JP2001512717A - タキキニン受容体アンタゴニストとしての２−アシルアミノプロパンアミン - Google Patents

タキキニン受容体アンタゴニストとしての２−アシルアミノプロパンアミン

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Abstract

(57)【要約】 本発明はタキキニン受容体アンタゴニストとして有用な置換プロパンアミン類を提供する。本発明はまた、これらの置換プロパンアミンおよびこれらの化合物を含む医薬製剤を用いた方法を提供する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 （背景技術） タキキニンは、共通のアミド化されたカルボキシル末端を持つペプチドのファ
ミリーである。サブスタンスＰが、最初に単離されたこのファミリーのタンパク
質であるが、その精製および一次配列の決定は1970年代の初頭まで行われなかっ
た。
【０００２】 1983年と1984年の間に、複数のグループが2つの有名な哺乳類のタキキニンの 分離を報告し、現在それらはニューロキニンＡ(サブスタンスＫ、ニューロメジ ンＬおよびニューロキニンαとしても知られる)、ニューロキニンＢ(ニューロメ
ジンＫおよびニューロキニンβとしても知られる)と各々、名付けられている。 これらの発見については、J.E.Maggio、Peptides第6巻(増刊第3号)、第237−243
頁(1985)参照。
【０００３】 タキキニンは、中枢および末梢神経系の両方に広く分布しており、神経より分
泌され、多くの場合標的細胞の膜に発現している特異的な受容体の活性化に依存
した、多様な生物学的活性を発揮する。タキキニンは、また、多数の非神経組織
によっても産生されている。
【０００４】 哺乳類のタキキニンであるサブスタンスＰ、ニューロキニンＡおよびニューロ
キニンＢは、ＮＫ-１、ＮＫ-２およびＮＫ-３と呼ばれる3種の主要受容体サブタ
イプを介して作用する。これらの受容体は多数の器官に存在している。
【０００５】 サブスタンスＰは、偏頭痛や関節炎と関わる痛みを含む痛覚の神経伝達に、と
りわけ関与していると考えられている。これらのペプチドは、炎症性腸疾患等の
胃腸内障害や胃腸管の疾病との関連も指摘されている。タキキニンは、以下で論
じるように、多数の他の疾患にも関わっていることが指摘されている。
【０００６】 タキキニンは、特に偏頭痛があげられるが、痛み、または、侵害受容の感覚と
伝達の仲介に主要な役割を果たしている。例えば、S.L.Shepheardら、British J ournal of Pharmacology 第108巻、第11−20頁(1993)；S.M.Moussaouiら、Europe an Journal of Pharmacology 第238巻、第421−424頁(1993)；および、W.S.Leeら
、British Journal of Pharmacology第112巻、第920−924頁(1994)参照。
【０００７】 タキキニン過剰が、多くの臨床疾患と関連していることを考慮すると、タキキ
ニン受容体アンタゴニストの開発は、これらの臨床症状を制御するのに役立つで
あろう。最も初期のタキキニン受容体アンタゴニストは、ペプチド誘導体であっ
た。これらのアンタゴニストは、代謝不安定であり、そのため限られた医薬用途
しか有さなかった。
【０００８】 初期のタキキニン受容体アンタゴニスト類と比べて概ね、より大きな経口バイ
オアベイラビリティーおよび代謝安定性を有する、新しい種類の非ペプチドのタ
キキニン受容体アンタゴニストが、最近では報告されている。そのような、より
新しい非ペプチドのタキキニン受容体アンタゴニストの例は、米国特許第5,491,
140号(1996年2月13日取得)；米国特許第5,328,927号(1994年7月12日取得)；米国
特許第5,360,820号(1994年11月1日取得)；米国特許第5,344,830号(1994年9月6日
取得)；米国特許第5,331,089号(1994年7月19日取得)；欧州特許公開第591,040A1
号(1994年4月6日公開)；国際公開第WO94/01402号(1994年1月20日公開)；国際公 開第WO94/04494号(1994年3月3日公開)；国際公開第WO93/011609号(1993年1月21 日公開)；カナダ特許出願第2154116号(1996年1月23日公開)；欧州特許公開第693
,489号(1996年1月24日公開)および、カナダ特許出願第2151116号(1995年12月11 日公開)等に見られる。
【０００９】 1996年6月25日に取得された米国特許第5,530,009号には、タキキニン過剰に関
連した症状の処置に使用する1,2-ジアシルアミノプロパンが記載されている。こ
の特許は、この化合物を製造する方法についても教示している。
【００１０】 本質的に、本発明は米国特許第5,530,009号のものと類似した、有効な非ペプ チドのタキキニン受容体アンタゴニスト類を提供する。非ペプチドであるため、
本発明の化合物は、従来のペプチドタキキニン受容体アンタゴニストが有する代
謝不安定性という欠点を有さない。
【００１１】 （発明の概要） 本発明は、式(Ｉ)の新規化合物、または、医薬的に許容され得るその塩若しく
は溶媒和物を提供する。
【化４】 (式中、Ｒ1とＲ2はそれぞれ独立に水素、ハロゲン、Ｃ1-Ｃ6アルキル、水酸基ま
たはＣ1-Ｃ6アルコキシであり；Ｒ5、Ｒ6とＲ7はそれぞれ独立に水素、ハロゲン
、Ｃ1-Ｃ6アルキル、Ｃ1-Ｃ6アルコキシ、トリフルオロメチルまたは水酸基であ
り；Ｒ3は水素、Ｃ2-Ｃ7アルカノイル、グリシルまたはジメチルグリシルであり
；ｎは１-６であり；Ｄは−Ｓ(Ｏ)m−、−ＮＨ−または−Ｏ−であり；ｍは０、
１または２であり；Ｒ8は単環または二環の炭素環式またはヘテロ環式の基であ り、オキソ、Ｃ1-Ｃ6アルキル、Ｃ1-Ｃ6アルコキシ、水酸基、ハロゲンまたはト
リフルオロメチルからなる基より選ばれる、1またはそれ以上の基により場合に より置換されていてもよい。)
【００１２】 他の態様として、本発明は、必要とする哺乳動物に式(Ｉ)の化合物、または医
薬的に許容され得るその塩若しくは溶媒和物の有効量を、投与することを含む、
タキキニン過剰に関連した症状を処置する方法を提供する。
【００１３】 本発明は、さらに、有効成分として式(Ｉ)の化合物、または医薬的に許容され
得るその塩若しくは溶媒和物を、１またはそれ以上の医薬的に許容され得る担体
、希釈剤または賦形剤と共に含む医薬製剤を提供する。
【００１４】 （発明の詳細な説明および好ましい態様） 以下の例で使用される用語および略語は、特に断りのない限り通常の意味を有
する。例えば「℃」は摂氏温度、「Ｎ」は規定度、「ｍｏｌ」はモル、「ｍｍｏｌ」は ミリモル、「ｇ」はグラム、「ｋｇ」はキログラム、「Ｌ」はリットル、「ｍｌ」は ミリリットル、「Ｍ」はモル濃度、「ＭＳ」は質量分光法、そして「ＮＭＲ」は核磁気
共鳴分光法を各々表す。
【００１５】 「Ｃ1−Ｃ6アルコキシ」は、酸素原子に結合した1から6個の炭素原子を有する直
鎖または分枝状のアルキル鎖を表す。代表的なＣ1−Ｃ6アルコキシには、メトキ
シ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ペント
キシ等が含まれる。「Ｃ1−Ｃ6アルコキシ」という用語には、「Ｃ1−Ｃ4アルコキ
シ」や「Ｃ1−Ｃ3アルコキシ」という用語が含まれる。
【００１６】 本明細書中において使用する「Ｃ1−Ｃ12アルキル」という用語は、1から12個の
炭素原子を有する直鎖状または分枝状の1価の飽和脂肪族鎖を表し、これらに限 定されるわけではないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、
イソブチル、ｔ-ブチル、ペンチル、イソペンチルおよびヘキシルを含む。「Ｃ1 −Ｃ12アルキル」という用語には、「Ｃ1−Ｃ6アルキル」や「Ｃ1−Ｃ4アルキル」と
いう用語が含まれる。
【００１７】 「Ｃ2−Ｃ7アルカノイルオキシ」は、酸素原子を介してカルボニル部分に結合 した1から6個の炭素原子を有する直鎖状または分枝状のアルキル鎖を表す。代表
的なＣ2−Ｃ7アルカノイルキシ基には、アセトキシ、プロパノイルオキシ、イソ
プロパノイルオキシ、ブタノイルオキシ、ｔ-ブタノイロキシ、ペンタノイロキ ルオシ、ヘキサノイルオキシ、３-メチルペンタノイルオキシ等が含まれる。
【００１８】 「Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル」は、3から8個の炭素原子を含む飽和炭化水素環構 造を表す。代表的なＣ3−Ｃ8シクロアルキル基には、シクロプロピル、シクロペ
ンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等が含まれる。
【００１９】 「ハロ」は塩素、フッ素、臭素またはヨウ素を表す。
【００２０】 「Ｃ1−Ｃ6アルキルチオ」は、硫黄原子に結合した1から6個の炭素原子を有する
直鎖状または分枝状のアルキル鎖を表す。代表的なＣ1−Ｃ6アルキルチオ基には
メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ等が含
まれる。
【００２１】 「Ｃ1−Ｃ12アルキレニル」という用語は、1から12個の炭素原子を有する直鎖状
または分枝状の2価の飽和脂肪族鎖を表し、これらに限定されるわけではないが 、メチレニル、エチレニル、プロピレニル、イソプロピレニル、ブチレニル、イ
ソブチレニル、ｔ-ブチレニル、ペンチレニル、イソペンチレニル、ヘキシレニ ル、オクチレニル、３-メチルオクチレニル、デシレニルを含む。「Ｃ1−Ｃ6アル
キレニル」という用語は、「Ｃ1−Ｃ12アルキレニル」という用語に含まれる。
【００２２】 「Ｃ1−Ｃ10アルキルアミノ」は、化学式 −ＮＨ（Ｃ1−Ｃ10アルキル） の基を表し、1から10個の炭素原子を有する鎖がアミノ基に結合している。代表 的なＣ1−Ｃ4アルキルアミノ基には、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルア
ミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、ｓｅｃ-ブチルアミノ等が含まれる 。
【００２３】 「Ｃ1−Ｃ6アルキルアミノ」は、アミノ基に結合した1から6個の炭素原子を有す
る直鎖状または分枝状のアルキルアミノ鎖を表す。代表的なＣ1−Ｃ6アルキルア
ミノ基には、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミ
ノ、ブチルアミノ、ｓｅｃ-ブチルアミノ等が含まれる。「Ｃ1−Ｃ6アルキルアミ
ノ」という用語は、「Ｃ1−Ｃ4アルキルアミノ」を内包する。
【００２４】 「Ｃ2−Ｃ6アルカノイル」は、カルボニル部分に結合した1から5個の炭素原子を
有する直鎖状または分枝状のアルキル鎖を表す。代表的なＣ2−Ｃ6アルカノイル
基には、エタノイル(アセチル)、プロパノイル、イソプロパノイル、ブタノイル
、ｔ−ブタノイル、ペンタノイル、ヘキサノイル、３-メチルペンタノイル等が 含まれる。
【００２５】 「Ｃ2−Ｃ7アルコキシカルボニル」は、カルボニル部分に結合した1から6個の炭
素原子を有する直鎖状または分枝状アルコキシ鎖を表す。代表的なＣ2−Ｃ7アル
コキシカルボニル基には、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキ
シカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、ｔ-ブトキシ カルボニル等が含まれる。
【００２６】 本明細書中において使用する「カルバモイル」という用語は、以下の構造の一つ
を有する部分を表す。
【化５】
【００２７】 本明細書中において使用する「Ｃ2−Ｃ7アルキルカルバモイル」という用語は、
上で定義したようなカルバモイル基に結合した、1から6個の炭素原子を有する直
鎖状または分枝状鎖を表す。この部分は、以下の構造を有する。
【化６】
【００２８】 本明細書中において使用する「ハロギ酸エステル」という用語は、ハロギ酸のエ
ステルを表し、以下の構造を有する。
【化７】 (式中、Ｘはハロゲン、ＲdはＣ1−Ｃ6アルキルである。) 好ましいハロギ酸エステルは、ブロモギ酸エステルとクロロギ酸エステルであ
る。特に好もしいのは、クロロギ酸エステルである。ＲdがＣ3−Ｃ6アルキルで あるハロギ酸エステルが特に好ましい。最も好もしいのは、クロロギ酸イソブチ
ルである。
【００２９】 本発明の方法で製造される化合物は、不斉中心を有する。このキラル中心のた
め、本発明で製造される化合物はラセミ体、エナンチオマーの混合物、単独のエ
ナンチオマー、ジアステレオマー、および、ジアステレオマーの混合物であり得
る。
【００３０】 ここで「Ｒ」および「Ｓ」という用語は、一般に有機化学の分野において使用され
るように、キラル中心の特異的立体配置を示すために使用される。「Ｒ」(rectus)
という用語は、最も低い順位の基への結合に沿って見た場合、基の順位(一番上 から2番目に低いものへ)の関係が時計回りになっている、キラル中心の立体配置
を表す。「Ｓ」(sinister)という用語は、最も低い順位の基への結合に沿って見た
場合、基の順位(一番上から2番目に低いものへ)の関係が反時計回りになってい る、キラル中心の構造を表す。基の順位は、その原子番号によって決められる( 原子番号が高い方から低い方へ)。部分的な順位表、および、立体化学について の議論は、NOMENCALATURE OF ORGANIC COMPOUNDS:PRINCIPLES AND PRACTICE(J.H.
