NO180484B - Fremgangsmåte for fremstilling av substituerte piperidiner - Google Patents

Fremgangsmåte for fremstilling av substituerte piperidiner Download PDF

Info

Publication number
NO180484B
NO180484B NO933413A NO933413A NO180484B NO 180484 B NO180484 B NO 180484B NO 933413 A NO933413 A NO 933413A NO 933413 A NO933413 A NO 933413A NO 180484 B NO180484 B NO 180484B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
formula
found
compound
alkyl
nmr
Prior art date
Application number
NO933413A
Other languages
English (en)
Other versions
NO933413D0 (no
NO933413L (no
NO180484C (no
Inventor
Terry Jay Rosen
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of NO933413D0 publication Critical patent/NO933413D0/no
Publication of NO933413L publication Critical patent/NO933413L/no
Publication of NO180484B publication Critical patent/NO180484B/no
Publication of NO180484C publication Critical patent/NO180484C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/44—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reduction and hydrolysis of nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/51—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition
    • C07C45/511—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition involving transformation of singly bound oxygen functional groups to >C = O groups
    • C07C45/513—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition involving transformation of singly bound oxygen functional groups to >C = O groups the singly bound functional group being an etherified hydroxyl group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/673—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by change of size of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C07C45/70—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form
    • C07C45/71—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form being hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/52—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings
    • C07C47/56—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings containing hydroxy groups
    • C07C47/565—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings containing hydroxy groups all hydroxy groups bound to the ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/52—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings
    • C07C47/575—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Bakgrunn for oppfinnelsen
Foreliggende oppfinnelse angår nye fremgangsmåter for stereoselektiv fremstilling av substituerte piperidin-derivater .
De substituerte piperidinene og beslektede forbindelser som kan fremstilles ved fremgangsmåtene ifølge oppfinnelsen,
er substans P-reseptor-antagonister og er derfor nyttige for behandling av sykdommer mediert ved et overskudd av substans P.
Substans P er et naturlig forekommende undekapeptid som hører til tachykinin-familien av peptider, idet de sistnevnte betegnes slik på grunn av deres raskt stimulerende virkning på glattmuskel-vev. Mer spesifikt er substans P et farmakolo-gisk aktivt neuropeptid som produseres i pattedyr (idet det opprinnelig ble isolert fra tarmen) og har en karakteristisk aminosyresekvens som er illustrert av D. F. Veber et al. i US-patent 4.680.283.
Den utstrakte innvirkning substans P og andre tachy-kininer har på patofysiologien for en rekke sykdommer er godt demonstrert innen teknikken. F.eks. er substans P vist å være innblandet ved transmisjon av smerte eller migrene (se B.E.B. Sandberg et al., Journal of Medicinal Chemistry,
vol. 25, s. 1009 (1982)), så vel som ved sentralnervesystem-forstyrrelser så som angst og schizofreni, ved respiratoriske og inflammatoriske sykdommer så som henholdsvis astma og reumatoid artritt, ved reumatiske sykdommer så som fibrositt og ved gastrointestinale lidelser og sykdommer i GI-trakten, så som ulcerøs kolitt og Crohns sykdom etc. (se D. Regoli i "Trends in Cluster Headache", ed. F. Sicuteri et al., Elsevier Scientific Publishers, Amsterdam, 1987, s. 85-95).
Flere av de substituerte pyridinene og beslektede forbindelser som kan fremstilles ved fremgangsmåtene ifølge foreliggende oppfinnelse, er beskrevet i PCT patentsøknad PCT/US90/00116, innlevert 4. januar 1990, US-patentsøknad 07/717.943, innlevert 20. juni 1991 og US-patentsøknad 07/724.268, med tittelen "3-Aminopiperidine Derivatives and Related Nitrogen Containing Heterocycles", innlevert 1. juli 1991, som alle er overdratt som foreliggende søknad. Andre fremgangsmåter for fremstilling av slike forbindelser er angitt i en US-patentsøknad med tittelen "Preparation of Substituted Piperidines", som ble innlevert 27. november 1991 og er overdratt som foreliggende søknad.
Oppsummering av oppfinnelsen
Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formelen
hvor
R3 er H eller -CH^R1, R<1> er aryl valgt fra indanyl, fenyl og naftyl; heteroaryl valgt fra tienyl, furyl, pyridyl og kino-lyl; og cykloalkyl med 3 til 7 karbonatomer, hvor et av karbonatomene eventuelt kan være erstattet av nitrogen, oksy-gen eller svovel; hvor hver av aryl- og heteroaryl-gruppene eventuelt kan være substituert med én eller flere substituenter, og (C3.7) -cyklo-alkylgruppen eventuelt kan være substituert med én eller to substituenter, idet substituentene uavhengig er valgt fra klor, fluor, brom, jod, nitro, (Ci-io)alkyl eventuelt substituert med fra én til tre fluor-grupper, (C^o) alkoksy eventuelt substituert med fra én til tre fluor-grupper, amino, i^.^) alkyl-S-, (C^o) alkyl-SO- , (d.10) alkyl-S02-, fenyl, fenoksy, { C^ o) alkyl-S02NH- , (d-xo) alkyl-S02NH- ( C^) alkyl- , (C^o) alkylamino-di-(Ci-10) alkyl-, cyano, hydroksy, cykloalkoksy med 3 til 7 karbonatomer, (Ci.g) alkylamino, ((^.g) dialkylamino, HCONH- og (C^) - alkyl-CO-NH-, hvor nitrogena tomene i amino- og (C^g) alkylamino -gruppene eventuelt kan være beskyttet med en passende beskyttelsesgruppe,- og R2 er tienyl, benzhydryl, naftyl eller fenyl eventuelt substituert med fra én til tre substituenter uavhengig valgt fra klor, brom, fluor, jod, cykloalkoksy med 3 til 7 karbonatomer, (C^o) alkyl eventuelt substituert med fra én til tre f luor-grupper og (C^o) alkoksy eventuelt substituert med fra én til tre fluorgrupper, med det forbehold, når R<3> er
-CHj-R<1>, at enten er R<1> substituert med minst én av (Cx.10) alkyl substituert med én eller flere fluorgrupper eller (C^o)alkoksy substituert med fra én til tre fluorgrupper, eller R2 er substituert med minst én eller flere fluorgrupper, eller (ci-io) alkoksy substituert med fra én til tre f luorgrupper, som omfatter reduksjon av en forbindelse med formelen
hvor R<2> er som angitt ovenfor, for å danne en forbindelse med formel I' hvor R<3> = H, dvs. en forbindelse med formelen
hvor R<2> er som angitt ovenfor,
og hvis man ønsker en forbindelse med formel I' hvor R<3> er -CHj-R<1>, omsetning av forbindelsen (IV) med enten (a) en for-bin-delse med formelen R<1>COX, hvor R<1> er som angitt ovenfor og X er en utgående gruppe, fulgt av behandling av det resulterende amid med et reduksjonsmiddel, (b) en forbindelse med formelen R<1>CHO, hvor R<1> er som angitt ovenfor, i nærvær av et
reduksjonsmiddel, (c) en forbindelse med formelen R<1>CH2X/ hvor R<1> er som angitt ovenfor og X er en utgående gruppe, eller (d) en forbindelse med formelen R^HO, hvor R<1> er som angitt ovenfor, i nasrvær av et tørremiddel eller ved anvendelse av et
apparat som azeotropt fjerner det dannede vann, for å fremstille et imin med formelen
hvor Ri og R2 er som angitt ovenfor, og omsetning av iminet med et reduksjonsmiddel, fortrinnsvis natrium-triacetoksybor-hydrid.
Forbindelsene med formel I har chirale sentere og kan derfor eksistere i forskjellige enatiomere former. Formel I, som angitt ovenfor, omfatter alle optiske isomerer av slike forbindelser og blandinger derav.
Detaljert beskrivelse av oppfinnelsen
Fremgangsmåtene og produktene ifølge foreliggende oppfinnelse er illustrert i det følgende reaksjonsskjerna. Bortsett fra hvis annet er angitt, er formlene I, II og IV og substituentene R<1>, R<2> og X som angitt ovenfor i reaksjonsskjemaet og beskrivelsen som følger.
Omsetningen av en forbindelse med formel IV med en forbindelse med formelen R^CHO for å danne en forbindelse med formel I utføres typisk i nærvær av et reduksjonsmiddel så som natriumcyanoborhydrid, natriumtriacetoksyborhydrid, natrium-borhydrid, hydrogen og en metallkatalysator, sink og saltsyre eller maursyre, ved en temperatur fra ca. -60°C til ca. 50°C. Egnede reaksjons-inerte oppløsningsmidler for denne omsetningen omfatter lavere alkoholer (f.eks. metanol, etanol og isopropanol), eddiksyre og tetrahydrofuran (THF). Fortrinnsvis er oppløsningsmidlet eddiksyre, temperaturen er ca. 25°C og reduksjonsmidlet er natriumtriacetoksyborhydrid. Denne reaksjonen gir et materiale hvor tilsetningen av CH^-side-kjeden skjer selektivt ved 3-aminogruppen, og isomeren med formel I er det eneste produktet som isoleres.
Alternativt kan omsetningen av en forbindelse med formel IV med en forbindelse med formelen I^CHO utføres i nærvær av et tørremiddel eller under anvendelse av et apparat som azeotropt fjerner det dannede vann, for å danne et imin med formelen
som derefter omsettes med et reduksjonsmiddel som beskrevet ovenfor, fortrinnsvis med natriumtriacetoksyborhydrid ved ca. romtemperatur. Fremstilling av iminet utføres vanligvis i et reaksjonsinert oppløsningsmiddel så som benzen, xylen eller toluen, fortrinnsvis toluen, ved en temperatur fra ca. 25°C til ca. 110°C, fortrinnsvis ved ca. oppløsningsmidlets til-bakeløpstemperatur. Egnede tørrmidler/oppløsningsmiddel-systemer omfatter titantetraklorid/diklormetan, titan-isopropoksyd/diklormetan og molekylsikt/THF. Titantetra-klorid/diklormetan er foretrukket.
Omsetningen av en forbindelse med formel IV med en forbindelse med formelen I^CHjX utføres typisk i et reaksjonsinert oppløsningsmiddel så som diklormetan eller THF, fortrinnsvis diklormetan, ved en temperatur fra ca. 0°C til ca. 60°C, fortrinnsvis ved ca. 25°C.
Omsetningen av en forbindelse med formel IV med en forbindelse med formelen I^COX utføres typisk i et inert opp-løsningsmiddel så som tetrahydrofuran (THF) eller diklormetan ved en temperatur fra ca. -20°C til ca. 60°C, fortrinnsvis i diklormetan ved ca. 0°C. Reduksjon av det resulterende amid oppnås ved behandling med et reduksjonsmiddel så som boran-dimetylsulfid-kompleks, litiumaluminiumhydrid eller diisobutylaluminiumhydrid i et inert oppløsningsmiddel så som etyleter eller THF. Reaksjonstemperaturen kan være i området fra ca. 0°C til ca. tilbakeløpstemperaturen til oppløsnings-midlet. Fortrinnsvis utføres reduksjonen under anvendelse av boran-dimetylsulfid-kompleks i THF ved ca. 60°C.
Reduksjon av pyridinet med formel II for å danne det tilsvarende piperidin med formel IV utføres vanligvis under anvendelse av enten natrium i alkohol, litiumaluminiumhydrid/- aluminiumtriklorid, elektrolytisk reduksjon eller hydrogen i nærvær av en metall-holdig katalysator. Reduksjon med natrium utføres vanligvis i en kokende alkohol, fortrinnsvis butanol, ved en temperatur fra ca. 20°C til ca. tilbakeløpstemperaturen til oppløsningsmidlet, fortrinnsvis ved ca. 120°C. Reduksjonen med litiumaluminiumhydrid/aluminiumtriklorid utføres vanligvis i eter, THF eller dimetoksyetan, fortrinnsvis eter, ved en temperatur fra ca. 25°C til ca. 100°C, fortrinnsvis ved ca. romtemperatur. Den elektrolytiske reduksjonen utføres fortrinnsvis ved romtemperatur, men temperaturer fra ca. 10°C til ca. 60°C er også egnet.
