KR20010022580A - 타키키닌 수용체 길항제인 2-아실아미노프로판아민 - Google Patents

타키키닌 수용체 길항제인 2-아실아미노프로판아민 Download PDF

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필립 아더 힙스킨드
스티븐 워렌 칼도르
카렌 린 로브
제임스 아더 닉슨
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Abstract

본 발명은 타키키닌 수용체 길항제로서 유용한 일련의 치환된 프로판아민을 제공한다. 본 발명은 또한 상기 치환된 프로판아민을 사용하는 방법 뿐만 아니라 이들 화합물을 포함하는 제약 제제를 제공한다.

Description

타키키닌 수용체 길항제인 2-아실아미노프로판아민 {2-Acylaminopropanamines as Tachykinin Receptor Antagonists}
타키키닌은 아미드화 카르복시 말단 시컨스를 공통으로 갖는 펩티드 족(family)이다. 1970년대 초까지만 해도 물질 P의 제1 시컨스의 정제화 및 결정화가 이루어지지 않았으나, 물질 P가 단리된 상기 펩티드 족의 제1 펩티드였다.
1983년과 1984년에 걸쳐, 몇 그룹이 신규한 2종의 포유류계 타키키닌, 즉 현재 뉴로키닌 A (물질 K, 뉴로메딘 L, 및 뉴로키닌 α로도 알려짐), 및 뉴로키닌 B (뉴로메딘 K 및 뉴로키닌 β로도 알려짐)로 명명되는 타키키닌을 단리시키는 것에 대해 발표하였다. 이를 살펴보기 위해서는 문헌[J.E. Maggio, Peptides, 6(Supplement 3):237-243(1985)]을 참조한다.
타키키닌은 중추신경계 및 말초신경계 모두에 널리 분포하고, 신경으로부터 방출되고, 대부분의 경우에 표적 세포의 막 상에 발현된 특정 수용체의 활성에 따라 다양한 생물학적 작용을 한다. 또한, 타키키닌은 다수의 비신경 조직에 의해 생성된다.
포유류계 타키키닌 물질 P, 뉴로키닌 A, 및 뉴로키닌 B는 각각 NK-1, NK-2, 및 NK-3으로 명시되는 3종의 주수용체 아형을 통해 작용한다. 이들 수용체는 다양한 기관에 존재한다.
물질 P는 특히 편두통 및 관절염과 관련된 동통을 포함하는 동통 감각의 신경전달에 관여하는 것으로 여겨진다. 이들 펩티드는 또한 위장 질환, 및 염증성 장 질병과 같은 위장관의 질병에 관련되어 왔다. 타키키닌은 후술하는 다수의 다른 질병에 일정 역할을 하면서 관련되어 왔다.
타키키닌은 감각의 매개 및 통증 또는 외상지각, 특히 편두통의 전달에 중요한 역할을 한다. 예를 들어, 문헌 [S.L. Shepheard, et al., British Journal of Pharmacology, 108:11-20(1993); S.M. Moussaoui, et al., European Journal of Pharmacology, 238:421-424(1993)] 및 [W.S. Lee, et al British Journal of Pharmacology, 112:920-924(1994)]을 참조한다.
과량의 타키키닌과 관련된 광범위한 임상 질병의 관점에서, 타키키닌 수용체 길항제를 발현시키는 것은 이들 임상 증상을 제어하는 작용을 한다. 최초의 타키키닌 수용체 길항제는 펩티드 유도체였다. 이들 길항제는 그의 대사적 불안정성으로 인해 제한적인 제약학적 유용성을 갖는 것으로 판명되었다.
최근 공개 문헌에는 보다 초기의 타키키닌 수용체 길항제 종에 비해 일반적으로보다 큰 경구 생체이용율 및 신진대사 안정성을 갖는 신규한 종의 비(非)펩티딜 타키키닌 수용체 길항제가 기재되어 있다. 이와 같은 보다 새로운 비펩티딜 타키키닌 수용체 길항제의 예가 1996년 2월 13일 특허된 미국 특허 제5,491,140호, 1994년 7월 12일 특허된 미국 특허 제5,328,927호, 1994년 11월 1일 특허된 미국 특허 제5,360,820호, 1994년 9월 6일 특허된 미국 특허 제5,344,830호, 1994년 7월 19일 특허된 미국 특허 제5,331,089호, 1994년 4월 6일 공개된 유럽 특허 공개 제591,040 A1호, 1994년 1월 20일 공개된 국제 특허 공개 제WO 94/01402호, 1994년 3월 3일 공개된 국제 특허 공개 제WO 94/04494호, 1993년 1월 21일 공개된 국제 특허 공개 제WO 93/011609호, 1996년 1월 23일 공개된 캐나다 특허 출원 제2154116호, 1996년 1월 24일 공개된 유럽 특허 공개 제693,489호, 및 1995년 12월 11일 공개된 캐나다 특허 출원 제2151116호에 실려 있다.
1996년 6월 25일 특허된 미국 특허 제5,530,009호에는 과량의 타키키닌과 관련된 증상을 치료하는데 유용한 1,2-디아실아미노프로판에 대해 기재되어 있다. 이 특허에는 또한 이 화합물의 제조 방법이 교시되어 있다.
본질적으로, 본 발명은 미국 특허 제5,530,009호의 타키키닌 수용체 길항제와 유사한 효능있는 비펩티딜 타키키닌 수용체 길항제 종을 제공한다. 본 발명의 화합물은 비펩티드 속성으로 인해, 공지된 펩티드 기재의 타키키닌 수용체 길항제의 신진대사 불안정성에 관련된 단점이 없다.
＜발명의 개요＞
본 발명은 하기 화학식 I의 신규한 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다:
상기 식에서,
R1및 R2는 독립적으로 수소, 할로, C1-C6알킬, 히드록시, 또는 C1-C6알콕시이고,
R5, R6및 R7은 독립적으로 수소, 할로, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 트리플루오로메틸, 또는 히드록시이고,
R3은 수소, C2-C7알카노일, 글리실, 또는 디메틸글리실이고,
n은 1 내지 6이고,
D는 -S(O)m-, -NH-, 또는 -O-이고 (여기서, m은 0, 1, 또는 2이다),
R8은 옥소, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 히드록시, 할로, 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 잔기로 임의로 치환된 모노시클릭 또는 비시클릭 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 기이다.
다른 실시태양에서, 본 발명은 과량의 타키키닌과 관련된 증상의 치료를 필요로 하는 포유류에 상기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 유효량 투여하는 것을 포함하는, 상기 증상의 치료 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 상기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 1종 이상의 제약학적으로 허용되는 담체, 희석제, 또는 부형제와 함께 포함하는 제약 제제를 제공한다.
본 실시예에 사용되는 용어 및 약어는 달리 지적되지 않는 한 일반적인 의미를 갖는다. 예를 들어, "℃"는 섭씨 온도이고, "N"은 노르말 농도이고, "mol"은 몰이고, "mmol"은 밀리몰이고, "g"는 그램이고, "kg"는 킬로그램이고, "L"은 리터이고, "ml"은 밀리리터이고, "M"은 몰 농도이고, "MS"는 질량 분광법을 의미하고, "NMR"은 핵자기공명 분광법을 의미한다.
"C1-C6알콕시"는 산소 원자에 부착된 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄 알킬을 나타낸다. 전형적인 C1-C6알콕시기로는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, t-부톡시, 펜톡시 등을 들 수 있다. "C1-C6알콕시"라는 용어의 정의에는 "C1-C4알콕시" 및 "C1-C3알콕시"가 속한다.
본 명세서에 사용된 "C1-C12알킬"이라는 용어는 탄소수 1 내지 12의 1가 포화 지방족 직쇄 또는 분지쇄를 의미하고, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 및 헥실을 포함하나 이에 제한되는 것은 아니다. "C1-C12알킬"이라는 용어의 정의에는 "C1-C6알킬" 및 "C1-C4알킬"이 속한다.
"C2-C7알카노일옥시"는 산소 원자를 통해 결합된 카르보닐 잔기에 부착된 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄 알킬을 나타낸다. 전형적인 C2-C7알카노일옥시 기로는 아세톡시, 프로판오일옥시, 이소프로판오일옥시, 부탄오일옥시, t-부탄오일옥시, 펜탄오일옥시, 헥산오일옥시, 3-메틸펜탄오일옥시 등을 들 수 있다.
"C3-C8시클로알킬"은 탄소수 3 내지 8의 포화 탄화수소 고리 구조를 나타낸다. 전형적인 C3-C8시클로알킬기로는 시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 등을 들 수 있다.
"할로"는 클로로, 플루오로, 브로모 또는 요오도를 나타낸다.
"C1-C6알킬티오"는 황 원자에 부착된 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄 알킬을 나타낸다. 전형적인 C1-C6알킬티오기로는 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 이소프로필티오, 부틸티오 등을 들 수 있다.
"C1-C12알킬레닐"이라는 용어는 탄소수 1 내지 12의 2가 포화 지방족 직쇄 또는 분지쇄를 의미하고, 메틸레닐, 에틸레닐, 프로필레닐, 이소프로필레닐, 부틸레닐, 이소부틸레닐, t-부틸레닐, 펜틸레닐, 이소펜틸레닐, 헥실레닐, 옥틸레닐, 3-메틸옥틸레닐, 데실레닐을 포함하나 이에 제한되는 것은 아니다. "C1-C6알킬레닐"이라는 용어는 "C1-C12알킬레닐"이라는 용어에 속한다.
"C1-C10알킬아미노"는 탄소수 1 내지 10의 쇄가 아미노기에 부착된 화학식 -NH(C1-C10알킬)의 기를 나타낸다. 전형적인 C1-C4알킬아미노기로는 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 이소프로필아미노, 부틸아미노, sec-부틸아미노 등을 들 수 있다.
"C1-C6알킬아미노"는 탄소수 1 내지 6의 쇄가 아미노기에 부착된 직쇄 또는 분지쇄 알킬아미노를 나타낸다. 전형적인 C1-C6알킬아미노기로는 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 이소프로필아미노, 부틸아미노, sec-부틸아미노 등을 들 수 있다. "C1-C4알킬아미노"라는 용어는 "C1-C6알킬아미노"라는 용어에 속한다.
"C2-C6알카노일"은 카르보닐 잔기에 부착된 탄소수 1 내지 5의 직쇄 또는 분지쇄 알킬을 나타낸다. 전형적인 C2-C6알카노일기로는 에탄오일 (아세틸), 프로판오일, 이소프로판오일, 부탄오일, t-부탄오일, 펜탄오일, 헥산오일, 3-메틸펜탄오일 등을 들 수 있다.
