PT533280E - Novas utilizacoes medicas para antagonistas de taquiquinina - Google Patents

Description

53BZSO V Γ

DESCRIÇÃO "NOVAS UTILIZAÇÕES MEDICAS PARA ANTAGONISTAS DE TAQUIQUININA" A presente invenção refere-se à utilização de antagonistas de taquiquinina, incluindo antagonistas de substância P e outros antagonistas de neuroquinina, no tratamento da emése. Também se descrevem novos antagonistas de taquiquinina, processos para a sua preparação, composições farmacêuticas que os contêm e suás utilizações médicas.

Os antagonistas de taquiquinina são conhecidos por serem úteis no tratamento de uma variedade de desordens, incluindo a dor, doenças inflamatórias, desordens alérgicas, desordens do CNS, desordens da pele, tosse e desordens gastro-intestinais, como a colite ulcerativa e doença de Crohn.

Verificou-se recentemente que os antagonistas de taquiquinina, incluindo os antagonistas de substância P e outros antagonistas de neuroquinina, são úteis no tratamento da emése. A invenção proporciona, deste modo, num primeiro aspecto, a nova utilização de antagonistas de taquiquinina, incluindo antagonistas de substância P e outros antagonistas de neuroquinina, no tratamento da emése.

Também se proporciona, como outro aspecto da invenção, a utilização de antagonistas de taquiquinina, incluindo 1 Γ antagonistas de substância P e outros antagonistas de neuroquinina, na preparação de um medicamento para utilização no tratamento da emèse.

Como alternativa, ou outro aspecto, proporciona-se um método para o tratamento de um mamífero que sofre, ou é susceptível a emèse, que compreende a administração de uma quantidade eficaz de um antagonista de taquiquinina, incluindo antagonistas de substâncias P e outros antagonistas de neuroquinina.

Deve ter-se em conta que a referência ao tratamento pretende incluir profilaxia, bem como o alivio dos sintomas estabelecidos.

Verificou-se que os antagonistas de taquiquinina, incluindo os antagonistas de substância P e outros antagonistas de neuroquinina, tèm actividade anti-emética, como indicado por exemplo, pela sua capacidade de inibir a emèse induzida por cisplatina no furão. 0 tratamento da emèse anteriormente referido inclui o tratamento de náuseas, esforço para vomitar e vómitos. A emèse inclui emèse aguda, emèse retardada e emèse antecipatória. Os antagonistas de taquiquinina, incluindo os antagonistas de substância P e outros antagonistas de neuroquinina, são úteis no tratamento de emèse, induzida de qualquer forma. Por exemplo, a emèse induzida por medicamentos, tais como medicamentos quimioterapêuticos do cancro, como agentes alquilantes, e.g. ciclofosfamida, carmustina, lomustina e clorambucil; antibióticos citotóxicos, e.g., dactinomicina, doxorubicina, mitomicina-C e bleomicina, anti-metabolitos, e.g. 2

V Γ

L

citarabina, metotrexato e 5-Fiuoro-uracilo; alcaloides de vinca, e.g. ectopósido, vinblastina e vincristina e outros como cisplatina, dacarbazina, procarbazina e hidroxiureia, e combinações suas derivadas, enjoo da radiação; terapia de radiação, e.g. irritação do tórax ou abdómen, tal como no tratamento do cancro; venenos; toxinas, como as toxinas causadas por desordens metabólicas ou por infecção, e.g. gastrite; gravidez; desordens vestibulares, como enjoo do movimento, enjoo pós-operatório, obstrução gastrointestinal, motilidade gastrointestinal reduzida; dores viscerais, e.g. enfarte do miocárdio ou peritonite; enxaqueca; pressão intercranial aumentada; pressão intercraniál diminuida (e.g. enjoo da altitude); e analgésicos opiáceos, como a morfina.

Verificou-se que os antagonistas de taquiquinina que actuam nos receptores de NKi, são particularmente úteis no tratamento da emèse.

Num aspecto preferido, a invenção proporciona assim a utilização de um antagonista do receptor de NKi no tratamento da emése.

Os antagonistas de taquiquinina específicos para utilização na presente invenção incluem os genérica e especificamente descritos nas seguintes especificações de patente, cujas descrições são aqui incorporadas para referência: EP 0327009; WO 91/12266; EP 0284942; GB 2216529; 3

US 4839465; WO 91/02745; EP 0484719; WO 91/18016; EP 0482539; EP 0446706 São particularmente preferidos os antagonistas de taquiquinina descritos em EP 0360390, em particular: N- [N1-[L-piroglutamil-L-alanil-L-aspartil-L-prolil-L-aspari-ginil-L-iisil-L-ienilalanil-L-tirosil]-4-metil-l-oxo-2S-(6-oxo-5S-1,7-diazaspiro[4,4]nonan-7-il)pentil]-L-triptofanamida e N- [N1-[L-arginil-L-prolil-L-lisil-L-prolil-L-glutaminil-L-glutaminil-L-fenilalanil-L-fenilalanil]-4-metil-l-oxo-2S-(6-oxo-5S-l,7-diazaspiro[4,4]nonan-7-il)-pentil]-L-triptofanamida; WO 90/05525 WO 90/057299 i.e. derivados de quinuclidina de fórmulas:

Ar A B C N^CHR1 incluindo os sais seus derivados farmaceuticamente aceitáveis; em que Ar é tienilo, fenilo, fluorofenilo, clorofenilo ou bromofenilo; R é hidrogénio ou alquilo, tendo um a quatro átomos de carbono; R1 é cicloalquilo tendo desde cinco a sete 4 ' I—^ átomos de carbono, norborniio, pirrolilo, 2,3,hidro-benzofuranilo, tienilo, alcoxitienilo, tendo desde um a três átomos de carbono na porção alcoxi, piridilo, hidroxipiridilo, quinolinilo, indoiilo, naftilo, aicoxinaftilo com um a três átomos de carbono na porção alcoxi, bifenil 2,3-metilenodioxifenilo, ou feniio opcionalmente substituído com até dois substituintes, seleccionados de entre ciano, nitro, amino, N-monoalquilamino, tendo desde um a três átomos de carbono na porção alquilo, flúor, cloro, bromo, trifluorometilo, alquilo, tendo desde um a três carbonos, alcoxi, tendo desde um a três átomos de carbono, aliloxi, hidroxi, carboxi, alcoxicarbonilbenziioxi, tendo desde um a três átomos de carbono na porção alcoxi, carboxamido ou N,N-dialquilcarboxamido, tendo desde um a três átomos de carbono na porção alquilo; e R11 é alquilo de cadeia ramificada com desde três a quatro átomos de carbono, alquenilo de cadeia ramificada, tendo desde cinco a seis átomos de carbono, cicloalquilo, tendo desde cinco a sete átomos de carbono, furilo, tienilo, piridilo, indoiilo, bifenilo ou feniio opcionalmente substituído, tendo até dois substituintes seleccionados de entre flúor, cloro, bromo, trifluorometilo, alquilo com um a três átomos de carbono, alcoxi, tendo desde um a três átomos de carbono, carboxi, alcoxicarbonilo tendo desde um a três átomos de carbono na porção alcoxi ou benziloxicarbonilo, com a condição de que o referido R11 é sempre diferente de feniio, fluorofenilo, clorofenilo, bromofenilo ou alquilfenilo não substituído, quando o referido R1 é feniio, pirrolilo ou tienilo não substituído e Ar é diferente de tienilo; por exemplo, cis-3-[(2-metoxifenil)metilaminoj-2-benzidril-quinuclidina; 5 Γ

WO 91/18899 i.e. compostos de fórmula:

R2 em que R1 é hidrogénio ou alquilo (Ci-Cõ) ; R^ é fenilo, piridilo, tienilo ou furilo e R2 pode ser opcionalmente substituído com, desde um a três substituintes, independentemente seleccionados de entre alquilo (C1-C4) , alcoxi (C1-C4) , cloro, flúor, bromo, iodo e trifluorometilo; RJ é fenilo, naftilo, piridilo, tienilo ou furilo e R" pode ser opcionalmente substituído com um a três substituintes, independentemente seleccionados de alquilo(Ci-C4), alcoxi(C1-C4), cloro, flúor, bromo, iodo e trifluorometilo; e os sais farmaceuticamente aceitáveis desses compostos; WO 92/01688 i.e. compostos de fórmula:

em que Y é (CH2)ra, grupo de fórmula em que m é ^ . 1hteiro de um a três, ou Y é um 6

P é um inteiro de zero a um; Z é oxigénio, enxofre, amino, N-alquil (C1-C3) amino ou - (CH2) n" e n é zero, um ou dois;

Ar é tienilo, fenilo, fluorofenilo, clorofenilo ou bromofenilo; R1 é cicloalquilo, tendo desde cinco a sete átomos de carbono, pirrolilo, tienilo, piridilo, fenilo ou fenilo substituído, em que o referido fenilo substituído é substituído com um a três substituintes, seleccionados de entre flúor, cloro, bromo, trifluorometilo, alquilo, tendo desde um a três átomos de carbono, alcoxi, tendo desde um a três átomos de carbono, carboxi, alcoxicarbonilo, tendo desde um a três átomos de carbono na porção alcoxi e benziloxicarbonilo; e R2 é furilo, tienilo, piridilo, indolilo, bifenilo, fenilo ou fenilo substituído, em que o referido fenilo substituído é substituído com um ou dois substituintes seleccionados de entre flúor, cloro, bromo, trifluorometilo, alquilo, tendo desde um a três átomos de carbono, alcoxi, tendo desde um a três átomos de carbono, carboxi, alcoxicarbonilo, tendo desde um a três átomos de carbono na porção alcoxi e benziloxicarbonilo; ou um sal seu derivado farmaceuticamente aceitável; por exemplo 8-benzidril-n-fenilmetil]-9-azatriciclo[4.3.-1.O4'9]decan-7-amina; 8-benzidril-n-[(2-clorofenil)metil]-9-azatriciclo[4.3.-1.04·9]-decan-7-amina; 7

