CZ293954B6 - Postup přípravy substituovaných piperidinů - Google Patents
Postup přípravy substituovaných piperidinů Download PDFInfo
- Publication number
- CZ293954B6 CZ293954B6 CZ19973876A CZ387697A CZ293954B6 CZ 293954 B6 CZ293954 B6 CZ 293954B6 CZ 19973876 A CZ19973876 A CZ 19973876A CZ 387697 A CZ387697 A CZ 387697A CZ 293954 B6 CZ293954 B6 CZ 293954B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- compound
- formula
- carbon atoms
- process according
- phenyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/44—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reduction and hydrolysis of nitriles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/51—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition
- C07C45/511—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition involving transformation of singly bound oxygen functional groups to >C = O groups
- C07C45/513—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition involving transformation of singly bound oxygen functional groups to >C = O groups the singly bound functional group being an etherified hydroxyl group
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
- C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
- C07C45/673—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by change of size of the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
- C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
- C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
- C07C45/70—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form
- C07C45/71—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form being hydroxy groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C47/00—Compounds having —CHO groups
- C07C47/52—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings
- C07C47/56—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings containing hydroxy groups
- C07C47/565—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings containing hydroxy groups all hydroxy groups bound to the ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C47/00—Compounds having —CHO groups
- C07C47/52—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings
- C07C47/575—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings containing ether groups, groups, groups, or groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/56—Nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Immunology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Postup přípravy substituovaných piperidinových derivátů obecného vzorce IŹ ve kterém mají R@sup@�@n@ a R@sup@n@ řadu specifických významůŹ při kterém se do reakce uvádí sloučenina IV se sloučeninou R@sup@�@n@COXŹ ve které R@sup@�@n@ má stejný významŹ jako viz výšeŹ a X znamená odštěpitelnou skupinuŹ a potom následuje zpracování získaného aminu redukčním činidlem@ Takto získané sloučeniny obecného vzorce I představují antagonisty receptorů látky P a z tohoto důvodu je možno těchto látek vhodně použít pro léčení nemocí zprostředkovaných přebytkem látky Pŕ
Description
Postup přípravy substituovaných piperidinů
Oblast techniky
Vynález se týká nového postupu stereoselektivní přípravy substituovaných piperidinových derivátů.
Tyto substituované piperidiny a odvozené sloučeniny, které je možno připravit postupem podle uvedeného vynálezu, představují antagonisty receptorů látky P a z tohoto důvodu je možno těchto látek vhodné použít pro léčení nemocí zprostředkovaných přebytkem látky P.
Dosavadní stav techniky
Látka P je v přírodě se vyskytující undekapeptid, který náleží k tachykininové skupině peptidů, přičemž tyto látky jsou tak označovány proto, že mají rychlý stimulační účinek na hladké tkáňové svalstvo. Konkrétně je možno uvést, že látka P představuje farmakologicky účinný neuropeptid, který je produkován v těle savců (původně byla tato látka izolována ve střevech), přičemž je tato látka charakteristická svou sekvencí aminokyselin, což je ilustrováno v patentu Spojených států amerických č. 4 680 283 (autor D.F. Waber a kol.).
Pokud se týče dosavadního stavu techniky bylo dostatečně prokázáno, že tato látka P a ostatní tachykininové sloučeniny se zúčastňují v patofyziologických procesech celé řady různých nemocí. Například je možno uvést, že tato látka P je zapojena v přenosu bolesti neboli migrény [viz například B.E.B. Sandberg a kol., Joumal of Medicinal Chemistiy, Vol. 25, str. 1009 (1982)] a rovněž tak, se podílí na poruchách v centrálním nervovém systému, jako jsou například stavy úzkosti a schizofrenie, dále na nemocích dýchacího ústrojí a na zánětových onemocněních, jako je například astma a revmatická artritida (neboli kloubový revmatismus), dále na nemocích revmatického charakteru, jako je například fibrisitida, a na gastrointestinálních poruchách a onemocněních gastrointestinálního (GI) traktu, jako je například ulcerační kolitida a Crohnova nemoc, atd. (viz D. Rogeli, „Trends in Cluster Headache“, editor F. Sicuteri a kol., Elsevier Scientifíc Publishers, Amsterdam 1987, str. 85-95).
Některé z těchto substituovaných piperidinových sloučenin a jim příbuzných sloučenin, které je možno připravit postupem podle uvedeného vynálezu, jsou uváděny a nárokovány v publikacích podle dosavadního stavu techniky, viz například PCT patentová přihláška PCT/US 90/00116, podaná 4. ledna 1990.
Podstata vynálezu
Uvedený vynález se týká postupu přípravy substituovaných piperidinů obecného vzorce I:
(I),
-1 CZ 293954 B6 ve kterém znamená:
R1 arylovou skupinu, která je vybrána ze skupiny zahrnující indanylovou skupinu, fenylovou skupinu a naftylovou skupinu, dále heteroarylovou skupinu, která je vybrána ze skupiny zahmu5 jící thienylovou skupinu, furylovou skupinu, pyridylovou skupinu a chinolylovou skupinu, a cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 7 atomů uhlíku, ve které jeden z uvedených uhlíkových atomů může být popřípadě nahražen atomem dusíku, kyslíku nebo síry, přičemž každá z uvedených arylových skupin nebo heteroarylových skupin může být popřípadě substituována jedním nebo více substituenty a uvedená cykloalkylová skupina obsahující 3 až 7 atomů uhlíku může být 10 případně substituována jedním nebo dvěma substituenty a tyto substituenty jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující atom chloru, fluoru, bromu, jodu, nitroskupinu, alkylové skupiny obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, které jsou případě substituovány jedním až třemi atomy fluoru, aminoskupinu, skupinu alkyl-S-obsahující v alkylové části 1 až 10 atomů uhlíku, skupinu
O
II alkyl-S15 obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, skupinu alkyl-SO2- obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, fenylovou skupinu, fenoxyskupinu, skupinu alkyl-SO2NH- obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, skupinu alkyl-SO2-NH-alkyl obsahující valkylových částech 1 až 10 atomů uhlíku, skupinu dialkylamino-alkyl- obsahující valkylových částech 1 až 10 atomů uhlíku, kyanovou skupinu, hydroxyskupinu, cykloalkoxyskupinu obsahující 3 až 7 atomů uhlíku, alkylaminovou skupinu 20 obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, dialkylaminovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, skupinu
O O
II II
HCNH- a alkyl-C-NH obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, kde dusíkové atomy v uvedených aminoskupinách a alkylaminových skupinách obsahujících 1 až 6 atomů uhlíku mohou být případně 25 chráněny vhodnou chránící skupinou, a
R2 představuje thienylovou skupinu, benzhydrylovou skupinu, naftylovou skupinu nebo fenylovou skupinu, které jsou případně substituovány jedním až třemi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující atom chloru, bromu, fluoru, jodu, cykloalkoxyskupiny obsahující 3 až 7 30 atomů uhlíku, alkylové skupiny obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, které jsou případně substituovány jedním až třemi atomy fluoru a alkoxyskupiny obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, které jsou případně substituovány jedním až třemi atomy fluoru, jehož podstata spočívá v tom, že se do reakce uvádí sloučenina obecného vzorce IV:
(IV),
-2CZ 293954 B6 ve kterém má R2 stejný význam jako bylo uvedeno shora, se sloučeninu obecného vzorce
O
R^CX ve kterém:
R1 má stejný význam jako bylo uvedeno shora, a
X znamená odštěpitelnou skupinu, přičemž potom následuje zpracování takto získané amidové sloučeniny redukčním činidlem.
