分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４５０［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.874 (16.00), 0.886 (15.94), 1.166 (1.35), 1.173 (2.14), 1.180 (1.44), 1.189 (2.16), 1.195 (1.69), 1.206 (1.49), 1.223 (2.09), 1.240 (2.28), 1.257 (1.07), 1.262 (0.94), 1.417 (1.40), 1.431 (3.73), 1.438 (3.97), 1.451 (4.78), 1.457 (4.63), 1.471 (3.48), 1.478 (2.98), 1.491 (1.13), 1.499 (0.91), 1.566 (1.97), 1.572 (1.71), 1.590 (2.05), 1.609 (1.83), 1.632 (4.40), 1.642 (4.13), 1.649 (3.78), 1.727 (2.59), 1.747 (4.36), 1.766 (2.28), 2.519 (3.82), 2.525 (2.88), 2.567 (1.76), 2.574 (1.84), 2.588 (3.16), 2.594 (2.42), 2.603 (2.38), 2.610 (2.22), 2.636 (3.23), 2.645 (6.11), 2.653 (6.12), 2.664 (4.76), 2.675 (3.65), 2.684 (1.53), 3.020 (3.04), 3.038 (5.45), 3.059 (3.16), 3.327 (0.99), 3.921 (4.02), 3.941 (3.84), 4.523 (7.77), 4.532 (7.71), 7.819 (13.98), 7.877 (1.85), 7.881 (1.92), 7.895 (3.21), 7.897 (3.22), 7.909 (1.86), 7.913 (1.83), 8.458 (6.41), 8.462 (6.13), 8.662 (2.36), 8.671 (4.40), 8.680 (2.29).
実施例５４
ｒａｃ－Ｎ－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メチル］－２－［４－（３－メチルアゼパン－１－イル）ピペリジン－１－イル］－１，３－チアゾール－５－カルボキサミド
Figure 2023500263000183
 Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（４９μＬ、２８０μｍｏｌ）及び酢酸（９．７μＬ、１７０μｍｏｌ）を順次、Ｎ－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メチル］－２－（４－オキソピペリジン－１－イル）－１，３－チアゾール－５－カルボキサミド（５０．０ｍｇ、１４２μｍｏｌ）及びｒａｃ－３－メチルアゼパン塩酸塩（４２．５ｍｇ、２８４μｍｏｌ）のジクロロメタン（２．５ｍＬ）中溶液に加え、混合物を室温で終夜攪拌した。次に、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（４５．１ｍｇ、２１３μｍｏｌ）を加え、混合物の室温での攪拌を続けた。２時間後、飽和ＮａＨＣＯ３溶液を加え、反応混合物をジクロロメタンで抽出した。有機相をロータリーエバポレータで濃縮し、残留物をＤＭＳＯに溶かし、分取ＨＰＬＣ（装置：Ｗａｔｅｒｓ Ｐｒｅｐ ＬＣ／ＭＳ Ｓｙｓｔｅｍ、カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ５μｍ １００×３０ｍｍ；移動相Ａ：水、移動相Ｂ：アセトニトリル、移動相Ｃ：２％アンモニア水、移動相Ｄ：アセトニトリル／水（８０体積％／２０体積％）；総流量：８０ｍＬ／分；室温；波長：２００－４００ｎｍ、完全注入；勾配プロファイル：移動相Ａ０から２分４７ｍＬ、移動相Ｂ０から２分２３ｍＬ、移動相Ａ２から１０分４７ｍＬから２３ｍＬ及び移動相Ｂ２３ｍＬから４７ｍＬ、１０から１２分０ｍＬの移動相Ａ及び７０ｍＬの移動相Ｂ。移動相Ｃ及び移動相Ｄ全運転時間にわたりそれぞれ５ｍＬ／分の一定流量）によって精製した。生成物含有分画を合わせ、凍結乾燥した。これによって、標的化合物４０．０ｍｇ（純度１００％、理論値の６３％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．９７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４５０［Ｍ＋Ｈ］＋
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.813 (15.55), 0.823 (16.00), 1.127 (0.63), 1.144 (1.47), 1.151 (1.29), 1.168 (1.44), 1.409 (0.90), 1.422 (3.44), 1.428 (3.08), 1.440 (5.99), 1.449 (4.90), 1.461 (3.41), 1.468 (2.80), 1.481 (1.05), 1.561 (1.44), 1.573 (1.70), 1.589 (0.97), 1.610 (3.22), 1.629 (4.80), 1.637 (3.85), 1.648 (2.15), 1.738 (3.86), 1.757 (3.39), 2.188 (2.20), 2.202 (2.24), 2.210 (2.45), 2.224 (2.31), 2.569 (0.93), 2.578 (1.13), 2.591 (2.08), 2.600 (2.09), 2.609 (1.71), 2.630 (1.60), 2.639 (4.89), 2.644 (4.73), 2.660 (4.71), 2.664 (4.78), 2.683 (1.26), 3.018 (2.77), 3.035 (5.01), 3.039 (4.91), 3.056 (2.76), 3.256 (0.45), 3.933 (3.56), 3.953 (3.40), 4.524 (7.13), 4.533 (7.07), 7.819 (13.92), 7.880 (1.63), 7.883 (1.71), 7.896 (2.87), 7.899 (2.96), 7.911 (1.68), 7.915 (1.70), 8.460 (6.36), 8.463 (6.29), 8.662 (2.12), 8.672 (4.27), 8.681 (2.16).
実施例５５
ジアステレオマー混合物－Ｎ－［１－（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）エチル］－２－［（３Ｒ）－３－メチル［１，４′－ビピペリジン］－１′－イル］－１，３－チアゾール－５－カルボキサミド
Figure 2023500263000184
 Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１８２μＬ、１０５μｍｏｌ）及びプロピルホスホン酸無水物（８６μＬ、５０％酢酸エチル中溶液、２９０μｍｏｌ）を、２－［（３Ｒ）－３－メチル［１，４′－ビピペリジン］－１′－イル］－１，３－チアゾール－５－カルボン酸２塩酸塩（１００ｍｇ、２６２μｍｏｌ）及びｒａｃ－１－（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）エタンアミン（４５．５ｍｇ、２８８μｍｏｌ）のアセトニトリル（５ｍＬ）中溶液に加え、混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物をロータリーエバポレータで濃縮し、残留物をＤＭＳＯに溶かし、濾過し、分取ＨＰＬＣ（装置：Ｗａｔｅｒｓ Ｐｒｅｐ ＬＣ／ＭＳ Ｓｙｓｔｅｍ、カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ５μｍ １００×３０ｍｍ；移動相Ａ：水、移動相Ｂ：アセトニトリル、移動相Ｃ：２％アンモニア水、移動相Ｄ：アセトニトリル／水（８０体積％／２０体積％）；総流量：８０ｍＬ／分；室温；波長：２００－４００ｎｍ、完全注入；勾配プロファイル：移動相Ａ０から２分４７ｍＬ、移動相Ｂ０から２分２３ｍＬ、移動相Ａ２から１０分４７ｍＬから２３ｍＬ及び移動相Ｂ２３ｍＬから４７ｍＬ、１０から１２分０ｍＬの移動相Ａ及び７０ｍＬの移動相Ｂ。移動相Ｃ及び移動相Ｄ全運転時間にわたりそれぞれ５ｍＬ／分の一定流量）によって精製した。生成物含有分画を合わせ、凍結乾燥した。これによって、標的化合物１２．０ｍｇ（純度１００％、理論値の１０％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．０２分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４５０［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.788 (0.72), 0.811 (14.96), 0.822 (16.00), 0.843 (0.68), 1.389 (1.55), 1.409 (1.64), 1.440 (14.70), 1.452 (14.49), 1.480 (2.90), 1.502 (2.05), 1.564 (1.99), 1.586 (1.51), 1.615 (1.65), 1.636 (1.56), 1.735 (1.85), 1.753 (4.97), 1.779 (3.32), 2.032 (1.18), 2.049 (2.19), 2.069 (1.17), 2.423 (0.65), 2.466 (1.28), 2.653 (0.49), 2.716 (2.04), 2.731 (3.74), 2.748 (1.88), 3.015 (2.36), 3.036 (4.36), 3.057 (2.38), 3.224 (0.42), 3.249 (0.65), 3.316 (0.89), 3.913 (2.65), 5.317 (0.57), 5.329 (2.00), 5.341 (3.01), 5.353 (1.96), 7.861 (1.44), 7.876 (2.73), 7.893 (1.49), 7.912 (11.30), 8.468 (5.59), 8.531 (3.80), 8.543 (3.75).
実施例５６
Ｎ－［（５－クロロ－１，３－チアゾール－２－イル）メチル］－２－［（３Ｒ）－３－メチル［１，４′－ビピペリジン］－１′－イル］－１，３－チアゾール－５－カルボキサミド
Figure 2023500263000185
 Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２３０μＬ、１．３ｍｍｏｌ）及びプロピルホスホン酸無水物（８６μＬ、５０％酢酸エチル中溶液、２９０μｍｏｌ）を２－［（３Ｒ）－３－メチル［１，４′－ビピペリジン］－１′－イル］－１，３－チアゾール－５－カルボン酸２塩酸塩（１００ｍｇ、２６２μｍｏｌ）及び１－（５－クロロ－１，３－チアゾール－２－イル）メタンアミン塩酸塩（５３．２ｍｇ、２８８μｍｏｌ）のアセトニトリル（５ｍＬ）中溶液に加え、混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物をロータリーエバポレータで濃縮し、残留物をＤＭＳＯに溶かし、濾過し、分取ＨＰＬＣ（装置：Ｗａｔｅｒｓ Ｐｒｅｐ ＬＣ／ＭＳ Ｓｙｓｔｅｍ、カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ５μｍ １００×３０ｍｍ；移動相Ａ：水、移動相Ｂ：アセトニトリル、移動相Ｃ：２％アンモニア水、移動相Ｄ：アセトニトリル／水（８０体積％／２０体積％）；総流量：８０ｍＬ／分；室温；波長：２００－４００ｎｍ、完全注入；勾配プロファイル：移動相Ａ０から２分４７ｍＬ、移動相Ｂ０から２分２３ｍＬ、移動相Ａ２から１０分４７ｍＬから２３ｍＬ及び移動相Ｂ２３ｍＬから４７ｍＬ、１０から１２分０ｍＬの移動相Ａ及び７０ｍＬの移動相Ｂ。移動相Ｃ及び移動相Ｄ全運転時間にわたりそれぞれ５ｍＬ／分の一定流量）によって精製した。生成物含有分画を合わせ、凍結乾燥した。これによって、標的化合物１４．０ｍｇ（純度１００％、理論値の１２％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．００分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４４０［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.78), 0.146 (0.87), 0.811 (14.60), 0.827 (16.00), 1.475 (2.13), 1.498 (2.88), 1.605 (1.71), 1.729 (1.52), 1.756 (3.69), 1.802 (2.53), 2.051 (1.90), 2.366 (1.52), 2.710 (2.65), 3.041 (2.14), 3.067 (3.51), 3.098 (1.95), 3.937 (2.72), 3.966 (2.56), 4.573 (8.03), 4.588 (7.85), 7.731 (15.89), 7.837 (15.31), 9.094 (1.71), 9.108 (3.31), 9.122 (1.68).
実施例５７
Ｎ－［（５－フルオロ－２－チエニル）メチル］－２－［（３Ｒ）－３－メチル［１，４′－ビピペリジン］－１′－イル］－１，３－チアゾール－５－カルボキサミド
Figure 2023500263000186
 Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１８０μＬ、１．０ｍｍｏｌ）及びプロピルホスホン酸無水物（８６μＬ、５０％酢酸エチル中溶液、２９０μｍｏｌ）を２－［（３Ｒ）－３－メチル［１，４′－ビピペリジン］－１′－イル］－１，３－チアゾール－５－カルボン酸２塩酸塩（１００ｍｇ、２６２μｍｏｌ）及び１－（５－フルオロ－２－チエニル）メタンアミン（３７．７ｍｇ、２８８μｍｏｌ）のアセトニトリル（５ｍＬ）中溶液に加え、混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物をロータリーエバポレータで濃縮し、残留物をＤＭＳＯに溶かし、濾過し、分取ＨＰＬＣ（装置：Ｗａｔｅｒｓ Ｐｒｅｐ ＬＣ／ＭＳ Ｓｙｓｔｅｍ、カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ５μｍ １００×３０ｍｍ；移動相Ａ：水、移動相Ｂ：アセトニトリル、移動相Ｃ：２％アンモニア水、移動相Ｄ：アセトニトリル／水（８０体積％／２０体積％）；総流量：８０ｍＬ／分；室温；波長：２００－４００ｎｍ、完全注入；勾配プロファイル：移動相Ａ０から２分４７ｍＬ、移動相Ｂ０から２分２３ｍＬ、移動相Ａ２から１０分４７ｍＬから２３ｍＬ及び移動相Ｂ２３ｍＬから４７ｍＬ、１０から１２分０ｍＬの移動相Ａ及び７０ｍＬの移動相Ｂ。移動相Ｃ及び移動相Ｄ全運転時間にわたりそれぞれ５ｍＬ／分の一定流量）によって精製した。生成物含有分画を合わせ、凍結乾燥した。これによって、標的化合物１２．０ｍｇ（純度１００％、理論値の１１％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．０９分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.783 (0.52), 0.790 (0.59), 0.813 (15.03), 0.824 (16.00), 0.843 (0.57), 0.850 (0.47), 1.370 (0.50), 1.391 (1.25), 1.411 (1.35), 1.431 (0.57), 1.454 (0.72), 1.474 (1.98), 1.494 (2.47), 1.511 (1.80), 1.529 (0.96), 1.540 (0.58), 1.565 (1.59), 1.571 (1.23), 1.582 (0.96), 1.587 (1.28), 1.616 (1.32), 1.637 (1.24), 1.737 (1.79), 1.754 (3.23), 1.771 (4.08), 1.788 (2.51), 2.036 (1.05), 2.050 (1.91), 2.054 (1.88), 2.069 (1.04), 2.471 (1.13), 2.477 (0.78), 2.722 (1.66), 2.734 (3.05), 2.752 (1.45), 3.031 (1.84), 3.035 (2.16), 3.052 (3.73), 3.055 (3.70), 3.072 (2.12), 3.077 (1.85), 3.257 (0.59), 3.278 (0.99), 3.927 (2.78), 3.948 (2.65), 4.394 (4.22), 4.398 (4.54), 4.404 (4.54), 4.408 (4.29), 6.512 (3.08), 6.516 (3.37), 6.518 (3.69), 6.522 (3.52), 6.660 (2.25), 6.666 (4.14), 6.672 (2.16), 7.780 (13.01), 8.786 (1.58), 8.796 (3.27), 8.806 (1.66).
実施例５８
２－［（３Ｒ）－３－メチル［１，４′－ビピペリジン］－１′－イル］－Ｎ－（ピリジン－４－イルメチル）－１，３－チアゾール－５－カルボキサミド
Figure 2023500263000187
 Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１８０μＬ、１．０ｍｍｏｌ）及びプロピルホスホン酸無水物（８６μＬ、５０％酢酸エチル中溶液、２９０μｍｏｌ）を２－［（３Ｒ）－３－メチル［１，４′－ビピペリジン］－１′－イル］－１，３－チアゾール－５－カルボン酸２塩酸塩（１００ｍｇ、２６２μｍｏｌ）及び１－（ピリジン－４－イル）メタンアミン（３１．１ｍｇ、２８８μｍｏｌ）のアセトニトリル（５ｍＬ）中溶液に加え、混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物をロータリーエバポレータで濃縮し、残留物をＤＭＳＯに溶かし、濾過し、分取ＨＰＬＣ（装置：Ｗａｔｅｒｓ Ｐｒｅｐ ＬＣ／ＭＳ Ｓｙｓｔｅｍ、カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ５μｍ １００×３０ｍｍ；移動相Ａ：水、移動相Ｂ：アセトニトリル、移動相Ｃ：２％アンモニア水、移動相Ｄ：アセトニトリル／水（８０体積％／２０体積％）；総流量：８０ｍＬ／分；室温；波長：２００－４００ｎｍ、完全注入；勾配プロファイル：移動相Ａ０から２分５５ｍＬ、移動相Ｂ０から２分１５ｍＬ、移動相Ａ２から１０分５５ｍＬから３１ｍＬ及び移動相Ｂ１５ｍＬから３９ｍＬ、１０から１２分０ｍＬの移動相Ａ及び７０ｍＬの移動相Ｂ。移動相Ｃ及び移動相Ｄ全運転時間にわたりそれぞれ５ｍＬ／分の一定流量）によって精製した。生成物含有分画を合わせ、凍結乾燥した。これによって、標的化合物７．００ｍｇ（純度１００％、理論値の７％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．４８分；ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝３９８［Ｍ－Ｈ］－．
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.776 (0.54), 0.796 (1.55), 0.812 (14.81), 0.828 (16.00), 0.855 (0.65), 0.865 (0.55), 0.950 (1.20), 0.966 (1.16), 1.356 (0.44), 1.387 (1.16), 1.417 (1.35), 1.446 (1.24), 1.474 (2.25), 1.499 (2.83), 1.525 (1.95), 1.534 (1.73), 1.563 (1.86), 1.604 (1.82), 1.645 (1.30), 1.731 (1.87), 1.758 (4.55), 1.783 (2.68), 1.796 (2.56), 2.030 (1.05), 2.052 (1.88), 2.058 (1.85), 2.080 (1.06), 2.366 (0.57), 2.473 (1.30), 2.725 (2.30), 2.741 (2.70), 3.031 (2.07), 3.057 (3.71), 3.088 (2.13), 3.932 (2.97), 3.965 (2.79), 4.401 (6.43), 4.416 (6.43), 7.269 (4.34), 7.280 (4.58), 7.849 (13.88), 8.505 (1.83), 8.800 (1.58), 8.815 (3.27), 8.830 (1.59).
実施例５９
ｒａｃ－Ｎ－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メチル］－２－｛３－［（２，２，２－トリフルオロエトキシ）メチル］［１，４′－ビピペリジン］－１′－イル｝－１，３－チアゾール－５－カルボキサミド
Figure 2023500263000188
 ２－ブロモ－Ｎ－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メチル］－１，３－チアゾール－５－カルボキサミド（１１８ｍｇ、３５３μｍｏｌ）及びｒａｃ－３－［（２，２，２－トリフルオロエトキシ）メチル］－１，４′－ビピペリジン２塩酸塩（１６４ｍｇ、純度７５％、３４８μｍｏｌ）を合わせ、炭酸ナトリウム溶液２ｍＬ（２ｍＬ、２．０Ｍ、４ｍｍｏｌ）中、１２０℃で１時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、乾燥剤を濾去し、濾液をロータリーエバポレータで濃縮した。残留物をＤＭＳＯに溶かし、分取ＨＰＬＣ（装置：Ｗａｔｅｒｓ Ｐｒｅｐ ＬＣ／ＭＳ Ｓｙｓｔｅｍ、カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ５μｍ １００×３０ｍｍ；移動相Ａ：水、移動相Ｂ：アセトニトリル、移動相Ｃ：２％アンモニア水、移動相Ｄ：アセトニトリル／水（８０体積％／２０体積％）；総流量：８０ｍＬ／分；室温；波長２００－４００ｎｍ、完全注入；勾配プロファイル：移動相Ａ０から２分４７ｍＬ、移動相Ｂ０から２分２３ｍＬ、移動相Ａ２から１０分４７ｍＬから２３ｍＬ及び移動相Ｂ２３ｍＬから４７ｍＬ、１０から１２分０ｍＬの移動相Ａ及び７０ｍＬの移動相Ｂ。移動相Ｃ及び移動相Ｄ全運転時間にわたりそれぞれ５ｍＬ／分の一定流量）によって精製した。生成物含有分画を合わせ、凍結乾燥した。これによって、標的化合物５６．０ｍｇ（純度１００％、理論値の３０％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法５）：Ｒｔ＝１．６４分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５３４［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.937 (0.65), 0.955 (1.56), 0.970 (1.59), 0.988 (0.67), 1.381 (0.58), 1.402 (1.31), 1.420 (1.45), 1.431 (1.19), 1.439 (1.22), 1.452 (2.08), 1.458 (1.80), 1.465 (1.92), 1.471 (3.02), 1.478 (1.98), 1.485 (1.91), 1.492 (2.15), 1.505 (0.81), 1.512 (0.59), 1.589 (3.51), 1.605 (3.09), 1.767 (4.45), 1.952 (1.98), 1.969 (3.12), 1.986 (1.74), 2.133 (1.36), 2.148 (2.51), 2.166 (1.33), 2.513 (2.55), 2.689 (1.93), 2.707 (1.83), 2.776 (2.08), 2.791 (2.00), 3.029 (2.57), 3.049 (4.90), 3.070 (2.56), 3.425 (0.45), 3.443 (7.66), 3.454 (8.96), 3.925 (3.82), 3.947 (3.63), 3.976 (3.33), 3.992 (9.56), 4.008 (9.29), 4.023 (3.00), 4.525 (7.17), 4.534 (7.14), 7.824 (16.00), 7.877 (1.74), 7.881 (1.86), 7.897 (2.97), 7.909 (1.76), 7.913 (1.81), 8.458 (6.85), 8.462 (6.81), 8.666 (2.27), 8.676 (4.58), 8.685 (2.26).
実施例６０
ｒａｃ－Ｎ－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メチル］－２－［３－（｛［１－（フルオロメチル）シクロプロピル］メトキシ｝メチル）［１，４′－ビピペリジン］－１′－イル］－１，３－チアゾール－５－カルボキサミド
Figure 2023500263000189
 ２－ブロモ－Ｎ－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メチル］－１，３－チアゾール－５－カルボキサミド（７５．５ｍｇ、２２６μｍｏｌ）及びｒａｃ－３－（｛［１－（フルオロメチル）シクロプロピル］メトキシ｝メチル）－１，４′－ビピペリジン２塩酸塩（１３３ｍｇ）を合わせ、炭酸ナトリウム溶液２ｍＬ（２ｍＬ、２．０Ｍ、４ｍｍｏｌ）中、１２０℃で１時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、乾燥剤を濾去し、濾液をロータリーエバポレータで濃縮した。残留物をＤＭＳＯに溶かし、分取ＨＰＬＣ（装置：Ｗａｔｅｒｓ Ｐｒｅｐ ＬＣ／ＭＳ Ｓｙｓｔｅｍ、カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ５μｍ １００×３０ｍｍ；移動相Ａ：水、移動相Ｂ：アセトニトリル、移動相Ｃ：２％アンモニア水、移動相Ｄ：アセトニトリル／水（８０体積％／２０体積％）；総流量：８０ｍＬ／分；室温；波長２００－４００ｎｍ、完全注入；勾配プロファイル：移動相Ａ０から２分４７ｍＬ、移動相Ｂ０から２分２３ｍＬ、移動相Ａ２から１０分４７ｍＬから２３ｍＬ及び移動相Ｂ２３ｍＬから４７ｍＬ、１０から１２分０ｍＬの移動相Ａ及び７０ｍＬの移動相Ｂ。移動相Ｃ及び移動相Ｄ全運転時間にわたりそれぞれ５ｍＬ／分の一定流量）によって精製した。生成物含有分画を合わせ、凍結乾燥した。これによって、標的化合物１０．５ｍｇ（純度１００％、理論値の９％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法５）：Ｒｔ＝１．６５分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５３８［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.500 (0.62), 0.507 (0.85), 0.526 (0.86), 0.531 (1.03), 1.601 (0.40), 3.051 (0.52), 3.242 (1.08), 3.253 (1.11), 3.279 (2.71), 3.289 (16.00), 3.923 (0.41), 3.943 (0.40), 4.219 (0.96), 4.301 (0.97), 4.524 (0.77), 4.533 (0.76), 7.824 (1.56), 8.459 (0.67), 8.463 (0.68), 8.675 (0.48).
実施例６１
ｒａｃ－２－［３－（｛［１－（ジフルオロメチル）シクロプロピル］メトキシ｝メチル）［１，４′－ビピペリジン］－１′－イル］－Ｎ－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メチル］－１，３－チアゾール－５－カルボキサミド
Figure 2023500263000190
 ２－ブロモ－Ｎ－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メチル］－１，３－チアゾール－５－カルボキサミド（１００ｍｇ、３００μｍｏｌ）及びｒａｃ－３－（｛［１－（ジフルオロメチル）シクロプロピル］メトキシ｝メチル）－１，４′－ビピペリジン２塩酸塩（１１２ｍｇ）を合わせ、炭酸ナトリウム溶液２ｍＬ（２ｍＬ、２．０Ｍ、４ｍｍｏｌ）中、１２０℃で１時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、乾燥剤を濾去し、濾液をロータリーエバポレータで濃縮した。残留物をＤＭＳＯに溶かし、分取ＨＰＬＣ（装置：Ｗａｔｅｒｓ Ｐｒｅｐ ＬＣ／ＭＳ Ｓｙｓｔｅｍ、カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ５μｍ １００×３０ｍｍ；移動相Ａ：水、移動相Ｂ：アセトニトリル、移動相Ｃ：２％アンモニア水、移動相Ｄ：アセトニトリル／水（８０体積％／２０体積％）；総流量：８０ｍＬ／分；室温；波長２００－４００ｎｍ、完全注入；勾配プロファイル：移動相Ａ０から２分４７ｍＬ、移動相Ｂ０から２分２３ｍＬ、移動相Ａ２から１０分４７ｍＬから２３ｍＬ及び移動相Ｂ２３ｍＬから４７ｍＬ、１０から１２分０ｍＬの移動相Ａ及び７０ｍＬの移動相Ｂ。移動相Ｃ及び移動相Ｄ全運転時間にわたりそれぞれ５ｍＬ／分の一定流量）によって精製した。生成物含有分画を合わせ、凍結乾燥した。これによって、標的化合物４９．８ｍｇ（純度１００％、理論値の３０％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法５）：Ｒｔ＝１．７１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５５６［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.608 (6.75), 0.611 (6.72), 0.725 (3.50), 0.733 (9.17), 0.735 (8.79), 0.743 (2.54), 0.904 (0.57), 0.921 (1.21), 0.936 (1.35), 0.955 (0.59), 1.372 (0.53), 1.391 (1.17), 1.411 (1.22), 1.437 (0.65), 1.444 (0.72), 1.456 (1.67), 1.466 (1.85), 1.476 (2.47), 1.485 (1.95), 1.496 (1.74), 1.515 (0.52), 1.587 (2.51), 1.592 (2.61), 1.599 (2.32), 1.722 (1.44), 1.739 (1.01), 1.759 (2.61), 1.781 (2.25), 1.909 (1.70), 1.926 (2.76), 1.943 (1.48), 2.109 (1.17), 2.125 (2.16), 2.142 (1.16), 2.486 (1.43), 2.522 (1.19), 2.699 (1.73), 2.718 (1.60), 2.791 (1.81), 2.806 (1.75), 3.029 (2.22), 3.050 (4.07), 3.071 (2.19), 3.237 (7.84), 3.248 (8.49), 3.384 (0.66), 3.403 (16.00), 3.422 (0.65), 3.922 (3.21), 3.943 (3.05), 4.524 (6.21), 4.533 (6.24), 5.805 (2.61), 5.901 (5.22), 5.996 (2.47), 7.824 (12.56), 7.878 (1.45), 7.882 (1.55), 7.897 (2.60), 7.910 (1.53), 7.914 (1.57), 8.458 (5.72), 8.462 (5.73), 8.666 (1.94), 8.675 (3.99), 8.684 (2.01).
実施例６２
ｒａｃ－Ｎ－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メチル］－２－［３－（｛［１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル］メトキシ｝メチル）［１，４′－ビピペリジン］－１′－イル］－１，３－チアゾール－５－カルボキサミド
Figure 2023500263000191
 ２－ブロモ－Ｎ－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メチル］－１，３－チアゾール－５－カルボキサミド（１１０ｍｇ、３２９μｍｏｌ）及びｒａｃ－３－（｛［１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル］メトキシ｝メチル）－１，４′－ビピペリジン２塩酸塩（１２９ｍｇ）を合わせ、炭酸ナトリウム溶液２ｍＬ（２ｍＬ、２．０Ｍ、４ｍｍｏｌ）中、１２０℃で１時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、乾燥剤を濾去し、濾液をロータリーエバポレータで濃縮した。残留物をＤＭＳＯに溶かし、分取ＨＰＬＣ（装置：Ｗａｔｅｒｓ Ｐｒｅｐ ＬＣ／ＭＳ Ｓｙｓｔｅｍ、カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ５μｍ １００×３０ｍｍ；移動相Ａ：水、移動相Ｂ：アセトニトリル、移動相Ｃ：２％アンモニア水、移動相Ｄ：アセトニトリル／水（８０体積％／２０体積％）；総流量：８０ｍＬ／分；室温；波長２００－４００ｎｍ、完全注入；勾配プロファイル：移動相Ａ０から２分４７ｍＬ、移動相Ｂ０から２分２３ｍＬ、移動相Ａ２から１０分４７ｍＬから２３ｍＬ及び移動相Ｂ２３ｍＬから４７ｍＬ、１０から１２分０ｍＬの移動相Ａ及び７０ｍＬの移動相Ｂ。移動相Ｃ及び移動相Ｄ全運転時間にわたりそれぞれ５ｍＬ／分の一定流量）によって精製した。生成物含有分画を合わせ、凍結乾燥した。これによって、標的化合物５６．０ｍｇ（純度１００％、理論値の３０％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法５）：Ｒｔ＝１．７８分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５７４［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.808 (7.29), 0.908 (0.91), 0.926 (1.41), 0.934 (3.81), 0.942 (9.64), 0.953 (2.74), 1.393 (1.17), 1.411 (1.23), 1.432 (0.90), 1.440 (0.99), 1.452 (1.48), 1.460 (2.20), 1.470 (2.07), 1.480 (2.36), 1.500 (0.99), 1.584 (2.93), 1.600 (2.53), 1.721 (1.36), 1.757 (2.85), 1.779 (2.43), 1.907 (1.65), 1.925 (2.68), 1.941 (1.46), 2.110 (1.18), 2.125 (2.13), 2.144 (1.12), 2.482 (1.29), 2.519 (1.31), 2.699 (1.69), 2.717 (1.59), 2.788 (1.78), 2.804 (1.71), 3.031 (2.12), 3.052 (3.86), 3.073 (2.08), 3.233 (0.60), 3.252 (5.22), 3.262 (7.02), 3.456 (0.42), 3.475 (16.00), 3.495 (0.43), 3.920 (3.15), 3.942 (3.00), 4.524 (6.08), 4.533 (6.04), 7.824 (11.55), 7.879 (1.35), 7.883 (1.50), 7.897 (2.52), 7.911 (1.45), 7.914 (1.45), 8.459 (5.46), 8.462 (5.45), 8.666 (1.84), 8.675 (3.81), 8.685 (1.89).
実施例６３
Ｎ－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メチル］－２－（３，３－ジメチル［１，４′－ビピペリジン］－１′－イル）－１，３－チアゾール－５－カルボキサミド
Figure 2023500263000192
 ２－ブロモ－Ｎ－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メチル］－１，３－チアゾール－５－カルボキサミド（５０．０ｍｇ、１５０μｍｏｌ）及び３，３－ジメチル－１，４′－ビピペリジン２塩酸塩（５２．３ｍｇ）を最初に、水１ｍＬに入れた。炭酸ナトリウム（６３．４ｍｇ、５９９μｍｏｌ）を加え、混合物を１２０℃で１時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、乾燥剤を濾去し、濾液をロータリーエバポレータで濃縮した。残留物をＤＭＳＯに溶かし、分取ＨＰＬＣ（装置：Ｗａｔｅｒｓ Ｐｒｅｐ ＬＣ／ＭＳ Ｓｙｓｔｅｍ、カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ５μｍ １００×３０ｍｍ；移動相Ａ：水、移動相Ｂ：アセトニトリル、移動相Ｃ：２％アンモニア水、移動相Ｄ：アセトニトリル／水（８０体積％／２０体積％）；総流量：８０ｍＬ／分；室温；波長２００－４００ｎｍ、完全注入；勾配プロファイル：移動相Ａ０から２分３９ｍＬ、移動相Ｂ０から２分３１ｍＬ、移動相Ａ２から１０分３９ｍＬから１５ｍＬ及び移動相Ｂ３１ｍＬから５５ｍＬ、１０から１２分０ｍＬの移動相Ａ及び７０ｍＬの移動相Ｂ。移動相Ｃ及び移動相Ｄ全運転時間にわたりそれぞれ５ｍＬ／分の一定流量）によって精製した。生成物含有分画を合わせ、凍結乾燥した。これによって、標的化合物３７．０ｍｇ（純度１００％、理論値の５５％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．９５分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４５０［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.882 (16.00), 1.150 (0.79), 1.160 (1.14), 1.170 (0.89), 1.468 (1.40), 1.479 (1.32), 1.488 (1.33), 1.729 (0.86), 1.747 (0.73), 2.097 (2.01), 2.392 (0.76), 2.473 (0.61), 3.034 (0.54), 3.038 (0.63), 3.056 (1.10), 3.076 (0.63), 3.080 (0.54), 3.902 (0.87), 3.923 (0.82), 4.520 (1.58), 4.529 (1.56), 7.826 (3.86), 7.894 (0.42), 7.898 (0.44), 7.911 (0.63), 7.913 (0.67), 7.926 (0.43), 7.930 (0.43), 8.464 (1.64), 8.468 (1.59), 8.699 (0.51), 8.709 (1.03), 8.719 (0.50).