Fletcherら編、１９７４年)第103-120頁に記載されている。
【００３１】 この明細書では(Ｒ)-(Ｓ)システムに加えて、より古いＤ-Ｌシステムも、より
絶対的な立体配置を示すために、特にアミノ酸について記述する場合に使用する
。このシステムではフィッシャー投影式を用い、主鎖の第1炭素が一番上にくる ようにした。「Ｄ」という接頭文字は、キラル中心で機能(決定)基が炭素原子の右
側にある異性体の絶対配置を表すのに用い、「Ｌ」はそれが左側にある異性体を表
すのに用いた。
【００３２】 本明細書において使用する「アミノ保護基」という用語は、化合物上の他の官能
基を反応させている間に、アミノ官能基をブロックまたは保護するために一般的
に使用されるアミノ基の置換基を表す。このようなアミノ保護基の例としては、
ホルミル、トリチル(以後「Ｔｒ」と略す)、フタルイミド、トリクロロアセチル、
クロロアセチル、ブロモアセチル、ヨードアセチル、並びに、ベンジルオキシカ
ルボニル、４-フェニルベンジルオキシカルボニル、２-メチルベンジルオキシカ
ルボニル、４-メトキシベンジルオキシカルボニル、４-フルオロベンジルオキシ
カルボニル、４-クロロベンジルオキシカルボニル、３-クロロベンジルオキシカ
ルボニル、２-クロロベンジルオキシカルボニル、２,４-ジクロロベンジルオキ シカルボニル、４-ブロモベンジルオキシカルボニル、３-ブロモベンジルオキシ
カルボニル、４-ニトロベンジルオキシカルボニル、４-シアノベンジルオキシカ
ルボニル、ｔ-ブトキシカルボニル(以後「ＢｏＣ」と略す）、１,１-ジフェニルエ
チ-１-イロキシカルボニル、１,１-ジフェニルプロパ-１-イロキシカルボニル、
２-フェニルプロパ-２-イロキシカルボニル、２-(ｐ-トルイル)-プロパ-２-イロ
キシカルボニル、シクロペンタニルオキシカルボニル、１-メチルシクロペンタ ニルオキシカルボニル、シクロヘキサニルオキシカルボニル、１-メチルシクロ ヘキサニルオキシカルボニル、２-メチルシクロヘキサニルオキシカルボニル、 ２-(４-トルイルスルフォニル)-エトキシカルボニル、２-(メチルスルフォニル)
エトキシカルボニル、２-(トリフェニルホスフィノ)-エトキシカルボニル、フル
オレニルメトキシ-カルボニル(「ＦＭＯＣ」)、２-(トリメチルシリル)エトキシカ
ルボニル、アリルオキシカルボニル、１-(トリメチルシリルメチル)プロパ-１- エニルオキシカルボニル、５-ベンジソキサリルメトキシカルボニル、４-アセト
キシベンジルオキシカルボニル、２,２,２-トリクロロエトキシカルボニル、２-
エテニル-２-プロポキシカルボニル、シクロプロピルメトキシカルボニル、４-(
デシルオキシ)ベンジルオキシカルボニル、イソボルニルオキシカルボニルおよ び１-ピペリジルオキシカルボニル等のウレタン型ブロック基、ベンゾイルメチ ルスルホニル基、２-ニトロフェニルスルフェニル、ジフェニルホスフィンオキ シド等のアミノ保護基が含まれる。用いられるアミノ保護基は、誘導されたアミ
ノ基が中間分子の別の部位におけるその後の反応条件に対して安定であり、また
、他のアミノ保護基を含む分子の残りの部分を分裂させることなく選択的に適切
なときに除去可能なものである限り通常重要ではない。好ましいアミノ保護基は
、トリチル、ｔ-ブトキシカルボニル(ｔ-ＢＯＣ)、アリルオキシカルボニルおよ
びベンジルオキシカルボニルである。その他の、前記用語で言及される基の例に
ついては、E.Haslamの『Protective Groups in Organic Chemistry』(J.G.W.McO
mie編、1973)第2章；および、T.W.GreenとP.G.M.Wuts『Protective Groups in O
rganic Synthesis』(1991)第7章を参照。
【００３３】 本明細書中において使用する「カルボキシ保護基」という用語は、化合物上の他
の官能基を反応させている間、カルボキシの官能性をブロックまたは保護するた
めに、一般に用いられるカルボキシ基の置換基を表す。このようなカルボキシ保
護基には、メチル、ｐ-ニトロベンジル、ｐ-メチルベンジル、ｐ-メトキシベン ジル、３,４-ジメトキシベンジル、２,４-ジメトキシベンジル、２,４,６-トリ メトキシベンジル、２,４,６-トリメチルベンジル、ペンタメチルベンジル、３,
４-メチレンジオキシベンジル、ベンズヒドリル、４,４'-ジメトキシベンズヒド
リル、２,２',４,４'-テトラメトキシベンズヒドリル、ｔ-ブチル、ｔ-アミル、
トリチル、４-メトキシトリチル、４,４'-ジメトキシトリチル、４,４',４''-ト
リメトキシトリチル、２-フェニルプロパ-２-イル、トリメチルシリル、ｔ-ブチ
ルジメチルシリル、フェナシル、２,２,２-トリクロロエチル、２-(ジ(ｎ-ブチ ル)メチルシリル)エチル、ｐ-トルエンスルフォニルエチル、４-ニトロベンジル
スルフォニルエチル、アリル、シンナミル、１-(トリメチルシリルメチル)プロ パ-１-エン-３-イル等の部分が含まれる。好ましいカルボキシ保護基はアリル、
ベンジルおよびｔ-ブチルである。その他のこの基の例については、前記E.Hasla
mの第5章、および、前記T.W.Greenらの第5章参照。
【００３４】 本明細書中において使用する「水酸基保護基」という用語は、化合物上の他の
官能基を反応させている間、水酸基の官能性をブロックまたは保護するために一
般に採用される水酸基の置換基を表す。このような水酸基保護基には、メトキシ
メチル、ベンジルオキシメチル、メトキシエトキシメチル、２-(トリメチルシリ
ル)エトキシメチル、メチルチオメチル、２,２-ジクロロ-１,１-ジフルオロエチ
ル、テトラヒドロピラニル、フェナシル、シクロプロピルメチル、アリル、Ｃ1 −Ｃ6アルキル、２,６-ジメチルベンジル、ｏ-ニトロベンジル、４-ピコリル、 ジメチルシリル、ｔ-ブチルジメチルシリル、レブリン酸エステル、ピバロン酸 エステル、安息香酸エステル、ジメチルスルホン酸エステル、ジメチルホスフィ
ニル、イソブチル酸エステル、アダマンタン酸エステルおよびテトラヒドロピラ
ニルが含まれる。その他のこの基の例については、前述のT.W.GreenとP.G.M.Wut
s『Protective Groups in Organic Synthesis』(1991)第3章を参照。
【００３５】 本明細書中において使用する「離脱基」という用語は、求核置換反応における
求核剤の攻撃によって炭素原子から置換される原子のグループを表す。本明細書
において使用する「離脱基」という用語には、これに限定されるわけではないが
、活性化基が含まれる。
【００３６】 本明細書中において使用する「活性化基」という用語は、結合しているカルボ
ニル(−Ｃ＝Ｏ)基と一緒になった場合、例えば遊離の酸におけるようにこの基が
存在しない場合と比べて、アシル化反応が起こりやすくなる離脱基のことである
。このような活性化基は当業者には周知であり、例えばコハク酸イミドキシ、フ
タルイミドキシ、ベンゾトリアゾリルオキシ、ベンゼンスルホニルオキシ、メタ
ンスルホニルオキシ、トルエンスルホニルオキシ、アジドまたは−Ｏ−ＣＯ−( Ｃ4−Ｃ7アルキル)である。
【００３７】 前述のように、本発明は式(Ｉ)の化合物の医薬的に許容され得る塩を含む。本
発明の化合物は十分に酸性、十分に塩基性、またはその両方の機能基を持ち得、
従って有機ないし無機塩基、および、無機ないし有機酸の多くのどれとでも反応
し、医薬的に許容され得る塩を形成する。
【００３８】 本明細書中において使用する「医薬的に許容され得る塩」という用語は、実質
的に生きた生物体に対し無毒な、上記式(Ｉ)の化合物の塩を表す。代表的な医薬
的に許容され得る塩には、本発明の化合物を医薬的に許容され得る無機若しくは
有機酸、または、有機若しくは無機塩基と反応させることにより得られる塩が含
まれる。このような塩は、酸付加または塩基付加塩として知られる。
【００３９】 酸付加塩を形成するために使用される酸は通常、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水
素酸、硫酸、リン酸等の無機酸、ｐ-トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、 シュウ酸、ｐ-ブロモフェニルスルホン酸、炭酸、コハク酸、クエン酸、安息香 酸、酢酸等の有機酸である。そのような医薬的に許容され得る塩の例としては、
硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、リン酸塩、リン酸一水
素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、臭化物、ヨウ化物、酢酸
塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、塩酸