Hydrogenering i nærvær av en metallholdig katalysator er den foretrukne reduksjonsmetode. Egnede hydrogenerings-kata-lysatorer omfatter palladium, platina, nikkel, platinaoksyd og rhodium. Den foretrukne katalysator for hydrogeneringen er platina på karbon. Reaksjonstemperaturen kan være i området fra ca. 10°C til ca. 50°C, idet ca. 25°C er foretrukket. Hydrogeneringen utføres vanligvis ved et trykk fra ca. 1,5 til ca. 4 atmosfærer, fortrinnsvis ved ca. 3,0 atmosfærer, i et egnet inert oppløsningsmiddel så som eddiksyre eller en lavere alkohol, fortrinnsvis metanol, med omtrent en støkiometrisk mengde av hydrogenklorid tilstede. Når reduksjonen utføres ved hydrogenering i nærvær av en metall-holdig katalysator, isoleres bare materiale med cis-konfigurasjon, og pyridin-ringen reduseres selektivt i motsetning til 2-fenyl-gruppen.
Utgangsmaterialene med formlene R^OX, R<1>CH0 og R<1>CH2X som anvendes ved ovenstående reaksjoner, er enten kommersielt tilgjengelige eller kan oppnås ved utførelse av standard omdannelser som er velkjent for fagfolk på området fra kommersielt tilgjengelige materialer.
I alle de ovenstående reaksjoner hvor et piperidinderivat omdannes til et annet piperidin-derivat (dvs. IV -» I), opp-rettholdes den absolutte stereokjemi ved karbonatomene i 2- og 3-stillingene i piperidin-ringen. Ved hver slik reaksjon kan en racemisk blanding eller en ren enantiomer derfor oppnås ved å anvende det passende utgangsmateriale med den samme stereo-k j emi.
Spaltning av en racemisk blanding av en forbindelse med formel I for å fremstille (+)-enantiomeren av en slik forbindelse utføres vanligvis under anvendelse av metanol, etanol eller isopropanol, fortrinnsvis isopropanol, som det organiske, reaksjonsinerte oppløsningsmiddel. Fortrinnsvis utføres spaltningen ved å blande en racemisk blanding av en forbindelse med formel I og (R)-(-)-mandelsyre i isopropanol, og omrøre blandingen for å danne et utfelt, optisk anriket mandelsyre-salt. Det optisk anrikede utfelte stoff omkrystalliseres derefter to ganger fra isopropanol, hvorefter det omkrystal-liserte presipitat omdannes til den frie base av den optisk rene forbindelsen med formel I ved fordeling mellom diklormetan og en vandig base så som natriumhydroksyd, natrium-bikarbonat eller kaliumbikarbonat, fortrinnsvis natriumhydroksyd, eller ved omrøring av en alkoholisk oppløsning av saltet med en basisk ionebytterharpiks. Den frie basen, som oppløses i metylenklorid, kan derefter omdannes til det tilsvarende salt av saltsyre. Isolering av mandelatet kan utfø-res ved temperaturer fra ca. 0°C til ca. 40°C. Ca. 25°C er foretrukket.
I alle de ovenfor beskrevne eller illustrerte reaksjoner er trykket ikke kritisk hvis ikke annet er angitt. Trykk fra ca. 0,5 atmosfærer til ca. 5,0 atmosfærer er vanligvis godtagbare, og omgivelsestrykk, dvs. ca. 1 atmosfære, er foretrukket av praktiske grunner.
Forbindelsene med formel I og deres farmasøytisk godtagbare salter oppviser substans P reseptor antagonist-aktivitet og er derfor verdifulle for behandling og forhindring av en rekke kliniske lidelser hvor behandling eller forhindring utføres eller lettes ved reduksjon av substans P mediert neurotransmisjon. Slike lidelser omfatter inflammatoriske sykdommer (f.eks. artritt, psoriasis, astma og inflammatoriske tarmsykdommer), angst, depresjon eller dysthymiske forstyrrel-ser, kolitt, psykose, smerte, allergier så som eksem og rinitt, kronisk obstruktiv luftveis-sykdom, hyper-sensitivitets-lidelser så som ved giftsumak, vasospastiske sykdommer så som angina, migrene og Reynauds sykdom, fibrose-og kollagen-sykdommer så som skleroderma og eosinofil fascioliase, refleks-sympatetisk dystrofi så som skulder/hånd-syndrom, tilvennings-lidelser så som alkoholisme, stress-relaterte somatiske lidelser, perifer neuropati, neuralgi, neuropatologiske lidelser så som Alzheimers sykdom, AIDS-relatert demens, diabetisk neuropati og multippel sklerose, lidelser forbundet med immun-forsterkning eller suppresjon så som systemisk lupus erytematose og reumatiske sykdommer så som fibrositt. Disse forbindelsene tilpasses således for terapeu-tisk anvendelse som substans P reseptor antagonister for kontroll og/eller behandling av hvilke som helst av de ovenfor angitte kliniske lidelser hos pattedyr, innbefattet mennesker.
Forbindelsene med formel I og de farmasøytisk godtagbare salter derav kan administreres enten via oral, parenteral eller topisk administreringsvei. Vanligvis administreres
disse forbindelsene fortrinnsvis i doser i området fra ca. 5,0 mg opp til ca. 1500 mg pr. dag, selv om variasjoner nødvendig-vis vil forekomme avhengig av vekten og tilstanden til indivi-det som behandles og den spesielle administreringsvei som
velges. Imidlertid anvendes fortrinnsvis et dosenivå i området ca. 0,07 mg til ca. 21 mg pr. kg kroppsvekt pr. dag.
De følgende eksempler illustrerer fremgangsmåtene og forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse, men begrenser ikke omfanget derav.
Som angitt ovenfor, er utgangsmaterialene anvendt ved fremgangsmåtene ifølge oppfinnelsen enten kommersielt tilgjengelige eller kan oppnås ved utførelse av standard omdannelser som er velkjent for fagfolk på området, fra kommersielt tilgjengelige materialer. Tabell 1 nedenfor angir hvordan aldehydene med formelen R^-CHO anvendt i eksemplene ble oppnådd. Standard omdannelsene anvendt for å fremstille disse aldehydene er angitt ved én eller flere små bokstaver i kolon-nen betegnet "Reaksjonssekvens" i Tabell 1. Bokstavene anvendt for å angi slike omdannelser er angitt i forklaringen efter Tabell l.
<*> Reagenser for f rems til liner av R^ HO ved standard metoder
a) Cl2CHOCH3, TiCl4
b) - dimetylsulf at
c) Br2/HOAc
d) cyklopentylbromid
e) metyljodid
f) acetylklorid
g) NaOCH2CF3
h) Raney-nikkel, HC02H
i) Se02
j) 1) karbonyldiimidazol, 2) N,O-dimetylhydroksylamin,
3) diisobutylaluminiumhydrid
k) BBr3
1) t-butylklorid/AlCl3
m) C12CH0CH3/A1C13
n) etyljodid
p) C1F2CH
q) isopropylbromid
r) H2, Pd/C, HCHO
s) 1) metanol/HCl, 2) metylsulfonylklorid, 3) metyljodid,
4) diisobutylaluminiumhydrid, 5) Mn02
t) boran-metylsulfid kompleks
u) monoperoksyftalsyre, magnesiumsalt-heksahydrat v) H2-Pd/BaS04
Eksempel 1
(+)-( 2S, 3S)- 3- amino- 2- fenylpiperidin
I en kolbe ble plassert 9 g 10% palladium-karbon, 180 ml metanol, 275 ml etanol, 6,5 ml konsentrert saltsyre og 9 g av hydrokloridsaltet av (2S,3S)-3-(2-metoksybenzylamino)-2-fenylpiperidin. Blandingen ble rystet under hydrogen (2,8 kg/cm<2>) natten over, 9 g ytterligere katalysator ble satt til systemet, og blandingen ble rystet under hydrogen i 1 dag. Blandingen ble fortynnet med vann (250 ml), filtrert gjennom diatoméjord (celite (varemerke)), og celiten ble skyllet godt med vann. Filtratet ble konsentrert til et volum på ca. 600-700 ml, gjort basisk med konsentrert, vandig natriumhydroksyd og ekstrahert med kloroform, og kloroformekstraktene ble tørret (natriumsulfat) og konsentrert for å få 4,4 g av tittelforbindelsen som en farveløs olje.
[o;]D (HCl-salt) = +62,8° (c = 0,46, metanol (CH3OH) .
<l>H NMR (CDC13) 5 1,68 (m, 4H) , 2,72 (m, 1H) , 2,94 (bred s, 1H) , 3,16 (m, 1H), 3,80 (d, 1H, J=3), 7,24 (m, 5H).
HRMS beregnet for CX1H16N2: 176,1310, funnet: 176,1309. Beregnet for CX1H16N2 • 2HC1 • 1/3H20: C 51,78; H 7,36; N 10,98 Funnet: C 51,46; H 7,27; N 10,77
Eksempel 2
( + )-( 2S. 3S) - 3-( 2. 5- dimetoksybenzylamino)- 2- fenylpiperidin
I en rundbunnet kolbe ble under en nitrogenatmosfære plassert 600 mg (3,4 mmol) (+)-(2S,3S)-3-amino-2-fenylpiperidin, 8 ml eddiksyre og 622 mg (3,7 mmol) 2,5-dimetoksy-benzaldehyd, og blandingen ble omrørt i 30 minutter. Til systemet ble satt 1,58 g (7,5 mmol) natriumtriacetoksyborhydrid, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur natten over. Blandingen ble konsentrert, gjort basisk med IM vandig natriumhydroksyd og ekstrahert med metylenklorid. Metylenklorid-ekstraktene ble vasket med vann og ekstrahert med IM vandig saltsyre. Saltsyre-ekstraktene ble gjort basiske med IM vandig natriumhydroksyd og ekstrahert med metylenklorid. Metylenklorid-ekstraktene ble tørret (natriumsulfat) og konsentrert for å få 528 mg av en farveløs olje. Oljen ble oppløst i metylenklorid, og eter mettet med hydrogenklorid ble satt til oppløsningen. Det resulterende, hvite faste stoff ble oppsamlet ved filtrering og omrørt i isopropanol ved 60°C i 2 timer. Filtrering ga 414 mg av tittelforbindelsen i form av hydrokloridet. Ytterligere materiale (400 mg) ble oppnådd ved ekstraksjon av det opprin-nelige basiske lag med ytterligere metylenklorid, tørring (natriumsulfat) og konsentrasjon.
[a]D (HCl-salt) = +60,5° (c = 0,58, CH30H).
<1>H NMR (CDC13) 6 1,38 (m, 1H) , 1,58 (m, 1H) , 1,88 (m, 1H) , 2,13 (m, 1H), 2,78 (m, 2H), 3,25 (m, 1H), 3,36 (d, 1H, J=18), 3,44 (s, 3H), 3,62 (d, 1H, J=18), 3,72 (s, 3H), 3,88 (d, 1H, J=3), 6, 62 (m, 3H), 7,24 (m, 5H) .
Masse-spektrum: m/z 326 (moder).
Beregnet for C20H26N202 • 2HC1 • 0 , 25H20 : C 59,48; H 7,11; N 6,93 Funnet: C 59,33; H 6,91; N 7,23
Eksempel 3
Cis- 3- amino- 2 - fenylpiperidin
I en kolbe ble plassert 2,65 g (15,6 mmol) 3-amino-2-fenylpyridin, 10,6 g 5% platina/karbon og 106 ml 1,5M HC1 i metanol. Blandingen ble rystet under en atmosfære (ca. 2,8 kg/cm<2>) av hydrogen i 2,5 timer. Vann ble satt til systemet, blandingen ble filtrert gjennom en pute av diatoméjord, og puten ble skyllet med ca. 700 ml vann. Filtratet ble gjort basisk med fast natriumhydroksyd og ekstrahert med to porsjo-ner av diklormetan. De samlede organiske fraksjoner ble vasket med vann, tørret (natriumsulfat) og konsentrert med en rotasjonsinndamper for å få 2,4 g av tittelforbindelsen som en gul olje.
Beregnet for C1:U16N20 • 0,25H20: C 73,08; H 9,20; N 15,89. Funnet: C 72,80; H 9,46; N 15,84
Tittelforbindelsene i Eksemplene 4-23 og 25-81 ble frem-stilt fra enten (+)-(2S,3S)-3-amino-2-fenylpiperidin eller det tilsvarende racemat ved anvendelse av det passende aldehyd og en fremgangsmåte lik den som er beskrevet i Eksempel 2.
Eksempel 4
Cis- 3-( 4. 5- difluor- 2- metoksvbenzylamino)- 2- fenylpiperidin
aH NMR (CDC13) 5 1,30 (irt, 1H) , 1,62 (m, 2H) , 1,96 (m, 1H) , 2,68 (m, 2H), 3,18 (m, 2H), 3,32 (s, 3H), 3,44 (d, 1H, J=14), 3,82 (d, 1H, J=3) , 6,38 (dd, 1H, J=6,12), 6,66. (dd, 1H, J=8, 10), 7,16 (m, 5H).
HRMS beregnet for C19H22N2F20: 332,1697. Funnet: 332,1698 Beregnet for C19H22N2OF2 • 2HC1 • 0, 85H20: C 54,25; H 6,15; N 6,66 Funnet: C 54,26; H 5,84; N 6,94
Eksempel 5
Cis- 3-( 2- klor- 4- fluorbenzylamino)- 2- fenylpiperidin
<X>H NMR (CDCI3) 6 1,44 (m, 1H) , 2,06 (m, 1H) , 2,78 (m, 2H) , 3,24 (m, 1H), 3,40 (d, 1H, J=12), 3,58 (d, 1H, J=12), 3,88 (d, 1H, J=3), 6,75 (m, 1H), 6,92 (m, 2H), 7,26 (m, 5H).
HRMS beregnet for C18H20N2<35>C1F: 318,1294. Funnet: 318,1280.
Eksempel 6
Cis- 3-( 2- etoksybenzylamino)- 2- fenylpiperidin
<X>H NMR (CDCI3) 3 1,10 (t, 3H, J=5), 1,40 (m, 1H) , 1,62 (m, 1H) , 1,90 (m, 1H), 2,14 (m, 1H), 2,80 (m, 2H), 3,27 (m, 1H), 3,38 (d, 1H, J=15), 3,69 (m, 3H), 3,86 (d, 1H, J=2), 6,64 (d, 1H, J=8) , 6,78 (t, 1H, J=6), 6,94 (d, 1H, J=6), 7,12 (t, 1H, J=8), 7,24 (m, 5H).
HRMS beregnet for C20H26N2O: 310,2041. Funnet: 310,2045.
Eksempel 7
Cis- 3-( 2- hydroksybenzylamino)- 2- fenylpiperidin
<X>H NMR (CDCI3) 6 1,62 (m, 3H) , 2,10 (m, 1H) , 2,79 (m, 1H) , 2,92 (m, 1H), 3,20 (m, 1H), 3,48 (s, 2H), 3,82 (d, 1H, J=2), 6,72 (m, 3H), 7,08 (m, 1H), 7,36 (m, 5H).
HRMS Beregnet for C18H22N20: 282,1732. Funnet: 282,1724 Beregnet for C18H22N20• 2HC1 • 2H20: C 55,26; H 7,20; N 7,16 Funnet: C 55,13; H 7,12; N 6,84
Eksempel 8
Cis- 3-( 3, 5- difluor- 2- metoksybenzylamino)- 2- fenylpiperidin
<X>H NMR (CDCI3) a 1,45 (m, 1H) , 1,64 (m, 1H) , 1,86 (m, 1H) , 2,08 (m, 1H), 2,80 (m, 2H), 3,24 (m, 1H), 3,44 (d, 1H, J=15), 3,54 (d, 1H, J=15) , 3,68 (s, 3H) , 3,90 (d, 1H, J=3) , 6,57 (dd, 1H, J=8, 9), 6,69 (dd, 1H, J=9, 12), 7,28 (m, 5H).
HRMS Beregnet for C19H22N2OF2: 332,1698. Funnet: 332,1700 Beregnet for C19H22N20F2 • 2HC1: C 56,30; H 5,97; N 6,92 Funnet: C 56,17; H 5,84; N 6,59