実施例６４
２－［４－（５－アザスピロ［２．５］オクタン－５－イル）ピペリジン－１－イル］－Ｎ－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メチル］－１，３－チアゾール－５－カルボキサミド
Figure 2023500263000193
 ２－ブロモ－Ｎ－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メチル］－１，３－チアゾール－５－カルボキサミド（２００ｍｇ、５９９μｍｏｌ）及び５－（ピペリジン－４－イル）－５－アザスピロ［２．５］オクタン２塩酸塩（１８０ｍｇ）を最初に、水２ｍＬに入れた。炭酸ナトリウム（２５４ｍｇ、２．３９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１２０℃で１時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、乾燥剤を濾去し、濾液をロータリーエバポレータで濃縮した。残留物をＤＭＳＯに溶かし、分取ＨＰＬＣ（装置：Ｗａｔｅｒｓ Ｐｒｅｐ ＬＣ／ＭＳ Ｓｙｓｔｅｍ、カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ５μｍ １００×３０ｍｍ；移動相Ａ：水、移動相Ｂ：アセトニトリル、移動相Ｃ：２％アンモニア水、移動相Ｄ：アセトニトリル／水（８０体積％／２０体積％）；総流量：８０ｍＬ／分；室温；波長２００－４００ｎｍ、完全注入；勾配プロファイル：移動相Ａ０から２分５５ｍＬ、移動相Ｂ０から２分１５ｍＬ、移動相Ａ２から１０分５５ｍＬから３１ｍＬ及び移動相Ｂ１５ｍＬから３９ｍＬ、１０から１２分０ｍＬの移動相Ａ及び７０ｍＬの移動相Ｂ。移動相Ｃ及び移動相Ｄ全運転時間にわたりそれぞれ５ｍＬ／分の一定流量）によって精製した。生成物含有分画を合わせ、凍結乾燥した。これによって、標的化合物１０８ｍｇ（純度１００％、理論値の４０％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．９０分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４４８［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H.NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: δ 8.70 (t, 1H), 8.46 (d, 1H), 7.94-7.89 (m, 1H), 7.82 (s, 1H), 4.52 (d, 2H), 3.90 (d br, 2H), 3.08-3.02 (m, 2H), 2.47-2.40 (m, 3H), 2.19 (s, 2H) 1.77 (d br, 2H), 1.57 (m, 2H), 1.50-1.40 (m, 2H), 1.24 (t, 2H), 0.28-0.21 (m, 4H).
実施例６５
ｒａｃ－２－［４－（１，１－ジフルオロ－５－アザスピロ［２．５］オクタン－５－イル）ピペリジン－１－イル］－Ｎ－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メチル］－１，３－チアゾール－５－カルボキサミド
Figure 2023500263000194
 ２－ブロモ－Ｎ－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メチル］－１，３－チアゾール－５－カルボキサミド（１００ｍｇ、２９９μｍｏｌ）及びｒａｃ－１，１－ジフルオロ－５－（ピペリジン－４－イル）－５－アザスピロ［２．５］オクタン２塩酸塩（１０４ｍｇ）を最初に、水１ｍＬに入れた。炭酸ナトリウム（１２７ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１２０℃で１時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、乾燥剤を濾去し、濾液をロータリーエバポレータで濃縮した。残留物をＤＭＳＯに溶かし、分取ＨＰＬＣ（装置：Ｗａｔｅｒｓ Ｐｒｅｐ ＬＣ／ＭＳ Ｓｙｓｔｅｍ、カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ５μｍ １００×３０ｍｍ；移動相Ａ：水、移動相Ｂ：アセトニトリル、移動相Ｃ：２％アンモニア水、移動相Ｄ：アセトニトリル／水（８０体積％／２０体積％）；総流量：８０ｍＬ／分；室温；波長２００－４００ｎｍ、完全注入；勾配プロファイル：移動相Ａ０から２分５５ｍＬ、移動相Ｂ０から２分１５ｍＬ、移動相Ａ２から１０分５５ｍＬから３１ｍＬ及び移動相Ｂ１５ｍＬから３９ｍＬ、１０から１２分０ｍＬの移動相Ａ及び７０ｍＬの移動相Ｂ。移動相Ｃ及び移動相Ｄ全運転時間にわたりそれぞれ５ｍＬ／分の一定流量）によって精製した。生成物含有分画を合わせ、凍結乾燥した。これによって、標的化合物６２．０ｍｇ（純度１００％、理論値の４３％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法５）：Ｒｔ＝１．５６分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４８４［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H.NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: δ 8.71 (t, 1H), 8.46 (d, 1H), 7.94-7.89 (m, 1H), 7.83 (s, 1H), 4.52 (d, 2H), 3.92 (d br, 2H), 3.10-3.02 (m, 2H), 2.67-2.57 (m, 3H), 2.44-2.37 (m, 2H), 1.78 (t br, 2H), 1.60 (m, 1H), 1.53-1.42 (m, 5H), 1.26-1.14 (m, 2H).
実施例６６
ｒａｃ－２－［３－（シクロブチルメトキシ）［１，４′－ビピペリジン］－１′－イル］－Ｎ－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メチル］－１，３－チアゾール－５－カルボキサミド
Figure 2023500263000195
 Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（４９μＬ、２８０μｍｏｌ）及び酢酸（１２μＬ、２１０μｍｏｌ）を順次、Ｎ－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メチル］－２－（４－オキソピペリジン－１－イル）－１，３－チアゾール－５－カルボキサミド（５０．０ｍｇ、１４２μｍｏｌ）及びｒａｃ－３－（シクロブチルメトキシ）ピペリジン塩酸塩（５８．４ｍｇ、２８４μｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）中溶液に加え、混合物を室温で終夜攪拌した。次に、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（３６．１ｍｇ、１７０μｍｏｌ）を加え、混合物の室温での攪拌を続けた。１．５時間後、追加の水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（３６．１ｍｇ、１７０μｍｏｌ）を加え、混合物の室温での攪拌を続けた。２時間後、飽和ＮａＨＣＯ３溶液を加え、反応混合物をジクロロメタンで抽出した。有機相をロータリーエバポレータで濃縮し、残留物をＤＭＳＯに溶かし、分取ＨＰＬＣ（装置：Ｗａｔｅｒｓ Ｐｒｅｐ ＬＣ／ＭＳ Ｓｙｓｔｅｍ、カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ５μｍ １００×３０ｍｍ；移動相Ａ：水、移動相Ｂ：アセトニトリル、移動相Ｃ：２％アンモニア水、移動相Ｄ：アセトニトリル／水（８０体積％／２０体積％）；総流量：８０ｍＬ／分；室温；波長：２００－４００ｎｍ、完全注入；勾配プロファイル：移動相Ａ０から２分４７ｍＬ、移動相Ｂ０から２分２３ｍＬ、移動相Ａ２から１０分４７ｍＬから２３ｍＬ及び移動相Ｂ２３ｍＬから４７ｍＬ、１０から１２分０ｍＬの移動相Ａ及び７０ｍＬの移動相Ｂ。移動相Ｃ及び移動相Ｄ全運転時間にわたりそれぞれ５ｍＬ／分の一定流量）によって精製した。生成物含有分画を合わせ、凍結乾燥した。これによって、標的化合物５．００ｍｇ（純度１００％、理論値の７％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．２２分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５０６［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.009 (0.53), 1.016 (0.59), 1.029 (1.45), 1.036 (1.37), 1.053 (1.53), 1.066 (0.71), 1.074 (0.56), 1.316 (0.60), 1.337 (1.44), 1.357 (1.50), 1.376 (0.65), 1.453 (0.95), 1.472 (2.73), 1.492 (2.83), 1.511 (1.08), 1.610 (1.84), 1.632 (1.99), 1.643 (3.00), 1.657 (3.90), 1.672 (3.26), 1.685 (1.32), 1.759 (3.93), 1.781 (4.11), 1.796 (2.12), 1.808 (3.21), 1.822 (4.29), 1.836 (2.48), 1.840 (1.45), 1.849 (0.87), 1.854 (0.98), 1.867 (0.44), 1.890 (1.64), 1.904 (1.62), 1.919 (1.99), 1.931 (3.81), 1.945 (6.23), 1.953 (3.44), 1.961 (4.23), 1.974 (1.09), 2.059 (1.35), 2.073 (2.48), 2.092 (1.33), 2.403 (1.00), 2.415 (2.19), 2.427 (2.80), 2.440 (2.11), 2.452 (0.94), 2.564 (1.15), 2.652 (2.37), 2.669 (1.88), 2.942 (1.96), 2.954 (1.82), 3.018 (2.55), 3.038 (4.84), 3.058 (2.54), 3.205 (1.36), 3.214 (1.73), 3.221 (2.34), 3.229 (1.64), 3.237 (1.32), 3.244 (0.74), 3.293 (0.74), 3.354 (1.90), 3.365 (2.08), 3.370 (5.42), 3.382 (7.32), 3.394 (5.38), 3.399 (2.01), 3.410 (1.64), 3.929 (3.33), 3.949 (3.21), 4.520 (6.95), 4.530 (6.93), 7.828 (16.00), 7.894 (1.82), 7.898 (1.94), 7.913 (2.92), 7.926 (1.83), 7.930 (1.88), 8.465 (7.15), 8.468 (7.02), 8.701 (2.24), 8.711 (4.57), 8.721 (2.24).
実施例６７
ｒａｃ－２－［３－（シクロプロピルメトキシ）［１，４′－ビピペリジン］－１′－イル］－Ｎ－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メチル］－１，３－チアゾール－５－カルボキサミド
Figure 2023500263000196
 ２－ブロモ－Ｎ－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メチル］－１，３－チアゾール－５－カルボキサミド（６０．８ｍｇ、１８２μｍｏｌ）及びｒａｃ－３－（シクロプロピルメトキシ）－１，４′－ビピペリジン２塩酸塩（５０．０ｍｇ）を合わせ、炭酸ナトリウム溶液２ｍＬ（２ｍＬ、２．０Ｍ、４ｍｍｏｌ）中、１２０℃で１時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、乾燥剤を濾去し、濾液をロータリーエバポレータで濃縮した。残留物をＤＭＳＯに溶かし、分取ＨＰＬＣ（装置：Ｗａｔｅｒｓ Ｐｒｅｐ ＬＣ／ＭＳ Ｓｙｓｔｅｍ、カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ５μｍ １００×３０ｍｍ；移動相Ａ：水、移動相Ｂ：アセトニトリル、移動相Ｃ：２％アンモニア水、移動相Ｄ：アセトニトリル／水（８０体積％／２０体積％）；総流量：８０ｍＬ／分；室温；波長２００－４００ｎｍ、完全注入；勾配プロファイル：移動相Ａ０から２分５５ｍＬ、移動相Ｂ０から２分１５ｍＬ、移動相Ａ２から１０分５５ｍＬから３１ｍＬ及び移動相Ｂ１５ｍＬから３９ｍＬ、１０から１２分０ｍＬの移動相Ａ及び７０ｍＬの移動相Ｂ。移動相Ｃ及び移動相Ｄ全運転時間にわたりそれぞれ５ｍＬ／分の一定流量）によって精製した。生成物含有分画を合わせ、凍結乾燥した。これによって、標的化合物２０．０ｍｇ（純度１００％、理論値の２２％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．０６分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４９２［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.114 (2.20), 0.122 (7.19), 0.129 (7.41), 0.137 (2.33), 0.410 (2.11), 0.416 (6.34), 0.419 (6.12), 0.430 (6.52), 0.433 (6.08), 0.439 (1.85), 0.923 (1.53), 0.935 (2.28), 0.947 (1.44), 1.024 (0.64), 1.038 (1.55), 1.060 (1.59), 1.075 (0.78), 1.316 (0.66), 1.336 (1.50), 1.357 (1.60), 1.376 (0.70), 1.451 (1.00), 1.471 (2.74), 1.482 (2.39), 1.491 (2.85), 1.499 (1.88), 1.511 (1.16), 1.610 (1.97), 1.633 (1.67), 1.758 (3.91), 1.777 (3.38), 1.886 (1.71), 1.900 (1.62), 1.926 (2.05), 1.942 (3.48), 1.959 (2.11), 2.062 (1.42), 2.077 (2.57), 2.095 (1.40), 2.423 (0.62), 2.520 (1.90), 2.558 (1.22), 2.652 (2.62), 2.669 (2.02), 2.943 (2.00), 2.956 (1.92), 3.018 (2.70), 3.037 (5.11), 3.057 (2.70), 3.240 (13.81), 3.251 (14.04), 3.264 (2.67), 3.271 (1.87), 3.280 (1.60), 3.288 (1.56), 3.344 (0.84), 3.927 (3.48), 3.946 (3.30), 4.520 (7.38), 4.529 (7.39), 7.827 (16.00), 7.895 (1.83), 7.899 (1.91), 7.915 (3.15), 7.927 (1.89), 7.931 (1.94), 8.465 (7.46), 8.469 (7.11), 8.702 (2.42), 8.711 (4.84), 8.721 (2.39).
実施例６８
ｒａｃ－２－｛３－［（シクロブチルオキシ）メチル］［１，４′－ビピペリジン］－１′－イル｝－Ｎ－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メチル］－１，３－チアゾール－５－カルボキサミド
Figure 2023500263000197
 ２－ブロモ－Ｎ－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メチル］－１，３－チアゾール－５－カルボキサミド（１００ｍｇ、２９９μｍｏｌ）及びｒａｃ－３－［（シクロブチルオキシ）メチル］－１，４′－ビピペリジン２塩酸塩（１４４ｍｇ）を合わせ、炭酸ナトリウム溶液２ｍＬ（２ｍＬ、２．０Ｍ、４ｍｍｏｌ）中、１２０℃で１時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、乾燥剤を濾去し、濾液をロータリーエバポレータで濃縮した。残留物をＤＭＳＯに溶かし、分取ＨＰＬＣ（装置：Ｗａｔｅｒｓ Ｐｒｅｐ ＬＣ／ＭＳ Ｓｙｓｔｅｍ、カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ５μｍ １００×３０ｍｍ；移動相Ａ：水、移動相Ｂ：アセトニトリル、移動相Ｃ：２％アンモニア水、移動相Ｄ：アセトニトリル／水（８０体積％／２０体積％）；総流量：８０ｍＬ／分；室温；波長：２００－４００ｎｍ、完全注入；勾配プロファイル：移動相Ａ０から２分４７ｍＬ、移動相Ｂ０から２分２３ｍＬ、移動相Ａ２から１０分４７ｍＬから２３ｍＬ及び移動相Ｂ２３ｍＬから４７ｍＬ、１０から１２分０ｍＬの移動相Ａ及び７０ｍＬの移動相Ｂ。移動相Ｃ及び移動相Ｄ全運転時間にわたりそれぞれ５ｍＬ／分の一定流量）によって精製した。生成物含有分画を合わせ、凍結乾燥した。これによって、標的化合物３８．０ｍｇ（純度１００％、理論値の２５％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．１１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５０６［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.880 (0.72), 0.897 (1.70), 0.913 (1.85), 0.932 (0.78), 1.361 (0.72), 1.381 (1.75), 1.387 (1.75), 1.404 (2.77), 1.418 (3.45), 1.435 (3.99), 1.443 (2.72), 1.450 (3.84), 1.463 (3.80), 1.483 (2.61), 1.574 (4.23), 1.588 (6.01), 1.604 (4.37), 1.622 (1.30), 1.659 (1.93), 1.753 (6.08), 1.761 (6.58), 1.768 (6.61), 1.774 (6.32), 1.804 (0.59), 1.883 (2.18), 1.900 (3.68), 1.917 (1.93), 2.099 (5.66), 2.113 (7.26), 2.131 (2.89), 2.522 (1.55), 2.691 (2.43), 2.709 (2.25), 2.788 (2.57), 2.802 (2.45), 3.022 (3.24), 3.041 (6.13), 3.061 (3.30), 3.084 (4.70), 3.098 (4.88), 3.101 (5.01), 3.111 (4.67), 3.117 (2.12), 3.127 (1.53), 3.294 (0.66), 3.357 (0.67), 3.793 (0.85), 3.805 (3.00), 3.818 (4.35), 3.829 (2.93), 3.842 (0.82), 3.924 (4.69), 3.945 (4.39), 4.520 (8.81), 4.529 (8.73), 7.827 (16.00), 7.896 (1.92), 7.911 (3.69), 7.926 (1.86), 8.464 (7.34), 8.467 (7.27), 8.700 (2.70), 8.709 (5.37), 8.719 (2.66).
実施例６９
ｒａｃ－２－｛３－［（シクロプロピルメトキシ）メチル］［１，４′－ビピペリジン］－１′－イル｝－Ｎ－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メチル］－１，３－チアゾール－５－カルボキサミド
Figure 2023500263000198
 ２－ブロモ－Ｎ－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メチル］－１，３－チアゾール－５－カルボキサミド（５０．９ｍｇ、１５２μｍｏｌ）及びｒａｃ－３－［（シクロプロピルメトキシ）メチル］－１，４′－ビピペリジン２塩酸塩（４４．０ｍｇ）を合わせ、炭酸ナトリウム溶液２ｍＬ（２ｍＬ、２．０Ｍ、４ｍｍｏｌ）中、１２０℃で１時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、乾燥剤を濾去し、濾液をロータリーエバポレータで濃縮した。残留物をＤＭＳＯに溶かし、分取ＨＰＬＣ（装置：Ｗａｔｅｒｓ Ｐｒｅｐ ＬＣ／ＭＳ Ｓｙｓｔｅｍ、カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ５μｍ １００×３０ｍｍ；移動相Ａ：水、移動相Ｂ：アセトニトリル、移動相Ｃ：２％アンモニア水、移動相Ｄ：アセトニトリル／水（８０体積％／２０体積％）；総流量：８０ｍＬ／分；室温；波長２００－４００ｎｍ、完全注入；勾配プロファイル：移動相Ａ０から２分５５ｍＬ、移動相Ｂ０から２分１５ｍＬ、移動相Ａ２から１０分５５ｍＬから３１ｍＬ及び移動相Ｂ１５ｍＬから３９ｍＬ、１０から１２分０ｍＬの移動相Ａ及び７０ｍＬの移動相Ｂ。移動相Ｃ及び移動相Ｄ全運転時間にわたりそれぞれ５ｍＬ／分の一定流量）によって精製した。生成物含有分画を合わせ、凍結乾燥した。これによって、標的化合物１５．０ｍｇ（純度１００％、理論値の１９％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．１２分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５０６［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.118 (2.25), 0.126 (9.10), 0.134 (9.17), 0.142 (2.22), 0.419 (2.38), 0.426 (7.33), 0.427 (7.44), 0.439 (7.57), 0.441 (7.33), 0.448 (1.98), 0.889 (0.73), 0.904 (1.72), 0.922 (2.00), 0.947 (2.51), 0.958 (2.65), 0.969 (1.73), 0.978 (0.81), 1.369 (0.75), 1.388 (1.75), 1.409 (1.76), 1.428 (1.26), 1.435 (1.20), 1.447 (2.46), 1.467 (3.67), 1.487 (2.56), 1.507 (0.71), 1.573 (2.43), 1.579 (2.59), 1.593 (4.27), 1.609 (2.19), 1.705 (1.94), 1.766 (3.63), 1.894 (2.27), 1.911 (3.77), 1.928 (1.94), 2.099 (1.66), 2.114 (3.06), 2.132 (1.60), 2.526 (1.44), 2.701 (2.49), 2.719 (2.26), 2.802 (2.62), 2.817 (2.51), 3.026 (3.23), 3.045 (6.22), 3.064 (3.23), 3.147 (0.41), 3.165 (13.68), 3.176 (13.45), 3.191 (1.65), 3.206 (5.08), 3.219 (9.08), 3.228 (5.08), 3.234 (1.95), 3.244 (1.30), 3.296 (0.60), 3.923 (4.82), 3.944 (4.45), 4.521 (8.96), 4.530 (8.75), 7.827 (16.00), 7.893 (2.03), 7.896 (2.11), 7.911 (3.75), 7.924 (2.05), 7.928 (2.02), 8.464 (8.06), 8.467 (7.70), 8.700 (2.76), 8.710 (5.37), 8.719 (2.62).
実施例７０
ｒａｃ－Ｎ－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メチル］－２－［３－エトキシ［１，４′－ビピペリジン］－１′－イル］－１，３－チアゾール－５－カルボキサミド
Figure 2023500263000199
 酢酸（１２μＬ、２１０μｍｏｌ）を、Ｎ－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メチル］－２－（４－オキソピペリジン－１－イル）－１，３－チアゾール－５－カルボキサミド（５０．０ｍｇ、１４２μｍｏｌ）及びｒａｃ－３－エトキシピペリジン（３６．７ｍｇ、２８４μｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）中溶液に加え、混合物を室温で終夜攪拌した。次に、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（３６．１ｍｇ、１７０μｍｏｌ）を加え、混合物の室温での攪拌を続けた。４時間後、飽和ＮａＨＣＯ３溶液を加え、反応混合物をジクロロメタンで抽出した。有機相をロータリーエバポレータで濃縮し、残留物をＤＭＳＯに溶かし、分取ＨＰＬＣ（装置：Ｗａｔｅｒｓ Ｐｒｅｐ ＬＣ／ＭＳ Ｓｙｓｔｅｍ、カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ５μｍ １００×３０ｍｍ；移動相Ａ：水、移動相Ｂ：アセトニトリル、移動相Ｃ：２％アンモニア水、移動相Ｄ：アセトニトリル／水（８０体積％／２０体積％）；総流量：８０ｍＬ／分；室温；波長２００－４００ｎｍ、完全注入；勾配プロファイル：移動相Ａ０から２分５５ｍＬ、移動相Ｂ０から２分１５ｍＬ、移動相Ａ２から１０分５５ｍＬから３１ｍＬ及び移動相Ｂ１５ｍＬから３９ｍＬ、１０から１２分０ｍＬの移動相Ａ及び７０ｍＬの移動相Ｂ。移動相Ｃ及び移動相Ｄ全運転時間にわたりそれぞれ５ｍＬ／分の一定流量）によって精製した。生成物含有分画を合わせ、凍結乾燥した。これによって、標的化合物１５．０ｍｇ（純度１００％、理論値の２３％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．９４分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４６６［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.021 (0.44), 1.035 (0.92), 1.042 (0.86), 1.057 (8.38), 1.068 (16.00), 1.080 (8.12), 1.320 (0.40), 1.342 (0.87), 1.360 (0.89), 1.472 (1.63), 1.492 (1.70), 1.511 (0.65), 1.611 (1.11), 1.617 (0.92), 1.627 (0.80), 1.634 (1.00), 1.759 (2.28), 1.778 (1.99), 1.887 (0.97), 1.901 (0.93), 1.935 (1.27), 1.951 (2.00), 1.967 (1.30), 2.062 (0.81), 2.076 (1.56), 2.080 (1.49), 2.095 (0.84), 2.523 (1.00), 2.561 (0.76), 2.652 (1.54), 2.670 (1.13), 2.938 (1.14), 2.949 (1.07), 3.019 (1.52), 3.038 (2.87), 3.058 (1.56), 3.221 (0.46), 3.228 (0.88), 3.235 (1.05), 3.244 (1.46), 3.251 (1.03), 3.259 (0.83), 3.266 (0.45), 3.346 (0.70), 3.351 (0.76), 3.423 (0.98), 3.427 (1.06), 3.434 (1.21), 3.438 (4.04), 3.450 (6.06), 3.461 (4.04), 3.465 (1.20), 3.473 (1.09), 3.477 (0.96), 3.927 (1.96), 3.948 (1.87), 4.521 (4.14), 4.530 (4.13), 7.828 (11.05), 7.895 (1.16), 7.899 (1.24), 7.912 (1.70), 7.914 (1.80), 7.927 (1.19), 7.931 (1.24), 8.465 (4.56), 8.469 (4.52), 8.702 (1.37), 8.712 (2.80), 8.721 (1.38).
実施例７１
Ｎ－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メチル］－２－｛４－［（３Ｒ）－３－メチルピペリジン－１－イル］アゼパン－１－イル｝－１，３－チアゾール－５－カルボキサミド
Figure 2023500263000200
 ２－ブロモ－Ｎ－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メチル］－１，３－チアゾール－５－カルボキサミド（７０．０ｍｇ、２０９μｍｏｌ）及び４－［（３Ｒ）－３－メチルピペリジン－１－イル］アゼパン２塩酸塩（４８．８ｍｇ）を最初に、水１ｍＬに入れた。炭酸ナトリウム（８８．８ｍｇ、８３８μｍｏｌ）を加え、混合物を１２０℃で１時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、乾燥剤を濾去し、濾液をロータリーエバポレータで濃縮した。残留物をＤＭＳＯに溶かし、分取ＨＰＬＣ（装置：Ｗａｔｅｒｓ Ｐｒｅｐ ＬＣ／ＭＳ Ｓｙｓｔｅｍ、カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ５μｍ １００×３０ｍｍ；移動相Ａ：水、移動相Ｂ：アセトニトリル、移動相Ｃ：２％アンモニア水、移動相Ｄ：アセトニトリル／水（８０体積％／２０体積％）；総流量：８０ｍＬ／分；室温；波長２００－４００ｎｍ、完全注入；勾配プロファイル：移動相Ａ０から２分４７ｍＬ、移動相Ｂ０から２分２３ｍＬ、移動相Ａ２から１０分４７ｍＬから２３ｍＬ及び移動相Ｂ２３ｍＬから４７ｍＬ、１０から１２分０ｍＬの移動相Ａ及び７０ｍＬの移動相Ｂ。移動相Ｃ及び移動相Ｄ全運転時間にわたりそれぞれ５ｍＬ／分の一定流量）によって精製した。生成物含有分画を合わせ、凍結乾燥した。これによって、標的化合物３８．０ｍｇ（純度１００％、理論値の４０％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法５）：Ｒｔ＝１．８０分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４５０［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.763 (0.66), 0.790 (11.01), 0.794 (11.81), 0.800 (12.77), 0.805 (11.44), 1.354 (1.54), 1.368 (3.05), 1.373 (2.83), 1.387 (2.70), 1.409 (1.20), 1.488 (1.52), 1.534 (2.35), 1.556 (2.32), 1.593 (2.70), 1.614 (2.01), 1.688 (1.57), 1.705 (1.69), 1.722 (0.79), 1.740 (1.27), 1.757 (4.10), 1.773 (4.04), 1.790 (2.51), 1.894 (3.01), 2.065 (1.69), 2.383 (1.59), 2.399 (2.60), 2.417 (1.27), 2.599 (4.31), 2.615 (3.21), 3.354 (1.52), 3.378 (2.77), 3.397 (2.73), 3.655 (1.75), 4.519 (7.77), 4.528 (7.74), 7.825 (16.00), 7.893 (1.86), 7.897 (1.91), 7.909 (3.18), 7.924 (1.95), 7.928 (1.92), 8.463 (7.52), 8.467 (7.26), 8.646 (2.37), 8.656 (4.74), 8.665 (2.33).
実施例７２
２－［（３Ｒ）－３－メチル［１，４′－ビピペリジン］－１′－イル］－Ｎ－［（６－メチルピリジン－３－イル）メチル］－１，３－チアゾール－５－カルボキサミド
Figure 2023500263000201
 Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１８０μＬ、１．０ｍｍｏｌ）及びプロピルホスホン酸無水物（８６μＬ、５０％酢酸エチル中溶液、２９０μｍｏｌ）を２－［（３Ｒ）－３－メチル［１，４′－ビピペリジン］－１′－イル］－１，３－チアゾール－５－カルボン酸２塩酸塩（１００ｍｇ、２６２μｍｏｌ）及び１－（６－メチルピリジン－３－イル）メタンアミン（３５．１ｍｇ、２８８μｍｏｌ）のアセトニトリル（５ｍＬ）中溶液に加え、混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物をロータリーエバポレータで濃縮し、残留物をＤＭＳＯに溶かし、濾過し、分取ＨＰＬＣ（装置：Ｗａｔｅｒｓ Ｐｒｅｐ ＬＣ／ＭＳ Ｓｙｓｔｅｍ、カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ５μｍ １００×３０ｍｍ；移動相Ａ：水、移動相Ｂ：アセトニトリル、移動相Ｃ：２％アンモニア水、移動相Ｄ：アセトニトリル／水（８０体積％／２０体積％）；総流量：８０ｍＬ／分；室温；波長２００－４００ｎｍ、完全注入；勾配プロファイル：移動相Ａ０から２分５５ｍＬ、移動相Ｂ０から２分１５ｍＬ、移動相Ａ２から１０分５５ｍＬから３１ｍＬ及び移動相Ｂ１５ｍＬから３９ｍＬ、１０から１２分０ｍＬの移動相Ａ及び７０ｍＬの移動相Ｂ。移動相Ｃ及び移動相Ｄ全運転時間にわたりそれぞれ５ｍＬ／分の一定流量）によって精製した。生成物含有分画を合わせ、凍結乾燥した。これによって、標的化合物１９．０ｍｇ（純度１００％、理論値の１８％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．５５分；ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝４１２［Ｍ－Ｈ］－．
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.799 (0.74), 0.811 (7.56), 0.822 (8.04), 1.388 (0.65), 1.408 (0.66), 1.466 (1.03), 1.490 (1.23), 1.508 (0.93), 1.519 (0.60), 1.525 (0.54), 1.564 (0.83), 1.580 (0.51), 1.586 (0.67), 1.615 (0.70), 1.636 (0.67), 1.732 (0.88), 1.750 (1.63), 1.767 (2.09), 1.783 (1.34), 2.032 (0.52), 2.046 (0.96), 2.050 (0.94), 2.065 (0.52), 2.431 (16.00), 2.470 (0.64), 2.720 (0.87), 2.734 (1.57), 2.751 (0.74), 3.026 (1.11), 3.044 (1.97), 3.064 (1.13), 3.924 (1.42), 3.945 (1.35), 4.349 (3.74), 4.359 (3.72), 7.196 (2.33), 7.210 (2.52), 7.556 (1.53), 7.560 (1.54), 7.570 (1.45), 7.573 (1.43), 7.795 (6.86), 8.366 (2.40), 8.370 (2.40), 8.711 (0.92), 8.721 (1.84), 8.731 (0.92).
実施例７３
Ｎ－ベンジル－２－［（３Ｒ）－３－メチル［１，４′－ビピペリジン］－１′－イル］－１，３－チアゾール－５－カルボキサミド
Figure 2023500263000202
 Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１００μＬ、５８０μｍｏｌ）及びプロピルホスホン酸無水物（４７μＬ、５０％酢酸エチル中溶液、１６０μｍｏｌ）を２－［（３Ｒ）－３－メチル［１，４′－ビピペリジン］－１′－イル］－１，３－チアゾール－５－カルボン酸塩酸塩（５０．０ｍｇ、１４５μｍｏｌ）及び１－フェニルメタンアミン（１７μＬ、１６０μｍｏｌ）のアセトニトリル（５ｍＬ）中溶液に加え、混合物を室温で攪拌した。３０分後、反応混合物をロータリーエバポレータで濃縮し、残留物をＤＭＳＯに溶かし、濾過し、分取ＨＰＬＣ（装置：Ｗａｔｅｒｓ Ｐｒｅｐ ＬＣ／ＭＳ Ｓｙｓｔｅｍ、カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ５μｍ １００×３０ｍｍ；移動相Ａ：水、移動相Ｂ：アセトニトリル、移動相Ｃ：２％アンモニア水、移動相Ｄ：アセトニトリル／水（８０体積％／２０体積％）；総流量：８０ｍＬ／分；室温；波長２００－４００ｎｍ、完全注入；勾配プロファイル：移動相Ａ０から２分４７ｍＬ、移動相Ｂ０から２分２３ｍＬ、移動相Ａ２から１０分４７ｍＬから２３ｍＬ及び移動相Ｂ２３ｍＬから４７ｍＬ、１０から１２分０ｍＬの移動相Ａ及び７０ｍＬの移動相Ｂ。移動相Ｃ及び移動相Ｄ全運転時間にわたりそれぞれ５ｍＬ／分の一定流量）によって精製した。生成物含有分画を合わせ、凍結乾燥した。これによって、標的化合物２５．０ｍｇ（純度１００％、理論値の４３％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．０４分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３９９［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.785 (0.53), 0.791 (0.62), 0.815 (14.94), 0.826 (16.00), 0.844 (0.63), 0.851 (0.53), 1.372 (0.52), 1.393 (1.35), 1.407 (0.92), 1.413 (1.45), 1.433 (0.62), 1.458 (0.78), 1.477 (2.21), 1.496 (2.75), 1.513 (2.00), 1.531 (1.04), 1.542 (0.63), 1.567 (1.74), 1.572 (1.34), 1.583 (1.05), 1.589 (1.39), 1.617 (1.47), 1.638 (1.39), 1.739 (1.91), 1.757 (3.65), 1.773 (4.17), 1.788 (2.83), 2.038 (1.12), 2.053 (2.08), 2.056 (2.04), 2.071 (1.14), 2.471 (1.17), 2.477 (0.82), 2.724 (1.87), 2.736 (3.43), 2.754 (1.63), 3.030 (2.28), 3.048 (4.18), 3.068 (2.31), 3.929 (3.15), 3.951 (2.98), 4.387 (7.95), 4.397 (7.93), 7.225 (1.22), 7.237 (3.31), 7.248 (2.13), 7.277 (4.54), 7.289 (8.70), 7.310 (6.60), 7.322 (7.31), 7.336 (2.52), 7.822 (11.60), 8.684 (1.68), 8.694 (3.35), 8.704 (1.70).
