JPH07330736A - イミダゾリニルタキキニン受容体拮抗薬 - Google Patents
イミダゾリニルタキキニン受容体拮抗薬Info
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- JPH07330736A JPH07330736A JP7141893A JP14189395A JPH07330736A JP H07330736 A JPH07330736 A JP H07330736A JP 7141893 A JP7141893 A JP 7141893A JP 14189395 A JP14189395 A JP 14189395A JP H07330736 A JPH07330736 A JP H07330736A
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【目的】 タキキニン過剰に関連する生理学的不調の治
療又は予防に効果的な新規の非ペプチドタキキニン受容
体拮抗薬類及び該化合物を含有する製剤を提供する。 【構成】 一般式Ｉで示される２−イミダゾリン置換体
化合物類、及びそれらの塩又は溶媒和物を含有する製
剤。 〔式中、ｍ，ｎは０又は１；Ｘは−（ＣＨ２）ｐ−（但
しｐ−０，１，２）など；Ｒ２はフェニル、３−インド
リルなど；Ｒ１は水素、フェニル、ピペラジニル等；Ｒ
３はフェニル、ベンジル、Ｃ１−Ｃ８アルキル、ナフチ
ル等；Ｒ８は水素又はＣ１−Ｃ６アルキル；である〕 【効果】 疼痛、尿失禁、良性の前立腺肥大の過敏性症
状、胃腸管の運動性疾患、中枢神経系の疾患、神経変性
疾患、急性及び慢性の気道閉塞疾患、関節炎及び皮膚炎
などの炎症などのタキキニン過剰に関連する生理学的不
調の治療及び予防に有効である。
療又は予防に効果的な新規の非ペプチドタキキニン受容
体拮抗薬類及び該化合物を含有する製剤を提供する。 【構成】 一般式Ｉで示される２−イミダゾリン置換体
化合物類、及びそれらの塩又は溶媒和物を含有する製
剤。 〔式中、ｍ，ｎは０又は１；Ｘは−（ＣＨ２）ｐ−（但
しｐ−０，１，２）など；Ｒ２はフェニル、３−インド
リルなど；Ｒ１は水素、フェニル、ピペラジニル等；Ｒ
３はフェニル、ベンジル、Ｃ１−Ｃ８アルキル、ナフチ
ル等；Ｒ８は水素又はＣ１−Ｃ６アルキル；である〕 【効果】 疼痛、尿失禁、良性の前立腺肥大の過敏性症
状、胃腸管の運動性疾患、中枢神経系の疾患、神経変性
疾患、急性及び慢性の気道閉塞疾患、関節炎及び皮膚炎
などの炎症などのタキキニン過剰に関連する生理学的不
調の治療及び予防に有効である。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、タキキニン過剰に関連
する生理学的不調の治療又は予防に効果的な非ペプチド
タキキニン受容体拮抗薬類に関する。
する生理学的不調の治療又は予防に効果的な非ペプチド
タキキニン受容体拮抗薬類に関する。
【０００２】
【従来の技術】タキキニンは、以下の式： Ｐｈｅ−Ｘａａ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−ＮＨ2 で示されるアミド化された共通のカルボキシ末端配列を
共有するペプチド群である。本明細書においては上記の
式を配列番号１で表す。サブスタンスＰは、このペプチ
ド群の中で初めて単離されたペプチドであるが、１９７
０年代の初期まで、その精製及び一次配列の決定はなさ
れていなかった。サブスタンスＰは以下のアミノ酸配列
を有し、この配列を、本明細書においては配列番号２と
表す。 Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−Ｇｌｎ−Ｇｌｎ−Ｐ
ｈｅ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−ＮＨ2
共有するペプチド群である。本明細書においては上記の
式を配列番号１で表す。サブスタンスＰは、このペプチ
ド群の中で初めて単離されたペプチドであるが、１９７
０年代の初期まで、その精製及び一次配列の決定はなさ
れていなかった。サブスタンスＰは以下のアミノ酸配列
を有し、この配列を、本明細書においては配列番号２と
表す。 Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−Ｇｌｎ−Ｇｌｎ−Ｐ
ｈｅ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−ＮＨ2
【０００３】１９８３年〜１９８４年の間に、幾つかの
グループが２つの新規哺乳動物タキキニンの単離を報告
し、現在ではニューロキニンＡ（サブスタンスＫ、ニュ
ーロメジンＬ及びニューロキニンαとしても知られてい
る）、ニューロキニンＢ（ニューロメジンＫ及びニュー
ロキニンβとしても知られている）と呼ばれている。こ
れらの発見については、J.E.Maggio，Peptides，6(補遺
3)：237-243頁(1985年)を参照されたい。
グループが２つの新規哺乳動物タキキニンの単離を報告
し、現在ではニューロキニンＡ（サブスタンスＫ、ニュ
ーロメジンＬ及びニューロキニンαとしても知られてい
る）、ニューロキニンＢ（ニューロメジンＫ及びニュー
ロキニンβとしても知られている）と呼ばれている。こ
れらの発見については、J.E.Maggio，Peptides，6(補遺
3)：237-243頁(1985年)を参照されたい。
【０００４】ニューロキニンＡは以下のアミノ酸配列、 Ｈｉｓ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ａｓｐ−Ｓｅｒ−Ｐｈｅ−Ｖ
ａｌ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−ＮＨ2 を有し、本明細書においては配列番号３と表す。ニュー
ロキニンＢの構造は、以下のアミノ酸配列、 Ａｓｐ−Ｍｅｔ−Ｈｉｓ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｖ
ａｌ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−ＮＨ2 で表わされ、本明細書においては配列番号４と表す。
ａｌ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−ＮＨ2 を有し、本明細書においては配列番号３と表す。ニュー
ロキニンＢの構造は、以下のアミノ酸配列、 Ａｓｐ−Ｍｅｔ−Ｈｉｓ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｖ
ａｌ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−ＮＨ2 で表わされ、本明細書においては配列番号４と表す。
【０００５】タキキニンは中枢神経系及び末梢神経系の
両方に広く分布し、神経から遊離し、様々な生物学的作
用を発揮するが、多くの場合、これは標的細胞膜上に発
現している特定の受容体の活性化によるものである。タ
キキニンはまた、多くの非神経組織によっても産生され
る。哺乳動物タキキニンであるサブスタンスＰ、ニュー
ロキニンＡ、及びニューロキニンＢは、それぞれＮＫ−
１、ＮＫ−２、及びＮＫ−３と呼ばれる３つの主要な受
容体サブタイプを介して作用する。これら受容体は様々
な器官に存在しているものである。
両方に広く分布し、神経から遊離し、様々な生物学的作
用を発揮するが、多くの場合、これは標的細胞膜上に発
現している特定の受容体の活性化によるものである。タ
キキニンはまた、多くの非神経組織によっても産生され
る。哺乳動物タキキニンであるサブスタンスＰ、ニュー
ロキニンＡ、及びニューロキニンＢは、それぞれＮＫ−
１、ＮＫ−２、及びＮＫ−３と呼ばれる３つの主要な受
容体サブタイプを介して作用する。これら受容体は様々
な器官に存在しているものである。
【０００６】サブスタンスＰは、とりわけ、片頭痛及び
関節炎に関連する疼痛を含む疼痛感覚の神経伝達に関わ
るものであると考えられている。これらペプチドはまた
胃腸疾患及び炎症性腸疾患などの胃腸管の疾病にも関係
している。タキキニンはまた以下に記載する多くの病気
においても役割を果すものとして関係づけられてきた。
タキキニン過剰に関連する広範囲にわたる多くの臨床上
の疾患からみてタキキニン受容体拮抗薬の開発はこれら
臨床上の疾患の抑制に役立つであろう。最初のタキキニ
ン受容体拮抗薬はペプチド誘導体であった。これらの拮
抗薬はその代謝不安定性のために薬学的効用が限定され
ることがわかった。
関節炎に関連する疼痛を含む疼痛感覚の神経伝達に関わ
るものであると考えられている。これらペプチドはまた
胃腸疾患及び炎症性腸疾患などの胃腸管の疾病にも関係
している。タキキニンはまた以下に記載する多くの病気
においても役割を果すものとして関係づけられてきた。
タキキニン過剰に関連する広範囲にわたる多くの臨床上
の疾患からみてタキキニン受容体拮抗薬の開発はこれら
臨床上の疾患の抑制に役立つであろう。最初のタキキニ
ン受容体拮抗薬はペプチド誘導体であった。これらの拮
抗薬はその代謝不安定性のために薬学的効用が限定され
ることがわかった。
【０００７】近年、従来のタキキニン受容体拮抗薬より
も、一般に経口的生物学的利用効率及び代謝安定性の高
い、新規の非ペプチドタキキニン受容体拮抗薬について
発表されている。このような新規の非ペプチドタキキニ
ン受容体拮抗薬は、例えばヨーロッパ特許公開 第５９
１,０４０号 Ａ１（１９９４年４月６日公開）、ＰＣＴ
公開 ＷＯ ９４／０１４０２号（１９９４年１月２０
日公開）、ＰＣＴ公開ＷＯ ９４／０４４９４号（１９
９４年３月３日公開）、及びＰＣＴ公開 ＷＯ ９３／
０１１６０９号（１９９３年１月２１日公開）に記載さ
れている。
も、一般に経口的生物学的利用効率及び代謝安定性の高
い、新規の非ペプチドタキキニン受容体拮抗薬について
発表されている。このような新規の非ペプチドタキキニ
ン受容体拮抗薬は、例えばヨーロッパ特許公開 第５９
１,０４０号 Ａ１（１９９４年４月６日公開）、ＰＣＴ
公開 ＷＯ ９４／０１４０２号（１９９４年１月２０
日公開）、ＰＣＴ公開ＷＯ ９４／０４４９４号（１９
９４年３月３日公開）、及びＰＣＴ公開 ＷＯ ９３／
０１１６０９号（１９９３年１月２１日公開）に記載さ
れている。
【０００８】
【発明が解決しようとする課題】即ち、本発明は、効果
的な非ペプチドタキキニン受容体拮抗薬類を提供するも
のである。非ペプチド類であるので、本発明の化合物は
既知のペプチドベースのタキキニン受容体拮抗薬の代謝
不安定性という欠点を持たない。
的な非ペプチドタキキニン受容体拮抗薬類を提供するも
のである。非ペプチド類であるので、本発明の化合物は
既知のペプチドベースのタキキニン受容体拮抗薬の代謝
不安定性という欠点を持たない。
【０００９】
【課題を解決するための手段】本発明は、タキキニン過
剰に関連する生理学的不調の治療又は予防のための方法
を含むものであり、本法は治療を必要とする哺乳動物に
有効量の式（I）：
剰に関連する生理学的不調の治療又は予防のための方法
を含むものであり、本法は治療を必要とする哺乳動物に
有効量の式（I）：
【化２】 ［式中、ｍは０又は１、ｎは０又は１、Ｘは−（ＣＨＲ
4）p−（ＣＨＲ6）q−（但し、ｐは０又は１、ｑは０又
は１、Ｒ4及びＲ6は独立して、水素及びＣ1−Ｃ3アルキ
ルからなる群から選択される）であり、Ｒ2はフェニ
ル、２−又は３−インドリル、２−又は３−インドリニ
ル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、又はナフチルで
あって、これらの基は独立してハロ、Ｃ1−Ｃ3アルコキ
シ、トリフルオロメチル、Ｃ1−Ｃ4アルキル、フェニル
−Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、及びＣ1−Ｃ4アルカノイル基か
らなる群から選択される１つ又は２つの基で置換されて
いてもよく、Ｒ1は水素、トリチル、フェニル、ジフェ
ニルメチル、フェノキシ、フェニルチオ、ヘキサメチレ
ンイミニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニ
ル、モルホリニル、インドリニル、インドリル、ベンゾ
チエニル、ベンゾフラニル、キノリニル、イソキノリニ
ル、テトラヒドロピリジニル、還元されたキノリニル、
還元されたイソキノリニル、フェニル−（Ｃ1ーＣ6アル
キリデニル）−、フェニル−（Ｃ1−Ｃ4アルコキシ）
−、キノリニル−（Ｃ1−Ｃ6アルキリデニル）−、イソ
キノリニル−（Ｃ1−Ｃ6アルキリデニル）−、還元され
たキノリニル−（Ｃ1−Ｃ6アルキリデニル）−、還元さ
れたイソキノリニル−（Ｃ1−Ｃ6アルキリデニル）−、
ベンゾイル−（Ｃ1−Ｃ6アルキリデニル）−、Ｃ1−Ｃ4
アルキル、又は−ＮＨ−ＣＨ2−Ｒ5であって、かかるＲ
1基はハロ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、
トリフルオロメチル、アミノ、Ｃ1−Ｃ4アルキルアミ
ノ、又はジ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）アミノで置換されてい
ても、若しくはかかるＲ1基はフェニル、ピペラジニ
ル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、ベンジル、Ｃ1−Ｃ4アル
キル、ピペリジニル、ピリジニル、ピリミジニル、Ｃ2
−Ｃ6アルカノイルアミノ、ピロリジニル、Ｃ2−Ｃ6ア
ルカノイル、又はＣ1−Ｃ4アルコキシカルボニルで置換
されていてもよく、これらの置換基はハロ、Ｃ1−Ｃ4ア
ルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、トリフルオロメチル、ア
ミノ、Ｃ1−Ｃ4アルキルアミノ、ジ（Ｃ1−Ｃ4アルキ
ル）アミノ又はＣ2−Ｃ4アルカノイルアミノで置換され
ていてもよいものであるか、又はＲ1はアミノ、脱離
基、水素、Ｃ1−Ｃ4アルキルアミノ、又はジ（Ｃ1−Ｃ4
アルキル）アミノであり、Ｒ5はピリジル、アニリノ−
（Ｃ1−Ｃ6アルキリデニル）−、又はアニリノカルボニ
ルであり、Ｒ8は水素又はＣ1−Ｃ6アルキルであり、Ｒ3
はフェニル、フェニル−（Ｃ1−Ｃ6アルキリデニル）
−、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、Ｃ5−Ｃ8シクロアルケニ
ル、Ｃ1−Ｃ8アルキル、ナフチル、Ｃ2−Ｃ8アルケニ
ル、又は水素であって、水素以外のこれらの基は１個又
は２個のハロ、Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、Ｃ1−Ｃ3アルキル
チオ、ニトロ、トリフルオロメチル、又はＣ1−Ｃ3アル
キル基で置換されていてもよい］で示される化合物、又
はそれらの薬学的に許容し得る塩又は溶媒和物を投与す
ることからなる。
4）p−（ＣＨＲ6）q−（但し、ｐは０又は１、ｑは０又
は１、Ｒ4及びＲ6は独立して、水素及びＣ1−Ｃ3アルキ
ルからなる群から選択される）であり、Ｒ2はフェニ
ル、２−又は３−インドリル、２−又は３−インドリニ
ル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、又はナフチルで
あって、これらの基は独立してハロ、Ｃ1−Ｃ3アルコキ
シ、トリフルオロメチル、Ｃ1−Ｃ4アルキル、フェニル
−Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、及びＣ1−Ｃ4アルカノイル基か
らなる群から選択される１つ又は２つの基で置換されて
いてもよく、Ｒ1は水素、トリチル、フェニル、ジフェ
ニルメチル、フェノキシ、フェニルチオ、ヘキサメチレ
ンイミニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニ
ル、モルホリニル、インドリニル、インドリル、ベンゾ
チエニル、ベンゾフラニル、キノリニル、イソキノリニ
ル、テトラヒドロピリジニル、還元されたキノリニル、
還元されたイソキノリニル、フェニル−（Ｃ1ーＣ6アル
キリデニル）−、フェニル−（Ｃ1−Ｃ4アルコキシ）
−、キノリニル−（Ｃ1−Ｃ6アルキリデニル）−、イソ
キノリニル−（Ｃ1−Ｃ6アルキリデニル）−、還元され
たキノリニル−（Ｃ1−Ｃ6アルキリデニル）−、還元さ
れたイソキノリニル−（Ｃ1−Ｃ6アルキリデニル）−、
ベンゾイル−（Ｃ1−Ｃ6アルキリデニル）−、Ｃ1−Ｃ4
アルキル、又は−ＮＨ−ＣＨ2−Ｒ5であって、かかるＲ
1基はハロ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、
トリフルオロメチル、アミノ、Ｃ1−Ｃ4アルキルアミ
ノ、又はジ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）アミノで置換されてい
ても、若しくはかかるＲ1基はフェニル、ピペラジニ
ル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、ベンジル、Ｃ1−Ｃ4アル
キル、ピペリジニル、ピリジニル、ピリミジニル、Ｃ2
−Ｃ6アルカノイルアミノ、ピロリジニル、Ｃ2−Ｃ6ア
ルカノイル、又はＣ1−Ｃ4アルコキシカルボニルで置換
されていてもよく、これらの置換基はハロ、Ｃ1−Ｃ4ア
ルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、トリフルオロメチル、ア
ミノ、Ｃ1−Ｃ4アルキルアミノ、ジ（Ｃ1−Ｃ4アルキ
ル）アミノ又はＣ2−Ｃ4アルカノイルアミノで置換され
ていてもよいものであるか、又はＲ1はアミノ、脱離
基、水素、Ｃ1−Ｃ4アルキルアミノ、又はジ（Ｃ1−Ｃ4
アルキル）アミノであり、Ｒ5はピリジル、アニリノ−
（Ｃ1−Ｃ6アルキリデニル）−、又はアニリノカルボニ
ルであり、Ｒ8は水素又はＣ1−Ｃ6アルキルであり、Ｒ3
はフェニル、フェニル−（Ｃ1−Ｃ6アルキリデニル）
−、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、Ｃ5−Ｃ8シクロアルケニ
ル、Ｃ1−Ｃ8アルキル、ナフチル、Ｃ2−Ｃ8アルケニ
ル、又は水素であって、水素以外のこれらの基は１個又
は２個のハロ、Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、Ｃ1−Ｃ3アルキル
チオ、ニトロ、トリフルオロメチル、又はＣ1−Ｃ3アル
キル基で置換されていてもよい］で示される化合物、又
はそれらの薬学的に許容し得る塩又は溶媒和物を投与す
ることからなる。
【００１０】本発明はまた、式（I）の新規の化合物及
びこれら化合物の塩及び溶媒和物、及び１つ又はそれ以
上の薬学的に許容し得る担体、希釈剤、又は添加剤と組み
合わせた、少なくとも１つの式（I）の化合物又は該化合
物の薬学的に許容し得る塩又は溶媒和物を含有する医薬
製剤に関するものである。
びこれら化合物の塩及び溶媒和物、及び１つ又はそれ以
上の薬学的に許容し得る担体、希釈剤、又は添加剤と組み
合わせた、少なくとも１つの式（I）の化合物又は該化合
物の薬学的に許容し得る塩又は溶媒和物を含有する医薬
製剤に関するものである。
【００１１】本発明の実施例に使用している用語及び略
語は特記しない限りは通常の意味をもつものとする。例
えば「℃」は摂氏温度を意味し、「Ｎ」は規定の、又は
規定を、「ｍｍｏｌ」はミリモルを、「ｇ」はグラム
を、「ｍｌ」はミリリットルを、「Ｍ」はモル濃度又は
重量モル濃度を、「ＭＳ」は質量分析法を、「ＩＲ」は
赤外分光法を、「ＮＭＲ」は核磁気共鳴分光法を意味す
る。
語は特記しない限りは通常の意味をもつものとする。例
えば「℃」は摂氏温度を意味し、「Ｎ」は規定の、又は
規定を、「ｍｍｏｌ」はミリモルを、「ｇ」はグラム
を、「ｍｌ」はミリリットルを、「Ｍ」はモル濃度又は
重量モル濃度を、「ＭＳ」は質量分析法を、「ＩＲ」は
赤外分光法を、「ＮＭＲ」は核磁気共鳴分光法を意味す
る。
【００１２】本明細書に使用している「Ｃ1−Ｃ6アルキ
ル」なる用語は直鎖又は分枝鎖の１価の飽和脂肪族鎖で
あって、１〜６個の炭素原子を有し、メチル、エチル、
プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブ
チル、ペンチル、イソペンチル、及びヘキシルが含まれ
るがこれに限定されない。「Ｃ1−Ｃ6アルキル」なる用
語の定義には「Ｃ１−Ｃ３アルキル」なる用語が含まれ
る。
ル」なる用語は直鎖又は分枝鎖の１価の飽和脂肪族鎖で
あって、１〜６個の炭素原子を有し、メチル、エチル、
プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブ
チル、ペンチル、イソペンチル、及びヘキシルが含まれ
るがこれに限定されない。「Ｃ1−Ｃ6アルキル」なる用
語の定義には「Ｃ１−Ｃ３アルキル」なる用語が含まれ
る。
【００１３】「Ｃ1−Ｃ6アルキリデニル」なる用語は直
鎖又は分枝鎖の２価の飽和脂肪族鎖であって、１〜６個
の炭素原子を有し、メチレニル、エチレニル、プロピレ
ニル、イソプロピレニル、ブチレニル、イソブチレニ
ル、ｔ−ブチレニル、ペンチレニル、イソペンチレニ
ル、及びヘキシレニルが含まれるがこれに限定されな
い。
鎖又は分枝鎖の２価の飽和脂肪族鎖であって、１〜６個
の炭素原子を有し、メチレニル、エチレニル、プロピレ
ニル、イソプロピレニル、ブチレニル、イソブチレニ
ル、ｔ−ブチレニル、ペンチレニル、イソペンチレニ
ル、及びヘキシレニルが含まれるがこれに限定されな
い。
【００１４】「ハロ」なる用語はクロロ、フルオロ、ブ
ロモ又はヨードを意味する。「Ｃ1−Ｃ6アルキルチオ」
なる用語は硫黄原子に結合した１〜６の炭素原子を有す
る直鎖又は分枝鎖のアルキル鎖である。代表的なＣ1−
Ｃ6アルキルチオ基にはメチルチオ、エチルチオ、プロ
ピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオなどが含まれ
る。「Ｃ1−Ｃ6アルキルチオ」なる用語の定義には「Ｃ
1−Ｃ3アルキルチオ」なる用語が含まれる。
ロモ又はヨードを意味する。「Ｃ1−Ｃ6アルキルチオ」
なる用語は硫黄原子に結合した１〜６の炭素原子を有す
る直鎖又は分枝鎖のアルキル鎖である。代表的なＣ1−
Ｃ6アルキルチオ基にはメチルチオ、エチルチオ、プロ
ピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオなどが含まれ
る。「Ｃ1−Ｃ6アルキルチオ」なる用語の定義には「Ｃ
1−Ｃ3アルキルチオ」なる用語が含まれる。
【００１５】本明細書中で使用される「Ｃ2−Ｃ8アルケ
ニル」なる用語は直鎖又は分枝鎖の１価の不飽和脂肪族
鎖であって、２〜８個の炭素原子を有する。代表的なＣ
2−Ｃ8アルケニル基にはエテニル（ビニルとしても知ら
れている）、１−メチルエテニル、１−メチル−１−プ
ロペニル、１−ブテニル、１−ヘキセニル、２−メチル
−２−プロペニル、１−プロペニル、２−プロペニル、
２−ブテニル、２−ペンテニルなどが含まれる。
ニル」なる用語は直鎖又は分枝鎖の１価の不飽和脂肪族
鎖であって、２〜８個の炭素原子を有する。代表的なＣ
2−Ｃ8アルケニル基にはエテニル（ビニルとしても知ら
れている）、１−メチルエテニル、１−メチル−１−プ
ロペニル、１−ブテニル、１−ヘキセニル、２−メチル
−２−プロペニル、１−プロペニル、２−プロペニル、
２−ブテニル、２−ペンテニルなどが含まれる。
【００１６】「Ｃ5−Ｃ8シクロアルケニル」なる用語は
５〜８個の炭素原子を含む炭化水素環構造であって、環
の中に少なくとも１つの二重結合を有し、ハロ、ハロ
（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4ア