Ve výhodném provedení tohoto postupu se jako výchozí látka obecného vzorce IV použije sloučenina připravená:
(a) redukcí sloučeniny obecného vzorce II:
(Π), ve kterém R2 má stejný význam jako bylo definováno shora, nebo sloučenina (b) získaná zpracováním sloučeniny obecného vzorce III:
(III), ve kterém R2 má stejný význam jako bylo definováno shora, vodíkem v přítomnosti katalyzátoru obsahujícího kov, nebo (c) získaná reakcí sloučeniny obecného vzorce III:
(III), ve kterém má R2 shora definovaný význam, s lithiem nebo sodíkem v amoniaku, nebo s mravenčanovou solí v přítomností palladia nebo s cyklohexenem v přítomnosti palladia.
Ve výhodném provedení tohoto postupuje ve stupni (b), při kterém se získá sloučenina obecného vzorce V, uvedeným katalyzátorem obsahujícím kov palladia na uhlíku.
Ve výhodném provedení tohoto postupuje ve stupni (b), při kterém se získá sloučenina obecného vzorce V, uvedeným rozpouštědlem směs vody a nižšího alkoholu obsahujícího kyselinu chlorovodíkovou.
Podle vynálezu je rovněž výhodné, jestliže se použije výchozích sloučenin, ve kterých substituenty R1 a R2 jsou stejné nebo rozdílné, přičemž každý z těchto substituentů R1 nebo R2 představuje fenylovou skupinu případně substituovanou jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující chlor, fluor, alkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku případně substituované jedním až třemi fluorovými atomy a alkoxyskupiny obsahující 1 až 6 atomy uhlíku, které jsou případně substituovány jedním až třemi fluorovými atomy, přičemž se připraví sloučenina obecného vzorce I, ve kterém R1 a R2 mají stejný význam jako je definováno shora.
Podle vynálezu je rovněž výhodné, jestliže se použije výchozích sloučenin, ve kterých substituentem R1 je 2-methoxyfenylová skupina a substituentem R2 je fenylová skupina, přičemž se připraví sloučenina obecného vzorce I, ve kterém R1 a R2 mají stejný význam jako je definováno shora.
Podle vynálezu je rovněž výhodné, jestliže ve stupni (a) se uvedená redukce, při které se získá sloučenina obecného vzorce V, provádí za použití sodíku ve vroucím alkoholu.
Podle vynálezu je rovněž výhodné, jestliže ve stupni (a) se uvedená redukce, při které se získá sloučenina obecného vzorce V, provádí za použití kombinace lithiumaluminiumhydrid/chlorid hlinitý.
Podle vynálezu je rovněž výhodné, jestliže ve stupni (a) uvedená redukce, při které se získá sloučenina obecného vzorce V, představuje elektrolytickou redukci.
Ve výhodném provedení postupu podle vynálezu se ve stupni (a) uvedená redukce, při které se získá sloučenina obecného vzorce V, provádí za použití vodíku v přítomnosti katalyzátoru obsahujícího kov.
Ve výhodném provedení tohoto postupuje uvedeným katalyzátorem platina na uhlíku.
Ve výhodném provedení postupu podle vynálezu se použije výchozích sloučenin, ve kterých substituentem R1 je 4,5-difluor-2-methoxyfenylová skupina a substituentem R2 je fenylová skupina, přičemž se připraví sloučenina obecného vzorce , ve kterém R1 a R2 mají stejný význam jako je definováno shora.
Podle dalšího výhodném provedení postupu podle vynálezu se použije výchozích sloučenin, ve kterých substituentem R1 je 2-methoxy-5-trifluormethylfenylová skupina a substituentem R2 je fenylová skupina, přičemž se připraví sloučenina obecného vzorce, ve kterém R1 a R2 mají stejný význam jako je definováno shora.
Podle dalšího výhodného provedení postupu podle vynálezu se použije výchozích sloučenin, ve kterých substituentem R1 je 2,4-dimethoxyfenylová skupina a substituentem R2 je fenylová
-4CZ 293954 B6 skupina, přičemž se připraví sloučenina obecného vzorce I, ve kterém R1 a R2 mají stejný význam jako je definováno shora.
Podle dalšího výhodného provedení postupu podle vynálezu se použije výchozích sloučenin, ve kterých substituentem R1 je 2,3-dimethoxyfenylová skupina a substituentem R2 je fenylová skupina, přičemž se připraví sloučenina obecného vzorce I, ve kterém R1 a R2 mají stejný význam jako je definováno shora.
Podle dalšího výhodného provedení postupu podle vynálezu se použije výchozích sloučenin, ve kterých substituentem R1 je 5-chlor-2-methoxyfenylová skupina a substituentem R2 je fenylová skupina, přičemž se připraví sloučenina obecného vzorce I, ve kterém R1 a R2 mají stejný význam jako je definováno shora.
Podle dalšího výhodného provedení postupu podle vynálezu se použije výchozích sloučenin, ve kterých substituentem R1 je 3-chlor-2-methoxyfenylová skupina a substituentem R2 je fenylová skupina, přičemž se připraví sloučenina obecného vzorce I, ve kterém R1 a R2 mají stejný význam jako je definováno shora.
Ve výše uvedeném textu se termínem „halogen“ míní atom chloru, bromu, fluoru nebo jodu.
Sloučeniny obecného vzorce I podle uvedeného vynálezu mají chirální centra a z tohoto důvodu se vyskytují v různých enantiomemích formách. Do rozsahu výše uvedených sloučenin obecného vzorce I náleží všechny optické izomery odvozené od těchto výše uvedených sloučenin a směsi těchto látek.
Postup přípravy sloučenin výše uvedeného obecného vzorce I, ve kterém mají R1 a R2 již shora uvedený význam, je možno rovněž provést tak, že se do reakce uvádí sloučenina obecného vzorce IV, který je uveden výše a ve kterém má R2 již shora uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce
R’CHO, ve kterém má R1 již shora uvedený význam, v přítomnosti sušicího činidla nebo za použití zařízení, které je konstruováno tak, aby v něm bylo možno azeotropicky odstraňovat vytvořenou vodu, za vzniku iminové sloučeniny obecného vzorce V:
ve kterém mají R1 a R2 již shora uvedený význam, přičemž potom následuje reakce takto získané iminové sloučeniny s redukčním činidlem za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, uvedeného výše, ve kterém mají R1 a R2 již shora uvedený význam.
-5CZ 293954 B6
Postup přípravy sloučenin obecného vzorce I, který je uveden výše, a ve kterém mají R* a R již shora uvedený význam, je možno rovněž provést tak, že se redukuje sloučenina obecného vzorce II:
ve kterém má R2 již shora uvedený význam, za vzniku sloučeniny obecného vzorce IV, který je uveden výše a ve kterém R2 má již shora uvedený význam, přičemž potom následuje převedení takto získané sloučeniny obecného vzorce IV na sloučeninu obecného vzorce I za pomoci některé z metod uvedených v tomto popisu.
Postup přípravy sloučeniny obecného vzorce I, který je uveden výše a ve kterém R1 a R2 mají stejný význam jako bylo uvedeno shora, je možno rovněž provést tak, že se do reakce uvádí sloučenina obecného vzorce III:
(III) s vodíkem v přítomnosti katalyzátoru obsahujícího kov za vzniku sloučeniny obecného vzorce IV, který je uveden výše, ve kterém R2 má stejný význam jako bylo uvedeno shora, přičemž potom následuje převedení takto získané sloučeniny obecného vzorce IV na sloučeninu obecného vzorce I za použití některé z metod zmiňovaných v tomto popisu.