Eksempel 9
Cis- 3-( 2- klor- 6- fluorbenzylamino)- 2- fenylpiperidin
<X>H NMR (CDCI3) a 1,40 (m, 1H) , 1,66 (m, 1H) , 1,90 (m, 1H) , 2,15 (m, 1H), 2,78 (m, 2H), 3,26 (m, 1H) , 3,68 (d, 2H, J=18), 3,72 (d, 1H, J=18), 6,82 (m, 1H), 7,04 (m, 2H), 7,22 (m, 5H).
HRMS beregnet for C18H20N2ClF-2HCl-2/3H2O:
C 53,56; H 5,83; N 6,95
funnet: C 53,63; H 5,53; N 6,83
Eksempel 10
( 2S. 3S)- 3-( 5- klor- 2- metoksybenzylamino)- 2- fenylpiperidin Sm.p. 275-277°C (HCl-salt).
<:>H NMR (CDCI3) 3 1,40 (m, 1H) , 1,60 (m, 1H) , 1,90 (m, 1H) , 2,08 (m, 1H), 2,79 (m, 2H), 3,26 (m, 1H), 3,36 (d, 1H, J=15), 3,45
(S, 3H), 3,60 (d, 1H, J=15), 3,88 (d, 1H, J=3), 6,56 (d, 1H, J=8), 6,92 (d, 1H, J=3), 7,06 (dd, 1H, J=3, 8), 7,28 (m, 5H). Massespektrum: m/z 330 (moder).
Eksempel 11
Cis- 3-( 5- klor- 2- metoksYbenzylamino)- 2- fenylpiperidin
'H NMR (CDC13) 6 1,37 (m, 1H) , 1,56 (m, 1H) , 1,86 (m, 1H) , 2,06 (m, 1H), 2,76 (m, 2H), 3,23 (m, 1H), 3,32 (d, 1H, J=15), 3,42 (S, 3H), 3,58 (d, 1H, J=15), 3,85 (d, 1H, J=3), 6,54 (d, 1H, J=8), 6,90 (d, 1H, J=3), 7,04 (dd, 1H, J=3, 8), 7,24 (m, 5H).
Eksempel 12
Cis- 3-( 2. 5- dimetoksybenzylamino)- 2- fenylpiperidin
Sm.p. 250-252°C (HCl-salt).
<1>H NMR (CDCI3) 6 1,28-1,40 (m, 1H) , 1,48-1,92 (m, 2H), 2,02-2,14 (m, 1H), 2,66-2,80 (m, 2H), 3,14-3,24 (m, 1H), 3,32 (d, 1H, J=18), 3,38 (s, 3H), 3,56 (d, 1H, J=18) , 3,66 (s, 3H) , 3,83 (d, 1H, J=3), 6,48-6,62 (m, 3H) , 7,10-7,26 (m, 5H) .
HRMS beregnet for C20H26N202: 326,1995. Funnet: 326,1959 Analyse for C20H26N2O2 • 2HC1 • 0, 3H20:
Beregnet: C 59,34; H 7,12; N 6,92
Funnet: C 59,33; H 6,96; N 6,76
Eksempel 13
Cis- 3-( 5- fluor- 2- metoksybenzylamino)- 2- fenylpiperidin
Sm.p. 270-272°C (HCl-salt).
HRMS Beregnet for C19H23FN20: 314,1791. Funnet: 314,1766. Analyse for C19H23FN20 • 2HC1 • 0 , 5H20 :
Beregnet: C 57,58; H 6,61; N 7,07
Funnet: C 57,35; H 6,36; N 7,03
<1>H NMR (CDCI3) 6 1,30-1,42 (m, 1H) , 1,48-2,12 (m, 3H) , 2,64-2,82 (m, 2H), 3,12-3,26 (m, 1H), 3,32 (d, 1H, J=12), 3,42 (s, 3H), 3,56 (d, 1H, J=12), 3,84 (d, 1H, J=3), 6,53 (dd, 1H, J=5, 10), 6,64 (dd, 1H, J=3, 8), 6,70-6,80 (m, 1H), 7,12-7,40 (m, 5H) .
Eksempel 14
Cis- 2- fenyl- 3-[ 2-( prop- 2- yloksy) benzylamino1piperidin
'H NMR (CDC13) 6 1,00 (m, 6H) , 1,30 (m, 1H) , 1,70 (m, 2H) , 2,10 (m, 1H), 2,72 (m, 2H), 3,18 (m, 1H), 3,30 (m, 1H), 3,50 (m, 1H), 3,80 (br s, 1H), 4,06 (m, 1H), 6,66 (m, 2H), 6,90 (m, 1H), 7,05 (m, 1H), 7,20 (m, 5H).
HRMS Beregnet for C21H28N20: 324,2197. Funnet: 324,2180 Beregnet for C21H2eN20 • 2HC1 • 1, 66H20: C 59,02 ? H 7,85; N 6,55 Funnet: C 59,07; H 7,77; N 6,69
Eksempel 15
Cis- 3-( 3- fluor- 2- metoksybenzylamino)- 2- fenylpiperidin
<X>H NMR (CDCI3) 6 1,40 (m, 1H) , 1,60 (m, 1H) , 1,86 (m, 1H) , 2,08 (m, 1H), 2,80 (m, 2H), 3,23 (m, 1H), 3,36 (m, 1H), 3,58 (m, 4H), 3,88 (m, 1H), 6,80 (m, 3H), 7,26 (m, 5H).
HRMS Beregnet for C19H23FN20: 314,1794. Funnet: 314,1768. Beregnet for C19H23FN20 • 2HC1 • 1, 5H20 : C 55,08; H 6,80; N 6,76 Funnet: C 54,89; H 6,48; N 6,79
Eksempel 16
Cis- 3- ( 5- klor- 3- f luor- 2- metoksybenzylamino) - 2- fenylpiperidin <X>H NMR (CDC13) 6 1,42 (m, 1H) , 1,54 (m, 1H) , 1,80 (m, 1H) , 2,06 (m, 1H), 2,78 (m, 2H), 3,20 (m, 1H), 3,42 (d, 1H, J=15), 3,58 (d, 1H, J=15), 3,64 (s, 3H), 3,86 (m, 1H), 6,66 (d, 1H, J=9), 6,91 (d, 1H, J=9), 7,26 (m, 5H).
HRMS Beregnet for C19H22FN20C1: 348,1401. Funnet: 348,1406.
Eksempel 17
Cis- 3-( 3- klor- 5- fluor- 2- metoksybenzylamino)- 2- fenylpiperidin <l>H NMR (CDCI3) 6 1,44 (m, 1H) , 1,58 (m, 1H) , 1,80 (m, 1H) , 2,06 (m, 1H), 2,80 (m, 2H), 3,22 (m, 1H), 3,42 (d, 1H, J=18), 3,54 (d, 1H, J=18), 3,66 (s, 3H), 3,88 (d, 1H, J=2), 6,55 (d, 1H, J=6), 6,92 (d, 1H, J=9), 7,26 (m, 5H).
HRMS Beregnet for C19H22C1FN20: 348,1401. Funnet: 348,1411 Beregnet for C19H22C1FN20 • 2HC1 • 0 , 25H20: C 53,53; H 5,79; N 6,57 Funnet: C 53,58; H 5,60; N 6,41
Eksempel 18
Cis- 3-( 3, 5- diklor- 2- metoksybenzylamino)- 2- fenylpiperidin
'H NMR (CDCI3) 6 1,44 (m, 1H) , 1,56 (m, 1H) , 1,82 (m, 1H) , 2,08 (m, 1H), 2,80 (m, 2H), 3,20 (m, 1H), 3,50 (m, 2H), 3,64 (s, 3H), 3,88 (m, 1H), 6,68 (s, 1H), 7,26 (m, 6H).
HRMS Beregnet for C19H22C12N20: 364,1105. Funnet: 364,1105. Beregnet for C19H22C12N20• 2HC1: C 52,07; H 5,52; N 6,39
Funnet: C 51,69; H 5,50; N 6,32.
Eksempel 19
Cis- 3-( 4- metoksybenzylamino)- 2- fenylpiperidin
Sm.p. 264-266°C (HCl-salt).
<X>H NMR (CDCI3) a 1,28-1,40 (m, 1H) , 1,44-1,88 (m, 2H) , 1,92-2,02 (m, 1H), 2,64-2,84 (m, 2H), 3,10-3,22 • (m, 1H), 3,19 (d, 1H, J=12), 3,39 (d, 1H, J=12), 3,70 (s, 3H), 3,81 (d, 1H, J=3), 6,65 (d, 2H, J=8), 6,83 (d, 2H, J=6), 7,12-7,28 (m, 5H). HRMS Beregnet for C19H24N20: 296,1885. Funnet: 296,1871 Beregnet for C19H24N20 • 2HC1 • 0 , 6H20: C 60,03; H 7,21; N 7,37 Funnet: C 60,08; H 7,11; N 7,45
Eksempel 20
Cis- 2- fenvl- 3 -( tien- 2- ylmetylamino) piperidin
Sm.p. 250-252°C (HCl-salt) .
<*>H NMR (CDC13) 5 1,30-1,40 (m, 1H) , 1,46-1,52 (m, 1H) , 1,68--1,86 (m, 1H), 1,92-2,00 (m, 1H), 2,64-2,78 (m, 1H), 2,84-2,92 (m, 1H), 3,12-3,22 (m, 1H), 3,44 (d, 1H, J=12), 3,54 (d, 1H, J=12), 3,81 (d, 1H, J=3), 6,53 (d, 1H, J=4), 6,72-6,80 (m, 1H) , 7,02 (d, 1H, J=6) , 7,12-7,30 (m, 5H) .
HRMS Beregnet for C16H20N2S: 272,1373. Funnet: 272,1327. Beregnet for C16H20N2S • 2HC1 • 1, 1H20 : C 52,62; H 6,67; N 7,67 Funnet: C 52,64; H 6,38; N 7,65
Eksempel 21
Cis- 3-( 2- metoksynaft- l- ylmetylamino)- 2- fenylpiperidin
Sm.p. 222-225°C (HCl-salt).
<l>H NMR (CDC13) 5 1,36-1,48 (m, 1H) , 1,52-2,04 (m, 2H) , 2,18-2,32 (m, 1H), 2,68-2,82 (m, 1H), 2,90 (d, 1H, J=3), 3,18-3,28 (m, 1H), 3,64 (s, 3H), 3,80 (d, 1H, J=12), 3,86 (d, 1H, J=4), 4,07 (d, 1H, J=12), 7,02-7,32 (m, 8H), 7,57 (d, 1H, J=8) , 7,60-7,70 (m, 2H).
HRMS Beregnet for C23H26N20: 346,2041. Funnet: 346,2043.
Eksempel 22
Cis- 2- fenyl- 3-( tien- 3- ylmetylamino) piperidin
Sm.p. 264-267°C (HCl-salt).
'H NMR (CDC13) 6 1,30-1,40 (m, 1H) , 1,46-1,64 (m, 1H) , 1,70-1,88 (m, 1H), 1,92-2,02 (m, 1H), 2,68-2,78 (m, 1H), 2,80-2,88 (m, 1H), 3,14-3,22 (m, 1H), 3,31 (d, 1H, J=12), 3,48 (d, 1H, J=12), 3,84 (d, 1H, J=3), 6,65 (d, 1H, J=6), 6,72 (d, 1H, J=3), 7,04-7,10 (m, 1H), 7,14-7,28 (m, 5H) .
HRMS Beregnet for C16H20N2S: 272,1342. Funnet: 272,1364. Beregnet for C16H20N2S-2HCl-0,6H20: C 53,96; H 6,57; N 7,87 Funnet: C 53,97; H 6,25; N 7,77
Eksempel 23
Cis- 3-( 2. 5- difluorbenzylamino)- 2- fenylpiperidin
Sm.p. 274-276°C (HCl-salt).
<1>H NMR (CDCI3) a 1,28-1,40 (m, 1H) , 1,44-1,62 (m, 1H) , 1,66-1,84 (m, 1H), 1,90-2,00 (m, 1H), 2,64-2,76 (m, 2H), 2,10-3,20 (rn, 1H) , 3,32 (d, 1H, J=12), 3,44 (d, 1H, J=12) , 3,81 (d, 1H, J=3), 6,50-6,58 (m, 1H), 6,62-6,78 (m, 2H), 7,10-7,26 (m, 5H). HRMS Beregnet for C18H20F2N2: 302,1590. Funnet: 302,1560. Beregnet for C18H20F2N2 • 2HC1 • 0 , 2H20: C 57,06; H 5,96; N 7,39 Funnet: C 56,94; H 5,94; N 7,37
Eksempel 24
( 2S, 3S)- 3- amino- 2- fenylpiperidin
I en kolbe ble plassert 31 g 10% palladium-karbon, 50 ml vann, 300 ml metanol, 450 ml etanol, 20 ml konsentrert, vandig saltsyre og 15 g (0,04 mol) av hydroklorid-saltet av (2S,3S)-3-(2-metoksybenzyl)amino-2-fenylpiperidin. Blandingen ble rystet under hydrogen (2,8 kg/cm<2>) i 1 dag og filtrert gjennom en pute av diatoméjord. Puten ble skyllet med 2N vandig saltsyre (HC1), vann, etanol og vann og konsentrert med en rotasjonsinndamper. Vann ble satt til residuet, og blandingen ble gjort basisk under anvendelse av 4N vandig natriumhydroksyd (NaOH). Blandingen ble ekstrahert med fire porsjo-ner diklormetan, og ekstraktene ble tørret over magnesium-sulfat (MgSOJ og konsentrert for å få 2,23 g av tittelforbindelsen. Den vandige fraksjonen ble konsentrert til tørrhet og utgnidd med kloroform. Konsentrasjon av kloroform-oppløsningen ga ytterligere 4,15 g av tittelforbindelsen. Produktet oppnådd på denne måten hadde spektral-egenskaper identiske med de til produktet ifølge Eksempel 1.
Eksempel 25
Cis- 3-( 2, 4- dimetoksybenzyl) amino- 2- fenylpiperidin <X>H NMR (CDCI3) 3 1,38 (m, 1H) , 1,65 (m, 1H) , 1,9 (m, 2H) , 2,15 (m, 1H), 2,8 (m, 2H), 3,25 (m, 1H), 3,35 (d, 1H, J=15), 3,4 (s, 3H), 3,6 (d, 1H, J=15), 3,78 (s, 3H), 3,85 (d, 1H, J=3), 6,25 (d, 1H, J=3), 6,35 (dd, 1H, J=10, 3), 6,85 (d, 1H, J=10), 7,30 (m, 5H).
Massespektrum m/z 32 6 (moder).
Analyse for C20H2SN2O2 • 2HC1:
Beregnet: C 60,14; H 7,07; N 7,02
Funnet: C 59,66; H 7,11; N 6,83
Eksempel 2 6
Cis- 3-( 2, 4- diklor- 6- metoksybenzyl) amino- 2- fenylpiperidin Sm.p. 256-258°C (HCl-salt).
'H NMR (CDC13) 6 1,4 (m, 1H) , 1,62 (m, 3H) , 1,94 (m, 1H) , 2,2 (m, 1H), 2,68 (m, 1H), 2,76 (m, 1H), 3,2 (m, 1H), 3,38 (s, 3H), 3,4 (d, 1H, J=10), 3,64 (d, 1H, J=10), 3,84 (m, 1H), 6,48 (d, 1H, J=3), 6,84 (d, 1H, J=3), 7,2 (m, 5H).
Masse-spektrum m/z 364 (moder).
Analyse for C19H22C12N20 • 2HC1:
Beregnet: C 52,07; H 5,52; N 6,39
Funnet: C 51,81; H 5,65; N 6,17
Eksempel 27
Cis- 3-( 2. 6- diklor- 4- metoksybenzyl) amino- 2- fenylpiperidin Sm.p. 230-240°C (HCl-salt).
<X>H NMR (CDCI3) 3 1,4 (m, 1H) , 1,6 (m, 3H) , 1,92 (m, 1H) , 2,16 (m, 1H), 2,76 (m, 2H), 3,2 (m, 1H), 3,58 (d, 1H, J=12), 3,70 (s, 3H), 3,74 (d, 1H, J=12), 3,86 (d, 1H, J=3), 6,66 (m, 2H), 7,2 (m, 5H).
Massespektrum m/z 364 (moder).
Analyse for C19H22C12N02 • 2HC1:
Beregnet: C 52,07; H 5,52; N 6,39
Funnet: C 52,18; H 5,46; N 6,24
Eksempel 2 8
Cis- 3-( 3, 4- diklor- 2- metoksybenzyl) amino- 2- fenylpiperidin Sm.p. 246-248° (HCl-salt).
<X>H NMR (CDCI3) 3 1,4 (m, 1H) , 1,65 (s, 2H) , 1,9 (m, 1H) , 2,05 (m, 2H), 2,8 (m, 2H), 3,25 (m, 1H), 3,45 (d, 1H, J=15), 3,6
(d, 1H, J=15), 3,9 (m, 4H), 6,65 (d, 1H, J=10), 6,90 (d, 1H, J=10), 7,3 (m, 5H) .
HRMS Beregnet for C19H22C12N20 • 2HC1: C 52,07; H 5,52; N 6,39 Funnet: C 51,58; H 5,46; N 6,26
Eksempel 29
Cis- 3-( 2. 3- dimetoksybenzyl) amino- 2- fenylpiperidin
Sm.p. 238-240°C (HCl-salt).
<X>H NMR (CDC13) 5 1,44 (m, 1H) , 1,6 (m, 1H) , 2,00 (m, 2H) , 2,8 (dt, 2H, J=12, 3), 2,92 (m, 1H), 3,26 (m, 1H), 3,42 (d, 1H, J=10), 3,52 (s, 3H), 3,53 (d, 1H, J=10), 3,78 (s, 3H), 3,84 (m, 1H), 3,90 (d, 1H, J=3), 6,52 (d, 1H, J=10), 6,72 (d, 1H, J=10), 6,84 (d, 1H, J=10), 7,82 (m, 5H).
HRMS Beregnet for C20H26N2O2: 326,2058. Funnet: 326,1991. Analyse for C20H26N202 • 2HC1 • 1/2 H20:
Beregnet: C 58,82; H 7,16; N 6,86
Funnet: C 58,63; H 7,26; N 6,81
Eksempel 30
Cis- 3-( 5- brom- 2- metoksy- 3- metylbenzyl) amino- 2- fenylpiperidin Sm.p. 236-238°C (HCl-salt).
'H NMR (CDC13) 6 1,44 (m, 1H) , 1,64 (m, 1H) , 1,90 (m, 1H) , 2,16 (s, 3H), 2,80 (m, 2H), 3,26 (m, 1H), 3,36 (d, 1H, J=12), 3,43 (s, 1H), 3,52 (d, 1H, J=12), 3,90 (m, 1H), 6,92 (s, 1H), 7,10 (s, 1H) , 7,34 (m, 5H) .
HRMS Beregnet for C20H2SBrN20: 388,1144. Funnet: 388,1153.
Eksempel 31
( 2S. 3S)- 3-( 2. 4- dimetoksybenzyl) amino- 2- fenylpiperidin <X>H NMR (CDCI3) 3 1,4 (m, 1H) , 1,58 (m, 1H) , 1,94 (m, 2H) , 2,1 (m, 1H), 2,8 (m, 2H), 3,28 (m, 1H), 3,34 (d, 1H, J=15), 3,38 (s, 3H), 3,64 (d, 1H, J=15), 3,76 (s, 3H), 3,88 (d, 1H, J=3), 6,24 (d, 1H, J=3), 6,30 (dd, 1H, J=10, 3), 6,86 (d, 1H, J=10), 7,26 (m, 5H).
HRMS Beregnet for C20H26N202: 326,1988. Funnet: 326,1986. Analyse for C20H26N2O2 • 2HC1 • 1/4H20 :
Beregnet: C 59,48; H 7,11; N 6,94
Funnet: C 59,40; H 6,96; N 6,95.
Eksempel 32
( 2S. 3S)- 3-( 2- cyklopentyloksybenzyl) amino- 2- fenylpiperidin Sm.p. 230-232°C (HCl-salt).
<X>H NMR (CDC13) 5 1,75 (m, 13H) , 2,14 (m, 1H) , 2,80 (dt, 2H, J=12, 3), 2,90 (m, 1H), 3,28 (m, 1H), 3,36 (d, 1H, J=15), 3,60 (d, 1H, J=15), 3,88 (bred s, 1H), 4,58 (m, 1H), 6,74 (m, 2H), 6,84 (d, 1H, J=10), 7,12 (m, 1H), 7,30 (m, 5H).
HRMS Beregnet for C23H40N2O: 350,2351. Funnet: 350,2332. Analyse for C23H30N2O • 2HC1 • 2H20 :
Beregnet: C 60,12; H 7,33; N 6,10
Funnet: C 59,10; H 7,19; N 6,09.
Eksempel 33
( 2S. 3S)- 3-( 2- cyklopentyloksy- 5- metoksybenzyl) amino- 2- fenylpiperidin
Sm.p. 217-219°C (HCl-salt).
'H NMR (CDC13) 6 1,66 (m, 13H) , 2,14 (m, 1H) , 2,82 (dt, 2H, J=12, 3), 2,92 (m, 1H), 3,14 (m, 2H), 3,54 (d, 1H, J=15), 3,72 (s, 3H), 3,90 (d, 1H, J=15), 4,50 (m, 1H), 6,64 (m, 3H), 7,30 (m, 5H) .
