CZ289960B6 - Způsob přípravy substituovaných piperidinů - Google Patents

Způsob přípravy substituovaných piperidinů Download PDF

Info

Publication number
CZ289960B6
CZ289960B6 CS19923672A CS367292A CZ289960B6 CZ 289960 B6 CZ289960 B6 CZ 289960B6 CS 19923672 A CS19923672 A CS 19923672A CS 367292 A CS367292 A CS 367292A CZ 289960 B6 CZ289960 B6 CZ 289960B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
compound
formula
phenyl
alkyl
found
Prior art date
Application number
CS19923672A
Other languages
English (en)
Inventor
Terry J. Rosen
Original Assignee
Pfizer Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Inc. filed Critical Pfizer Inc.
Publication of CZ367292A3 publication Critical patent/CZ367292A3/cs
Publication of CZ289960B6 publication Critical patent/CZ289960B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/44—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reduction and hydrolysis of nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/51—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition
    • C07C45/511—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition involving transformation of singly bound oxygen functional groups to >C = O groups
    • C07C45/513—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition involving transformation of singly bound oxygen functional groups to >C = O groups the singly bound functional group being an etherified hydroxyl group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/673—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by change of size of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C07C45/70—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form
    • C07C45/71—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form being hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/52—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings
    • C07C47/56—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings containing hydroxy groups
    • C07C47/565—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings containing hydroxy groups all hydroxy groups bound to the ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/52—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings
    • C07C47/575—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

Stereoselektivn postup p° pravy substituovan²ch piperidin obecn ho vzorce I, ve kter m maj R.sup.1.n. a R.sup.2.n. °adu specifick²ch v²znam uveden²ch v popisn sti, p°i kter m se do reakce uv d slou enina obecn ho vzorce IV, ve kter m m R.sup.2.n. stejn² v²znam, se slou eninou R.sup.1.n.CHO, kde R.sup.1.n. m stejn² v²znam, v p° tomnosti reduk n ho inidla. T mto inidlem m e b²t triacetoxyborohydrid sodn², kyanoborohydrid sodn², a pod. Tyto slou eniny p°edstavuj antagonisty receptor l tky P a z tohoto d vodu je mo no jich pou t pro l en nemoc zprost°edkovan²ch p°ebytkem l tky P.\

Description

Oblast techniky
Vynález se týká stereoselektivního postupu přípravy substituovaných piperidinových derivátů. Tyto substituované piperidiny a odvozené sloučeniny, které je možno připravit postupem podle uvedeného vynálezu, představují antagonisty receptorů látky P a z tohoto důvodu je možno těchto látek vhodně použít pro léčení nemocí zprostředkovaných přebytkem látky P.
Dosavadní stav techniky
Látka P je v přírodě se vyskytující undekapeptid, kteiý náleží k tachykininové skupině peptidů, přičemž tyto látky jsou tak označovány proto, že mají rychlý stimulační účinek na hladké tkáňové svalstvo. Konkrétně je možno uvést, že látka P představuje farmakologicky účinný neuropeptid, který je produkován v těle savců (původně byla tato látka izolována ve střevech), přičemž je tato látka charakteristická svou sekvencí aminokyselin, což je ilustrováno v peptidu Spojených států amerických 4 680 283 (autor D.F. Weber a kol.).
Pokud se týče dosavadního stavu techniky bylo dostatečně prokázáno, že tato látka P a ostatní tachykininové sloučeniny se zúčastňují v patofyziologických procesech celé řady různých nemocí. Například je možno uvést, že tato látka P je zapojena v přenosu bolesti neboli migrény [viz například B.E.B. Sandberg a kol., Joumal of Medicinal Chemistry. Vol. 25. str. 1009 (1982)], a rovněž tak se podílí na poruchách v centrálním nervovém systému, jako jsou například stavy úzkosti a schizofrénie, dále na nemocích dýchacího ústrojí a na zánětových onemocněních, jako je například astma a revmatická artritida (neboli kloubový revmatismus), dále na nemocích revmatického charakteru, jako je například fibrisitida, a na gastrointestinálních poruchách a onemocněních gastrointestinálního (GI) traktu, jako je například ulcerační kolitida a Crohnova nemoc, atd. (viz D. Regoli, „Trends in Cluster Headache“, editor F. Sicuteri a kol., Elsevier Scientific Publishers, Amsterdam 1987, str. 85-95).