Postup podle uvedeného vynálezu a produkty tohoto postupu je možno ilustrovat pomocí následujícího reakčního schématu. Pokud nebude výslovně uváděno, jinak mají v uvedeném reakčním schématu a v následujícím postupu vzorce I, II, ΠΙ, a IV a substituenty R1, R2 a X stejný význam jako bylo uvedeno shora.
I
Reakční schéma
H
H
H (III) (IV) (I)
Přípravu sloučeniny obecného vzorce je možno provést rovněž reakcí sloučeniny výše uvedeného vzorce IV se sloučeninou obecného vzorce
R^HO, přičemž tato reakce se obvykle provádí v přítomnosti redukčního činidla, jako je například kyanoborohydrid sodný, triacetoxyborohydrid sodný, borohydrid sodný, vodík a katalyzátor na 10 bázi kovu, zinek a kyselina chlorovodíková nebo kyselina mravenčí při teplotě pohybující se v rozmezí od asi -60 °C do asi 50 °C. Ve výhodném provedení podle uvedeného vynálezu se pro
4» tuto reakci používá jako inertního reakčního rozpouštědla nižších alkoholů (jako jsou například methanol, ethanol a izopropanol), dále kyselina octová a tetrahydrofuran (THF). Ve výhodném provedení podle vynálezu je uvedeným rozpouštědlem kyselina octová, postup se provádí při teplotě asi 25 °C a redukčním činidlem je triacetoxyborohydrid sodný. Tato reakce probíhá přednostně tak, že vzniká produkt, ve kterém adice skupiny CH2R’ v postranním řetězci probíhá selektivním způsobem na 3-aminové skupině, přičemž izomer obecného vzorce I je jediným izolovaným produktem.
V alternativním provedení je možno přípravu sloučeniny výše uvedeného obecného vzorce I provést reakcí sloučeniny obecného vzorce IV se sloučeninou obecného vzorce
R’CHO v přítomnosti sušicího činidla nebo za použití zařízení zkonstruovaného tak, aby vněm bylo možno azeotropicky odstraňovat vzniklou vodu, za vzniku iminové sloučeniny obecného vzorce V:
H která se potom uvádí do reakce s redukčním činidlem, jak to již bylo uvedeno výše, ve výhodném provedení podle uvedeného vynálezu s triacetoxyborohydridem sodným při přibližně teplotě místnosti. Příprava iminové sloučeniny se obecně provádí v reakčním inertním rozpouštědle, jako je například benzen, xylen nebo toluen, ve výhodném provedení podle vynálezu se používá toluenu, přičemž se tento postup provádí při teplotě pohybující se v rozmezí od asi 25 °C do asi 110 °C, ve výhodném provedení podle uvedeného vynálezu při přibližně teplotě varu použitého rozpouštědla pod zpětným chladičem. Ve výhodném provedení se jako systémů sušicí činidlo/rozpouštědlo používá chlorid titaničitý/dichlormethan, izopropoxid titanu/dichlormethan a molekulární síta/THF. Ve výhodném provedení se jako systémů sušicí činidlo/rozpouštědlo používá chlorid titaničitý/dichlormethan, izopropoxid titanu/dichlormethan a molekulární síta/THF. Ve výhodném provedení podle uvedeného vynálezu se používá systému chlorid titaničitý/dichlormethan.
Přípravu sloučeniny obecného vzorce I je možno rovněž provést reakcí sloučeniny obecného vzorce IV se sloučeninou obecného vzorce
R*CH2X, která se obvykle provádí v reakčním inertním rozpouštědle, jako je například dichlormethan a tetrahydrofuran, ve výhodném provedení se používá dichlormethan, přičemž tato reakce se provádí při teplotě pohybující se v rozmezí od asi 0 °C do asi 60 °C, ve výhodném provedení podle vynálezu při teplotě asi 25 °C.
Reakce sloučeniny obecného vzorce IV se sloučeninou obecného vzorce
O l11
RxCX
-8CZ 293954 B6 podle vynálezu se obvykle provádí v inertním rozpouštědle, jako je například tetrahydrofuran (THF) nebo dichlormethan při teplotě pohybující se v rozmezí od asi -20 °C do asi 60 °C, ve výhodném provedení podle uvedeného vynálezu v dichlormethanu při teplotě asi 0 °C. Redukce takto získaného amidu se potom provede zpracováním tohoto amidu s redukčním činidlem, jako je například borandimethylsulfidová komplexní sloučenina, lithiumaluminiumhydrid nebo diizobutylaluminiumhydrid, přičemž tato rekce se provádí v inertním rozpouštědle, jako je například ethylether nebo THF. Reakční teplota se u tohoto zpracovávání pohybuje v rozmezí od asi 0 °C do asi teploty varu použitého rozpouštědla pod zpětným chladičem. Ve výhodném provedení podle uvedeného vynálezu se tato redukce provádí za použití borandimethylsulfidové komplexní sloučeniny v THF a při teplotě asi 60 °C.
Redukce pyridinu obecného vzorce II na odpovídající piperidin obecného vzorce IV se obvykle provádí za použití sodíku v alkoholu, systému lithiumaluminiumhydrid/chlorid hlinitý, elektrolytickou redukcí nebo za použití vodíku v přítomnosti katalyzátoru obsahujícího kov. Redukce za pomoci sodíku se obvykle provádí ve vroucím alkoholu, ve výhodném provedení tohoto postupu se používá butanolu, při teplotě pohybující se v rozmezí od asi 20 °C do přibližně teploty varu použitého rozpouštědla pod zpětným chladičem, ve výhodném provedení tohoto postupu se používá teploty asi 120 °C. Redukce za použití systému lithiumaluminiumhydrid/chlorid hlinitý se obvykle provádí v etheru, tetrahydrofuranu (THF) nebo dimethoxyethanu, přičemž ve výhodném provedení se tato redukce provádí v etheru, při teplotě pohybující se v rozmezí od asi 25 °C do asi 100 °C, ve výhodném provedení při přibližně teplotě místnosti. Elektrolytická redukce se ve výhodném provedení podle vynálezu provádí při teplotě místnosti, ovšem je třeba poznamenat, že je rovněž možno vhodně použít při tomto postupu teplot pohybujících se v rozmezí od asi 10°Cdo asi 60 °C.
Hydrogenace v přítomnosti katalyzátoru na bázi kovu patří mezi výhodné redukční metody. Mezi vhodné hydrogenační katalyzátory je možno v tomto případě zařadit palladium, platinu, nikl, oxid platiny a rhodium. Ve výhodném provedení se jako katalyzátoru pro tuto hydrogenaci používá platiny na uhlíku. Redukční teplota se pohybuje v rozmezí od asi 10 °C do asi 50 °C, přičemž ve výhodném provedení se používá teplot okolo asi 25 °C. Tato hydrogenace se obvykle provádí při tlaku pohybujícím se přibližně od 0,15 MPa do asi 0,4 MPa, přičemž ve výhodném provedení se používá tlaku přibližně 0,3 MPa, a tato reakce se provádí ve vhodném inertním rozpouštědle, jako je například kyselina octová nebo nižší alkohol, ve výhodném provedení se používá methanolu, a dále je při této reakci přítomno přibližně stechiometrické množství chlorovodíku.