8-benzidril-n- [ (4-trifluorometilfenil)metil] -9-azatriciclo-[4.3.-1.04-9]decan-7-amina; ou 8-benzidril-n-[(2-metoxifenil)metil]-9-azatriciclo[4.3.-1.04-9]-decan-7-amina; WO 92/06079, i.e. compostos de fórmula 1

em que X é um inteiro de zero a quatro; Y é um inteiro de zero a quatro; z é um inteiro de um a seis; o anel que contém {CK2) z pode conter desde zero a três ligações duplas e um dos carbonos de (CH2)Z pode ser opcionalmente substituído por oxigénio, enxofre ou azoto; m é um inteiro de zero a doze, e qualquer das ligações simples carbono-carbono de (CH2)m pode ser opcionalmente substituída por uma ligação dupla ou tripla carbono-carbono e qualquer dos átomos de carbono do (CH2)m referido, pode ser opcionalmente substituído por Rtí; R1 é hidrogénio ou alquilo (Ci-C6) , opcionalmente substituído com hidroxi, alcoxi ou flúor; 8

u R2 é um radical seleccionado de entre hidrogénio, aiquiio (Ci-C6) linear ou ramificado, cicioalquilo (C3-C7) , em que um dos átomos de carbono pode ser opcionalmente substituído por azoto, oxigénio ou enxofre, arilo seleccionado de entre fenilo e naftilo; heteroarilo seleccionado de entre indanilo, tienilo, furilo, piridilo, tiazoliío, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tríazoliio, tetrazolílo e quinolilo; fenilalquil (C2-C6) , benzidrilo e benzilo, em que cada um dos referidos grupos arilo e heteroarilo e as porções fenilo do referido benzilo, fenilalquilo{C2—Ce) e grupos benzidrilo, pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes, independentemente seleccionados de entre halo, nitro, alquilo (Ci-C6), alcoxi (Ci-C6) , trif luorometilo, amino, alquil(Ci~ Có)amino, alquil (Ci-Cô) -0-C (0) , alquil (Ci~C6) -0-C (0), alquil (Cj-Ce), alquil (Ci-Câ)-C02, alquil (Ci-C6) -C (0) - alquil.(Ci-C6)-0-, alquil (Ci-C6)-C (0)-, alquil (Ci-C6) -C (0) - alquilo (Ci-C6)-, dialquil (Ci-Cõ) amino-, -CONH-alquil (Ci-Cô) , alquil (Ci-Cs) -CONH-, alquil (Ci-C6)-NHC(0)H e -NHC (0) alquilo (Ci-C6) /

Rs é hidrogénio ou alquilo (Ci-C6) ; ou R2 e R5, juntamente com o átomo de carbono ao qual estão ligados, forma um anel carbocíclico saturado, com 3 a 7 átomos de carbono, em que um dos referidos átomos de carbono pode ser opcionalmente substituído por oxigénio, azoto ou enxofre; RJ é arilo seleccionado de entre fenilo e naftilo; heteroarilo seleccionado de entre indanilo, tienilo, furilo, piridilo, tiazoliío, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, triazolilo, tetrazolílo e quinolilo; ou cicioalquilo, tendo desde três a sete átomos de carbono, em que um dos referidos átomos de carbono pode ser opcionalmente substituído por azoto, 9 oxigénio ou enxofre; em que cada um dos referidos grupos arilo e heteroarilo pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes e o referido cicloalquilo (C3-C-7) pode ser opcionalmente substituído por um ou dois substituintes, sendo os referidos substituintes independentemente seleccionados de entre halo, nitro, alquilo (Ci-C6) , aicoxi (Ci-Cõ) , trifluorometilo, amino, fenilo, alquil (Ci-C6) amino, -CONH-alquilo (Ci-C5) , alquil (Ci-C6)-CONH-alquilo (Ci-C6) , -NHC(0)H e -NHC (0) -alquilo (Ci-C6) ; R4 pode ser ligado a qualquer átomo do anel que contém azoto, tendo um local de ligação disponível e R7 pode ser ligado a qualquer átomo do anel que contém (CH2)2 tendo um local de ligação disponível;

Os R4, Rb, R' e Rh são cada um independentemente seleccionados de entre hidrogénio, hidroxi, halo, amino, carboxi, carboxialquilo, alquil (Οι-Οβ) amino, dialquil (Ci-C6) amino, aicoxi (Ci-Ce) , alquil (Ci-Cô) -0-C (0)-, alquil (Ci-C6)-0-C (O)-alquilo (Ci-C6) , alquil (Ci-C6)-C02, alquil (Ci-C6) -C (0) -alquil (Ci-C6) -0-alquil (Ci-C6) -C (0) -, alquil (Ci-C6) ~C (O) alquilo (C]-C6) e os radicais apresentados na definição de R2, com a condição de (a) quando m é 0, Rs está ausente, (b) nenhum dos R4, Rb, R' ou Rb podem formar, em conjunto com o carbono ao qual estão ligados, um anel com R5 e (c) R4 e R7 não podem ser ligados ao mesmo átomo de carbono; ou um sal seu derivado farmaceuticamente aceitável; por exemplo Lia, 3a, 4a, 5a]-4-(2-metoxibenzil)amino-3-fenil-2- azabiciclo[3.3.0J octano; 4-(2-metoxibenzil)amino-3-fenil-2-azabicilo[4.4.0]decano; ou 4-(2-metoxibenzil)amino-4-benzidril-3-azabiciclo[4.1.0J heptano. 10

L·, EP 0429366 i.e. derivados de isoindolina de fórmula

V C - CH - R| I R, i nas formas (3aR, 7aR) e (3aRS, 7aRS) e suas misturas e sais derivados, em que R representa hidrogénio, ou em conjunto R e R formam uma ligação; R' são idênticos e representam fenilo, opcionalmente substituído por halogénio ou metiio, na posição 2 ou 3; X representa O, S ou NR3; r3 representa hidrogénio, alquiloCi-12 (opcionaimente substituído por um ou mais de entre carboxi, dialquiiamino, acilamino, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilamino, carbamoilo, alquil-carbamoilo, dialquílcarbamoílo (em que as porções alquilo destes radicais podem conter um substituinte dialquiiamino ou fenilo), fenilo (opcionalmente substituído por halogéneo, alquilo, alcoxi ou dialquiiamino), naftilo, tienilo, furilo, piridilo ou imidazolilo); ou dialquiiamino;

Ri representa fenilo (opcionalmente substituído por 1 ou mais de entre halogéneo, OH, alquilo (opcionalmente substituído por halogéneo, amino, alquilamino ou dialquiiamino), alcoxi ou alquiltio (opcionalmente substituído por OH ou dialquiiamino, dos quais as porções alquilo podem formar um heterociclo de 5-a 6- membros que pode conter outro heteroátomo O, S ou N), ou substituído por amino, alquilamino ou dialquiiamino); ou Ri é um ciclohexadienilo, naftilo ou heterocíclico 5-9C mono ou policíclico (in)saturado, tendo um ou mais heteroátomos, O, N 11

V U, ou S ; R2 representa H, halogéneo, OH, alquilo, aminoalquilo, alquilaminoalquiio, dialquilaminoaquilo, alcoxi, alquiltio, aciloxi, carboxi, alcoxicarboniio, diaIquilaminoalcoxi- carbonilo, benziloxicarbonilo, amino, acilamino ou alcoxicarbonilamino; sendo os vários grupos alquilo e acilo lineares ou ramificados e de 1-4 átomos de C; por exemplo

Ph Ph

J EP 0428434 i.e. derivados de 1,4-diaralquilpiperidina e piperazina de fórmula: Ç

Ar-CXX’-^ Vi- (CH;)..6.ch2-NR -T K i^r1 em que m = 1-3;

Ar, Ar1 representa tienilo; fenilo opcionalmente mono- ou di-substituído por halogéneo, alquilo 1-3C, CF3, alcoxi 1-3C, OH ou metilenodioxi; ou imidazolilo; ou Ar1 pode ser também benzotienilo opcionalmente substituído por halogéneo; naftilo opcionalmente substituído por halogéneo; bifenililo; ou indoliio opcionaimente substituído por benzilo; X1 representa hidrogénio ou OH; Y representa JSI ou cx11; 12 s r- L· κ X e X11 representam hidrogénio; ou X1 ou X11, é uma ligação; ou X e X1 representam 0 ou NO(CH2)pAm; p representa 2 ou 3;

Am representa di(alquil l-4C)amino; Q representa hidrogénio, alquilo 1-4C ou (CH2)qAm; q representa 2 ou 3;

Am .representa piperidino, 4-benzilpiperidino ou di(alquil 1-4C)amino; R representa hidrogénio, metilo ou (CH2)nL; L representa hidrogénio ou NH2; n representa 2-6; T representa COM, COOM, CONHM ou CSJNIHM; M representa hidrogénio, alquilo 1-6C, fenilalquil(1-3C) (anel opcionalmente substituído por halogénio, OH, alcoxi 1-4C ou alquilo 1-4C), piridilalquilo (1-3C), naftilalquilo (1-3C.), piridiltioalquilo(1-3C), estirilo, l-metil-2-imidazoliltio-alquilo(1-3C), l-oxo-3-fenil-2-indanilo, ou arilo ou hetero-arilo opcionaimente substituído e isómeros ópticos e sais de adição de ácido seus derivados; EP 0336230 i.e. compostos de fórmula: L·

em que R1 é hidrogénio ou um grupo acilo; R2 é hidroxi e RJ é carboxi ou carboxi protegido, ou R2 e R3 estão ligados em conjunto para representar um grupo de fórmula: -0-6(0); R"1 é hidroxi ou hidroxi protegido; R5 é hidroxi ou hidroxi protegido;

Rb é hidroxi, hidroxi protegido ou alcoxi inferior; e é uma ligação simples ou dupla; por exemplo 14 (j L-Cj t

Me R-Thr—I—Tyr-Leu-D-Phe-allo-Thr-Asn-Ser.