塩、塩酸二塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオン酸塩、シ
ュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバン酸塩、フマル酸塩、
リンゴ酸塩、ブチン-１,４-ジオエート、ヘキシン-１,６-ジオエート、安息香酸
塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安
息香酸塩、フタル酸塩、キシレンスルホン酸塩、酢酸フェニル、フェニルプロピ
オン酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、γ-ヒドロキシ酪酸塩、グリコル酸塩、酒石酸 塩、メタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン-１-スルホン酸塩
、ナフタレン-２-スルホン酸塩、マンデル酸塩等がある。好ましい医薬的に許容
され得る酸付加塩は、塩酸や臭化水素酸等の無機酸と形成される酸付加塩、マレ
イン酸やメタンスルホン酸等の有機酸と形成されるの酸付加塩である。
【００４０】 アミン基の塩には、アミノ窒素がアルキル、アルケニル、アルキニルやアルア
ルキル部分等の適当な有機基を持つ、第四級アンモニウム塩も含まれ得る。
【００４１】 塩基付加塩には、アンモニウムまたはアルカリ若しくはアルカリ土類金属の水
酸化物、炭酸塩、重炭酸塩等の無機塩基に由来するものが含まれる。本発明の塩
を製造するのに使用できる、そのような塩基には、水酸化ナトリウム、水酸化カ
リウム、水酸化アンモニウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウ
ム、重炭酸カリウム、水酸化カルシウム、炭酸カルシウム等が含まれる。カリウ
ムおよびナトリウム塩の形体のものは、特に好ましい。
【００４２】 本発明の塩の一部を形成する個々の対イオンは、その塩が全体として医薬的に
許容され得、その対イオンが望ましくない性質を全体としてその塩に及ぼさない
限り、通常重要な性質ではないことが理解されるべきである。
【００４３】 本発明はさらに、式(Ｉ)の化合物の医薬的に許容され得る溶媒和物を含む。式
(Ｉ)の化合物の多くが、水、メタノール、エタノールおよびアセトニトリル等の
溶媒と結合し、それぞれ対応する水和物、メタノレート、エタノレートおよびア
セトニトリレート等の医薬的に許容され得る溶媒和物を形成し得る。
【００４４】 本発明はまた、式(Ｉ)の化合物の医薬的に許容され得るプロドラッグをも含む
。プロドラッグとは、化学的に修飾され、その作用部位で生物学的不活性な薬物
であるが、1またはそれ以上の酵素反応またはその他のイン・ビボでの反応によ り分解や修飾を受けることにより、元の生物的に活性な形体となり得る薬剤のこ
とである。このプロドラッグは、粘膜上皮でのより容易な吸収、より良い塩形成
またはより良い溶解性や改善された組織安定性(例えば、血漿中での半減期の増 加)等の、元の薬物と異なる薬物動力学的性質を持つべきである。
【００４５】 このような化学修飾の代表的な例には、 １）エステラーゼまたはリパーゼによって開裂され得るエステルまたは
アミド誘導体； ２）特異的または非特異的プロテアーゼにより認識され得るペプチド；
または ３）プロドラッグ形体または修飾プロドラッグの形体による膜選択によ
って作用部位に集積する誘導体； または、前記１)から３)のいずれかの組み合わせが含まれる。適当なプロドラッ
グ誘導体の選択とその調製方法についての周知の手順は、例えば、H.Bundgaard「
Design of Prodrugs」(1985)に記載されている。
【００４６】 式(Ｉ)の化合物は、一般に下記式(ＩＩ)の化合物
【化８】 を、適切に置換されたカルボン酸、無水物またはカルボン酸ハロゲン化物と、典
型的なペプチドカップリング試薬、例えばＮ,Ｎ'-カルボニルジイミダゾール(Ｃ
ＤＩ)、Ｎ,Ｎ'-ジシクロヘキシルカルボジイミド(ＤＣＣ)や１-(３-ジメチルア ミノプロピル)-３-エチルカルボジイミド塩酸塩(ＥＤＣ)の存在下で反応させる ことにより得られる。ＥＤＣのポリマー支持形体のものは公知であり(Tetrahedr on Letters 第34巻、第48号、第7685頁(1993))、これは本発明の化合物の製造に 非常に有用である。ポリマー結合試薬を利用した反応からの生産物の分離は、大
変簡便で、反応混合物をろ過し、減圧下でろ液を濃縮することが必要なだけであ
る。これらの反応からの生産物は、必要に応じてクロマトグラフィー処理や適当
な溶媒からの再結晶化により精製することができる。
【００４７】 その他の式(Ｉ)において、Ｄが−Ｏ−である化合物の好ましい製造法は、下記
式(ＩＩＩ)
【化９】 (式中、Ｘが離脱基、好ましくはハロゲン部分、特に好ましくは臭素基である。)
の化合物を、適当に置換されたフェノール、ナフトール等と反応させる方法であ
る。
【００４８】 式(ＩＩ)または(ＩＩＩ)の中間体を合成する現在のところ最も好ましい方法を
、以下のスキームＩに示す。この合成方法の工程の多くは、国際公開第WO95/140
17号(1995年5月26日公開）；欧州特許出願公開第693,489号(1996年1月24日公開 ）、米国特許第5,530,009号(1996年6月25日取得)に記載されている。それらの全
内容は本明細書の一部を構成する。
【００４９】スキームＩ
【化１０】 (式中、Ｔrはトリチル基、ＮＭＭはＮ-メチルモルホリンを表す。)
【００５０】
【化１１】
【００５１】 式(ＩＩ)と(ＩＩＩ)の中間体を製造するその他の方法では、米国特許出願60/0
21,849(1996年7月16日出願)に教示されるように、ａ)とｂ)の工程をまとめて行 うことができる。この方法では、
【化１２】 の化合物が、アセトニトリル中で式
【化１３】 の化合物をビス(トリメチルシリル)アミンと反応させた後、アセトニトリル存在
下でトリチルクロリド、Ｎ-メチルモルホリンおよび２-クロロ-４,６-ジメトキ シ-１,３,５-トリアジンを添加し、次いで２-メトキシベンジルアミンを添加す ることにより製造される。
【００５２】 該工程をまとめて行う際に、最終的に不可欠であることが判明したのは、２- クロロ-４,６-ジメトキシ-１,３,５-トリアジン(ＣＤＭＴ)の添加によるエステ ル形成前の、工程(ａ)における式(Ａ)の化合物の脱シリル化であった。工程(ａ)
では、脱シリル化は、分離前に過剰の水を添加することにより達成され、これに
より塩が存在する場合にはそれも溶解した。工程をまとめた方法により式(Ａ)を
脱シリル化する場合、化学量論が極めて重要になる。Ｄ-トリプトファンの初期 シリル化に使用される過剰のＨＭＤＳの存在を考慮する必要がある。Ｄ-トリプ トファンに対し化学量論的量のメチルアルコール(または水)を単に添加したので
は、引き続くエステル化反応は起こらない。未反応ＨＭＤＳを全てクエンチする
ためには、メチルアルコールを添加する必要がある。しかしながら、過剰のメチ
ルアルコールによりＣＤＭＴが消費され、完全なエステル化が妨げられる。式( Ａ)の化合物の脱シリル化および過剰のＨＭＤＳの分解が一旦終了すると、工程(
ｂ)の化学反応が予想通りに進み、高品質の所望中間体が収量よく製造される。
【００５３】 上記手順において、中間体のアミドは周知の方法によりアミンに還元される。
これらの還元は、多くの他の異なるアルミニウムをベースとする水素化物と同様
、水素化アルミニウムリチウムを使用することによって行うことができる。この
還元に用いる試薬として特に好ましいのは、ＲＥＤ-ＡＬ (トルエン中の水素化 ビス(２-メトキシエトキシ)アルミニウムナトリウムの３.４Ｍ溶液の登録商標名
)である。或いは、接触的水素化によりアミドを還元することも可能だが、この 方法では高温高圧が通常要求される。アミドを還元するのに、ホウ水素化ナトリ
ウムと他の試薬を組合せて使用することができる。ボランジエチルスルフィド複
合体等のボラン複合体は、この還元反応において殊に有用である。
【００５４】 第二級アミンのアシル化は、有機化学分野の当業者により標準的に採用される
多数の方法のどれによっても行い得る。一方法として、無水酢酸等の無水物を使
用した置換がある。また、第二級アミンをアシル化するのによく用いられる別の
反応方法では、カルボン酸を、好ましくは活性剤と共に使用する。アミノ脱アル
コキシレーションタイプの反応では、アミンをアシル化するためにエステルを使
用する。より高い選択性のために希釈した活性化エステルは、非常に効率的なア
シル化剤である。そのような活性化エステルとして好ましいのは、ｐ-ニトロフ ェニルアセテート等のｐ-ニトロフェニルエステルである。