ルコキシ、カルボキシ、Ｃ1−Ｃ4アルコキシカルボニ
ル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルカルバモ
イル、アミノ、Ｃ1−Ｃ4アルキルアミノ、ジ（Ｃ1−
Ｃ4）アルキルアミノ又は−（ＣＨ2）a−ＲC（式中、ａ
は１、２、３、又は４であってＲCは水素、Ｃ1−Ｃ4ア
ルコキシ、カルボキシ、Ｃ1−Ｃ4アルコキシカルボニ
ル、アミノ、カルバモイル、Ｃ1−Ｃ4アルキルアミノ又
はジ（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミノである）から独立して
選択される１、２又は３個の置換基で置換されていても
されていなくてもよい。
５〜８個の炭素原子を含む炭化水素環構造であって、環
の中に少なくとも１つの二重結合を有し、ハロ、ハロ
（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4ア
ルコキシ、カルボキシ、Ｃ1−Ｃ4アルコキシカルボニ
ル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルカルバモ
イル、アミノ、Ｃ1−Ｃ4アルキルアミノ、ジ（Ｃ1−
Ｃ4）アルキルアミノ又は−（ＣＨ2）a−ＲC（式中、ａ
は１、２、３、又は４であってＲCは水素、Ｃ1−Ｃ4ア
ルコキシ、カルボキシ、Ｃ1−Ｃ4アルコキシカルボニ
ル、アミノ、カルバモイル、Ｃ1−Ｃ4アルキルアミノ又
はジ（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミノである）から独立して
選択される１、２又は３個の置換基で置換されていても
されていなくてもよい。
【００１７】「Ｃ1−Ｃ6アルキルアミノ」なる用語はア
ミノ基に結合した１〜６個の炭素原子を有する直鎖又は
分枝鎖のアルキルアミノ鎖を意味する。代表的なＣ1−
Ｃ6アルキルアミノ基にはメチルアミノ、エチルアミ
ノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミ
ノ、ｓｅｃ−ブチルアミノなどが含まれる。「Ｃ1−Ｃ6
アルキルアミノ」なる用語には「Ｃ1−Ｃ4アルキルアミ
ノ」なる用語が含まれる。
ミノ基に結合した１〜６個の炭素原子を有する直鎖又は
分枝鎖のアルキルアミノ鎖を意味する。代表的なＣ1−
Ｃ6アルキルアミノ基にはメチルアミノ、エチルアミ
ノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミ
ノ、ｓｅｃ−ブチルアミノなどが含まれる。「Ｃ1−Ｃ6
アルキルアミノ」なる用語には「Ｃ1−Ｃ4アルキルアミ
ノ」なる用語が含まれる。
【００１８】「ジ（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミノ」なる用
語は、共通のアミノ基に結合した１〜４個の炭素原子を
独立して有する２つのアルキル鎖をもつ直鎖又は分枝鎖
のアルキルアミノ鎖を意味する。代表的なジ（Ｃ1−
Ｃ4）アルキルアミノ基にはジメチルアミノ、エチルメ
チルアミノ、メチルイソプロピルアミノ、ｔ−ブチルイ
ソプロピルアミノ、ジ−ｔ−ブチルアミノなどが含まれ
る。
語は、共通のアミノ基に結合した１〜４個の炭素原子を
独立して有する２つのアルキル鎖をもつ直鎖又は分枝鎖
のアルキルアミノ鎖を意味する。代表的なジ（Ｃ1−
Ｃ4）アルキルアミノ基にはジメチルアミノ、エチルメ
チルアミノ、メチルイソプロピルアミノ、ｔ−ブチルイ
ソプロピルアミノ、ジ−ｔ−ブチルアミノなどが含まれ
る。
【００１９】「Ｃ1−Ｃ6アルコキシ」なる用語は酸素原
子に結合した１〜６個の炭素原子を有する直鎖又は分枝
鎖のアルキル鎖を意味する。代表的なＣ1−Ｃ6アルコキ
シ基にはメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポ
キシ、ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ペントキシなどが含ま
れる。「Ｃ1−Ｃ6アルコキシ」なる用語の定義には「Ｃ
1−Ｃ3アルコキシ」なる用語が含まれる。
子に結合した１〜６個の炭素原子を有する直鎖又は分枝
鎖のアルキル鎖を意味する。代表的なＣ1−Ｃ6アルコキ
シ基にはメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポ
キシ、ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ペントキシなどが含ま
れる。「Ｃ1−Ｃ6アルコキシ」なる用語の定義には「Ｃ
1−Ｃ3アルコキシ」なる用語が含まれる。
【００２０】「Ｃ2−Ｃ6アルカノイル」なる用語はカル
ボニル部分に結合した１〜５個の炭素原子を有する直鎖
又は分枝鎖のアルキル鎖を意味する。代表的なＣ2−Ｃ6
アルカノイル基にはエタノイル、プロパノイル、イソプ
ロパノイル、ブタノイル、ｔ−ブタノイル、ペンタノイ
ル、ヘキサノイル、３−メチルペンタノイルなどが含ま
れる。
ボニル部分に結合した１〜５個の炭素原子を有する直鎖
又は分枝鎖のアルキル鎖を意味する。代表的なＣ2−Ｃ6
アルカノイル基にはエタノイル、プロパノイル、イソプ
ロパノイル、ブタノイル、ｔ−ブタノイル、ペンタノイ
ル、ヘキサノイル、３−メチルペンタノイルなどが含ま
れる。
【００２１】「Ｃ1−Ｃ4アルコキシカルボニル」なる用
語はカルボニル部分に結合した１〜４個の炭素原子を有
する直鎖又は分枝鎖のアルコキシ鎖を意味する。代表的
なＣ1−Ｃ4アルコキシカルボニル基にはメトキシカルボ
ニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イ
ソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、ｔ−ブ
トキシカルボニルなどが含まれる。
語はカルボニル部分に結合した１〜４個の炭素原子を有
する直鎖又は分枝鎖のアルコキシ鎖を意味する。代表的
なＣ1−Ｃ4アルコキシカルボニル基にはメトキシカルボ
ニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イ
ソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、ｔ−ブ
トキシカルボニルなどが含まれる。
【００２２】「Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル」なる用語は３
〜８個の炭素原子を含む飽和炭化水素環構造を意味す
る。代表的なＣ3−Ｃ8シクロアルキル基にはシクロプロ
ピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチ
ルなどが含まれる。
〜８個の炭素原子を含む飽和炭化水素環構造を意味す
る。代表的なＣ3−Ｃ8シクロアルキル基にはシクロプロ
ピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチ
ルなどが含まれる。
【００２３】本明細書中に使用されている「アミノ保護
基」なる用語は、普通はこの化合物の他の官能基を反応
させているときにアミノ基の防御又は保護に機能的に用
いられるアミノ基の置換基を意味する。アミノ保護基の
例にはホルミル、トリチル、フタルイミド、トリクロロ
アセチル、クロロアセチル、ブロモアセチル、ヨードア
セチル、及びベンジルオキシカルボニル、４−フェニル
ベンジルオキシカルボニル、２−メチルベンジルオキシ
カルボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、
４−フルオロベンジルオキシカルボニル、４−クロロベ
ンジルオキシカルボニル、３−クロロベンジルオキシカ
ルボニル、２−クロロベンジルオキシカルボニル、２,
４−ジクロロベンジルオキシカルボニル、４−ブロモベ
ンジルオキシカルボニル、３−ブロモベンジルオキシカ
ルボニル、４−ニトロベンジルオキシカルボニル、４−
シアノベンジルオキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボ
ニル、１,１−ジフェニルエチル−(１)−オキシカルボ
ニル、１,１−ジフェニルプロピル−(１)−オキシカル
ボニル、２−フェニルプロピル−(２)−オキシカルボニ
ル、２−（ｐ−トルイル）−プロピル−(２)−オキシカ
ルボニル、シクロペンタニルオキシカルボニル、１−メ
チルシクロペンタニルオキシカルボニル、シクロヘキサ
ニルオキシカルボニル、１−メチルシクロヘキサニルオ
キシカルボニル、２−メチルシクロヘキサニルオキシカ
ルボニル、２−（４−トルイルスルホニル）−エトキシ
カルボニル、２−（メチルスルホニル）エトキシカルボ
ニル、２−（トリフェニルホスフィノ）エトキシカルボ
ニル、フルオレニルメトキシ−カルボニル（「ＦＭＯ
Ｃ」）、２−（トリメチルシリル）エトキシカルボニ
ル、アリルオキシカルボニル、１−（トリメチルシリル
メチル）プロペニル−(１)−オキシカルボニル、５−ベ
ンズイソオキサリルメトキシカルボニル、４−アセトキ
シベンジルオキシカルボニル、２,２,２−トリクロロエ
トキシカルボニル、２−エチニル−２−プロポキシカル
ボニル、シクロプロピルメトキシカルボニル、４−（デ
シロキシ）ベンジルオキシカルボニル、イソボルニルオ
キシカルボニル、１−ピペリジルオキシカルボニルなど
のウレタンタイプの防御基、ベンゾイルメチルスルホニ
ル基、２−ニトロフェニルスルフェニル、ジフェニルホ
スフィンオキシド及び同様のアミノ保護基が含まれる。
基」なる用語は、普通はこの化合物の他の官能基を反応
させているときにアミノ基の防御又は保護に機能的に用
いられるアミノ基の置換基を意味する。アミノ保護基の
例にはホルミル、トリチル、フタルイミド、トリクロロ
アセチル、クロロアセチル、ブロモアセチル、ヨードア
セチル、及びベンジルオキシカルボニル、４−フェニル
ベンジルオキシカルボニル、２−メチルベンジルオキシ
カルボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、
４−フルオロベンジルオキシカルボニル、４−クロロベ
ンジルオキシカルボニル、３−クロロベンジルオキシカ
ルボニル、２−クロロベンジルオキシカルボニル、２,
４−ジクロロベンジルオキシカルボニル、４−ブロモベ
ンジルオキシカルボニル、３−ブロモベンジルオキシカ
ルボニル、４−ニトロベンジルオキシカルボニル、４−
シアノベンジルオキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボ
ニル、１,１−ジフェニルエチル−(１)−オキシカルボ
ニル、１,１−ジフェニルプロピル−(１)−オキシカル
ボニル、２−フェニルプロピル−(２)−オキシカルボニ
ル、２−（ｐ−トルイル）−プロピル−(２)−オキシカ
ルボニル、シクロペンタニルオキシカルボニル、１−メ
チルシクロペンタニルオキシカルボニル、シクロヘキサ
ニルオキシカルボニル、１−メチルシクロヘキサニルオ
キシカルボニル、２−メチルシクロヘキサニルオキシカ
ルボニル、２−（４−トルイルスルホニル）−エトキシ
カルボニル、２−（メチルスルホニル）エトキシカルボ
ニル、２−（トリフェニルホスフィノ）エトキシカルボ
ニル、フルオレニルメトキシ−カルボニル（「ＦＭＯ
Ｃ」）、２−（トリメチルシリル）エトキシカルボニ
ル、アリルオキシカルボニル、１−（トリメチルシリル
メチル）プロペニル−(１)−オキシカルボニル、５−ベ
ンズイソオキサリルメトキシカルボニル、４−アセトキ
シベンジルオキシカルボニル、２,２,２−トリクロロエ
トキシカルボニル、２−エチニル−２−プロポキシカル
ボニル、シクロプロピルメトキシカルボニル、４−（デ
シロキシ）ベンジルオキシカルボニル、イソボルニルオ
キシカルボニル、１−ピペリジルオキシカルボニルなど
のウレタンタイプの防御基、ベンゾイルメチルスルホニ
ル基、２−ニトロフェニルスルフェニル、ジフェニルホ
スフィンオキシド及び同様のアミノ保護基が含まれる。
【００２４】用いられるアミノ保護基の種類は、誘導体
となったアミノ基が、その中間体分子の他の位置での反
応の条件に対し安定であって、他のアミノ保護基を含ん
でいる分子の残りの部分を解裂することなく適切な時点
で選択的に脱離し得る限り、通常は厳密なものではな
い。好ましいアミノ保護基はトリチル、ｔ−ブトキシカ
ルボニル、（ｔ−ＢＯＣ）、アリルオキシカルボニル及
びベンジルオキシカルボニルである。この基のさらなる
例はE.Haslam，“Protective Groups in OrganicChemis
try（有機化学における保護基）”第２章、及びT.W.Gre
ene及びP.G.M.Wuts，“Protective Groups in Organic
Synthesis（有機合成における保護基）”，第７章の前
記用語の記載を参照されたい。
となったアミノ基が、その中間体分子の他の位置での反
応の条件に対し安定であって、他のアミノ保護基を含ん
でいる分子の残りの部分を解裂することなく適切な時点
で選択的に脱離し得る限り、通常は厳密なものではな
い。好ましいアミノ保護基はトリチル、ｔ−ブトキシカ
ルボニル、（ｔ−ＢＯＣ）、アリルオキシカルボニル及
びベンジルオキシカルボニルである。この基のさらなる
例はE.Haslam，“Protective Groups in OrganicChemis
try（有機化学における保護基）”第２章、及びT.W.Gre
ene及びP.G.M.Wuts，“Protective Groups in Organic
Synthesis（有機合成における保護基）”，第７章の前
記用語の記載を参照されたい。
【００２５】本明細書中に使用されている「カルボキシ
−保護基」なる用語は化合物の他の官能基を反応させて
いるときにカルボキシ基の機能を防御又は保護するため
に通常用いられるカルボキシ基の置換基を意味する。こ
のようなカルボキシ−保護基の例にはメチル、ｐ−ニト
ロベンジル、ｐ−メチルベンジル、ｐ−メトキシ−ベン
ジル、３,４−ジメトキシベンジル、２,４−ジメトキシ
ベンジル、２,４,６−トリメトキシベンジル、２,４,６
−トリメチルベンジル、ペンタメチルベンジル、３,４
−メチレン−ジオキシベンジル、ベンズヒドリル、４,
４’−ジメトキシ−ベンズヒドリル、２,２’,４,４’
−テトラメトキシベンズヒドリル、ｔ−ブチル、ｔ−ア
ミル、トリチル、４−メトキシトリチル、４,４’−ジ
メトキシトリチル、４,４’,４”−トリメトキシトリチ
ル、２−フェニルプロピル−(２)−トリメチルシリル、
ｔ−ブチルジメチルシリル、フェナシル、２,２,２−ト
リクロロエチル、２−（ジ（ｎ−ブチル）メチルシリ
ル）エチル、ｐ−トルエンスルホニルエチル、４−ニト
ロベンジルスルホニルエチル、アリル、シンナミル、１
−（トリメチルシリルメチル）プロパン−１−エン−３
−イルなどの基が含まれる。好ましいカルボキシ−保護
基はアリル、ベンジル及びｔ−ブチルである。これらの
基のさらなる例は、E.Haslam，前掲，第５章、及びT.W.
Greeneら，前掲，第５章にみられる。
−保護基」なる用語は化合物の他の官能基を反応させて
いるときにカルボキシ基の機能を防御又は保護するため
に通常用いられるカルボキシ基の置換基を意味する。こ
のようなカルボキシ−保護基の例にはメチル、ｐ−ニト
ロベンジル、ｐ−メチルベンジル、ｐ−メトキシ−ベン
ジル、３,４−ジメトキシベンジル、２,４−ジメトキシ
ベンジル、２,４,６−トリメトキシベンジル、２,４,６
−トリメチルベンジル、ペンタメチルベンジル、３,４
−メチレン−ジオキシベンジル、ベンズヒドリル、４,
４’−ジメトキシ−ベンズヒドリル、２,２’,４,４’
−テトラメトキシベンズヒドリル、ｔ−ブチル、ｔ−ア
ミル、トリチル、４−メトキシトリチル、４,４’−ジ
メトキシトリチル、４,４’,４”−トリメトキシトリチ
ル、２−フェニルプロピル−(２)−トリメチルシリル、
ｔ−ブチルジメチルシリル、フェナシル、２,２,２−ト
リクロロエチル、２−（ジ（ｎ−ブチル）メチルシリ
ル）エチル、ｐ−トルエンスルホニルエチル、４−ニト
ロベンジルスルホニルエチル、アリル、シンナミル、１
−（トリメチルシリルメチル）プロパン−１−エン−３
−イルなどの基が含まれる。好ましいカルボキシ−保護
基はアリル、ベンジル及びｔ−ブチルである。これらの
基のさらなる例は、E.Haslam，前掲，第５章、及びT.W.
Greeneら，前掲，第５章にみられる。
【００２６】本明細書中に用いられている「脱離基」な
る用語は求核置換反応における求核剤の攻撃によって炭
素原子から置換される原子群を意味する。本明細書中で
は「脱離基」なる用語には活性化基が含まれるがこれに
限らない。本明細書中に用いられている「活性化基」な
る用語は、それが結合しているカルボニル基（−Ｃ＝
Ｏ）とともに、その基が存在しない場合に比べて、例え
ば遊離酸でのアシル化反応と比べて、より一層反応に加
わり易い脱離基を意味する。このような活性化基は当業
者にはよく知られており、例えばサクシンイミドキシ、
フタルイミドキシ、ベンゾトリアゾリルオキシ、ベンゼ
ンスルホニルオキシ、メタンスルホニルオキシ、トルエ
ンスルホニルオキシ、アジド、又は−Ｏ−ＣＯ−（Ｃ4
−Ｃ7アルキル）がある。
る用語は求核置換反応における求核剤の攻撃によって炭
素原子から置換される原子群を意味する。本明細書中で
は「脱離基」なる用語には活性化基が含まれるがこれに
限らない。本明細書中に用いられている「活性化基」な
る用語は、それが結合しているカルボニル基（−Ｃ＝
Ｏ）とともに、その基が存在しない場合に比べて、例え
ば遊離酸でのアシル化反応と比べて、より一層反応に加
わり易い脱離基を意味する。このような活性化基は当業
者にはよく知られており、例えばサクシンイミドキシ、
フタルイミドキシ、ベンゾトリアゾリルオキシ、ベンゼ
ンスルホニルオキシ、メタンスルホニルオキシ、トルエ
ンスルホニルオキシ、アジド、又は−Ｏ−ＣＯ−（Ｃ4
−Ｃ7アルキル）がある。
【００２７】本発明の方法において用いられる化合物は
複数の不斉中心を有する。これらのキラル中心を有する
結果として、本発明の化合物はジアステレオマー及びジ
アステレオマー混合物として、あるいはラセミ体、エナ
ンチオマーの混合物、単一のエナンチオマーとして存在
する。不斉体、個々の異性体及びそれらの混合物はすべ
て本発明の範囲内にある。
複数の不斉中心を有する。これらのキラル中心を有する
結果として、本発明の化合物はジアステレオマー及びジ
アステレオマー混合物として、あるいはラセミ体、エナ
ンチオマーの混合物、単一のエナンチオマーとして存在
する。不斉体、個々の異性体及びそれらの混合物はすべ
て本発明の範囲内にある。
【００２８】本明細書中に用いられている「Ｒ」及び
「Ｓ」なる用語は有機化学では一般的に用いられてお
り、キラル中心の特定の立体配置を表す。「Ｒ」（レク
タス）は最も優先順位の低い基に向かう結合の方向に沿
って見たときに基の優先順位（最も高いものから次に高
いものへ）が時計回りの関係になっているキラル中心の
立体配置を意味する。「Ｓ」（シニスター）は最も優先
順位の低い基に向かう結合の方向に沿って見たときに基
の優先順位（最も高いものから次に高いものへ）が時計
回りと反対の関係になっているキラル中心の立体配置を
意味する。基の優先順位はそれらの基の原子番号に基づ
く（原子番号が減少していく順序）。優先順位の部分的
な表及び立体化学の記述は“Nomenclature of Organic
Compounds：Principles and Practice（有機化合物命名
法：原則と実施）”，（J.H.Fletcherら，eds.，1974
年）103〜120頁にある。
「Ｓ」なる用語は有機化学では一般的に用いられてお
り、キラル中心の特定の立体配置を表す。「Ｒ」（レク
タス）は最も優先順位の低い基に向かう結合の方向に沿
って見たときに基の優先順位（最も高いものから次に高
いものへ）が時計回りの関係になっているキラル中心の
立体配置を意味する。「Ｓ」（シニスター）は最も優先
順位の低い基に向かう結合の方向に沿って見たときに基
の優先順位（最も高いものから次に高いものへ）が時計
回りと反対の関係になっているキラル中心の立体配置を
意味する。基の優先順位はそれらの基の原子番号に基づ
く（原子番号が減少していく順序）。優先順位の部分的
な表及び立体化学の記述は“Nomenclature of Organic
Compounds：Principles and Practice（有機化合物命名
法：原則と実施）”，（J.H.Fletcherら，eds.，1974
年）103〜120頁にある。
【００２９】（Ｒ）−（Ｓ）系に加えて、従来のＤ−Ｌ
系もまた本明細書において用い、これは絶対配置を表
し、特にアミノ酸について記されるものである。この系
ではフィッシャーの投影式は主鎖の１番目の炭素が１番
上にくるようにする。接頭辞「Ｄ」を用いて官能（決
定）基がキラル中心の炭素原子の右側にある異性体の絶
対配置を表し、「Ｌ」は左側にある異性体の絶対配置を
表す。
系もまた本明細書において用い、これは絶対配置を表
し、特にアミノ酸について記されるものである。この系
ではフィッシャーの投影式は主鎖の１番目の炭素が１番
上にくるようにする。接頭辞「Ｄ」を用いて官能（決
定）基がキラル中心の炭素原子の右側にある異性体の絶
対配置を表し、「Ｌ」は左側にある異性体の絶対配置を
表す。
【００３０】既述に示した通り、本発明は式（I）で定
義された化合物の薬学的に許容し得る塩を含むものであ
る。本発明の化合物は十分に酸性の、十分に塩基性のま
たはその両方の官能基をもち得るために多くの有機及び
無機塩基、及び無機及び有機酸と反応させて薬学的に許
容し得る塩を形成する。
義された化合物の薬学的に許容し得る塩を含むものであ
る。本発明の化合物は十分に酸性の、十分に塩基性のま
たはその両方の官能基をもち得るために多くの有機及び
無機塩基、及び無機及び有機酸と反応させて薬学的に許
容し得る塩を形成する。
【００３１】本明細書中に用いられている「薬学的に許
容し得る塩」なる用語は生物に対し、実質的に無毒の前
記の式の化合物の塩を意味する。代表的な薬学的に許容
し得る塩には本発明の化合物を薬学的に許容し得る無機
酸又は有機酸、又は有機又は無機の塩基と反応させるこ
とにより製造される塩が含まれる。このような塩は酸及
び塩基の付加塩として知られている。酸付加塩を形成す
るために通常用いられる酸は塩酸、臭化水素酸、ヨウ化
水素酸、硫酸、リン酸などの無機酸、及びｐ−トルエン
スルホン酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、ｐ−ブロモ
フェニルスルホン酸、炭酸、コハク酸、クエン酸、安息
香酸、酢酸、などの有機酸である。
容し得る塩」なる用語は生物に対し、実質的に無毒の前
記の式の化合物の塩を意味する。代表的な薬学的に許容
し得る塩には本発明の化合物を薬学的に許容し得る無機
酸又は有機酸、又は有機又は無機の塩基と反応させるこ
とにより製造される塩が含まれる。このような塩は酸及
び塩基の付加塩として知られている。酸付加塩を形成す
るために通常用いられる酸は塩酸、臭化水素酸、ヨウ化
水素酸、硫酸、リン酸などの無機酸、及びｐ−トルエン
スルホン酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、ｐ−ブロモ
フェニルスルホン酸、炭酸、コハク酸、クエン酸、安息
香酸、酢酸、などの有機酸である。
【００３２】このような薬学的に許容し得る塩の例は、
硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸
塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタ
リン酸塩、ピロリン酸塩、臭素化物、ヨウ化物、酢酸
塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アク
リル酸塩、ギ酸塩、ヒドロクロリド、ジヒドロクロリ
ド、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピ
オル酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベ
リン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、
ブチン−１,４−ジオエート、ヘキシン−１,６−ジオエ
ート、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸
塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタ
ル酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェ
ニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳
酸塩、γ−ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、酒石酸
塩、メタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフ
タレン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン
酸塩、マンデル酸塩などである。
硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸
塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタ
リン酸塩、ピロリン酸塩、臭素化物、ヨウ化物、酢酸
塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アク
リル酸塩、ギ酸塩、ヒドロクロリド、ジヒドロクロリ
ド、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピ
オル酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベ
リン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、
ブチン−１,４−ジオエート、ヘキシン−１,６−ジオエ
ート、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸
塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタ
ル酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェ
ニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳
酸塩、γ−ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、酒石酸
塩、メタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフ
タレン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン
酸塩、マンデル酸塩などである。
【００３３】好ましい薬学的に許容し得る酸の付加塩は
塩酸及び臭化水素酸などの無機酸とともに形成する塩、
及びマレイン酸及びメタンスルホン酸などの有機酸とと
もに形成する塩である。塩基の付加塩には、アンモニウ
ム又はアルカリ又はアルカリ土類金属の水酸化物、炭酸
塩類、重炭酸塩類などの無機塩基から誘導された塩が含
まれる。本発明の塩の製造に有用な塩基には水酸化ナト
リウム、水酸化カリウム、水酸化アンモニウム、炭酸カ
リウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、重炭酸カ
リウム、水酸化カルシウム、炭酸カルシウムなどが含ま
れる。カリウム及びナトリウム塩は特に好ましいもので
ある。
塩酸及び臭化水素酸などの無機酸とともに形成する塩、
及びマレイン酸及びメタンスルホン酸などの有機酸とと
もに形成する塩である。塩基の付加塩には、アンモニウ
ム又はアルカリ又はアルカリ土類金属の水酸化物、炭酸
塩類、重炭酸塩類などの無機塩基から誘導された塩が含
まれる。本発明の塩の製造に有用な塩基には水酸化ナト
リウム、水酸化カリウム、水酸化アンモニウム、炭酸カ
リウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、重炭酸カ
リウム、水酸化カルシウム、炭酸カルシウムなどが含ま
れる。カリウム及びナトリウム塩は特に好ましいもので
ある。
【００３４】本発明の塩の一部を形成している特定の対
イオンは、その塩が全体として薬学的に許容し得る限
り、そしてその対イオンが全体として塩に望ましくない
性質を与えない限り、通常は厳密な性格のものではない
ということは認められよう。
イオンは、その塩が全体として薬学的に許容し得る限
り、そしてその対イオンが全体として塩に望ましくない
性質を与えない限り、通常は厳密な性格のものではない
ということは認められよう。
【００３５】本発明はさらに式（I）の化合物の薬学的
に許容し得る溶媒和物を含むものである。式（I）の化
合物の多くは水、メタノール、エタノール及びアセトニ
トリルなどの溶媒と結合し、水和物、メタノレート、エ
タノレート及びアセトニトリレートなどの薬学的に許容
し得る溶媒和物を形成し得る。
に許容し得る溶媒和物を含むものである。式（I）の化
合物の多くは水、メタノール、エタノール及びアセトニ
トリルなどの溶媒と結合し、水和物、メタノレート、エ
タノレート及びアセトニトリレートなどの薬学的に許容
し得る溶媒和物を形成し得る。
【００３６】本発明の特に好ましい方法は、 ａ） Ｒ2は置換された又は置換されていない２−又は３
−インドリル、フェニル、又はナフチル、 ｂ） ｎは１、 ｃ） Ｒ1は水素、フェニル、置換されたフェニル、ピペ
リジニル、置換されたピペリジニル、ピペラジニル、置
換されたピペラジニル、ピロリジニル、ピリジル、ベン
ゾイル、又はモルホリニル、 ｄ） Ｒ3はフェニル、置換されたフェニル、Ｃ3−Ｃ8シ
クロアルキル、置換されたＣ3−Ｃ8シクロアルキル、ナ
フチル、又は置換されたナフチル、及び ｅ） Ｒ8は水素又はメチル である化合物を使用する方法である。
−インドリル、フェニル、又はナフチル、 ｂ） ｎは１、 ｃ） Ｒ1は水素、フェニル、置換されたフェニル、ピペ
リジニル、置換されたピペリジニル、ピペラジニル、置
換されたピペラジニル、ピロリジニル、ピリジル、ベン
ゾイル、又はモルホリニル、 ｄ） Ｒ3はフェニル、置換されたフェニル、Ｃ3−Ｃ8シ
クロアルキル、置換されたＣ3−Ｃ8シクロアルキル、ナ
フチル、又は置換されたナフチル、及び ｅ） Ｒ8は水素又はメチル である化合物を使用する方法である。
【００３７】本発明の方法において用いられる最も好ま
しい化合物群は、式（I）の式中、Ｒ2は要すれば置換さ
れたインドリルであり、Ｒ1は置換されたピペリジニル
又は置換されたピペラジニルであり、Ｒ8は水素又はメ
チルである化合物群である。本発明の方法において用い
られる別の好ましい化合物群は式（I）の式中、Ｒ2は置
換されたフェニルであり、Ｒ1は要すれば置換されたフ
ェニル、置換されたピペリジニル又は置換されたピペラ
ジニルであり、Ｒ3はフェニル又は置換されたフェニル
である化合物群である。
しい化合物群は、式（I）の式中、Ｒ2は要すれば置換さ
れたインドリルであり、Ｒ1は置換されたピペリジニル
又は置換されたピペラジニルであり、Ｒ8は水素又はメ
チルである化合物群である。本発明の方法において用い
られる別の好ましい化合物群は式（I）の式中、Ｒ2は置
換されたフェニルであり、Ｒ1は要すれば置換されたフ
ェニル、置換されたピペリジニル又は置換されたピペラ
ジニルであり、Ｒ3はフェニル又は置換されたフェニル
である化合物群である。
【００３８】本発明の化合物は当業者にはよく知られて
いる様々な方法によって製造し得る。式（I）の化合物
を製造するに必要な工程の順序は特に合成する化合物、
出発化合物及び置換される部分の不安定性に依存する。
いる様々な方法によって製造し得る。式（I）の化合物
を製造するに必要な工程の順序は特に合成する化合物、
出発化合物及び置換される部分の不安定性に依存する。
【００３９】式（I）の化合物の製造に特に好ましい工
程は式（II）の化合物の環化によるものである。
程は式（II）の化合物の環化によるものである。
【化３】 式（II）の化合物の環化の好ましい方法は、非反応性の
溶媒中に式（II）の化合物を含んでいる溶液を加熱する
方法である。この脱水反応は、１,２−ジクロロベンゼ
ンなどの適切な高い沸点を有する溶媒中で行うのが好ま
しい。式（II）の化合物は当業者には公知の様々な方法
で製造し得る。合成法の１つは次の反応式Iに示す一連
の反応である。
溶媒中に式（II）の化合物を含んでいる溶液を加熱する
方法である。この脱水反応は、１,２−ジクロロベンゼ
ンなどの適切な高い沸点を有する溶媒中で行うのが好ま
しい。式（II）の化合物は当業者には公知の様々な方法
で製造し得る。合成法の１つは次の反応式Iに示す一連
の反応である。
【化４】
【００４０】式（I）の化合物を合成する別の好ましい
方法は式（III）：
方法は式（III）：
【化５】 ［式中、ＡＰＧは酸に不安定なアミノ基の保護基であ
る］の化合物を式（IV）：
る］の化合物を式（IV）：
【化６】 のカルボン酸と反応させる方法である。
【００４１】特に好ましい酸はギ酸である。式（III）
の化合物と式（IV）の化合物の反応の結果、式（V）：
の化合物と式（IV）の化合物の反応の結果、式（V）：
【化７】 の中間体が形成する。これは単離してもよいが、単離し
ない方がより好ましい。式（III）の化合物の式（I）の
化合物への変換は２０℃以上、さらに好ましくは５０℃
以上の温度で最も容易に進行する。この反応は十分に高
沸点の非反応性の溶媒中で行う。式（V）の中間体を単
離したい場合は、この反応は好ましくは１０℃以下、よ
り好ましくは０℃以下の低い温度で行う。式（III）の
化合物は当業者には周知の様々な方法により製造し得
る。この合成法の一例を反応式IIに示す。
ない方がより好ましい。式（III）の化合物の式（I）の
化合物への変換は２０℃以上、さらに好ましくは５０℃
以上の温度で最も容易に進行する。この反応は十分に高
沸点の非反応性の溶媒中で行う。式（V）の中間体を単
離したい場合は、この反応は好ましくは１０℃以下、よ
り好ましくは０℃以下の低い温度で行う。式（III）の
化合物は当業者には周知の様々な方法により製造し得
る。この合成法の一例を反応式IIに示す。
【化８】
【００４２】置換されたアミンのカップリングは当業者
には周知の多くの方法により行い得るが、用いる特定の
方法は出発物質として用いる特定の化合物及びカップリ
ング反応において用いる置換されるアミンのタイプに依
存する。これらの置換反応は１,１−カルボニルジイミ
ダゾール、ジシクロヘキシルカルボジイミド、ジエチル
アゾジカルボキシレート、１−ヒドロキシベンゾトリア
ゾール、アルキルクロロホルメート、トリエチルアミ
ン、フェニルジクロロホスフェート、クロロスルホニル
イソシアナートなどのカップリング剤が一般に使用され
ることが多い。これらの方法の例を以下に記載する。
には周知の多くの方法により行い得るが、用いる特定の
方法は出発物質として用いる特定の化合物及びカップリ
ング反応において用いる置換されるアミンのタイプに依
存する。これらの置換反応は１,１−カルボニルジイミ
ダゾール、ジシクロヘキシルカルボジイミド、ジエチル
アゾジカルボキシレート、１−ヒドロキシベンゾトリア
ゾール、アルキルクロロホルメート、トリエチルアミ
ン、フェニルジクロロホスフェート、クロロスルホニル
イソシアナートなどのカップリング剤が一般に使用され
ることが多い。これらの方法の例を以下に記載する。
【００４３】当業者によく知られている方法を用いて中
間体アミドをアミンに還元する。この還元は水素化アル
ミニウムリチウムを用いて行い得るが、他の多くの種々
のアルミニウムベースの水素化物も同様に使用できる。
この還元に用いる特に好ましい試薬はＲＥＤ−ＡＬ（登
録商標）であり、これはトルエン中の水素化ビス（２−
メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウムの３.４Ｍ
溶液の商品名である。別法としてアミドは、通常高温高
圧を必要とする、触媒による水素化により還元し得る。
他の試薬と組み合わせたホウ水素化ナトリウムをこのア
ミドの還元に使用してもよい。ボラン−ジメチルスルフ
ィド錯体などのボラン錯体は、この還元反応には特に有
用である。
間体アミドをアミンに還元する。この還元は水素化アル
ミニウムリチウムを用いて行い得るが、他の多くの種々
のアルミニウムベースの水素化物も同様に使用できる。
この還元に用いる特に好ましい試薬はＲＥＤ−ＡＬ（登
録商標）であり、これはトルエン中の水素化ビス（２−
メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウムの３.４Ｍ
溶液の商品名である。別法としてアミドは、通常高温高
圧を必要とする、触媒による水素化により還元し得る。
他の試薬と組み合わせたホウ水素化ナトリウムをこのア
ミドの還元に使用してもよい。ボラン−ジメチルスルフ
ィド錯体などのボラン錯体は、この還元反応には特に有
用である。
【００４４】反応式Iの次の工程は、標準的な方法を用
いた第一級アミンの選択的アシル化である。第二級アミ
ンの高い立体要求性のために第一級アミンは容易に選択
的アシル化を受ける。このアシル化は当業者に通常用い
られる多くの方法のうち、いずれの方法を用いてもなし
得るものである。このような反応の１つは、無水酢酸な
どの無水物を用いる置換である。第一級アミンのアシル
化によく用いられるもう１つの反応は、好ましくは活性
化剤とともにカルボン酸を用いることである。アミノ−
脱アルコキシ化タイプの反応では第一級アミンのアシル
化の手段としてエステルを用いる。選択性を高めるため
に弱められた活性化エステルは非常に有用なアシル化剤
である。好ましい活性化エステルの１つはｐ−ニトロフ
ェニル酢酸などのｐ−ニトロフェニルエステルである。
第一級アミンはまた、アミドを用いて基本的には交換反
応を行い、アシル化することができる。この反応は普
通、アミンの塩を用いて行う。通常三フッ化ホウ素ジエ
チルエーテル複合体のかたちで用いる三フッ化ホウ素を
この反応に加えて脱離するアンモニアと複合体を形成さ
せることが多い。
いた第一級アミンの選択的アシル化である。第二級アミ
ンの高い立体要求性のために第一級アミンは容易に選択
的アシル化を受ける。このアシル化は当業者に通常用い
られる多くの方法のうち、いずれの方法を用いてもなし
得るものである。このような反応の１つは、無水酢酸な
どの無水物を用いる置換である。第一級アミンのアシル
化によく用いられるもう１つの反応は、好ましくは活性
化剤とともにカルボン酸を用いることである。アミノ−
脱アルコキシ化タイプの反応では第一級アミンのアシル
化の手段としてエステルを用いる。選択性を高めるため
に弱められた活性化エステルは非常に有用なアシル化剤
である。好ましい活性化エステルの１つはｐ−ニトロフ
ェニル酢酸などのｐ−ニトロフェニルエステルである。
第一級アミンはまた、アミドを用いて基本的には交換反
応を行い、アシル化することができる。この反応は普
通、アミンの塩を用いて行う。通常三フッ化ホウ素ジエ
チルエーテル複合体のかたちで用いる三フッ化ホウ素を
この反応に加えて脱離するアンモニアと複合体を形成さ
せることが多い。
【００４５】エナンチオマーの光学異性体の１つを選択
的に製造するために、当業者は２つの経路の内の１つを
行い得る。当業者は、最初にエナンチオマーの混合物を
製造し、次いで２つのエナンチオマーに分離することが
できる。ラセミ混合物（又はエナンチオマーの混合物）
を各々のエナンチオマーに分割するためにこの一般的に
使用される方法は、光学活性な塩又は塩基で塩を形成す
る方法により、最初にエナンチオマーをジアステレオマ
ーに変換するものである。次にこのジアステレオマーは
溶解度の違い、分別結晶、クロマトグラフィーなどの方
法を用いて分離することができる。エナンチオマーの混
合物の分割に関するさらに詳細な記述は、J.Jacques
ら，“Enantiomers，Racemates，and Resolutions（エ
ナンチオマー、ラセミ体、及び分割）”,（1991年）に
みられる。
的に製造するために、当業者は２つの経路の内の１つを
行い得る。当業者は、最初にエナンチオマーの混合物を
製造し、次いで２つのエナンチオマーに分離することが
できる。ラセミ混合物（又はエナンチオマーの混合物）
を各々のエナンチオマーに分割するためにこの一般的に
使用される方法は、光学活性な塩又は塩基で塩を形成す
る方法により、最初にエナンチオマーをジアステレオマ
ーに変換するものである。次にこのジアステレオマーは
溶解度の違い、分別結晶、クロマトグラフィーなどの方
法を用いて分離することができる。エナンチオマーの混
合物の分割に関するさらに詳細な記述は、J.Jacques
ら，“Enantiomers，Racemates，and Resolutions（エ
ナンチオマー、ラセミ体、及び分割）”,（1991年）に
みられる。
【００４６】前記の方法に加えて、本発明を実施する者
はまた、式（I）の化合物の製造のためのエナンチオマ
ー選択のプロトコールを選択することができる。このよ
うなプロトコールでは出発物質内に存在するキラル中心
を所望の配向に維持するような合成反応設計を用いる。
この反応経路により、標題の生成物の９５％以上が所望
のエナンチオマーであるような化合物が生成する。これ
らの反応を行うための代表的な反応条件を以下の製造例
及び実施例に記載する。
はまた、式（I）の化合物の製造のためのエナンチオマ
ー選択のプロトコールを選択することができる。このよ
うなプロトコールでは出発物質内に存在するキラル中心
を所望の配向に維持するような合成反応設計を用いる。
この反応経路により、標題の生成物の９５％以上が所望
のエナンチオマーであるような化合物が生成する。これ
らの反応を行うための代表的な反応条件を以下の製造例
及び実施例に記載する。
【００４７】製造例１ （ＲＳ）−１−フェニル−１−（トリチルアミノ）−
［Ｎ−（２−メトキシベンジル）アセチルアミノ］エタ
ンの製造 ４３０ｍｌの塩化メチレン中のα−アミノフェニル酢酸
（１５.０ｇ、９９.２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にトリメチ
ルシリルクロリド（１３.８ｍｌ、１０９.１２ｍｍｏ
ｌ）を滴加した。この混合物を約９０分間撹拌し、トリ
エチルアミン（３０.４ｍｌ、２１８.２４ｍｍｏｌ）を
滴加した。得られた混合物を約３０分間撹拌し、この
後、５０ｍｌの塩化メチレンに溶解したトリチルクロリ
ド（３０.４ｇ、１０９.１２ｍｍｏｌ）を加えた。反応
の進行を薄層クロマトグラフィーで監視した。
［Ｎ−（２−メトキシベンジル）アセチルアミノ］エタ
ンの製造 ４３０ｍｌの塩化メチレン中のα−アミノフェニル酢酸
（１５.０ｇ、９９.２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にトリメチ
ルシリルクロリド（１３.８ｍｌ、１０９.１２ｍｍｏ
ｌ）を滴加した。この混合物を約９０分間撹拌し、トリ
エチルアミン（３０.４ｍｌ、２１８.２４ｍｍｏｌ）を
滴加した。得られた混合物を約３０分間撹拌し、この
後、５０ｍｌの塩化メチレンに溶解したトリチルクロリ
ド（３０.４ｇ、１０９.１２ｍｍｏｌ）を加えた。反応
の進行を薄層クロマトグラフィーで監視した。
【００４８】反応混合物を一晩撹拌した後、この混合物
を減圧濃縮した。この濃縮液を５％クエン酸及び酢酸エ
チルとジエチルエーテルの１：１混合物に分配した。次
いで、水性画分を酢酸エチルとジエチルエーテルの１：
１混合物で抽出した。有機画分を集め、塩水で２回洗浄
し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残
留物を沸騰している酢酸エチルに溶解し、濾過した。溶
媒を再び減圧留去し、得られたα−（トリチルアミノ）
フェニル酢酸をヘキサンを加えた沸騰している酢酸エチ
ルから再結晶した。（収量：３０.８２ｇ、収率：７９
％）。
を減圧濃縮した。この濃縮液を５％クエン酸及び酢酸エ
チルとジエチルエーテルの１：１混合物に分配した。次
いで、水性画分を酢酸エチルとジエチルエーテルの１：
１混合物で抽出した。有機画分を集め、塩水で２回洗浄
し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残
留物を沸騰している酢酸エチルに溶解し、濾過した。溶
媒を再び減圧留去し、得られたα−（トリチルアミノ）
フェニル酢酸をヘキサンを加えた沸騰している酢酸エチ
ルから再結晶した。（収量：３０.８２ｇ、収率：７９
％）。
【００４９】６５０ｍｌのテトラヒドロフラン中のα−
（トリチルアミノ）フェニル酢酸（１９.３２ｇ、４９
ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に２−メトキシベンジルアミン
（６.７２ｍｌ、４９ｍｍｏｌ）を滴加し、次いでヒド
ロキシベンズトリアゾール・ハイドレート（６.６２
ｇ、４９ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（６.８３ｍ
ｌ、４９ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を０℃に冷却
し、次に１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エ
チルカルボジイミド塩酸塩（９.３９ｇ、４９ｍｍｏ
ｌ）を加え、４００ｍｌのテトラヒドロフランを加え
た。
（トリチルアミノ）フェニル酢酸（１９.３２ｇ、４９
ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に２−メトキシベンジルアミン
（６.７２ｍｌ、４９ｍｍｏｌ）を滴加し、次いでヒド
ロキシベンズトリアゾール・ハイドレート（６.６２
ｇ、４９ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（６.８３ｍ
ｌ、４９ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を０℃に冷却
し、次に１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エ
チルカルボジイミド塩酸塩（９.３９ｇ、４９ｍｍｏ
ｌ）を加え、４００ｍｌのテトラヒドロフランを加え
た。
【００５０】得られた溶液を室温に加温した。反応の進
行は薄層クロマトグラフィーで監視した。溶液を一晩撹
拌した後、溶媒を減圧留去した。残留物を塩化メチレン
に溶解し、炭酸ナトリウムで２回洗浄した後、塩水で２
回洗浄した。次いで、有機画分を硫酸ナトリウムで乾燥
し、溶媒を減圧留去した。得られた中間体、Ｎ−（２−
メトキシベンジル）−１−フェニル−１−トリチルアミ
ノアセトアミド（１８.８１ｇ、７５％）を沸騰してい
る酢酸エチル／ヘキサンから再結晶した。
行は薄層クロマトグラフィーで監視した。溶液を一晩撹