HRMS Beregnet for C24H32N202: 380,2456. Funnet: 380,2457. Analyse for C24H32N202 - 2HC1-H20:
Beregnet: C 60,14; H 7,70; N 5,94
Funnet: C 61,05; H 7,67; N 5,92.
Eksempel 34
( 2S. 3S)- 3-( 5- tert- butyl- 2- metoksybenzyl) amino- 2- fenylpiperidin Sm.p. 262-264°C (HCl-salt).
<1>H NMR (CDCI3) 5 1,22 (s, 9H) , 1,38 (m, 2H) , 1,90 (m, 1H) , 2,14 (m, 1H), 2,80 (m, 2H), 3,26 (m, 1H), 3,36 (d, 1H, J=15), 3,44 (S., 3H) , 3,62 (d, 1H, J=15) , 3,86 (d, 1H, J=3), 6,60 (d, 1H, J=10), 7,00 (d, 1H, J=3), 7,12 (m, 1H), 7,26 (m, 5H).
HRMS Beregnet for C23H32N20: 352,2507. Funnet: 352,2512. Analyse for C23H32N20 • 2HC1 • 0, 5H20:
Beregnet: C 63,58; H 8,12; N 6,45
Funnet: C 63,75; H 8,00; N 6,42.
Eksempel 35
( 2S. 3S)- 3-( 5- sek- butyl- 2- metoksybenzyl) amino- 2- fenylpiperidin Sm.p. 260-263°C (HCl-salt).
<X>H NMR (CDC13) 6 0,8 (2t, 3H, J=6) , 1,16 (2d, 3H, J=7) , 1,5 (m, 4H), 1,9 (m, 1H), 2,12 (m, 1H), 2,46 (m, 1H), 2,8 (m, 3H), 3,28 (m, 1H), 3,42 (d, 1H, J=15), 3,44 (s, 3H), 3,66 (d, 1H, J=15), 3,90 (d, 1H, J=3), 6,60 (d, 1H, J=10), 6,78 (bred s, 1H), 6,92 (d, 1H, J=10), 7,3 (m, 5H).
HRMS Beregnet for C23H32N20: 352,2507. Funnet: 352,2525. Analyse for C23H32N20-2HC1-H20:
Beregnet: C 62,29; H 8,18; N 6,32
Funnet: C 62,95; H 7,62; N 6,61.
Eksempel 3 6
( 2S. 3S)- 3-( 5- fluor- 2- metoksybenzylamino)- 2- fenylpiperidin Sm.p. > 270°C (HCl-salt).
<*>H NMR (CDCI3) 6 1,38 (m, 1H) , 1,56 (m, 1H) , 1,90 (m, 1H) , 2,06 (m, 1H), 2,66 (m, 2H), 3,26 (m, 1H), 3,30 (d, 1H, J=15), 3,38 (s, 3H), 3,56 (d, 1H, J=15), 3,86 (d, 1H, J=3), 6,52 (m, 1H), 6,64 (dd, 1H, J=10, 3), 6,70 (dt, 1H, J=10, 3), 7,24 (m, 5H). Analyse for C19H23FN20 • 5HC1 • 0, 75H20:
Beregnet: C 57,57; H 6,61; N 7,06
Funnet: C 57,83; H 6,31; N 7,06.
Eksempel 3 7
( 2S, 3S)- 3-( 4, 5- difluor- 2- metoksybenzyl) amino- 2- fenylpiperidin XH NMR (CDC13) 6 1,36 (m, 1H) , 1,55 (m, 1H) , 1,84 (m, 1H) , 2,02 (m, 1H), 2,72 (m, 2H), 3,20 (m, 1H), 3,26 (d, 1H, J=14), 3,42 (S, 3H), 3,52 (d, 1H, J=14), 3,84 (d, 1H, J=3), 6,42 (dd, 1H, J=6, 12), 6,70 (dd, 1H, J=8, 10), 7,20 (m, 5H).
Analyse for C19H22F2N20 • 2HC1 • 0, 55H20:
Beregnet: C 54,96; H 6,09; N 6,75
Funnet: C 54,65; H 5,69; N 6,74.
Eksempel 3 8
( 2S. 3S)- 3-( 2- acetamidobenzyl) amino- 2- fenylpiperidin
Sm.p. 187-195°C (HCl-salt).
<*>H NMR (CDCI3) 8 1,52 (m, 1H) , 1,61 (s, 3H) , 1,70 (m, 1H) , 2,10 (m, 2H) , 2,80 (m, 2H), 3,18 (m, 1H), 3,32 (d, 1H, J=16), 3,54 (d, 1H, J=16), 3,89 (d, 1H, J=3), 6,88 (m, 2H), 7,26 (m, 7H). HRMS Beregnet for C20H2SN30: 323,1997. Funnet: 323,1972.
Eksempel 39
( 2S, 3S)- 3-( 2- metoksybenzyl) amino- 2- fenylpiperidin
NMR (CDCI3) 6 1,36 (m, 1H) , 1,54 (m, 1H) , 2,0 (m, 2H) , 2,78 (m, 2H) , 3,23 (m, 1H), 3,36 (d, 1H, J=14), 3,41 (s, 3H) , 3,63 (d, 1H, J=14), 3,83 (bred s, 1H), 6,61 (d, 1H, J=8), 6,74 (t, 1H, J=7), 6,91 (d, 1H, J=7), 7,08 (t, 1H, J=8), 7,12 (m, 5H).
Eksempel 40
( 2S. 3S) - 3-( 2- metoksy- 5- metylmerkaptobenzylamino)- 2- fenylpiperidin- hydroklorid
Sm.p. 257-259°C (dek.).
'H NMR (fri base; CDC13) 6 1,32 (m, 1H) , 1,50 (m, 1H) , 1,82 (m, 1H), 2,04 (m, 1H), 2,30 (s, 3H), 2,72 (m, 2H), 3,18 (m, 1H), 3,26 (d, 1H, J=15), 3,36 (s, 3H), 3,54 (d, 1H, J=15), 3,80 (d,
1H, J=3), 6,52 (d, 1H, J=10) , 6,90 (d, 1H, J=3), 7,04 (dd, 1H, J=3, 10), 7,2 (m, 5H).
HRMS Beregnet for C20H26N2OS: 342,1760. Funnet: 342,1770. Analyse for C20H26N2OS • 2HC1 • 0, 25H20:
Beregnet: C 57,20; H 6,84; N 6,67.
Funnet: C 57,35; H 6,76; N 6,61.
Eksempel 41
( 2S. 3S)- 3- ( 2- metoksy- 5- metvlsulfoksybenzylamino)- 2- fenylpiperidin- hydroklorid
Sm.p. 209°C (dek.).
<*>H NMR (fri base; CDC13) 5 1,40 (m, 1H) , 1,56 (m, 1H) , 1,90 (m, 1H), 2,10 (m, 1H), 2,59, 2,62 (2S, 3H), 2,76 (m, 2H), 3,22 (m, 1H), 3,42 (m, 1H), 3,49, 3,52 (2S, 3H), 3,66 (m, 1H), 3,86 (d, 1H, J=3), 6,76 (m, 1H), 7,24 (m, 6H), 7,46 (m, 1H).
HRMS Beregnet for C20H27N2O2S (M+l) : 359,1787. Funnet: 359,1763.
Eksempel 42
( 2S. 3S)- 3-( 2- metoksy- 5- metylsulfonylbenzylamino)- 2- fenyl-pi<p>eridin- h<y>droklorid
Sm.p. > 260°C.
<*>H NMR (fri base; CDC13) 6 1,40 (m, 1H) , 1,58 (m, 1H) , 1,88 (m, 1H), 2,10 (m, 1H), 2,78 (m, 2H), 2,96 (s, 3H), 3,24 (m, 1H), 3,38 (d, 1H, J=15), 3,54 (s, 3H), 3,66 (d, 1H, J=15), 3,90 (d, 1H, J=3), 6,74 (d, 1H, J=10), 7,26 (m, 5H), 7,58 (d, 1H, J=3), 7,72 (d, 1H, J=10).
HRMS Beregnet for C20H26N2O3S: 374,1658. Funnet: 374,1622.
Eksempel 43
( 2S. 3S)- 3-( 2- metoksy- 5- fenoksybenzylamino)- 2- fenylpiperidin-hydroklorid
Sm.p. > 250°C.
<X>H NMR (fri base; CDC13) 6 1,34 (m, 1H) , 1,74 (m, 2H) , 2,06 (m, 1H), 2,76 (m, 2H), 3,22 (m, 1H), 3,32 (d, 1H, J=15), 3,44 (s, 3H), 3,60 (d, 1H, J=15), 3,85 (d, 1H, J=3), 6,60 (d, 1H, J=9), 6,67 (d, 1H, J=3), 6,78 (dd, 1H, J=6,9), 6,86 (d, 2H), 7,00 (t, 1H, J=6), 7,22 (ra, 7H).
HRMS Beregnet for C25H28N202: 388,2151. Funnet: 382,2137.
Eksempel 44
( 2S. 3S)- 3-( 2- metoksy- 5- N- metylmetylsulfonamido- benzylamino)- 2-fenylpiperidin- hydroklorid
<X>H NMR (fri base; CDC13) 6 1,42 (m, 1H) , 1,74 (m, 2H) , 2,12 (m, 1H), 2,78 (m, 5H), 3,20 (s, 3H), 3,24 (m, 1H), 3,36 (d, 1H, J=15) , 3,52 (s, 3H) , 3,64 (d, 1H, J=15), 3,89 (d, 1H, J=3), 6,64 (d, 1H, J=9), 6,98 (d, 1H, J=3) , 7,14 (dd, 1H, J=3, 9), 7,26 (m, 5H).
HRMS Beregnet for C21H29N303S: 403,1992. Funnet: 403,1923. Analyse for C21H29N303S • 2HC1 • l/3H20:
Beregnet: C 52,28; H 6,61; N 8,71.
Funnet: C 52,09; H 6,63; N 8,68.
Eksempel 45
( 2S. 3S)- 3-( 2. 2. 2- trifluoretoksybenzylamino)- 2- fenylpiperidin-hydroklorid
Sm.p. > 275°C.
<X>H NMR (fri base; CDC13) 6 1,44 (m, 1H) , 1,62 (m, 1H) , 1,9.0 (m, 1H), 2,10 (m, 1H), 2,82 (m, 2H) , 3,26 (m, 1H) , 3,38 (d, 1H, J=15), 3,66 (d, 1H, J=15), 3,92 (d, 1H, J=3), 4,06 (m, 2H), 6,66 (d, 1H, J=10), 6,94 (m, 2H), 7,16 (m, 1H), 7,30 (m, 5H) . HRMS Beregnet for C20H24F3N20 (M+l) : 365,1835. Funnet: 385,1908. Analyse for C20H23F3N2O-2HCl-l/3H2O:
Beregnet: C 54,19; H 5,84; N 6,32
Funnet: C 54,22; H 5,57; N 6,42.
Eksempel 46
( 2S, 3S)- 3- r5- klor- 2-( 2, 2, 2- trifluoretoksy) benzylaminol- 2-fenylpiperidin- hydroklorid
Sm.p. 267-269°C.
<X>H NMR (fri base; CDC13) 6 1,40 (m, 1H) , 1,60 (m, 1H) , 1,82 (m, 1H), 2,02 (m, 1H), 2,76 (m, 2H), 3,20 (m, 1H), 3,28 (d, 1H, J=15), 3,52 (d, 1H, J=15), 3,84 (d, 1H, J=3), 4,00 (m, 2H), 6,54 (d, 1H, J=10) , 6,92 (d, 1H, J=3), 7,04 (m, 1H) , 7,24 (m, 5H) .
HRMS Beregnet for C20H22ClF3N20: 398,1368. Funnet: 398,1352. Analyse for C20H22C1F3N20 • 2HC1:
Beregnet: C 50,91; H 5,13; N 5,94.
Funnet: C 50,89; H 4,84; N 5,93.
Eksempel 47
( 2S. 3S)- 3-( 3- trifluormetoksybenzylamino)- 2- fenylpiperidin-hydroklorid
Sm.p. > 275°C
<X>H NMR (fri base; CDC13) 6 1,4 (m, 1H) , 1,54 (m, 1H) , 1,80 (m, 1H), 1,96 (m, 1H), 2,74 (m, 2H), 3,18 (m, 1H), 3,30 (d, 1H, J=15), 3,46 (d, 1H, J=15), 3,82 (d, 1H, J=3), 6,80 (s, 1H), 6,84 (d, 1H, J=10), 6,92 (m, 1H), 7,12 (m, 1H), 7,24 (m, 5H). HRMS Beregnet for C19H21F3N20: 350,1601. Funnet: 350,1609. Analyse for C19H21F3N20 • 2HC1:
Beregnet: C 53,91; H 5,48; N 6,62
Funnet: C 53,84; H 5,07; N 6,59.
Eksempel 48
( 2S. 3S)- 3-( 5- t- butyl- 2- trifluormetoksybenzylamino) - 2- fenylpiperidin- hydroklorid
Sm.p. 262-264°C
'H NMR (fri base; CDC13) 5 1,20 (s, 9H) , 1,40 (m, 1H) , 1,52 (m, 1H), 1,84 (m, 1H), 2,06 (m, 1H), 2,80 (m, 2H), 3,22 (m, 1H),
3,38 (d, 1H, J=15), 3,58 (d, 1H, J=15), 3,86 (d, 1H, J=3), 6,98 (m, 1H), 7,12 (m, 2H), 7,26 (m, 5H).
HRMS Beregnet for C23H29F3N20: 406,2225. Funnet: 406,2271. Analyse for C23H29F3N20 • 2HC1 • 1/3H20:
Beregnet: C 56,92; H 6,56; N 5,77
Funnet: C 56,99; H 6,41; N 6,03.
Eksempel 49
( 2S. 3S)- 3- r5- isopropyl- 2-( 2, 2, 2- trifluoretoksy)- benzylaminol - 2- fenylpiperidin- hydroklorid
Sm.p. > 280°C
<X>H NMR (fri base; CDC13) 6 1,12 (m, 6H) , 1,4 (m, 1H) , 1,62 (m, 1H), 1,82 (m, 1H), 2,08 (m, 1H), 2,76 (m, 3H), 3,22 (m, -1H), 3,30 (d, 1H, J=15), 3,38 (d, 1H, J=15), 3,82 (d, 1H, J=3), 4,02 (m, 2H), 6,56 (d, 1H, J=10), 6,78 (d, 1H, J=3), 6,94 (m, 1H), 7,24 (m, 5H).
HRMS Beregnet for C23H30F3N2O (M+l) : 407,2303. Funnet: 407,2287. Analyse for C23H29F3N20 • 2HC1 • 1/2H20:
Beregnet: C 56,55; H 6,60; N 5,70
Funnet: C 56,17; H 6,39; N 5,77.
Eksempel 50
( 2S. 3S)- 3-( 2- metoksy- 5- metylaminometylbenzylamino)- 2- fenylpiperidin- hydroklorid
Sm.p. 242°C (dek.).
<X>H NMR (fri base; CDC13) 6 1,36 (m, 1H) , 1,58 (m, 1H) , 1,90 (m, 1H), 2,10 (m, 1H), 2,38 (s, 3H), 2,80 (m, 2H), 3,22 (m, 1H), 3,42 (m, 4H), 3,56 (s, 2H), 3,64 (d, 1H, J=15), 3,86 (d, 1H, J=3), 6,60 (d, 1H, J=10), 6,86 (d, 1H, J=3), 7,02 (m, 1H) , 7,26 (m, 5H).
HRMS Beregnet for C21H30N30 (M+l): 340,2382. Funnet: 340,2400.
Eksempel 51
( 2S, 3S)- 3- r5- dimetylamino- 2-( 2, 2, 2- trifluoretoksy)- benzylaminol- 2 - fenylpiperidin- hydroklorid
Sm.p. 250-252°C.
<X>H NMR (fri base; CDC13) 6 1,40 (m, 1H) , 1,60 (m, 1H) , 1,86 (m, 1H), 2,10 (m, 1H), 2,82 (m, 8H), 3,22 (m, 1H), 3,34 (d, 1H, J=15), 3,58 (d, 1H, J=15), 3,88 (d, 1H, J=3), 4,00 (m, 2H), 6,42 (d, 1H, J=3), 6,50 (m, 1H), 6,64 (d, 1H, J=10), 7,30 (m, 5H) .
HRMS Beregnet for C22H28F3N30: 407,2178. Funnet: 407,2179.
Eksempel 52
( 2S. 3S)- 3-( 2- difluormetoksy- 5- metylmerkaptobenzylamino)- 2-fenylpiperidin- hydroklorid
Sm.p. 254-256°C.
<X>H NMR (fri base; CDC13) 6 1,45 (m, 1H) , 1,60 (m, 1H) , 1,80 (m, 1H), 2,10 (m, 1H), 2,40 (s, 3H), 2,80 (m, 2H), 3,20 (m, 1H), 3,30 (d, 1H, J=15), 3,55 (d, 1H, J=15), 3,90 (d, 1H, J=3), 6,10 (t, 1H, J=85), 6,95 (m, 3H), 7,25 (m, 5H).
HRMS Beregnet for C20H25C12F2N2OS (M+l) : 379,1650. Funnet: 379,1668.
Analyse for C20H24N2OF2C12 • 2HC1 • 1/4H20:
Beregnet: C 52,69; H 5,86; N 6,14
Funnet: C 52,36; H 5,86; N 6, 14.
Eksempel 53
( 2S. 3S)- 3-( 5- sek- butyl- 2- metoksybenzyl) amino- 2- fenylpiperidin Sm.p. 260-263°C (HCl-salt).
<1>H NMR (fri base; CDC13) 6 0,8 (2t, 3H, J=6) , 1,16 (2d, 3H, J=7) , 1,5 (m, 4H) , 1,9 (m, 1H), 2,12 (m, 1H), 2,46 (m, 1H), 2,8 (m, 3H), 3,28 (m, 1H), 3,42 (d, 1H, J=15), 3,44 (s, 3H), 3,66 (d, 1H, J=15), 3,90 (d, 1H, J=3), 6,60 (d, 1H, J=10), 6,78 (bred s, 1H), 6,92 (d, 1H, J=10), 7,3 (m, 5H).
HRMS Beregnet for C23H32N20: 352,2507. Funnet: 352,2525.
Eksempel 54
( 2S, 3S)- 3-( 4- amino- 5- klor- 2- metoksybenzyl) amino- 2- fenylpiperidin- hydroklorid
Sm.p. 200-203°C (dek.).
<X>H NMR (fri base; CDC13) 5 1,35 (m, 1H) , 1,56 (m, 1H) , 1,86 (m, 1H), 2,05 (m, 1H), 2,75 (m, 2H), 3,22 (m, 2H), 3,36 (s, 3H), 3,48 (d, 1H, J=12), 3,84 (d, 1H, J=2), 6,08 (s, 1H), 6,78 (s, 1H), 7,24 (m, 5H).
HRMS Beregnet for C19H24C1N30: 345,1604. Funnet: 345,1589.
Eksempel 55
( 2S. 3S)- 3-( 2- metoksy- 5- fenylbenzylamino)- 2- fenylpiperidin-hydroklorid
Sm.p. 238-239°C (dek.).
<X>H NMR (fri base; CDC13) 6 1,38 (m, 1H) , 1,60 (m, 1H) , 1,88 (m, 1H), 2,12 (m, 1H), 2,80 (m, 2H), 3,23 (m, 1H), 3,45 (m, 4H), 3,70 (d, 1H, J=12), 3,86 (d, 1H, J=3) , 6,70 (d, 1H, J=6) , 7,34 (m, 12H).
HRMS Beregnet for C25H28N20: 372,2197. Funnet: 372,2172.
Eksempel 56
( 2S. 3S)- 2- fenyl- 3-( kinolin- 8- yl) metylpiperidin- hydroklorid Sm.p. 252-253°C (dek.).
<X>H NMR (fri base; CDC13) 6 1,38 (m, 1H) , 1,58 (m, 1H) , 1,94 (m, 1H), 2,17 (m, 1H), 2,78 (m, 2H), 3,24 (m, 1H), 3,83 (d, 1H, J=3), 3,96 (d, 1H, J=15), 4,28 (d, 1H, J=15), 7,14 (m, 6H), 7,32 (m, 2H), 7,58 (t, 1H, J=4), 7,98 (d, 1H, J=6), 8,46 (m, 1H) .
HRMS Beregnet for C21H23N3: 317,1887. Funnet: 317,1883.
Eksempel 57
( 2S. 3S)- 3-( 5- heptyloksy- 2- metoksybenzyl) amino- 2- fenylpiperidin- hydroklorid
Sm.p. 230°C (dek.).
<X>H NMR (fri base; CDC13) 6 0,90 (m, 2H) , 1,38 (m, 10H) , 1,76 (m,. 4H) , 2,12 (m, 1H) , 2,80 (m, 2H) , 3,26 (m, 1H) , 3,38 (d, 1H, J=16), 3,42 (s, 3H), 3,62 (d, 1H, J=15), 3,82 (t, 2H, J=6), 3,88 (d, 1H, J=3), 6,62 (m, 3H), 7,28 (m, 5H).
HRMS Beregnet for C26H38N202: 410,2928. Funnet: 410,2953.
Eksempel 58
( 2S. 3S)- 3-( 2- heptyloksy- 5- metoksybenzyl) amino- 2- fenylpiperidin- hydroklorid
Sm.p. 212-213°C (dek.)