Některé z těchto substituovaných piperidinových sloučenin a jím příbuzných sloučenin, které je možno připravit postupem podle uvedeného vynálezu, jsou uváděny a nárokovány v publikacích podle dosavadního stavu techniky, viz například PCT patentová přihláška PCT/US 90/00116, podána 4. ledna 1990.
Podstata vynálezu
Uvedený vynález se týká stereoselektivního postupu přípravy substituovaných piperidinů obecného vzorce I:
(I) ve kterém znamená:
R1 arylovou skupinu, která je vybrána ze skupiny zahrnující indanylovou skupinu, fenylovou skupinu a naftylovou skupinu, dále heteroarylovou skupinu, která je vybrána ze skupiny
-1 CZ 289960 B6 zahrnující thienylovou skupinu, furylovou skupinu, pyridylovou skupinu a chinolylovou skupinu, a cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 7 atomů uhlíku, ve které jeden z uvedených uhlíkových atomů může být popřípadě nahražen atomem dusíku, kyslíku nebo síry, přičemž každá z uvedených arylových skupin nebo heteroarylových skupin může být popřípadě substituována jedním nebo více substituenty a uvedená cykloalkylová skupina obsahující 3 až 7 atomů uhlíku může být případně substituována jedním nebo dvěma substituenty a tyto substituenty jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující atom chloru, fluoru, bromu, jódu, nitroskupinu, alkylové skupiny obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, které jsou případně substituovány jedním až třemi atomy fluoru, dále alkoxyskupiny obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, které jsou případně substituovány jedním až třemi atomy fluoru, aminoskupinu, skupinu alkyl -S- obsahující v alkylové části 1 až 10 atomů uhlíku, skupinu
O
II alkyl-Sobsahující 1 až 10 atomů uhlíku, skupinu alkyl-SOy- obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, fenylovou skupinu, fenoxyskupinu, skupinu alkyl -SO2NH- obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, skupinu alkyl-SOr-NH-alkyl obsahující v alkylových částech 1 až 10 atomů uhlíku, skupinu alkyminodialkyl-obsahující v alkylových částech 1 až 10 atomů uhlíku, kyanovou skupinu, hydroxyskupinu, cykloalkoxyskupinu obsahující 3 až 7 atomů uhlíku, alkylaminovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, dialkylaminovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, skupinu
O O
II II
HCNH- a alkyl-C-NH obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, kde dusíkové atomy v uvedených aminoskupinách a alkylaminových skupinách obsahujících 1 až 6 atomů uhlíku mohou být případně chráněny chránící skupinou, a
R2 představuje thienylovou skupinu, benzhydrylovou skupinu, naftylovou skupinu nebo fenylovou skupinu, které jsou případně substituovány jedním až třemi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující atom chloru, bromu, fluoru, jodu, cykloakoxyskupiny obsahující 3 až 7 atomů uhlíku, alkylové skupiny obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, které jsou případně substituovány jedním až třemi atomy fluoru a alkoxyskupiny obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, které jsou případně substituovány jedním až třemi atomy fluoru, vyznačující se tím, že se do reakce uvádí sloučenina obecného vzorce IV:
(IV)
ve kterém má R2 stejný význam jako bylo uvedeno shora, se sloučeninou obecného vzorce R'CHO ve kterém R1 má stejný význam jako bylo uvedeno shora, v přítomnosti redukčního činidla.
