JPH02129186A - 新規化合物、その製法及びそれを含む医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、ａ梁上の活性を有する化合物、その製法及び
医薬品としてのその用途に関する。

〔発明の概要〕

新規な群の化合物が見い出きれ、それらは中枢神経系内
のムスカリン受容体における作用を経てアセチルコリン
機能を増大しそれ故哨乳動物の痴呆の治療及び／又は予
防に用いられる可能性がある。

本発明によれば１式（１） シクロプロピル又はプロパギル基にょジ置換されていて
もよい〕、そして環炭素原子はいずれも任意に基Ｒ，に
よりｆｊ！を換されていてもよい）であるか；又は基 〔式中Ｘ及びＹの一つは水素を表しそして他は−ＣＨ，
−Ｚ（式中Ｚは基 （式中Ｑは５−員芳香族環を完結する３−員二価の残基
を表しそして酸素、窒素及び硫黄から選択された１又は
２個のへテロ原子、又Ｆｉ３個の窒素原子〔任意のアミ
ノ窒素は任意に６〜．アルキル。

（式中ＡＩ、Ａｌ及びＡｌは５負芳香族環を完結し、Ａ
Ｉは酸素又は硫黄であり、Ａｌ及びＡ１の一つはＣＲ，
であって他は窒素又はＣＲ，であるが、又はＡ２は酸素
又Ｆｉ硫黄であ＃）％Ａ、及びＡ、の一つｔｌｉｃＲ，
であシそして他ｔｌ；ｔ　ＣＲ，であり；そしてＲ１，
Ｒ１及びＲ１は独立して水素、ハロゲン。

ＣＮ　、　ＯＲ４−Ｓ　Ｒ４、Ｎ　（Ｒ４）＊　、ＮＨ
ＣＯＲ４。

ＮＨＣ００ＣＨａ　、　ＮＨＣ００Ｃｔ　Ｈａ　、　Ｎ
ＨＯＲ４、ＮＨＮＨ＊　。

ＮＯ＠　、　Ｃ０Ｒ４＊　Ｃ０Ｒ５＋　Ｃｔ　〜４７　
ルケニに＋　Ｃｔ−ａアルキニル、シクロプロピルであ
るか又は任意にＯＲ４、Ｎ　（Ｒ４）ｔ　−Ｓ　Ｒ４、
Ｃ０ｔＲａ　、ＣＯＮ　（Ｒ４）　ｔ　又は１．　２又
は３個のハロゲン原子にょジ置換されていてもよいＣＩ
〜、アルキルから選ばれ、穴だしそれぞれのＲ４は独立
して水素又はＣ１〜、アルキルであシそしてＲ，はＯＲ
４、ＮＨｔ又はＮＨＲ，である）である）を表し、ｒは
２又は３の整数を表し。

Ｂは１又は２の整数を表しそしてｔは０又は１であって
ただしＹが水素のとき８は１である〕の化合物又はその
製薬上許容しうる塩が提供される。

用語ハロゲンは、臭素、堪素及び弗素を含む。

式（１）の成る化合物は、鏡像異性体を含む多数の立体
異性体の形で存在できる。本発明は、これらの立体異性
体の形のそれぞれ並にその混合物（ラセミ体を含む）を
包含する。異る立体異性体の形は１通常の方法により互
に分離できるか、又は任意の成る異性体は立体特異性又
は不斉合成によシ得ることができる。

Ｙが水素以外のとき２個の無対称中心を有する式（１）
の化合物において、基Ｙ及び（ＣＨ，）８橋かけ結合が
、橋頭原子並に基Ｙへ結合した環炭素原子の両方を含む
分子の平面の同一の側にある立体化学構造は、ここでは
エンド体構造と呼ばれる。

同様に、基Ｙ及び橋かけ結合（ＣＨり８が分子の上記の
平面の相対する側にある化合物の立体構造は。

ここではエンド立体構造と呼ばれる。

式（１）の化合物は、酸例えば従来の製薬上許容しうる
酸例えば塩酸、臭化水素酸、燐酸、酢酸、フマール酸、
サルチル酸、くえん酸、乳酸、マンデル酸、酒石酸、し
ゆう酸及びメタンスルホン酸との酸付加塩を形成できる
。

（ｒ、８．ｔ）の好ましい組合わせは、（２，２゜ｏ）
、　（ａ、　１．ｏ）、　（２，１，Ｏ）、　（２，１
４１）及び（３，１，１）を含み、最も好ましくけ（２
，１，Ｏ）である。

（ｒｔ　’ｅ　ｔ）の組合わせの例は、　　（２，１，
Ｏ）。

（３，１，０）、　（２，１，１）及び（２，２，Ｏ）
を含む。

Ｘは好ましくは水素である。

可変基２の規定内の５−員芳香族複素環基は。

オキサジアゾール例えば１，２．４−オキサジアゾール
−５−イル、　　１．　２．　４−オキサジアゾール−
３−イル及び１．　３．　４−オキサジアゾール−２−
イル、オキサゾール例えば１．３−オキサゾール−２−
イル、１．３−オキサゾール−４−イル、１．３−オキ
サゾール−５−イル、１．２−オキサゾール−３−イル
及び１．２−オキサゾール−５−イル、チアジアゾール
例、ｔば１．２゜４−チアジアゾール−５−イル及び１
．　３．　４−チアジアゾール−２−イル、チアゾール
例えば１．３−チアゾール−２−イル、１．３−チアゾ
ール−５−イル及び１．２−チアゾール−５−イル及び
フラン例えばフラン−２−イル及びフラン−３−イル、
トリアゾール例えば１．　２．　３−トリアゾール−４
−イル及び２Ｈ−テトラゾール−５−イルを含む。

好ましい態様では、可変基Ｒ＋　、Ｒｓ及びＲ１は独立
して水素、ハロゲン、　　Ｎ（ＲｓＱｔ　、　Ｃｔ〜、
アルケニル、Ｃｔ＃、アルキニル、シクロプロピルであ
るか又は任意に１．２又は３個の弗素原子によジ置換さ
れていてもよい０１〜！アルキルから選ばれ、ここでＲ
４１は水素又はメチルである。

Ｒ，、Ｒ，及びＲ１の基は、水素、メチル、エチル、　
ＮＨよ及びＣＨ，Ｆ、好ましくは水素、メチル及びＮＨ
５最も好ましくは水素及びメチルを含む。

Ｒ，、Ｒ，及びＲｓの基の範囲が製造上の拘束及び／又
は基Ｚの安定性により制限されることは理解されよう。

例えば１．３−オキサゾール環は２−アミノ置換基を許
容するが、２−アミノフランは不安定である。逆に、２
−ハローフランは安定であるが、２−ハロー１．３−オ
キサゾールは非常に不安定な化合物である。Ｚがトリー
又はテトラゾール基のとき、アミノ窒素は好ましくはメ
チルーアザニ環部分の位置に対してｒで置換でれねばな
らない。

２０例は、３−アミノ−１，２，４−オキサゾール−５
−イル、３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−
５−イル、１．３−オキサゾール−２−イル、１．３−
オキサゾール−５−イル。

２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル、２−フリ
ル、５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−
イル及び１．３−チアゾール−２−イルを含む。

本発明は、又 （ａ）（＋）　　式（ＩＤ 〔式中入はＣＨ，Ｚ又はそれに転換できる基を表しセし
てＢは−（ＣＨｘ）ｊＬｔ　Ｃ式中Ｌ１は脱離基である
）を表すか又はＡ及びり、は−緒になって−ＣＯＯ−を
表し：ｊ、ｋ及びｌの一つｉｉｌでありそして他の二つ
は独立して２又は３の整数を表し、セしてＲ５は水素又
はＮ保護基を表す〕の化合物を環化して式（Ｉｌ＆） （式中Ａ′はＣ市ｚ又はそれに転換できる基を表し。

ｘ”−ｒｉｍイオンでありそして残りの可変基は前記同
様である） の化合物を得るか；又は （ｉＤ　　式（ＩＩ）〔式中ＡＦｉ電子電子幕引基し、
Ｂｔ′ｉ水素を表しそしてＲｓは−（ＣＨｚ）ｊＬｔ（
式中り、は脱離基である）を表し；ｋ及び１の一つは１
であシそして他及びｊは独立して２又Ｆ′ｉ３の整数を
表す〕の化合物を環化して式（Ｉｌｂ） （式中には電子求引基又はにを表しそして残りの可変基
は前記同様である） の化合物を得て； 次に任意に又は必要に応じて、任意のＲ５Ｎ−保護基を
除き、ＫをＡ′へ転換し　１，１をＣＨｔｚへ転換し、
２を相互変換し及び／又は製薬上許容しうる塩を形成し
；（ｂ）　　式（［１１） しうる塩を形成し：又は （ｅ）　　式（ＩＶ） 〔式中Ｒ，ｉｊ水素又水素−保護基であり。

そして−（ＣＨｚ）ｒ−、−（ＣＨｚ　）ａ−及び−（
ＣＨｘ）ｔ−ＣＨ（ＣＨｚ　Ｚ　）−ＣＨｔ−又はそれ
に転換できる基の中の一つがＣであシ、他がＤでありそ
して残シがＥであり、さらにＬｓＦｉ脱離基であるか；
又は−（ＣＨｔ）ｒ及び−（ＣＨｚ）ｓ　又けそれに転
換できる基の一つがＣでありそして他がＥであｆｉＤが
−（ＣＨ言）ｔ−ＣＨＡ’−ＣＨｔ−（ここでＡ′及び
Ｌｓｌｄ−緒になって一〇〇〇−を表す）である〕の化
合物を環化し１次に任意に又は必要に応じてそして任意
の適切な順序で、Ｃ，Ｄ及びＥを−（ＣＨｚ）ｒ−、−
（ＣＨｔ）ｓ−及び−（ＣＨｔ）ｔ−ＣＨ（ＣＨｔＺ）
−ＣＨｔ−へ転換し、任意のＲ８保護基を除去し、２を
相互に転換し及び／又は製薬上許容ｙ＊　　　　　ｙ４ 〔式中−（ＣＨｔ）ｒ−及び−（ＣＨｔ）ｇ−又はそれ
に転換できる基の一つがＦであり他がＧであり、セして
Ｙ３及びＹ４の一つが−（ＣＨｔ）ｕ−にであり他が−
（ＣＨ意）ｖ　（Ｃｏ）ｙＬａ　　（式中には電子求引
基であり、Ｒ４は脱離基であシそしてＵ、　　Ｖ及びｙ
Ｆｉ独立してＯ又は１であってただしＹ４が（ＣＨｚ）
ｕ−にのときＵは１でありそしてＹ４が−（ＣＨｚ）ｖ
（ＣＯ）ｙ　ＬａのときＶ及びｙＦｉｔである）である
〕の化合物を環化し１次に任意に又は必要に応じそして
任意の適切な順序で、ｙが１のとき環化化合物を加水分
解し脱カルボキシル化しそしてＣ＝０基をＣＨ−ＣＨｔ
Ｚへ転換し、ｙが０のときＫをＣＨｔｚへ転換し、Ｆ及
びＧを適当に−（ＣＨｘ）ｒ及び−（ＣＨｘ）ｓへ転換
し、２を相互に転換し及び／又は製薬上許容しうる塩を
形成し、ｕ、ｖ及びｙは式（１）の所望の化合物が得ら
れるようなものであることよりなる式（１）の化合物又
はその製薬上許容しうる塩を製造する方法を提供する。

脱保護基、転換及び相互転換の工程Ｆｉ、任意の適当な
順序で行うことができる。

変法（ａ）では、脱離基Ｌｌ及びＬｔの例はハロゲン例
えば臭素、トシルオキシ及びメシルオキシを含む。

Ｒ５はＮ−係挿基のときその例は、ベンジル及び置換し
たベンジルを含む。

ｈ及Ｕｈ’ｆ）例Ｖｉ、アルコキシカルボニル、ベンジ
ルオキシカルボニル及びシアンを含む。

環化反応は、基Ａ及びＢに好適な従来の条件下行うこと
のできる求核置換である。従ってＢが（ＣＨｚ）ｊＢｒ
　　であ、９ＡがＣ！〜４アルコキシカルボニルである
とき、環化は高温度で不活性溶好例えばトルエン又はエ
ーテル中で行われる。Ｂが（Ｃ）Ｔ＊）ｊＯＴｏｓ又は
（ＣＨｚ）ｊ　Ｏ−Ｍｅ　ｓのとき、それは好ましくは
塩基例えばピリジン中の好適な試薬例えばトシルクロリ
ド又はメシルクロリドによる（ＣＨｓ）ｊＯＨ基の処理
によシ得られ、それにより環化は不活性溶媒例えばトル
エン中で外界温度又は高温度で行うことができる。Ａ及
びＬｌが一緒になって一〇〇〇−を表すとき、環化は酸
例えば臭化水素の存在下低級アルカノール例えばエタノ
ール中で行うことができる。式（ＩＩＩ）の得られる化
合物において、Ａ′は環化に用いられる低級アルカノー
ルに相当するアルコキシカルボニル基であろうＯ Ｒ５がＮ−保護基例えばべメシルのとき、これは、好ま
しくは好適な触媒例えばＰｄ／ＣＫより接触的に従来の
水素化によシ除去できる。Ａ′又はＫがベンジルオキシ
カルボニルであるとき、脱エステル化及び脱保穫基は、
従来の水素化により同時に行うことができる。

Ｋ及びＡがｔ子求引基のときその例ＦｉＣ！〜４アルコ
キシカルボニル及びシアノを含む。

Ａが電子求引基例えば０１〜４アルコキシカルボニルで
あシ、Ｂが水素でありそしてＲＳが−（ＣＨｔ）ｊ　Ｌ
ｘ　（式中り鵞は例えば塩素である）であるとき、ＪＪ
ｌ化は、リチウムジイソプロピルアミドによる式（Ｉｆ
）の化合物の処理により行うことができる。

変法（ｂ）では、脱離基Ｌ１の例は、ハロゲン例えば塩
素及びヒドロキシルを含む。−（ＣＨｚ）ｔ−ＣＨ（Ｃ
ＨｚＺ）ＣＨ鵞−に転換できる基の例は。

−（ＣＨｔ）ｔｃＯｃＨ鵞−及び−（ＣＨ鵞）ｔＣＨＡ
’ＣＨｓ−を含む。基−（ＣＨｓ）ｔ−ＣＨＡ’−ＣＭ
鵞−では、Ａ′の例ハヒドロキシル＋　　Ｃｔ〜４アル
コキシカルボニル。

シアノ及びホルミルを含む。変法（ｅ）では、Ｌｌ（’
）例は、Ｌｌについて示これたもの又ＦｉＣ１〜４アル
コキシ例えばエトキシを含む。電子求引基にの例は、　
Ｃ１〜４アルコキシカルボニル及びシアノを含む。

変法（ｂ）において、Ｌｓがヒドロキシルであ５Ｄか−
（ＣＨ寞）ｔ−ＣＨＯＨ−ＣＨｔ−である（！：’！、
式（ＩＩＩ）の化合物の環化け、Ｄ、　０．５ｐｒｙ及
びＴ（、Ｓ。

Ａａｒｏｎ、　ｒＪ、　Ｏｒｇ、（’ｈａｍ、」１９６
９．３４．３６７４の方法によシ熱分解により行われて
、Ａ′がヒドロキシルである化合物を得る。

Ｅが−（ＣＨｚ）ｔ−ＣＯ−ＣＨ鵞−のとき、環化Ｆｉ
Ｒ。

がベンジルである塩基性条件（Ｆ、　Ｉ、　Ｃａｒｒｏ
ｌ、Ａ。

Ｍ、ｐｅｒｇｕｓｏｎ及びＪ、　Ｂ、　Ｌｅｗｉ　ｓ、
　ｒＪ、　Ｑ　ｒ　ｇ。

Ｃｈｅｍ、Ｊ３１，２９５７．１９６６）下で行うこと
ができる。

Ｌｌ及びＡ′が一緒になって−ＣＯ〇−を表すとき、環
化は転位反応であシ、外界温度で極性溶媒例えばエタノ
ール中臭化水紫中で酸性条件下で行われて、Ａ′がカル
ボキシエステル基である化合物を得る。Ｒ２Ｈ−保護基
例えばベンジルにより窒素原子を保護するのが好ましく
１それけ次に好適な触媒例えばＰｄ／Ｃによる水素化に
よシ除去できる。

変法（（りにおいて、Ｙ３１及び戦がともにカルボキシ
エステル基を含むとき１式（Ｆ／）の化合物の環化け、
　Ｄｉｅｅｋｍａｎｎ反応であシ、それは溶媒例えばト
ルエン中で高温度で塩基例えばカリウムｔ−ブトキシド
により触媒化石れる。

得られたβ−ケトエステルを加水分解しそして従来の条
件例えば希塩酸中で還流加熱することＫよシ脱カルボキ
シル化する。

ｙが００とき、ｍ化は、不活性極性溶媒例えばジメチル
ホルムアミド中で塩基性条件例えば水素化ナトリウム及
びカリウムｔ−ブトキシド下でヨーロッパ特許第００９
４７４２号明細書に記載きれたように行うことができる
。

変法（ｂ）及び（ｅ）からのカルボニル基及び基Ａ′及
びＫの転換、並に２の相互転換は、従来通シ行われ。

例えば複素環式化学の標準の教科書例えばｒ（：ｏｍｐ
ｒ＠ｈｅｎｓｉｖｅ　ｌ（ｅｔｅｒｏｃｙｅｌｉｅＣｈ
ｅｍｉｓｔｒｙＪ、Ａ、Ｒ，Ｋａｔｒｌｔｚｋｙ及びＣ
，Ｗ。

Ｒｏｅｓ、　Ｐｅｒｇａｍｏｎ、　１９８４を１胛する
。

基Ａ′及ヒＫｔｌｉ、先ず基ＣＨｔ　Ｚ’　（ココテＺ
’　ＦｉＺ又はそれＫＦ換できる基である〕に転換され
る。

変法（ｂ）及び（ｅ）からのカルボニル基は、基Ｃ＝Ｃ
Ｔ（−２′又ｔｌ　ＣＨ−ＣＨ＊　−Ｚ’　（コ？−テ
Ｚ’は前記同様である）に転換される。

カルボニル基は、トシルメチルイソシアニドと反応して
Ａ′がシアノである化合物を生ずるか、又はジメチルホ
ルムアミド中でメトキシメチルトリフェニルホスホニウ
ムクロリド及びカリウム（−ブトキシドと反応し次にエ
ノールエーテルの水性酸加水分解によりＡ′がホルミル
である化合物を生ずる。

一方、カルボニル基は、必要な立体化学に応じて、外界
温度で好適な還元剤例えばエタノール中の水素化＃１５
素ナトリウムにより、又は不活性雰凹気例えば窒素工高
温度例えば溶媒の沸点でエタノール中のナトリウムによ
りＡ′ヒドロキシル基へ還元できる。

Ａ′ヒドロキシル基は、先ずそれを良好な脱離基例えば
メシルオキシ又はトシルオキシへ転換し次にそれをシア
ニドイオンによりｆｉ！換することによジシアノに転換
できる。

にホルミル基は、低温度で不活性溶媒例えばトルエン中
で還元剤例えばジイソブチルアルミニウムヒドリドによ
るに又ＦｉＫアルコキシカルボニル基の従来の還元によ
シ、又はさらに好ましくけ酸によシ加水分解し次に塩化
チオニルによる処理によシ酸塩化物に転換しそして好適
な溶媒例えばジクロロメタン中ピリジンの存在下０−Ｎ
−メチル化ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩との反応
により０−Ｎ−ジメチルアミドを得る。前述と同様な条
件下のジイソブチルアルミニウムヒドリドによる還元は
、必要なホルミル基を生ずる。

にホルミル基は、低温度で塩基性条件下ｐ−）ルエンス
ルホニルメチルイソシアニドによる処理によシＣ’ＨＩ
ＣＮへ転換できる。

ｚ２−フリル又は１．３−チアゾール−２−イル基り、
複索環の陰イオンによるにホルミル基の処理によシ得る
ことができる。２−フリルの場合。

フランのリチウム塙は、リチウムジインプロピルアミド
又はブチルリチウムによシフランを処理し。

次に得られた第二級アルコールをルイス酸例えば塩化錫
（Ｆ／）により処理してカルボニウムイオンを得てそれ
をヒドリド供与体例えばトリエチルシランによシ還元す
ることによシ生ずる。１．３−チアゾール−２−イルの
場合、２−トリメチルシリル−１，３−チアゾールを用
いそして第二級アルコールが脱水されさらに得られたオ
レフィンを接触的に水素化する。

一つの好ましい態様において、方法は以下の反応よりな
る。

（Φ　式（Ｖ） （式中ｒ、　　ｓ及びｔは式（１）で規定した通りであ
シ；Ｘ′及びＹ′の一つは水素を表し他はへσカルボニ
ル基を表す） の化合物とジアゾメタンとを反応させ１次に水。

アルコール又はアミンの存在下得られたジアゾケトンを
接触転位する。又は （ｅ）　　式（Ｍ） （ｄ）の生成物は式（ＩＸ） （式中Ｊ　Ｆｉ−（ＣＨ雪）ｔ　−ＣＯ−ＣＨｘ−を表
しそしてｒ。

８及びｔは式（Ｉ）について規定した通りである）の化
合物と式（■）又は（Ｖｌｆｌ） （式中Ｒａ、　Ｒｂ及びＢｅ−ｊ独立してＣｔ−ｓアル
キル、アリール又はアルアルキルであ５２１ｔ″ｔカル
ボン酸又はそのエステル又はアミド誘導基である） のホスホラスイリドとを反応させ１次にｚｌの任意の相
互転換、得られたα、β−不飽和酸又はそのエステル又
はアミド誘導体の還元を行う。変法〔式中ｒ、　　Ｈ及
びｔＦｉ式（１）において規定した過少であシ、Ｘ′及
びＹ′の一つは水素を表し他は−ＣＭ鵞−２ｔ（こζで
ｚｔは式（■）及び（■）において規定した通シである
ンを表す〕 の化合物であシ、変法（ｅ）の生成物は式（ＩＸ）　（
紳ｒ、　　ｓ及びｔＦｉ式（りＫついて規定した通りで
あシ、Ｘ’　Ｆｉ水ＪＲテア’）　Ｙ’　ｆ’１−ＣＨ
意−Ｚ”　（ココテＺ”は式（■）及び（Ｖｌｌｌ）に
ついて規定した通りである）を表す〕の化合物であシ１
次ＫＺＩを２へ転換し。

任意ＫＺを相互転換し及び／又は製薬上許容しうる塩を
形成する。

式（イ）の化合物のハロヵルゲニル基は、従来の脱エス
テル化炭に好適な試薬例えば環化チオニルによるハロゲ
ン化によるＡ′アルコキシカルボニル基の転換によシ、
又はカルボン酸への従来の酸加水分解次ＫＭ述のハロゲ
ン化によるＡ′シアノ基の転換によシ得ることができる
。

１個の追加の炭素原子を有するカルボン酸又はその誘導
体へのハロゲン化アシルの転換に等しい式（ＩＸ）の化
合物への式（Ｖ）の化合物の転換は。

Ａｒｎｄｔ　−Ｅｉｓｔｅｒｔ合成として知られておシ
、そしてその合成について普通に用いられている条件下
で行うことができる。合成は、ジアゾケトン中間体を経
て進み、それは触媒例えば酸化銀の存在下転位してケテ
ンとなシ、それが水と反応してカルボン酸を形成するか
、又はアルコール例えばエチルアルコールと反応してエ
ステル誘導体を形成するか又はアミン例えばアンモニア
と反応してアミド誘導体を形成する。

式（Ｖｌ）の化合物と式（■）又は（■）のホスホラス
イリドとの反応（オレフィンへのケトンの転換に等しい
）はＷｉｔｔｉｇ反応として知られておシ、このような
反応につめて一般に用いられている条件下で行われる。

好ましくは１式（Ｍ）の化合物は式（Ｖｆｌｌ）　　（
式中Ｒ１及びＲｂ　ｔ！それぞれＣＩ　−＠　７　Ａ／
キル例えばエチルであシそしてＺｌはエステル官能基例
えばエトキシカルボニルである）の化合物と反応させら
れる。得られたオレフィンは、標準の条件例えば貴金属
触媒例えばパラジウムの存在下アルコール性溶媒例えば
エタノール中の接触水素化によシ、又はマグネシウム及
びメタノールによる処理によシ、必要な立体化学に応じ
て還元できる。

式（ＩＸ）の化合物の２１がアミド誘導基であることが
要求されるとき　２１がアミド誘導基である式（■）又
は（Ｖｌｌｌ）の化合物を用いるか、又はα。

−一不飽和中間体の還元前にアンモニアによる処理によ
り２１エステルをｚ１アミドへ転換することが好都合で
ある。

α、β−不飽和酸又はそのエステル又はアミド誘導体を
還元することが好ましいが、２へのｚｌの転換は二重結
合の還元前に生ずることが分る。

式（りで規定したようＫＺ′の複素環式基２への転換は
１例えば複素環式化学に関する標準の教科書例えばｒ（
：ｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ　Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉ
ｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙＪ　、　Ａ、　Ｒ，Ｋａｔｒｉｔ
ｚｋｙ及びＣ，Ｗ。

Ｒｅｅｓ、　Ｐｅｒｇａｍｏｎ、　１９８４　　に記載
されたような方法を用いて行うことができる。

２′基は先ず必要に応じて選択された転換反応について
好適な出発基２′に転換されて必要な基２を生ずる。

２′アルコキシカルボニル基け、ｚ′シアノ基の従来の
峻別水分落火にエステル化により得ることができる。

２′カルボキシ基け、Ｚ′アルコキシカルボニル基の従
来の脱エステル化により得ることができる。

２′クロロカルボニル基は、高温度で環化チオニルによ
る２′カルゲキシ基の処理により得ることができる。

２′アミノカルボニル基は、アンモニアによるＺ′ジク
ロロルボニル基の処理により得ることができる。

２′シアノ基は、脱水剤例えばトルエン中の五酸化燐又
はピリジン及び無水トリフルオロ酢酸による２′アミノ
カルボニル基の処理によシ得ることができる。

Ｚ’ＣＨｓＣ０−基は、メチルリチウムによるＬｉα℃
基の処理によシ得ることができ、　Ｌｉ００Ｃ基は水中
の水酸化リチウムによる２′アルコキシカルボニル基の
加水分解により得られる。一方、　ｚ’ｃＨ，ｃｏ−基
は、Ｎ、０−ジメチルヒドロキシルアミンと２′クロロ
カルボニル基との反応そしてメチルリチウムによる処理
によシ得ることができる。

Ｚ′ジブロモチルカルボニル基は、好適な溶媒例えばメ
タノール中の臭素によシ（アザニ環の窒素は廖酸塩又は
臭化水素酸塩として保護されている）。

又は低温度でリチウムジイソプロピルアミド及びトリメ
チルシリルクロリドにより次に低温度でテトラヒドロフ
ラン中のＮ−プロモサクシンイミドによりＺ’Ｃ０ＣＨ
ｓ基を処理することによシ得ることができる。一方、Ｚ
’−ＣＯＣｌ基は、低温度でジアゾメタン次に外界温度
で酢酸中の臭化水素による処理により−ＣＯＣＨｚ　Ｂ
　ｒ基へ転換できる。

Ｚ　’　ＣＨ！　Ｎ５Ｃ基は、ホスゲン及びトリエチル
アミンによる処理によってホルムアミドメチル基から得
る。ホルムアミドメチル基は次にぎ酸のエステル例えば
ぎ酸エチルとの反応によりアミノメチル基から得ること
ができる。アミノメチル基は。

リチウムアルミニウムヒドリドによるアミノカルボニル
基の還元によシ得ることができる。

２′ホルミル基Ｆｉ、にアルコキシカルボニル基の対応
する転換について前述のように２′アルコキシカルボニ
ル基から得ることができる。

Ｚが１．２．３−トリアゾール−４−イル基を表すとき
　Ｚ／ホルミル基は、外界温度で不活性溶媒側光ばジク
ロロメタン中でトリフェニルホスフィン、四臭化炭素及
び亜鉛によ多処理されて２゜２−ジブロモエチニル基を
生じ、それをヘキサン中のｎ−ブチルリチウムにより除
去してエチニル基を得る。高温度で不活性溶媒例えばテ
トラヒドロフラン中のアジドトリメチルシランによる後
者の処理は、必要に応じてアルキル化される置換されて
いない１．　２．　３−トリアゾール−４−イル基を生
ずる。２−メチル基が、外界温度でニーチル中のジアゾ
メタンによる処理によって導入できる。

２が２Ｈ−テトラゾール−５−イル基を表すとき、ｚ′
シアノ基は、高温度で不活性溶媒例えばテトラヒドロフ
ラン中のアジドトリメチルシランによ多処理して２−ト
リメチルシリル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル基を生
ずる。メタノールによる後者の処理は１次に前述のよつ
にアルキル化できるアミノ窒素の脱保詳基を行う。

２が３−置換−１，２，４−オキサジアゾール−５−イ
ルを表すとき、ｚ′ジクロロルボニル又は２′カルボキ
シエステル基は、不活性極性溶媒例えばりｏｏホルム中
で高温度で適当なアミドオキシムと反応し、そして得ら
れた置換生成物は好適な溶媒例えばトルエン又はキシレ
ン中で高ｍＷで環化できる。

例えば２が３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール
−５−イルを表すとき、ｚ′ジクロロルボニル基は不活
性極性溶媒例えばクロロホルム中で高温度でアセトアミ
ドオキシムと反応し、そして得られた置換生成物を好適
な溶媒例えばトルエン又はキシレン中で高温度で環化す
る。一方、高温度でＮ、Ｎ−ジメチルアセトアミドのア
セタール例えばジメチル又はジエチルアセタールと２′
アミノカルボニル基との反応が、アシルアミジン基−Ｃ
ＯＮ＝ＣＣＣＨｓ）ＮＣＣＨｓ）雪を生じ、それは次に
酸例えば酢酸（それけ又溶媒として働く）の存在下ヒド
ロキシルアミンと環化できる。反応は、外界温度で行わ
れ、Ｎ−ヒドロキシルアシルアミジン中間体が単離し次
に高温度で環化し、又は−刃高温度で単一の段階で行わ
れる。Ｚが３−アミノ−１，２，４−オキサジアゾール
−５−イルを表ｆ、！１．２’クロロカルボニル又は２
′カルボキシエステル基は、塩基性条件下ヒドロキシグ
アニジン銹導体と反応できる。

Ｚが３−（Ｈ又はメチル）−１，２，４−チアジアゾー
ル−５−イルを表すとき、ｚ′アミノカルボニル基は、
五硫化燐又はＬａｖｔｒｅｓｓｏｎ　の試薬を用いてア
ミノチオカルボニル基へ転換できる（Ｓ。

Ｓｃｈ＠１ｌｔｙｅ、　Ｂ、　Ｓ、　Ｐｅｄａｒｓｏｎ
及び　Ｊ、　Ｏ。

Ｌａｗｅｓ＋ｓｏｎ、ｒＢｕｌｌ、Ｓｏｃ、Ｃｈｉｍ、
Ｂｅ１ｇ、Ｊ１９７８゜８７　（３）、２２９）。アミ
ノチオカルボニルは、チオアシルアミジン基へ転換しそ
して１，２．４−オキサジアゾール基に関して前述のよ
うに環化される。

Ｚカｓ　−（ＣＢ　−１アに＊１）　−１，２，４−、
オキサジアゾール−３−イルを表すとき、ｚ′シアノ基
は極性溶媒例えばメタノール中でヒドロキシルアミンと
反応して対応するアミドオキシムを生ずる。アミドオキ
シムは、　Ｃｔ〜３アルカ／酸の好適な誘導体例えば無
水物又はトリアルキルオルトアセテート例えばトリエチ
ルオルトアセテートを用いて環化し、酸誘導体は高温度
で溶媒として働く。

ｚが５−（Ｈ又ＨＣｔ　−ｔ　１に＃ｋ　）　−１，３
゜４−オキサジアゾール−２−イルを表すとき、Ｚ′カ
ルボキシ又はカルボキシエステル基ハ、従来の方法によ
り酸ヒドラジドに転換できる。例えば。

酸は、従来のエステル化条件下で適当なＣ！〜６アルカ
ノール例えばメタノールによりＣ！〜６アルキルエステ
ル例えばメチルに転換でき、そして得られたエステルは
高温度でヒドラジンと反応して酸ヒドラジドを生ずる。

酸ヒドラジドは１次に高温度で適当なＣｔ〜、アルカン
酸ＲＣＯｚＨの好適な誘導体例えばトリアルキルオルト
−エステル例ｔ　［トリエチルオルト−エステル（酸誘
導体は溶媒として働く）との縮合により環化できる。

Ｚが５−（Ｈ又はＣｌ−２アルキル）−１，３゜４−チ
アジアゾール−２−イルを表すとき、ｚ′酸ヒドラジド
は好適なアシル化剤例えばメチルホルメート又はアセチ
ル又はプロピオニルハライドと反応してジアセチルヒド
ラジド基− ＣＯＮＨＮＨＣＯＲを生じ、それは五硫化燐を用いて環
化される。環化は好ましくは、塩酸基として保騨されて
いるアザニｍの窒素により溶媒の不存在下行われる。

２が１．３−オキサゾール−２−イルを表すとき、転換
は１強酸例えばポリ燐酸（これは又溶媒として働く）の
存在下高温度で２′アミノカルボニル基とビニレンカー
ボネートとの反応により行うことができる。

Ｚが５−（Ｈ又Ｖｉｃｔ−鵞アルキル）−１，３−オキ
サゾール−２−イルを表すとき、Ｚ′カルボキシ基は先
ずカルボン酸基化物に転換され１次に式ＮＨ＊　ＣＨｚ
　ＣＲ（ＯＨ２）！の化合物と反応させられるか、又Ｆ
ｉｚ’カルボキシ基が直接式 ＮＨ＊ＣＨｚＣＲ（ＯＲ’）ｚの化合物と縮合剤例えば
ジシクロへキシルカルボジイミド又はクロロホルメート
エステル例えばエチルクロロホルメートの存在下反応さ
せて、基Ｃ０ＮＨＣＨｔ　Ｃ（ＯＲ’）ｚＲを生じ；そ
れは好適な脱水剤例えばポリ燐酸、オキシ塩化燐、五塩
化燐、硫酸又はスルフリルクロリド好ましくはポリ燐酸
を用いて環化できる。

Ｚ５−（Ｈ又はＣＩ−ｚ　７　ル’Ｆ、Ａ／）　−１、
３−ｆアゾール−２−イル基は、五硫化燐を用いてＺ′
−ＣＯＮＨＣＩｈＣ（ＯＲ’）鵞Ｒ基の環化により得る
ことができる。反応は好ましくは塩酸塩として保護され
たアザニｍの窒素によシ溶媒の不存在下行われる。

４−メチル置換１．３−オキサゾール−２−イル基は、
高温度で帥媒例えばＨｇ　Ｓ　Ｏ４を用いて脱水剤例え
ばポリ燐酸の存在下プロパギルアルコール又はその酢酸
エステルによる２′アミノカルボニル基の環化により得
られる。

任意に４−置換１．３−オキサゾール−２−イル基への
別の経路は、次のものを含む。

（１）　　高温度における適当な化合物Ｂ１：ＣＨｓＣ
ＯＲによる２′アミノカルボニル基の縮合；又は（ｉＤ
　　環化アンモニウムによりｌ化できる基−ＣＯＯＣＨ
ｔＣＯＲを生ずる。適当な化合物ＢｒＣＨｔＣＯＲとＺ
′カルボキシ基との塩基性条件下の反応。

Ｒが水穿のときアルデヒドは好ましくけア七タールとし
て保護でれる。

前記の反応（１）中、アザ＝Ｗ部分の窒素原子は保護を
必要とする。

Ｚ−Ａｎ−（Ｈ又ｄｃ１−＊　７／’キル）　−１，３
−チアゾール−２−イルのとき、ｚ′アミノチオカルボ
ニル基は、対応する１、３−オキサゾールについて示し
ζように適当なα−ハロアシル化合物例えばＢｒＣＨｚ
ＣＯＣＨｓと反応できる。

任意に３−ｆ換した１、３−オキサゾール−４−イル基
は、ブロモメチルカルボニル基ト適当なＣ８〜３アルカ
ン酸アミドとの反応によシ提供される。好ましくは、ア
セトアミドとの反応は高温度で行われそしてホルムアミ
ドとの反応は硫酸中で行われる。

置換していない１．３−オキサゾール−４−イル基は、
別に強塩基例えばｎ−ブチルリチウム又はカリウムｔ−
ブトキシドによる脱プロトン化後ぎ酸エステル例えばぎ
酸メチルによるｚ’　−ｃ迅ＮミＣ基の処理により得る
ことができる。

２が３−（Ｈ又ｎｃｌ−ｔ　１に＋１　）　−１，２−
オキサゾール−５−イルを表すとき、Ｚ’ＣＨｘＣＯ基
の反応は、塩基性条件例えば水素化ナトリウム及び触媒
量のエタノールで好適な溶媒例えばトルエン中で低温度
でき酸エチル、酢酸エチル又はプロピオン酸エチルによ
り行われ還流後、得られたジカルボニル化合物のナトリ
ウム塩を得る。アザ二環のアミノ化を最低にするための
好ましくは酸例えば硫酸、ｐ−トルエンスルホン酸又は
硫酸水素カリウムの存在下、乾燥溶媒例えばメタノール
。

エタノール又はジグリム中のアミノ化剤例えばヒドロキ
シルアミン−〇−スルホン酸による外界温度における環
化け、式（１）の化合物を生ずる。

一方、ジカルボニル化合物ナトリウムａＦｉ、外界温度
で氷酢酸の存在下工、タノール中のジメチルアミンによ
多環化工程前に処理されて、前述のようＶＣ３Ｊ化でき
るビニル性アミドを生ずる。

２が任意に５−置換された１、２−オキサゾール−３−
イル基を表すとき、　ｚ’−ｃ＝Ｎ”−ｏ−ニトリルオ
キシド基は、構造Ｒ−Ｃ（Ｗ）　＝　ＣＨｊ（式中ｗｉ
ｊ　ハロゲン例えば塩素、０ＣＯＣＨｓ又ｌｌ１ＯＳ　
ｉ　（ＣＨｓ）ｓである）のオレフィンと反応できる。

反応性の高いニトリルオキシドは、好都合には溶媒例え
ばＮ。

Ｎ−ジメチルホルムアミド中で環基例えばトリエチルア
ミンとの処理によシ適当な２′ハロオキシム−Ｃ（Ｂｒ
）　＝ＮＯＨからその場で生成できる。ハロオキシムは
、外界温度でＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド中でＮ−プ
ロモサクシンイミドにょるＺ’−ＣＨ＝ＮＯＨオキシム
基の処理にょシ製造され。

アザ二環は塩酸塩の形である。Ｚ’−ＣＨ＝ＮＯＨオキ
シム基は、溶媒例えばメタノール中のヒドロキシルアミ
／塩酸塩との反応によりＺ　’−ＣＨＯ基から製造でき
る。

２が２−（Ｈ又はメチ、ＴＩ、）−１，３−オキサゾー
ル−５−イル基を表すとき、Ｚ’−ＣＯＣＨ冨Ｂｒ基は
、アセトン又けＮ、　Ｎ−ジメチルホルムアミド中のＮ
ａＮ３によシ処理し次にエタノール性ＨＣＩ中のＰｄ／
Ｃ＠媒による水素化により、又はヘキサメチレンテトラ
ミンにより処理し次にメタノール性ＨＣＩ中の加水分解
により一〇　〇　Ｇ　Ｈｚ　ＭＨｚへ転換できる。

−ＣＯＣＨｘＮＨ霊基は次にぎ酸の適当な銹導体例えば
酢酸・ぎ酸無水物又は酢酸例えば無水物又は塩化物によ
ジアシル化されて、アシルアミノケトンを生じ、それは
高温度で好適な脱水剤例えばポリ燐酸、硫酸又は五塩化
燐を用いて環化できる。

一方％Ｚ’−ＣＨ０基は、環流下メタノール中のｐ−ト
ルエンスルホニルメチルインシアニド及ヒ無水炭酸カリ
ウムによシ処理し次にポリ燐酸とともに４−メトキシオ
キサゾリン生成物を加熱して２１．３−オキサゾール−
５−イル基を生ずる。

２が２−フリルを表すとき、Ｚ’ＣＨＯ基は、プロパナ
ルの反応性誘導体例えば３−トシル誘導体により処理さ
れ、カルボニル基は好ましくは外界温度でジメチルホル
ムアミド中のナトリウム４−メチルフェニルスルフィナ
ート、！＝２−（２−ブロモエチル）−１，３−ジオキ
ソランとの反応により製造される環状アセタール■とし
て保護される。

最初低温度で次に外界温度に上げる塩基例えばｎ−ブチ
ルリチウムの存在下不活性溶媒例えばテトラヒドロフラ
ン中のＺ’−ＣＲ２基と式（１）の化合物との反応は１
式（Ｘり （式中Ａｌはアザ二環部分を表す） の化合物を生じ、それは酸例えば氷酢酸（それは又溶媒
として働く）の存在下高温度で環化できる。

アルキル置換２−フリル基は、対応するケトン又はアル
デヒドから製造された式（至）の化合物の適当に置換さ
れた類似物を用いて同様に得ることができる。

２が２−又は３−フリル基を表す式（１）の化合物に対
する別法において、Ａ′ホルミル基は、低温度で不活性
溶媒例えばジエチルエーテル中で２−又は３−ブロモフ
ランとｎ−ブチルリチウムとを反応させ、次にルイス酸
例えば溶化第二錫又は三弗化はう素エーテレートの存在
下アセトニトリル中でトリエチルを用いて得られた第二
騎アルコールを還元することによシ製造された。２−又
Ｖｉ３−位をリチウム化したフラン誘導体により処理で
きる。

ｚｌ、３−チアゾール−５−イル基は、高温度で五硫化
燐を用いて対応するアシルアミ７ケトンを脱水し環化す
るととＫよシ得ることができる。

任意に３−置換された１、２−チアゾール−５−イル基
ｕ、好適な溶媒例えばメタノール又はエタノール中で還
元剤例えばラネーニッケル及び水素による処理によシ行
われる開聯を行ってビニル性アミドを生じ、それを高温
度で溶媒例えばトルエン中で好適な酸化剤例えば硫黄又
はクロロアニルの存在下五硫化燐を用いて環化する。

Ｑが酸素の代りに硫黄原子を含む式（１）の化合物が同
様に製造できる。硫黄含有基ｚ′が、五硫化燐又はＬＪ
ＬＷ＋！１８　Ｂ　Ｏｎ　　の試薬の何れかによるカル
ボニル含有基ｚ′の処理によシ得られる（Ｓ、５ｅｈｅ
ｌｂｙｅ。

Ｂ、　Ｓ、　Ｐｅｄｅｒｓｏｎ及びＳ、　Ｏ，Ｌａｗｅ
ｓｓｏｎ、　Ｂｕｌ　１゜Ｓｏｅ、　Ｃｈｉｍ、　Ｂｅ
１ｇ、　、　１９７８．８７（３）、　２２９）。得ら
れ六硫黄含有基ｚ′は次にカルボニル含有基の転換と同
様に必要な硫黄含有量２に転換できる。チオール化剤が
丘硫化燐のとき、これは又法化を行うことができる。

基Ｚ内の炭素置換基Ｒｘ、Ｒ倉及びＲｓの相互転換は、
従来通シに行うことができる。従ってアミノ基は、ジア
ゾニウム中間体を経て塩素又は−ＮＨＮＨ＊　へ転換で
きる。同様に塩素置換基は。

求核化合物例えばメトキシＦ左の反応にょシ転換でき；
そしてアルコキシカルボニル基はカルボキシを経てアミ
ノ置換基へ転換できる。

適用可能ならば、エンド異性体は対応するエンド異性体
のエピマー化によシ得られ、エピマー化反応は、方法の
任意の好都合な段階で標準の方法により行われる。

前述において、ＲけＨ，メチル又はエチルヲＪ当ならば
表し、Ｒ′はＣ１〜＠アルキル例えばメチル又はエチル
を表すか、又は２個のＲ′基は一緒になってＣ！〜６ポ
リメチレン例えばエチレンを表す。

式（ＩＩ）の化合物は従来通υに製造できる。

Ａが０１〜４アルコキシカルボニルであシ、Ｂが（ＣＨ
ｚ）ｊＬｔであシそしてＲＳが水素又ＦｉＮ−保護基で
あるとき１式（ＩＯの化合物は式（Ｘ…）（式中Ｒｓは
Ｃ！〜４アルキルであり残シの可変基は前記同様である
） の化合物をリチウムジイソプロピルアミド（ジインプロ
ピルアミン及びｎ−ブチルリチウムからその場で製造）
Ｋよシ処理し、次に低温度から高温度で不活性溶媒例え
ばエーテル中で化合物Ｌｓ（ＣＨ，）ｊＬｔ　（式、中
Ｌｓは脱離基である）と反応させることにより製造でき
る。Ｌｌ及びＬｓはともに好適には臭素である。

Ａ及びＬｌが一緒になって−ＣＯ〇−を表しｊが２のと
き１式（ＩＤの化合物は、低温度から高温度で不活性溶
媒例えばエーテル中でエチレンオキシドと式（Ｘｌｌ）
の化合物（前述のようにリチウムジインプロピルアミド
により処理でれた）とを反応させることにより製造でき
る。

一方、Ａ及びＬｌが一緒になって−Ｃ００を表し。

ｊが２であシ、ｋが２でありそしてｌが１である式（ｎ
）の化合物は、１．３−二極性壌付加反応によシ製造で
き、それは式（Ｘｍ　） の化合物と式（ＸＦ／） （式中ＲテはＮ−保護基である） の化合物とを触媒量のトリフルオロ酢酸の存在下反応さ
せることを含む、 Ａが電子求引基例えばＣ！〜４アルコキシカルボニルで
あ、ｊ５．Ｂが水素であシＲｓが（ＣＩ■りｊＬ２であ
るとき、式（Ｉｒ）の化合物に、塩基例えば炭酸カリウ
ムの存在下溶媒例えばアセトン中で化合物Ｌｓ（ＣＨ２
）ｊ　Ｌｘ　（式中Ｌｓｌｄ前記同様である）とＲ，ｓ
が水素である式（Ｘｌｌ）の化合物とを反応させること
Ｋよシ製造できる。脱ｌｌＪ基ＬＭは、好ましくは臭素
でありＬｌは好ましくけ堪素である。

式（ＸＩＩ）の化合物は周知の化合物であるか又は周知
の化合物を製造する方法に類似の方法により製造できる
。ｋが２であり、ｌが１であシそしてＲｓがベンジルで
ある式（Ｘｌｌ）　の化合物は、高温度でベンジルアミ
ンにより適当なアルカノール中のジーＣｔ−４アルキル
イタコナートを環化し２次に外界温度から高温度でテト
ラヒドロフラン中でＢＨｓＫよりピロリジン環の２位で
得られたオキソ基を還元することＫより製造できる。

式（Ｉｌｌ）及び（ＩＶ）の中間体は１周知の化合物（
例えばヨーロッパ特許公開第００９４７４２又は０２６
１７６３号明細書に記述された）であるか又は同様に製
造できる。

Ａ′及びＬｓが一緒になって−Ｃ００−を表す式（ＩＩ
Ｉ）の中間体は１例えばＫｕｔｈａｎら、ｒ（’ｏｉｌ
。

Ｃｚｃｃｈｏｔｒｌｏｖ、（：ｈｅｍ、Ｃｏｎｍ、Ｊ１
９７７、４２　。

２８３に記載きれているか、又はそれから５％Ｐｔ／Ｃ
Ｋよるピリジン環の従来の水素化及び乾燥アセトン中の
臭化ベンジル及び炭酸カリウムによる処理による窒素原
子のベンジル化によシ製造できる。

Ｌｓが脱離基である式（［１）の中間体は１例えばＳ　
ｐ　ｒ　ｙ　ｅ　ｔ　ａ　１．　ｅ　Ｊ−Ｏｒ　ｇ　−
Ｃｈｅｍ−＋　１９６９　＊　３４＊３６７４及び）（
ａｓｓｓ　ｅｔ　ａｌ、、　Ｃｈｅｍ、Ｂｅｒ、、　１
９６０゜９３、１６８６　。

に記載されている。

式（Ｖ）の中間体は１例えばＭａｒｔｅｌｌ　ｅｔ　ａ
ｌ　。

Ｊ、ｐｈａｒｍ、３ｃｉ、、　１９６３．５２（４）、
　３３１゜５ｔｅｒｎｂａｃｈ　ｅｔ　ａｌ、、　Ｊ、
　Ａ、　Ｃ，Ｓ、　、　１９５２゜７４、２２１５．　
Ｔｈ１ｌｌ　ｅｔ　＆１．．　Ｊ、　Ｏｒｇ、　（：ｈ
ｅｍ、。

１９６８．３３．４３７６及びヨーロッパ特許第００９
４７４２号明細書に記載されている。

式（Ｘｌｌｌ）及び（Ｘｒｌ／）の化合物は、従来通り
Ｋ　１１ｉ、ｌｊ造できる。従って式（Ｘｉｌ）の化合
物は、塩基例えば水素化ナトリウムの存在下ｒ−ブチロ
ラクトンとぎ酸エチルとを反応させ、得られたホルミル
誘導体（エノール塩として）とホルムアルデヒドトラ反
応させることＫより得ることができる。式（ＸＩＶ）の
化合物は、第一級アミンＲｙＮＨ＊　、次にクロロメチ
ルトリメチルシラン及びホルムアルデヒド、次にメタノ
ール及び無水炭酸カリウムとの反応によシ得ることがで
きる。

式（１）の化合物の製薬上許容しうる塩は１式（１）の
下で前述し九ような適当な酸との反応により従来通り形
成する。

本発明の化合物は、中枢神経系内のムスカリン受容体に
おける作用を経てアセチルコリン機能を増大し、それ故
痴呆の治療及び／又は予防に用いられる可能性がある。

本発明は文武（１）の化合物又はそのｌ！ＩＩＰ、上許
容しうる塩及び製薬上許容しうる担体よシなる製薬組成
物を枦供する。

本組成物は１錠剤、カプセル、粉末、ｔ￥ｉ粒、トロー
チ、座薬、再溶解可能な粉末又Ｆｉｕ＋剤例えば経口又
は滅菌非経口溶液又は懸濁液の形である。

投与の一定性を得るために１本発明の組成物は単位投与
物の形にあるのが好ましい。

経口投与用の単位投与の形は、錠剤及びカプセルであり
、そして従来の添加物例えば結合剤例えばシロップ、ア
ラビアゴム、ゼラチン、ソルビトール、トラガントゴム
又はポリビニルピロリドン：充填剤例えばラクトース、
砂糖、とうもろこし澱粉、燐酸カルシウム、ソルビトー
ル又はグリシン：打錠用滑沢剤例えばステアリン酸マグ
ネシウム：崩壊剤例えば澱粉、ポリビニルピロリド／、
ナトリウム澱粉グリコラート又は微結晶セルロース；又
は製薬上許容しうる湿潤剤例えばす）　ＩＪウムラウリ
ルサルフエートを含むことができる。

固体の経口組成物は、混合、充填、打錠などの従来の方
法により製造できる。混合操作を繰返して、多量の充填
剤を用いるこれらの組成物中に活性剤を分布させる。こ
のような操作は、もち論当業者に周知である。錠剤は通
常の製薬上の実地に周知の方法特に腸溶性コーティング
に従ってコーティングできる。

経口液剤は、例えばエマルション、シロップ又はエリキ
シルの形であるか、又は使用前に水又は他の好適な媒体
により再溶解する乾燥生成物として援供できる。このよ
うな液剤は、従来の添加物例えば懸濁防止剤例えばソル
ビトール、シロップ。

メチルセルロース、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロ
ース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アル
ミニウムゲル、水素化食用脂肪：乳化剤例えばレシチン
、ソルビタンモノオレエート又はアラビヤゴム：非水性
媒体（食用油を含む）例えばアーモンド油１分留ココナ
ツツ油、油状エステルｅｌｌ　、ｔばグリセリンのエス
テル、プロピレングリコール又はエチルアルコール：保
存料例えばメチル又はプロピルｐ−ヒドロキシベンゾエ
ート又はンルビン酸：そして所望ならば従来の香味料又
は着色剤を含むことができる。

非経口投与では、流体の単位投与の形が、化合物及び滅
菌媒体を利用して製造きれ、用いる濃度に応じて媒体中
に懸濁され又は溶解される。溶液の製造に当シ、化合物
は注射用の水に溶解しそして好適なバイアル又はアンプ
ルに充填する前に滅菌戸遇しそしてシールされる。有利
には、助剤例えば局所麻酔剤、保存料及びバッファー剤
が媒体に溶解できる。安定性を増大するために１組成物
は、バイアルに充填後凍結されそして水は真空下除去さ
れる。非経口懸濁液は実質的に同じやり方で製造される
が、ただし化合物は溶解される代りに媒体に懸濁されそ
して滅菌は濾過では達成できない。化合物は、滅菌媒体
に懸濁する前にエチレンオキシドに曝すことＫよシ滅菌
できる。有利には、界面活性剤又は湿潤剤が組成物に含
まれて化合物の均一な分布を助ける。

本組成物は、投与の方法に応じて０．１〜９９重量％好
ましくは１０〜６０１３をチの活性物質を含むことがで
きる。

本発明は、又ヒトを含む哺乳動物の痴呆の治療及び／又
は予防の方法を提供し、それは患者に有効量の式（１）
の化合物又はその製薬上許容しうる壌を投与するととよ
シなる。

このような障害の治療に用いられる化合物の投与量は、
障害の程度、患者の体重及び化合物の相対的有効性によ
り通常のやり方で変化する。しかし一般的な目安として
好適な単位投与は、０．０５〜１００岬例えば０．２〜
５０Ｆであシ；そしてこのような単位投与は１日１回よ
シ多く例えば１日２又は３回であって、１日当り全投与
−ａｈ約０．０１〜５岬／Ｋｆの範囲内にあり、そして
このような治療は多数の週又は月に及ぶ。

上述の示された投与範囲内で毒性掌上の作用は本発明の
化合物について示されない。

他の態、様において１本発明は活性治療物質として用い
られる式（１）の化合物又はその製薬上許容しうる塩を
提供する。

本発明は、さらに痴呆の治療及び／又は予防に用いられ
る式（１）の化合物又はその製薬上許容しうる塩を提供
する。

他の態様において１本発明は、痴呆の治療及び／又は予
防用の薬剤の製造のための式（１）の化合物又はその製
薬上許容しうる塩の用途を提供する。

〔実施例〕

下記の実施例は本発明を説明し、そして下記の参考例は
その中間体の製造を説明する。

（至）エキソ　エチル１−ベンジル−１−アゾニアビシ
クロ（２，２，１）ヘプト−３−イルカルボキシレート
プロミド（ヨーロッパ特許公開第０２５７７４１号明細
ｉｔ参考例９　）　（５４ｆ、　０．１６−ｖ−ル）を
エタノール（４００ｍ）Ｋ溶解し、そして大気圧及び２
５Ｃで１０チＰｄ／Ｃ（８，５ｔ　）にょシ水素化した
。２時間後浴液を濾過しそして真空下で濃縮してガムを
得た。これをクロロホルムと飽和炭酸カリウム水溶液と
の間に分配しそして有機相を分離し、乾燥（ＮａｘＳＯ
４）　Ｌそして真空濃縮してガムを得た。このガムを蒸
留して無色の油として表題化合物（Ｄｌ）を得７’？、
、（２３９，８５％）ｂ、ｐ、１５０Ｃ（０，５ｍｍ）
ｌ　ｇ　）。

’）（Ｎｍｒ、ＣＤＣ１ｇ　）δ： １．１０−１．２０（ＬＨ，ｍ）、１．２５（３Ｈ４１
、Ｊ＝７Ｈｚ）、１．５４−１．６７（ＩＨ，ｍ）、２
．１５−２．２５（ＩＨ，ｍ）、２．２８−２．３５（
ＩＨ，ｍ）、２．３８−２．５０　（ＩＨ，ｍ）、　　
２．６０−２．６７　（ＩＨ，ｍ）。

２．７０−２．９０（３Ｈ，ｍ）、２．９３−３．０３
（ＩＨ。

ｍ　）、　　４．１３　（２Ｈ，（１，Ｊ＝７Ｈｚ　）
。

参考例２ アザビシクロ（２，２，１）へブタン（Ｄ２）（至）エ
キソ　３−エトキシカルボニル−１−アザビシク０　（
２，２，１）へブタ７　（ＤＩ）（２Ｆ、　１２　ｍモ
ル）を１．５時間５Ｎ塩酸（１００ｍｌり中で加熱速流
した。反応混合物を次に真空濃縮してガムが得られ、そ
れを塩化チオニル（５（１／）に溶解しそして０．５時
間加熱還流し虎。反応混合物を次にガムに濃縮し、乾燥
トルエン（２０ｍ）を加えそして混合物を再蒸発して痕
跡量の塩化チオニルを除いた。蒸発後の残渣を乾燥ジク
ロロメタン（５０＋ｄ）に溶解し、１５分かけて攪拌を
続けっつ０℃で乾燥エーテル中すジアゾメタンの溶液（
１５０ｍ中１００ｍモル）に窒素下に加えた（ジアゾメ
タンのエーテル溶液は、０℃で１時間砕いた水酸化カリ
ウムペレットとともに攪拌することＫより予め乾燥した
）。添加が完了したとき溶媒を約１００で真空下除き、
残渣をクロロホルムと飽和炭酸カリウム水溶液との間に
分配した。有機相を分離しそして真空濃縮してガムを得
た、ガムをメタノール（２０ゴ）に溶解し、新しく作っ
た酸化銀にょシ処理した。〔水（１０ｍ）中の硝酸銀（
１ｆ）をやや過剰の水酸化カリウムに加え虎。沈澱を濾
過によシ集めそしてメタノール及びエーテルにょシ次々
に洗った。〕酸化鋏のメタノールスラリーを０．５時間
加熱還流した。反応混合物を次にセライトを通して濾過
しそして真空濃縮してガムとした。

残渣を次にクロロホルム中１０〜２０％メタ／−ルの勾
配でシリカのクロマトグラフィＫがけた。

クロロホルム中の２０％メタノールによる溶離によシ無
色の油が得られ、それをクーゲルミールによシ蒸留して
表題化合物を得な。（１１０■）ｂ、ｐ。

１５０Ｃ（０，１ｍｍＨｇ） ＩＨＮＭＲ（ＣＤＣＩｇ）、δ： １．１５（ＩＨ，ｍ、５Ｈ）：１．６（ＩＨ，ｍ、５Ｈ
）：１．８　（ＩＨ，ｍ、　３Ｈ）　；　２．１及び２
．２５　（２Ｈ，ｍ。

８Ｈ）　：　２．２５　（ＩＨ，ｍ、　４Ｔ（）　：　
２．３及び２８（２Ｌ　ｍ、２Ｈ）：２．４５及び２．
８　（２Ｈ，ｍ。

６Ｈ）　：　３．６２　（ＩＨ，！ｌ、　ＯＭｅ）　：
”ＣＮＭＲ（ＣＤＣＩｇ　）δ： ３０　ＣＨ３：　３９　ＣＨｓ　：　３９　ＣＨ鵞：　
４１　ＣＨ：５１　ＣＨ：　５３　ＣＨｓ　：　５７　
ＣＴ（鵞、６２ＣＨ鵞、１７３Ｃ。

参考例２（別法） メタノール（５０ｍ＋！、Ａｒグレード）中の（至）旦
（３−エトキシカルボニルメチレン）−１−アザビシク
ロ−（２，２，１）へブタンオキザレート塩（Ｄ５）（
２Ｆ、０．００７モル）を窒素の雰囲気下マグネシウム
金繕肩（４ｆ）に加えた。沃素の結晶を加えそして混合
物を反応が始まるまで４０℃に加温した。開始後非常に
発熱性の反応物を氷水の浴に入れ、すべてのマグネシウ
ムが消費するまでそれ自体の反応熱によシ還流下放置し
た。反応を酢酸により停止しそして真空下ａａして固体
の残渣を得た。残液を飽和炭酸カリウム水溶＃によ多塩
基性とし、そしてクロロホルムによシ分配した。混合物
をセライトを通して一過しそして有機層を分離し、乾燥
（Ｎ＆ｚＳＯａ）　Ｌ、そして真空濃縮して。

化学量論的収率で表題化合物のエンド：エキソ異性体の
粗毒：１混合物を含む淡褐色の油を得た。

粗生成物を、酢酸エチル中４〜１０チメタノールの勾配
におけるアルミナのクロマトグラフィにかけた。酢酸エ
チル９６％メタノールによる溶離により無色の油として
表題化合物（Ｄ２）を得た。

（１５０ｓｖ、０．８９ｍモル、１２１）。

”ＣＮＭＲＣＤＣＬｓ　　δ： ３０．５，３８．９（２個の炭素原子が重なる）４１．
６゜５１．３．５３．５．５７．２．６１．９．１７３
゜酢酸エチル９１０％メタノールによる溶離によって無
色の油としてエンド異性体（ｓａｏｑ。

０．００４９モル）を得な。

参考例３ Ｅ、Ｚ−３−カルボエトキシメチレン−１−アザビシク
ロ（２，２，２）オクタン （Ｌ、　Ｎ、　Ｙａｋｈｏｎｔｏｖ、　Ｌ、　１．　Ｍ
ａａｔａｆａｎｏｖａＭ、Ｖ、Ｒｕｂｓｔｏｖ、　ｚｈ
、　Ｑｂｓｈｃｈ、　Ｋｈｉｍ、、　１９６３゜３３、
　（１０）、　３２１１−１４：（Ｃ，Ａ、　１９６４
．６０゜４１ｏ９ｅ）） （６，ＯＦ、　０．０３１モル）を、２４時間振盪しつ
つ４５℃及び約１０．５　ｂ／　ｃｒｓ”　　（１５０
ｐａｌ）で１０％Ｐｄ／Ｃ触媒により　ｘ　ｌ　／−ル
（２５０ｍ／）　中”ｔ’水素化した。触媒をセライト
を用いて窒素下で戸去し、有機Ｆ液を減圧蒸発乾固した
。得られた淡黄色の油をクーゲルロール蒸留（１２０℃
、　０．１　ｍｍＨｇ）によシ精製し透明な油として表
題化合物を得た。

（６，０１？、９８チ）。

’ＨＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、　ＣＤＣｌ５）δ：１．２
６　（３Ｈ４１、　Ｅｔ　−ＣＨ５）　：　１．４７　
（ＩＨ，ｍ）　：１．６９（４Ｈ，ｂｍ）：２．１７（
ＩＨ，ｍ）：２．４１（３Ｈ，ｍ）：２．８６（４Ｈ，
ｂｍ）：３．２０（ＩＴ（。

ｄｄ、　３−Ｈ）　：４．１４（２Ｈ，ｑ、　Ｅｔ−Ｃ
Ｈ，）。

ＩＲ（ＮｊＬＣｌプレー））１７１５ｃｍ−″重ＭＳ　
ＣｏＨｎＮαｈＭ＋計算値１９７，１４１５．実測値１
９７．１４１１゜ 参考例４ クロ（２，２，２３オクタン（Ｄ４） Ｅ、　　Ｚ−カルボエトキシメチレン−１−アザビシク
ロ［２，２，２）オクタン（３，Ｏｆ、　０．０１５４
モル）を５日間シールしたフラスコ中で濃アンモニア溶
液（１２５ｍ）とともに攪拌し１次にさらに濃アンモニ
ア溶液（７０ｍ）を加えそして混合物ををらに３週間室
温で攪拌した。アンモニア溶液を次に固体の炭酸カリウ
ムによジ飽和しそしてＣＨＣｌ５（３Ｘ５０（）＋＋／
）により抽出した。

有機抽出物を乾燥（Ｎｌ２　ＳＯ４）　Ｌ　、　Ｆ止し
そして減圧下蒸発乾固して白色の固体（２，５３Ｆ、９
９％）を生じ六。不飽和アミド（２，ｓ３ｒ、０．０１
５２モル）をＥｔＯＨ（２０＋ｄ）Ｋ溶解し、そして氷
酢酸（５−）及び５％ｐｔ／Ｃ＠媒（４４０〜）を窒素
下加えた。混合物を１晩約１０．５Ｋｆ／−２（１５０
ｐｓｉ）及び４０℃で振盪しつつ水素化した。懸濁液を
次にセライトを通して窒素下戸遇しそして戸板を減圧下
蒸発乾固した。残渣を飽和炭酪゛カリウム水溶沿に溶解
し、ＣＨＣＩｇ　（３Ｘ２５０−）により抽出しそして
有機抽出物を乾燥（ＮａｔＳＯａ）　した。

有機溶液を濾過し減圧下蒸発乾固して黄色の油が得られ
それをカラムクロマトグラフィ（２〜１０％　ＭｅＯＨ
／ＣＨＣＩｓにより溶離する中性のＡ１２０ｓ）により
精製して淡黄色の油として表題化合物を得六。

（１，５７Ｆ、６１チ）。

’ＨＮＭＲ（２７０Ｍ）（ｚ、　ＣＤＣＩｇ）δ：１．
４７（ＩＨ，ｍ）：１．６６（４Ｈ，ｍ）；２１８（Ｉ
Ｈ，ｍ）：２．４１（３Ｈ，ｂｍ）：２．８３（４Ｈ。

ｂｍ）：３．１８（１）Ｔ、ｄｄ、３−Ｈ）：５．６８
（ｂ　ｓ、　ＮＨｚ）。

参考例５ ト塩（Ｄ５） 乾燥ＤＭＦ　（１０ｄ）中のトリエチルホスホノアセテ
−）（２，６９Ｆ、０．０１２モル）を、窒素の雰囲気
下攪拌を続けつつ０℃でカリウムブトキシド（１，５９
Ｆ、０．０１３モル）Ｋより処理した。

３０分後、１−アザビシクロ（２，２，１）へブタン−
３−オン （Ｉ）ｏｕｇｌａｓ　Ｏ，５ｐｒｙ及び）（ｅｒｂｅｒ
ｔ　　Ｓ、Ａｒａｒｏｎ。

Ｊ、０．Ｃ，３４，３６７４（１９６９））（１，１１
？、　０．０１モル）　（ＤＭＦ　１０＋＋＋／甲）を
０℃で加え、攪拌した溶液を３０分かけて放置して室温
とした。１時間室温で放置後、反応を酢酸により中和し
そして真空下濃縮してガムとした。ガムを次に炭酸カリ
ウム水溶液とクロロホルムとの間に分配した。クロロホ
ルム溶液を分離しそして真空下濃縮してガムとした。ク
ーゲルロール蒸留（真空中）により無色の油（ｂ、ｐ、
２００℃、０．５ｍ）を得た。油をエーテル（２０／）
に溶解しそしてメタノ−ｋ（２ｔｄ）中のしゆうＭ（９
００ｇ）Ｋより処理した。表題化合物のしゆう酢塩（Ｄ
５）が徐々に晶出した。メタノールエーテルからの再結
晶により、針状（Ｄ５）としてＺ異性体のない純粋な表
題化合物を得た。（２，１３Ｆ、７８チ）。ｍｐ　１４
０〜１５０℃。

’ＨＮＭＲＤＭＳＯδ： １．３０　（３Ｈ４１、　　Ｊ＝９Ｈｚ、　　ＣＨｓ　
）、　　１．６５１．７５及び２．２５−２４（各Ｉ　
Ｈ，ｍ、　５　　ＣＨｔ　）　：３．２５−３．７（５
Ｈ，ｍ、　　４−ＣＴ（、６−ＣＨｔ、　　７−ＣＨｚ
）　：　４．１５−４．２５　（２Ｈ，ｃｌ、　　Ｊ＝
９Ｈｚ。

ＣＨｚＣＨｓ）：４．３５　（２Ｈ，ｍ、２−ＣＨｚ）
：　６１２（ＩＨ，ａ、　　ＣＨ＝Ｃ）− アザビシクロ（２，２，１）ヘフタン（Ｄ６）（１）　
Ｅ（３−エトキシカルボニルメチレン）１−アザビシク
ロ［２，２，１〕へブタンしゆう酢塩（３５０・岬、０
．００１２５モル）（Ｄ５）をエタノール（２５＃ｌ／
　）に溶解しそして木炭（５ＯＯ１１！７）上１０％パ
ラジウムにより処理しそしてＴＬＣ２０％メタノール酢
酸エチルが完全な還元を示すまで（２４時間）水素の雰
囲気下で攪拌し念。

反応物をセライトを通してヂ遇しそして真空下濃縮して
ガムとし大。ガムをクロロホルムと飽和炭酸カリウム水
溶液との間に分配した。有機能を分離しそして真空下濃
縮してガムを得て、それを真空下蒸留して１０％のエキ
ソ異性体を含む（至）エンド　３−エトキシカルボニル
メチル−１−アザビシクロ［２，２，１）へブタン（Ｄ
６）　（１４０ｖ。

０．００００７６モル、６０チ）（ｂ、９．１６０℃、
０．１ｍ）を得た。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１３）　　’： １．２７（：３Ｈ４１、Ｊ＝８Ｈｚ）、１．４−１．５
５（２Ｈ。

ｍ）、１．８７−１．９６（１）１．ｍ）、２２７−２
５８（７Ｈ，ｍ　）　＋　２．７−２．９（ＩＨ，ｍ）
、３．０−３．１５（ＩＨ，ｍ）、４．０７−４．２（
２Ｈ，ｑ、Ｊ＝８Ｈｚ）。

”ＣＮＭＲ（ＣＤＣＩｇ）（エンド異性体）δ：１４．
４．　ＣＨｓ　：　２３．６．　ＣＨｚ　：　３６．２
．　ＣＨｚ　：３７．４．　Ｃ）Ｉ：４１．１６．　Ｃ
Ｈ：５５．０．　ＣＴ（雪；６０．７．　ＣＨｘ　：　
６０．７５．　ＣＨｚ　：　６１．５．　ＣＨｚ　＊１
７３．４．Ｃ。

参考例７ （至）エンド ３−（Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシアミ １１）ｚ７　）’　　３−（エトキシカルボニルメチル
）−１−アザビシクロＣ２，２，１）へブタン（Ｄ６）
（１，１５ｆ、０．００６５モル）を＃塩酸（１５ｍ／
）及び水（６−）に溶解しそして混合物を２時間加熱還
流した。反応物を真空下濃縮して褐色のガムが得られ、
それを乾燥トルエンによシ２回共沸させて可能な限り水
を除いた。乾燥ガムを塩化チオニル（１１＋ｓ／）によ
り処理しそして５分間速流加熱し穴。塩化チオニルを真
空下除きそして残った油を３回乾燥トルエンとともに共
沸して酸塩化物を得た。エタノールを含まないクロロホ
ルム（４０＋ｄ）中の乾燥酸塩化物に窒素の雰囲気下Ｎ
、０．ジメチルヒトｏ　−１１−シｋ　７ミン塩酸塩（
０，６４４ｆ、０．００７１モル）を加えた。混合物を
一６０℃に冷却しそしてピリジン（５−）を攪拌し食溶
液に滴下し、それを次に２時間かけて放置して室温とし
た。反応混合物を真空下蒸発させて粘稠な褐色の油が得
られ。

それを飽和炭酸カリウム水溶液とクロロホルムとの間に
分配した。有機相を分離し、乾燥ＣＮ＆ｖ　５Ｏ４）し
そして真空下濃縮して褐色の油が得られ、それをクーゲ
ルロールで居留して無色の油として表頌化合物を得た（
ＮＭＲによシ１０％のエキソ異性体を含む）。（０，９
２ｔ、０．００４６モル、７１％）。

ｂｐ、１７５℃（０，７ｍｍ１？）。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩｇ）δ； １．３７−１．６６（２Ｈ，ｍ）、１．８−１．９８（
ＩＨ。

ｍ）、　２．２１−２．７　（７Ｈ，ｍ）、　２．７−
２．９　（ＩＨ。

ｍ）、３．１５（ＩＨ，ｍ）、３．１９（３Ｈ，１）１
３．６８　（３Ｈ，ｓ　）。

参考例８ ド（Ｄ８） 塩酸（５Ｎ、１５（１／）中の（イ）エチル１−アザビ
シクロ（３，２，１）オクト−５−イルカルボキシレー
ト（ヨーロッパ特許第０２８７３５６号明細書の実施例
７．５９．００２７モル）を１．５時間加熱還流した。

反応物を真空下濃縮してｒ＄１湿性の固体が得られ、そ
れを塩化チオニル（１００，ＩＦ／）に溶解しそして０
．５時間加熱還流した。混合物を次Ｋｇ窒下濃縮してガ
ムを得て、それをトルエンとともに共蒸発することによ
り過ヤ１の塩化チオニルを除去した。残渣を無水クロロ
ホルム（１００〆）に溶解しそしてＮ、Ｏ−ジメチルヒ
ドロキシルアミン塩！！％Ｉ塩（２９２Ｆ、０．０３０
モル）によシ処理し念。ＯＣに冷却技ピリジン（１０，
９＃！／。

０．１３５モル）を滴下した。反応物を数色して室温と
しそして１時間攪拌した。反応混合物を飽和炭酸カリウ
ム水溶液（１００ｍｇ）に注ぎそして混合物をクロロホ
ルム（４Ｘ１００ｍ）によシ抽出した。

合わせた有機伸出物を乾燥（Ｎａｇ　８０　ａ　）　Ｌ
そして蒸発して油が得られ、それを真空下蒸留して表題
化合物（Ｄ８）を得た。（３，７７Ｆ、　６９チ）ｂ、
ｐ、１６０℃（０，５ｍｍＨｇ） ’Ｈ−Ｎｍｒ（ＣＤ０１ｍ　）　’： １．４７　（ＩＨ，ｍ）、　１．６８−２．１３　（７
Ｈ，ｍ）。

２．７８−３．１５（６Ｈ，ｍ）、３．１７（３Ｈ，ｓ
）。

３．６７（３Ｈ，ｓ）。

参考例９ モル）を−６０℃でジイソブチルアルミニウムヒドリド
（トルエン中１，５Ｍ溶Ｐｅ１４３ｍ／、　　０．０６
５モル）によシ処理した。反応混合物を１．５時間放置
して一２０℃とした。反応混合物を一６０℃に冷却しそ
して一２０℃で５Ｎ塩酸に注いだ。反応混合物を真空下
濃縮して過剰のテトラヒドロフランを除き次に飽和炭酸
カリウム水溶液とクロロホルムとの間に分配した。有機
相を分離しそして真空下濃縮してガムを得た。クーゲル
ロール蒸留によ＃）表題化合物（Ｄ９）を得た。ｂ、９
．１４０−１５０Ｃ（０，５ｍｍ）（５，５Ｐ、０．０
３９５モル、８０％）。

ＩＨＮＭＲδ： １．５−２．２（６Ｈ，ｍ）、２．７−３．２（６Ｈ，
ｍ）。

９．５５（ＩＨ，ｌ）。

参考例１０ 乾燥ＴＨＦ（２５０ｍ）甲の８１３１−アザビシクロ（
３，２，１）オクト−５−イル−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メ
チルカルボキシアミド（Ｄ８）　（１０Ｆ、　０．０５
乾燥１．２−ジメトキシエタン中のｐ−トルエンスルホ
ニルメチルイソシアニド（４，１２ｆ。

０．０２３モル）の溶液を窒素の雰囲気下−６０℃に保
った１、２−ジメトキシエタン（３０７）中のカリウム
ｔ−ブトキシド（５，１５ｆ、０．０４２モル）の攪拌
した懸濁液に徐々に加えた。１．２−ジメトキシエタン
（３０ｍ）中の（至）１−アザビシクロ（３，２，１）
オクト−５−イルカルボキシアルデヒド（Ｄ９）　（２
，９９ｔ、　０．０２１５モル）を−６００で混合物に
滴下した。反応物を１．５時間−６０℃で攪拌し次に室
温でさらに１時間攪拌した。メタノール（５０ｍ）を加
えそして反応物を次に１５分間加熱還流した。溶媒を真
空下除去しセして残渣を飽和炭酸カリウム水溶液とクロ
ロホルムとの間に分配した。有機相を分離し、乾燥ＣＮ
＆ｘ　８０４　）しそして真空下濃縮した。粗物質をク
ーゲルロールで蒸留して表題化合物（０１０）を得た。

（２，１６Ｆ、０．０１４モル、＋６７チ）。

里ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）　　δ： １．５−１．８７　（６Ｈ，ｍ、及び３−ＣＨｚ、　４
−ＣＨｘ。

８−ＣＨｚ　）、　２．３５　（２Ｈ，ｓ、　　９−Ｃ
Ｈ，）、　２；５−２．９（５Ｈ，ｍ）及び２．９５−
３．０７　（ＩＨ，ｍ）及び（２−ＣＨｚ、　６−ＣＨ
，、７−ＣＨｚ）。

”ＣＮＭＲ（ＣＤＣＩｇ）　　δ： ２．０　（ＣＨ意）、　　２６　（ＣＨｘ　　）、　　
３５．８　（２ｘ　ＣＨｔ重複）、４０．０９（第三級
Ｃ，Ｃ−５）、　５２（ＣＨｚ）。

５４．４（ＣＨｚ）、６４．３（ＣＨｚ）、１１７．８
（Ｃ−１０）。

（ト）５−シアノメチル−１−アザビシクロ〔３゜２．
１〕オクタン（ＤＩｏ、　２．１６Ｆ、　０．０１４４
モル）を濃塩酸（５５１ｍ／）に溶解しそして２時間加
熱還流した。反応混合物を蒸発乾固しそして残渣を塩化
水素ガスによシ飽和したメタノールに溶解した。２０℃
で２時間後反応混合物を真空下ｆａ縮してガムが得られ
、それを飽和炭酸カリウム水溶液とクロロホルムとの間
に分配し虎。有機相を分離し、乾燥（ＮａｌＳＯ４）Ｌ
そして真空上濃縮して粗油を得た＠油をクーゲル９−ル
で蒸留して無色の油として表題化合物（Ｄｌｌ）を得念
。

（１，７４Ｆ、０．００９５モル、６６チ）。

”ＨＮＭＲ，δ： １．３７−１．８８（６Ｈ，ｍ）、２．３８（２Ｈ，ｓ
、９−ＣＨ鵞）、２．５２−３．０８（６Ｈ，ｍ＞、３
．６７（３Ｈ。

ｓ、ＣＨｓ）− ”ＣＮＭＲδ： ２０、３５．５．３６．４１．２．４２．９．５１．２
．５１．９゜５４．５．６５．１７２．１゜ 参考例１２ エタノール（２００ＴＩｄ）中の（至）Ｅ（３−エトキ
シカルボニルメチレン）−１−アザビシクロ〔２゜２．
１）へブタンしゆう酸塩（Ｄ５）（１０，８３ｆ、　０
．０４モル）を、４時間水素の雰囲気下４０℃で木炭（
１，５ｔ　）上のｉｏｓパラジウムとともに攪拌した。

溶液を次にセライトを通して一過しそして真空上濃縮し
てガムが得られ、それをクロロホルムと飽和炭酸カリウ
ム溶液との間に分配し、有機相を分離し、硫酸ナトリウ
ムにより乾燥し、真空上濃縮してガム（６，７４Ｆ）　
を得た。この物質を濃塩酸（５０ｍｇ）及び水（２０ｄ
）Ｋ溶解しそして７時間還流加熱した。反応を真窒下濃
縮してガムが得られそしてトルエンと共沸して可能な限
シ水を除いた。残渣を塩化チオニル（５０ａ＋／）によ
シ処理しそして１５分還流加熱すると均一な溶液を得た
。溶液を次に真空上濃縮してガムが得られ、それを３回
トルエンとともに共沸して可能な限シ堪化チオニルを除
いた。残渣を乾燥ジクロロメタン（２００ｇＩｌ）に溶
解しそして溶液を窒素の雰囲気下−５０℃に冷却した。

ジクロロメタン（５００ｓｄ）中のアンモニアの飽和溶
液を徐々に加えて温度を一４０℃に保った。反応物を攪
拌しつつ４時間放置して２０℃とした。飽和炭酸カリウ
ム水溶液を加えそして有機相を分離し２硫酸ナトリウム
によシ乾燥しそして真空上濃縮してガムを得た。ガムを
ＴＨＦ／エーテルによシ再結晶して表題化合物（Ｄ１２
）を得た。（４，３６Ｆ、　０．０２８−ｖ−ル、　　
７０％）。

ｍ、　ｐ、　＝６０〜６５℃。１０チのエキソ異性体を
含む。

参考例１３ 攪拌しつつ室温でピリジン（５ｗｔ、０．０５６モル）
及びトリフルオロ酢酸無水物（４，６７ｍ、　０．０３
０８モル）Ｖｃよシ処理した。２５℃で１．５時間後反
応物を水（３−）によシ処理しそして真空上濃縮して少
量（４０ｍ）とした。反応物を次にクロロホルムと飽和
炭酸カリウム水溶液との間に分配した。

有機相を分離し、硫酸ナトリウムによシ乾燥しそして濃
縮して褐色の油を得た。クーゲルロール蒸留によシ無色
の油として表題化合物（Ｄ１３）を得た。

３３、ｐｔ、１５０℃（０，１ｍｍＨｇ　）’ＨＮＭＲ
（ＣＤＣｉｍ　）δ： １．４−１．６（２Ｈ，ｍ）、　１．９−２．０（ＩＨ
，ｍ）。

２．２−２．７　（７Ｈ，ｍ）、　２．８−２．９５　
（ＩＨ，ｍ）。

３．０−３．２　（ＩＨ，ｍ） （至）エンド　３−アミ７カルボニルメチルー１−アザ
ビシクロ（２，２，１）へブタン（Ｄ１２）（４，３６
Ｆ、０．０２８モル）を乾燥ＴＨＦ　（１５Ｍ）中に懸
濁しそして温度が３０℃以上に上昇しない速度で０Ｈ 窒素下−４０℃の乾燥エーテル（３０ｍ）中のフラン（
５１０Ｆ、０．００７５モル）の攪拌した溶液をヘキサ
ン（４，２ｍｓ／、　０．Ｏｏ　ｓ　７モル）中の１．
６Ｍｎ−ブチルリチウムによシ処理し１次に２時間かけ
て放置して室温とした。溶解を一６０Ｃに冷却しそして
エーテル（１０ｍ）中の（１）１−アザビシクロ（３，
２，１）オクト−５−イル−カルボキシアルデヒド（Ｄ
９．８５０１’？、０．００６１モル）の溶液により処
理した。白色の沈澱が直ちに形成した。

混合物を１時間かけて放置して室温とし１次に飽和炭酸
カリウム溶液（１５ｄ）によシ処理しそして酢酸エチル
（２Ｘ４０ｍ）により抽出した。合わせた抽出物を乾燥
（Ｎａ意５Ｏ４）Ｌそして真空下濃縮してオレンジ色の
油が得られ、それを酢酸エチルによシ溶離する短い塩基
性アルミナカラムを通して淡黄色の油として表題化合物
（Ｄ１４）　を得た。

（７５０Ｍｇ、５９％）。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩｇ）　　δ： １．２５−２．１０（６Ｈ，ｍ）、２．４０−３．００
（６Ｈ。

ｎｌ）、　４．４３　（ＩＨ，ｓ　）、　５．５５　（
ＩＨ，ｂｒ、ｓ。

ＯＨ）、６．０７−６．３７（２Ｈ，ｍ）、７．２３−
７．３３（ＩＨ，ｍ）。

参考例１５ 乾燥ジメチルホルムアミド（２０ｍ／）中のトリエチル
ホスホノアセテートＣ７，１７ｔ、０．０３２モル）を
０℃で３０分間窒素の雰囲気下カリウム第三級ブトキシ
ド（３，９ｔ、　０．０３　ｓモル）によシ処理し念。

この溶液に乾燥ジメチルホルムアミド（３０ｍｌ）中の
１−アザビシクロ［：３．２．１）オクタン−３−オン （Ｄ、　Ｐ、Ｔｈ１ｌｌ及びＨ，Ｓ、　Ａａｒｏｎ、　
Ｊ、　Ｑｒｇ。

Ｃｈｅｍ、、１９６８，３３．４３７６）（１，９ａｒ
、０．０１６モル）を加え１反応物を４時間かけて放置
して室温とした。反応を酢酸（５−）により停止し、真
空上蒸発乾固しそし・Ｃ残渣を飽和炭酸カリウム水溶液
とクロロホルムとの間に分配した。有機相を分離し、乾
燥（Ｎａｇ　ＳＯ４）　Ｌそして真空下濃縮して黄色の
油を得た。油をクロロホルム中２０〜４０−のメタノー
ルの勾配でシリカのクロマトグラフィにかけた。クロロ
ホルム９３０％メタノールによる溶離によって、Ｅ／Ｚ
異性体の３＝１混合物を含む粘稠な油として表題化合物
（Ｄ１５）を得た。（１，０５Ｆ、３４％）’　ＨＮＭ
Ｒ（ＣＤＣｉｓ　）　δ： １．２９（３Ｈ４１）、１．５７−１．９（２）Ｔ、ｍ
）。

２．２−２．７２（２Ｈ，ｍ）、２７２−３．１６（４
）Ｔ、ｍ）。

３．２−３．７４　（３Ｈ，ｍ）、　４．１５　（２Ｈ
，ｑ　）。

５．７３（ＩＨ，ｓ）。

”ＣＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）　（主す異ｕ体）　’　：３
１．３（ＣＨｓ）、４７．４（Ｃ−６）、５２．２（Ｃ
−５）。

５３．１．　６９．２．　７７．０．　７７．１．　８
０．５．　１３５．２゜１７３．９，１８２．９（Ｃ＝
Ｏ） 参考例１６ クロロメチルトリメチルシラ／（３２５Ｆ。

３７０ゴ、２．６５モル）及びベンジルアミン（８３５
ｆ、　８５０ｓｄ、　７．７８モル）の混合物を２時間
１２０℃（油浴温度）で加熱した。白色の固体が１０分
後に生じ始めそして粘稠な混合物が生じた。反応混合物
を放置して冷却し１次に炭酸カリウム溶紗によシ塩基性
にしそしてエーテルにより２回抽出した。合わせた抽出
物を乾燥ＣＮ＆ｘ　８０４）　Ｌそして真空下濃縮して
黄色の油が得られ、それを蒸留によシ精製した。過剰の
ベンジルアミンを始めの画分（ｂ、　ｐ、　４７〜６２
Ｃ，２ｍｍＨｇ）で除いた。表題化合物（Ｄ１６）を無
色の油として得た。

（３８０Ｆ、７４％）ｂ、ｐ、７５−８０℃（２ｍｍＨ
ｇ）’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩｇ）　　δ： ０．１０（９Ｈ，ｓ）、１．４０（ＩＨ，ｂｒ、ｓ、Ｎ
Ｈ）Ｃ２，１０（２Ｈ，ｓ）、３．８５（２Ｔ（、ｓ）
、　７．２７−ｒ７．４３（５Ｈ，ｍ） 参考例１７ 混合物をメタノール（２３０１１／）により処理し、炭
酸カリウムによジ飽和しそして２時間室温で攪拌した。

混合物をエーテル（５００ｔ／）により処理し、有機相
を分離し、乾燥（Ｋｘ　Ｃ０５）　　Ｌそして真空下濃
縮して無色の油（４８０Ｆ）が得られ、それは約７５−
表題化合物（Ｄ１？）であった。この物質は精製するこ
となく次の工程に用いた。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ　）　　δ： ０．１０（９Ｈ，ｓ）、２．２３（２Ｈ，ｓ）、３．３
０（３Ｈ，ｓ）、３．８２（２Ｈ，ｓ）、４．０５（２
Ｈ，ａ）。

７．２５−７．４０（５Ｈ，ｍ） 攪拌しｆｃ３７％ホルムアルデヒド水溶液（２３０ｒ、
２１５ゴ、２８モル）を−５℃に冷却し。

そして温度ｉ−５〜０℃の間ＫＷ、度を保ちつつ。

Ｎ−ベンジル−Ｎ−（（）リメチルシリル）メチル〕ア
ミン（Ｄ１６，３８０Ｆ、１．９６モル）により２０分
かけて滴下して処理した。添加完了後。

（Ｄ１８） 窒素下の乾燥エーテル（８ｔ）中の水素化ナトリウム（
８０％油分散物３００Ｆ、１０モル）の攪拌した懸濁液
を無水エタノール（６０ｄ、１．１モル）により徐々に
処理し、次に直ちにぎ酸エチル（８０８−９１０モル）
及びγ−ブチロラクトン（７７０ｔ／。

１０モル）の混合物に°よ多処理した（約１．２５時間
）。試薬の添加速度を調節して一定の還流及び水素の発
生（約２２０１）を生じさせた。添加完了後、混合物を
さらに０．５時間攪拌しそして次に固体を戸去し、エー
テルにより洗い真空上乾燥して白色の固体とし、て表題
化合物（Ｄ１８）を得た。

（１，３２Ｋｐ、９７チ）。

参考例１９ α−メチレン−γ−ブチロラクトン（Ｄ１９）モル）Ｋ
よ多処理した。混合物を次に直ちに１時間還流温度に加
熱した。少量の気体の発生が歓察された。混合物を約１
０℃に冷却し、飽和炭酸カリウム水溶液（５００ｄ）及
びエーテル（１，５ｔ）により処理し、そして有機層を
分離し、乾燥（ＮａｔＳＯｉ）Ｌそして真空下濃縮して
淡黄色の油を得た。この物質を蒸留して無色の油として
表題化合物（Ｄ１９）を得た。（１２！Ｍ、６４チ）ｂ
、ｐ。

７６−８０℃（８ｍｍＨｇ） ”ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ　）　　δ： ２．９５−３．０３（２Ｈ，ｍ）、４．４０（２Ｈ４１
、Ｊ＝７Ｈｚ）、５．６９（ＩＨ４１、Ｊ＝３Ｈｚ）、
６２５（ＩＨ４１、　Ｊ＝３Ｈｚ　） 参考例２０ 窒素下の２０１容フラスコ中の室温のＴＨＦ（３，ｓｚ
）中のパラホルムアルデヒド（２７０Ｆ、９．０モル）
の攪拌した懸濁液をα−ホルミル−γ−ブチロラクトン
ナトリウム塩（Ｄ１８，２７０？、２．０窒素下のジク
ロロメタン（１ｔ）中のＮ−ベンジル−Ｎ−（メトキシ
メチル）−Ｎ−（（）リメチルシリル）メチル〕アミン
（Ｄ１７，１６０Ｆ、純度７５％、約０．５１モル）及
びα−メチレン−ｒ−ブチロラクトン（Ｄ１９．５０ｒ
、０．５１モル）の攪拌した溶液を０℃に冷却し１次に
温度を５℃以下に保ちつつ、ジクロロメタン（５０ｍ、
　　０．０５モル）中のトリフルオロ酢酸の１Ｍ溶液に
よシ処理した。

反応混合物を放音して２時間かけて室温とし１次に飽和
重炭酸ナトリウム溶液によシ洗つ光。洗滌水をジクロロ
メタンによシ抽出しそして有機溶液を次に合わせ、塩水
により洗い、乾燥（ＮＩＳＯ４）しそして真空上濃縮し
て淡黄色の油を得光。これを真空下蒸留して無色の油と
して表題化合物（Ｄ２０）を得た。（９６９，８１％）
ｂ、ｐ、１６０−１７０℃（１ｍｍＨｇ、） ”ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１３）　　δ： １．７７−１．９２（ＩＨ，ｍ）、２．１５−２．４０
（３Ｈ。

ｍ）、２．４８−２．７８（３Ｈ，ｍ）、２．８５−２
９８（ＩＨ，ｍ）、３．５５−３．７０（２Ｈ，ｍ）、
４．１０−４．３０（２）（、ｍ）、７．１５−７．３
５（５Ｈ，ｍ）参考例２１ エタノール（１５０ｄ）中の７−ベンジルーフ−アザー
２−オキサスピロ（４，４）−ノナン−１−オン（Ｄ２
０，９６Ｆ、０．４２モル）の攪拌した溶液を臭化水素
ガスによシ飽和し次に１８時間放置しな。

溶液を真空上濃縮しセして残渣を飽和炭酸カリウム溶液
により塩基性としそしてクロロホルムによシ抽出した。

有機抽出物を乾燥（Ｎａｇ　５Ｏ４）　Ｌそして真空上
濃縮して淡褐色の油を得た。これをエーテルによシ処理
しそして得られた固体を炉去し、エーテルによシ洗いそ
して乾燥して白色の固体として表題化合物（Ｄ２１）を
得六。（１３（１，９１チ）。

参考例２２ 一イルカルボキシレートプロミド（Ｄ２１，１３０Ｆ。

０．３８モル）のａｍｓを１８時間大気圧及び室温で木
炭（８ｔ）上１０チパラジウム触媒により水素化した。

触媒をセライトを通して戸遇することによシ除き、数回
加熱エタノールによシ洗いそしてｐ液を真空上濃縮して
結晶性の白色の固体として表題化合物（Ｄ２２）を得た
。（８０，１Ｆ、８４チ）。

’ＨＮＭＲ（ＣＤ　ｓ　ＯＤ）　　δ：１．３（３Ｈ４
１、　Ｊ＝７Ｈｚ）、　２．０−２．１８　（２Ｈ，ｍ
）。

２．３−２．５（２Ｈ，ｍ）、３．３５−３．５（２Ｈ
，ｍ）。

３．４５（２Ｈ，ｓ）、３．５−３．７（２Ｈ，ｍ）。

４．２５（２Ｈ，（１，Ｊ＝７Ｈｚ） 参考例２３ 　　　Ｂｒ （Ｄ２２） エタノール（５００ｍ）中のエチル１−ベンジル−１−
アゾニアビシクロ（２，２，１）ヘプト−４エチル　ｌ
−アザビシクロ（２，２，１）ヘプト−４−イル　カル
ボキシレート臭化水素酸塩（Ｄ２２）（１０Ｆ、０．０
４モル）を濃塩酸（５５ＩＩＩ／）及び水（２２１１／
）に溶解しそして１６時間加熱還流した。反応物を次に
真壁下濃縮しそしてトルエンとともに１回共沸して無色
の固体を得た。この生成物を塩化チオニル（８０ａ＋／
）　　に懸濁しそして４時間加熱還流すると溶液は均一
になった。反応物を次に真空上濃縮しそして結晶性残渣
が得られるまで乾燥トルエンとともに共沸した。この物
質を乾燥アセトニトリル（１５０ｍ／）　ＫＩＭ’濁し
セしてＮ。

０−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩Ｃ４，４ｆ。

０．０４５モル）を加えた。攪拌した溶液を一３０℃に
冷却しそしてピリジン（１６ｓｔ／）を済１度が一２０
℃よシ上に上らないような速度で加えた。溶液を次に１
晩放置して室温とすると均一な溶液が得られた。溶液を
次に真空上濃縮してガムが得られ。

それをクロロホルムと飽和炭酸カリウム水溶液との間に
分配し大。有機相を分離し、　Ｎａ！ＳＯ４によシ乾燥
し、真空上濃縮してガムを得た。クーゲルロールの蒸留
により表題化合物（Ｄ２３）を得た。

（６，４８Ｆ、０．０３５−ｖ−ル、８８％　）。ｂ−
Ｐ、１５ＯＮ１６０　Ｃ（２ｍｍＨｇ　）ｏ白色の固体
。ｍ、ｐ、１０８〜１１０℃。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）　　δ： １．６−１．７５（２Ｈ，ｍ、　３Ｈ，５Ｈ）、　１．
８５−１．９５（２Ｈ，ｍ、３Ｈ，５Ｈ）、２．５７−
２．７（２Ｈ，ｍ、　２Ｈ，６Ｈ）、　２．７５（２Ｈ
，ｓ、　７−ＣＨｚ）、２．９５−３．１（２Ｈ，ｍ、
２Ｈ，６Ｈ）。

３．２５（３Ｈ，Ｉ、　ＮＭ＠）、　３．７（３Ｈ，８
，ＯＭｅ）。

”ＣＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）　　δ： ３３．０．３３．９．５５．５．５５．６．６１．４．
６３．０゜１７５．６ 参考例２４ 乾燥テトラヒドロフラン（Ｌｏｏｍ）中の４−（Ｎ−メ
チル−Ｎ−メトキシアミノカルボニル）−１−アザビシ
クロ（２，２，１）へブタン（Ｄ２３）（６，４８Ｆ、
０．０３５モル）を窒素の雰囲気下−７０℃に冷却した
（アミドの細い慝濁液が冷却すると形成された）。これ
にヘキサン中のジイソブチルアルミニウムヒドリド（１
，５Ｍ溶ｆＰＬ３０ｍ。

０．０４５モル）を加え、そして溶液を１時間−７０℃
で攪拌し次に２時間かけて放置して室温とした。

反応物を次に−６００に冷却し氷及び５ＮＨＣ１（４０
ｍ）の十分に攪拌したスラＩＪ−に注いだ。溶液を次に
過剰の炭酸カリ９ムにより環基性にしそして生成物をク
ロロホルムによる十分な抽出により回収した。クロロホ
ルム抽出物をＮａｆｉＳＯ＋により乾燥しそして真空上
濃縮してガムを得た。ガムをクーゲルロール蒸留によシ
精製して無色の油として表題化合物（Ｄ２４）を得た。

（４，０５Ｆ。

０．０３２４モル、９３１）Ｂ、ｐｔ　７５−８５℃（
０，４ｍｍＨｇ　） ’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）　　δ： １．３−１．４３（２Ｈ，ｍ、３）Ｉ、５Ｈ）、２．０
−２．１７（２Ｈ，ｍ、　３Ｈ，５Ｈ）、　２．６−２
．７５（２Ｈ，ｍ。

２Ｈ，６Ｈ）、　２．６５　（２Ｈ，ｓ、　　７−ＣＨ
ｚ　）。

３．０−３．１４（２Ｈ，ｍ、２Ｈ，６Ｈ）、９．９５
（ＩＨ。

ｓ、ＣＨＯ）− ”ＣＮＭＲ（ＣＤＣ１３）　　δ： ３１．８．　５５．２．　５５．５．　６２．７．　２
０２．５参考例２５ 乾ｆｆ１ｌ、２−ジメトキシエタン（２ｓｙ）中のトル
エンスルホニルメチルインシアニド＜４．２９ｆ。

０．０２２モル）を窒素の雰囲気下−５０℃でジメトキ
シエタン（３０ｍ）中のカリウムｔ−ブトキシド（５，
１３Ｆ、０．０４２モル）の攪拌した懸濁沿に加えた。

ジメトキシエタン（３０ｄ）中の４−ホルミル−１−ア
ザビシクロ［２，２，１：］へブタン（１）２４）　（
２，６２５ｆ、　０．０２１モル）の溶液を一５０℃で
加えそして１．５時間この温度で攪拌した。溶液を次に
放置して室温としそして１時間２５℃で攪拌した。メタ
ノール（５０Ｉ＋／）を次に加えそして溶液を１５分間
加熱還流した。溶液を次に真空下ａ縮してガムが得られ
そして残液を飽和炭酸カリウム水溶液とクロロホルムと
の間に分配した。有機相を分離し５、硫酸ナトリウムに
よシ乾煙しそして頁苧下濃縮してガムを得た。クーゲル
ロール蒸留により無色の油として表題化合物（Ｄ２５）
をイ！すな。（１，８ｆ、０．０１３２モル、６３％）
。

ｂ、　ｐ、　１４０Ｃ（０，５ｍｍＨｇ　）。

’　ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ３）　δ： １．３３−１．５（２Ｈ，＋ｎ、　３Ｈ，５Ｈ）、　１
．６−１．７５（２Ｈ，ｍ、３Ｈ，５Ｈ）、２４（２Ｈ
，ｓ、７−ＣＨｚ）、２．６−２．７５（２Ｈ，ｍ、２
Ｈ，６Ｈ）。

２．７５　（２Ｔ（、ｓ、　８−Ｃ１，）、　２．９５
−３．１　（２Ｈ。

ｍ、２Ｈ，６Ｈ） 参考例２６ ４−（シアノメチル）−１−アザビシクロ〔２゜２．１
〕へブタン（Ｄ２５）（０，９ｆ、０．００６２モル）
を５Ｎ塩酸（２ｉｓ／）に溶解しそして１２時間加熱還
流した。反応物を次に真９下濃縮してガムとしそしてエ
タノール（２０ｄ　）に溶解し、それに濃硫酸（１１）
を加えそして溶液を１５分１■加熱還流した。溶液を次
に真空上濃縮してガムを得た。

クーゲルロール蒸留によシ油として表題化合物（Ｄ２６
）を得た。（０，８５り、０．００４６４モル。

７０チ）。ｂ、９．１５０℃（０，５ｍｍＨｇ）。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１４）　　δ： 、１．２８（３Ｈ４１、Ｊ＝７Ｈｚ、ＣＨｓ）、１．３
３−１．４８（２Ｈ，ｍ、　　３Ｈ，５Ｈ）、　　１．
５−１．７５　（２Ｈ，ｍ。

３Ｈ，５Ｈ）、２．４０　（２Ｈ，ｓ、７−ＣＨｚ　）
。

２．５−２．７（２Ｈ，ｍ、２Ｈ，６Ｈ）、２．６８（
２Ｈ。

ａ、　　８−ＣＨｘ　）、　　２．８８−３．１　（２
Ｈ，ｍ、　　２Ｈ，６Ｈ）。

４．１　５　　（２Ｈ，ｑ、　　　Ｊ＝７Ｈｒ、、　　
ＯＣＨ鵞　）。

参考例２７ ４−（シアノメチル）−１−アザビシクロ〔２゜２．１
〕へブタン（Ｄ２５）（０，９り、０．００６６モル）
を４時間５Ｎ塙＠（３０ｍｌ／）とともに加熱還流し次
に真空上濃縮してガムを得六。これをトルエンとともに
共沸して無水の酸塩酸塩を得て、それを塩化チオニル（
２０ｄ）Ｋより処理し、２時間加熱還流すると均一な溶
液が得られた。過剰の環化チオニルを真窒下除きそして
残渣をトルエンとともに共沸して可能な限り塩化チオニ
ルを除いた。

残渣をジクロロメタン（５０ｍｌ　）に溶解しそして攪
拌しつつ一５０℃に冷却した。これに−５０℃でアンモ
ニアによジ飽和したジクロロメタ／（１００ｍ）を加え
、そして攪拌した反応物を２時間かけて放置して２０℃
とし念。過−１の飽和炭酸カリウム溶液を加えそして有
機相を分離し、硫酸ナトリウムにより乾燥しそして真空
上濃縮してガムを得た。メタノール／エタノールにより
結Ａ化して針状物として表題化合物（Ｄ２７）を得た。

（４００Ｍｙ、０．００２６モル、３９％）。

Ｍ、９．１４３−１４５℃。

’ＨＮＭＲ（（ＣＤり！　Ｓｏ）　　δ：１．１−１．
３（２Ｈ，ｍ、３Ｈ，５Ｈ）。

（２Ｈ，ｍ、３Ｈ，５Ｈ）、２．２（２Ｈ。

２．３８　（２Ｈ，ｓ、　８−ＣＨり、　２．３５ｍ、
　２Ｈ，６Ｈ）、　２．６５−２．８（２Ｈ。

１．４−１．５８ ｓ、　　７　　ＣＨり＠ ２．５（２Ｔ（。

ｍ、２Ｈ，６Ｈ）。

３．５（Ｂｒ　　ｓ、ＨｚＯ）、６７５（ＩＨ，１，Ｎ
Ｈ）。

７．３　（ＩＨ，ｓ、　　ＮＨ） 参考例２８ ヒドロキシルアミンゆ酸塩（１，６７ｆ、　０．０２３
６モル）を窒素下メタノール（４０ｒｎｅ　）中のナト
リウム（０，５５２Ｆ、２３．６モル）の溶液に加え１
反応物を１５分間加熱還流するき、ヒドロキシルアミン
塩酸基が完全に溶解しそして得られた塩化ナトリウムが
沈殿してき念。メタノール（３０ｄ）中の（至）エンド
　３−（シアノメチル）−１−アザビシク０　（：２．
２．１　）へブタ７（ＤＩ３）（０，８Ｆ。

０．００５９モル）を加えそして混合物を４８時間加熱
還流した。反応物を次に真空上濃縮してガムとし、残液
を飽和炭酸カリウム水溶＃（５Ｉ！Ｉｌ）と水との間に
分配した。有機相を分離しそして繰返しクロロホルムに
よシ抽出した。合わせた有機抽出物を硫師ナトリウムに
よシ乾保し七して真空上濃縮してエンド：エキン異性体
の１０＝１混合物として表題化合物（Ｄ２８）を得た２
、 （０，９Ｆ、０．００５３モル、９０チ）。

Ｉｒ　＆Ｉ　Ｃ＝Ｎ　１６６０Ｌ−ｒｎ−’’　ＨＮＭ
Ｒ（ＣＤＣＩｓ　）δ： １゜３５−１．７０（２Ｈ，ｍ）、１．９−２．０５（
ＩＨ。

ｍ）、　２．１２−２．６（８Ｈ，ｍ）、　２．７４−
２．９１（ＩＨ，ｍ）、３．０−３．１８（ＩＨ，ｍ）
、４．４−４．５５　（２Ｈ，ｍ　）。

参考例２９ 無水クロロホルム中（イ）３−（（Ｎ−ヒドロキシ）−
カルボキシイミドアミドメチル〕−１−アザビシクロＣ
２，２，１）　　へブタン（Ｄ２８）（０，３７Ｐ。

０．００２２モル）を０℃に冷却しそして窒素下アセチ
ルクロリド（０，２ｔ、０．００２６モル）Ｋより処理
した。反応物を１時間かけて放置して室温とした。溶液
を次に０℃に冷却しそして飽和炭酸カリウム水溶液（１
ｏ＊）により処理した。有機層を分離し、水性層を繰返
しクロロホルムにより抽出しそして合わせた有機抽出物
を硫酸ナトリウムにより乾燥しそして真空上濃縮して表
題化合物（ｘ　＃　７　：　ｘヱ」異性体の１０．：１
混合物として）（Ｄ２９）を生じな。（０，４２Ｆ、０
．００２モル、９１％）。

参考例３０ 塩化水素ガスをエタノール（３００ｄ）中の（至）３−
シアノ−１−アザビシクロ（：２．２．２）オクタン（
ヨーロッパ特許第０２６１７６３号明細書のＤＩ）４８
．５ｆ、０．３５７モル）の溶液に吹き込んで溶液を還
流させた。塩化水素ガスを３時間吹き込みつつ、混合物
を還流した。混合物を放置して冷却しそして真空上濃縮
した。残渣を飽和炭酸カリウム溶液とクロロホルムとの
間に分配した。有機層を乾燥（Ｎａｇ　Ｓｏ　４）　Ｌ
そして蒸発乾固した。残渣を蒸留して無色の液体として
表題化合物（Ｄ３０）を得た。

（４２，５Ｆ、６５％）ｂ、ｐ、１００ｎ（１，０ｍｍ
Ｈｇ）。

皇ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ　）　　δ： １．２５（３Ｈ４１）、１．３３−１．５０（ＩＨ，ｍ
）。

１．５５−１．７２（３Ｈ，ｍ）、２．１５−２．２１
（ＩＨ。

ｍ）、２．５０−３．１０（６Ｈ，ｍ）、３．２５−３
．３８（ＩＨ，ｍ）、４．１７（２Ｈ，ｑ）。

参考例３１ （Ｄ３１） 濃塩酸（ａ　ｏ　ｏｙ）及び水（１００ｍ）中の（至）
エチル　１−アザビシクロ（２，２，２：］］オクトー
３−イルカルボキシレー　（０３０）　（４２，５ｆ、
　０．２３２モル）を２時間還流加熱した。混合物を放
置して冷却しそして真空下濃縮して白色の固体が得られ
。

それを塩化チオニル（１５０ｄ）に溶解しそして１．５
時間加熱還流した。混合物を蒸発乾固し、トルエンとの
共蒸発により残存する塩化チオニルを除いた。残渣を乾
燥アセトニトリル（１２００ｍ１りに溶解しそして０″
ＣでＮ、Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（２４
ｒ、ｏ２４ｓモル）及びピリジン（５８ｍ＋／、０．７
１７モル）によ多処理した。

混合物を放置して室温とし３時間攪拌した。混合物を真
空下濃縮しセして残渣を飽和炭酸カリウム溶液とクロロ
ホルムとの間に分配し大。有機層を乾燥（ＮａｍＳＯａ
）　　Ｌ蒸発乾固した。残渣を蒸留して淡黄色の油とし
て表題化合物（Ｄ３）を得て、それは放置すると固化し
た。（３７Ｆ、８０％）。

ｂ、９．１２０℃（ｔ、ｏｍｍＨｇ） 参考例３２ （至）　３−（Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシアミノカルボ
ニル）−１−（２，２，２）オクタン（Ｄ３１）（ｓ、
Ｏｒ、　０．０３モル）を乾燥トルエン（２５０ｓ／）
に溶解しそして窒素の雰囲気下−７０℃に冷却した。ト
ルエン（４５ｓ／、　０．０６８モル）中のジイソブチ
ルアルミニウムヒドリドの１．５　Ｍ溶液を滴下した。

反応物を次に２時間かけて放置して室温とした。塩酸（
２Ｎ、３００ｍ）を激しく攪拌しつつ急速に加えた。水
性層を炭酸カリウムによシ飽和しそして混合物をクロロ
ホルム（３ｘ２５０ｓｇ）により抽出した。合わせた抽
出物を乾燥（Ｎａ鵞５Ｏ４）しそして蒸発乾固した。残
渣をクーゲルロール中で蒸留して無色の油として表題化
合物（Ｄ３２）を得た。（３，６Ｆ、　８！Ｉｎ）ｂ、
　ｐ、　１００℃（１，ＯｍｍＨｇ）’ＨＮＭＲ（ＣＤ
ＣＩｓ　）　　δ： １．３９−１．５８（２Ｈ，ｍ）、１．６２−１．７５
（２Ｈ。

ｍ）、２．２９−２．３５（ＩＨ，ｍ）、２．５０−２
．６０（ＩＨ，ｍ）、２．７２−２．９８（５Ｈ，ｍ）
、３．３０−３．４３（ＩＨ，ｍ）、９．８０（ＩＨ，
ｓ）。

参考例３３ （至）３−ホルミル−１−７ザビシクロ［２，２゜２］
オクタン（Ｄ３２）　（２，５Ｆ、　０．０１８モル）
及び２−トリメチルシリ／Ｌ／−１，３−チアゾールＣ
２，７ｆ、０１０１７モル）の混合物を３時間室温で溶
媒なしでともに攪拌した。混合物をテトラヒドロフラン
（１０ｏ＊）によシ希釈し１次にテトラプチルアンモニ
ウムフルオリド三水和物（５，４ｒ。

０．０１７モル）Ｋよ多処理した。１時間後混合物を真
空下濃縮しセして残渣を飽和炭酸カリウム溶液とクロロ
ホルムとの間に分配した。有機層を乾燥ＱＪａ　ｚ　８
０４　）　Ｌそして蒸発乾固した。残渣を０．５％メタ
ノール／クロロホルムにより溶離するＴＬＣアルミナの
カラムクロマトグラフィにかけた。これは油を生じ、そ
れをジエチルエーテル／メタノールによ多処理して淡黄
色の固体として表題化合物（Ｄ３３）を得た。（０，４
Ｍ、１３チ）。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）　　δ： １．４０−１．７２（３Ｈ，ｍ）、１．７５−１．９２
（ＩＨ。

ｍ）、　２．００−２．２０（２Ｈ，ｍ）、　２．４２
−２．５３（ＩＨ，ｍ）、２６３−２．８９（５Ｈ，ｍ
）、４．８０（１）Ｔ、　ｄ）、　７．２９（１）（、
ｄ）、　７．６９（１）Ｔ。

ｄ）。

参考例３４ （ト）Ｚ　　３−（（１，３−チアゾール−２−イル）
Ｃｔ）３−（（１，３−チアゾール−２−イル）ヒドロ
キシメチル）−１−アザビシクロ（２，２，２）オクタ
ン（Ｄ３３）（０，４９Ｆ、０．００２２モル）及びト
ルエン−４−スルホン酸−水和物（１，２ｆ、　０．０
０６３モル）の混合物を２４時間キシレン（６０＋ａ／
）中で加熱還流した。ｒＤｅａｎ　ａｎｄ　５ｔａｒｋ
Ｊ装置を用いて除去した水を捕捉した。混合物を放置し
て冷し次に真空下淡綿した。残液を飽和炭酸カリウム溶
液とクロロホルムとの間に分配した。有機層を乾燥（Ｎ
ａｇ　８０４　）　Ｌそして蒸発乾固した。残渣を０〜
５チメタノール／クロロホルムにより溶離するシリカゲ
ルのカラムクロマトグラフィにかけた。

これは白色の固体としての表題化合物＜０．２３ｆ。

５１％）プラス少量のＥ異性体を生じた。

”ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）　　δ： １．７０−１．９２　（４）！、　ｍ）、　　２．０３
−２．１１　（ＩＨ。

ｍ）、２．８２−３．０９（４Ｈ，ｍ）、３．８７（２
Ｈ。

ｓ　）ｅ　６．５５−６．６２（ＩＨ，ｍ）、　７．２
７　（ＩＨ，ｄ）。

７．７９（ＩＨ，ｄ）。

実施例１ ビシクロ［２，２，１）へブタン（Ｅｌ）ナトリウム（
９５ｗＪ、４ｍモル）ヲエタノール（５０１１／）に溶
解し、これに室温で窒素下ヒドロキシグアニジンサルフ
ェート半水和物（３１４７゜１、１８　ｍモル）及び粉
末状４Ａ分子ふるい（１？）を加えた。この溶液に（至
）エキソ　３−メトキシカルボニルメチル−１−アザビ
シクロＣ２，２，１）へゲタ７　（Ｄ２）　（１００ｗ
ｙ、　０．５９ｍモル）を加えそして攪拌した溶液を１
．５時間加熱還流しな。酢酸（１−）を加えそして反応
物を真空下濃縮してガムとした。ガムをクロロホルムと
飽和炭酸カリウム水溶液との間に分配した。、有機相を
分離し、乾燥（Ｎａｇ　８０４　）　Ｌそして１ｃ空下
濃縮して固体を得た。

クロロホルム／エーテル１：１中の溶液を脱色炭（ｌ？
）により処理し、−過しそして濃縮してガムとした。ガ
ムをエーテルによシ結晶化して針状物として表題化合物
（Ｅｌ）を得た＋＋　（２６＊、２３チ）。

ｍ、９．１１４〜１１５℃、 １＝　ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ　）δ： １．１８（ＩＨ，ｍ、５Ｈ）：１．６０（ＩＨ，ｍ、５
Ｈ）：１．９ｏ　（ＩＨ，ｍ、　３Ｈ）　：　２．３−
２．９　（９Ｈ）　：４．３５　（２Ｈ，ｂｓ、　ＮＨ
ｚ　）”ＣＮＭＲ（ＣＤＣＩｇ　）　’　： ３０．９．３１．７．４０．６．４１．８．５３．９．
５７．６゜６２．０，１６８，１７８゜ 実施例２ （至）３−（（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾ
ール−５−イル　メチル　−１−７ザビシクロ（２，２
，２）オクタン地酸塩（Ｅ２）（イ）　３−エトキシカ
ルボニルメチル−１−アザビシクロ（２，２，２）オク
タン（Ｄ３）（１，１Ｏｒ。

５．６ｍモル）を濃塙酸（２５ｄ）Ｉｃ溶解しそして２
時間攪拌しつつ加熱還流した。溶液を減圧上蒸発乾固し
そして１晩真空デシケータ−中で乾燥して酸塩酸塩（１
，１０ｆ、９６チ）を得た。酸地酸塩（１，１Ｏｆ、　
５．３５ｍモル）を地代チオニル（２０ｒＮ／）に懸濁
しそして６０時間窒素下室温で撹拌した。

黄色の溶液を減圧下蒸発乾同し、トルエンとともに共沸
的に乾燥し、得られたオレンジ色の固体をエタノールの
ないクロロホルムに懸濁した。アセトアミドオキシム（
０，５８０ｆ、７．８ｍモル　）を加えそして混合物を
４時間加熱還流し虎。混合物を放置して冷却し、水によ
シ希釈しそして固体の無水炭酸カリウムによシ飽和した
。クロロホルム層を分離しそして水性層をクロロホルム
（１００ｄ）によシ再抽出した。合わせた有機抽出物を
次ＫｙＡ和炭酸カリウム水溶液（１ｏｏｂｙ）　Ｋよシ
洗いそして有機抽出物を次に乾燥（ＮａｚＳＯ４）　Ｌ
　、　（Ｆ’過しそして減圧上蒸発乾固して褐色の油を
得た。（０，８８２）。これをＤｅａｎ　ａｎｄ　５ｔ
ａｒｋヘツドを用いて２時間キシレン（１２０ｔ／）中
　で加Ｐ還流した　反応混合物を減圧上蒸発乾固し、そ
してカラムクロマトグラフィ（５〜７％メタノール／ク
ロロホルムにより溶離するシリカ）により精製してオキ
サジアゾール（Ｅ２）を得た。（０，２６ｒ、ｘステ）
ｂか「・２２％）。それを１？−酸ｔ４として精製した
。（２００＃７）。

’ＨＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ｄｓＤＭＳＯ）　　δ：１
．８６（５Ｈ，ｂｍ）、２３２（３Ｈ，ｓ、ＣＨｓ）：
２．９０　（ＩＨ，ｄｄ、　　３−Ｈ）　：３．１７　
（６Ｔ（、ｒｎ）　：３３４（ＩＨ，ｓ）：３．４３（
ＩＨ，ｍ）。

”ＣＮＭＲ（６７ＭＨｚ、ｄｓ　ＤＭＳＯ）　　δ：１
１．０　（ＣＨ）：１８．７　（ＣＨ２）：２３４　（
ＣＨ３）；２３．５　＜ＣＨ２）　：　２曾−５（ＣＨ
鵞）：　３０７（ＣＨ）：４４．７　（ＣＨ２）：　４
５．２　（ＣＨｚ　）：　５０．８　（ＣＨ２）：１６
６８（第四級Ｃ）及び１７７．７（第四級Ｃ）。

ＭＳ　　ＣＩＩＨ１７Ｎ！０とし２てＭ　　２０７．１
３６６、Ｍ＋実側値２０７．１３７３゜ 実施例３ （ト）３−アミノカルボニルメチル−１−アザビシクロ
［２，２，２］オクタン（Ｄ４．　１．６９゜０．００
９５モル）をビニレンカーボネート（１，２５Ｆ、０．
０１４５モル）及びポリ、１％酸＜３４９＞と混合し、
混合物を９０分間１１０〜１３０Ｃで加勢した。溶液を
冷却し、氷（５０声／）を加、ｔそしてスラリーを１時
間室温で攪拌した。氷冷反圧、＆−自費を次に２０チＮ
ａＯＨ水溶液によシｐＨ９と塩基性にした。水冷溶液を
次に固体炭酸カリウムにより飽和し、ジエチルエーテル
（２Ｘ５００ｍ＋／）によシ抽出した。有機抽出物を乾
燥（ＮＩＬ！　ＳＯ４）　Ｌ　、　濾過しそして減圧上
蒸発乾固して黄色の油を得た。これをカラムクロマトグ
ラフィ（１％ＭｅＯＨ／ＣＴ（Ｃ１３により溶離する中
性アルミナ）によシ精製して透明な油（２８０岬、１６
％）が得られ、それをしゆうｅ塩として結晶化して表題
化合物を得た。

’ＨＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ｄｓ　ＤＭＳＯ）　　δ：
１．８６　（５Ｈ，ｂｍ）　：　２．９６　（４Ｈ，ｍ
）　：　３．２２（４Ｈ，ｂｍ）：３．４８（ＩＨ，ｄ
ｔ）ニア、１５（ＩＨ，ｓ、オキサゾール−Ｈ）：　８
．０６（ＩＨ。

Ｓ、オキサゾール−Ｈ）。

１３ＣＮＭＲ（６７ＭＨｚ、ｄｓＤＭＳＯ）　　δ：１
７．６．２３．４．２３．７．３０．１．３１゜２．４
５．０゜４５．７，５１．２，１２６．９（ＣＨ−オキ
サゾール）。

１３９．４（ＣＨ−オキサゾール）、１６２．２（Ｃ−
オキサゾール）１６４．０（ＣＬゆう酸塩）ＭＳ　　Ｃ
ＨＨ１ｓＮ雪ＯとしてＭ＋１９２．１２６２：Ｍ＋実測
値１９２．１２６３゜ 実施例４ 窒素の雰囲気下のエタノール（６０ｄ）中のナトリウム
Ｃ１，Ｏｆ、０．０４モル）の溶液に、粉砕した分子ふ
るい（５２）及びヒドロキシグアニジンサルフェート半
水和物（５，７５ｔ、　０．０４モル）を加えた。得ら
れたスラリーを１５分間攪拌し１次に（イ）５−（メト
キシカルボニルメチル）−１−アサピシクＯＣ３，２，
１）オクタ／（ＤＩｌ、０．！Ｍ。

０．００２７モル）を加えた。混合物を６時間加熱還流
し次Ｋｌ晩放飯した。反応物を酢酸により中和し、Ｆ遇
しそして真空下濃縮してガムとした。ガムを飽和炭酸カ
リウム水溶液とクロロホルムとの間に分配した。有機相
を分離し、乾燥（Ｎ’！　５Ｏ４）しそして蒸発してガ
ム状の固体を得六。メタノール／エーテルによ９再結晶
して表題化合物（Ｅ４）を得た。（０，１３Ｆ、０．０
０６モル、２３チ）。

’　ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩｇ　）　　δ：１．４−１．８
５（６Ｈ，ｍ）、　２．６１−３．１３（６Ｈ。

ｍ）、　２．９２（２Ｈ，ｓ、　９−ＣＨｚ）、　４．
４３ブロード−シングレット ”ＣＮＭＲ（ＣＤＣＩ！　）　　δ： ２０　（ＣＨｚ）、３５．３　（ＣＨｔ）、３５．５　
（ＣＨｚ）。

３６　（ＣＨり、　４２．５　（第三級ＣＣ−５）、５
２（ＣＨｚ　　）、　　　５　４．８　　（ＣＨ，）、
　　　６　５　　（ＣＨｔ　）、１６７．９゜１７７、
５　（オキサジアゾール炭素）。

実施例５ す）　ＩＪウム（４２０■、０．０１８モル）を窒素の
雰囲気下エタノール（５０ｍｌ　）に溶解し、得られた
溶液を２０℃に冷却しそしてヒドロキシグアニン半水和
物（１，４ｔ、　ｏ、ｏ　ｏ　ｓモル）及び粉末状３人
分子ふるい（５ｆ）により処理した。この十分に攪拌し
たスラリーに、（１）エンド　３−エトキシカルボニル
メチル−１−アザビシクロ（２，２，１）へブタン（Ｄ
６）を加えそして反応物を２時間加熱還流した。反応物
を次に氷酢酸の添加により中和し。

セライトを通して濾過しそしてＰ沿を真窒下ｙｋ縮して
ガムとした。このガムをクロロホルムと飽和炭酸カリウ
ム水溶液との間に分配しそして有１１を分離しそして真
空下濃縮してガムとした。アセトン／メタノールにより
結晶化して針状物として表題化合物（Ｅ５）を得た。ｍ
ｐｔ１４０−１４５℃（１８５＋ｖ、３６チ）。

’ＨＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、　ＣＤｓ　ＯＤ　）１．４
６−１．７５（２Ｈ，ｍ）、２．０５−２．１８（１）
Ｔ。

ｍ）、　２．４−２．６４（５Ｈ，ｍ）、　２．７５−
２．８５（ＩＨ。

ｍ）、２．８５（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ）、３．０−３
．１３（ＬＨ，ｍ）、　　４．９　（２Ｈ，ｓ　）。

１３ＣＮＭＲＣＤ５ＯＤ　　δ： ２３．７．　２８．４．　３’？、３．　４２．０．　
５４゜９．　６０．４゜６１．５．　１７０．５．　１
７９．５分析：ＣＩ　ＨＩ３　Ｎ４０．としてＣ，５５
，６；Ｈ，７，３：Ｎ、２８．８％ 実ＩＮ′ｌｌｊ値Ｃ，５５，６：Ｈ，７，３：Ｎ、　２
８．７％。

実施例６ （Ｅ６） （イ）ｘンド　３−（エトキシカルボニルメチル）−１
−アザビシクロ（２，２，１）へブタン（Ｄ６）（１，
１５ｆ、０．００６モル）を２時間濃塩酸（１５−）及
び水（７−）中で加熱還流した。反応混合物を蒸発して
一定の量とし、乾燥トルエン（２０ｄ）を加えそして混
合物を再蒸発して可能な限り水を除いた。乾燥残渣を塩
化チオニル（１５ｍ）に溶解しそして２分間加熱還流し
た。溶液を次に真空下濃縮しそして２回乾燥トルエンと
ともに共沸して塩化チオニルのない酸塩化物を得た。酸
塩化物ヲエタノールのないクロロホルム（３０−）Ｋ溶
解しそして窒素の雰囲気下アセトアミドオキシム（０，
７４Ｆ、　０．０１モル）により処理し；反応混合物を
２時間加熱還流し次に４８時間放置した。

反応物を飽和炭酸カリウム水溶液により環基性としそし
て有機相を分離し、乾燥（Ｎａｔ　Ｓｏ　４）　Ｌそし
て濃縮して褐色の油を得た。褐色の油を１．７５時間キ
シレフＣ１００ｄ）中で加熱還流した。キシレンを真空
下除去して濃褐色の油を得た。粗油をクロロホルム中５
〜１０チメタノールの勾配のシリカのクロマトグラフィ
にかけて無色の油（４００岬、３３％）として表題化合
物を得た。（４００岬。

３３％）。しゆう酸塩が立方体としてエーテルによシ結
晶化され２それＦｉＮＭＨにより１０％の玉エソ異性体
を含んだ。ｍ、ｐ、、１０４−１０７℃。

Ｌゆうｅｍ　”ＨＮＭＲ（ＣＤｓＯＤ）ａ：２．７４−
３．０１　（２Ｈ，ｍ）、　３．２８　（３Ｈ，ｓ、　
ＣＨｓ）。

３．４７−３．５１（ＩＨ，ｍ）、３．７５−３．８９
（３Ｈ。

ｍ）、３．９５−４．６０（６Ｈ，ｍ）。

しユウ酸塩”３ＣＮＭＲ（ＣＤｓＯＤ）（：０４１体）
、ａ　：１２．７．２２．７．２７．７．３６．８．４
０．８．５３．４゜５７．７，６０．８，１６６．３（
Ｌゆう酸塩）。

１６８．３１．１７９．７゜ 実施例７ 粗（至）エンド　３−エトキシカルゲニルメチルー１−
アザビシクロ（２，２，１：］へブタン（Ｄ６）（１，
２１Ｆ、０．００６６モル）を濃塩酸（１５層ｉ）及び
水（６ｗＩｔ）に溶解しそして２時間加熱還流した。水
及び過剰の塩酸を真空上除去し、乾燥トルエン（３０ｍ
＋／）を残渣に加え、そして混合物を再蒸発して出来る
限り水を除いた。乾燥残渣を塩化チオニル（ｌｌｓｗ／
）及びジクロロメタン（３０−）Ｋよシ処理しそして１
時間加熱還流すると均一な溶液を得た。反応混合物を蒸
発して淡褐色の油が得られ、それを３回トルエンととも
に共沸した。

ジクロロメタン（３０ｍ／）中の乾燥沖を一４０℃に冷
却しそして窒素の雰囲気下ジクロロメタン（４０ｍ）中
のアンモニアの飽和溶液により滴下して処理した。反応
混合物を攪拌しつつ放置して室温とした。混合物を飽和
炭酸カリウム水溶吟によシ塩基性とし、有機相を分離し
、乾燥（ＮａｚＳＯ４）しそして真空下濃縮してガム状
の固体を得ｔ０７七トン／エーテルによる結晶化によシ
、淡褐色の固体（０，８３Ｆ、０．００５モル）として
アミドが得られ、それを次の工程にさらに精製すること
なく用いた。アミド（０，７９Ｆ、０．００５モル）を
ポリ燐＃（３４ｆ）及びビニレンカーボネート（０，５
９ｒ、ｏ、ｏｏｓモル）Ｋより処理しそして十分に攪拌
しな混合物を１棒時間１２０℃で加熱した。得られ六黒
色の液体を放置してやや冷しそして激しく攪拌しつつ飽
和炭酸カリウム水溶液（５０ｍ）及び氷に注いだ。焦合
の溶液をエーテルによシ抽出し、有機相を分離し、乾燥
（Ｎａｇ　５Ｏ４）　Ｌそして真空下濃縮して淡黄色の
油を得た。しゆう酸塩をメタノール／エーテルにより再
結晶して白色の固体（２１０−，１２％）として表題化
合物を得た。

ｍ、ｐ、１３６−１４３℃。ＮＭＲによりエキソ異性体
１０チを含む。

しゆう酸埠’ＨＮＭＲ（ＤＭｓｏ）　　δ：１．６４−
２．１３（２Ｔ（、ｍ）、２７４−３．７（ＩＯＨ。

ｍ）、　７．２（ＩＨ，ｓ、　４’−ＣＨ）、　８．１
２（ＩＨ，ｓ。

５’　−ＣＨ）。

しゆう酸塩”Ｃ（ＤＭＳＯ）（主な異性体）　δ：２１
、２７．５．　３６．　５２．５６．６．　５９．　１
２７゜１３９．５，１６３，１６５（Ｌゆう酸塩）、Ｄ
ＭＳＯ信号下の１個の炭素を含む。

実施例８ ＴＨＦ　（４０肩り中の（ト）エンド　３−Ｎ−メチル
−Ｎ−メトキシアミノカルボキシメチル−１−アザビシ
クロ（２，２，１）へブタン（Ｄ７）（１，３６Ｆ。

０．００７モル）の溶液を窒素の雰囲気下−７０℃に冷
却しそしてＤＩＢＡＬ（）ルエン中１．５Ｍ溶沼５．１
ｍ、０．００８モル）を徐々に加えた。溶液を４５分間
−７０℃で攪拌し次にさらに２捧時間室温で攪拌した。

反応混合物を一７０Ｃに再冷却し次に５Ｎ塩酸（７１ｍ
／）及び氷の激しく攪拌した混合物に注いだ。反応混合
物を真空上蒸発して油が得られ、それを飽和炭酸カリウ
ム水溶液によシ塩基性にしそしてクロロホルムによシ分
配し喪。有機相を分離し、乾燥（Ｎａｇ　５Ｏ４）Ｌそ
して濃縮して淡褐色の油を得た。粗油をクーゲルロール
で蒸留して無色の油としてアルデヒドを生じた。（０，
８１１゜０．０６モル）ｂ、ｐ、１１５℃（０，５ｍｍ
Ｈｇ）。さらに精製することなくメタノール（２０ｍ）
中のアルデヒド（Ｏ１８１１，０，００６モル）をパラ
トルエンスルホニルメチルイソシアニド（ＴＯ８ＭＩＣ
）（１，２ｆ、１．１当ｔ）及び固体炭酸カリウム（０
，９ａｆ、　１．１当量）によ多窒素下処理した。溶液
を１．５時間加熱還流し１次に真空下濃縮し、残存する
油を飽和炭酸カリウム水溶液とクロロホルムとの間に分
配した。有機相を分離し、乾燥（Ｎｅｔ　８０４　）　
Ｌ　４して蒸発して淡褐色の油を得た。

粗油をエーテルに溶解し、それをポリ燐酸（１８Ｆ）に
加えそしてエーテルを真空下蒸発し念。反応混合物を次
に激しく攪拌しつつ１０分間１７０℃で加熱した。得ら
れ六加熱した褐色の液体を、クロロホルム（５０ｍ）及
び飽和炭酸カリウム水溶液（５０ｓｄ）の激しく攪拌し
六混合物に直ちに注いた。有機相を分離し、乾燥（Ｎａ
ｇ　８０４）　Ｌそして蒸発して粗製の褐色の油が得ら
れ、それをクーゲルロールで蒸留して黄色の油として表
題化合物（Ｅｌｌ）を得た。（２６０ＩＩＮＦ、２０チ
）。ｂ、　９．２００’Ｃ（０，５ｍｍＨｇ）ｏ油を堪
酸塩即ちＮＭＲＫよシ１０チのエキソ異性体を含む低融
点の無色の固体（３００１９，２０チ）として結晶化し
た。

塩酸塩：　ＩＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ）　δ：１．８５−２
．１０（２Ｈ，ｍ）、２．６６−３．６２（ＩＯＨ。

ｍ）、７．０３（ＩＨ，ｓ、　オキサゾールＣＨ）。

８．３６（ＩＨ，ｓ、オキサゾールＣＨ）。

塩酸塩：　”ＣＮＭＲ（ＤＭＳＯ）主な異性体　δ：２
１、２５．３６．５．５２．５６．５９．１２２．５゜
１５０．５，１５１．５０ＮＳＯ信号下１個の炭素を含
む。

実施例９ （イ）Ｅ／Ｚ　　３−エトキシカルボニルメチレン−１
−アザビシクロ（３，２，１）オクタン（Ｄ１５）（１
，０５Ｆ、０．００５４モル）をエタノール（５０ｍ）
に溶解しそして６時間水素の雰囲気下撹拌しつつ木炭（
１２０ｗｑ）上１０％パラジウムによシ処理した。反応
物をセライトを通して戸遇しそして真空下濃縮してガム
を得た。クーゲルロール蒸留によシ１次の工程に直接用
いるエンド：エキソ異性体の１０：１混合物として飽和
エステル（０，７３Ｆ、０．００３８モル）を得た。ナ
トリウム金属（０，３７ｆ、０．０１６モル）を窒素下
乾燥エタノール（３０＋ａ／）に溶解しそして粉砕した
３人分子ふるい（３ｆ）を加えた。ヒドロキシグアニジ
ンサルフェート半水和物（２，１３Ｆ、０．００８モル
）及び飽和エステル（０，４ｆ、０．００２モル）を加
え。

反応混合物を１５分間２５℃で攪拌し次に３時間加熱還
流した。反応物を次に冷却し、酢酸の添加によシ停止し
そして真空下濃縮してガムが得られ。

それを飽和炭酸カリウム水溶液とクロロホルムとの間に
分配した。有機相を分離し、乾燥（ＮａｚＳＯ４）しそ
して真空下濃縮してガムを得た。エーテルによる結晶化
により、針状物として表題化合物（Ｅ９）を得た。（０
，０８１Ｆ、０．０００３９モル、１９％）。

ｍ、ｐ、１５１〜１５３℃。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）　　δ： １．４−１．５４　（ＩＨ）、　１．７８−１．９０　
（２Ｈ）。

２．０３−２．３２（３Ｈ）、２．４５−２．６（ＩＨ
）。

２．７２−３．１（６Ｈ）、３．２４−３．３８（ＩＨ
）。

４．３７−４．７（２Ｈ）。

”ＣＣＮＭＲＣＤＣＩｓ　　δ： ２７．７．３１．３．３３．０．３４．３．３４．９．
５２３゜５８．３．５８．８．１６７．８．１７８．４
実施例１０ （イ）エキソ　３−メトキシカルボニルメチル−１−ア
ザピシクロＣ２，２，１）へブタン（Ｄ２）（０，２５
（１，０，００１５モル）を濃塩酸（７ｓｔｌ）及び水
（３ｄ）に溶解しそして２時間加熱還流した。反応物を
蒸発乾固しそして乾燥トルエンとともに共沸しな。乾燥
残渣を塩化チオニル（６−）及びジクロロメタン（１４
ｍｇ）により処理しそして１時間加熱還流した３反応物
を真空下濃縮しそして３回乾燥トルエンとともに共沸し
て可能な限り塩化チオニルを除き淡褐色の油を得た。窒
素の雰囲気下のジクロロメタン（２０ｍ）中の油の溶液
を一４０℃に冷却した。冷し水溶液をジクロロメタｙ（
ｉｏ＋ｓ）中のアンモニアの飽和溶液によ！ｌ１滴下し
て処理し念。反応物を放置して室温とし。

１時間攪拌した。反応混合物を飽和炭酸カリウム水溶液
と分配し、有機相を分離し、乾燥（ＮａｔＳＯｎ）しそ
して真空下濃縮して粘稠な油を得た。油をエーテルによ
多処理してガム状の淡褐色の固体として粗アミドを得た
。

粗アミドをポリ燐酸（２０Ｆ）及びビニレンカーボネー
）（０，１５Ｆ、１当量）によ多処理しそして１時間１
２０Ｃで加熱した。黒色の給体を放置してやや冷却しそ
して次に飽和炭酸カリウム水溶液及び氷の激しく攪拌し
た混合物に注意深く注いだ。すべてのガム状物質が溶解
するまで固体の炭酸カリウムを加えた。混合物をエーテ
ルとともに分配し、有機相を分離し、乾燥（Ｎａｇ　Ｓ
Ｏ４）　Ｌそして真空下濃縮して油を得た。油を、クロ
ロホルム９１０％〜４０％メタノールの勾配のシリカの
クロマトグラフィにかけた。クロロホルム９３０％メタ
ノールによる溶離によって１表題化合物１１０）（１５
岬、６％）が得られ、それをしゆう酸塩として結晶化し
た。ｍ−Ｐ、１０９Ｃしゆう酸塩　’ＨＮＭＲ（ＣＤｎ
ＯＤ）　　δ：１．９−２．０３　（ＩＨ，ｍ）、　２
．２２−２．３７　（ＩＨ。

ｍ）、２．６２−２．７８（ＬＨ）、２．９４−３．７
４（９Ｈ，ｍ）、７．２６（ＩＨ，ｓ）及び８．３（Ｉ
Ｈ。

８）オキサゾール・プロトンを含む 実施例１１ ヘプタ／しゆう酸塩（Ｅｌｌ） （Ｆ、□□）（００・Ｈ）・ テトラヒドロフラン（２ｍ、０．００１５モル）中の（
イ）エンド　３−（シアノメチル）−１−アザビシクロ
（２，２，１）へブタン　エンド：エキソ　１ｏ：１（
Ｄ１３）（０，７４Ｆ、０．００５モル）を２４時間１
１０℃でオートクレーブ中でアジドトリメチルシランと
ともに加熱した。反応混合物をメタノールに溶解しそし
て次に濃縮してすべての未反応ヒドラゾン酸を除いた。

残渣を次にメタノールに移しそして１時間１０Ｃでエー
テル中の過剰のジアゾメタンにより処理すると黄色が残
存した。反応物を次に真空下濃縮してガムとした。ガム
を酢酸エチルによシ抽出しそして抽出物を酢酸エチル中
０〜２０チメタノールの勾配の中性アルミナのカラムに
かけた。酢酸エチルにょる溶離により、未反応エンド及
びエキソ原料（Ｄ１３）の混合物（４ＯＮＩＰ）を得た
。酢酸エチル９２％メタノールにょる溶離により、無色
の油としてエンド：エキソ異性体の１０：１混合物の２
メチル異性体（１６３ｗ）を得た。しゆう酸塩はアセト
ン／エーテルから結晶化して針秋物として表題化合物（
Ｅｌｌ）（１３８ｗ、０．０００４９モル、１０％）を
得た。ｍ、　ｐ。

１２１〜１２４℃。酢酸エチル中の１０％メタノールに
よる溶離によって、エンド及びエキソ〔（１〜メチルテ
トラゾール−５−イル）メチル−１−アザビシクロ（２
，２，１）へフ゛タンの１０＝１混合物（６０ｍ）を得
た。

’ＨＮＭＲ（ＣＤｓ　００）　（エキソ異性体）　δ：
２．１５−２．３０及び２．３０−２．４５各（ＩＨ，
ｍ。

５−Ｈ）、３．０３−３．７２（９Ｈ，ｍ）、３．８−
３．９５（ＩＬ　ｍ）、４．５（３Ｈ，！ｌ、ＣＨ３）
。

”ＣＮＭＲＣＤｓ　ＯＤ　（−！−’Ｆ　７１４性体）
　’　：２２．２及び２６５（Ｃ−５及びＣ−８）、３
８．４゜３９．７７　及び４０．７３（Ｃ−３，Ｃ−４
，ＣＨｓ）。

５３．９．５８．６，６１．０（Ｃ−２，Ｃ−６，Ｃ−
７）。

１６６、ｔ、ゆう酸塩（Ｃ−５）。

分析チ実測値：Ｃ，４６５：Ｈ，６０：Ｎ、２４．６Ｃ
１ｌ　ＨＩＴ　Ｎｓ　Ｏ４として：Ｃ，４６，６：Ｔ（
，６１：Ｎ、２４．７％実施例１２ 窒素下０℃の乾燥アセトニトリル（６０＃ｌ／）中の５
−Ｃ（フルー２−イル）ヒドロキシメチル〕−１−アザ
ビシクロ（３，２，１）オクタン（Ｄ１４゜６００■、
０．００２９モル）及びトリエチルシラン（１，８５ｄ
、０６０１２モル）の攪拌した溶液を塩化錫（■ン（０
，７５ぺ０．００６４モル）によシ処理した。得られ念
褐色の溶τで（を２０分かけて放置して室温とし１次に
３０分間４０℃に加熱した。溶液はほとんど無色になっ
た。溶液を水浴中で冷却しそして過剰の製炭酸カリウム
溶液により処理し１次に酢酸エチルにより抽出した。抽
出物を真空下濃縮しそして残渣を酢酸エチルと希塩酸と
の間に分配した。酸層を分離し、炭酸カリウム溶液によ
り塩基性にし、酢酸エチルにより抽出した。抽出物を乾
燥（ＮａｔＳＯａ）　Ｌ真空下濃縮して黄色の油が得ら
れ。

それをクーゲルロール装［（ｂ、ｐ、１７０℃、０．２
ｍｍＨｇ）で蒸留して無色の油を得た。これをそのしゆ
う酸塩に転換し、それをアセトン／エーテルにより再結
晶して白色の固体として表題化合物（Ｅ１２）を得た。

（５０Ｍｉｌ、６％）。ｍ、　ｐ、　１２９〜１３３℃
。

ＬＪうｅ［：　−ＩＨＮＭＲ（ｄ＠ＤＭＳＯ）Ｊ：１．
４５−１．５５（２Ｈ，ｍ）、１．６５−２．０５（４
Ｈ。

ｍ）、２．８０（２Ｈ，８）、３．００−３．２５（４
Ｈ，ｍ）。

３．２５−３．５０　（２Ｈ，ｍ）、　６１８−６２２
　（ＩＨ。

ｍ）、６．３８−６．４２（ＩＨ，ｍ）、７．５７−７
．６０（ＩＨ，ｍ）。

実施例１３ ナトリウム（８５０岬、３７ｍＭ）を窒素の雰囲気下エ
タノール（５０ｍ）中に溶解した。溶液を次にヒドロキ
シグアニンサルフェート半水和物＜２．５５ｔ、０．０
１９２％ル）、粉末状３人分子ふるい（１０９）及び４
−（エトキシカルボニルメチル）−１−アザビシクロ（
２，２，１”ｌヘプタン（Ｄ２６）　（０，８！Ｍ、　
０．００４６モル）によシ処理しそして１．５時間加熱
還流した。酢酸（３−）を加え、溶液をセライトを通し
て戸遇しそしてＦ液を真空下濃縮してガムとした。ガム
を次にクロロホルムと飽和炭酸カリウム水溶液との間に
分配した。

有機相を分離し、硫酸ナトリウムにより乾燥しそして真
空下濃縮してガムとした。ガムをエーテルにより結晶化
して針状物として表題化合物（Ｅ１３）（３１０１１Ｆ
、０．００１６モル、３４チ）を得た。

ｍ、ｐ、１４４〜１４５℃。

”ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ　）　　δ： １．２８−１．４３（２Ｈ，ｍ、３Ｈ，５Ｈ）、１．５
３−１．６７（２Ｈ，ｍ、　３Ｈ，５Ｈ）、　２．４（
２Ｈ，ｓ、　７−ＣＨ，）、　２．５５−２．７（２Ｈ
，ｍ、２Ｈ，６Ｈ）。

２．９−３．０５（２Ｈ，ｍ、　２Ｈ，６Ｈ）、　３．
１５（２Ｈ，ｓ、　　　８−ＣＨｔ　　）、　　　４．
４　７　　（２Ｈ，ｓ、ＮＨｘ）。

”ＣＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）Ｊ： ２９．６（Ｃ−８）、３５．５（Ｃ−３，Ｃ−５）。

４７．７（Ｃ−６）、５５．４（Ｃ−２，Ｃ−２）。

６３．９（Ｃ−７）、１６７．９及び１７７．７（Ｃ−
３’。

ｃ−ｓ’）。

実施例１４ ４−（（１，３−オキサゾール−２−イル）メチポリ燐
酸（１５Ｆ）中の４−（アミノカルボニルメチル）−１
−アザビシクロ（２，２，１）へブタ７（Ｄ２７）（３
５０１１ｖ、０．００２２７モル）を攪拌を続けつつビ
ニレンカーボネート（２９２ｓｖ。

０．００３４モル）によ多処理しそして溶液を１．５時
間１２０℃で油浴で加熱した。反応物を放置して冷却し
そして飽和炭酸カリウム水溶液に注いだ。

生成物をクロロホルムへの抽出により回収しｆｃ。

有機相を分離し、硫酸ナトリウムにより乾燥しそして真
空下濃縮してガムとした（　４８＊）。ガムをエーテル
に溶解し、脱色木炭の短いカラムを通して一過し、メタ
ノール中のしゆう酸（２５ＩＩＩＦ）によ多処理した。

溶液を放置して結晶化して針状物として表題化合物（Ｅ
１４）を得た。（４５ｓｖ。

０．０００１７−ｖ−ル、７％　）、ｍ、ｐ、１４０〜
１４３℃。

’ＨＮＭＲ（ＣＤｓ　ＯＤ）　δ： １．８２−１．９５（２Ｈ，ｍ、３Ｈ，５Ｈ）、２．０
−２．１５（２Ｈ，ｍ、３Ｈ，５Ｈ）、３．２８（２Ｈ
，ｓ。

７−ＣＨ，）、　３．３２（２Ｈ，ｓ、　８−ＣＨｚ）
。

３．３５（２Ｈ，ｍ、２Ｈ，６Ｈ）、３．５−３．６５
（２Ｈ。

ｍ、　２Ｈ，６Ｈ）、　７．１８（ＩＨ，＊、　４’Ｔ
（）、　７．９２（ＩＨ，Ｓ、　５’Ｈ）。

”　ＣＮＭＲ（ＣＤｓ　ＯＤ　）δ： ３０．２（Ｃ−８）、３２．８（Ｃ３，Ｃ５）、４８．
２（Ｃ−４）、５４．５（Ｃ２，Ｃ６）、６２５（Ｃ−
７）。

１２７．８（Ｃ−４’）、１４１．１（Ｃ−５’）、　
　１６３．３（しゆう酸塩）、１６６．５（Ｃ−２’）
。

（ト）エキソ　３−（（５−メチル−１，２，４−ｆキ
サジアゾール−３−イル）メチル〕−１−アザビシ（Ｅ
１５）　　　　　　　　　　　　（Ｅ１６）（至）　３
−Ｃ（Ｎ−アセトキシ）−カルボキシイミドアミドメチ
ル〕−１−アザビシクロ（２，２゜１〕へブタン（Ｄ２
９）　（０，４２ｔ、　ｏ、ｏ　Ｏ２モル）。

トルエン５〇−中）を１２時間［）ｅａｎ　ａｎｄ３ｔ
ａｒｋ　　装置を用いて加熱還流し念。溶液を次に真空
下濃縮してガムとしそして残液をクロロホルム９５〜８
％メタノールの勾配のシリカのカラムにかけた。クロロ
ホルム中５チメタノールによる溶離によって無色の油が
得られ、それをエーテルに溶解しそしてエーテル中の塩
化水素により処理し念。得られ光固体をメタノール／エ
ーテルにより再結晶して針状物として表題化合物（Ｅ１
６）を得た。（４２１１Ｆ、０．０００１８モル）　ｃ
ｓ　ｍ、　ｐ。

１６５〜１６７℃。

”ＨＮＭＲ（（ＣＤｓ）ｘ　ＳＯ）　　δ：１．７０−
１．８２（ＩＨ，ｍ）、２．０３−２．２（ＩＨ。

ｍ）、　　２．４２−２．５５　（ＩＨ，ｍ）、　　２
．７５　（３Ｈ。

ｓ）、　　２．８−３．６（９Ｈ，ｍ）。

”ＣＮＭＲ（（ＣＤｍ）＊ＳＯ）　　δ：１１．９　（
ＣＨｓ）、　２７．３．２８．８　（Ｃ−５及びＣ−８
）。

３７．７，３９．２（Ｃ−３及びＣ−４）、５０．８゜
５５．７，５７．４（Ｃ−２，Ｃ−６，Ｃ−７）、１６
８．５゜１７６．９（Ｃ−３’及びＣ−５’）。

クロロホルム中８チメタノールによる溶離により、無色
の油が得られ、それをエーテルに溶解しそしてエステル
中の塩化水素によ多処理してガム状固体を得た。メタノ
ール／エーテルによる再結晶によシ針状物として表題化
合物（Ｅ１５）を得た。

（０，１５ｐ、０．０００６６　モル）　。ｍ、ｐ、１
９３〜１９５℃。

’ＨＮＭＲ（（ＣＤｓ）鵞ＳＯ）　　δ：１．７９−１
．９９（２Ｈ，ｍ）、２．５５（３Ｈ，ｓ。

ＣＨｓ　）、　２．６８−３．５５　（１０Ｈ，ｍ）。

”ＣＮＭＲ（（ＣＤｓ）鵞　Ｓｏ）　　　’：１１．８
　（ＣＨｓ　）、　２０．９及び２５．６（Ｃ−５，Ｃ
−８）、３５．５及び３９．２（Ｃ−３，Ｃ−４）、５
１．７゜５６２及び５９．０（Ｃ−２，Ｃ−６，Ｃ−７
）。

１６８．８及び１７６．９（Ｃ−３’、Ｃ−５’）。

実施例１７ （Ｅ１７） （至）ｚ３（（１，３−チアゾール−２−イル）メチレ
ン）−１−アザビシクロ（２，２，２）オクタン（Ｄ３
４）　（０，１５１Ｆ、　０．０００７３モル）を、４
８時間１００℃及び約ｘ４ｈ／α冨　（２００ｐｓｉ）
で硫化炭素触媒（０，６Ｐ　）上の５−白金によジメタ
〕−ル（２０ｍ）中で水素化した。混合物をキーゼルグ
ールを通して一過しそしてフィルターパッドをメタノー
ル（２ｘｓｏ＊）Ｉｃよシ洗った。合わせたＦ液を真空
下濃縮し、残渣を０．５　％メタノール／クロロホルム
により溶離するＴＬＣアルミナのカラムクロマトグラフ
ィにかけた。これは白色の固体を生じ、それをエタノー
ル／ジエチルエーテル中の無水しゆう酸によシ処理して
表題化合物（Ｅ１７）を得た。（０，０３Ｆ、　１４’
％）ｍ、　ｐ。

１２６−１３０Ｃ。

遊離塩基’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩｇ）　δ：１．４０−１
．８７（５Ｈ，ｍ）、２．１２−２．２５（ＩＨ。

ｍ）、２．４４−２．５３（ＩＨ，ｍ）、２．７ｌ−２
９３（５Ｈ４１ｎ）、３．１０（２Ｈ，ｄ）、７．１９
（ＩＨ。

ｄ）、７．６９（ＩＨ，ｄ）。

Ｈｏｏｄｅｄ　Ｌｉ８ｔ＠ｒラツト（０１ａｃ、英国）
からの大脳皮質を２．５容量の水冷５０ｍＭ）リスバッ
ファーｐＨ７，７中でホモゲナイズする（２５℃で）。

１５分間４℃で２５，０ＯＯＸＦで遠心分離した後。

ペレットを２，５容量のバッファーに再Ｓ濁しそして洗
浄を３回以上繰返す。最後の再懸濁物を２．５容量とし
そしてホモジネートを−２００で１−ずつ貯蔵する。

インキュベーション（合計２ｇＩｔ）を、３Ｈ−オキソ
トレモリン−Ｍ（３Ｈ−ＯＸＯ−Ｍ）実験中に２　％　
Ｍの塩化マグネシウムの添加によシ上述のバッファーを
用いて製造する。３Ｈ−キヌクリジニル・ベンシラー）
　（３Ｈ−ＱＮＢ）について、１−の貯蔵した膜を３０
ｍ１／に希釈しそして０．１　ｍ／をテスト化合物及び
０．２７　ｎＭ　（Ｃ，２５，０００ｅｐｍ）の３　Ｈ
−Ｑ　Ｎ　Ｂ　（Ａｍｅｒｓｈａｍ　Ｉｎｔｅｒｎａｔ
ｉｏｎａｌ）と混合する。３Ｈ−ＯＸＯ−Ｍについて、
１−の嗅を６ｄに希釈しそして０．１−をテスト化合物
及び２ｎＭ（Ｃ，２５０，ＯＯＯｃｐｍ）の３　Ｈ−Ｏ
Ｘ　Ｏ−Ｍ　（Ｎ　ｅ　ｗｇｎｇｌａｎｄ　Ｎｕｃｌｅ
ａｒ）と混合する。

３Ｈ−ＱＮＢの非特異的結合は、１／ＪＭのアトロビン
サルフエー）　（２ｐＭアトロビン）ヲ用いて。

３Ｈ−ＯＸＯ−ＭのそれはＩＯＦＭのオキソトレモリン
を用いて規定される。非特異的結合値は、代表的にはそ
れぞれ全結合の５％及び２５チである。インキュベーシ
ョンｔ１３０分間３７℃で行われ、サンプルはＷｈａｔ
ｍａｎ　ＧＦ／Ｂフィルターを用いて濾過する。（３Ｈ
−ＯＸＯ−Ｍ実験では、フィルターは３０分間水中ｏ、
ｏｓｓポリエチレンイミンに予め浸漬される。）フィル
ターは３×４−の水冷バッファーによシ洗われる。放射
能は、　ｐａｃｋａｒｄ。

ＢＰＬＤシンチレーションカウンター〔シンチラントと
して３−のＰｉｃｏ−Ｆｌｕｏｒ　３０　（ｐａｃｋａ
ｒｄ）　）を用いて沖１定される。

このテストは、テスト化合物のムスカリン結合活性の指
標をもたらす。結果は、ムスカリン作用剤３Ｈ−ＯＸＯ
−Ｍ及びムスカリン拮抗剤３Ｈ−ＱＮＢの置換に関して
Ｉ　Ｃｓ　ｏ値（即ち５０チリガントの結合を阻害する
濃度）として得られる。ＩＣｓ・（３Ｈ−ＱＮＢ）／Ｉ
Ｃ５ｅ　（３Ｈ−ＯＸＯ−Ｍ）の比は、化合物の作用剤
の性徴の指標を与える。作用剤は代表的には大きな比を
示し；拮抗剤は代表的には１に近い比を示す。

結果を表１に示す。

１自発手わ℃七１１４１三１Ｊ と１；９ソ・１１午Ｊテ長′畠′〃役 ■、事件の表示 特願平／　　−２５８６５２号 ２、発明の名４！ｒ： ｔｌｉ現化金化合物の製法及びそれを含む医薬組成物３
、補正をり゛る者 事件との関係　　出　願　人 住　所　イギリス国、ミドルセックス用、ゾレントフォ
ード、グレートウェス１−ロード、ビーヂトムハウス（
番Ｊｌ！ｌ／ｊシ）名　（！１；　　ビーヂトム・グル
ープ・ピーエルシー４、代 埋入 居 所 東京都中央区口木僑兜町１２番Ｉり太ｔ■：ビルＧ、ｌ
＋Ｉｉ正のス１象 明 細 １！Ｆ

Claims (13)

【特許請求の範囲】
1. （１）式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中Ｘ及びＹの一つは水素を表しそして他は−ＣＨ＿
   ２−Ｚ｛式中Ｚは基 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｑは５−員芳香族環を完結する３−員二価の残基
   を表しそして酸素、窒素及び硫黄から選択される１又は
   ２個のヘテロ原子、又は３個の窒素原子〔任意のアミノ
   窒素は任意にＣ＿１＿〜＿２アルキル、シクロプロピル
   又はプロパギル基により置換されていてもよい〕、そし
   て環炭素原子はいずれも任意に基Ｒ＿１により置換され
   ていてもよい）であるか；又は基 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ａ＿１、Ａ＿２及びＡ＿３は５−員芳香族環を完
   結し、Ａ＿１は酸素又は硫黄であり、Ａ＿２及びＡ＿３
   の一つはＣＲ＿２であつて他は窒素又はＣＲ＿３である
   か、又はＡ＿２は酸素又は硫黄であり、Ａ＿１及びＡ＿
   ３の一つはＣＲ＿２でありそして他はＣＲ＿３であり；
   そしてＲ＿１、Ｒ＿２及びＲ＿３は独立して水素、ハロ
   ゲン、ＣＮ、ＯＲ＿４、ＳＲ＿４、Ｎ（Ｒ＿４）＿２、
   ＮＨＣＯＲ＿４、ＮＨＣＯＯＣＨ＿３、ＮＨＣＯＯＣ＿
   ２Ｈ＿３、ＮＨＯＲ＿４、ＮＨＮＨ＿２、ＮＯ＿２、Ｃ
   ＯＲ＿４、ＣＯＲ＿５、Ｃ＿２＿〜＿４、アルケニル、
   Ｃ＿２＿〜＿４アルキニル、シクロプロピルであるか又
   は任意にＯＲ＿４、Ｎ（Ｒ＿４）＿２、ＳＲ＿４、ＣＯ
   ＿２Ｒ＿４、ＣＯＮ（Ｒ＿４）＿２又は１、２又は３個
   のハロゲン原子により置換されていてもよいＣ＿１＿〜
   ＿２アルキルから選ばれ、ただしそれぞれのＲ＿６は独
   立して水素又はＣ＿１＿〜＿２アルキルでありそしてＲ
   ＿５はＯＲ＿４、ＮＨ＿２又はＮＨＲ＿４である）であ
   る｝を表し、ｒは２又は３の整数を表し、Ｓは１又は２
   の整数を表しそしてｔは０又は１であつてただしＹが水
   素のときＳは１である〕 の化合物又はその製薬上許容しうる塩。
2. （２）（ｒ、ｓ、ｔ）は（２、２、０）、（３、１、０
   ）、（２、１、０）、（２、１、１）又は（３、１、１
   ）である請求項１記載の化合物。
3. （３）５員芳香族環が１，２，４−オキサジアゾール−
   ５−イル，１，２，４−オキサジアゾール−３−イル，
   １，３，４−オキサジアゾール−２−イル，１，３−オ
   キサゾール−２−イル，１，３−オキサゾール−４−イ
   ル，１，３−オキサゾール−５−イル，１，２−オキサ
   ゾール−３−イル，１，２−オキサゾール−５−イル，
   １，２，４−チアジアゾール−５−イル，１，３，４−
   チアジアゾール−２−イル，１，３−チアゾール−２−
   イル，１，３−チアゾール−５−イル，１，２−チアゾ
   ール−５−イル，フラン−２−イル，フラン−３−イル
   ，１，２，３−トリアゾール−４−イル及び２Ｈ−テト
   ラゾール−５−イルから選ばれる請求項１又は２記載の
   化合物。
4. （４）Ｒ＿１、Ｒ＿２及びＲ＿３が独立して水素、ハロ
   ゲン、Ｎ（Ｒ＿４＾１）＿２、Ｃ＿２＿〜＿３アルケニ
   ル、Ｃ＿２＿〜＿３アルキニル、シクロプロピルである
   か又は任意に１、２又は３個の弗素原子により置換され
   ていてもよいＣ＿１＿〜＿２アルキル（ただしＲ＿４＾
   １は水素又はメチルである）から選ばれる請求項１〜３
   の何れか一つの項記載の化合物。
5. （５）Ｒ＿１、Ｒ＿２及びＲ＿３が水素及びメチルから
   選ばれる請求項４記載の化合物。
6. （６）Ｚが３−アミノ−１，２，４−オキサジアゾール
   −５−イル，３−メチル−１，２，４−オキサジアゾー
   ル−５−イル，１，３−オキサゾール−２−イル，１，
   ３−オキサゾール−５−イル，２−メチル−２Ｈ−テト
   ラゾール−５−イル，２−フリル，５−メチル−１，２
   ，４−オキサジアゾール−３−イル及び１，３−チアゾ
   ール−２−イルから選ばれる請求項１〜５の何れか一つ
   の項記載の化合物。
7. （７）Ｘが水素である請求項１〜６の何れか一つの項記
   載の化合物。
8. （８）化合物が （±）￥エキソ￥３−〔（３−アミノ−１，２，４−オ
   キサジアゾール−５−イル）メチル〕−１−アザビシク
   ロ〔２．２．１〕ヘプタン、 （±）３−〔（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾ
   ール−５−イル）メチル〕−１−アザビシクロ〔２．２
   ．２〕オクタン、 （±）３−〔（１，３−オキサゾール−２−イル）メチ
   ル〕−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクタン、（±
   ）５−〔（３−アミノ−１，２，４−オキサジアゾール
   −５−イル）メチル〕−１−アザビシクロ〔３．２．１
   〕オクタン、 （±）￥エンド￥３−〔（３−アミノ−１，２，４−オ
   キサジアゾール−５−イル）メチル〕−１−アザビシク
   ロ〔２．２．１〕ヘプタン、 （±）￥エンド￥３−〔（３−メチル−１，２，４−オ
   キサジアゾール−５−イル）メチル〕−１−アザビシク
   ロ〔２．２．１〕ヘプタン、 （±）￥エンド￥３−〔（１，３−オキサゾール−２−
   イル）メチル〕−１−アザビシクロ〔２．２．１〕ヘプ
   タン、 （±）￥エンド￥３−〔（１，３−オキサゾール−５−
   イル）メチル〕−１−アザビシクロ〔２．２．１〕ヘプ
   タン。 （±）￥エンド￥３−〔（３−アミノ−１，２，４−オ
   キサジアゾール−５−イル）メチル〕−１−アザビシク
   ロ〔３．２．１〕オクタン、 （±）￥エキソ￥３−〔（１，３−オキサゾール−２−
   イル）メチル〕−１−アザビシクロ〔２．２．１〕ヘプ
   タン、 （±）￥エンド￥３−〔（２−メチルテトラゾール−５
   −イル）メチル〕−１−アザビシクロ〔２．２．１〕ヘ
   プタン、 （±）５−〔（フリ−２−イル）メチル〕−１−アザビ
   シクロ〔３．２．１〕オクタン、 ４−〔（３−アミノ−１，２，４−オキサジアゾール−
   ５−イル）メチル〕−１−アザビシクロ〔２．２．１〕
   ヘプタン、 ４−〔（１，３−オキサゾール−２−イル）メチル〕−
   １−アザビシクロ〔２．２．１〕ヘプタン、（±）￥エ
   ンド￥３−〔（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾ
   ール−３−イル）メチル〕−１−アザビシクロ〔２．２
   ．１〕ヘプタン、 （±）エキソ３−〔（５−メチル−１，２，４−オキサ
   ジアゾール−３−イル）メチル〕−１−アザビシクロ〔
   ２．２．１〕ヘプタン、 （±）３−〔（１，３−チアゾール−２−イル）メチル
   〕−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクタン又は前記
   の化合物の任意のものの製薬上許容しうる塩 である請求項１記載の化合物。
9. （９）（ａ）（ｉ）式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） 〔式中ＡはＣＨ＿２Ｚ又はそれに転換できる基を表しそ
   してＢは−（ＣＨ＿２）＿ｊＬ＿１（式中Ｌ＿１は脱離
   基である）を表すか又はＡ及びＬ＿１は一緒になつて−
   ＣＯＯ−を表し；ｊ、ｋ及びｌの一つは１でありそして
   他の二つは独立して２又は３の整数を表し、そしてＲ＿
   ５は水素又はＮ−保護基を表す〕の化合物を環化して式
   （IIａ） ▲数式、化学式、表等があります▼（IIａ） （式中Ａ′はＣＨ＿２Ｚ又はそれに転換できる基を表し
   、Ｘ＾−は陰イオンでありそして残りの可変基は前記同
   様である） の化合物を得るか；又は （ｉｉ）式（II）〔式中Ａは電子吸引基を表し、Ｂは水
   素を表しそしてＲ＿５は−（ＣＨ＿２）＿ｊＬ＿２（式
   中Ｌ＿２は脱離基である）を表し；ｋ及びｌの一つは１
   でありそして他及びｊは独立して２又は３の整数を表す
   〕 の化合物を環化して式（IIｂ） ▲数式、化学式、表等があります▼（IIｂ） （式中Ｋは電子吸引基又はＡ′を表しそして残りの可変
   基は前記同様である） の化合物を得て； 次に任意に又は必要に応じて、もしあればＲ＿５Ｎ−保
   護基を除き、ＫはＡ′へ転換し、Ａ′をＣＨ＿２Ｚへ転
   換し、Ｚを相互変換し及び／又は製薬上許容しうる塩を
   形成し； （ｂ）式（III） ▲数式、化学式、表等があります▼（III） 〔式中Ｒ＿５は水素又はＮ−保護基であり、そして−（
   ＣＨ＿２）ｒ−、−（ＣＨ＿２）ｓ−及び−（ＣＨ＿２
   ）ｔ−ＣＨ（ＣＨ＿２Ｚ）−ＣＨ＿２−又はそれに転換
   できる基の中の一つがＣであり、他がＤでありそして残
   りがＥであり、さらにＬ＿３は脱離基であるか；又は−
   （ＣＨ＿２）ｒ−及び−（ＣＨ＿２）ｓ−又はそれに転
   換できる基の一つがＣでありそして他がＥでありＤが−
   （ＣＨ＿２）ｔ−ＣＨＡ′−ＣＨ＿２−（ここでＡ′及
   びＬ＿３は一緒になつて−ＣＯＯ−を表す）である〕 の化合物を環化し、次に任意に又は必要に応じてそして
   任意の適切な順序で、Ｃ、Ｄ及びＥを−（ＣＨ＿２）ｒ
   −、−（ＣＨ＿２）ｓ−及び−（ＣＨ＿２）ｔ−ＣＨ（
   ＣＨ＿２Ｚ）−ＣＨ＿２−へ転換し、もしあればＲ＿５
   保護基を除去し、Ｚを相互に転換し及び／又は製薬上許
   容しうる塩を形成し；又は （ｃ）式（IV） ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） 〔式中−（ＣＨ＿２）ｒ−及び−（ＣＨ＿２）ｓ−又は
   それに転換できる基の一つがＦであり他がＧであり、そ
   してＹ＾３及びＹ＾４、の一つが−（ＣＨ＿２）＿ｕ−
   Ｋであり他が−（ＣＨ＿２）＿ｖ（ＣＯ）＿ｙＬ＿４（
   式中には電子吸引基であり、Ｌ＿４は脱離基でありそし
   てｕ、ｖ及びｙは独立して０又は１であつてただしＹ＿
   ４が（ＣＨ＿２）＿ｕ−Ｋのときｕは１でありそしてＹ
   ＿４が−（ＣＨ＿２）＿ｖ（ＣＯ）＿ｙＬ＿４のときｖ
   及びｙは１である）である〕の化合物を環化し、次に任
   意に又は必要に応じそして任意の適切な順序で、ｙが１
   のとき環化化合物を加水分解及び脱カルボキシル化しそ
   してＣ＝Ｏ基をＣＨ＿２−ＣＨ＿２Ｚへ転換し、ｙが０
   のときＫをＣＨ＿２Ｚへ転換し、Ｆ及びＧを適当に−（
   ＣＨ＿２）ｒ−及び−（ＣＨ＿２）ｓへ転換し、Ｚを相
   互転換し及び／又は製薬上許容しうる塩を形成し、ｕ、
   ｖ及び１は式（ I ）の所望の化合物が得られるような
   ものであるととよりなる請求項１記載の式（ I ）の化
   合物又はその製薬上許容しうる塩を製造する方法。
10. （１０）請求項１記載の式（ I ）の化合物又はその製
    薬上許容しうる塩及び製薬上許容しうる担体を含む製薬
    組成物。
11. （１１）活性治療物質として用いられる請求項１記載の
    式（ I ）の化合物又はその製薬上許容しうる塩。
12. （１２）痴呆の治療及び／又は予防に用いられる請求項
    １記載の式（ I ）の化合物又はその製薬上許容しうる
    塩。
13. （１３）痴呆の治療及び／又は予防用の薬剤の製造のた
    めの請求項１記載の式（ I ）の化合物又はその製薬上
    許容しうる塩の用途。