【００５５】 実質的には交換反応である反応を行うために、第一級アミンもまた、アミドを
用いてアシル化することができる。この反応は、通常アミンの塩を使用して行わ
れる。離脱したアンモニアと複合させるために、三フッ化ホウ素が、通常三フッ
化ホウ素ジエチルエーテルの形体でこの反応に加えられる。
【００５６】 更なる工程は、第二級アミンの置換反応の工程である。たいていの式(Ｉ)の化
合物の場合は、この置換反応はアルキル化、アシル化またはスルホン化のうちの
一つである。この置換反応は、周知の方法によって通常達成される。代表例とし
て、アルキル化は、アルキルハライド等を用いて、そしてまたアルデヒドまたは
ケトンを使用する周知の還元型アルキル化法を用いて、成し遂げることができる
。前述した多くのアシル化反応プロトコールにより、第二級アミンを同様に、効
果的にアシル化できる。第二級アミンをスルホン化するために、アルキル−およ
びアリールスルホニルクロライドを使用できる。
【００５７】 多くの場合、式(ＩＩ)および(ＩＩＩ)の化合物合成における、後半の工程の一
つに、アミノ−またはカルボキシ保護基の除去がある。化合物上の他の部位の不
安定性と同様、用いられている保護基の種類によって手法は変わるが、それらの
手法は、例えばT.W.Greenら『Protective Groups in Organic Synthesis』(1991
)等の一般文献に詳細に記載されている。
【００５８】 以下の実施例および製造例で、本発明の化合物、および、その合成の方法をさ
らに説明する。いかなる意味でも、実施例により発明の範囲が限定されるもので
はなく、そのように解釈されるべきでもない。全ての実験は乾燥窒素またはアル
ゴン雰囲気下で行った。全ての溶媒および試薬は、特に記載がない限り、市販の
物をそのまま使用した。乾燥テトラヒドロフラン(ＴＨＦ)は、使用前にナトリウ
ムまたはナトリウムベンゾフェノンケチルからの蒸留により得た。
【００５９】 プロトン核磁気共鳴(1Ｈ ＮＭＲ)スペクトルは、ＧＥ ＱＥ-３００分光計で30
0.15ＭＨｚ、Ｂｒｕｋｅｒ ＡＭ-５００分光計で500ＭＨｚ、または、Ｂｒｕｋ ｅｒ ＡＣ-２００Ｐ分光計で200ＭＨｚで得た。(特に指定されない限り、「ＮＭ Ｒ」という用語は、ここで示すようにプロトン核磁気共鳴のことを表す）。高速 原子衝撃質量分析法(ＦＡＢ)は、ＶＧ ＺＡＢ-２ＳＥ機器を用いて行った。フィ
ールドディスソープション質量分析法(ＦＤＭＳ)はＶＧ７０ＳＥまたはＶａｒｉ
ａｎ ＭＡＴ ７３１機器を用いて行った。
【００６０】 旋光度はＰｅｒｋｉｎ-Ｅｌｍｅｒ２４１施光計を用いて測定した。Ｗａｔｅ ｒｓ Ｐｒｅｐ５００ＬＣでのクロマトグラフィー分離は、他に特定されない限 り、文中で指示した溶媒をリニア勾配で用いて行った。
【００６１】 反応の終了は、通常、薄層クロマトグラフィー(ＴＬＣ)を用いてモニターした
。薄層クロマトグラフィーは、Ｅ.Ｍｅｒｃｋ Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ ６０ Ｆ254 プレート(５ｃｍ×１０ｃｍ、厚さ０.２５ｍｍ)を用いて行った。スポットは、 ＵＶと化学的検出(セリウムモリブデン酸アンモニウム溶液[５００mlの１０％硫
酸に溶解した、７５ｇのモリブデン酸アンモニウムおよび４ｇの硫酸セリウム( ＩＶ)]にプレートを浸した後、ホットプレートで加熱）を組合せて検出した。予
備的遠心薄層クロマトグラフィーは、Ｈａｒｒｉｓｏｎ Ｍｏｄｅｌ７９２４Ａ
Ｃｈｒｏｍａｔｏｔｒｏｎ上で、ＡｎａｌｔｅｃｈシリカゲルＧＦローターを用
いて行った。
【００６２】 陽イオン交換クロマトグラフィーは、Ｄｏｗｅｘ(登録商標)５０Ｘ８-１００ イオン交換樹脂を用いて行った。陰イオン交換クロマトグラフィーは、Ｂｉｏ- Ｒａｄ ＡＧ(登録商標)１-Ｘ８陰イオン交換樹脂(酢酸塩を水酸化物形体に変え て)を用いて行った。フラッシュクロマトグラフィーは、Stillら、Journal of Organic Chemistry 第43巻、第2923頁(1978年)に説明されているように行った。
【００６３】 旋光度は、ナトリウム-Ｄ線(３５４ｎｍ)で記録した。炭素、水素および窒素 の元素分析は、Ｃｏｎｔｒｏｌ Ｅｑｕｉｐｍｅｎｔ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ ４４０ Ｅｌｅｍｅｎｔａｌ Ａｎａｌｙｚｅｒで決定するか、または、Ｕｎｉｖ
ｅｒｓｉｄａｄ Ｃｏｍｐｌｕｔｅｎｓｅ Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｃｅｎｔｒｅ(
Ｆａｃｕｌｔａｄ ｄｅ Ｆａｒｍａｃｉａ、マドリード、スペイン)で行った。 融点は、Ｔｈｏｍａｓ Ｈｏｏｖｅｒキャピラリー融点機器またはＢｕｅｃｈｉ 融点機器で開放ガラスキャピラリーを用いて測定し、修正しなかった。
【００６４】 以下の方法は、前記スキームで示した式(Ｉ)の化合物の製造法の実例を提供す
るものである。以下の方法と実施例では、「ＮＭＲ」、「ＩＲ」および「ＵＶ」は、そ
れぞれプロトン核磁気共鳴、赤外線および紫外線スペクトルを示し、これらの測
定結果は、所望の標題化合物のものと一致した。
【００６５】製造例１ (Ｒ)-３-(１Ｈ-インドール-３-イル)-Ｎ-(２-メトキシベンジル)-２- (Ｎ-トリフェニルメチルアミノ)プロパンアミドの製造
【化１４】 50ガロンのガラス張りの反応器中、20℃で、Ｌ-トリプトファン(4.50ｋｇ,22.
0ｍｏｌ)をアセトニトリル(30Ｌ,6.7ｖｏｌ)に添加した。シリル化反応中に生成
するアンモニア、並びに、トリチル化反応およびエステル化反応で生成する塩酸
を洗浄するために、この反応器に水を含むスクラバーへの出口を設けた。ビス( トリメチルシリル)アミン(ＨＭＤＳ,5.81Ｌ,27.5ｍｏｌ,1.25ｅｑ)を重力により
大型プラスチック瓶からＬ-トリプトファンのスラリーへ移した。大型瓶をアセ トニトリル(０.５Ｌ)で洗浄した。スラリーを55℃に加熱し、反応が終了するま で攪拌した。反応の終了は、スラリーが完全に溶液になった点とした。反応物は
終了時、透明黄色となり、反応には約2時間を要した。
【００６６】 トリチルクロリド(6.45ｋｇ,23.1mol,1.05eq)をアセトニトリル(30Ｌ,6.7ｖｏ
ｌ)中にスラリーにし、トラップバキュームを325ｍｍＨｇで使用して、47℃で反
応器へ移した。
【００６７】 この時点で、Ｎ-メチルモルホリン(5.38Ｌ,48.9ｍｏｌ,2.20ｅｑ)も反応器へ 移した。反応スラリーを55℃に温め、反応終了時までその温度を保った。反応の
終了は高速液体クロマトグラフィー(ＨＰＬＣ)分析により決定した。反応時間は
約2.5時間であった。
【００６８】 反応器をスクラバーからはずし、35−40℃に冷却した。メチルアルコール(2.2
9Ｌ,56.5ｍｏｌ,2.55ｅｑ)を反応器に加え、混合物を25℃に冷却した。25℃で２
-クロロ-４,６-ジメトキシ-１,３,５-トリアジン(ＣＤＭＴ,4.14ｋｇ,23.61ｍｏ
ｌ,1.07ｅｑ)をアセトニトリル(28Ｌ,6.2ｖｏｌ)と共に加えた。反応器を再びス
クラバーに取り付けた。反応スラリーを室温で反応終了時まで攪拌した。反応の
終了はＨＰＬＣ分析により決定した。反応時間は約2時間であった。反応後、反 応器はスクラバーよりはずした。
【００６９】 ２-メトキシベンジルアミン(3.11Ｌ,23.8ｍｏｌ,1.08ｅｑ)を重力により大型 プラスチック瓶より反応器へ入れた。２-メトキシベンジルアミンの添加により スラリーは濃厚化する。反応スラリーを35℃に加熱し、ＨＰＬＣ分析により決定
される反応終了時まで攪拌した。反応時間は約2.5時間であった。
【００７０】 水(45ｋｇ,10ｖｏｌ)をまず別のガラス張りの50ガロンタンクへ量り入れた。 反応混合物の懸濁液中へ約45分以上をかけて水を圧力移行させた。得られた黄色
スラリーを2時間かけて0−5℃に冷却し、一晩攪拌した。
【００７１】 標題の中間体を3ミクロンのポリエチレンマルチフィラメント分離袋を使用し た垂直バケット遠心分離により分離した。遠心分離時、ロード速度はほぼ900−1
050ｒｐｍの間であり、洗浄速度は900-1500ｒｐｍ、そしてスピン速度は1500-23
00ｒｐｍであった。
【００７２】 標題の中間体を、次にロータリー真空乾燥機により乾燥した。異性体純度99.6
％で収量が86.4％であった。
【００７３】製造例２ カルボニルの還元 (Ｒ)-３-(１Ｈ-インドール-３-イル)-１-[Ｎ-(２-メトキシベンジル)アミノ]-２
-(Ｎ-トリフェニルメチルアミノ)プロパンの製造
【化１５】 無水のテトラヒドロフラン(400ｍｌ)に溶解したＲＥＤ-ＡＬ(登録商標)[トル エンに溶解した水素化ビス(２-メトキシエトキシ)アルミニウムナトリウムの３.