"C2-C7알콕시카르보닐"은 카르보닐 잔기에 부착된 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시를 나타낸다. 전형적인 C2-C7알콕시카르보닐기로는 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, 부톡시카르보닐, t-부톡시카르보닐 등을 들 수 있다.
본 명세서에 사용된 "카르밤오일"이라는 용어는 하기 구조
중 하나를 갖는 잔기를 의미한다.
본 명세서에 사용된 "C2-C7알킬카르밤오일"이라는 용어는 상기 정의한 바와 같이, 카르밤오일기과 결합된 탄소수 1 내지 6의 분지쇄 또는 비분지쇄를 의미한다. 이 잔기는의 구조를 갖는다.
본 명세서에 사용된 "할로포르메이트"라는 용어는 할로포름산의 에스테르를 의미하고, 이 화합물은 화학식(여기서, X는 할로이고, Rd는 C1-C6알킬이다)를 갖는다. 바람직한 할로포르메이트는 브로모포르메이트 및 클로로포르메이트이다. 특히 바람직한 것은 클로로포르메이트이다. Rd가 C3-C6알킬인 할로포르메이트가 특히 바람직하다. 이소부틸클로로포르메이트가 가장 바람직하다.
본 발명의 방법으로 제조된 화합물은 비대칭 중심을 갖는다. 이 키랄 중심에 따라, 본 발명에서 제조된 화합물은 라세미체, 에난시오머의 혼합물 및 개별 에난시오머, 뿐만 아니라 부분입체 이성질체 및 부분입체 이성질체의 혼합물일 수 있다.
본 명세서에서 사용된 "R" 및 "S"라는 용어는 유기 화학에서 일반적으로 사용되는 바와 같이 키랄 중심의 특정 배위를 나타낸다. "R"(rectus)이라는 용어는 최하 순위기를 향하도록 결합을 따라 관찰할 때 기의 순위에 있어서 (최상에서 두번째 최하로) 시계 방향의 관계를 갖는 키랄 중심의 형태를 의미하고, "S"(sinister)라는 용어는 최하 순위기를 향하도록 결합을 따라 관찰할 때 기의 순위에 있어서 (최상에서 두번째 최하로) 반시계 방향의 관계를 갖는 키랄 중심의 배열을 의미한다. 기의 순위는 그의 원자 번호를 토대로 한다(원자 번호가 감소하는 순서로). 순위에 대한 부분적인 목록 및 입체화학에 대한 논의는 [NOMENCLATURE OF ORGANIC COMPOUNDS: PRINCIPLES AND PRACTICE, (J.H. FLETCHER, et al., eds., 1974), 제103 내지 120 쪽]에 실려 있다.
(R)-(S) 시스템 이외에, 더 오래된 D-L 시스템이 특히 아미노산에 관한 절대 배열을 나타내기 위하여 본 명세서에서 또한 사용된다. 이 시스템에서, 피셔(Fischer) 투영식은 주쇄의 제1 탄소가 꼭대기에 오도록 배향된다. 접두사 "D"는, (결정적인) 관능기가 키랄 중심에서 탄소 원자의 오른쪽에 위치하는 이성질체의 절대 배열을 나타내는데 사용되고, 접두사 "L"은, (결정적인) 관능기가 키랄 중심에서 탄소 원자의 왼쪽에 위치하는 이성질체의 절대 배열을 나타내는데 사용된다.
본 명세서에 사용된 "아미노-보호기"라는 용어는 화합물 상의 다른 관능기와 반응하면서 아미노 관능기를 차단하거나 보호하는데 일반적으로 사용되는 아미노기의 치환체를 의미한다. 이와 같은 아미노-보호기의 예로는 포르밀, 트리틸(본 명세서에서 "Tr"로 약칭한다), 프탈이미도, 트리클로로아세틸, 클로로아세틸, 브로모아세틸, 요오도아세틸, 및 우레탄형 차단기, 예를 들어 벤질옥시카르보닐, 4-페닐벤질옥시카르보닐, 2-메틸벤질옥시카르보닐, 4-메톡시벤질옥시카르보닐, 4-플루오로벤질옥시카르보닐, 4-클로로벤질옥시카르보닐, 3-클로로벤질옥시카르보닐, 2-클로로벤질옥시카르보닐, 2,4-디클로로벤질옥시카르보닐, 4-브로모벤질옥시카르보닐, 3-브로모벤질옥시카르보닐, 4-니트로벤질옥시카르보닐, 4-시아노벤질옥시카르보닐, t-부톡시카르보닐(본 명세서에서 "BoC"로 약칭한다), 1,1-디페닐에트-1-일옥시카르보닐, 1,1-디페닐프로프-1-일옥시카르보닐, 2-페닐프로프-2-일옥시카르보닐, 2-(p-톨루일)-프로프-2-일옥시카르보닐, 시클로펜타닐옥시카르보닐, 1-메틸시클로펜타닐옥시카르보닐, 시클로헥사닐옥시카르보닐, 1-메틸시클로헥사닐옥시카르보닐, 2-메틸시클로헥사닐옥시카르보닐, 2-(4-톨루일술포닐)-에톡시카르보닐, 2-(메틸술포닐)에톡시카르보닐, 2-(트리페닐포스피노)-에톡시카르보닐, 플루오레닐메톡시-카르보닐("FMOC"), 2-(트리메틸실릴)에톡시카르보닐, 알릴옥시카르보닐, 1-(트리메틸실릴메틸)프로프-1-에닐옥시카르보닐, 5-벤즈이소옥살릴메톡시카르보닐, 4-아세톡시벤질옥시카르보닐, 2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐, 2-에티닐-2-프로폭시카르보닐, 시클로프로필메톡시카르보닐, 4-(데실옥시)벤질옥시카르보닐, 이소보르닐옥시카르보닐, 1-피페리딜옥시카르보닐 등; 벤조일메틸술포닐기, 2-니트로페닐술페닐, 디페닐포스핀 옥시드 및 유사한 아미노 보호기를 들 수 있다. 사용된 아미노 보호기 종은, 유도된 아미노기가 중간체 분자의 다른 위치에서의 후속적인 반응 조건에 안정하기만 하다면 일반적으로 결정적이지 않고, 임의의 다른 아미노 보호기를 포함하는 분자의 나머지 부분을 분열시키지 않으면서 적합한 위치에서 선택적으로 제거될 수 있다. 바람직한 아미노 보호기는 트리틸, t-부톡시카르보닐(t-BOC), 알릴옥시카르보닐 및 벤질옥시카르보닐이다. 상기 용어에 의해 언급되는 기의 추가의 예는 하스램(E.Haslam)의 문헌["Protective Groups in Organic Chemistry" (J.G.W. McOmie, ed., 1973, 제2장] 및 그린(T.W. Greene)과 워츠(P.G.M. Wuts)의 문헌 [PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS, (1991), 제7장]에 실려 있다.
본 명세서에 사용된 "카르복시-보호기"라는 용어는 화합물 상의 다른 관능기와 반응하면서 카르복시 관능기를 차단하거나 보호하는데 일반적으로 사용되는 카르복시기의 치환체를 의미한다. 이와 같은 카르복시-보호기의 예로는 메틸, p-니트로벤질, p-메틸벤질, p-메톡시-벤질, 3,4-디메톡시벤질, 2,4-디메톡시벤질, 2,4,6-트리메톡시벤질, 2,4,6-트리메틸벤질, 펜타메틸벤질, 3,4-메틸렌디옥시벤질, 벤즈히드릴, 4,4'-디메톡시벤즈히드릴, 2,2',4,4'-테트라메톡시벤즈히드릴, t-부틸, t-아밀, 트리틸, 4-메톡시트리틸, 4,4'-디메톡시트리틸, 4,4',4"-트리메톡시트리틸, 2-페닐프로프-2-일, 트리메틸실릴, t-부틸디메틸실릴, 펜아실, 2,2,2-트리클로로에틸, 2-(디(n-부틸)메틸실릴)에틸, p-톨루엔술포닐에틸, 4-니트로벤질술포닐에틸, 알릴, 신나밀, 1-(트리메틸실릴메틸)프로프-1-엔-3-일 및 유사한 잔기를 들 수 있다. 바람직한 카르복시-보호기는 알릴, 벤질 및 t-부틸이다. 이들 기의 추가 예는 상기 하스램의 문헌 제5장, 및 상기 그린의 문헌 제5장에 실려 있다.
본 명세서에 사용된 "히드록시-보호기"라는 용어는 화합물 상의 다른 관능기와 반응하면서 히드록시 관능기를 차단하거나 보호하는데 일반적으로 사용되는 히드록시기의 치환체를 의미한다. 히드록시 보호기의 예로는 메톡시메틸, 벤질옥시메틸, 메톡시에톡시메틸, 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸, 메틸티오메틸, 2,2-디클로로-1,1-디플루오로에틸, 테트라히드로피라닐, 펜아실, 시클로프로필메틸, 알릴, C1-C6알킬, 2,6-디메틸벤질, o-니트로벤질, 4-피콜릴, 디메틸실릴, t-부틸디메틸실릴, 레불리네이트, 피발로에이트, 벤조에이트, 디메틸술포네이트, 디메틸포스피닐, 이소부티레이트, 아다만토에이트 및 테트라히드로피라닐을 들 수 있다. 이 기의 추가 예가 그린과 워츠의 문헌 [PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS, (1991), 제3장]에 기재되어 있다.
본 명세서에 사용된 "이탈기"라는 용어는 친핵성 치환 반응시에 친핵체의 공격에 의해 탄소 원자로부터 제거된 원자의 기를 의미한다. 본 명세서에 사용된 "이탈기"라는 용어는 활성화기를 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
본 명세서에 사용된 "활성화기"라는 용어는 부착되는 카르보닐(-C=O-)기와 함께 사용될 때 이 기가 존재하지 않는 경우에 비해 유리산에서와 같이 아실화 반응에 보다 참여하기 쉬운 이탈기를 의미한다. 이와 같은 활성화기는 당업자에게 공지되어 있고, 예를 들어 숙신이미독시, 프탈이미독시, 벤조트리아졸릴옥시, 벤젠술포닐옥시, 메탄술포닐옥시, 톨루엔술포닐옥시, 아지도, 또는 -O-CO-(C4-C7알킬)일 수 있다.
상기한 바와 같이, 본 발명은 화학식 I에 의해 정의되는 화합물의 제약학적으로 허용되는 염을 포함한다. 본 발명의 화합물은 충분히 산성기, 충분히 염기성기, 또는 두 관능기 모두를 포함할 수 있어서, 다수의 유기 및 무기 염기, 및 무기 및 유기 산 중 임의의 것과 반응하여 제약학적으로 허용되는 염을 형성할 수 있다.