<*>H NMR (fri base; CDC13) 6 0, 90 (m, 3H) , 1,60 (m, 13H) , 2,12 (m, 1H), 2,80 (m, 2H), 3,26 (m, 1H), 3,36 (d, 1H, J=15), 3,62 (m, 6H), 3,86 (d, 1H, J=3), 6,60 (m, 3H), 7,23 (m, 5H).
HRMS Beregnet for C26H38N202: 410,2928. Funnet: 410,2912.
Eksempel 59
( 2S. 3S)- 3-( 5- heptyl- 2- metoksybenzyl) amino- 2- fenylpiperidin-hydroklorid
Sm.p. 242-243°C (dek.).
<X>H NMR (fri base; CDC13) 6 0, 88 (m, 3H) , 1,60 (m, 13H) , 2,14 (m, 1H), 2,44 (t, 2H, J=6), 2,78 (m, 2H), 3,26 (m, 1H), 3,40 (m, 4H), 3,64 (d, 1H, J=15), 3,86 (d, 1H, J=2), 6,58 (d, 1H, J=6), 6,75 (d, 1H, J=2), 6,92 (d, 1H, J=6), 7,26 (m, 5H). HRMS Beregnet for C2SH38N20: 394,2977. Funnet: 394,3009.
Eksempel 60
( 2S, 3S)- 3-( 2- metoksy- 5- n- propylbenzyl) amino- 2- fenylpiperidin-hydroklorid
Sm.p. 245-247°C (dek.).
<X>H NMR (fri base; CDC13) a 0,9 (t, 3H, J=10), 1,4 (m, 1H), 1,54 (m, 2H), 1,92 (m, 1H), 2,14 (m, 1H), 2,44 (t, 2H, J=6), 2,80 (m, 2H), 3,26 (s, 1H), 3,40 (d, 1H, J=15), 3,44 (s, 3H), 3,66 (d, 1H, J=15), 3,90 (s, 1H), 6,56 (d, 1H, J=10), 6,76 (s, 1H), 6,92 (d, 1H, J=10), 7,26 (m, 5H).
HRMS Beregnet for C22H30N2O: 338,2351. Funnet: 338,2339. Analyse for C22H30N20 • 2HC1 • 0, 25H20:
Beregnet: C 63,57; H 7,81; N 6, 74
Funnet: C 63,59; H.7,66; N 6,73.
Eksempel 61
( 2S. 3S)- 3-( 4, 5- dimetyl- 2- metoksybenzyl) amino- 2- fenylpiperidin-hydroklorid
Sm.p. 269-270°C.
<X>H NMR (fri base; CDC13) 5 1,40 (m, 1H) , 1,60 (ra, 1H) , 1,96 (m, 2H), 2,14 (s, 3H) , 2,18 (s, 3H) , 2,80 (m, 2H), 3,30 (m, 1H), 3,40 (d, 1H, J=15), 3,42 (s, 3H), 3,62 (d, 1H, J=15), 3,90 (d, 1H, J=3), 6,48 (s, 1H), 6,70 (s, 1H), 7,28 (m, 5H).
HRMS Beregnet for C21H28N20: 324,2195. Funnet: 324,2210. Analyse for C21H2BN20 • 2HC1 • 0, 25H20:
Beregnet: C 62,80; H 7,60; N 6,99
Funnet: C 62,64; H 7,31; N 6,86
Eksempel 62
( 2S. 3S)- 3-( 5- t- butyl- 2- hydroksybenzyl) araino- 2- fenylpiperidin-hydroklorid
Sm.p. 267-269°C (dek.).
<X>H NMR (fri base; CDC13) 6 1,3 (s, 9H) , 1,6 (m, 3H) , 2,18 (m, 1H), 2,82 (m, 1H), 2,98 (m, 1H) , 3,22 (m, 1H), 3,44 (d, 1H, J=15) , 3,56 (d, 1H, J=15) , 3,92 (ra, 1H) , 6,70 (rtl, 2H) , 7,14 (m, 1H), 7,40 (m, 5H).
HRMS Beregnet for C22H30N20: 338,2351. Funnet: 338,2384.
Eksempel 63
( 2S. 3S) - 3-( 5- karbometoksy- 2- metoksybenzyl) amino- 2- fenylpiperidin- hydroklorid
Sm.p. 238-240°C.
<*>H NMR (fri base; CDC13) <5 1,4 (m, 1H) , 1,6 (m, 1H) , 1,88 (m, 1H), 2,1 (m, 1H), 2,75 (m, 2H), 3,2 (m, 1H), 3,35 (d, 1H, J=15) , 3,45 (s, 3H) , 3,7 (d, 1H, J=15), 3,85 (m, 4H) , 6,65 (d, 1H, J=10), 7,2 (m, 5H), 7,70 (d, 1H, J=3) , 7,85 (m, 1H) .
HRMS Beregnet for C21H26N203: 354,193 7. Funnet: 354,1932.
Eksempel 64
( 2S. 3S)- 3-( 5- n- butyl- 2- metoksybenzyl) amino- 2- fenylpiperidin-hydroklorid
Sm.p. 252-253°C.
<X>H NMR (fri base; CDC13) 3 0, 88 (t, 3H, J=10) , 1,38 (m, 3H) , 1,56 (m, 3H), 1,96 (m, 2H), 2,18 (m, 1H), 2,50 (t, 2H, J=10), 2,86 (m, 2H) , 3,30 (m, 1H), 3,44 (d, 1H, J=15), 3,48 (s, 3H), 3,68 (d, 1H, J=15), 3,82 (d, 1H, J=3), 6,62 (d, 1H, J=10), 6,80 (s, 1H) , 6,86 (d, 1H, J=10), 7,3 (m, 5H).
HRMS Beregnet for C23H32N20: 352,2507. Funnet: 352,2509. Analyse for C23H32N20 • 2HC1 • 1/3H20:
Beregnet: C 64,03; H 8,09; N 6,50
Funnet: C 64,39; H 7,90; N 6,59.
Eksempel 65
( 2S. 3S)- 3-( 5- isopropyl- 2- metoksybenzyl) amino- 2- fenylpiperidin-hydroklorid
Sm.p. 252-254°C.
<*>H NMR (fri base; CDC13) 6 1,14 (d, 6H, J=6) , 1,36 (m, 1H) , 1,58 (m, 1H), 1,88 (m, 1H), 2,1 (m, 1H), 2,76 (m, 3H), 3,24 (m, 1H), 3,36 (d, 1H, J=15), 3,42 (s, 3H), 3,60 (d, 1H, J=15), 3,86 (d, 1H, J=3), 6,56 (d, 1H, J=10), 6,80 (d, 1H, J=3), 6,84 (m, 1H) , 7,24 (m, 5H) .
HRMS Beregnet for C22H30N2O: 338,2351. Funnet: 338,2377.
Analyse for C22H30N2O • 2HC1 • 1/4H20 :
Beregnet: C 63,52; H 7,88; N 6,74
Funnet: C 63,33; H 7,64; N 6,75.
Eksempel 66
( 2S, 3S) - 3-( 2- difluormetoksy- 5- N, N- dimetylaminobenzylamino)- 2-fenylpiperidin- hydroklorid
Sm.p. 243-245°C (dek.).
<1>H NMR (fri base; CDC13) 6 1,44 (m, 1H) , 1,72 (m, 2H) , 2,10 (m, 1H), 2,84 (m, 8H), 3,21 (m, 1H), 3,28 (d, 1H, J=15), 3,55 (d, 1H, J=15), 3,88 (d, 1H, J=3), 6,08 (t, 1H, J=72), 6,36 (d, 1H, J=3) , 6,46 (dd, 1H, J=3,9), 6,86 (d, 1H, J=9) , 7,28 (m, 5H) . HRMS Beregnet for C21H27F2N30: 375,2122. Funnet: 375,2138. Analyse for C21H27F2N30 • 3HC1 • 1/2H20:
Beregnet: C 51,07; H 6,44; N 8,51.
Funnet: C 50,71; H 6,08; N 8,28.
Eksempel 67
( 2S. 3S)- 3-\ 2 , 5 Tbis-( difluormetoksy) benzyl) aminol- 2- fenylpiperidin- hydroklorid
Sm.p. 238-239°C.
<X>H NMR (fri base,- CDC13) 6 1,64 (m, 3H) , 2,04 (m, 1H) , 2,76 (m, 2H) , 3,18 (m, 1H), 3,28 (d, 1H, J=12), 3,52 (d, 1H, J=12), 3,84 (d, 1H, J=3), 6,12 (t, 1H, J=75), 6,40 (t, 1H, J=75), 6,75 (m, 2H), 6,94 (d, 1H, J=9), 7,24 (m, 5H).
HRMS Beregnet for C20H22F4N2O2: 398,1612. Funnet: 398,1591.
Eksempel 68
( 2S. 3S)- 3-( 5- t- butyl- 2- difluormetoksybenzylamino)- 2- fenylpiperidin- hydroklorid
Sm.p. 263-264°C (dek.).
'H NMR (fri base; CDC13) 6 1,24 (s, 9H) , 1,42 (m, 1H) , 1,62 (m, 1H), 1,80 (m, 1H), 2,10 (m, 1H), 2,80 (m, 2H), 3,24 (m,
2H) , 3,58 (d, 1H, J=12), 3,87 (brs, 1H), 6,18 (t, 1H, J=72), 6,86 (d, 1H, J=6) 7,00 (brs, 1H), 7,12 (m, 1H), 7,24 (m, 5H). HRMS Beregnet for C23H30F2N2O: 388,2321. Funnet: 3 88,2336.
Eksempel 69
( 2S. 3S)- 3-( 5- dimetylamino- 2- metoksybenzylamino)- 2- fenylpiperidin- hydroklorid
Sm.p. > 275°C,
<X>H NMR (fri base,- CDC13) 3 1,34 (m, 1H) , 1,70 (m, 2H) , 2,10 (m, 1H), 2,76 (m, 8H), 3,20 (m, 1H), 3,34 (m, 4H), 3,56 (d, 1H, J=12), 3,82 (d, 1H, J=2), 6,50 (m, 3H), 7,22 (m, 5H).
HRMS Beregnet for C21H29N30: 339,2306. Funnet: 339,2274. Analyse for C21H29N30 • 3HC1-H20:
Beregnet: C 54,02; H 7,34; N 9,00
Funnet: . C 53,84; H 7,55; N 8,92.
Eksempel 70
( 2S. 3S)- 3- ( 2- isopropoksy- 5- trifluormetoksybenzylamino)- 2-fenylpiperidin- hydroklorid
Sm.p. 245-246°C (dek.).
<X>H NMR (fri base; CDC13) 3 1,08 (d, 3H, J=6) , 1,12 (d, 3H, J=6), 1,40 (m, 1H), 1,64 (m, 1H), 1,87 (m, 1H), 2,08 (m, 1H), 2,78 (m, 2H), 3,02 (m, 1H), 3,34 (d, 1H, J=15), 3,51 (d, 1H, J=15), 3,85 (d, 1H, J=2), 4,28 (m, 1H), 6,01 (d, 1H, J=9), 6,82 (m, 1H), 6,91 (m, 1H), 7,24 (m, 5H).
HRMS Beregnet for C22H27F3N202: 408,2024. Funnet: 408,2019. Analyse for C22H27F3N202 • 2HC1:
Beregnet: C 54,89; H 6,07; N 5,82
Funnet: C 54,50; H 6,24; N 5,78.
Eksempel 71
( 2S. 3S)- 3-( 2- difluormetoksy- 5- trifluormetoksy- benzylamino)- 2-fenylpiperidin- hydroklorid
Sm.p. 257-259°C (dek.)
<X>H NMR (fri base; CDC13) 6 1,44 (m, 1H) , 1,58 (m, 1H) , 1,78 (m, 1H) , 2,03 (m, 1H), 2,78 (m, 2H) , 3,20 (m, 1H) , 3,32 (d, 1H, J=15), 3,54 (d, 1H, J=15), 3,87 (d, 1H, J=2), 6,15 (t, 1H, J=72), 6,94 (m, 3H), 7,26 (m, 5H).
HRMS Beregnet for C20H21FSN202: 416,1523. Funnet: 416,1501. Analyse for C20H21F5N2O2 • 2HC1 • l/3H20:
Beregnet: C 48,50; H 4,81; N 5,65.
Funnet: C 48,45; H 4,57; N 5,66.
Eksempel 72
( 2S, 3S)- 3-( 2- etoksy- 5- trifluormetoksybenzylamino)- 2- fenylpiperidin- hydroklorid
Sm.p. > 275°C (dek.).
<X>U NMR (fri base; CDC13) <5 1,13 (t, 3H, J=6) , 1,38 (m, 1H) , 1,70 (m, 2H), 2,06 (m, 1H), 2,74 (m, 2H), 3,22 (m, 1H), 3,30 (d, 1H, J=15), 3,68 (m, 3H), 3,84 (br s, 1H), 6,55 (d, 1H, J=9), 6,79 (br s, 1H), 6,90 (m, 1H), 7,2 (m, 5H).
HRMS Beregnet for C21H25F3N202: 394,1868. Funnet: 394,1875. Analyse for C21H2SF3N202 • 2HC1:
Beregnet: C 53,97; H 5,82; N 6,00
Funnet: C 53,85; H 5,79; N 5,95.
Eksempel 73
( 2S. 3S)- 3-( 5- etyl- 2- metoksybenzylamino)- 2- fenylpiperidin-hydroklorid
<X>H NMR (fri base, CDC13) 5 1,16 (t, 3H, J=9) , 1,36 (m, 1H) , 1,57 (m, 1H), 1,88 (m, 1H), 2,12 (m, 1H), 2,48 (q, 2H), 2,76 (m, 2H), 3,24 (m, 1H), 3,38 (m, 4H), 3,60 (d, 1H, J=12), 3,86 (d, 1H, J=3), 6,57 (d, 1H, J=6), 6,74 (d, 1H, J=3), 6,92 (dd, 1H, J=3,6), 7,24 (m, 5H).
HRMS Beregnet for C21H28N20: 324,2202. Funnet: 324,2202.
Eksempel 74
( 2S, 3S)- 3-( 2- difluormetoksY- 5- nitrobenzylamino)- 2- fenylpiperidin- hydroklorid
<X>H NMR (fri base; CDC13) 6 1,50 (m, 1H) , 1,66 (m, 1H) , 1,98 (m, 2H), 2,82 (m, 2H), 3,28 (m, 1H), 3,42 (d, 1H, J=15), 3,64 (d, 1H, J=15), 3,95 (d, 1H, J=2), 6,30 (t, 1H, J=72), 7,08 (d, 1H, J=8), 7,30 (m, 5H), 8,04 (m, 2H).
FAB HRMS Beregnet for C19H21F2N303 (M+l): 378,1629. Funnet: 378,1597.
Eksempel 75
( 2S. 3S)- 3-( 2- difluormetoksy- 5- isopropylbenzylamino)- 2- fenylpiperidin- hydroklorid
Sm.p. 245-247°C (dek.).
<X>H NMR (fri base; CDC13) 6 1,19 (2d, 6H, J=7) , 1,50 (m, 1H) , 1,75 (m, 2H) , 2,12 (m, 1H), 2,83 (m, 3H) , 3,25 (m, 1H) , 3,35 (d, 1H, J=14), 3,60 (d, 1H, J=14), 3,90 (d, 1H, J=3), 6,20 (t, 1H, J=75), 6,90 (m, 2H), 7,00 (m, 1H), 7,30 (m, 5H).
HRMS Beregnet for C22H28F2N20: 374,2170. Funnet: 374,2207. Analyse for C22H28F2N20- 2HC1 • 1/3H20 :
Beregnet: C 58,28; H 6,67; N 6,18
Funnet: C 58,17; H 6,52; N 6,17
Eksempel 76
( 2S. 3S)- 3-( 2- metoksy- 5- hydroksybenzylamino)- 2- fenylpiperidin-hydroklorid
Sm.p. 239-240°C (dek.).
<X>H NMR (fri base; CDC13) 6 1,42 (m, 1H) , 1,64 (m, 1H) , 1,90 (m, 1H) , 2,16 (m, 1H) , 2,82 (m, 2H), 3,26 (m, 1H), 3,36 (d, 1H, J=15), 3,42 (s, 3H), 3,58 (d, 1H, J=15), 3,92 (d, 1H, J=2) , 6,37 (d, 1H, J=2), 6,52 (m, 2H) , 7,26 (m, 5H) .
HRMS Beregnet for C19H24N202: 312,1836. Funnet: 312,1865.
Eksempel 77
( 2S. 3S)- 3-( 2- metoksy- 5- trifluormetoksybenzyl)- amino- 2- fenylpiperidin- hydroklorid
Sm.p. > 250°C.
<1>H NMR (fri base, CDC13) 3 1,36 (s, 1H) , 1,54 (m, 1H) , 1,86 (m, 1H), 2,06 (m, 1H), 2,76 (m, 2H), 3,22 (m, 1H), 3,32 (d, 1H, J=15), 3,48 (s, 3H), 3,58 (d, 1H, J=15), 3,85 (d, 1H, J=3), 6,57 (d, 1H, J=9), 6,80 (d, 1H, J=3), 6,92 (dd, 1H, J=3, 9), 7,22 (m, 5H).
HRMS Beregnet for C20H23F3N202 : 380,1711. Funnet: 380,1704. Analyse for C20H23F3N2O2 • 2HC1 • 0, 2H20:
Beregnet: C 52,57; H 5,60; N 6,13
Funnet: C 52,58; H 5,40; N 5,97.
Eksempel 78
( 2S. 3S)- 3-( 2- hydroksy- 5- trifluormetoksybenzylamino)-2-fenylpiperidin-hydroklorid
<X>H NMR (fri base; CDC13) 6 1,60 (m, 3H) , 2,04 (m, 1H) , 2,76 (m, 1H), 2,88 (m, 1H), 3,18 (m, 1H), 3,42 (s, 2H), 3,90 (m, 1H), 6,52 (m, 1H), 6,64 (d, 1H, J=9), 6,89 (m, 1H), 7,30 (m, 5H). HRMS Beregnet for C19H21F3N202: 366,1545. Funnet: 366,1562. Analyse for C19H21F3N202 • 2HC1 • l/3H20:
Beregnet: C 51,25; H 4,90; N 6,29
Funnet: C 51,30; H 4,75; N 6,22.
Eksempel 79
( 2S, 3S)- 3- f5- acetamido- 2-( 2. 2. 2- trifluoretoksy) benzylaminol - 2-fenylpiperidin- hydroklorid
Sm.p. > 270°C.
<1>H NMR (fri base; CDC13) 6 1,46 (m, 1H) , 1,82 (m, 1H) , 2,08 (m, 1H), 2,12 (s, 3H), 2,76 (m, 2H) , 3,20 (m, 1H), 3,48 (d, 1H, J=15), 3,58 (d, 1H, J=15) 3,82 (m, 1H), 4,08 (m, 2H), 6,44 (m, 1H), 6,58 (d, 1H, J=10), 6,78 (m, 1H), 7,26 (m, 5H), 7,58 (m, 1H) .
Eksempel 80
( 2S, 3S)- 3-( 2- difluormetoksy- 5- etylben2Ylamino)- 2- fenylpiperidin- hydroklorid
Sm.p. 254-255°C.
<X>H NMR (fri base; CDC13) 5 1,12 (t, 3H, J=10) , 1,36 (m, 1H) , 1,44 (m, 1H), 1,82 (m, 1H), 2,10 (m, 1H), 2,48 (q, 2H, J=10), 2,8 (m, 1H), 3,10 (m, 1H), 3,34 (d, 1H, J=15), 3,58 (d, 1H, J=15), 3,9 (d, 1H, J=3), 6,12 (t, 1H, J=85), 6,78 (s, 1H), 6, 90 (m, 2H), 7,28 (m, 5H) .
Analyse for C21H26F2N20 • 2HC1:
Beregnet: C 58,19; H 6,51; N 6,47
Funnet: C 57,90; H 6,52; N 6,64.
Eksempel 81
( 2S. 3S)- 3-( 5- klor- 2- difluormetoksylbenzylamino)- 2- fenylpiperidin- hydroklorid
Sm.p. 272-274°C.
<X>H NMR (fri base; CDC13) 5 1,48 (m, 1H) , 1,64 (m, 1H) , 1,84 (m, 1H), 2,08 (m, 1H), 2,84 (m, 2H), 3,24 (m, 1H), 3,34 (d, 1H, J=15), 3,56 (d, 1H, J=15), 3,90 (d, 1H, J=3), 6,12 (t, 1H, J=70), 6,90 (d, 1H, J=10), 7,02 (m, 1H), 7,12 (m, 1H), 7,3 (m, 5H) .
Analyse for C19H21C1F2N20 • 2HC1 • l/3H20:
Beregnet: C 51,20; H 5,33; N 6,29
Funnet: C 51,03; H 5,32; N 6,30.
Eksempel 82
( 2S. 3S)- fenyl- 3-( 2- trifluormetoksybenzyl) amino- piperidin-hydroklorid
Sm.p. 231-233°C.
<X>H NMR (fri base, CDC13) 6 1,40 (m, 1H) , 1,60 (m, 1H) , 1,84 (m, 1H), 2,05 (m, 1H), 2,78 (m, 2H), 3,22 (m, 1H), 3,42 (d,•1H, J=15), 3,56 (d, 1H, J=15), 3,86 (d, 1H, J=3), 7,08 (m, 4H), 7,24 (m, 5H) .
Massespektrum: m/z 350 (moder). Analyse for C19H21F3N20 • 2HC1 • 0 , 25H20 : Beregnet: C 53,34; H 5,54; N 6,54. Funnet: C 53,19; H 5,40; N 6,54.