４Ｍ溶液](535ｍｌ,1.819ｍｏｌ)を、添加漏斗を用いて、窒素雰囲気下でゆっく
りとテトラヒドロフラン(1.0Ｌ)に溶解した製造例１で製造したアシル化産物、(
Ｒ)-３-(1Ｈ-インドール-３-イル)-Ｎ-(２-メトキシベンジル)-２-(Ｎ-トリフェ
ニルメチルアミノ)プロパンアミドの還流溶液に加えた。反応混合物は紫色の水 溶液となった。少なくとも20時間後、過剰のロシェル塩溶液(酒石酸ナトリウム カリウム四水和物)をゆっくりと添加することにより反応を終了させた。有機層 を分離し、塩水で2度洗浄し、硫酸ナトリウム無水物上で乾燥し、ろ過し、ロー タリーエバポレーターにより油状物に濃縮した。さらなる精製は行わず、この産
物はそのまま次の工程に使用した。
【００７４】製造例３ 第二級アミンのアシル化 (Ｒ)-３-(１Ｈ-インドール-３-イル)-１-[Ｎ-(２-メトキシベンジル)-アセチル アミノ]-２-(Ｎ-トリフェニルメチルアミノ)プロパンの製造
【化１６】 無水のテトラヒドロフラン(1.2Ｌ)中の(Ｒ)-３-(１Ｈ-インドール-３-イル)- １-[Ｎ-(２-メトキシベンジル)アミノ]-２-(Ｎ-トリフェニルメチルアミノ)プロ
パン(0.404ｍｏｌ)の攪拌した溶液に、窒素雰囲気下、０℃で、トリエチルアミ ン(66.5ｍｌ,0.477ｍｏｌ)および無水酢酸(45.0ｍｌ,0.477ｍｏｌ)を添加した。
4時間後、混合物をロータリーエバポレーターで濃縮し、塩化メチレンおよび酢 酸エチルに再溶解し、水で2回、ブラインで2回洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で
乾燥し、ろ過し、ロータリーエバポレーターで固体状に濃縮した。得られた固体
をクロロホルムに再溶解し、シリカゲル６０(230-400メッシュ)にのせ、酢酸エ チルおよびヘキサンの1：1混合物で溶出した。その後、生成物を酢酸エチル／ヘ
キサン混合物から結晶化した。得られた生産物、(Ｒ)-３-(１Ｈ-インドール-３-
イル)-１-[Ｎ-(２-メトキシベンジル)アセチルアミノ]-２-(Ｎ-トリフェニルメ チルアミノ)プロパンを結晶化し、分離し、3度の収量は208.97ｇ(87％収量)で、
分析的に純粋な物質を得た。 Ｃ40Ｈ39Ｎ3Ｏ2についての分析： 理論値：Ｃ,80.91； Ｈ,6.62； Ｎ,7.08 測定値：Ｃ,81.00； Ｈ,6.69； Ｎ,6.94
【００７５】製造例４ 脱保護
【化１７】 (Ｒ)-２-アミノ-３-(１Ｈ-インドール-３-イル)-１-[Ｎ-(２-メトキシベンジル)
アセチルアミノ]プロパンジ塩酸エステルの製造 2容量の塩化メチレン中の(Ｒ)-３-(１Ｈ-インドール-３-イル)-１-[Ｎ-(２-メ
トキシベンジル)アセチルアミノ]-２-(Ｎ-トリフェニルメチルアミノ)プロパン の攪拌した溶液を−40℃から−50℃の間に冷却した。反応混合物の温度が0℃を 超えないような速度で無水の塩化水素ガスを添加した。反応混合物を0−10℃で3
0分から1時間攪拌した。
【００７６】 この反応混合物に2容量のメチルｔ-ブチルエーテルを添加し、得られた混合物
を0−10℃で30分から1時間攪拌した。生じた結晶性固体をろ過により除き、メチ
ルｔ-ブチルエーテルで洗浄した。反応生成物を50℃で真空乾燥した。(収量＞98
％) Ｃ21Ｈ25Ｎ3Ｏ2・２ＨＣｌについての分析： 理論値：Ｃ,59.44； Ｈ,6.41； Ｎ,9.90 測定値：Ｃ,60.40； Ｈ,6.60； Ｎ,9.99
【００７７】製造例５ (Ｒ)-２-[(２-ブロモ)アセチル]アミノ-３-(１Ｈ-インドール-３-イル)-１-[Ｎ-
(２-メトキシベンジル)アセチルアミノ]プロパンの製造
【化１８】 テトラヒドロフラン無水物(100ｍｌ)中の(Ｒ)-２-アミノ-３-(１Ｈ-インドー ル-３-イル)-１[Ｎ-(２-メトキシベンジル)アセチルアミノプロパン(7.51ｇ,21.
369ｍｍｏｌ)の攪拌した溶液に、窒素雰囲気下、0℃で、ジイソプロピルエチル アミン(4.1ｍｌ,23.537ｍｍｏｌ)および臭化ブロモアセチル(2.05ｍｌ,23.530ｍ
ｍｏｌ)を添加した。2時間後、酢酸エチルを添加し、反応混合物を水で2回、1.0
Ｎ塩酸で2回、重炭酸ナトリウム飽和溶液で2回および塩水で洗浄した。有機層を
硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、ロータリーエバポレーターで黄褐色泡状物
に濃縮した。この方法により２-[(２-ブロモ)アセチル]アミノ-３-(１Ｈ-インド
ール-３-イル)-１-[Ｎ-(２-メトキシベンジル)アセチルアミノ]プロパンが定量 的収率で得られた。さらなる精製は必要無かった。
【００７８】製造例６ ポリスチレン結合イソシアネート樹脂の製造 800ｍｌのトルエン中の50ｇ(61ｍｍｏｌ)のアミノメチル化したポリスチレン 樹脂(1.22ｍｍｏｌ／ｇ)の攪拌した懸濁液に、トルエンに溶解した193ｍｌ(366 ｍｍｏｌ)の1.9Ｍホスゲンを加えた。10分間、反応混合物を攪拌した後、67ｍｌ
(482ｍｍｏｌ)のトリエチルアミンを加え、反応混合物を室温で18時間攪拌した 。混合物をろ過し、回収した固体をジクロロメタンで10回洗浄した。白色固体の
混じった淡いピンク色の樹脂を得た。この固体混合物を700ｍｌのジクロロメタ ンに再懸濁し、10分攪拌した後、ろ過し、ジクロロメタンでよく洗浄した。得ら
れた固体をジクロロメタンで再懸濁、攪拌および洗浄し所望の樹脂を得た。 ＩＲ(ＫＢｒ)： ２２５２ｃｍ-1(−Ｎ＝Ｃ＝Ｏに特徴的なピークである)
【００７９】一般的な方法Ｉ 1ｍｌのクロロホルムに溶解した3等量のポリマー結合１-ピペリジンの懸濁液 に(Ｒ)-２-アミノ-３-(１Ｈ-インドール-３-イル)-１-[Ｎ-(２-メトキシベンジ ル)アセチルアミノ]プロパン二塩酸塩(10ｍｇ,0.024ｍｍｏｌ,1ｅｑ)を溶解した
。この混合物に適当なカルボン酸(0.036ｍｍｏｌ,1.5ｅｑ)およびポリマー結合 １-(３-ジメチルアミノプロピル)-３-プロピルカルボジイミド塩酸塩(108ｍｇ,0
.108ｍｍｏｌ,4.5ｅｑ)を加えた。得られた混合物を環境温度で2−3日振盪した 。未反応の(Ｒ)-２-アミノ-３-(１Ｈ-インドール-３-イル)-１-[Ｎ-(２-メトキ シベンジル)アセチルアミノ]プロパン二塩酸塩を、過剰量のポリスチレンに結合
したイソシアネート樹脂を加え4時間揺動することにより除いた。反応混合物を ろ過し、ろ液を濃縮した。
【００８０】一般的な方法ＩＩ カリウムｔｅｒｔ-ブトキシド(19.38ｍｇ,0.158ｍｍｏｌ,3ｅｑ)と適当な置換
フェノールまたはナフトール(0.158ｍｍｏｌ,3ｅｑ)を反応ガラス瓶中で、0.7ｍ
ｌの乾燥テトラヒドロフラン中に混ぜた。この混合物に(Ｒ)-２-[(２-ブロモ)ア
セチル]アミノ-３-(１Ｈ-インドール-３-イル)-１-[Ｎ-(２-メトキシベンジル) アセチルアミノ]プロパン(25ｍｇ,0.053ｍｍｏｌ,１ｅｑ)を加え、得られた混合
物を80℃で2時間加熱した。溶媒を真空除去し、残余物を塩化メチレンに溶解し 、1回水洗した。有機画分を硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を真空除去した 。
【００８１】実施例１ ２-[[３-[ベンゾチアゾール-２-イルチオ]プロパノイル]アミノ]-３-(１Ｈ-イン
ドール-３-イル)-１-[Ｎ-(２-メトキシベンジル)アセチルアミノ]プロパン の製造
【化１９】 ＮＭＲは標題化合物と一致した。
【００８２】実施例２ ２-[(キノリン-６-イルオキシ)アセトアミド]-３-(１Ｈ-インドール-３-イル)- １-[Ｎ-(２-メトキシベンジル)アセチルアミノ]プロパンの製造
【化２０】 ＮＭＲは標題化合物と一致した。
【００８３】 以下の化合物は、本質的に上述した方法に従って製造した。その構造式は、1 またはそれ以上の物理化学的手法により確認した。全ての構造は、質量分析によ
り確認した。
【００８４】実施例３ ２-[(ピリド-２-イルオキシ)アセトアミド]-３-(１Ｈ-インドール-３-イル)-１-
[Ｎ-(２-メトキシベンジル)アセチルアミノ]プロパンの製造
【化２１】
【００８５】実施例４ ２-[(ピリド-３-イルオキシ)アセトアミド]-３-(１Ｈ-インドール-３-イル)-１-
[Ｎ-(２-メトキシベンジル)アセチルアミノ]プロパンの製造
【化２２】
【００８６】実施例５ ２-[(５-メチルオキサゾール-３-イルオキシ)アセトアミド]-３-(１Ｈ-インドー
ル-３-イル)-１-[Ｎ-(２-メトキシベンジル)アセチルアミノ]プロパンの製造
【化２３】
【００８７】実施例６ ２-[(インドール-５-イルオキシ)アセトアミド]-３-(１Ｈ-インドール-３-イル)
-１-[Ｎ-(２-メトキシベンジル)アセチルアミノ]プロパンの製造
【化２４】
【００８８】実施例７ ２-[(ナフチ-２-イルオキシ)アセトアミド]-３-(１Ｈ-インドール-３-イル)-１-
[Ｎ-(２-メトキシベンジル)アセチルアミノ]プロパンの製造
【化２５】
【００８９】実施例８ ２-[(キノリン-５-イルオキシ)アセトアミド]-３-(１Ｈ-インドール-３-イル)- １-[Ｎ-(２-メトキシベンジル)アセチルアミノ]プロパンの製造
【化２６】
【００９０】実施例９ ２-[(クーマン-２-オン-５-イルオキシ)アセトアミド]-３-(１Ｈ-インドール-３
-イル)-１-[Ｎ-(２-メトキシベンジル)アセチルアミノ]プロパンの製造
【化２７】
【００９１】実施例１０ ２-[(ベンゾチアゾール-６-イルオキシ)アセトアミド]-３-(１Ｈ-インドール-３
-イル)-１-[Ｎ-(２-メトキシベンジル)アセチルアミノ]プロパンの製造
【化２８】
【００９２】実施例１１ ２-[(キノリン-５-イルオキシ)アセトアミド]-３-(１Ｈ-インドール-３-イル)- １-[Ｎ-(２-クロロベンジル)アセチルアミノ]プロパンの製造
【化２９】
【００９３】実施例１２ ２-[(キノリン-５-イルオキシ)アセトアミド]-３-(１Ｈ-インドール-３-イル)- １-[Ｎ-(３,５-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル)アセチルアミノ]プロパン の製造
【化３０】
【００９４】 本発明の化合物はタキキニン受容体活性を有する。タキキニン受容体アンタゴ