Ve výhodném provedení tohoto postupu se jako sloučenina obecného vzorce (IV), ve kterém má
R2 stejný význam jako bylo uvedeno shora, použije sloučenina připravená (a) redukcí sloučeniny obecného vzorce II:
(II) ve kterém R2 má stejný význam jako bylo definováno shora, nebo (b) se získá zpracováním sloučeniny obecného vzorce III:
(III) ve kterém R2 má stejný význam jako bylo definováno shora, vodíkem v přítomnosti katalyzátoru obsahujícího kov, (c) nebo se získá reakcí sloučeniny obecného vzorce III:
(III) ve kterém má R2 shora definovaný význam, s lithiem nebo sodíkem v amoniaku, nebo s mravenčanovou solí v přítomnosti paladia nebo s cyklohexanem v přítomnosti paládia.
Ve výhodném provedení tohoto postupu je uvedeným redukčním činidlem je triacetoxyborohydrid sodný. Výhodným redukčním činidlem je rovněž kyanoborohydrid sodný.
Uvedená reakce se ve výhodném provedení podle vynálezu provádí v alkoholu obsahujícím 1 až 4 atomy uhlíku jako rozpouštědle při teplotě v rozmezí od -60 do 50 °C.
-3CZ 289960 B6
Rovněž výhodně se tato uvedená reakce provádí v kyselině octové jako rozpouštědle při teplotě v rozmezí od -60 do 50 °C.
Ve výhodném provedení tohoto postupuje ve stupni (b), při kterém se získá sloučenina obecného vzorce IV, uvedeným katalyzátorem obsahujícím kov paládium na uhlíku. V tomto stupni (b), při kterém se získá sloučenina obecného vzorce IV, je rovněž výhodné jestliže uvedeným rozpouštědlem směs vody a nižšího alkoholu obsahujícího kyselinu chlorovodíkovou.
Při provádění tohoto postupu je výhodné jestliže se použije výchozích sloučenin, ve kterých substituenty R1 a R2 jsou stejné nebo rozdílné, přičemž každý z těchto substituentů R1 nebo R2 představuje fenylovou skupinu případně substituovanou jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující chlor, fluor, alkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku případně substituované jedním až třemi fluorovými atomy a alkoxyskupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, které jsou případně substituovány jedním až třemi fluorovými atomy, přičemž se připraví sloučenina obecného vzorce I, ve které R1 a R2 mají stejný význam jako je definováno shora. Ještě výhodnější je provedení, při kterém se použije výchozích sloučenin, ve kterých substituentem R1 je 2-methoxyfenylová skupina a substituentem R2 je fenylová skupina, přičemž se připraví sloučenina obecného vzorce I, ve které R1 a R2 mají stejný význam jako je definováno shora.
Podle dalšího výhodného provedení se ve stupni (a) uvedená redukce, při které se získá sloučenina obecného vzorce IV, provádí se použití sodíku ve vroucím alkoholu, přičemž je rovněž výhodné provedení, podle kterého ve stupni (a) se uvedená redukce, při které se získá sloučenina obecného vzorce IV, provádí za použití kombinace lithiumaluminiumhydrid/chlorid hlinitý, a kromě toho je rovněž výhodné, jestliže ve stupni (a) uvedená redukce, při které se získá sloučenina obecného vzorce IV, představuje elektrolytickou redukci.
Ve stupni (a) se uvedená redukce, při které se získá sloučenina obecného vzorce IV, se ve výhodném provedení podle vynálezu provádí za použití vodíku v přítomnosti katalyzátoru obsahující kov. Tímto uvedeným katalyzátorem je výhodně platina na uhlíku.
Při provádění tohoto postupu se použije výhodně výchozích sloučenin, ve kterých substituentem R1 je 4,5-difluor-2-methoxyfenylová skupina a substituentem R2 je fenylová skupina, přičemž se připraví sloučenina obecného vzorce I, ve kterém R1 a R2 mají stejný význam jako je definováno shora.