Claims (3)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formelen hvor R3 er H eller -CHj-R<1>, R<1> er aryl valgt fra indanyl, fenyl og naftyl; heteroaryl valgt fra tienyl, furyl, pyridyl og kino-lyl; og cykloalkyl med 3 til 7 karbonatomer, hvor et av karbonatomene eventuelt kan være erstattet av nitrogen, oksy-gen eller svovel; hvor hver av aryl- og heteroaryl-gruppene eventuelt kan være substituert med én eller flere substituenter, og (C3.7) -cyklo-alkylgruppen eventuelt kan være substituert med én eller to substituenter, idet substituentene uavhengig er valgt fra klor, fluor, brom, jod, nitro, (Ci.
10) alkyl eventuelt substituert med fra én til tre f luorgrupper, (ci-io) alkoksy eventuelt substituert med fra én til tre f luor-grupper, amino, (C^o) alkyl-S-, (Ci.m) alkyl-SO- , (C^o) alkyl -S02- , fenyl, fenoksy, (Cj.^) alkyl - S02NH-, (d.10) alkyl-S02NH-(Ci.10) alkyl-, (C^o) alkylamino-di-(C:i-10) alkyl-, cyano, hydroksy, cykloalkoksy med 3 til 7 karbonatomer, (Ci.s) alkylamino, (C^J dialkylamino, HCONH- og { C^ g) - alkyl-CO-NH-, hvor nitrogenatomene i amino- og (C^) alkyl - amino-gruppene eventuelt kan være beskyttet med en passende beskyttelsesgruppe,- og R<2> er tienyl, benzhydryl, naftyl eller fenyl eventuelt substituert med fra én til tre substituenter uavhengig valgt fra klor, brom, fluor, jod, cykloalkoksy med 3 til 7 karbonatomer, (C^. 10) alkyl eventuelt substituert med fra én til tre f luor-grupper og (C^o) alkoksy eventuelt substituert med fra én til tre f luorgrupper, med det forbehold, når R3 er - CHj-R<1>, at enten er R<1> substituert med minst én av (Cx.10) alkyl substituert med én eller flere f luorgrupper eller ( C^. 10) alkoksy substituert med fra én til tre fluorgrupper, eller R<2> er substituert med minst én eller flere fluorgrupper, eller ( Cx. 10) alkoksy substituert med fra én til tre f luorgrupper, karakterisert ved reduksjon av en forbindelse med formelen hvor R<2> er som angitt ovenfor, for å danne en forbindelse med formel I' hvor R<3> = H, dvs. en forbindelse med formelen hvor R<2> er som angitt ovenfor, og hvis man ønsker en forbindelse med formel I' hvor R3 er -CHj-R<1>, omsetning av forbindelsen (IV) med enten (a) en for-bin-delse med formelen R<1>COX, hvor R<1> er som angitt ovenfor og X er en utgående gruppe, fulgt av behandling av det resulterende amid med et reduksjonsmiddel, (b) en forbindelse med formelen R^HO, hvor R<1> er som angitt ovenfor, i nærvær av et reduksjonsmiddel, (c) en forbindelse med formelen R^HjX, hvor R<1> er som angitt ovenfor og X er en utgående gruppe, eller (d) en forbindelse med formelen R^-CHO, hvor R<1> er som angitt ovenfor, i nærvær av et tørremiddel eller ved anvendelse av et apparat som azeotropt fjerner det dannede vann, for å fremstille et imin med formelen hvor Rx og R2 er som angitt ovenfor, og omsetning av iminet med et reduksjonsmiddel, fortrinnsvis natrium-triacetoksybor-hydrid.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at reduksjonen av forbindelsen med formel (II)utføres under anvendelse av natrium i en kokende alkohol eller under anvendelse av litiumaluminiumhydrid/aluminium-triklorid, eller reduksjonen er en elektrolytisk reduksjon.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at reduksjonen av forbindelsen med formel (II) utføres under anvendelse av hydrogen i nærvær av en metall-holdig katalysator, fortrinnsvis platina på karbon.
NO933413A 1991-03-26 1993-09-24 Fremgangsmåte for fremstilling av substituerte piperidiner NO180484C (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US67524491A 1991-03-26 1991-03-26
PCT/US1992/000065 WO1992017449A1 (en) 1991-03-26 1992-01-14 Stereoselective preparation of substituted piperidines