拌した後、溶媒を減圧留去した。残留物を塩化メチレン
に溶解し、炭酸ナトリウムで２回洗浄した後、塩水で２
回洗浄した。次いで、有機画分を硫酸ナトリウムで乾燥
し、溶媒を減圧留去した。得られた中間体、Ｎ−（２−
メトキシベンジル）−１−フェニル−１−トリチルアミ
ノアセトアミド（１８.８１ｇ、７５％）を沸騰してい
る酢酸エチル／ヘキサンから再結晶した。
【００５１】Ｎ−（２−メトキシベンジル）−１−フェ
ニル−１−（トリチルアミノ）アセトアミド（１８.８
５ｇ、３６.６ｍｍｏｌ）を１２０ｍｌのテトラヒドロ
フランに溶解した後、還流した。ＲＥＤ−ＡＬ（登録商
標）［トルエン中の水素化ビス（２−メトキシエトキ
シ）アルミニウムナトリウムの３.４Ｍ溶液］（４８ｍ
ｌ、１６４.７ｍｍｏｌ）を１２０ｍｌのテトラヒドロ
フランに溶解した後、Ｎ−（２−メトキシベンジル）−
１−フェニル−１−トリチルアミノ−アセトアミド／テ
トラヒドロフラン溶液に滴加した。この溶液を還流し
て、反応の進行を薄層クロマトグラフィーで監視した。
ニル−１−（トリチルアミノ）アセトアミド（１８.８
５ｇ、３６.６ｍｍｏｌ）を１２０ｍｌのテトラヒドロ
フランに溶解した後、還流した。ＲＥＤ−ＡＬ（登録商
標）［トルエン中の水素化ビス（２−メトキシエトキ
シ）アルミニウムナトリウムの３.４Ｍ溶液］（４８ｍ
ｌ、１６４.７ｍｍｏｌ）を１２０ｍｌのテトラヒドロ
フランに溶解した後、Ｎ−（２−メトキシベンジル）−
１−フェニル−１−トリチルアミノ−アセトアミド／テ
トラヒドロフラン溶液に滴加した。この溶液を還流し
て、反応の進行を薄層クロマトグラフィーで監視した。
【００５２】溶液を一晩還流した後、この反応溶液を室
温に冷却し、飽和ロシェル塩溶液で反応を停止した。次
いで、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。有機画
分を炭酸ナトリウムで２回、塩水で２回洗浄して硫酸ナ
トリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して中間体、Ｎ−
（２−メトキシベンジル）−１−フェニル−１−（トリ
チルアミノ）エチルアミン（１７.３ｇ、９５％）を得
た。
温に冷却し、飽和ロシェル塩溶液で反応を停止した。次
いで、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。有機画
分を炭酸ナトリウムで２回、塩水で２回洗浄して硫酸ナ
トリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して中間体、Ｎ−
（２−メトキシベンジル）−１−フェニル−１−（トリ
チルアミノ）エチルアミン（１７.３ｇ、９５％）を得
た。
【００５３】Ｎ−（２−メトキシベンジル）−１−フェ
ニル−１−（トリチルアミノ）エチルアミン（１６.８
７ｇ、３３.８ｍｍｏｌ）を１００ｍｌのテトラヒドロ
フランに溶解した。この溶液を０℃に冷却し、トリエチ
ルアミン（５.６５ｍｌ、４０.６ｍｍｏｌ）を加えた
後、無水酢酸（３.８ｍｌ、４０.６ｍｍｏｌ）を加え
た。この反応混合物を室温まで加温し、一晩撹拌した。
反応の進行は薄層クロマトグラフィーで監視した。次
に、溶媒を減圧留去し、残留物を塩化メチレンに溶解し
て、水で２回、次いで塩水で２回洗浄した後、硫酸ナト
リウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残留物を沸騰し
ているジエチルエーテルで洗浄して、中間体１−フェニ
ル−１−（トリチルアミノ）−［Ｎ−（２−メトキシベ
ンジル）アセチルアミノ］エタン（１８.２７ｇ、７０
％）を得た。 ＦＤＭＳ ５４０（Ｍ+）1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δアミド回転異性体２：１混
合物 1.9（s，2/3・3H），1.96（s，1/3・3H)，2.93
(m，1H），3.05（m，1H），3.67（s，2/3・3H），3.75
（s，1/3・3H），3.75（m，1H），3.93（d，J=18Hz，2
H），4.21（ABq J=14Hz，Δｖ=21Hz，1H），6.66-6.90
（m，3H），6.90-7.35（m，15H），7.35-7.55（m，6H） 元素分析（Ｃ37Ｈ36Ｎ2Ｏ2として） 理論値：Ｃ,82.19；Ｈ,6.71；Ｎ,5.18 実測値：Ｃ,82.37；Ｈ,6.69；Ｎ,5.03
ニル−１−（トリチルアミノ）エチルアミン（１６.８
７ｇ、３３.８ｍｍｏｌ）を１００ｍｌのテトラヒドロ
フランに溶解した。この溶液を０℃に冷却し、トリエチ
ルアミン（５.６５ｍｌ、４０.６ｍｍｏｌ）を加えた
後、無水酢酸（３.８ｍｌ、４０.６ｍｍｏｌ）を加え
た。この反応混合物を室温まで加温し、一晩撹拌した。
反応の進行は薄層クロマトグラフィーで監視した。次
に、溶媒を減圧留去し、残留物を塩化メチレンに溶解し
て、水で２回、次いで塩水で２回洗浄した後、硫酸ナト
リウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残留物を沸騰し
ているジエチルエーテルで洗浄して、中間体１−フェニ
ル−１−（トリチルアミノ）−［Ｎ−（２−メトキシベ
ンジル）アセチルアミノ］エタン（１８.２７ｇ、７０
％）を得た。 ＦＤＭＳ ５４０（Ｍ+）1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δアミド回転異性体２：１混
合物 1.9（s，2/3・3H），1.96（s，1/3・3H)，2.93
(m，1H），3.05（m，1H），3.67（s，2/3・3H），3.75
（s，1/3・3H），3.75（m，1H），3.93（d，J=18Hz，2
H），4.21（ABq J=14Hz，Δｖ=21Hz，1H），6.66-6.90
（m，3H），6.90-7.35（m，15H），7.35-7.55（m，6H） 元素分析（Ｃ37Ｈ36Ｎ2Ｏ2として） 理論値：Ｃ,82.19；Ｈ,6.71；Ｎ,5.18 実測値：Ｃ,82.37；Ｈ,6.69；Ｎ,5.03
【００５４】製造例２ （ＲＳ）−２−アミノ−２−メチル−１−［Ｎ−（２−
メトキシベンジル）アミノ］−３−（１Ｈ−インドール
−３−イル）プロパン 窒素雰囲気下、５００ｍｌ容の丸底フラスコ中、α-メチ
ルトリプトファン（５.０ｇ、２２.９ｍｍｏｌ)を３０
０ｍｌの乾燥テトラヒドロフラン中でスラリーにした。
反応混合物を撹拌しながら、これに２−メトキシベンジ
ルアミン（３ｍｌ、２２.９ｍｍｏｌ）を加え、次いで
ヒドロキシベンズトリアゾール・ハイドレート（３.１
５ｇ、２２.９ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３.２
５ｍｌ、２２.９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物
を０℃に冷却し１−（３−ジメチルアミノプロピル）−
３ーエチルカルボジイミド塩酸塩（４.５ｇ、２２.９ｍ
ｍｏｌ）を加えた。
メトキシベンジル）アミノ］−３−（１Ｈ−インドール
−３−イル）プロパン 窒素雰囲気下、５００ｍｌ容の丸底フラスコ中、α-メチ
ルトリプトファン（５.０ｇ、２２.９ｍｍｏｌ)を３０
０ｍｌの乾燥テトラヒドロフラン中でスラリーにした。
反応混合物を撹拌しながら、これに２−メトキシベンジ
ルアミン（３ｍｌ、２２.９ｍｍｏｌ）を加え、次いで
ヒドロキシベンズトリアゾール・ハイドレート（３.１
５ｇ、２２.９ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３.２
５ｍｌ、２２.９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物
を０℃に冷却し１−（３−ジメチルアミノプロピル）−
３ーエチルカルボジイミド塩酸塩（４.５ｇ、２２.９ｍ
ｍｏｌ）を加えた。
【００５５】反応混合物は室温までゆっくりと加温し、
撹拌しながら反応の進行を薄層クロマトグラフィーで監
視した。一晩撹拌した後に反応混合物を減圧濃縮して、
酢酸エチルに溶解し、飽和炭酸ナトリウム溶液で２回洗
浄した後、塩水で２回洗浄した。有機画分を硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。所望の中間体、Ｎ
−（２−メトキシベンジル）−２−メチル−２−アミノ
−１−（１Ｈ−インドール−３−イル）−３−プロピオ
ンアミドをクロマトグラフィーによりさらに精製した
（収量：４.５７ｇ、収率：６０％）。
撹拌しながら反応の進行を薄層クロマトグラフィーで監
視した。一晩撹拌した後に反応混合物を減圧濃縮して、
酢酸エチルに溶解し、飽和炭酸ナトリウム溶液で２回洗
浄した後、塩水で２回洗浄した。有機画分を硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。所望の中間体、Ｎ
−（２−メトキシベンジル）−２−メチル−２−アミノ
−１−（１Ｈ−インドール−３−イル）−３−プロピオ
ンアミドをクロマトグラフィーによりさらに精製した
（収量：４.５７ｇ、収率：６０％）。
【００５６】Ｎ−（２−メトキシベンジル）−２−メチ
ル−２−アミノ−１−（１Ｈ−インドール−３−イル）
−３−プロピオンアミド（２.２５ｇ、６.６８ｍｍｏ
ｌ）を窒素雰囲気下で１５ｍｌのテトラヒドロフランに
溶解した。この溶液を８０℃に加熱した。ＲＥＤ−ＡＬ
（登録商標）［トルエン中の水素化ビス（２−メトキシ
エトキシ）アルミニウムナトリウムの３.４Ｍ溶液］
（８.８ｍｌ、３０.０６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラ
ン３.７ｍｌに溶解して、この反応混合物に滴加した。
この溶液を８０℃に加熱し反応の進行を薄層クロマトグ
ラフィーで監視した。
ル−２−アミノ−１−（１Ｈ−インドール−３−イル）
−３−プロピオンアミド（２.２５ｇ、６.６８ｍｍｏ
ｌ）を窒素雰囲気下で１５ｍｌのテトラヒドロフランに
溶解した。この溶液を８０℃に加熱した。ＲＥＤ−ＡＬ
（登録商標）［トルエン中の水素化ビス（２−メトキシ
エトキシ）アルミニウムナトリウムの３.４Ｍ溶液］
（８.８ｍｌ、３０.０６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラ
ン３.７ｍｌに溶解して、この反応混合物に滴加した。
この溶液を８０℃に加熱し反応の進行を薄層クロマトグ
ラフィーで監視した。
【００５７】この溶液を約２３時間、８０℃に維持した
後、この反応溶液を室温まで冷却して、飽和ロシェル塩
溶液で反応を停止した。得られた混合物を酢酸エチルで
２回抽出した。有機画分を塩水で２回洗浄して、硫酸ナ
トリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。所望の
（ＲＳ）−２−アミノ−２−メチル−１−［Ｎ−（２−
メトキシベンジル）アミノ］−３−（１Ｈ−インドール
−３−イル）プロパンをクロマトグラフィーでさらに精
製した（収量：１.３ｇ、収率：６０％）。 ＦＤＭＳ ３２３（Ｍ+）1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ1.15（s，3H），2.60（s，
2H)，2.74(br s，3H），2.90（d，J=8 Hz，2H），3.8
0（s，3H），3.87（s，2H），6.83-6.95（m，2H），7.0
5-7.30（m，5H），7.36（d，J=8 Hz，1H），7.61（d，
J=8 Hz，1H），8.48（br s，1H）。 元素分析（Ｃ20Ｈ25Ｎ3Ｏとして） 理論値：Ｃ,74.27；Ｈ,7.79；Ｎ,12.99 実測値：Ｃ,75.10；Ｈ,8.03；Ｎ,13.44
後、この反応溶液を室温まで冷却して、飽和ロシェル塩
溶液で反応を停止した。得られた混合物を酢酸エチルで
２回抽出した。有機画分を塩水で２回洗浄して、硫酸ナ
トリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。所望の
（ＲＳ）−２−アミノ−２−メチル−１−［Ｎ−（２−
メトキシベンジル）アミノ］−３−（１Ｈ−インドール
−３−イル）プロパンをクロマトグラフィーでさらに精
製した（収量：１.３ｇ、収率：６０％）。 ＦＤＭＳ ３２３（Ｍ+）1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ1.15（s，3H），2.60（s，
2H)，2.74(br s，3H），2.90（d，J=8 Hz，2H），3.8
0（s，3H），3.87（s，2H），6.83-6.95（m，2H），7.0
5-7.30（m，5H），7.36（d，J=8 Hz，1H），7.61（d，
J=8 Hz，1H），8.48（br s，1H）。 元素分析（Ｃ20Ｈ25Ｎ3Ｏとして） 理論値：Ｃ,74.27；Ｈ,7.79；Ｎ,12.99 実測値：Ｃ,75.10；Ｈ,8.03；Ｎ,13.44
【００５８】製造例３ １−フェニル−２−（トリチルアミノ）−３−［Ｎ−
（２−メトキシベンジル）アセチルアミノ］プロパンの
製造 三股フラスコ中で３−フェニル−２−アミノ−１−プロ
パン酸（１５ｇ、９０.７ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で
４００ｍｌの塩化メチレンでスラリーにした。トリメチ
ルシリルクロリド（１２.６７ｍｌ、９９.７７ｍｍｏ
ｌ）を滴加し、混合物を約９０分間撹拌した後、トリエ
チルアミン（２７.８ｍｌ、１９９.５４ｍｍｏｌ）を滴
加した。次いで反応混合物を約３０分間撹拌した後、５
０ｍｌの塩化メチレンに溶解した塩化トリチル（２７.
８ｇ、９９.７７ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室
温で一晩撹拌した。
（２−メトキシベンジル）アセチルアミノ］プロパンの
製造 三股フラスコ中で３−フェニル−２−アミノ−１−プロ
パン酸（１５ｇ、９０.７ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で
４００ｍｌの塩化メチレンでスラリーにした。トリメチ
ルシリルクロリド（１２.６７ｍｌ、９９.７７ｍｍｏ
ｌ）を滴加し、混合物を約９０分間撹拌した後、トリエ
チルアミン（２７.８ｍｌ、１９９.５４ｍｍｏｌ）を滴
加した。次いで反応混合物を約３０分間撹拌した後、５
０ｍｌの塩化メチレンに溶解した塩化トリチル（２７.
８ｇ、９９.７７ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室
温で一晩撹拌した。
【００５９】一晩撹拌した後この反応混合物を減圧濃縮
した。残留物を５％クエン酸溶液、及び酢酸エチルとエ
ーテルの１：１混合物に分配した。水性画分を酢酸エチ
ル／エーテルで２回抽出した。有機画分を集め、塩水で
２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒は減圧留
去した。所望の中間体、３−フェニル−２−トリチルア
ミノ−１−プロパン酸を熱アセトニトリルから再結晶し
た（収量：８.０４ｇ、収率：２２％）。
した。残留物を５％クエン酸溶液、及び酢酸エチルとエ
ーテルの１：１混合物に分配した。水性画分を酢酸エチ
ル／エーテルで２回抽出した。有機画分を集め、塩水で
２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒は減圧留
去した。所望の中間体、３−フェニル−２−トリチルア
ミノ−１−プロパン酸を熱アセトニトリルから再結晶し
た（収量：８.０４ｇ、収率：２２％）。
【００６０】前記の中間体（２３.４４ｇ、５７.５ｍｍ
ｏｌ）を窒素雰囲気下で撹拌しながら７５０ｍｌのテト
ラヒドロフランに溶解した。この溶液に２−メトキシベ
ンジルアミン（７.９ｍｌ、５７.５ｍｍｏｌ）、ヒドロ
キシベンズトリアゾール・ハイドレート（７.７７ｇ、
５７.５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（８.０１ｍ
ｌ、５７.５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を０℃に
冷却して１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エ
チルカルボジイミド塩酸塩（１１.０２ｇ、５７.５ｍｍ
ｏｌ）を加えた。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０
０ｍｌ）を加え、この溶液を室温まで加温して一晩撹拌
した。
ｏｌ）を窒素雰囲気下で撹拌しながら７５０ｍｌのテト
ラヒドロフランに溶解した。この溶液に２−メトキシベ
ンジルアミン（７.９ｍｌ、５７.５ｍｍｏｌ）、ヒドロ
キシベンズトリアゾール・ハイドレート（７.７７ｇ、
５７.５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（８.０１ｍ
ｌ、５７.５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を０℃に
冷却して１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エ
チルカルボジイミド塩酸塩（１１.０２ｇ、５７.５ｍｍ
ｏｌ）を加えた。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０
０ｍｌ）を加え、この溶液を室温まで加温して一晩撹拌
した。
【００６１】次に溶媒を減圧留去し、残留物を塩化メチ
レンに溶解して飽和炭酸ナトリウム溶液で２回、塩水で
２回洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減
圧留去し、生成物をクロマトグラフィーでさらに精製し
て、所望の標題の中間体、Ｎ−（２−メトキシベンジ
ル）−１−フェニル−２−（トリチルアミノ）−３−プ
ロピオンアミドを得た。
レンに溶解して飽和炭酸ナトリウム溶液で２回、塩水で
２回洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減
圧留去し、生成物をクロマトグラフィーでさらに精製し
て、所望の標題の中間体、Ｎ−（２−メトキシベンジ
ル）−１−フェニル−２−（トリチルアミノ）−３−プ
ロピオンアミドを得た。
【００６２】Ｎ−（２−メトキシベンジル）−１−フェ
ニル−２−（トリチルアミノ）−３−プロピオンアミド
（１９.３ｇ、３６.６ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で１２
０ｍｌのテトラヒドロフランに溶解した。この溶液を還
流温度に加熱した。ＲＥＤ−ＡＬ（登録商標）［トルエ
ン中の水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウ
ムナトリウムの３.４Ｍ溶液］（４８ｍｌ、１６４.７ｍ
ｍｏｌ）を３.７ｍｌのテトラヒドロフランに溶解した
後、反応混合物に滴加した。この溶液を加熱し、反応の
進行を薄層クロマトグラフィーで監視した。
ニル−２−（トリチルアミノ）−３−プロピオンアミド
（１９.３ｇ、３６.６ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で１２
０ｍｌのテトラヒドロフランに溶解した。この溶液を還
流温度に加熱した。ＲＥＤ−ＡＬ（登録商標）［トルエ
ン中の水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウ
ムナトリウムの３.４Ｍ溶液］（４８ｍｌ、１６４.７ｍ
ｍｏｌ）を３.７ｍｌのテトラヒドロフランに溶解した
後、反応混合物に滴加した。この溶液を加熱し、反応の
進行を薄層クロマトグラフィーで監視した。
【００６３】一晩還流した後、反応混合物を室温に冷却
し、飽和のロシェル塩の溶液で反応を停止した。次いで
反応混合物を酢酸エチルで２回抽出した。有機画分を集
め飽和炭酸ナトリウムで２回、塩水で２回洗浄し、硫酸
ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して所望の１−
フェニル−２−（トリチルアミノ）−３−（２−メトキ
シベンジルアミノ）プロパン１９.４１ｇ（収率９８％
以上）を得た。
し、飽和のロシェル塩の溶液で反応を停止した。次いで
反応混合物を酢酸エチルで２回抽出した。有機画分を集
め飽和炭酸ナトリウムで２回、塩水で２回洗浄し、硫酸
ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して所望の１−
フェニル−２−（トリチルアミノ）−３−（２−メトキ
シベンジルアミノ）プロパン１９.４１ｇ（収率９８％
以上）を得た。
【００６４】次に、前記で製造した１−フェニル−２−
（トリチルアミノ）−３−（２−メトキシベンジルアミ
ノ）プロパン（１８.６ｇ、３６.４３ｍｍｏｌ）は１０
０ｍｌのテトラヒドロフランに溶解してアシル化し、こ
の溶液を０℃に冷却した。窒素雰囲気下で撹拌しながら
この溶液にトリエチルアミン（６.０７ｍｌ、４３.６ｍ
ｍｏｌ）及び無水酢酸（４.１１ｍｌ、４３.６ｍｍｏ
ｌ）を加え、この反応混合物を室温まで戻した。反応混
合物を一晩撹拌した後、この混合物を減圧濃縮して、残
留物を塩化メチレンに再溶解した。水で２回、塩水で２
回洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒は減圧
留去した。所望の標題の中間体を沸騰している酢酸エチ
ル／ヘキサンから再結晶し、１１.３３ｇ（収率５６
％）を得た。 ＦＤＭＳ ５５４（Ｍ+）1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3） アミド回転異性体２：１混
合物 δ1.90（s，2/3・3H），1.95（s， 1/3・3H)，2.
36-2.53(m，2H），2.63（dd，J=4，13Hz，1H），3.00
（m，1H），3.06-3.23（m，2H），3.66（s，1/3・3
H），3.76（s，2/3・3H），3.85（ABq，J=17Hz，Δｖ=1
10Hz，2/3・2H），4.59（ABq，J=17Hz，Δｖ=100Hz，１
/3・2H），6.42（ｄ，J=7Hz，1H），6.68-6.85（m，3
H），6.92-7.05（m,2H），7.05-7.43（m，12H），7.50-
7.63（m，6H）。 元素分析（Ｃ28Ｈ38Ｎ2Ｏ2として） 理論値：Ｃ,82.28；Ｈ,6.90；Ｎ,5.05 実測値：Ｃ,82.01；Ｈ,6.96；Ｎ,5.25
（トリチルアミノ）−３−（２−メトキシベンジルアミ
ノ）プロパン（１８.６ｇ、３６.４３ｍｍｏｌ）は１０
０ｍｌのテトラヒドロフランに溶解してアシル化し、こ
の溶液を０℃に冷却した。窒素雰囲気下で撹拌しながら
この溶液にトリエチルアミン（６.０７ｍｌ、４３.６ｍ
ｍｏｌ）及び無水酢酸（４.１１ｍｌ、４３.６ｍｍｏ
ｌ）を加え、この反応混合物を室温まで戻した。反応混
合物を一晩撹拌した後、この混合物を減圧濃縮して、残
留物を塩化メチレンに再溶解した。水で２回、塩水で２
回洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒は減圧
留去した。所望の標題の中間体を沸騰している酢酸エチ
ル／ヘキサンから再結晶し、１１.３３ｇ（収率５６
％）を得た。 ＦＤＭＳ ５５４（Ｍ+）1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3） アミド回転異性体２：１混
合物 δ1.90（s，2/3・3H），1.95（s， 1/3・3H)，2.
