JPH11502221A - モルホリン誘導体、該誘導体を含有する組成物、及びこれらの治療薬としての使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、式（Ｉ） 〔式中Ｒ¹及びＲ⁴は水素、ハロゲン、Ｃ_{1 〜6}アルキル、Ｃ_{2 〜6}アルケニル、Ｃ_{2 〜6}アルキニル、Ｃ_{3 〜7}シクロアルキル、Ｃ_{3 〜7}シクロアルキルＣ_{1 〜4}アルキル、Ｃ_{1 〜6}アルコキシ、ヒドロキシもしくはＣ_{1 〜4}アルコキシ基によって置換されたＣ_{1 〜4}アルキル、ＯＣＦ₃、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリメチルシリル、ニトロ、ＣＮ、ＳＲ^a、ＳＯＲ^a、ＳＯ₂Ｒ^a、ＣＯＲ^a、ＣＯ₂Ｒ^aまたはＣＯＮＲ^aＲ^bであり、その際Ｒ^a及びＲ^bはそれぞれ独立に水素またはＣ_{1 〜4}アルキルであり、Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁵は水素、ハロゲン、Ｃ_{1 〜6}アルキル、Ｃ_{1 〜4}アルコキシ基によって置換されたＣ_{1 〜6}アルコキシ、またはトリフルオロメチルであり、Ｒ⁶は、有効な炭素原子において式ＺＮＲ⁷Ｒ⁸の基によって置換されたオキサゾール、チアゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、オキサジアゾール及びチアジアゾールの中から選択された五員芳香族複素環によって置換され、オキソによって任意に置換されたＣ_{1 〜6}アルキルである〕の化合物に係わる。本発明の化合物は、痛み、炎症、片頭痛及び嘔吐の治療に特に有用である。

Description

【発明の詳細な説明】 モルホリン誘導体、該誘導体を含有する組成物、及び これらの治療薬としての使用 本発明は、タキキニン拮抗物質として有用である一連のモルホリン化合物に係 わる。本発明の化合物は特に、芳香族複素環部分（ｈｅｔｅｒｏａｒｏｍａｔｉ ｃ ｍｏｉｅｔｙ）を有するＮ−置換モルホリン誘導体である。 タキキニンは、哺乳動物の中枢神経系内と末梢神経系び循環系との両方の組織 全般にわたって広く分布することが判明している一群の天然ペプチドである。 タキキニンは、カルボキシル末端保存配列 Ｐｈｅ−Ｘ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−ＮＨ₂ によって識別される。 現在既知の哺乳動物タキキニンには、サブスタンスＰと呼称されるものと、ニ ューロキニンＡ（ＮＫＡ、サブスタンスＫ、ニューロメジンＬ）と呼称されるも のと、ニューロキニンＢ（ＮＫＢ、ニューロメジンＫ）と呼称されるものとの３ 種が有る（Ｊ． Ｅ． Ｍａｇｇｉｏ， Ｐｅｐｔｉｄｅｓ ６（ｓｕｐｐｌ． ３）， ｐｐ． ２３７−２４２， １９８５参照）。現行命名法では、サブ スタン スＰ、ＮＫＡ及びＮＫＢの生物学的作用を媒介する３種のタキキニン受容体はＮ Ｋ₁、ＮＫ₂及びＮＫ₃受容体とそれぞれ呼称されている。 タキキニン受容体拮抗物質が痛み、頭痛、特に片頭痛、アルツハイマー病、多 発性硬化症、モルヒネ禁断症状の減衰、心血管変調、熱傷に起因する水腫などの 水腫、慢性関節リウマチなどの慢性炎症性疾患、喘息／気管支反応亢進、及びア レルギー性鼻炎を含めた他の呼吸疾患、潰瘍性大腸炎及びクローン病を含めた炎 症性腸疾患、眼損傷及び炎症性眼疾患、増殖性硝子体網膜症、刺激性腸症候群、 並びに膀胱炎及び排尿筋（ｂｌａｄｄｅｒ ｄｅｔｒｕｓｅｒ）反射亢進を含め た膀胱機能障害に有用であることの証拠が、Ｃ． Ａ． Ｍａｇｇｉ， Ｒ． Ｐａｔａｃｃｈｉｎｉ， Ｐ． Ｒｏｖｅｒｏ及びＡ． Ｇｉａｃｈｅｔｔｉ， “Ｔａｃｈｙｋｉｎｉｎ Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ａｎｄ Ｔａｃｈｙｋｉｎｉｎ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ，” Ｊ． Ａｕｔｏｎ． Ｐｈ ａｒｍａｃｏｌ． １３， ｐｐ．２３−９３， １９９３において検討されて いる。 例えば、サブスタンスＰは特に、痛覚の神経伝達［１９ ８２ Ｓｕｂｓｔａｎｃｅ Ｐ ｉｎ ｔｈｅ Ｎｅｒｖｏｕｓ Ｓｙｓｔｅｍ ， Ｃｉｂａ Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ ９１， ｐｐ．１ ３−３４（Ｐｉｔｍａｎ発行）のＯｔｓｕｋａ等， “Ｒｏｌｅ ｏｆ Ｓｕｂ ｓｔａｎｃｅ Ｐ ａｓ ａ Ｓｅｎｓｏｒｙ Ｔｒａｎｓｍｉｔｔｅｒ ｉｎ Ｓｐｉｎａｌ Ｃｏｒｄ ａｎｄ Ｓｙｍｐａｔｈｅｔｉｃ Ｇａｎｇｌｉａ ”； 並びにＯｔｓｕｋａ及びＹａｎａｇｉｓａｗａ， “Ｄｏｅｓ Ｓｕｂｓ ｔａｎｃｅ Ｐ Ａｃｔ ａｓ ａ Ｐａｉｎ Ｔｒａｎｓｍｉｔｔｅｒ？” ＴＩＰＳ ８， ｐｐ．５０６−５１０， １９８７］、特に片頭痛（Ｂ． Ｅ ． Ｂ． Ｓａｎｄｂｅｒｇ等， Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． ２５， ｐ． １００９， １９８２）及び関節炎（Ｌｅｖｉｎｅ等， Ｓｃｉｅｎｃｅ ２２ ６， ｐｐ．５４７−５４９， １９８４）の痛みの伝達に関与すると考えられ る。タキキニンは、胃腸（ＧＩ）障害、並びに炎症性腸疾患（Ｍａｎｔｙｈ等， Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ ２５（３）， ｐｐ．８１７−８３７， １９８ ８； 及びＳｉｃｕｔｅｒｉ等編， “Tｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｃｌｕｓｔｅｒ Ｈｅａｄａｃｈｅ，” ｐ．８５， Ｅｌ ｓｅｖｉｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ， Ａｍｓｔｅｒ ｄａｍ， １９８７のＤ． Ｒｅｇｏｌｉの説）及び嘔吐（Ｆ． Ｄ． Ｔａｔ ｔｅｒｓａｌｌ等， Ｅｕｒ． Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． ２５０， Ｒ５ −Ｒ６， １９９３）などのＧＩ管疾患にも関与する。関節炎に関して、サブス タンスＰがそこで何らかの役割を果たし得る神経原性機序が存在するとの仮説も 有る（Ｋｉｄｄ等， “Ａ Ｎｅｕｒｏｇｅｎｉｃ Ｍｅｃｈａｎｉｓｍ ｆｏ ｒ Ｓｙｍｍｅｔｒｉｃａｌ Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ，” Ｔｈｅ Ｌａｎｃｅｔ ， １１ Ｎｏｖｅｍｂ ｕｒｏｐｅｐｔｉｄｅｓ ｉｎ Ｓｙｎｏｖｉｕｍ ｏｆ Ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ Ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ ａｎｄ Ｏｓｔｅｏａ ｒｔｈｒｉｔｉｓ，” Ｊ． Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ． １５（１２）， ｐｐ． １８０７−１８１０， １９８８）。従って、サブスタンスＰは慢性関節リウマ チ及び変形性関節症などの疾患並びに結合組織炎における炎症性応答に関与する と考えられる（Ｏ’Ｂｙｒｎｅ等， Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ ａｎｄ Ｒｈｅｕｍ ａｔｉｓｍ ３３， ｐｐ．１０２３−１ ０２８， １９９０）。タキキニン拮抗物質が有用であると考えられる他の疾患 分野に、アレルギー性状態（Ｈａｍｅｌｅｔ等， Ｃａｎ． Ｊ． Ｐｈａｒｍ ａｃｏｌ． Ｐｈｙｓｉｏｌ． ６６， ｐｐ．１３６１−１３６７， １９８ ８）、免疫調節（Ｌｏｔｚ等， Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４１， ｐｐ．１２１８− １２２１， １９８８； 及びＫｉｍｂａｌｌ等， Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． １４１（１０）， ｐｐ．３５６４−３５６９， １９８８）、血管拡張、気管 支痙攣、内臓の反射またはニューロン調節（Ｍａｎｔｙｈ等， ＰＮＡＳ ８５ ， ｐｐ．３２３５−３２３９， １９８８）が有り、またおそらくはβ−アミ ロイド媒介神経変性変調を停止させ、または遅らせる（Ｙａｎｋｎｅｒ等， Ｓ ｃｌｅｎｃｅ ２５０， ｐｐ．２７９−２８２， １９９０）ことによって、 該拮抗物質はアルツハイマー型老年痴呆、アルツハイマー病及びダウン症候群に も有用である。 タキキニン拮抗物質は小細胞癌、特に小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）の治療にも有用 であり得る（Ｌａｎｇｄｏｎ等， Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ５２， ｐｐ．４５５４−４５５７， １９９２）。 サブスタンスＰは多発性硬化症及び筋萎縮性側索硬化症などの脱髄疾患（Ｊ． Ｌｕｂｅｒ−Ｎａｒｏｄ等， ｐｏｓｔｅｒ Ｃ．Ｉ．Ｎ．Ｐ． ＸVIIIｔｈ Ｃｏｎｇｒｅｓｓ， ２８ｔｈ Ｊｕｎｅ−２ｎｄ Ｊｕｌｙ， １９９２） 、及び排尿筋反射亢進などの膀胱機能障害（Ｌａｎｃｅｔ， ｐ．１２３９， １６ｔｈ Ｍａｙ， １９９２）にも関与し得る。 更に、タキキニンが鬱病、気分変調性障害（ｄｙｓｔｈｙｍｉｃ ｄｉｓｏｒ ｄｅｒｓ）、慢性閉塞性気道疾患、毒づた過敏症などの過敏性障害、アンギナ及 びレイノー病（Ｒｅｙｎａｕｌｄ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ）などの血管痙攣性疾患 、強皮症及び好酸性肝蛭症などの線維化及びコラーゲン疾患、肩手症候群などの 反射性交感神経性異栄養症、アルコール中毒症などの嗜癖、ストレス関連体性障 害、ニューロパシー、神経痛、全身性エリテマトーデスなどの免疫促進または抑 制関連障害（ヨーロッパ特許第０ ４３６ ３３４号）、結膜炎、春季カタル等 といった眼病、並びに接触皮膚炎、アトピー性皮膚炎、蕁麻疹その他の湿疹様皮 膚炎などの皮膚疾患（ヨーロッパ特許第０ ３９４ ９８９号）の諸障害に有用 であることも示唆されている。 ヨーロッパ特許第０ ５７７ ３９４号（１９９４年１月５日付公開）には、 一般式 〔式中 Ｒ^1aはきわめて様々な置換基であり、 Ｒ^2a及びＲ^3aは特に水素であり、 Ｒ^4aは特に であり、 Ｒ^5aは特に、任意に置換されたフェニルであり、 Ｒ^6a、Ｒ^7a及びＲ^8aは様々な置換基であり、 Ｘ^aはＯ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ₂であり、 Ｙ^aは特にＯであり、 Ｚ^aは水素またはＣ_{1 〜4}アルキルである〕のモルホリン及びチオモルホリンタキ キニン受容体拮抗物質が開示されている。 本発明者は、タキキニン、特にサブスタンスＰの強力な拮抗物質である別の一 連の非ペプチドを発見した。 本発明は、式（Ｉ） 〔式中 Ｒ¹は水素、ハロゲン、Ｃ_{1 〜6}アルキル、Ｃ_{2 〜6}アルケニル、Ｃ_{2 〜6}アルキニル 、Ｃ_{3 〜7}シクロアルキル、Ｃ_{3 〜7}シクロアルキルＣ_{1 〜4}アルキル、Ｃ_{1 〜6}アルコ キシ、ヒドロキシもしくはＣ_{1 〜4}アルコキシ基によって置換されたＣ_{1 〜4}アルキ ル、ＯＣＦ₃、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリメチルシリル、ニトロ、 ＣＮ、ＳＲ^a、ＳＯＲ^a、ＳＯ₂Ｒ^a、ＣＯＲ^a、ＣＯ₂Ｒ^aまたはＣＯＮＲ^aＲ^bであ り、その際Ｒ^a及びＲ^bはそれぞれ独立に水素またはＣ_{1 〜4}アルキルであり、 Ｒ²及びＲ³はそれぞれ独立に水素、ハロゲン、Ｃ_{1 〜6}アルキル、Ｃ_{1 〜4}アルコキ シ基によって置換されたＣ_{1 〜6}アルコキシ、またはトリフルオロメチルであり、 Ｒ⁴は水素、ハロゲン、Ｃ_{1 〜6}アルキル、Ｃ_{2 〜6}アルケニル、Ｃ_{2 〜6}アルキニル 、Ｃ_{3 〜7}シクロアルキル、Ｃ_{3 〜7}シクロアルキルＣ_{1 〜4}アルキル、Ｃ_{1 〜6}アルコ キシ、ヒドロキシもしくはＣ_{1 〜4}アルコキシ基によって置換されたＣ_{1 〜4}アルキ ル、ＯＣＦ₃、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリメチルシリル、ニトロ、 ＣＮ、ＳＲ^a、ＳＯＲ^a、ＳＯ₂Ｒ^a、ＣＯＲ^a、ＣＯ₂Ｒ^aまたはＣＯＮＲ^aＲ^bであ り、その際Ｒ^a及びＲ^bは先に規定したとおりであり、 Ｒ⁵は水素、ハロゲン、Ｃ_{1 〜6}アルキル、Ｃ_{1 〜4}アルコキシ基によって置換され たＣ_{1 〜6}アルコキシ、またはトリフルオロメチルであり、 Ｒ⁶は、いずれも有効な炭素原子において式ＺＮＲ⁷Ｒ⁸の基によって置換された オキサゾール、チアゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、オキサジアゾ ール及びチアジアゾールの中から選択された五員芳香族複素環によって置換され た、オキソによって任意に置換されたＣ_{1 〜6} アルキルであり、その際 ＺはＣ_{1 〜6}アルキレンまたはＣ_{3 〜6}シクロアルキルであり、 Ｒ⁷は水素もしくはＣ_{1 〜4}アルキル、Ｃ_{3 〜7}シクロアルキル、Ｃ_{3 〜7}シクロアル キルＣ_{1 〜4}アルキルであるか、またはＣ_{1 〜4}アルコキシもしくはヒドロキシルに よって置換されたＣ_{2 〜4}アルキルであり、 Ｒ⁸は水素もしくはＣ_{1 〜4}アルキル、Ｃ_{3 〜7}シクロアルキル、Ｃ_{3 〜7}シクロアル キルＣ_{1 〜4}アルキルであるか、またはＣ_{1 〜4}アルコキシ、ヒドロキシル、もしく はＮ、Ｏ及びＳの中から選択された１個または２個のヘテロ原子を有する四員、 五員または六員脂肪族複素環によって置換されたＣ_{2 〜4}アルキルであり、 またはＲ⁷、Ｒ⁸、及びこれらが結合する窒素原子は、ヒドロキシ、及びＣ_{1 〜4}ア ルコキシもしくはヒドロキシル基によって任意に置換されたＣ_{1 〜4}アルコキシの 中から選択された１個または２個の基によって任意に置換され、かつ二重結合を 任意に有する環原子４〜７個の脂肪族複素環を構成し、この環は酸素もしくは硫 黄環原子、基Ｓ（Ｏ）もしくはＳ（Ｏ）₂、またはＮＨもしくはＮＲ^c部 分の一部である第二の窒素原子を任意に有し得、その際Ｒ^cはヒドロキシまたは Ｃ_{1 〜4}アルコキシによって任意に置換されたＣ_{1 〜4}アルキルであり、 またはＲ⁷、Ｒ⁸、及びこれらが結合する窒素原子は環原子６〜１２個の非芳香族 アザ二環式環系を構成し、 またはＺ、Ｒ⁷、及びこれらが結合する窒素原子は、酸素環原子を任意に有し得 る環原子４〜７個の脂肪族複素環を構成し、 Ｒ⁹及びＲ¹⁰は、それぞれ独立に水素もしくはＣ_{1 〜4}アルキルであるか、または これらが結合する炭素原子と共にＣ_{5 〜7}環を構成し、 Ｙは水素であるか、またはヒドロキシ基によって任意に置換されたＣ_{1 〜4}アルキ ル基である〕の化合物とその医薬に許容可能な塩を提供する。 