N

O

o 15

cc CHrCH2-C(0) CH2-CH2CH2CH2CH3 EP 0333174 i.e. compostos de fórmula R^A-D-Trp (R2) -Phe-R3 P em que R1 é hidrogénio ou um grupo protector de amino; R2 é hidrogénio, um grupo protector de amino, carbamoil-alquilo(inferior), carboxialquilo(inferior) ou carboxialquilo-(inferior) protegido; R3 é um aralquilo(inferior) um grupo de fórmula

em que R4 e R5 são cada um hidrogénio, arilo ou alquilo inferior, que pode ter um substituinte(s) adequado, ou R4 e R5 estão ligados em conjunto para formar benzeno-alquileno inferior condensado, ou um grupo de fórmula: -0R6 em que R6 é hidrogénio, arilo ou alquilo inferior que pode ter um substituinte (s) adequado e A é uma ligação simples ou um ou dois resíduos de aminoácidos, com a condição de que quando A é um resíduo de aminoácido de -D-Trp-, então R4 não é hidrogénio; e um sal seu derivado farmaceuticamente aceitável por exemplo 16 U,

CHO EP 0394989 i.e. compostos de fórmula

em que R1 é alquilo inferior, arilo, arilamino, piridilo, pirrolilo, pirazolopiridilo, quinolilo ou um grupo de fórmula:

em que o símbolo de uma linha e linha a tracejado designam uma ligação simples ou ligação dupla, X é CH ou N, e Z é 0, S ou NH, 17

podendo cada um ter substituintes adequados; R2 é hidrogénio ou alquilo inferior; R3 é hidrogénio ou hidroxi; R4 é alquilo inferior que pode ter um substituinte(s) adequado, e R5 é aralquilo (inferior), que pode ter um substituinte (s) adequado ou piridilalquilo(inferior), ou R4 e R5 estão ligados em conjunto para formar benzeno-alquileno inferior condensado; A é um resíduo de aminoácido, excepto D-Trp, que pode ter um substituinte(s) adequado; e Y é uma ligação, alquileno inferior ou alquenileno inferior; por exemplo

S EP 0443132 i.e. compostos de fórmula

R

T 18 Γ L-*·— em que R1 é arilo, ou um grupo de fórmula:

em que X é CH ou N, e Z é 0 ou N-R5, em que R5 é hidrogénio ou alquilo inferior, R2 é hidroxi ou alcoxi inferior, R3 é hidrogénio, alquilo inferior que pode ter um substituinte(s) adequado, R4 é aralquilo (inferior), que pode ter um substituinte(s) adequado, A é carbonilo ou sulfonilo, e Y é uma ligação ou alquileno inferior; por exemplo

EP0499313 i.e. compostos de fórmula 19

em que Q é o resíduo de um sistema de anel azabicíclico opcionalmente substituído; X representa oxa ou tia; Y representa H ou hidroxi; R1 e R2 representam independentemente fenilo ou tienilo, podendo qualquer dos grupos ser opcionalmente substituído por halo ou trifluorometilo; R3, R4 e R5, representam independentmente H, alquilo Ci-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, halo, ciano, nitro, trifluorometilo, trimetilsililo, 0Ra, SCH3, SOCH3, S02CH3, -NraRb, NRaCORb, NraC02Rb, -C02Ra, ou -CONRaRb; e

Ra e Rb representam, independentemente, H, alquilo C1-6, fenilo ou trifluorometilo; ou um sal ou pró-medicamento seu derivado; por exemplo, cis-(2S, 3S)-3-[3,5-bis(trifluorometil)benziloxi]-2-(difenilmetil)-1-azabiciclo]2.2.2]octano. EP 0436334 i.e. compostos de fórmula 20

V

V

w em que Y é (CH2)n, em que n é um inteiro de 1 a 4, e em que qualquer das ligações simples carbono-carbono no (CH2)n referido podem ser opcionalmente substituídas por uma ligação dupla carbono-carbono, e em que qualquer dos átomos de carbono do referido (CH?)n podem ser opcionalmente substituídos com R4 e em que qualquer dos átomos de carbono do referido (CH2)n pode ser opcionalmente substituído com R7; Z é (CH2)m, em que m é um inteiro de 0 a 6, e em que qualquer das ligações simples carbono-carbono de (CH2)n pode ser opcionalmente substituída por uma ligação dupla carbono-carbono, ou ligação tripla carbono-carbono e qualquer dos átomos de carbono do referido (CH2)n, pode ser opcionalmente substituído com R8 ; R1 é hidrogénio ou alquilo(Ci-Ce) , opcionalmente substituído com hidroxi, alcoxi(Ci—C4) ou flúor; R2 é um radical seleccionado de entre hidrogénio, alquilo(C1-C6) linear ou ramificado, cicloalquilo (C3-C7) em que um dos grupos CH2 no referido cicloalquilo pode ser opcionalmente substituído por NH, oxigériio ou enxofre; arilo seleccionado de entre fenilo e naftilo; heteroarilo seleccionado de entre indanilo, tienilo, furilo, piridilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, triazolilo, tetrazolilo e quinolilo; fenilalquilo (C2-C6) , benzidrilo e benzilo, em que cada um dos 21 referidos grupos arilo e heteroarilo e as porções fenilo do referido benzilo, fenilalquilo(C2-C6) e benzidrilo, podem ser opcionalmente substituídas com um ou mais substituintes, independentemente seleccionados de entre halo, nitro, alquilo (Ci-Cs), alcoxi (C1-C0), trifluorometilo, amino, alquil (Ci-C6)amino, alquil (Ci-C6) -0-C (0) , alquil (Ci-Ce) -0-C (O) -alquilo (Ci~ C6) , alquil (Ci-C6)-C (0)-O-, alquil (Ci-C6) -C (O)-, alquil (Ci-C6)-0, alquil (Ci-Ce)-C (0)-, alquil (Ci-C6) -C (0) - alquilo (Ci-C6)-, di-alquil (Ci-C6) amino, CONH-alquilo (Ci~C6) , alquil (Ci-Ce)-CONH-alquilo (Ci-C6) , NHC(0)H e -NHC (0)-alquilo (Ci-C6) ; e em que uma das porções fenilo do referido benzidrilo pode ser opcionalmente substituída por naftilo, tienilo, furilo ou piridilo; R5 é hidrogénio, fenilo ou alquil (C)-C6) ; ou R2 e R° , juntamente com o carbono a que estão ligados, formam um anel saturado com 3 a 7 átomos de carbono, em que um dos grupos CH2 no referido anel pode ser opcionalmente substituído por oxigénio, NH ou enxofre;

R3 é arilo seleccionado de entre fenilo e naftilo; heteroarilo seleccionado de entre indanilo, tienilo, furilo, piridilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, triazolilo, tetrazolilo e quinolilo; e cicloalquilo, tendo 3 a 7 átomos de carbono, em que um dos grupos (CH2) no referido cicloalquilo pode ser opcionalmente substituído por NH, oxigénio ou enxofre; em que cada um dos referidos grupos arilo ou heteroarilo pode ser opcionalmente substituído com um ou mais substituintes, e o cicloalquilo(C3-C7) referido pode ser opcionalmente substituído com um ou dois substituintes, sendo cada um dos referidos substituintes independentemente seleccionado de entre halo, nitro, alquil(Ci-Cõ) , alcoxi(Ci-Cs) , trifluorometilo, amino, alquil (Ci-Ce) amino, -CONH-alquil (Ci-C6) , alquil (Ci-C6) -C (O) -NH 22 V r \

alquilo (Ca-C5) , -NHC(0)H e -NHC(O)- alquilo (Ci-C6) ? e R4 e R7 são cada um independentemente seleccionados de entre hidroxi, hidrogénio, halo, amino, oxo, ciano, metileno, hidroximetilo, halometilo, alquil alquil (Ci-Ce) amino, di-(alquil (Ci-C6) amino, alcoxi (Ci-C6) alquil (Ci~C6) -0-C (0)-, alquil (Ci-C6) -O-C (O) -alquilo (Ci-C6) , alquil (Ci-C6) -C (0) , alquil (Ci-C6) -C (0) -alquil (Ci-C6) -0, alquil (Ci-C6) -C (0) , alquil (Ci-C6) -C (0) -alquilo (Ci-C6) -, e os radicais apresentados nas definições de R2, R6 são NHC(0)R9, -NHCH2R9, S02Rd, ou um dos radicais apresentados em qualquer das definições de R2, R4 e R7; R3 é oximino(=N0H) ou um dos radicais apresentados em qualquer das definições de R2, R4 e R7 ; R9 é alquil (Ci.-C6), hidrogénio, fenilo ou fenilalquilo (Ci.-Ce) ; com a condição de que (a) quando m é 0, R8 está ausente; (b) quando R4, R6, R7 ou R8 são como definido para R2, não podem formar em conjunto com o carbono a que estão ligados, um anel com R°, e (C) quando R4 e R7 estão ligados ao mesmo átomo de carbono, então ou cada um de R4 e R7 são independentemente seleccionados de entre hidrogénio, flúor e alquilo(Ci-C6), ou R4 e R7 em conjunto com o átomo de carbono a que estão ligados, formam um anel carbociclico (C3-C6) saturado, que forma um composto spiro com o anel que contém azoto, ao qual estão ligados; e sais de adição de ácido seus derivados, farmaceuticamente aceitáveis; em particular, cis-3-(2-metoxibenzilamino)-2-fenil piperidina, mais particularmente o enantiómero (2S, 3S) ou (+) seu derivado.