36-2.53(m，2H），2.63（dd，J=4，13Hz，1H），3.00
（m，1H），3.06-3.23（m，2H），3.66（s，1/3・3
H），3.76（s，2/3・3H），3.85（ABq，J=17Hz，Δｖ=1
10Hz，2/3・2H），4.59（ABq，J=17Hz，Δｖ=100Hz，１
/3・2H），6.42（ｄ，J=7Hz，1H），6.68-6.85（m，3
H），6.92-7.05（m,2H），7.05-7.43（m，12H），7.50-
7.63（m，6H）。 元素分析（Ｃ28Ｈ38Ｎ2Ｏ2として） 理論値：Ｃ,82.28；Ｈ,6.90；Ｎ,5.05 実測値：Ｃ,82.01；Ｈ,6.96；Ｎ,5.25
【００６５】製造例４ （ＲＳ）−１−［Ｎ−（２−メトキシベンジル）アミ
ノ］−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−［Ｎ
−（２−（（４−フェニル）ピペラジン−１−イル）ア
セチル）アミノ］プロパンの製造 ５００ｍｌのジオキサン中のＮ−（ｔ−ブトキシカルボ
ニル）トリプトファン（４６.４ｇ、１５２.６ｍｍｏ
ｌ）の溶液にカルボニルジイミダゾール（２５.４ｇ、
１５６ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。この混合物を室温
で約２時間３０分撹拌し、次に４５℃で３０分撹拌し
た。次いで、２−メトキシベンジルアミン（２０.７ｍ
ｌ、１５８.７ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を室
温で１６時間撹拌した。
ノ］−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−［Ｎ
−（２−（（４−フェニル）ピペラジン−１−イル）ア
セチル）アミノ］プロパンの製造 ５００ｍｌのジオキサン中のＮ−（ｔ−ブトキシカルボ
ニル）トリプトファン（４６.４ｇ、１５２.６ｍｍｏ
ｌ）の溶液にカルボニルジイミダゾール（２５.４ｇ、
１５６ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。この混合物を室温
で約２時間３０分撹拌し、次に４５℃で３０分撹拌し
た。次いで、２−メトキシベンジルアミン（２０.７ｍ
ｌ、１５８.７ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を室
温で１６時間撹拌した。
【００６６】ジオキサンを減圧留去した。生成物を酢酸
エチルと水に分配し１Ｎ塩酸、飽和重炭酸ナトリウム溶
液、水、及び塩水で順次に洗浄した後、硫酸ナトリウム
で乾燥して、溶媒を除去した。最後にメタノールから結
晶化し、２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（１
Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（２−メトキシベン
ジル）プロパンアミドの黄色の結晶５２.２ｇ（収率：
８０.８％）を得た。
エチルと水に分配し１Ｎ塩酸、飽和重炭酸ナトリウム溶
液、水、及び塩水で順次に洗浄した後、硫酸ナトリウム
で乾燥して、溶媒を除去した。最後にメタノールから結
晶化し、２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（１
Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（２−メトキシベン
ジル）プロパンアミドの黄色の結晶５２.２ｇ（収率：
８０.８％）を得た。
【００６７】上で製造した２−ｔ−ブトキシカルボニル
アミノ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−
（２−メトキシベンジル）プロパンアミド（２５.１
ｇ、５９.２ｍｍｏｌ）とアニソール（１２ｍｌ、１１
０.４ｍｍｏｌ）の０℃の混合物に５０ｍｌの水にトリ
フルオロ酢酸（１１８ｍｌ、１.５３ｍｏｌ）を含む水
溶液を滴加した。この混合物を０℃で一時間撹拌し、次
いで室温で約２時間３０分撹拌した。次にこの混合物を
約１６時間冷凍した。
アミノ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−
（２−メトキシベンジル）プロパンアミド（２５.１
ｇ、５９.２ｍｍｏｌ）とアニソール（１２ｍｌ、１１
０.４ｍｍｏｌ）の０℃の混合物に５０ｍｌの水にトリ
フルオロ酢酸（１１８ｍｌ、１.５３ｍｏｌ）を含む水
溶液を滴加した。この混合物を０℃で一時間撹拌し、次
いで室温で約２時間３０分撹拌した。次にこの混合物を
約１６時間冷凍した。
【００６８】揮発性成分を減圧留去した。生成物を酢酸
エチルと飽和重炭酸ナトリウム溶液に分配し、水、及び
塩水で順次に洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒
は減圧留去した。１：１ジエチルエーテル／シクロヘキ
サン溶液から再結晶し、灰色がかった白色の粉末２−ア
ミノ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（２
−メトキシベンジル）プロパンアミド１８.０ｇ（収
率：９４.２％）を得た。
エチルと飽和重炭酸ナトリウム溶液に分配し、水、及び
塩水で順次に洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒
は減圧留去した。１：１ジエチルエーテル／シクロヘキ
サン溶液から再結晶し、灰色がかった白色の粉末２−ア
ミノ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（２
−メトキシベンジル）プロパンアミド１８.０ｇ（収
率：９４.２％）を得た。
【００６９】上で製造した１００ｍｌの無水のテトラヒ
ドロフラン中の２−アミノ−３−（１Ｈ−インドール−
３−イル）−Ｎ−（２−メトキシベンジル）プロパンア
ミド（９.８１ｇ、３０.３ｍｍｏｌ）の還流溶液に１０
Ｍボラン−硫化メチル錯体（９.１ｍｌ、９１.０ｍｍｏ
ｌ）を滴加した。この還流混合物を約２時間還流した。
この混合物を室温に冷却し、過剰のボランをメタノール
１６０ｍｌを加えてクエンチした。得られた混合物は１
５分還流し、メタノールを減圧留去した。
ドロフラン中の２−アミノ−３−（１Ｈ−インドール−
３−イル）−Ｎ−（２−メトキシベンジル）プロパンア
ミド（９.８１ｇ、３０.３ｍｍｏｌ）の還流溶液に１０
Ｍボラン−硫化メチル錯体（９.１ｍｌ、９１.０ｍｍｏ
ｌ）を滴加した。この還流混合物を約２時間還流した。
この混合物を室温に冷却し、過剰のボランをメタノール
１６０ｍｌを加えてクエンチした。得られた混合物は１
５分還流し、メタノールを減圧留去した。
【００７０】残留物は、塩酸の飽和メタノール溶液（２
５０ｍｌ）に溶解し、この溶液を還流した。メタノール
は減圧留去して、５Ｎ水酸化ナトリウムを加えて生成物
を分離し、ジエチルエーテルで抽出した。次いで、生成
物を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒は減圧留去した。フ
ラッシュクロマトグラフィー（シリカゲルを用い、メタ
ノール：塩化メチレン：水酸化アンモニウムの１０：１
００：０.５混合物で溶出）により、琥珀色の油である
２−アミノ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１
−［Ｎ−（２−メトキシベンジル）アミノ］プロパン
（７５％）とそのインドリン誘導体（２５％）の混合物
７.１ｇを得た。
５０ｍｌ）に溶解し、この溶液を還流した。メタノール
は減圧留去して、５Ｎ水酸化ナトリウムを加えて生成物
を分離し、ジエチルエーテルで抽出した。次いで、生成
物を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒は減圧留去した。フ
ラッシュクロマトグラフィー（シリカゲルを用い、メタ
ノール：塩化メチレン：水酸化アンモニウムの１０：１
００：０.５混合物で溶出）により、琥珀色の油である
２−アミノ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１
−［Ｎ−（２−メトキシベンジル）アミノ］プロパン
（７５％）とそのインドリン誘導体（２５％）の混合物
７.１ｇを得た。
【００７１】３５ｍｌの無水ジメチルホルムアミド中
の、２−（（４−フェニル）ピペラジン−１−イル）酢
酸ナトリウム塩（１.６４ｇ、６.８ｍｍｏｌ）及びトリ
エチルアミン臭化水素塩（１.２４ｇ、６.８ｍｍｏｌ）
の混合物を５０℃に加熱し、約３５分間この温度を維持
する。この混合物を室温に冷まし、１，１−カルボニル
ジイミダゾール（１.０５ｇ、６.５ｍｍｏｌ）及び無水
ジメチルホルムアミド１０ｍｌをこの混合物に加えた。
得られた混合物を約３時間室温で撹拌した。
の、２−（（４−フェニル）ピペラジン−１−イル）酢
酸ナトリウム塩（１.６４ｇ、６.８ｍｍｏｌ）及びトリ
エチルアミン臭化水素塩（１.２４ｇ、６.８ｍｍｏｌ）
の混合物を５０℃に加熱し、約３５分間この温度を維持
する。この混合物を室温に冷まし、１，１−カルボニル
ジイミダゾール（１.０５ｇ、６.５ｍｍｏｌ）及び無水
ジメチルホルムアミド１０ｍｌをこの混合物に加えた。
得られた混合物を約３時間室温で撹拌した。
【００７２】前記で製造した、２−アミノ−３−（１Ｈ
−インドール−３−イル）−１−［Ｎ−（２−メトキシ
ベンジル）アミノ］プロパン（７５％）とそのインドリ
ン誘導体（２５％）を１０ｍｌの無水ジメチルホルムア
ミドに溶解した溶液を前項の反応混合物に加えた。得ら
れた混合物は室温で約１６時間撹拌した。ジメチルホル
ムアミドは減圧留去した。
−インドール−３−イル）−１−［Ｎ−（２−メトキシ
ベンジル）アミノ］プロパン（７５％）とそのインドリ
ン誘導体（２５％）を１０ｍｌの無水ジメチルホルムア
ミドに溶解した溶液を前項の反応混合物に加えた。得ら
れた混合物は室温で約１６時間撹拌した。ジメチルホル
ムアミドは減圧留去した。
【００７３】標題の生成物及びそのインドリン誘導体は
酢酸エチルと水に分配し、塩水で洗浄して、硫酸ナトリ
ウムで乾燥した。溶媒は減圧留去した。この工程によ
り、黄色の油である、標題の化合物及びそのインドリン
誘導体の混合物３.２ｇを得た。これら２つの化合物は
逆相カラム及びシリカゲルカラムを順次に用いる高速液
体クロマトグラフィーを用いて分離し、黄色の泡の標題
の化合物（収率：５.２％）を得た。 ＭＳ ５１２（Ｍ+１+）1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ2.30-2.43（m，2H），2.43
-2.54（m，2H)，2.70-3.10(m，11H），3.82（ｓ，3
H），3.84（m，2H），4.44（m，1H），6.74-6.94（m，6
H），7.04（m，1H），7.07-7.36（m，7H），7.64（d，J
=8 Hz，1H），8.09（br s，1H）。 元素分析（Ｃ31Ｈ37Ｎ5Ｏ2として） 理論値：Ｃ,72.77；Ｈ,7.29；Ｎ,13.69 実測値：Ｃ,72.49；Ｈ,7.33；Ｎ,13.90
酢酸エチルと水に分配し、塩水で洗浄して、硫酸ナトリ
ウムで乾燥した。溶媒は減圧留去した。この工程によ
り、黄色の油である、標題の化合物及びそのインドリン
誘導体の混合物３.２ｇを得た。これら２つの化合物は
逆相カラム及びシリカゲルカラムを順次に用いる高速液
体クロマトグラフィーを用いて分離し、黄色の泡の標題
の化合物（収率：５.２％）を得た。 ＭＳ ５１２（Ｍ+１+）1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ2.30-2.43（m，2H），2.43
-2.54（m，2H)，2.70-3.10(m，11H），3.82（ｓ，3
H），3.84（m，2H），4.44（m，1H），6.74-6.94（m，6
H），7.04（m，1H），7.07-7.36（m，7H），7.64（d，J
=8 Hz，1H），8.09（br s，1H）。 元素分析（Ｃ31Ｈ37Ｎ5Ｏ2として） 理論値：Ｃ,72.77；Ｈ,7.29；Ｎ,13.69 実測値：Ｃ,72.49；Ｈ,7.33；Ｎ,13.90
【００７４】以下の化合物は基本的には前記のように製
造する。製造例５ １−（Ｎ−ベンジルアミノ）−３−（１Ｈ−インドール
−３−イル）−２−［Ｎ−（２−（（４−フェニル）ピ
ペラジン−１−イル）アセチル）アミノ］プロパン ＭＳ ４８１（Ｍ+）1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ2.28（m，1H），2.32-2.45
（m，2H)，2.45-2.61(m,2H），2.73（m，1H），2.79-3.
15（m，8H），3.21（m，1H），3.96（ABq，J=8Hz，Δｖ
=20 Hz，2H），4.50（m，1H），6.78-6.99（m，3H），
7.04（m，1H），7.10-7.59（m，11H），7.66（d，J=8
Hz，1H），8.10（br s，1H）。 元素分析（Ｃ30Ｈ35Ｎ5Ｏとして） 理論値：Ｃ,74.81；Ｈ,7.32；Ｎ,14.54 実測値：Ｃ,74.83；Ｈ,7.38；Ｎ,14.67
造する。製造例５ １−（Ｎ−ベンジルアミノ）−３−（１Ｈ−インドール
−３−イル）−２−［Ｎ−（２−（（４−フェニル）ピ
ペラジン−１−イル）アセチル）アミノ］プロパン ＭＳ ４８１（Ｍ+）1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ2.28（m，1H），2.32-2.45
（m，2H)，2.45-2.61(m,2H），2.73（m，1H），2.79-3.
15（m，8H），3.21（m，1H），3.96（ABq，J=8Hz，Δｖ
=20 Hz，2H），4.50（m，1H），6.78-6.99（m，3H），
7.04（m，1H），7.10-7.59（m，11H），7.66（d，J=8
Hz，1H），8.10（br s，1H）。 元素分析（Ｃ30Ｈ35Ｎ5Ｏとして） 理論値：Ｃ,74.81；Ｈ,7.32；Ｎ,14.54 実測値：Ｃ,74.83；Ｈ,7.38；Ｎ,14.67
【００７５】製造例６ １−［Ｎ−（２−クロロベンジル）アミノ］−３−（１
Ｈ−インドール−３−イル）−２−［Ｎ−（２−（（４
−フェニル）ピペラジン−１−イル）アセチル）アミ
ノ］プロパン ＭＳ （Ｍ+）５１５，５１７1 Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ2.33-2.50（m，4
H），2.56-2.75（m，2H)，2.75-3.09(m，8H），3.20
（m，1H），4.78（ｓ，2H），5.21（m，1H），6.78
（t，t=8 Hz，1H），6.88（d，t=8 Hz，2H），6.98
（t，t=8 Hz，1H）,7.06（t，J=8 Hz，1H）,7.13
（m，1H），7.13-7.31(m，4H)，7.34（d，J=7 Hz，1
H），7.39（dd，J=2, 6Hz，1H），7.50（dd，J=2, 7H
z，1H），7.55（d，J=8 Hz，1H），7.61（d，J=7 H
z，1H），10.81（br s，1H）。
Ｈ−インドール−３−イル）−２−［Ｎ−（２−（（４
−フェニル）ピペラジン−１−イル）アセチル）アミ
ノ］プロパン ＭＳ （Ｍ+）５１５，５１７1 Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ2.33-2.50（m，4
H），2.56-2.75（m，2H)，2.75-3.09(m，8H），3.20
（m，1H），4.78（ｓ，2H），5.21（m，1H），6.78
（t，t=8 Hz，1H），6.88（d，t=8 Hz，2H），6.98
（t，t=8 Hz，1H）,7.06（t，J=8 Hz，1H）,7.13
（m，1H），7.13-7.31(m，4H)，7.34（d，J=7 Hz，1
H），7.39（dd，J=2, 6Hz，1H），7.50（dd，J=2, 7H
z，1H），7.55（d，J=8 Hz，1H），7.61（d，J=7 H
z，1H），10.81（br s，1H）。
【００７６】製造例７ １−［Ｎ−（２−トリフルオロメチルベンジル）アミ
ノ］−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−［Ｎ
−（２−（（４−フェニル）ピペラジン−１−イル）ア
セチル）アミノ］プロパン ＭＳ ５４９（Ｍ+） 高速原子衝撃質量分析法による質量の正確な値 理論値：５５０.２７９４ 実測値：５５０.２８０１1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ2.12（m，1H），2.36-2.44
（m，2H)，2.44-2.60(m，2H），2.77-3.09，（m，10
H），4.02(ｓ，2H)，4.50（m，1H），6.73-7.00（m,3
H），7.00-7.56（m，9H），7.56-7.85（m，3H），8.16
（br s，1H）。
ノ］−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−［Ｎ
−（２−（（４−フェニル）ピペラジン−１−イル）ア
セチル）アミノ］プロパン ＭＳ ５４９（Ｍ+） 高速原子衝撃質量分析法による質量の正確な値 理論値：５５０.２７９４ 実測値：５５０.２８０１1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ2.12（m，1H），2.36-2.44
（m，2H)，2.44-2.60(m，2H），2.77-3.09，（m，10
H），4.02(ｓ，2H)，4.50（m，1H），6.73-7.00（m,3
H），7.00-7.56（m，9H），7.56-7.85（m，3H），8.16
（br s，1H）。
【００７７】製造例８ （ＲＲ）１−［Ｎ−（１−メチル−２−フェニルエチ
ル）アミノ］−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−
２−［Ｎ−［２−［１−［４−（１−ピペリジニル）ピ
ペリジニル］アセチル］］アミノ］プロパン ＭＳ ５０１（Ｍ+）1 Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ ｄ6）δ1.23（d，J=6 Hz，
3H），1.12-1.70（m，11H），1.89-2.01（m，2H)，2.01
-2.17（m，2H），2.23-2.43（m，5H），2.52（m，1
H），2.72（m，1H），2.75（ABq，J=15 Hz，Δｖ=30 H
z，2H）2.83（dd，J=8, 14Hz，1H），2.95（dd，J=6, 1
4Hz，1H），3.66（q，J=6 Hz，1H），4.06（m，1H），
6.95（t，J=8 Hz，1H），6.99-7.10（m，2H），7.10-
7.41（m，6H），7.49（d，J=9 Hz，1H），7.56（d，J=
8 Hz，1H），10.78（br s，1H）。 元素分析（Ｃ31Ｈ43Ｎ5Ｏとして） 理論値：Ｃ,74.21；Ｈ,8.64；Ｎ,13.96 実測値：Ｃ,73.93；Ｈ,8.65；Ｎ,13.89
ル）アミノ］−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−
２−［Ｎ−［２−［１−［４−（１−ピペリジニル）ピ
ペリジニル］アセチル］］アミノ］プロパン ＭＳ ５０１（Ｍ+）1 Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ ｄ6）δ1.23（d，J=6 Hz，
3H），1.12-1.70（m，11H），1.89-2.01（m，2H)，2.01
-2.17（m，2H），2.23-2.43（m，5H），2.52（m，1
H），2.72（m，1H），2.75（ABq，J=15 Hz，Δｖ=30 H
z，2H）2.83（dd，J=8, 14Hz，1H），2.95（dd，J=6, 1
4Hz，1H），3.66（q，J=6 Hz，1H），4.06（m，1H），
6.95（t，J=8 Hz，1H），6.99-7.10（m，2H），7.10-
7.41（m，6H），7.49（d，J=9 Hz，1H），7.56（d，J=
8 Hz，1H），10.78（br s，1H）。 元素分析（Ｃ31Ｈ43Ｎ5Ｏとして） 理論値：Ｃ,74.21；Ｈ,8.64；Ｎ,13.96 実測値：Ｃ,73.93；Ｈ,8.65；Ｎ,13.89
【００７８】製造例９ （Ｒ）１−［Ｎ−（２−メトキシベンジル）アミノ］−
３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−［Ｎ−（２
−（（４−フェニル）ピペラジン−１−イル）アセチ
ル）アミノ］プロパン ＭＳ ５１２ (Ｍ+１+)1 Ｈ ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ3）δ2.30-2.43 (m, 2H), 2.43
-2.56 (m, 2H)，2.64-3.12 (m, llH), 3.59-3.93 (m，2
H), 3.82 (s, 3H), 4.43(m, lH), 6.68-6.96 (m,6H),
7.03 (m, lH), 7.07-7.45 (m，7H), 7.66 (d, J=8 Hz,
lH), 8.04 (br s,1H) 元素分析（Ｃ31Ｈ37Ｎ5Ｏ2として） 理論値：Ｃ, 72.77; Ｈ, 7.29; Ｎ, 13.69 実測値：Ｃ, 72.58; Ｈ, 7.39; Ｎ， １３．６５
３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−［Ｎ−（２
−（（４−フェニル）ピペラジン−１−イル）アセチ
ル）アミノ］プロパン ＭＳ ５１２ (Ｍ+１+)1 Ｈ ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ3）δ2.30-2.43 (m, 2H), 2.43
-2.56 (m, 2H)，2.64-3.12 (m, llH), 3.59-3.93 (m，2
H), 3.82 (s, 3H), 4.43(m, lH), 6.68-6.96 (m,6H),
7.03 (m, lH), 7.07-7.45 (m，7H), 7.66 (d, J=8 Hz,
lH), 8.04 (br s,1H) 元素分析（Ｃ31Ｈ37Ｎ5Ｏ2として） 理論値：Ｃ, 72.77; Ｈ, 7.29; Ｎ, 13.69 実測値：Ｃ, 72.58; Ｈ, 7.39; Ｎ， １３．６５
【００７９】製造例１０ （Ｓ）１−［Ｎ−（２−メトキシベンジル）アミノ］−
３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−［Ｎ−（２
−（（４−フェニル）ピペラジン−１−イル）アセチ
ル）アミノ］プロパン ＭＳ ５１２ （Ｍ+１+)1 Ｈ ＮＭＲ：(ＣＤＣｌ3） δ2.22-2.38 (m, 2H), 2.38
-2.50 (m, 2H)，2.50-3.27 (m, llH), 3.84 (s, 3H),
3.96 (ABq, J=13 Hz, Δｖ=21 Hz, 2H), 4.27 (m,lH),
6.75-6.97 (m, 6H), 6.99-7.39 (m，8H), 7.63 (d, J=8
Hz, lH), 8.12 (br s, 1H) 元素分析（Ｃ31Ｈ37Ｎ5Ｏ2として） 理論値：Ｃ, 72.77; Ｈ，7.29; Ｎ, 13.69 実測値：Ｃ, 73.01; Ｈ, 7.50; Ｎ, 13.69
３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−［Ｎ−（２
−（（４−フェニル）ピペラジン−１−イル）アセチ
ル）アミノ］プロパン ＭＳ ５１２ （Ｍ+１+)1 Ｈ ＮＭＲ：(ＣＤＣｌ3） δ2.22-2.38 (m, 2H), 2.38
-2.50 (m, 2H)，2.50-3.27 (m, llH), 3.84 (s, 3H),
3.96 (ABq, J=13 Hz, Δｖ=21 Hz, 2H), 4.27 (m,lH),
6.75-6.97 (m, 6H), 6.99-7.39 (m，8H), 7.63 (d, J=8
Hz, lH), 8.12 (br s, 1H) 元素分析（Ｃ31Ｈ37Ｎ5Ｏ2として） 理論値：Ｃ, 72.77; Ｈ，7.29; Ｎ, 13.69 実測値：Ｃ, 73.01; Ｈ, 7.50; Ｎ, 13.69
【００８０】製造例１１ １−［Ｎ−（３−メトキシベンジル）アミノ］−３−
（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−［Ｎ−（２−
（（４−フェニル）ピペラジン−１−イル）アセチル）
アミノ］プロパン ＭＳ ５１１（Ｍ+）1 Ｈ ＮＭＲ：（ＣＤＣl3） δ7:3 mixture of amide ro
tamers 2.20-3.74 (m, 14H), 3.74 (m, lH), 3.76 (s,
3/10・3H), 3.80 (s, 7/10・3H), 4.13 (ABq, J=14Hz, ”
Δv=50 Hz, 7/10・2H), 4.67 (m, lH), 4.70 (ABq, J=14
Hz, Δv=160 Hz, 3/10・2H), 6.82-7.00 (m, 6H), 7.00
-7.45 (m, 8H), 7.59 (d, J=8 Hz, lH)，8.10 (br s,3/
l0・1H)，8.41(br s, 7/l0・1H) 元素分析（Ｃ31Ｈ37Ｎ5Ｏ2として） 理論値：Ｃ, 72.77; Ｈ, 7.29; Ｎ, 13.69. 実測値：Ｃ, 73.00; Ｈ, 7.19; Ｎ, 13.91.
（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−［Ｎ−（２−
（（４−フェニル）ピペラジン−１−イル）アセチル）
アミノ］プロパン ＭＳ ５１１（Ｍ+）1 Ｈ ＮＭＲ：（ＣＤＣl3） δ7:3 mixture of amide ro
tamers 2.20-3.74 (m, 14H), 3.74 (m, lH), 3.76 (s,
3/10・3H), 3.80 (s, 7/10・3H), 4.13 (ABq, J=14Hz, ”
Δv=50 Hz, 7/10・2H), 4.67 (m, lH), 4.70 (ABq, J=14
Hz, Δv=160 Hz, 3/10・2H), 6.82-7.00 (m, 6H), 7.00
-7.45 (m, 8H), 7.59 (d, J=8 Hz, lH)，8.10 (br s,3/
l0・1H)，8.41(br s, 7/l0・1H) 元素分析（Ｃ31Ｈ37Ｎ5Ｏ2として） 理論値：Ｃ, 72.77; Ｈ, 7.29; Ｎ, 13.69. 実測値：Ｃ, 73.00; Ｈ, 7.19; Ｎ, 13.91.
【００８１】製造例１２ １−［Ｎ−（４−メトキシベンジル）アミノ］−３−
（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−［Ｎ−（２−
（（４−フェニル）ピペラジン−１−イル）アセチル）
アミノ］プロパン ＭＳ ５１１（Ｍ+）1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl3） δ2.21-2.63 (m, 4H), 2.63-
2.90 (m, 4H)，2.90-3.40 (m, 6H), 3.75 (m, lH), 3.7
7 (s, 3H), 4.04 (ABq,J=12 Hz, Δv=54 Hz, 2H), 4.64
(m, lH), 6.83-6.95 (m, 5H)，6.95-7.48 (m, 8H), 7.
50-7.75 (m, 2H),8.23 (br s, 1H) 元素分析（Ｃ31Ｈ37Ｎ5Ｏ2として） 理論値：Ｃ, 72.77; Ｈ, 7.29; Ｎ, 13.69 実測値：Ｃ, 72.58; Ｈ, 7.35; Ｎ, 13.70
（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−［Ｎ−（２−
（（４−フェニル）ピペラジン−１−イル）アセチル）
アミノ］プロパン ＭＳ ５１１（Ｍ+）1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl3） δ2.21-2.63 (m, 4H), 2.63-
2.90 (m, 4H)，2.90-3.40 (m, 6H), 3.75 (m, lH), 3.7
7 (s, 3H), 4.04 (ABq,J=12 Hz, Δv=54 Hz, 2H), 4.64
(m, lH), 6.83-6.95 (m, 5H)，6.95-7.48 (m, 8H), 7.
50-7.75 (m, 2H),8.23 (br s, 1H) 元素分析（Ｃ31Ｈ37Ｎ5Ｏ2として） 理論値：Ｃ, 72.77; Ｈ, 7.29; Ｎ, 13.69 実測値：Ｃ, 72.58; Ｈ, 7.35; Ｎ, 13.70
【００８２】製造例１３ （Ｒ）１−［Ｎ−（２−メトキシベンジル）アミノ］−
３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−［Ｎ−（２
−（（４−ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イ
ル）アセチル）アミノ］プロパン ＭＳ ５１７（Ｍ+）1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl3） δ1.10-2.18 (m, 12H), 2.1
8-3.18 (m, 14H)，3.61-3.95 (m, 2H), 3.93 (s, 3H),
4.36 (m, lH), 6.76-6.96 (m, 3H), 7.04-7.44 (m, 5
H), 7.42 (d, J=8 Hz, lH), 7.65 (d, J=8 Hz, lH), 9.
13 (br s, 1H) 元素分析（Ｃ3lＨ43Ｎ5Ｏ2として） 理論値：Ｃ, 71.92; Ｈ, 8.37; Ｎ, 13.53 実測値：Ｃ, 71.69; Ｈ, 8.25; Ｎ, 13.26
３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−［Ｎ−（２
−（（４−ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イ
ル）アセチル）アミノ］プロパン ＭＳ ５１７（Ｍ+）1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl3） δ1.10-2.18 (m, 12H), 2.1
8-3.18 (m, 14H)，3.61-3.95 (m, 2H), 3.93 (s, 3H),
4.36 (m, lH), 6.76-6.96 (m, 3H), 7.04-7.44 (m, 5
H), 7.42 (d, J=8 Hz, lH), 7.65 (d, J=8 Hz, lH), 9.
13 (br s, 1H) 元素分析（Ｃ3lＨ43Ｎ5Ｏ2として） 理論値：Ｃ, 71.92; Ｈ, 8.37; Ｎ, 13.53 実測値：Ｃ, 71.69; Ｈ, 8.25; Ｎ, 13.26
【００８３】製造例１４ （Ｓ）１−［Ｎ−（２−メトキシベンジル）アミノ］−
３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−［Ｎ−［２
−［１−［４−（１−ピペリジニル）ピペリジニル］ア
セチル］アミノ］プロパン ＭＳ ５１７（Ｍ+）1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl3） δ1.13-2.18 (m, 12H), 2.1
8-3.33 (m, 14H),3.61-3.96 (m, 2H), 3.85 (s, 3H),
4.36 (m, lH), 6.80-6.97(m, 3H), 6.97-7.36 (m,6H),
7.44 (d, J=8 Hz, lH), 9.60 (br s, 1H) 元素分析（Ｃ31Ｈ43Ｎ5Ｏ2として） 理論値：Ｃ, 71.92; Ｈ, 8.37; Ｎ, 13.53. 実測値：Ｃ, 71.91; Ｈ, 8.25; Ｎ, 13.42.