実施例７４
ジアステレオマー混合物－Ｎ－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メチル］－２－［３－（｛［３－フルオロブチル］オキシ｝メチル）［１，４′－ビピペリジン］－１′－イル］－１，３－チアゾール－５－カルボキサミド
Figure 2023500263000203
 ２－ブロモ－Ｎ－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メチル］－１，３－チアゾール－５－カルボキサミド（１００ｍｇ、２９９μｍｏｌ）及びジアステレオマー混合物－３－［（３－フルオロブトキシ）メチル］－１，４′－ビピペリジン２塩酸塩（９２．４ｍｇ）を合わせ、炭酸ナトリウム溶液２ｍＬ（２ｍＬ、２．０Ｍ、４ｍｍｏｌ）中、１２０℃で１時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、乾燥剤を濾去し、濾液をロータリーエバポレータで濃縮した。残留物をＤＭＳＯに溶かし、分取ＨＰＬＣ（装置：Ｗａｔｅｒｓ Ｐｒｅｐ ＬＣ／ＭＳ Ｓｙｓｔｅｍ、カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ５μｍ １００×３０ｍｍ；移動相Ａ：水、移動相Ｂ：アセトニトリル、移動相Ｃ：２％アンモニア水、移動相Ｄ：アセトニトリル／水（８０体積％／２０体積％）；総流量：８０ｍＬ／分；室温；波長２００－４００ｎｍ、完全注入；勾配プロファイル：移動相Ａ０から２分５５ｍＬ、移動相Ｂ０から２分１５ｍＬ、移動相Ａ２から１０分５５ｍＬから３１ｍＬ及び移動相Ｂ１５ｍＬから３９ｍＬ、１０から１２分０ｍＬの移動相Ａ及び７０ｍＬの移動相Ｂ。移動相Ｃ及び移動相Ｄ全運転時間にわたりそれぞれ５ｍＬ／分の一定流量）によって精製した。生成物含有分画を合わせ、凍結乾燥した。これによって、標的化合物４５．０ｍｇ（純度１００％、理論値の２９％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．１０分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５２６［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.894 (0.51), 0.910 (1.21), 0.927 (1.31), 0.946 (0.55), 1.231 (1.01), 1.249 (9.88), 1.259 (9.97), 1.289 (9.92), 1.300 (9.69), 1.367 (0.53), 1.387 (1.24), 1.407 (1.28), 1.426 (0.92), 1.434 (0.92), 1.445 (1.68), 1.455 (1.93), 1.465 (2.52), 1.476 (2.04), 1.485 (1.80), 1.493 (0.81), 1.504 (0.53), 1.574 (1.89), 1.589 (2.71), 1.595 (2.68), 1.698 (1.15), 1.710 (1.65), 1.721 (1.89), 1.729 (1.76), 1.734 (1.74), 1.742 (2.56), 1.752 (3.56), 1.758 (3.71), 1.768 (3.79), 1.771 (3.66), 1.777 (3.74), 1.780 (3.74), 1.787 (2.97), 1.799 (1.97), 1.808 (0.76), 1.900 (1.21), 1.915 (2.14), 1.931 (1.08), 2.101 (1.15), 2.115 (2.11), 2.133 (1.13), 2.485 (1.36), 2.522 (1.14), 2.698 (1.78), 2.716 (1.64), 2.788 (1.77), 2.804 (1.72), 3.023 (2.35), 3.043 (4.47), 3.064 (2.31), 3.181 (0.85), 3.197 (1.94), 3.209 (5.46), 3.221 (4.27), 3.231 (1.98), 3.237 (1.28), 3.247 (0.88), 3.368 (0.58), 3.378 (1.01), 3.384 (1.18), 3.387 (0.79), 3.394 (1.92), 3.401 (3.11), 3.411 (4.27), 3.421 (2.19), 3.428 (1.41), 3.431 (1.34), 3.441 (1.12), 3.444 (0.79), 3.457 (0.56), 3.921 (3.36), 3.943 (3.18), 4.521 (6.49), 4.530 (6.43), 4.687 (0.71), 4.698 (0.98), 4.708 (0.96), 4.718 (0.66), 4.769 (0.74), 4.780 (1.12), 4.790 (1.10), 4.800 (0.71), 7.828 (16.00), 7.892 (1.77), 7.896 (1.83), 7.909 (2.66), 7.911 (2.78), 7.924 (1.78), 7.928 (1.78), 8.463 (7.00), 8.467 (6.72), 8.701 (2.17), 8.710 (4.39), 8.720 (2.11).
実施例７５
ｒａｃ－２－（３－｛［（３，３－ジフルオロシクロブチル）メトキシ］メチル｝［１，４′－ビピペリジン］－１′－イル）－Ｎ－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メチル］－１，３－チアゾール－５－カルボキサミド
Figure 2023500263000204
 ２－ブロモ－Ｎ－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メチル］－１，３－チアゾール－５－カルボキサミド（１００ｍｇ、２９９μｍｏｌ）及びｒａｃ－３－｛［（３，３－ジフルオロシクロブチル）メトキシ］メチル｝－１，４′－ビピペリジン２塩酸塩（２８６ｍｇ）を合わせ、炭酸ナトリウム溶液２ｍＬ（２ｍＬ、２．０Ｍ、４ｍｍｏｌ）中、１２０℃で１時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、乾燥剤を濾去し、濾液をロータリーエバポレータで濃縮した。残留物をＤＭＳＯに溶かし、分取ＨＰＬＣ（装置：Ｗａｔｅｒｓ Ｐｒｅｐ ＬＣ／ＭＳ Ｓｙｓｔｅｍ、カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ５μｍ １００×３０ｍｍ；移動相Ａ：水、移動相Ｂ：アセトニトリル、移動相Ｃ：２％アンモニア水、移動相Ｄ：アセトニトリル／水（８０体積％／２０体積％）；総流量：８０ｍＬ／分；室温；波長２００－４００ｎｍ、完全注入；勾配プロファイル：移動相Ａ０から２分４７ｍＬ、移動相Ｂ０から２分２３ｍＬ、移動相Ａ２から１０分４７ｍＬから２３ｍＬ及び移動相Ｂ２３ｍＬから４７ｍＬ、１０から１２分０ｍＬの移動相Ａ及び７０ｍＬの移動相Ｂ。移動相Ｃ及び移動相Ｄ全運転時間にわたりそれぞれ５ｍＬ／分の一定流量）によって精製した。生成物含有分画を合わせ、凍結乾燥した。これによって、標的化合物４２．０ｍｇ（純度１００％、理論値の２５％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．２０分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５５６［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.911 (0.78), 0.928 (1.72), 0.945 (1.85), 0.963 (0.81), 1.374 (0.78), 1.394 (1.76), 1.414 (1.76), 1.434 (1.28), 1.441 (1.17), 1.454 (2.40), 1.466 (2.42), 1.473 (3.58), 1.486 (2.51), 1.493 (2.58), 1.596 (3.83), 1.731 (2.04), 1.759 (4.07), 1.917 (2.39), 1.935 (3.91), 1.952 (2.04), 2.110 (1.73), 2.126 (3.13), 2.144 (1.58), 2.261 (0.89), 2.274 (1.32), 2.295 (3.70), 2.317 (5.95), 2.336 (3.61), 2.485 (2.03), 2.521 (1.62), 2.564 (2.23), 2.574 (2.41), 2.578 (2.59), 2.587 (3.86), 2.601 (2.66), 2.611 (2.16), 2.701 (2.47), 2.719 (2.29), 2.789 (2.63), 2.804 (2.46), 3.029 (3.08), 3.050 (5.72), 3.070 (3.05), 3.231 (0.68), 3.247 (9.82), 3.258 (11.25), 3.358 (0.88), 3.381 (7.63), 3.389 (5.10), 3.405 (0.86), 3.921 (4.65), 3.943 (4.34), 4.524 (8.79), 4.534 (8.71), 7.823 (16.00), 7.878 (1.95), 7.882 (2.02), 7.897 (3.64), 7.910 (1.95), 7.914 (2.00), 8.458 (7.56), 8.462 (7.46), 8.665 (2.65), 8.674 (5.27), 8.684 (2.62).
実施例７６
Ｎ－［（３－フルオロピリジン－４－イル）メチル］－２－［（３Ｒ）－３－メチル［１，４′－ビピペリジン］－１′－イル］－１，３－チアゾール－５－カルボキサミド
Figure 2023500263000205
 Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１８０μＬ、１．０ｍｍｏｌ）及びプロピルホスホン酸無水物（８６μＬ、５０％酢酸エチル中溶液、２９０μｍｏｌ）を２－［（３Ｒ）－３－メチル［１，４′－ビピペリジン］－１′－イル］－１，３－チアゾール－５－カルボン酸塩酸塩（１００ｍｇ、２６２μｍｏｌ）及び１－（３－フルオロピリジン－４－イル）メタンアミン（３６．３ｍｇ、２８８μｍｏｌ）のアセトニトリル（５ｍＬ）中溶液に加え、混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物をロータリーエバポレータで濃縮し、残留物をＤＭＳＯに溶かし、濾過し、分取ＨＰＬＣ（装置：Ｗａｔｅｒｓ Ｐｒｅｐ ＬＣ／ＭＳ Ｓｙｓｔｅｍ、カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ５μｍ １００×３０ｍｍ；移動相Ａ：水、移動相Ｂ：アセトニトリル、移動相Ｃ：２％アンモニア水、移動相Ｄ：アセトニトリル／水（８０体積％／２０体積％）；総流量：８０ｍＬ／分；室温；波長２００－４００ｎｍ、完全注入；勾配プロファイル：移動相Ａ０から２分５５ｍＬ、移動相Ｂ０から２分１５ｍＬ、移動相Ａ２から１０分５５ｍＬから３１ｍＬ及び移動相Ｂ１５ｍＬから３９ｍＬ、１０から１２分０ｍＬの移動相Ａ及び７０ｍＬの移動相Ｂ。移動相Ｃ及び移動相Ｄ全運転時間にわたりそれぞれ５ｍＬ／分の一定流量）によって精製した。生成物含有分画を合わせ、凍結乾燥した。これによって、標的化合物２１．０ｍｇ（純度１００％、理論値の１９％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．８２分；ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝４１６［Ｍ－Ｈ］－．
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.788 (0.58), 0.814 (15.04), 0.825 (16.00), 0.842 (0.70), 1.371 (0.56), 1.392 (1.36), 1.412 (1.46), 1.432 (0.62), 1.473 (2.29), 1.493 (2.88), 1.511 (2.09), 1.568 (1.79), 1.589 (1.42), 1.618 (1.54), 1.640 (1.49), 1.738 (1.72), 1.756 (3.14), 1.773 (4.60), 1.792 (2.86), 2.037 (1.07), 2.056 (2.00), 2.071 (1.12), 2.425 (0.56), 2.520 (1.70), 2.653 (0.50), 2.726 (1.87), 2.738 (3.35), 2.757 (1.60), 3.042 (2.38), 3.059 (4.22), 3.080 (2.39), 3.287 (0.93), 3.937 (3.04), 3.959 (2.92), 4.466 (7.56), 4.476 (7.60), 7.336 (2.33), 7.345 (3.35), 7.355 (2.45), 7.859 (12.63), 8.383 (4.52), 8.391 (4.59), 8.511 (6.60), 8.513 (6.51), 8.819 (1.88), 8.829 (3.81), 8.839 (1.85).
実施例７７
ｒａｃ－Ｎ－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メチル］－２－［３－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）［１，４′－ビピペリジン］－１′－イル］－１，３－チアゾール－５－カルボキサミド
Figure 2023500263000206
 酢酸（１２μＬ、２１０μｍｏｌ）を、Ｎ－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メチル］－２－（４－オキソピペリジン－１－イル）－１，３－チアゾール－５－カルボキサミド（５０．０ｍｇ、１４２μｍｏｌ）及びｒａｃ－３－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピペリジン（５２．０ｍｇ、２８４μｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）中溶液に加え、混合物を室温で終夜攪拌した。次に、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（３６．１ｍｇ、１７０μｍｏｌ）を加え、混合物の室温での攪拌を続けた。１．５時間後、追加の水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（３６．１ｍｇ、１７０μｍｏｌ）を加え、混合物の室温での攪拌を続けた。２時間後、飽和ＮａＨＣＯ３溶液を加え、反応混合物をジクロロメタンで抽出した。有機相をロータリーエバポレータで濃縮し、残留物をＤＭＳＯに溶かし、分取ＨＰＬＣ（装置：Ｗａｔｅｒｓ Ｐｒｅｐ ＬＣ／ＭＳ Ｓｙｓｔｅｍ、カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ５μｍ １００×３０ｍｍ；移動相Ａ：水、移動相Ｂ：アセトニトリル、移動相Ｃ：２％アンモニア水、移動相Ｄ：アセトニトリル／水（８０体積％／２０体積％）；総流量：８０ｍＬ／分；室温；波長２００－４００ｎｍ、完全注入；勾配プロファイル：移動相Ａ０から２分５５ｍＬ、移動相Ｂ０から２分１５ｍＬ、移動相Ａ２から１０分５５ｍＬから３１ｍＬ及び移動相Ｂ１５ｍＬから３９ｍＬ、１０から１２分０ｍＬの移動相Ａ及び７０ｍＬの移動相Ｂ。移動相Ｃ及び移動相Ｄ全運転時間にわたりそれぞれ５ｍＬ／分の一定流量）によって精製した。生成物含有分画を合わせ、凍結乾燥した。これによって、標的化合物７．００ｍｇ（純度１００％、理論値の９％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．０６分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.124 (1.34), 1.147 (1.39), 1.160 (0.64), 1.343 (1.36), 1.365 (1.39), 1.475 (1.80), 1.496 (2.67), 1.516 (1.84), 1.637 (1.77), 1.658 (1.46), 1.758 (3.69), 1.777 (3.15), 1.916 (1.56), 2.015 (1.74), 2.032 (2.94), 2.048 (1.77), 2.106 (1.29), 2.120 (2.39), 2.138 (1.28), 2.423 (0.93), 2.565 (2.35), 2.584 (0.93), 2.640 (1.95), 2.652 (2.04), 2.658 (1.76), 2.969 (1.90), 2.981 (1.80), 3.025 (2.41), 3.045 (4.81), 3.065 (2.50), 3.282 (1.41), 3.289 (0.62), 3.345 (1.02), 3.350 (0.92), 3.447 (1.28), 3.455 (1.66), 3.462 (2.19), 3.470 (1.56), 3.478 (1.17), 3.934 (3.16), 3.953 (3.03), 4.042 (1.46), 4.049 (1.60), 4.058 (4.17), 4.065 (4.12), 4.073 (4.05), 4.081 (3.91), 4.096 (1.27), 4.520 (6.74), 4.529 (6.68), 7.828 (16.00), 7.895 (1.76), 7.900 (1.83), 7.915 (2.87), 7.927 (1.78), 7.931 (1.82), 8.465 (6.78), 8.469 (6.85), 8.703 (2.10), 8.712 (4.35), 8.722 (2.21).
実施例７８
Ｎ－［（４，６－ジメチルピリジン－３－イル）メチル］－２－［（３Ｒ）－３－メチル［１，４′－ビピペリジン］－１′－イル］－１，３－チアゾール－５－カルボキサミド
Figure 2023500263000207
 Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１８０μＬ、１．０ｍｍｏｌ）及びプロピルホスホン酸無水物（８６μＬ、５０％酢酸エチル中溶液、２９０μｍｏｌ）を２－［（３Ｒ）－３－メチル［１，４′－ビピペリジン］－１′－イル］－１，３－チアゾール－５－カルボン酸塩酸塩（１００ｍｇ、２６２μｍｏｌ）及び１－（４，６－ジメチルピリジン－３－イル）メタンアミン（３９．２ｍｇ、２８８μｍｏｌ）のアセトニトリル（５ｍＬ）中溶液に加え、混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物をロータリーエバポレータで濃縮し、残留物をＤＭＳＯに溶かし、濾過し、分取ＨＰＬＣ（装置：Ｗａｔｅｒｓ Ｐｒｅｐ ＬＣ／ＭＳ Ｓｙｓｔｅｍ、カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ５μｍ １００×３０ｍｍ；移動相Ａ：水、移動相Ｂ：アセトニトリル、移動相Ｃ：２％アンモニア水、移動相Ｄ：アセトニトリル／水（８０体積％／２０体積％）；総流量：８０ｍＬ／分；室温；波長２００－４００ｎｍ、完全注入；勾配プロファイル：移動相Ａ０から２分５５ｍＬ、移動相Ｂ０から２分１５ｍＬ、移動相Ａ２から１０分５５ｍＬから３１ｍＬ及び移動相Ｂ１５ｍＬから３９ｍＬ、１０から１２分０ｍＬの移動相Ａ及び７０ｍＬの移動相Ｂ。移動相Ｃ及び移動相Ｄ全運転時間にわたりそれぞれ５ｍＬ／分の一定流量）によって精製した。生成物含有分画を合わせ、凍結乾燥した。これによって、標的化合物８．００ｍｇ（純度１００％、理論値の７％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．５３分；ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝４２６［Ｍ－Ｈ］－。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.57), 0.146 (0.57), 0.808 (8.12), 0.825 (8.74), 1.382 (0.62), 1.413 (0.76), 1.422 (0.69), 1.465 (1.17), 1.486 (1.46), 1.494 (1.54), 1.513 (0.97), 1.559 (0.97), 1.601 (0.93), 1.640 (0.67), 1.724 (1.01), 1.751 (2.71), 1.776 (1.44), 1.786 (1.36), 2.023 (0.58), 2.045 (0.99), 2.073 (0.56), 2.263 (16.00), 2.327 (0.71), 2.366 (1.24), 2.386 (15.84), 2.459 (0.67), 2.669 (0.76), 2.674 (0.57), 2.710 (2.03), 2.736 (1.41), 3.013 (1.10), 3.039 (1.91), 3.070 (1.13), 3.294 (2.40), 3.916 (1.56), 3.949 (1.50), 4.352 (3.75), 4.366 (3.82), 7.051 (3.86), 7.802 (8.23), 8.243 (4.42), 8.518 (0.89), 8.532 (1.87), 8.546 (0.89).
実施例７９
Ｎ－［（４－クロロ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）メチル］－２－［（３Ｒ）－３－メチル［１，４′－ビピペリジン］－１′－イル］－１，３－チアゾール－５－カルボキサミド
Figure 2023500263000208
 ２－［（３Ｒ）－３－メチル［１，４′－ビピペリジン］－１′－イル］－１，３－チアゾール－５－カルボン酸３０．９ｍｇ（０．１０ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ５３．２ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ）及び４－メチルモルホリン５０μＬをＤＭＦ ０．７ｍＬに溶かし、室温で３０分間攪拌した。次に、その溶液を、最初に９６ウェルマルチタイタープレートの１ウェルに入れておいた１－（４－クロロ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）メタンアミン２９．２ｍｇ（０．２０ｍｍｏｌ）に加え、そのマルチタイタープレートを密閉し、室温で終夜振盪した。水０．２ｍＬを加え、混合物を濾過し、濾液を、下記の方法のうちの一つを用いる分取ＬＣ－ＭＳによってそれの成分に分離した。
分取ＬＣ－ＭＳ方法：
ＭＳ装置：Ｗａｔｅｒｓ、ＨＰＬＣ装置：Ｗａｔｅｒｓ （カラムＷａｔｅｒｓ Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９ｍｍ×５０ｍｍ、５μｍ、移動相Ａ：水＋０．３７５％アンモニア、移動相Ｂ：アセトニトリル（ＵＬＣ）＋０．３７５％アンモニア、勾配；流量：４０ｍＬ／分；ＵＶ検出：ＤＡＤ；２１０－４００ｎｍ）。
或いは、
ＭＳ装置：Ｗａｔｅｒｓ、ＨＰＬＣ装置：Ｗａｔｅｒｓ （カラムＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ ５μ Ｃ１８（２）１００Ａ、ＡＸＩＡ Ｔｅｃｈ．５０×２１．２ｍｍ、移動相Ａ：水＋０．０３７５％ギ酸、移動相Ｂ：アセトニトリル（ＵＬＣ）＋０．０３７５％ギ酸、勾配；流量：４０ｍＬ／分；ＵＶ検出：ＤＡＤ；２１０－４００ｎｍ）。
このようにして、標題化合物２７．７ｍｇ（理論値の６３％、９６％純度）を得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法６、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝０．６９分；ｍ／ｚ＝４３７（Ｍ＋Ｈ）＋。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 0.90 (d, 3H), 1.03-1.15 (m, 1H), 1.60-1.90 (m, 6H), 2.05-2.14 (m, 2H), 2.56-2.65 (m, 1H), 2.80-2.91 (m, 1H), 3.12 (br. t, 2H), 3.33 (br. d, 1H), 3.36-3.51 (m, 1H, Ｈ２Ｏによって部分的に不明瞭), 3.82 (s, 3H), 4.08 (br. d, 2H), 4.45 (d, 2H), 7.49 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 8.68 (t, 1H), 8.96-9.04 (m, 1H).
実施例７９と同様の並行合成法で、下記の実施例８０～９８の化合物を、２－［（３Ｒ）－３－メチル［１，４′－ビピペリジン］－１′－イル］－１，３－チアゾール－５－カルボン酸及び適切なアミン又はそれの塩から製造した。
Figure 2023500263000209
Figure 2023500263000210
Figure 2023500263000211
Figure 2023500263000212
Figure 2023500263000213
Figure 2023500263000214
実施例９９
ｅｎｔ－Ｎ－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メチル］－２－［３－（メトキシメチル）［１，４′－ビピペリジン］－１′－イル］－１，３－チアゾール－５－カルボキサミド（エナンチオマー１）
Figure 2023500263000215
 ｒａｃ－Ｎ－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メチル］－２－［３－（メトキシメチル）［１，４′－ビピペリジン］－１′－イル］－１，３－チアゾール－５－カルボキサミド４５ｍｇを、キラルＨＰＬＣ（分取ＨＰＬＣ：カラムＤａｉｃｅｌ（登録商標） Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＧ、５μｍ、２５０×２０ｍｍ；移動相：１００％エタノール＋０．２％ジエチルアミン；流量１５ｍＬ／分；温度５５℃、検出：２２０ｎｍ）によってエナンチオマーに分離した。保持時間１０．８３８分を有するエナンチオマー（ＨＰＬＣ：カラムＤａｉｃｅｌ（登録商標） Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＥ５μｍ、流量１ｍＬ／分；移動相：１００％エタノール＋０．２％ジエチルアミン；温度６０℃；検出：２２０ｎｍ）を回収した。溶媒の除去によって、標題化合物２３ｍｇ（９９％ｅｅ）を得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．８９分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４６６［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.911 (0.66), 0.927 (0.72), 1.392 (0.58), 1.410 (0.63), 1.436 (0.52), 1.457 (1.21), 1.477 (1.28), 1.497 (0.51), 1.582 (1.53), 1.598 (1.39), 1.719 (0.66), 1.758 (1.52), 1.778 (1.33), 1.887 (0.89), 1.904 (1.48), 1.921 (0.77), 2.097 (0.59), 2.114 (1.12), 2.132 (0.59), 2.707 (0.80), 2.726 (0.79), 2.796 (0.89), 2.809 (0.83), 3.026 (1.13), 3.044 (2.13), 3.065 (1.14), 3.136 (0.55), 3.151 (1.82), 3.164 (3.39), 3.173 (1.89), 3.189 (0.57), 3.203 (16.00), 3.919 (1.63), 3.941 (1.53), 4.522 (2.97), 4.531 (2.96), 7.822 (5.28), 7.879 (0.69), 7.897 (1.23), 7.910 (0.69), 8.459 (2.58), 8.462 (2.46), 8.663 (0.90), 8.673 (1.76), 8.682 (0.91).
実施例１００
ｅｎｔ－Ｎ－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メチル］－２－［３－（メトキシメチル）［１，４′－ビピペリジン］－１′－イル］－１，３－チアゾール－５－カルボキサミド（エナンチオマー２）
Figure 2023500263000216
 ｒａｃ－Ｎ－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メチル］－２－［３－（メトキシメチル）［１，４′－ビピペリジン］－１′－イル］－１，３－チアゾール－５－カルボキサミド４５ｍｇを、キラルＨＰＬＣ（分取ＨＰＬＣ：カラムＤａｉｃｅｌ（登録商標） Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＧ、５μｍ、２５０×２０ｍｍ；移動相：１００％エタノール＋０．２％ジエチルアミン；流量１５ｍＬ／分；温度５５℃、検出：２２０ｎｍ）によってエナンチオマーに分離した。保持時間１１．８７９分を有するエナンチオマー（ＨＰＬＣ：カラムＤａｉｃｅｌ（登録商標） Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＥ ５μｍ、流量１ｍＬ／分；移動相：１００％エタノール＋０．２％ジエチルアミン；温度６０℃；検出：２２０ｎｍ）を回収した。溶媒の除去によって、標題化合物１９ｍｇ（９９％ｅｅ）を得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．８７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４６６［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.912 (0.54), 0.927 (0.59), 1.393 (0.47), 1.411 (0.49), 1.437 (0.45), 1.458 (0.99), 1.469 (0.70), 1.478 (1.03), 1.497 (0.43), 1.582 (1.26), 1.599 (1.14), 1.720 (0.53), 1.759 (1.25), 1.778 (1.08), 1.887 (0.77), 1.904 (1.24), 1.921 (0.65), 2.098 (0.48), 2.113 (0.90), 2.132 (0.48), 2.521 (0.54), 2.708 (0.69), 2.725 (0.65), 2.795 (0.72), 2.809 (0.70), 3.027 (0.95), 3.044 (1.74), 3.065 (0.96), 3.136 (0.52), 3.151 (1.62), 3.164 (3.04), 3.173 (1.73), 3.179 (0.62), 3.189 (0.51), 3.203 (16.00), 3.920 (1.30), 3.942 (1.23), 4.523 (2.44), 4.532 (2.44), 7.822 (5.22), 7.878 (0.60), 7.882 (0.63), 7.897 (1.01), 7.910 (0.61), 7.914 (0.60), 8.459 (2.33), 8.462 (2.25), 8.664 (0.75), 8.673 (1.50), 8.683 (0.73).
実施例１０１
ｅｎｔ－２－｛３－［（シクロブチルオキシ）メチル］［１，４′－ビピペリジン］－１′－イル｝－Ｎ－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メチル］－１，３－チアゾール－５－カルボキサミド（エナンチオマー１）
Figure 2023500263000217
 ｒａｃ－２－｛３－［（シクロブチルオキシ）メチル］［１，４′－ビピペリジン］－１′－イル｝－Ｎ－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メチル］－１，３－チアゾール－５－カルボキサミド２８ｍｇを、キラルＨＰＬＣ（分取ＨＰＬＣ：カラムＤａｉｃｅｌ（登録商標） Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＧ、５μｍ、２５０×２０ｍｍ；移動相：１００％エタノール＋０．２％ジエチルアミン；流量１５ｍＬ／分；温度３５℃、検出：２２０ｎｍ）によってエナンチオマーに分離した。保持時間１３．１９２分を有するエナンチオマー（ＨＰＬＣ：カラムＤａｉｃｅｌ（登録商標） Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＧ５μｍ、流量１ｍＬ／分；移動相：１００％エタノール＋０．２％ジエチルアミン；温度４０℃；検出：２２０ｎｍ）を回収した。溶媒の除去によって、標題化合物１１ｍｇ（９９％ｅｅ）を得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝０．６１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５０６［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.890 (0.70), 0.905 (1.48), 0.923 (1.66), 0.941 (0.75), 1.236 (0.70), 1.365 (0.68), 1.384 (1.52), 1.391 (1.55), 1.405 (2.41), 1.409 (2.43), 1.422 (3.30), 1.426 (2.37), 1.436 (2.51), 1.439 (3.65), 1.453 (3.11), 1.457 (3.28), 1.469 (3.44), 1.477 (2.22), 1.488 (2.22), 1.576 (3.79), 1.592 (5.01), 1.608 (3.25), 1.626 (1.13), 1.661 (1.66), 1.736 (0.87), 1.757 (5.34), 1.765 (5.46), 1.772 (5.55), 1.779 (5.30), 1.809 (0.51), 1.892 (2.15), 1.909 (3.40), 1.926 (1.85), 2.088 (1.66), 2.092 (2.09), 2.105 (5.13), 2.120 (5.86), 2.132 (1.97), 2.136 (2.23), 2.421 (0.40), 2.523 (1.40), 2.693 (2.11), 2.711 (1.92), 2.788 (2.15), 2.803 (2.11), 3.027 (2.76), 3.045 (5.15), 3.065 (2.86), 3.077 (1.68), 3.093 (4.48), 3.106 (7.14), 3.117 (4.69), 3.123 (1.81), 3.132 (1.31), 3.260 (0.75), 3.797 (0.82), 3.810 (2.77), 3.822 (3.96), 3.834 (2.63), 3.846 (0.73), 3.924 (4.03), 3.945 (3.80), 4.523 (7.43), 4.532 (7.38), 7.822 (16.00), 7.878 (1.81), 7.882 (1.92), 7.897 (3.16), 7.910 (1.88), 7.913 (1.87), 8.458 (7.01), 8.462 (6.89), 8.664 (2.34), 8.673 (4.66), 8.683 (2.34).
実施例１０２
ｅｎｔ－２－｛３－［（シクロブチルオキシ）メチル］［１，４′－ビピペリジン］－１′－イル｝－Ｎ－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メチル］－１，３－チアゾール－５－カルボキサミド（エナンチオマー２）
Figure 2023500263000218
 ｒａｃ－２－｛３－［（シクロブチルオキシ）メチル］［１，４′－ビピペリジン］－１′－イル｝－Ｎ－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メチル］－１，３－チアゾール－５－カルボキサミド２８ｍｇを、キラルＨＰＬＣ（分取ＨＰＬＣ：カラムＤａｉｃｅｌ（登録商標） Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＧ、５μｍ、２５０×２０ｍｍ；移動相：１００％エタノール＋０．２％ジエチルアミン；流量１５ｍＬ／分；温度３５℃、検出：２２０ｎｍ）によってエナンチオマーに分離した。保持時間１５．６４９分を有するエナンチオマー（ＨＰＬＣ：カラムＤａｉｃｅｌ（登録商標） Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＧ５μｍ、流量１ｍＬ／分；移動相：１００％エタノール＋０．２％ジエチルアミン；温度４０℃；検出：２２０ｎｍ）を回収した。溶媒の除去によって、標題化合物１５ｍｇ（９９％ｅｅ）を得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝０．６１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５０６［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.892 (0.70), 0.911 (1.47), 0.925 (1.61), 0.944 (0.75), 1.181 (0.58), 1.236 (0.75), 1.393 (1.83), 1.406 (2.67), 1.410 (2.79), 1.423 (3.49), 1.427 (2.71), 1.437 (2.88), 1.441 (3.93), 1.454 (3.44), 1.458 (3.62), 1.471 (3.83), 1.479 (2.52), 1.490 (2.38), 1.578 (4.21), 1.593 (5.37), 1.609 (3.64), 1.627 (1.42), 1.664 (1.80), 1.737 (1.27), 1.758 (5.60), 1.766 (5.97), 1.773 (5.87), 1.781 (5.68), 1.810 (0.82), 1.898 (1.60), 1.915 (2.56), 1.931 (1.34), 2.089 (2.00), 2.093 (2.40), 2.107 (5.04), 2.111 (4.26), 2.117 (4.59), 2.122 (4.87), 2.136 (2.03), 2.423 (0.43), 2.572 (0.60), 2.697 (1.87), 2.716 (1.71), 2.793 (2.04), 2.808 (1.91), 3.028 (2.85), 3.046 (5.10), 3.066 (3.05), 3.078 (2.04), 3.094 (4.70), 3.108 (6.61), 3.118 (4.75), 3.124 (2.06), 3.134 (1.53), 3.798 (0.78), 3.811 (2.64), 3.822 (3.74), 3.835 (2.51), 3.847 (0.68), 3.926 (3.99), 3.947 (3.69), 4.524 (7.26), 4.533 (7.00), 7.824 (16.00), 7.878 (2.01), 7.882 (2.03), 7.895 (2.96), 7.898 (2.98), 7.910 (1.94), 7.914 (1.86), 8.459 (7.08), 8.463 (6.55), 8.665 (2.41), 8.675 (4.52), 8.684 (2.21).
実施例１０３
ｒａｃ－Ｎ－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メチル］－２－（３－イソプロピル［１，４′－ビピペリジン］－１′－イル）－１，３－チアゾール－５－カルボキサミド
Figure 2023500263000219
 Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（４９μＬ、２８０μｍｏｌ）及び酢酸（９．７μＬ、１７０μｍｏｌ）を順次、Ｎ－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メチル］－２－（４－オキソピペリジン－１－イル）－１，３－チアゾール－５－カルボキサミド（５０．０ｍｇ、１４２μｍｏｌ）及びｒａｃ－３－イソプロピルピペリジン（３６．１ｍｇ、２８４μｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍＬ）中溶液に加え、混合物を室温で６時間攪拌した。次に、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（４５．１ｍｇ、２１３μｍｏｌ）を加え、混合物の室温での攪拌を続けた。１５時間後、飽和ＮａＨＣＯ３溶液を加え、反応混合物をジクロロメタンで抽出した。有機相をロータリーエバポレータで濃縮し、残留物をＤＭＳＯに溶かし、分取ＨＰＬＣ（装置：Ｗａｔｅｒｓ Ｐｒｅｐ ＬＣ／ＭＳ Ｓｙｓｔｅｍ、カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ５μｍ １００×３０ｍｍ。移動相Ａ：水、移動相Ｂ：アセトニトリル、移動相Ｃ：２％アンモニア水、移動相Ｄ：アセトニトリル／水（８０体積％／２０体積％）総流量：８０ｍＬ／分；室温；波長２００－４００ｎｍ、完全注入。勾配プロファイル：移動相Ａ０から２分４７ｍＬ、移動相Ｂ０から２分２３ｍＬ、移動相Ａ２から１０分４７ｍＬから２３ｍＬ及び移動相Ｂ２３ｍＬから４７ｍＬ、１０から１２分０ｍＬの移動相Ａ及び７０ｍＬの移動相Ｂ。移動相Ｃ及び移動相Ｄ全運転時間にわたりそれぞれ５ｍＬ／分の一定流量）によって精製した。生成物含有分画を合わせ、凍結乾燥した。これによって、標題化合物２３．０ｍｇ（１００％純度、理論値の３５％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法５）：Ｒｔ＝１．８５分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４６４［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.837 (14.82), 0.843 (15.99), 0.848 (16.00), 0.854 (15.31), 0.877 (1.10), 0.883 (1.12), 0.897 (1.16), 0.903 (1.14), 0.917 (0.49), 0.923 (0.43), 1.160 (0.54), 1.171 (0.93), 1.177 (1.09), 1.183 (0.97), 1.188 (1.09), 1.195 (0.85), 1.206 (0.49), 1.334 (0.44), 1.354 (1.17), 1.375 (1.58), 1.387 (1.58), 1.398 (2.24), 1.409 (1.94), 1.420 (1.12), 1.441 (0.42), 1.448 (0.49), 1.461 (1.12), 1.467 (1.32), 1.486 (1.96), 1.506 (1.42), 1.525 (0.55), 1.533 (0.43), 1.600 (1.43), 1.606 (1.16), 1.616 (0.92), 1.622 (1.22), 1.627 (0.94), 1.647 (1.19), 1.668 (1.14), 1.765 (1.59), 1.778 (2.27), 1.792 (1.35), 1.866 (1.66), 1.883 (3.02), 1.901 (1.55), 2.024 (1.02), 2.038 (1.80), 2.042 (1.78), 2.057 (1.01), 2.524 (1.03), 2.733 (1.42), 2.751 (1.37), 2.770 (1.47), 2.786 (1.40), 3.020 (1.59), 3.026 (1.23), 3.041 (2.88), 3.057 (1.18), 3.063 (1.59), 3.931 (2.24), 3.948 (2.14), 4.523 (4.92), 4.532 (4.94), 7.821 (13.40), 7.879 (1.40), 7.883 (1.52), 7.895 (2.03), 7.898 (2.11), 7.910 (1.43), 7.914 (1.50), 8.459 (5.28), 8.462 (5.28), 8.662 (1.61), 8.672 (3.25), 8.681 (1.63).