Výhodně se rovněž použije výchozích sloučenin, ve kterých substituentem R1 je 2-methoxy-5trifluormethylfenylová skupina a substituentem R2 je fenylová skupina, přičemž se připraví sloučenina obecného vzorce I, ve které R1 a R2 mají stejný význam jako je definováno shora.
Výhodně se rovněž použije výchozích sloučenin, ve kterých substituentem R1 je 2,4-dimethoxyfenylová skupina a substituentem R2 je fenylová skupina, přičemž se připraví sloučenina obecného vzorce I, ve které R1 a R2 mají stejný význam jako je definováno shora.
Výhodně se rovněž použije výchozích sloučenin, ve kterých substituentem R1 je 2,3-dimethoxyfenylová skupina a substituentem R2 je fenylová skupina, přičemž se připraví sloučenina obecného vzorce I, ve které R1 a R2 mají stejný význam jako je definováno shora.
Výhodně se rovněž použije výchozích sloučenin, ve kterých substituentem R1 je 5-chlor-2methoxyfenylová skupina a substituentem R2 je fenylová skupina, přičemž se připraví sloučenina obecného vzorce I, ve kterém R1 a R2 mají stejný význam jako je definováno shora.
Výhodně se rovněž použije výchozích sloučenin, ve kterých substituentem R1 je 3-chlor-2methoxyfenylová skupina a substituentem R2 je fenylová skupina, přičemž se připraví sloučenina obecného vzorce I, ve kterém R1 a R2 mají stejný význam jako je definováno shora.
-4CZ 289960 B6
Výše uvedenou sloučeninu obecného vzorce IV:
(IV) ve kterém R2 má stejný význam jako bylo uvedeno shora, je možno rovněž připravit:
(a) redukcí sloučeniny obecného vzorce II:
(Π) ve kterém má R2 stejný význam jako bylo uvedeno shora, nebo (b) zpracováním sloučeniny obecného vzorce III:
(III) ve kterém má R2 stejný význam jako bylo uvedeno shora, vodíkem v přítomnosti katalyzátoru obsahujícího kov, přičemž v další fázi postupu se do reakce uvádí tato sloučenina obecného vzorce IV se sloučeninu obecného vzorce
R*CHO ve kterém má R1 již shora uvedený význam,
-5CZ 289960 B6 v přítomnosti sušicího činidla nebo v zařízení umožňující azeotropické odstraňování vznikající vody, za vzniku iminové sloučeniny obecného vzorce V:
(V) ve kterém mají R1 a R2 již shora uvedený význam, přičemž takto vzniklá iminová sloučenina se potom uvádí do reakce s redukčním činidlem.
Výhodně se použije postupu, ve kterém uvedeným redukčním činidlem, použitým pro redukci iminové sloučeniny je triacetoxyborohydrid sodný.
Ve výše uvedeném textu se termínem „halogen“ míní atom chlóru, brómu, fluoru nebo jódu.
Sloučeniny obecného vzorce I podle uvedeného vynálezu mají chirální centra a z tohoto důvodu se vyskytují v různých enantiomemích formách. Do rozsahu výše uvedených sloučenin obecného vzorce I náleží všechny optické isomery odvozené od těchto výše uvedených sloučenin a směsi těchto látek.
Obecně je tedy možno tento postup uskutečnit podle následujících variant, přičemž se ovšem vždy vychází z meziproduktu obecného vzorce IV, jak je zřejmé z následujícího reakčního schématu.
Podle první varianty postupu přípravy sloučenin výše uvedeného obecného vzorce I, ve kterém mají R1 a R2 již shora uvedený význam, podstata spočívá v tom, že se do reakce uvádí sloučenina obecného vzorce IV, který je uveden výše a ve kterém má R2 již shora uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce r’cho ve kterém má R1 již shora uvedený význam, v přítomnosti sušicího činidla nebo za použití zařízení, které je konstruováno tak, aby v něm bylo možno azeotropicky odstraňovat vytvořenou vodu, za vzniku iminové sloučeniny obecného vzorce V:
/ (V) 'R2 ve kterém mají R1 a R2 již shora uvedený význam, přičemž potom následuje reakce takto získané iminové sloučeniny s redukční činidlem za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, uvedeném výše, ve kterém mají R1 a R2 již shora uvedený význam.