３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−［Ｎ−［２
−［１−［４−（１−ピペリジニル）ピペリジニル］ア
セチル］アミノ］プロパン ＭＳ ５１７（Ｍ+）1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl3） δ1.13-2.18 (m, 12H), 2.1
8-3.33 (m, 14H),3.61-3.96 (m, 2H), 3.85 (s, 3H),
4.36 (m, lH), 6.80-6.97(m, 3H), 6.97-7.36 (m,6H),
7.44 (d, J=8 Hz, lH), 9.60 (br s, 1H) 元素分析（Ｃ31Ｈ43Ｎ5Ｏ2として） 理論値：Ｃ, 71.92; Ｈ, 8.37; Ｎ, 13.53. 実測値：Ｃ, 71.91; Ｈ, 8.25; Ｎ, 13.42.
【００８４】製造例１５ （ＲＳ）１−［Ｎ−（１−メチル−２−フェニルエチ
ル）アミノ］−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−
２−［Ｎ−［２−［１−［４−（１−ピペリジニル）ピ
ペリジニル］アセチル］アミノ］プロパン ＭＳ ５０１（Ｍ+）1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl3） δ1.32 (d, J=7 Hz, 3H), 1.
15-1.91 (m, llH)，1.91-2.23 (m, 3H), 2.30-2.60 (m,
6H), 2.65 (dd, J=6, 14 Hz,lH), 2.72-2.94 (m, 4H),
3.01 (dd, J=6, 14 Hz, 1H), 3.72 (q, J=7 Hz, lH),
4.35 (m, 1H), 6.95 (d, J=2 Hz, lH), 7.03-7.42 (m,
9H), 7.64 (d, J=8 Hz, lH), 8.08 (br s,1H) 元素分析（Ｃ31Ｈ43Ｎ5Ｏとして） 理論値：Ｃ, 74.21; Ｈ, 8.64; Ｎ, 13.96 実測値：Ｃ, 74.50; Ｈ, 8.49; Ｎ, 13.94
ル）アミノ］−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−
２−［Ｎ−［２−［１−［４−（１−ピペリジニル）ピ
ペリジニル］アセチル］アミノ］プロパン ＭＳ ５０１（Ｍ+）1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl3） δ1.32 (d, J=7 Hz, 3H), 1.
15-1.91 (m, llH)，1.91-2.23 (m, 3H), 2.30-2.60 (m,
6H), 2.65 (dd, J=6, 14 Hz,lH), 2.72-2.94 (m, 4H),
3.01 (dd, J=6, 14 Hz, 1H), 3.72 (q, J=7 Hz, lH),
4.35 (m, 1H), 6.95 (d, J=2 Hz, lH), 7.03-7.42 (m,
9H), 7.64 (d, J=8 Hz, lH), 8.08 (br s,1H) 元素分析（Ｃ31Ｈ43Ｎ5Ｏとして） 理論値：Ｃ, 74.21; Ｈ, 8.64; Ｎ, 13.96 実測値：Ｃ, 74.50; Ｈ, 8.49; Ｎ, 13.94
【００８５】製造例１６ １−［Ｎ−（２−メトキシベンジル）アミノ］−３−
（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−［（Ｎ−アセチ
ル）アミノ］プロパン ＭＳ ３５１（Ｍ+）1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl3） δ 1.97 (s, 3H), 2.38 (m,
lH), 2.73 (dd, J=6,12Hz, lH), 2.82 (dd, J=6, 12 H
z, lH), 2.97 (dd, J=8, 14Hz, 1H), 3.10 (dd,J=6, 14
Hz, lH), 3.75-3.94 (m, 2H), 3.82(s, 3H), 4.42 (m,
lH), 6.34 (brd, J=8 Hz, lH), 6.77-6.95(m, 2H), 7.
01 (d, J=2 Hz, lH), 7.07-7.33 (m, 4H), 7.37 (d, J=
8 Hz, lH), 7.68 (d, J=8 Hz, lH), 8.13 (br s, 1H) 元素分析（Ｃ21Ｈ25Ｎ3Ｏ2として） 理論値：Ｃ, 71.77; Ｈ, 7.17; Ｎ, 11.96 実測値：Ｃ, 71.48; Ｈ, 6.90; Ｎ, 12.09
（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−［（Ｎ−アセチ
ル）アミノ］プロパン ＭＳ ３５１（Ｍ+）1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl3） δ 1.97 (s, 3H), 2.38 (m,
lH), 2.73 (dd, J=6,12Hz, lH), 2.82 (dd, J=6, 12 H
z, lH), 2.97 (dd, J=8, 14Hz, 1H), 3.10 (dd,J=6, 14
Hz, lH), 3.75-3.94 (m, 2H), 3.82(s, 3H), 4.42 (m,
lH), 6.34 (brd, J=8 Hz, lH), 6.77-6.95(m, 2H), 7.
01 (d, J=2 Hz, lH), 7.07-7.33 (m, 4H), 7.37 (d, J=
8 Hz, lH), 7.68 (d, J=8 Hz, lH), 8.13 (br s, 1H) 元素分析（Ｃ21Ｈ25Ｎ3Ｏ2として） 理論値：Ｃ, 71.77; Ｈ, 7.17; Ｎ, 11.96 実測値：Ｃ, 71.48; Ｈ, 6.90; Ｎ, 12.09
【００８６】
【実施例】実施例１ １−（２−メトキシベンジル）−２−メチル−４−フェ
ニル−２−イミダゾリンの製造 前記製造例１に記載した通りに製造した中間体１−フェ
ニル−１−（トリチルアミノ）−２−［Ｎ−（２−メト
キシベンジル）アセチルアミノ］エタン（８.０ｇ、１
４.８ｍｍｏｌ）を２５０ｍｌの塩化メチレンに溶解
し、この溶液を窒素雰囲気下で０℃に冷却して脱トリチ
ル化し、環化した。次いで、ギ酸（５.７ｍｌ、１４８
ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温に温め、２時間３
０分撹拌した。反応の進行を薄層クロマトグラフィーで
監視した。
ニル−２−イミダゾリンの製造 前記製造例１に記載した通りに製造した中間体１−フェ
ニル−１−（トリチルアミノ）−２−［Ｎ−（２−メト
キシベンジル）アセチルアミノ］エタン（８.０ｇ、１
４.８ｍｍｏｌ）を２５０ｍｌの塩化メチレンに溶解
し、この溶液を窒素雰囲気下で０℃に冷却して脱トリチ
ル化し、環化した。次いで、ギ酸（５.７ｍｌ、１４８
ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温に温め、２時間３
０分撹拌した。反応の進行を薄層クロマトグラフィーで
監視した。
【００８７】反応混合物を減圧濃縮しジエチルエーテル
と１Ｎ塩酸に分配し、水性画分をジエチルエーテルで２
回洗浄した。得られた水性画分をｐＨ１２.０の塩基性
にし塩化メチレンで４回抽出した。塩化メチレン画分を
集めて、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去し
た。所望の標題の化合物をクロマトグラフィーによりさ
らに精製し、所望の標題の化合物（収量：５０ｍｇ、収
率：１.２％）を油として得た。 ＦＤＭＳ ２８１（Ｍ+）1 Ｈ ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ3）δ2.34（ｓ，3H），3.28
（m，1H），3.82（m，1H)，3.86（ｓ，3H），4.42（AB
q，J=15 Hz，Δυ=33 Hz，2H），5.10（m，1H），6.80
-7.10（m，2H），7.10-7.50（m，7H） 元素分析（Ｃ18Ｈ20Ｎ2Ｏとして） 理論値：Ｃ,77.11；Ｈ,7.19；Ｎ,9.99 実測値：Ｃ,77.23；Ｈ,7.01；Ｎ，９．６９
と１Ｎ塩酸に分配し、水性画分をジエチルエーテルで２
回洗浄した。得られた水性画分をｐＨ１２.０の塩基性
にし塩化メチレンで４回抽出した。塩化メチレン画分を
集めて、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去し
た。所望の標題の化合物をクロマトグラフィーによりさ
らに精製し、所望の標題の化合物（収量：５０ｍｇ、収
率：１.２％）を油として得た。 ＦＤＭＳ ２８１（Ｍ+）1 Ｈ ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ3）δ2.34（ｓ，3H），3.28
（m，1H），3.82（m，1H)，3.86（ｓ，3H），4.42（AB
q，J=15 Hz，Δυ=33 Hz，2H），5.10（m，1H），6.80
-7.10（m，2H），7.10-7.50（m，7H） 元素分析（Ｃ18Ｈ20Ｎ2Ｏとして） 理論値：Ｃ,77.11；Ｈ,7.19；Ｎ,9.99 実測値：Ｃ,77.23；Ｈ,7.01；Ｎ，９．６９
【００８８】実施例２ １−（２−メトキシベンジル）−２−［（４−フェニル
−１−ピペラジニル）メチル］−４−（１Ｈ−インドー
ル−３−イルメチル）−２−イミダゾリンの製造前記の
製造例４に記載の通り製造した（ＲＳ）１−［Ｎ−（２
−メトキシベンジル）アミノ］−３−（１Ｈ−インドー
ル−３−イル）−２−［Ｎ−（２−（（４−フェニル）
ピペラジン−１−イル）アセチル）アミノ］プロパン
（５０ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）を６ｍｌの１，２−
ジクロロベンゼンに溶解した撹拌溶液を窒素雰囲気下で
還流温度に加熱し、一晩還流温度に加熱した。反応の進
行は薄層クロマトグラフィーで監視した。この溶液はさ
らに８時間再び還流した。次いで、所望の標題の生成物
はクロマトグラフィーでさらに精製した（収量：４０.
０ｍｇ、収率：８３％）。 ＦＤＭＳ ４９４（Ｍ+1）1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ） δ2.63 (dd, J=6, l0Hz, l
H), 2.82-3.04 (m,6H), 3.04-3.38 (m, 7H), 3.70 (s,
3H), 4.13 (m, lH), 4.34(m, 2H), 6.65-7.06 (m,l0H),
7.06-7.23 (m, 2H), 7.27 (d,J=8 Hz, lH), 7.43 (d,
J=8 Hz, lH), 10.75 (s, 1H) 元素分析（Ｃ31Ｈ35Ｎ5Ｏとして） 理論値：Ｃ, 75.43; Ｈ, 7.15; Ｎ, 14.19. 実測値：Ｃ, 75.15; Ｈ, 7.21; Ｎ, 14.06.
−１−ピペラジニル）メチル］−４−（１Ｈ−インドー
ル−３−イルメチル）−２−イミダゾリンの製造前記の
製造例４に記載の通り製造した（ＲＳ）１−［Ｎ−（２
−メトキシベンジル）アミノ］−３−（１Ｈ−インドー
ル−３−イル）−２−［Ｎ−（２−（（４−フェニル）
ピペラジン−１−イル）アセチル）アミノ］プロパン
（５０ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）を６ｍｌの１，２−
ジクロロベンゼンに溶解した撹拌溶液を窒素雰囲気下で
還流温度に加熱し、一晩還流温度に加熱した。反応の進
行は薄層クロマトグラフィーで監視した。この溶液はさ
らに８時間再び還流した。次いで、所望の標題の生成物
はクロマトグラフィーでさらに精製した（収量：４０.
０ｍｇ、収率：８３％）。 ＦＤＭＳ ４９４（Ｍ+1）1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ） δ2.63 (dd, J=6, l0Hz, l
H), 2.82-3.04 (m,6H), 3.04-3.38 (m, 7H), 3.70 (s,
3H), 4.13 (m, lH), 4.34(m, 2H), 6.65-7.06 (m,l0H),
7.06-7.23 (m, 2H), 7.27 (d,J=8 Hz, lH), 7.43 (d,
J=8 Hz, lH), 10.75 (s, 1H) 元素分析（Ｃ31Ｈ35Ｎ5Ｏとして） 理論値：Ｃ, 75.43; Ｈ, 7.15; Ｎ, 14.19. 実測値：Ｃ, 75.15; Ｈ, 7.21; Ｎ, 14.06.
【００８９】実施例３ １−（２−メトキシベンジル）−２，４−ジメチル−４
−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−２−イミダ
ゾリンの製造 １.５ｍｌのテトラヒドロフラン中の（ＲＳ）２−アミ
ノ−２−メチル−１−［Ｎ−（２−メトキシベンジル）
アミノ］−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパ
ン（０.１００ｇ、０.３０９ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に
冷却した。冷却した、この撹拌溶液にＨｕｎｉｇの塩基
（４４ｍ、０.３４ｍｍｏｌ）を加え、続いてあらかじ
め１.５ｍｌのテトラヒドロフランに溶解したｐ−ニト
ロフェニル酢酸（５６ｍｇ、０.３０９ｍｍｏｌ）を滴
加した。この反応混合物を０℃で約１２０時間撹拌した
後、室温に戻した。反応の進行は薄層クロマトグラフィ
ーで監視した。反応混合物を減圧濃縮し、酢酸エチルに
溶解した後、１Ｎ塩酸で２回抽出した。水性画分を１Ｎ
の水酸化ナトリウムでｐＨ１２.０の塩基性にして、酢
酸エチルで２回抽出した。有機画分を集めて減圧濃縮
し、標題の生成物を油として得た（１０ｍｇ、９.３
％）（高速液体クロマトグラフィーの結果、９９％純粋
であった）。 ＦＤＭＳ ３４８（Ｍ+1）1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl3） δ1.43 (s, 3H), 2.08 (s,
3H), 2.85-3.13 (m, 3H), 3.42 (d, J=10 Hz, 1H), 3.7
3 (s, 3H), 4.00-4.16 (m,2H), 6.64-6.90 (m, 3H), 7.
00-7.36 (m, 4H), 7.39 (d, J=8 Hz, lH), 7.51 (d, J=
8 Hz, lH), 8.60(br s, 1H) 元素分析（Ｃ22Ｈ25Ｎ3Ｏ・0.33 ＥtＯＡcとして） 理論値：Ｃ, 74.38; Ｈ, 7.40; Ｎ, 11.16 実測値：Ｃ, 74.28; Ｈ, 7.17; Ｎ, 10.80
−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−２−イミダ
ゾリンの製造 １.５ｍｌのテトラヒドロフラン中の（ＲＳ）２−アミ
ノ−２−メチル−１−［Ｎ−（２−メトキシベンジル）
アミノ］−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパ
ン（０.１００ｇ、０.３０９ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に
冷却した。冷却した、この撹拌溶液にＨｕｎｉｇの塩基
（４４ｍ、０.３４ｍｍｏｌ）を加え、続いてあらかじ
め１.５ｍｌのテトラヒドロフランに溶解したｐ−ニト
ロフェニル酢酸（５６ｍｇ、０.３０９ｍｍｏｌ）を滴
加した。この反応混合物を０℃で約１２０時間撹拌した
後、室温に戻した。反応の進行は薄層クロマトグラフィ
ーで監視した。反応混合物を減圧濃縮し、酢酸エチルに
溶解した後、１Ｎ塩酸で２回抽出した。水性画分を１Ｎ
の水酸化ナトリウムでｐＨ１２.０の塩基性にして、酢
酸エチルで２回抽出した。有機画分を集めて減圧濃縮
し、標題の生成物を油として得た（１０ｍｇ、９.３
％）（高速液体クロマトグラフィーの結果、９９％純粋
であった）。 ＦＤＭＳ ３４８（Ｍ+1）1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl3） δ1.43 (s, 3H), 2.08 (s,
3H), 2.85-3.13 (m, 3H), 3.42 (d, J=10 Hz, 1H), 3.7
3 (s, 3H), 4.00-4.16 (m,2H), 6.64-6.90 (m, 3H), 7.
00-7.36 (m, 4H), 7.39 (d, J=8 Hz, lH), 7.51 (d, J=
8 Hz, lH), 8.60(br s, 1H) 元素分析（Ｃ22Ｈ25Ｎ3Ｏ・0.33 ＥtＯＡcとして） 理論値：Ｃ, 74.38; Ｈ, 7.40; Ｎ, 11.16 実測値：Ｃ, 74.28; Ｈ, 7.17; Ｎ, 10.80
【００９０】実施例４ １−（２−メトキシベンジル）−２−メチル−４−ベン
ジル−２−イミダゾリンの製造 前記の製造例３に記載の通りに製造した、中間体１−フ
ェニル−２−（トリチルアミノ）−３−［Ｎ−（２−メ
トキシベンジル）アセチルアミノ］プロパン（８.０
ｇ、１４.４ｍｍｏｌ）を２５０ｍｌの塩化メチレンに
溶解し、窒素雰囲気下で０℃に冷却した。ギ酸（５.５
ｍｌ、１４４.０ｍｍｏｌ）をこの反応溶液に加え、こ
の混合物を室温まで温めた。反応混合物を約２時間３０
分撹拌した。反応の進行は薄層クロマトグラフィーで監
視した。溶媒を減圧留去し、残留物をジエチルエーテル
と１Ｎ塩酸に分配した。水層をジエチルエーテルで３回
洗浄した後、１Ｎ水酸化ナトリウムでｐＨ１２.０の塩
基性にした後、水層を塩化メチレンで４回抽出した。塩
化メチレン画分を集め、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶
媒を減圧留去した後、所望の標題の生成物をクロマトグ
ラフィーでさらに精製し、置換された２−イミダゾリン
２２２ｍｇ（収率：５％）を油として得た。 ＦＤＭＳ 正確な質量（Ｍ+） 295.1810391 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ） δ2.18 (s, 3H), 2.73 (m,
lH), 2.85 (m, lH)，3.23 (m, lH), 3.55 (m, lH), 3.7
4 (s, 3H), 4.37 (s, 3H)，6.85-6.93 (m, 3H),6.93-7.
07 (m, 2H), 7.07-7.37 (m, 4H)
ジル−２−イミダゾリンの製造 前記の製造例３に記載の通りに製造した、中間体１−フ
ェニル−２−（トリチルアミノ）−３−［Ｎ−（２−メ
トキシベンジル）アセチルアミノ］プロパン（８.０
ｇ、１４.４ｍｍｏｌ）を２５０ｍｌの塩化メチレンに
溶解し、窒素雰囲気下で０℃に冷却した。ギ酸（５.５
ｍｌ、１４４.０ｍｍｏｌ）をこの反応溶液に加え、こ
の混合物を室温まで温めた。反応混合物を約２時間３０
分撹拌した。反応の進行は薄層クロマトグラフィーで監
視した。溶媒を減圧留去し、残留物をジエチルエーテル
と１Ｎ塩酸に分配した。水層をジエチルエーテルで３回
洗浄した後、１Ｎ水酸化ナトリウムでｐＨ１２.０の塩
基性にした後、水層を塩化メチレンで４回抽出した。塩
化メチレン画分を集め、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶
媒を減圧留去した後、所望の標題の生成物をクロマトグ
ラフィーでさらに精製し、置換された２−イミダゾリン
２２２ｍｇ（収率：５％）を油として得た。 ＦＤＭＳ 正確な質量（Ｍ+） 295.1810391 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ） δ2.18 (s, 3H), 2.73 (m,
lH), 2.85 (m, lH)，3.23 (m, lH), 3.55 (m, lH), 3.7
4 (s, 3H), 4.37 (s, 3H)，6.85-6.93 (m, 3H),6.93-7.