V případě, že se redukce provádí hydrogenaci v přítomnosti katalyzátoru obsahujícího kov, potom se izoluje výlučně látka s cis-konfígurací, přičemž pyridinový kruh se redukuje selektivně na 2-fenylové části.
Postup přípravy sloučenin obecného vzorce IV z odpovídajících sloučenin obecného vzorce III se provádí, jak již bylo výše uvedeno, zpracováním sloučeniny obecného vzorce III vodíkem v přítomnosti katalyzátoru obsahujícího kov, jako je například platina nebo palladium. Obecně je možno poznamenat, že se tato reakce provádí v inertním reakčním rozpouštědle, jako je například kyselina octová nebo nižší alkohol, při teplotě pohybující se v rozmezí od asi 0 °C do asi 50 °C.
V alternativním provedení se sloučenina obecného vzorce III zpracovává roztokem obsahujícím rozpouštěný kov, jako je například lithium nebo sodík, v amoniaku, přičemž tato reakce probíhá při teplotě pohybující se v rozmezí od asi -30 do asi -78 °C, nebo se toto zpracovávání provádí mravenčanovou solí v přítomnosti palladia nebo za použití cyklohexenu v přítomnosti palladia. Ve výhodném provedení podle vynálezu se tyto sloučeniny obecného vzorce III zpracují vodíkem v přítomnosti palladia na uhlíku ve směsi methanol/ethanol ve vodě nebo ve směsi methanol/ethanol obsahující kyselinu chlorovodíkovou při teplotě přibližně 25 °C. V případě, že se sloučeniny obecného vzorce III zpracovávají vodíkem v přítomnosti katalyzátoru obsahujícího kov, potom jedinou sloučeninou, která při tomto postupu vzniká, je požadovaná sloučenina obecného vzorce IV. Nebyla pozorována žádná tvorba produktů pocházejících z případného alternativního štěpení benzylové části piperidinového kruhu (to znamená například vazby mezi dusíkem v poloze 1 a uhlíkem v poloze 2).
-9CZ 293954 B6
II
I
Výchozí sloučeniny obecného vzorce
O 11 1 1 RTCX R1CHO a R1CH2X které se používají při provádění výše uvedených reakcí, představují buďto běžně se vyskytující 5 dostupné látky na trhu nebo je možno tyto sloučeniny získat pomocí běžných transformačních metod, odborníkům pracujícím v daném oboru běžně známých, při kteiých je možno použít běžně přístupných výchozích látek.
Při provádění všech výše uvedených reakcí, jestliže se jeden piperidinový derivát převede na jiný 10 piperidinový derivát (to znamená například sloučenina obecného vzorce III na sloučeninu obecného vzorce IV a sloučenina obecného vzorce IV na sloučeninu obecného vzorce I), se stereochemické uspořádání na uhlíkových atomech v polohách 2 a 3 tohoto piperidinového kruhu zachovává. Z výše uvedeného vyplývá, že při použití vhodných výchozích látek, které mají stejné stereochemické uspořádání, je možno získat pomocí těchto reakcí racemickou směs nebo čistý 15 enantiomer.
Rozštěpení racemické směsi sloučeniny obecného vzorce I za účelem přípravy (+)-enantiomeru této sloučeniny je možno provést obvyklým způsobem za použití methanolu, ethanolu nebo izopropanolu, přičemž ve výhodném provedení se používá izopropanolu, jako organického 20 reakčního inertního rozpouštěla. Ve výhodném provedení se toto štěpení provádí kontaktováním racemické směsi sloučeniny obecného vzorce I a (R)-(-)-mandlové kyseliny v izopropanolu, přičemž potom se provádí promíchávání této směsi za vzniku sraženiny opticky obohacené soli kyseliny mandlové. Tato opticky obohacená sraženina se potom dvakrát rekrystaluje z izopropanolu, přičemž potom se takto získaný rekrystalyzovaná sraženina převede na volnou bazickou 25 sloučeninu opticky čisté sloučeniny obecného vzorce I rozdělením této látky mezi dichlormethan a vodný roztok bazické sloučeniny, jako je například hydroxid sodný, hydrogenuhličitan sodný nebo hydrogenuhličitan draselný, přičemž ve výhodném provedení se používá hydroxid sodný, nebo promícháváním alkoholického roztoku této soli s bazickou iontovýměnnou pryskyřicí. Tato volná bazická sloučenina, která se rozpustí v methylenchloridu, se potom převede na odpovídající 30 sůl chlorovodíkové kyseliny. Oddělení odpovídajícího mandelátu je možno provést při teplotách pohybujících se v rozmezí od 0 °C do přibližně 40 °C. Ve výhodném provedení podle vynálezu se použitá teploty 25 °C.
Při výše uvedených popisovaných reakcích, které byly rovněž ilustrovány na výše uvedeném 35 schématu, nepředstavuje tlak kritickou veličinu, pokud není výslovně uváděno jinak. Všeobecně je možno uvést, že je možno při provádění těchto reakcí použít tlaků pohybujících se v rozmezí od 0,05 MPa do přibližně 0,5 MPa, přičemž je výhodné při tlaku okolí, to znamená přibližně 0,1 MPa, což se obvykle využívá.
Sloučeniny obecného vzorce I a farmaceuticky přijatelné soli odvozené od těchto sloučenin projevují antagonistický účinek na receptory látky P a z tohoto důvodu představují cenné látky pro léčení nebo prevenci četných nejrůznějších druhů klinických stavů, jejichž léčba nebo prevence je způsobena nebo usnadněna poklesem neurotransmise zprostředkované látkou P. Mezi tyto klinické stavy náleží zánětové onemocnění (jako je například artritida, psoriáza, astma 45 a zánětové střevní choroby), stavy úzkosti, deprese nebo dysthymické poruchy (poruchy funkce brzlíku), kolitida, psychóza, bolesti, alergická onemocnění, jako je například ekzém a rinitida, chronická obstrukční bronchopulmonámí onemocnění, hypersenzitivita (poruchy z přecitlivělosti), jako je například přecitlivělost na škumpu jedovatou, vazospastická nemoc, jako je například angína, migréna a Reynaudova nemoc, fibrozující a kolagenní choroby, jako je napříso klad sklerodermie a eozinofilní fasciolóza, refluxní sympatická dystrofie, jako je například
-10CZ 293954 B6 syndrom rameno/ruka, poruchy v důsledku závislosti, jako je například alkoholismus, stresy vyplývající ze somatických poruch, periferální neuropatie, neuralgie, neuropatologické poruchy, jako je například Alzheimerova nemoc, demence v důsledku AIDS, diabetická neuropatie a roztroušená skleróza, poruchy vyplývající z posílení nebo potlačení funkce imunitního systému (aktivace nebo suprese), jako je například systemický lupus (aktivace nebo suprese), jako je například systemický lupus erythematodes, a revmatická onemocnění, jako je například fíbrositida. Z výše uvedeného je patrné, že sloučeniny podle vynálezu je terapeuticky vhodné pro použití jako antagonisty receptorů látky P pro kontrolu a/nebo léčbu libovolného z výše uvedených klinických stavů u savců, včetně lidí.
Tyto sloučeniny obecného vzorce I a farmaceuticky přijatelné soli odvozené od těchto sloučenin je možno podávat buď orálním, parenterálním nebo místním způsobem. Všeobecně je možno uvést, že nejvýhodnější je tyto sloučeniny podávat v dávkových množstvích pohybujících se v rozmezí od asi 5,0 miligramů až do asi 1500 miligramů za den, přičemž ovšem je možno samozřejmě použít i množství vyššího nebo nižšího, což závisí na hmotnosti a stavu léčeného subjektu a na zvoleném konkrétním způsobu podávání. Ovšem obecně je možno uvést, že nejvýhodnější je použití dávkového množství pohybujícího se v rozmezí od asi 0,07 mg do asi 21 mg na kilogram tělesné hmotnosti za den.