ニストとして有効と思われる化合物の生物学的効力は、公知のＮＫ-１およびＮ Ｋ-２受容体部位へのテスト化合物の結合が素早くそして的確に確認できた最初 のスクリーニング分析により、確かめることができる。タキキニン受容体アンタ
ゴニストを評価するために有効は分析法は周知である。例えば、J.Jukicら、Lif e Science 第49巻、第1463-1469頁(1991)；N.Kucharczykら、Journal of Medicin al Chemistry 第36巻、第1654-1661頁(1993)；N.Rouissiら、Biochemicaland Bio physical Research Communication 第176巻、第894-901頁(1991)参照。
【００９５】ＮＫ-１受容体結合分析 放射受容体結合分析は、以前公表された手法に記載の誘導体を用いて行った。
D.G.Payanら、Journal of Immunology第133巻、第3260-3265頁(1984)参照。この
分析では、ＩＭ９細胞(10％ウシ胎仔血清を加えたＲＰＭＩ1604培地に１ｘ１０6 細胞／チューブの量)標本を20ｐＭ125Ｉ-ラベル化サブスタンスＰと共に、拮抗 剤の濃度を増加させながら4℃で45分間インキュベートした。
【００９６】 ＩＭ９セルラインは、よく特性付けられたセルラインであり、公に容易に入手
可能である。例えば、Annals of the New York Academy of Science第190巻、第
221-234頁(1972)；Nature(London)第251巻、第443-444頁(1974)；Proceedings o f the National Academy of Science(USA) 第71巻、第84-88頁(1974)参照。これ らの細胞を、定まった方法により50μｇ／ｍｌゲンタマイシン硫酸と10％ウシ胎
仔血清を加えたＲＰＭＩ1640培地で培養した。
【００９７】 反応は、前もって20分間0.1％ポリエチレンイミンに浸したフィルターを使用 したグラスファイバーフィルター採集装置によるろ過により終了した。20ｎＭの
非ラベル化リガンド存在下で、ラベル化サブスタンスＰの特異的結合を決定した
。
【００９８】 本発明の方法に用いる化合物の多くは、ＮＫ-２受容体の効果的なアンタゴニ ストである。
【００９９】ＮＫ-２受容体結合分析 ヒトＮＫ-２受容体遺伝子で形質転換され、細胞当り400,000のヒトＮＫ-２受 容体を発現するＣＨＯ-ｈＮＫ-２Ｒ細胞を、75ｃｍ2フラスコまたはローラーボ トル中、10％ウシ胎仔血清を添加した最小必須培地(α修正)で培養した。ヒトＮ
Ｋ-２受容体の遺伝子配列は、N.P.Gerardら、Journal of Biological Chemistry 第265巻、第20455-20462頁(1990)に記載されている。
【０１００】 膜調製のため、30個のローラーボトルを10ｍｌのカルシウムおよびマグネシウ
ムを除いたダルベッコのリン酸緩衝化生理食塩水(ＰＢＳ)で洗浄した後、10ｍｌ
の酵素を含まない細胞分離溶液(ＰＢＳベース、Speciality Media,Inc.より入手
)を加えることにより分離し、それらを合わせた。15分後、分離した細胞を集め 、クリニカル遠心機(1,000RPM,10分間)で遠心した。細胞ペレットをＴｅｋｍａ ｒ(登録商標)ホモゲナイザーで10から15秒、細胞ペレットを300ｍｌの50ｍＭト リス緩衝液(ｐＨ7.4)中へ均質化した後、Ｂｅｃｋｍａｎ ＪＡ-１４(登録商標) ローターを用いて、12,000ＲＰＭ(20,000×ｇ)で30分間遠心することにより膜を
調製した。ペレットを上記手順により一度洗浄し、最終的に100-120ｍｌの50ｍ Ｍトリス緩衝液(ｐＨ7.4)に再懸濁し、4ｍｌずつの標本を−70℃で凍結保存した
。この調製物のタンパク質濃度は2ｍｇ／ｍｌであった。
【０１０１】 受容体結合分析のため、ＣＨＯ-ｈＮＫ-２Ｒ膜調製物の4ｍｌ標本の1つを40ｍ
ｌの50ｍＭトリス(ｐＨ7.4)、3ｍＭ塩化マンガン、0.02％ウシ血清アルブミン( ＢＳＡ)および4μｇ／ｍｌを含む分析緩衝液に懸濁した。各サンプルとして200 μｌ(40μｇタンパク質)のホモジェネートを使用した。放射性リガンドとして、
[125Ｉ]ヨードヒスチジル-ニューロキニンＡ(Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｎｕｃｌ ｅａｒ,ＮＥＸ-２５２)、2200Ｃｉ／ｍｍｏｌを使用した。リガンドを分析緩衝 液に20ｎＣｉ／100μｌとなるよう調製し、最終分析液中の濃度を20ｐＭとなる ようにした。非特異的結合は、1μＭエレドイシンを用いて決定した。0.1から10
00ｎＭの間の濃度のうち10点を標準の濃度-反応曲線を描くためのエレドイシン 濃度とした。
【０１０２】 全試料とスタンダードを、スクリーニング(一回量)のためには10μｌジメチル
スルホキシド(ＤＭＳＯ)に、または、ＩＤ50決定のためには5μｌのＤＭＳＯに 溶解して、インキュベーション液に加えた。インキュベーションのための添加の
順序は、分析緩衝液190または195μｌ、ホモジェネート200μｌ、ＤＭＳＯに溶 解した試料10または5μｌ、放射活性リガンド100μｌであった。サンプルは1時 間、室温でインキュベートし、0.5％ＢＳＡを含む50ｍＭトリス緩衝液(ｐＨ7.7)
に2時間予め浸しておいたフィルターをつけた細胞収穫器を用いて次にろ過した 。フィルターを3回、約3ｍｌの冷却した50ｍＭトリス緩衝液(ｐＨ7.7)で洗浄し た。穴あけ器でくりぬいたフィルターを、12×75ｍｍポリスチレンチューブに入
れ、ガンマカウンターで測定した。
【０１０３】 当業者には、どのような動物およびヒト臨床モデルが、本発明の方法の効果を
証明するかは明らかである。例えば、以下の実験では偏頭痛治療の予測に役立つ
動物モデルに対する本発明の化合物の阻害効果が証明される。
【０１０４】電気刺激による硬膜層での神経血漿の管外遊出誘導 Harlan Sprague-Dawleyラット(225-325ｇ)またはCharles River Laboratories
からのモルモット(225-325ｇ)をフェノバルビタールナトリウム(各65ｍｇ／ｋｇ
または４５ｍｇ／ｋｇ、腹膜内へ)で麻酔し、脳定位固定装置(David Kopf Instr
uments)にインサイザーバーをラットでは-3.5ｍｍに、モルモットでは-4.0ｍｍ にセットして固定した。頭皮を中線に沿って前後方向に切開した後、頭蓋骨に2 組の左右相称な穴を通した(ラットでは後方に6ｍｍ、側面に2.0ｍｍと4.0ｍｍ；
モルモットでは後方に4ｍｍ、側面に3.2と5.2ｍｍ---全ての位置はブレグマを基
準点として決定した)。先端部以外を絶縁したステンレス鋼製の刺激電極一対を 、両脳半球の穴を通して、硬膜からラットでは9ｍｍ、モルモットでは10.5ｍｍ の深さまで下した。
【０１０５】 大腿静脈をさらし、テスト化合物を静脈注射した(1ｍｌ／ｋｇ)。約7分後50ｍ
ｇ／ｋｇ量の蛍光色素エバンスブルーを同じく静脈注射した。エバンスブルーは
血液内のタンパク質と複合体形成し、タンパク質の管外遊出のマーカーとなる。
テスト化合物注射から正確に10分後、ポテンシオスタット／ガルヴァノスタット
を用いて電流強度1.0Ａ(5Ｈｚ,継続時間4ｍｓｅｃ)で、左三叉神経節を3分間刺 激した。
【０１０６】 刺激15分後、動物を殺し、20ｍｌの塩水を用いて放血した。頭蓋骨上部を硬膜
細胞の収集を容易にするために除いた。両脳半球から膜サンプルを取り、水洗し
、顕微鏡スライド上に平らに広げた。一旦乾燥し、組織に70％グリセロール／水
溶液でカバーガラスをかけた。
【０１０７】 各組織サンプル中のエバンスブルー量を測定するため、格子モノクロメーター
と分光光度計を備えた蛍光顕微鏡を使用した。約535ｎｍの励起光を用い、600ｎ
ｍでの発光強度を測定した。顕微鏡には電動化したステージが備えられ、パソコ
ンと接続している。これにより、各硬膜サンプルの25点(500μｍ毎)での蛍光測 定のためのステージ動作のコンピューター制御が簡便化された。測定の平均およ び標準偏差はコンピューターにより決定した。
【０１０８】 三叉神経節の電気刺激誘導硬膜管外遊出は同側性の効果(即ち、刺激を受けた 側の三叉神経節の硬膜でしか起こらない)である。このため、刺激していない硬 膜側をコントロールとして使用することができた。刺激した硬膜側での管外遊出
の量と、していない側の量の比を計算した。塩水注射によるコントロールでは、
ラットで約2.0、モルモットで約1.8の比が得られた。それに対して、刺激した硬
膜側の管外遊出を効果的に防ぐ化合物では、約1.0という値が得られた。用量-作
用曲線を描き、管外遊出を50％当り(ＩＤ50)阻害する量を算出した。
【０１０９】 本発明の製造法により得られる化合物は、タキキニン受容体結合化合物として
有用である。よって、これらは種々のタキキニンのアンタゴニストまたはアゴニ
ストとして使用し得る。そのため、これらの化合物は、タキキニン過剰あるいは
欠乏に関連した症状の治療や予防に有用である。「タキキニン過剰あるいは欠乏
に関連した生理的障害」という用語は、その場に存在する実際のタキキニン量と
は無関係に、タキキニン受容体の不適切な刺激と関連した障害を含む。
【０１１０】 これらの生理的障害は、不安症、抑鬱症、精神病および精神分裂病等の中枢神
経系障害；アルツハイマー型老人性痴呆を含む痴呆症、アルツハイマー病、ＡＩ
ＤＳ関連痴呆症およびダウン症候群等の神経変性障害；多発性硬化症、筋萎縮性
側索硬化症、並びに、糖尿病性および化学療法誘導性神経障害等の末梢神経障害
、ヘルペス後およびその他の神経痛等の脱髄疾病；成人呼吸障害症候群、気管支
肺炎、気管支痙攣、慢性気管支炎、ドライバー咳および喘息等の急性および慢性
の閉塞性気管疾病；炎症性腸疾患、乾癬、結合組織炎、骨関節症および慢性関節
リウマチ等の炎症性疾病；骨粗鬆症等の筋骨格系障害；湿疹および鼻炎等のアレ
ルギー；ウルシに対する等の過敏性障害；結膜炎、春季結膜炎等の眼の疾病；接
触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、蕁麻疹および他の湿疹性皮膚炎等の皮膚疾病；