Publications (4)

Publication Number Publication Date
NO933413D0 NO933413D0 (no) 1993-09-24
NO933413L NO933413L (no) 1993-09-24
NO180484B true NO180484B (no) 1997-01-20
NO180484C NO180484C (no) 1997-04-30

Family

ID=24709639

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO933413A NO180484C (no) 1991-03-26 1993-09-24 Fremgangsmåte for fremstilling av substituerte piperidiner

Country Status (26)

Country Link
US (1) US5686615A (no)
EP (1) EP0581777A1 (no)
JP (1) JPH0794440B2 (no)
KR (1) KR0145432B1 (no)
CN (1) CN1038932C (no)
AU (1) AU647592B2 (no)
BR (1) BR9205807A (no)
CA (1) CA2106200C (no)
CZ (3) CZ293955B6 (no)
EG (1) EG19976A (no)
FI (1) FI106199B (no)
HU (1) HUT67276A (no)
IE (1) IE920939A1 (no)
IL (2) IL101328A (no)
MX (1) MX9201315A (no)
MY (1) MY110886A (no)
NO (1) NO180484C (no)
NZ (1) NZ242116A (no)
PL (1) PL169993B1 (no)
PT (1) PT100282A (no)
RU (1) RU2105001C1 (no)
SK (2) SK284565B6 (no)
TW (1) TW213900B (no)
WO (1) WO1992017449A1 (no)
YU (1) YU48260B (no)
ZA (1) ZA922164B (no)