Claims (10)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I (I), ve kterém znamená:R1 arylovou skupinu, která je vybrána ze skupiny zahrnující indanylovou skupinu, fenylovou skupinu a naftylovou skupinu, dále heteroarylovou skupinu, která je vybrána ze skupiny zahrnující thienylovou skupinu, furylovou skupinu, pyridylovou skupinu a chinolylovou skupinu, a cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 7 atomů uhlíku, ve které jeden z uvedených uhlíkových atomů může být popřípadě nahražen atomem dusíku, kyslíku nebo síry, přičemž každá z uvedených atylových skupin nebo heteroarylových skupin může být popřípadě substituována jedním nebo více substituenty a uvedená cykloalkylová skupina obsahující 3 až 7 atomů uhlíku může být případně substituována jedním nebo dvěma substituenty a tyto substituenty jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující atom chloru, fluoru, bromu, jodu, nitroskupinu, alkylové skupiny obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, které jsou případě substituovány jedním až třemi atomy fluoru, aminoskupinu, skupinu alkyl-S-obsahující v alkylové části 1 až 10 atomů uhlíku, skupinuOII alkyl-S'-11 CZ 293954 B6 •t obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, skupinu alkyl-SO2- obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, fenylovou skupinu, fenoxyskupinu, skupinu alkyl-SO2NH- obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, skupinu alkylSO2-NH-alkyl obsahující valkylových částech 1 až 10 atomů uhlíku, skupinu dialkylaminoalkyl— obsahující valkylových částech 1 až 10 atomů uhlíku, kyanovou skupinu, hydroxyskupinu, cykloalkoxyskupinu obsahující 3 až 7 atomů uhlíku, alkylaminovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, dialkylaminovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, skupinuO OII IIHCNH- a alkyl-C-NH obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, ve kterých dusíkové atomy v uvedených aminoskupinách a alkylaminových skupinách obsahujících 1 až 6 atomů uhlíku mohou být případně chráněny vhodnou chránící skupinou, aR2 představuje thienylovou skupinu, benzhydrylovou skupinu, naftylovou skupinu nebo fenylovou skupinu, které jsou případně substituovány jedním až třemi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující atom chloru, bromu, fluoru, jodu, cykloalkoxyskupiny obsahující 3 až 7 atomů uhlíku, alkylové skupiny obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, které jsou případně substituovány jedním až třemi atomy fluoru a alkoxyskupiny obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, které jsou případně substituovány jedním až třemi atomy fluoru, vyznačující se tím, že do reakce uvádí sloučenina obecného vzorce IV (IV), ve kterém má R2 stejný význam jako bylo uvedeno shora, se sloučeninu obecného vzorce ve kterém:R1 má stejný význam jako bylo uvedeno shora, aX znamená odštěpitelnou skupinu, přičemž potom následuje zpracování takto získané amidové sloučeniny redukčním činidlem.ι
- 2. Způsob podle nároku 1, vyznačuj ící se tím, že se jako výchozí látka obecného vzorce IV použije sloučenina připravená:(a) redukcí sloučeniny obecného vzorce II (II), ve kterém R2 má stejný význam jako bylo definováno shora, nebo sloučenina (b) získaná zpracováním sloučeniny obecného vzorce ΙΠ (III), ve kterém R2 má stejný význam jako bylo definováno shora, vodíkem v přítomnosti katalyzátoru obsahujícího kov, nebo (c) získaná reakcí sloučeniny obecného vzorce III (III), ve kterém má R2 shora definovaný význam, s lithiem nebo sodíkem v amoniaku, nebo s mravenčanovou solí v přítomnosti palladia nebo s cyklohexenem v přítomnosti palladia.
- 3. Způsob podle nároku 2, vyznačující se tím, že ve stupni (b), při kterém se získá sloučenina obecného vzorce IV, je uvedeným katalyzátorem obsahujícím kov palladium na uhlíku.-13 CZ 293954 B6
- 4. Způsob podle nároku 2, vyznačující se tím, že ve stupni (b), při kterém se získá sloučenina obecného vzorce IV, je uvedeným rozpouštědlem směs vody a nižšího alkoholu obsahujícího kyselinu chlorovodíkovou.
- 5. Způsob podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že se použije výchozích sloučenin, ve kterých substituenty R1 a R2 jsou stejné nebo rozdílné, přičemž každý z těchto substituentů R1 nebo R2 představuje fenylovou skupinu případně substituovanou jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující chlor, fluor, alkylové skupiny10 obsahující 1 až
- 6 atomů uhlíku, případně substituované jedním až třemi fluorovými atomy a alkoxyskupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, které jsou případně substituovány jedním až třemi fluorovými atomy, přičemž se připraví sloučenina obecného vzorce I, ve které R‘ a R2 mají stejný význam jako je definováno shora.15 6. Způsob podle nároku 1 nebo 2, vyznačuj ící se tím, že se použije výchozích sloučenin, ve kterých substituentem R1 je 2-methoxyfenylová skupina a substituentem R2 je fenylová skupina, přičemž se připraví sloučenina obecného vzorce I, ve kterém R1 a R2 mají stejný význam jako je definováno shora.20
- 7. Způsob podle nároku 2, vyznačující se tím, že ve stupni (a) se uvedená redukce, při které se získá sloučenina obecného vzorce IV, provádí za použití sodíku ve vroucím alkoholu.
- 8. Způsob podle nároku 2, vyznačující se tím, že ve stupni (a) se uvedená redukce, při které se získá sloučenina obecného vzorce IV, provádí se použití kombinace lithium-25 aluminiumhydrid/chlorid hlinitý.