본 명세서에서 사용된 "제약학적으로 허용되는 염"은 생명체에 실질적으로 무해한 상기 화학식의 화합물의 염을 의미한다. 전형적인 제약학적으로 허용되는 염은 본 발명의 화합물과 제약학적으로 허용되는 무기 또는 유기 산, 또는 유기 또는 무기 염기와의 반응에 의해 제조되는 염을 포함한다. 이들 염은 산 부가염 및 염기 부가염으로 알려져 있다.
산 부가염을 형성하는데 일반적으로 사용되는 산은 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 인산 등과 같은 무기 산, 및 p-톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 옥살산, p-브로모페닐술폰산, 탄산, 숙신산, 시트르산, 벤조산, 아세트산 등과 같은 유기 산이다. 이와 같은 제약학적으로 허용되는 염의 예로는 황산염, 피로황산염, 황산수소염, 아황산염, 아황산수소염, 인산염, 일수소인산염, 이수소인산염, 메타인산염, 피로인산염, 브롬화물, 요오드화물, 아세트산염, 프로피온산염, 데칸산염, 카프릴산염, 아크릴산염, 포름산염, 염산염, 중염산염, 이소부티르산염, 카프로산염, 헵탄산염, 프로피올산염, 옥살산염, 말론산염, 숙신산염, 수베르산염, 세바크산염, 푸마르산염, 말레산염, 부틴-1,4-디오에이트, 헥신-1,6-디오에이트, 벤조산염, 클로로벤조산염, 메틸벤조산염, 히드록시벤조산염, 메톡시벤조산염, 프탈산염, 크실렌술폰산염, 페닐아세트산염, 페닐프로피온산염, 페닐부티르산염, 시트르산염, 락트산염, γ-히드록시부티르산염, 글리콜산염, 타르트르산염, 메탄술폰산염, 프로판술폰산염, 나프탈렌-1-술폰산염, 나프탈렌-2-술폰산염, 만델산염 등이다. 제약학적으로 허용되는 바람직한 산 부가염은 염산 및 브롬화수소산과 같은 무기산에 의해 형성된 염, 및 말레산 및 메탄술폰산과 같은 유기산에 의해 형성된 염이다.
아민기의 염은 또한 아미노 질소가 알킬, 알케닐, 알키닐, 또는 아르알킬 잔기와 같은 적합한 유기기를 운반하는 4차 암모늄 염을 포함할 수 있다.
염기 부가염으로는 암모늄 또는 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 수산화물, 탄산염, 중탄산염 등과 같은 무기 염기로부터 유도된 것을 들 수 있다. 즉, 본 발명의 염을 제조하는데 유용한 염기로는 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화암모늄, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 중탄산나트륨, 중탄산칼륨, 수산화칼슘, 탄산칼슘 등을 들 수 있다. 칼륨 및 나트륨 염 형태가 특히 바람직하다.
인지할 사항은, 염이 전체적으로 약학적으로 허용되고 반대이온이 전체적으로 염의 바람직하지 않은 특성에 기여하지 않는 한, 본 발명의 임의 염의 일부를 형성하는 특정 반대이온은 일반적으로 결정적이지 않다는 점이다.
본 발명은 또한 화학식 1의 화합물의 제약학적으로 허용되는 용매화물을 포함한다. 화학식 1의 다수의 화합물은 물, 메탄올, 에탄올 및 아세토니트릴과 같은 용매와 결합하여 상응하는 수화물, 메탄올염, 에탄올염 및 아세토니트릴염과 같은 제약학적으로 허용되는 용매화물을 형성할 수 있다.
본 발명은 또한 화학식 I의 제약학적으로 허용되는 프로드러그(prodrug)를 포함한다. 프로드러그는 화학적으로 개질되고 그 작용 위치에서 생물학적으로 비활성일 수 있으나, 1 이상의 효소적 방법 또는 기타 생체내 방법에 의해 모체의 생물학적 활성형으로 감성되거나 개질될 수 있는 약물이다. 본 프로드러그는 점막 상피에 걸쳐서 쉽게 흡수될 수 있고, 염 형성도 또는 용해도가 우수하고, 전신 안정성이 개선된 (예를 들어, 플라즈마 반감기가 증가된) 모체와 다른 약물동력학 프로파일을 가져야 한다.
전형적으로, 이와 같은 화학적 개질체로는:
1) 에스테라아제 또는 리파아제에 의해 분해될 수 있는 에스테르 또는 아미드 유도체;
2) 특정 또는 비특정 프로테아제에 의해 인식될 수 있는 펩티드; 또는
3) 프로드러그형 또는 개질된 프로드러그형의 선정된 막에 의해 활성 부위에서 축적된 유도체; 또는
상기 1) 내지 3)의 임의 조합체을 들 수 있다. 적합한 프로드러그 유도체의 선정 및 제조를 위한 통상의 절차는 예를 들어 분드가르드(H, Bundgaard)의 문헌 [DESIGN OF PRODRUGS, (1985)]에 기재되어 있다.
화학식 I의 화합물은 일반적으로 N,N'-카르보닐디이미다졸(CDI), N,N'-디시클로헥실카르보디이미드(DCC) 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 염산염(EDC)과 같은 전형적인 펩티드 커플링 시약의 존재하에서 하기 화학식 II의 화합물을 적합하게 치환된 카르복실산, 무수화물, 또는 카르복실산 할로겐화물을 반응시켜 제조된다. EDC의 중합체 지지형 (polymer supported form)은 문헌[Tetrahedron Letters, 34(48):7685(1993)]에 기재되어 있고, 본 발명의 화합물의 제조에 매우 유용하다. 중합체 결합 시약이 사용된 반응으로부터 생성물을 단리시키는 것은 매우 단순하여, 반응 혼합물을 여과하고 이어서 감압 하에서 여액을 농축하기만 하면 된다. 이 반응으로부터의 생성물은 필요에 따라 적합한 용매로부터 크로마토그래피에 의해 정제되거나 재결정화될 수 있다.
D가 -O-인 화학식 I의 화합물을 제조하는 다른 바람직한 방법은 하기 화학식 III의 화합물을 적합하게 치환된 페놀, 나프톨 등과 반응시키는 것이다.
상기 식에서,
X는 이탈기, 바람직하게는 할로 잔기, 가장 바람직하게는 브로모 기이다.
화학식 II 및 III의 중간체를 합성하는 지금까지의 가장 바람직한 방법을 하기의 반응식 I에 도시한다. 이같은 합성의 많은 단계가 본 명세서에 전체 내용이 참고로 인용된 1995년 5월 26일 공개된 국제특허출원 제WO 95/14017호, 1996년 1월 24일 공개된 유럽 특허 출원 공개 제693,489호, 및 1996년 6월 25일 특허된 미국 특허 제5,530,009호에 기재되어 있다.
상기 식에서, "Tr"은 트리틸 기를 의미하고, "NMM"은 N-메틸모르폴린을 의미한다.
화학식 II 및 III의 중간체를 제조하는 다른 방법에서, 단계 a) 및 b)가 1996년 7월 16일 출원된 미국 특허 출원 제60/021,849호에 교시된 바와 같이 조합될 수 있다. 이 방법에서, 하기 화학식
의 화합물이 하기 화학식
의 화합물을 아세토니트릴 중에서 비스(트리메틸실릴)아민과 반응시키고, 이어서 아세토니트릴의 존재하에 트리틸 클로라이드, N-메틸모르폴린 및 2-클로로-4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진을 첨가하고, 이어서 2-메톡시벤질아민을 첨가하여 제조된다.
단계의 조합에 결정적인 것으로 밝혀진 인자는, 2-클로로-4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진(CDMT)을 첨가하여 에스테르를 형성하기 전에 단계 (a)에서 화학식 A의 화합물을 탈실릴화하는 것이다. 단계 (a)에서, 탈실릴화는, 단리시키기 전에 존재하는 임의의 염도 용해시키는 과량의 물을 첨가함으로써 수행되었다.
상기 결합된 화학 반응에서 화학식 A를 탈실릴화할 때, 화학량론이 현저히 중요하게 된다. D-트립토판의 초기 실릴화에 사용된 과량의 HMDS의 존재를 고려해야만 한다. D-트립토판에 대해 메틸 알코올 (또는 물)을 단순히 화학량론적 양으로 첨가하면 후속적인 에스테르화가 진행되지 않는다. 잔류하는 모든 미반응 HMDS를 켄칭시키기 위해 메틸 알코올이 또한 첨가되어야 한다. 그러나, 과량의 메틸 알코올에 의해서는 CDMT가 소모되어 완전히 에스테르화되지 않을 것이다. 일단 화학식 A의 화합물의 탈실릴화와 과량의 HMDS의 분해가 종결되면, 기대한 대로 단계 (b)의 화학 반응이 진행되고 양질의 바람직한 중간체가 좋은 수율로 제조된다.
상기 방법에서, 중간체 아미드는 당업계에 공지된 절차를 사용하여 아민으로 환원된다. 이와 같은 환원은 수소화알루미늄리튬 뿐만 아니라 다수의 다른 다양한 알루미늄 기재의 수소화물을 사용함으로써 수행될 수 있다. 이와 같은 환원에 사용되는 특히 바람직한 시약은 RED-AL(등록상표) (톨루엔 중의 나트륨 비스(2-메톡시에톡시)알루미늄 수소화물의 3.4 M 용액의 상표명임) 이다. 다른 방법으로, 아미드는 촉매 수소화에 의해 환원될 수 있다 (일반적으로 이를 위해 고온 및 고압이 필요하다). 아미드를 환원시키기 위해 다른 시약과 함께 붕수소화나트륨이 사용될 수 있다. 보란 디메틸술피드 착물과 같은 보란 착물이 이같은 환원 반응에 특히 유용하다.
2차 아민의 아실화는 유기 화학 분야의 숙련자에 의해 일반적으로 사용되는 다수의 기술 중 임의의 것을 사용하여 행할 수 있다. 이와 같은 반응 방법은 아세트산 무수물과 같은 무수물을 사용하는 치환 방법이다. 2차 아민을 아실화하기 위해 대개 사용되는 다른 반응 방법은 바람직하게는 활성화제와 함께 카르복실산을 사용한다. 아미노-탈알콕실화 형태의 반응은 아민을 아실화하기 위한 수단으로서 에스테르를 사용한다. 강화된 선택도를 제공하기 위한 묽은 활성화 에스테르는 매우 효과적인 아실화제이다. 이와 같은 바람직한 활성화 에스테르는 p-니트로페닐 아세테이트와 같은 p-니트로페닐에스테르이다.
1차 아민은 또한 실질적으로 교환 반응인 반응이 수행되도록 아미드를 사용하여 아실화될 수 있다. 이 반응은 일반적으로 아민의 염을 사용하여 수행된다. 일반적으로 보론 트리플루오라이드 디에틸 에테르 착물 형태인 보론 트리플루오라이드가 대개 이 반응에 첨가되어 이탈되는 암모니아와 착물화된다.
추가 단계는 2차 아민을 치환하는 단계이다. 대부분의 화학식 I의 화합물에 있어서, 이와 같은 치환 방법은 알킬화, 아실화, 또는 술폰화 중 하나이다. 이와 같은 치환은 일반적으로 공지된 수단을 사용하여 수행된다. 전형적으로, 알킬화는 알킬 할로겐화물 등을 사용할 뿐만 아니라 알데히드 또는 케톤을 사용하는 공지된 환원성 알킬화법을 사용하여 수행될 수 있다. 상기 논의된 다수의 아실화 반응 계획안이 또한 2차 아민을 효과적으로 아실화시킨다. 알킬- 및 아릴-술포닐 클로라이드는 2차 아민의 술폰화에 사용될 수 있다.
다수의 예에서, 화학식 II 및 III의 화합물의 합성시 후속 단계들 중 한 단계는 아미노- 또는 카르복시-보호기를 제거하는 단계이다. 사용되는 보호기의 형태 뿐만 아니라 화합물 상의 다른 잔기의 상대적인 불안정성에 따라 변하는 상기 절차는 그린 등의 문헌 [PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS (1991)]과 같은 다수의 권위있는 문헌에 상세히 기재되어 있다.
하기 실시예 및 제조예는 본 발명의 화합물 및 그의 합성 방법을 상세히 설명한다. 실시예는 본 발명의 범위를 어떠한 식으로도 제한하려는 것이 아니므로 제한하는 것으로 간주되어서는 않된다. 모든 실험은 무수 질소 또는 아르곤의 양의 압력 하에서 수행되었다. 모든 용매 및 시약은 달리 언급되지 않는 한 판매원으로부터 구입하여 입수한 그대로 사용한다. 무수 테트라히드로푸란(THF)는 사용 전에 나트륨 또는 나트륨 벤조페논 케틸로부터 증류하여 수득하였다.
양성자 핵자기공명 (1H NMR) 스펙트럼은 GE QE-300 분광계 (300.15 MHz), 브루커(Bruker) AM-500 분광계 (500 MHz), 또는 브루커 AC-200P 분광계 (200 MHz)에서 얻어졌다 (달리 지적되지 않는 한 본 명세서에서 사용된 "NMR"이라는 용어는 양성자 핵자기공명을 의미한다). 자유원자충격질량분광기(FAB)는 VG ZAB-2SE 장치 상에서 수행하였다. 장제거질량분광기(FDMS)는 VG 70 SE 또는 Varian MAT 731 장치를 사용하여 수행하였다.
광회전은 퍼킨-엘머(Perkin-Elmer) 241 편광계를 사용하여 측정하였다. 워터즈 프렙(Waters Prep) 500 LC 상에서의 크로마토그래피에 의한 단리는 달리 언급되지 않는 한 일반적으로 본 명세서에 지적된 선형 기울기 용매를 사용하여 수행하였다.
일반적으로 박층크로마토그래피(TLC)를 사용하여 반응의 종결을 모니터하였다. 박층크로마토그래피는 5 cm x 10 cm x 0.25 mm(두께)의 이.머크키젤겔(E. Merck Kieselgel) 60 F254플레이트를 사용하여 수행하였다. UV 및 화학 검출법을 조합하여 스폿을 검출하였다 (플레이트를 세릭 암모늄 몰리브데이트 용액 [10% 수성 황산 500 ml 중의 암모늄 몰리브데이트 75 g 및 세륨(IV) 술페이트 4g]에 침지시키고 이어서 고온 플레이트 상에서 가열하였다). 정제용 원심 박층 크로마토그래피를, 아날테크(Analtech) 실리카 겔 GF 회전자를 사용하여 헤리슨(Harrison) 모델 7924A 크로마토트론 상에서 수행하였다.
양이온 교환 크로마토그래피를 Dowex(등록상표) 50X8-100 이온 교환 수지를 사용하여 수행하였다. 음이온 교환 크로마토그래피를 Bio-Rad AG (등록상표) 1-X8 음이온 교환 수지(수산화물 형으로 전환된 아세테이트 형)를 사용하여 수행하였다. 플래시 크로마토그래피를 스틸(Still) 등의 문헌 [Journal of Organic Chemistry, 43:2923(1978)]에 기재된 바와 같이 수행하였다.
광회전은 소듐-D-라인 (354 nm)에 보고되어 있다. 탄소, 수소, 및 질소에 대한 원소 분석을 콘트롤 이큅먼트 코포레이션(Control Equipment Corporation) 440 원소 분석기 상에서 측정하거나, 유니버시데드 캄플루텐스 어넬리티칼 센터(Universidad Complutense Analytical Centre) (스페인 마드리드 파쿨타드 디 파마시아 소재)가 수행하였다. 융점을 토마스 후버(Thomas Hoover) 모세관 융점 장치 또는 뷔치(Buechi) 융점 장치 상의 개방형 유리 모세관에서 측정하고, 역수정하였다.
하기 방법은 상기 반응식에 도시된 화학식 I의 화합물의 제조를 위한 예시적인 실험 계획안을 제공한다. 하기 방법 및 실시예 전체에서, "NMR", "IR" 및 "UV"는 양성자 자기 공명, 적외선, 및 자외선 분광법이 각각 바람직한 표제 생성물과 일치함을 나타낸다.
제조예 1
(R)-3-(1H-인돌-3-일)-N-(2-메톡시벤질)-2-(N-트리페닐메틸아미노)프로판아미드의 제조
50 갤론의 유리 재질의 선이 그어진 반응기에, L-트립토판 (4.50 kg, 22.0 몰)을 20 ℃에서 아세토니트릴 (30 L, 6.7 부피)에 부가하였다. 실릴화 반응 중에 생성된 암모니아 및 트리틸화 및 에스테르화 반응 중에 생성된 HCl을 제거하기 위해 상기 반응기를 물을 함유한 가스세정기와 연결하여 배기시켰다. 비스(트리메틸실릴)아민 (HMDS, 5.81 L, 27.5 몰, 1.25 당량)을 중력에 의해 플라스틱 카보이(carboy)로부터 L-트립토판 슬러리로 옮겼다. 상기 카보이를 아세토니트릴(0.5 L)를 사용하여 세척하였다. 슬러리를 55 ℃로 가열하고 반응이 종결될 때까지 교반하였다. 반응 종결점을 슬러리가 완전히 용액으로되는 지점으로 정의하였다. 반응 종결시에 반응물은 투명한 황색이었고, 이 반응이 약 2 시간 걸렸다.
트리틸 클로라이드 (6.45 kg, 23.1 몰, 1.05 당량)를 아세토니트릴 (30 L, 6.7 부피) 중에서 슬러리화하고, 325 mmHg의 포획된 진공을 사용하여 47 ℃의 반응기로 옮겼다.
이 때 N-메틸모르폴린 (5.38 L, 48.9 몰, 2.20 당량)을 또한 반응기로 옮겼다. 반응 슬러리를 가열하고 반응이 종결될 때까지 55 ℃에서 유지하였다. 반응의 종결은 고성능 액체 크로마토그래피 분석에 의해 관찰하였다. 반응 시간은 약 2.5 시간이었다.
반응기를 가스세정기로부터 단리시키고, 35 ∼ 40 ℃로 냉각시켰다. 메틸 알코올(2.29 L, 56.5 몰, 2.55 당량)을 반응기에 장입하고, 혼합물을 25 ℃로 냉각시켰다. 2-클로로-4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진(CDMT, 4.14 kg, 23.61 몰, 1.07 당량)을 25 ℃에서 아세토니트릴(28 L, 6.2 부피)과 함께 반응기에 첨가하였다. 반응기를 다시 가스세정기에 연결하여 배기시켰다. 종결될 때까지 반응 슬러리를 실온에서 교반하였다. 반응 종결점을 고성능 액체 크로마토그래피 분석에 의해 관찰하였다. 반응 시간은 약 2 시간이다. 반응 후에 반응기를 가스세정기로부터 단리시켰다.
2-메톡시벤질아민(3.11 L, 23.8 몰, 1.08 당량)을 중력에 의해 플라스틱 카보이로부터 반응기에 장입시켰다. 2-메톡시벤질아민을 첨가하여 슬러리를 침강 농축시켰다. 반응 슬러리를 35 ℃로 가열하고, 반응이 종결될 때까지 교반하였다. 반응의 종결은 고성능 액체 크로마토그래피 분석에 의해 측정하였다. 반응 시간이 2.5 시간이었다.
50 갤론의 유리 재질의 선이 그어진 조로 물(45 kg, 10 부피)을 미리 측량해 넣었다. 약 45 분 동안 압력을 가해서 물이 반응 혼합물 슬러리 내로 전해지도록 하였다. 얻어진 황색의 슬러리를 2 시간 동안 0∼5 ℃로 냉각시키고, 철야 교반하였다.
3 미크론 폴리에틸렌 멀티플 필라멘트 단리 백을 사용하여 수직 바스켓 원심분리기 단리법에 의해 표제 중간체를 단리시켰다. 원심분리 중에, 부하 속도는 일반적으로 900 ∼ 1050 rpm이었고, 세척 속도는 900 ∼ 1500 rpm이었으며, 회전 속도는 1500 ∼ 2300 rpm이었다.
이어서, 표제 중간체를 회전 진공 건조법에 의해 건조하였다. 수율: 86.4 %, 이성질체 순도: 99.6%.
제조예 2
＜카르보닐의 환원＞
(R)-3-(1H-인돌-3-일)-1-[N-(2-메톡시벤질)아미노]-2-(N-트리페닐메틸아미노)프로판의 제조
무수 테트라히드로푸란 (400 ml) 중에 용해된 RED-AL (등록상표) [3.4 M, 톨루엔 중의 나트륨 비스(2-메톡시에톡시)알루미늄 히드라이드 용액] (535 ml, 1.819 몰)을 부가용 깔대기를 사용하여 질소 대기 하에서 무수 테트라히드로푸란 (1.0 L) 중의 상기에서 제조된 아실 생성물, (R)-3-(1H-인돌-3-일)-N-(2-메톡시벤질)-2-(N-트리페닐메틸아미노)프로판아미드 (228.6 g, 0.404 몰)의 환류 용액에 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물이 자주색 용액이 되었다. 적어도 20 시간 경과 후, 과량의 로첼 (Rochelle) 염 포화 용액 (칼륨 나트륨 타르트레이트 테트라히드레이트)을 천천히 첨가하여 반응을 켄칭시켰다. 유기층을 단리시키고, 염수로 2회 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 회전 증발기 상에서 유상으로 농축시켰다. 추가의 정제를 행하지 않고, 다음 단계에서 이 생성물을 직접 사용하였다.