特に適当な本発明の化合物には、Ｒ¹が水素、Ｃ_{1 〜4}アルキル、Ｃ_{1 〜4}アルコ キシ、ハロゲンまたはＣＦ₃であるものが含まれる。 Ｒ²は水素、Ｃ_{1 〜4}アルキル、Ｃ_{1 〜4}アルコキシ、ハロゲンまたはＣＦ₃である ことが最も適当である。 Ｒ³は水素、フッ素、塩素またはＣＦ₃であることが最 も適当である。 好ましくは、Ｒ¹はフッ素、塩素またはＣＦ₃である。 好ましくは、Ｒ²は水素、フッ素、塩素またはＣＦ₃である。 好ましくは、Ｒ³は水素、フッ素、塩素またはＣＦ₃である。 好ましくは、Ｒ¹及びＲ²はフェニル環の３位及び５位に位置する。 更に好ましくは、Ｒ¹は３−フルオロまたは３−ＣＦ₃である。 更に好ましくは、Ｒ²は５−フルオロまたは５−ＣＦ₃である。 更に好ましくは、Ｒ³は水素である。 Ｒ¹が３−Ｆまたは３−ＣＦ₃であり、Ｒ²が５−Ｆまたは５−ＣＦ₃であり、か つＲ³が水素であることが最も好ましい。 Ｒ⁴は水素であることが最も適当である。 Ｒ⁵は水素、フッ素、塩素またはＣＦ₃であることが最も適当である。 好ましくは、Ｒ⁴は水素、Ｒ⁵は水素または４−フルオ ロである。 Ｒ⁹及びＲ¹⁰はそれぞれ独立に水素またはメチルであることが最も適当である 。 好ましくは、Ｒ⁹は水素である。好ましくは、Ｒ¹⁰は水素である。Ｒ⁹とＲ¹⁰と の両方が水素であることが最も好ましい。 好ましくは、Ｒ⁶は の中から選択された五員環によって置換されたＣ_{1 〜6}アルキル、特にＣＨ₂、Ｃ Ｈ（ＣＨ₃）またはＣＨ₂ＣＨ₂で あり、ＣＨ₂が特に好ましい。 特に好ましい複素環は の中から選択される。 式（Ｉ）の化合物に関し、Ｚは直鎖状、分枝鎖状または環状の基であり得る。 好ましくは、Ｚは１〜４個の炭素原子を有し、最も好ましくは１個または２個の 炭素原子を有する。特に好ましい基ＺはＣＨ₂である。 式（Ｉ）の化合物に関し、Ｒ⁷はＣ_{1 〜4}アルキル基であるか、またはヒドロキ シルもしくはＣ_{1 〜2}アルコキシ基によって置換されたＣ_{2 〜4}アルキル基であるこ とが適当であり得、またＲ⁸はＣ_{1 〜4}アルキル基であるか、またはヒドロキシル もしくはＣ_{1 〜2}アルコキシ基によって置換されたＣ_{1 〜4}アルキル基であることが 適当であり得、またはＲ⁷とＲ⁸とは、これらが結合した窒素原子と共に、窒素原 子においてＣ_{1 〜4}アルキル基によってか、またはヒドロキシルもしくはＣ_{1 〜2}ア ルコキシ基により置換されたＣ_{2 〜4}アルキル基によって置換されたアゼチジニル 、 ピロリジニル、ピペリジル、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペラジノまたはピ ペラジノ基を構成するように結合し得る。 基ＮＲ⁷Ｒ⁸が二重結合を有する環原子４〜７個の脂肪族複素環である場合、特 に好ましい基は３−ピロリンである。 基ＮＲ⁷Ｒ⁸が非芳香族アザ二環式環系である場合、その系は６〜１２個、好ま しくは７〜１０個の環原子を有し得る。適当な環には、５−アザビシクロ［２． １．１］ヘキシル、５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、６−アザビシク ロ［３．２．１］オクチル、２−アザビシクロ［２．２．２］オクチル、６−ア ザビシクロ［３．２．２］ノニル、６−アザビシクロ［３．３．１］ノニル、６ −アザビシクロ［３．２．２］デシル、７−アザビシクロ［４．３．１］デシル 、７−アザビシクロ［４．４．１］ウンデシル及び８−アザビシクロ［５．４． １］ドデシル、特に５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル及び６−アザビシ クロ［３．２．１］オクチルが含まれる。 Ｒ⁸がＮ、Ｏ及びＳの中から選択された１個または２個のヘテロ原子を有する 五員または六員脂肪族複素環によっ て置換されたＣ_{2 〜4}アルキル基である場合、適当な環にはピロリジノ、ピペリジ ノ、ピペラジノ、モルホリノまたはチオモルホリノが含まれる。特に好ましいの は窒素を有する脂肪族複素環、特にピロリジノ及びモルホリノ環である。 特に適当な部分ＺＮＲ⁷Ｒ⁸には、ＺがＣＨ₂またはＣＨ₂ＣＨ₂であり、ＮＲ⁷Ｒ⁸ はアミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、アゼチジニル、 ピロリジノまたはモルホリノであるものが含まれる。 式ＺＮＲ⁷Ｒ⁸によって表わされる更に好ましい部分は、ＺがＣＨ₂またはＣＨ₂ ＣＨ₂であり、Ｒ⁷は水素、Ｃ_{1 〜4}アルキルまたはＣ_{3 〜6}シクロアルキルであり、 Ｒ⁸はヒドロキシ、Ｃ_{1 〜2}アルコキシ、アゼチジニル、ピロリジノ、ピペリジノ 、モルホリノ及びチオモルホリノの中から選択された１個または２個の置換基に よって置換されたＣ_{1 〜4}アルキルである部分である。 特に、Ｚは好ましくはＣＨ₂であり、ＮＲ⁷Ｒ⁸は好ましくはジメチルアミノ、 アゼチジニルまたはピロリジノ、特にジメチルアミノである。 本明細書中に基、または基の一部の呼称として用いた 「アルキル」または「アルコキシ」という語は直鎖基も分枝鎖基も意味する。適 当なアルキル基の例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ− ブチル、ｓ−ブチル及びｔ−ブチルが含まれる。適当なアルコキシ基の例には、 メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓ−ブ トキシ及びｔ−ブトキシが含まれる。 本明細書中で言及したシクロアルキル基は、例えばシクロプロピル、シクロブ チル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルであり得る。適当なシクロアルキル アルキル基は、例えばシクロプロピルメチルであり得る。 本明細書中に基、または基の一部の呼称として用いた「アルケニル」及び「ア ルキニル」という語は直鎖基も分枝鎖基も意味する。適当なアルケニル基の例に はビニル及びアリルが含まれる。適当なアルキニル基はプロパルギルである。 本明細書中に用いた「ハロゲン」という語は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素 を意味する。最も適当なハロゲンはフッ素及び塩素で、フッ素の方が好ましい。 本発明の化合物の好ましい一グループは、式（Ｉａ） 〔式中 Ｒ⁶及びＹは式（Ｉ）に関して規定したとおりであり、 Ａ¹はフッ素またはＣＦ₃であり、 Ａ²はフッ素またはＣＦ₃であり、 Ａ³は水素またはフッ素である〕の化合物とその医薬に許容可能な塩から成る。 式（Ｉ）及び（Ｉａ）の化合物に関し、Ｙはヒドロキシ基によって任意に置換 されたＣ_{1 〜4}アルキルであることが適当であり得る。特に、Ｙはメチルまたはヒ ドロキシメチル基であり得る。 本発明の範囲内に有る特定の化合物に、 ２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル） エトキシ）−４−（４−（ジメチル アミノメチル）−１，２，５−オキサジアゾル−３−イル）メチル−３−（Ｓ） −フェニルモルホリン、 ２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル） エトキシ）−４−（４−（ジメチルアミノメチル）−１，２，５−オキサジアゾ ル−３−イル）メチル−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）モルホリン、 ２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル） エトキシ）−３−（Ｓ）−フェニル）−４−（３−（ピペリジノメチル）−１， ２，４−オキサジアゾル−５−イル）メチルモルホリン、及び ２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル） エトキシ）−４−（３−（ジメチルアミノメチル）−１，２，４−オキサジアゾ ル−５−イル）メチル−３−（Ｓ）−フェニルモルホリン とその医薬に許容可能な塩が含まれる。 本発明の別の一構成では式（Ｉ）の化合物を、好ましくは医薬に許容可能な塩 、特に酸付加塩の形態に製造する。 医薬用には、式（Ｉ）の化合物の塩は無毒でかつ医薬に許容可能な塩とする。 しかし、本発明による化合物または その無毒でかつ医薬に許容可能な塩の製造には他の塩も有用であり得る。本発明 の化合物の、医薬に許容可能である適当な塩に酸付加塩が含まれ、この塩は例え ば、本発明による化合物の溶液を塩酸、フマル酸、ｐ−トルエンスルホン酸、マ レイン酸、琥珀酸、酢酸、クエン酸、酒石酸、炭酸、リン酸または硫酸といった 医薬に許容可能な酸の溶液と混合することによって生成させ得る。アミン基の塩 には、そのアミノ窒素原子がアルキル、アルケニル、アルキニルまたはアラルキ ル部分などの適当な有機基を保持する第四アンモニウム塩も含まれ得る。更に、 本発明の化合物が酸性部分を保有する場合、その医薬に許容可能な塩で適当なも のにはアルカリ金属塩、例えばナトリウムまたはカリウム塩及びアルカリ土類金 属塩、例えばカルシウムまたはマグネシウム塩などの金属塩が含まれ得る。 塩は、該塩が溶解しない溶媒もしくは媒質中、または真空下にかもしくは凍結 乾燥により除去できる水などの溶媒中で遊離塩基形態の生成物を１当量以上の適 当な酸と反応させたり、適当なイオン交換樹脂上で既存塩のアニオンを別のアニ オンに交換したりする通常手段で製造可能である。 本発明は、先に述べた式（Ｉ）の化合物のプロドラッグ を包含する。このプロドラッグは通常式（Ｉ）の化合物の、必要な式（Ｉ）の化 合物へとｉｎ ｖｉｖｏで容易に変換可能な機能性誘導体である。適当なプロド ラッグ誘導体を選択及び製造する通常の操作は、例えば“Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，” Ｈ． Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編， Ｅｌｓｅｖｉｅｒ， １９８５に記載されている。 プロドラッグは生物活性物質（「親薬物」もしくは「親分子」）の薬理学的に 不活性な誘導体であり得、前記誘導体は活性薬物放出のためには身体内での変換 を必要とし、親薬物分子よりも優れた送達特性を有する。ｉｎ ｖｉｖｏでの変 換は、例えばカルボン酸エステル、リン酸エステルまたは硫酸エステルの化学的 または酵素性加水分解や、感受性官能基（ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｌｅ ｆｕｎｃｔ ｉｏｎａｌｉｔｙ）の還元または酸化といった何らかの代謝過程の結果として生 起し得る。 本発明は、式（Ｉ）の化合物とその塩の溶媒和物、例えば水和物を包含する。 本発明による化合物は少なくとも三つの不斉中心を有し、従ってエナンチオマ ーとしてもジアステレオ異性体としても存在し得る。このような異性体とその混 合物はいずれも 本発明の範囲内であると理解されるべきである。 好ましい式（Ｉ）の化合物は、２位及び３位を実施例１の化合物が占める好ま しい立体化学的配置を有する（即ち２−（Ｒ）、３−（Ｓ））。前記配置は、例 えば式（Ｉｂ） に示すようなものである。 本発明は、１種以上の式（Ｉ）の化合物を医薬に許容可能なキャリヤまたは賦 形剤と共に含有する医薬組成物も提供する。 好ましくは、本発明による組成物は経口、非経口もしくは直腸内投与用または 吸入もしくは通気による投与用の錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、溶液 剤もしくは懸濁液剤、または坐剤といった単位投与形態とする。 錠剤などの固体組成物の調製では、活性主成分を医薬用キャリヤ、例えばコー ンスターチ、ラクトース、スクロース、ソルビトール、タルク、ステアリン酸、 ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウムまたはゴムといった通常の錠剤 形成成分、及び他の医薬用稀釈剤、例えば水と混合して、本発明の化合物または その無毒でかつ医薬に許容可能な塩の均質混合物から成る固体の製剤前（ｐｒｅ ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ）組成物を調製する。この製剤前組成物が均質であると いうのは、該組成物を等しく有効な錠剤、丸剤及びカプセル剤などの単位投与形 態へと容易に分割できるように活性成分を組成物全体に均一に分散させたという 意味である。上記のように調製した固体製剤前組成物を、０．１〜約５００ｍｇ の本発明の活性成分を含有する先に述べたような単位投与形態へと分割する。本 発明の新規な組成物から成る錠剤または丸剤は、作用時間の延長という利点をも たらす投与形態を実現するべく被覆したり配合を変更したりすることが可能であ る。例えば、上記錠剤または丸剤は内側投与要素と、該要素を包囲する外皮の形 態の外側投与要素とから成り得る。これら二つの要素は腸溶層によって分離し得 、腸溶層は胃での崩壊を防止するべく機 能して、内側要素が無事に十二指腸内へと進み、もしくは遅れて放出されること を可能にする。この腸溶層もしくはコーティングには、幾つかのポリマー酸、及 びポリマー酸とシェラック、セチルアルコール及び酢酸セルロースのような物質 との混合物を含めた様々な物質を用い得る。 本発明の新規な組成物が取り得る、経口投与用または注射による投与用の液体 形態には、水溶液剤、適当な香味を付与したシロップ剤、水性または油性懸濁液 剤、及び綿実油、胡麻油、やし油または落花生油といった食用油を用い、かつ香 味を付与した乳濁液剤、並びにエリキシル剤、及び類似の医薬用賦形剤を用いた 液剤が含まれる。水性懸濁液剤に適した分散剤もしくは懸濁化剤には、トラガカ ントゴム、アラビアゴム、アルギネート、デキストラン、カルボキシメチルセル ロースナトリウム、メチルセルロース、ポリビニルピロリドンまたはゼラチンと いった合成及び天然ゴムが含まれる。 注射による投与用の好ましい組成物には、活性成分としての式（Ｉ）の化合物 を表面活性物質（即ち湿潤剤または界面活性剤）と共に含有する組成物や、（油 中水型または水中油型乳濁液としての）乳濁液剤の形態の組成物が含ま れる。 適当な表面活性物質には特に、ポリオキシエチレンソルビタン（例えばＴｗｅ ｅｎ^TM ２０、４０、６０、８０または８５）及び他のソルビタン（例えばＳｐ ａｎ^TM ２０、４０、６０、８０または８５）などの非イオン性物質が含まれる 。表面活性物質を含有する組成物の表面活性物質含量は０．０５〜５％、特に０ ．１〜２．５％であることが好ましい。必要であれば他の成分、例えばマンニト ールや、医薬に許容可能な他の賦形剤を添加し得ることは理解されよう。 適当な乳濁液剤は、Ｉｎｔｒａｌｉｐｉｄ^TM、Ｌｉｐｏｓｙｎ^TM、Ｉｎｆｏｎ ｕｔｒｏｌ^TM、Ｌｉｐｏｆｕｎｄｉｎ^TM及びＬｉｐｉｐｈｙｓａｎ^TMなどの市販 の脂肪乳濁液（ｆａｔ ｅｍｕｌｓｉｏｎｓ）を用いて製造し得る。予め調製し た乳濁液組成物に活性成分を溶解させ得、あるいはまた活性成分を油（例えば大 豆油、紅花油、綿実油、胡麻油、とうもろこし油またはアーモンド油）に溶解さ せ、これをリン脂質（例えば卵リン脂質、大豆リン脂質または大豆レシチン）及 び水と混合して乳濁液剤を製造してもよい。他の成分、例えばグリセロールやグ ルコースを 添加して乳濁液剤の張度を調節し得ることは理解されよう。適当な乳濁液剤は典 型的には２０％以下、例えば５〜２０％の油を含有する。脂肪乳濁液は好ましく は、０．１〜１．０μｍ、特に０．１〜０．５μｍの脂肪液滴を含有し、５．５ 〜８．０のｐＨを有する。 特に好ましい乳濁液剤組成物は、式（Ｉ）の化合物をＩｎｔｒａｌｉｐｉｄ^TM またはその構成成分（大豆油、卵リン脂質、グリセロール及び水）と混合して調 製したものである。 吸入または通気用組成物には、医薬に許容可能な水性もしくは油性溶媒または その混合物を用いて製造した溶液剤及び懸濁液剤、並びに散剤が含まれる。液体 または固体である本発明の吸入または通気用組成物には、医薬に許容可能な先に 示した賦形剤の中から適当なものを含有させ得る。この組成物は好ましくは、局 所または全身に作用させるべく口または鼻から呼吸器経由で投与する。好ましく は滅菌した、医薬に許容可能な溶媒を用いて製造した組成物は、不活性ガスの使 用により噴霧可能である。噴霧溶液は噴霧装置から直接吸い込ませることができ 、あるいはまた噴霧装置をフェイスマスク、テントまたは間欠的陽圧呼吸機に 取り付けてもよい。溶液剤、懸濁液剤または散剤組成物は、適当な方法で製剤を 送達する装置から好ましくは経口でか、または鼻腔経由で投与し得る。 本発明は、式（Ｉ）の化合物を含有する医薬組成物を調製する方法も提供し、 この方法は式（Ｉ）の化合物を医薬に許容可能なキャリヤまたは賦形剤と組み合 わせることを含む。 式（Ｉ）の化合物は、過剰なタキキニン活性、特にサブスタンスＰ活性の存在 を特徴とするきわめて様々な臨床状態の治療に有効である。 即ち、タキキニン活性、特にサブスタンスＰ活性の過剰は、例えば中枢神経系 の様々な障害に関与する。前記障害には、気分障害、即ち鬱病、またはより特定 的に抑鬱性の障害、例えば単独挿間性もしくは再発性主抑鬱性障害（ｓｉｎｇｌ ｅ ｅｐｉｓｏｄｉｃ ｏｒ ｒｅｃｕｒｒｅｎｔ ｍａｊｏｒ ｄｅｐｒｅｓ ｓｉｖｅ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）及び気分変調性障害や双極性障害、例えば双極 性Ｉ障害、双極性II障害及び循環気質性障害など； 不安性障害、即ち広場恐怖 症を伴うかまたは伴わない恐慌性障害、恐慌性障害の履歴を有しない広場恐怖症 、特定恐怖症、例 えば特定動物恐怖症、社会恐怖症、強迫性障害、外傷後ストレス性障害及び急性 ストレス性障害を含めたストレス性障害並びに全般（ｇｅｎｅｒａｌｉｓｅｄ） 不安性障害など； 精神分裂病及び他の精神病性障害、例えば分裂病様障害、分 裂情動性障害、妄想性障害、短期精神病性障害、共通型（ｓｈａｒｅｄ）精神病 性障害、及び妄想または幻覚を伴う精神病性障害； 譫妄、痴呆及び健忘性障害 その他の認識障害または神経変性障害、即ちアルツハイマー病、老年痴呆、アル ツハイマー型痴呆、血管性痴呆、及び例えばＨＩＶ疾患、頭部外傷、パーキンソ ン病、ハンチントン病、ピック病、クロイツフェルド−ヤコブ病に起因し、また は多くの病因に起因する他の痴呆など； パーキンソン病及び他の錐体外路運動 障害、即ち投薬誘発性運動障害、例えば神経弛緩薬誘発性振戦麻痺、神経弛緩薬 誘発性悪性症候群、神経弛緩薬誘発性急性異所症、神経弛緩薬誘発性急性静坐不 能、神経弛緩薬誘発性遅発性ジスキネジア及び投薬誘発性体位性振戦など； ア ルコール、アンフェタミン（またはアンフェタミン様物質）、カフェイン、大麻 、コカイン、幻覚薬、吸入剤及びエアゾル噴射剤、ニコチン、オピオイド、フェ ニルグリシジン誘導体、鎮静薬、催眠薬 並びに不安寛解薬の使用から起こる、依存症及び乱用、中毒、禁断症状、中毒性 譫妄、禁断性譫妄、持続性痴呆、精神病性障害、気分障害、不安性障害、性的機 能不全並びに睡眠障害を含めた物質関連障害； 癲癇； ダウン症候群； ＭＳ 及びＡＬＳなどの脱髄疾患並びに他の神経病理学的障害、即ちニューロパシー、 例えば糖尿病性及び化学療法誘発性神経障害、及び疱疹後神経痛、三叉神経痛、 脊髄節または肋間神経痛その他の神経痛など； 及び脳梗塞、くも膜下出血また は脳水腫といった、急性または慢性脳血管損傷に起因する脳血管障害が含まれる 。 タキキニン活性、特にサブスタンスＰ活性は侵害受容（ｎｏｃｉｃｅｐｔｉｏ ｎ）及び痛みにも関与する。従って、本発明の化合物は、急性外傷、変形性関節 症、慢性関節リウマチ、特に外傷後の筋骨格痛、脊椎痛、筋筋膜痛症候群、頭痛 、会陰切開痛及び熱傷などの軟組織及び末梢神経損傷； 心臓痛、筋痛、眼痛、 口腔顔面痛（ｏｒｏｆａｃｉａｌ ｐａｉｎ）、例えば歯痛、腹痛、女性生殖系 痛（ｇｙｎａｅｃｏｌｏｇｉｃａｌ ｐａｉｎ）、例えば月経困難症、及び陣痛 などの深部痛及び内臓痛； 末梢神経障害、例えば神経絞扼及び腕神経叢引き抜 き、切断、 ニューロパシー、三叉神経痛、非定型顔面痛、神経根損傷並びにくも膜炎に関連 する痛みなどの、神経及び神経根損傷に関連する痛み； しばしば癌性疼痛と呼 称される、癌に関連する痛み； 脊髄または脳幹損傷に起因する痛みなどの中枢 神経系痛； 腰痛； 坐骨神経痛； 強直性脊椎炎、痛風； 及び瘢痕を含めた 、強い痛みを伴う疾患及び状態の予防または治療に有用である。 タキキニン拮抗物質、特にサブスタンスＰ拮抗物質は、呼吸疾患、特に慢性閉 塞性気道疾患、気管支肺炎、慢性気管支炎、嚢胞性線維症及び喘息、成人呼吸障 害症候群及び気管支痙攣などの、過剰な粘液分泌に関連する呼吸疾患； 炎症性 腸疾患、乾癬、結合組織炎、変形性関節症、慢性関節リウマチ、掻痒症（ｐｒｕ ｒｉｔｉｓ）及び日焼けなどの炎症性疾患； 湿疹及び鼻炎などのアレルギー； 毒づた過敏症などの過敏性障害； 結膜炎、春季カタル等といった眼病； 増 殖性硝子体網膜症などの細胞増殖関連眼状態； 接触皮膚炎、アトピー性皮膚炎 、蕁麻疹その他の湿疹様皮膚炎などの皮膚疾患の治療にも有用であり得る。 タキキニン拮抗物質、特にサブスタンスＰ拮抗物質は、胸部腫瘍、神経節芽細 胞腫、及び小細胞肺癌などの小細胞 癌を含めた新生物の治療にも有用であり得る。 タキキニン拮抗物質、特にサブスタンスＰ拮抗物質は、胃炎、胃十二指腸潰瘍 、胃癌、胃リンパ腫、内臓のニューロン調節に関連する障害、潰瘍性大脳炎、ク ローン病、過敏腸症候群、並びに化学療法、放射線、毒、ウイルスまたは細菌感 染、妊娠、前庭障害、例えば動揺病、眩暈及びメニエル病、手術、片頭痛、頭蓋 内圧の変動、胃食道逆流疾患、胃酸過多、暴飲暴食、酸性胃（ａｃｉｄ ｓｔｏ ｍａｃｈ）、吐き戻し（ｗａｔｅｒｂｒａｓｈ）または反芻、胸焼け、例えば挿 間性胸焼け、夜間胸焼けまたは食事誘発性胸焼け、及び消化不良によって誘発さ れる嘔吐などの急性、後発性または再発性嘔吐を含めた嘔吐などの炎症性胃腸（ ＧＩ）管障害及び疾患を含めたＧＩ障害の治療にも有用であり得る。 タキキニン拮抗物質、特にサブスタンスＰ拮抗物質は、ストレス関連体性障害 ； 肩手症候群などの反射性交感神経性異栄養症； 移植組織の拒絶などの不利 な免疫反応、及び全身性エリテマトーデスなどの免疫促進または抑制関連障害； サイトカイン（ｃｙｔｏｋｉｎｅ）化学療法に起因する血漿溢出、膀胱炎、排 尿筋反射亢進及び失禁など の膀胱機能障害； 強皮症及び好酸性肝蛭症などの線維化及びコラーゲン疾患； アンギナ、血管性頭痛、片頭痛及びレイノー病（Ｒｅｙｎａｕｄ’ｓ ｄｉｓ ｅａｓｅ）などの血管拡張性及び血管痙攣性疾患に起因する血流障害； 及び前 記諸状態のいずれかに起因または関連する痛みまたは侵害受容、特に片頭痛にお ける痛みの伝達を含めた様々な他の状態の治療にも有用であり得る。 式（Ｉ）の化合物は、上記状態の組み合わせ、特に術後痛と術後悪心嘔吐との 組み合わせの治療にも有効である。 式（Ｉ）の化合物は、化学療法、放射線、毒、妊娠、前庭障害、運動、手術、 片頭痛、及び頭蓋内圧の変動によって誘発される嘔吐などの急性、後発性または 再発性嘔吐を含めた嘔吐の治療に特に有用である。式（Ｉ）の化合物は、癌化学 療法で日常的に用いられるものを含めた抗新生物薬（細胞毒性物質）が誘発する 嘔吐の治療において最も有用である。 上記のような化学療法薬の例には、アルキル化剤、例えばナイトロジェンマス タード、エチレンイミン化合物、スルホン酸アルキル、並びにニトロソウレア、 シスプラチン及びダカルバジンなどの、アルキル化作用を有する他の化 合物； 代謝拮抗物質、例えば葉酸、プリンまたはピリミジン拮抗物質； 有糸 分裂抑制物質、例えばビンカアルカロイド、及びポドフィロトキシンの誘導体； 及び細胞毒性抗生物質が含まれる。 化学療法薬の特定例は、例えばＤ． Ｊ． ＳｔｅｗａｒｔがＪ． Ｋｕｃｈ ａｒｃｚｙｋ等編， “Ｎａｕｓｅａ ａｎｄ Ｖｏｍｉｔｔｉｎｇ： Ｒｅｃ ｅｎｔ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ａｎｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ａｄｖａｎｃｅｓ，” ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ Ｉｎｃ．， Ｂｏｃａ Ｒａｔｏｎ， Ｆｌｏｒｉｄａ ， ＵＳＡ， １９９１の第１７７〜２０３ページ、特に第１８８ページに挙げ ている。通常用いられる化学療法薬には、シスプラチン、ダカルバジン（ＤＴＩ Ｃ）、ダクチノマイシン、メクロルエタミン（ナイトロジェンマスタード）、ス トレプトゾシン、シクロホスファミド、カルムスチン（ＢＣＮＵ）、ロムスチン （ＣＣＮＵ）、ドキソルビシン（アドリアマイシン）、ダウノルビシン、プロカ ルバジン、マイトマイシン、シタラビン、エトポサイド、メトトレキサート、５ −フルオロウラシル、ビンブラスチン、ビンタリスチン、ブレオマイシン及びク ロラムブシルが含まれる（Ｒ． Ｊ． Ｇｒａ ｌｌａ等， Ｃａｎｃｅｒ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ Ｒｅｐｏｒｔｓ ６８（１） ， ｐｐ．１６３−１７２， １９８４）。 式（Ｉ）の化合物は、癌治療などでの放射線療法や放射線宿酔を含めた放射線 によって誘発される嘔吐の治療、及び術後悪心嘔吐の治療にも有用である。 式（Ｉ）の化合物は、嘔吐軽減のために同時に、別個に、または逐次使用する 複合製剤として別の治療薬と一緒に提供し得ると理解される。前記のような複合 製剤は、例えば二成分個別包装剤（ｔｗｉｎ ｐａｃｋ）の形態とし得る。 本発明の更に別の一構成は、オンダンセトロン、グラニセトロンもしくはトロ ピセトロンといった５−ＨＴ₃拮抗物質または他の鎮吐薬、例えばメトクロプラ ミドなどのドーパミン拮抗物質と組み合わせた式（Ｉ）の化合物を包含する。加 えて、式（Ｉ）の化合物をデキサメタゾンなどの抗炎症性コルチコステロイドと 組み合わせて投与することも可能である。そのうえ、式（Ｉ）の化合物は先に述 べたアルキル化剤、代謝拮抗物質、有糸分裂抑制物質または細胞毒性抗生物質と いった化学療法薬と組み合わせて投与できる。そのような組み合わせに用いる公 知の治療薬の投 与形態としては通常、現在使用可能な形態が適当である。 Ｆ． Ｄ． Ｔａｔｔｅｒｓａｌｌ等， Ｅｕｒ． Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏ ｌ． ２５０， Ｒ５−Ｒ６， １９９３に記載されたシスプラチン誘発性嘔吐 のフェレットモデルにおいて試験したところ、本発明の化合物はシスプラチンが 誘発するレッチング及び嘔吐を減衰させることが判明した。 式（Ｉ）の化合物は、痛みもしくは侵害受容及び／または炎症並びにこれらを 伴う障害、例えば糖尿病性及び化学療法誘発性神経障害などのニューロパシー、 疱疹後神経痛その他の神経痛、喘息、変形性関節症、慢性関節リウマチ、並びに 片頭痛、急性または慢性緊張性頭痛、群発頭痛、側頭下顎骨痛及び上顎洞痛を含 めた頭痛などの治療にも特に有用である。 本発明は、治療に用いられる式（Ｉ）の化合物も提供する。 本発明はその別の一構成または変形例において、タキキニン過剰、特にサブス タンスＰ過剰に関連する生理的障害の治療に用いられる医薬の製造用である式（ Ｉ）の化合物を提供する。 本発明は、タキキニン過剰、特にサブスタンスＰ過剰に関連する生理的障害を 治療または予防する方法も提供し、この方法は前記のような治療または予防を必 要とする患者に式（Ｉ）の化合物、または式（Ｉ）の化合物を含有する組成物を タキキニンを減少させる量で投与することを含む。 或る種の状態の治療では、本発明による化合物を別の薬理活性物質と共に用い ることが望ましい場合が有る。例えば、喘息などの呼吸疾患を治療する場合は式 （Ｉ）の化合物を、ＮＫ₂受容体に作用するβ₂−アドレナリン作動性受容体拮抗 物質もしくはタキキニン拮抗物質などの気管支拡張薬と共に用い得る。式（Ｉ） の化合物と気管支拡張薬とは患者に対して同時に、逐次、または組み合わせて投 与し得る。 同様に、本発明の化合物は、ヨーロッパ特許第０ ４８０ ７１７号及び同第 ０ ６０４ １１４号並びに米国特許第４，８５９，６９２号及び同第５，２７ ０，３２４号に開示されたものの中から選択される化合物のようなロイコトリエ ンＤ₄拮抗物質などのロイコトリエン拮抗物質と共に用いることもできる。この 組み合わせは、喘息、慢性気管支炎及び咳などの呼吸疾患の治療に特に有用であ る。 従って本発明は、喘息などの呼吸疾患を治療する方法を提供し、この方法は前 記のような治療を必要とする患者に有効量の式（Ｉ）の化合物及び有効量の気管 支拡張薬を投与することを含む。 本発明は、式（Ｉ）の化合物、気管支拡張薬、及び医薬に許容可能なキャリヤ を含有する組成物も提供する。 片頭痛の治療または予防では、本発明の化合物をエルゴタミンや５−ＨＴ₁作 動物質、特にスマトリプタンといった他の抗片頭痛薬と共に用い得ると理解され る。 同様に、行動性（ｂｅｈａｖｉｏｕｒａｌ）痛覚過敏の治療では本発明の化合 物をジゾシルピンなどの、Ｎ−メチルＤ−アスパルテート（ＮＭＤＡ）の拮抗物 質と共に用い得る。 下部尿路の炎症性状態、特に膀胱炎の治療または予防では、本発明の化合物を ブラジキニン受容体拮抗物質などの抗炎症薬と共に用い得る。 本発明は、式（Ｉ）の化合物、気管支拡張薬、及び医薬に許容可能なキャリヤ を含有する組成物も提供する。 