De entre os acima descritos, os antagonistas de taquiquinina particularmente preferidos para utilização na 23 Víf

presente invenção são os descritos na WO 90/05525, W090/05729, W091/18899, WO92/01688, WO92/06079, EP0499313 e, mais preferencialmente, EP0436334, i.e. compostos de fórmulas A, B, C, D, E, F, G, Η, V* e mais preferencialmente W, como acima definido.

Também se prefere para utilização na presente invenção os compostos de fórmula (I) aqui definidos.

Os antagonistas de taquiquinina podem ser administrados como químico bruto, mas os ingredientes activos são preferencialmente apresentados como uma formulação farmacêutica. As formulações farmacêuticas adequadas estão descritas nos fascículos de patente acima referidos.

Assim, os antagonistas de taquiquinina podem ser formulados para administração oral, bocal, parentérica, de depósito ou rectal, ou numa forma adequada para administração por inalação ou insuflação (quer através da boca, quer do nariz). Preferem-se as formulações orais e parentéricas.

Para administração oral, as composições farmacêuticas podem ter a forma de, por exemplo, comprimidos ou cápsulas preparados por meios convencionais, com excipientes farmaceuticamente aceitáveis, como agentes de ligação (e.g. amido de milho pré-gelatinizado, polivinilpirrolidona ou hidroxipropilmetilcelulose), agentes de enchimento (e.g. lactose, celulose microcristalina ou hidrogenofosfato de cálcio), lubrificantes (e.g. estearato de magnésio, talco ou sílica), desintegrantes (e.g. amido de batata ou glicolato de amido e sódio), ou agentes humectantes (e.g. laurilsulfato de sódio). Os comprimidos podem ser revestidos por métodos bem 24

V

U conhecidos na arte. As preparações liquidas para administração oral podem tèr a forma de, por exemplo, soluções, xaropes ou suspensões, ou podem apresentar-se como um produto seco para reconstituição com água ou outro veiculo adequado, antes de utilização. Estas preparações liquidas podem ser preparadas por meios convencionais, com aditivos farmaceuticamente aceitáveis, como agentes de suspensão (e.g. xarope de sorbitol, derivados de celulose ou gorduras comestíveis hidrogenadas); agentes emulsionantes (e.g. lecitina ou acacia); veículos não aquosos (e.g. óleo de amêndoa, ésteres oleosos, álcool etílico ou óleos vegetais fraccionados); e conservantes (e.g. metil ou propil-p-hidroxibenzoatos ou ácido sórbico). As preparações podem conter também sais, agentes odorantes, corantes e adoçantes, como adequado.

As preparações para administração oral podem ser formuladas de forma adequada para originar a libertação controlada do composto activo.

Para a administração bucal, a composição pode ter a forma de comprimidos ou pastilhas, formulados de modo convencional.

Os antagonistas de taquiquinina podem ser formulados para administração parentérica por injecção de bolo ou infusão contínua. As formulações para injecção podem-se apresentar na forma de dosagem unitária, e.g. em ampolas ou em recipientes multi-dose, com um conservante adicionado. As composições podem ter a forma de suspensões, soluções ou emulsões em veículos oleosos ou aquosos, e podem conter agentes de formulação, como agentes de suspensão, estabilizantes e/ou dispersantes. Alternativamente, o ingrediente activo pode estar na forma de um pó para reconstituição com um veículo adequado, e.g. água 25 p ^^ estéril isenta de pirogénio, antes de utilização.

Os antagonistas de taquiquinina podem ser formulados para administração tópica na forma de unguentos, cremes, geles, loções, pesários, aerossóis ou gotas (e.g. gotas para os olhos, ouvidos ou nariz). Os unguentos e cremes podem, por exemplo, ser formulados com uma base aquosa ou oleosa, com a adição de um agente espessante e/ou gelificante, adequado. Os unguentos para administração ao olho podem ser produzidos de forma estéril, utilizando componentes esterilizados.

As loções podem ser formuladas com uma base aquosa ou oleosa e terão em geral, também, um ou mais agentes emulsionantes, agentes estabilizantes, agentes dispersantes, agentes de suspensão, agentes espessantes ou agentes corantes. As gotas podem ser formuladas com uma base aquosa ou não aquosa, que compreende também um ou mais agentes dispersantes, agentes estabilizantes, agentes solubilizantes ou agentes de suspensão. Podem também conter um conservante.

Os antagonistas de taquiquinina podem também ser formulados em composições rectais, como supositórios ou clisteres de retenção, e.g. contendo bases de supositório convencionais, como manteiga de cacau ou outros glicéridos.

Os antagonistas de taquiquinina podem também ser formulados como preparações para depósito. Estas formulações de acção prolongada podem ser administradas por implantação (por exemplo, subcutânea ou intramuscular) ou por injecção intramuscular. Assim, por exemplo, os compostos do invento podem ser formulados com materiais poliméricos ou hidrofóbicos adequados (por exemplo, como uma emulsão num óleo aceitável) ou 26 r- Li ^ resinas de troca iónica, ou como derivados fracamente solúveis, por exemplo, como um sal fracamente solúvel.

Para administração intranasal, os antagonistas de taquiquinina podem ser formulados como soluções para administração através de um dispositivo adequadamente graduado ou de dose unitária ou, alternativamente, como uma mistura de pó com um transportador adequado para administração utilizando um dispositivo de fornecimento adequado.

Nas especificações de patente acima referidas também se descrevem gamas de dosagem adequadas, ou seja, para utilização como anti-eméticos, os compostos podem ser utilizados em doses adequadas para outras condições, nas quais se sabe que os antagonistas de taquiquinina têm utilidade. Deve ter-se em conta que poderá ser necessário proceder a variações de rotina na dosagem, dependendo da idade e condição do paciente, e a dosagem precisa dependerá, em última análise, do critério do médico ou veterinário. A dosagem será também dependente da via de administração e do composto particular seleccionado. Uma gama de dosagem adequada é, por exemplo, de 0,1 mg/kg a cerca de 400 mg/kg de peso corporal, por dia.

Os antagonistas de taquiquinina podem, se desejado, ser administrados em combinação com um ou mais outros agentes terapêuticos e formulados para administração por qualquer via conveniente, de um modo convencional. As doses adequadas serão facilmente determinadas pelos peritos na arte. Por exemplo, os antagonistas de taquiquinina podem ser administrados em combinação com um corticoesteróide anti-inflamatório sistémico, como a metilprednisolona ou dexametasona, ou um antagonista de 5HT3 como o ondansetron, granisetron ou metoclopramida. 27 [p A presente invenção refere-se também a novos compostos que são antagonistas potentes e específicos das taquiquininas, incluindo a substância P e outras neuroquininas. 0 estado da técnica relacionada com antagonistas de taquiquinina foi anteriormente discutida, veja-se por exemplo W090/05729 que se refere a derivados de quinuclidina e EP0436334.

Assim, num outro aspecto, a presente invenção proporciona um derivado 2,2,1-azabicicloheptano de fórmula (I)

(I) em que

R representa o anel A

ou 2-piridinilo ou 2-piridinil-N-óxido; R1 é seleccionado a partir de átomos de halogéneo e alquil(Ci- C4), alcoxi (C1-C4), trifluorometilo e grupos S(0)n alquil (C1-C6) ; -R2 e RJ , que podem ser o mesmo ou diferentes, são seleccionados, cada um, independentemente de entre átomos de hidrogénio e halogéneo e grupos alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), trifluorometilo e ciano; 28 t n representa zero, 1 ou 2; e sais e solvatos seus derivados farmaceuticamente aceitáveis.

Os sais farmaceuticamente aceitáveis de compostos de fórmula geral (I) incluem sais de adição de ácido formados a partir de ácidos orgânicos ou inorgânicos farmaceuticamente aceitáveis, por exemplo, cloridratos, bromidratos, sulfatos, alquil ou arilsulfonatos (e.g. metanosulfonatos ou p-toluenosulfonatos), fosfatos, acetatos, citratos, succinatos, tartarátos, fumaratos e maleatos.