-6CZ 289960 B6
Podle druhé varianty přípravy sloučenin obecného vzorce I, který je uveden výše, a ve kterém mají R1 a R2 již shora uvedený význam, podstata spočívá v tom, že se redukuje sloučenina obecného vzorce II
(Π) ve kterém má R2 již shora uvedený význam, za vzniku sloučeniny obecného vzorce IV, který je uveden výše a ve kterém R2 má již shora uvedený význam, přičemž potom následuje převedení takto získané sloučeniny obecného vzorce IV na sloučeninu obecného vzorce I za pomoci jedné z výše uvedených metod.
Podle třetí varianty postupu přípravy sloučeniny obecného vzorce I, který je uveden výše a ve kterém R1 a R2 mají stejný význam jako bylo uvedeno shora, podstata spočívá vtom, že se do reakce uvádí sloučenina obecného vzorce III
(III) s vodíkem v přítomnosti katalyzátoru obsahujícího kov za vzniku sloučeniny obecného vzorce IV, který je uveden výše, ve kterém R2 má stejný význam jako bylo uvedeno shora, přičemž potom následuje převedení takto získané sloučeniny obecného vzorce IV na sloučeninu obecného vzorce I za použití některého z výše uvedených postupů.
Postup podle uvedeného vynálezu a produkty tohoto postupu je možno ilustrovat pomocí následujícího reakčního schématu. Pokud nebude výslovně uváděno jinak mají v uvedeném reakčním schématu a v následujícím popisu vzorce I, II, III a IV a substituenty R1, R2 a X stejný význam jako bylo uvedeno shora.
Reakční schéma
(I)
-8CZ 289960 B6
Reakce sloučeniny výše uvedeného vzorce IV se sloučeninou obecného vzorce
R’CHO při které vzniká sloučenina obecného vzorce I, se obvykle provádí v přítomnosti redukčního činidla jako je například kyanoborohydrid sodný, triacetoxyborohydrid sodný, borohydrid sodný, vodík a katalyzátor na bázi kovu, zinek a kyselina chlorovodíková nebo kyselina mravenčí při teplotě pohybující se v rozmezí od asi -60 do asi 50 °C. Ve výhodném provedení podle uvedeného vynálezu se pro tuto reakci používá jako inertního reakčního rozpouštědla nižších alkoholů (jako jsou například methanol, ethanol a isopropanol), dále kyselina octová a tetrahydrofúran (THF). Ve výhodném provedení podle vynálezu je uvedeným rozpouštědlem kyselina octová, postup se provádí při teplotě asi 25 °C a redukčním činidlem je triacetoxyborohydrid sodný. Tato reakce probíhá přednostně tak, že vzniká produkt, ve kterém adice skupiny CH2R1 v postranním řetězci probíhá selektivním způsobem na 3-aminové skupině, přičemž isomer obecného vzorce I je jediným izolovaným produktem.
V alternativním provedení podle uvedeného vynálezu se reakce sloučeniny obecného vzorce IV se sloučeninou obecného vzorce
R’CHO provádí v přítomnosti sušicího činidla nebo za použití zařízení zkonstruovaného tak, aby v něm bylo možno azeotropicky odstraňovat vzniklou vodu, za vzniku iminové sloučeniny obecného vzorce V:
(V) která se potom uvádí do reakce s redukčním činidlem, jak to již bylo uvedeno výše, ve výhodném provedení podle uvedeného vynálezu s triacetoxyborohydridem sodným při přibližně teplotě místnosti. Příprava iminové sloučeniny se obecně provádí v reakčním inertním rozpouštědle, jako je například benzen, xylen nebo toluen, ve výhodném provedení podle vynálezu se používá toluenu, přičemž se tento postup provádí při teplotě pohybující se v rozmezí od asi 25 °C do asi 110 °C, ve výhodném provedení podle uvedeného vynálezu při přibližně teplotě varu použitého rozpouštědla pod zpětným chladičem. Ve výhodném provedení se jako systémů sušicí činidla/rozpouštědlo používá chlorid titaničitý/dichlormethan, isopropoxid titanu/dichlormethan a molekulární síta/THF. Ve výhodném provedení podle uvedeného vynálezu se používá systému chlorid titaničitý/dichlormethan.
Produkt obecného vzorce I je možno rovněž získat tak, že se reakce sloučeniny obecného vzorce IV provede se sloučeninou obecného vzorce:
r'ch2x přičemž tato reakce se obvykle provádí v reakčním inertním rozpouštědle, jako je například dichlormethan nebo tetrahydrofuran, ve výhodném provedení se používá dichlormethan, přičemž tato reakce se provádí při teplotě pohybující se v rozmezí od asi 0 do asi 60 °C, ve výhodném provedení podle vynálezu při teplotě asi 25 °C.
-9CZ 289960 B6
Rovněž je možno sloučeninu obecného vzorce I získat reakcí sloučeniny obecného vzorce IV se sloučeninou obecného vzorce
O Ji RTCX přičemž tato reakce se obvykle provádí v inertním rozpouštědle, jako je například tetrahydrofuran (THF) nebo dichlormethan při teplotě pohybující se v rozmezí od asi -20 do asi 60 °C, ve výhodném provedení podle uvedeného vynálezu v dichlormethanu při teplotě asi 0 °C. Redukce takto získaného amidu se potom provede zpracováním tohoto amidu s redukčním činidlem, jako je například borandimethylsulfídová komplexní sloučenina, lithiumaluminiumhydrid nebo diisobutylaluminiumhydrid, přičemž tato reakce se provádí v inertním rozpouštědle, jako je například ethylether nebo THF. Reakční teplota se u tohoto zpracovávání pohybuje v rozmezí od asi 0 °C do asi teploty varu použitého rozpouštědla pod zpětným chladičem. Ve výhodném provedení podle uvedeného vynálezu se tato redukce provádí za použití borandimethylsulfídové komplexní sloučeniny v THF a při teplotě asi 60 °C.
Redukce pyridinu obecného vzorce II na odpovídající piperidin obecného vzorce IV se obvykle provádí za použití sodíku v alkoholu, systému lithiumaluminiumhydrid/chlorid hlinitý, elektrolytickou redukcí nebo za použití vodíku v přítomnosti katalyzátoru obsahujícího kov. Redukce za pomoci sodíku se obvykle provádí ve vroucím alkoholu, ve výhodném provedení tohoto postupu se používá butanolu, při teplotě pohybující se v rozmezí od asi 20 °C do přibližně teploty varu použitého rozpouštědla pod zpětným chladičem, ve výhodném provedení tohoto postupu se používá teploty asi 120 °C. Redukce za použití systému lithiumaluminiumhydrid/chlorid hlinitý se obvykle provádí v etheru, tetrahydrofuranu (THF) nebo dimethoxyethanu, přičemž ve výhodném provedení se tato redukce provádí v etheru, při teplotě pohybující se v rozmezí od asi 25 do asi 100 °C, ve výhodném provedení při přibližně teplotě místnosti. Elektrolytická redukce se ve výhodném provedení podle vynálezu provádí při teplotě místnosti, ovšem je třeba poznamenat, že je rovněž možno vhodně použít při tomto postupu teplot pohybujících se v rozmezí od asi 10 do asi 60 °C.
Hydrogenace v přítomnosti katalyzátoru na bázi kovu patří mezi výhodné redukční metody. Mezi vhodné hydrogenační katalyzátory je možno v tomto případě zařadit paládium, platinu, nikl, oxid platiny a rhodium. Ve výhodném provedení se jako katalyzátoru pro tuto hydrogenaci používá platiny na uhlíku Redukční teplota se pohybuje v rozmezí od asi 10 do asi 50 °C, přičemž ve výhodném provedení se používá teplot okolo asi 25 °C. Tato hydrogenace se obvykle provádí při tlaku pohybujícím se přibližně od 0,15 MPa do asi 0,4 MPa, přičemž ve výhodném provedení se používá tlaku přibližně 0,3 MPa, a tato reakce se provádí ve vhodném inertním rozpouštědle, jako je například kyselina octová nebo nižší alkohol, ve výhodném provedení se používá methanolu, a dále je při této reakci přítomno přibližně stechiometrické množství chlorovodíku.
V případě, že se redukce provádí hydrogenaci v přítomnosti katalyzátoru obsahujícího kov, potom se izoluje výlučně látka s cis-konfigurací, přičemž pyridinový kruh se redukuje selektivně na 2-fenyIové části.
Postup přípravy sloučenin obecného vzorce IV z odpovídajících sloučenin obecného vzorce III se provádí, jak již bylo výše uvedeno, zpracováním sloučeniny obecného vzorce III vodíkem v přítomnosti katalyzátoru obsahujícího kov, jako je například platina nebo paládium. Obecně je možno poznamenat, že se tato reakce provádí v inertním reakčním rozpouštědle, jako je například kyselina octová nebo nižší alkohol, při teplotě pohybující se v rozmezí od asi 0 do asi 50 °C.
V alternativním provedení se sloučenina obecného vzorce III zpracovává roztokem obsahujícím rozpuštěný kov, jako je například lithium nebo sodík, v amoniaku, přičemž tato reakce probíhá při teplotě pohybující se v rozmezí od asi -30 do asi -78 °C, nebo se toto zpracovávání provádí mravenčanovou solí v přítomnosti paládia nebo za použití cyklohexenu v přítomnosti paládia. Ve
-10CZ 289960 B6 výhodném provedení podle vynálezu se tyto sloučeniny obecného vzorce III zpracují vodíkem v přítomnosti paládia na uhlí ve směsi methanol/ethanol ve vodě nebo ve směsi methanol/ethanol obsahující kyselinu chlorovodíkovou při teplotě přibližně 25 °C. V případě, že se sloučeniny obecného vzorce III zpracovávají vodíkem v přítomnosti katalyzátoru obsahujícího kov, potom jedinou sloučeninou, která při tomto postupu vzniká, je požadovaná sloučenina obecného vzorce IV. Nebyla pozorována žádná tvorba produktů pocházejících z případného alternativního štěpení benzylové části piperidinového kruhu (to znamená například vazby mezi dusíkem v poloze 1 a uhlíkem v poloze 2).
Výchozí sloučeniny obecného vzorce
O i»1 1 1
RTCX rXho a R1CH2X které se používají při provádění výše uvedených reakcí, představují buďto běžně se vyskytující dostupné látky na trhu nebo je možno tyto sloučeniny získat pomocí běžných transformačních metod, odborníkům pracujícím v daném oboru běžně známým, při kterých je možno použít běžně přístupných výchozích látek.
Při provádění všech výše uvedených reakcí, jestliže se jeden piperidinový derivát převede na jiný piperidinový derivát (to znamená například sloučenina obecného vzorce III na sloučeninu obecného vzorce IV a sloučenina obecného vzorce IV na sloučeninu obecného vzorce I), se stereochemické uspořádání na uhlíkových atomech v polohách 2 a 3 tohoto piperidinového kruhu zachovává. Z výše uvedeného vyplývá, že při použití vhodných výchozích látek, které mají stejné stereochemické uspořádání, je možné získat pomocí těchto reakcí racemickou směs nebo čistý enanciomer.