アルコール中毒等の嗜癖障害；ストレス関連体性障害；肩手症候群等の反射交感
神経ジストロフィー；気分変調障害；移植組織拒絶反応、および、全身性エリテ
マトーデス等の免疫拡大または抑制と関連した障害等の反免疫反応；潰瘍性大腸
炎、クローン病および過敏性大腸症候群等の、胃腸性障害または内臓の神経調節
と関連した疾病；膀胱排尿筋反射亢進および失禁等の膀胱機能障害；アテローム
性動脈硬化；硬皮症および好酸性肝蛭症等の繊維症および膠原病；良性前立腺肥
大の刺激性症状；アンギナ、偏頭痛およびレイノー病等の、血管拡張による血流
障害および血管痙攣疾病；嘔吐；並びに、例えば、特に偏頭痛における痛みの伝
達等の、前述の症状に帰するまたは関連した痛みまたは侵害受容を含む。例えば
、式(Ｉ)の化合物は、不安症、精神病および精神分裂病；アルツハイマー病およ
びダウン症候群等の神経変性障害；気管支痙攣および喘息等の呼吸器系疾病；炎
症性腸疾患、骨関節症および慢性関節リウマチ等の炎症性疾病；移植組織の拒絶
等の反免疫障害；潰瘍性大腸炎、クローン病および過敏性大腸症候群等の内臓の
神経調節に関連した障害等である胃腸障害および疾病；失禁；血管拡張による血
流障害；例えば、前述の症状が原因またはそれに関連した、あるいは、偏頭痛に
おける痛みの伝達等の、痛みまたは侵害受容等の障害の処置での使用に適してい
る。
【０１１１】 幾つかの実験結果は、式(Ｉ)の化合物の多くが選択的なタキキニン受容体アン
タゴニストであることを示す。これらの化合物は、タキキニン受容体サブタイプ
の1つに、他の同種の受容体に比べて優先的に結合する。このような化合物は特 に好ましい。
【０１１２】 例えば、ＮＫ-１アンタゴニストは、特に、神経障害痛、手術後の痛み、偏頭 痛、関節炎に関連する痛み、癌に関連する痛み、慢性的な腰痛、群発頭痛、ヘル
ペス神経痛、幻覚肢痛、中枢神経系の痛み、歯痛、日焼け痛、神経障害痛、オピ
オイド抵抗痛、内臓痛、手術に起因する痛み、骨損傷痛、労働や運搬時の痛み、
火傷に起因する痛み、産褥後の痛み、アンギナ痛および膀胱炎を含む尿生殖路に
関わる痛み等の慢性的な痛み等の痛みの処置で特に好ましい。
【０１１３】 痛みに加えて、ＮＫ-１アンタゴニストは特に、尿失禁；良性前立腺肥大の刺 激症状；過敏性大腸症候群等の胃腸系運動障害；気管支痙攣、気管支肺炎、喘息
および成人呼吸障害症候群等の急性または慢性閉塞性気管疾病；アテローム性動
脈硬化；炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、慢性関節リウマチ、骨関節
症、神経性炎症、アレルギー、鼻炎、咳、皮膚炎、蕁麻疹、乾癬、結膜炎、炎症
誘導性縮瞳等等の炎症性症状；移植組織拒絶；サイトカイン化学療法等による血
漿管外遊出；脊髄外傷；卒中；脳卒中(虚血)；アルツハイマー病；パーキンソン
病；多発硬化；筋萎縮性側索硬化；精神分裂病；不安症；および憂鬱症の治療お
よび予防での使用が特に好ましい。
【０１１４】 ＮＫ-２アンタゴニストは尿失禁、気管支痙攣、喘息、成人呼吸障害症候群、 過敏性大腸症候群等の胃腸系運動障害および痛みの処置で特に好ましい。
【０１１５】 上述したイン・ビトロでの結合分析に加えて、本発明の製造法により製造した
化合物の多くについて、過剰タキキニンと関連した症状のイン・ビボのモデル系
で試験した。イン・ビボで試験した化合物のうち多くが、これらに症状に対して
効果を示した。
【０１１６】 本発明の方法で使用された化合物をそのまま製剤化することなく投与すること
も可能であるが、該化合物は通常、医薬的に許容され得る賦形剤および少なくと
も1つの活性成分を含む薬学的組成物の形で投与される。これらの組成物は、経 口、直腸、経皮、皮下、静脈注射、筋肉注射および鼻腔内投与を含む様々な経路
により投与することができる。本発明の方法で使用された化合物の多くは、注射
用および経口投与用組成物の両方として効果的である。そのような組成物は薬学
技術で周知の手法により製造され、少なくとも1つの活性化合物を含む。例えば「
REMINGTON'S PHARMACEUTICAL SCIENCE(第16版)」(1980)参照。
【０１１７】 本発明で使用する組成物を作るために、通常活性成分を賦形剤と混合するか、
賦形剤に溶解するか、カプセル、袋や紙や他の形体の容器の形であり得る担体中
に封入する。賦形剤が溶解剤として機能する場合、賦形剤は固体、半固体または
液体材料でもよく、活性成分にとっての媒体、担体または媒質として働く。従っ
て、混合物は錠剤、丸薬、粉末薬、トローチ剤、袋剤、カシェ剤、エリキシル剤
、懸濁液、乳濁液、溶液、シロップ剤、エアゾール剤(固体または液体媒体中の ）、例えば10％重量までの活性化合物を含む軟膏、軟または硬性ゼラチンカプセ
ル、坐剤、無菌注射可能な溶液および無菌包装された粉剤の形体をとり得る。
【０１１８】 組成物を製造するためには、他の成分と混合する前に、活性化合物を適切な粒
子サイズとするために、粉砕することが必要かも知れない。活性化合物が実質的
に不溶性の場合は、通常200メッシュ以下の粒子サイズに粉砕する。活性化合物 が実質的に水溶性の場合は、通常、組成物中で実質的に均一に分布するよう、例
えば約40メッシュに、粉砕する。
【０１１９】 好ましい賦形剤のいくつかの例としては、ラクトース、ブドウ糖、ショ糖、ソ
ルビトール、マンニトール、澱粉、アラビアゴム、リン酸カルシウム、アルギン
酸塩、トラガカントゴム、ゼラチン、カルシウム珪酸塩、微晶質セルロース、ポ
リビニルピロリドン、セルロース、水、シロップおよびメチルセルロースが挙げ
られる。組成物はさらに、タルク、ステアリン酸マグネシウム塩および鉱油等の
潤滑剤；保湿剤；乳化剤および懸濁剤；メチル-またはプロピルヒドロキシ安息 香酸エステル等の保存剤；甘味料および香味料を含むことができる。本発明の混
合物は、周知技術を採用することにより、患者に投与した後、活性成分が即時に
、持続的にまたは遅れて放出されるように調剤することができる。
【０１２０】 組成物は、好ましくは、単位用量形に製剤化され、各用量は約0.05から約100 ｍｇ、より一般的には約1.0から約30ｍｇの活性成分を含む。「単位用量形」とは
、ヒトや他の哺乳類の患者に1回で投与するのに適した物理的に分離した単位の ことで、各単位は所望の治療効果を生じるよう予め計算された量の活性材料を、
適当な薬学的賦形剤と共に含む。
【０１２１】 活性化合物は、一般に広い用量範囲で有効である。例えば、一日の投与量は約
0.01から約30ｍｇ／ｋｇ体重当りの範囲である。成人の治療においては、特に約
0.1から約15ｍｇ／ｋｇ／1日の範囲の量を、1度にまたは分けて与えるのが好ま しい。しかしながら、実際に投与する化合物量は、処置すべき症状、選択した投
与経路、実際に投与する化合物の種類、年齢、体重、各患者のレスポンス、患者
の症状の重さ等を含む関連する状況を考慮して、医師により決定されるものであ
るので、上記用量の範囲はいかなる意味でも、本願発明の範囲を限定するもので
はない。ある場合には、前記の範囲よりも少量の投与が妥当かもしれないし、ま
た、他の場合にはより多量の投与が、一日を通じてより少量に分けて何回か投与
することにより、何ら有害な副作用を生じることなく採用される得るかもしれな
い。
【０１２２】製剤調製例１ 以下の成分を含む硬ゼラチンカプセルを製造する。 量 成分 (ｍｇ／カプセル) 活性成分 ３０．０ 澱粉 ３０５．０ ステアリン酸マグネシウム ５．０ 上記成分を混合し、340ｍｇずつ硬ゼラチンカプセルにする。
【０１２３】製剤調製例２ 錠剤形体のものは、以下の成分を用いて製造する。 量 成分 (ｍｇ／錠剤) 活性成分 ２５．０ セルロース，微晶質 ２００．０ コロイド状二酸化ケイ素 １０．０ ステアリン酸 ５．０ 成分は、よく混ぜ合わせ、各240ｍｇの錠剤の形体に圧縮する。
【０１２４】製剤調製例３ 以下の成分を含む乾燥粉末吸入組成物を製造する。 成分 重量％ 活性成分 ５ ラクトース ９５ 活性混合物をラクトースと混合し、該混合物を乾燥粉末吸入器に入れる。
【０１２５】製剤調製例４ 各30ｍｇの活性成分を含む錠剤を、以下のように製造する。 量 成分 (ｍｇ／錠剤) 活性成分 ３０．０ｍｇ 澱粉 ４５．０ｍｇ セルロース，微晶質 ３５．０ｍｇ ポリビニルピロリドン(10％水溶液) ４．０ｍｇ カルボキシメチル澱粉ナトリウム ４．５ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ０．５ｍｇ タルク １．０ｍｇ 総量 １２０ｍｇ 活性成分、澱粉およびセルロースをNo.20メッシュU.S.の篩にかけ、完全に混 合する。ポリビニルピロリドン溶液を得られた粉末と混合し、No.16メッシュU.S
の篩にかける。得られた細粒を50-60℃で乾燥し、No.16メッシュU.Sの篩にかけ る。予めNo.30メッシュU.Sの篩にかけたカルボキシメチル澱粉ナトリウム、ステ
アリン酸マグネシウムおよびタルクを、前記細粒に加え、混合した後、打錠機で
圧縮し、各120ｍｇの錠剤を得る。
【０１２６】製剤調製例５ 各40ｍｇの活性成分を含むカプセルを、以下のように製造する。 量 成分 (ｍｇ／カプセル) 活性成分 ４０．０ｍｇ 澱粉 １０９．０ｍｇ ステアリン酸マグネシウム １．０ｍｇ 総量 １５０．０ｍｇ 活性成分、セルロース、澱粉およびステアリン酸マグネシウムをよく混ぜ、No
.20メッシュU.S.の篩にかけ、硬性ゼラチンカプセルに150ｍｇ量詰める。
【０１２７】製剤調製例６ 各25ｍｇの活性成分を含む坐剤を、以下のように製造する。 成分 量 活性成分 ２５ｍｇ 飽和脂肪酸グリセリド 全体で２０００ｍｇとなるように 活性成分をNo.60メッシュU.S.の篩にかけ、前もって最低限の熱をかけて融解 した飽和脂肪酸グリセリドに懸濁する。混合物を各2.0ｇ容量の坐薬型に流し込 み、冷ます。
【０１２８】製剤調製例７ 5.0ｍｌ当り各50ｍｇの薬剤を含む懸濁剤を、以下のように製造する。 成分 量 活性成分 ５０．０ｍｇ キサンタンガム ４．０ｍｇ カルボキシメチルセルロースナトリウム(11％) 微晶質セルロース(89％) ５０．０ｍｇ ショ糖 １．７５ｇ 安息香酸ナトリウム １０．０ｍｇ 香料および色素 適量 精製水 全体で５．０ｍｌとなるように
薬剤、ショ糖およびキサンタンガムをよく混ぜ、No.10メッシュのU.S.篩にか け、予め作成した微晶質セルロースとカルボキシメチルナトリウムの水溶液に混