痛みまたは侵害受容の治療または予防では、本発明の化合物をアセトアミノフ ェン（パラセタモール）、アスピリ ン及び他のＮＳＡＩＤといった他の鎮痛薬、特にオピオイド鎮痛薬、なかでもモ ルヒネと共に用い得ると理解される。特定の抗炎症薬には、ジクロフェナク、イ ブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ナプロキセン、ピロキシカム 及びスリンダクが含まれる。本発明の化合物と共に用いるのに適したオピオイド 鎮痛薬には、モルヒネ、コデイン、ジヒドロコデイン、ジアセチルモルヒネ、ヒ ドロコドン、ヒドロモルホン、レホルファノール、オキシモルホン、アルフェン タニール、ブプレノルフィン、ブトルファノール、フェンタニル、スフェンタニ ル、メペリジン、メタドン、ナルブフィン、プロポキシフェン及びペンタゾシン またはこれらの医薬に許容可能な塩が含まれる。上記オピオイド鎮痛薬の好まし い塩には、硫酸モルヒネ、塩酸モルヒネ、酒石酸モルヒネ、リン酸コデイン、硫 酸コデイン、重酒石酸ジヒドロコデイン、塩酸ジアセチルモルヒネ、重酒石酸ヒ ドロコドン、塩酸ヒドロモルホン、酒石酸レボルファノール、塩酸オキシモルホ ン、塩酸アルフェンタニール、塩酸ブプレノルフィン、酒石酸ブトルファノール 、クエン酸フェンタニル、塩酸メペリジン、塩酸メタドン、塩酸ナルブフィン、 塩酸プロポキシフェン、ナプシル酸プロ ポキシフェン（２−ナフタレンスルホン酸（１：１）一水和物）及び塩酸ペンタ ゾシンが含まれる。 従って、本発明はその更に別の一構成において、本発明の化合物及び鎮痛薬を 少なくとも１種の医薬に許容可能なキャリヤまたは賦形剤と共に含有する医薬組 成物を提供する。 本発明はその更に別の一構成または変形例において、本発明の化合物及び鎮痛 薬を含有する製品を、痛みまたは侵害受容の治療または予防のために同時に、別 個に、または逐次使用される複合製剤として提供する。 本発明の化合物は優れた薬理プロフィールを有するため、該化合物を僅かな投 与量で治療に用い、それによって望ましくない副作用の危険性を最小限に留める ことができる。 タキキニン過剰に関連する状態の治療において、適当な投与レベルは１日当た り約０．００１〜５０ｍｇ／ｋｇ、特に約０．０１〜約２５ｍｇ／ｋｇで、例え ば約０．０５〜約１０ｍｇ／ｋｇなどである。 例えば、痛覚の神経伝達を含む状態の治療では、適当な投与レベルは１日当た り約０．００１〜２５ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．００５〜１０ｍｇ／ｋｇで 、特に約０． ００５〜５ｍｇ／ｋｇである。化合物は１日当たり１〜４回、好ましくは１回ま たは２回の投与回数（ｒｅｇｉｍｅｎ）で投与し得る。 注射用製剤を用いる嘔吐の治療では、適当な投与レベルは１日当たり約０．０ ０１〜１０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．００５〜５ｍｇ／ｋｇで、特に０．０ １〜１ｍｇ／ｋｇである。化合物は１日当たり１〜４回、好ましくは１回または ２回の投与回数で投与し得る。 いずれの治療に用いる場合も、必要な式（Ｉ）の化合物の量は選択した特定の 化合物または組成物によるのみでなく、投与経路、治療する状態の性質、並びに 患者の年齢及び容体によって様々となり、最終的には主治医の判断に委ねられる と理解される。 一般的な方法（Ａ）に従えば、本発明による化合物は、式（II） 〔式中Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁹、Ｒ¹⁰及びＹは式（Ｉ）に関して規定した とおりである〕の化合物を式（III） ＬＧ−Ｒ^6a （III） 〔式中Ｒ^6aは式（Ｉ）に関して規定したとおりの基Ｒ⁶またはその前駆体基であ り、ＬＧはアルキルスルホニルオキシもしくはアリールスルホニルオキシ基（例 えばメシレートもしくはトシレート）またはハロゲン原子（例えば臭素、塩素も しくはヨウ素）といった離脱基である〕の化合物と反応させ、Ｒ^6aが前駆体基で ある場合はこれを基Ｒ⁶に変換することによって製造し得る（この方法では任意 の反応性基を保護し、かつ所望であれば後に脱保護し得る）。 上述の反応は、例えば炭酸カリウムなどの酸受容体の存 在下にジメチルホルムアミドなどの有機溶媒中で通常のように生起させ得る。 即ち、例えばＲ⁶がＺＮＲ⁷Ｒ⁸によって置換された芳香族複素環１，２，５− オキサジアゾリルまたは１，２，５−チアジアゾリル基によって置換されたＣ_{1 〜6} アルキル基である化合物は、式（II）の化合物を式（IV） 〔式中ｍは１〜６の整数であり、ｎは１〜６の整数であり、ＸはＯまたはＳであ り、各ＬＧは独立に、先に規定したとおりの離脱基である〕の化合物と反応させ 、得られた化合物を式ＮＨＲ⁷Ｒ⁸のアミンと反応させて基ＺＮＲ⁷Ｒ⁸を完成する ことにより製造し得る。 別の方法（Ｂ）によれば、式（Ｖ） 〔式中ｍは１〜６の整数である〕の化合物を塩基の存在下に式（VI） の化合物と反応させることにより、Ｒ⁶がＺＮＲ⁷Ｒ⁸によって置換された芳香族 複素環１，２，４−オキサジアゾリルまたは１，２，４−チアジアゾリル基によ って置換されたＣ_{1 〜6}アルキル基である式（Ｉ）の化合物を製造し得る。 上記反応に用いるのに適した塩基には、例えばナトリウ ムなどのアルカリ金属、及び例えば水素化ナトリウムなどのアルカリ金属水素化 物が含まれる。 上記反応は適当な有機溶媒中で生起させると都合が好い。いずれの溶媒が適当 であるかは、用いる塩基の種類に応じて決まる。例えば、用いる塩基がアルカリ 金属である場合に適する溶媒にはアルコール、例えばエタノールが含まれ、一方 用いる塩基がアルカリ金属水素化物である場合に適する溶媒にはエーテル、例え ばテトラヒドロフランが含まれる。 好ましくは、上記反応は選択した溶媒の還流温度などの高温において生起させ る。 Ｒ⁶がＣＳＮＨ₂によって置換されたＣ_{1 〜6}アルキルである式（Ｉ）の化合物を 式Ｈａｌ−ＣＨ₂Ｃ（Ｏ）−Ｒ⁶⁰〔式中Ｈａｌは臭素、塩素またはヨウ素といっ たハロゲン原子であり、Ｒ⁶⁰はＨまたは適当な置換基である〕の化合物と反応さ せることにより、Ｒ⁶がチアゾリルによって置換されたＣ_{1 〜6}アルキルである式 （Ｉ）の化合物を製造し得る。 式（II）の中間体は次の図式に示すようにして製造し得る（図式中Ａｒ¹はＲ¹ ，Ｒ²，Ｒ³置換フェニル基であり、 Ａｒ²はＲ⁴，Ｒ⁵置換フェニル基であり、Ｐｈはフェニルである）。 Ｌ−Ｓｅｌｅｃｔｒｉｄｅは、リチウムトリ−ｓ−ブチルボロヒドリドである 。 次の参考文献には、その開示を読んだ当業者によって先に示した化学合成に適 用され得る方法が記載されている。 （i） Ｄ． Ａ． Ｅｖａｎｓ等， Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． １１２， ｐ．４０１ １， １９９０． （ii） Ｉ． Ｙａｎａｇｉｓａｗａ等， Ｊ． Ｍｅ ｄ． Ｃｈｅｍ． ２７， ｐ．８４９， １ ９８４． （iii） Ｒ． Ｄｕｓｃｈｉｎｓｋｙ等， Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． ７０， ｐ．６５７， １９８４． （iv） Ｆ． Ｎ． Ｔｅｂｂｅ等， Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． １００， ｐ．３６１ １， １９７８． （v） Ｎ． Ａ． Ｐｅｔａｓｉｓ等， Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． １１２， ｐ．６５３ ２， １９９０． （vi） Ｋ． Ｔａｋａｉ等， Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈ ｅｍ． ５２， ｐ．４４１２， １９８７． 式（Ｖ）の中間体は、式（II）の化合物をブロモ酢酸メチルなどのハロゲン化 エステルと反応させることによって製造し得る。反応は、好ましくは５０〜１５ ０℃の温度において例えば無水ジメチルホルムアミドなどの適当な無水 有機溶媒中でアルカリ属炭酸塩、例えば炭酸カリウムなどの塩基の存在下に生起 させると都合が好い。 式（VI）の中間体は市販されているか、または通常の方法で製造可能である。 例えば、適当なアセトニトリル誘導体を好ましくは室温においてエタノールなど の有機溶媒中でヒドロキシアミン塩酸塩と反応させる。 先の式（III）の中間体は、市販されていなくとも後出の実施例に述べた操作 か、または当業者には容易に明らかとなる前記操作の変形例によって製造可能で ある。 上述の合成手順のいずれにおいても、関係するいずれかの分子が有する感受性 もしくは反応性基を保護することが必要となり、及び／または望ましくなる場合 が有る。そのような保護は、Ｊ． Ｆ． Ｗ． ＭｃＯｍｉｅ編，“Ｐｒｏｔｅ ｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，” Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ， １９７３並びにＴ． Ｗ． Ｇｒｅｅｎｅ及びＰ ． Ｇ． Ｍ． Ｗｕｔｓ， “Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，” Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎ ｓ， １９９１に記載されているような通常の保護基によって実現可能 である。保護基は、従来技術から知られている方法を用いて適当な後続段階に除 去し得る。 本発明の代表的化合物を、国際特許出願公開第９３／０１１６５号の第３６〜 ３９ページに示されている方法で試験した。本発明の化合物、またはプロドラッ グの場合は親化合物は上記試験方法において活性で、そのＮＫ₁受容体における ＩＣ₅₀は１μＭ未満であることが判明した。 以下の非限定的な実施例によって、本発明の化合物の製造を詳述する。参考例１ （Ｓ）−（４−フルオロフェニル）グリシン キラル合成を経て ：ステップＡ ：３−（４−フルオロフェニル）アセチル−４ −（Ｓ）−ベンジル−２−オキサゾリジノ ン 隔膜、窒素導入口、温度計及び磁力式攪拌棒を具備した１ｌ容の三首フラスコ をオーブン乾燥し、窒素で濯ぎ、このフラスコに、５．０９ｇ（３３．０ｍｍｏ ｌ）の４−フルオロフェニル酢酸を１００ｍｌの無水エーテルに溶解させた溶液 を入れた。溶液を−１０℃に冷却し、５．６０ｍ ｌ（４０．０ｍｍｏｌ）のトリエチルアミン、次いで４．３０ｍｌ（３５．０ｍ ｍｏｌ）のトリメチルアセチルクロリドで処理した。直ちに白色の沈澱物が生じ た。得られた混合物を−１０℃で４０分間攪拌し、その後−７８℃に冷却した。 隔膜及び磁力式攪拌棒を具備した２５０ｍｌ容の丸底フラスコをオーブン乾燥 し、窒素で濯ぎ、このフラスコに、５．３１ｇ（３０．０ｍｍｏｌ）の４−（Ｓ ）−ベンジル−２−オキサゾリジノンを４０ｍｌの乾燥ＴＨＦに溶解させた溶液 を入れた。溶液をドライアイス／アセトン浴中で１０分間攪拌し、その後ｎ−ブ チルリチウムの１．６Ｍヘキサン溶液１８．８ｍｌをゆっくり添加した。１０分 後、上記のようにして得られた混合物を三首フラスコに入れ、これにリチオ化オ キサゾリジノン溶液をカニューレを介して添加した。得られた混合物を冷却浴か ら取り出し、温度を０℃まで上昇させた。反応混合物を１００ｍｌの塩化アンモ ニウムの飽和水溶液で反応停止させ、１ｌ容フラスコに移し、エーテル及びＴＨ Ｆを真空下に除去した。濃縮した混合物を３００ｍｌの塩化メチレンと５０ｍｌ の水とに分配して層を分離した。有機層を１００ｍｌの２Ｎ塩酸、 ３００ｍｌの重炭酸ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水 し、真空下に濃縮した。溶離剤として３：２ ｖ／ｖのヘキサン／エーテルを用 いる４００ｇのシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによって８．９ ５ｇの油を得、これを放置してゆっくり固化させた。１０：１のヘキサン／エー テルからの再結晶化により、７．８９ｇ（８３％）の標記化合物をｍｐ ６４〜 ６６℃の白色の固体として得た。 ＭＳ（ＦＡＢ）： ｍ／ｚ ３１４（Ｍ⁺＋Ｈ； １００％）、１７７（Ｍ−Ａ ｒＣＨ₂ＣＯ＋Ｈ； ８５％）。¹ Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ； ＣＤＣｌ₃）δ： ２．７６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝ １３．２及び９．２）、３．２６（ｄｄ，Ｊ＝１３．２及び３．２）、４．１６ 〜４．３４（４Ｈ，ｍ）、４．６５（１Ｈ，ｍ）、７．０２〜７．３３（９Ｈ， ｍ）。 Ｃ₁₈Ｈ₁₆ＦＮＯ₃の元素分析： 計算値 Ｃ ６９．００； Ｈ ５．１５； Ｎ ４．４７； Ｆ ６．０６ 実測値 Ｃ ６８．８６； Ｈ ５．１４； Ｎ ４．４８； Ｆ ６．０８ステップＢ ：３−（（Ｓ）−アジド−（４−フルオロフェ ニル））アセチル−４−（Ｓ）−ベンジル −２−オキサゾリジノン 隔膜、窒素導入口、温度計及び磁力式攪拌棒を具備した１ｌ容の三首フラスコ をオーブン乾燥し、窒素で濯ぎ、このフラスコにカリウムビス（トリメチルシリ ル）アミドの１Ｍトルエン溶液５８．０ｍｌと８５ｍｌのＴＨＦとを入れて−７ ８℃に冷却した。隔膜及び磁力式攪拌棒を具備した２５０ｍｌ容の丸底フラスコ をオーブン乾燥し、窒素で濯ぎ、このフラスコに、７．２０ｇ（２３．０ｍｍｏ ｌ）の３−（４−フルオロフェニル）アセチル−４−（Ｓ）−ベンジル−２−オ キサゾリジノン（ステップＡで合成）を４０ｍｌのＴＨＦに溶解させた溶液を入 れた。アシルオキサゾリジノン溶液をドライアイス／アセトン浴中で１０分間攪 拌し、その後カニューレを介してカリウムヒス（トリメチルシリル）アミド溶液 の方に、混合物の内部温度が−７０℃より低く維持されるような速度で移した。 アシルオキサゾリジノンフラスコを１５ｍｌのＴＨＦで濯ぎ、濯ぎ液を反応混合 物にカニューレを介して添加し、得られた混合物を−７８℃で３０分間攪拌した 。隔膜及び磁力式攪拌棒を具備した２５０ｍｌ容の丸底フラスコをオーブン乾燥 し、窒素で濯ぎ、このフラスコに、１０．８９ｇ（３５． ０ｍｍｏｌ）の２，４，６−トリイソプロピルフェニルスルホニルアジドを４０ ｍｌのＴＨＦに溶解させた溶液を入れた。アジド溶液をドライアイス／アセトン 浴中で１０分間攪拌し、その後カニューレを介して反応混合物の方に、混合物の 内部温度が−７０℃より低く維持されるような速度で移した。２分後、６．０ｍ ｌの氷酢酸で反応を停止させ、冷却浴を除去し、混合物を室温で１８時間攪拌し た。反応を停止させた反応混合物を、３００ｍｌの酢酸エチルと３００ｍｌの重 炭酸ナトリウムの５０％飽和水溶液とに分配した。有機層を分離し、硫酸マグネ シウムで脱水し、真空下に濃縮した。溶離剤として２：１ ｖ／ｖ、次いで１： １ ｖ／ｖのヘキサン／塩化メチレンを用いる５００ｇのシリカゲル上でのフラ ッシュクロマトグラフィーにより、５．４５ｇ（６７％）の標記化合物を油とし て得た。 ＩＲスペタトル（ニート； ｃｍ^-1）： ２１０４、１７８１、１７０２。¹ Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ； ＣＤＣｌ₃）δ： ２．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝ １３．２及び９．６）、３．４０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．２及び３．２）、４ ．０９〜４．１９（２Ｈ，ｍ）、４．６２〜４．６８（１Ｈ，ｍ）、６．１４（ １Ｈ，ｓ）、７．０７〜７．４７（９Ｈ，ｍ）。 Ｃ₁₈Ｈ₁₅ＦＮ₄Ｏ₃の元素分析： 計算値 Ｃ ６１．０１； Ｈ ４．２７； Ｎ １５．８１； Ｆ ５．３６ 実測値 Ｃ ６０．９９； Ｈ ４．１９； Ｎ １５．８０； Ｆ ５．３４ステップＣ ：（Ｓ）−アジド−（４−フルオロフェニル） 酢酸 ５．４０ｇ（１５．２ｍｍｏｌ）の３−（（Ｓ）−アジド−（４−フルオロフ ェニル））アセチル−４−（Ｓ）−ベンジル−２−オキサゾリジノン（ステップ Ｂで合成）を２００ｍｌの３：１ ｖ／ｖのＴＨＦ／水に溶解させた溶液を氷浴 中で１０分間攪拌した。１．２８ｇ（３０．４ｍｍｏｌ）の水酸化リチウム一水 和物を一度に添加し、得られた混合物を冷却下に３０分間攪拌した。反応混合物 を１００ｍｌの塩化メチレンと１００ｍｌの重炭酸ナトリウムの２５％飽和水溶 液とに分配して層を分離した。水性層を２×１００ｍｌの塩化メチレンで洗浄し 、２Ｎ塩酸でｐＨ２に酸性化した。得られた混合物を２×１００ｍｌの酢酸エチ ルで抽出した。抽出物を一つに合わせ、５０ｍｌの塩化ナトリウムの飽和水溶液 で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、真空下に濃縮して２．３０ｇ（７７％） の標記化合物を油として得、この油を更に精製することなく次のス テップに用いた。 ＩＲスペクトル（ニート； ｃｍ^-1）： ２１１１、１７２４。¹ Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ； ＣＤＣｌ₃）δ： ５．０６（１Ｈ，ｓ）、７． ０８〜７．４５（４Ｈ，ｍ）、８．７５（１Ｈ，ｂｒ ｓ）。ステップＤ ：（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）グリシン ２．３０ｇ（１１．８ｍｍｏｌ）の（Ｓ）−アジド−（４−フルオロフェニル ）酢酸（ステップＣで合成）と、２．５０ｍｇの１０％パラジウム−炭触媒と、 １６０ｍｌの３：１ ｖ／ｖの水／酢酸との混合物を水素雰囲気下に１８時間攪 拌した。反応混合物をセライトで濾過し、フラスコ及びフィルターケークを〜１ ｌの３：１ ｖ／ｖの水／酢酸で十分に濯いだ。濾液を真空下に濃縮して体積約 ５０ｍｌとした。３００ｍｌのトルエンを添加し、混合物を濃縮して固体を得た 。この固体を１：１ ｖ／ｖのメタノール／エーテル中に懸濁させ、濾過によっ て回収し、乾燥して１．９９ｇ（１００％）の標記化合物を得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ； Ｄ₂Ｏ＋ＮａＯＤ）δ： ３．９７（１Ｈ，ｓ） 、６．７７（２Ｈ，ａｐｐ ｔ，Ｊ＝８．８）、７．０１（２Ｈ，ａｐｐ ｔ， Ｊ＝５．６）。分割を経て ：ステップＡ′ ：（４−フルオロフェニル）アセチルタロリ ド ４０℃において１５０ｇ（０．９７４ｍｏｌ）の４−（フルオロフェニル）酢 酸及び１ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを５００ｍｌのトルエンに加えた 溶液を２０ｍｌの塩化チオニルで処理し、４０℃に加熱した。更に６１．２ｍｌ の塩化チオニルを１．５時間掛けて滴下し加えた。この添加後、溶液を５０℃で １時間加熱し、溶媒を真空下に除去し、残留油を減圧蒸留（１．５ｍｍＨｇ）し て１５０．４ｇ（８９．５％）の標記化合物を得た。ｂｐ＝６８〜７０℃。ステップＢ′ ：メチル２−ブロモ−３−（４−フルオロ フェニル）アセテート １５０．４ｇ（０．８７２ｍｏｌ）の４−（フルオロフェニル）アセチルクロ リド（ステップＡ′で合成）と１７４．５ｇ（１．０９ｍｏｌ）の臭素との混合 物に石英ランプを４０〜５０℃で５時間照射した。反応混合物を４００ｍｌのメ タノールに滴下し加え、得られた溶液を１６時間攪拌した。溶媒を真空下に除去 し、残留油を減圧蒸留 （１．５ｍｍＨｇ）して１９８．５ｇ（９２％）の標記化合物を得た。ｂｐ＝１ ０６〜１１０℃。ステップＣ′ ：メチル（±）−（４−フルオロフェニル） グリシン ２４．７ｇ（０．１ｍｏｌ）のメチル２−ブロモ−２−（４−フルオロフェニ ル）アセテート（ステップＢ′で合成）及び２．２８ｇ（０．０１ｍｏｌ）のベ ンジルトリエチルアンモニウムクロリドを２５ｍｌのメタノールに溶解させた溶 液を６．８ｇ（０．１０５ｍｏｌ）のナトリウムアジドで処理し、得られた混合 物を室温で２０時間攪拌した。反応混合物を濾過し、濾液を５０ｍｌのメタノー ルで稀釈し、０．５ｇの１０％ Ｐｄ−Ｃの存在下に５０ｐｓｉで１時間水素化 した。溶液を濾過し、溶媒を真空下に除去した。残留物を炭酸ナトリウムの１０ ％水溶液と酢酸エチルとに分配した。有機相を水、塩化ナトリウムの飽和水溶液 で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、真空下に濃縮して、９．８ｇの標記化合 物を油として得た。ステップＤ′ ：メチル（Ｓ）−（４−フルオロフェニル） グリシネート ５８．４ｇのメチル（±）−（４−フルオロフェニル） グリシン（ステップＣ′で合成）を１１０ｍｌの７：１ ｖ／ｖのエタノール／ 水に溶解させた溶液を、２８．６ｇ（０．０７９９ｍｏｌ）のＯ，Ｏ′−（＋） −ジベンゾイル酒石酸（（＋）−ＤＢＴ）を１１０ｍｌの７：１ ｖ／ｖのエタ ノール／水に溶解させた溶液と混合し、得られた溶液を室温で熟成させた。結晶 化完了後に酢酸エチル（２２０ｍｌ）を添加し、得られた混合物を−２０℃に冷 却し、かつ濾過してメチル（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）グリシネートの（ ＋）−ＤＢＴ塩を３２．４ｇ得た（ｅｅ＝９３．２％）。母液を真空下に濃縮し 、酢酸エチルと炭酸ナトリウム水溶液との間での分配によって遊離塩基を生じさ せた。このようにして得られた遊離塩基を１１０ｍｌの７：１ ｖ／ｖのエタノ ール／水に溶解させた溶液を、２８．６ｇ（０．０７９９ｍｏｌ）のＯ，Ｏ′− （−）−ジベンゾイル酒石酸（（−）−ＤＢＴ）を１１０ｍｌの７：１ ｖ／ｖ のエタノール／水に溶解させた溶液と混合し、得られた溶液を室温で熟成させた 。結晶化完了後に酢酸エチル（２２０ｍｌ）を添加し、得られた混合物を−２０ ℃に冷却し、かつ濾過してメチル（Ｒ）−（４−フルオロフェニル）グリシネー トの（−）−ＤＢＴ塩を４７．０ｇ 得た（ｅｅ＝７５．８％）。母液を再利用し、（＋）−ＤＢＴの添加によってメ チル（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）グリシネートの（＋）−ＤＢＴ塩７．４ ｇを再び回収した（ｅｅ＝９６．４％）。２度にわたって回収した（Ｓ）−アミ ノエステル（３９．８ｇ）を２００ｍｌの７：１ ｖ／ｖのエタノール／水中で 一つに合わせ、これを３０分間加熱し、室温に冷却した。酢酸エチルの添加、冷 却、及び濾過によってメチル（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）グリシネートの （＋）−ＤＢＴ塩を３１．７ｇ得た（ｅｅ＞９８％）。エナンチオマー過剰率は キラルＨＰＬＣ（Ｃｒｏｗｎｐａｋ ＣＲ（＋）； ｐＨ２のＨＣｌＯ₄水溶液 中の５％ ＭｅＯＨ； １．５ｍｌ／分； ４０℃； ２００ｎｍ）で測定した 。 メチル（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）グリシネートの（＋）−ＤＢＴ塩１ ７．５ｇと３２ｍｌの５．５Ｎ ＨＣｌとの混合物を還流温度で１．５時間加熱 した。反応混合物を真空下に濃縮し、残留物を４０ｍｌの水に溶解させた。得ら れた水溶液を洗浄し（３×３０ｍｌの酢酸エチル）、層を分離した。水性層のｐ Ｈを水酸化アンモニウムで７に調節し、沈澱した固体を濾別して７．４ｇの標記 化 合物を得た（ｅｅ＝９８．８％）。参考例２ ４−ベンジル−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）− ２−モルホリノン ステップＡ ：Ｎ−ベンジル−（Ｓ）−（４−フルオロフェ ニル）グリシン ０℃において１．８７ｇ（１１．０５ｍｍｏｌ）の（Ｓ）−（４−フルオロフ ェニル）グリシン（参考例１で合成）及び１．１２ｍｌ（１１．１ｍｍｏｌ）の ベンズアルデヒドを１１．１ｍｌの水酸化ナトリウムの１Ｎ水溶液及び１１ｍｌ のメタノールに溶解させた溶液を１６５ｍｇ（４．４ｍｍｏｌ）のホウ水素化ナ トリウムで処理した。冷却浴を除去し、得られた混合物を室温で３０分間攪拌し た。反応混合物に追加のベンズアルデヒド（１．１２ｍｌ； １１．１ｍｍｏｌ ）及びホウ水素化ナトリウム（１６５ｍｇ； ４．４ｍｍｏｌ）を添加し、攪拌 を１．５時間継続した。反応混合物を１００ｍｌのエーテルと５０ｍｌの水とに 分配して層を分離した。水性層を分離し、かつ濾過して、少量存在する不溶性物 質を除去した。濾液を２Ｎ塩酸でｐＨ５に酸性化し、沈澱した固体を濾別し、こ れ を水、次いでエーテルで十分に濯ぎ、かつ乾燥して１．９５ｇの標記化合物を得 た。¹ Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ； Ｄ₂Ｏ＋ＮａＯＤ）δ： ３．３３（２Ｈ，ＡＢ ｑ，Ｊ＝８．４）、３．８５（１Ｈ，ｓ）、６．７９〜７．１６（４Ｈ，ｍ） 。ステップＢ ：４−ベンジル−３−（Ｓ）−（４−フルオロ フェニル）−２−モルホリノン １．９５ｇ（７．５ｍｍｏｌ）のＮ−ベンジル−（Ｓ）−（４−フルオロフェ ニル）ダリシンと、３．９０ｍｌ（２２．５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピ ル−エチルアミンと、６．５０ｍｌ（７５．０ｍｍｏｌ）の１，２−ジブロモエ タンと、４０ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドとの混合物を１００℃で２０ 時間攪拌した（加温につれて固体は総て溶解した）。反応混合物を冷却し、真空 下に濃縮した。残留物を２５０ｍｌのエーテルと１００ｍｌの硫酸水素カリウム の０．５Ｎ溶液とに分配して層を分離した。有機層を１００ｍｌの重炭酸ナトリ ウムの飽和水溶液、３×１５０ｍｌの水で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、 真空下に濃縮した。溶離剤として３：１ ｖ／ｖの ヘキサン／エーテルを用いる１２５ｇのシリカゲル上でのフラッシュクロマトグ ラフィーにより、１．５８ｇ（７４％）の標記化合物を油として得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ； ＣＤＣｌ₃）δ： ２．６５（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝ ３．２及び１２．８）、３．００（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１２．８及び２．８）、３ ．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．６）、３．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．６）、４ ．２４（１Ｈ，ｓ）、４．３７（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１３．２及び３．２）、４． ５４（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝２．８及び１３．２）、７．０７〜７．５６（９Ｈ，ｍ ）。参考例３ ４−ベンジル−２−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル オキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）モルホリン ２．６７ｇ（１０．０ｍｍｏｌ）の４−ベンジル−３−（Ｓ）−（４−フルオ ロフェニル）−２−モルホリノン（参考例２）を４０ｍｌの乾燥ＴＨＦに溶解さ せた溶液を−７８℃に冷却した。この冷溶液をＬ−Ｓｅｌｅｃｔｒｉ 温度を−７０℃より低く維持しながら処理した。得られた溶液を冷却下に４５分 間攪拌し、この反応混合物に３．６ ０ｍｌ（２０．０ｍｍｏｌ）の３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル クロリドを添加した。得られた黄色の混合物を冷却下に３０分間攪拌し、５０ｍ ｌの重炭酸ナトリウムの飽和水溶液で反応を停止させた。反応を停止させた混合 物を３００ｍｌのエーテルと５０ｍｌの水とに分配して層を分離した。有機層を 硫酸マグネシウムで脱水した。水性層を３００ｍｌのエーテルで抽出し、抽出物 を脱水して本来の有機層と一つに合わせた。一つに合わせた有機抽出物を真空下 に濃縮した。溶離剤として３７：３ ｖ／ｖのヘキサン／エーテルを用いる１５ ０ｇのシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより、４．０６ｇ（８ ０％）の標記化合物を固体として得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ； ＣＤＣｌ₃）δ： ２．５０（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝ ３．４及び１２．０）、２．９７（１Ｈ，ａｐｐ ｄ，Ｊ＝１２．０）、２．９ ９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．６）、３．７２〜３．７９（１Ｈ，ｍ）、３．８２（ １Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６）、４．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．６）、４．２０（ｄ ｔ，Ｊ＝２．４及び１１．６）、６．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６）、７．２２ 〜７．３７（７Ｈ，ｍ）、７．５７（２Ｈ，ａｐｐ ｄ，Ｊ＝６．８）、８．０ ７（１Ｈ，ｓ）、８．４７（２Ｈ，ｓ）。 ＭＳ（ＦＡＢ）： ｍ／ｚ ５２８（Ｍ＋Ｈ； ２５％）、２７０（１００％） 。 Ｃ₂₆Ｈ₂₀Ｆ₇ＮＯ₃の元素分析： 計算値 Ｃ ５９．２１； Ｈ ３．８２； Ｎ ２．６６； Ｆ ２５．２１ 実測値 Ｃ ５９．０６； Ｈ ４．０５； Ｎ ２．５０； Ｆ ２５．１８参考例４ ４−ベンジル−２−（Ｒ）−（１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェ ニル）エテニルオキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）モルホリン ステップＡ ：ジメチルチタノセン 暗所で０℃において２．４９ｇ（１０．０ｍｍｏｌ）のチタノセンジクロリド を５０ｍｌのエーテルに溶解させた溶液をメチルリチウムの１．４Ｍエーテル溶 液１７．５ｍｌで、内部温度を５℃より低く維持しながら処理した。得られた黄 色／橙色の混合物を室温で３０分間攪拌し、２５ｇの氷をゆっくり添加すること によって反応を停止させた。反応を停止させた反応混合物を５０ｍｌのエーテル 及び２５ｍｌの水で稀釈し、層を分離した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し 、かつ真空下に濃縮して、２．０３ｇ（９８％）の標記化合物を感光性の固体と して得た。このジメチルチタノセンは０℃においてトルエン溶液として少なく とも２週間、明らかな化学分解を伴わずに貯蔵することができた。¹ Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ； ＣＤＣｌ₃）δ： 〜０．１５（６Ｈ，ｓ）、６ ．０６（１０Ｈ，ｓ）。ステップＢ ：４−ベンジル−２−（Ｒ）−（１−（３，５ −ビス（トリフルオロメチル）フェニル） エテニルオキシ）−３−（Ｓ）−（４−フ ルオロフェニル）モルホリン 参考例３の化合物（２．５０ｇ； ４．９ｍｍｏｌ）及び２．５０ｇ（１２． ０ｍｍｏｌ）のジメチルチタノセン（ステップＡで合成）を３５ｍｌの１：１ ｖ／ｖのＴＨＦ／トルエンに溶解させた溶液を油浴中で８０℃で１６時間攪拌し た。反応混合物を冷却し、真空下に濃縮した。溶離剤として３：１ ｖ／ｖのヘ キサン／塩化メチレンを用いる１５０ｇのシリカゲル上でのフラッシュクロマト グラフィーにより、１．７１ｇ（６９％）の標記化合物を固体として得た。分析 試料はイソプロパノールからの再結晶化を経て求めた。¹ Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ； ＣＤＣｌ₃）δ： ２．４２（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ ＝３．６及び１２．０）、２．９０（１Ｈ，ａｐｐ ｄ，Ｊ＝１２．０）、２． ９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．６）、３．６２〜３．６６（１Ｈ，ｍ）、３．７２ （１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６）、３．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．６）、４．０９（ １Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝２．４及び１２．０）、４．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．２）、 ４．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．２）、５．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６）、７． ０９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８）、７．２４〜７．３３（５Ｈ，ｍ）、７．５８〜 ７．６２（２Ｈ，ｍ）、７．８０（１Ｈ，ｓ）、７．９０（２Ｈ，ｓ）。 ＭＳ（ＦＡＢ）： ｍ／ｚ ５２６（Ｍ＋Ｈ； ７５％）、２７０（１００％） 。 Ｃ₂₇Ｈ₂₂Ｆ₇ＮＯ₂の元素分析： 計算値 Ｃ ６１．７２； Ｈ ４．２２； Ｎ ２．６７； Ｆ ２５．３１ 実測値 Ｃ ６１．７９； Ｈ ４．１０； Ｎ ２．６５； Ｆ ２５．２７％参考例５ ２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル） エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）モルホリン 参考例４の化合物（４．０ｇ）を酢酸エチル（５０ｍｌ）及びイソプロパノー ル（１６ｍｌ）に溶解させた。得られた溶液にパラジウム−炭（１．５ｇ）を添 加し、この混合物を４０ｐｓｉで３６時間水素化した。セライトでの 濾過によって触媒を除去し、また溶媒を真空下に除去した。残留物を、１００％ 酢酸エチル、次いで酢酸エチル中の１〜１０％メタノールを用いるシリカ上での フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。その結果５００ｍｇ（１５％ ）の異性体Ａ及び２．６ｇ（８０％）の異性体Ｂを透明な油として得、これを放 置して異性体Ｂを結晶化した。標記化合物のデータは次のとおりである。¹ Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ； ＣＤＣｌ₃）δ： １．１６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６ ．８Ｈｚ）、１．８０（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、３．１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．２ 及び１２．４Ｈｚ）、３．２３（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝３．６及び１２．４Ｈｚ）、 ３．６３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４及び１１．２Ｈｚ）、４．０１（１Ｈ，ｄ， Ｊ＝２．４Ｈｚ）、４．１３（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝３．２及び１２．０Ｈｚ）、４ ．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）、４．１９（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ） 、７．０４〜７．０９（２Ｈ，ｍ）、７．２７〜７．４０（４Ｈ，ｍ）、７．７ ３（１Ｈ，ｓ）。 ＭＳ（ＦＡＢ）： ｍ／ｚ ４３８（Ｍ＋Ｈ； ７５％）、１８０（１００％） 。 ＨＣｌ塩形成 遊離塩基（０．７７ｇ）をジエチルエーテル（１０ｍｌ）に溶解させた溶液に メタノール中の１Ｍ ＨＣｌ（１．７５ｍｌ）を添加した。溶液を蒸発乾固し、 これにジエチ ルエーテルを添加すると結晶が生じた。溶液を濾過し、残留物をジエチルエーテ ルで洗浄して標記化合物の塩酸塩を得た。ｍｐ＝２４８〜２５０℃。 Ｃ₂₀Ｈ₁₈Ｆ₇ＮＯ₂・ＨＣｌの元素分析： 計算値 Ｃ ５０．７０； Ｈ ４．０４； Ｎ ２．９６； Ｃｌ ７．４８ 実測値 Ｃ ５０．４６； Ｈ ３．８５； Ｎ ３．０１； Ｃｌ ７．３１％参考例６ ４−ベンジル−３−（Ｓ）−フェニル−２−モルホリノン ステップＡ ：Ｎ−ベンジル−（Ｓ）−フェニルグリシン １．５１ｇ（１０．０ｍｍｏｌ）の（Ｓ）−フェニルグリシンを５ｍｌの水酸 化ナトリウムの２Ｎ水溶液に溶解させた溶液を１．０ｍｌ（１０．０ｍｍｏｌ） のベンズアルデヒドで処理し、室温で２０分間攪拌した。溶液を５ｍｌのメタノ ールで稀釈し、０℃に冷却し、２００ｍｇ（５．３ｍｍｏｌ）のホウ水素化ナト リウムで慎重に処理した。冷却浴を除去し、反応混合物を室温で１．５時間攪拌 した。反応混合物を２０ｍｌの水で稀釈し、２×２５ｍｌの塩化メチレンで抽出 した。水性層を濃塩酸でｐＨ６に酸性化し、 沈澱した固体を濾別し、５０ｍｌの水、５０ｍｌの１：１ ｖ／ｖのメタノール ／エチルエーテル及び５０ｍｌのエーテルで洗浄し、かつ乾燥して１．８３ｇ（ ７６％）の標記化合物を得た。ｍｐ＝２３０〜２３２℃。 Ｃ₁₅Ｈ₁₅ＮＯ₂の元素分析： 計算値 Ｃ ７４．６６； Ｈ ６．２７； Ｎ ５．８１ 実測値 Ｃ ７４．１７； Ｈ ６．１９； Ｎ ５．８６ステップＢ ：４−ベンジル−３−（Ｓ）−フェニル−２− モルホリノン ４．００ｇ（１６．６ｍｍｏｌ）のＮ−ベンジル−（Ｓ）−フェニルグリシン （ステップＡで合成）と、５．００ｇ（３６．０ｍｍｏｌ）の炭酸カリウムと、 １０．０ｍｌの１，２−ジブロモエタンと、２５ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルホルム アミドとの混合物を１００℃で２０時間攪拌した。混合物を冷却し、２００ｍｌ のエチルエーテルと１００ｍｌの水とに分配した。層を分離し、有機層を３×５ ０ｍｌの水で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、真空下に濃縮した。残留物を 、９：１ ｖ／ｖ、次いで４：１ ｖ／ｖのヘキサン／エチルエーテルで溶離す る１２５ｇの シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、２．４１ｇ（ ５４％）の標記化合物を固体として得た。ｍｐ＝９８〜１００℃。¹ Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ； ＣＤＣｌ₃）δ： ２．５４〜２．６８（１Ｈ， ｍ）、２．９６（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１２．８及び２．８）、３．１４（１Ｈ，ｄ ，Ｊ＝１３．３）、３．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．３）、４．２３（１Ｈ，ｓ ）、４．２９〜４．３７（１Ｈ，ｍ）、４．５３（ｄｔ，Ｊ＝３．２及び１１． ０）、７．２０〜７．５６（１０Ｈ，ｍ）。 ＭＳ（ＦＡＢ）： ｍ／ｚ ２６８（Ｍ＋Ｈ； １００％）。 Ｃ₁₇Ｈ₁₇ＮＯ₂の元素分析： 計算値 Ｃ ７６．３８； Ｈ ６．４１； Ｎ ５．２４ 実測値 Ｃ ７６．０６； Ｈ ６．４０； Ｎ ５．７８参考例７ ４−ベンジル−２−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル オキシ）−３−（Ｓ）−フェニルモルホリン ２．６７ｇ（１０．０ｍｍｏｌ）の参考例６の化合物を４０ｍｌの乾燥ＴＨＦ に溶解させた溶液を−７８℃に冷却 Ｍ ＴＨＦ溶液１２．５ｍｌで、内部反応温度を−７０℃より低く維持しながら 処理した。得られた溶液を冷却下に ４５分間攪拌し、この反応混合物に３．６０ｍｌ（２０．０ｍｍｏｌ）の３，５ −ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロリドを添加した。得られた黄色の 混合物を冷却下に３０分間攪拌し、５０ｍｌの重炭酸ナトリウムの飽和水溶液の 添加によって反応を停止させた。反応を停止させた混合物を３００ｍｌのエーテ ルと５０ｍｌの水とに分配して層を分離した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水 した。水性層を３００ｍｌのエーテルで抽出し、抽出物を脱水して本来の有機層 と一つに合わせた。一つに合わせた有機抽出物を真空下に濃縮した。溶離剤とし て３７：３ ｖ／ｖのヘキサン／エーテルを用いる１５０ｇのシリカゲル上での フラッシュクロマトグラフィーにより、４．０６ｇ（８０％）の標記化合物を固 体として得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ； ｐｐｍ； ＣＤＣｌ₃）δ： ２．５０（１Ｈ， ｄｔ，Ｊ＝３．４及び１２．０）、２．９７（１Ｈ，ａｐｐ ｄ，Ｊ＝１２．０ ）、２．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．６）、３．７２〜３．７９（１Ｈ，ｍ）、 ３．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６）、４．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．６）、４ ．２０（ｄｔ，Ｊ＝２．４及び１１．６）、６．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６） 、７．２２〜７．３７（７Ｈ，ｍ）、７．５７（２Ｈ，ａｐｐ ｄ，Ｊ＝６．８ ）、８．０７（１Ｈ，ｓ）、８．４７（２Ｈ，ｓ）。 Ｃ₂₆Ｈ₂₁Ｆ₆ＮＯ₃の元素分析： 計算値 Ｃ ６１．２９； Ｈ ４．１６； Ｎ ２．７５； Ｆ ２２．３８ 実測値 Ｃ ６１．１８； Ｈ ４．１４； Ｎ ２．７０； Ｆ ２２．１３参考例８ ４−ベンジル−２−（Ｒ）−（１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェ ニル）エテニルオキシ）−３−（Ｓ）−フェニルモルホリン ２．５０ｇ（４．９ｍｍｏｌ）の参考例７の化合物及び２．５０ｇ（１２．０ ｍｍｏｌ）のジメチルチタノセン（参考例４のステップＡ）を３５ｍｌの１：１ ｖ／ｖのＴＨＦ／トルエンに溶解させた溶液を油浴中で８０℃で１６時間攪拌 した。反応混合物を冷却し、真空下に濃縮した。溶離剤として３：１ ｖ／ｖの ヘキサン／塩化メチレンを用いる１５０ｇのシリカゲル上でのフラッシュクロマ トグラフィーにより、１．７１ｇ（６９％）の標記化合物を固体として得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ； ＣＤＣｌ₃）δ： ２．４２（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝ ３．６及び１２．０）、２．８９（ａｐｐ ｄ，Ｊ＝１１．６）、２．９２（１ Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．６）、３．６１〜３．６６（１Ｈ，ｍ）、３．７３（１Ｈ， ｄ，Ｊ＝２．８）、４．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．６）、４．０９（１Ｈ，ｄ ｔ，Ｊ＝２．４及び１１．６）、４．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２． ８）、４．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８）、５．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４） 、７．２３〜７．４１（７Ｈ，ｍ）、７．６３（１Ｈ，ａｐｐ ｄ，Ｊ＝７．２ ）、７．７９（１Ｈ，ｓ）、７．９１（２Ｈ，ｓ）。 ＭＳ（ＦＡＢ）： ｍ/ｚ ５０８（Ｍ＋１； ２５％）。 Ｃ₂₇Ｈ₂₃Ｆ₆ＮＯ₂の元素分析： 計算値 Ｃ ６３．９０； Ｈ ４．５７； Ｎ ２．７６； Ｆ ２２．４６ 実測値 Ｃ ６３．７１； Ｈ ４．５３； Ｎ ２．６８； Ｆ ２２．６６参考例９ ２−（Ｒ）−（１−（Ｓ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル） エトキシ）−３−（Ｓ）−フェニルモルホリン 参考例８の化合物（１．５ｇ）及び１０％パラジウム−炭触媒（７５０ｍｇ） をイソプロパノールと酢酸エチルとの３：２ ｖ／ｖ混合物（２５ｍｌ）に加え た混合物を水素雰囲気下に４８時間攪拌した。セライトでの濾過によって触媒を 除去し、反応フラスコ及びフィルターパッドを酢酸エチル（５００ｍｌ）で濯い だ。濾液を真空下に濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーによってエピマーＡ （１０６ｍｇ）及びエピマーＢ（８９９ｍｇ）を透明な油として得た。標記化合 物であるエピマーＢの分析データは次のと おりであった。¹ Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ； ＣＤＣｌ₃）δ： １．４６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６ ．８Ｈｚ）、１．９２（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、３．１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．０ 及び１２．６Ｈｚ）、３．２４（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝３．６及び１２．６Ｈｚ）、 ３．６２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．６及び１１．２Ｈｚ）、４．０４（１Ｈ，ｄ， Ｊ＝２．４Ｈｚ）、４．１４（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝３．０及び１１．２Ｈｚ）、４ ．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）、４．９０（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ） 、７．２１〜７．３２（７Ｈ，ｍ）、７．６４（１Ｈ，ｓ）。 ＭＳ（ＣＩ⁺）： ｍ／ｚ ４２０（Ｍ⁺＋１； ２０％）、１７８（１００％） 。 Ｃ₂₀Ｈ₁₉Ｆ₆ＮＯ₂の元素分析： 計算値 Ｃ ５７．２８； Ｈ ４．５７； Ｎ ３．３４； Ｆ ２７．１８ 実測値 Ｃ ５７．４１； Ｈ ４．６１； Ｎ ３．２９； Ｆ ２７．２３実施例１ ２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル） エトキシ）−４−（４−（ジメチルアミノメチル）−１，２，５−オキサジアゾ ル−３−イル）メチル−３−（Ｓ）−フェニルモルホリン ａ） ３，４−ジメチル−１，２，５−オキサジアゾール 蒸留装置を具備した三首丸底フラスコに琥珀酸無水物 （２０ｇ）とジメチルグリオキシム（２３．２ｇ）との混合物を入れて加熱した 。１００℃で反応混合物が液化し、１５０℃で生成物の蒸留が実現した。２回目 の蒸留後に標記化合物を無色の液体として得た。ｂｐ＝１５４〜１５９℃。¹ Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ； ＣＤＣｌ₃）δ： ２．３５（６Ｈ，ｓ）。 ｂ） ３−クロロメチル−４−メチル−１，２，５−オキ サジアゾール （ａ）に述べた化合物（１２．７ｇ）にα，α¹−アゾイソブチロニトリル（ ０．４ｇ）を添加し、かつスルフリルクロリド（１０．４１ｍｌ）を少しずつ添 加した。混合物を９０℃で３ 1/2 時間加熱した。減圧蒸留（８ｍｍＨｇ）によ って、標記化合物を無色の液体として得た。ｂｐ＝６０℃（８ｍｍＨｇ）。¹ Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ； ＣＤＣｌ₃）δ： ２．４８（３Ｈ，ｓ）、４． ７２（２Ｈ，ｓ）。 ｃ） ３，４−ビス（クロロメチル）−１，２，５−オキ サジアゾール （ｂ）に述べた化合物（３．２７ｇ）にα，α¹−アゾイソブチロニトリル（ ０．２ｇ）を添加し、かつスルフリルクロリド（２ｍｌ）を少しずつ添加した。 混合物を９０℃で４時間加熱した。混合物を冷却し、水（２０ｍｌ）で稀釈し、 エーテル（３×１０ｍｌ）で抽出した。一つに合わせた有機相をブライン（５０ ｍｌ）で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ₄）、かつ濃縮したところ淡黄色の油が残留 し、この油は出発物質と標記化合物との混合物であった。標記化合物に関する¹ Ｈ ＮＭＲ信号は次のとおりである。¹ Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ； ＣＤＣｌ₃）δ： ２．４８（３Ｈ，ｓ）、４． ７２（２Ｈ，ｓ）、４．８５（４Ｈ，ｓ）。 ｄ） ２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリ フルオロメチル）フェニル）エトキシ）−４− （４−（ジメチルアミノメチル）−１，２，５− オキサジアゾル−３−イル）メチル−３−（Ｓ） −フェニルモルホリン 室温において（ｃ）に述べた化合物（２２０ｍｇ）及び炭酸カリウム（２７３ ｍｇ）をジメチルホルムアミド（２ｍｌ）に加えて攪拌した混合物に、ジメチル ホルムアミド （２ｍｌ）に加えた参考例９の化合物（３００ｍｇ）をゆっくり添加した。次に 、混合物を６０℃で４時間加熱し、その後冷却した。混合物にジメチルホルムア ミド（２ｍｌ）を添加し、これを室温で４時間攪拌した。反応混合物を水（５０ ｍｌ）で稀釈し、酢酸エチル（３×３０ｍｌ）で抽出した。一つに合わせた有機 相をブライン（１×５０ｍｌ）で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ₄）、濃縮したとこ ろ油が残留した。この油を、溶離剤としてヘキサン中の酢酸エチル（１：４）を 用いるシリカ上でのクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を油として 得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ； ＣＤＣｌ₃）δ： １．４６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６ ．６Ｈｚ）、２．１９（６Ｈ，ｓ）、２．６８（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝３．３及び１ １．７Ｈｚ）、２．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ）、３．３８（１Ｈ，ｄ ，Ｊ＝１４Ｈｚ）、３．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ）、３．４９（１Ｈ ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ）、３．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ）、３．６５（１ Ｈ，ｍ）、３．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ）、４．２５（１Ｈ，ｔｄ， Ｊ＝２．５及び１１．４Ｈｚ）、４．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ）、４． ８６（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）、７．１６（２Ｈ，ｓ）、７．３３（３Ｈ， ｍ）、７．４３（２Ｈ，広幅ｓ）、７．６１（１Ｈ，ｓ）。 ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ５５９（ＭＨ⁺）。実施例２ ２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル） エトキシ）−４−（４−（ジメチルアミノメチル）−１，２，５−オキサジアゾ ル−３−イル）メチル−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）モルホリン この化合物は、出発物質として参考例５の化合物を用いて、実施例１に述べた 操作に従い製造した。溶離剤としてヘキサン中の酢酸エチル（１：９、１：３、 次いで１：１）を用いるシリカ上でのクロマトグラフィーにより精製して、標記 化合物を無色の油として得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ； ＤＭＳＯ）δ： １．３９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６ ．６Ｈｚ）、２．１８（６Ｈ，ｓ）、２．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）、 ２．５２（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝３．４及び１１．８Ｈｚ）、２．８３（１Ｈ，ｄ， Ｊ＝１１．４Ｈｚ）、３．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、３．４２（２Ｈ ，ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ）、３．５８（１Ｈ，ｍ）、３．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝ １４．７Ｈｚ）、４．１３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ）、４．３４（１Ｈ，ｄ ，Ｊ＝２．７Ｈｚ）、４．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、７．１３（２Ｈ ，ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）、７．４２（２Ｈ，ｓ）、７．５２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６ ．２Ｈｚ）、７．８６（１Ｈ，ｓ）。 ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ５７７（ＭＨ⁺）。実施例３ ２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル） エトキシ）−３−（Ｓ）−フェニル−４−（３−ピペリジノメチル−１，２，４ −オキサジアゾル−５−イル）メチルモルホリン ａ） ２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリ フルオロメチル）フェニル）エトキシ）−４−カ ルボメトキシメチル−３−（Ｓ）−フェニルモル ホリン ６０℃において参考例９の化合物（０．６ｇ）及び炭酸カリウム（０．５２ｇ ）を乾燥ジメチルホルムアミドに加えた混合物を攪拌し、これにブロモ酢酸メチ ル（０．１５ｍｌ）を添加した。１５分後、反応混合物を水（１００ｍｌ）で稀 釈した。水性相を酢酸エチル（３×２５ｍｌ）で洗浄した。一つに合わせた有機 相をブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ₄）、濃縮して透明な油を得た。ペト ロール（ｐｅｔｒｏｌ）中の２０％酢酸エチルで溶離するシリカ上でのクロマト グラフィーにより精製を行ない、透明な油を得た（０．５９２ｇ）。¹ Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ； ＣＤＣｌ₃）δ： １．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１ ０Ｈｚ）、２．８８〜３．０３（２Ｈ，ｍ）、３．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１ ２Ｈｚ）、３．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ）、３．６１（３Ｈ，ｓ）、３． ６２（１Ｈ，ｍ）、３．９０（１Ｈ，ｍ）、４．２８〜４．４２（２Ｈ，ｍ）、 ４．８６（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝１０Ｈｚ）、７．１５（２Ｈ，ｓ）、７．２６〜７． ４２（５Ｈ，ｍ）、７．６０（１Ｈ，ｓ）。 ＭＳ（ＣＩ⁺）： ｍ／ｚ ４９２（Ｍ＋１⁺； １００％）。 ｂ） ２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリ フルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３− （Ｓ）−フェニル−４−（３−ピペリジノメチル −１，２，４−オキサジアゾル−５−イル）メチ ルモルホリン 水素化ナトリウム（０．０５７ｇ）及び２−（１−ピペリジノ）アセトアミド オキシム（０．１８８ｇ）をモレキュラーシーブ及び乾燥テトラヒドロフランと 共に1/2時間攪拌した。得られた溶液に、エステル（ステップａ）のテトラヒド ロフラン溶液を３分掛けて滴下し加えた。反応混合物を還流温度で1/2時間加熱 した。モレキュラーシーブを濾別し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を減圧下に蒸 発させ、残留物を水と酢酸エチルとに分散させた。水性層を酢酸エチル（３×２ ５ｍｌ）で抽出した。一つに合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、脱水し（ ＭｇＳＯ₄）、 減圧下に蒸発させて褐色の油を得た。溶離剤として５０／５０の酢酸エチル／ペ トロールを用いるシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、 標記化合物を透明な油として得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ； ＣＤＣｌ₃）δ： １．３６〜１．６６（９Ｈ， ｍ）、２．４３〜２．５４（４Ｈ，ｍ）、２．６８〜２．８２（１Ｈ，ｍ）、２ ．