- 9. Způsob podle nároku 2, vyznačující se tím, že ve stupni (a) uvedená redukce, při které se získá sloučenina obecného vzorce IV, představuje elektrolytickou redukci.30 10. Způsob podle nároku 2, vyznačující se tím, že ve stupni (a) se uvedená redukce, při které se získá sloučenina obecného vzorce IV, provádí za použití vodíku v přítomnosti katalyzátoru obsahujícího kov.11. Způsob podle nároku 10, vyznačující se tím, že se uvedeným katalyzátorem je 35 platina na uhlíku.12. Způsob podle nároku 1 nebo 2, v y z n a č u j í c í se t í m , že se použije výchozích sloučenin, ve kterých substituentem R1 je 4,5-difluor-2-methoxyfenylová skupina a substituentem R2 je fenylová skupina, přičemž se připraví sloučenina obecného vzorce I, ve kterém R1 a R2 mají40 stej ný význam j ako j e definováno shora.13. Způsob podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že se použije výchozích sloučenin, ve kterých substituentem R1 je methoxy-5-trifluormethylfenylová skupina a substituentem R2 je fenylová skupina, přičemž se připraví sloučenina obecného vzorce I, ve kterém R1 a R2 mají45 stejný význam jako je definováno shora.14. Způsob podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že se použije výchozích sloučenin, ve kterých substituentem R1 je 2,4-dimethoxyfenylová skupina a substituentem R2 je fenylová skupina, přičemž se připraví sloučenina obecného vzorce I, ve kterém R1 a R2 mají50 stejný význam jako je definováno shora.15. Způsob podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že se použije výchozích sloučenin, ve kterých substituentem R1 je 2,3-dimethoxyfenylová skupina a substituentem R2 je fenylová skupina, přičemž se připraví sloučenina obecného vzorce I, ve kterém R1 a R2 mají55 stejný význam jako je definováno shora.- 14CZ 293954 B6 ιI16. Způsob podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že se použije výchozích sloučenin, ve kterých substituentem R1 je 5-chlor-2-methoxyfenylová skupina a substituentem R2 je fenylová skupina, přičemž se připraví sloučenina obecného vzorce I, ve kterém R1 a R2 mají5 stej ný význam j ako j e definováno shora.17. Způsob podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že se použije výchozích sloučenin, ve kterých substituentem R1 je 3-chlor-2-methoxyfenylová skupina a substituentem R2 je fenylová skupina, přičemž se připraví sloučenina obecného vzorce I, ve kterém R1 a R2 mají
- 10 stejný význam jako je definováno shora.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US67524491A | 1991-03-26 | 1991-03-26 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ293954B6 true CZ293954B6 (cs) | 2004-08-18 |
Family
ID=24709639
Family Applications (3)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CS19923672A CZ289960B6 (cs) | 1991-03-26 | 1992-01-14 | Způsob přípravy substituovaných piperidinů |
CZ19973876A CZ293954B6 (cs) | 1991-03-26 | 1992-01-14 | Postup přípravy substituovaných piperidinů |
CZ19973877A CZ293955B6 (cs) | 1991-03-26 | 1992-01-14 | Postup přípravy substituovaných piperidinů |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CS19923672A CZ289960B6 (cs) | 1991-03-26 | 1992-01-14 | Způsob přípravy substituovaných piperidinů |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ19973877A CZ293955B6 (cs) | 1991-03-26 | 1992-01-14 | Postup přípravy substituovaných piperidinů |
Country Status (26)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5686615A (cs) |
EP (1) | EP0581777A1 (cs) |
JP (1) | JPH0794440B2 (cs) |
KR (1) | KR0145432B1 (cs) |
CN (1) | CN1038932C (cs) |
AU (1) | AU647592B2 (cs) |
BR (1) | BR9205807A (cs) |
CA (1) | CA2106200C (cs) |
CZ (3) | CZ289960B6 (cs) |
EG (1) | EG19976A (cs) |
FI (1) | FI106199B (cs) |
HU (1) | HUT67276A (cs) |
IE (1) | IE920939A1 (cs) |
IL (2) | IL101328A (cs) |
MX (1) | MX9201315A (cs) |
MY (1) | MY110886A (cs) |
NO (1) | NO180484C (cs) |
NZ (1) | NZ242116A (cs) |
PL (1) | PL169993B1 (cs) |
PT (1) | PT100282A (cs) |
RU (1) | RU2105001C1 (cs) |
SK (2) | SK284185B6 (cs) |
TW (1) | TW213900B (cs) |
WO (1) | WO1992017449A1 (cs) |
YU (1) | YU48260B (cs) |
ZA (1) | ZA922164B (cs) |
Families Citing this family (83)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5364943A (en) * | 1991-11-27 | 1994-11-15 | Pfizer Inc. | Preparation of substituted piperidines |
CZ290475B6 (cs) * | 1991-06-20 | 2002-07-17 | Pfizer Inc. | Fluoralkoxybenzylaminové deriváty heterocyklů obsahujících dusík, způsob jejich přípravy, meziprodukty tohoto postupu a pouľití těchto derivátů |
PT533280E (pt) | 1991-09-20 | 2001-01-31 | Glaxo Group Ltd | Novas utilizacoes medicas para antagonistas de taquiquinina |
DK0641328T3 (da) * | 1992-05-18 | 2002-05-21 | Pfizer | Broforbundne, azabicykliske derivater som substans P-antagonister |
JPH07506379A (ja) * | 1992-08-04 | 1995-07-13 | ファイザー・インコーポレーテッド | 物質p受容体アンタゴニストとしての3−ベンジルアミノ−2−フェニル−ピペリジン |
EP1114823A3 (en) * | 1992-08-19 | 2001-07-18 | Pfizer Inc. | Substituted benzylamino nitrogen containing non-aromatic heterocycles |
PT675886E (pt) * | 1992-12-10 | 2000-12-29 | Pfizer | Heterociclos nao aromaticos com substituintes aminometileno e sua utilizacao como antagonistas da substancia p |
US6369074B1 (en) * | 1992-12-10 | 2002-04-09 | Pfizer Inc. | Aminomethylene substituted non-aromatic heterocycles and use as substance P antagonists |
US5340826A (en) * | 1993-02-04 | 1994-08-23 | Pfizer Inc. | Pharmaceutical agents for treatment of urinary incontinence |
GB9305718D0 (en) * | 1993-03-19 | 1993-05-05 | Glaxo Group Ltd | Medicaments |
US5294744A (en) * | 1993-04-20 | 1994-03-15 | Pfizer Inc. | Formylation process for aromatic aldehydes |
DE69404306T2 (de) * | 1993-05-28 | 1997-10-30 | Pfizer | Verfahren zur herstellung und optischen auflösung von 2-phenyl-3-aminopiperidine |
US5393762A (en) * | 1993-06-04 | 1995-02-28 | Pfizer Inc. | Pharmaceutical agents for treatment of emesis |
EP0653208A3 (en) * | 1993-11-17 | 1995-10-11 | Pfizer | Substance P antagonists for the treatment or prevention of sunburn. |
EP0659409A3 (en) * | 1993-11-23 | 1995-08-09 | Pfizer | Substance P antagonists for the inhibition of angiogenesis. |
EP0655246A1 (en) * | 1993-11-30 | 1995-05-31 | Pfizer Inc. | Substance P antagonists for the treatment of disorders caused by helicobacter pylori or other spiral urease-positive gram-negative bacteria |
FR2728166A1 (fr) | 1994-12-19 | 1996-06-21 | Oreal | Composition topique contenant un antagoniste de substance p |
FR2728169A1 (fr) | 1994-12-19 | 1996-06-21 | Oreal | Utilisation d'un antagoniste de substance p pour le traitement des prurits et des dysesthesies oculaires ou palpebrales |
FR2728165A1 (fr) | 1994-12-19 | 1996-06-21 | Oreal | Utilisation d'un antagoniste de substance p pour le traitement des rougeurs cutanees d'origine neurogene |
US5886011A (en) * | 1995-03-27 | 1999-03-23 | Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. | Piperidine derivatives as substance P antagonists |