07 (m, 2H), 7.07-7.37 (m, 4H)
【００９１】本発明の化合物の生物学的活性を初期スク
リーニング分析を用いて、既知のＮＫ−１及びＮＫ−２
受容体部位に対する被験化合物の結合を迅速に且つ精密
に測定し、評価した。タキキニン受容体拮抗薬の評価の
ための有用な分析法は、当業者にはよく知られていると
ころである。一例として、J.Jukicら，Life Science，4
9：1463〜1469頁（1991年）；N.Kucharczykら，Journal
of Medicinal Chemistry，36；1654〜1661頁（1993
年）；N.Rouissiら，Biochemical and Biophysical Res
erch Communications，176：894〜901頁（1991年）を参
照されたい。
リーニング分析を用いて、既知のＮＫ−１及びＮＫ−２
受容体部位に対する被験化合物の結合を迅速に且つ精密
に測定し、評価した。タキキニン受容体拮抗薬の評価の
ための有用な分析法は、当業者にはよく知られていると
ころである。一例として、J.Jukicら，Life Science，4
9：1463〜1469頁（1991年）；N.Kucharczykら，Journal
of Medicinal Chemistry，36；1654〜1661頁（1993
年）；N.Rouissiら，Biochemical and Biophysical Res
erch Communications，176：894〜901頁（1991年）を参
照されたい。
【００９２】ＮＫ−１受容体結合分析 放射性受容体結合分析は既に出版されたプロトコールに
由来する方法を用いて行った。D.G.Payanら，Journal o
f Immunology，133：3260−3265頁（1984年）を参照さ
れたい。この分析法において、ＩＭ９細胞（１０％のウ
シ胎児血清を加えたＲＰＭＩ１６０４培地中の細胞数
は、試験管１本当たり１×１０6個）の一部を、増加し
てゆく濃度の競合物質の存在下に２０ｐＭ 125Ｉ−標識
サブスタンスＰとともに４℃にて４５分間インキュベー
トした。ＩＭ９細胞系は特徴のよくわかっている細胞系
であって一般に容易に入手可能である。例えば、Annals
of the New York Academy of Science，190：221〜234
頁（1972年）、Nature（London），251：443〜444頁（1
974年）、Proceeding ofthe National Academy of Scie
nces（USA）71：84〜88頁（1974年）を参照されたい。
これら細胞は５０μｇ／ｍｌ硫酸ゲンタミシン及び１０
％ウシ胎児血清を加えたＲＰＭＩ１６４０中で、常法の
通り培養した。
由来する方法を用いて行った。D.G.Payanら，Journal o
f Immunology，133：3260−3265頁（1984年）を参照さ
れたい。この分析法において、ＩＭ９細胞（１０％のウ
シ胎児血清を加えたＲＰＭＩ１６０４培地中の細胞数
は、試験管１本当たり１×１０6個）の一部を、増加し
てゆく濃度の競合物質の存在下に２０ｐＭ 125Ｉ−標識
サブスタンスＰとともに４℃にて４５分間インキュベー
トした。ＩＭ９細胞系は特徴のよくわかっている細胞系
であって一般に容易に入手可能である。例えば、Annals
of the New York Academy of Science，190：221〜234
頁（1972年）、Nature（London），251：443〜444頁（1
974年）、Proceeding ofthe National Academy of Scie
nces（USA）71：84〜88頁（1974年）を参照されたい。
これら細胞は５０μｇ／ｍｌ硫酸ゲンタミシン及び１０
％ウシ胎児血清を加えたＲＰＭＩ１６４０中で、常法の
通り培養した。
【００９３】あらかじめ０.１％ポリエチレンイミン中
に２０分間浸漬したフィルターを使用した、グラスファ
イバーフィルター収穫システムに反応物を濾過すること
により、反応を停止した。標識サブスタンスＰの特異的
結合は２０ｎＭ非標識リガンドの存在下で測定した。以
下の表１に数種のサブスタンスＰ結合分析の結果を示
す。左の縦１列の欄は被験拮抗化合物の実例の番号を示
し、右の縦１列の欄は競合アッセイの結果、詳細にはサ
ブスタンスＰの結合を５０％阻害する被験化合物の濃度
（ＩＣ50）（マイクロモル濃度）を表している。各値は
１回以上の試験の平均値を表している。 表 １ ＮＫ−１受容体拮抗薬としての化合物の効果 実例番号 ＩＣ50（μＭ） １ ０.１８ ２ ０.１２ ３ ０.５６ ４ ０.１４
に２０分間浸漬したフィルターを使用した、グラスファ
イバーフィルター収穫システムに反応物を濾過すること
により、反応を停止した。標識サブスタンスＰの特異的
結合は２０ｎＭ非標識リガンドの存在下で測定した。以
下の表１に数種のサブスタンスＰ結合分析の結果を示
す。左の縦１列の欄は被験拮抗化合物の実例の番号を示
し、右の縦１列の欄は競合アッセイの結果、詳細にはサ
ブスタンスＰの結合を５０％阻害する被験化合物の濃度
（ＩＣ50）（マイクロモル濃度）を表している。各値は
１回以上の試験の平均値を表している。 表 １ ＮＫ−１受容体拮抗薬としての化合物の効果 実例番号 ＩＣ50（μＭ） １ ０.１８ ２ ０.１２ ３ ０.５６ ４ ０.１４
【００９４】本発明の方法に用いた化合物の多くはＮＫ
−２受容体の効果的な拮抗薬でもある。ＮＫ−２受容体結合分析 ヒトＮＫ−２受容体で形質転換したＣＨＯ−由来の細胞
系であり、細胞当たり４００,０００の受容体を発現す
るＣＨＯ−ｈＮＫ−２Ｒ細胞を７５ｃｍ2フラスコ又は
回転ビンを用いて１０％ウシ胎児血清を添加した最小必
須培地（アルファ修飾）中で培養した。ヒトＮＫ−２受
容体の遺伝子配列はN.P.Gerardら，Journal of Biologi
cal Chemistry，265：20455〜20462頁（1990年）に記載
されている。
−２受容体の効果的な拮抗薬でもある。ＮＫ−２受容体結合分析 ヒトＮＫ−２受容体で形質転換したＣＨＯ−由来の細胞
系であり、細胞当たり４００,０００の受容体を発現す
るＣＨＯ−ｈＮＫ−２Ｒ細胞を７５ｃｍ2フラスコ又は
回転ビンを用いて１０％ウシ胎児血清を添加した最小必
須培地（アルファ修飾）中で培養した。ヒトＮＫ−２受
容体の遺伝子配列はN.P.Gerardら，Journal of Biologi
cal Chemistry，265：20455〜20462頁（1990年）に記載
されている。
【００９５】膜の調製のために、３０本のコンフルエン
トな回転ビン培養細胞をカルシウム及びマグネシウムを
含まないＤｕｌｂｅｃｃｏリン酸緩衝溶液（ＰＢＳ）１
０ｍｌで各ビンを洗浄し、続いて酵素を含まない細胞解
離溶液（ＰＢＳ−ベース、Ｓｐｅｃｉａｌｔｙ Ｍｅｄ
ｉａ，Ｉｎｃ.より入手）１０ｍｌを加えることにより
解離させた。１５分後に解離した細胞を集め、臨床用遠
心機を用いて１,０００ＲＰＭで１０分間遠心分離し
た。細胞のペレットをｐＨ７.４の５０ｍＭトリス緩衝
液３００ｍｌ中でＴｅｋｍａｒ（登録商標）ホモジナイ
ザーを用いて１０〜１５秒間ホモジナイズし、次にＢｅ
ｃｋｍａｎ ＪＡ−１４（登録商標）ローターを用いて
１２,０００ＲＰＭ（２０,０００×ｇ）で３０分間遠心
分離して膜を調製した。ペレットを前記の手順を用いて
１回洗浄し、最終的に得られたペレットをｐＨ７.４の
５０ｍＭトリス緩衝液１００〜１２０ｍｌ中に再懸濁し
た。懸濁液を４ｍｌずつに分けて−７０℃で凍結保存し
た。この懸濁液のタンパク濃度は２ｍｇ／ｍｌであっ
た。
トな回転ビン培養細胞をカルシウム及びマグネシウムを
含まないＤｕｌｂｅｃｃｏリン酸緩衝溶液（ＰＢＳ）１
０ｍｌで各ビンを洗浄し、続いて酵素を含まない細胞解
離溶液（ＰＢＳ−ベース、Ｓｐｅｃｉａｌｔｙ Ｍｅｄ
ｉａ，Ｉｎｃ.より入手）１０ｍｌを加えることにより
解離させた。１５分後に解離した細胞を集め、臨床用遠
心機を用いて１,０００ＲＰＭで１０分間遠心分離し
た。細胞のペレットをｐＨ７.４の５０ｍＭトリス緩衝
液３００ｍｌ中でＴｅｋｍａｒ（登録商標）ホモジナイ
ザーを用いて１０〜１５秒間ホモジナイズし、次にＢｅ
ｃｋｍａｎ ＪＡ−１４（登録商標）ローターを用いて
１２,０００ＲＰＭ（２０,０００×ｇ）で３０分間遠心
分離して膜を調製した。ペレットを前記の手順を用いて
１回洗浄し、最終的に得られたペレットをｐＨ７.４の
５０ｍＭトリス緩衝液１００〜１２０ｍｌ中に再懸濁し
た。懸濁液を４ｍｌずつに分けて−７０℃で凍結保存し
た。この懸濁液のタンパク濃度は２ｍｇ／ｍｌであっ
た。
【００９６】受容体結合分析のためにＣＨＯ−ｈＮＫ−
２Ｒ膜調製液をｐＨ７.４の５０ｍＭトリス、３ｍＭ塩
化マンガン、０.０２％ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）
及び４μｇ／ｍｌキモスタチンを含む分析緩衝液４０ｍ
ｌに懸濁した。試料１本につき、２００μｌ容量のホモ
ジネート（タンパク重量４０μｇ）を用いた。放射性リ
ガンドは２２００Ｃｉ／ｍｍｏｌの［125Ｉ］ヨードヒ
スチジル−ニューロキニンＡ（Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ
Ｎｕｃｌｅａｒ，ＮＥＸ−２５２）を使用した。この
リガンドを分析緩衝液中に１００μｌ当たり、２０ｎＣ
ｉになるように調製した。分析における終濃度は２０ｐ
Ｍである。非特異的結合を１μＭエレドイシンを用いて
測定した。０.１〜１０００ｎＭの範囲の１０種類のエ
レドイシン濃度を用いて標準濃度−応答曲線を作成し
た。
２Ｒ膜調製液をｐＨ７.４の５０ｍＭトリス、３ｍＭ塩
化マンガン、０.０２％ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）
及び４μｇ／ｍｌキモスタチンを含む分析緩衝液４０ｍ
ｌに懸濁した。試料１本につき、２００μｌ容量のホモ
ジネート（タンパク重量４０μｇ）を用いた。放射性リ
ガンドは２２００Ｃｉ／ｍｍｏｌの［125Ｉ］ヨードヒ
スチジル−ニューロキニンＡ（Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ
Ｎｕｃｌｅａｒ，ＮＥＸ−２５２）を使用した。この
リガンドを分析緩衝液中に１００μｌ当たり、２０ｎＣ
ｉになるように調製した。分析における終濃度は２０ｐ
Ｍである。非特異的結合を１μＭエレドイシンを用いて
測定した。０.１〜１０００ｎＭの範囲の１０種類のエ
レドイシン濃度を用いて標準濃度−応答曲線を作成し
た。
【００９７】すべての試料及び標準物質はスクリーニン
グ（１回投与）のためには１０μｌのジメチルスルホキ
シド（ＤＭＳＯ）に入れて、ＩＣ50の測定のためには５
μｌのＤＭＳＯに入れてインキュベートした。インキュ
ベーションのための添加量は、１９０又は１９５μｌの
分析緩衝液、２００μｌのホモジネート、１０又は５μ
ｌのＤＭＳＯ中の試料、１００μｌの放射性リガンドで
ある。試料は室温で１時間インキュベートした後、あら
かじめ０.５％のＢＳＡを含むｐＭ７.７の５０ｍＭトリ
ス緩衝液に２時間浸漬したフィルターを用い、細胞収穫
器上で濾過した。フィルターを約３ｍｌの冷却したｐＨ
７.７の５０ｍＭトリス緩衝液で３回洗浄した。フィル
ターの円盤を１２×７５ｍｍのポリスチレン管に型抜き
してガンマカウンターで計測した。
グ（１回投与）のためには１０μｌのジメチルスルホキ
シド（ＤＭＳＯ）に入れて、ＩＣ50の測定のためには５
μｌのＤＭＳＯに入れてインキュベートした。インキュ
ベーションのための添加量は、１９０又は１９５μｌの
分析緩衝液、２００μｌのホモジネート、１０又は５μ
ｌのＤＭＳＯ中の試料、１００μｌの放射性リガンドで
ある。試料は室温で１時間インキュベートした後、あら
かじめ０.５％のＢＳＡを含むｐＭ７.７の５０ｍＭトリ
ス緩衝液に２時間浸漬したフィルターを用い、細胞収穫
器上で濾過した。フィルターを約３ｍｌの冷却したｐＨ
７.７の５０ｍＭトリス緩衝液で３回洗浄した。フィル
ターの円盤を１２×７５ｍｍのポリスチレン管に型抜き
してガンマカウンターで計測した。
【００９８】以下の表IIに式（I）で示される多くの化
合物のＮＫ−２受容体拮抗薬としての効果の代表的な実
例を示す。左の縦１列の欄は被験拮抗化合物の実例の番
号を示し、右の縦１列の欄は競合アッセイの結果、詳細
にはニューロキニンＡの結合を５０％阻害するに必要な
化合物の量（ＩＣ50）（マイクロモル濃度）を表してい
る。例えば４は被験化合物の濃度（この場合１０μＭ）
でのニューロキニンＡの結合の阻害をパーセントとして
表し、化合物の生物学的効果を記載している。 表 II ＮＫ−２受容体拮抗薬としての式（I）の化合物の効果 実施例番号 ＩＣ50（μＭ） １ １６.０ ２ ０.４７ ３ ９.１ ４ １０μＭで２１％
合物のＮＫ−２受容体拮抗薬としての効果の代表的な実
例を示す。左の縦１列の欄は被験拮抗化合物の実例の番
号を示し、右の縦１列の欄は競合アッセイの結果、詳細
にはニューロキニンＡの結合を５０％阻害するに必要な
化合物の量（ＩＣ50）（マイクロモル濃度）を表してい
る。例えば４は被験化合物の濃度（この場合１０μＭ）
でのニューロキニンＡの結合の阻害をパーセントとして
表し、化合物の生物学的効果を記載している。 表 II ＮＫ−２受容体拮抗薬としての式（I）の化合物の効果 実施例番号 ＩＣ50（μＭ） １ １６.０ ２ ０.４７ ３ ９.１ ４ １０μＭで２１％
【００９９】式（I）の化合物は効果的なタキキニン受
容体拮抗薬であるので、これらの化合物は過剰のタキキ
ニンの存在が特徴であるような広範囲にわたる臨床的状
態の治療に価値あるものである。したがって、本発明は
タキキニン過剰に関連する生理的不調の治療又は予防法
を提供するものであり、その方法はこのような治療を必
要とする哺乳類に式（I）の化合物又はそれらの薬学的
に許容し得る塩、溶媒和物又はプロドラッグの効果的な
用量を投与することからなる。「タキキニン過剰に関連
する生理的不調」なる用語は、局部に存在するタキキニ
ンの実際の量とは関係なく、タキキニン受容体の不適切
な刺激に関連する不調を包含している。
容体拮抗薬であるので、これらの化合物は過剰のタキキ
ニンの存在が特徴であるような広範囲にわたる臨床的状
態の治療に価値あるものである。したがって、本発明は
タキキニン過剰に関連する生理的不調の治療又は予防法
を提供するものであり、その方法はこのような治療を必
要とする哺乳類に式（I）の化合物又はそれらの薬学的
に許容し得る塩、溶媒和物又はプロドラッグの効果的な
用量を投与することからなる。「タキキニン過剰に関連
する生理的不調」なる用語は、局部に存在するタキキニ
ンの実際の量とは関係なく、タキキニン受容体の不適切
な刺激に関連する不調を包含している。
【０１００】これらの生理的不調には不安、鬱病、精神
病及び精神分裂病などの中枢神経系の疾病、アルツハイ
マー型の老年痴呆を含む痴呆、アルツハイマー病、ＡＩＤ
Ｓ関連の痴呆及びダウン症候群などの神経変性疾患、多
発性硬化症及び筋萎縮性の側方硬化、及び末梢神経障
害、糖尿病性の、及び化学療法から誘発する神経障害、
及び疱疹後の、及び他の神経痛などの脱髄疾患、成人の
呼吸困難症候群、気管支肺炎、気管支痙攣、慢性気管
支、突発性咳及び喘息などの急性の、及び慢性の気道閉
塞疾患、炎症性腸疾患、乾癬、繊維症、変形性関節症、
及びリウマチ様の関節炎などの炎症性疾患、骨粗鬆症な
どの骨格筋系の疾患、湿疹及び鼻炎などのアレルギー、
ツタウルシなどに対する過敏性疾患、結膜炎、春季結膜
炎などの眼の疾患、接触皮膚炎、アトピー性皮膚炎、じ
んま疹及び他の類湿疹性皮膚炎などの皮膚疾患、アルコ
ール中毒などの嗜癖疾患、ストレスに関連する身体疾
患、交感神経反射性ジストロフィー、肩手症候群、気分
の障害、移植組織の拒絶反応などの逆の免疫反応、全身
性エリテマトーデスなどの免疫の増強又は抑制に関わる
疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、嘔吐、及び繊維組織
形成及び膠の疾患原病、過敏性の腸疾患などの胃腸の疾
患又は内臓神経の制御に関わる疾患、膀胱排尿筋の反射
亢進及び失禁などの膀胱の機能の疾患、動脈硬化、浮腫
性硬化症及び酸親和性の肝蛭症などの繊維組織形成疾患
及び膠原病、良性の前立腺肥大などの過敏症、アンギ
ナ、片頭痛、及びレイノード病などの血管拡張及び血管
痙攣からおこる血流の疾患、及び例えば前記の状態、特
に片頭痛における疼痛の伝達のいずれかによるか又は関
連する疼痛又は侵害受容を含み得る。例えば式（I）の
化合物は中枢神経系の疾患の治療での使用に適切なもの
であろう。このような疾患は不安、精神病及び精神分裂
病などの中枢神経系の疾病、アルツハイマー病、ダウン症
候群などの神経変性疾患、気管支痙攣、及び喘息などの
呼吸性疾患、炎症性腸疾患、変形性関節症及びリウマチ
様の関節炎などの炎症性疾患、移植組織の拒絶反応など
の不利な免疫疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、嘔吐、
過敏性の腸疾患などの胃腸の疾患又は内臓神経の制御に
関わる疾患、血管拡張からおこる血流の疾患、及び例え
ば前記の状態のいずれか又は片頭痛における疼痛の伝達
によるか又は関連する疼痛又は侵害受容の治療に適切に
用いられ得る。
病及び精神分裂病などの中枢神経系の疾病、アルツハイ
マー型の老年痴呆を含む痴呆、アルツハイマー病、ＡＩＤ
Ｓ関連の痴呆及びダウン症候群などの神経変性疾患、多
発性硬化症及び筋萎縮性の側方硬化、及び末梢神経障
害、糖尿病性の、及び化学療法から誘発する神経障害、
及び疱疹後の、及び他の神経痛などの脱髄疾患、成人の
呼吸困難症候群、気管支肺炎、気管支痙攣、慢性気管
支、突発性咳及び喘息などの急性の、及び慢性の気道閉
塞疾患、炎症性腸疾患、乾癬、繊維症、変形性関節症、
及びリウマチ様の関節炎などの炎症性疾患、骨粗鬆症な
どの骨格筋系の疾患、湿疹及び鼻炎などのアレルギー、
ツタウルシなどに対する過敏性疾患、結膜炎、春季結膜
炎などの眼の疾患、接触皮膚炎、アトピー性皮膚炎、じ
んま疹及び他の類湿疹性皮膚炎などの皮膚疾患、アルコ
ール中毒などの嗜癖疾患、ストレスに関連する身体疾
患、交感神経反射性ジストロフィー、肩手症候群、気分
の障害、移植組織の拒絶反応などの逆の免疫反応、全身
性エリテマトーデスなどの免疫の増強又は抑制に関わる
疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、嘔吐、及び繊維組織
形成及び膠の疾患原病、過敏性の腸疾患などの胃腸の疾
患又は内臓神経の制御に関わる疾患、膀胱排尿筋の反射
亢進及び失禁などの膀胱の機能の疾患、動脈硬化、浮腫
性硬化症及び酸親和性の肝蛭症などの繊維組織形成疾患
及び膠原病、良性の前立腺肥大などの過敏症、アンギ
ナ、片頭痛、及びレイノード病などの血管拡張及び血管
痙攣からおこる血流の疾患、及び例えば前記の状態、特
に片頭痛における疼痛の伝達のいずれかによるか又は関
連する疼痛又は侵害受容を含み得る。例えば式（I）の
化合物は中枢神経系の疾患の治療での使用に適切なもの
であろう。このような疾患は不安、精神病及び精神分裂
病などの中枢神経系の疾病、アルツハイマー病、ダウン症
候群などの神経変性疾患、気管支痙攣、及び喘息などの
呼吸性疾患、炎症性腸疾患、変形性関節症及びリウマチ
様の関節炎などの炎症性疾患、移植組織の拒絶反応など
の不利な免疫疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、嘔吐、
過敏性の腸疾患などの胃腸の疾患又は内臓神経の制御に
関わる疾患、血管拡張からおこる血流の疾患、及び例え
ば前記の状態のいずれか又は片頭痛における疼痛の伝達
によるか又は関連する疼痛又は侵害受容の治療に適切に
用いられ得る。
【０１０１】試験の結果は式（I）の化合物の多くが選
択的タキキニン受容体拮抗薬であることを示している。
これらの化合物は他のこのような受容体に比べて１種類
のタキキニン受容体サブタイプに優先的に結合する。例
えば、ＮＫ−１拮抗薬は疼痛、特に神経障害性の疼痛、
術後の疼痛、及び片頭痛などの慢性の疼痛、関節炎に関
かわる疼痛、癌に関わる疼痛、慢性の背下部の疼痛、群
発性頭痛、ヘルペス神経痛、幻肢痛、中枢の疼痛、歯
痛、神経症外的疼痛、オピオイド耐性の疼痛、内蔵の疼
痛、外科手術の疼痛、骨障害の疼痛、分娩及び出産の痛
み、日焼けを含む熱傷からくる疼痛、アンギナ痛、膀胱
炎を含む尿生殖器路に関連する疼痛の治療には特に最も
好ましいものである。
択的タキキニン受容体拮抗薬であることを示している。
これらの化合物は他のこのような受容体に比べて１種類
のタキキニン受容体サブタイプに優先的に結合する。例
えば、ＮＫ−１拮抗薬は疼痛、特に神経障害性の疼痛、
術後の疼痛、及び片頭痛などの慢性の疼痛、関節炎に関
かわる疼痛、癌に関わる疼痛、慢性の背下部の疼痛、群
発性頭痛、ヘルペス神経痛、幻肢痛、中枢の疼痛、歯
痛、神経症外的疼痛、オピオイド耐性の疼痛、内蔵の疼
痛、外科手術の疼痛、骨障害の疼痛、分娩及び出産の痛
み、日焼けを含む熱傷からくる疼痛、アンギナ痛、膀胱
炎を含む尿生殖器路に関連する疼痛の治療には特に最も
好ましいものである。
【０１０２】疼痛に加え、ＮＫ−１拮抗薬は尿失禁、良
性の前立腺肥大の過敏性症状、過敏性腸症候群などの胃
腸管の運動性疾患、気管支痙攣、気管支肺炎、喘息、及
び成人の呼吸困難症候群、関節硬化症、炎症性の腸疾
患、潰瘍性の大腸炎、クローン病、リウマチ様の関節
炎、変形性関節症、神経性の炎症、アレルギー、鼻炎、
せき、皮膚炎、じんま疹、乾癬、結膜炎、嘔吐、刺激誘
発性縮瞳などの炎症の状態、移植組織の拒絶反応、サイ
トカイン化学療法などからおこる血漿の管外遊出、脊髄
損傷、発作、大脳の発作（虚血）、アルツハイマー病、
パーキンソン病、多発性硬化症、筋萎縮性側方硬化症、
精神分裂病、不安、鬱病の治療及び予防に特に好ましい
ものである。
性の前立腺肥大の過敏性症状、過敏性腸症候群などの胃
腸管の運動性疾患、気管支痙攣、気管支肺炎、喘息、及
び成人の呼吸困難症候群、関節硬化症、炎症性の腸疾
患、潰瘍性の大腸炎、クローン病、リウマチ様の関節
炎、変形性関節症、神経性の炎症、アレルギー、鼻炎、
せき、皮膚炎、じんま疹、乾癬、結膜炎、嘔吐、刺激誘
発性縮瞳などの炎症の状態、移植組織の拒絶反応、サイ
トカイン化学療法などからおこる血漿の管外遊出、脊髄
損傷、発作、大脳の発作（虚血）、アルツハイマー病、
パーキンソン病、多発性硬化症、筋萎縮性側方硬化症、
精神分裂病、不安、鬱病の治療及び予防に特に好ましい
ものである。
【０１０３】ＮＫ−２拮抗薬は尿失禁、気管支痙攣、喘
息、成人の呼吸困難症候群、過敏性腸症候群などの胃腸
管の運動性疾患、及び疼痛の治療に特に好ましいもので
ある。 式（I）の化合物は、通常、医薬組成物の形に
して投与される。これら化合物は経口、直腸、経皮、皮
下、静脈、筋肉、鼻腔を含むあらゆる経路で投与するこ
とができる。これらの化合物は注射用組成物としても経
口用組成物としても効果的なものである。このような組
成物は当業者にはよく知られている方法で製造でき、少
なくとも１つの活性化合物を含む。
息、成人の呼吸困難症候群、過敏性腸症候群などの胃腸
管の運動性疾患、及び疼痛の治療に特に好ましいもので
ある。 式（I）の化合物は、通常、医薬組成物の形に
して投与される。これら化合物は経口、直腸、経皮、皮
下、静脈、筋肉、鼻腔を含むあらゆる経路で投与するこ
とができる。これらの化合物は注射用組成物としても経
口用組成物としても効果的なものである。このような組
成物は当業者にはよく知られている方法で製造でき、少
なくとも１つの活性化合物を含む。
【０１０４】本発明はまた、活性成分として薬学的に許
容し得る担体と関連する式（I）の化合物を含有する医
薬組成物を含むものである。本発明の組成物の製造にお
いて活性成分は通常、添加剤と混合、添加剤で希釈、又
はカプセル、薬袋、紙又は他の容器の形にでき得る担体
中に封入される。賦形剤が希釈剤として役立つ場合は、
それは固体、半固体、液体物質でよく、それは活性成分
の運搬体、担体又は媒体としてはたらく。したがって組
成物は、錠剤、丸剤、散剤、口中剤、薬袋、カシェ剤、
エリキシル剤、懸濁剤、エマルジョン剤、溶液剤、シロ
ップ剤、エアロゾル剤（液体媒体中の固体）、例えば１
０％重量以下の活性成分を含有する軟膏、軟質及び硬質