Families Citing this family (83)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5364943A (en) * 1991-11-27 1994-11-15 Pfizer Inc. Preparation of substituted piperidines
UA39168C2 (uk) * 1991-06-20 2001-06-15 Пфайзер, Інк. Фторалкоксифенільні похідні піперидину або хінуклідину, що є антагоністами речовини p і фармацевтична композиція на їх основі
EP0533280B2 (en) 1991-09-20 2004-12-01 Glaxo Group Limited Novel medical use for tachykinin antagonists
ATE209186T1 (de) * 1992-05-18 2001-12-15 Pfizer Überbrückte azabicyclische derivate als substanz p antagonisten
JPH07506379A (ja) * 1992-08-04 1995-07-13 ファイザー・インコーポレーテッド 物質ｐ受容体アンタゴニストとしての３−ベンジルアミノ−２−フェニル−ピペリジン
DE69331103T2 (de) * 1992-08-19 2002-03-14 Pfizer Inc., New York Substituierte benzylamin-stickstoff enthaltende nichtaromatische heterocyclen
PT675886E (pt) * 1992-12-10 2000-12-29 Pfizer Heterociclos nao aromaticos com substituintes aminometileno e sua utilizacao como antagonistas da substancia p
US6369074B1 (en) * 1992-12-10 2002-04-09 Pfizer Inc. Aminomethylene substituted non-aromatic heterocycles and use as substance P antagonists
US5340826A (en) * 1993-02-04 1994-08-23 Pfizer Inc. Pharmaceutical agents for treatment of urinary incontinence
GB9305718D0 (en) * 1993-03-19 1993-05-05 Glaxo Group Ltd Medicaments
US5294744A (en) * 1993-04-20 1994-03-15 Pfizer Inc. Formylation process for aromatic aldehydes
DE69404306T2 (de) 1993-05-28 1997-10-30 Pfizer Verfahren zur herstellung und optischen auflösung von 2-phenyl-3-aminopiperidine
US5393762A (en) * 1993-06-04 1995-02-28 Pfizer Inc. Pharmaceutical agents for treatment of emesis
EP0653208A3 (en) * 1993-11-17 1995-10-11 Pfizer Substance P antagonists for the treatment or prevention of sunburn.
EP0659409A3 (en) * 1993-11-23 1995-08-09 Pfizer Substance P antagonists for the inhibition of angiogenesis.
EP0655246A1 (en) * 1993-11-30 1995-05-31 Pfizer Inc. Substance P antagonists for the treatment of disorders caused by helicobacter pylori or other spiral urease-positive gram-negative bacteria
FR2728166A1 (fr) 1994-12-19 1996-06-21 Oreal Composition topique contenant un antagoniste de substance p
FR2728169A1 (fr) 1994-12-19 1996-06-21 Oreal Utilisation d'un antagoniste de substance p pour le traitement des prurits et des dysesthesies oculaires ou palpebrales
FR2728165A1 (fr) 1994-12-19 1996-06-21 Oreal Utilisation d'un antagoniste de substance p pour le traitement des rougeurs cutanees d'origine neurogene
CA2216701A1 (en) * 1995-03-27 1996-10-03 Akira Okayama Piperidine derivatives
TW340842B (en) * 1995-08-24 1998-09-21 Pfizer Substituted benzylaminopiperidine compounds
FR2741262B1 (fr) 1995-11-20 1999-03-05 Oreal Utilisation d'un antagoniste de tnf-alpha pour le traitement des rougeurs cutanees d'origine neurogene
EP0780375B1 (en) * 1995-12-21 2002-09-11 Pfizer Inc. 3-((5-substituted benzyl)amino)-2-phenylpiperidines as substance p antagonists
US6329396B1 (en) 1996-06-10 2001-12-11 Pfizer Inc. Substituted benzylaminopiperidine compounds
AU744261B2 (en) * 1997-04-24 2002-02-21 Merck Sharp & Dohme Limited Use of NK-1 receptor antagonists for treating eating disorders
AU738047B2 (en) * 1997-08-04 2001-09-06 Merck Sharp & Dohme Limited Use of NK-1 receptor antagonists for treating mania
WO1999007375A1 (en) * 1997-08-04 1999-02-18 Merck Sharp & Dohme Limited Use of nk-1 receptor antagonists for treating aggressive behaviour disorders
GB9716463D0 (en) * 1997-08-04 1997-10-08 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
GB9716457D0 (en) * 1997-08-04 1997-10-08 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
GB9816897D0 (en) * 1998-08-04 1998-09-30 Merck Sharp & Dohme Therapeutic use
RS49964B (sr) 1999-05-17 2008-09-29 Pfizer Products Inc., Postupak za dobijanje 2-fenil-3-aminopiridina,njegovih supstituisanih fenil derivata, i njegovih soli
DE60007599T2 (de) * 1999-10-18 2004-11-11 Pfizer Products Inc., Groton Verfahren zur Herstellung von zyklischen Piperidinylaminomethyl-trifluoromethyl-etherderivaten
MXPA02004330A (es) 1999-11-03 2004-07-30 Albany Molecular Res Inc Tetrahidroisoquinolinas aril-y heteroaril-sustituidas y uso de las mismas para bloquear la recaptacion de norepinefrina, dopamina y serotonina..
US7163949B1 (en) 1999-11-03 2007-01-16 Amr Technology, Inc. 4-phenyl substituted tetrahydroisoquinolines and use thereof
IL142810A0 (en) * 2000-05-03 2002-03-10 Pfizer Prod Inc Pharmaceutical uses for fluoroalkoxybenzylamino derivatives of nitrogen containing heterocycles
WO2002004455A2 (en) 2000-07-11 2002-01-17 Albany Molecular Research, Inc 4-phenyl substituted tetrahydroisoquinolines and therapeutic use thereof
NZ524673A (en) * 2000-09-26 2005-08-26 Tanabe Seiyaku Co 5-phenylbenzylamine compounds, process for preparing the same and synthetic intermediates thereof
WO2002028853A1 (fr) * 2000-10-02 2002-04-11 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Compose de benzylamine, son procede de production et produit intermediaire correspondant
US6911544B2 (en) 2002-10-23 2005-06-28 Pfizer Inc. Process for the preparation of (S,S)-cis-2-phenyl-3-aminopiperidine
CA2566920A1 (en) * 2004-05-21 2005-12-01 Pfizer Products Inc. Metabolites of (+)-(2s, 3s)-3-(2-methoxy-5-trifluoromethoxybenzylamino)-2-phenyl-piperidine
RU2388751C2 (ru) 2004-07-15 2010-05-10 Амр Текнолоджи, Инк. Арил- и гетероарилзамещенные тетрагидроизохинолины и их применение для блокирования обратного захвата норэпинефрина, допамина и серотонина
ATE550019T1 (de) 2005-05-17 2012-04-15 Merck Sharp & Dohme Cis-4-ä(4-chlorophenyl)sulfonylü-4-(2,5- difluorophenyl)cyclohexanepropansäure zur behandlug von krebs
KR101269568B1 (ko) * 2005-07-04 2013-06-04 자난 사이텍 컴퍼니 리미티드 루테늄 착물 리간드, 루테늄 착물, 고정 루테늄 착물 촉매및 그의 제조방법과 용도
UA95454C2 (uk) 2005-07-15 2011-08-10 Амр Текнолоджи, Інк. Арил- і гетероарилзаміщені тетрагідробензазепіни і їх застосування для блокування зворотного захоплення норепінефрину, допаміну і серотоніну
EP1910292A1 (en) * 2005-08-04 2008-04-16 Takeda Pharmaceutical Company Limited Piperidine derivative as tachykinin receptor antagonist
KR20080048502A (ko) 2005-09-29 2008-06-02 머크 앤드 캄파니 인코포레이티드 멜라노코르틴-4 수용체 조절제로서의 아실화스피로피페리딘 유도체
GB0603041D0 (en) 2006-02-15 2006-03-29 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic compounds
CA2664113C (en) 2006-09-22 2013-05-28 Merck & Co., Inc. Use of platencin and platensimycin as fatty acid synthesis inhibitors to treat obesity, diabetes and cancer
US20110218176A1 (en) 2006-11-01 2011-09-08 Barbara Brooke Jennings-Spring Compounds, methods, and treatments for abnormal signaling pathways for prenatal and postnatal development
EP2805945B1 (en) 2007-01-10 2019-04-03 MSD Italia S.r.l. Amide substituted indazoles as poly(ADP-ribose)polymerase (PARP) inhibitors
WO2008090117A1 (en) 2007-01-24 2008-07-31 Glaxo Group Limited Pharmaceutical compositions comprising 3, 5-diamin0-6- (2, 3-dichl0phenyl) -l, 2, 4-triazine or r (-) -2, 4-diamino-5- (2, 3-dichlorophenyl) -6-fluoromethyl pyrimidine and an nk1
WO2008120653A1 (ja) 2007-04-02 2008-10-09 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. インドールジオン誘導体
JP5501227B2 (ja) 2007-06-27 2014-05-21 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション ヒストンデアセチラーゼ阻害剤としての４−カルボキシベンジルアミノ誘導体
KR20100126467A (ko) 2008-03-03 2010-12-01 타이거 파마테크 티로신 키나아제 억제제
AR071997A1 (es) 2008-06-04 2010-07-28 Bristol Myers Squibb Co Forma cristalina de 6-((4s)-2-metil-4-(2-naftil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il)piridazin-3-amina
US9156812B2 (en) 2008-06-04 2015-10-13 Bristol-Myers Squibb Company Crystalline form of 6-[(4S)-2-methyl-4-(2-naphthyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-7-yl]pyridazin-3-amine
US8691825B2 (en) 2009-04-01 2014-04-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of AKT activity
CA2760837C (en) 2009-05-12 2018-04-03 Albany Molecular Research, Inc. 7-([1,2,4]triazolo[1,5-.alpha.]pyridin-6-yl)-4-(3,4-dichlorophenyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline and use thereof
KR20120034644A (ko) 2009-05-12 2012-04-12 알바니 몰레큘라 리써치, 인크. 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클 치환된 테트라하이드로이소퀴놀린 및 이의 용도
EP2429293B1 (en) 2009-05-12 2014-10-29 Bristol-Myers Squibb Company CRYSTALLINE FORMS OF (S)-7-([1,2,4]TRIAZOLO[1,5-a]PYRIDIN-6-YL)-4-(3,4-DICHLOROHPHENYL)-1,2,3,4-TETRAHYDROISOQUINOLINE AND USE THEREOF
JP5099731B1 (ja) 2009-10-14 2012-12-19 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション ｐ５３活性を増大する置換ピペリジン及びその使用
WO2011163330A1 (en) 2010-06-24 2011-12-29 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel heterocyclic compounds as erk inhibitors
EP3330377A1 (en) 2010-08-02 2018-06-06 Sirna Therapeutics, Inc. Rna interference mediated inhibition of catenin (cadherin-associated protein), beta 1 (ctnnb1) gene expression using short interfering nucleic acid (sina)
EP3587574B1 (en) 2010-08-17 2022-03-16 Sirna Therapeutics, Inc. Rna interference mediated inhibition of hepatitis b virus (hbv) gene expression using short interfering nucleic acid (sina)
WO2012027236A1 (en) 2010-08-23 2012-03-01 Schering Corporation NOVEL PYRAZOLO[1,5-a]PYRIMIDINE DERIVATIVES AS mTOR INHIBITORS
EP2613782B1 (en) 2010-09-01 2016-11-02 Merck Sharp & Dohme Corp. Indazole derivatives useful as erk inhibitors
US9242981B2 (en) 2010-09-16 2016-01-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Fused pyrazole derivatives as novel ERK inhibitors
EP3327125B1 (en) 2010-10-29 2020-08-05 Sirna Therapeutics, Inc. Rna interference mediated inhibition of gene expression using short interfering nucleic acids (sina)
EP2654748B1 (en) 2010-12-21 2016-07-27 Merck Sharp & Dohme Corp. Indazole derivatives useful as erk inhibitors
CN103732592A (zh) 2011-04-21 2014-04-16 默沙东公司 胰岛素样生长因子-1受体抑制剂
US9023865B2 (en) 2011-10-27 2015-05-05 Merck Sharp & Dohme Corp. Compounds that are ERK inhibitors
WO2013165816A2 (en) 2012-05-02 2013-11-07 Merck Sharp & Dohme Corp. SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA) COMPOSITIONS
BR112015006990A2 (pt) 2012-09-28 2017-07-04 Merck Sharp & Dohme composto, composição farmacêutica, e, uso de pelo menos um composto
PT2925888T (pt) 2012-11-28 2017-12-13 Merck Sharp & Dohme Composições e métodos para tratamento do cancro
CA2895504A1 (en) 2012-12-20 2014-06-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted imidazopyridines as hdm2 inhibitors
US9540377B2 (en) 2013-01-30 2017-01-10 Merck Sharp & Dohme Corp. 2,6,7,8 substituted purines as HDM2 inhibitors
CN103204768A (zh) * 2013-03-12 2013-07-17 西北大学 一种对羟基苯甲醛的合成方法
US20160194368A1 (en) 2013-09-03 2016-07-07 Moderna Therapeutics, Inc. Circular polynucleotides
WO2018071283A1 (en) 2016-10-12 2018-04-19 Merck Sharp & Dohme Corp. Kdm5 inhibitors
EP3706742B1 (en) 2017-11-08 2023-03-15 Merck Sharp & Dohme LLC Prmt5 inhibitors
WO2020019247A1 (en) * 2018-07-26 2020-01-30 Xw Laboratories, Inc. Compounds as neurokinin-1 receptor antagonists and uses thereof
WO2020033284A1 (en) 2018-08-07 2020-02-13 Merck Sharp & Dohme Corp. Prmt5 inhibitors
WO2020033282A1 (en) 2018-08-07 2020-02-13 Merck Sharp & Dohme Corp. Prmt5 inhibitors

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2355659A (en) * 1939-12-15 1944-08-15 Hoffmann La Roche Piperidine derivatives and process for the manufacture of the same
US4267318A (en) * 1979-09-12 1981-05-12 G. D. Searle & Co. 1-(Diarylmethyl)-4-piperidinamine and derivatives thereof
MX18467A (es) * 1988-11-23 1993-07-01 Pfizer Agentes terapeuticos de quinuclidinas
WO1991009844A1 (en) * 1990-01-04 1991-07-11 Pfizer Inc. Substance p antagonists
PL168236B1 (pl) * 1990-05-31 1996-01-31 Pfizer Sposób wytwarzania podstawionych piperydyn PL PL PL

Also Published As

Publication number Publication date
EG19976A (en) 1997-01-30
SK367292A3 (en) 2000-12-11
CN1038932C (zh) 1998-07-01
CZ289960B6 (cs) 2002-05-15
HUT67276A (en) 1995-03-28
ZA922164B (en) 1993-09-27
JPH0794440B2 (ja) 1995-10-11
IE920939A1 (en) 1992-10-07
PT100282A (pt) 1993-06-30
CZ293954B6 (cs) 2004-08-18
IL101328A0 (en) 1992-11-15
YU48260B (sh) 1997-09-30
SK284185B6 (sk) 2004-10-05
YU29892A (sh) 1994-12-28
MY110886A (en) 1999-06-30
SK284565B6 (sk) 2005-06-02
TW213900B (no) 1993-10-01
NO933413D0 (no) 1993-09-24
PL169993B1 (pl) 1996-09-30
WO1992017449A1 (en) 1992-10-15
AU1244892A (en) 1992-11-02
CN1065264A (zh) 1992-10-14
NO933413L (no) 1993-09-24
IL101328A (en) 2000-10-31
AU647592B2 (en) 1994-03-24
US5686615A (en) 1997-11-11
CA2106200C (en) 1996-11-19
RU2105001C1 (ru) 1998-02-20
EP0581777A1 (en) 1994-02-09
CA2106200A1 (en) 1992-09-27
CZ367292A3 (en) 1993-09-15
NO180484C (no) 1997-04-30
FI934186A (fi) 1993-09-24
NZ242116A (en) 1995-10-26
MX9201315A (es) 1992-10-01
BR9205807A (pt) 1994-06-28
JPH06502182A (ja) 1994-03-10
FI934186A0 (fi) 1993-09-24
IL137021A0 (en) 2001-06-14
CZ293955B6 (cs) 2004-08-18
FI106199B (fi) 2000-12-15
HU9302709D0 (en) 1993-12-28
KR0145432B1 (ko) 1998-07-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO180484B (no) Fremgangsmåte for fremstilling av substituerte piperidiner
CZ390892A3 (en) Fluoroalkoxybenzylamide derivatives of nitrogen-containing heterocycles
JP2002515486A (ja) 掻痒性皮膚病の治療用の新規４−フェニルピペリジン
NO178187B (no) Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 3-aminopiperidin-derivater og beslektede nitrogenholdige heterocykliske forbindelser
CZ189894A3 (en) Bicyclic compounds containing nitrogen and pharmaceutical compositions containing thereof
JPH02223551A (ja) 新規の▲ｎ‐▼置換されたアザ複素環式カルボン酸類
JPH0768214B2 (ja) 神経安定性３−ピペリジノ−４−ヒドロキシクロマン誘導体
RU2077531C1 (ru) Способ получения замещенных (3-бензиламино)-2-фенилпиперидина, замещенные (3-бензиламино)-2-фенилпиридина и способ их получения
JP2889056B2 (ja) メタノアントラセン化合物、該化合物を含有する精神病治療用医薬調剤および上記化合物の製造方法ならびに中間体
CA1120036A (en) 4-(naphthylmethyl)piperidine derivatives
CZ292947B6 (cs) Způsob přípravy substituovaných piperidinů a nové meziprodukty tohoto postupu
WO1994027966A1 (en) Process for preparing and resolving 2-phenyl-3-aminopiperidine
CA2072520A1 (en) 2-(1-piperidyl) ethanol derivatives, their preparation and their therapeutic application
CZ296053B6 (cs) 4-Substituované piperidiny
WO1981001407A1 (en) Novel halophenyl-pyridyl-allylamine derivatives
JPH0533696B2 (no)
EP0241292A2 (en) 4-substituted octahydroquinolizine analgesic compounds and octahydroquinolizinium intermediates
JP2004525982A (ja) Ｔｎｆ活性を有するフェニル−およびピリジル−ピペリジン類
US20140296528A1 (en) 4-aryl-1-(biarylmethylene) piperidine compounds

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees