JP3020757B2 - タキキニン拮抗体の医学的新規用途 - Google Patents
タキキニン拮抗体の医学的新規用途Info
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- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
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Description
【０００１】〔発明の背景〕産業上の利用分野 本発明は、Ｐ物質拮抗体およびその他のニューロキニン
拮抗体を含むタキキニン拮抗体の、嘔吐の治療への使用
に関する。また新規タキキニン拮抗体、それらの製造
法、それらを含有する医薬組成物、およびそれらの医学
的用途についても記載する。
拮抗体を含むタキキニン拮抗体の、嘔吐の治療への使用
に関する。また新規タキキニン拮抗体、それらの製造
法、それらを含有する医薬組成物、およびそれらの医学
的用途についても記載する。
【０００２】従来の技術 タキキニン拮抗体は、痛み、炎症性疾患、アレルギー性
疾患、中枢神経障害、皮膚炎、咳および潰瘍性大腸炎や
クローン病のような胃腸障害などのさまざまな疾患の治
療に有効であることが知られている。
疾患、中枢神経障害、皮膚炎、咳および潰瘍性大腸炎や
クローン病のような胃腸障害などのさまざまな疾患の治
療に有効であることが知られている。
【０００３】〔発明の具体的説明〕今般、我々は、Ｐ物
質拮抗体およびその他のニューロキニン拮抗体を含むタ
キキニン拮抗体が嘔吐の治療に有効であることを見出し
た。
質拮抗体およびその他のニューロキニン拮抗体を含むタ
キキニン拮抗体が嘔吐の治療に有効であることを見出し
た。
【０００４】従って、本発明は、第一の態様によれば、
Ｐ物質拮抗体およびその他のニューロキニン拮抗体を含
むタキキニン拮抗体の、嘔吐に対する治療への新規使用
を提供する。
Ｐ物質拮抗体およびその他のニューロキニン拮抗体を含
むタキキニン拮抗体の、嘔吐に対する治療への新規使用
を提供する。
【０００５】本発明の別の態様によれば、Ｐ物質拮抗体
およびその他のニューロキニン拮抗体を含むタキキニン
拮抗体の、嘔吐の治療用薬剤の製造への使用も提供す
る。
およびその他のニューロキニン拮抗体を含むタキキニン
拮抗体の、嘔吐の治療用薬剤の製造への使用も提供す
る。
【０００６】また別の態様によれば、本発明は、Ｐ物質
拮抗体およびその他のニューロキニン拮抗体を含むタキ
キニン拮抗体を有効量投与することからなる、嘔吐の症
状のあるかまたは嘔吐しやすいヒトを含む哺乳類の治療
方法を提供する。
拮抗体およびその他のニューロキニン拮抗体を含むタキ
キニン拮抗体を有効量投与することからなる、嘔吐の症
状のあるかまたは嘔吐しやすいヒトを含む哺乳類の治療
方法を提供する。
【０００７】ここで治療とは、既に確立した症候の軽減
のみならず、その予防をも含むものとする。
のみならず、その予防をも含むものとする。
【０００８】Ｐ物質拮抗体およびその他のニューロキニ
ン拮抗体を含むタキキニン拮抗体には、シスプラチンに
よりフェレットに惹起される嘔吐がそれら拮抗体の作用
により抑制されることからも分かるように、制吐作用が
あることが見い出された。前記の嘔吐の治療には、悪
心、吐き気および嘔吐の治療が含まれる。嘔吐には、急
性嘔吐、遅延嘔吐、および前駆嘔吐が含まれる。Ｐ物質
拮抗体およびその他のニューロキニン拮抗体を含むタキ
キニン拮抗体は、嘔吐がどのように惹起されたものであ
ってもその治療に有効である。例えば、嘔吐は、アルキ
ル化剤（例：シクロホスファミド、カルムスチン、ロム
スチン、クロランブシル）のような癌の化学治療剤；ダ
クチノマイシン、ドキソルビシン、ミトマイシン−Ｃお
よびブレオマイシンのような細胞障害抗生物質；シタラ
ビン、メトトレキセートおよび５−フルオロウラシルの
ような代謝拮抗薬；エトポサイド、ビンブラスチンおよ
びビンクリスチンのようなビンカアルカロイド類；シス
プラチン、ダカルバジン、プロカルバジンおよびヒドロ
キシウレアのような他の物質；およびこれらの物質の組
合わせのような薬剤；放射線宿酔；癌の治療などでの胸
部や腹部に対する放射線照射のような放射線療法；毒
物；胃炎のような代謝障害または感染により生ずる毒素
のような毒素；妊娠；動揺病のような前庭障害；術後
症；胃腸障害；胃腸運動低下；心筋梗塞や腹膜炎のよう
な内臓痛；偏頭痛；頭蓋間圧上昇；高山病のような頭蓋
間圧下降；およびモルヒネのようなオピオイド鎮痛剤に
より引き起こされるものであってよい。
ン拮抗体を含むタキキニン拮抗体には、シスプラチンに
よりフェレットに惹起される嘔吐がそれら拮抗体の作用
により抑制されることからも分かるように、制吐作用が
あることが見い出された。前記の嘔吐の治療には、悪
心、吐き気および嘔吐の治療が含まれる。嘔吐には、急
性嘔吐、遅延嘔吐、および前駆嘔吐が含まれる。Ｐ物質
拮抗体およびその他のニューロキニン拮抗体を含むタキ
キニン拮抗体は、嘔吐がどのように惹起されたものであ
ってもその治療に有効である。例えば、嘔吐は、アルキ
ル化剤（例：シクロホスファミド、カルムスチン、ロム
スチン、クロランブシル）のような癌の化学治療剤；ダ
クチノマイシン、ドキソルビシン、ミトマイシン−Ｃお
よびブレオマイシンのような細胞障害抗生物質；シタラ
ビン、メトトレキセートおよび５−フルオロウラシルの
ような代謝拮抗薬；エトポサイド、ビンブラスチンおよ
びビンクリスチンのようなビンカアルカロイド類；シス
プラチン、ダカルバジン、プロカルバジンおよびヒドロ
キシウレアのような他の物質；およびこれらの物質の組
合わせのような薬剤；放射線宿酔；癌の治療などでの胸
部や腹部に対する放射線照射のような放射線療法；毒
物；胃炎のような代謝障害または感染により生ずる毒素
のような毒素；妊娠；動揺病のような前庭障害；術後
症；胃腸障害；胃腸運動低下；心筋梗塞や腹膜炎のよう
な内臓痛；偏頭痛；頭蓋間圧上昇；高山病のような頭蓋
間圧下降；およびモルヒネのようなオピオイド鎮痛剤に
より引き起こされるものであってよい。
【０００９】ＮＫ1 受容体に作用するタキキニン拮抗体
が嘔吐の治療に特に有効であることが見出された。
が嘔吐の治療に特に有効であることが見出された。
【００１０】したがって好ましい態様によれば、本発明
は、嘔吐の治療におけるＮＫ1 受容体拮抗体の使用を提
供する。本発明に使用される特定のタキキニン拮抗体
は、下記の特許明細書に総括的かつ明確に開示されてい
るものを含む。それらの開示は本明細書の開示の一部と
される； ・ＥＰ ０３２７００９； ・ＷＯ ９１／１２２６６； ・ＥＰ ０２８４９４２； ・ＧＢ ２２１６５２９； ・ＵＳ ４８３９４６５； ・ＷＯ ９１／０２７４５； ・ＥＰ ０４８４７１９； ・ＷＯ ９１／１８０１６； ・ＥＰ ０４８２５３９； ・ＥＰ ０４４６７０６ 特に好ましいタキキニン拮抗体は、下記の特許明細書に
開示されているものである。
は、嘔吐の治療におけるＮＫ1 受容体拮抗体の使用を提
供する。本発明に使用される特定のタキキニン拮抗体
は、下記の特許明細書に総括的かつ明確に開示されてい
るものを含む。それらの開示は本明細書の開示の一部と
される； ・ＥＰ ０３２７００９； ・ＷＯ ９１／１２２６６； ・ＥＰ ０２８４９４２； ・ＧＢ ２２１６５２９； ・ＵＳ ４８３９４６５； ・ＷＯ ９１／０２７４５； ・ＥＰ ０４８４７１９； ・ＷＯ ９１／１８０１６； ・ＥＰ ０４８２５３９； ・ＥＰ ０４４６７０６ 特に好ましいタキキニン拮抗体は、下記の特許明細書に
開示されているものである。
【００１１】・ＥＰ ０３６０３８９、特に Ｎ−〔Ｎ1 −〔Ｌ−ピログルタミル−Ｌ−アラニル−Ｌ
−アスパルチル−Ｌ−プロリル−Ｌ−アスパラギニル−
Ｌ−リシル−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−チロシル〕−
４−メチル−１−オキソ−２Ｓ−（６−オキソ−５Ｓ−
１，７−ジアザスピロ〔４．４〕ノナン−７−イル）ペ
ンチル〕−Ｌ−トリプトファナミドおよびＮ−〔Ｎ1 −
〔Ｌ−アルギニル−Ｌ−プロリル−Ｌ−リシル−Ｌ−プ
ロピル−Ｌ−グルタミニル−Ｌ−グルタミニル−Ｌ−フ
ェニルアラニル−Ｌ−フェニルアラニル〕−４−メチル
−１−オキソ−２Ｓ−（６−オキソ−５Ｓ−１，７−ジ
アザスピロ〔４．４〕ノナン−７−イル）−ペンチル〕
−Ｌ−トリプトファナミドが好ましい。
−アスパルチル−Ｌ−プロリル−Ｌ−アスパラギニル−
Ｌ−リシル−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−チロシル〕−
４−メチル−１−オキソ−２Ｓ−（６−オキソ−５Ｓ−
１，７−ジアザスピロ〔４．４〕ノナン−７−イル）ペ
ンチル〕−Ｌ−トリプトファナミドおよびＮ−〔Ｎ1 −
〔Ｌ−アルギニル−Ｌ−プロリル−Ｌ−リシル−Ｌ−プ
ロピル−Ｌ−グルタミニル−Ｌ−グルタミニル−Ｌ−フ
ェニルアラニル−Ｌ−フェニルアラニル〕−４−メチル
−１−オキソ−２Ｓ−（６−オキソ−５Ｓ−１，７−ジ
アザスピロ〔４．４〕ノナン−７−イル）−ペンチル〕
−Ｌ−トリプトファナミドが好ましい。
【００１２】・ＷＯ ９０／０５５２５。 ・ＷＯ ９０／０５７２９、すなわち下記の式で表され
るキヌクリジン誘導体、およびその薬学的に許容される
塩：
るキヌクリジン誘導体、およびその薬学的に許容される
塩：
【化３】 （ここで、Ａｒはチエニル、フェニル、フルオロフェニ
ル、クロロフェニルまたはブロモフェニルを表し；Ｒは
水素または炭素原子を１から４個含むアルキルを表し；
Ｒ1 は炭素原子を５から７個含むシクロアルキル、ノル
ボルニル、ピロリル、２，３−ジヒドロベンゾフラニ
ル、チエニル、アルコキシ部分に炭素原子を１から３個
含むアルコキシチエニル、ピリジル、ヒドロキシピリジ
ル、キノリニル、インドリル、ナフチル、アルコキシ部
分に炭素原子を１から３個含むアルコキシナフチル、ビ
フェニル２，３−メチレンジオキシフェニル、またはフ
ェニル基であって、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキル
部分に炭素原子を１から３個含むＮ−モノアルキルアミ
ノ、フッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチル、炭素原
子を１から３個含むアルキル、炭素原子を１から３個含
むアルコキシ、アリルオキシ、ヒドロキシ、カルボキ
シ、アルコキシ部分に炭素原子を１から３個含むアルコ
キシカルボニルベンジルオキシ、カルボキサミド、また
はアルキル部分に炭素原子を１から３個含むＮ，Ｎ−ジ
アルキルカルボキサミドから選択される二つ迄の置換基
により置換されていてもよいフェニルを表し；Ｒ11は炭
素原子を３または４個含む枝分かれ鎖アルキル、炭素原
子を５または６個含む枝分かれ鎖アルケニル、炭素原子
を５から７個含むシクロアルキル、フリル、チエニル、
ピリジル、インドリル、ビフェニル、またはフェニルで
あってフッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチル、炭素
原子を１から３個含むアルキル、炭素原子を１から３個
含むアルコキシ、カルボキシ、アルコキシ部分に炭素原
子を１から３個含むアルコキシカルボニルまたはベンジ
ルオキシカルボニルから選択される二つ迄の置換基によ
り置換されていてもよいフェニルを表す。但しＲ1 が未
置換フェニル、ピロリルまたはチエニルを表し、Ａｒが
チエニル以外の基をあらわすとき、Ｒ11は常に未置換フ
ェニル、フルオロフェニル、クロロフェニル、ブロモフ
ェニルまたはアルキルフェニル以外の基を表す。）例え
ば、シス−３−〔（２−メトキシフェニル）メチルアミ
ノ〕−２−ベンズヒドリル−キヌクリジン。
ル、クロロフェニルまたはブロモフェニルを表し；Ｒは
水素または炭素原子を１から４個含むアルキルを表し；
Ｒ1 は炭素原子を５から７個含むシクロアルキル、ノル
ボルニル、ピロリル、２，３−ジヒドロベンゾフラニ
ル、チエニル、アルコキシ部分に炭素原子を１から３個
含むアルコキシチエニル、ピリジル、ヒドロキシピリジ
ル、キノリニル、インドリル、ナフチル、アルコキシ部
分に炭素原子を１から３個含むアルコキシナフチル、ビ
フェニル２，３−メチレンジオキシフェニル、またはフ
ェニル基であって、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキル
部分に炭素原子を１から３個含むＮ−モノアルキルアミ
ノ、フッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチル、炭素原
子を１から３個含むアルキル、炭素原子を１から３個含
むアルコキシ、アリルオキシ、ヒドロキシ、カルボキ
シ、アルコキシ部分に炭素原子を１から３個含むアルコ
キシカルボニルベンジルオキシ、カルボキサミド、また
はアルキル部分に炭素原子を１から３個含むＮ，Ｎ−ジ
アルキルカルボキサミドから選択される二つ迄の置換基
により置換されていてもよいフェニルを表し；Ｒ11は炭
素原子を３または４個含む枝分かれ鎖アルキル、炭素原
子を５または６個含む枝分かれ鎖アルケニル、炭素原子
を５から７個含むシクロアルキル、フリル、チエニル、
ピリジル、インドリル、ビフェニル、またはフェニルで
あってフッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチル、炭素
原子を１から３個含むアルキル、炭素原子を１から３個
含むアルコキシ、カルボキシ、アルコキシ部分に炭素原
子を１から３個含むアルコキシカルボニルまたはベンジ
ルオキシカルボニルから選択される二つ迄の置換基によ
り置換されていてもよいフェニルを表す。但しＲ1 が未
置換フェニル、ピロリルまたはチエニルを表し、Ａｒが
チエニル以外の基をあらわすとき、Ｒ11は常に未置換フ
ェニル、フルオロフェニル、クロロフェニル、ブロモフ
ェニルまたはアルキルフェニル以外の基を表す。）例え
ば、シス−３−〔（２−メトキシフェニル）メチルアミ
ノ〕−２−ベンズヒドリル−キヌクリジン。
【００１３】・ＷＯ ９１／１８８９９、すなわち以下
の式で表される化合物：
の式で表される化合物：
【化４】 （ここで、Ｒ1 は水素または（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルキルを
表し；Ｒ2 はフェニル、ピリジル、チエニルまたはフリ
ルを表し、このＲ2 は、（Ｃ1 −Ｃ4 ）アルキル、（Ｃ
1 −Ｃ4 ）アルコキシ、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨ
ードおよびトリフルオロメチルから独立して選択される
１個から３個の置換基によって置換されていてもよい；
Ｒ3 はフェニル、ナフチル、ピリジル、チエニルまたは
フリルを表し、このＲ3 は、（Ｃ1 −Ｃ4 ）アルキル、
（Ｃ1 −Ｃ4 ）アルコキシ、クロロ、フルオロ、ブロ
モ、ヨードおよびトリフルオロメチルから独立して選択
される１個から３個の置換基によって置換されていても
よい。）、およびその薬学的に許容される塩。
表し；Ｒ2 はフェニル、ピリジル、チエニルまたはフリ
ルを表し、このＲ2 は、（Ｃ1 −Ｃ4 ）アルキル、（Ｃ
1 −Ｃ4 ）アルコキシ、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨ
ードおよびトリフルオロメチルから独立して選択される
１個から３個の置換基によって置換されていてもよい；
Ｒ3 はフェニル、ナフチル、ピリジル、チエニルまたは
フリルを表し、このＲ3 は、（Ｃ1 −Ｃ4 ）アルキル、
（Ｃ1 −Ｃ4 ）アルコキシ、クロロ、フルオロ、ブロ
モ、ヨードおよびトリフルオロメチルから独立して選択
される１個から３個の置換基によって置換されていても
よい。）、およびその薬学的に許容される塩。
【００１４】・ＷＯ ９２／０１６８８、すなわち下記
の式で表される化合物：
の式で表される化合物：
【化５】 （ここで、Ｙは（ＣＨ2 ）m （ｍは１から３の整数）、
または下記の式で表される基、
または下記の式で表される基、
【化６】 Ｐは０または１の整数であり；Ｚは酸素、硫黄、アミ
ノ、Ｎ−（Ｃ1 −Ｃ3 ）アルキルアミノまたは−（ＣＨ
2 ）n −（ｎは０、１または２）；Ａｒはチエニル、フ
ェニル、フルオロフェニル、クロロフェニルまたはブロ
モフェニルであり；Ｒ1 は炭素原子を５から７個含むシ
クロアルキル、ピロリル、チエニル、ピリジル、フェニ
ルまたは置換フェニルであり、ここで置換フェニルはフ
ッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチル、炭素原子を１
から３個含むアルキル、炭素原子を１から３個含むアル
コキシ、カルボキシ、アルコキシ部分に炭素原子を１か
ら３個含むアルコキシカルボニル、およびベンジルオキ
シカルボニルから選ばれる１から３個の置換基により置
換されている；Ｒ2 はフリル、チエニル、ピリジル、イ
ンドリル、ビフェニル、フェニルまたは置換フェニルで
あり、ここで置換フェニルはフッ素、塩素、臭素、トリ
フルオロメチル、炭素原子を１から３個含むアルキル、
炭素原子を１から３個含むアルコキシ、カルボキシ、ア
ルコキシ部分に炭素原子を１から３個含むアルコキシカ
ルボニル、およびベンジルオキシカルボニルから選ばれ
る１または２個の置換基により置換されている。）、ま
たはその薬学的に許容される塩。例えば、８−ベンズヒ
ドリル−ｎ−〔フェニルメチル〕−９−アザトリシクロ
〔４．３．−１．０4.9 〕デカン−７−アミン；８−ベ
ンズヒドリル−ｎ−〔（２−クロロフェニル）メチル〕
−９−アザトリシクロ〔４．３．−１．０4.9 〕デカン
−７−アミン；８−ベンズヒドリル−ｎ−〔（４−トリ
フルオロメチルフェニル）メチル〕−９−アザトリシク
ロ〔４．３．−１．０4.9 〕デカン−７−アミン；８−
ベンズヒドリル−ｎ−〔（２−メトキシフェニル）メチ
ル〕−９−アザトリシクロ〔４．３．−１．０4.9 〕デ
カン−７−アミン。
ノ、Ｎ−（Ｃ1 −Ｃ3 ）アルキルアミノまたは−（ＣＨ
2 ）n −（ｎは０、１または２）；Ａｒはチエニル、フ
ェニル、フルオロフェニル、クロロフェニルまたはブロ
モフェニルであり；Ｒ1 は炭素原子を５から７個含むシ
クロアルキル、ピロリル、チエニル、ピリジル、フェニ
ルまたは置換フェニルであり、ここで置換フェニルはフ
ッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチル、炭素原子を１
から３個含むアルキル、炭素原子を１から３個含むアル
コキシ、カルボキシ、アルコキシ部分に炭素原子を１か
ら３個含むアルコキシカルボニル、およびベンジルオキ
シカルボニルから選ばれる１から３個の置換基により置
換されている；Ｒ2 はフリル、チエニル、ピリジル、イ
ンドリル、ビフェニル、フェニルまたは置換フェニルで
あり、ここで置換フェニルはフッ素、塩素、臭素、トリ
フルオロメチル、炭素原子を１から３個含むアルキル、
炭素原子を１から３個含むアルコキシ、カルボキシ、ア
ルコキシ部分に炭素原子を１から３個含むアルコキシカ
ルボニル、およびベンジルオキシカルボニルから選ばれ
る１または２個の置換基により置換されている。）、ま
たはその薬学的に許容される塩。例えば、８−ベンズヒ
ドリル−ｎ−〔フェニルメチル〕−９−アザトリシクロ
〔４．３．−１．０4.9 〕デカン−７−アミン；８−ベ
ンズヒドリル−ｎ−〔（２−クロロフェニル）メチル〕
−９−アザトリシクロ〔４．３．−１．０4.9 〕デカン
−７−アミン；８−ベンズヒドリル−ｎ−〔（４−トリ
フルオロメチルフェニル）メチル〕−９−アザトリシク
ロ〔４．３．−１．０4.9 〕デカン−７−アミン；８−
ベンズヒドリル−ｎ−〔（２−メトキシフェニル）メチ
ル〕−９−アザトリシクロ〔４．３．−１．０4.9 〕デ
カン−７−アミン。
【００１５】・ＷＯ ９２／０６０７９、すなわち下記
の式で表される化合物：
の式で表される化合物：
【化７】 （ここで、Ｘは０から４の整数；Ｙは０から４の整数；
Ｚは０から６の整数；（ＣＨ2 ）Z を含む環は０から３
個の二重結合を含んでいてもよく、（ＣＨ2）Z の炭素
のうちの１個が酸素、硫黄または窒素で置換されていて
もよい；ｍは０から１２の整数で、（ＣＨ2 ）m の炭素
−炭素単結合のうちのいずれかが炭素−炭素二重結合ま
たは三重結合により置換されていてもよく、また（ＣＨ
2 ）m のいずれかの炭素原子がＲ8 により置換されてい
てもよい；Ｒ1 は水素、またはヒドロキシ、アルコキシ
またはフルオロで置換されていてもよい（Ｃ1 −Ｃ6 ）
アルキル；Ｒ2 は水素、直鎖または枝分かれ鎖（Ｃ1 −
Ｃ6 ）アルキル、炭素原子のうち１個が窒素、酸素また
は硫黄により置換されていてもよい（Ｃ3 −Ｃ7 ）シク
ロアルキル；フェニルおよびナフチルから選ばれるアリ
ール；インダニル、チエニル、フリル、ピリジル、チア
ゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリ
ル、トリアゾリル、テトラゾリルおよびキノリルから選
ばれるヘテロアリール；フェニル（Ｃ2 −Ｃ6 ）アルキ
ル、ベンズヒドリルおよびベンジルから選択されるもの
であって、ここでアリールおよびヘテロアリール基、並
びにベンジル、フェニル（Ｃ2 −Ｃ6 ）アルキルおよび
ベンズヒドリル基のフェニル部分は、ハロ、ニトロ、
（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルキル、（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルコキシ、
トリフルオロメチル、アミノ、（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルキル
アミノ、（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）、（Ｃ
1 −Ｃ6 ）アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1 −Ｃ6 ）ア
ルキル、（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルキル−ＣＯ2 −、（Ｃ1 −
Ｃ6 ）アルキル−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルキル−
Ｏ−、（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルキル−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ1 −
Ｃ6 ）アルキル−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルキル
−、ジ−（Ｃ1 −Ｃ6）アルキルアミノ、−ＣＯＮＨ−
（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルキル、（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルキル−Ｃ
ＯＮＨ−（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈお
よび−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルキルから独立し
て選ばれる１個またはそれ以上の置換基により置換され
ていてもよい；Ｒ5 は水素または（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルキ
ル；或いはＲ2 およびＲ5 は、それらに結合している炭
素と共に、炭素原子を３から７個もつ飽和炭素環式環を
形成する、ここでこれらの炭素原子のうち１個は、酸
素、窒素または硫黄により置換されていてもよい；Ｒ3
はフェニルおよびナフチルから選ばれるアリール；イン
ダニル、チエニル、フリル、ピリジル、チアゾリル、イ
ソチアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、トリア
ゾリル、テトラゾリルおよびキノリルから選ばれるヘテ
ロアリール；または炭素原子を３から７個もつシクロア
ルキルであって、ここでこれらの炭素原子のうち１個は
窒素、酸素または硫黄により置換されていてもよく；ア
リールおよびヘテロアリール基は１個または２個の置換
基により置換されていてもよい、また（Ｃ3 −Ｃ7 ）シ
クロアルキルは１個または２個の置換基により置換され
ていてもよい、ここで置換基とはハロ、ニトロ、（Ｃ1
−Ｃ6 ）アルキル、（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルコキシ、トリフ
ルオロメチル、アミノ、フェニル、（Ｃ1 −Ｃ6 ）アル
キルアミノ、−ＣＯＮＨ−（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルキル、
（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルキル−ＣＯＮＨ−（Ｃ1 −Ｃ6 ）ア
ルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈおよび−ＮＨＣ（Ｏ）−（Ｃ
1 −Ｃ6 ）アルキルから独立して選ばれるものである；
Ｒ4 は有効な結合部位をもつ窒素含有環のいずれの原子
と結合していてよく、Ｒ7 は有効な結合部位をもつ（Ｃ
Ｈ2 ）z 含有環のいずれの原子と結合していてよい；Ｒ
4 、Ｒ6 、Ｒ7 およびＲ8 は水素、ヒドロキシ、ハロ、
アミノ、カルボキシ、カルボキシアルキル、（Ｃ1 −Ｃ
6 ）アルキルアミノ、ジ（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルキルアミ
ノ、（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルコキシ、（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルキ
ル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルキル−Ｏ−Ｃ
（Ｏ）−（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルキル、（Ｃ1 −Ｃ6 ）アル
キル−ＣＯ2 、（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルキル−Ｃ（Ｏ）−
（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルキル−Ｏ−（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルキル
−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルキル−Ｃ（Ｏ）−
（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルキル−、およびＲ2 の定義中に述べ
られているラジカルからそれぞれ独立して選ばれるもの
である。但し（ａ）ｍが０のときＲ8 は存在しない、
（ｂ）Ｒ4 、Ｒ6 、Ｒ7 およびＲ8 のいずれも、それら
に結合している炭素と共にＲ5 を有する環を形成しな
い、また（ｃ）Ｒ4 およびＲ7 は同一の炭素原子とは結
合しない。）、またはその薬学的に許容される塩。例え
ば、〔１α，３α，４α，５α〕−４−（２−メトキシ
ベンジル）アミノ−３−フェニル−２−アザビシクロ
〔３．３．０〕オクタン、４−（２−メトキシベンジ
ル）アミノ−３−フェニル−２−アザビシクロ〔４．
４．０〕デカン、４−（２−メトキシベンジル）アミノ
−４−ベンズヒドリル−３−アザビシクロ〔４．１．
０〕ヘプタン。
Ｚは０から６の整数；（ＣＨ2 ）Z を含む環は０から３
個の二重結合を含んでいてもよく、（ＣＨ2）Z の炭素
のうちの１個が酸素、硫黄または窒素で置換されていて
もよい；ｍは０から１２の整数で、（ＣＨ2 ）m の炭素
−炭素単結合のうちのいずれかが炭素−炭素二重結合ま
たは三重結合により置換されていてもよく、また（ＣＨ
2 ）m のいずれかの炭素原子がＲ8 により置換されてい
てもよい；Ｒ1 は水素、またはヒドロキシ、アルコキシ
またはフルオロで置換されていてもよい（Ｃ1 −Ｃ6 ）
アルキル；Ｒ2 は水素、直鎖または枝分かれ鎖（Ｃ1 −
Ｃ6 ）アルキル、炭素原子のうち１個が窒素、酸素また
は硫黄により置換されていてもよい（Ｃ3 −Ｃ7 ）シク
ロアルキル；フェニルおよびナフチルから選ばれるアリ
ール；インダニル、チエニル、フリル、ピリジル、チア
ゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリ
ル、トリアゾリル、テトラゾリルおよびキノリルから選
ばれるヘテロアリール；フェニル（Ｃ2 −Ｃ6 ）アルキ
ル、ベンズヒドリルおよびベンジルから選択されるもの
であって、ここでアリールおよびヘテロアリール基、並
びにベンジル、フェニル（Ｃ2 −Ｃ6 ）アルキルおよび
ベンズヒドリル基のフェニル部分は、ハロ、ニトロ、
（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルキル、（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルコキシ、
トリフルオロメチル、アミノ、（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルキル
アミノ、（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）、（Ｃ
1 −Ｃ6 ）アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1 −Ｃ6 ）ア
ルキル、（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルキル−ＣＯ2 −、（Ｃ1 −
Ｃ6 ）アルキル−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルキル−
Ｏ−、（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルキル−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ1 −
Ｃ6 ）アルキル−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルキル
−、ジ−（Ｃ1 −Ｃ6）アルキルアミノ、−ＣＯＮＨ−
（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルキル、（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルキル−Ｃ
ＯＮＨ−（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈお
よび−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルキルから独立し
て選ばれる１個またはそれ以上の置換基により置換され
ていてもよい；Ｒ5 は水素または（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルキ
ル；或いはＲ2 およびＲ5 は、それらに結合している炭
素と共に、炭素原子を３から７個もつ飽和炭素環式環を
形成する、ここでこれらの炭素原子のうち１個は、酸
素、窒素または硫黄により置換されていてもよい；Ｒ3
はフェニルおよびナフチルから選ばれるアリール；イン
ダニル、チエニル、フリル、ピリジル、チアゾリル、イ
ソチアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、トリア
ゾリル、テトラゾリルおよびキノリルから選ばれるヘテ
ロアリール；または炭素原子を３から７個もつシクロア
ルキルであって、ここでこれらの炭素原子のうち１個は
窒素、酸素または硫黄により置換されていてもよく；ア
リールおよびヘテロアリール基は１個または２個の置換
基により置換されていてもよい、また（Ｃ3 −Ｃ7 ）シ
クロアルキルは１個または２個の置換基により置換され
ていてもよい、ここで置換基とはハロ、ニトロ、（Ｃ1
−Ｃ6 ）アルキル、（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルコキシ、トリフ
ルオロメチル、アミノ、フェニル、（Ｃ1 −Ｃ6 ）アル
キルアミノ、−ＣＯＮＨ−（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルキル、
（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルキル−ＣＯＮＨ−（Ｃ1 −Ｃ6 ）ア
ルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈおよび−ＮＨＣ（Ｏ）−（Ｃ
1 −Ｃ6 ）アルキルから独立して選ばれるものである；
Ｒ4 は有効な結合部位をもつ窒素含有環のいずれの原子
と結合していてよく、Ｒ7 は有効な結合部位をもつ（Ｃ
Ｈ2 ）z 含有環のいずれの原子と結合していてよい；Ｒ
4 、Ｒ6 、Ｒ7 およびＲ8 は水素、ヒドロキシ、ハロ、
アミノ、カルボキシ、カルボキシアルキル、（Ｃ1 −Ｃ
6 ）アルキルアミノ、ジ（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルキルアミ
ノ、（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルコキシ、（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルキ
ル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルキル−Ｏ−Ｃ
（Ｏ）−（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルキル、（Ｃ1 −Ｃ6 ）アル
キル−ＣＯ2 、（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルキル−Ｃ（Ｏ）−
（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルキル−Ｏ−（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルキル
−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルキル−Ｃ（Ｏ）−
（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルキル−、およびＲ2 の定義中に述べ
られているラジカルからそれぞれ独立して選ばれるもの
である。但し（ａ）ｍが０のときＲ8 は存在しない、
（ｂ）Ｒ4 、Ｒ6 、Ｒ7 およびＲ8 のいずれも、それら
に結合している炭素と共にＲ5 を有する環を形成しな
い、また（ｃ）Ｒ4 およびＲ7 は同一の炭素原子とは結
合しない。）、またはその薬学的に許容される塩。例え
ば、〔１α，３α，４α，５α〕−４−（２−メトキシ
ベンジル）アミノ−３−フェニル−２−アザビシクロ
〔３．３．０〕オクタン、４−（２−メトキシベンジ
ル）アミノ−３−フェニル−２−アザビシクロ〔４．
４．０〕デカン、４−（２−メトキシベンジル）アミノ
−４−ベンズヒドリル−３−アザビシクロ〔４．１．
０〕ヘプタン。
【００１６】・ＥＰ ０４２９３６６、すなわち（３ａ
Ｒ，７ａＲ）および（３ａＲＳ，７ａＲＳ）の状態にあ
る下記の式で表されるイソインドリン誘導体：
Ｒ，７ａＲ）および（３ａＲＳ，７ａＲＳ）の状態にあ
る下記の式で表されるイソインドリン誘導体：
【化８】 およびその混合物および塩：（ここで、Ｒは水素を表す
か、またはＲとＲとで結合を形成する；Ｒ’は同一でフ
ェニルを表し、２位または３位がハロゲンまたはメチル
で置換されていてもよい；ＸはＯ、ＳまたはＮＲ3 を表
す；Ｒ3 は水素、Ｃ1-12アルキル（１個またはそれ以上
のカルボキシ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、アル
コキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、カル
バモイル、アルキルカルバモイル、ジアルキルカルバモ
イル（これらのラジカルのアルキル部分はジアルキルア
ミノまたはフェニル置換基を含んでいてもよい）、フェ
ニル（ハロゲン、アルキル、アルコキシまたはジアルキ
ルアミノで置換されていてもよい）、ナフチル、チエニ
ル、フリル、ピリジルまたはイミダゾリルで置換されて
いてもよい）、またはジアルキルアミノを表す；Ｒ1 は
フェニル（１個またはそれ以上のハロゲン、ＯＨ、アル
キル（ハロゲン、アミノ、アルキルアミノまたはジアル
キルアミノで置換されていてもよい）、アルコキシまた
はアルキルチオ（ＯＨ、またはアルキル部分が他のＯ、
ＳまたはＮヘテロ原子を含むことのできる５員または６
員のヘテロ環を形成してもよいジアルキルアミノで置換
されていてもよい）で置換されていてもよく、或いはア
ミノ、アルキルアミノまたはジアルキルアミノで置換さ
れていてもよい）を表す；またはＲ1 はシクロヘキサジ
エニル、ナフチルまたは１個またはそれ以上のＯ、Ｎま
たはＳヘテロ原子をもつ炭素原子数が５から９個の
（不）飽和モノまたはポリサイクリックヘテロサイクリ
ルである；Ｒ2 はＨ、ハロゲン、ＯＨ、アルキル、アミ
ノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミ
ノアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アシルオキ
シ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、ジアルキルア
ミノアルコキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニ
ル、アミノ、アシルアミノまたはアルコキシカルボニル
アミノを表す；これらの種々のアルキルおよびアシル基
は、炭素原子数が１から４個の直鎖状または枝分かれ鎖
状の基である。）例えば以下の式で表される化合物：
か、またはＲとＲとで結合を形成する；Ｒ’は同一でフ
ェニルを表し、２位または３位がハロゲンまたはメチル
で置換されていてもよい；ＸはＯ、ＳまたはＮＲ3 を表
す；Ｒ3 は水素、Ｃ1-12アルキル（１個またはそれ以上
のカルボキシ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、アル
コキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、カル
バモイル、アルキルカルバモイル、ジアルキルカルバモ
イル（これらのラジカルのアルキル部分はジアルキルア
ミノまたはフェニル置換基を含んでいてもよい）、フェ
ニル（ハロゲン、アルキル、アルコキシまたはジアルキ
ルアミノで置換されていてもよい）、ナフチル、チエニ
ル、フリル、ピリジルまたはイミダゾリルで置換されて
いてもよい）、またはジアルキルアミノを表す；Ｒ1 は
フェニル（１個またはそれ以上のハロゲン、ＯＨ、アル
キル（ハロゲン、アミノ、アルキルアミノまたはジアル
キルアミノで置換されていてもよい）、アルコキシまた
はアルキルチオ（ＯＨ、またはアルキル部分が他のＯ、
ＳまたはＮヘテロ原子を含むことのできる５員または６
員のヘテロ環を形成してもよいジアルキルアミノで置換
されていてもよい）で置換されていてもよく、或いはア
ミノ、アルキルアミノまたはジアルキルアミノで置換さ
れていてもよい）を表す；またはＲ1 はシクロヘキサジ
エニル、ナフチルまたは１個またはそれ以上のＯ、Ｎま
たはＳヘテロ原子をもつ炭素原子数が５から９個の
（不）飽和モノまたはポリサイクリックヘテロサイクリ
ルである；Ｒ2 はＨ、ハロゲン、ＯＨ、アルキル、アミ
ノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミ
ノアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アシルオキ
シ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、ジアルキルア
ミノアルコキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニ
ル、アミノ、アシルアミノまたはアルコキシカルボニル
アミノを表す；これらの種々のアルキルおよびアシル基
は、炭素原子数が１から４個の直鎖状または枝分かれ鎖
状の基である。）例えば以下の式で表される化合物：
【化９】
【００１７】・ＥＰ ０４２８４３４、すなわち下記の
式で表される１，４−ジアラルキルピペリジンおよびピ
ペラジン誘導体：
式で表される１，４−ジアラルキルピペリジンおよびピ
ペラジン誘導体：
【化１０】 （ここで、ｍ＝１−３；ＡｒおよびＡｒ1 はチエニル；
ハロゲン、１−３Ｃアルキル、ＣＦ3 、１−３Ｃアルコ
キシキ、ＯＨまたはメチレンジオキシでモノまたはジ置
換されていてもよいフェニル；またはイミダゾリルを表
す、或いはＡｒ1 はハロゲンで置換されていてもよいベ
ンゾチエニル；ハロゲンで置換されていてもよいナフチ
ル；ビフェニル；またはベンジルで置換されていてもよ
いインドリルであってもよい；Ｘ1 は水素またはＯＨを
表す；ＹはＮまたはＣＸ11を表す；ＸおよびＸ11は水素
を表す；或いはＸ1 またはＸ11は結合を示す；或いはＸ
およびＸ1 はＯまたはＮＯ（ＣＨ2 ）p Ａｍを表すｐは
２または３を表す；Ａｍはジ（１−４Ｃアルキル）アミ
ノを表す；Ｑは水素、１−４Ｃアルキルまたは（Ｃ
Ｈ2 ）q Ａｍを表す；ｑは２または３を表す；Ａｍはピ
ペリジノ、４−ベンジルピペリジノまたはジ（１−４Ｃ
アルキル）アミノを表す；Ｒは水素、メチルまたは（Ｃ
Ｈ2 ）n Ｌを表す；Ｌは水素またはＮＨ2 を表す；ｎは
２から６を表す；ＴはＣＯＭ、ＣＯＯＭ、ＣＯＮＨＭま
たはＣＳＮＨＭを表す；Ｍは水素、１−６Ｃアルキル、
フェニル（１−３Ｃ）アルキル（ハロゲン、ＯＨ、１−
４Ｃアルコキシまたは１−４Ｃアルキルで環が置換され
ていてもよい）、ピリジル（１−３Ｃ）アルキル、ナフ
チル（１−３Ｃ）アルキル、ピリジルチオ（１−３Ｃ）
アルキル、スチリル、１−メチル−２−イミダゾリルチ
オ（１−３Ｃ）アルキル、１−オキソ−３−フェニル−
２−インダニルを表すか、またはアリールまたはヘテロ
アリールで置換されていてもよい。）、およびその光学
異性体および酸付加塩。
ハロゲン、１−３Ｃアルキル、ＣＦ3 、１−３Ｃアルコ
キシキ、ＯＨまたはメチレンジオキシでモノまたはジ置
換されていてもよいフェニル；またはイミダゾリルを表
す、或いはＡｒ1 はハロゲンで置換されていてもよいベ
ンゾチエニル；ハロゲンで置換されていてもよいナフチ
ル；ビフェニル；またはベンジルで置換されていてもよ
いインドリルであってもよい；Ｘ1 は水素またはＯＨを
表す；ＹはＮまたはＣＸ11を表す；ＸおよびＸ11は水素
を表す；或いはＸ1 またはＸ11は結合を示す；或いはＸ
およびＸ1 はＯまたはＮＯ（ＣＨ2 ）p Ａｍを表すｐは
２または３を表す；Ａｍはジ（１−４Ｃアルキル）アミ
ノを表す；Ｑは水素、１−４Ｃアルキルまたは（Ｃ
Ｈ2 ）q Ａｍを表す；ｑは２または３を表す；Ａｍはピ
ペリジノ、４−ベンジルピペリジノまたはジ（１−４Ｃ
アルキル）アミノを表す；Ｒは水素、メチルまたは（Ｃ
Ｈ2 ）n Ｌを表す；Ｌは水素またはＮＨ2 を表す；ｎは
２から６を表す；ＴはＣＯＭ、ＣＯＯＭ、ＣＯＮＨＭま
たはＣＳＮＨＭを表す；Ｍは水素、１−６Ｃアルキル、
フェニル（１−３Ｃ）アルキル（ハロゲン、ＯＨ、１−
４Ｃアルコキシまたは１−４Ｃアルキルで環が置換され
ていてもよい）、ピリジル（１−３Ｃ）アルキル、ナフ
チル（１−３Ｃ）アルキル、ピリジルチオ（１−３Ｃ）
アルキル、スチリル、１−メチル−２−イミダゾリルチ
オ（１−３Ｃ）アルキル、１−オキソ−３−フェニル−
２−インダニルを表すか、またはアリールまたはヘテロ
アリールで置換されていてもよい。）、およびその光学
異性体および酸付加塩。
【００１８】・ＥＰ ０３３６２３０、すなわち下記の
式で表される化合物：
式で表される化合物：
【化１１】 （ここで、Ｒ1 は水素またはアシル基；Ｒ2 はヒドロキ
シ;Ｒ3 はカルボキシまたは保護されたカルボキシ、或
いはＲ2 およびＲ3 は結合して式−Ｏ−Ｃ（Ｏ）で表さ
れる基を表す；Ｒ4 はヒドロキシまたは保護されたヒド
ロキシ；Ｒ5 はヒドロキシまたは保護されたヒドロキ
シ；Ｒ6 はヒドロキシ、保護されたヒドロキシまたは低
級アルコキシ；‥‥は単結合または二重結合を表す。）
例えば以下の式で表される化合物：
シ;Ｒ3 はカルボキシまたは保護されたカルボキシ、或
いはＲ2 およびＲ3 は結合して式−Ｏ−Ｃ（Ｏ）で表さ
れる基を表す；Ｒ4 はヒドロキシまたは保護されたヒド
ロキシ；Ｒ5 はヒドロキシまたは保護されたヒドロキ
シ；Ｒ6 はヒドロキシ、保護されたヒドロキシまたは低
級アルコキシ；‥‥は単結合または二重結合を表す。）
例えば以下の式で表される化合物：
【化１２】
【００１９】・ＥＰ ０３３３１７４、すなわち下記の
式で表される化合物： Ｒ1 −Ａ−Ｄ−Ｔｒｐ（Ｒ2 ）−Ｐｈｅ−Ｒ3 Ｐ （ここで、Ｒ1 は水素またはアミノ保護基；Ｒ2 は水
素、アミノ保護基、カルバモイル（低級）アルキル、カ
ルボキシ（低級）アルキルまたは保護されたカルボキシ
（低級）アルキル;Ｒ3 はアル（低級）アルキルまたは
下記の式で表される基
式で表される化合物： Ｒ1 −Ａ−Ｄ−Ｔｒｐ（Ｒ2 ）−Ｐｈｅ−Ｒ3 Ｐ （ここで、Ｒ1 は水素またはアミノ保護基；Ｒ2 は水
素、アミノ保護基、カルバモイル（低級）アルキル、カ
ルボキシ（低級）アルキルまたは保護されたカルボキシ
（低級）アルキル;Ｒ3 はアル（低級）アルキルまたは
下記の式で表される基
【化１３】 （ここで、Ｒ4 およびＲ5 はそれぞれ水素、アリールま
たは適当な置換基を有していてもよい低級アルキル、ま
たはＲ4 とＲ5 とは結合してベンゼン縮合低級アルキレ
ン、または式−ＯＲ6 （ここでＲ6 は水素、アリールま
たは適当な置換基を有していてもよい低級アルキル）で
表される基を形成する。）；Ａは単結合または１個また
は２個のアミノ酸残基；但し、Ａが−Ｄ−Ｔｒｐ−のア
ミノ酸残基１個を表すときはＲ4 は水素ではない。）、
およびその薬学的に許容される塩。例えば以下の式で表
される化合物：
たは適当な置換基を有していてもよい低級アルキル、ま
たはＲ4 とＲ5 とは結合してベンゼン縮合低級アルキレ
ン、または式−ＯＲ6 （ここでＲ6 は水素、アリールま
たは適当な置換基を有していてもよい低級アルキル）で
表される基を形成する。）；Ａは単結合または１個また
は２個のアミノ酸残基；但し、Ａが−Ｄ−Ｔｒｐ−のア
ミノ酸残基１個を表すときはＲ4 は水素ではない。）、
およびその薬学的に許容される塩。例えば以下の式で表
される化合物：
【化１４】
【００２０】・ＥＰ ０３９４９８９、すなわち下記の
式で表される化合物：
式で表される化合物：
【化１５】 （ここで、Ｒ1 は低級アルキル、アリール、アリールア
ミノ、ピリジル、ピロリル、ピラゾロピリジル、キノリ
ルまたは下記の式で表される基：
ミノ、ピリジル、ピロリル、ピラゾロピリジル、キノリ
ルまたは下記の式で表される基：
【化１６】 （ここで、線の記号および破線は単結合または二重結
合、ＸはＣＨまたはＮ、ＺはＯ、ＳまたはＮＨを表し、
ＸおよびＺのそれぞれは適当な置換基を有していてもよ
い。）Ｒ2 は水素または低級アルキル;Ｒ3 は水素また
はヒドロキシ；Ｒ4 は適当な置換基を有していてもよい
低級アルキル；Ｒ5 は適当な置換基を有していてもよい
アル（低級）アルキル、またはピリジル（低級）アルキ
ル、或いはＲ4 とＲ5 は結合してベンゼン縮合低級アル
キレンを形成する；Ａは適当な置換基を有していてもよ
く、Ｄ−Ｔｒｐとなり得るアミノ酸残基；そしてＹは結
合、低級アルキレン、低級アルケニレンを表す。）例え
ば以下の式で表される化合物：
合、ＸはＣＨまたはＮ、ＺはＯ、ＳまたはＮＨを表し、
ＸおよびＺのそれぞれは適当な置換基を有していてもよ
い。）Ｒ2 は水素または低級アルキル;Ｒ3 は水素また
はヒドロキシ；Ｒ4 は適当な置換基を有していてもよい
低級アルキル；Ｒ5 は適当な置換基を有していてもよい
アル（低級）アルキル、またはピリジル（低級）アルキ
ル、或いはＲ4 とＲ5 は結合してベンゼン縮合低級アル
キレンを形成する；Ａは適当な置換基を有していてもよ
く、Ｄ−Ｔｒｐとなり得るアミノ酸残基；そしてＹは結
合、低級アルキレン、低級アルケニレンを表す。）例え
ば以下の式で表される化合物：
【化１７】
【００２１】・ＥＰ ０４４３１３２、すなわち下記の
式で表される化合物：
式で表される化合物：
【化１８】 （ここで、Ｒ1 はアリールまたは下記の式で表される
基：
基：
【化１９】 （ここで、ＸはＣＨまたはＮ、ＺはＯまたはＮ−Ｒ
5 （Ｒ5 は水素または低級アルキル））Ｒ2 はヒドロキ
シまたは低級アルキル;Ｒ3 は水素または適当な置換基
を有していてもよい低級アルキル；Ｒ4 は適当な置換基
を有していてもよいアル（低級）アルキル；Ａはカルボ
ニルまたはスルホニル；Ｙは結合または低級アルケニレ
ンを表す。）例えば以下の式で表される化合物：
5 （Ｒ5 は水素または低級アルキル））Ｒ2 はヒドロキ
シまたは低級アルキル;Ｒ3 は水素または適当な置換基
を有していてもよい低級アルキル；Ｒ4 は適当な置換基
を有していてもよいアル（低級）アルキル；Ａはカルボ
ニルまたはスルホニル；Ｙは結合または低級アルケニレ
ンを表す。）例えば以下の式で表される化合物：
【化２０】
【００２２】・ＥＰ ０４９９３１３、すなわち下記の
式で表される化合物：
式で表される化合物：
【化２１】 （ここで、Ｑは置換されていてもよいアザビサイクリッ
ク環系残基；Ｘはオキサまたはチアを表す；ＹはＨまた
はヒドロキシを表す；Ｒ1 およびＲ2 はそれぞれ独立し
てフェニルまたはチエニルを表し、いずれの基もハロま
たはトリフルオロメチルで置換されていてもよい；
Ｒ3 、Ｒ4 およびＲ5 はそれぞれ独立してＨ、Ｃ1-6 ア
ルキル、Ｃ2-6 アルケニル、Ｃ2-6 アルキニル、ハロ、
シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリメチルシリ
ル、−ＯＲa 、ＳＣＨ3 、ＳＯＣＨ3 、ＳＯ2 ＣＨ3 、
−ＮＲa Ｒb 、ＮＲa ＣＯＲb 、ＮＲa ＣＯ2 Ｒb 、−
ＣＯ2 Ｒa または−ＣＯＮＲa Ｒb を表す；Ｒa および
Ｒb はそれぞれ独立してＨ、Ｃ1-6 アルキル、フェニル
またはトリフルオロメチルを表す。）、およびその塩ま
たはプロドラッグ。例えば、シス−（２Ｓ，３Ｓ）−３
−〔３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルオキ
シ〕−２−（ジフェニルメチル）−１−アザビシクロ
〔２．２．２〕オクタン。
ク環系残基；Ｘはオキサまたはチアを表す；ＹはＨまた
はヒドロキシを表す；Ｒ1 およびＲ2 はそれぞれ独立し
てフェニルまたはチエニルを表し、いずれの基もハロま
たはトリフルオロメチルで置換されていてもよい；
Ｒ3 、Ｒ4 およびＲ5 はそれぞれ独立してＨ、Ｃ1-6 ア
ルキル、Ｃ2-6 アルケニル、Ｃ2-6 アルキニル、ハロ、
シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリメチルシリ
ル、−ＯＲa 、ＳＣＨ3 、ＳＯＣＨ3 、ＳＯ2 ＣＨ3 、
−ＮＲa Ｒb 、ＮＲa ＣＯＲb 、ＮＲa ＣＯ2 Ｒb 、−
ＣＯ2 Ｒa または−ＣＯＮＲa Ｒb を表す；Ｒa および
Ｒb はそれぞれ独立してＨ、Ｃ1-6 アルキル、フェニル
またはトリフルオロメチルを表す。）、およびその塩ま
たはプロドラッグ。例えば、シス−（２Ｓ，３Ｓ）−３
−〔３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルオキ
シ〕−２−（ジフェニルメチル）−１−アザビシクロ
〔２．２．２〕オクタン。
【００２３】・ＥＰ ０４３６３３４、すなわち下記の
式で表される化合物：
式で表される化合物：
【化２２】 （ここで、Ｙは（ＣＨ2 ）n （ｎは１から４の整数を表
し、（ＣＨ2 ）n 中のいずれかの炭素−炭素単結合が炭
素−炭素二重結合により置換されていてもよく、（ＣＨ
2）n 中のいずれかの炭素原子がＲ4 で置換されていて
もよく、また（ＣＨ2 ）n中のいずれかの炭素原子がＲ7
で置換されていてもよい。）；Ｚは（ＣＨ2 ）m （ｍ
は０から６の整数を表し、（ＣＨ2 ）m 中のいずれかの
炭素−炭素単結合が炭素−炭素二重結合または三重結合
により置換されていてもよく、また（ＣＨ2 ）m 中のい
ずれかの炭素原子がＲ8 で置換されていてもよい。）；
Ｒ1 は水素、または、ヒドロキシ、（Ｃ1 −Ｃ4 ）アル
コキシまたはフルオロで置換されていてもよい（Ｃ1 −
Ｃ8 ）アルキル；Ｒ2 は水素、直鎖または枝分かれ鎖
（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルキルおよび（Ｃ3 −Ｃ7 ）シクロア
ルキル（シクロアルキル中の１個のＣＨ2 がＮＨ、酸素
または硫黄により置換されていてもよい）から選ばれる
ラジカル；フェニルおよびナフチルから選ばれるアリー
ル；インダニル、チエニル、フリル、ピリジル、チアゾ
リル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリ
ル、トリアゾリル、テトラゾリルおよびキノリルから選
ばれるヘテロアリール；フェニル−（Ｃ2 −Ｃ6 ）−ア
ルキル、ベンズヒドリルおよびベンジルであって、ここ
でアリールおよびヘテロアリール基、並びにベンジル、
フェニル−（Ｃ2 −Ｃ6 ）−アルキルおよびベンズヒド
リル基のフェニル部分はハロ、ニトロ、（Ｃ1 −Ｃ6 ）
アルキル、（Ｃ1−Ｃ6 ）アルコキシ、トリフルオロメ
チル、アミノ、（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルキルアミノ、（Ｃ1
−Ｃ6 ）アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ1 −Ｃ6 ）ア
ルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルキル、（Ｃ
1 −Ｃ6 ）アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、（Ｃ1 −Ｃ6 ）
アルキル−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルキル−Ｏ
−、（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルキル−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ1 −Ｃ
6 ）アルキル−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルキル−、
ジ−（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルキルアミノ、−ＣＯＮＨ−（Ｃ
1 −Ｃ6 ）アルキル、（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルキル−ＣＯＮ
Ｈ−（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルキル、ＮＨＣ（Ｏ）Ｈおよび−
ＮＨＣ（Ｏ）−（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルキルからそれぞれ独
立して選ばれる１個またはそれ以上の置換基により置換
されていてもよく、またベンズヒドリルのフェニル部分
の一つがナフチル、チエニル、フリルまたはピリジルで
置換されていてもよい；Ｒ5 は水素、フェニルまたは
（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルキル；或いはＲ2 とＲ5 とが、それ
らに結合している炭素と共に、炭素原子を３から７個も
つ飽和環を形成する、ここでこの環中のＣＨ2 基の一つ
が酸素、ＮＨまたは硫黄で置換されていてもよい；Ｒ3
はフェニルおよびナフチルから選ばれるアリール；イン
ダニル、チエニル、フリル、ピリジル、チアゾリル、イ
ソチアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリルおよびト
リアゾリルから選ばれるヘテロアリール；テトラゾリル
およびキノリル；および炭素原子を３から７個もつシク
ロアルキルで、このシクロアルキル中のＣＨ2 基の一つ
はＮＨ、酸素または硫黄で置換されていてもよい；ここ
でアリールおよびヘテロアリール基は１個またはそれ以
上の置換基により置換されていてもよく、（Ｃ3 −
Ｃ7 ）シクロアルキルは１個または２個の置換基により
置換されていてもよい、ここで置換基とはハロ、ニト
ロ、（Ｃ1 −Ｃ6）アルキル、（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルコキ
シ、トリフルオロメチル、アミノ、（Ｃ1−Ｃ6 ）アル
キルアミノ、−ＣＯＮＨ−（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルキル、
（Ｃ1 −Ｃ6）アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ1 −Ｃ
6 ）アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈおよび−ＮＨＣ（Ｏ）
−（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルキルからそれぞれ独立して選ばれ
るものである。；Ｒ4 およびＲ7 は，ヒドロキシ、水
素、ハロ、アミノ、オキソ、シアノ、メチレン、ヒドロ
キシメチル、ハロメチル、（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルキルアミ
ノ、ジ−（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルキルアミノ、（Ｃ1 −
Ｃ6 ）アルコキシ、（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルキル−Ｏ−Ｃ
（Ｏ）−、（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−
（Ｃ1 −Ｃ6）アルキル、（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルキル−Ｃ
（Ｏ）、（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルキル−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1 −
Ｃ6 ）アルキル−Ｏ、（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルキル−Ｃ
（Ｏ）、（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルキル−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1 −
Ｃ6 ）アルキル−、およびＲ2 の定義中に記載されてい
るラジカルからそれぞれ独立して選ばれるものである；
Ｒ6 はＮＨＣ（Ｏ）Ｒ9 、−ＮＨＣＨ2 Ｒ9 、ＳＯ2 Ｒ
9 またはＲ2 、Ｒ4 およびＲ7 の定義中に記載されてい
るラジカル；Ｒ8 はオキシミノ（＝ＮＯＨ）または
Ｒ2 、Ｒ4 およびＲ7 の定義中に記載されているラジカ
ル；Ｒ9 は（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルキル、水素、フェニルま
たはフェニル（Ｃ1 −Ｃ6）アルキル；但し、（ａ）ｍ
が０の場合はＲ8 は存在しない、（ｂ）Ｒ4 、Ｒ6 、Ｒ
7 またはＲ8 がＲ2 の定義と同様である場合は、それ
は、それに結合している炭素と共にＲ5 を有する環を形
成することはできない、また（ｃ）Ｒ4 およびＲ7 が同
一の炭素と結合している場合、Ｒ4 およびＲ7 はそれぞ
れ独立して水素、フルオロおよび（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルキ
ルから選ばれるものであるか、またはそれらに結合して
いる炭素と共に、それらに結合している窒素含有環と共
にスピロ化合物を形成する（Ｃ3 −Ｃ6 ）飽和炭素環式
環を形成する。）、およびその薬学的に許容される酸付
加塩。例えばシス−３−（２−メトキシベンジルアミ
ノ）−２−フェニルピペリジン、特にその（２Ｓ，３
Ｓ）または（＋）鏡像異性体。
し、（ＣＨ2 ）n 中のいずれかの炭素−炭素単結合が炭
素−炭素二重結合により置換されていてもよく、（ＣＨ
2）n 中のいずれかの炭素原子がＲ4 で置換されていて
もよく、また（ＣＨ2 ）n中のいずれかの炭素原子がＲ7
で置換されていてもよい。）；Ｚは（ＣＨ2 ）m （ｍ
は０から６の整数を表し、（ＣＨ2 ）m 中のいずれかの
炭素−炭素単結合が炭素−炭素二重結合または三重結合
により置換されていてもよく、また（ＣＨ2 ）m 中のい
ずれかの炭素原子がＲ8 で置換されていてもよい。）；
Ｒ1 は水素、または、ヒドロキシ、（Ｃ1 −Ｃ4 ）アル
コキシまたはフルオロで置換されていてもよい（Ｃ1 −
Ｃ8 ）アルキル；Ｒ2 は水素、直鎖または枝分かれ鎖
（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルキルおよび（Ｃ3 −Ｃ7 ）シクロア
ルキル（シクロアルキル中の１個のＣＨ2 がＮＨ、酸素
または硫黄により置換されていてもよい）から選ばれる
ラジカル；フェニルおよびナフチルから選ばれるアリー
ル；インダニル、チエニル、フリル、ピリジル、チアゾ
リル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリ
ル、トリアゾリル、テトラゾリルおよびキノリルから選
ばれるヘテロアリール；フェニル−（Ｃ2 −Ｃ6 ）−ア
ルキル、ベンズヒドリルおよびベンジルであって、ここ
でアリールおよびヘテロアリール基、並びにベンジル、
フェニル−（Ｃ2 −Ｃ6 ）−アルキルおよびベンズヒド
リル基のフェニル部分はハロ、ニトロ、（Ｃ1 −Ｃ6 ）
アルキル、（Ｃ1−Ｃ6 ）アルコキシ、トリフルオロメ
チル、アミノ、（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルキルアミノ、（Ｃ1
−Ｃ6 ）アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ1 −Ｃ6 ）ア
ルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルキル、（Ｃ
1 −Ｃ6 ）アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、（Ｃ1 −Ｃ6 ）
アルキル−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルキル−Ｏ
−、（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルキル−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ1 −Ｃ
6 ）アルキル−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルキル−、
ジ−（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルキルアミノ、−ＣＯＮＨ−（Ｃ
1 −Ｃ6 ）アルキル、（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルキル−ＣＯＮ
Ｈ−（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルキル、ＮＨＣ（Ｏ）Ｈおよび−
ＮＨＣ（Ｏ）−（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルキルからそれぞれ独
立して選ばれる１個またはそれ以上の置換基により置換
されていてもよく、またベンズヒドリルのフェニル部分
の一つがナフチル、チエニル、フリルまたはピリジルで
置換されていてもよい；Ｒ5 は水素、フェニルまたは
（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルキル；或いはＲ2 とＲ5 とが、それ
らに結合している炭素と共に、炭素原子を３から７個も
つ飽和環を形成する、ここでこの環中のＣＨ2 基の一つ
が酸素、ＮＨまたは硫黄で置換されていてもよい；Ｒ3
はフェニルおよびナフチルから選ばれるアリール；イン
ダニル、チエニル、フリル、ピリジル、チアゾリル、イ
ソチアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリルおよびト
リアゾリルから選ばれるヘテロアリール；テトラゾリル
およびキノリル；および炭素原子を３から７個もつシク
ロアルキルで、このシクロアルキル中のＣＨ2 基の一つ
はＮＨ、酸素または硫黄で置換されていてもよい；ここ
でアリールおよびヘテロアリール基は１個またはそれ以
上の置換基により置換されていてもよく、（Ｃ3 −
Ｃ7 ）シクロアルキルは１個または２個の置換基により
置換されていてもよい、ここで置換基とはハロ、ニト
ロ、（Ｃ1 −Ｃ6）アルキル、（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルコキ
シ、トリフルオロメチル、アミノ、（Ｃ1−Ｃ6 ）アル
キルアミノ、−ＣＯＮＨ−（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルキル、
（Ｃ1 −Ｃ6）アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ1 −Ｃ
6 ）アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈおよび−ＮＨＣ（Ｏ）
−（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルキルからそれぞれ独立して選ばれ
るものである。；Ｒ4 およびＲ7 は，ヒドロキシ、水
素、ハロ、アミノ、オキソ、シアノ、メチレン、ヒドロ
キシメチル、ハロメチル、（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルキルアミ
ノ、ジ−（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルキルアミノ、（Ｃ1 −
Ｃ6 ）アルコキシ、（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルキル−Ｏ−Ｃ
（Ｏ）−、（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−
（Ｃ1 −Ｃ6）アルキル、（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルキル−Ｃ
（Ｏ）、（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルキル−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1 −
Ｃ6 ）アルキル−Ｏ、（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルキル−Ｃ
（Ｏ）、（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルキル−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1 −
Ｃ6 ）アルキル−、およびＲ2 の定義中に記載されてい
るラジカルからそれぞれ独立して選ばれるものである；
Ｒ6 はＮＨＣ（Ｏ）Ｒ9 、−ＮＨＣＨ2 Ｒ9 、ＳＯ2 Ｒ
9 またはＲ2 、Ｒ4 およびＲ7 の定義中に記載されてい
るラジカル；Ｒ8 はオキシミノ（＝ＮＯＨ）または
Ｒ2 、Ｒ4 およびＲ7 の定義中に記載されているラジカ
ル；Ｒ9 は（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルキル、水素、フェニルま
たはフェニル（Ｃ1 −Ｃ6）アルキル；但し、（ａ）ｍ
が０の場合はＲ8 は存在しない、（ｂ）Ｒ4 、Ｒ6 、Ｒ
7 またはＲ8 がＲ2 の定義と同様である場合は、それ
は、それに結合している炭素と共にＲ5 を有する環を形
成することはできない、また（ｃ）Ｒ4 およびＲ7 が同
一の炭素と結合している場合、Ｒ4 およびＲ7 はそれぞ
れ独立して水素、フルオロおよび（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルキ
ルから選ばれるものであるか、またはそれらに結合して
いる炭素と共に、それらに結合している窒素含有環と共
にスピロ化合物を形成する（Ｃ3 −Ｃ6 ）飽和炭素環式
環を形成する。）、およびその薬学的に許容される酸付
加塩。例えばシス−３−（２−メトキシベンジルアミ
ノ）−２−フェニルピペリジン、特にその（２Ｓ，３
Ｓ）または（＋）鏡像異性体。
【００２４】上記のうちで本発明において使用するのに
最も好ましいタキキニン拮抗体は、ＷＯ９０／０５５２
５、ＷＯ９０／０５７２９、ＷＯ９１／１８８９９、Ｗ
Ｏ９２／０１６８８、ＷＯ９２／０６０７９、ＥＰＯ４
９９３１３、特にＥＰ０４３６３３４に記載されている
ものである。すなわち、前に定義した式Ａ、Ｂ、Ｃ、
Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｖ’で表される化合物、特に式Ｗ
で表される化合物が好ましい。
最も好ましいタキキニン拮抗体は、ＷＯ９０／０５５２
５、ＷＯ９０／０５７２９、ＷＯ９１／１８８９９、Ｗ
Ｏ９２／０１６８８、ＷＯ９２／０６０７９、ＥＰＯ４
９９３１３、特にＥＰ０４３６３３４に記載されている
ものである。すなわち、前に定義した式Ａ、Ｂ、Ｃ、
Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｖ’で表される化合物、特に式Ｗ
で表される化合物が好ましい。
【００２５】また以下に定義する式（Ｉ）で表される化
合物も、本発明において好ましく用いられる。
合物も、本発明において好ましく用いられる。
【００２６】タキキニン拮抗体はそのまま投与すること
もできるが、有効成分を医薬製剤とするのが好ましい。
適当な医薬製剤は、上記に引用した特許明細書に記載さ
れている。
もできるが、有効成分を医薬製剤とするのが好ましい。
適当な医薬製剤は、上記に引用した特許明細書に記載さ
れている。
【００２７】タキキニン拮抗体は、経口、舌下、非経
口、デポーまたは直腸投与用に配合することもできる
し、吸入または吹送（いずれも口または鼻を通しての）
による投与に適当な形態とすることもできる。特に経口
および非経口製剤が好ましい。
口、デポーまたは直腸投与用に配合することもできる
し、吸入または吹送（いずれも口または鼻を通しての）
による投与に適当な形態とすることもできる。特に経口
および非経口製剤が好ましい。
【００２８】経口投与用には、医薬組成物を結着剤（例
えば、あらかじめゼラチン化したトウモロコシ澱粉、ポ
リビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロ
ース）、フィラー（例えば、ラクトース、微結晶性セル
ロース、燐酸カルシウム）、滑剤（例えば、ステアリン
酸マグネシウム、タルク、シリカ）、崩壊剤（例えば、
ジャガイモ澱粉、ナトリウムスターチグリコレート）、
或いは湿潤剤（例えば、ラウリル燐酸ナトリウム）等の
ような薬学的に許容される賦形剤を用いて、従来の方法
により、錠剤やカプセルなどの形態にすることができ
る。このような錠剤は、当業者により良く知られている
方法でコートしてもよい。経口投与用の液状薬剤は、例
えば溶液、シロップ、懸濁液等の形態をとってもよい
し、乾燥させたものを使用前に水または他の適当な溶剤
と混ぜ合わせるようにしてもかまわない。このような液
状の薬剤は、懸濁剤（例えば、ソルビトールシロップ、
セルロース誘導体、水素化した食用脂肪）、乳化剤（例
えば、レシチン、アラビアゴム）、非水性溶剤（例え
ば、アーモンドオイル、油性エステル、エチルアルコー
ル、分留した植物油）、および保存剤（例えば、メチル
またはプロピル−ｐ−ヒドロキシベンゾエート、ソルビ
ン酸）等の薬学的に許容される添加剤を用いて、従来の
方法により製造することができる。これらの製剤は、バ
ッファー塩、香味料、着色料、甘味料等を適宜含んでも
よい。
えば、あらかじめゼラチン化したトウモロコシ澱粉、ポ
リビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロ
ース）、フィラー（例えば、ラクトース、微結晶性セル
ロース、燐酸カルシウム）、滑剤（例えば、ステアリン
酸マグネシウム、タルク、シリカ）、崩壊剤（例えば、
ジャガイモ澱粉、ナトリウムスターチグリコレート）、
或いは湿潤剤（例えば、ラウリル燐酸ナトリウム）等の
ような薬学的に許容される賦形剤を用いて、従来の方法
により、錠剤やカプセルなどの形態にすることができ
る。このような錠剤は、当業者により良く知られている
方法でコートしてもよい。経口投与用の液状薬剤は、例
えば溶液、シロップ、懸濁液等の形態をとってもよい
し、乾燥させたものを使用前に水または他の適当な溶剤
と混ぜ合わせるようにしてもかまわない。このような液
状の薬剤は、懸濁剤（例えば、ソルビトールシロップ、
セルロース誘導体、水素化した食用脂肪）、乳化剤（例
えば、レシチン、アラビアゴム）、非水性溶剤（例え
ば、アーモンドオイル、油性エステル、エチルアルコー
ル、分留した植物油）、および保存剤（例えば、メチル
またはプロピル−ｐ−ヒドロキシベンゾエート、ソルビ
ン酸）等の薬学的に許容される添加剤を用いて、従来の
方法により製造することができる。これらの製剤は、バ
ッファー塩、香味料、着色料、甘味料等を適宜含んでも
よい。
【００２９】経口投与用の薬剤は、有効な化合物の放出
がコントロールできるよう適切に配合される。
がコントロールできるよう適切に配合される。
【００３０】舌下投与用とするためには、組成物を従来
の方法により錠剤またはロゼンジの形態とすることがで
きる。
の方法により錠剤またはロゼンジの形態とすることがで
きる。
【００３１】タキキニン拮抗体は、巨丸剤注射または連
続静脈内注入による非経口投与用に配合することができ
る。注射用の製剤は単位投与量形態とすることができ、
例えば防腐剤と共にアンプルや多投与量容器に封入して
もよい。このような組成物は油性または水性溶剤の懸濁
液、溶液、またはエマルジョンとすることができ、また
懸濁剤、安定剤および／または分散剤のような配合剤を
含有してもよい。或いは、使用前に、例えば無菌で発熱
物質を含まない水のような適当な溶剤と混ぜ合わせられ
るよう、有効成分をパウダー状にしてもよい。
続静脈内注入による非経口投与用に配合することができ
る。注射用の製剤は単位投与量形態とすることができ、
例えば防腐剤と共にアンプルや多投与量容器に封入して
もよい。このような組成物は油性または水性溶剤の懸濁
液、溶液、またはエマルジョンとすることができ、また
懸濁剤、安定剤および／または分散剤のような配合剤を
含有してもよい。或いは、使用前に、例えば無菌で発熱
物質を含まない水のような適当な溶剤と混ぜ合わせられ
るよう、有効成分をパウダー状にしてもよい。
【００３２】タキキニン拮抗体は、局所投与に適するよ
う軟膏、クリーム、ジェル、ローション、ペッサリー、
エアロゾルまた点滴剤（例えば、目、耳または鼻への点
滴剤）の形態に配合することができる。軟膏およびクリ
ームは、例えば、水性または油性の基剤と適当な増粘剤
および／またはゲル化剤とを用いて配合される。目に投
与するための軟膏は、滅菌した成分を用いて無菌状態で
製造する。
う軟膏、クリーム、ジェル、ローション、ペッサリー、
エアロゾルまた点滴剤（例えば、目、耳または鼻への点
滴剤）の形態に配合することができる。軟膏およびクリ
ームは、例えば、水性または油性の基剤と適当な増粘剤
および／またはゲル化剤とを用いて配合される。目に投
与するための軟膏は、滅菌した成分を用いて無菌状態で
製造する。
【００３３】ローションは水性または油性の基剤を用い
て配合され、通常一種またはそれ以上の乳化剤、安定化
剤、分散剤、懸濁剤、増粘剤または着色剤も含有する。
点滴剤は水性または非水性の基剤を用いて配合され、一
種またはそれ以上の分散剤、安定化剤、溶解剤または懸
濁剤も含有する。これらは防腐剤を含んでもよい。
て配合され、通常一種またはそれ以上の乳化剤、安定化
剤、分散剤、懸濁剤、増粘剤または着色剤も含有する。
点滴剤は水性または非水性の基剤を用いて配合され、一
種またはそれ以上の分散剤、安定化剤、溶解剤または懸
濁剤も含有する。これらは防腐剤を含んでもよい。
【００３４】タキキニン拮抗体は、カカオバターまたは
その他のグリセリドのような従来からの座薬基剤を含
む、座薬や浣腸薬のような直腸投与用の組成物としても
よい。
その他のグリセリドのような従来からの座薬基剤を含
む、座薬や浣腸薬のような直腸投与用の組成物としても
よい。
【００３５】タキキニン拮抗体はデポー剤としてもよ
い。このような長期間にわたり作用する製剤は、皮下注
入（例えば、皮下や筋肉内）または筋肉注射により投与
することができる。このように本発明の化合物は、適当
な高分子または疎水性物質（例えば許容されるオイルを
用いたエマルジョン）またはイオン交換樹脂と共に配合
したり、或いは、除々に溶解する塩のような貧溶誘導体
とすることができる。
い。このような長期間にわたり作用する製剤は、皮下注
入（例えば、皮下や筋肉内）または筋肉注射により投与
することができる。このように本発明の化合物は、適当
な高分子または疎水性物質（例えば許容されるオイルを
用いたエマルジョン）またはイオン交換樹脂と共に配合
したり、或いは、除々に溶解する塩のような貧溶誘導体
とすることができる。
【００３６】鼻腔内投与用には、適当に目盛った器具ま
たは単位投与器により投与出来るようタキキニン拮抗体
を溶液の形態に配合するか、或いは適当な放出器を用い
て投与できるよう適当なキャリアーを含む粉末とする。
たは単位投与器により投与出来るようタキキニン拮抗体
を溶液の形態に配合するか、或いは適当な放出器を用い
て投与できるよう適当なキャリアーを含む粉末とする。
【００３７】適当な投与量の範囲は上記の特許明細書中
にも記載されている。すなわち制吐剤として用いる場合
の本発明の化合物の投与量は、タキキニン拮抗体が有効
であると分かっている他の症状に適切な投与量と同じで
ある。但し、患者の年齢や症状により投与量を変える必
要がある。また適切な投与量は、最終的には担当する医
師または獣医の判断に委ねられる。投与量は、投与経路
および選択した化合物にも依存する。適当な投与量の範
囲は、例えば一日当たり０．１ｍｇ／ｋｇ体重から約４
００ｍｇ／ｋｇ体重である。
にも記載されている。すなわち制吐剤として用いる場合
の本発明の化合物の投与量は、タキキニン拮抗体が有効
であると分かっている他の症状に適切な投与量と同じで
ある。但し、患者の年齢や症状により投与量を変える必
要がある。また適切な投与量は、最終的には担当する医
師または獣医の判断に委ねられる。投与量は、投与経路
および選択した化合物にも依存する。適当な投与量の範
囲は、例えば一日当たり０．１ｍｇ／ｋｇ体重から約４
００ｍｇ／ｋｇ体重である。
【００３８】タキキニン拮抗体は、所望ならば一種また
はそれ以上の他の治療剤と組み合わせて投与することも
でき、またいかなる経路での投与にも適するよう従来の
方法で配合することができる。適切な投与量は当業者に
より容易に判断される。例えばタキキニン拮抗体は、メ
チルプレドニゾロンやデキサメタゾンのような全身性抗
炎症性コルチコステロイド、或いはオンダンセトロン、
グラニセトロンまたはメトクロプラマイドのような５Ｈ
Ｔ3 拮抗体と組み合わせて投与してもよい。
はそれ以上の他の治療剤と組み合わせて投与することも
でき、またいかなる経路での投与にも適するよう従来の
方法で配合することができる。適切な投与量は当業者に
より容易に判断される。例えばタキキニン拮抗体は、メ
チルプレドニゾロンやデキサメタゾンのような全身性抗
炎症性コルチコステロイド、或いはオンダンセトロン、
グラニセトロンまたはメトクロプラマイドのような５Ｈ
Ｔ3 拮抗体と組み合わせて投与してもよい。
【００３９】本発明は、また、Ｐ物質およびその他のニ
ューロキニンを含むタキキニンに対して効力のある特定
の拮抗体である新規化合物に関する。
ューロキニンを含むタキキニンに対して効力のある特定
の拮抗体である新規化合物に関する。
【００４０】タキキニン拮抗体に関する技術については
すでに述べた通りである。例えば、キヌクリジン誘導体
に関するＷＯ９０／０５７２９、およびＥＰ０４３６３
３４が参照されてよい。
すでに述べた通りである。例えば、キヌクリジン誘導体
に関するＷＯ９０／０５７２９、およびＥＰ０４３６３
３４が参照されてよい。
【００４１】従って、更に別の態様によれば、本発明は
下記の式（Ｉ）により表される２，２，１−アザビシク
ロヘプタン誘導体およびその薬学的に許容される塩また
は溶媒和物を提供する。
下記の式（Ｉ）により表される２，２，１−アザビシク
ロヘプタン誘導体およびその薬学的に許容される塩また
は溶媒和物を提供する。
【化２３】 （ここで、Ｒは下記のＡ環
【化２４】 または２−ピリジニルまたは２−ピリジニル−Ｎ−オキ
シドを表し、Ｒ1 はハロゲン原子、Ｃ1-4 アルキル基、
Ｃ1-4 アルコキシ基、トリフルオロメチル基およびＳ
（０）n Ｃ1-4 アルキル基から選ばれ、Ｒ2 およびＲ3
は、同一でも異なっていてもよく、水素、ハロゲン原
子、Ｃ1-4アルキル基、Ｃ1-4 アルコキシ基、トリフル
オロメチル基およびシアノ基からそれぞれ独立して選ば
れ、ｎは０、１または２を表す。）
シドを表し、Ｒ1 はハロゲン原子、Ｃ1-4 アルキル基、
Ｃ1-4 アルコキシ基、トリフルオロメチル基およびＳ
（０）n Ｃ1-4 アルキル基から選ばれ、Ｒ2 およびＲ3
は、同一でも異なっていてもよく、水素、ハロゲン原
子、Ｃ1-4アルキル基、Ｃ1-4 アルコキシ基、トリフル
オロメチル基およびシアノ基からそれぞれ独立して選ば
れ、ｎは０、１または２を表す。）
【００４２】一般式（Ｉ）により表される化合物の薬学
的に許容される塩で適当なものは、塩酸塩、臭化水素酸
塩、硫酸塩、アルキルまたはアリールスルホネート
（例：メタンスルホネート、ｐ−トルエンスルホネー
ト）、リン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩、酒
石酸塩、フマール酸塩およびマレイン酸塩のような薬学
的に許容される有機または無機酸と共に形成される酸付
加塩である。
的に許容される塩で適当なものは、塩酸塩、臭化水素酸
塩、硫酸塩、アルキルまたはアリールスルホネート
（例：メタンスルホネート、ｐ−トルエンスルホネー
ト）、リン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩、酒
石酸塩、フマール酸塩およびマレイン酸塩のような薬学
的に許容される有機または無機酸と共に形成される酸付
加塩である。
【００４３】シュウ酸のような他の酸は、それ自身は薬
学的には許容されるものではなくとも、式（Ｉ）により
表される化合物、およびその薬学的に許容される酸付加
塩を得る過程における中間体の製造に用いることができ
る。
学的には許容されるものではなくとも、式（Ｉ）により
表される化合物、およびその薬学的に許容される酸付加
塩を得る過程における中間体の製造に用いることができ
る。
【００４４】溶媒和物は、例えば水和物であってよい。
【００４５】当業者には容易に判断されることである
が、式（Ｉ）の化合物は少なくとも三つのキラル中心
（式（Ｉ）中＊で示した）をもつので、四組の光学異性
体（例えば鏡像異性体）およびラセミ混合物のようなそ
れらの混合物の形態で存在する。
が、式（Ｉ）の化合物は少なくとも三つのキラル中心
（式（Ｉ）中＊で示した）をもつので、四組の光学異性
体（例えば鏡像異性体）およびラセミ混合物のようなそ
れらの混合物の形態で存在する。
【００４６】式（Ｉ）の化合物は、式（ａ）および
（ｂ）で表されるシス異性体であってもよいし、式
（ｃ）および（ｄ）で表されるトランス異性体であって
よいし、或いはそれらの混合物であってもよい。
（ｂ）で表されるシス異性体であってもよいし、式
（ｃ）および（ｄ）で表されるトランス異性体であって
よいし、或いはそれらの混合物であってもよい。
【００４７】式（ａ）から（ｄ）で表されるすべての異
性体は、二つの鏡像異性体のうちの一つとして、または
ラセミ混合物を含むそれらの異性体混合物として存在で
きる。式（Ｉ）の化合物のこのようなすべての異性体、
およびラセミ混合物のようなそれらの異性体混合物は本
発明の範囲に含まれる。
性体は、二つの鏡像異性体のうちの一つとして、または
ラセミ混合物を含むそれらの異性体混合物として存在で
きる。式（Ｉ）の化合物のこのようなすべての異性体、
およびラセミ混合物のようなそれらの異性体混合物は本
発明の範囲に含まれる。
【化２５】
【００４８】式（Ｉ）の化合物はシス異性体（例えば式
（ａ）および（ｂ）で表されるような）の形であるもの
が好ましい。
（ａ）および（ｂ）で表されるような）の形であるもの
が好ましい。
【００４９】一般式（Ｉ）におけるＣ1-4 アルキル基
は、メチル、エチル、プロピル、プロポ−２−イル、ブ
チル、ブト−２−イルまたは２−メチルプロポ−２−イ
ルのような直鎖または枝分かれ鎖アルキル基である。Ｃ
1-4 アルコキシ基は、メトキシ、エトキシ、プロポキ
シ、プロポ−２−オキシ、ブトキシ、ブト−２−オキシ
または２−メチルプロポ−２−オキシのような直鎖また
は枝分かれ鎖アルコキシ基である。
は、メチル、エチル、プロピル、プロポ−２−イル、ブ
チル、ブト−２−イルまたは２−メチルプロポ−２−イ
ルのような直鎖または枝分かれ鎖アルキル基である。Ｃ
1-4 アルコキシ基は、メトキシ、エトキシ、プロポキ
シ、プロポ−２−オキシ、ブトキシ、ブト−２−オキシ
または２−メチルプロポ−２−オキシのような直鎖また
は枝分かれ鎖アルコキシ基である。
【００５０】一般式（Ｉ）におけるハロゲン原子は、フ
ッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子である。
ッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子である。
【００５１】ＲがＡ環を表す場合、このフェニル環の３
位、４位、５位または６位のいずれかに（例えば、３位
および５位に）Ｒ2 およびＲ3 が結合されていてよい。
位、４位、５位または６位のいずれかに（例えば、３位
および５位に）Ｒ2 およびＲ3 が結合されていてよい。
【００５２】式（Ｉ）により表される化合物のうち好ま
しいものは、ＲがＡ環を表し、Ｒ1がＣ1-4 アルコキシ
（例えばメトキシ）基またはＳ（０）n Ｃ1-4 アルキル
基を表し、好ましくはｎが０または１（例えばＳＯＭｅ
またはＳＭｅ）であるものである。Ｒ1 がＣ1-4 アルコ
キシ（例えばメトキシ）を表すものがより好ましい。
しいものは、ＲがＡ環を表し、Ｒ1がＣ1-4 アルコキシ
（例えばメトキシ）基またはＳ（０）n Ｃ1-4 アルキル
基を表し、好ましくはｎが０または１（例えばＳＯＭｅ
またはＳＭｅ）であるものである。Ｒ1 がＣ1-4 アルコ
キシ（例えばメトキシ）を表すものがより好ましい。
【００５３】他の好ましい式（Ｉ）の化合物は、ＲがＡ
環を表し、Ｒ2 および／またはＲ3が水素またはハロゲ
ン（例えばフッ素）原子またはシアノ基を表すものであ
る。Ｒ2 および／またはＲ3 が水素またはハロゲン（例
えばフッ素）原子を表すものがより好ましい。
環を表し、Ｒ2 および／またはＲ3が水素またはハロゲ
ン（例えばフッ素）原子またはシアノ基を表すものであ
る。Ｒ2 および／またはＲ3 が水素またはハロゲン（例
えばフッ素）原子を表すものがより好ましい。
【００５４】また別の好ましい式（Ｉ）の化合物は、Ｒ
がＡ環を表し、Ｒ2 およびＲ3 のうち一つが水素を表
し、もう一つが好ましくはフェニル環の５位にあって、
水素原子またはハロゲン（例えばフッ素）原子を表すも
のである。
がＡ環を表し、Ｒ2 およびＲ3 のうち一つが水素を表
し、もう一つが好ましくはフェニル環の５位にあって、
水素原子またはハロゲン（例えばフッ素）原子を表すも
のである。
【００５５】更に別の好ましい式（Ｉ）の化合物は、Ｒ
がＡ環を表し、Ｒ1 がＣ1-4 アルコキシ（例えばメトキ
シ）基またはＳ（０）n Ｃ1-4 アルキル基を表し、好ま
しくはｎが０または１（例えばＳＯＭｅまたはＳＭｅ）
であり、Ｒ2 およびＲ3 のうち一つが水素を表し、もう
一つが水素原子またはハロゲン（例えばフッ素）原子を
表すものである。
がＡ環を表し、Ｒ1 がＣ1-4 アルコキシ（例えばメトキ
シ）基またはＳ（０）n Ｃ1-4 アルキル基を表し、好ま
しくはｎが０または１（例えばＳＯＭｅまたはＳＭｅ）
であり、Ｒ2 およびＲ3 のうち一つが水素を表し、もう
一つが水素原子またはハロゲン（例えばフッ素）原子を
表すものである。
【００５６】本発明の式（Ｉ）により表される化合物の
うち好ましいものは、（エキソ，エキソ）−２−（ジフ
ェニルメチル）−Ｎ−〔（２−メトキシフェニル）メチ
ル〕−１−アザビシクロ〔２．２．１〕ヘプタン−３−
アミン；（エキソ，エキソ）−２−（ジフェニルメチ
ル）−Ｎ−〔（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）
メチル〕−１−アザビシクロ〔２．２．１〕ヘプタン−
３−アミン；（エンド，エンド）−２−（ジフェニルメ
チル）−Ｎ−〔（２−メトキシフェニル）メチル〕−１
−アザビシクロ〔２．２．１〕ヘプタン−３−アミン；
（エンド，エンド）−２−（ジフェニルメチル）−Ｎ−
〔（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）メチル〕−
１−アザビシクロ〔２．２．１〕ヘプタン−３−アミ
ン；（エンド，エンド）−２−（ジフェニルメチル）−
Ｎ−〔２−ピリジルメチル〕−１−アザビシクロ〔２．
２．１〕ヘプタン−３−アミン；（エンド，エンド）−
２−（ジフェニルメチル）−Ｎ−〔（２−メチルチオフ
ェニル）メチル〕−１−アザビシクロ〔２．２．１〕ヘ
プタン−３−アミン、およびこれらの化合物の薬学的に
許容される塩および溶媒和物である。
うち好ましいものは、（エキソ，エキソ）−２−（ジフ
ェニルメチル）−Ｎ−〔（２−メトキシフェニル）メチ
ル〕−１−アザビシクロ〔２．２．１〕ヘプタン−３−
アミン；（エキソ，エキソ）−２−（ジフェニルメチ
ル）−Ｎ−〔（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）
メチル〕−１−アザビシクロ〔２．２．１〕ヘプタン−
３−アミン；（エンド，エンド）−２−（ジフェニルメ
チル）−Ｎ−〔（２−メトキシフェニル）メチル〕−１
−アザビシクロ〔２．２．１〕ヘプタン−３−アミン；
（エンド，エンド）−２−（ジフェニルメチル）−Ｎ−
〔（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）メチル〕−
１−アザビシクロ〔２．２．１〕ヘプタン−３−アミ
ン；（エンド，エンド）−２−（ジフェニルメチル）−
Ｎ−〔２−ピリジルメチル〕−１−アザビシクロ〔２．
２．１〕ヘプタン−３−アミン；（エンド，エンド）−
２−（ジフェニルメチル）−Ｎ−〔（２−メチルチオフ
ェニル）メチル〕−１−アザビシクロ〔２．２．１〕ヘ
プタン−３−アミン、およびこれらの化合物の薬学的に
許容される塩および溶媒和物である。
【００５７】式（Ｉ）により表される化合物は、試験管
中および生物体内におけるＰ物質およびその他のニュー
ロキニンを含むタキキニンの拮抗体であり、従ってＰ物
質およびその他のニューロキニンを含むタキキニンによ
り媒介される症状の治療に有効である。
中および生物体内におけるＰ物質およびその他のニュー
ロキニンを含むタキキニンの拮抗体であり、従ってＰ物
質およびその他のニューロキニンを含むタキキニンによ
り媒介される症状の治療に有効である。
【００５８】特に式（Ｉ）の化合物はＮＫ1 受容体拮抗
作用をもつ。この作用は、Peptides, 7, 855-864 (198
6) に記載されているうさぎの大脳皮質膜を用いるDam,
V. およびQuirion, R. の方法により、うさぎの皮質中
の 3Ｈ−Ｐ物質を置き換える能力を試験管中で測定する
ことにより、またTachykinin Antagonists, Hakanson,
R. and Sundler, F. (Eds.) Elsevier: Amsterdam, (19
85) pp. 305-312 に記載されているBrown, J.R. らの方
法によるうさぎの胸郭大動脈の機能の研究により示され
る。
作用をもつ。この作用は、Peptides, 7, 855-864 (198
6) に記載されているうさぎの大脳皮質膜を用いるDam,
V. およびQuirion, R. の方法により、うさぎの皮質中
の 3Ｈ−Ｐ物質を置き換える能力を試験管中で測定する
ことにより、またTachykinin Antagonists, Hakanson,
R. and Sundler, F. (Eds.) Elsevier: Amsterdam, (19
85) pp. 305-312 に記載されているBrown, J.R. らの方
法によるうさぎの胸郭大動脈の機能の研究により示され
る。
【００５９】式（Ｉ）の化合物が生体内でＰ物質拮抗作
用を示すことが、例えば、麻酔を施したモルモットにＰ
物質であるメチルエステルにより惹起される気管支収縮
が、拮抗体の静脈内投与により拮抗されることがNuerop
eptides, 19, 127-135 (1991)に記載のHagan らの方法
により示されることから分かる。
用を示すことが、例えば、麻酔を施したモルモットにＰ
物質であるメチルエステルにより惹起される気管支収縮
が、拮抗体の静脈内投与により拮抗されることがNuerop
eptides, 19, 127-135 (1991)に記載のHagan らの方法
により示されることから分かる。
【００６０】式（Ｉ）の化合物が鎮痛作用をもつこと
が、例えば、酢酸によりネズミに惹起された腹腔収縮を
抑制することがBrit. J. Pharmac. Chemother., 32, 29
5-310(1968) に記載のCollier らの方法により示される
ことから分かる。
が、例えば、酢酸によりネズミに惹起された腹腔収縮を
抑制することがBrit. J. Pharmac. Chemother., 32, 29
5-310(1968) に記載のCollier らの方法により示される
ことから分かる。
【００６１】また式（Ｉ）の化合物が抗炎症作用をもつ
ことが、例えば、ＮＫ1 受容体作用物質であるＧＲ７３
６３２と血管拡張剤である神経ペプチドＣＧＲＰとを組
み合わせて足底投与することにより惹起される足の浮腫
を抑制することが、Brit. J.Pharmacol., 102, 360 (19
91)に記載のBeresford, I.J.M. らの方法により示され
ることから分かる。
ことが、例えば、ＮＫ1 受容体作用物質であるＧＲ７３
６３２と血管拡張剤である神経ペプチドＣＧＲＰとを組
み合わせて足底投与することにより惹起される足の浮腫
を抑制することが、Brit. J.Pharmacol., 102, 360 (19
91)に記載のBeresford, I.J.M. らの方法により示され
ることから分かる。
【００６２】式（Ｉ）の化合物が抗精神病作用をもつこ
とが、例えば、ＮＫ1 受容体作用物質であるＧＲ７３６
３２を大脳内心室注射することによりネズミに惹起され
る運動機能こう進に対する拮抗作用が、Brit. J. Pharm
acol., 102, 73 (1991) に記載のElliott, P.J. らの方
法により示されることから分かる。
とが、例えば、ＮＫ1 受容体作用物質であるＧＲ７３６
３２を大脳内心室注射することによりネズミに惹起され
る運動機能こう進に対する拮抗作用が、Brit. J. Pharm
acol., 102, 73 (1991) に記載のElliott, P.J. らの方
法により示されることから分かる。
【００６３】式（Ｉ）の化合物が制吐作用をもつこと
が、例えば、シスプラチンによりフェレットに惹起され
る嘔吐が、前記の試験方法により抑制されることから分
かる。従って、式（Ｉ）の化合物は鎮痛剤として有用で
ある。特に、術後の痛みのような外傷による痛み、生理
痛、偏頭痛や群発性頭痛のような頭痛、および胃腸の痛
みの治療に有効である。
が、例えば、シスプラチンによりフェレットに惹起され
る嘔吐が、前記の試験方法により抑制されることから分
かる。従って、式（Ｉ）の化合物は鎮痛剤として有用で
ある。特に、術後の痛みのような外傷による痛み、生理
痛、偏頭痛や群発性頭痛のような頭痛、および胃腸の痛
みの治療に有効である。
【００６４】また式（Ｉ）の化合物は抗炎症剤として有
用である。特に、喘息、感冒、慢性気管支炎およびリュ
ウマチ性関節炎における炎症；クローン病、潰瘍性大腸
炎、炎症性腸炎および非ステロイド抗炎症薬により惹起
された損傷のような胃腸管の炎症；ヘルペスや湿疹のよ
うな皮膚の炎症；膀胱炎や切迫尿失禁のような膀胱の炎
症；および目や歯の炎症の治療に有効である。
用である。特に、喘息、感冒、慢性気管支炎およびリュ
ウマチ性関節炎における炎症；クローン病、潰瘍性大腸
炎、炎症性腸炎および非ステロイド抗炎症薬により惹起
された損傷のような胃腸管の炎症；ヘルペスや湿疹のよ
うな皮膚の炎症；膀胱炎や切迫尿失禁のような膀胱の炎
症；および目や歯の炎症の治療に有効である。
【００６５】更に、式（Ｉ）の化合物はアレルギー性疾
患の治療に有用である。特に蕁麻疹のような皮膚のアレ
ルギー性疾患、および鼻炎のような気道のアレルギー性
疾患の治療に有用である。
患の治療に有用である。特に蕁麻疹のような皮膚のアレ
ルギー性疾患、および鼻炎のような気道のアレルギー性
疾患の治療に有用である。
【００６６】式（Ｉ）の化合物は中枢神経障害の治療に
も有効である。特に、精神分裂病、そう病、痴呆、或い
はアルツハイマー病のような他の認識障害のような精神
病；不安；ＡＤＩＳ性の痴呆；糖尿病性の神経病；多発
性硬化症；鬱病；パーキンソン病；および薬剤依存や濫
用の治療に有効であり、また筋弛緩剤および鎮痙薬とし
ても作用する。
も有効である。特に、精神分裂病、そう病、痴呆、或い
はアルツハイマー病のような他の認識障害のような精神
病；不安；ＡＤＩＳ性の痴呆；糖尿病性の神経病；多発
性硬化症；鬱病；パーキンソン病；および薬剤依存や濫
用の治療に有効であり、また筋弛緩剤および鎮痙薬とし
ても作用する。
【００６７】式（Ｉ）の化合物は、前に定義した嘔吐の
治療にも有用である。式（Ｉ）の化合物は、嘔吐がどの
ように惹起されたものであっても、その治療に有効であ
る。例えば、嘔吐は前に述べた嘔吐原因物質により惹起
されるものであってよい。式（Ｉ）の化合物は、炎症性
腸炎症候群のような胃腸病；乾せん、掻よう症および日
焼けのような皮膚炎；アンギーナ、血管性頭痛およびレ
イノード病のような血管痙攣症；クモ膜下出血をまねく
脳血管痙攣のような脳貧血；硬皮症およびエオジン好性
肝蛭症のような繊維組織増殖症および膠原病；紅斑性狼
そうのような免疫増進または抑制に関係する疾患、およ
び繊維組織炎のようなリューマチ性の疾患；および咳の
治療にも有効である。
治療にも有用である。式（Ｉ）の化合物は、嘔吐がどの
ように惹起されたものであっても、その治療に有効であ
る。例えば、嘔吐は前に述べた嘔吐原因物質により惹起
されるものであってよい。式（Ｉ）の化合物は、炎症性
腸炎症候群のような胃腸病；乾せん、掻よう症および日
焼けのような皮膚炎；アンギーナ、血管性頭痛およびレ
イノード病のような血管痙攣症；クモ膜下出血をまねく
脳血管痙攣のような脳貧血；硬皮症およびエオジン好性
肝蛭症のような繊維組織増殖症および膠原病；紅斑性狼
そうのような免疫増進または抑制に関係する疾患、およ
び繊維組織炎のようなリューマチ性の疾患；および咳の
治療にも有効である。
【００６８】従って、本発明は治療用、特にヒト用の医
薬品に用いられる式（Ｉ）で表される化合物、およびそ
の薬学的に許容される塩および溶媒和物を提供する。本
発明の他の態様によれば、Ｐ物質およびその他のニュー
ロキニンを含むタキキニンにより媒介される症状の治療
用薬剤の製造に使用される式（Ｉ）で表される化合物、
およびその薬学的に許容される塩および溶媒和物が提供
される。
薬品に用いられる式（Ｉ）で表される化合物、およびそ
の薬学的に許容される塩および溶媒和物を提供する。本
発明の他の態様によれば、Ｐ物質およびその他のニュー
ロキニンを含むタキキニンにより媒介される症状の治療
用薬剤の製造に使用される式（Ｉ）で表される化合物、
およびその薬学的に許容される塩および溶媒和物が提供
される。
【００６９】本発明の更に他の態様によれば、式（Ｉ）
で表される化合物、およびその薬学的に許容される塩を
有効量投与することからなる、ヒトを含む哺乳類の治療
方法、特にＰ物質およびその他のニューロキニンを含む
タキキニンに媒介される症状の治療方法が提供される。
で表される化合物、およびその薬学的に許容される塩を
有効量投与することからなる、ヒトを含む哺乳類の治療
方法、特にＰ物質およびその他のニューロキニンを含む
タキキニンに媒介される症状の治療方法が提供される。
【００７０】ここで治療とは、既に確立された症候の軽
減のみならず、その予防をも含む。式（Ｉ）で表される
化合物はそのままで投与することもできるが、有効成分
を医薬製剤とすることが好ましい。したがって、本発明
は、少なくとも一種類の式（Ｉ）で表される化合物また
はその薬学的に許容される塩を含み、投与経路に適する
ように配合された医薬組成物も提供する。このような医
薬組成物は、医薬品、特にヒト用の医薬品の使用に採用
される形態を取ることが好ましく、一種またはそれ以上
の薬学的に許容されるキャリアーまたは賦形剤を用いて
従来の方法により配合することができる。
減のみならず、その予防をも含む。式（Ｉ）で表される
化合物はそのままで投与することもできるが、有効成分
を医薬製剤とすることが好ましい。したがって、本発明
は、少なくとも一種類の式（Ｉ）で表される化合物また
はその薬学的に許容される塩を含み、投与経路に適する
ように配合された医薬組成物も提供する。このような医
薬組成物は、医薬品、特にヒト用の医薬品の使用に採用
される形態を取ることが好ましく、一種またはそれ以上
の薬学的に許容されるキャリアーまたは賦形剤を用いて
従来の方法により配合することができる。
【００７１】このように式（Ｉ）の化合物は、経口、舌
下、非経口、局所（目および鼻）、デポーまたは直腸投
与用に配合することもできるし、或いは吸入または吹送
（口または鼻を通しての）による投与に適するような形
態に配合することもできる。適当な医薬組成物は前記の
通りである。
下、非経口、局所（目および鼻）、デポーまたは直腸投
与用に配合することもできるし、或いは吸入または吹送
（口または鼻を通しての）による投与に適するような形
態に配合することもできる。適当な医薬組成物は前記の
通りである。
【００７２】式（Ｉ）の化合物の適当と考えられる投与
量は、一日当たり０．１ｍｇ／ｋｇ体重から約４００ｍ
ｇ／ｋｇ体重である。但し、患者の年齢や症状により投
与量を変える必要がある。また適切な投与量は、最終的
には担当する医師または獣医の判断に委ねられる。投与
量は投与経路および選択した化合物にも依存する。
量は、一日当たり０．１ｍｇ／ｋｇ体重から約４００ｍ
ｇ／ｋｇ体重である。但し、患者の年齢や症状により投
与量を変える必要がある。また適切な投与量は、最終的
には担当する医師または獣医の判断に委ねられる。投与
量は投与経路および選択した化合物にも依存する。
【００７３】式（Ｉ）の化合物は、所望ならば、一種ま
たはそれ以上の他の治療剤と共に投与することもでき、
またいかなる経路での投与にも適するよう従来の方法で
配合することができる。適切な投与量は当業者により容
易に判断される。例えば、式（Ｉ）の化合物は、メチル
プレドニゾロンやデキサメタゾンのような全身性抗炎症
性コルチコステロイド、或いはオンダンセトロン、グラ
ニセトロンまたはメトクロプラマイドのような５ＨＴ3
拮抗体と共に投与してもよい。
たはそれ以上の他の治療剤と共に投与することもでき、
またいかなる経路での投与にも適するよう従来の方法で
配合することができる。適切な投与量は当業者により容
易に判断される。例えば、式（Ｉ）の化合物は、メチル
プレドニゾロンやデキサメタゾンのような全身性抗炎症
性コルチコステロイド、或いはオンダンセトロン、グラ
ニセトロンまたはメトクロプラマイドのような５ＨＴ3
拮抗体と共に投与してもよい。
【００７４】式（Ｉ）の化合物、およびその薬学的に許
容される塩および溶媒和物は、以下に概略を記した一般
的な方法により得ることができる。以下の記述において
特にことわりのない限り、基Ｒ1 およびＲ3 は、式
（Ｉ）の化合物についての前記の定義の通りである。
容される塩および溶媒和物は、以下に概略を記した一般
的な方法により得ることができる。以下の記述において
特にことわりのない限り、基Ｒ1 およびＲ3 は、式
（Ｉ）の化合物についての前記の定義の通りである。
【００７５】第一の一般的方法（Ａ）によれば、式
（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）で表される化合物：
（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）で表される化合物：
【化２６】 と式（ＩＩＩ）で表される置換メチルアミン： ＮＨ2 ＣＨ2 −Ｒ （ＩＩＩ） とを反応させて中間体であるイミンを形成し、必要なら
ばこのイミンを単離し、その後水素化ホウ素、水素化ア
ルミニウム、または金属水素化物錯体（例えば水素化リ
チウムアルミニウムやホウ水素化ナトリウム）のような
金属水素化物、或いは硫化ボランメチル、９−ボロビシ
クロノナン（９−ＢＢＮ）、トリエチルシラン、トリア
セトキシボロハイドライドナトリウム、シアノボロハイ
ドライドナトリウムのような有機金属錯体などの適当な
金属還元剤を用いて、イミンを還元することにより得ら
れる。或いは、例えばプラチナ触媒を用い、エタノール
のような適当な溶媒中で触媒水素化してもよい。
ばこのイミンを単離し、その後水素化ホウ素、水素化ア
ルミニウム、または金属水素化物錯体（例えば水素化リ
チウムアルミニウムやホウ水素化ナトリウム）のような
金属水素化物、或いは硫化ボランメチル、９−ボロビシ
クロノナン（９−ＢＢＮ）、トリエチルシラン、トリア
セトキシボロハイドライドナトリウム、シアノボロハイ
ドライドナトリウムのような有機金属錯体などの適当な
金属還元剤を用いて、イミンを還元することにより得ら
れる。或いは、例えばプラチナ触媒を用い、エタノール
のような適当な溶媒中で触媒水素化してもよい。
【００７６】濃縮反応は、アルコール（例：メタノー
ル）、芳香族炭化水素（例：ベンゼン、トルエン、キシ
レン）または塩素化炭化水素（例：ジクロロメタン、ジ
クロロエタン）のような適当な溶媒中で、室温から反応
混合物の還流温度の温度範囲内でおこなうのが便利であ
る。またこの反応は、触媒量のｐ−トルエンスルホン酸
のような適当な酸性還元剤および／またはモレキュラー
シーブのような脱水剤の存在下でおこなうのが好まし
い。
ル）、芳香族炭化水素（例：ベンゼン、トルエン、キシ
レン）または塩素化炭化水素（例：ジクロロメタン、ジ
クロロエタン）のような適当な溶媒中で、室温から反応
混合物の還流温度の温度範囲内でおこなうのが便利であ
る。またこの反応は、触媒量のｐ−トルエンスルホン酸
のような適当な酸性還元剤および／またはモレキュラー
シーブのような脱水剤の存在下でおこなうのが好まし
い。
【００７７】還元反応は、アセトニトリル；ジメチルホ
ルムアミド；ベンゼン；ジエチルエーテル、テトラヒド
ロフラン、ジオキサンおよび１，２−ジメトキシエタン
のようなエーテル類；およびエタノールのようなアルコ
ール類などの適当な溶媒中で、０℃から反応混合物の還
流温度の温度範囲内でおこなうのが便利である。方法
（Ａ）は、シアノボロハイドライドナトリウムの存在下
で濃縮反応をおこなう場合には、中間体イミンを形成す
ることなしに一つのステップとすることができる。従っ
てこの場合には還元をおこなう必要がない。
ルムアミド；ベンゼン；ジエチルエーテル、テトラヒド
ロフラン、ジオキサンおよび１，２−ジメトキシエタン
のようなエーテル類；およびエタノールのようなアルコ
ール類などの適当な溶媒中で、０℃から反応混合物の還
流温度の温度範囲内でおこなうのが便利である。方法
（Ａ）は、シアノボロハイドライドナトリウムの存在下
で濃縮反応をおこなう場合には、中間体イミンを形成す
ることなしに一つのステップとすることができる。従っ
てこの場合には還元をおこなう必要がない。
【００７８】他の一般的な方法（Ｂ）によれば、式
（Ｉ）の化合物は、式（ＩＶ）で表される化合物：
（Ｉ）の化合物は、式（ＩＶ）で表される化合物：
【化２７】 と式（Ｖ）で表される化合物： ＯＨＣ−Ｒ （Ｖ） とを反応させて中間体であるイミンを形成し、必要なら
ばこのイミンを単離し、その後還元することにより得ら
れる。濃縮および還元のステップは、方法（Ａ）に記し
たのと同じ条件下でおこなう。
ばこのイミンを単離し、その後還元することにより得ら
れる。濃縮および還元のステップは、方法（Ａ）に記し
たのと同じ条件下でおこなう。
【００７９】方法（Ｂ）は、方法（Ａ）に記したような
一つのステップとすることもできる。
一つのステップとすることもできる。
【００８０】式（ＩＩ）の化合物は、式（ＶＩ）で表さ
れる化合物：
れる化合物：
【化２８】 と臭化フェニルマグネシウムとをグリニヤー反応させる
ことにより得られる。この反応は、エーテル（例：テト
ラヒドロフラン）のような適当な溶媒中、−１０から２
５℃の温度範囲で、必要に応じて例えばチオフェノール
銅等のＣｕ（Ｉ）イオン源のような１，４付加促進剤の
存在下でおこなうのが便利である。
ことにより得られる。この反応は、エーテル（例：テト
ラヒドロフラン）のような適当な溶媒中、−１０から２
５℃の温度範囲で、必要に応じて例えばチオフェノール
銅等のＣｕ（Ｉ）イオン源のような１，４付加促進剤の
存在下でおこなうのが便利である。
【００８１】式（ＶＩ）の化合物は、式（ＶＩＩ）で表
される化合物：
される化合物：
【化２９】 とベンズアルデヒドとを、適当な濃縮条件下で反応させ
ることにより得られる。例えば、アルコール（例：エタ
ノール）のような適当な溶媒中、水酸化ナトリウムのよ
うな塩基の存在下、高温、例えば反応混合物の還流温度
で反応させるのが便利である。
ることにより得られる。例えば、アルコール（例：エタ
ノール）のような適当な溶媒中、水酸化ナトリウムのよ
うな塩基の存在下、高温、例えば反応混合物の還流温度
で反応させるのが便利である。
【００８２】式（ＶＩＩ）のケトンは公知である（L J
Street et al., J. Med. Chem., 1990, 33, 2690) 。式
（ＩＶ）のアミンは、シアノボロハイドライドナトリウ
ムの存在下、式（ＩＩ）のケトンを酢酸アンモニウムに
より還元的アミノ化することにより得られる。或いは、
式（ＩＩ）のケトンを塩酸ヒドロキシルアミンのような
適当なオキシム化剤と反応させて対応するオキシムを生
成し、次にこのオキシムを水素化リチウムアルミニウム
のような適当な還元剤を用いて還元するか、または例え
ばパラジウムを触媒として用いて触媒水素化することに
より式（ＩＶ）のアミンを得ることができる。
Street et al., J. Med. Chem., 1990, 33, 2690) 。式
（ＩＶ）のアミンは、シアノボロハイドライドナトリウ
ムの存在下、式（ＩＩ）のケトンを酢酸アンモニウムに
より還元的アミノ化することにより得られる。或いは、
式（ＩＩ）のケトンを塩酸ヒドロキシルアミンのような
適当なオキシム化剤と反応させて対応するオキシムを生
成し、次にこのオキシムを水素化リチウムアルミニウム
のような適当な還元剤を用いて還元するか、または例え
ばパラジウムを触媒として用いて触媒水素化することに
より式（ＩＶ）のアミンを得ることができる。
【００８３】式（ＩＶ）のアミンは、式（ＶＩＩＩ）で
表されるＮ−ベンジル類似体：
表されるＮ−ベンジル類似体：
【化３０】 （ここで、Ａｒはｐ−メトキシフェニルのような置換さ
れていてもよいフェニル環を表す）のベンジル置換基を
除去することにより得られる。例えば、Ａｒがｐ−メト
キシフェニルを表す場合は、臭化水素酸によりベンジル
置換基を除去することことができ、またＡｒが未置換の
場合は、例えばパラジウムを触媒として用いる触媒水素
化反応によりベンジル置換基を除去することができる。
れていてもよいフェニル環を表す）のベンジル置換基を
除去することにより得られる。例えば、Ａｒがｐ−メト
キシフェニルを表す場合は、臭化水素酸によりベンジル
置換基を除去することことができ、またＡｒが未置換の
場合は、例えばパラジウムを触媒として用いる触媒水素
化反応によりベンジル置換基を除去することができる。
【００８４】式（ＶＩＩＩ）の化合物は、式（ＩＩ）の
ケトンを上記の方法（Ａ）と同じ条件下でＮＨ2 −ＣＨ
2 Ａｒ（Ａｒは上記と同じ）と反応させることにより得
られる。
ケトンを上記の方法（Ａ）と同じ条件下でＮＨ2 −ＣＨ
2 Ａｒ（Ａｒは上記と同じ）と反応させることにより得
られる。
【００８５】式（ＩＩ）、（ＩＶ）、（ＶＩ）および
（ＶＩＩＩ）で表される中間体は新規化合物であり、従
ってそれらは本発明の別の特徴となる。
（ＶＩＩＩ）で表される中間体は新規化合物であり、従
ってそれらは本発明の別の特徴となる。
【００８６】式（Ｉ）の化合物を例えば薬学的に許容さ
れる塩として単離する必要がある場合は、遊離塩基の状
態にある式（Ｉ）の化合物を、アルコール（例：エタノ
ール、メタノール）、エステル（例：エチルエステル）
またはエーテル（例：テトラヒドロフラン）のような適
当な溶媒中で、適切な量の適当な酸と反応させればよ
い。
れる塩として単離する必要がある場合は、遊離塩基の状
態にある式（Ｉ）の化合物を、アルコール（例：エタノ
ール、メタノール）、エステル（例：エチルエステル）
またはエーテル（例：テトラヒドロフラン）のような適
当な溶媒中で、適切な量の適当な酸と反応させればよ
い。
【００８７】薬学的に許容される塩は、他の薬学的に許
容される塩を含む式（Ｉ）の化合物の他の塩からも従来
の方法により得ることができる。
容される塩を含む式（Ｉ）の化合物の他の塩からも従来
の方法により得ることができる。
【００８８】式（Ｉ）の化合物は、適切な溶媒から結晶
化するか、または溶媒を蒸発させて対応する溶媒和物を
生成することにより、溶媒分子と会合させて容易に単離
することができる。
化するか、または溶媒を蒸発させて対応する溶媒和物を
生成することにより、溶媒分子と会合させて容易に単離
することができる。
【００８９】一般式（Ｉ）で表される化合物の特定な鏡
像異性体が必要な場合、この異性体は例えば、式（Ｉ）
の化合物の対応する鏡像異性体の混合物を従来の方法に
従って分割することにより得ることができる。
像異性体が必要な場合、この異性体は例えば、式（Ｉ）
の化合物の対応する鏡像異性体の混合物を従来の方法に
従って分割することにより得ることができる。
【００９０】例えば、適切な光学的に活性な酸と一般式
（Ｉ）の化合物の鏡像異性体混合物を用いて塩を形成す
ることができる。得られる異性体塩の混合物を、例えば
分別結晶により分離してジアステレオマー塩とし、この
塩を所望の遊離塩基に転化することによって一般式
（Ｉ）の化合物の所望の鏡像異性体を単離できる。或い
は、一般式（Ｉ）の化合物の鏡像異性体は、本明細書中
に記載されている一般的方法のいずれかにより、適当な
光学的に活性な中間体から合成することもできる。
（Ｉ）の化合物の鏡像異性体混合物を用いて塩を形成す
ることができる。得られる異性体塩の混合物を、例えば
分別結晶により分離してジアステレオマー塩とし、この
塩を所望の遊離塩基に転化することによって一般式
（Ｉ）の化合物の所望の鏡像異性体を単離できる。或い
は、一般式（Ｉ）の化合物の鏡像異性体は、本明細書中
に記載されている一般的方法のいずれかにより、適当な
光学的に活性な中間体から合成することもできる。
【００９１】一般式（Ｉ）の化合物の特定のジアステレ
オマーは、従来の方法、例えば、適当な不斉出発物質を
用いて、本明細書中に記載されている一般的な方法のい
ずれかにより合成するか、または一般式（Ｉ）の化合物
の異性体混合物を転化して塩のような適当なジアステレ
オマー誘導体とし、それをクロマトグラフィーまたは分
別結晶のような従来の方法により分離することにより得
ることができる。或いは、誘導体とすることなしにジア
ステレオマーを分離することもできる。
オマーは、従来の方法、例えば、適当な不斉出発物質を
用いて、本明細書中に記載されている一般的な方法のい
ずれかにより合成するか、または一般式（Ｉ）の化合物
の異性体混合物を転化して塩のような適当なジアステレ
オマー誘導体とし、それをクロマトグラフィーまたは分
別結晶のような従来の方法により分離することにより得
ることができる。或いは、誘導体とすることなしにジア
ステレオマーを分離することもできる。
【００９２】標準的な分割方法は、「炭素化合物の立体
化学」（"Stereochemistry of Carbon Compounds" by
E.L. Eliel (McGraw Hill, 1962))や「分割剤一覧」("T
ablesof Resolving Agents" by S.H. Wilen) 等に記載
されている。上記のさまざまな一般的な方法は、必要と
する化合物を順をおって生成する途中のいずれかの段階
で所望の基を導入するのに役立つ。またこれらの一般的
な方法は、このような多段階プロセスにおいて、さまざ
まに組み合わせることができる。勿論、多段階プロセス
における反応の順序は、反応条件が最終生成物の分子中
に存在させたい基に影響しないように決めることができ
る。
化学」（"Stereochemistry of Carbon Compounds" by
E.L. Eliel (McGraw Hill, 1962))や「分割剤一覧」("T
ablesof Resolving Agents" by S.H. Wilen) 等に記載
されている。上記のさまざまな一般的な方法は、必要と
する化合物を順をおって生成する途中のいずれかの段階
で所望の基を導入するのに役立つ。またこれらの一般的
な方法は、このような多段階プロセスにおいて、さまざ
まに組み合わせることができる。勿論、多段階プロセス
における反応の順序は、反応条件が最終生成物の分子中
に存在させたい基に影響しないように決めることができ
る。
【００９３】〔実施例〕本発明を、以下の「中間体」お
よび「実施例」により更に詳しく説明する。但し本発明
はこれらの「中間体」および「実施例」に限定されるも
のではない。温度の単位はすべて「℃」である。薄層ク
ロマトグラフィー（ｔ．ｌ．ｃ．）にはシリカを、フラ
ッシュカラムクロマトグラフィー（ＦＣＣ）にはシリカ
（Ｍｅｒｃｋ９３８５）を、またショートパスクロマト
グラフィー（ＳＰＣ）にはシリカ（Ｍｅｒｃｋ７７２
９）を用いた。また以下の略語を用いた。エーテル：ジ
エチルエーテル；系Ａ：酢酸エチル／メタノール／アン
モニア；系Ｂ：石油エーテル／酢酸エチル／メタノール
／アンモニア。
よび「実施例」により更に詳しく説明する。但し本発明
はこれらの「中間体」および「実施例」に限定されるも
のではない。温度の単位はすべて「℃」である。薄層ク
ロマトグラフィー（ｔ．ｌ．ｃ．）にはシリカを、フラ
ッシュカラムクロマトグラフィー（ＦＣＣ）にはシリカ
（Ｍｅｒｃｋ９３８５）を、またショートパスクロマト
グラフィー（ＳＰＣ）にはシリカ（Ｍｅｒｃｋ７７２
９）を用いた。また以下の略語を用いた。エーテル：ジ
エチルエーテル；系Ａ：酢酸エチル／メタノール／アン
モニア；系Ｂ：石油エーテル／酢酸エチル／メタノール
／アンモニア。
【００９４】中間体１ ２−（フェニルメチレン）−１−アザビシクロ〔２．
２．１〕ヘプタン−３−オン １−アザビシクロ〔２．２．１〕ヘプタン−３−オン
（２．６５ｇ）、ベンズアルデヒド（３．６４ｍｌ）お
よび水酸化ナトリウム（１．１５ｇ）とからなる混合物
をエタノール（２５ｍｌ）中に入れ、還流下４０分間加
熱した。冷却後、真空中で溶媒を除去し、残差をジクロ
ロメタン（３００ｍｌ）と水（３００ｍｌ）とに分配し
た。水性層はジクロロメタン（２ｘ３００ｍｌ）で更に
抽出した。有機性抽出物を合わせて食塩水（１００ｍ
ｌ）で溶媒層洗浄をおこない、乾燥させた後真空中で濃
縮してオレンジ色の油状物（５．８４ｇ）を得た。この
油状物をＦＣＣにかけ、ガソリン／酢酸エチル（６：１
から３：１）を用いて勾配溶離して精製し、標題の化合
物を黄色の固体（３．８０ｇ）として得た。 ｍ．ｐ．６１−６３°。 ＴＬＣ（ガソリン／酢酸エチル、３：１）Ｒｆ０．３９
２．１〕ヘプタン−３−オン １−アザビシクロ〔２．２．１〕ヘプタン−３−オン
（２．６５ｇ）、ベンズアルデヒド（３．６４ｍｌ）お
よび水酸化ナトリウム（１．１５ｇ）とからなる混合物
をエタノール（２５ｍｌ）中に入れ、還流下４０分間加
熱した。冷却後、真空中で溶媒を除去し、残差をジクロ
ロメタン（３００ｍｌ）と水（３００ｍｌ）とに分配し
た。水性層はジクロロメタン（２ｘ３００ｍｌ）で更に
抽出した。有機性抽出物を合わせて食塩水（１００ｍ
ｌ）で溶媒層洗浄をおこない、乾燥させた後真空中で濃
縮してオレンジ色の油状物（５．８４ｇ）を得た。この
油状物をＦＣＣにかけ、ガソリン／酢酸エチル（６：１
から３：１）を用いて勾配溶離して精製し、標題の化合
物を黄色の固体（３．８０ｇ）として得た。 ｍ．ｐ．６１−６３°。 ＴＬＣ（ガソリン／酢酸エチル、３：１）Ｒｆ０．３９
【００９５】中間体２ （エンド）−２−（ジフェニルメチル）−１−アザビシ
クロ〔２．２．１〕ヘプタン−３−オン（Ｉ）および
（エキソ）−２−（ジフェニルメチル）−１−アザビシ
クロ〔２．２．１〕ヘプタン−３−オン（ＩＩ） 臭化フェニルマグネシウム（テトラヒドロフラン１Ｍ溶
液、３７．８４ｍｌ）を、チオフェノキシド銅（６５７
ｍｇ）を乾燥テトラヒドロフラン（５０ｍｌ）に懸濁さ
せた懸濁液を氷浴中で冷却したものに滴下した。この混
合物を１０分間攪拌した後、２−（フェニルメチレン）
−１−アザビシクロ〔２．２．１〕ヘプタン−３−オン
（３．７７ｇ）の乾燥テトラヒドロフラン（５０ｍｌ）
溶液を少しずつ加え、２時間かけて室温に温めた。これ
に飽和塩化アンモニウム（５０ｍｌ）をゆっくり加え、
２０分間攪拌して反応させた。次に、飽和塩化アンモニ
ウム（５０ｍｌ）とエーテル（１５０ｍｌ）とを加え、
エーテル層を分離した。水性層をエーテル（２ｘ１５０
ｍｌ）で更に抽出した。また有機性抽出物を合わせて食
塩水（２ｘ５０ｍｌ）で溶媒層洗浄をおこない、乾燥さ
せた後真空中で濃縮してオレンジ色の油状物（７．３６
ｇ）を得た。この油状物をＦＣＣにかけ、系Ｂ（３０：
７０：０．５：０．１）と系Ａ（１００：０．５：０．
１）で溶離して精製し、異性体Ｉを白色の固体（２．３
８ｇ）として、また異性体ＩＩを薄黄色の固体（７５２
ｍｇ）として得た。 ＴＬＣ（系Ａ、１００：２：０．１） Ｒｆ ０．３０ 異性体Ｉ Ｒｆ ０．６１ 異性体ＩＩ
クロ〔２．２．１〕ヘプタン−３−オン（Ｉ）および
（エキソ）−２−（ジフェニルメチル）−１−アザビシ
クロ〔２．２．１〕ヘプタン−３−オン（ＩＩ） 臭化フェニルマグネシウム（テトラヒドロフラン１Ｍ溶
液、３７．８４ｍｌ）を、チオフェノキシド銅（６５７
ｍｇ）を乾燥テトラヒドロフラン（５０ｍｌ）に懸濁さ
せた懸濁液を氷浴中で冷却したものに滴下した。この混
合物を１０分間攪拌した後、２−（フェニルメチレン）
−１−アザビシクロ〔２．２．１〕ヘプタン−３−オン
（３．７７ｇ）の乾燥テトラヒドロフラン（５０ｍｌ）
溶液を少しずつ加え、２時間かけて室温に温めた。これ
に飽和塩化アンモニウム（５０ｍｌ）をゆっくり加え、
２０分間攪拌して反応させた。次に、飽和塩化アンモニ
ウム（５０ｍｌ）とエーテル（１５０ｍｌ）とを加え、
エーテル層を分離した。水性層をエーテル（２ｘ１５０
ｍｌ）で更に抽出した。また有機性抽出物を合わせて食
塩水（２ｘ５０ｍｌ）で溶媒層洗浄をおこない、乾燥さ
せた後真空中で濃縮してオレンジ色の油状物（７．３６
ｇ）を得た。この油状物をＦＣＣにかけ、系Ｂ（３０：
７０：０．５：０．１）と系Ａ（１００：０．５：０．
１）で溶離して精製し、異性体Ｉを白色の固体（２．３
８ｇ）として、また異性体ＩＩを薄黄色の固体（７５２
ｍｇ）として得た。 ＴＬＣ（系Ａ、１００：２：０．１） Ｒｆ ０．３０ 異性体Ｉ Ｒｆ ０．６１ 異性体ＩＩ
【００９６】実施例１ （エキソ，エキソ）−２−（ジフェニルメチル）−Ｎ−
〔（２−メトキシフェニル）メチル〕−１−アザビシク
ロ〔２．２．１〕ヘプタン−３−アミン （エキソ）−２−（ジフェニルメチル）−１−アザビシ
クロ〔２．２．１〕ヘプタン−３−オン（５０ｍｇ）の
乾燥トルエン（１５ｍｌ）溶液に、２−メトキシベンジ
ルアミン（０．０３５ｍｌ）およびパラトルエンスルホ
ン酸（１０ｍｇ）を添加した。この混合物をディーン−
ストーク水分離器中で還流させながら２２時間加熱し
た。真空中で溶媒を除去し、残差を乾燥テトラヒドロフ
ラン（１５ｍｌ）に溶解した。９−ボラビシクロノナン
のテトラヒドロフラン溶液（０．５Ｍ、０．７２ｍｌ）
を加え、窒素ガス気流中で５時間攪拌した。９−ボラビ
シクロノナン溶液（０．７２ｍｌ）を更に加え、２０時
間攪拌を続けた。２Ｎの水酸化ナトリウム溶液（１０ｍ
ｌ）を加えて４０分間攪拌した後、有機溶媒を真空中で
除去し、残差を酢酸エチル（３ｘ２５ｍｌ）で抽出し
た。有機性抽出物を合わせて食塩水（１０ｍｌ）で溶媒
層洗浄をこない、乾燥させた後真空中で濃縮して黄色の
油状物（２４２ｍｇ）を得た。この油状物をＳＰＣにか
け、系Ａ（１００：４：０．５）で溶離して精製し、標
題の化合物を薄黄色の固体（３５ｍｇ）として得た。
ｍ．ｐ．１４２−１４４° ＴＬＣ（系Ａ、１００：１０：０．５）Ｒｆ０．３８
〔（２−メトキシフェニル）メチル〕−１−アザビシク
ロ〔２．２．１〕ヘプタン−３−アミン （エキソ）−２−（ジフェニルメチル）−１−アザビシ
クロ〔２．２．１〕ヘプタン−３−オン（５０ｍｇ）の
乾燥トルエン（１５ｍｌ）溶液に、２−メトキシベンジ
ルアミン（０．０３５ｍｌ）およびパラトルエンスルホ
ン酸（１０ｍｇ）を添加した。この混合物をディーン−
ストーク水分離器中で還流させながら２２時間加熱し
た。真空中で溶媒を除去し、残差を乾燥テトラヒドロフ
ラン（１５ｍｌ）に溶解した。９−ボラビシクロノナン
のテトラヒドロフラン溶液（０．５Ｍ、０．７２ｍｌ）
を加え、窒素ガス気流中で５時間攪拌した。９−ボラビ
シクロノナン溶液（０．７２ｍｌ）を更に加え、２０時
間攪拌を続けた。２Ｎの水酸化ナトリウム溶液（１０ｍ
ｌ）を加えて４０分間攪拌した後、有機溶媒を真空中で
除去し、残差を酢酸エチル（３ｘ２５ｍｌ）で抽出し
た。有機性抽出物を合わせて食塩水（１０ｍｌ）で溶媒
層洗浄をこない、乾燥させた後真空中で濃縮して黄色の
油状物（２４２ｍｇ）を得た。この油状物をＳＰＣにか
け、系Ａ（１００：４：０．５）で溶離して精製し、標
題の化合物を薄黄色の固体（３５ｍｇ）として得た。
ｍ．ｐ．１４２−１４４° ＴＬＣ（系Ａ、１００：１０：０．５）Ｒｆ０．３８
【００９７】実施例２ （エンド，エンド）−２−（ジフェニルメチル）−Ｎ−
〔（２−メトキシフェニル）メチル〕−１−アザビシク
ロ〔２．２．１〕ヘプタン−３−アミン塩酸塩 （エンド）−２−（ジフェニルメチル）−１−アザビシ
クロ〔２．２．１〕ヘプタン−３−オン（５００ｍｇ）
の乾燥ジクロロメタン（５０ｍｌ）溶液に、２−メトキ
シベンジルアミン（２．７ｍｍｏｌ）および活性化した
４Ａモレキュラーシーブを添加した。この反応混合物を
窒素中、室温で２１時間攪拌した。パラトルエンスルホ
ン酸（５０ｍｇ）を添加して４時間攪拌を続けた後、エ
タノール（５０ｍｌ）を、次にホウ水素化ナトリウム
（３４１ｍｇ）を加えた。反応混合物を４８時間攪拌し
たあと濾過し、濾液に水（５ｍｌ）を加えた。真空中で
有機溶媒を除去し、残差に水（３００ｍｌ）を加えてジ
クロロメタン（３ｘ２００ｍｌ）で抽出した。有機性抽
出物を合わせて食塩水で洗浄し、乾燥させた後真空中で
溶媒を除去して黄色の固体（１．０ｇ）を得た。この固
体をＳＰＣにかけ、系Ａ（１００：１０：０．５）で溶
離して精製し、白色の泡状物（１１２ｍｇ）を得た。こ
れを塩酸塩に転化して、標題の化合物を白色の固体（１
３．２ｍｇ）として得た。ｍ．ｐ．１７４−１７６° ＴＬＣ（系Ａ、１００：１０：０．５）Ｒｆ０．２８
〔（２−メトキシフェニル）メチル〕−１−アザビシク
ロ〔２．２．１〕ヘプタン−３−アミン塩酸塩 （エンド）−２−（ジフェニルメチル）−１−アザビシ
クロ〔２．２．１〕ヘプタン−３−オン（５００ｍｇ）
の乾燥ジクロロメタン（５０ｍｌ）溶液に、２−メトキ
シベンジルアミン（２．７ｍｍｏｌ）および活性化した
４Ａモレキュラーシーブを添加した。この反応混合物を
窒素中、室温で２１時間攪拌した。パラトルエンスルホ
ン酸（５０ｍｇ）を添加して４時間攪拌を続けた後、エ
タノール（５０ｍｌ）を、次にホウ水素化ナトリウム
（３４１ｍｇ）を加えた。反応混合物を４８時間攪拌し
たあと濾過し、濾液に水（５ｍｌ）を加えた。真空中で
有機溶媒を除去し、残差に水（３００ｍｌ）を加えてジ
クロロメタン（３ｘ２００ｍｌ）で抽出した。有機性抽
出物を合わせて食塩水で洗浄し、乾燥させた後真空中で
溶媒を除去して黄色の固体（１．０ｇ）を得た。この固
体をＳＰＣにかけ、系Ａ（１００：１０：０．５）で溶
離して精製し、白色の泡状物（１１２ｍｇ）を得た。こ
れを塩酸塩に転化して、標題の化合物を白色の固体（１
３．２ｍｇ）として得た。ｍ．ｐ．１７４−１７６° ＴＬＣ（系Ａ、１００：１０：０．５）Ｒｆ０．２８
【００９８】実施例３ （エキソ，エンド）−２−（ジフェニルメチル）−Ｎ−
〔（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）メチル〕−
１−アザビシクロ〔２．２．１〕ヘプタン−３−アミン
二塩酸塩 （エキソ，エンド）−２−（ジフェニルメチル）−１−
アザビシクロ〔２．２．１〕ヘプタン−３−オン（５０
０ｍｇ）、４−トルエンスルホン酸（７０．０ｍｇ）お
よび５−フルオロ−２−メトキシベンジルアミン（４２
０ｍｇ）からなる混合物を無水トルエン（２０ｍｌ）中
に入れ、ディーン−ストーク水分離器中で攪拌下還流さ
せながら１８時間加熱した。室温に冷却しながら真空中
で溶媒を蒸発させ、残差を無水テトラヒドロフラン（７
ｍｌ）に溶解して０°に冷却した。９−ボラビシクロノ
ナンのテトラヒドロフラン溶液（０．５Ｍ、７．２ｍ
ｌ）を加えて室温で４８時間攪拌を続けた。真空中で溶
媒を蒸発させ、残差を２Ｍの水酸化ナトリウム水溶液
（３０ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（３ｘ２０ｍｌ）で
抽出した。有機性抽出物を合わせて食塩水（１ｘ１０ｍ
ｌ）で洗浄し、乾燥させた後真空中で濃縮して黄色の油
状物を得た。この油状物をシリカ（ＭｅｒｃｋＨＦ２５
４）を用いたカラムクロマトグラフィーにかけ、酢酸エ
チルとメタノール（ＮＨ3 を５％含有）との混合液（９
５：５）で溶離して精製し、二つの分画を得た。これら
の分画をエーテル性の塩化水素で処理して標題の化合物
（１６０ｍｇ）を白色の固体として得た。ｍ．ｐ．１６
２−１６４° ＴＬＣ（５％メタノール／アンモニア：酢酸エチル、
５：９５）Ｒｆ０．２（５） 同様にして次の化合物を得た。
〔（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）メチル〕−
１−アザビシクロ〔２．２．１〕ヘプタン−３−アミン
二塩酸塩 （エキソ，エンド）−２−（ジフェニルメチル）−１−
アザビシクロ〔２．２．１〕ヘプタン−３−オン（５０
０ｍｇ）、４−トルエンスルホン酸（７０．０ｍｇ）お
よび５−フルオロ−２−メトキシベンジルアミン（４２
０ｍｇ）からなる混合物を無水トルエン（２０ｍｌ）中
に入れ、ディーン−ストーク水分離器中で攪拌下還流さ
せながら１８時間加熱した。室温に冷却しながら真空中
で溶媒を蒸発させ、残差を無水テトラヒドロフラン（７
ｍｌ）に溶解して０°に冷却した。９−ボラビシクロノ
ナンのテトラヒドロフラン溶液（０．５Ｍ、７．２ｍ
ｌ）を加えて室温で４８時間攪拌を続けた。真空中で溶
媒を蒸発させ、残差を２Ｍの水酸化ナトリウム水溶液
（３０ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（３ｘ２０ｍｌ）で
抽出した。有機性抽出物を合わせて食塩水（１ｘ１０ｍ
ｌ）で洗浄し、乾燥させた後真空中で濃縮して黄色の油
状物を得た。この油状物をシリカ（ＭｅｒｃｋＨＦ２５
４）を用いたカラムクロマトグラフィーにかけ、酢酸エ
チルとメタノール（ＮＨ3 を５％含有）との混合液（９
５：５）で溶離して精製し、二つの分画を得た。これら
の分画をエーテル性の塩化水素で処理して標題の化合物
（１６０ｍｇ）を白色の固体として得た。ｍ．ｐ．１６
２−１６４° ＴＬＣ（５％メタノール／アンモニア：酢酸エチル、
５：９５）Ｒｆ０．２（５） 同様にして次の化合物を得た。
【００９９】実施例４ （エキソ，エキソ）−２−（ジフェニルメチル）−Ｎ−
〔（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）メチル〕−
１−アザビシクロ〔２．２．１〕ヘプタン−３−アミン
二塩酸塩 標題の化合物（１００ｍｇ）を白色の固体として得た。
ｍ．ｐ．１６８−１７０° ＴＬＣ（５％メタノール／アンモニア：酢酸エチル、
５：９５）Ｒｆ０．２（０）
〔（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）メチル〕−
１−アザビシクロ〔２．２．１〕ヘプタン−３−アミン
二塩酸塩 標題の化合物（１００ｍｇ）を白色の固体として得た。
ｍ．ｐ．１６８−１７０° ＴＬＣ（５％メタノール／アンモニア：酢酸エチル、
５：９５）Ｒｆ０．２（０）
【０１００】実施例５ （エンド，エンド）−２−（ジフェニルメチル）−Ｎ−
〔２−ピリジルメチル〕−１−アザビシクロ〔２．２．
１〕ヘプタン−３−アミン塩酸塩 （エンド）−２−（ジフェニルメチル）−１−アザビシ
クロ〔２．２．１〕ヘプタン−３−オン（２５０ｍｇ）
と２−アミノメチルピリジン（１０２μｌ）とをジクロ
ロエタン（２０ｍｌ）に溶解して得た溶液に、トリアセ
トキシボロハイドライドナトリウム（２８６ｍｇ）を、
次に酢酸（５７μｌ）を加えて４８時間攪拌して反応さ
せた。この反応混合物をジクロロメタン（３０ｍｌ）で
希釈してから、飽和重炭酸ナトリウム溶液（２ｘ５０ｍ
ｌ）、水（５０ｍｌ）および食塩水（５０ｍｌ）で順に
洗浄した。有機溶液を乾燥させた後、蒸発乾燥させてガ
ム状物質を得た。これをＦＣＣにかけ、系Ａ（７５：２
５：１）で溶離してガム状物質（１７０ｍｇ）を得た。
これをメタノール性塩酸で処理して塩酸塩とし、標題の
化合物（１９６ｍｇ）を白色の固体として得た。 ｍ．ｐ．１７０−１７２°（分解） ｔ．ｌ．ｃ．（系Ａ、７５：２５：１）Ｒｆ０．３４
〔２−ピリジルメチル〕−１−アザビシクロ〔２．２．
１〕ヘプタン−３−アミン塩酸塩 （エンド）−２−（ジフェニルメチル）−１−アザビシ
クロ〔２．２．１〕ヘプタン−３−オン（２５０ｍｇ）
と２−アミノメチルピリジン（１０２μｌ）とをジクロ
ロエタン（２０ｍｌ）に溶解して得た溶液に、トリアセ
トキシボロハイドライドナトリウム（２８６ｍｇ）を、
次に酢酸（５７μｌ）を加えて４８時間攪拌して反応さ
せた。この反応混合物をジクロロメタン（３０ｍｌ）で
希釈してから、飽和重炭酸ナトリウム溶液（２ｘ５０ｍ
ｌ）、水（５０ｍｌ）および食塩水（５０ｍｌ）で順に
洗浄した。有機溶液を乾燥させた後、蒸発乾燥させてガ
ム状物質を得た。これをＦＣＣにかけ、系Ａ（７５：２
５：１）で溶離してガム状物質（１７０ｍｇ）を得た。
これをメタノール性塩酸で処理して塩酸塩とし、標題の
化合物（１９６ｍｇ）を白色の固体として得た。 ｍ．ｐ．１７０−１７２°（分解） ｔ．ｌ．ｃ．（系Ａ、７５：２５：１）Ｒｆ０．３４
【０１０１】実施例６ （エンド，エンド）−２−（ジフェニルメチル）−Ｎ−
〔（２−メチルチオフェニル）メチル〕−１−アザビシ
クロ〔２．２．１〕ヘプタン−３−アミン塩酸塩 （エンド）−２−（ジフェニルメチル）−１−アザビシ
クロ〔２．２．１〕ヘプタン−３−オン（１００ｍ
ｇ）、２−メチルチオベンジルアミン（８３ｍｇ）、パ
ラトルエンスルホン酸（２０５ｍｇ）および４Ａモレキ
ュラーシーブ（２ｇ）からなる混合物をメタノール（１
０ｍｌ）中に入れて３時間攪拌した。これにシアノボロ
ハイドライドナトリウム（１１３ｍｇ）を加えて４８時
間攪拌した。この混合物を濾過し、濾液を濃縮して乾燥
させた。残差を酢酸エチル（５０ｍｌ）と飽和重炭酸ナ
トリウム溶液（５０ｍｌ）とに分配し、有機層を水（２
ｘ５０ｍｌ）および食塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥
させた後真空中で濃縮して黄色の油状物を得た。これを
ＦＣＣにかけ、系Ａ（１００：１０：０．５）で溶離し
てガム状物質（３９ｍｇ）を得た。これをメタノール性
塩酸で処理して塩酸塩とし、標題の化合物（４４ｍｇ）
を薄黄色の固体として得た。 ｍ．ｐ．１６８−１７０°（分解） ｔ．ｌ．ｃ．（系Ａ、１００：１０：１）Ｒｆ０．５８
〔（２−メチルチオフェニル）メチル〕−１−アザビシ
クロ〔２．２．１〕ヘプタン−３−アミン塩酸塩 （エンド）−２−（ジフェニルメチル）−１−アザビシ
クロ〔２．２．１〕ヘプタン−３−オン（１００ｍ
ｇ）、２−メチルチオベンジルアミン（８３ｍｇ）、パ
ラトルエンスルホン酸（２０５ｍｇ）および４Ａモレキ
ュラーシーブ（２ｇ）からなる混合物をメタノール（１
０ｍｌ）中に入れて３時間攪拌した。これにシアノボロ
ハイドライドナトリウム（１１３ｍｇ）を加えて４８時
間攪拌した。この混合物を濾過し、濾液を濃縮して乾燥
させた。残差を酢酸エチル（５０ｍｌ）と飽和重炭酸ナ
トリウム溶液（５０ｍｌ）とに分配し、有機層を水（２
ｘ５０ｍｌ）および食塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥
させた後真空中で濃縮して黄色の油状物を得た。これを
ＦＣＣにかけ、系Ａ（１００：１０：０．５）で溶離し
てガム状物質（３９ｍｇ）を得た。これをメタノール性
塩酸で処理して塩酸塩とし、標題の化合物（４４ｍｇ）
を薄黄色の固体として得た。 ｍ．ｐ．１６８−１７０°（分解） ｔ．ｌ．ｃ．（系Ａ、１００：１０：１）Ｒｆ０．５８
【０１０２】生物学的データ 試験化合物（±）シス−３−（２−メトキシベンジルア
ミノ）−２−フェニルピペリジンの制吐作用を、シスプ
ラチンによりフェレットに惹起される嘔吐を抑制する能
力により示した。この嘔吐のモデルでは、シスプラチン
（２００ｍｇ／ｍ2 ｉ．ｐ．）を投与してから約１時間
後にむかつきと嘔吐が起きた。シスプラチンに反応して
最初にむかつきが生じた時に試験化合物を投与した（例
えば、ｉ．ｐ．、ｐ．ｏ．、ｉ．ｖ．、ｓ．ｃ．、ｉ．
ｃ．ｖ．）。また嘔吐に対する試験化合物の効果は、適
当な対照物質（例えば水）との比較により決定した。試
験化合物は、その投与量を３ｍｇ／ｋｇｉ．ｐ．とした
ときに制吐作用を示した。上記の試験化合物（３ｍｇ／
ｋｇｉ．ｐ．）は、嘔吐の原因物質であるシクロフォス
ファミド（２００ｍｇ／ｋｇｉ．ｐ．）、モルヒネ
（０．５ｍｇ／ｋｇｓ．ｃ）、吐根（２ｍｇ／ｋｇｐ．
ｏ）および硫酸銅を同時に投与した場合にも、制吐作用
を示した。試験化合物シス−３−（２−メトキシベンジ
ルアミノ）−２−フェニルピペリジンの（２Ｓ，３Ｓ）
鏡像異性体は、投与量を３ｍｇ／ｋｇｉ．ｐ．としたと
きに、シスプラチンによりフェレットに惹起された嘔吐
を抑制した。上記試験化合物の（２Ｒ，３Ｒ）鏡像異性
体は、ＮＫ1 受容体拮抗体としては（２Ｓ，３Ｓ）鏡像
異性体に比べて１／１０００の効力しかなく、上記の嘔
吐試験では不活性であった。式（Ｉ）で表される化合物
（エキソ，エキソ）−２−（ジフェニルメチル）−Ｎ−
〔（２−メトキシフェニル）メチル〕−１−アザビシク
ロ〔２．２．１〕ヘプタン−３−アミン（実施例１）
も、投与量を５ｍｇ／ｋｇｉ．ｐ．としたときに、シス
プラチンによりフェレットに惹起された嘔吐を抑制し
た。試験化合物Ｎ−〔Ｎ1 −〔Ｌ−ピログルタミル−Ｌ
−アラニル−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−プロリル−Ｌ−ア
スパラギニル−Ｌ−リシル−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ
−チロシル〕−４−メチル−１−オキソ−２Ｓ−（６−
オキソ−５Ｓ−１，７−ジアザスピロ〔４．４〕ノナン
−７−イル）ペンチル〕−Ｌ−トリプトファナミドもま
た投与量１０μｇｉ．ｃ．ｖ．のシスプラチンによりフ
ェレットに惹起される嘔吐を抑制した。上記のインビボ
実験の間、タキキニン拮抗体化合物の投与による明らか
な副作用または中毒効果はみられなかった。
ミノ）−２−フェニルピペリジンの制吐作用を、シスプ
ラチンによりフェレットに惹起される嘔吐を抑制する能
力により示した。この嘔吐のモデルでは、シスプラチン
（２００ｍｇ／ｍ2 ｉ．ｐ．）を投与してから約１時間
後にむかつきと嘔吐が起きた。シスプラチンに反応して
最初にむかつきが生じた時に試験化合物を投与した（例
えば、ｉ．ｐ．、ｐ．ｏ．、ｉ．ｖ．、ｓ．ｃ．、ｉ．
ｃ．ｖ．）。また嘔吐に対する試験化合物の効果は、適
当な対照物質（例えば水）との比較により決定した。試
験化合物は、その投与量を３ｍｇ／ｋｇｉ．ｐ．とした
ときに制吐作用を示した。上記の試験化合物（３ｍｇ／
ｋｇｉ．ｐ．）は、嘔吐の原因物質であるシクロフォス
ファミド（２００ｍｇ／ｋｇｉ．ｐ．）、モルヒネ
（０．５ｍｇ／ｋｇｓ．ｃ）、吐根（２ｍｇ／ｋｇｐ．
ｏ）および硫酸銅を同時に投与した場合にも、制吐作用
を示した。試験化合物シス−３−（２−メトキシベンジ
ルアミノ）−２−フェニルピペリジンの（２Ｓ，３Ｓ）
鏡像異性体は、投与量を３ｍｇ／ｋｇｉ．ｐ．としたと
きに、シスプラチンによりフェレットに惹起された嘔吐
を抑制した。上記試験化合物の（２Ｒ，３Ｒ）鏡像異性
体は、ＮＫ1 受容体拮抗体としては（２Ｓ，３Ｓ）鏡像
異性体に比べて１／１０００の効力しかなく、上記の嘔
吐試験では不活性であった。式（Ｉ）で表される化合物
（エキソ，エキソ）−２−（ジフェニルメチル）−Ｎ−
〔（２−メトキシフェニル）メチル〕−１−アザビシク
ロ〔２．２．１〕ヘプタン−３−アミン（実施例１）
も、投与量を５ｍｇ／ｋｇｉ．ｐ．としたときに、シス
プラチンによりフェレットに惹起された嘔吐を抑制し
た。試験化合物Ｎ−〔Ｎ1 −〔Ｌ−ピログルタミル−Ｌ
−アラニル−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−プロリル−Ｌ−ア
スパラギニル−Ｌ−リシル−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ
−チロシル〕−４−メチル−１−オキソ−２Ｓ−（６−
オキソ−５Ｓ−１，７−ジアザスピロ〔４．４〕ノナン
−７−イル）ペンチル〕−Ｌ−トリプトファナミドもま
た投与量１０μｇｉ．ｃ．ｖ．のシスプラチンによりフ
ェレットに惹起される嘔吐を抑制した。上記のインビボ
実験の間、タキキニン拮抗体化合物の投与による明らか
な副作用または中毒効果はみられなかった。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 453/02 Ｃ０７Ｄ 487/08 487/08 Ａ６１Ｋ 37/02 (72)発明者 キース、トーマス、バンス イギリス国ハートフォードシャー、ウェ アー、パーク、ロード、（番地なし）、 グラクソ、グループ、リサーチ、リミテ ッド内 (72)発明者 アラン、ネイラー イギリス国ハートフォードシャー、ウェ アー、パーク、ロード、（番地なし）、 グラクソ、グループ、リサーチ、リミテ ッド内 (72)発明者 マーク、ラドロー イギリス国ハートフォードシャー、ウェ アー、パーク、ロード、（番地なし）、 グラクソ、グループ、リサーチ、リミテ ッド内 (72)発明者 アンドルー、ブライアン、マッケルロイ アメリカ合衆国ノースカロライナ州、リ サーチ、トライアングル、パーク、ファ イブ、ムーア、ドライブ（番地なし）、 グラクソ、インコーポレーテッド内 (72)発明者 アンドルー、リチャード、ホィッティン トン イギリス国ミドルセックス、グリーンフ ォード、バークレー、アベニュ、（番地 なし）、グラクソ、グループ、リサー チ、リミテッド内 (72)発明者 バリー、アントニー、クームバー イギリス国ミドルセックス、グリーンフ ォード、バークレー、アベニュ、（番地 なし）、グラクソ、グループ、リサー チ、リミテッド内 (56)参考文献 ＰＣＴ／ＵＳ92／04697（国際公開第 93／00330号パンフレット及び特表平６ −504068号公報) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) A61K 45/06 A61K 31/40 A61K 31/435 A61K 31/445 A61K 38/00 C07D 453/02 C07D 487/08 ＣＡ（ＳＴＮ) ＷＰＩＤＳ（ＳＴＮ)
Claims (9)
- 【請求項１】Ｐ物質拮抗体およびその他のニューロキニ
ン拮抗体を含むタキキニン拮抗体を有効成分としてな
る、嘔吐治療剤。 - 【請求項２】タキキニン拮抗体がＮＫ１受容体拮抗体で
ある、請求項１に記載の治療剤。 - 【請求項３】嘔吐が、癌化学治療剤、放射線宿酔、放射
線療法、毒物、毒素、妊娠、前庭障害、術後症、胃腸障
害、胃腸運動低下、内臓痛、偏頭痛、頭蓋間圧上昇、頭
蓋間圧下降またはオピオイド鎮痛薬により惹起されるも
のである、請求項１または２に記載の治療剤。 - 【請求項４】嘔吐が癌化学治療剤により惹起されるもの
である、請求項３に記載の治療剤。 - 【請求項５】嘔吐がシスプラチンまたはシクロフォスフ
ァミドにより惹起されるものである、請求項４に記載の
治療剤。 - 【請求項６】嘔吐がモルヒネ、吐根または硫酸銅により
惹起されるものである、請求項１〜３のいずれかに記載
の治療剤。 - 【請求項７】タキキニン拮抗体が下記の式Ａ、Ｂ、Ｃ、
Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｖ’またはＷで表される化合物、
またはその薬学的に許容される塩である、請求項１〜６
のいずれか一項記載の治療剤。 【化１】 （ここで、Ａｒはチエニル、フェニル、フルオロフェニ
ル、クロロフェニルまたはブロモフェニルを表し；Ｒは
水素または炭素原子を１から４個含むアルキルを表し；
Ｒ１は炭素原子を５から７個含むシクロアルキル、ノル
ボルニル、ピロリル、２，３−ジヒドロベンゾフラニ
ル、チエニル、アルコキシ部分に炭素原子を１から３個
含むアルコキシチエニル、ピリジル、ヒドロキシピリジ
ル、キノリニル、インドリル、ナフチル、アルコキシ部
分に炭素原子を１から３個含むアルコキシナフチル、ビ
フェニル２，３−メチレンジオキシフェニル、またはフ
ェニル基であって、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキル
部分に炭素原子を１から３個含むＮ−モノアルキルアミ
ノ、フッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチル、炭素原
子を１から３個含むアルキル、炭素原子を１から３個含
むアルコキシ、アリルオキシ、ヒドロキシ、カルボキ
シ、アルコキシ部分に炭素原子を１から３個含むアルコ
キシカルボニルベンジルオキシ、カルボキサミド、また
はアルキル部分に炭素原子を１から３個含むＮ，Ｎ−ジ
アルキルカルボキサミドから選択される二つ迄の置換基
により置換されていてもよいフェニルを表し；Ｒ１１は
炭素原子を３または４個含む枝分かれ鎖アルキル、炭素
原子を５または６個含む枝分かれ鎖アルケニル、炭素原
子を５から７個含むシクロアルキル、フリル、チエニ
ル、ピリジル、インドリル、ビフェニル、またはフェニ
ルであってフッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチル、
炭素原子を１から３個含むアルキル、炭素原子を１から
３個含むアルコキシ、カルボキシ、アルコキシ部分に炭
素原子を１から３個含むアルコキシカルボニルまたはベ
ンジルオキシカルボニルから選択される二つ迄の置換基
により置換されていてもよいフェニルを表す。但しＲ１
が未置換フェニル、ピロリルまたはチエニルを表し、Ａ
ｒがチエニル以外の基をあらわすとき、Ｒ１１は常に未
置換フェニル、フルオロフェニル、クロロフェニル、ブ
ロモフェニルまたはアルキルフェニル以外の基を表
す。） 【化２】 （ここで、Ｒ１は水素または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルを
表し；Ｒ２はフェニル、ピリジル、チエニルまたはフリ
ルを表し、このＲ２は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ
１−Ｃ４）アルコキシ、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨ
ードおよびトリフルオロメチルから独立して選択される
１個から３個の置換基によって置換されていてもよい；
Ｒ３はフェニル、ナフチル、ピリジル、チエニルまたは
フリルを表し、このＲ３は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、
（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、クロロ、フルオロ、ブロ
モ、ヨードおよびトリフルオロメチルから独立して選択
される１個から３個の置換基によって置換されていても
よい。） 【化３】 （ここで、Ｙは（ＣＨ２）ｍ（ｍは１から３の整数）、
または下記の式で表される基、 【化４】 Ｐは０または１の整数であり； Ｚは酸素、硫黄、アミノ、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル
アミノまたは−（ＣＨ２）ｎ−（ｎは０、１または
２）； Ａｒはチエニル、フェニル、フルオロフェニル、クロロ
フェニルまたはブロモフェニルであり；Ｒ１は炭素原子
を５から７個含むシクロアルキル、ピロリル、チエニ
ル、ピリジル、フェニルまたは置換フェニルであり、こ
こで置換フェニルはフッ素、塩素、臭素、トリフルオロ
メチル、炭素原子を１から３個含むアルキル、炭素原子
を１から３個含むアルコキシ、カルボキシ、アルコキシ
部分に炭素原子を１から３個含むアルコキシカルボニ
ル、およびベンジルオキシカルボニルから選ばれる１か
ら３個の置換基により置換されている； Ｒ２はフリル、チエニル、ピリジル、インドリル、ビフ
ェニル、フェニルまたは置換フェニルであり、ここで置
換フェニルはフッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチ
ル、炭素原子を１から３個含むアルキル、炭素原子を１
から３個含むアルコキシ、カルボキシ、アルコキシ部分
に炭素原子を１から３個含むアルコキシカルボニル、お
よびベンジルオキシカルボニルから選ばれる１または２
個の置換基により置換されている。） 【化５】 （ここで、Ｘは０から４の整数； Ｙは０から４の整数； Ｚは０から６の整数； （ＣＨ２）ｚを含む環は０から３個の二重結合を含んで
いてもよく、（ＣＨ２）ｚの炭素のうちの１個が酸素、
硫黄または窒素で置換されていてもよい； ｍは０から１２の整数で、（ＣＨ２）ｍの炭素−炭素単
結合のうちのいずれかが炭素−炭素二重結合または三重
結合により置換されていてもよく、また（ＣＨ２）ｍの
いずれかの炭素原子がＲ８により置換されていてもよ
い； Ｒ１は水素、またはヒドロキシ、アルコキシまたはフル
オロで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル； Ｒ２は水素、直鎖または枝分かれ鎖（Ｃ１−Ｃ６）アル
キル、炭素原子のうち１個が窒素、酸素または硫黄によ
り置換されていてもよい（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキ
ル；フェニルおよびナフチルから選ばれるアリール；イ
ンダニル、チエニル、フリル、ピリジル、チアゾリル、
イソチアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、トリ
アゾリル、テトラゾリルおよびキノリルから選ばれるヘ
テロアリール；フェニル（Ｃ２−Ｃ６）アルキル、ベン
ズヒドリルおよびベンジルから選択されるものであっ
て、ここでアリールおよびヘテロアリール基、並びにベ
ンジル、フェニル（Ｃ２−Ｃ６）アルキルおよびベンズ
ヒドリル基のフェニル部分は、ハロ、ニトロ、（Ｃ１−
Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、トリフル
オロメチル、アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、
（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）、（Ｃ１−
Ｃ６）アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキ
ル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＣＯ２−、（Ｃ１−
Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−
Ｏ−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ１−
Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル
−、ジ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、−ＣＯＮＨ−
（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｃ
ＯＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈお
よび−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから独立し
て選ばれる１個またはそれ以上の置換基により置換され
ていてもよい； Ｒ５は水素または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル； 或いはＲ２およびＲ５は、それらに結合している炭素と
共に、炭素原子を３から７個もつ飽和炭素環式環を形成
する、ここでこれらの炭素原子のうち１個は、酸素、窒
素または硫黄により置換されていてもよい； Ｒ３はフェニルおよびナフチルから選ばれるアリール；
インダニル、チエニル、フリル、ピリジル、チアゾリ
ル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、
トリアゾリル、テトラゾリルおよびキノリルから選ばれ
るヘテロアリール；または炭素原子を３から７個もつシ
クロアルキルであって、ここでこれらの炭素原子のうち
１個は窒素、酸素または硫黄により置換されていてもよ
く；アリールおよびヘテロアリール基は１個または２個
の置換基により置換されていてもよい、また（Ｃ３−Ｃ
７）シクロアルキルは１個または２個の置換基により置
換されていてもよい、ここで置換基とはハロ、ニトロ、
（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、
トリフルオロメチル、アミノ、フェニル、（Ｃ１−
Ｃ６）アルキルアミノ、−ＣＯＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６）ア
ルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＣＯＮＨ−（Ｃ１−
Ｃ６）アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈおよび−ＮＨＣ
（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから独立して選ばれる
ものである； Ｒ４は有効な結合部位をもつ窒素含有環のいずれの原子
と結合していてよく、Ｒ７は有効な結合部位をもつ（Ｃ
Ｈ２）ｚ含有環のいずれの原子と結合していてよい； Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は水素、ヒドロキシ、ハ
ロ、アミノ、カルボキシ、カルボキシアルキル、（Ｃ１
−Ｃ６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルア
ミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アル
キル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｏ−
Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ア
ルキル−ＣＯ２、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−
（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル
−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−
（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、およびＲ２の定義中に述べ
られているラジカルからそれぞれ独立して選ばれるもの
である。但し（ａ）ｍが０のときＲ８は存在しない、
（ｂ）Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８のいずれも、それら
に結合している炭素と共にＲ５を有する環を形成しな
い、また（ｃ）Ｒ４およびＲ７は同一の炭素原子とは結
合しない。） 【化６】 （ここで、 Ｑは置換されていてもよいアザビサイクリック環系残
基； Ｘはオキサまたはチアを表す； ＹはＨまたはヒドロキシを表す； Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立してフェニルまたはチエ
ニルを表し、いずれの基もハロまたはトリフルオロメチ
ルで置換されていてもよい； Ｒ３、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ独立してＨ、Ｃ１−６
アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、
ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリメチ
ルシリル、−ＯＲａ、ＳＣＨ３、ＳＯＣＨ３、ＳＯ２Ｃ
Ｈ３、−ＮＲａＲｂ、ＮＲａＣＯＲｂ、ＮＲａＣＯ２Ｒ
ｂ、−ＣＯ２Ｒａまたは−ＣＯＮＲａＲｂを表す； ＲａおよびＲｂはそれぞれ独立してＨ、Ｃ１−６アルキ
ル、フェニルまたはトリフルオロメチルを表す。） 【化７】 （ここで、 Ｙは（ＣＨ２）ｎ（ｎは１から４の整数を表し、（ＣＨ
２）ｎ中のいずれかの炭素−炭素単結合が炭素−炭素二
重結合により置換されていてもよく、（ＣＨ２）ｎ中の
いずれかの炭素原子がＲ４で置換されていてもよく、ま
た（ＣＨ２）ｎ中のいずれかの炭素原子がＲ７で置換さ
れていてもよい。）； Ｚは（ＣＨ２）ｍ（ｍは０から６の整数を表し、（ＣＨ
２）ｍ中のいずれかの炭素−炭素単結合が炭素−炭素二
重結合または三重結合により置換されていてもよく、ま
た（ＣＨ２）ｍ中のいずれかの炭素原子がＲ８で置換さ
れていてもよい。）； Ｒ１は水素、または、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アル
コキシまたはフルオロで置換されていてもよい（Ｃ１−
Ｃ８）アルキル； Ｒ２は水素、直鎖または枝分かれ鎖（Ｃ１−Ｃ６）アル
キルおよび（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル（シクロアル
キル中の１個のＣＨ２がＮＨ、酸素または硫黄により置
換されていてもよい）から選ばれるラジカル；フェニル
およびナフチルから選ばれるアリール；インダニル、チ
エニル、フリル、ピリジル、チアゾリル、イソチアゾリ
ル、オキサゾリル、イソキサゾリル、トリアゾリル、テ
トラゾリルおよびキノリルから選ばれるヘテロアリー
ル；フェニル−（Ｃ２−Ｃ６）−アルキル、ベンズヒド
リルおよびベンジルであって、ここでアリールおよびヘ
テロアリール基、並びにベンジル、フェニル−（Ｃ２−
Ｃ６）−アルキルおよびベンズヒドリル基のフェニル部
分はハロ、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−
Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル、アミノ、（Ｃ
１−Ｃ６）アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−
Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｏ−Ｃ
（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アル
キル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｃ
（Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｏ−、（Ｃ１−Ｃ
６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−
Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、ジ−（Ｃ１−Ｃ
６）アルキルアミノ、−ＣＯＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６）アル
キル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＣＯＮＨ−（Ｃ１−Ｃ
６）アルキル、ＮＨＣ（Ｏ）Ｈおよび−ＮＨＣ（Ｏ）−
（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからそれぞれ独立して選ばれる
１個またはそれ以上の置換基により置換されていてもよ
く、またベンズヒドリルのフェニル部分の一つがナフチ
ル、チエニル、フリルまたはピリジルで置換されていて
もよい； Ｒ５は水素、フェニルまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；
或いはＲ２とＲ５とが、それらに結合している炭素と共
に、炭素原子を３から７個もつ飽和環を形成する、ここ
でこの環中のＣＨ２基の一つが酸素、ＮＨまたは硫黄で
置換されていてもよい； Ｒ３はフェニルおよびナフチルから選ばれるアリール；
インダニル、チエニル、フリル、ピリジル、チアゾリ
ル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリルお
よびトリアゾリルから選ばれるヘテロアリール；テトラ
ゾリルおよびキノリル；および炭素原子を３から７個も
つシクロアルキルで、このシクロアルキル中のＣＨ２基
の一つはＮＨ、酸素または硫黄で置換されていてもよ
い； ここでアリールおよびヘテロアリール基は１個またはそ
れ以上の置換基により置換されていてもよく、（Ｃ３−
Ｃ７）シクロアルキルは１個または２個の置換基により
置換されていてもよい、ここで置換基とはハロ、ニト
ロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキ
シ、トリフルオロメチル、アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アル
キルアミノ、−ＣＯＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、
（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ
６）アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈおよび−ＮＨＣ（Ｏ）
−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからそれぞれ独立して選ばれ
るものである。； Ｒ４およびＲ７は，ヒドロキシ、水素、ハロ、アミノ、
オキソ、シアノ、メチレン、ヒドロキシメチル、ハロメ
チル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ
６）アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ
１−Ｃ６）アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６）
アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、
（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）、（Ｃ１−Ｃ６）ア
ルキル−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｏ、（Ｃ
１−Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）、（Ｃ１−Ｃ６）アルキ
ル−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、およびＲ２
の定義中に記載されているラジカルからそれぞれ独立し
て選ばれるものである； Ｒ６はＮＨＣ（Ｏ）Ｒ９、−ＮＨＣＨ２Ｒ９、ＳＯ２Ｒ
９またはＲ２、Ｒ４およびＲ７の定義中に記載されてい
るラジカル； Ｒ８はオキシミノ（＝ＮＯＨ）またはＲ２、Ｒ４および
Ｒ７の定義中に記載されているラジカル； Ｒ９は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、水素、フェニルまたは
フェニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル； 但し、（ａ）ｍが０の場合はＲ８は存在しない、（ｂ）
Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７またはＲ８がＲ２の定義と同様である
場合は、それは、それに結合している炭素と共にＲ５を
有する環を形成することはできない、また（ｃ）Ｒ４お
よびＲ７が同一の炭素と結合している場合、Ｒ４および
Ｒ７はそれぞれ独立して水素、フルオロおよび（Ｃ１−
Ｃ６）アルキルから選ばれるものであるか、またはそれ
らに結合している炭素と共に、それらに結合している窒
素含有環と共にスピロ化合物を形成する（Ｃ３−Ｃ６）
飽和炭素環式環を形成する。） - 【請求項８】タキキニン拮抗体が式Ｗで表される化合
物、またはその薬学的に許容される塩である、請求項１
〜６のいずれか一項記載の治療剤。 - 【請求項９】タキキニン拮抗体が（２Ｓ，３Ｓ）−３−
（２−メトキシベンジルアミノ）−２−フェニルピペリ
ジン、またはその薬学的に許容される酸付加塩である、
請求項８に記載の治療剤。
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