Outros ácidos, como o oxálico, apesar de não serem eles próprios farmaceuticamente aceitáveis, podem ser úteis na preparação de sais úteis como intermediários, para a obtenção de compostos de fórmula (I) e dos seus sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis.

Os solvatos podem, por exemplo, ser hidratos.

Os peritos na arte deverão ter em conta que os compostos de fórmula (I) contêm pelo menos três centros quirais (apresentados como * na fórmula (I) ) e existem, portanto, na forma de quatro pares de isómeros ópticos (i.e. enantiómeros) e misturas suas derivadas, incluindo misturas racémicas.

Por exemplo, os compostos de fórmula (I) podem ser ou isómeros cis, como representado pelas figuras (a) e (b) , ou isómeros trans, como representado pelas figuras (c) e (d) , ou misturas suas derivadas.

Todos os isómeros representados pelas figuras (a) a (d) podem existir como um de dois. enantiómeros ou como misturas 29 r

suas derivadas, incluindo misturas racémicas. Todos estes isómeros de compostos de fórmula (I) e misturas suas derivadas, incluindo misturas racémicas, invenção. ir:« C{Xb «

estão incluídos no âmbito da

Os compostos de fórmula forma dos seus isómeros cis figuras (a) e (b) ) . (I) estão preferencialmente na (i.e. como representado pelas

No que se refere à fórmula geral (I), um grupo alquilo(Ci-C4) pode ser um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada, por exemplo metilo, etilo, propilo, prop-2-ilo, butilo, but-2-ilo ou 2-metilprop-2-ilo. Um grupo alcoxi (C1-C4) pode ser um grupo alcoxi de cadeia linear ou ramificada, por exemplo, metoxi, etoxi, propoxi, prop-2-oxi, butoxi, but-2-oxi ou 2-metilprop-2-oxi.

No que se refere à fórmula geral (I), um átomo de halogéneo pode ser, por exemplo, um átomo de flúor, cloro, bromo ou iodo.

Quando R representa o anel A, R2 e R3 podem ser ligados a qualquer das posições 3-, 4-, 5- ou 6- (e.g. 3- e 5-) do anel 30 ( 1 \ .... ^ fenilo.

Uma classe preferida de compostos de fórmula (I) é aquela em que R representa o anel A e R1 representa um grupo alcoxi (Ci-C4) (e.g. metoxi) ou S (0) nalquilo (C1-C4) , de preferência quando n é zero ou 1 (e.g. SOMe ou SMe) . De preferência R1 representa alcoxi (C1-C4) (e.g. metoxi).

Outra classe preferida de compostos de fórmula (I) é aquela em que R representa o anel A e R2 e/ou R3 representa um átomo de hidrogénio ou halogéneo (e.g. flúor), ou um grupo ciano. De preferência, R2 e/ou R3 representam um átomo de hidrogénio ou um halogéneo (e.g. flúor).

Uma outra classe de compostos de fórmula (I) preferidos é aquela em que R representa o anel A e um de R2 e R3 representa hidrogénio e o outro representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo (e.g. flúor), de preferência na posição 5 do anel fenilo. São também preferidos os compostos de fórmula (I) em que R representa o anel A, em que R1 representa alcoxi (C1-C4) (e.g. metoxi) ou S (0) nalquilo (C1-C4), de preferência quando n é zero ou 1 (e.g. SOMe ou SMe) e um de R2 e R3 representa hidrogénio e o outro representa um átomo de hidrogénio ou halogéneo (e.g. flúor).

Os compostos de fórmula (I) de acordo com a invenção, preferidos são: (exo,exo)-2-(difenilmetil)-N-[(2-metoxifenil)metil]-1-azabi-ciclo[2.2.1]heptan-3-amina; (exo,exo)-2-(difenilmetil)-N-[(5-fluoro-2-metoxifenil)metil]-1- 31 Γ L-Cj }=^>· t azabiciclo[2.2.1]heptan-3-amina; (endo,endo)-2-(difenilmetil)-N-[(2-metoxifenil)metil]-1-azabi-ciclo[2.2.l]heptan-3-amina; (endo, endo)-2-(difenilmetil)-N-[(5-fluoro-2-metoxifenil)metil]-1-azabiciclo(2.2.l]heptan-3-amina; (endo,endo)-2-(difenilmetil)-N-[(2-piridilmetil)metil]-1-azabiciclo [2 . 2.1]heptan-3-amina; (endo,endo)-2-(difenilmetil)-N-[(2-metiltiofenil)metil]-1-azabiciclo [2.2.1]heptan-3-amina; e sais e solvatos seus derivados, farmaceuticamente aceitáveis.

Os compostos de fórmula (I) são antagonistas de taquiquininas, incluindo substância P e outras neuroquininas, tanto in vitro como in vivo e são, portanto para utilização no tratamento de condições mediadas por taquiquininas, incluindo a substância P e outras neuroquininas.

Em particular, os compostos de fórmula (I) possuem actividade antagonista do receptor NKi, como determinado in vitro pela sua capacidade de deslocar a 3H-substância P no córtex de coelho, utilizando o método de Dam, V. e Quirion, R. Peptides, 7, 855-864 (1986), utilizando membranas de córtex cerebral de coelho e a partir de estudos funcionais na aorta toráxica de coelho, utilizando o método de Brown, J.R. et al., Tachykinin Antagonists, Hakanson, R. e Sundler, F. (Eds) Elsevier: Amsterdam, (1985) pp. 305-312.

Verificou-se que os compostos de fórmula (I) exibem actividade antagonista de substância P in vivo, por exemplo pela sua capacidade de antagonizar a broncoconstrição induzida por metiléster de substância P, em porquinhos da índia anestesiados, utilizando o método de Hagan et al em 32

V Γ - U V Γ - U sendo os antagonistas

Neuropeptides, 19, 127-135 (1991), administrados intravenosamente. de fórmula (I) têm por exemplo, pela sua

Verificou-se que os compostos actividade analgésica, como indicado capacidade de inibir a constrição abdominal induzida por ácido acético em ratinhos, utilizando o método de Collier et al. em Brit. J. Pharmac. Chemother., 32, 295-310 (1968).

Também se verificou que os compostos de fórmula (I) têm actividade anti-inflamatória, como indicado por exemplo pela sua capacidade de inibir o edema da pata, induzido por administração intra-plantar de uma combinação do agonista do receptor de NKi, GR73632, e do neuropéptido CGRP vasodilatador, utilizando o método descrito por Beresford, I.J.M. et al. em Brit. J. Pharmacol., 102, 360 (1991).

Verificou-se que os compostos de fórmula (I) têm actividade antipsicótica, como demonstrado pela sua capacidade de antagonizar a hiperactividade locomotora em ratinhos, induzida por injecção intra-cerebroventricular do agonista do receptor NK1, GR73632, de acordo com o método de Elliot, P.J. et al, Brit. J. Pharmacol., 102, 73 (1991).

Verificou-se que os compostos de fórmula (I) têm actividade anti-emética, como indicado por exemplo, pela súa capacidade de inibir a emése induzida por cisplatina no furão, utilizando o método de teste anteriormente descrito.

Os compostos de fórmula (I) são portanto úteis como analgésicos, sendo úteis em particular no tratamento de dores traumáticas, como dores pós-operatórias, dores menstruais, 33

L: ^^ dores de cabeça, como enxaqueca e enxaqueca unilateral forte e dores gastrointestinais.

Os compostos de fórmula (I) são também úteis como agentes anti-inflamatórios, sendo úteis em particular no tratamento de inflamação na asma, influenza, bronquite crónica e artrite reumatoide; no tratamento de doenças inflamatórias do tracto gastrointestinal, como a doença de Chron, colite ulcerativa, doença inflamatória do intestino e dano induzido por medicamentos anti-inflamatórios não esteróides; doenças inflamatórias da pele, como herpes e eczema; da vesícula, como a cistite e incontinência; e inflamação dos olhos e dentes.

Os compostos de fórmula (I) são também úteis no tratamento de desordens alérgicas, em particular desordens alérgicas da pele, como urticária e desordens alérgicas das vias aéreas, como a rinite.

Os compostos de fórmula (I) podem também ser úteis no tratamento de desordens do CNS, em particular psicoses como a esquizofrenia, mania, demência ou outras desordens cognitivas, e.g. doença de Alzheimer; ansiedade, demência relacionada com a SIDA, neuropatia diabética, esclerose múltipla, depressão, doença de Parkinson e dependência de medicamentos ou substâncias de abuso; e os compostos de fórmula (I) podem também actuar como miorelaxantes e anti-espasmósdicos.

Os compostos de fórmula (I) são também úteis no tratamento de emése, em que a emése é como anteriormente definido. Os compostos de fórmula (I) são úteis no. tratamento da emése, induzida de qualquer modo. Por exemplo, a emése pode ser induzida pelos emetogéneos acima discutidos. 34 1 . 1 .

Γ

Os compostos de fórmula (I) são também úteis no tratamento de desordens gastrointestinais como o sindrome do intestino irritável; desordens da pele, como a psoriase, prurido e queimadura solar; doenças vaso-espásticas como a angina, dor de cabeça vascular e doença de Reynaud; isquémia cerebral como vasoespasmos cerebrais após hemorragia sub-aracnóide; fibrose e doenças de colagéneo, como escleroderma e fascioliase eosinofilica; desordens relacionadas com o aumento ou supressão imunitária, como o lupus eritematoso sistémico e doenças reumáticas, como a fibrosite; e tosse. A invenção proporciona assim um composto de fórmula (I) ou um sal ou solvato seu derivado farmaceuticamente aceitável, para utilização em terapia, em particular em medicina humana.

Também se proporciona, como outro aspecto da invenção, a utilização de um composto de fórmula (I) ou de um sal ou solvato seu derivado farmaceuticamente aceitável, na preparação de um medicamento para utilização no tratamento de condições mediadas por taquiquininas, incluindo a substância P e outras neuroquininas.

Num outro aspecto, ou alternativo, proporciona-se um método para o tratamento de um mamífero, incluindo o homem, em particular no tratamento de condições mediadas por taquiquininas, incluindo substância P e outras neuroquininas, que compreende a administração de uma quantidade eficaz de um composto de fórmula (I), ou de um sal seu derivado farmaceuticamente aceitável.

Deve ter-se em conta que a referência ao tratamento pretende incluir a profilaxia, bem como o alivio dos sintomas 35 estabelecidos. Os compostos de fórmula (I) podem ser administrados como químico bruto, mas o ingrediente activo apresenta-se de preferência como uma formulação farmacêutica.

Deste modo, a invenção proporciona também uma composição farmacêutica que compreende pelo menos um composto de fórmula (I) ou um sal seu derivado farmaceuticamente aceitável e formulado para administração por qualquer via conveniente. Estas composições estão de preferência numa forma adaptada para utilização em medicina, em particular medicina humana, e podem ser formuladas convenientemente de um modo convencional, utilizando um ou mais transportadores ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis.

Assim, os compostos de fórmula (I) podem ser formulados para administração oral, bucal, parentérica, tópica (incluindo oftálmica e nasal), por depósito ou rectal, ou numa forma adequada para administração por inalação ou insuflação (quer através da boca, quer do nariz). As composições farmacêuticas adequadas são como atrás descrito.

Uma dose proposta dos compostos de fórmula (I) é de 0,1 mg/kg a cerca de 400 mg/kg de peso corporal, por dia. Deve ter-se em conta que poderá ser necessário proceder a variações de rotina das dosagens, dependendo da idade e condição do paciente e a dose exacta será, em última análise, de acordo com o critério do médico ou veterinário. A dosagem irá também depender da via de administração e do composto particular seleccionado.

Os compostos de fórmula (I) podem, se desejado, ser administrados com um ou mais agentes terapêuticos e formulados 36

V V y t para administração por qualquer via conveniente, de um modo convencional. As doses adequadas serão facilmente determinadas pelos peritos na arte. Por exemplo, os compostos de fórmula (I) podem ser administrados em combinação com um corticoesteróide anti-inflamatório sistémico, como o metil prednisolona ou dexametasona, ou um antagonista de 5HT3, como o ondansetron, granisetron ou metoclopramida.

Os compostos de fórmula (I) e sais e solvatos seus derivados, podem ser preparados pelos métodos gerais a seguir descritos. Na descrição que se segue, os grupos R1 a R3 são como anteriormente definido para os compostos de fórmula (I), salvo indicação em contrário.

De acordo com um processo geral (A) , um composto de fórmula (I) pode ser preparado por reacção de um composto de fórmula (II):

GQ

Ph com uma metilamina substituída de fórmula (III) nh2ch2-R (ΠΙ) para formar o intermediário imina, que pode ser isolado se necessário, seguido de redução da imina utilizando um agente redutor de metais adequado, como um hidreto de um metal, por exemplo um hidreto de boro, hidreto de alano ou um complexo de hidreto de metal, como hidreto de alumínio e lítio ou borohidreto de sódio ou um complexo organo-metálico como o 37

sulfito de borano-metilo, 9-borobiciclononano (9-BBN), trietilsilano, triacetoxiborohidreto de sódio, cianoborohidreto de sódio e semelhantes. Alternativamente, pode-se utilizar a hidrogenação catalítica, utilizando por exemplo um catalisador de platina num solvente adequado, e.g. etanol. A reacção de condensação realiza-se convenientemente num solvente adequado, como um álcool (e.g. metanol), um hidrocarboneto aromático (e.g. benzeno, tolueno ou xileno) ou um hidrocarboneto clorado (e.g. diclorometano ou dicloroetano) a uma temperatura desde a temperatura ambiente até à temperatura de refluxo da mistura reaccional. A reacção ocorre preferencialmente na presença de uma quantidade catalítica de um agente de condensação ácido adequado, como o ácido p-toluenosulfónico e/ou um agente desidratante, tais como crivos moleculares. O passo de redução realiza-se convenientemente num solvente adequado, como o acetonitrilo, dimetilformamida, benzeno, éteres como o éter dietílico, tetrahidrofurano, dioxano e 1,2-dimetoxietano e álcoois como o etanol, a uma temperatura desde 0 °C até à temperatura de refluxo da mistura reaccional. 0 processo (A) pode também realizar-se num passo, sem formação do intermediário imina, se a reacção de condensação ocorrer na presença de cianoborohidreto de sódio. Não é portanto necessária nova redução, neste caso.

De acordo com um outro processo geral (B), pode-se preparar um composto de fórmula (I) por reacção de um composto de fórmula(IV) 38 il

t

Ph com um composto de fórmula (V) OHC-R (V) para formar o intermediário imina, o qual pode ser isolado, se necessário, seguido de redução. Os passos de condensação e redução realizam-se sob as condições descritas acima para o processo (A). 0 processo (B) pode ser também realizado num passo, como descrito para o processo (A).

Os compostos de fórmula (II) podem ser preparados por reacção do composto de fórmula (VI)

(VI) % com brometo de fenilmagnésio, numa reacção de Grignard. A reacção ocorre convenientemente num solvente adequado, como um éter (e.g. tetrahidrofurano), a uma temperatura na gama de -10 a 25 oC e opcionalmente na presença de um agente que promove a adição 1,4, tal como uma fonte de iões Cu(I), e.g. tiofenolato de cobre.

Os compostos de fórmula (VI) podem ser preparados por reacção dos compostos de fórmula (VII) 39

com benzaldeído, sob condições de condensação adequadas. Por exemplo, a reacção ocorre convenientemente na presença de um solvente adequado, como um álcool (e.g. etanol), na presença de uma base como hidróxido de sódio e a uma temperatura elevada, e.g. à temperatura de refluxo da mistura reaccional. A cetona de fórmula (VII) é conhecida {L J Street et al., J. Med. Chem, 1990, 33, 2690).

As aminas de fórmula (IV) podem ser preparadas por aminação redutora da cetona de fórmula (II) com acetato de amónio na presença de cianoborohidreto de sódio. Alternativamente, as cetonas de fórmula (II) podem ser reagidas com um agente oximante adequado, tal como cloridrato de hidroxilamina, para originar a oxima correspondente, que é por sua vez reduzida na amina de fórmula (IV), utilizando um agente redutor adequado, e.g. hidreto de aluminio e litio, ou por hidrogenação catalítica, por exemplo utilizando paládio como catalisador.

As aminas de fórmula (IV) podem também ser preparadas a partir de análogos de N-benzilo de fórmula (VIII)

(vni) 40

(em que Ar representa um anel fenilo opcionalmente substituído, tal como p-metoxifenilo), por remoção do substituinte de benzilo, por exemplo, quando Ar representa p-metoxifenilo, o substituinte de benzilo pode ser removido utilizando ácido bromídrico ou, quando Ar não é substituído, o grupo de benzilo pode ser removido por hidrogenação catalítica, por exemplo utilizando paládio como catalisador.

Os compostos de fórmula (VIII) podem ser preparados por reacção da cetona de fórmula (II) com NH2-CH2Ar (em que Ar é definido como acima), sob as condições descritas para o processo (A) acima.

Os intermediários de fórmulas (II), (IV), (VI) e (VIII) são compostos novos e constituem assim uma outra característica da invenção.

Quando se pretende isolar um composto de fórmula (I) na forma de um sal, por exemplo um sal farmaceuticamente aceitável, isto pode ser conseguido por reacção do composto de fórmula (I) na forma de uma base livre, com uma quantidade adequada de um ácido adequado e num solvente adequado, como um álcool (e.g. etanol ou metanol), um éster (e.g. acetato de etilo) ou um éter (e.g. tetrahidrofurano).

Os sais farmaceuticamente aceitáveis podem também ser preparados a partir de outros sais, incluindo outros sais farmaceuticamente aceitáveis, do composto de fórmula (I), utilizando métodos convencionais.

Os compostos de fórmula (I) podem ser facilmente isolados em associação com moléculas de solvente, por cristalização a 41 Γ partir de, ou evaporação, de um solvente adequado, para originar os solvatos correspondentes.

Quando se pretende um enantiómero especifico de um composto de fórmula geral (I), este pode ser obtido, por exemplo, por resolução de uma mistura enantiomérica correspondente de um composto de fórmula (I), utilizando métodos convencionais.

Assim, num exemplo, pode-se utilizar um ácido opticamente activo adequado, para formar sais com a mistura enantiomérica de um composto de fórmula geral (I) . A mistura resultante de sais isoméricos pode ser separada por exemplo, por cristalização fraccional, nos sais diastereoisoméricos, a partir dos quais se pode isolar o enantiómero pretendido de um composto de fórmula geral (I), por conversão na base livre pretendida.