合する。安息香酸ナトリウム、香料および色素を水の一部に溶解し、攪拌しなが
ら添加する。十分量の水を加え、所望の量とする。
【０１２９】製剤調製例８ 各15ｍｇの薬剤を含むカプセルを、以下のように製造する。 量 成分 (ｍｇ／カプセル当り) 活性成分 １５．０ｍｇ 澱粉 ４０７．０ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ３．０ｍｇ 総量 ４２５．０ｍｇ 活性成分、セルロース、澱粉およびステアリン酸マグネシウム塩をよく混合し
、No.20メッシュU.S.の篩にかけ、硬性ゼラチンカプセルに425ｍｇ量詰める。
【０１３０】製剤調製例９ 静脈注射用組成物は、以下のように製造し得る。 成分 量 活性成分 ２５０．０ｍｇ 生理食塩水 １０００ｍｌ
【０１３１】製剤調製例１０ 局所用組成物は、以下のように製造し得る。 成分 量 活性成分 １−１０ｇ 乳化ワックス ３０ｇ 液体パラフィン ２０ｇ 白色軟パラフィン 全体で１００ｇとなるように 白色軟パラフィンを融解するまで加熱する。液体パラフィンおよび乳化ワック
スを加え、溶解するまで攪拌する。活性成分を添加し、分散するまで攪拌する。
混合物を固体化するまで冷却する。
【０１３２】製剤調製例１１ 各15ｍｇの活性成分を含む舌下または口内錠剤は、以下のように製造し得る。 量 成分 各錠剤当り 活性成分 １０．０ｍｇ グリセロール ２１０．５ｍｇ 水 １４３．０ｍｇ クエン酸ナトリウム ４．５ｍｇ ポリビニルアルコール ２６．５ｍｇ ポリビニルピロリドン １５．５ｍｇ 総量 ４１０．０ｍｇ グリセロール、水、クエン酸ナトリウム、ポリビニルアルコールおよびポリビ
ニルピロリドンを、90℃の温度を保ちながら、連続的に攪拌することにより混合
する。重合体が溶解したら、その溶液を50−55℃に冷却し、薬剤をゆっくりと混
合する。その均質な混合物を、不活性物質製の型に流し入れ、厚さ2−4ｍｍの薬
剤を含有する拡散マトリックスを作る。次に、この拡散マトリックスを切断し、
適当な大きさを有する個々の錠剤を形成する。
【０１３３】 本発明の方法で用いる他の好ましい製剤方法では、経皮デリバリーデバイス( パッチ)を使用する。このような経皮パッチは、コントロールされた量で、本発 明の化合物を連続的または不連続的に供給するために使用することができる。医
薬品のデリバリーのための経皮パッチの製造および使用方法は、周知である。米
国特許第5,023,252号(1991年6月11日発行)参照。該特許は本明細書の一部を構成
する。このようなパッチは、医薬品の連続的、定期的または必要に応じたデリバ
リー用に構成され得る。
【０１３４】 しばしば、医薬混合物を直接または間接的に脳に導入することが望ましく、ま
たは必要であろう。直接的な手法には、通常血脳関門を迂回するために、患者の
脳室にドラッグデリバリーカテーテルを配置させることが含まれる。生物学的因
子の特異的解剖学的領域への運搬のために使用する、移植可能なデリバリーシス
テムの1つが、米国特許第5,011,472号(1991年4月30日発行)に記載されている。 該特許は本明細書の一部を構成する。
【０１３５】 一般に好ましい、非直接的な技術には、親水性の薬物を脂溶性薬物やプロドラ
ッグへと変換させることにより、薬剤潜伏性を持つよう組成物を製剤することが
通常含まれる。潜伏性化は通常、薬物上の水酸基、カルボニル基、硫酸基および
アミン基をブロックして、薬物をより脂溶性で血液-脳関門を通りやすくするこ とにより達成される。或いは、親水性薬物の運搬は、一時的に血液-脳関門を開 くことができる高張液の動脈内点滴により高めることができる。
【０１３６】 本発明の方法に使用される化合物の投与に用いる製剤の種類は、使用する個々
の化合物、投与経路および化合物によって決まる望ましい薬物動力学的性質、並
びに、患者の状態により決定され得る。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/425 Ａ６１Ｋ 31/425 31/428 31/428 31/44 31/44 31/4439 31/4439 31/47 31/47 31/4709 31/4709 Ａ６１Ｐ 1/04 Ａ６１Ｐ 1/04 1/06 1/06 9/10 9/10 １０１ １０１ 11/02 11/02 11/06 11/06 11/08 11/08 11/14 11/14 11/16 11/16 13/02 13/02 13/08 13/08 17/04 17/04 17/06 17/06 19/02 19/02 25/04 25/04 25/16 25/16 25/18 25/18 25/22 25/22 25/24 25/24 25/28 25/28 27/14 27/14 29/00 １０１ 29/00 １０１ 37/06 37/06 37/08 37/08 Ｃ０７Ｄ 401/12 Ｃ０７Ｄ 401/12 405/12 405/12 413/12 413/12 417/12 417/12 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ， ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，Ｄ Ｋ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ， ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，Ｌ Ｖ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ， ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，Ｕ Ｓ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 フィリップ・アーサー・ヒップスカインド アメリカ合衆国46163インディアナ州ニュ ー・パレスタイン、サウス・キャビン・コ ート4255番 (72)発明者 スティーブン・ウォーレン・カルドー アメリカ合衆国46234インディアナ州イン ディアナポリス、ウッデイカー・ブールバ ード・サウス・ドライブ9070番 (72)発明者 カレン・リン・ロブ アメリカ合衆国46219インディアナ州イン ディアナポリス、イースト・ローウェル・ アベニュー5625番 (72)発明者 ジェイムズ・アーサー・ニクソン アメリカ合衆国46219インディアナ州イン ディアナポリス、タオス・トレイル7375番 Ｆターム(参考） 4C063 BB07 CC12 CC14 CC51 CC62 CC76 DD08 EE01 4C086 AA01 AA02 AA03 BC13 GA02 GA07 GA08 GA09 GA10 MA04 NA14 ZA08 ZA15 ZA16 ZA45 ZA81 ZB13 ZB15 ZC42 4C204 BB01 CB03 DB13 EB02 FB01 GB01

Claims (3)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式(Ｉ) 【化１】 (式中、Ｒ1とＲ2はそれぞれ独立に水素、ハロゲン、Ｃ1-Ｃ6アルキル、水酸基ま
    たはＣ1-Ｃ6アルコキシであり；Ｒ5、Ｒ6とＲ7はそれぞれ独立に水素、ハロゲン
    、Ｃ1-Ｃ6アルキル、Ｃ1-Ｃ6アルコキシ、トリフルオロメチルまたは水酸基であ
    り；Ｒ3は水素、Ｃ2-Ｃ7アルカノイル、グリシルまたはジメチルグリシルであり
    ；ｎは１-６であり；Ｄは−Ｓ(Ｏ)m−、−ＮＨ−または−Ｏ−であり；ｍは０、
    １または２であり；Ｒ8は単環または二環の炭素環式またはヘテロ環式の基であ り、オキソ、Ｃ1-Ｃ6アルキル、Ｃ1-Ｃ6アルコキシ、水酸基、ハロゲンまたはト
    リフルオロメチルからなる基より選ばれる、1またはそれ以上の基により場合に より置換されていてもよい。） の化合物、または、医薬的に許容され得るその塩若しくは溶媒和物。
  2. 【請求項２】タキキニン過剰に関連する症状を処置する方法であって、以下
    の式(Ｉ)の化合物、または、医薬的に許容され得るその塩若しくは溶媒和物を、
    処置を必要とする哺乳動物に効果的な量投与することを含む方法。 【化２】 (式中、Ｒ1とＲ2はそれぞれ独立に水素、ハロゲン、Ｃ1-Ｃ6アルキル、水酸基ま
    たはＣ1-Ｃ6アルコキシであり；Ｒ5、Ｒ6とＲ7はそれぞれ独立に水素、ハロゲン
    、Ｃ1-Ｃ6アルキル、Ｃ1-Ｃ6アルコキシ、トリフルオロメチルまたは水酸基であ
    り；Ｒ3は水素、Ｃ2-Ｃ7アルカノイル、グリシルまたはジメチルグリシルであり
    ；ｎは１-６であり；Ｄは−Ｓ(Ｏ)m−、−ＮＨ−または−Ｏ−であり；ｍは０、
    １または２であり；Ｒ8は単環または二環の炭素環式またはヘテロ環式の基であ り、オキソ、Ｃ1-Ｃ6アルキル、Ｃ1-Ｃ6アルコキシ、水酸基、ハロゲンまたはト
    リフルオロメチルからなる基より選ばれる、1またはそれ以上の基により場合に より置換されていてもよい。)
  3. 【請求項３】以下の式(Ｉ)の化合物、または医薬的に許容され得るその塩若
    しくは溶媒和物を、1またはそれ以上の医薬的に許容され得るそれらの担体、希 釈剤または賦形剤と共に含む医薬製剤。 【化３】 (式中、Ｒ1とＲ2はそれぞれ独立に水素、ハロゲン、Ｃ1-Ｃ6アルキル、水酸基ま
    たはＣ1-Ｃ6アルコキシであり；Ｒ5、Ｒ6とＲ7はそれぞれ独立に水素、ハロゲン
    、Ｃ1-Ｃ6アルキル、Ｃ1-Ｃ6アルコキシ、トリフルオロメチルまたは水酸基であ
    り；Ｒ3は水素、Ｃ2-Ｃ7アルカノイル、グリシルまたはジメチルグリシルであり
    ；ｎは１-６であり；Ｄは−Ｓ(Ｏ)m−、−ＮＨ−または−Ｏ−であり；ｍは０、
    １または２であり；Ｒ8は単環または二環の炭素環式またはヘテロ環式の基であ り、オキソ、Ｃ1-Ｃ6アルキル、Ｃ1-Ｃ6アルコキシ、水酸基、ハロゲンまたはト
    リフルオロメチルからなる基より選ばれる、1またはそれ以上の基により場合に より置換されていてもよい。)
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