ゼラチンカプセル剤、坐剤、滅菌注射用溶液剤、及び滅
菌包装散剤の形にでき得る。
容し得る担体と関連する式（I）の化合物を含有する医
薬組成物を含むものである。本発明の組成物の製造にお
いて活性成分は通常、添加剤と混合、添加剤で希釈、又
はカプセル、薬袋、紙又は他の容器の形にでき得る担体
中に封入される。賦形剤が希釈剤として役立つ場合は、
それは固体、半固体、液体物質でよく、それは活性成分
の運搬体、担体又は媒体としてはたらく。したがって組
成物は、錠剤、丸剤、散剤、口中剤、薬袋、カシェ剤、
エリキシル剤、懸濁剤、エマルジョン剤、溶液剤、シロ
ップ剤、エアロゾル剤（液体媒体中の固体）、例えば１
０％重量以下の活性成分を含有する軟膏、軟質及び硬質
ゼラチンカプセル剤、坐剤、滅菌注射用溶液剤、及び滅
菌包装散剤の形にでき得る。
【０１０５】製剤の製造においては、活性成分をすりつ
ぶして、他の成分と混合する前に適当な粒子の大きさに
することが必要なこともあろう。活性成分が実際上不溶
性である場合、ふつうは２００メッシュ以下の大きさの
粒子にすりつぶす。活性成分が実際上水溶性である場
合、通常、粒子の大きさを、例えば約４０メッシュに調
整して製剤の中で実際上均一に分布するようにする。
ぶして、他の成分と混合する前に適当な粒子の大きさに
することが必要なこともあろう。活性成分が実際上不溶
性である場合、ふつうは２００メッシュ以下の大きさの
粒子にすりつぶす。活性成分が実際上水溶性である場
合、通常、粒子の大きさを、例えば約４０メッシュに調
整して製剤の中で実際上均一に分布するようにする。
【０１０６】適切な添加剤の例にはラクトース、デキス
トロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、
デンプン、アラビアゴム、リン酸カルシウム、アルギン
酸塩、トラガカント、ゼラチン、珪酸カルシウム、微結
晶セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、
水、シロップ、及びメチルセルロースが含まれる。この
製剤はさらにタルク、ステアリン酸マグネシウム、ミネ
ラルオイルなどの滑沢剤、湿潤剤、乳化剤及び懸濁剤、
メチルヒドロキシ安息香酸及びプロピルヒドロキシ安息
香酸などの保恒剤、甘味料、及び香料を含み得る。本発
明の組成物は当業者には周知の手順を用いて患者に投与
した後、活性成分を速やかに到達させるように、また活
性成分の解離を持続あるいは遅延させるように製剤にす
ることができる。
トロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、
デンプン、アラビアゴム、リン酸カルシウム、アルギン
酸塩、トラガカント、ゼラチン、珪酸カルシウム、微結
晶セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、
水、シロップ、及びメチルセルロースが含まれる。この
製剤はさらにタルク、ステアリン酸マグネシウム、ミネ
ラルオイルなどの滑沢剤、湿潤剤、乳化剤及び懸濁剤、
メチルヒドロキシ安息香酸及びプロピルヒドロキシ安息
香酸などの保恒剤、甘味料、及び香料を含み得る。本発
明の組成物は当業者には周知の手順を用いて患者に投与
した後、活性成分を速やかに到達させるように、また活
性成分の解離を持続あるいは遅延させるように製剤にす
ることができる。
【０１０７】この組成物を１回分の用量につき、活性成
分を約０.０５〜約１００ｍｇ、より一般的には約１.０
〜約３０ｍｇを含有する１回投与製剤の形の製剤にする
ことは好ましいことである。「１回投与製剤」なる用語
はヒトの被験者及び他の哺乳動物の１回投与量として適
切な、物質的に分離した単位を意味し、各製剤は適切な
医薬添加剤と関連して所望の治療効果が得られるように
計算し、あらかじめ決定された活性成分の量を含有す
る。
分を約０.０５〜約１００ｍｇ、より一般的には約１.０
〜約３０ｍｇを含有する１回投与製剤の形の製剤にする
ことは好ましいことである。「１回投与製剤」なる用語
はヒトの被験者及び他の哺乳動物の１回投与量として適
切な、物質的に分離した単位を意味し、各製剤は適切な
医薬添加剤と関連して所望の治療効果が得られるように
計算し、あらかじめ決定された活性成分の量を含有す
る。
【０１０８】本発明の活性化合物は広い用量範囲で効果
的である。例えば１日当たりの用量は、体重１ｋｇにつ
き約０.０１〜約３０ｍｇである。成人のヒトの治療に
おいてはこの範囲は１度の投与での用量、又は分割投与
で１回当たりに投与する用量で約０.１〜約１５ｍｇ／
ｋｇ／日が特に好ましい。しかし、実際に投与する本発
明の化合物の量は医師が治療の状態、選択された投与経
路、実際に投与する化合物、年令、体重、患者個人の応
答、患者の症状の重さを含め、適当な状況を考慮して決
定すること、及びしたがって前記の用量の範囲は本発明
の範囲の制限を何ら意図するものではないことは理解さ
れるであろう。ある実例においては前記の範囲の下限以
下の投与量レベルがより適切なこともあり得るし、別の
場合では始めは１日に小用量ずつ何回かに分けて投与
し、有害な副作用を起こすことなく、さらに大量の用量
を使用することもあろう。
的である。例えば１日当たりの用量は、体重１ｋｇにつ
き約０.０１〜約３０ｍｇである。成人のヒトの治療に
おいてはこの範囲は１度の投与での用量、又は分割投与
で１回当たりに投与する用量で約０.１〜約１５ｍｇ／
ｋｇ／日が特に好ましい。しかし、実際に投与する本発
明の化合物の量は医師が治療の状態、選択された投与経
路、実際に投与する化合物、年令、体重、患者個人の応
答、患者の症状の重さを含め、適当な状況を考慮して決
定すること、及びしたがって前記の用量の範囲は本発明
の範囲の制限を何ら意図するものではないことは理解さ
れるであろう。ある実例においては前記の範囲の下限以
下の投与量レベルがより適切なこともあり得るし、別の
場合では始めは１日に小用量ずつ何回かに分けて投与
し、有害な副作用を起こすことなく、さらに大量の用量
を使用することもあろう。
【０１０９】製剤例１ 次の成分を含む硬質ゼラチンカプセルを製造する。 成 分 用量（ｍｇ/カプセル ） 活性成分 ３０.０ デンプン ３０５.０ ステアリン酸マグネシウム ５.０ 上記成分を混合し、３４０ｍｇ容量の硬質ゼラチンカプ
セルに充填する。
セルに充填する。
【０１１０】製剤例２ 錠剤は次の成分を用いて製造する。 成 分 用量（ｍｇ／錠剤） 活性成分 ２５.０ セルロース（微結晶） ２００.０ 二酸化ケイ素コロイド １０.０ ステアリン酸 ５.０ 成分を混合し、圧縮して各重量２４０ｍｇの錠剤を形成
する。
する。
【０１１１】製剤例３ 次の成分を含有する乾燥粉末吸入製剤を製造する。 成 分 用量（重量％） 活性成分 ５ ラクトース ９５ 活性成分をラクトースと混合してこの混合物を乾燥粉末
吸入器に加える。
吸入器に加える。
【０１１２】製剤例４ 各製剤中に活性成分を３０ｍｇ含有する錠剤を次のよう
に製造する。 成 分 用量（ｍｇ／錠剤） 活性成分 ３０.０ デンプン ４５.０ 微結晶セルロース ３５.０ ポリビニルピロリドン（１０％水溶液） ４.０ ナトリウムカルボキシメチルデンプン ４.５ ステアリン酸マグネシウム ０.５ タルク １.０ 合計 １２０ｍｇ 活性成分、デンプン及びセルロースはＮｏ.２０メッシ
ュＵ.Ｓ.ふるいに通し充分に混合する。この粉末とポリ
ビニルピロリドンの溶液を混合した後、Ｎｏ.１６メッ
シュＵ.Ｓ.ふるいに通す。得られた顆粒を５０−６０℃
で乾燥し、Ｎｏ.１６メッシュＵ.Ｓ.ふるいに通す。あ
らかじめＮｏ.３０メッシュＵ.Ｓ.ふるいに通したナト
リウムカルボキシメチル デンプン、ステアリン酸マグ
ネシウム及びタルクを顆粒に加え、混合した後、打錠機
で圧縮して各重量１２０ｍｇの錠剤を得る。
に製造する。 成 分 用量（ｍｇ／錠剤） 活性成分 ３０.０ デンプン ４５.０ 微結晶セルロース ３５.０ ポリビニルピロリドン（１０％水溶液） ４.０ ナトリウムカルボキシメチルデンプン ４.５ ステアリン酸マグネシウム ０.５ タルク １.０ 合計 １２０ｍｇ 活性成分、デンプン及びセルロースはＮｏ.２０メッシ
ュＵ.Ｓ.ふるいに通し充分に混合する。この粉末とポリ
ビニルピロリドンの溶液を混合した後、Ｎｏ.１６メッ
シュＵ.Ｓ.ふるいに通す。得られた顆粒を５０−６０℃
で乾燥し、Ｎｏ.１６メッシュＵ.Ｓ.ふるいに通す。あ
らかじめＮｏ.３０メッシュＵ.Ｓ.ふるいに通したナト
リウムカルボキシメチル デンプン、ステアリン酸マグ
ネシウム及びタルクを顆粒に加え、混合した後、打錠機
で圧縮して各重量１２０ｍｇの錠剤を得る。
【０１１３】製剤例５ 各製剤中に活性成分を４０ｍｇ含有するカプセル剤を次
のように製造する。 成 分 用量（ｍｇ/カプセル） 活性成分 ４０.０ デンプン １０９.０ ステアリン酸マグネシウム １.０ 合計 １５０.０ｍｇ 活性成分、セルロース、デンプン及びステアリン酸マグ
ネシウムを混合し、Ｎｏ.２０メッシュＵ.Ｓ.ふるいに
通し、容量１５０ｍｇの硬質ゼラチンに充填する。
のように製造する。 成 分 用量（ｍｇ/カプセル） 活性成分 ４０.０ デンプン １０９.０ ステアリン酸マグネシウム １.０ 合計 １５０.０ｍｇ 活性成分、セルロース、デンプン及びステアリン酸マグ
ネシウムを混合し、Ｎｏ.２０メッシュＵ.Ｓ.ふるいに
通し、容量１５０ｍｇの硬質ゼラチンに充填する。
【０１１４】製剤例６ 活性成分を２５ｍｇ含有する坐剤を次のように製造す
る。 成 分 用 量 活性成分 ２５ｍｇ 飽和脂肪酸グリセリドを加えて２,０００ｍｇにする 活性成分はＮｏ.６０メッシュＵ.Ｓ.ふるいに通して、
あらかじめ必要最小限の加熱で融解した飽和脂肪酸グリ
セリドに中に懸濁する。次いでこの混合物を公称容量２
ｇの坐剤用の型に入れ、冷却する。
る。 成 分 用 量 活性成分 ２５ｍｇ 飽和脂肪酸グリセリドを加えて２,０００ｍｇにする 活性成分はＮｏ.６０メッシュＵ.Ｓ.ふるいに通して、
あらかじめ必要最小限の加熱で融解した飽和脂肪酸グリ
セリドに中に懸濁する。次いでこの混合物を公称容量２
ｇの坐剤用の型に入れ、冷却する。
【０１１５】製剤例７ 各製剤の５.０ｍｌ用量中に活性成分を５０ｍｇ含有す
る懸濁剤を次のように製造する。 成 分 用 量 活性成分 ５０.０ｍｇ キサンタンゴム ４.０ｍｇ ナトリウムカルボキシメチルセルロース（１１％） 微結晶セルロース（８９％） ５０.０ｍｇ スクロース １.７５ｇ 安息香酸ナトリウム １０.０ｍｇ 香料及び着色料 ｑ.ｖ. 精製水を加えて５.０ｍｌとする 活性成分、スクロース、及びキサンタンゴムを混合し、
Ｎｏ.１０メッシュＵ.Ｓ.ふるいに通した後、あらかじ
め調製しておいた微結晶セルロース及びナトリウムカル
ボキシメチルセルロース水溶液と混合した。安息香酸ナ
トリウム、香料及び着色料を水で希釈し撹拌しながら加
えた。水を加えて所望の容量にした。
る懸濁剤を次のように製造する。 成 分 用 量 活性成分 ５０.０ｍｇ キサンタンゴム ４.０ｍｇ ナトリウムカルボキシメチルセルロース（１１％） 微結晶セルロース（８９％） ５０.０ｍｇ スクロース １.７５ｇ 安息香酸ナトリウム １０.０ｍｇ 香料及び着色料 ｑ.ｖ. 精製水を加えて５.０ｍｌとする 活性成分、スクロース、及びキサンタンゴムを混合し、
Ｎｏ.１０メッシュＵ.Ｓ.ふるいに通した後、あらかじ
め調製しておいた微結晶セルロース及びナトリウムカル
ボキシメチルセルロース水溶液と混合した。安息香酸ナ
トリウム、香料及び着色料を水で希釈し撹拌しながら加
えた。水を加えて所望の容量にした。
【０１１６】製剤例８ 各製剤中に活性成分を１５ｍｇ含有するカプセル剤を次
のように製造する。 成 分 用量（ｍｇ/カプセル） 活性成分 １５.０ デンプン ４０７.０ ステアリン酸マグネシウム ３.０ 合計 ４２５.０ｍｇ 活性成分、セルロース、デンプン及びステアリン酸マグ
ネシウムを混合し、Ｎｏ.２０メッシュＵ.Ｓ.ふるいに
通し、用量４２５ｍｇになるよう硬質ゼラチン内に充填
する。
のように製造する。 成 分 用量（ｍｇ/カプセル） 活性成分 １５.０ デンプン ４０７.０ ステアリン酸マグネシウム ３.０ 合計 ４２５.０ｍｇ 活性成分、セルロース、デンプン及びステアリン酸マグ
ネシウムを混合し、Ｎｏ.２０メッシュＵ.Ｓ.ふるいに
通し、用量４２５ｍｇになるよう硬質ゼラチン内に充填
する。
【０１１７】製剤例９ 静脈内投与用製剤を次のように製造する。 成 分 用 量 活性成分 ２５０.０ｍｇ 等張食塩水 １,０００ｍｌ
【０１１８】製剤例１０ 局所内投与用製剤を次のように製造する。 成 分 用 量 活性成分 １〜１０ｇ 乳化ワックス ３０ｇ 流動パラフィン ２０ｇ 白色ワセリンを加えて１００ｇにする 白色ワセリンを融解するまで加熱する。流動パラフィン
と乳化ワックスを混合し、溶解するまで撹拌する。活性
成分を加え、分散するまで撹拌を続ける。この混合物を
冷却して固体にする。
と乳化ワックスを混合し、溶解するまで撹拌する。活性
成分を加え、分散するまで撹拌を続ける。この混合物を
冷却して固体にする。
【０１１９】製剤例１１ 各製剤中に活性成分を１０ｍｇ含有する舌下錠又はバッ
カル剤を次のように製造する。 成 分 用量（ｍｇ／錠剤） 活性成分 １０.０ グリセロール ２１０.５ 水 １４３.０ クエン酸ナトリウム ４.５ ポリビニルアルコール ２６.５ ポリビニルピロリドン １５.５ 合計 ４１０.０ｍｇ グリセロール、水、クエン酸ナトリウム、ポリビニルア
ルコール、及びポリビニルピロリドンを温度を約９０℃
に維持し、撹拌しながら混合する。ポリマーが溶液にな
ったら、この溶液を約５０〜５５℃に冷却して薬物をゆ
っくりと混合する。この均質の混合物を安定な物質で作
られた型に注ぎ、厚さ２〜４ｍｍの薬物を含有する拡散
基剤を製造する。この拡散基剤を切断し適当な大きさの
錠剤を形成する。
カル剤を次のように製造する。 成 分 用量（ｍｇ／錠剤） 活性成分 １０.０ グリセロール ２１０.５ 水 １４３.０ クエン酸ナトリウム ４.５ ポリビニルアルコール ２６.５ ポリビニルピロリドン １５.５ 合計 ４１０.０ｍｇ グリセロール、水、クエン酸ナトリウム、ポリビニルア
ルコール、及びポリビニルピロリドンを温度を約９０℃
に維持し、撹拌しながら混合する。ポリマーが溶液にな
ったら、この溶液を約５０〜５５℃に冷却して薬物をゆ
っくりと混合する。この均質の混合物を安定な物質で作
られた型に注ぎ、厚さ２〜４ｍｍの薬物を含有する拡散
基剤を製造する。この拡散基剤を切断し適当な大きさの
錠剤を形成する。
【０１２０】本発明の方法にに使用される別の好ましい
製剤は、経皮デリバリーのための用具（「パッチ」）を
用いるものである。この経皮パッチを用い、本発明の化
合物を管理された用量で連続的又は断続的に浸透させて
投与できよう。薬物のデリバリーのための経皮パッチの
構成及び用途は、当業者にはよく知られているところで
ある。米国特許５,０２３,２５２号（１９９１年６月１
１日発行）を参照されたい。これは参考のためにここに
引用する。このようなパッチは連続的な、拍動的な、又
は要求がありしだい薬物を輸送するために構成される。
製剤は、経皮デリバリーのための用具（「パッチ」）を
用いるものである。この経皮パッチを用い、本発明の化
合物を管理された用量で連続的又は断続的に浸透させて
投与できよう。薬物のデリバリーのための経皮パッチの
構成及び用途は、当業者にはよく知られているところで
ある。米国特許５,０２３,２５２号（１９９１年６月１
１日発行）を参照されたい。これは参考のためにここに
引用する。このようなパッチは連続的な、拍動的な、又
は要求がありしだい薬物を輸送するために構成される。
【０１２１】医薬的組成物を脳へ直接的あるいは間接的
に導入することが望ましく、また必要であることは多か
ろう。直接法は通常、宿主の脳室系内へ薬物輸送カテー
テルを配置し、血液−脳関門を迂回することを含むもの
である。身体の特定の解剖学的領域への生物学的因子の
輸送に用いる、この注入可能な輸送系は、米国特許５,
０１１,４７２号（１９９１年４月３０日発行）に記載
があり、これを参考のためにここに引用する。
に導入することが望ましく、また必要であることは多か
ろう。直接法は通常、宿主の脳室系内へ薬物輸送カテー
テルを配置し、血液−脳関門を迂回することを含むもの
である。身体の特定の解剖学的領域への生物学的因子の
輸送に用いる、この注入可能な輸送系は、米国特許５,
０１１,４７２号（１９９１年４月３０日発行）に記載
があり、これを参考のためにここに引用する。
【０１２２】一般的に好ましい間接的方法は、通常は、
親水性の薬物を脂溶性薬物又はプロドラッグに転換し、
薬物潜伏性を有するように組成を製剤することを含むも
のである。潜伏性は一般的には薬物上に存在するヒドロ
キシ、カルボニル、硫酸塩及び第一級アミン基により防
御し、薬物の脂溶性を高め、血液−脳関門を通る輸送に
改変して達成する。もしくは、親水性薬物の輸送は一時
的に血液−脳関門を開放し得る高張溶液の動脈内注入に
より増強することができる。
親水性の薬物を脂溶性薬物又はプロドラッグに転換し、
薬物潜伏性を有するように組成を製剤することを含むも
のである。潜伏性は一般的には薬物上に存在するヒドロ
キシ、カルボニル、硫酸塩及び第一級アミン基により防
御し、薬物の脂溶性を高め、血液−脳関門を通る輸送に
改変して達成する。もしくは、親水性薬物の輸送は一時
的に血液−脳関門を開放し得る高張溶液の動脈内注入に
より増強することができる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/415 ＡＥＤ 31/445 ＡＢＮ 31/47 ＡＢＦ 31/495 ＡＡＨ ＡＡＮ ＡＣＤ ＡＣＪ 31/535 ＡＢＪ Ｃ０７Ｄ 233/24 401/04 ２３３ 401/06 ２３３ 403/04 ２０９ 403/06 ２０９ 405/04 ２３３ 405/06 ２３３ 409/04 ２３３ 409/06 ２３３ //(Ｃ０７Ｄ 403/06 209:14 233:06） (72)発明者 ジェイムズ・ジェフリー・ハウバート アメリカ合衆国98005ワシントン州ベルビ ュー、ノースイースト・サーティース・ス トリート12740番 (72)発明者 ブライアン・スティーブン・ミュール アメリカ合衆国46217インディアナ州イン ディアナポリス、カントリー・レイン940 番
Claims (4)
- 【請求項１】 式（I）： 【化１】 ［式中、ｍは０又は１、ｎは０又は１、Ｘは−（ＣＨＲ
4）p−（ＣＨＲ6）q−（但し、ｐは０又は１、ｑは０又
は１、Ｒ4及びＲ6は独立して、水素及びＣ1−Ｃ3アルキ
ルからなる群から選択される）であり、Ｒ2はフェニ
ル、２−又は３−インドリル、２−又は３−インドリニ
ル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、又はナフチルで
あって、これらの基は独立してハロ、Ｃ1−Ｃ3アルコキ
シ、トリフルオロメチル、Ｃ1−Ｃ4アルキル、フェニル
−Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、及びＣ1−Ｃ4アルカノイル基か
らなる群から選択される１つ又は２つの基で置換されて
いてもよく、Ｒ1は水素、トリチル、フェニル、ジフェ
ニルメチル、フェノキシ、フェニルチオ、ヘキサメチレ
ンイミニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニ
ル、モルホリニル、インドリニル、インドリル、ベンゾ
チエニル、ベンゾフラニル、キノリニル、イソキノリニ
ル、テトラヒドロピリジニル、還元されたキノリニル、
還元されたイソキノリニル、フェニル−（Ｃ1ーＣ6アル
キリデニル）−、フェニル−（Ｃ1−Ｃ4アルコキシ）
−、キノリニル−（Ｃ1−Ｃ6アルキリデニル）−、イソ
キノリニル−（Ｃ1−Ｃ6アルキリデニル）−、還元され
たキノリニル−（Ｃ1−Ｃ6アルキリデニル）−、還元さ
れたイソキノリニル−（Ｃ1−Ｃ6アルキリデニル）−、
ベンゾイル−（Ｃ1−Ｃ6アルキリデニル）−、Ｃ1−Ｃ4
アルキル、又は−ＮＨ−ＣＨ2−Ｒ5であって、かかるＲ
1基はハロ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、
トリフルオロメチル、アミノ、Ｃ1−Ｃ4アルキルアミ
ノ、又はジ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）アミノで置換されてい
ても、若しくはかかるＲ1基はフェニル、ピペラジニ
ル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、ベンジル、Ｃ1−Ｃ4アル
キル、ピペリジニル、ピリジニル、ピリミジニル、Ｃ2
−Ｃ6アルカノイルアミノ、ピロリジニル、Ｃ2−Ｃ6ア
ルカノイル、又はＣ1−Ｃ4アルコキシカルボニルで置換
されていてもよく、これらの置換基はハロ、Ｃ1−Ｃ4ア
ルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、トリフルオロメチル、ア
ミノ、Ｃ1−Ｃ4アルキルアミノ、ジ（Ｃ1−Ｃ4アルキ
ル）アミノ又はＣ2−Ｃ4アルカノイルアミノで置換され
ていてもよいものであるか、又はＲ1はアミノ、脱離
基、水素、Ｃ1−Ｃ4アルキルアミノ、又はジ（Ｃ1−Ｃ4
アルキル）アミノであり、Ｒ5はピリジル、アニリノ−
（Ｃ1−Ｃ6アルキリデニル）−、又はアニリノカルボニ
ルであり、Ｒ8は水素又はＣ1−Ｃ6アルキルであり、Ｒ3
はフェニル、フェニル−（Ｃ1−Ｃ6アルキリデニル）
−、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、Ｃ5−Ｃ8シクロアルケニ
ル、Ｃ1−Ｃ8アルキル、ナフチル、Ｃ2−Ｃ8アルケニ
ル、又は水素であって、水素以外のこれらの基は１個又
は２個のハロ、Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、Ｃ1−Ｃ3アルキル
チオ、ニトロ、トリフルオロメチル、又はＣ1−Ｃ3アル
キル基で置換されていてもよい］で示される化合物、又
はそれらの塩又は溶媒和物。 - 【請求項２】 式中、Ｒ2が１又は２個のクロロ、フル
オロ、メチル、エチル、メトキシ、又はエトキシ基で置
換されていてもよいフェニル、２−インドリル、３−イ
ンドリル、２−インドリニル、３−インドリニル又はナ
フチルである請求項１の化合物。 - 【請求項３】 式中、Ｒ1が水素、１−（４−フェニ
ル）ピペラジニル、１−（４−シクロヘキシル）ピペラ
ジニル、１−（４−フェニル）ピペリジニル、１−（４
−シクロヘキシル）ピペリジニル、１−（４−イソプロ
ピル）ピペラジニル又は１−［４−（１−ピペリジニ
ル）］ピペリジニルである請求項２の化合物。 - 【請求項４】 １つ又はそれ以上の薬学的に許容し得る
担体、希釈剤、又は添加剤とともに、活性成分として請
求項１〜３のいずれかの化合物を含有する医薬製剤。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US257966 | 1994-06-10 | ||
| US08/257,966 US6175013B1 (en) | 1994-06-10 | 1994-06-10 | Imidazolinyl tachykinin receptor antagonists |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH07330736A true JPH07330736A (ja) | 1995-12-19 |
Family
ID=22978537
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP7141893A Pending JPH07330736A (ja) | 1994-06-10 | 1995-06-08 | イミダゾリニルタキキニン受容体拮抗薬 |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6175013B1 (ja) |
| EP (1) | EP0699665B1 (ja) |
| JP (1) | JPH07330736A (ja) |
| AT (1) | ATE233737T1 (ja) |
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