実施例１０４
ｅｎｔ－Ｎ－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メチル］－２－［４－（４－メチルアゼパン－１－イル）ピペリジン－１－イル］－１，３－チアゾール－５－カルボキサミド（エナンチオマー１）
Figure 2023500263000220
 ｒａｃ－Ｎ－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メチル］－２－［４－（４－メチルアゼパン－１－イル）ピペリジン－１－イル］－１，３－チアゾール－５－カルボキサミド３３ｍｇを、キラルＨＰＬＣ（分取ＨＰＬＣ：カラムＤａｉｃｅｌ（登録商標） Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＹ－Ｈ、５μｍ、２５０×２０ｍｍ；移動相：７０％ｎ－ヘプタン、移動相Ｂ：３０％エタノール＋０．２％ジエチルアミン／Ｂ；流量１５ｍＬ／分；温度６０℃、検出：２２０ｎｍ）によってエナンチオマーに分離した。保持時間１０．２４１分を有するエナンチオマー（ＨＰＬＣ：カラムＤａｉｃｅｌ（登録商標） Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＹ－Ｈ５μｍ、流量１ｍＬ／分；移動相Ａ：７０％ｎ－ヘプタン、移動相Ｂ：３０％エタノール＋０．２％ジエチルアミン／Ｂ；温度６０℃；検出：２２０ｎｍ）を回収した。溶媒の除去によって、標題化合物１５ｍｇ（９９％ｅｅ）を得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．９８分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４５０［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.876 (16.00), 0.887 (15.94), 1.181 (1.40), 1.200 (1.81), 1.223 (2.27), 1.240 (2.37), 1.257 (1.01), 1.446 (2.85), 1.460 (3.55), 1.479 (2.38), 1.572 (1.57), 1.595 (1.81), 1.613 (1.45), 1.619 (1.81), 1.642 (3.31), 1.648 (3.08), 1.655 (2.78), 1.756 (2.90), 2.422 (0.41), 2.611 (1.54), 2.668 (2.96), 3.023 (2.75), 3.040 (5.00), 3.061 (2.82), 3.926 (3.42), 3.946 (3.24), 4.523 (7.45), 4.532 (7.44), 7.820 (14.18), 7.879 (1.77), 7.882 (1.83), 7.895 (3.04), 7.910 (1.83), 7.914 (1.85), 8.458 (6.84), 8.462 (6.66), 8.663 (2.10), 8.672 (4.24), 8.682 (2.21).
実施例１０５
ｅｎｔ－Ｎ－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メチル］－２－［４－（４－メチルアゼパン－１－イル）ピペリジン－１－イル］－１，３－チアゾール－５－カルボキサミド（エナンチオマー２）
Figure 2023500263000221
 ｒａｃ－Ｎ－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メチル］－２－［４－（４－メチルアゼパン－１－イル）ピペリジン－１－イル］－１，３－チアゾール－５－カルボキサミド３３ｍｇを、キラルＨＰＬＣ（分取ＨＰＬＣ：カラムＤａｉｃｅｌ（登録商標） Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＹ－Ｈ、５μｍ、２５０×２０ｍｍ；移動相：７０％ｎ－ヘプタン、移動相Ｂ：３０％エタノール＋０．２％ジエチルアミン／Ｂ；流量１５ｍＬ／分；温度６０℃、検出：２２０ｎｍ）によってエナンチオマーに分離した。保持時間１０．７８３分を有するエナンチオマー（ＨＰＬＣ：カラムＤａｉｃｅｌ（登録商標） Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＹ－Ｈ５μｍ、流量１ｍＬ／分；移動相Ａ：７０％ｎ－ヘプタン、移動相Ｂ：３０％エタノール＋０．２％ジエチルアミン／Ｂ；温度６０℃；検出：２２０ｎｍ）を回収した。溶媒の除去によって、標題化合物１６ｍｇ（９９％ｅｅ）を得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．９８分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４５０［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.876 (15.76), 0.887 (16.00), 1.181 (1.39), 1.201 (1.73), 1.223 (2.16), 1.240 (2.40), 1.257 (1.05), 1.444 (2.79), 1.458 (3.56), 1.477 (2.43), 1.572 (1.52), 1.596 (1.76), 1.641 (3.34), 1.647 (3.12), 1.655 (2.79), 1.754 (3.00), 2.610 (1.55), 2.664 (3.12), 3.023 (2.70), 3.040 (4.97), 3.060 (2.82), 3.258 (0.86), 3.324 (0.78), 3.924 (3.44), 3.944 (3.25), 4.522 (7.39), 4.531 (7.46), 7.819 (14.10), 7.879 (1.72), 7.882 (1.79), 7.895 (3.01), 7.910 (1.67), 7.914 (1.76), 8.458 (6.66), 8.462 (6.47), 8.663 (2.16), 8.672 (4.25), 8.682 (2.15).
実施例１０６
ｅｎｔ－Ｎ－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メチル］－２－｛３－［（２，２，２－トリフルオロエトキシ）メチル］［１，４′－ビピペリジン］－１′－イル｝－１，３－チアゾール－５－カルボキサミド（エナンチオマー１）
Figure 2023500263000222
 ｒａｃ－Ｎ－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メチル］－２－｛３－［（２，２，２－トリフルオロエトキシ）メチル］［１，４′－ビピペリジン］－１′－イル｝－１，３－チアゾール－５－カルボキサミド５３ｍｇを、キラルＨＰＬＣ（分取ＨＰＬＣ：カラムＤａｉｃｅｌ（登録商標） Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＹ－Ｈ、５μｍ、２５０×２０ｍｍ；移動相Ａ：５５％ｎ－ヘプタン、移動相Ｂ：４５％エタノール＋０．２％ジエチルアミン／Ｂ；流量１５ｍＬ／分；温度６０℃、検出：２２０ｎｍ）によってエナンチオマーに分離した。保持時間５．６２２分を有するエナンチオマー（ＨＰＬＣ：カラムＤａｉｃｅｌ（登録商標） Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＹ－Ｈ５μｍ、流量１ｍＬ／分；移動相Ａ：５０％ｎ－ヘプタン、移動相Ｂ：５０％エタノール＋０．２％ジエチルアミン／Ｂ；温度７０℃；検出：２２０ｎｍ）を回収した。溶媒の除去によって、標題化合物２７ｍｇ（９９％ｅｅ）を得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．０９分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５３４［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.957 (1.60), 0.972 (1.65), 0.991 (0.73), 1.405 (1.42), 1.422 (1.56), 1.433 (1.26), 1.453 (2.17), 1.474 (3.10), 1.493 (2.23), 1.591 (3.88), 1.609 (3.56), 1.771 (4.73), 1.974 (1.76), 2.155 (1.88), 2.697 (1.60), 2.780 (1.80), 2.796 (1.72), 3.030 (2.88), 3.051 (5.58), 3.071 (2.93), 3.322 (0.44), 3.426 (0.55), 3.443 (8.06), 3.454 (9.47), 3.926 (4.21), 3.948 (4.04), 3.977 (3.49), 3.993 (10.05), 4.008 (9.84), 4.024 (3.21), 4.524 (8.20), 4.533 (8.19), 7.823 (16.00), 7.879 (1.88), 7.882 (2.06), 7.898 (3.42), 7.910 (1.91), 7.914 (2.03), 8.458 (7.35), 8.462 (7.51), 8.667 (2.44), 8.676 (4.94), 8.685 (2.45).
実施例１０７
ｅｎｔ－Ｎ－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メチル］－２－｛３－［（２，２，２－トリフルオロエトキシ）メチル］［１，４′－ビピペリジン］－１′－イル｝－１，３－チアゾール－５－カルボキサミド（エナンチオマー２）
Figure 2023500263000223
 ｒａｃ－Ｎ－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メチル］－２－｛３－［（２，２，２－トリフルオロエトキシ）メチル］［１，４′－ビピペリジン］－１′－イル｝－１，３－チアゾール－５－カルボキサミド５３ｍｇを、キラルＨＰＬＣ（分取ＨＰＬＣ：カラムＤａｉｃｅｌ（登録商標） Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＹ－Ｈ、５μｍ、２５０×２０ｍｍ；移動相Ａ：５５％ｎ－ヘプタン、移動相Ｂ：４５％エタノール＋０．２％ジエチルアミン／Ｂ；流量１５ｍＬ／分；温度６０℃、検出：２２０ｎｍ）によってエナンチオマーに分離した。保持時間６．３０１分を有するエナンチオマー（ＨＰＬＣ：カラムＤａｉｃｅｌ（登録商標） Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＹ－Ｈ５μｍ、流量１ｍＬ／分；移動相Ａ：５０％ｎ－ヘプタン、移動相Ｂ：５０％エタノール＋０．２％ジエチルアミン／Ｂ；温度７０℃；検出：２２０ｎｍ）を回収した。溶媒の除去によって、標題化合物２５ｍｇ（９９％ｅｅ）を得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．０８分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５３４［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.956 (1.27), 0.972 (1.33), 1.403 (1.14), 1.422 (1.29), 1.433 (1.11), 1.453 (1.79), 1.473 (2.52), 1.493 (1.88), 1.592 (3.06), 1.608 (2.89), 1.770 (3.84), 1.973 (1.45), 2.154 (1.54), 2.693 (1.28), 2.780 (1.42), 2.794 (1.42), 3.030 (2.30), 3.050 (4.43), 3.071 (2.43), 3.426 (0.52), 3.443 (6.29), 3.454 (7.83), 3.926 (3.34), 3.947 (3.28), 3.977 (3.35), 3.992 (9.35), 4.008 (9.05), 4.024 (3.07), 4.524 (6.38), 4.532 (6.45), 7.823 (16.00), 7.878 (1.79), 7.882 (1.93), 7.895 (2.60), 7.897 (2.76), 7.910 (1.89), 7.914 (1.90), 8.458 (6.68), 8.462 (6.64), 8.666 (2.02), 8.676 (4.13), 8.685 (2.11).
実施例１０８
ジアステレオマー混合物－２－｛３－［（２，２－ジフルオロシクロプロピル）メトキシ］［１，４′－ビピペリジン］－１′－イル｝－Ｎ－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メチル］－１，３－チアゾール－５－カルボキサミド
Figure 2023500263000224
 Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２００μＬ、１．１ｍｍｏｌ）を、ジアステレオマー混合物－３－［（２，２－ジフルオロシクロプロピル）メトキシ］ピペリジンサルフェート塩酸塩（１８５ｍｇ、５６８μｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）中溶液に加え、混合物を５分間攪拌し、その後、Ｎ－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メチル－２－（４－オキソピペリジン－１－イル）－１，３－チアゾール－５－カルボキサミド（１００ｍｇ、２８４μｍｏｌ）及び酢酸（１９μＬ、３４０μｍｏｌ）を混合物に加えた。混合物を室温で攪拌した。３時間後、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（９０．２ｍｇ、４２６μｍｏｌ）を混合物に加え、混合物を室温で終夜攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ３溶液を加え、反応混合物をジクロロメタンで抽出した。有機相を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。乾燥剤を濾去し、濾液を濃縮した。残留物をＤＭＳＯに溶かし、分取ＨＰＬＣ（装置：Ｗａｔｅｒｓ Ｐｒｅｐ ＬＣ／ＭＳ Ｓｙｓｔｅｍ、カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ５μｍ １００×３０ｍｍ。移動相Ａ：水、移動相Ｂ：アセトニトリル、移動相Ｃ：２％アンモニア水、移動相Ｄ：アセトニトリル／水（８０体積％／２０体積％）総流量：８０ｍＬ／分；室温；波長２００－４００ｎｍ、完全注入。勾配プロファイル：移動相Ａ０から２分５５ｍＬ、移動相Ｂ０から２分１５ｍＬ、移動相Ａ２から１０分５５ｍＬから３１ｍＬ及び移動相Ｂ１５ｍＬから３９ｍＬ、１０から１２分０ｍＬの移動相Ａ及び７０ｍＬの移動相Ｂ。移動相Ｃ及び移動相Ｄ全運転時間にわたりそれぞれ５ｍＬ／分の一定流量）によって精製した。生成物含有分画を合わせ、濃縮し、残留物を高減圧下に乾燥させた。これによって、標的化合物１０．０ｍｇ（純度１００％、理論値の７％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．０５分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５２８［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.074 (1.61), 1.091 (1.50), 1.237 (1.72), 1.251 (1.61), 1.348 (1.50), 1.367 (1.61), 1.488 (2.47), 1.548 (1.93), 1.556 (1.40), 1.568 (1.83), 1.623 (1.83), 1.764 (3.97), 1.783 (3.54), 1.907 (2.58), 1.963 (1.61), 1.982 (2.79), 1.997 (1.61), 2.098 (1.83), 2.383 (0.97), 2.422 (1.29), 2.566 (1.40), 2.611 (0.86), 2.651 (2.79), 2.942 (2.04), 2.956 (1.93), 3.023 (2.79), 3.043 (5.26), 3.063 (2.79), 3.254 (1.40), 3.260 (0.64), 3.315 (3.76), 3.322 (3.97), 3.375 (1.07), 3.391 (2.58), 3.406 (2.79), 3.423 (1.40), 3.570 (2.04), 3.581 (1.93), 3.928 (3.65), 3.950 (3.44), 4.524 (7.73), 4.532 (7.84), 7.822 (16.00), 7.879 (1.93), 7.883 (2.15), 7.897 (3.22), 7.910 (2.04), 7.914 (2.04), 8.459 (7.30), 8.462 (7.41), 8.666 (2.36), 8.675 (4.83), 8.685 (2.36).
実施例１０９
ｒａｃ－２－［３－（シクロブチルオキシ）［１，４′－ビピペリジン］－１′－イル］－Ｎ－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メチル］－１，３－チアゾール－５－カルボキサミド
Figure 2023500263000225
 Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２００μＬ、１．１ｍｍｏｌ）及び酢酸（１９μＬ、３４０μｍｏｌ）を順次、Ｎ－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メチル］－２－（４－オキソピペリジン－１－イル）－１，３－チアゾール－５－カルボキサミド（１００ｍｇ、２８４μｍｏｌ）及びｒａｃ－３－（シクロブチルオキシ）ピペリジンサルフェート塩酸塩（１６４ｍｇ、５６８μｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）中溶液に加え、混合物を室温で５時間攪拌した。次に、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（９０．２ｍｇ、４２６μｍｏｌ）を加え、混合物を室温で終夜攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ３溶液を加え、反応混合物をジクロロメタンで抽出した。有機相を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。乾燥剤を濾去し、濾液を濃縮した。残留物をＤＭＳＯに溶かし、分取ＨＰＬＣ（装置：Ｗａｔｅｒｓ Ｐｒｅｐ ＬＣ／ＭＳ Ｓｙｓｔｅｍ、カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ５μｍ １００×３０ｍｍ。移動相Ａ：水、移動相Ｂ：アセトニトリル、移動相Ｃ：２％アンモニア水、移動相Ｄ：アセトニトリル／水（８０体積％／２０体積％）総流量：８０ｍＬ／分；室温；波長２００－４００ｎｍ、完全注入。勾配プロファイル：移動相Ａ０から２分５５ｍＬ、移動相Ｂ０から２分１５ｍＬ、移動相Ａ２から１０分５５ｍＬから３１ｍＬ及び移動相Ｂ１５ｍＬから３９ｍＬ、１０から１２分０ｍＬの移動相Ａ及び７０ｍＬの移動相Ｂ。移動相Ｃ及び移動相Ｄ全運転時間にわたりそれぞれ５ｍＬ／分の一定流量）によって精製した。生成物含有分画を合わせ、濃縮し、残留物を高減圧下に乾燥させた。これによって、標的化合物１０．０ｍｇ（純度１００％、理論値の７％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．０４分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４９２［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.034 (0.72), 1.046 (1.63), 1.069 (1.63), 1.083 (0.81), 1.091 (0.68), 1.311 (0.68), 1.333 (1.54), 1.352 (1.72), 1.372 (1.08), 1.385 (1.04), 1.390 (1.58), 1.403 (2.76), 1.407 (1.72), 1.416 (1.72), 1.420 (3.07), 1.433 (1.99), 1.438 (2.26), 1.445 (1.31), 1.458 (2.98), 1.464 (3.12), 1.478 (3.30), 1.485 (3.12), 1.498 (1.45), 1.505 (1.27), 1.550 (0.90), 1.567 (2.53), 1.585 (2.71), 1.600 (2.85), 1.623 (1.76), 1.757 (4.84), 1.777 (6.37), 1.790 (4.07), 1.810 (3.30), 1.823 (2.53), 1.838 (1.76), 1.937 (2.21), 1.953 (3.66), 1.969 (2.26), 2.046 (1.49), 2.064 (2.71), 2.079 (1.54), 2.112 (3.44), 2.120 (3.39), 2.383 (0.45), 2.422 (0.59), 2.465 (0.50), 2.611 (0.54), 2.641 (2.26), 2.651 (1.94), 2.659 (2.12), 2.864 (2.08), 2.882 (1.94), 3.019 (2.89), 3.037 (5.24), 3.057 (2.94), 3.234 (1.63), 3.243 (2.12), 3.250 (2.85), 3.257 (3.12), 3.924 (3.98), 3.946 (3.84), 3.968 (0.90), 3.980 (2.71), 3.993 (3.80), 4.005 (2.62), 4.017 (0.77), 4.523 (7.73), 4.532 (7.73), 7.823 (16.00), 7.879 (1.90), 7.882 (2.08), 7.897 (3.30), 7.910 (1.99), 7.914 (2.03), 8.459 (7.28), 8.462 (7.37), 8.666 (2.44), 8.676 (4.79), 8.685 (2.44).
実施例１１０
ｒａｃ－２－｛３－［（３，３－ジフルオロシクロブチル）オキシ］［１，４′－ビピペリジン］－１′－イル｝－Ｎ－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メチル］－１，３－チアゾール－５－カルボキサミド
Figure 2023500263000226
 Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２００μＬ、１．１ｍｍｏｌ）及び酢酸（１９μＬ、３４０μｍｏｌ）を順次、Ｎ－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メチル］－２－（４－オキソピペリジン－１－イル）－１，３－チアゾール－５－カルボキサミド（１００ｍｇ、２８４μｍｏｌ）及びｒａｃ－３－［（３，３－ジフルオロシクロブチル）オキシ］ピペリジンサルフェート塩酸塩（１８５ｍｇ、５６８μｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）中溶液に加え、混合物を室温で５時間攪拌した。次に、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（９０．２ｍｇ、４２６μｍｏｌ）を加え、混合物を室温で終夜攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ３溶液を加え、反応混合物をジクロロメタンで抽出した。有機相を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。乾燥剤を濾去し、濾液を濃縮した。残留物をＤＭＳＯに溶かし、分取ＨＰＬＣ（装置：Ｗａｔｅｒｓ Ｐｒｅｐ ＬＣ／ＭＳ Ｓｙｓｔｅｍ、カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ５μｍ １００×３０ｍｍ。移動相Ａ：水、移動相Ｂ：アセトニトリル、移動相Ｃ：２％アンモニア水、移動相Ｄ：アセトニトリル／水（８０体積％／２０体積％）総流量：８０ｍＬ／分；室温；波長２００－４００ｎｍ、完全注入。勾配プロファイル：移動相Ａ０から２分５５ｍＬ、移動相Ｂ０から２分１５ｍＬ、移動相Ａ２から１０分５５ｍＬから３１ｍＬ及び移動相Ｂ１５ｍＬから３９ｍＬ、１０から１２分０ｍＬの移動相Ａ及び７０ｍＬの移動相Ｂ。移動相Ｃ及び移動相Ｄ全運転時間にわたりそれぞれ５ｍＬ／分の一定流量）によって精製した。生成物含有分画を合わせ、濃縮し、残留物を高減圧下に乾燥させた。これによって、標的化合物３０．０ｍｇ（純度１００％、理論値の２０％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．０６分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５２８［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.083 (0.83), 1.097 (2.04), 1.119 (2.12), 1.134 (0.94), 1.324 (0.86), 1.344 (1.99), 1.364 (2.10), 1.384 (0.88), 1.478 (3.86), 1.498 (4.08), 1.518 (1.52), 1.621 (2.46), 1.643 (2.15), 1.757 (5.57), 1.777 (4.80), 1.853 (2.32), 1.867 (2.21), 2.003 (2.54), 2.019 (4.36), 2.035 (2.65), 2.084 (1.85), 2.100 (3.42), 2.117 (1.88), 2.422 (2.26), 2.431 (2.76), 2.441 (2.59), 2.446 (2.68), 2.451 (2.73), 2.459 (2.87), 2.468 (2.12), 2.524 (2.07), 2.561 (1.68), 2.636 (2.87), 2.654 (2.79), 2.874 (4.00), 2.884 (5.49), 2.901 (3.70), 3.019 (3.59), 3.040 (6.90), 3.061 (3.56), 3.257 (0.66), 3.265 (0.69), 3.308 (2.37), 3.317 (2.76), 3.325 (3.06), 3.331 (2.48), 3.340 (1.74), 3.929 (5.08), 3.951 (4.86), 4.101 (2.37), 4.524 (9.90), 4.533 (9.74), 7.824 (16.00), 7.882 (2.21), 7.897 (4.14), 7.914 (2.18), 8.459 (7.92), 8.462 (8.17), 8.667 (2.84), 8.677 (5.71), 8.686 (2.92).
実施例１１１
ジアステレオマー混合物－Ｎ－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メチル］－２－［（３Ｒ）－３′－フルオロ－３－メチル［１，４′－ビピペリジン］－１′－イル］－１，３－チアゾール－４－カルボキサミド
Figure 2023500263000227
 ２－ブロモ－Ｎ－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メチル］－１，３－チアゾール－５－カルボキサミド（１００ｍｇ、２９９μｍｏｌ）及びジアステレオマー混合物－（３Ｒ）－３′－フルオロ－３－メチル－１，４′－ビピペリジン２塩酸塩（７０．９ｍｇ、２５９μｍｏｌ）を合わせ、炭酸ナトリウム溶液２ｍＬ（２ｍＬ、２．０Ｍ、４ｍｍｏｌ）中、１２０℃で１時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濾液をロータリーエバポレータで濃縮した。残留物をＤＭＳＯに溶かし、分取ＨＰＬＣ（装置：Ｗａｔｅｒｓ Ｐｒｅｐ ＬＣ／ＭＳ Ｓｙｓｔｅｍ、カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ５μｍ １００×３０ｍｍ、移動相Ａ：水、移動相Ｂ：アセトニトリル、移動相Ｃ：２％アンモニア水、移動相Ｄ：アセトニトリル／水（８０体積％／２０体積％）総流量：８０ｍＬ／分；室温；波長２００－４００ｎｍ、完全注入。勾配プロファイル：移動相Ａ０から２分４７ｍＬ、移動相Ｂ０から２分２３ｍＬ、移動相Ａ２から１０分４７ｍＬから２３ｍＬ及び移動相Ｂ２３ｍＬから４７ｍＬ、１０から１２分０ｍＬの移動相Ａ及び７０ｍＬの移動相Ｂ。移動相Ｃ及び移動相Ｄ全運転時間にわたりそれぞれ５ｍＬ／分の一定流量）によって精製した。生成物含有分画を合わせ、凍結乾燥した。これによって、標的化合物７８．０ｍｇ（純度１００％、理論値の５７％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．９５分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４５４［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.816 (10.43), 0.823 (12.35), 0.826 (12.52), 0.834 (10.93), 0.849 (1.65), 0.869 (0.67), 1.386 (0.84), 1.406 (1.13), 1.428 (1.10), 1.448 (0.90), 1.469 (0.43), 1.497 (0.61), 1.503 (0.75), 1.514 (0.75), 1.552 (0.84), 1.572 (2.20), 1.588 (1.25), 1.594 (1.45), 1.629 (1.77), 1.649 (1.68), 1.689 (1.68), 1.706 (1.97), 1.887 (1.48), 1.896 (1.86), 1.904 (2.87), 1.917 (2.26), 1.923 (2.52), 1.938 (1.57), 1.946 (1.48), 1.958 (0.55), 1.965 (0.43), 2.175 (1.28), 2.193 (2.38), 2.210 (1.19), 2.591 (1.04), 2.596 (1.01), 2.611 (1.25), 2.650 (1.25), 2.672 (1.01), 2.838 (3.19), 2.846 (3.16), 3.105 (1.42), 3.122 (2.61), 3.126 (2.52), 3.143 (1.42), 3.213 (2.09), 3.236 (2.17), 3.262 (0.78), 3.279 (3.51), 3.302 (2.87), 4.028 (1.68), 4.049 (1.59), 4.189 (1.10), 4.210 (2.03), 4.229 (1.01), 4.578 (7.30), 4.588 (7.30), 5.065 (2.26), 5.149 (2.29), 7.373 (16.00), 7.883 (1.88), 7.887 (2.00), 7.902 (2.96), 7.915 (1.88), 7.919 (1.94), 8.452 (7.65), 8.456 (8.70), 8.467 (4.12), 8.477 (2.09).
実施例１１２
ジアステレオマー混合物－Ｎ－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メチル］－２－［（３Ｒ）－３′－フルオロ－３－メチル［１，４′－ビピペリジン］－１′－イル］－１，３－オキサゾール－４－カルボキサミド
Figure 2023500263000228
 ２－クロロ－Ｎ－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メチル］－１，３－オキサゾール－４－カルボキサミド（１００ｍｇ、３１４μｍｏｌ）及びジアステレオマー混合物－（３Ｒ）－３′－フルオロ－３－メチル－１，４′－ビピペリジン２塩酸塩（８６．５ｍｇ、３１７μｍｏｌ）を合わせ、炭酸ナトリウム溶液２ｍＬ（２ｍＬ、２．０Ｍ、４ｍｍｏｌ）中、１２０℃で１時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濾液をロータリーエバポレータで濃縮した。残留物をＤＭＳＯに溶かし、分取ＨＰＬＣ（装置：Ｗａｔｅｒｓ Ｐｒｅｐ ＬＣ／ＭＳ Ｓｙｓｔｅｍ、カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ５μｍ １００×３０ｍｍ、移動相Ａ：水、移動相Ｂ：アセトニトリル、移動相Ｃ：２％アンモニア水、移動相Ｄ：アセトニトリル／水（８０体積％／２０体積％）総流量：８０ｍＬ／分；室温；波長２００－４００ｎｍ、完全注入。勾配プロファイル：移動相Ａ０から２分４７ｍＬ、移動相Ｂ０から２分２３ｍＬ、移動相Ａ２から１０分４７ｍＬから２３ｍＬ及び移動相Ｂ２３ｍＬから４７ｍＬ、１０から１２分０ｍＬの移動相Ａ及び７０ｍＬの移動相Ｂ。移動相Ｃ及び移動相Ｄ全運転時間にわたりそれぞれ５ｍＬ／分の一定流量）によって精製した。生成物含有分画を合わせ、凍結乾燥した。これによって、標的化合物８１．０ｍｇ（純度１００％、理論値の５１％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．８８分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４３８［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.809 (11.35), 0.817 (14.02), 0.820 (14.57), 0.827 (12.10), 0.841 (2.08), 0.862 (0.75), 1.379 (1.01), 1.398 (1.40), 1.419 (1.40), 1.440 (1.11), 1.460 (0.55), 1.505 (0.91), 1.564 (2.73), 1.586 (1.85), 1.623 (2.24), 1.644 (4.13), 1.665 (2.50), 1.864 (1.53), 1.880 (3.45), 1.889 (3.32), 1.900 (2.57), 1.906 (2.57), 2.068 (5.46), 2.160 (1.56), 2.178 (3.09), 2.197 (1.63), 2.578 (1.40), 2.615 (1.46), 2.636 (1.33), 2.824 (4.33), 3.057 (1.72), 3.075 (3.28), 3.096 (1.76), 3.181 (2.67), 3.205 (2.83), 3.246 (2.83), 3.259 (1.01), 3.271 (3.77), 3.317 (0.52), 4.085 (2.37), 4.106 (2.28), 4.130 (1.63), 4.150 (2.67), 4.173 (1.46), 4.561 (9.04), 4.570 (9.01), 5.028 (2.86), 5.111 (2.89), 7.883 (2.02), 7.887 (2.05), 7.901 (3.64), 7.915 (2.05), 7.919 (2.02), 8.004 (16.00), 8.207 (2.47), 8.217 (4.81), 8.226 (2.37), 8.459 (7.93), 8.463 (7.61).
実施例１１３
ジアステレオマー混合物－Ｎ－（５－クロロ－２－フルオロベンジル）－２－［（３Ｒ）－３′－フルオロ－３－メチル［１，４′－ビピペリジン］－１′－イル］－１，３－チアゾール－５－カルボキサミド
Figure 2023500263000229
 ２－ブロモ－Ｎ－（５－クロロ－２－フルオロベンジル）－１，３－チアゾール－５－カルボキサミド（１００ｍｇ、２８６μｍｏｌ）及びジアステレオマー混合物－（３Ｒ）－３′－フルオロ－３－メチル－１，４′－ビピペリジン２塩酸塩（６７．７ｍｇ、２４８μｍｏｌ）を合わせ、炭酸ナトリウム溶液２ｍＬ（２ｍＬ、２．０Ｍ、４ｍｍｏｌ）中、１２０℃で１時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濾液をロータリーエバポレータで濃縮した。残留物をＤＭＳＯに溶かし、分取ＨＰＬＣ（装置：Ｗａｔｅｒｓ Ｐｒｅｐ ＬＣ／ＭＳ Ｓｙｓｔｅｍ、カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ５μｍ １００×３０ｍｍ、移動相Ａ：水、移動相Ｂ：アセトニトリル、移動相Ｃ：２％アンモニア水、移動相Ｄ：アセトニトリル／水（８０体積％／２０体積％）総流量：８０ｍＬ／分；室温；波長２００－４００ｎｍ、完全注入。勾配プロファイル：移動相Ａ０から２分４７ｍＬ、移動相Ｂ０から２分２３ｍＬ、移動相Ａ２から１０分４７ｍＬから２３ｍＬ及び移動相Ｂ２３ｍＬから４７ｍＬ、１０から１２分０ｍＬの移動相Ａ及び７０ｍＬの移動相Ｂ。移動相Ｃ及び移動相Ｄ全運転時間にわたりそれぞれ５ｍＬ／分の一定流量）によって精製した。生成物含有分画を合わせ、凍結乾燥した。これによって、標的化合物２５．０ｍｇ（純度９７％、理論値の１８％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．１７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４６９［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.809 (11.21), 0.818 (13.98), 0.820 (14.09), 0.828 (11.39), 0.843 (2.02), 0.863 (0.72), 1.122 (0.47), 1.381 (0.94), 1.401 (1.30), 1.423 (1.26), 1.443 (1.08), 1.464 (0.58), 1.496 (0.90), 1.565 (2.85), 1.587 (1.84), 1.623 (2.16), 1.645 (2.09), 1.681 (1.98), 1.699 (2.38), 1.884 (3.14), 1.892 (3.71), 1.909 (2.56), 1.927 (0.58), 2.162 (1.41), 2.180 (2.70), 2.199 (1.41), 2.384 (0.43), 2.422 (0.47), 2.607 (1.37), 2.622 (1.15), 2.665 (1.15), 2.682 (1.15), 2.823 (4.07), 3.143 (1.62), 3.160 (3.03), 3.181 (1.69), 3.241 (2.59), 3.265 (3.96), 3.307 (3.14), 3.332 (2.49), 3.411 (0.86), 4.001 (2.09), 4.024 (1.98), 4.174 (1.37), 4.195 (2.34), 4.217 (1.23), 4.405 (10.20), 4.414 (10.13), 5.058 (2.77), 5.140 (2.74), 7.231 (3.17), 7.247 (6.09), 7.262 (3.96), 7.352 (4.36), 7.362 (6.56), 7.375 (2.56), 7.382 (2.45), 7.822 (16.00), 8.713 (2.52), 8.722 (5.01), 8.732 (2.56).
実施例１１４
２－［（３Ｒ）－３－（シクロプロピルメトキシ）［１，４′－ビピペリジン］－１′－イル］－Ｎ－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メチル］－１，３－チアゾール－５－カルボキサミド
Figure 2023500263000230
 ２－ブロモ－Ｎ－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メチル］－１，３－チアゾール－５－カルボキサミド（８０．２ｍｇ、２４０μｍｏｌ）及び（３Ｒ）－３－（シクロプロピルメトキシ）－１，４′－ビピペリジン２塩酸塩（６６．０ｍｇ、２１２μｍｏｌ）を合わせ、炭酸ナトリウム溶液２ｍＬ（２ｍＬ、２．０Ｍ、４ｍｍｏｌ）中、１２０℃で１時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濾液をロータリーエバポレータで濃縮した。残留物をＤＭＳＯに溶かし、分取ＨＰＬＣ（装置：Ｗａｔｅｒｓ Ｐｒｅｐ ＬＣ／ＭＳ Ｓｙｓｔｅｍ、カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ５μｍ １００×３０ｍｍ、移動相Ａ：水、移動相Ｂ：アセトニトリル、移動相Ｃ：２％アンモニア水、移動相Ｄ：アセトニトリル／水（８０体積％／２０体積％）総流量：８０ｍＬ／分；室温、波長２００－４００ｎｍ、完全注入；勾配プロファイル：移動相Ａ０から２分５５ｍＬ、移動相Ｂ０から２分１５ｍＬ、移動相Ａ２から１０分５５ｍＬから３１ｍＬ及び移動相Ｂ１５ｍＬから３９ｍＬ、１０から１２分０ｍＬの移動相Ａ及び７０ｍＬの移動相Ｂ。移動相Ｃ及び移動相Ｄ全運転時間にわたりそれぞれ５ｍＬ／分の一定流量）によって精製した。生成物含有分画を合わせ、凍結乾燥した。これによって、標的化合物４６．０ｍｇ（純度１００％、理論値の３９％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．０１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４９２［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.116 (2.25), 0.124 (7.52), 0.131 (7.71), 0.140 (2.25), 0.411 (2.21), 0.417 (6.60), 0.420 (6.38), 0.431 (6.78), 0.433 (6.27), 0.440 (1.84), 0.915 (0.77), 0.926 (1.59), 0.937 (2.32), 0.948 (1.55), 1.023 (0.59), 1.030 (0.66), 1.044 (1.59), 1.067 (1.66), 1.080 (0.77), 1.088 (0.66), 1.320 (0.70), 1.339 (1.59), 1.359 (1.62), 1.380 (0.70), 1.455 (1.11), 1.474 (2.95), 1.486 (2.40), 1.494 (3.13), 1.514 (1.25), 1.613 (2.06), 1.636 (1.73), 1.762 (4.17), 1.781 (3.65), 1.885 (1.81), 1.900 (1.73), 1.933 (2.21), 1.949 (3.69), 1.965 (2.25), 2.067 (1.51), 2.081 (2.73), 2.099 (1.47), 2.422 (0.44), 2.521 (1.73), 2.557 (1.33), 2.652 (2.54), 2.671 (2.14), 2.943 (2.18), 2.955 (2.03), 3.021 (2.80), 3.040 (5.46), 3.060 (2.88), 3.243 (14.49), 3.255 (14.56), 3.268 (3.61), 3.320 (0.81), 3.927 (3.80), 3.946 (3.61), 4.523 (7.74), 4.532 (7.71), 7.822 (16.00), 7.878 (1.92), 7.882 (1.99), 7.895 (3.17), 7.910 (1.95), 7.914 (1.92), 8.459 (7.37), 8.462 (7.12), 8.665 (2.43), 8.675 (4.83), 8.684 (2.40).