Alternativamente, os enantiómeros de um composto de fórmula geral (I) podem ser sintetizados a partir dos intermediários opticamente activos adequados, utilizando qualquer dos processos gerais aqui descritos.

Os diastereoisómeros específicos de um composto de fórmula geral (I) podem ser obtidos por métodos convencionais, por exemplo, por síntese a partir de um material de partida assimétrico adequado, utilizando qualquer dos processos aqui descritos, ou por conversão de uma mistura de isómeros de um composto de fórmula geral (I) em derivados diastereoisoméricos adequados, e.g. sais que podem ser separados por meios convencionais, e.g. por cromatografia ou por cristalização fraccional. Alternativamente, os diastereoisómeros podem ser 42

V U, separados sem a necessidade de outra derivatização.

Os métodos de resolução convencionais são descritos, por exemplo, em "Stereochemistry of carbon compounds", por E.L. Eliel (McGraw Hill, 1962) e "Tables of resolving agents" de S.H. Wilen.

Os vários métodos gerais acima descritos podem ser úteis para a introdução dos grupos desejados, em qualquer fase na formação gradual do composto pretendido, e deve ter-se em conta que estes métodos gerais podem ser combinados de diferentes modos nestes processos multi-fase. A sequência de reacções em processos multi-fase deverá, obviamente, ser escolhida de modo a que as condições reaccionais utilizadas não afectem grupos na molécula que se pretendem no produto final. A invenção é ainda ilustrada pelos intermediários e exemplos seguintes, que não pretendem ser limitantes da invenção. Todas as temperaturas são em °C. A cromatografia em camada fina (t.l.c.) foi realizada em sílica, a cromatografia flash em coluna (FCC) em sílica (Merck 9385) e a cromatografia de percurso curto (SPC) em sílica (Merck 7729). Utilizaram-se as seguintes abreviaturas: éter-éter dietílico; sistema A -acetato de etilo/metanol/amoníaco líquido; sistema B - éter de petróleo/acetato de etilo/metanol/amoníaco líquido. INTERMEDIÁRIO 1 2-(fenilmetileno)-l-azabiciclo[2.2.1]heptan-3-ona

Aqueceu-se uma mistura de 1-azabiciclo [2.2.1]heptan-3-ona (2,65 g), benzaldeído (3,64 ml) e hidróxido de sódio (1,15 g) 43 r ι

U em etanol (25 ml) ao refluxo, durante 40 min. Após arrefecimento, o solvente foi removido in vácuo e o resíduo foi particionado entre diclorometano (300 ml) e água (300 ml) . A camada aquosa foi ainda extraída com diclorometano (2 x 300 ml) . Os extractos orgânicos foram combinados, lavados com salmoura (100 ml), secos e concentrados in vácuo, para originar um óleo laranja (5,84 g) . O óleo foi purificado por FCC, utilizando eluição em gradiente com petróleo/acetato de etilo 6:1 a 3:1, para originar o composto em título na forma de um sólido amarelo (3,80 g). p.f. 61-63 °C. TLC (petróleo/acetato de etilo, 3:1) Rf 0,39 INTERMEDIÁRIO 2 (endo) -2-(difenilmetil) -l-azabiciclo[2.2.1]heptan-3-ona(I)_e (exo)-2-(difenilmetil)-l-azabiciclo[2.2.1]heptan-3-ona (II)

Adicionou-se brometo de fenilmagnésio (solução 1M em tetrahidrofurano, 37,84 ml), gota a gota, a uma suspensão de tiofenóxido de cobre (675 mg) em tetrahidrofurano seco (50 ml) arrefecida num banho de gelo. Deixou-se a mistura a agitar durante 10 min e em seguida adicionou-se, gota a gota, à mistura reaccional uma solução de 2-(fenilmetileno)-1-azabiciclo. [2.2.1]heptan-3-ona (3,77 g) em tetrahidrofurano seco (50 ml) , deixando-se aquecer até à temperatura ambiente durante 2 h. Adicionou-se cloreto de amónio saturado (50 ml) lentamente à reacção, que foi então deixada a agitar durante 20 minutos. Adicionou-se cloreto de amónio saturado (50 ml) e éter (150 ml) e separou-se a camada de éter. A camada aquosa foi ainda extraída com éter (2 x 150 ml) e os extractos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (2 x 50 ml), secos e concentrados in vácuo, para se obter um óleo laranja (7,36 g). 44 1

PUK 0 óleo foi purificado por FCC, eluindo com Sistema B (30:70:0,5:0,1) para Sistema A (100:0,5:0,1), para se obter o isómero I na forma de um sólido branco (2,38 g) e o isómero II na forma de um sólido amarelo pálido (752 mg) TLC (Sistema A, 100:2:0,1)

Rf 0,30 isómero I Rf 0,61 isómero II EXEMPLO 1 (exo,exo)-2-difenilmetil)-N-[(2-metoxifenil)metil]-1-azabi-ciclo[2.2.1]-heptan-3-amina

Adicionou-se a uma solução de (exo-2-(difenilmetil-1-azabiciclo[2.2.1]heptan-3-ona (50 mg) em tolueno seco (15 ml), 2-metoxibenzilamina (0,035 ml) e ácido para-toluenossulfónico (10 mg) . A mistura foi aquecida ao refluxo num separador de água Dean-Stark, durante 22 h. Removeu-se o solvente in vácuo e dissolveu-se o resíduo em tetrahidrofurano seco (15 ml). Adicionou-se uma solução de 9-borabiciclononano em tetrahidrofurano (0,5 M, 0,72 ml) e a mistura reaccional foi deixada a agitar sob azoto, durante 5 h. Adicionou-se nova quantidade de solução 9-borabiciclononano (0,72 ml) e agitou-se durante mais 20 h. Adicionou-se hidróxido de sódio 2N (10 ml) à mistura reaccional e após agitação durante 40 min, o solvente orgânico foi removido in vácuo e o resíduo foi extraído com acetato de etilo (3 x 25 ml) . Os extractos combinados foram lavados de novo com salmoura (10 ml), secos e concentrados in vácuo a um óleo amarelo (242 mg). 0 óleo foi purificado por SPC, eluindo com sistema A (100:4:0,5) para originar o composto em título na forma de um sólido amarelo pálido (35 mg), p.f. 142-144 oC 45 \ y t TLC (Sistema A, 100:10:0,5) Rf 0,38 EXEMPLO 2 cloridrato de (endo,endo)-2-(difenilmetil)-N-[(2-metoxifenil)-metil]-1-azabiciclo[2.2.l]heptan-3-amina

Adicionou-se a uma solução de (endo)-2-(difenilmetil)-1-azabiciclo[2.2.1]heptan-3-ona (500 mg) em diclorometano seco (50 ml) 2-metoxibenzilamina (2,7 mmol) e crivos moleculares de 4A activados. Deixou-se a mistura reaccional a agitar à temperatura ambiente sob azoto, durante 21 h. Adicionou-se ácido para-toluenossulfónico (50 mg) e continuou-se a agitação durante 4h, após o que se adicionou etanol (50 ml) à mistura reaccional, seguido de borohidreto de sódio (341 mg). Deixou-se a mistura reaccional a agitar durante 48 horas, filtrou-se e em seguida adicionou-se água (5 ml) ao filtrado. O solvente orgânico foi removido in vácuo e adicionou-se água (300 ml) ao resíduo, o qual foi extraído com diclorometano (3 x 200 ml). Os extractos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos e o solvente foi removido in vácuo, para se obter um sólido amarelo (1,0 g). O sólido foi purificado por SPC, eluindo com Sistema A (100:10:0,5), para se obter uma espuma branca (112 mg), que foi convertida no sal cloridrato, para se obter o composto em título na forma de um sólido branco (13,2 mg), p.f. 174-6 oC. TLC (Sistema A, 100:10:0,5) Rf 0,28 EXEMPLO 3 dicloridrato de (exo,endo)-2-(difenilmetil)-N-[(5-fluoro-2- metoxifenil)metil]-1-azabiciclo[2.2♦1]heptan-3-amina 46 ' I--1, .....