９６〜３．０６（１Ｈ，ｍ）、３．６０〜３．７６（５Ｈ，ｍ）、３．９６（ １Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）、２．４６〜４．４０（２Ｈ，ｍ）、４．８２〜４ ．９０（１Ｈ，ｑ）、７．１４（２Ｈ，ｓ）、７．３０〜７．４８（５Ｈ，ｍ） 、７．６０（１Ｈ，ｓ）。 ＭＳ（ＣＩ⁺）： ｍ／ｚ ５９９（Ｍ＋１⁺； １００％）。実施例４ ２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル） エトキシ）−４−（３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−１，２，４−オキ サジアゾル−５−イル）メチル−３−（Ｓ）−フェニルモルホリン ａ） （Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）アセトアミドオキシム ジメチルアミノアセトニトリル（５ｇ）をエタノール（１２ｍｌ）に溶解させ た。塩酸ヒドロキシルアミン（４．１３ｇ）を水（５ｍｌ）に溶解させ、これを 反応混合物に ３分掛けて添加したところ、反応は僅かに発熱性となった。混合物を冷却し、炭 酸ナトリウムを少しずつ添加し、反応混合物を１時間攪拌した。混合物を濾過し 、かつ真空下に濃縮して、粘稠な白色の油を得た。この油を熱エタノールから結 晶化した（３．４５ｇ）。ｍｐ＝１３５℃。¹ Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ； ＣＤＣｌ₃）δ： ２．６９（６Ｈ，ｓ）、３． ６０（２Ｈ，ｓ）、６．０６（２Ｈ，ｓ）。 ｂ） ２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリ フルオロメチル）フェニル）エトキシ）−４− （３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−１， ２，４−オキサジアゾル−５−イル）メチル−３ −（Ｓ）−フェニルモルホリン 実施例３（ａ）の化合物を本実施例のステップ（ａ）の化合物と、実施例３（ ｂ）に述べた操作に従い反応させて標記化合物を得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ； ＣＤＣｌ₃）δ： １．３９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７ Ｈｚ）、２．２９（６Ｈ，ｓ）、２．５８〜２．７２（１Ｈ，ｍ）、２．９０〜 ２．９８（１Ｈ，ｂｒ ｄ）、３．５３〜３．６４（５Ｈ，ｍ）、３．８５（１ Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ）、４．１８〜４．３１（１Ｈ，ｍ）、４．７４〜４．８ ５（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ）、６．９３〜７．０８（４Ｈ，ｍ）、７． ３２〜７．４２（２Ｈ，ｍ）、７．５６（１Ｈ，ｓ）。 ＭＳ（ＣＩ⁺）： ｍ／ｚ ５７７（Ｍ＋１⁺； １００％）。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 417/06 ２６５ Ｃ０７Ｄ 417/06 ２６５ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，Ｓ Ｚ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，Ｉ Ｓ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ， ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，Ｓ Ｄ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 オーウエン，サイモン・ニール イギリス国、エセツクス・シー・エム・ 20・２・キユー・アール、ハーロウ、イー ストウイツク・ロード、ターリングス・パ ーク（番地なし) (72)発明者 シーワード，アイリーン・メアリー イギリス国、エセツクス・シー・エム・ 20・２・キユー・アール、ハーロウ、イー ストウイツク・ロード、ターリングス・パ ーク（番地なし)

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． 式（Ｉ） 〔式中 Ｒ¹は水素、ハロゲン、Ｃ_{1 〜6}アルキル、Ｃ_{2 〜6}アルケニル、Ｃ_{2 〜6}アルキニル 、Ｃ_{3 〜7}シクロアルキル、Ｃ_{3 〜7}シクロアルキルＣ_{1 〜4}アルキル、Ｃ_{1 〜6}アルコ キシ、ヒドロキシもしくはＣ_{1 〜4}アルコキシ基によって置換されたＣ_{1 〜4}アルキ ル、ＯＣＦ₃、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリメチルシリル、ニトロ、 ＣＮ、ＳＲ^a、ＳＯＲ^a、ＳＯ₂Ｒ^a、ＣＯＲ^a、ＣＯ₂Ｒ^aまたはＣＯＮＲ^aＲ^bであ り、その際Ｒ^a及びＲ^bはそれぞれ独立に水素またはＣ_{1 〜4}アルキルであり、 Ｒ²及びＲ³はそれぞれ独立に水素、ハロゲン、Ｃ_{1 〜6}ア ルキル、Ｃ_{1 〜4}アルコキシ基によって置換されたＣ_{1 〜6}アルコキシ、またはトリ フルオロメチルであり、 Ｒ⁴は水素、ハロゲン、Ｃ_{1 〜6}アルキル、Ｃ_{2 〜6}アルケニル、Ｃ_{2 〜6}アルキニル 、Ｃ_{3 〜7}シクロアルキル、Ｃ_{3 〜7}シクロアルキルＣ_{1 〜4}アルキル、Ｃ_{1 〜6}アルコ キシ、ヒドロキシもしくはＣ_{1 〜4}アルコキシ基によって置換されたＣ_{1 〜4}アルキ ル、ＯＣＦ₃、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリメチルシリル、ニトロ、 ＣＮ、ＳＲ^a、ＳＯＲ^a、ＳＯ₂Ｒ^a、ＣＯＲ^a、ＣＯ₂Ｒ^aまたはＣＯＮＲ^aＲ^bであ り、その際Ｒ^a及びＲ^bは先に規定したとおりであり、 Ｒ⁵は水素、ハロゲン、Ｃ_{1 〜6}アルキル、Ｃ_{1 〜4}アルコキシ基によって置換され たＣ_{1 〜6}アルコキシ、またはトリフルオロメチルであり、 Ｒ⁶は、有効な炭素原子において式ＺＮＲ⁷Ｒ⁸の基によって置換されたオキサゾ ール、チアゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、オキサジアゾール及び チアジアゾールの中から選択された五員芳香族複素環によって置換され、オキソ によって任意に置換されたＣ_{1 〜6}アルキルであり、その際 ＺはＣ_{1 〜6}アルキレンまたはＣ_{3 〜6}シクロアルキルであり、 Ｒ⁷は水素、Ｃ_{1 〜4}アルキル、Ｃ_{3 〜7}シクロアルキル、Ｃ_{3 〜7}シクロアルキルＣ_{1 〜4} アルキルであるか、またはＣ_{1 〜4}アルコキシもしくはヒドロキシルによって 置換されたＣ_{2 〜4}アルキルであり、 Ｒ⁸は水素、Ｃ_{1 〜4}アルキル、Ｃ_{3 〜7}シクロアルキル、Ｃ_{3 〜7}シクロアルキルＣ_{1 〜4} アルキルであるか、またはＣ_{1 〜4}アルコキシ、ヒドロキシル、もしくはＮ、 Ｏ及びＳの中から選択された１個または２個のヘテロ原子を有する四員、五員ま たは六員脂肪族複素環によって置換されたＣ_{2 〜4}アルキルであり、 またはＲ⁷、Ｒ⁸、及びこれらが結合する窒素原子は、ヒドロキシ、及びＣ_{1 〜4}ア ルコキシもしくはヒドロキシル基によって任意に置換されたＣ_{1 〜4}アルコキシの 中から選択された１個または２個の基によって任意に置換され、かつ二重結合を 任意に有する環原子４〜７個の脂肪族複素環を構成し、この環は酸素もしくは硫 黄環原子、基Ｓ（Ｏ）もしくはＳ（Ｏ）₂、またはＮＨもしくはＮＲ^c部分の一部 である第二の窒素原子を任意に有し得、その際Ｒ^c ヒドロキシもしくはＣ_{1 〜4}アルコキシによって任意に置換されたＣ_{1 〜4}アルキ ルであり、 またはＲ⁷、Ｒ⁸、及びこれらが結合する窒素原子は環原子６〜１２個の非芳香族 アザ二環式環系を構成し、 またはＺ、Ｒ⁷、及びこれらが結合する窒素原子は、酸素環原子を任意に有し得 る環原子４〜７個の脂肪族複素環を構成し、 Ｒ⁹及びＲ¹⁰は、それぞれ独立に水素もしくはＣ_{1 〜4}アルキルであるか、または これらが結合する炭素原子と共にＣ_{5 〜7}環を構成し、 Ｙは水素であるか、またはヒドロキシ基によって任意に置換されたＣ_{1 〜4}アルキ ル基である〕の化合物またはその医薬に許容可能な塩。 ２． Ｒ¹が水素、Ｃ_{1 〜4}アルキル、Ｃ_{1 〜4}アルコキシ、ハロゲンまたはＣＦ₃で あることを特徴とする請求項１に記載の化合物。 ３． Ｒ²が水素、Ｃ_{1 〜4}アルキル、Ｃ_{1 〜4}アルコキシ、ハロゲンまたはＣＦ₃で あることを特徴とする請求項１または２に記載の化合物。 ４． Ｒ³が水素、フッ素、塩素またはＣＦ₃であること を特徴とする請求項１から３のいずれか１項に記載の化合物。 ５． Ｒ¹及びＲ²がフェニル環の３位及び５位に位置することを特徴とする請求 項１から４のいずれか１項に記載の化合物。 ６． Ｒ⁴が水素であり、Ｒ⁵は水素または４−フルオロであることを特徴とする 請求項１から５のいずれか１項に記載の化合物。 ７． Ｒ⁹及びＲ¹⁰がそれぞれ独立に水素またはメチルであることを特徴とする 請求項１から６のいずれか１項に記載の化合物。 ８． Ｒ⁶が の中から選択された五員環によって置換されたＣ_{1 〜6}アルキルであることを特徴 とする請求項１から７のいずれか１項に記載の化合物。 ９． 五員環が の中から選択されることを特徴とする請求項８に記載の化合物。 １０． ＺがＣＨ₂またはＣＨ₂ＣＨ₂であり、ＮＲ⁷Ｒ⁸はアミノ、メチルアミノ 、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、アゼチジニル、ピロリジノまたはモルホリ ノであることを特徴とする請求項１から９のいずれか１項に記載の化合物。 １１． 式（Ｉａ） 〔式中 Ｒ⁶及びＹは請求項１に規定したとおりであり、 Ａ¹はフッ素またはＣＦ₃であり、 Ａ²はフッ素またはＣＦ₃であり、 Ａ³は水素またはフッ素である〕の化合物またはその医薬に許容可能な塩。 １２． Ｙがヒドロキシ基によって任意に置換されたＣ_{1 〜4} アルキルであることを特徴とする請求項１から１１のいずれか１項に記載の 化合物。 １３． ２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フ ェニル）エトキシ）−４−（４−（ジメチルアミノメチル）−１，２，５−オキ サジアゾル−３−イル）メチル−３−（Ｓ）−フェニルモルホリン、２−（Ｒ） −（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ） −４−（４−（ジメチルアミノメチル）−１，２，５−オキサジアゾル−３−イ ル）メチル−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）モルホリン、 ２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル） エトキシ）−３−（Ｓ）−フェニル）−４−（３−（ピペリジノメチル）−１， ２，４−オキサジアゾル−５−イル）メチルモルホリン、及び ２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル） エトキシ）−４−（３−（ジメチルアミノメチル）−１，２，４−オキサジアゾ ル−５−イル）メチル−３−（Ｓ）−フェニルモルホリン の中から選択された化合物またはその医薬に許容可能な塩。 １４． 式（Ｉｂ） に示す２位及び３位の立体化学的配置を有することを特徴とする請求項１から１ ２のいずれか１項に記載の化合物。 １５． 請求項１から１４のいずれか１項に記載の化合物を製造する方法であっ て、 （Ａ）式（II） 〔式中Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁹、Ｒ¹⁰及びＹは請求項１に規定したとおり である〕の化合物を式（III） ＬＧ−Ｒ^6a （III） 〔式中Ｒ^6aは請求項１に規定したとおりの基Ｒ⁶またはその前駆体基であり、Ｌ Ｇはアルキルスルホニルオキシもしくはアリールスルホニルオキシ基またはハロ ゲン原子といった離脱基である〕の化合物と反応させ、Ｒ^6aが前駆体基である場 合はこれを基Ｒ⁶に変換すること、または （Ｂ）Ｒ⁶がＺＮＲ⁷Ｒ⁸によって置換された芳香族複素環１，２，４−オキサジ アゾリルまたは１，２，４−チアジアゾリル基によって置換されたＣ_{1 〜6}アルキ ル基である場合、式（Ｖ） 〔式中ｍは１〜６の整数である〕の化合物を塩基の存在下に式（VI） の化合物と反応させること を含み、 前記各操作後、何らかの保護基が存在する場合に必要であれば当該保護基を除去 し、 式（Ｉ）の化合物がエナンチオマーもしくはジアステレオ異性体の混合物として 得られる場合は前記混合物を任意に分割して所望のエナンチオマーを得、及び／ または所望であれば、得られた式（Ｉ）の化合物またはその塩をその医薬に許容 可能な塩に変換する 方法。 １６． 治療に用いられることを特徴とする請求項１から１４のいずれか１項に 記載の化合物。 １７． 請求項１から１４のいずれか１項に記載の化合物を医薬に許容可能なキ ャリヤまたは賦形剤と共に含有する 医薬組成物。 １８． タキキニン過剰に関連する生理的障害を治療または予防する方法であっ て、そのような治療または予防を必要とする患者に請求項１に記載の化合物もし くはその医薬に許容可能な塩、または請求項１に記載の化合物もしくはその医薬 に許容可能な塩を含有する組成物をタキキニンを減少させる量で投与することを 含む方法。 １９． 生理的障害が痛みまたは炎症であることを特徴とする請求項１８に記載 の方法。 ２０． 生理的障害が片頭痛であることを特徴とする請求項１８に記載の方法。 ２１． 生理的障害が嘔吐であることを特徴とする請求項１８に記載の方法。 ２２． 生理的障害が帯状疱疹後神経痛であることを特徴とする請求項１８に記 載の方法。 ２３． タキキニン過剰に関連する生理的障害の治療または予防に用いられる医 薬の製造への、請求項１から１４のいずれか１項に記載の化合物の使用。 ２４． 痛みまたは炎症の治療または予防に用いられる医薬の製造への、請求項 １から１４のいずれか１項に記載の 化合物の使用。 ２５． 片頭痛の治療または予防に用いられる医薬の製造への、請求項１から１ ４のいずれか１項に記載の化合物の使用。 ２６． 嘔吐の治療または予防に用いられる医薬の製造への、請求項１から１４ のいずれか１項に記載の化合物の使用。 ２７． 帯状疱疹後神経痛の治療または予防に用いられる医薬の製造への、請求 項１から１４のいずれか１項に記載の化合物の使用。