TW340842B (en) * | 1995-08-24 | 1998-09-21 | Pfizer | Substituted benzylaminopiperidine compounds |
FR2741262B1 (fr) | 1995-11-20 | 1999-03-05 | Oreal | Utilisation d'un antagoniste de tnf-alpha pour le traitement des rougeurs cutanees d'origine neurogene |
EP0780375B1 (en) * | 1995-12-21 | 2002-09-11 | Pfizer Inc. | 3-((5-substituted benzyl)amino)-2-phenylpiperidines as substance p antagonists |
US6329396B1 (en) | 1996-06-10 | 2001-12-11 | Pfizer Inc. | Substituted benzylaminopiperidine compounds |
JP2001524960A (ja) * | 1997-04-24 | 2001-12-04 | メルク シヤープ エンド ドーム リミテツド | 摂食障害を治療するためのnk−1受容体拮抗薬の使用 |
CA2298777A1 (en) * | 1997-08-04 | 1999-02-18 | Merck Sharp & Dohme Limited | Use of nk-1 receptor antagonists for treating mania |
GB9716457D0 (en) * | 1997-08-04 | 1997-10-08 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
GB9716463D0 (en) * | 1997-08-04 | 1997-10-08 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
WO1999007375A1 (en) * | 1997-08-04 | 1999-02-18 | Merck Sharp & Dohme Limited | Use of nk-1 receptor antagonists for treating aggressive behaviour disorders |
GB9816897D0 (en) * | 1998-08-04 | 1998-09-30 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic use |
RS49964B (sr) | 1999-05-17 | 2008-09-29 | Pfizer Products Inc., | Postupak za dobijanje 2-fenil-3-aminopiridina,njegovih supstituisanih fenil derivata, i njegovih soli |
ATE257477T1 (de) * | 1999-10-18 | 2004-01-15 | Pfizer Prod Inc | Verfahren zur herstellung von zyklischen piperidinylaminomethyl-trifluoromethyl- etherderivaten |
US7163949B1 (en) | 1999-11-03 | 2007-01-16 | Amr Technology, Inc. | 4-phenyl substituted tetrahydroisoquinolines and use thereof |
RU2309953C2 (ru) | 1999-11-03 | 2007-11-10 | Эймр Текнолоджи, Инк. | Арил- и гетероарилзамещенные тетрагидроизохинолины, фармацевтическая композиция и способ лечения на их основе |
IL142810A0 (en) * | 2000-05-03 | 2002-03-10 | Pfizer Prod Inc | Pharmaceutical uses for fluoroalkoxybenzylamino derivatives of nitrogen containing heterocycles |
CA2415532C (en) | 2000-07-11 | 2010-05-11 | Albany Molecular Research, Inc. | Novel 4-phenyl substituted tetrahydroisoquinolines therapeutic use thereof |
NZ524673A (en) * | 2000-09-26 | 2005-08-26 | Tanabe Seiyaku Co | 5-phenylbenzylamine compounds, process for preparing the same and synthetic intermediates thereof |
WO2002028853A1 (fr) * | 2000-10-02 | 2002-04-11 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Compose de benzylamine, son procede de production et produit intermediaire correspondant |
US6911544B2 (en) | 2002-10-23 | 2005-06-28 | Pfizer Inc. | Process for the preparation of (S,S)-cis-2-phenyl-3-aminopiperidine |
BRPI0511183A (pt) * | 2004-05-21 | 2007-12-04 | Pfizer Prod Inc | metabólitos de (+)-(2s, 3s)-3-(2-metóxi-5-trifluorometoxibenzilamino)-2-fenil- piperidina |
KR101412339B1 (ko) | 2004-07-15 | 2014-06-25 | 알바니 몰레큘라 리써치, 인크. | 아릴- 및 헤테로아릴-치환된 테트라히드로이소퀴놀린, 및이것의 노르에피네프린, 도파민 및 세로토닌의 재흡수를차단하기 위한 용도 |
US8362075B2 (en) | 2005-05-17 | 2013-01-29 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Cyclohexyl sulphones for treatment of cancer |
US7632772B2 (en) * | 2005-07-04 | 2009-12-15 | Zheng-Yun James Zhan | Recyclable ruthenium catalysts for metathesis reactions |
CN101495184A (zh) | 2005-07-15 | 2009-07-29 | Amr科技公司 | 芳基和杂芳基取代的四氢苯并氮杂及其在阻断去甲肾上腺素多巴胺和血清素的重摄取中的应用 |
EP1910292A1 (en) * | 2005-08-04 | 2008-04-16 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Piperidine derivative as tachykinin receptor antagonist |
AU2006297443B2 (en) | 2005-09-29 | 2010-08-12 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Acylated spiropiperidine derivatives as melanocortin-4 receptor modulators |
GB0603041D0 (en) | 2006-02-15 | 2006-03-29 | Angeletti P Ist Richerche Bio | Therapeutic compounds |
EP2083831B1 (en) | 2006-09-22 | 2013-12-25 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Method of treatment using fatty acid synthesis inhibitors |
US20110218176A1 (en) | 2006-11-01 | 2011-09-08 | Barbara Brooke Jennings-Spring | Compounds, methods, and treatments for abnormal signaling pathways for prenatal and postnatal development |
SI2805945T1 (sl) | 2007-01-10 | 2019-09-30 | Msd Italia S.R.L. | Amid substituirani indazoli, kot inhibitorji poli(ADP-riboza)polimeraze(PARP) |
WO2008090117A1 (en) | 2007-01-24 | 2008-07-31 | Glaxo Group Limited | Pharmaceutical compositions comprising 3, 5-diamin0-6- (2, 3-dichl0phenyl) -l, 2, 4-triazine or r (-) -2, 4-diamino-5- (2, 3-dichlorophenyl) -6-fluoromethyl pyrimidine and an nk1 |
AU2008233662B2 (en) | 2007-04-02 | 2012-08-23 | Msd K.K. | Indoledione derivative |
CA2690191C (en) | 2007-06-27 | 2015-07-28 | Merck Sharp & Dohme Corp. | 4-carboxybenzylamino derivatives as histone deacetylase inhibitors |
CA2717509A1 (en) | 2008-03-03 | 2009-09-11 | Tiger Pharmatech | Tyrosine kinase inhibitors |
AR071997A1 (es) | 2008-06-04 | 2010-07-28 | Bristol Myers Squibb Co | Forma cristalina de 6-((4s)-2-metil-4-(2-naftil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il)piridazin-3-amina |
US9156812B2 (en) | 2008-06-04 | 2015-10-13 | Bristol-Myers Squibb Company | Crystalline form of 6-[(4S)-2-methyl-4-(2-naphthyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-7-yl]pyridazin-3-amine |
EP2413932A4 (en) | 2009-04-01 | 2012-09-19 | Merck Sharp & Dohme | INHIBITORS OF AKT ACTIVITY |
US8815894B2 (en) | 2009-05-12 | 2014-08-26 | Bristol-Myers Squibb Company | Crystalline forms of (S)-7-([1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-6-yl)-4-(3,4-dichlorophenyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline and use thereof |
US9034899B2 (en) | 2009-05-12 | 2015-05-19 | Albany Molecular Research, Inc. | Aryl, heteroaryl, and heterocycle substituted tetrahydroisoquinolines and use thereof |
CA2760837C (en) | 2009-05-12 | 2018-04-03 | Albany Molecular Research, Inc. | 7-([1,2,4]triazolo[1,5-.alpha.]pyridin-6-yl)-4-(3,4-dichlorophenyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline and use thereof |
CA2777043C (en) | 2009-10-14 | 2015-12-15 | Schering Corporation | Substituted piperidines that increase p53 activity and the uses thereof |
US8999957B2 (en) | 2010-06-24 | 2015-04-07 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Heterocyclic compounds as ERK inhibitors |
US8518907B2 (en) | 2010-08-02 | 2013-08-27 | Merck Sharp & Dohme Corp. | RNA interference mediated inhibition of catenin (cadherin-associated protein), beta 1 (CTNNB1) gene expression using short interfering nucleic acid (siNA) |
EP2606134B1 (en) | 2010-08-17 | 2019-04-10 | Sirna Therapeutics, Inc. | RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF HEPATITIS B VIRUS (HBV) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA) |
US8883801B2 (en) | 2010-08-23 | 2014-11-11 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Substituted pyrazolo[1,5-a]pyrimidines as mTOR inhibitors |
WO2012030685A2 (en) | 2010-09-01 | 2012-03-08 | Schering Corporation | Indazole derivatives useful as erk inhibitors |
WO2012036997A1 (en) | 2010-09-16 | 2012-03-22 | Schering Corporation | Fused pyrazole derivatives as novel erk inhibitors |
EP3766975A1 (en) | 2010-10-29 | 2021-01-20 | Sirna Therapeutics, Inc. | Rna interference mediated inhibition of gene expression using short interfering nucleic acid (sina) |
US9351965B2 (en) | 2010-12-21 | 2016-05-31 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Indazole derivatives useful as ERK inhibitors |
WO2012143879A1 (en) | 2011-04-21 | 2012-10-26 | Piramal Healthcare Limited | A crystalline form of a salt of a morpholino sulfonyl indole derivative and a process for its preparation |
EP2770987B1 (en) | 2011-10-27 | 2018-04-04 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Novel compounds that are erk inhibitors |
WO2013165816A2 (en) | 2012-05-02 | 2013-11-07 | Merck Sharp & Dohme Corp. | SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA) COMPOSITIONS |
AU2013323508B2 (en) | 2012-09-28 | 2017-11-02 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Novel compounds that are ERK inhibitors |
ES2651347T3 (es) | 2012-11-28 | 2018-01-25 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Composiciones y métodos para el tratamiento del cáncer |
CA2895504A1 (en) | 2012-12-20 | 2014-06-26 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Substituted imidazopyridines as hdm2 inhibitors |
US9540377B2 (en) | 2013-01-30 | 2017-01-10 | Merck Sharp & Dohme Corp. | 2,6,7,8 substituted purines as HDM2 inhibitors |
CN103204768A (zh) * | 2013-03-12 | 2013-07-17 | 西北大学 | 一种对羟基苯甲醛的合成方法 |
US20160194368A1 (en) | 2013-09-03 | 2016-07-07 | Moderna Therapeutics, Inc. | Circular polynucleotides |
EP3525785A4 (en) | 2016-10-12 | 2020-03-25 | Merck Sharp & Dohme Corp. | KDM5 INHIBITORS |
WO2019094311A1 (en) | 2017-11-08 | 2019-05-16 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Prmt5 inhibitors |
WO2020019247A1 (en) | 2018-07-26 | 2020-01-30 | Xw Laboratories, Inc. | Compounds as neurokinin-1 receptor antagonists and uses thereof |
EP3833667B1 (en) | 2018-08-07 | 2024-03-13 | Merck Sharp & Dohme LLC | Prmt5 inhibitors |
WO2020033282A1 (en) | 2018-08-07 | 2020-02-13 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Prmt5 inhibitors |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2355659A (en) * | 1939-12-15 | 1944-08-15 | Hoffmann La Roche | Piperidine derivatives and process for the manufacture of the same |
US4267318A (en) * | 1979-09-12 | 1981-05-12 | G. D. Searle & Co. | 1-(Diarylmethyl)-4-piperidinamine and derivatives thereof |
WO1990005525A1 (en) * | 1988-11-23 | 1990-05-31 | Pfizer Inc. | Quinuclidine derivatives as substance p antagonists |
WO1991009844A1 (en) * | 1990-01-04 | 1991-07-11 | Pfizer Inc. | Substance p antagonists |
ES2093099T3 (es) * | 1990-05-31 | 1996-12-16 | Pfizer | Preparacion de piperidinas sustituidas. |
-
1992
- 1992-01-14 AU AU12448/92A patent/AU647592B2/en not_active Ceased
- 1992-01-14 PL PL92301110A patent/PL169993B1/pl unknown
- 1992-01-14 JP JP4504747A patent/JPH0794440B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1992-01-14 BR BR9205807A patent/BR9205807A/pt not_active Application Discontinuation
- 1992-01-14 SK SK3672-92A patent/SK284185B6/sk unknown
- 1992-01-14 CZ CS19923672A patent/CZ289960B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1992-01-14 HU HU9302709A patent/HUT67276A/hu unknown
- 1992-01-14 WO PCT/US1992/000065 patent/WO1992017449A1/en active IP Right Grant
- 1992-01-14 KR KR1019930702889A patent/KR0145432B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1992-01-14 RU RU93057733/04A patent/RU2105001C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1992-01-14 CA CA002106200A patent/CA2106200C/en not_active Expired - Fee Related
- 1992-01-14 SK SK996-99A patent/SK284565B6/sk unknown
- 1992-01-14 CZ CZ19973876A patent/CZ293954B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1992-01-14 CZ CZ19973877A patent/CZ293955B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1992-01-14 EP EP92905084A patent/EP0581777A1/en not_active Ceased
- 1992-02-10 TW TW081100889A patent/TW213900B/zh active
- 1992-03-22 IL IL10132892A patent/IL101328A/xx not_active IP Right Cessation
- 1992-03-24 MX MX9201315A patent/MX9201315A/es unknown
- 1992-03-24 PT PT100282A patent/PT100282A/pt not_active Application Discontinuation
- 1992-03-25 YU YU29892A patent/YU48260B/sh unknown
- 1992-03-25 IE IE093992A patent/IE920939A1/en not_active Application Discontinuation
- 1992-03-25 NZ NZ242116A patent/NZ242116A/en unknown
- 1992-03-25 ZA ZA922164A patent/ZA922164B/xx unknown
- 1992-03-25 CN CN92102009A patent/CN1038932C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1992-03-26 MY MYPI92000521A patent/MY110886A/en unknown
- 1992-03-26 EG EG16092A patent/EG19976A/xx active
-
1993
- 1993-09-20 US US08/119,149 patent/US5686615A/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-09-24 NO NO933413A patent/NO180484C/no not_active IP Right Cessation
- 1993-09-24 FI FI934186A patent/FI106199B/fi active
-
2000
- 2000-06-26 IL IL13702100A patent/IL137021A0/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CZ293954B6 (cs) | Postup přípravy substituovaných piperidinů | |
CA2111461C (en) | 3-aminopiperidine derivatives and related nitrogen containing heterocycles | |
FI114096B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 3-aminopiperidiinijohdannaisten valmistamiseksi ja välituotteita | |
JP2535134B2 (ja) | 縮合三環式窒素含有複素環 | |
US6812236B2 (en) | Compounds useful in therapy | |
US6020345A (en) | Pyridin-2-yl-methylamine derivatives, method of preparing and application as medicine | |
EP0374801B1 (en) | Novel N-sustituted azaheterocyclic carboxylic acids | |
JPH06506473A (ja) | 窒素含有複素環化合物のフルオロアルコキシベンジルアミノ誘導体 | |
WO1994010167A1 (en) | Tachykinin antagonists | |
EP0654029A1 (en) | 3-benzylamino-2-phenyl-piperidine derivatives as substance p receptor antagonists | |
EP0587723A1 (en) | CHINUCLIDINE DERIVATIVES. | |
DE69030134T2 (de) | 2-Piperidino-1-alkanol-Derivate als antiischemische Wirkstoffe | |
JPS5916875A (ja) | 新規アリ−ルピペリジン誘導体の製造方法 | |
US5332817A (en) | 3-aminopiperidine derivatives and related nitrogen containing heterocycles | |
EP0700384B1 (en) | Process for preparing and resolving 2-phenyl-3-aminopiperidine | |
CA2088490A1 (en) | 3-substituted piperidine derivatives | |
AU660919B2 (en) | N-substituted azaheterocyclic carboxylic acids and a pharmaceutical composition | |
US5214057A (en) | N-substituted azaheterocyclic carboxylic acids | |
EP0705246A1 (en) | N-substituted azaheterocyclic carboxylic acids and esters thereof |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20090114 |