Aqueceu-se ao refluxo uma mistura de (exo, endo)-2- (difenilmetil)-1-azabiciclo[2.2.1]heptan-3-ona (500 mg), ácido 4-toluenossulfónico (70,0 mg) e 5-fluoro-2-metoxi benzilamina (420 mg) em tolueno anidro (20 ml), com agitação num separador de água Dean-Stark, durante 18 h. Por arrefecimento até à temperatura ambiente, o solvente foi evaporado in vácuo e o resíduo foi dissolvido em tetrahidrofurano anidro (7 ml) e arrefecido a 0 °C. Adicionou-se uma solução de 9-borabiciclononano em tetrahidrofurano (7,2 ml de 0,5 M) e a agitação foi continuada à temperatura ambiente durante 48 h. O solvente foi evaporado in vácuo e o resíduo foi diluído com solução de hidróxido de sódio aquoso 2M (30 ml) e extraído com acetato de etilo (3 x 20 ml). Os extractos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (1 x 10 ml), secos e concentrados in vacuo para se obter um óleo amarelo. 0 óleo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica (Merck HF254), eluindo com uma mistura de acetato de etilo e metanol (contendo 5% de NH3) (95:1), para se obterem duas fracções, que foram tratadas com cloreto de hidrogénio etéreo, obtendo-se o composto em título (160 mg), na forma de um sólido branco, p.f. 162-164 oC TLC (5% metanol/amóniaco líquido:acetato de etilo, 5:95) Rf 0,2(5) e também EXEMPLO 4 dicloridrato de (exo,exo)-2-(difenilmetil)-N-[(5-fluoro-2-metoxifenil)metil]-1-azabiciclo[2.2.l]heptan-3-amina (100 mg) na forma de um sólido branco, p.f. 168-170 °C TLC (5% metanol/amoníaco líquido:acetato de etilo, 5:95) Rf 0,2(0) 47

L-Cj t EXEMPLO 5 cloridrato de (endo,endo)-2-(difenilmetil)-N-[2-piridilmetil]-1-azabiciclo[2.2.l]heptan-3-amina

Adicionou-se a uma solução de (endo)-2-(difenilmetil)-1-azabiciclo[2.2.1] heptan-3-ona (250 mg) e 2-aminometilpiridina (102 μΐ) em dicloroetano (20 ml), triacetoxiborohidreto de sódio (286 mg), seguido de ácido acético (57 μΐ) e a reacção foi agitada durante 48 h. A mistura reaccional foi diluída com diclorometano (30 ml) e lavada sucessivamente com solução de bicarbonato de sódio saturado (2 x 50 ml), água (50 ml) e salmoura (50 ml). A solução orgânica foi seca e evaporada numa goma. Por FCC, eluindo com Sistema A (75:25:1) obteve-se uma goma (170 mg), que foi convertida no sal cloridrato com ácido clorídrico metanólico, para se obter o composto em título (196 mg) na forma de um sólido branco, p.f. 170-172 oC (decomp.) T.l.c. (Sistema A 75:25:1) Rf 0,34 EXEMPLO 6 cloridrato de (endo,endo)-2-(difenilmetil)-N-[(2-metiltio- fenil)metil]-1-azabiciclo[2.2.l]heptan-3-amina

Agitou-se uma mistura de (endo)-2-(difenilmetil)-l- azabiciclo[2.2.1]heptan-3-ona (100 mg), 2-metiltiobenzilamina (83 mg), ácido paratoluenossulfónico (205 mg), crivos moleculares de 4A (2 g), em metanol (10 ml), durante 3 h. Adicionou-se cianoborohidreto de sódio (113 mg) e a mistura reaccional foi agitada durante 48 h. A mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado até à secura. O resíduo foi particionado entre acetato de etilo (50 ml) e solução de 48

bicarbonato de sódio saturado (50 ml), a camada orgânica foi lavada com água (2 x 50 ml) e salmoura (50 ml), seca e

concentrada in vácuo para se obter um óleo amarelo. Por FCC eluindo com Sistema A (100:10:0,5) obteve-se uma goma (39 mg), que foi convertida no sal cloridrato com ácido clorídrico metanólico, para se obter o composto em título (44 mg) , na forma de um sólido amarelo pálido, p.f. 168-70 oC (decomp) T.l.c (Sistema A:100:10:l) Rf 0,58

Dados biológicos A actividade anti-emética do composto teste (+) cis-3-(2-metoxibenzilamino)-2-fenil piperidina foi demonstrada pela sua capacidade de inibir a emése induzida por cisplatina no furão.

Neste modelo de emése, o início do esforço para vomitar e vómitos ocorre aproximadamente 1 hora após a administração de cisplatina (200 mg/m2 i.p.). Ao primeiro esforço para vomitar, como resposta à cisplatina, administrou-se o composto teste (e.g. i.p./ p.o., i.v., s.c., i.c.v.) e os seus efeitos na emése foram determinados por comparação com controlos adequados (e.g. água). O composto teste exibiu actividade anti-emética quando administrado numa dose de 3 mg/kg i.p. O composto teste acima (3 mg/kg i.p.) também exibiu actividade anti-emética após a administração simultânea com o emetogéneo ciclofosfamida (200 mg/kg i.p.), morfina (0,5 mg/kg s.c.), ipecacuanha (2mg/kg p.o.) e sulfato de cobre (40 mg/kg i.p.) 49 0 enantiómero (2S, 3S) do composto teste cis-3-(2- metoxibenzilamino)-2-fenil piperidina inibiu a emése induzida por cisplatina no furão, quando administrado a uma dose de 3 mg/kg i.p.. 0 enantiómero (2R, 3R) do composto teste acima, que é 1000 vezes menos activo, como antagonista do receptor de NKi, do que o enantiómero (2S, 3S), era inactivo no teste de emése acima descrito. 0 composto de fórmula (I) (exo,exo)-2-(difenilmetil)-N-[(2-metoxifenil)metil]-1-azabiciclo[2.2.1]heptan-3-amina (Exemplo 1) também inibiu a emése induzida por cisplatina no furão, quando administrado a uma dose de 5 mg/kg i.p. O composto teste N- [N1-[L-piroglutamil-L-alanil-L-aspartil-L-prolil-L-asparaginil-L-lisil-L-fenilalanil-L-tirosil]-4-metil-l-oxo-2S-(6-oxo-5S-l, 7-diazaspiro[4.4]nonan-7-il)pentil]-L-triptofanamida, também inibiu a emése induzida por cisplatina no furão, quando administrado a uma dose de 10 pg i.c.v.

Lisboa, 16 de Outubro de 2000. o agente oficial da propriedade industrial

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Claims (10)

1. p Lc, ^^ REIVINDICAÇÕES 1. Utilização de um antagonista de NKi na preparação de um medicamento para utilização no tratamento da emése.
2. 2. Utilização de acordo com a reivindicação 1 em que a referida emése é induzida por agentes quimioterapêuticos do cancro, enjoo de radiação, terapia de radiação, venenos, toxinas, gravidez, desordens vestibulares, enjoo pós-operatório, obstrução gastrointestinal, motilidade gastrointestinal diminuída, dores viscerais, enxaqueca, pressão intercranial aumentada, pressão intercranial diminuída ou analgésicos opiáceos.
3. 3. Utilização de acordo com a reivindicação 2 em que a referida emése é induzida por um agente quimioterapêutico do cancro.
4. 4. Utilização de acordo com a reivindicação 3 em que o referido agente quimioterapêutico do cancro é seleccionado de entre ciclofosfamida, carmustina, lomustina, cloroambucil, dactinomicina, doxorubicina, mitomicina-C, bleomicina, citarabina, metotrexato, 5-fluorouracilo, ectopósido, vinblastina, vincristina, cisplatina, dacarbazina, procarbazina, hidroxiureia e suas combinações.
5. 5. Utilização de acordo com a reivindicação 4 em que a referida emése é induzida por cisplatina. 1 Utilização de acordo com a reivindicação 4 em que a referida emése é induzida por ciclofosfamida. ou por Utilização de acordo com a reivindicação 1 reivindicação 2 em que a referida emése é induzida morfina,? ipecacuanha ou sulfato de cobre. Utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7 em que o antagonista de NKi é um composto de fórmula A, B, C, D, E, F, G, H, ou V , como definido na descrição, ou um sal seu derivado farmaceuticamente aceitável. Utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7 em que o antagonista de NKi é um composto de fórmula W ou um sal de adição de ácido seu derivado, farmaceuticamente aceitável. Utilização de acordo com a reivindicação 9 em que o antagonista de NKi é (2S, 3S)-3-(2-metoxibenzilamino)-2- fenil piperidina ou um sal de adição de ácido seu derivado, farmaceuticamente aceitável. Compostos de fórmula (I)

   Ph em que R representa o anel A (0 ?3 R2

   R' (A) ou 2-piridinilo ou 2-piridinil-N-óxido; R1 é seleccionado a partir de átomos de halogéneo e grupos alquiloCi-4, alcoxiCi-4, trifluorometilo e S (0) nalquiloCi-4; R2 e R3, que podem ser o mesmo ou diferentes, são seleccionados, cada um, independentemente de entre átomos de hidrogénio e halogéneo e grupos alquiloCi-4, alcoxiCi-4, trifluorometilo e cíano; n representa zero, 1 ou 2; e sais e solvatos seus derivados farmaceuticamente aceitáveis.
6. 12. Composto de fórmula (I) ou um sal ou solvato seu derivado, de acordo com a reivindicação 11 para utilização em terapia.
7. 13. Composto de fórmula (I) ou um sal, ou solvato seu derivado de acordo com a reivindicação 11 para utilização no tratamento da emése.
8. 14. Composto de fórmula (I) para utilização no tratamento da emése de acordo com a reivindicação 13 em que a referida emése é induzida por agentes quimioterapêuticos do cancro, enjoo da radiação, terapia de radiação, venenos, toxinas, gravidez, desordens vestibulares, enjoo pós-operatório, obstrução gastrointestinal, motilidade gastrointestinal diminuída, dores viscerais, enxaqueca, pressão inter-cranial aumentada, pressão intercranial diminuída ou 3 1 analgésicos opiáceos.
9. 15. Utilização de um composto de fórmula (I) ou de um sal ou solvato seu derivado de acordo com a reivindicação 11 na preparação de um medicamento para utilização no tratamento da emése.
10. 16. Composição farmacêutica que compreende um composto de fórmula (I) ou um sal ou solvato seu derivado de acordo com a reivindicação 11 juntamente com um transportador farmaceuticamente aceitável. Lisboa, 16 de Outubro de: 2000 O AGENTE OFICIAL DA PROPRIEDADE iwni TSTRÍAL

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