実施例１１５
ｅｎｔ－２－｛３－［（シクロプロピルメトキシ）メチル］［１，４′－ビピペリジン］－１′－イル｝－Ｎ－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メチル］－１，３－チアゾール－５－カルボキサミド（エナンチオマー１）
Figure 2023500263000231
 ｒａｃ－２－｛３－［（シクロプロピルメトキシ）メチル］［１，４′－ビピペリジン］－１′－イル｝－Ｎ－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メチル］－１，３－チアゾール－５－カルボキサミド６７ｍｇを、キラルＨＰＬＣ（分取ＨＰＬＣ：カラムＤａｉｃｅｌ（登録商標） Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＹ－Ｈ、５μｍ、２５０×２０ｍｍ；移動相Ａ：６０％ｎ－ヘプタン、移動相Ｂ：４０％エタノール＋０．２％ジエチルアミン／Ｂ；流量１５ｍＬ／分；温度５５℃、検出：２２０ｎｍ）によってエナンチオマーに分離した。保持時間８．０６２分を有するエナンチオマー（ＨＰＬＣ：カラムＤａｉｃｅｌ（登録商標） Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＹ－Ｈ５μｍ、流量１ｍＬ／分；移動相Ａ：５０％ｎ－ヘプタン、移動相Ｂ：５０％エタノール＋０．２％ジエチルアミン／Ｂ；温度５５℃；検出：２２０ｎｍ）を回収した。溶媒の除去によって、標題化合物３０ｍｇ（９９％ｅｅ）を得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．０７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５０６［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.146 (2.10), -0.024 (1.44), -0.017 (5.45), -0.009 (5.51), 0.275 (1.55), 0.282 (4.53), 0.285 (4.49), 0.288 (2.09), 0.295 (4.69), 0.298 (4.42), 0.305 (1.34), 0.755 (0.46), 0.773 (1.01), 0.791 (1.41), 0.794 (1.44), 0.804 (1.40), 0.807 (1.47), 0.815 (1.92), 0.823 (1.00), 0.826 (1.08), 0.835 (0.50), 1.230 (0.43), 1.249 (1.00), 1.269 (1.02), 1.290 (0.76), 1.298 (0.72), 1.310 (1.42), 1.322 (1.47), 1.330 (2.10), 1.338 (1.53), 1.350 (1.51), 1.369 (0.44), 1.433 (1.41), 1.439 (1.58), 1.451 (2.33), 1.467 (1.38), 1.566 (1.12), 1.617 (2.07), 1.623 (2.07), 1.764 (0.92), 1.781 (1.55), 1.798 (0.81), 1.965 (0.79), 1.983 (1.44), 2.000 (0.76), 2.352 (9.20), 2.355 (11.79), 2.357 (8.79), 2.369 (1.29), 2.394 (16.00), 2.580 (1.15), 2.662 (1.37), 2.678 (1.31), 2.885 (1.91), 2.904 (3.60), 2.923 (1.91), 3.026 (9.38), 3.037 (9.30), 3.053 (1.05), 3.069 (3.29), 3.080 (5.47), 3.089 (3.47), 3.095 (1.22), 3.105 (0.91), 3.143 (10.67), 3.780 (2.83), 3.801 (2.66), 4.379 (5.25), 4.388 (5.22), 7.679 (11.00), 7.732 (1.28), 7.735 (1.33), 7.748 (2.15), 7.750 (2.18), 7.763 (1.30), 7.767 (1.30), 8.313 (4.95), 8.316 (4.80), 8.520 (1.64), 8.529 (3.26), 8.538 (1.62).
実施例１１６
ｅｎｔ－２－｛３－［（シクロプロピルメトキシ）メチル］［１，４′－ビピペリジン］－１′－イル｝－Ｎ－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メチル］－１，３－チアゾール－５－カルボキサミド（エナンチオマー２）
Figure 2023500263000232
 ｒａｃ－２－｛３－［（シクロプロピルメトキシ）メチル］［１，４′－ビピペリジン］－１′－イル｝－Ｎ－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メチル］－１，３－チアゾール－５－カルボキサミド６７ｍｇを、キラルＨＰＬＣ（分取ＨＰＬＣ：カラムＤａｉｃｅｌ（登録商標） Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＹ－Ｈ、５μｍ、２５０×２０ｍｍ；移動相Ａ：６０％ｎ－ヘプタン、移動相Ｂ：４０％エタノール＋０．２％ジエチルアミン／Ｂ；流量１５ｍＬ／分；温度５５℃、検出：２２０ｎｍ）によってエナンチオマーに分離した。保持時間８．７４０分を有するエナンチオマー（ＨＰＬＣ：カラムＤａｉｃｅｌ（登録商標） Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＹ－Ｈ５μｍ、流量１ｍＬ／分；移動相Ａ：５０％ｎ－ヘプタン、移動相Ｂ：５０％エタノール＋０．２％ジエチルアミン／Ｂ；温度５５℃；検出：２２０ｎｍ）を回収した。溶媒の除去によって、標題化合物２８ｍｇ（９９％ｅｅ）を得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．０７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５０６［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.146 (2.11), -0.024 (0.87), -0.017 (3.12), -0.015 (3.03), -0.009 (3.17), -0.007 (3.10), 0.275 (0.95), 0.282 (2.68), 0.285 (2.76), 0.288 (1.22), 0.292 (1.19), 0.295 (2.78), 0.298 (2.72), 0.305 (0.83), 0.774 (0.55), 0.791 (0.83), 0.793 (0.81), 0.804 (0.78), 0.807 (0.82), 0.815 (1.19), 0.823 (0.58), 0.826 (0.62), 1.250 (0.55), 1.270 (0.56), 1.291 (0.42), 1.298 (0.41), 1.310 (0.79), 1.322 (0.82), 1.330 (1.17), 1.338 (0.85), 1.350 (0.84), 1.452 (1.28), 1.467 (0.79), 1.567 (0.60), 1.623 (1.14), 1.766 (0.43), 1.783 (0.69), 1.984 (0.68), 2.351 (8.08), 2.354 (10.97), 2.357 (8.10), 2.369 (0.63), 2.393 (16.00), 2.581 (0.58), 2.662 (0.72), 2.679 (0.68), 2.886 (1.09), 2.904 (2.03), 2.924 (1.09), 3.026 (5.94), 3.037 (5.84), 3.054 (0.64), 3.069 (1.97), 3.081 (3.29), 3.089 (2.05), 3.095 (0.72), 3.105 (0.53), 3.141 (15.73), 3.779 (1.60), 3.801 (1.51), 4.378 (3.00), 4.387 (2.96), 7.678 (7.07), 7.732 (0.80), 7.736 (0.84), 7.749 (1.21), 7.751 (1.24), 7.764 (0.81), 7.768 (0.81), 8.312 (3.04), 8.316 (2.99), 8.519 (0.96), 8.529 (1.94), 8.538 (0.95).
実施例１１７
ジアステレオマー混合物－Ｎ－［１－（２，５－ジフルオロフェニル）エチル］－２－［（３Ｒ）－３′－フルオロ－３－メチル［１，４′－ビピペリジン］－１′－イル］－１，３－チアゾール－５－カルボキサミド
Figure 2023500263000233
 ｒａｃ－２－ブロモ－Ｎ－［１－（２，５－ジフルオロフェニル）エチル］－１，３－チアゾール－５－カルボキサミド（１４５ｍｇ、４１８μｍｏｌ）及びジアステレオマー混合物－（３Ｒ）－３′－フルオロ－３－メチル－１，４′－ビピペリジン２塩酸塩（９８．９ｍｇ、３６２μｍｏｌ）を合わせ、炭酸ナトリウム溶液２ｍＬ（２ｍＬ、２．０Ｍ、４ｍｍｏｌ）中、１２０℃で１時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濾液をロータリーエバポレータで濃縮した。残留物をＤＭＳＯに溶かし、分取ＨＰＬＣ（装置：Ｗａｔｅｒｓ Ｐｒｅｐ ＬＣ／ＭＳ Ｓｙｓｔｅｍ、カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ５μｍ １００×３０ｍｍ。移動相Ａ：水、移動相Ｂ：アセトニトリル、移動相Ｃ：２％アンモニア水、移動相Ｄ：アセトニトリル／水（８０体積％／２０体積％）総流量：８０ｍＬ／分；室温；波長２００－４００ｎｍ、完全注入。勾配プロファイル：移動相Ａ０から２分４７ｍＬ、移動相Ｂ０から２分２３ｍＬ、移動相Ａ２から１０分４７ｍＬから２３ｍＬ及び移動相Ｂ２３ｍＬから４７ｍＬ、１０から１２分０ｍＬの移動相Ａ及び７０ｍＬの移動相Ｂ。移動相Ｃ及び移動相Ｄ全運転時間にわたりそれぞれ５ｍＬ／分の一定流量）によって精製した。生成物含有分画を合わせ、凍結乾燥した。これによって、標的化合物１１７ｍｇ（純度１００％、理論値の６０％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．１８分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４６７［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.808 (6.23), 0.816 (13.24), 0.826 (12.53), 0.841 (1.66), 0.861 (0.65), 1.378 (1.12), 1.398 (1.48), 1.417 (16.00), 1.429 (15.57), 1.544 (1.06), 1.563 (2.56), 1.580 (1.42), 1.585 (1.64), 1.622 (1.79), 1.643 (1.71), 1.675 (1.64), 1.693 (1.97), 1.863 (1.00), 1.872 (2.46), 1.888 (3.25), 1.905 (2.33), 2.157 (1.20), 2.176 (2.36), 2.194 (1.22), 2.617 (1.14), 2.655 (1.04), 2.676 (1.00), 2.805 (1.54), 2.820 (3.23), 3.131 (1.10), 3.153 (2.11), 3.175 (1.10), 3.232 (1.60), 3.257 (2.09), 3.322 (1.73), 3.998 (1.42), 4.018 (1.34), 4.194 (1.34), 5.053 (2.25), 5.135 (2.27), 5.228 (0.55), 5.240 (2.19), 5.251 (3.23), 5.263 (2.17), 5.276 (0.51), 7.099 (1.22), 7.113 (2.42), 7.120 (1.81), 7.127 (1.62), 7.133 (0.85), 7.195 (1.64), 7.203 (2.01), 7.211 (4.14), 7.218 (4.04), 7.226 (2.84), 7.233 (2.40), 7.902 (11.61), 7.914 (0.51), 8.535 (3.76), 8.547 (3.57).
実施例１１８
４－（２－クロロフェニル）－Ｎ－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メチル］－２－［（３Ｒ）－３－メチル［１，４′－ビピペリジン］－１′－イル］－１，３－チアゾール－５－カルボキサミド
Figure 2023500263000234
 Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２５０μＬ、１．４ｍｍｏｌ）及びプロピルホスホン酸無水物（２８０μＬ、５０％酢酸エチル中溶液、４６０μｍｏｌ）を４－（２－クロロフェニル）－２－［（３Ｒ）－３－メチル［１，４′－ビピペリジン］－１′－イル］－１，３－チアゾール－５－カルボン酸（１５０ｍｇ、３５７μｍｏｌ）及び１－（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メタンアミン２塩酸塩（１０１ｍｇ、４６４μｍｏｌ）のアセトニトリル（４．８ｍＬ）中溶液に加え、混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物をロータリーエバポレータで濃縮し、残留物をＤＭＳＯに溶かし、濾過し、分取ＨＰＬＣ（装置：Ｗａｔｅｒｓ Ｐｒｅｐ ＬＣ／ＭＳ Ｓｙｓｔｅｍ、カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ５μｍ １００×３０ｍｍ。移動相Ａ：水、移動相Ｂ：アセトニトリル、移動相Ｃ：２％アンモニア水、移動相Ｄ：アセトニトリル／水（８０体積％／２０体積％）総流量：８０ｍＬ／分；室温、波長２００－４００ｎｍ、完全注入；勾配プロファイル：移動相Ａ０から２分３９ｍＬ、移動相Ｂ０から２分３１ｍＬ、移動相Ａ２から１０分３９ｍＬから１５ｍＬ及び移動相Ｂ３１ｍＬから５５ｍＬ、１０から１２分０ｍＬの移動相Ａ及び７０ｍＬの移動相Ｂ。移動相Ｃ及び移動相Ｄ全運転時間にわたりそれぞれ５ｍＬ／分の一定流量）によって精製した。生成物含有分画を合わせ、凍結乾燥した。これによって、標的化合物１９．０ｍｇ（純度１００％、理論値の１０％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法５）：Ｒｔ＝２．１３分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５４６［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.796 (0.63), 0.819 (15.20), 0.830 (16.00), 0.850 (0.61), 0.857 (0.57), 1.377 (0.51), 1.397 (1.27), 1.418 (1.39), 1.438 (0.57), 1.485 (0.85), 1.492 (1.06), 1.505 (2.64), 1.512 (3.04), 1.525 (3.40), 1.531 (3.30), 1.544 (1.54), 1.573 (1.65), 1.595 (1.35), 1.621 (1.37), 1.642 (1.31), 1.746 (1.78), 1.763 (3.06), 1.782 (3.83), 1.806 (2.62), 2.040 (1.06), 2.055 (1.90), 2.073 (1.06), 2.423 (0.40), 2.474 (1.12), 2.740 (1.75), 2.753 (3.19), 2.770 (1.50), 3.061 (2.13), 3.078 (3.80), 3.098 (2.16), 3.258 (0.53), 3.314 (0.63), 3.319 (0.53), 3.917 (2.75), 3.939 (2.62), 4.384 (5.88), 4.392 (5.81), 7.141 (1.88), 7.149 (3.80), 7.157 (1.86), 7.393 (1.10), 7.404 (3.34), 7.417 (3.30), 7.427 (4.23), 7.430 (5.09), 7.440 (2.18), 7.443 (1.73), 7.480 (1.46), 7.484 (1.25), 7.494 (3.15), 7.497 (2.71), 7.506 (2.41), 7.508 (2.30), 7.522 (5.28), 7.535 (2.37), 7.857 (1.42), 7.861 (1.52), 7.873 (2.37), 7.877 (2.47), 7.889 (1.48), 7.893 (1.52), 8.248 (5.85), 8.252 (5.81).
実施例１１９
４－ブロモ－Ｎ－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メチル］－２－［（３Ｒ）－３－メチル［１，４′－ビピペリジン］－１′－イル］－１，３－チアゾール－５－カルボキサミド
Figure 2023500263000235
 Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１８０μＬ、１．０ｍｍｏｌ）及びプロピルホスホン酸無水物（２００μＬ、５０％酢酸エチル中溶液、３３０μｍｏｌ）を４－ブロモ－２－［（３Ｒ）－３－メチル［１，４′－ビピペリジン］－１′－イル］－１，３－チアゾール－５－カルボン酸（１００ｍｇ、２５８μｍｏｌ）及び１－（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メタンアミン２塩酸塩（７２．７ｍｇ、３３５μｍｏｌ）のアセトニトリル（４．０ｍＬ）中溶液に加え、混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物をロータリーエバポレータで濃縮し、残留物をＤＭＳＯに溶かし、濾過し、分取ＨＰＬＣ（装置：Ｗａｔｅｒｓ Ｐｒｅｐ ＬＣ／ＭＳ Ｓｙｓｔｅｍ、カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ５μｍ １００×３０ｍｍ。移動相Ａ：水、移動相Ｂ：アセトニトリル、移動相Ｃ：２％アンモニア水、移動相Ｄ：アセトニトリル／水（８０体積％／２０体積％）総流量：８０ｍＬ／分；室温、波長２００－４００ｎｍ、完全注入；勾配プロファイル：移動相Ａ０から２分３９ｍＬ、移動相Ｂ０から２分３１ｍＬ、移動相Ａ２から１０分３９ｍＬから１５ｍＬ及び移動相Ｂ３１ｍＬから５５ｍＬ、１０から１２分０ｍＬの移動相Ａ及び７０ｍＬの移動相Ｂ。移動相Ｃ及び移動相Ｄ全運転時間にわたりそれぞれ５ｍＬ／分の一定流量）によって精製した。生成物含有分画を合わせ、凍結乾燥した。これによって、標的化合物２４．０ｍｇ（純度１００％、理論値の１８％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法５）：Ｒｔ＝２．００分；ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝５１３［Ｍ－Ｈ］－。
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.785 (0.48), 0.791 (0.54), 0.805 (1.48), 0.815 (15.08), 0.826 (16.00), 0.845 (0.61), 0.851 (0.50), 1.371 (0.48), 1.391 (1.23), 1.411 (1.30), 1.425 (0.40), 1.432 (0.56), 1.458 (0.71), 1.479 (1.90), 1.495 (2.41), 1.500 (2.41), 1.512 (1.82), 1.518 (1.65), 1.529 (0.94), 1.541 (0.59), 1.567 (1.57), 1.573 (1.21), 1.583 (0.96), 1.589 (1.26), 1.617 (1.28), 1.638 (1.25), 1.737 (1.80), 1.754 (3.05), 1.772 (3.93), 1.795 (2.40), 2.035 (1.03), 2.050 (1.90), 2.054 (1.86), 2.069 (1.69), 2.482 (1.21), 2.519 (1.17), 2.722 (1.72), 2.734 (2.95), 2.751 (1.42), 3.063 (1.74), 3.068 (2.05), 3.085 (3.51), 3.088 (3.41), 3.105 (2.05), 3.110 (1.76), 3.318 (0.48), 3.876 (2.18), 3.898 (2.07), 4.591 (5.46), 4.600 (5.48), 7.911 (1.44), 7.915 (1.53), 7.928 (2.03), 7.930 (2.15), 7.943 (1.48), 7.947 (1.55), 8.178 (1.69), 8.187 (3.45), 8.196 (1.71), 8.478 (5.56), 8.482 (5.54).
実施例１２０
４－クロロ－Ｎ－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メチル］－２－［（３Ｒ）－３－メチル［１，４′－ビピペリジン］－１′－イル］－１，３－チアゾール－５－カルボキサミド
Figure 2023500263000236
 ２－ブロモ－４－クロロ－Ｎ－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メチル］－１，３－チアゾール－５－カルボキサミド（１００ｍｇ、２７１μｍｏｌ）及び（３Ｒ）－３－メチル－１，４′－ビピペリジン２塩酸塩（６９．２ｍｇ、２７１μｍｏｌ）を合わせ、炭酸ナトリウム溶液（５４０μＬ、２．０Ｍ、１．１ｍｍｏｌ）中、１２０℃で１時間攪拌した。得られた固体を吸引によって濾去し、ＭＴＢＥで洗浄し、高真空下に乾燥させた。これによって、標的化合物１１１ｍｇ（純度１００％、理論値の８７％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法５）：Ｒｔ＝１．９６分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４７０［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.48), 0.146 (0.50), 0.773 (0.60), 0.810 (14.86), 0.826 (16.00), 0.852 (0.70), 0.862 (0.57), 1.352 (0.47), 1.383 (1.15), 1.413 (1.36), 1.443 (1.27), 1.472 (2.29), 1.495 (2.91), 1.504 (2.92), 1.522 (2.00), 1.531 (1.75), 1.560 (1.89), 1.602 (1.85), 1.641 (1.32), 1.725 (1.91), 1.751 (3.63), 1.775 (3.60), 1.797 (2.47), 2.023 (1.08), 2.046 (1.94), 2.052 (1.91), 2.074 (1.10), 2.328 (0.60), 2.367 (0.85), 2.670 (0.64), 2.674 (0.49), 2.710 (2.59), 2.719 (2.45), 2.736 (2.63), 3.055 (2.04), 3.080 (3.62), 3.111 (2.12), 3.868 (2.52), 3.900 (2.37), 4.580 (5.48), 4.593 (5.48), 7.910 (1.38), 7.916 (1.50), 7.935 (2.01), 7.938 (2.12), 7.941 (1.91), 7.957 (1.46), 7.963 (1.55), 8.146 (1.68), 8.159 (3.47), 8.173 (1.63), 8.483 (4.79), 8.489 (4.63).
実施例１２１
ｒａｃ－Ｎ－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メチル］－２－（３－プロピル［１，４′－ビピペリジン］－１′－イル）－１，３－チアゾール－５－カルボキサミド
Figure 2023500263000237
 Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（４９μＬ、２８０μｍｏｌ）及び酢酸（９．７μＬ、１７０μｍｏｌ）を順次、Ｎ－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メチル］－２－（４－オキソピペリジン－１－イル）－１，３－チアゾール－５－カルボキサミド（５０ｍｇ、１４２μｍｏｌ）及びｒａｃ－３－プロピルピペリジン（３６．１ｍｇ、２８４μｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍＬ）中溶液に加え、混合物を室温で６時間攪拌した。次に、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（４５．１ｍｇ、２１３μｍｏｌ）を加え、混合物を室温で終夜攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ３溶液を加え、反応混合物をジクロロメタンで抽出した。有機相を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。乾燥剤を濾去し、濾液を濃縮した。残留物をＤＭＳＯに溶かし、分取ＨＰＬＣ（装置：Ｗａｔｅｒｓ Ｐｒｅｐ ＬＣ／ＭＳ Ｓｙｓｔｅｍ、カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ５μｍ １００×３０ｍｍ。移動相Ａ：水、移動相Ｂ：アセトニトリル、移動相Ｃ：２％アンモニア水、移動相Ｄ：アセトニトリル／水（８０体積％／２０体積％）、総流量：８０ｍＬ／分；室温；波長２００－４００ｎｍ、完全注入。勾配プロファイル：移動相Ａ０から２分３９ｍＬ、移動相Ｂ０から２分３１ｍＬ、移動相Ａ２から１０分３９ｍＬから１５ｍＬ及び移動相Ｂ３１ｍＬから５５ｍＬ、１０から１２分０ｍＬの移動相Ａ及び７０ｍＬの移動相Ｂ。移動相Ｃ及び移動相Ｄ全運転時間にわたりそれぞれ５ｍＬ／分の一定流量）によって精製した。生成物含有分画を合わせ、濃縮し、残留物を高減圧下に乾燥させた。これによって、標的化合物９．００ｍｇ（純度１００％、理論値の１４％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法５）：Ｒｔ＝１．８９分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４６４［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.782 (0.42), 0.796 (0.99), 0.802 (1.00), 0.815 (1.07), 0.822 (1.05), 0.834 (7.50), 0.847 (16.00), 0.859 (8.04), 1.080 (0.68), 1.091 (0.99), 1.094 (0.85), 1.103 (1.64), 1.116 (1.70), 1.128 (1.13), 1.137 (1.31), 1.152 (1.62), 1.163 (1.21), 1.174 (0.77), 1.185 (0.44), 1.249 (0.74), 1.261 (2.17), 1.274 (3.33), 1.286 (2.73), 1.298 (1.24), 1.354 (0.40), 1.374 (1.15), 1.380 (0.89), 1.393 (1.72), 1.409 (1.32), 1.414 (1.31), 1.420 (1.00), 1.426 (0.70), 1.440 (0.48), 1.448 (0.57), 1.461 (1.18), 1.470 (1.54), 1.480 (1.76), 1.490 (1.64), 1.499 (1.26), 1.509 (0.64), 1.570 (1.35), 1.575 (1.08), 1.586 (0.84), 1.591 (1.10), 1.654 (1.11), 1.659 (1.08), 1.667 (0.72), 1.675 (1.11), 1.762 (2.32), 1.778 (3.07), 1.795 (2.67), 1.813 (1.30), 2.057 (0.93), 2.072 (1.64), 2.075 (1.62), 2.090 (0.89), 2.473 (0.92), 2.479 (0.63), 2.727 (1.42), 2.743 (2.48), 2.753 (1.62), 3.021 (1.72), 3.041 (3.32), 3.062 (1.72), 3.923 (2.55), 3.944 (2.45), 4.524 (4.71), 4.533 (4.70), 7.822 (12.11), 7.878 (1.31), 7.882 (1.39), 7.894 (1.90), 7.897 (1.97), 7.909 (1.32), 7.913 (1.36), 8.458 (5.03), 8.462 (4.90), 8.663 (1.52), 8.673 (3.08), 8.683 (1.51).
実施例１２２
４－シクロプロピル－Ｎ－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メチル］－２－［（３Ｒ）－３－メチル［１，４′－ビピペリジン］－１′－イル］－１，３－チアゾール－５－カルボキサミド
Figure 2023500263000238
 ２－ブロモ－４－シクロプロピル－Ｎ－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メチル］－１，３－チアゾール－５－カルボキサミド（１００ｍｇ、２６７μｍｏｌ）及び（３Ｒ）－３－メチル－１，４′－ビピペリジン２塩酸塩（６８．２ｍｇ、２６７μｍｏｌ）を合わせ、炭酸ナトリウム溶液（５３０μＬ、２．０Ｍ、１．１ｍｍｏｌ）中、１２０℃で１時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濾液をロータリーエバポレータで濃縮した。残留物をＤＭＳＯに溶かし、分取ＨＰＬＣ（装置：Ｗａｔｅｒｓ Ｐｒｅｐ ＬＣ／ＭＳ Ｓｙｓｔｅｍ、カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ５μｍ １００x３０ｍｍ。移動相Ａ：水、移動相Ｂ：アセトニトリル、移動相Ｃ：２％アンモニア水、移動相Ｄ：アセトニトリル／水（８０体積％／２０体積％）、総流量：８０ｍＬ／分；室温；波長２００－４００ｎｍ、完全注入。勾配プロファイル：移動相Ａ０から２分３９ｍＬ、移動相Ｂ０から２分３１ｍＬ、移動相Ａ２から１０分３９ｍＬから１５ｍＬ及び移動相Ｂ３１ｍＬから５５ｍＬ、１０から１２分０ｍＬの移動相Ａ及び７０ｍＬの移動相Ｂ。移動相Ｃ及び移動相Ｄ全運転時間にわたりそれぞれ５ｍＬ／分の一定流量）によって精製した。生成物含有分画を合わせ、凍結乾燥した。これによって、標的化合物８０．０ｍｇ（純度９８％、理論値の６２％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法５）：Ｒｔ＝２．１１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４７６［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.787 (0.64), 0.801 (1.39), 0.812 (15.16), 0.823 (16.00), 0.834 (1.40), 0.841 (3.13), 0.846 (4.94), 0.850 (3.91), 0.855 (2.63), 0.860 (5.16), 0.868 (3.30), 0.872 (4.59), 0.876 (4.88), 0.880 (5.43), 0.884 (3.26), 0.892 (0.83), 1.366 (0.47), 1.387 (1.21), 1.407 (1.28), 1.431 (1.04), 1.444 (2.03), 1.451 (2.08), 1.464 (2.21), 1.471 (2.10), 1.485 (1.20), 1.491 (1.33), 1.502 (0.89), 1.508 (1.05), 1.519 (1.03), 1.526 (0.92), 1.564 (1.52), 1.580 (0.92), 1.585 (1.23), 1.615 (1.25), 1.636 (1.21), 1.733 (1.89), 1.750 (5.64), 1.768 (3.44), 2.029 (1.03), 2.044 (1.84), 2.048 (1.84), 2.063 (1.02), 2.423 (0.47), 2.442 (1.04), 2.461 (1.92), 2.479 (1.09), 2.652 (0.41), 2.715 (1.59), 2.728 (2.95), 2.746 (1.40), 2.772 (0.74), 2.781 (1.42), 2.786 (1.50), 2.794 (2.41), 2.802 (1.38), 2.807 (1.33), 2.816 (0.65), 2.974 (1.92), 2.991 (3.49), 3.012 (1.96), 3.264 (0.81), 3.321 (0.75), 3.826 (2.55), 3.847 (2.41), 4.507 (5.32), 4.516 (5.29), 7.868 (1.47), 7.872 (1.67), 7.885 (2.09), 7.887 (2.23), 7.888 (2.12), 7.900 (1.60), 7.903 (1.61), 7.955 (1.67), 7.964 (3.49), 7.973 (1.71), 8.452 (5.76), 8.455 (5.74).
実施例１２３
ｅｎｔ－Ｎ－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メチル］－２－（３－エトキシ［１，４′－ビピペリジン］－１′－イル）－１，３－チアゾール－５－カルボキサミド（エナンチオマー１）
Figure 2023500263000239
 ｒａｃ－Ｎ－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メチル］－２－（３－エトキシ［１，４′－ビピペリジン］－１′－イル）－１，３－チアゾール－５－カルボキサミド９７ｍｇを、キラルＨＰＬＣ（分取ＨＰＬＣ：カラムＤａｉｃｅｌ（登録商標） Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＤ、５μｍ、２５０×２０ｍｍ；移動相Ａ：４０％ｎ－ヘプタン、移動相Ｂ：６０％エタノール＋０．２％ジエチルアミン／Ｂ；流量２０ｍＬ／分；温度５０℃、検出：２２０ｎｍ）によってエナンチオマーに分離した。保持時間２．３３６分を有するエナンチオマー（ＨＰＬＣ：カラムＤａｉｃｅｌ（登録商標） Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＤ－３３μｍ、流量１ｍＬ／分；移動相Ａ：５０％ｎ－ヘプタン、移動相Ｂ：５０％エタノール＋０．２％ジエチルアミン／Ｂ；検出：２２０ｎｍ）を回収した。溶媒の除去によって、標題化合物３８ｍｇ（９９％ｅｅ）を得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝０．５２分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４６６［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.060 (8.60), 1.071 (16.00), 1.083 (8.26), 1.235 (0.59), 1.346 (1.07), 1.365 (1.08), 1.478 (2.05), 1.497 (2.16), 1.615 (1.29), 1.638 (1.12), 1.765 (2.83), 1.784 (2.51), 1.886 (1.30), 1.901 (1.26), 1.943 (0.94), 1.959 (1.62), 1.975 (0.96), 2.066 (0.82), 2.084 (1.44), 2.100 (0.79), 2.422 (0.44), 2.651 (1.43), 2.936 (1.37), 2.952 (1.34), 3.024 (2.23), 3.043 (4.12), 3.061 (2.16), 3.248 (1.59), 3.263 (1.29), 3.312 (0.54), 3.431 (1.22), 3.442 (3.89), 3.453 (5.34), 3.464 (4.14), 3.476 (1.31), 3.479 (1.09), 3.929 (2.79), 3.948 (2.67), 4.524 (6.31), 4.533 (6.25), 7.824 (13.37), 7.879 (1.72), 7.882 (1.81), 7.898 (2.60), 7.910 (1.70), 7.914 (1.78), 8.459 (6.60), 8.462 (6.49), 8.666 (1.78), 8.676 (3.41), 8.685 (1.73).
実施例１２４
ｅｎｔ－Ｎ－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メチル］－２－（３－エトキシ［１，４′－ビピペリジン］－１′－イル）－１，３－チアゾール－５－カルボキサミド（エナンチオマー２）
Figure 2023500263000240
 ｒａｃ－Ｎ－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メチル］－２－（３－エトキシ［１，４′－ビピペリジン］－１′－イル）－１，３－チアゾール－５－カルボキサミド９７ｍｇを、キラルＨＰＬＣ（分取ＨＰＬＣ：カラムＤａｉｃｅｌ（登録商標） Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＤ、５μｍ、２５０×２０ｍｍ；移動相Ａ：４０％ｎ－ヘプタン、移動相Ｂ：６０％エタノール＋０．２％ジエチルアミン／Ｂ；流量２０ｍＬ／分；温度５０℃、検出：２２０ｎｍ）によってエナンチオマーに分離した。保持時間４．２６３分を有するエナンチオマー（ＨＰＬＣ：カラムＤａｉｃｅｌ（登録商標） Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＤ－３３μｍ、流量１ｍＬ／分；移動相Ａ：５０％ｎ－ヘプタン、移動相Ｂ：５０％エタノール＋０．２％ジエチルアミン／Ｂ；検出：２２０ｎｍ）を回収した。溶媒の除去によって、標題化合物３７ｍｇ（９９％ｅｅ）を得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝０．５２分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４６６［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.858 (0.50), 1.060 (8.69), 1.072 (16.00), 1.083 (8.44), 1.236 (1.50), 1.355 (1.34), 1.366 (1.33), 1.479 (2.47), 1.498 (2.65), 1.616 (1.60), 1.767 (3.37), 1.785 (3.03), 1.888 (1.68), 1.904 (1.66), 1.960 (1.76), 2.084 (1.62), 2.611 (0.50), 2.652 (1.56), 2.939 (1.58), 3.024 (2.76), 3.044 (5.20), 3.064 (2.72), 3.251 (2.20), 3.431 (1.40), 3.443 (4.13), 3.454 (5.81), 3.465 (4.31), 3.477 (1.43), 3.930 (3.48), 3.951 (3.36), 4.524 (8.10), 4.533 (8.05), 7.824 (12.08), 7.879 (1.78), 7.882 (1.96), 7.897 (3.40), 7.910 (1.75), 7.914 (1.92), 8.459 (7.08), 8.462 (7.27), 8.667 (2.01), 8.676 (3.85), 8.685 (1.99).