제조예 3
＜2차 아민의 아실화＞
(R)-3-(1H-인돌-3-일)-1-[N-(2-메톡시벤질)-아세틸아미노]-2-(N-트리페닐메틸아미노)프로판의 제조
0 ℃에서, 질소 대기 하에서 무수 테트라히드로푸란 (1.2 L) 중의 (R)-3-(1H-인돌-3-일)-1-[N-(2-메톡시벤질)아미노]-2-(N-트리페닐메틸아미노)프로판 (0.404 몰)의 교반 용액에 트리에틸아민 (66.5 ml, 0.477 몰) 및 아세트산 무수물 (45.0 ml, 0.477 몰)을 첨가하였다. 4 시간 후, 혼합물을 회전 증발기 상에서 농축하고, 염화메틸렌 및 에틸 아세테이트 중에서 다시 용해하고, 물로 2회 염수로 2회 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 회전 증발기 상에서 고상물로 농축시켰다. 얻어진 고상물을 클로로포름에 용해시키고, 실리카겔 60 (230-400 메시) 상에 부가하고, 에틸 아세테이트와 헥산의 1:1 혼합물로 용리시켰다. 이어서, 생성물을 에틸 아세테이트/헥산 혼합물로부터 결정화하였다. 얻어진 생성물인 (R)-3-(1H-인돌-3-일)-1-[N-(2-메톡시벤질)아세틸아미노]-2-(N-트리페닐메틸아미노)프로판을 결정화하고, 3회에 걸쳐 단리시켜 분석적으로 순수한 물질 208.97 g (수율:87%)을 얻었다.
C40H39N3O2에 대한 분석:
이론치: C, 80.91; H, 6.62; N, 7.08.
실측치: C, 81.00; H, 6.69; N, 6.94.
제조예 4
＜탈보호＞
(R)-2-아미노-3-(1H-인돌-3-일)-1-[N-(2-메톡시벤질)아세틸아미노]프로판 디히드로클로라이드의 제조
염화메틸렌 2 부피 중의 (R)-3-(1H-인돌-3-일)-1-[N-(2-메톡시벤질)아세틸아미노]-2-(N-트리페닐메틸아미노)프로판의 교반 용액을 -40 ℃ 내지 -50 ℃로 냉각시켰다. 반응 혼합물의 온도가 0 ℃를 초과하지 않는 속도로 무수 염화수소 기체를 첨가하였다. 반응 혼합물을 30 분 내지 1 시간 동안 0 ∼ 10 ℃에서 교반하였다.
이 반응 혼합물에 메틸 t-부틸 에테르 2 부피를 첨가하고, 얻어진 혼합물을 30분 내지 1 시간 동안 0 ∼ 10 ℃에서 교반하였다. 얻어진 결정질 고상물을 여과에 의해 제거하고, 이어서 메틸 t-부틸 에테르로 세척하였다. 반응 생성물을 진공 하에서 50 ℃에서 건조하였다 (수율 ＞ 98%).
C21H25N3O2·2HCl에 대한 분석:
이론치: C, 59.44; H, 6.41; N, 9.90.
실측치: C, 60.40; H, 6.60; N, 9.99.
제조예 5
(R)-2-[(2-브로모)아세틸]아미노-3-(1H-인돌-3-일)-1-[N-(2-메톡시벤질)아세틸아미노]프로판의 제조
0 ℃에서, 질소 대기 하에서 무수 테트라히드로푸란 (100 ml) 중의 (R)-2-아미노-3-(1H-인돌-3-일)-1-[N-(2-메톡시벤질)아세틸아미노]프로판 (7.51 g, 21.369 밀리몰)의 교반 용액에 디이소프로필에틸아민 (4.1 ml, 23.537 밀리몰) 및 브롬화브로모아세틸 (2.05 ml, 23.530 밀리몰)을 첨가하였다. 2 시간 후, 에틸 아세테이트를 첨가하고, 반응 혼합물을 물로 2회, 1.0 N 염산으로 2회, 중탄산나트륨 포화 용액으로 2회, 그리고 염수로 세척하였다. 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 회전 증발기 상에서 황갈색 발포체로 농축하였다. 이 방법에 따라, 2-[(2-브로모)아세틸]아미노-3-(1H-인돌-3-일)-1-[N-(2-메톡시벤질)아세틸아미노]프로판을 정량적으로 수득하였다. 추가의 정제는 필요하지 않았다.
제조예 6
폴리스티렌이 결합된 이소시아네이트 수지의 제조
톨루엔 800 ml 중의 아미노메틸화 폴리스티렌 수지 (1.22 mmol/g) 50 g (61 mmol)의 교반 현탁액에 톨루엔 중의 1.9 M 포스겐 193 ml (366 mmol)을 부가하였다. 반응 혼합물을 10 분 동안 교반한 후, 트리에틸아민 67 ml (482 밀리몰)을 부가하고, 반응 혼합물을 18 시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 회수된 고상물을 디클로로메탄으로 10회 세척하였다. 백색 고상물과 혼합된 연한 핑크색 수지를 얻었다. 고상 혼합물을 디클로로메탄 700 ml 중에서 재현탁시키고, 10분 동안 교반하고, 이어서 여과하고, 디클로로메탄으로 잘 세척하였다. 얻어진 고상물을 다시 현탁시키고, 교반하고, 디클로로메탄으로 세척하여 목적하는 수지를 얻었다.
IR (KBr): 2252 cm-1(-N=C=O에 대한 특성 피크임)
일반 절차 I
클로로포름 1 ml 중의 중합체 결합된 1-피페리딘 3 당량의 현탁액에 (R)-2-아미노-3-(1H-인돌-3-일)-1-[N-(2-메톡시벤질)아세틸아미노]프로판 디히드로클로라이드 (10 mg, 0.024 mmol, 1 당량)를 용해시켰다. 이 혼합물에 적합한 카르복실산 (0.036 mmol, 1.5 당량) 및 중합체 결합된 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-프로필카르보디이미드 히드로클로라이드 (108 mg, 0.108 mmol, 4.5 당량)를 부가하였다. 얻어진 혼합물을 주변 온도에서 약 2 ∼ 3일 동안 교반하였다. 과량의 폴리스티렌 결합된 이소시아네이트 수지를 부가하여 미반응된 (R)-2-아미노-3-(1H-인돌-3-일)-1-[N-(2-메톡시벤질)아세틸아미노]프로판 디히드로클로라이드를 제거하고 4 시간 동안 흔들었다. 반응 혼합물을 여과하고 여액을 농축시켰다.
일반 절차 II
반응 바이알 (vial)에서 칼륨 tert-부톡시드 (19.38 mg, 0.158 mmol, 3 당량) 및 적합하게 치환된 페놀 및 나프톨 (0.158 mmol, 3 당량)을 무수 테트라히드로푸란 0.7 ml에 혼합시켰다. 여기에, (R)-2-[(2-브로모)아세틸]아미노-3-(1H-인돌-3-일)-[N-(2-메톡시벤질)아세틸아미노]프로판 (25 mg, 0.053 밀리몰, 1 당량)을 부가하고, 얻어진 혼합물을 2 시간 동안 80 ℃에서 가열하였다. 용매를 진공 하에서 제거하고 잔류물을 염화메틸렌 중에서 재용해시키고 물로 1회 세척하였다. 유기 분획물을 황산나트륨 상에서 건조하였다. 용매를 진공 중에서 제거하였다.
실시예 1
2-[[3-[벤조티아졸-2-일티오]프로판오일]아미노]-3-(1H-인돌-3-일)-1-[N-(2-메톡시벤질)아세틸아미노]프로판의 제조
NMR은 제안된 표제 구조와 일치하였다.
실시예 2
2-[(퀴놀린-6-일옥시)아세트아미도]-3-(1H-인돌-3-일)-1-[N-(2-메톡시벤질)아세틸아미노]프로판의 제조
NMR은 제안된 표제 구조와 일치하였다.
하기 화합물을 본질적으로 상기한 바와 같이 제조하였다. 구조를 모두 1 이상의 물리화학법에 의해 확인하였다. 모든 구조를 질량 분광계에 의해 확인하였다.
실시예 3
2-[(피리드-2-일옥시)아세트아미도]-3-(1H-인돌-3-일)-1-[N-(2-메톡시벤질)아세틸아미노]프로판의 제조
실시예 4
2-[(피리드-3-일옥시)아세트아미도]-3-(1H-인돌-3-일)-1-[N-(2-메톡시벤질)아세틸아미노]프로판의 제조
실시예 5
2-[(5-메틸옥사졸-3-일옥시)아세트아미도]-3-(1H-인돌-3-일)-1-[N-(2-메톡시벤질)아세틸아미노]프로판의 제조
실시예 6
2-[(인돌-5-일옥시)아세트아미도]-3-(1H-인돌-3-일)-1-[N-(2-메톡시벤질)아세틸아미노]프로판의 제조
실시예 7
2-[(나프트-2-일옥시)아세트아미도]-3-(1H-인돌-3-일)-1-[N-(2-메톡시벤질)아세틸아미노]프로판의 제조
실시예 8
2-[(퀴놀린-5-일옥시)아세트아미도]-3-(1H-인돌-3-일)-1-[N-(2-메톡시벤질)아세틸아미노]프로판의 제조
실시예 9
2-[(쿠만-2-온-5-일옥시)아세트아미도]-3-(1H-인돌-3-일)-[N-(2-메톡시벤질)아세틸아미노]프로판의 제조
실시예 10
2-[(벤조티아졸-6-일옥시)아세트아미도]-3-(1H-인돌-3-일)-1-[N-(2-메톡시벤질)아세틸아미노]프로판의 제조
실시예 11
2-[(퀴놀린-5-일옥시)아세트아미도]-3-(1H-인돌-3-일)-1-[N-(2-클로로벤질)아세틸아미노]프로판의 제조
실시예 12
2-[(퀴놀린-5-일옥시)아세트아미도]-3-(1H-인돌-3-일)-1-[N-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질)아세틸아미노]프로판의 제조
본 발명의 화합물은 타키키닌 수용체 활성을 갖는다. 타키키닌 수용체 길항제로서 효과적인 것으로 여겨지는 화합물의 생물학적 효능은, 알려진 NK-1 및 NK-2 수용체 위치에의 시험 화합물의 결합을 빠르고 정확히 측정하는 초기 스크리닝 분석법을 사용함으로써 확인될 수 있다. 타키키닌 수용체 길항제를 측정하는데 유용한 분석법은 당업계에 공지되어 있다. 예를 들어 문헌 [J. Jukic 등, Life Sciences, 49:1463-1469 (1991)], [N. Kucharczyk 등], [Journal of Medicinal Chemistry, 36: 1654-1661 (1993)], [N. Rouissi 등, Biochemical and Biophysical Research Communications, 176:894-901 (1991)]을 참조한다.
NK-1 수용체 결합 분석
기 공개된 실험계획안 [D.G. Payan, et al., Journal of Immunology, 133:3260-3265(1984)]에 기재된 유도체를 사용하여 방사성수용체 결합 분석을 수행하였다. 이 분석에서, IM9 세포의 부분 표본 (10% 송아지 태아의 혈청이 보충된 RPMI 1604 매질 중 튜브 당 1 x 106개의 세포)을 증가되는 농도의 경쟁 물질 존재 하에 45분 동안 4 ℃에서 20 pM125I-라벨이 붙은 물질 P로 배양시켰다.
IM9 세포계는 공중으로부터 쉽게 입수할 수 있는 매우 특징적인 새포계이다. 예를 들어, 문헌 [Annals of the New York Academy of Science, 190:221-234(1972)], [Nature (London), 251:443-444 (1974)], [Proceedings of the National Academy of Sciences (USA), 71:84-88(1974)]을 참조한다. 이들 세포를 50 μg/ml 겐타마이신 술페이트 및 10% 송아지 태아 혈청으로 보충된 RPMI 1640 중에서 일상적으로 배양시켰다.
0.1% 폴리에틸렌이민 중에 미리 20 분 동안 담근 필터를 사용하여 유리섬유 필터 하비스트(harvest) 시스템을 통해 여과시켜 반응을 종료시켰다. 라벨이 붙은 물질 P의 특정 결합을 20 nM의 라벨이 붙지 않은 리간드의 존재 하에서 측정하였다.
본 발명의 방법에 사용되는 다수의 화합물은 또한 NK-2 수용체의 효과적인 길항제이다.
NK-2 수용체 결합 분석
CHO-hNK-2R 세포들, 즉 세포당 수용체 약 400,000개를 발현시키는 인간 NK-2 수용체에 의해 변형된 CHO-유도 세포계를 10% 송아지 태아 혈청과 함께 최소 필수 매질 (알파 개질됨) 중의 75 cm2플라스크 또는 롤러 병에서 성장시켰다. 인간 NK-2 수용체의 유전자 서열은 문헌 [N.P. Gerard 등, Journal of Biological Chemistry, 265:20455-20462 (1990)]에 기재되어 있다.
막의 제조를 위해, 각 롤러 병을 칼슘 및 마그네슘 없이 둘베코(Dulbecco) 인산염으로 완충된 염수 (PBS) 10 ml로 각 롤러 병을 세척하고, 이어서 효소가 없는 세포 해리 용액 (PBS-기재, Specialty Media, Inc. 제품)10 ml를 첨가함으로써 30개의 융합성 롤러 병 배양물을 해리시켰다. 추가로 15분 후에, 해리된 세포를 모으고 임상 원심분리기에서 10분 동안 1,000 RPM에서 원심분리시켰다. pH 7.4의 50 mM Tris 완충액 300 ml 중의 세포 펠렛을 Tekmar (등록상표) 균질화기를 사용하여 10-15초 동안 균질화시키고, Beckman JA-14 (등록상표) 회전자를 사용하여 12,000 RPM (20,000 x g)에서 30분 동안 원심분리시켜서 막을 제조하였다. 상기 절차를 사용하여 펠렛들을 1회 세척하고, 마지막 펠렛을 pH 7.4의 50 mM 트리스 완충액 100-120 ml 및 -70 ℃에서 동결 저장된 부분표본 4 ml 중에 재현탁시켰다. 본 제제의 단백질 농도는 2 mg/ml였다.
수용체 결합 분석을 위해, CHO-hNK-2R 막 제제의 부분표본 4 ml를 50 mM 트리스 (pH 7.4), 3 mM 염화망간, 0.02% 우혈청 알부민 (BSA) 및 4 μg/ml 키모스타틴을 함유하는 분석 완충액 40 ml에 현탁시켰다. 시료 당 동형유전자 (단백질 40 μg) 200 μl 부피를 사용하였다. 방사활성 리간드는 [125I]요오도히스티딜-뉴로키닌 A (뉴잉글랜드 Nuclear NEX-252), 2200 Ci/mmol이었다. 리간드를 100 μl 당 20 nCi로 분석 완충액 중에서 제조하였다. 분석시의 최종 농도는 20 pM이었다. 비특성 결합은 1 μM 엘레도이신을 사용하여 측정하였다. 표준 농도-반응 곡선을 위해 10개의 상이한 농도(0.1 내지 1000 nM 범위)의 엘레도이신을 사용하였다.
모든 시료와 표준물을 (단일 투약량으로) 스크리닝을 위해서는 10 μl 디메틸술폭시드 (DMSO) 중의 배양물에, 또는 IC50 결정을 위해서는 5 μl DMSO 중의 배양물에 첨가하였다. 배양을 위한 첨가 순서는 분석 완충액 190 또는 195 μl, 동형유전자 200 μl, DMSO 중의 시료 10 또는 5 μl, 방사활성 리간드 100 μl였다. 시료를 1 시간 동안 실온에서 배양시키고, 이어서 0.5% BSA를 함유하는 50 mM 트리스 완충액 (pH 7.7)에 2 시간 동안 미리 담근 필터를 통해 세포 하비스터(harvester) 상에서 여과시켰다. 필터를 차가운 50 mM 트리스 완충액 (pH 7.7) 약 3 ml로 3회 세척하였다. 이어서, 필터 서클을 12 x 75 mm 폴리스티렌 튜브로 천공시키고, 감마 계수기로 계수하였다.
본 발명의 방법의 효능을 보여주는 동물 및 인간 임상 모형은 당업자에게 공지되어 있다. 예를 들어, 하기 실험은 편두통 치료를 예견하는 동물 모형에 대한 본 발명의 화합물의 억제 효과를 명백히 나타낸다.
전기 자극에 의해 유도된 경막 층에서의 신경유전자를 가진 플라즈마 에스트라버세이션 (Estravasation)
할란 스프라그-도리 (Harlan Sprague-Dawley) 래트 (225-325 g) 또는 챨스 리버 레버레토시즈 (Charles River Laboratories)로부터의 기니아 (guinea) 피그 (225-325 g)를 나트륨 페노바르비톨 (각각 65 mg/kg 또는 45 mg/kg, 복막내 투여)로 마취시키고, 래트에 대해서는 -3.5 mm, 기나아 피그에 대해서는 -4.0 mm로 설정된 절단용 바를 갖는 정위 플레임 (David Kopf Instruments)에 위치시켰다. 중간선에 따라 화살 형태로 머리 가죽을 절개한 후, 두개골을 관통하는 2쌍의 구멍을 양측에 낸다 (래트에 대해서는 후부 6 mm, 측부 2.0 및 4.0 mm; 기니아 피그에 대해서는 후부 4 mm, 측부 3.2 x 5.2 mm - 모든 위치는 브레그마를 참조로 한다). 첨단 이외의 부분이 절연 처리된 한쌍의 스테인레스 스틸 자극 전극을, 양쪽 두개골 반극 내의 구멍을 통해 경막으로부터 깊이 9 mm (래트) 또는 10.5 mm (기니아 피그) 깊이 아래에 위치시켰다.
대퇴부 정맥을 노출시키고, 투약량의 시험 화합물을 정맥내 주사하였다 (1 ml/kg). 약 7분 후, 에반스 블루(Evans Blue) 형광 염료를 또한 투약량 kg 당 50 mg의 양으로 정맥내 주사하였다. 에반스 블루는 혈액내 단백질과 착화되고 단백질 삼출에 대한 표지로서 작용하였다. 시험 화합물을 주사하고 정확히 10분 후, 좌측 3차 신경절을 전위차안전장치/갈바니전기안전장치를 사용하여 1.0 mA (5 Hz, 지속시간 4 msec)의 전류 밀도로 3분 동안 자극하였다.
자극하고 15분 경과한 후, 동물을 치사시키고, 염수 20 ml로 처리하였다. 경막 막을 용이하게 수집하기 위해서 두개골 최상부를 제거하였다. 2개의 두개골 반구 모두로부터 막 샘플을 제거하고, 물로 세척하고, 초소형 슬라이드 상에 편평히 펼쳤다. 일단 건조시킨 후, 조직을 70% 글리세롤/물 용액으로 덮었다.
회절 격자 단색광 분광기 및 분광 광도계가 구비된 형광 현미경을 사용하여 각 조직 시료 중의 에반스 블루 염료의 양을 정량하였다. 약 535 nm의 여기 파장을 이용하였고 600 nm에서의 방출 강도를 측정하였다. 현미경은 동력화 스테이지를 구비하였고, 개인용 컴퓨터와 연결되었다. 이와 같이 함으로써, 각 경막 샘플 상의 25 포인트 (500 μm 단계)에서 형광이 측정된 스테이지의 컴퓨터로 조절되는 거동이 용이해진다. 각 측정치의 평균 및 표준 편차를 컴퓨터로 측정하였다.
3차 신경을 전기적으로 자극하여 유도된 경막 삼출은 동측성 효과이다 (즉, 삼출은 3차 신경이 자극된 경막 측에서만 발생한다). 이로 인해 경막의 자극되지 않은 다른 절반부가 대조용으로 사용될 수 있다. 비자극면과 비교해서 자극면으로부터 경막 중에서 삼출된 양의 비를 계산하였다. 염수 대조물의 경우 래트에서는 비가 약 2.0이고 기니아 피그에서는 약 1.8이었다. 대조적으로, 자극면으로부터 경막에서의 삼출을 효과적으로 막는 화합물은 약 1.0의 비를 가질것이다. 투여량-반응 곡선이 만들어지고, 50%로 삼출이 억제되는 양(ID50)을 측정하였다.
본 발명의 방법에 의해 제조된 화합물은 타키키닌 수용체 결합 화합물로서 유용하다. 그 자체로 이들은 다양한 타키키닌의 길항제 또는 작용제로서 사용될 수 있다. 따라서, 이들 화합물은 타키키닌 과잉 또는 결핍과 관련된 증상의 치료 또는 예방에 유용하다. "타키키닌 과잉 또는 결핍과 관련된 생리학적 질환"이라는 용어는 현장에 존재하는 타키키닌의 실제적인 양에 관계없이 타키키닌 수용체의 부적절한 자극과 관련된 질환을 포함한다.
생리학적 질환으로는 불안증, 우울증, 정신병 및 정신분열증과 같은 중추신경계 질환; 알츠하이머형의 노인성 치매를 포함하는 치매, 알츠하이머병, AIDS 관련 치매 및 다운증후군과 같은 신경퇴행성 질환; 다발성경화증 및 근위축성측삭경화증 및 기타 신경병리학적 질환(예를 들어, 당뇨병 및 화학요법에 의해 유도된 신경병증과 같은 말초 신경병증, 후포진성 신경통 및 기타 신경통)과 같은 탈수 질병; 성인호흡곤란증후군, 기관지폐렴, 기관지경련, 만성 기관지염, 운전자기침, 및 천식과 같은 급성 및 만성 폐색성 기도 질병; 염증성 장 질병, 건선, 결합조직염, 골관절염 및 류마티스성관절염과 같은 염증성 질병; 골다공증과 같은 근골격계의 질환; 습진 및 비염과 같은 이상민감증; 독담쟁이와 같은 과민증 질환; 결막염, 춘계 결막염 등과 같은 안 질병; 접촉피부염, 아토피성피부염, 두드러기 및 기타 습진성 피부염과 같은 피부 질병; 알코올 중독과 같은 중독 질환; 스트레스 관련 신체 질환; 어깨/손 증후군과 같은 반사성교감신경성이영양증; 기분변조 질환; 이식 조직 거부증과 같은 역면역학적 반응 및 전신 낭창 홍반과 같은 면역 강화 또는 억제와 관련된 질환; 궤양성 대장염, 크론병 및 과민성 장 증후군과 같은 내장의 신경 조절과 관련된 위장 질환 또는 질병; 방광 압박기 과잉 반사증 및 요실금증과 같은 방광 기능 질환; 아테롬성동맥경화증; 경피증 및 호산구 간질증과 같은 섬유증 및 교원질 질병; 양성 전립선비대증의 자극성 증상; 안기나, 편두통, 및 레이노드(Reynaud) 질병과 같은 혈관확장 및 혈관수축 질병에 의해 야기되는 혈류 질환; 예를 들어 상기한 증상, 특히 편두통 동통의 전이에 기인하거나 이와 관련된 동통 또는 외상을 들 수 있다. 예를 들어, 화학식 I의 화합물은 불안증, 정신병 및 정신분열증과 같은 중추신경계 질환; 알츠하이머병 및 다운증후군과 같은 신경퇴행성 질환; 기관지경련 및 천식과 같은 호흡성 질병; 염증성 장 질병, 골관절염 및 류마티스성관절염과 같은 염증성 질병; 이식 조직 거부증과 같은 역면역학적 질환; 궤양성 대장염, 크론병 및 과민성 장 증후군과 같은 내장의 신경 조절과 관련된 질환과 같은 위장 질환 및 질병; 요실금증; 혈관확장에 의해 야기되는 혈류 질환; 예를 들어 상기한 증상 또는 편두통 동통의 전이에 기인하거나 이와 관련된 동통 또는 외상의 치료에 적합하게 사용될 수 있다.
몇몇 실험 결과는 다수의 화학식 I의 화합물이 선택적인 타키키닌 수용체 길항제임을 나타낸다. 이들 화합물은 다른 수용체에 비해 특정 타키키닌 수용체 아형을 우선적으로 잘 결합시킨다. 이들 화합물이 특히 바람직하다.
예를 들어, NK-1 길항제는 동통, 특히 만성 동통, 예를 들면 신경병증 동통, 수술후 동통, 및 편두통, 관절염 관련 동통, 암 관련 동통, 만성적 하부 등 동통, 군발성두통, 허피스 신경통, 환상지 동통, 중추통, 치통, 햇빛그을림 동통, 신경병질증 동통, 항오피오이드 동통, 내장 동통, 외과적 동통, 골 상해 동통, 진통 및 분만 중의 동통, 화상에 기인하는 동통, 파텀(partum)후 동통, 안기나 동통, 및 방광염을 포함하는 비뇨생식관과 관련된 동통의 치료에 가장 특별히 바람직하다.
동통 이외에, NK-1 길항제는 요실금증; 양성 전립선 비대증의 자극성 증상; 과민성 장 증후군과 같은 위장 관의 운동 질환; 기관지경련, 기관지폐렴, 천식, 및 성인호흡곤란증후군과 같은 급성 및 만성 폐색성 기도 질병; 아테롬성동맥경화증; 염증성 장 질병, 궤양성 대장염, 크론병, 류마티스성관절염, 골관절염, 신경유전성 염증, 이상민감증, 비염, 기침, 피부염, 두드러기, 건선, 결막염, 염증에 의해 유도된 동공축소증과 같은 염증성 증상; 이식 조직 거부증; 시토킨 화학 요법 등에 의한 혈장 유출; 척수 외상; 발작; 대뇌 발작(국소빈혈); 알츠하이머병; 파킨슨병; 다발성 경화증; 근위축성측색경화증; 정신분열증; 불안증; 및 우울증의 치료 및 예방에 특히 바람직하다.
NK-2 길항제는 요실금증, 기관지경련, 천식, 성인호흡곤란증후군, 과민성 장 증후군과 같은 위장 관의 운동 질환, 및 동통의 치료에 특히 바람직하다.
상기한 시험관내 결합 분석법 이외에, 본 발명의 방법에 의해 제조된 다수의 화합물이 또한 과량의 타키키닌과 관련된 증상의 생체내 모형 시스템에서 시험되어 왔다. 생체내에서 시험된 이들 화합물 중에서, 다수의 화합물이 상기한 증상에 대한 효능을 나타내었다.
본 발명의 방법에 사용된 화합물을 제제화하지 않고 직접 투여할 수 있으나, 화합물은 일반적으로 제약학적으로 허용되는 부형제 및 1종 이상의 활성 성분을 포함하는(comprising) 제약 조성물의 형태로 투여된다. 이들 조성물을 경구, 직장내, 경피, 피하, 정맥내, 근육내, 및 비내를 포함하는 다양한 경로에 의해 투여될 수 있다. 본 발명의 방법에 사용된 다수의 화합물은 주사용 및 경구 조성물 둘다로서 효과적이다. 이들 조성물은 제약 분야에 공지된 방법에 의해 제조되고, 1종 이상의 활성 화합물을 포함한다. 예를 들면 문헌[REMINGTON'S PHARMACEUTICAL SCIENCES, 제16판, 1980)]을 참조한다.
본 발명에 사용되는 조성물의 제조시에, 활성 성분은 일반적으로 부형제와 혼합되고, 부형제에 의해 희석되거나, 또는 캡슐, 사쎄(sachet), 종이 또는 다른 용기의 형태일 수 있는 담체 내에 밀봉된다. 부형제가 희석제로서 작용할 경우에, 이 부형제는 활성 성분용 비히클, 담체 또는 매질로서 작용하는 고상, 반고상, 또는 액상 물질일 수 있다. 즉, 조성물은 정제, 환제, 분제, 마름모꼴 정제, 사쎄, 엘릭시르제, 현탁제, 유제, 용액제, 시럽제, 에어로졸제 (고상으로서 또는 액상 매질 중의 형태로), 예를 들어 10 중량% 이하의 활성 화합물을 함유하는 연고제, 연질 및 경질 젤라틴 캡슐제, 좌제, 무균 주사용 용액제, 및 무균 패키지와 분말제의 형태일 수 있다.
제제의 제조시에, 다른 성분과의 배합 전에 활성 화합물을 적합한 입도가 제공되도록 분쇄할 필요가 있다. 활성 화합물이 실질적으로 불용성이면, 대개 200 메시 이하의 입도로 분쇄한다. 활성 화합물이 실질적으로 수용성이면, 제제 중에 실질적으로 균일하게 분포되도록 예를 들어 약 40 메시로 분쇄함으로써 입도가 정상적으로 조절된다.
적합한 부형제의 몇몇 예로는 락토오스, 덱스트로스, 슈크로오스, 소르비톨, 만니톨, 전분, 아카시아검, 인산칼슘, 알긴산염, 트라가칸트, 젤라틴, 규산칼슘, 미정질 셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로오스, 물, 시럽 및 메틸 셀룰로오스를 들 수 있다. 제제는 부가적으로 운모, 스테아르산마그네슘, 및 광물성유와 같은 윤활제; 습윤제; 유화제 및 현탁제; 메틸- 및 프로필히드록시벤조산염과 같은 보존제; 감미제; 및 풍미제를 포함할 수 있다. 본 발명의 조성물은 당업계에 알려진 절차를 사용하여 환자에게 투여한 후 활성 화합물이 신속히 방출되거나, 서방성 또는 지발성 방출되도록 제제화될 수 있다.
조성물은 바람직하게는 각 1회 투약량이 활성 화합물을 약 0.05 내지 약 100 mg, 더욱 일반적으로는 약 1.0 내지 30 mg 함유하는 단위 투약형으로 제제화된다. "단위 투약형"이라는 용어는 인간 환자 및 다른 포유류를 위한 단위 투약형으로 적합하게 물리적으로 분리된 단위(각 단위는 적합한 제약 부형제와 함께 목적하는 치료 효과를 제공할 것으로 추정되는 소정량의 활성 물질을 함유한다)를 의미한다.
활성 화합물은 일반적으로 광범위한 투약 범위에서 효과적이다. 예를 들어, 일일 투약량은 일반적으로 약 0.01 내지 약 30 mg/kg(체중)의 범위 내에 속한다. 성인을 치료할 경우, 단일 투약 또는 분리 투약으로 약 0.1 내지 약 15 mg/kg/일의 범위가 특히 바람직하다. 그러나, 실질적으로 투여되는 화합물 양은, 치료되어야 할 상태, 선택된 투여 경로, 투여될 실질적인 화합물(들), 연령, 체중, 및 각 환자의 반응, 및 환자 증상의 심도를 포함하는 적절한 환경의 관점에서 의사에 의해 결정될 것이므로, 상기 투약 범위는 어떠한 식으로도 본 발명의 범위를 제한하지 않는 것으로 이해되어야 한다. 몇몇 예에서, 상기한 범위의 하한값 미만의 투약량이 적정량 이상일 수 있는 반면, 다른 경우에는 임의의 유해한 부작용을 일으키지 않으면서 보다 많은 투약량이 사용될 수 있다(단, 이와 같은 보다 많은 투약량은 일단 보다 작은 양으로 몇회로 나누어서 하루 동안 투여한다).
제제 제조예 1
하기 성분을 함유하는 경질 젤라틴 캡슐을 제조하였다:
성분 양(mg/캡슐)
활성 성분 30.0
전분 305.0
스테아르산마그네슘 5.0
상기 성분을 혼합하고, 경질 젤라틴 캡슐에 340 mg의 양으로 충전하였다.
제제 제조예 2
하기 성분을 사용하여 정제 제제를 제조하였다.
성분 양(mg/정제)
활성 성분 25.0
미소결정질 셀룰로오스 200.0
콜로이드상 이산화규소 10.0
스테아르산 5.0
상기 성분을 배합하고 압축하여 각 240 mg 중량의 정제를 형성하였다.
제제 제조예 3
하기 성분을 함유하는 건조 분말 흡입용 제제를 제조하였다.
성분 중량%
활성 성분 5
락토오스 95
활성 혼합물을 락토오스와 혼합하고, 얻어진 혼합물을 건조 분말 흡입기에 가하였다.
제제 제조예 4
각각 활성 성분 30 mg을 함유하는 정제를 다음과 같이 제조하였다.
성분 양(mg/정제)
활성 성분 30.0 mg
전분 45.0 mg
미소결정질 셀룰로오스 35.0 mg
폴리비닐피롤리돈(10% 수용액) 4.0 mg
나트륨 카르복시메틸 전분 4.5 mg
스테아르산마그네슘 0.5 mg
운모 1.0 mg
총량 120 mg
활성 성분, 전분 및 셀룰로오스를 No. 20 메시의 U.S. 시이브(sieve)에 통과시키고 충분히 혼합하였다. 폴리비닐피롤리돈 용액을 합성된 분말과 혼합하고, 이어서 No. 16 메시의 U.S. 시이브에 통과시켰다. 이와 같이 제조된 과립을 50∼60℃에서 건조시키고 No. 16 메시의 U.S. 시이브에 통과시켰다. 이어서, 미리 No.30 메시의 U.S. 시이브를 통과한 나트륨 카르복시메틸 전분, 스테아르산마그네슘, 및 운모를 과립에 가하고, 혼합한 후 정제화기 상에서 압축시켜 각 120 중량의 정제를 얻었다.
제제 제조예 5
각각 약제 40 mg을 함유하는 캡슐을 다음과 같이 제조하였다.
성분 양(mg/캡슐)
활성 성분 40.0 mg
전분 109.0 mg
스테아르산마그네슘 1.0 mg
총량 150.0 mg
활성 성분, 셀룰로오스, 전분 및 스테아르산마그네슘을 배합하고, No.20 메시의 U.S. 시이브에 통과시키고, 경질 젤라틴 캡슐에 150 mg의 양으로 충전시켰다.
제제 제조예 6
각각 활성 성분 25 mg을 함유하는 좌제를 다음과 같이 제조하였다.
성분 양
활성 성분 25 mg
포화 지방산 글리세리드 성분의 총량이 2,000 mg이 되게하는 양
활성 성분을 No.60 메시의 U.S. 시이브에 통과시키고, 필요한 최소한의 열을 사용하여 미리 용융된 포화지방산 글리세리드 중에 현탁시켰다. 이어서, 혼합물을 공칭 용량 2.0 g의 좌제 주형에 붓고, 냉각시켰다.
제제 제조예 7
5.0 ml의 투약량 당 약제 50 mg을 각각 함유하는 현탁액을 다음과 같이 제조하였다.
성분 양
활성 성분 50.0 mg
크산탄 검 4.0 mg
나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스(11%)미소결정질 셀룰로오스(89%) 50.0 mg
슈크로오스 1.75 mg
벤조산나트륨 10.0 mg
풍미제 및 착색제 적정량
정제수 성분의 총량이 5.0 ml가 되게하는 양
약제, 슈크로오스 및 크산탄 검을 배합하고, No. 10 메시의 U.S. 시이브에 통과시키고, 이어서 미리 제조된 미소결정질 셀룰로오스와 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스 수용액과 혼합하였다. 벤조산나트륨, 풍미제, 및 착색제를 약간의 물로 희석하고, 교반하면서 첨가하였다. 이어서, 필요가 부피가 되도록 충분한 물을 가하였다.
제제 제조예 8
약제 15 mg을 각각 함유하는 캡슐을 다음과 같이 제조하였다.
성분 양(mg/캡슐)
활성 성분 15.0 mg
전분 407.0 mg
스테아르산마그네슘 3.0 mg
총량 425.0 mg
활성 성분, 셀룰로오스, 전분 및 스테아르산마그네슘을 배합하고, No.20 메시의 U.S. 시이브에 통과시키고, 경질 젤라틴 캡슐에 425 mg의 양으로 충전하였다.
제제 제조예 9
정맥내 제제를 다음과 같이 제조할 수 있다.
성분 양
활성 성분 250.0 mg
등장성 염수 1000 ml
제제 제조예 10
국부 제제를 다음과 같이 제조할 수 있다.
성분 양
활성 성분 1 ∼ 10 g
유화용 왁스 30 g
액상 파라핀 20 g
백색 연질 파라핀 총량이 100g이 되게 하는 양
백색 연질 파라핀을 용융될 때까지 가열하였다. 액상 파라핀 및 유화용 왁스를 혼입하고 용해될 때까지 교반하였다. 활성 성분을 첨가하고, 분산될 때까지 계속 교반하였다. 이어서, 고상화될 때까지 혼합물을 냉각시켰다.
제제 제조예 11
활성 성분 10 mg을 각각 함유하는 설하 또는 구강 정제를 다음과 같이 제조할 수 있다.
성분 정제당 양
활성 성분 10.0 mg
글리세롤 210.5 mg
물 143.0 mg
시트르산나트륨 4.5 mg
폴리비닐 알코올 26.5 mg
폴리비닐피롤리돈 15.5 mg
총량 410.0 mg
글리세롤, 물, 시트르산나트륨, 폴리비닐 알코올, 및 폴리비닐피롤리돈을 온도를 약 90 ℃로 유지하면서 연속 교반하여 함께 혼합하였다. 중합체가 용액화될 때, 용액을 약 50 ∼ 55 ℃로 냉각시키고 약제를 천천히 혼합하였다. 균질 혼합물을 비활성 물질로 된 형틀에 부어서 두께 약 2 ∼ 4 mm의 약물 함유 확산 매트릭스를 얻었다. 이어서, 이 확산 매트릭스를 절단하여 적당한 크기의 개별 정제를 형성하였다.
본 발명의 방법에 사용되는 다른 바람직한 제제는 경피 운반 장치("패치")를 사용한다. 이와 같은 경피 패치를 사용하여 조절된 양의 본 발명의 화합물의 연속 또는 불연속 융합물을 제조할 수 있다. 제약학적 작용제를 운반하기 위한 경피 패치의 구성 및 용도는 당업계에 공지되어 있다. 예를 들어, 본 명세서에 참고로 인용된 1991년 6월 11일 특허된 미국 특허 제5,023,252호를 참조한다. 이들 패치는 제약학적 장용제를 연속적으로, 박동에 따라, 또는 필요에 따라 운반시킬 수 있다.
대개, 제약학적 조성물을 뇌에 직접 또는 간접적으로 도입하는 것이 바람직하거나 필요하다. 직접법은 일반적으로 혈뇌 베리어를 우회하는 숙주의 심실계에 약물 전달 카테테르(catheter)를 위치시키는 것을 포함한다. 생물학적 인자를 신체의 특정 해부학적 영역으로 이송하기 위해 사용되는 이와 같은 이식가능한 운반 시스템은 본 명세서에 참고로 인용된 1991년 4월 30일 특허된 미국 특허 제5,011,472호에 기재되어 있다.
일반적으로 바람직한 직접 기술은, 일반적으로 친수성 약물을 지용성 약물 또는 프로드러그로 전환함으로써 잠재적인 약물을 제공하는 조성물을 제제화하는 것을 포함한다. 잠재적인 약물 보유는 일반적으로, 약물이 보다 지용성이고 혈뇌 베리어를 통해 이송되기 쉽도록 하는 약물 상에 존재하는 히드록시, 카르보닐, 황산염, 및 1차 아민기를 차단함으로써 이루어진다. 다른 방법으로, 친수성 약물의 운반은 일시적으로 혈뇌 베리어를 개방시킬 수 있는 고장성 용액을 동맥내 융합시킴으로써 강화될 수 있다.
본 발명의 방법에 사용되는 화합물 투여에 사용되는 제제 유형은 사용되는 특정 화합물, 투여 경로 및 화합물에 바람직한 약물동력학 형태, 및 환자의 상태에 의해 규정된다.

Claims (3)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물:
    ＜화학식 I＞
    상기 식에서,
    R1및 R2는 독립적으로 수소, 할로, C1-C6알킬, 히드록시, 또는 C1-C6알콕시이고,
    R5, R6및 R7은 독립적으로 수소, 할로, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 트리플루오로메틸, 또는 히드록시이고,
    R3은 수소, C2-C7알카노일, 글리실, 또는 디메틸글리실이고,
    n은 1 내지 6이고,
    D는 -S(O)m-, -NH-, 또는 -O-이고 (여기서, m은 0, 1, 또는 2이다),
    R8은 옥소, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 히드록시, 할로, 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 잔기로 임의로 치환된 모노시클릭 또는 비시클릭 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭기이다.
  2. 과량의 타키키닌과 관련된 증상의 치료를 필요로 하는 포유류에 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 유효량 투여하는 것을 포함하는, 상기 증상의 치료 방법:
    ＜화학식 I＞
    상기 식에서,
    R1및 R2는 독립적으로 수소, 할로, C1-C6알킬, 히드록시, 또는 C1-C6알콕시이고,
    R5, R6및 R7은 독립적으로 수소, 할로, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 트리플루오로메틸, 또는 히드록시이고,
    R3은 수소, C2-C7알카노일, 글리실, 또는 디메틸글리실이고,
    n은 1 내지 6이고,
    D는 -S(O)m-, -NH-, 또는 -O-이고 (여기서, m은 0, 1, 또는 2이다),
    R8은 옥소, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 히드록시, 할로, 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 잔기로 임의로 치환된 모노시클릭 또는 비시클릭 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭기이다.
  3. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 1종 이상의 제약학적으로 허용되는 담체, 희석제, 또는 부형제와 함께 포함하는 제약 제제:
    ＜화학식 I＞
    상기 식에서,
    R1및 R2는 독립적으로 수소, 할로, C1-C6알킬, 히드록시, 또는 C1-C6알콕시이고,
    R5, R6및 R7은 독립적으로 수소, 할로, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 트리플루오로메틸, 또는 히드록시이고,
    R3은 수소, C2-C7알카노일, 글리실, 또는 디메틸글리실이고,
    n은 1 내지 6이고,
    D는 -S(O)m-, -NH-, 또는 -O-이고 (여기서, m은 0, 1, 또는 2이다),
    R8은 옥소, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 히드록시, 할로, 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 잔기로 임의로 치환된 모노시클릭 또는 비시클릭 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭기이다.
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