実施例１２５
ｅｎｔ－２－［３－（シクロブチルメトキシ）［１，４′－ビピペリジン］－１′－イル］－Ｎ－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メチル］－１，３－チアゾール－５－カルボキサミド（エナンチオマー１）
Figure 2023500263000241
 ｒａｃ－２－［３－（シクロブチルメトキシ）［１，４′－ビピペリジン］－１′－イル］－Ｎ－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メチル］－１，３－チアゾール－５－カルボキサミド６０ｍｇを、キラルＨＰＬＣ（分取ＨＰＬＣ：カラムＤａｉｃｅｌ（登録商標） Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＦ、５μｍ、２５０×２０ｍｍ；移動相Ａ：１００％エタノール＋０．２％ジエチルアミン；流量１８ｍＬ／分；温度７０℃、検出：２２０ｎｍ）によってエナンチオマーに分離した。保持時間９．９９９分を有するエナンチオマー（ＨＰＬＣ：カラムＤａｉｃｅｌ（登録商標） Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＦ５μｍ、流量１ｍＬ／分；移動相Ａ：１００％エタノール＋０．２％ジエチルアミン；温度７０℃；検出：２２０ｎｍ）を回収した。溶媒の除去によって、標題化合物２８ｍｇ（９９％ｅｅ）を得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．１７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５０６［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.040 (2.07), 1.059 (2.23), 1.146 (0.91), 1.158 (1.69), 1.171 (1.07), 1.234 (0.93), 1.341 (2.06), 1.360 (2.22), 1.478 (3.96), 1.497 (4.40), 1.615 (2.66), 1.645 (5.09), 1.661 (6.44), 1.675 (5.50), 1.690 (2.56), 1.765 (5.75), 1.784 (6.56), 1.809 (6.11), 1.824 (6.18), 1.837 (3.88), 1.856 (1.91), 1.888 (2.92), 1.904 (2.89), 1.922 (3.01), 1.936 (6.49), 1.950 (8.09), 2.081 (3.01), 2.405 (1.46), 2.418 (3.03), 2.430 (3.84), 2.442 (3.00), 2.455 (1.53), 2.654 (3.03), 2.941 (2.94), 2.954 (2.67), 3.022 (4.06), 3.041 (7.67), 3.061 (4.38), 3.225 (3.06), 3.357 (3.40), 3.373 (7.35), 3.384 (12.29), 3.396 (7.41), 3.411 (2.89), 3.929 (5.35), 3.950 (5.23), 4.523 (11.02), 4.532 (11.02), 7.823 (16.00), 7.878 (2.73), 7.895 (4.72), 7.910 (2.65), 8.458 (9.67), 8.664 (3.17), 8.674 (5.69), 8.683 (3.01).
実施例１２６
ｅｎｔ－２－［３－（シクロブチルメトキシ）［１，４′－ビピペリジン］－１′－イル］－Ｎ－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メチル］－１，３－チアゾール－５－カルボキサミド（エナンチオマー２）
Figure 2023500263000242
 ｒａｃ－２－［３－（シクロブチルメトキシ）［１，４′－ビピペリジン］－１′－イル］－Ｎ－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メチル］－１，３－チアゾール－５－カルボキサミド６０ｍｇを、キラルＨＰＬＣ（分取ＨＰＬＣ：カラムＤａｉｃｅｌ（登録商標） Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＦ、５μｍ、２５０×２０ｍｍ；移動相Ａ：１００％エタノール＋０．２％ジエチルアミン；流量１８ｍＬ／分；温度７０℃、検出：２２０ｎｍ）によってエナンチオマーに分離した。保持時間１３．１６５分を有するエナンチオマー（ＨＰＬＣ：カラムＤａｉｃｅｌ（登録商標） Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＦ５μｍ、流量１ｍＬ／分；移動相Ａ：１００％エタノール＋０．２％ジエチルアミン；温度７０℃；検出：２２０ｎｍ）を回収した。溶媒の除去によって、標題化合物２８ｍｇ（９９％ｅｅ）を得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．１７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５０６［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.023 (0.51), 1.037 (1.19), 1.060 (1.31), 1.078 (0.73), 1.143 (1.12), 1.155 (2.25), 1.167 (1.19), 1.235 (0.77), 1.321 (0.52), 1.341 (1.20), 1.361 (1.25), 1.381 (0.56), 1.477 (2.28), 1.497 (2.44), 1.516 (0.97), 1.614 (1.60), 1.635 (1.78), 1.647 (2.81), 1.662 (3.59), 1.677 (2.98), 1.690 (1.31), 1.766 (3.39), 1.775 (2.10), 1.785 (3.78), 1.793 (2.73), 1.800 (2.08), 1.810 (3.38), 1.815 (1.70), 1.824 (4.53), 1.829 (1.22), 1.838 (2.43), 1.842 (1.48), 1.852 (0.85), 1.857 (0.97), 1.870 (0.53), 1.889 (1.42), 1.903 (1.41), 1.923 (1.61), 1.927 (1.22), 1.932 (1.92), 1.936 (3.89), 1.945 (3.31), 1.953 (4.52), 1.956 (4.37), 1.964 (2.83), 1.970 (2.58), 1.978 (1.21), 2.065 (1.01), 2.082 (1.80), 2.099 (0.98), 2.406 (0.92), 2.418 (1.98), 2.431 (2.54), 2.443 (1.88), 2.456 (0.85), 2.564 (0.87), 2.655 (1.60), 2.672 (1.48), 2.908 (0.92), 2.921 (0.98), 2.942 (1.72), 2.955 (1.58), 3.023 (2.34), 3.042 (4.41), 3.061 (2.35), 3.210 (1.08), 3.218 (1.46), 3.225 (1.90), 3.233 (1.43), 3.242 (1.19), 3.317 (0.46), 3.357 (1.62), 3.369 (1.91), 3.373 (5.39), 3.385 (10.05), 3.396 (5.32), 3.401 (1.89), 3.412 (1.57), 3.930 (3.09), 3.950 (2.94), 4.524 (6.50), 4.533 (6.41), 7.813 (0.48), 7.824 (16.00), 7.878 (1.87), 7.882 (1.93), 7.894 (2.71), 7.897 (2.72), 7.910 (1.85), 7.913 (1.87), 8.458 (7.25), 8.462 (6.95), 8.665 (2.10), 8.675 (4.20), 8.684 (2.03).
実施例１２７
ｒａｃ－ギ酸Ｎ－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メチル］－２－［３－（２－フルオロエチル）［１，４′－ビピペリジン］－１′－イル］－１，３－チアゾール－５－カルボキサミド
Figure 2023500263000243
 Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（４９μＬ、２８０μｍｏｌ）及び酢酸（９．７μＬ、１７０μｍｏｌ）を順次、Ｎ－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メチル］－２－（４－オキソピペリジン－１－イル）－１，３－チアゾール－５－カルボキサミド（５０ｍｇ、１４２μｍｏｌ）及びｒａｃ－３－（２－フルオロエチル）ピペリジン（３７．２ｍｇ、２８４μｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍＬ）中溶液に加え、混合物を室温で６時間攪拌した。次に、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（４５．１ｍｇ、２１３μｍｏｌ）を加え、混合物を室温で終夜攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ３溶液を加え、反応混合物をジクロロメタンで抽出した。有機相を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。乾燥剤を濾去し、濾液を濃縮した。残留物をＤＭＳＯに溶かし、分取ＨＰＬＣ（装置：Ｗａｔｅｒｓ Ｐｒｅｐ ＬＣ／ＭＳ Ｓｙｓｔｅｍ、カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃ１８ ５μｍ １００×３０ｍｍ。移動相Ａ：水、移動相Ｂ：アセトニトリル、移動相Ｃ：２％強度ギ酸水溶液、移動相Ｄ：アセトニトリル／水（８０体積％／２０体積％）総流量：８０ｍＬ／分；室温；波長２００－４００ｎｍ、完全注入。勾配プロファイル：移動相Ａ０から２分６３ｍＬ、移動相Ｂ０から２分７ｍＬ、移動相Ａ２から１０分６３ｍＬから３９ｍＬ及び移動相Ｂ７ｍＬから３１ｍＬ、１０から１２分０ｍＬの移動相Ａ及び７０ｍＬの移動相Ｂ。移動相Ｃ及び移動相Ｄ全運転時間にわたりそれぞれ５ｍＬ／分の一定流量）によって精製した。生成物含有分画を合わせ、凍結乾燥した。これによって、標的化合物８．３ｍｇ（純度９０％、理論値の６２％）を得た。
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.891 (0.41), 0.908 (0.96), 0.929 (1.03), 0.943 (0.48), 1.380 (0.46), 1.401 (1.07), 1.421 (1.24), 1.440 (0.58), 1.471 (1.05), 1.485 (2.38), 1.491 (3.31), 1.504 (2.79), 1.511 (2.62), 1.524 (1.89), 1.532 (1.25), 1.542 (0.86), 1.552 (1.29), 1.562 (1.40), 1.586 (2.60), 1.592 (3.22), 1.598 (2.82), 1.609 (2.29), 1.613 (2.28), 1.620 (2.03), 1.630 (0.77), 1.681 (1.29), 1.702 (1.25), 1.774 (3.02), 1.794 (2.62), 1.901 (1.30), 1.917 (2.00), 1.934 (1.18), 2.135 (1.06), 2.150 (1.91), 2.154 (1.87), 2.168 (1.12), 2.520 (0.99), 2.564 (1.18), 2.652 (0.44), 2.735 (1.56), 2.754 (1.54), 2.781 (1.79), 2.799 (1.71), 3.028 (2.21), 3.048 (4.09), 3.068 (2.26), 3.102 (0.54), 3.480 (1.58), 3.563 (1.40), 3.934 (3.17), 3.955 (3.05), 4.430 (1.61), 4.438 (3.14), 4.448 (1.87), 4.509 (1.96), 4.519 (4.42), 4.525 (6.57), 4.533 (5.92), 7.824 (16.00), 7.865 (0.74), 7.879 (1.67), 7.883 (1.74), 7.895 (2.30), 7.898 (2.39), 7.910 (1.74), 7.914 (1.69), 8.171 (3.02), 8.459 (6.28), 8.463 (6.04), 8.668 (1.79), 8.678 (3.62), 8.687 (1.72).
実施例１２８
２－（［１，４′－ビピペリジン］－１′－イル）－Ｎ－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メチル］－１，３－チアゾール－５－カルボキサミド
Figure 2023500263000244
 酢酸（９．７μＬ、１７０μｍｏｌ）を、Ｎ－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メチル］－２－（４－オキソピペリジン－１－イル）－１，３－チアゾール－５－カルボキサミド（１００．０ｍｇ、２８４μｍｏｌ）及びピペリジン（５６μＬ、５７０μｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）中溶液に加え、混合物を室温で４時間攪拌した。次に、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（９０．２ｍｇ、４２６μｍｏｌ）を加え、混合物を室温で終夜攪拌した。次に、飽和ＮａＨＣＯ３溶液を加え、反応混合物をジクロロメタンで抽出した。有機相をロータリーエバポレータで濃縮し、残留物をＤＭＳＯに溶かし、分取ＨＰＬＣ（装置：Ｗａｔｅｒｓ Ｐｒｅｐ ＬＣ／ＭＳ Ｓｙｓｔｅｍ、カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ５μｍ １００×３０ｍｍ。移動相Ａ：水、移動相Ｂ：アセトニトリル、移動相Ｃ：２％アンモニア水、移動相Ｄ：アセトニトリル／水（８０体積％／２０体積％）。総流量：８０ｍＬ／分；室温；波長２００－４００ｎｍ、完全注入。勾配プロファイル：移動相Ａ０から２分５５ｍＬ、移動相Ｂ０から２分１５ｍＬ、移動相Ａ２から１０分５５ｍＬから３１ｍＬ及び移動相Ｂ１５ｍＬから３９ｍＬ、１０から１２分０ｍＬの移動相Ａ及び７０ｍＬの移動相Ｂ。移動相Ｃ及び移動相Ｄ全運転時間にわたりそれぞれ５ｍＬ／分の一定流量）によって精製した。生成物含有分画を合わせ、凍結乾燥した。これによって、標題化合物２２．０ｍｇ（純度１００％、理論値の１８％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．８０分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４２２［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.366 (3.44), 1.375 (2.92), 1.444 (1.06), 1.453 (3.16), 1.463 (7.91), 1.471 (9.96), 1.482 (6.13), 1.490 (4.09), 1.504 (1.17), 1.512 (1.00), 1.769 (3.09), 1.790 (2.71), 2.430 (5.90), 2.439 (8.35), 2.447 (6.39), 2.466 (1.66), 2.471 (2.35), 2.517 (0.56), 2.651 (0.41), 3.021 (2.01), 3.025 (2.37), 3.042 (4.07), 3.045 (4.08), 3.062 (2.33), 3.067 (2.09), 3.259 (0.66), 3.920 (3.18), 3.942 (3.09), 4.523 (5.69), 4.532 (5.70), 7.821 (16.00), 7.879 (1.63), 7.882 (1.78), 7.895 (2.33), 7.897 (2.41), 7.910 (1.70), 7.914 (1.76), 8.458 (6.16), 8.462 (6.16), 8.664 (1.76), 8.673 (3.62), 8.683 (1.83).
実施例１２９
Ｎ－［１－（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）シクロプロピル］－２－［（３Ｒ）－３－メチル［１，４′－ビピペリジン］－１′－イル］－１，３－チアゾール－５－カルボキサミド
Figure 2023500263000245
 １－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（３２．６ｍｇ、１７０μｍｏｌ）、１－ヒドロキシ－１Ｈ－ベンゾトリアゾール水和物（２６．０ｍｇ、１７０μｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１１０μＬ、６５０μｍｏｌ）を２－［（３Ｒ）－３－メチル［１，４′－ビピペリジン］－１′－イル］－１，３－チアゾール－５－カルボン酸２塩酸塩（５０．０ｍｇ、１３１μｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中溶液に加え、混合物を５分間攪拌し、その後、１－（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）シクロプロパンアミン塩酸塩（１：１）（２９．７ｍｇ、１４４μｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物を分取ＨＰＬＣ［装置：Ｗａｔｅｒｓ Ｐｒｅｐ ＬＣ／ＭＳ Ｓｙｓｔｅｍ、カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ５μｍ １００×３０ｍｍ。移動相Ａ：水、移動相Ｂ：アセトニトリル、移動相Ｃ：２％アンモニア水、移動相Ｄ：アセトニトリル／水（８０体積％／２０体積％）総流量：８０ｍＬ／分；室温；波長２００－４００ｎｍ、完全注入。勾配プロファイル：移動相Ａ０から２分４７ｍＬ、移動相Ｂ０から２分２３ｍＬ、移動相Ａ２から１０分４７ｍＬから２３ｍＬ及び移動相Ｂ２３ｍＬから４７ｍＬ、１０から１２分０ｍＬの移動相Ａ及び７０ｍＬの移動相Ｂ。移動相Ｃ及び移動相Ｄ全運転時間にわたりそれぞれ５ｍＬ／分の一定流量）によって精製した。生成物含有分画を合わせ、凍結乾燥した。これによって、標題化合物３７．０ｍｇ（純度１００％、理論値の６１％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝０．５６分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４６２［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.782 (0.51), 0.788 (0.60), 0.812 (15.17), 0.823 (16.00), 0.842 (0.59), 0.848 (0.53), 0.955 (0.47), 1.174 (2.26), 1.182 (6.55), 1.187 (6.16), 1.194 (2.43), 1.369 (0.51), 1.389 (1.31), 1.409 (1.42), 1.429 (0.62), 1.449 (0.85), 1.464 (2.23), 1.477 (4.28), 1.484 (9.56), 1.488 (8.40), 1.496 (3.72), 1.521 (1.41), 1.527 (1.17), 1.565 (1.73), 1.581 (1.06), 1.586 (1.39), 1.615 (1.46), 1.636 (1.39), 1.737 (1.83), 1.755 (5.18), 1.772 (2.86), 1.779 (2.96), 2.036 (1.15), 2.051 (2.05), 2.070 (1.12), 2.470 (1.22), 2.720 (1.75), 2.732 (3.29), 2.748 (1.72), 2.956 (0.44), 3.020 (2.17), 3.037 (3.83), 3.058 (2.15), 3.915 (2.81), 3.936 (2.67), 6.779 (0.67), 6.785 (0.65), 7.120 (0.64), 7.125 (0.60), 7.740 (1.36), 7.744 (1.44), 7.755 (1.57), 7.759 (2.67), 7.763 (1.55), 7.774 (1.38), 7.778 (1.38), 7.835 (11.84), 8.360 (5.23), 8.364 (4.87), 8.928 (5.56).
実施例１３０
Ｎ－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メチル］－４－エチル－２－［（３Ｒ）－３－メチル［１，４′－ビピペリジン］－１′－イル］－１，３－チアゾール－５－カルボキサミド
Figure 2023500263000246
 ２－ブロモ－Ｎ－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メチル］－４－エチル－１，３－チアゾール－５－カルボキサミド（１５０ｍｇ、４１４μｍｏｌ）及び（３Ｒ）－３－メチル－１，４′－ビピペリジン２塩酸塩（１０６ｍｇ、４１４μｍｏｌ）を合わせ、炭酸ナトリウム溶液（８３０μＬ、２．０Ｍ、１．７ｍｍｏｌ）中、１２０℃で１時間攪拌した。反応混合物を分取ＨＰＬＣ（装置：Ｗａｔｅｒｓ Ｐｒｅｐ ＬＣ／ＭＳ Ｓｙｓｔｅｍ、カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ５μｍ １００×３０ｍｍ。移動相Ａ：水、移動相Ｂ：アセトニトリル、移動相Ｃ：２％アンモニア水、移動相Ｄ：アセトニトリル／水（８０体積％／２０体積％）総流量：８０ｍＬ／分；室温；波長２００－４００ｎｍ、完全注入。勾配プロファイル：移動相Ａ０から２分３９ｍＬ、移動相Ｂ０から２分３１ｍＬ、移動相Ａ２から１０分３９ｍＬから１５ｍＬ及び移動相Ｂ３１ｍＬから５５ｍＬ、１０から１２分０ｍＬの移動相Ａ及び７０ｍＬの移動相Ｂ。移動相Ｃ及び移動相Ｄ全運転時間にわたりそれぞれ５ｍＬ／分の一定流量）によって精製した。生成物含有分画を合わせ、凍結乾燥した。これによって、標的化合物７４．０ｍｇ（純度１００％、理論値の３９％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝０．６０分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４６４［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.799 (1.09), 0.813 (11.56), 0.827 (12.24), 0.847 (0.47), 1.091 (7.29), 1.106 (16.00), 1.121 (7.29), 1.388 (0.88), 1.395 (0.58), 1.412 (0.97), 1.438 (0.80), 1.447 (0.69), 1.464 (1.55), 1.472 (1.65), 1.488 (2.07), 1.495 (2.07), 1.510 (1.47), 1.521 (1.26), 1.530 (0.74), 1.544 (0.47), 1.565 (1.25), 1.571 (0.94), 1.584 (0.71), 1.591 (0.92), 1.598 (0.74), 1.615 (0.99), 1.641 (0.96), 1.733 (1.37), 1.754 (2.49), 1.774 (2.92), 1.793 (1.87), 2.029 (0.79), 2.047 (1.42), 2.052 (1.39), 2.069 (0.80), 2.453 (0.77), 2.459 (0.54), 2.469 (0.96), 2.475 (1.59), 2.482 (1.28), 2.523 (0.42), 2.727 (1.39), 2.740 (2.26), 2.760 (1.12), 2.789 (1.99), 2.804 (6.09), 2.819 (5.92), 2.834 (1.81), 2.998 (1.35), 3.003 (1.59), 3.024 (2.79), 3.028 (2.70), 3.048 (1.59), 3.891 (2.15), 3.917 (2.01), 4.488 (4.13), 4.499 (4.03), 7.879 (1.35), 7.883 (1.42), 7.897 (1.69), 7.899 (1.75), 7.901 (1.82), 7.903 (1.63), 7.917 (1.34), 7.921 (1.38), 7.989 (1.38), 8.000 (2.84), 8.011 (1.31), 8.452 (4.92), 8.456 (4.69).
実施例１３１
ｅｎｔ－２－［４－（１，１－ジフルオロ－５－アザスピロ［２．５］オクタン－５－イル）ピペリジン－１－イル］－Ｎ－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メチル］－１，３－チアゾール－５－カルボキサミド（エナンチオマー１）
Figure 2023500263000247
 ｒａｃ－２－［４－（１，１－ジフルオロ－５－アザスピロ［２．５］オクタン－５－イル）ピペリジン－１－イル］－Ｎ－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メチル］－１，３－チアゾール－５－カルボキサミド６０ｍｇを、キラルＨＰＬＣ（分取ＨＰＬＣ：カラムＤａｉｃｅｌ（登録商標） Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＤ、５μｍ、２５０×２０ｍｍ；移動相Ａ：３０％ｎ－ヘプタン、移動相Ｂ：７０％エタノール＋０．２％ジエチルアミン／Ｂ；流量２０ｍＬ／分；温度４０℃、検出：２２０ｎｍ）によってエナンチオマーに分離した。保持時間１．９２７分を有するエナンチオマー（ＨＰＬＣ：カラムＤａｉｃｅｌ（登録商標） Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＤ－３３μｍ、流量１ｍＬ／分；移動相Ａ：５０％ｎ－ヘプタン、移動相Ｂ：５０％エタノール＋０．２％ジエチルアミン／Ｂ；検出：２２０ｎｍ）を回収した。溶媒の除去によって、標題化合物２３ｍｇ（９８％ｅｅ）を得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法５）：Ｒｔ＝１．５６分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４８４［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.146 (0.84), 1.158 (2.52), 1.170 (2.50), 1.186 (1.37), 1.198 (1.48), 1.215 (2.36), 1.226 (2.39), 1.436 (0.92), 1.456 (3.88), 1.476 (8.04), 1.494 (7.15), 1.603 (2.19), 1.755 (2.31), 1.776 (4.13), 1.799 (1.99), 2.377 (2.43), 2.396 (3.21), 2.422 (2.44), 2.514 (4.21), 2.568 (1.52), 2.620 (1.95), 3.046 (3.16), 3.063 (5.74), 3.083 (3.23), 3.907 (3.91), 3.926 (3.72), 4.523 (8.18), 4.532 (8.18), 7.822 (16.00), 7.878 (1.98), 7.882 (2.00), 7.897 (3.37), 7.910 (2.00), 7.913 (1.97), 8.458 (7.68), 8.461 (7.29), 8.666 (2.49), 8.676 (4.92), 8.685 (2.41).
実施例１３２
ｅｎｔ－２－［４－（１，１－ジフルオロ－５－アザスピロ［２．５］オクタン－５－イル）ピペリジン－１－イル］－Ｎ－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メチル］－１，３－チアゾール－５－カルボキサミド（エナンチオマー２）
Figure 2023500263000248
 ｒａｃ－２－［４－（１，１－ジフルオロ－５－アザスピロ［２．５］オクタン－５－イル）ピペリジン－１－イル］－Ｎ－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メチル］－１，３－チアゾール－５－カルボキサミド６０ｍｇを、キラルＨＰＬＣ（分取ＨＰＬＣ：カラムＤａｉｃｅｌ（登録商標） Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＤ、５μｍ、２５０×２０ｍｍ；移動相Ａ：３０％ｎ－ヘプタン、移動相Ｂ：７０％エタノール＋０．２％ジエチルアミン／Ｂ；流量２０ｍＬ／分；温度４０℃、検出：２２０ｎｍ）によってエナンチオマーに分離した。保持時間３．３１７分を有するエナンチオマー（ＨＰＬＣ：カラムＤａｉｃｅｌ（登録商標） Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＤ－３３μｍ、流量１ｍＬ／分；移動相Ａ：５０％ｎ－ヘプタン、移動相Ｂ：５０％エタノール＋０．２％ジエチルアミン／Ｂ；検出：２２０ｎｍ）を回収した。溶媒の除去によって、標題化合物２３ｍｇ（９９％ｅｅ）を得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法５）：Ｒｔ＝１．５６分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４８４［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.146 (0.75), 1.158 (1.98), 1.171 (1.91), 1.186 (1.08), 1.198 (1.15), 1.215 (1.81), 1.227 (1.85), 1.239 (0.96), 1.436 (0.80), 1.456 (2.96), 1.477 (5.97), 1.495 (5.35), 1.522 (1.38), 1.603 (1.63), 1.613 (1.24), 1.756 (1.75), 1.780 (3.00), 1.800 (1.48), 2.377 (1.82), 2.396 (2.41), 2.422 (1.92), 2.514 (3.06), 2.568 (1.08), 2.620 (1.43), 2.651 (0.41), 3.042 (2.15), 3.046 (2.46), 3.063 (4.28), 3.083 (2.49), 3.088 (2.11), 3.906 (2.87), 3.926 (2.70), 4.523 (6.11), 4.532 (6.07), 7.822 (16.00), 7.878 (1.73), 7.882 (1.81), 7.895 (2.55), 7.897 (2.67), 7.910 (1.78), 7.914 (1.86), 8.458 (6.46), 8.461 (6.36), 8.667 (1.89), 8.676 (3.89), 8.686 (1.94).
実施例１３３
ｒａｃ－Ｎ－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メチル］－２－（３－フェニル［１，４′－ビピペリジン］－１′－イル）－１，３－チアゾール－５－カルボキサミド
Figure 2023500263000249
 Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（６９μＬ、４００μｍｏｌ）及び酢酸（１４μＬ、２４０μｍｏｌ）を順次、Ｎ－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メチル］－２－（４－オキソピペリジン－１－イル）－１，３－チアゾール－５－カルボキサミド（７０．０ｍｇ、１９９μｍｏｌ）及びｒａｃ－３－フェニルピペリジン（６４．１ｍｇ、３９７μｍｏｌ）のジクロロメタン（４．２ｍＬ）中溶液に加え、混合物を室温で終夜攪拌した。次に、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（６３．２ｍｇ、２９８μｍｏｌ）を加え、混合物を室温で５時間攪拌した。次に、飽和ＮａＨＣＯ３溶液を加え、反応混合物をジクロロメタンで抽出した。有機相を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。乾燥剤を濾去し、濾液を濃縮した。残留物をＤＭＳＯに溶かし、分取ＨＰＬＣ（装置：Ｗａｔｅｒｓ Ｐｒｅｐ ＬＣ／ＭＳ Ｓｙｓｔｅｍ、カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ５μｍ １００×３０ｍｍ。移動相Ａ：水、移動相Ｂ：アセトニトリル、移動相Ｃ：２％アンモニア水、移動相Ｄ：アセトニトリル／水（８０体積％／２０体積％）総流量：８０ｍＬ／分；室温；波長２００－４００ｎｍ、完全注入。勾配プロファイル：移動相Ａ０から２分７０ｍＬ、移動相Ｂ０から２分０ｍＬ、移動相Ａ２から１０分７０ｍＬから０ｍＬ及び移動相Ｂ０ｍＬから７０ｍＬ、１０から１２分０ｍＬの移動相Ａ及び７０ｍＬの移動相Ｂ。移動相Ｃ及び移動相Ｄ全運転時間にわたりそれぞれ５ｍＬ／分の一定流量）によって精製した。生成物含有分画を合わせ、凍結乾燥した。これによって、標的化合物１７．０ｍｇ（純度１００％、理論値の１７％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法５）：Ｒｔ＝１．７４分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４９８［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.91), 0.146 (0.77), 1.378 (0.42), 1.400 (1.08), 1.408 (1.16), 1.430 (1.35), 1.439 (1.38), 1.461 (1.11), 1.496 (1.85), 1.510 (2.16), 1.528 (2.44), 1.560 (1.50), 1.704 (1.58), 1.736 (1.16), 1.796 (3.14), 1.819 (2.95), 2.073 (2.48), 2.157 (1.25), 2.185 (1.75), 2.201 (1.77), 2.228 (3.01), 2.255 (1.62), 2.328 (1.28), 2.367 (1.69), 2.524 (3.95), 2.574 (2.01), 2.601 (0.88), 2.666 (1.83), 2.670 (1.83), 2.693 (1.57), 2.711 (2.19), 2.856 (2.82), 2.883 (2.55), 3.015 (1.85), 3.045 (3.45), 3.075 (1.89), 3.921 (2.88), 3.954 (2.64), 4.514 (4.86), 4.527 (4.95), 7.166 (1.21), 7.172 (0.84), 7.182 (3.04), 7.193 (1.08), 7.199 (1.96), 7.204 (1.62), 7.241 (2.91), 7.257 (12.12), 7.263 (16.00), 7.280 (6.40), 7.299 (1.70), 7.820 (15.56), 7.881 (1.54), 7.887 (1.58), 7.906 (2.02), 7.910 (2.10), 7.929 (1.58), 7.935 (1.60), 8.173 (0.95), 8.460 (4.70), 8.465 (4.61), 8.685 (1.67), 8.699 (3.57), 8.713 (1.70).
実施例１３４
ジアステレオマー混合物－２－［４－（１，１－ジフルオロ－５－アザスピロ［２．５］オクタン－５－イル）－３－フルオロピペリジン－１－イル］－Ｎ－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メチル］－１，３－チアゾール－５－カルボキサミド
Figure 2023500263000250
 ２－ブロモ－Ｎ－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メチル］－１，３－チアゾール－５－カルボキサミド（１００ｍｇ、２９９μｍｏｌ）及びジアステレオマー混合物－１，１－ジフルオロ－５－（３－フルオロピペリジン－４－イル）－５－アザスピロ［２．５］オクタン２塩酸塩（９６．１ｍｇ、２９９μｍｏｌ）を合わせ、炭酸ナトリウム溶液２ｍＬ（２ｍＬ、２．０Ｍ、４ｍｍｏｌ）中、１２０℃で３０時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濾液をロータリーエバポレータで濃縮した。残留物をＤＭＳＯに溶かし、分取ＨＰＬＣ（装置：Ｗａｔｅｒｓ Ｐｒｅｐ ＬＣ／ＭＳ Ｓｙｓｔｅｍ、カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ５μｍ １００×３０ｍｍ。移動相Ａ：水、移動相Ｂ：アセトニトリル、移動相Ｃ：２％アンモニア水、移動相Ｄ：アセトニトリル／水（８０体積％／２０体積％）総流量：８０ｍＬ／分；室温；波長２００－４００ｎｍ、完全注入。勾配プロファイル：移動相Ａ０から２分５５ｍＬ、移動相Ｂ０から２分１５ｍＬ、移動相Ａ２から１０分５５ｍＬから３１ｍＬ及び移動相Ｂ１５ｍＬから３９ｍＬ、１０から１２分０ｍＬの移動相Ａ及び７０ｍＬの移動相Ｂ。移動相Ｃ及び移動相Ｄ全運転時間にわたりそれぞれ５ｍＬ／分の一定流量）によって精製した。生成物含有分画を合わせ、凍結乾燥した。これによって、標的化合物４６．０ｍｇ（純度１００％、理論値の３１％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法５）：Ｒｔ＝１．５２分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５０２［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.40), 1.174 (2.35), 1.195 (4.08), 1.216 (2.33), 1.232 (0.76), 1.462 (1.17), 1.481 (2.78), 1.501 (4.70), 1.523 (1.86), 1.608 (1.52), 1.623 (1.37), 1.668 (1.19), 1.703 (1.07), 1.846 (0.95), 1.858 (1.09), 1.879 (1.18), 1.890 (1.21), 1.911 (0.72), 1.923 (0.63), 2.328 (0.44), 2.367 (0.65), 2.524 (3.86), 2.604 (2.69), 2.633 (1.49), 2.670 (1.14), 2.699 (2.14), 2.710 (2.28), 2.769 (0.60), 2.788 (0.77), 3.126 (1.00), 3.158 (1.99), 3.190 (1.15), 3.214 (1.44), 3.250 (1.52), 3.987 (1.42), 4.019 (1.34), 4.153 (0.87), 4.187 (1.56), 4.217 (0.79), 4.521 (5.39), 4.534 (5.43), 5.026 (1.17), 5.056 (0.66), 5.149 (1.18), 5.177 (0.67), 7.812 (16.00), 7.885 (1.58), 7.891 (1.73), 7.908 (2.00), 7.910 (2.18), 7.913 (2.27), 7.916 (2.13), 7.933 (1.66), 7.938 (1.74), 8.464 (5.05), 8.470 (5.00), 8.709 (1.84), 8.724 (3.89), 8.738 (1.87).
実施例１３５
ジアステレオマー混合物－２－［４－（５－アザスピロ［２．５］オクタン－５－イル）－３－フルオロピペリジン－１－イル］－Ｎ－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メチル］－１，３－チアゾール－５－カルボキサミド
Figure 2023500263000251
 ２－ブロモ－Ｎ－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メチル］－１，３－チアゾール－５－カルボキサミド（１００ｍｇ、２９９μｍｏｌ）及びジアステレオマー混合物－５－（３－フルオロピペリジン－４－イル）－５－アザスピロ［２．５］オクタン２塩酸塩（８５．４ｍｇ、２９９μｍｏｌ）を合わせ、炭酸ナトリウム溶液２ｍＬ（２ｍＬ、２．０Ｍ、４ｍｍｏｌ）中、１２０℃で３０時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濾液をロータリーエバポレータで濃縮した。残留物をＤＭＳＯに溶かし、分取ＨＰＬＣ（装置：Ｗａｔｅｒｓ Ｐｒｅｐ ＬＣ／ＭＳ Ｓｙｓｔｅｍ、カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ５μｍ １００×３０ｍｍ。移動相Ａ：水、移動相Ｂ：アセトニトリル、移動相Ｃ：２％アンモニア水、移動相Ｄ：アセトニトリル／水（８０体積％／２０体積％）総流量：８０ｍＬ／分；室温；波長２００－４００ｎｍ、完全注入。勾配プロファイル：移動相Ａ０から２分５５ｍＬ、移動相Ｂ０から２分１５ｍＬ、移動相Ａ２から１０分５５ｍＬから３１ｍＬ及び移動相Ｂ１５ｍＬから３９ｍＬ、１０から１２分０ｍＬの移動相Ａ及び７０ｍＬの移動相Ｂ。移動相Ｃ及び移動相Ｄ全運転時間にわたりそれぞれ５ｍＬ／分の一定流量）によって精製した。生成物含有分画を合わせ、凍結乾燥した。これによって、標的化合物１８．０ｍｇ（純度１００％、理論値の１３％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法５）：Ｒｔ＝１．５２分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４６６［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.236 (9.32), 0.259 (7.85), 0.278 (1.43), 0.294 (0.46), 1.209 (0.58), 1.227 (1.61), 1.242 (3.77), 1.257 (3.72), 1.271 (1.81), 1.290 (0.55), 1.561 (2.71), 1.571 (3.44), 1.585 (2.57), 1.669 (1.21), 1.694 (1.73), 1.787 (0.48), 1.797 (0.60), 1.818 (1.34), 1.828 (1.46), 1.849 (1.31), 1.860 (1.24), 1.880 (0.46), 2.073 (1.21), 2.269 (1.36), 2.297 (5.25), 2.313 (4.36), 2.328 (0.76), 2.339 (1.10), 2.367 (0.61), 2.577 (4.23), 2.589 (5.56), 2.602 (3.30), 2.635 (0.93), 2.644 (0.90), 2.666 (1.15), 2.710 (0.57), 3.110 (1.17), 3.136 (2.08), 3.142 (2.03), 3.167 (1.24), 3.199 (1.78), 3.235 (2.02), 3.968 (1.52), 4.001 (1.41), 4.142 (0.95), 4.172 (1.62), 4.206 (0.88), 4.520 (5.56), 4.533 (5.59), 5.026 (1.83), 5.148 (1.86), 7.810 (16.00), 7.884 (1.64), 7.890 (1.76), 7.909 (2.28), 7.913 (2.39), 7.915 (2.23), 7.932 (1.72), 7.938 (1.80), 8.164 (0.74), 8.463 (5.37), 8.469 (5.31), 8.706 (1.86), 8.720 (3.88), 8.734 (1.86).
実施例１５～１７と同様にして、、下記の実施例１３６～１４９の化合物を、各場合で記載の出発材料から製造した。
Figure 2023500263000252
Figure 2023500263000253
Figure 2023500263000254
Figure 2023500263000255
Figure 2023500263000256
Figure 2023500263000257
実施例１８～２２と同様にして、下記の実施例１５０～１５２の化合物を、各場合で記載の出発材料から製造した。
Figure 2023500263000258
Figure 2023500263000259
実施例１５３
ｒａｃ－２－［４－（５－アザスピロ［２．５］オクタン－５－イル）アゼパン－１－イル］－Ｎ－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メチル］－１，３－チアゾール－５－カルボキサミド
Figure 2023500263000260
 ２－ブロモ－Ｎ－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メチル］－１，３－チアゾール－５－カルボキサミド（１９０ｍｇ、５６８μｍｏｌ）及びｒａｃ－５－（アゼパン－４－イル）－５－アザスピロ［２．５］オクタン塩酸塩（１３９ｍｇ、５６８μｍｏｌ）を炭酸ナトリウム溶液５ｍＬ（５．０ｍＬ、２．０Ｍ、１０ｍｍｏｌ）中、１２０℃で攪拌した。３０分後、反応混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、乾燥剤を濾去し、濾液をロータリーエバポレータで濃縮した。残留物をＤＭＳＯに溶かし、分取ＨＰＬＣ（装置：Ｗａｔｅｒｓ Ｐｒｅｐ ＬＣ／ＭＳ Ｓｙｓｔｅｍ、カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ５μｍ １００×３０ｍｍ。溶離液Ａ：水、溶離液Ｂ：アセトニトリル、溶離液Ｃ：２％アンモニア水、溶離液Ｄ：アセトニトリル／水（８０体積％／２０体積％）総流量：８０ｍＬ／分、室温、波長２００－４００ｎｍ、完全注入、勾配プロファイル：溶離液Ａ０から２分４７ｍＬ、溶離液Ｂ０から２分２３ｍＬ、溶離液Ａ２から１０分４７ｍＬから２３ｍＬ及び溶離液Ｂ２３ｍＬから４７ｍＬ、１０から１２分０ｍＬ溶離液Ａ及び７０ｍＬ溶離液Ｂ。溶離液Ｃ及び溶離液Ｄ全運転時間にわたり各場合で５ｍＬ／分の一定流量）によって精製した。生成物含有分画を合わせ、凍結乾燥した。標的化合物６５．０ｍｇ（純度１００％、理論値の２５％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．９３分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４６２［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.198 (5.60), -0.018 (0.69), 0.010 (2.52), 0.016 (1.67), 0.027 (1.99), 0.043 (6.17), 0.048 (4.92), 0.054 (2.80), 0.067 (0.96), 1.018 (3.68), 1.147 (0.51), 1.152 (0.58), 1.169 (1.67), 1.187 (1.84), 1.205 (0.77), 1.209 (0.68), 1.340 (3.14), 1.348 (4.28), 1.356 (3.45), 1.366 (1.72), 1.379 (1.32), 1.390 (1.15), 1.397 (1.21), 1.413 (0.50), 1.455 (0.48), 1.462 (0.56), 1.471 (0.99), 1.478 (1.45), 1.486 (1.01), 1.495 (1.57), 1.501 (1.15), 1.511 (0.68), 1.518 (0.59), 1.554 (1.38), 1.576 (1.21), 1.662 (1.28), 1.672 (1.28), 1.691 (2.34), 1.714 (1.18), 1.945 (10.99), 2.175 (1.22), 2.192 (2.33), 2.209 (1.29), 2.241 (4.34), 2.301 (9.23), 2.303 (11.81), 2.306 (8.61), 2.342 (16.00), 3.113 (4.59), 3.166 (1.35), 3.172 (1.41), 3.189 (2.63), 3.195 (2.20), 3.206 (2.26), 3.212 (2.58), 3.229 (1.15), 4.325 (6.54), 4.334 (6.54), 7.620 (13.19), 7.677 (1.57), 7.681 (1.61), 7.694 (2.63), 7.696 (2.64), 7.709 (1.63), 7.713 (1.61), 8.258 (6.08), 8.262 (5.84), 8.410 (2.03), 8.420 (3.98), 8.429 (2.01).
実施例１５４
ｅｎｔ－２－［４－（５－アザスピロ［２．５］オクタン－５－イル）－３－フルオロピペリジン－１－イル］－Ｎ－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メチル］－１，３－チアゾール－５－カルボキサミド（エナンチオマー１）
Figure 2023500263000261
 ジアステレオマー混合物－２－［４－（５－アザスピロ［２．５］オクタン－５－イル）－３－フルオロピペリジン－１－イル］－Ｎ－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メチル］－１，３－チアゾール－５－カルボキサミド３０ｍｇを、キラルＨＰＬＣ（分取ＨＰＬＣ：Ｄａｉｃｅｌ（登録商標） Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＹ－Ｈカラム、５μｍ、２５０×２０ｍｍ；溶離液Ａ：５０％ｎ－ヘプタン、溶離液Ｂ：５０％エタノール＋０．２％ジエチルアミン；流量１７ｍＬ／分；温度６０℃、検出：３００ｎｍ）によって立体異性体に分離した。保持時間７．３６９分を有する立体異性体（ＨＰＬＣ：Ｄａｉｃｅｌ（登録商標） Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＹ－Ｈカラム、５μｍ２５０×４．６ｍｍ、流量１ｍＬ／分；溶離液Ａ：５０％ｎ－ヘプタン、溶離液Ｂ：５０％エタノール；温度４０℃；検出：３００ｎｍ）を回収した。溶媒除去が完了した後、標題化合物１３．８ｍｇ（純度９５％、理論値の４４％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．８９分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４６６［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.236 (10.79), 0.258 (8.99), 1.090 (0.54), 1.108 (1.06), 1.125 (0.51), 1.209 (0.73), 1.227 (2.07), 1.241 (4.56), 1.256 (4.39), 1.270 (2.23), 1.288 (0.77), 1.560 (3.15), 1.572 (4.03), 1.585 (3.05), 1.668 (1.38), 1.693 (2.00), 1.787 (0.54), 1.797 (0.68), 1.818 (1.54), 1.828 (1.68), 1.849 (1.49), 1.860 (1.48), 1.880 (0.52), 1.892 (0.43), 2.154 (0.91), 2.267 (1.33), 2.296 (5.50), 2.311 (4.85), 2.338 (1.24), 2.366 (1.57), 2.575 (5.38), 2.588 (6.31), 2.601 (3.87), 2.641 (1.14), 2.665 (1.32), 2.670 (1.33), 2.710 (1.63), 3.110 (1.26), 3.135 (2.36), 3.141 (2.29), 3.167 (1.39), 3.199 (1.92), 3.234 (1.99), 3.332 (3.95), 3.968 (1.80), 4.000 (1.68), 4.142 (1.13), 4.171 (1.92), 4.206 (1.06), 4.520 (6.58), 4.533 (6.75), 5.025 (2.13), 5.148 (2.16), 7.811 (16.00), 7.885 (1.66), 7.891 (1.75), 7.909 (2.58), 7.915 (2.63), 7.933 (1.75), 7.939 (1.80), 8.464 (5.71), 8.469 (5.60), 8.705 (2.14), 8.719 (4.42), 8.734 (2.16).
実施例１５５
ｅｎｔ－２－［４－（５－アザスピロ［２．５］オクタン－５－イル）－３－フルオロピペリジン－１－イル］－Ｎ－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メチル］－１，３－チアゾール－５－カルボキサミド（エナンチオマー２）
Figure 2023500263000262
 ジアステレオマー混合物－２－［４－（５－アザスピロ［２．５］オクタン－５－イル）－３－フルオロピペリジン－１－イル］－Ｎ－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メチル］－１，３－チアゾール－５－カルボキサミド３０ｍｇを、キラルＨＰＬＣ（分取ＨＰＬＣ：Ｄａｉｃｅｌ（登録商標） Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＹ－Ｈカラム、５μｍ、２５０×２０ｍｍ；溶離液Ａ：５０％ｎ－ヘプタン、溶離液Ｂ：５０％エタノール＋０．２％ジエチルアミン；流量１７ｍＬ／分；温度６０℃、検出：３００ｎｍ）によって立体異性体に分離した。１０．５２９分の保持時間を有する立体異性体（ＨＰＬＣ：Ｄａｉｃｅｌ（登録商標） Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＹ－Ｈカラム、５μｍ、流量１ｍＬ／分；溶離液Ａ：５０％ｎ－ヘプタン、溶離液Ｂ：５０％エタノール；温度４０℃；検出：３００ｎｍ）を回収した。溶媒除去が完了した後、標題化合物１４ｍｇ（純度９４％、９９％ｅｅ）を得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．９１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４６６［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.236 (11.06), 0.258 (9.20), 1.090 (0.62), 1.107 (1.28), 1.125 (0.64), 1.209 (0.81), 1.241 (4.81), 1.256 (4.57), 1.270 (2.32), 1.288 (0.85), 1.560 (3.23), 1.570 (4.14), 1.584 (3.10), 1.667 (1.44), 1.693 (2.05), 1.786 (0.58), 1.797 (0.71), 1.817 (1.60), 1.828 (1.73), 1.848 (1.56), 1.859 (1.52), 1.879 (0.55), 1.891 (0.45), 2.153 (1.06), 2.267 (1.39), 2.296 (5.60), 2.311 (4.94), 2.337 (1.29), 2.366 (0.85), 2.575 (5.05), 2.587 (6.35), 2.600 (3.87), 2.640 (1.11), 2.670 (1.33), 2.710 (0.84), 3.109 (1.29), 3.134 (2.45), 3.141 (2.38), 3.166 (1.37), 3.198 (1.98), 3.234 (2.01), 3.332 (4.25), 3.967 (1.85), 4.000 (1.74), 4.141 (1.18), 4.171 (1.95), 4.206 (1.08), 4.519 (6.81), 4.533 (6.87), 5.025 (2.18), 5.147 (2.20), 7.810 (16.00), 7.885 (1.65), 7.891 (1.70), 7.909 (2.59), 7.914 (2.63), 7.933 (1.70), 7.938 (1.74), 8.463 (5.57), 8.469 (5.44), 8.705 (2.16), 8.719 (4.49), 8.733 (2.19).
実施例１５６
ジアステレオマー混合物－２－［４－（１，１－ジフルオロ－５－アザスピロ［２．５］オクタン－５－イル）アゼパン－１－イル］－Ｎ－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）－メチル］－１，３－チアゾール－５－カルボキサミド
Figure 2023500263000263
 ２－ブロモ－Ｎ－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メチル］－１，３－チアゾール－５－カルボキサミド（２０４ｍｇ、６１２μｍｏｌ）及びジアステレオマー混合物－５－（アゼパン－４－イル）－１，１－ジフルオロ－５－アザスピロ［２．５］オクタン２塩酸塩（１９４ｍｇ、６１２μｍｏｌ）を、炭酸ナトリウム溶液５ｍＬ（５．０ｍＬ、２．０Ｍ、１０ｍｍｏｌ）中、１２０℃で攪拌した。３０分後、反応混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、乾燥剤を濾去し、濾液をロータリーエバポレータで濃縮した。残留物をＤＭＳＯに溶かし、分取ＨＰＬＣ（装置：Ｗａｔｅｒｓ Ｐｒｅｐ ＬＣ／ＭＳ Ｓｙｓｔｅｍ、カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ５μｍ １００×３０ｍｍ。溶離液Ａ：水、溶離液Ｂ：アセトニトリル、溶離液Ｃ：２％アンモニア水、溶離液Ｄ：アセトニトリル／水（８０体積％／２０体積％）総流量：８０ｍＬ／分、室温、波長２００－４００ｎｍ、完全注入、勾配プロファイル：溶離液Ａ０から２分４７ｍＬ、溶離液Ｂ０から２分２３ｍＬ、溶離液Ａ２から１０分４７ｍＬから２３ｍＬ及び溶離液Ｂ２３ｍＬから４７ｍＬ、１０から１２分０ｍＬ溶離液Ａ及び７０ｍＬ溶離液Ｂ。溶離液Ｃ及び溶離液Ｄ全運転時間にわたり各場合で５ｍＬ／分の一定流量）によって精製した。生成物含有分画を合わせ、凍結乾燥した。標題化合物１８９ｍｇ（純度１００％、理論値の６２％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．９４分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４９８［Ｍ＋Ｈ］＋
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.133 (2.06), 1.142 (1.83), 1.164 (0.97), 1.178 (0.90), 1.186 (1.69), 1.197 (1.47), 1.206 (1.48), 1.215 (0.88), 1.227 (0.45), 1.351 (1.08), 1.369 (1.22), 1.374 (0.96), 1.381 (0.58), 1.387 (0.62), 1.395 (0.96), 1.399 (1.20), 1.417 (1.58), 1.422 (1.32), 1.436 (1.96), 1.458 (3.65), 1.476 (4.32), 1.490 (2.59), 1.503 (1.49), 1.579 (2.76), 1.587 (2.68), 1.593 (2.48), 1.597 (2.45), 1.602 (2.32), 1.620 (1.16), 1.644 (0.54), 1.660 (0.68), 1.666 (1.01), 1.683 (1.31), 1.689 (1.08), 1.699 (1.04), 1.705 (1.28), 1.722 (1.03), 1.729 (0.74), 1.739 (0.47), 1.786 (1.62), 1.808 (0.81), 1.885 (1.92), 1.902 (2.88), 1.908 (2.66), 2.338 (1.81), 2.357 (2.71), 2.384 (1.25), 2.397 (1.98), 2.402 (1.93), 2.420 (3.53), 2.435 (3.12), 2.453 (2.78), 2.466 (2.20), 2.482 (1.24), 3.315 (0.82), 3.374 (1.71), 3.379 (1.45), 3.391 (2.82), 3.396 (3.31), 3.413 (2.79), 3.432 (0.78), 3.634 (1.33), 3.668 (1.30), 4.523 (8.18), 4.531 (8.26), 7.820 (16.00), 7.876 (2.24), 7.880 (2.38), 7.892 (3.31), 7.895 (3.49), 7.907 (2.32), 7.911 (2.36), 8.455 (7.27), 8.459 (7.23), 8.612 (2.58), 8.621 (5.17), 8.631 (2.61).
実施例１５７
ｅｎｔ－Ｎ－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メチル］－２－［（３Ｒ）－３′－フルオロ－３－メチル［１，４′－ビピペリジン］－１′－イル］－１，３－チアゾール－４－カルボキサミド（ジアステレオマー１）
Figure 2023500263000264
 ジアステレオマー混合物－Ｎ－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メチル］－２－［（３Ｒ）－３′－フルオロ－３－メチル［１，４′－ビピペリジン］－１′－イル］－１，３－チアゾール－４－カルボキサミド６５ｍｇをキラルＨＰＬＣ（分取ＨＰＬＣ：Ｄａｉｃｅｌ（登録商標）Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＺ－Ｈカラム、５μｍ、２５０×２０ｍｍ；溶離液Ａ：５０％ｎ－ヘプタン、溶離液Ｂ：５０％エタノール＋０．２％ジエチルアミン；流量１８ｍＬ／分；温度５０℃、検出：２１０ｎｍ）によって立体異性体に分離した。を有する立体異性体保持時間４．８８３分（ＨＰＬＣ：Ｃｈｉｒａｌｔｅｃ ＯＺ－３カラム、３μｍ、流量１ｍＬ／分；溶離液Ａ：５０％ｉ－ヘキサン、溶離液Ｂ：５０％エタノール＋０．２％ジエチルアミン；検出：２２０ｎｍ）を回収した。溶媒除去が完了した後、標題化合物２１ｍｇ（純度１００％、９９％ｅｅ）を得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．９４分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４５４［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.823 (14.86), 0.835 (16.00), 0.849 (1.42), 0.869 (0.63), 1.236 (0.85), 1.387 (1.14), 1.407 (1.22), 1.573 (2.13), 1.596 (1.28), 1.630 (1.35), 1.650 (1.31), 1.689 (1.24), 1.707 (1.39), 1.889 (1.27), 1.906 (2.38), 1.916 (1.76), 1.923 (2.52), 1.937 (1.47), 1.945 (1.32), 1.957 (0.51), 2.068 (0.62), 2.175 (0.82), 2.194 (1.52), 2.212 (0.85), 2.383 (0.49), 2.422 (0.58), 2.596 (0.68), 2.611 (1.03), 2.651 (1.20), 2.672 (0.67), 2.827 (1.46), 2.845 (2.46), 2.865 (1.33), 3.106 (1.10), 3.123 (2.00), 3.127 (1.96), 3.144 (1.09), 3.213 (1.63), 3.237 (1.65), 3.256 (0.81), 3.300 (5.24), 3.319 (0.75), 4.026 (1.36), 4.047 (1.35), 4.190 (0.88), 4.213 (1.55), 4.233 (0.86), 4.577 (5.51), 4.587 (5.59), 5.068 (1.55), 5.149 (1.56), 7.373 (13.52), 7.883 (1.47), 7.887 (1.57), 7.900 (2.20), 7.902 (2.27), 7.915 (1.59), 7.919 (1.70), 8.452 (6.07), 8.456 (7.08), 8.467 (3.22), 8.476 (1.57).
実施例１５８
ｅｎｔ－Ｎ－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メチル］－２－［（３Ｒ）－３′－フルオロ－３－メチル［１，４′－ビピペリジン］－１′－イル］－１，３－チアゾール－４－カルボキサミド（ジアステレオマー２）
Figure 2023500263000265
 ジアステレオマー混合物－Ｎ－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メチル］－２－［（３Ｒ）－３′－フルオロ－３－メチル［１，４′－ビピペリジン］－１′－イル］－１，３－チアゾール－４－カルボキサミド６５ｍｇをキラルＨＰＬＣ（分取ＨＰＬＣ：Ｄａｉｃｅｌ（登録商標）Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＺ－Ｈカラム、５μｍ、２５０×２０ｍｍ；溶離液Ａ：５０％ｎ－ヘプタン、溶離液Ｂ：５０％エタノール＋０．２％ジエチルアミン；流量１８ｍＬ／分；温度５０℃、検出：２１０ｎｍ）によって立体異性体に分離した。保持時間６．５６５分を有する立体異性体（ＨＰＬＣ：Ｃｈｉｒａｌｔｅｃ ＯＺ－３カラム、３μｍ、流量１ｍＬ／分；溶離液Ａ：５０％ｉ－ヘキサン、溶離液Ｂ：５０％エタノール＋０．２％ジエチルアミン；検出：２２０ｎｍ）を回収した。溶媒除去が完了した後、標題化合物２２ｍｇ（純度１００％、９９％ｅｅ）を得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．９５分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４５４［Ｍ＋Ｈ］＋
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.816 (14.95), 0.827 (16.00), 0.844 (1.56), 0.850 (1.48), 0.865 (0.73), 1.235 (0.95), 1.259 (0.49), 1.429 (1.23), 1.449 (1.33), 1.469 (0.69), 1.505 (1.15), 1.577 (1.72), 1.598 (1.31), 1.629 (1.49), 1.651 (1.43), 1.690 (1.29), 1.708 (1.52), 1.883 (0.96), 1.897 (2.04), 1.918 (2.19), 1.925 (1.68), 1.939 (1.52), 1.947 (1.43), 1.960 (0.55), 2.068 (1.18), 2.177 (0.94), 2.194 (1.68), 2.212 (0.97), 2.422 (0.40), 2.595 (0.72), 2.614 (0.91), 2.651 (1.01), 2.675 (0.67), 2.837 (2.71), 2.855 (2.60), 3.105 (1.16), 3.122 (2.09), 3.126 (2.06), 3.143 (1.18), 3.214 (1.69), 3.237 (1.76), 3.255 (0.67), 3.302 (3.65), 4.031 (1.52), 4.052 (1.43), 4.186 (0.95), 4.209 (1.64), 4.229 (0.90), 4.578 (5.83), 4.587 (5.87), 5.066 (1.70), 5.149 (1.74), 7.373 (12.51), 7.883 (1.46), 7.887 (1.60), 7.902 (2.37), 7.915 (1.61), 7.919 (1.65), 8.452 (6.19), 8.456 (7.23), 8.466 (3.38), 8.476 (1.74).
実施例１５９
ｅｎｔ－Ｎ－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メチル］－２－［（３Ｒ）－３′－フルオロ－３－メチル［１，４′－ビピペリジン］－１′－イル］－１，３－オキサゾール－４－カルボキサミド（ジアステレオマー１）
Figure 2023500263000266
 ジアステレオマー混合物－Ｎ－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メチル］－２－［（３Ｒ）－３′－フルオロ－３－メチル［１，４′－ビピペリジン］－１′－イル］－１，３－オキサゾール－４－カルボキサミド６９ｍｇをキラルＨＰＬＣ（分取ＨＰＬＣ：Ｄａｉｃｅｌ（登録商標）Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＺ－Ｈカラム、５μｍ、２５０×２０ｍｍ；溶離液Ａ：５０％ｎ－ヘプタン、溶離液Ｂ：５０％エタノール＋０．２％ジエチルアミン；流量１７ｍＬ／分；温度５０℃、検出：２１０ｎｍ）によって立体異性体に分離した。保持時間４．１８７分を有する立体異性体（ＨＰＬＣ：Ｃｈｉｒａｌｔｅｃ ＯＺ－３カラム、３μｍ、流量１ｍＬ／分；溶離液Ａ：５０％ｉ－ヘキサン、溶離液Ｂ：５０％エタノール＋０．２％ジエチルアミン；検出：２２０ｎｍ）を回収した。溶媒除去が完了した後、標題化合物２４ｍｇ（純度１００％、９９％ｅｅ）を得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．８８分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４３８［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.817 (14.98), 0.828 (16.00), 0.842 (1.57), 0.848 (1.55), 0.862 (0.71), 1.183 (1.16), 1.236 (0.78), 1.259 (0.42), 1.360 (0.49), 1.380 (1.19), 1.400 (1.28), 1.420 (0.55), 1.545 (1.16), 1.566 (2.24), 1.582 (1.25), 1.587 (1.43), 1.623 (1.47), 1.650 (2.35), 1.670 (1.45), 1.853 (0.52), 1.861 (0.65), 1.874 (2.32), 1.882 (1.97), 1.895 (2.84), 1.903 (1.88), 1.924 (0.60), 2.163 (0.76), 2.182 (1.38), 2.200 (0.80), 2.560 (0.76), 2.581 (0.60), 2.624 (0.62), 2.643 (0.58), 2.813 (1.42), 2.832 (2.40), 2.853 (1.29), 3.057 (1.11), 3.074 (2.04), 3.078 (2.01), 3.096 (1.15), 3.182 (1.64), 3.206 (1.68), 3.247 (1.77), 3.272 (2.52), 4.084 (1.52), 4.102 (1.38), 4.106 (1.50), 4.132 (1.01), 4.150 (1.66), 4.154 (1.57), 4.174 (0.92), 4.560 (5.67), 4.570 (5.70), 5.030 (1.59), 5.112 (1.58), 7.883 (1.46), 7.887 (1.54), 7.900 (2.18), 7.903 (2.27), 7.915 (1.53), 7.919 (1.60), 8.005 (12.95), 8.206 (1.59), 8.216 (3.17), 8.226 (1.64), 8.459 (5.78), 8.463 (5.70).
実施例１６０
ｅｎｔ－Ｎ－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メチル］－２－［（３Ｒ）－３′－フルオロ－３－メチル［１，４′－ビピペリジン］－１′－イル］－１，３－オキサゾール－４－カルボキサミド（ジアステレオマー２）
Figure 2023500263000267
 ジアステレオマー混合物－Ｎ－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メチル］－２－［（３Ｒ）－３′－フルオロ－３－メチル［１，４′－ビピペリジン］－１′－イル］－１，３－オキサゾール－４－カルボキサミド６９ｍｇをキラルＨＰＬＣ（分取ＨＰＬＣ：Ｄａｉｃｅｌ（登録商標）Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＺ－Ｈカラム、５μｍ、２５０×２０ｍｍ；溶離液Ａ：５０％ｎ－ヘプタン、溶離液Ｂ：５０％エタノール＋０．２％ジエチルアミン；流量１７ｍＬ／分；温度５０℃、検出：２１０ｎｍ）によって立体異性体に分離した。保持時間５．５８８分を有する立体異性体（ＨＰＬＣ：Ｃｈｉｒａｌｔｅｃ ＯＺ－３カラム、３μｍ、流量１ｍＬ／分；溶離液Ａ：５０％ｉ－ヘキサン、溶離液Ｂ：５０％エタノール＋０．２％ジエチルアミン；検出：２２０ｎｍ）を回収した。溶媒除去が完了した後、標題化合物２５ｍｇ（純度１００％、９９％ｅｅ）を得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．８８分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４３８［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.809 (14.88), 0.821 (16.00), 0.837 (1.47), 0.843 (1.50), 0.859 (1.88), 0.870 (0.67), 1.181 (1.27), 1.237 (1.02), 1.401 (0.50), 1.421 (1.11), 1.441 (1.23), 1.462 (0.67), 1.495 (1.05), 1.569 (1.52), 1.591 (1.21), 1.624 (1.48), 1.645 (2.41), 1.665 (1.40), 1.865 (1.31), 1.879 (2.59), 1.886 (2.46), 1.900 (2.08), 1.907 (1.57), 1.921 (0.62), 1.928 (0.53), 2.068 (1.85), 2.166 (0.82), 2.182 (1.46), 2.200 (0.85), 2.560 (0.89), 2.580 (0.67), 2.617 (0.67), 2.640 (0.60), 2.651 (0.55), 2.824 (2.58), 2.841 (2.48), 3.058 (1.09), 3.075 (1.99), 3.079 (1.97), 3.097 (1.09), 3.167 (0.69), 3.175 (0.78), 3.182 (1.67), 3.206 (1.64), 3.248 (1.85), 3.257 (0.98), 3.260 (0.94), 3.272 (2.79), 3.320 (0.82), 4.085 (1.49), 4.107 (1.48), 4.131 (0.98), 4.150 (1.59), 4.173 (0.90), 4.560 (5.51), 4.570 (5.53), 5.031 (1.47), 5.112 (1.47), 7.884 (1.53), 7.888 (1.65), 7.900 (2.13), 7.903 (2.27), 7.915 (1.60), 7.920 (1.63), 8.005 (13.82), 8.206 (1.60), 8.216 (3.12), 8.226 (1.56), 8.459 (5.88), 8.463 (5.86).
実施例１６１
ｅｎｔ－Ｎ－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メチル］－２－［（３Ｒ）－２′，３－ジメチル［１，４′－ビピペリジン］－１′－イル］－１，３－チアゾール－５－カルボキサミド（ジアステレオマー１）
Figure 2023500263000268
 ２－ブロモ－Ｎ－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メチル］－１，３－チアゾール－５－カルボキサミド（１９０ｍｇ、５６８μｍｏｌ）及びジアステレオマー混合物－（３Ｒ）－２′，３－ジメチル－１，４′－ビピペリジン２塩酸塩（８０．６ｍｇ、２９９μｍｏｌ）を、炭酸ナトリウム溶液２ｍＬ（２．０ｍＬ、２．０Ｍ、４ｍｍｏｌ）中、１２０℃で攪拌した。１時間後、反応混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、乾燥剤を濾去し、濾液をロータリーエバポレータで濃縮した。残留物をＤＭＳＯに溶かし、分取ＨＰＬＣ（装置：Ｗａｔｅｒｓ Ｐｒｅｐ ＬＣ／ＭＳ Ｓｙｓｔｅｍ、カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ５μｍ １００×３０ｍｍ。溶離液Ａ：水、溶離液Ｂ：アセトニトリル、溶離液Ｃ：２％アンモニア水、溶離液Ｄ：アセトニトリル／水（８０体積％／２０体積％）総流量：８０ｍＬ／分、室温、波長２００－４００ｎｍ、完全注入、勾配プロファイル：溶離液Ａ０から２分４７ｍＬ、溶離液Ｂ０から２分２３ｍＬ、溶離液Ａ２から１０分４７ｍＬから２３ｍＬ及び溶離液Ｂ２３ｍＬから４７ｍＬ、１０から１２分０ｍＬ溶離液Ａ及び７０ｍＬ溶離液Ｂ。溶離液Ｃ及び溶離液Ｄ全運転時間にわたり各場合で５ｍＬ／分の一定流量）によって精製した。生成物含有分画を合わせ、凍結乾燥した。標的化合物８．００ｍｇ（純度８２％、理論値の５％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法５）：Ｒｔ＝１．７２分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４５０［Ｍ＋Ｈ］＋
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.146 (0.43), 0.771 (0.56), 0.809 (13.00), 0.826 (15.28), 0.844 (2.58), 0.851 (2.10), 1.166 (14.79), 1.183 (15.12), 1.235 (0.44), 1.296 (1.97), 1.301 (1.60), 1.312 (2.07), 1.317 (1.56), 1.373 (1.37), 1.383 (1.84), 1.393 (2.21), 1.404 (2.07), 1.413 (2.10), 1.423 (2.05), 1.434 (1.41), 1.454 (0.86), 1.512 (1.28), 1.560 (2.23), 1.592 (2.05), 1.618 (2.40), 1.637 (2.72), 1.652 (3.46), 1.665 (4.32), 1.676 (3.70), 1.728 (1.19), 1.754 (2.06), 1.764 (1.63), 1.790 (3.56), 1.817 (2.90), 2.012 (0.60), 2.041 (1.19), 2.074 (1.20), 2.102 (0.58), 2.328 (0.62), 2.366 (0.89), 2.670 (0.69), 2.710 (3.13), 2.725 (3.59), 2.732 (3.58), 3.123 (1.06), 3.149 (1.93), 3.155 (1.93), 3.182 (1.13), 3.820 (1.15), 3.852 (1.08), 4.364 (1.34), 4.517 (6.60), 4.530 (6.70), 7.811 (3.31), 7.822 (16.00), 7.885 (1.94), 7.891 (2.06), 7.910 (2.71), 7.913 (2.88), 7.932 (1.99), 7.938 (2.02), 8.462 (6.46), 8.468 (6.34), 8.644 (0.43), 8.659 (0.91), 8.673 (2.24), 8.687 (3.93), 8.701 (1.91).
実施例１５～１７と同様にして、下記の実施例１６２～１６３の化合物を、各場合で指定の反応物から製造した。
Figure 2023500263000269
実施例１～３と同様にして、下記の実施例１６４～１６５の化合物を、各場合で指定の反応物から製造した。
Figure 2023500263000270
Ｂ．薬理的有効性の評価
本発明の化合物の薬理活性は、当業者に知られているように、イン・ビトロ及びイン・ビボ試験により実証することができる。以下に示す適用例は、本発明の化合物の生理作用を説明するものであるが、本発明はこれらの例に限定されるものではない。受容体／物質相互作用のイン・ビトロ特性決定及び生物活性の決定のため、結合試験（Ｂ－１．）及び活性試験（Ｂ－２．）をそれぞれ実施した。
Ｂ－１：ヒトアドレナリン受容体ＡＤＲＡ２Ｃにおける解離定数Ｋ ｉ の決定のためのイン・ビトロ放射性リガンド結合試験（Ｅｕｒｏｆｉｎｓ Ｐａｎｌａｂｓ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｓｅｒｖｉｃｅｓ， Ｔａｉｗａｎ， Ｌｔｄ．）
［３Ｈ］ラウオルシンを放射性リガンドとして用いた競合アッセイを用いて、ヒトＡＤＲＡ２Ｃ受容体における被験物質の結合親和性を測定した。
競合アッセイを構成するために、放射性リガンド［３Ｈ］ラウオルシンの平衡解離定数Ｋｄを飽和実験で決定した。そのために、ヒトＡＤＲＡ２Ｃ受容体を組換え発現しているＣＨＯ－Ｋ１細胞のホモジネートを、結合緩衝液（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ－ＨＣｌ、１ｍＭ ＥＤＴＡ，ｐＨ７．４）中で４℃、１時間、濃度上昇させながら放射性トレーサーとインキュベートした。非特異的結合は、過剰の非放射標識リガンドであるプラゾシン（１０μＭ）を加えることで求めた。放射能はシンチレーションカウンターで測定した。
競合実験は、０．５ｎＭ［３Ｈ］ラウオルシン及び濃度上昇させながらの特性評価対象試験物質の存在下で、上記の条件下で実施した。放射性同位元素標識リガンドの５０％を置き換える物質濃度をＩＣ５０値と称する。
競合実験で測定したＩＣ５０値と飽和実験で測定したＫｄ値から、チェン・プルソフ方程式［Ｃｈｅｎｇ Ｙ， Ｐｒｕｓｏｆｆ ＷＨ． Ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ ｂｅｔｗｅｅｎ ｔｈｅ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｃｏｎｓｔａｎｔ （Ｋｉ） ａｎｄ ｔｈｅ ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｗｈｉｃｈ ｃａｕｓｅｓ ５０ ｐｅｒ ｃｅｎｔ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ （Ｉ５０） ｏｆ ａｎ ｅｎｚｙｍａｔｉｃ ｒｅａｃｔｉｏｎ． Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． ２２ （２３）： ３０９９－１０８． ｄｏｉ：１０．１０１６／０００６－２９５２（７３）９０１９６－２． ＰＭＩＤ ４２０２５８１ ＰＭＩＤ： ４２０２５８１］を用いて、受容体に対する被験物質の親和性を表す阻害剤の平衡定数Ｋｉを算出した。
式１
Figure 2023500263000271
 チェン・プルソフ方程式。Ｋｉ＝阻害剤の平衡定数、ＩＣ５０＝リガンドの５０％を置き換える濃度、Ｋｄ＝リガンドの平衡定数、Ｌ＝リガンドの濃度。
以下の表１に、本発明の代表的実施形態のヒトＡＤＲＡ２Ｃ受容体への結合親和性（Ｋｉ［ｎＭ］）及びヒトＡＤＲＡ２Ｃ受容体の半値阻害率（ＩＣ５０［ｎＭ］）を示す。
表１
Figure 2023500263000272
表１のデータから、列挙した被験物質はいずれも、ヒトＡＤＲＡ２Ｃ受容体に結合し、ヒトＡＤＲＡ２Ｃ受容体の生理活性を阻害することがわかる。従って、表１における結果は、本発明による化合物のＡＤＲＡ２Ｃ阻害剤としての作用機序を確認するものである。
Ｂ－２：組換えＡＤＲＡ２Ｃの阻害を測定するためのイン・ビトロ活性アッセイ
ヒトＡＤＲＡ２Ｃ受容体は、Ｇタンパク質（グアニン依存性タンパク質）共役受容体に属し、細胞内部へのシグナル伝達を主機能とする。
Ｇαｑタンパク質及びカルシウム感受性光タンパク質エクオリンを共発現する安定にトランスフェクトされたＣＨＯ－Ｋ１細胞を用いて、組換えヒトＡＤＲＡ２Ｃ受容体の阻害を調べた。この組換え系では、ＡＤＲＡ２Ｃ受容体への作動薬であるノルアドレナリンの結合により、シグナルカスケードの活性化後、細胞内貯蔵からのカルシウム放出が起こり、それを、細胞内カルシウムセンサーであるエクオリンにより生物発光シグナルとして検出する。この方法は、以下の文献に詳細に述べられている［Ｗｕｎｄｅｒ Ｆ．， Ｋａｌｔｈｏｆ Ｂ．， Ｍｕｌｌｅｒ Ｔ．， Ｈｕｅｓｅｒ Ｊ． Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｃｅｌｌ－Ｂａｓｅｄ Ａｓｓａｙｓ ｉｎ Ｍｉｃｒｏｌｉｔｅｒ Ｖｏｌｕｍｅｓ ｆｏｒ Ｕｌｔｒａ－Ｈｉｇｈ Ｔｈｒｏｕｇｈｐｕｔ Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ． Ｃｏｍｂｉｎａｔｏｒｉａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ＆ Ｈｉｇｈ Ｔｈｒｏｕｇｈｐｕｔ Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ， Ｖｏｌｕｍｅ １１， Ｎｕｍｂｅｒ ７， ２００８， ｐｐ． ４９５－５０４（１０）． ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．２１７４／１３８６２０７０８７８５２０４０５４］。
被験物質の活性は、生物発光シグナルの作動薬誘発増加を阻害する能力を介して求めた。このシグナルの増加の半分を阻止できる濃度をＩＣ５０と称する。ＩＣ５０値は、４パラメータロジスティック関数（ヒル関数）を用いて算出される。
式２：ヒル関数
Figure 2023500263000273
 頂点＝上限閾値、底値＝下限閾値、スロープ＝勾配、ＩＣ５０＝ターニングポイント
以下の表２は、本発明の個々の実施例について決定された本アッセイからのＩＣ５０値（一部は、複数の独立の個々の測定からの平均値として）を列挙している。
表２
Figure 2023500263000274
Figure 2023500263000275
Figure 2023500263000276
Figure 2023500263000277
表２のデータは、列挙した試験物質がヒトＡＤＲＡ２Ｃ受容体の生理活性を阻害することを示している。従って、表１の結果は、本発明による化合物のＡＤＲＡ２Ｃ阻害剤としての作用機序を確認するものである。
Ｂ－３：ブタにおける閉塞性睡眠時無呼吸の動物モデル
陰圧を用いることで、麻酔をかけた自発呼吸のブタにおいて、上気道の潰れ、ひいては閉塞を誘発することができる［Ｗｉｒｔｈ ｅｔ ａｌ．， Ｓｌｅｅｐ ３６， ６９９－７０８ （２０１３）］。
モデルにはドイツランドレース豚を使用する。ブタに麻酔を施し、気管切開を行う。気管の吻側と尾側にそれぞれ１本ずつカニューレを挿入する。Ｔ型コネクターを用いて、吻側カニューレを負圧発生装置に接続し、他方を尾側カニューレに接続する。Ｔ型コネクターを用いて、尾側カニューレを吻側カニューレと、チューブに接続し、それによって上気道を迂回して自発呼吸が可能となる。チューブの適切な開閉により、上気道が隔離され陰圧発生装置に接続されている時には、ブタは通常の鼻呼吸から尾側カニューレを介した呼吸に変えることが可能である。オトガイ舌筋の筋活動を、筋電図（ＥＭＧ）によって記録する。
特定の時間点で、ブタに尾側カニューレを介して呼吸させ、上気道に－５０、－１００、－１５０ｃｍ水頭（ｃｍＨ２Ｏ）の負圧をかけることにより、上気道の潰れやすさを調べる。これにより上気道が潰れ、それは気流の中断とチューブ系の圧力低下として現れる。この試験は、被験物質の投与前と、被験物質投与後の一定の間隔で行う。適切に有効な被験物質は、吸気相におけるこの気道の潰れを防ぐことができる。
被験物質の投与は、鼻腔内、静脈、皮下、腹腔内、十二指腸内又は胃内とすることができる。
Ｃ．医薬組成物の実施例
本発明の化合物は、以下のように医薬製剤に変換することができる。
錠剤：
組成物：
本発明の化合物１００ｍｇ、ラクトース（一水和物）５０ｍｇ、コーンスターチ（国産）５０ｍｇ、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ ２５）（ＢＡＳＦ， Ｌｕｄｗｉｇｓｈａｆｅｎ， Ｇｅｒｍａｎｙ）１０ｍｇ及びステアリン酸マグネシウム２ｍｇ。
錠剤重量２１２ｍｇ。直径８ｍｍ、曲率半径１２ｍｍ。
製造：
本発明の化合物、ラクトース及びデンプンの混合物を、５（重量）％ＰＶＰ水溶液を用いて造粒する。この顆粒を乾燥させ、次いでステアリン酸マグネシウムと５分間混和する。この混合物を、従来の打錠機を用いて圧縮する（錠剤の形式については上記を参照）。圧縮に用いられる目安は、圧縮力１５ｋＮである。
経口投与用懸濁液：
組成物：
本発明の化合物１０００ｍｇ、エタノール（９６％）１０００ｍｇ、Ｒｈｏｄｉｇｅｌ（登録商標）（ＦＭＣ， Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ， ＵＳＡからのキサンタンガム）４００ｍｇ及び水９９ｇ。
経口懸濁液１０ｍＬは、本発明の化合物１００ｍｇの単一用量に相当する。
製造：
Ｒｈｏｄｉｇｅｌをエタノールに懸濁させ、本発明の化合物を懸濁液に添加する。攪拌しながら水を添加する。Ｒｈｏｄｉｇｅｌの膨潤が完了するまで約６時間にわたり混合物を撹拌する。
経口投与用液剤；
組成物：
本発明の化合物５００ｍｇ、ポリソルベート２．５ｇ及びポリエチレングリコール４００ ９７ｇ。経口液剤２０ｇは、本発明の化合物１００ｍｇの単一用量に相当する。
製造：
本発明の化合物をポリエチレングリコール及びポリソルベートの混合物中に攪拌しながら懸濁させる。攪拌操作は、本発明の化合物の溶解が完了するまで継続する。
静注液剤：
本発明の化合物を、生理的に許容される溶媒（例えば、等張生理食塩水、グルコース溶液５％及び／又はＰＥＧ４００溶液３０％）中に飽和溶解度以下の濃度で溶解させる。その溶液を無菌濾過し、無菌かつパイロジェンフリーの注射器に分注する。
経鼻投与用液剤：
本発明の化合物を、生理学に許容される溶媒（例えば、精製水、リン酸緩衝液、クエン酸緩衝液）中に飽和溶解度以下の濃度で溶解させる。この溶液は、等張化、保存、ｐＨ調節、溶解度向上及び／又は安定化のためにさらなる添加物を含んでいてもよい。

Claims (16)

  1. 下記一般式（Ｉ）の化合物並びに該化合物の塩、溶媒和物及び塩の溶媒和物。
    Figure 2023500263000278
     ［式中、
    Ｘは、Ｓ、Ｎ又はＯを表し；
    Ｙは、Ｎ、Ｓ又はＯを表し；
    ＸがＳを表す場合、ＹはＮを表し；
    ＸがＯを表す場合、ＹはＮを表し；
    Ｚは、ＣＲ４、Ｏ又はＮＲ４を表し、
    ＸがＮを表し、ＹがＮを表す場合、ＺはＯを表し；
    ＸがＳを表す場合、ＺはＣＲ４又はＮＲ４を表し；
    Ｒ１は、５又は６員ヘテロアリール、フェニルを表し、
    ５～６員ヘテロアリールは、互いに独立に（Ｃ１－Ｃ４）－アルキル、（Ｃ１－Ｃ４）－アルコキシ、ハロゲンの群から選択される１～２個の置換基によって置換されていても良く；
    （Ｃ１－Ｃ４）－アルキルは、ハロゲンによって最大三置換されていても良く、
    （Ｃ１－Ｃ４）－アルコキシは、ハロゲンによって最大三置換されていても良く、
    フェニルは、互いに独立に（Ｃ１－Ｃ４）－アルキル、（Ｃ３－Ｃ５）－シクロアルキル、（Ｃ１－Ｃ４）－アルコキシ、シアノ、ヒドロキシ、ハロゲンの群から選択される１～２個の置換基によって置換されていても良く；
    （Ｃ１－Ｃ４）－アルキルは、ハロゲンによって最大三置換されていても良く、
    Ｒ２は、水素、（Ｃ１－Ｃ４）－アルキルを表し；
    （Ｃ１－Ｃ４）－アルキルは、ハロゲンによって最大三置換されていても良く、
    又は
    Ｒ２が結合している炭素原子とともに、（Ｃ３－Ｃ４）－シクロアルキル環を形成しており、
    Ｒ３は、水素、（Ｃ１－Ｃ４）－アルキルを表し、
    （Ｃ１－Ｃ４）－アルキルは、ハロゲンによって最大三置換されていても良く、
    Ｒ４は、
    ＣＲ４では、水素、（Ｃ１－Ｃ４）－アルキル、（Ｃ３－Ｃ４）－シクロアルキル、フェニル、ハロゲンを表し；
    （Ｃ１－Ｃ４）－アルキルは、ハロゲンによって最大三置換されていても良く、そして、フェニルは、ハロゲンによって置換されていても良く、
    ＮＲ４では、水素、（Ｃ１－Ｃ４）－アルキル、（Ｃ３－Ｃ４）－シクロアルキル、フェニルを表し；
    （Ｃ１－Ｃ４）－アルキルは、ハロゲンによって最大三置換されていても良く、そして、フェニルは、ハロゲンによって置換されていても良く、
    Ｒ５は、水素、（Ｃ１－Ｃ４）－アルキル、（Ｃ１－Ｃ４）－アルコキシ、ハロゲンを表し、
    Ｒ６は、下記式ａ）、ｂ）、ｃ）、ｄ）、ｅ）、ｆ）又はｇ）の基：
    Figure 2023500263000279
     を表し、
    ＊＊＊は、隣接するピペリジン環への結合を示しており、
    Ｒ７は、水素、（Ｃ１－Ｃ４）－アルキル、（Ｃ３－Ｃ４）－シクロアルキル、（Ｃ１－Ｃ４）－アルコキシ、（Ｃ３－Ｃ４）－シクロアルコキシ、フェニルを表し、
    （Ｃ１－Ｃ４）－アルキルは、（Ｃ３－Ｃ４）－シクロアルキル、（Ｃ１－Ｃ４）－アルコキシ、（Ｃ３－Ｃ４）－シクロアルコキシによって置換されていても良く、そしてハロゲンによって最大三置換されていても良く、
    （Ｃ１－Ｃ４）－アルコキシは、（Ｃ３－Ｃ４）－シクロアルキルによって置換されていても良く、そしてハロゲンによって最大三置換されていても良く、
    （Ｃ３－Ｃ４）－シクロアルキルは、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル又はトリフルオロメチルによって置換されていても良く、そしてハロゲンによって最大二置換されていても良く、
    （Ｃ１－Ｃ４）－アルコキシは、（Ｃ３－Ｃ４）－シクロアルキルによって置換されていても良く、そしてハロゲンによって最大三置換されていても良く、
    （Ｃ３－Ｃ４）－シクロアルキルは、ハロゲンによってモノ置換若しくは二置換されていても良く、
    （Ｃ３－Ｃ４）－シクロアルコキシは、ハロゲンによって最大二置換されていても良く、
    Ｒ８は、水素又はフッ素を表し、
    Ｒ９は、水素、（Ｃ１－Ｃ４）－アルキル、（Ｃ１－Ｃ４）－アルコキシ、ハロゲンを表し；
    （Ｃ１－Ｃ４）－アルキルは（Ｃ１－Ｃ４）－アルコキシによって置換されていても良く、
    ｎは、０又は１を表し、
    ｍは、０、１又は２を表し、
    ｐは、０、１又は２を表し、そして
    ｑは、０、１又は２を表す。］
  2. Ｘが、Ｓ又はＮを表し；
    Ｙが、Ｎ、Ｓ又はＯを表し、
    ＸがＳを表す場合、ＹがＮを表し；
    Ｚが、ＣＲ４、Ｎ又はＯを表し、
    ＸがＮを表し、ＹがＮを表す場合、ＺがＯを表し；
    ＸがＳを表す場合、ＺがＮ又はＣＲ４を表し、
    Ｒ１が、ピリジニル、ピラゾリル、チアゾリル、チエニル、フェニルを表し、
    ピリジニルが、互いに独立に（Ｃ１－Ｃ２）－アルキル、フッ素、塩素、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシの群から選択される１～２個の置換基によって置換されていても良く、
    ピラゾリルが、互いに独立に（Ｃ１－Ｃ２）－アルキル、フッ素、塩素、トリフルオロメチルの群から選択される１～２個の置換基によって置換されていても良く、
    チアゾリルが、互いに独立にフッ素、塩素の群から選択される１～２個の置換基によって置換されていても良く、
    チエニルが、互いに独立にフッ素、塩素の群から選択される１～２個の置換基によって置換されていても良く、
    フェニルが、互いに独立に（Ｃ１－Ｃ２）－アルキル、（Ｃ３－Ｃ４）－シクロアルキル、メトキシ、シアノ、ヒドロキシ、フッ素、塩素、トリフルオロメチルの群から選択される１～２個の置換基によって置換されていても良く；
    Ｒ２が、
    水素、（Ｃ１－Ｃ２）－アルキルを表し、
    又は
    Ｒ２が結合している炭素原子とともに、シクロプロピル環を形成しており、
    Ｒ３が、水素、（Ｃ１－Ｃ２）－アルキルを表し；
    Ｒ４が、水素、（Ｃ１－Ｃ２）－アルキル、（Ｃ３－Ｃ４）－シクロアルキル、トリフルオロメチル、臭素、塩素、フェニルを表し；
    フェニルが、ハロゲンによって置換されていても良く、
    Ｒ５が、水素、（Ｃ１－Ｃ２）－アルキル、メトキシ、フッ素を表し；
    Ｒ６が、下記式ａ）、ｂ）、ｃ）若しくはｅ）の基：
    Figure 2023500263000280
     を表し、
    ＊＊＊が、隣接するピペリジン環への結合を示しており、
    Ｒ７又はＲ′７が、互いに独立に、水素、（Ｃ１－Ｃ４）－アルキル、（Ｃ３－Ｃ４）－シクロアルキル、（Ｃ１－Ｃ２）－アルコキシ、（Ｃ３－Ｃ４）－シクロアルコキシ、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、フェニルを表し、
    （Ｃ１－Ｃ４）－アルキルが、メトキシ、ｎ－ブトキシ、シクロプロピル、シクロブトキシによって置換されていても良く、フッ素によって最大二置換されていても良く、
    メトキシが、シクロプロピル、シクロブチル、トリフルオロメチルによって置換されていても良く、
    シクロプロピルが、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチルによって置換されていても良く、
    シクロブチルが、フッ素によって最大二置換されていても良く、
    ｎ－ブトキシが、フッ素によって最大二置換されていても良く、
    （Ｃ１－Ｃ２）－アルコキシがシクロプロピル、シクロブチル、シクロブトキシ、トリフルオロメチルによって置換されていても良く、
    シクロプロピル及びシクロブチルが、フッ素によって最大二置換されていても良く、
    （Ｃ３－Ｃ４）－シクロアルコキシが、フッ素によって最大二置換されていても良く、
    Ｒ８又はＲ′８が互いに独立に、水素又はフッ素を表し、
    Ｒ９が、水素、（Ｃ１－Ｃ４）－アルキル、（Ｃ１－Ｃ２）－アルコキシ、メトキシエチル、フッ素、塩素を表し；
    ｎが、０又は１を表し、そして
    ｍが、１又は２を表し、
    ｑが、０又は２を表す
    請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物並びに該化合物の塩、溶媒和物及び塩の溶媒和物。
  3. Ｘ、Ｙ及びＺが、前記芳香族５員環が、下記構造式ｈ）、ｉ）、ｊ）、ｋ）又は（ｒ）：
    Figure 2023500263000281
     を有するように選択され；
    式中、
    ＊がカルボニル基への結合を示し、＊＊が隣接するピペリジン環の窒素原子への結合を示し、
    Ｒ１が、ピリジニル、ピラゾリル、チアゾリル、チエニル、フェニルを表し、
    ピリジニルが、互いに独立に（Ｃ１－Ｃ２）－アルキル、フッ素、塩素、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシの群から選択される１～２個の置換基によって置換されていても良く、
    ピラゾリルが、互いに独立に（Ｃ１－Ｃ２）－アルキル、フッ素、塩素、トリフルオロメチルの群から選択される１～２個の置換基によって置換されていても良く、
    チアゾリルが、塩素によって置換されていても良く、
    チエニルが、フッ素によって置換されていても良く、
    フェニルが、互いに独立に（Ｃ１－Ｃ２）－アルキル、（Ｃ３－Ｃ４）－シクロアルキル、メトキシ、シアノ、ヒドロキシ、フッ素、塩素、トリフルオロメチルの群から選択される１～２個の置換基によって置換されていても良く；
    Ｒ２が、
    水素、メチルを表し、
    又は
    Ｒ２が結合している炭素原子とともに、シクロプロピル環を形成しており、
    Ｒ３が、水素、（Ｃ１－Ｃ２）－アルキルを表し；
    Ｒ４が、水素、メチル、エチル、シクロプロピル、トリフルオロメチル、臭素、塩素、フェニルを表し；
    フェニルが塩素によって置換されていても良く、
    Ｒ５が、水素、フッ素を表し；
    Ｒ６が、下記式ａ）、ｂ′）、ｂ″）、ｃ′）、ｃ″）又はｅ）の基：
    Figure 2023500263000282
     を表し、
    ＊＊＊が、隣接するピペリジン環への結合を示しており、
    Ｒ７又はＲ′７が、互いに独立に、水素、（Ｃ１－Ｃ４）－アルキル、（Ｃ３－Ｃ４）－シクロアルキル、（Ｃ１－Ｃ２）－アルコキシ、（Ｃ３－Ｃ４）－シクロアルコキシ、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、フェニルを表し、
    （Ｃ１－Ｃ４）－アルキルが、メトキシ、ｎ－ブトキシ、シクロプロピル、シクロブトキシによって置換されていても良く、フッ素によって最大二置換されていても良く、
    メトキシが、シクロプロピル、シクロブチル、トリフルオロメチルによって置換されていても良く、
    シクロプロピルが、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチルによって置換されていても良く、
    シクロブチルが、フッ素によって最大二置換されていても良く、
    ｎ－ブトキシが、フッ素によって最大二置換されていても良く、
    （Ｃ１－Ｃ２）－アルコキシがシクロプロピル、シクロブチル、シクロブトキシ、トリフルオロメチルによって置換されていても良く、そして
    シクロプロピル及びシクロブチルが、フッ素によって最大二置換されていても良く、
    （Ｃ３－Ｃ４）－シクロアルコキシが、フッ素によって最大二置換されていても良く、
    Ｒ９が、水素、メチル、ｔｅｒｔ－ブチル、メトキシ、メトキシメチル、フッ素、塩素を表し；
    ｎが、０又は１を表し、そして
    ｍが、１又は２を表す
    請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物並びに該化合物の塩、溶媒和物及び塩の溶媒和物。
  4. Ｘ、Ｙ及びＺが、前記芳香族５員環が下記構造式ｈ′）、ｉ′）、ｊ′）又はｋ）：
    Figure 2023500263000283
     を有するように選択され、
    Ｒ１が、ピリジニル、２－エチルピリジニル、４，６－ジメチルピリジニル、３，５－ジフルオロピリジニル、３－フルオロピリジニル、４－トリフルオロメチルピリジニル、６－トリフルオロメチルピリジニル、５－クロロ－３－フルオロピリジニル、３－クロロ－５－フルオロピリジニル、３－メチルピリジニル、４－メチルピリジニル、６－メチルピリジニル、３－クロロピリジニル、５－クロロピリジニル、６－トリフルオロメトキシピリジニル、フェニル、２－メチルフェニル、３－メチルフェニル、４－メチルフェニル、３－メトキシフェニル、４－トリフルオロメチルフェニル、２－クロロフェニル、３－クロロフェニル、４－クロロフェニル、２－フルオロフェニル、３－フルオロフェニル、４－フルオロフェニル、３－ヒドロキシフェニル、２，５－ジフルオロフェニル、５－クロロ－２－ヒドロキシフェニル、５－フルオロ－２－メトキシフェニル、５－クロロ－２－フルオロフェニル、２－クロロ－５－フルオロフェニル、２－クロロ－４－フルオロフェニル、３－シアノ－４－フルオロフェニル、２－シクロプロピルフェニル、４－クロロ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾリル、５－クロロ－１，３－チアゾリル、５－フルオロ－２－チエニルを表し；
    Ｒ２が、水素又はメチルを表し；
    Ｒ３が、水素、メチルを表し；
    Ｒ４が、水素、エチル、トリフルオロメチルを表し；
    Ｒ５が、水素、フッ素を表し；
    Ｒ６が、下記式ａ）、ｃ′）又はｃ″）の基：
    Figure 2023500263000284
     を表し、
    ＊＊＊が、隣接するピペリジン環への結合を示しており、
    Ｒ７及びＲ′７が、互いに独立に、水素、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ－ブチル、２－フルオロエチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロプロピルメチル、メトキシ、エトキシ、メトキシメチル、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、３，３－ジフルオロシクロブチルメトキシ、シクロブチルメトキシ、シクロプロピルメトキシ、シクロプロピルメトキシメチル、シクロブチルオキシメチル、３－フルオロブチルオキシメチル、３，３－ジフルオロシクロブチルメトキシメチル、２，２，２－トリフルオロエトキシ、２，２，２－トリフルオロエトキシメチル、２，２－ジフルオロシクロプロピルメトキシ、シクロブチルオキシ、３，３－ジフルオロシクロブチルオキシ、フルオロメチルシクロプロピルメトキシ、ジフルオロメチルシクロプロピルメトキシ、トリフルオロメチルシクロプロピルメトキシ、フッ素を表し；
    ｎが、０又は１を表し、そして
    ｍが１を表す
    請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物並びに該化合物の塩、溶媒和物及び塩の溶媒和物。
  5. Ｘ、Ｙ及びＺが、前記芳香族５員環が下記構造式ｈ′）：
    Figure 2023500263000285
     を有するように選択され、
    Ｒ１が、ピリジニル、２－エチルピリジニル、４，６－ジメチルピリジニル、３，５－ジフルオロピリジニル、３－フルオロピリジニル、４－トリフルオロメチルピリジニル、６－トリフルオロメチルピリジニル、５－クロロ－３－フルオロピリジニル、３－クロロ－５－フルオロピリジニル、３－メチルピリジニル、４－メチルピリジニル、６－メチルピリジニル、３－クロロピリジニル、５－クロロピリジニル、６－トリフルオロメトキシピリジニル、フェニル、２－メチルフェニル、３－メチルフェニル、４－メチルフェニル、３－メトキシフェニル、４－トリフルオロメチルフェニル、２－クロロフェニル、３－クロロフェニル、４－クロロフェニル、２－フルオロフェニル、３－フルオロフェニル、４－フルオロフェニル、３－ヒドロキシフェニル、２，５－ジフルオロフェニル、５－クロロ－２－ヒドロキシフェニル、５－フルオロ－２－メトキシフェニル、５－クロロ－２－フルオロフェニル、２－クロロ－５－フルオロフェニル、２－クロロ－４－フルオロフェニル、３－シアノ－４－フルオロフェニル、２－シクロプロピルフェニル、４－クロロ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾリル、５－クロロ－１，３－チアゾリル、５－フルオロ－２－チエニルを表し；
    Ｒ２が、水素又はメチルを表し；
    Ｒ３が、水素を表し；
    Ｒ５が、水素、フッ素を表し；
    Ｒ６が、下記式ａ）、ｃ′）又はｃ″）の基：
    Figure 2023500263000286
     を表し、
    ＊＊＊が、隣接するピペリジン環への結合を示しており、
    Ｒ７及びＲ′７が互いに独立に、水素、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ－ブチル、２－フルオロエチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロプロピルメチル、メトキシ、エトキシ、メトキシメチル、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、３，３－ジフルオロシクロブチルメトキシ、シクロブチルメトキシ、シクロプロピルメトキシ、シクロプロピルメトキシメチル、シクロブチルオキシメチル、３－フルオロブチルオキシメチル、３，３－ジフルオロシクロブチルメトキシメチル、２，２，２－トリフルオロエトキシ、２，２，２－トリフルオロエトキシメチル、２，２－ジフルオロシクロプロピルメトキシ、シクロブチルオキシ、３，３－ジフルオロシクロブチルオキシ、フルオロメチルシクロプロピルメトキシ、ジフルオロメチルシクロプロピルメトキシ、トリフルオロメチルシクロプロピルメトキシ、フッ素を表し；
    ｎが、０又は１を表し、そして
    ｍが１を表す
    請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物並びに該化合物の塩、溶媒和物及び塩の溶媒和物。
  6. 式（Ｉ）の化合物、又はそれの塩、それの溶媒和物又はそれの塩の溶媒和物の製造方法であって、ここで、
    ［Ａ］下記式（ＩＩ）の化合物：
    Figure 2023500263000287
     ［式中、
    Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４及びｎは上記で提供の意味を有し、
    Ｈａｌは、脱離基を表す。］を、塩基の存在下に、下記式（ＩＩＩ）の化合物：
    Figure 2023500263000288
     ［式中、
    Ｒ５及びＲ６及びｍは上記で提供の意味を有する。］と反応させて、下記式（Ｉ－Ａ）の化合物：
    Figure 2023500263000289
     を得て、
    又は
    ［Ｂ］下記式（ＩＶ）の化合物：
    Figure 2023500263000290
     ［式中、
    Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５及びｎ及びｍは、上記で提供の意味を有する。］を、
    下記式（Ｖ）の化合物：
    Figure 2023500263000291
     ［式中、
    Ｒ６は上記で提供の意味を有する。］と、
    還元剤及び任意で酸の存在下に反応させて、下記式（Ｉ－Ｂ）の化合物：
    Figure 2023500263000292
     を得て、
    又は
    ［Ｃ］下記式（ＶＩ）の化合物：
    Figure 2023500263000293
     ［式中、
    Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６及びｎ及びｍは、上記で提供の意味を有する。］を、
    下記式（ＶＩＩ）の化合物：
    Figure 2023500263000294
     ［式中、
    Ｒ１、Ｒ２及びＲ３及びｎは上記の意味を有する。］と、縮合剤又は活性化剤の存在下に反応させて、下記式（Ｉ－Ｃ）の化合物：
    Figure 2023500263000295
     を得て、
    そして、そうして得られた式（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ）、（Ｉ－Ｃ）の化合物を任意にそれらのエナンチオマー及び／又はジアステレオマーに分離し、及び／又は任意に適切な（ｉ）溶媒及び／又は（ｉｉ）酸で、それの溶媒和物、塩及び／又は塩の溶媒和物に変換する、方法。
  7. 疾患の治療及び／又は予防のための、請求項１～５のいずれか１項で定義の化合物。
  8. 呼吸困難、嚥下障害、末梢及び心臓血管障害並びに末梢神経系及び中枢神経系の障害の治療及び／又は予防方法で使用するための、請求項１～５のいずれか１項で定義の化合物。
  9. 中枢及び閉塞性睡眠時無呼吸を含む睡眠誘発性呼吸困難を含む呼吸困難、いびき（原発性及び閉塞性いびき）、嚥下障害、糖尿病性微小血管症を含む末梢及び心臓血管障害、並びに、神経変性及び神経炎症障害を含む末梢及び中枢神経系の障害の治療及び／又は予防方法で使用するための、請求項１～５のいずれか１項で定義の化合物。
  10. 特に閉塞性睡眠時無呼吸（成人及び小児において）のような睡眠誘発性呼吸困難を含む呼吸困難、原発性いびき、閉塞性いびき（上気道抵抗症候群、重いいびき、低呼吸症候群）、中枢性睡眠時無呼吸、シャイン・ストークス呼吸、幼児期の原発性睡眠時無呼吸、明らかな生命を脅かす事象、医薬の使用又は他の物質の使用の結果としての中枢性睡眠時無呼吸、肥満低換気症候群、中枢呼吸駆動の乱れ、乳児突然死、原発性肺胞低換気症候群、術後の低酸素及び無呼吸、筋肉性呼吸障害、長期換気後の呼吸障害、高山での適応時の呼吸障害、低酸素及び高炭酸を伴う急性及び慢性肺疾患、睡眠関連非閉塞性肺胞低換気及び先天性中枢肺胞低換気症候群、及び嚥下障害の治療及び／又は予防方法で使用するための、請求項１～５のいずれか１項で定義の化合物。
  11. 糖尿病性微小血管症を含む末梢及び心臓血管障害、特に糖尿病性足部潰瘍の創傷治癒促進のための四肢の糖尿病性潰瘍、糖尿病性心不全、糖尿病性冠微血管心疾患、末梢及び心血管障害、血栓塞栓症及び虚血、末梢循環障害、レイノー現象、全身性強皮症、ＣＲＥＳＴ症候群、微小循環障害及び間欠性跛行の治療及び／又は予防方法で使用するための、請求項１～５のいずれか１項で定義の化合物。
  12. 認知症、うつ病、統合失調症、過活動を伴う又は伴わない注意欠陥障害（ＡＤＨＳ）、トゥレット症候群、外傷後ストレス障害、強迫性障害、眼瞼痙攣その他の局所性ジストニア、薬物誘発性精神病、精神病を伴う側頭葉てんかん、パニック障害、性ホルモンの変化によって生じる障害、多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病及びハンチントン病のような末梢及び中枢神経系の障害の治療及び／又は予防方法で使用するための、請求項１～５のいずれか１項で定義の化合物。
  13. １以上の不活性で無毒の薬学的に好適な賦形剤と組み合わせて、請求項１～５のいずれか１項で定義の化合物を含む医薬。
  14. 呼吸刺激剤、精神刺激化合物、セロトニン再取り込み阻害剤、ノルアドレナリン作動性、セロトニン作動性及び三環系抗うつ剤、Ｐ２Ｘ３拮抗薬、ｓＧＣ刺激剤、ミネラロコルチコイド受容体拮抗薬、抗炎症薬、免疫調節剤、免疫抑制剤及び細胞毒性薬物からなる群から選択される１以上のさらなる活性化合物と組み合わせて請求項１～５のいずれか１項で定義の化合物を含む医薬。
  15. 中枢及び閉塞性睡眠時無呼吸などの睡眠誘発性呼吸困難を含む呼吸困難、いびき（原発性及び閉塞性いびき）、嚥下障害、糖尿病性微小血管症を含む末梢及び心臓血管障害、並びに神経変性及び神経炎症障害を含む末梢及び中枢神経系の障害の治療及び／又は予防のための、請求項１３又は１４に記載の医薬。
  16. 有効量の請求項１～５のいずれか１項で定義の少なくとも一つの化合物又は請求項１３～１５のいずれか１項で定義の医薬の投与による、ヒト及び動物での中枢及び閉塞性睡眠時無呼吸などの睡眠誘発性呼吸困難を含む呼吸困難、いびき（原発性及び閉塞性いびき）、嚥下障害、糖尿病性微小血管症を含む末梢及び心臓血管障害、並びに神経変性及び神経炎症障害を含む末梢及び中枢神経系の障害の治療及び／又は予防方法。
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