Rozštěpení racemické směsi sloučeniny obecného vzorce I za účelem přípravy (+)-enanciomeru této sloučeniny je možno provést obvyklým způsobem za použití methanolu, ethanolu nebo isopropanolu, přičemž ve výhodném provedení se používá isopropanolu, jako organického reakčního inertního rozpouštědla. Ve výhodném provedení se toto štěpení provádí kontaktováním racemické směsi sloučeniny obecného vzorce I a (R)-(-)-mandlové kyseliny v isopropanolu, přičemž potom se provádí promíchávání této směsi za vzniku sraženiny opticky obohacené soli kyseliny mandlové. Tato opticky obohacená sraženina se potom dvakrát rekrystaluje z isopropanolu, přičemž potom se takto získaná rekrystalovaná sraženina převede na volnou převede na volnou bazickou sloučeninu opticky čisté sloučeniny obecného vzorce I rozdělením této látky mezi dichlormethan a vodný roztok bazické sloučeniny, jako je například hydroxid sodný, hydrogenuhličitan sodný nebo hydrogenuhličitan draselný, přičemž ve výhodném provedení se používá hydroxid sodný, nebo promícháváním alkoholického roztoku této soli s bazickou iontovýměnnou pryskyřicí. Tato volná bazická sloučenina, která se rozpustí v methylenchloridu, se potom převede na odpovídající sůl chlorovodíkové kyseliny. Oddělení odpovídajícího mandelátu je možno provést při teplotách pohybujících se v rozmezí od 0 °C do přibližně 40 °C. Ve výhodném provedení podle vynálezu se používá teplota 25 °C.
Při výše uvedených popisovaných reakcích, které byly rovněž ilustrovány na výše uvedeném schématu, nepředstavuje tlak kritickou veličinu, pokud není výslovně uváděno jinak. Všeobecně je možno uvést, že je možno při provádění těchto reakm' použít tlaků pohybujících se v rozmezí od 0,05 MPa do přibližně 0,5 MPa, přičemž je výhodné použít tlaku okolí, to znamená přibližně 0,1 MPa, což se obvykle využívá.
Sloučeniny obecného vzorce I a farmaceuticky přijatelné soli odvozené do těchto sloučenin projevují antagonistický účinek na receptory látky P a z tohoto důvodu představují cenné látky pro léčení nebo prevenci četných nejrůznějších druhů klinických stavů jejichž léčba nebo
-11 CZ 289960 B6 prevence je způsobena nebo usnadněna poklesem neurotransmise zprostředkované látkou P. Mezi tyto klinické stavy náleží zánětová onemocnění (jako je například artritida, psoriaza, astma a zánětová střední choroby), stavy úzkosti, deprese nebo dysthymické poruchy (poruchy funkce brzlíku), kolitida, psychóza, bolesti, alergická onemocnění, jako je například ekzém a rinitida, chronická obstrukční bronchopulmonámí onemocnění, hypersenzitivita (poruchy z přecitlivělosti), jako je například přecitlivělost na škumpu jedovatou, vazospastická nemoc, jako je například angína, migréna a Reynaudova nemoc, fibrozující a kolagenní choroby, jako je například sklerodermie a eozinofilní fasciolóza, reflexní sympatická dystrofie, jako je například syndrom rameno/ruka, poruchy v důsledku závislosti, jako je například alkoholismus, stresy vyplývající ze somatických poruch, periferální neuropatie, neurálgie neuropatologické poruchy, jako je například Alzheimerova nemoc, demence v důsledku AIDS, diabetická neuropatie a roztroušená skleróza, poruchy vyplývající z posílení nebo potlačení funkce imunitního systému (aktivace nebo suprese), jako je například systemický lupus erythematodes, a revmatická onemocnění, jako je například fibrositida. Z výše uvedeného je patrné, že sloučeniny podle vynálezu jsou terapeuticky vhodné pro použití jako antagonisty receptorů látky P pro kontrolu a/nebo léčbu libovolného z výše uvedených klinických stavů u savců, včetně lidí.
Tyto sloučeniny obecného vzorce I a farmaceuticky přijatelné soli odvozené od těchto sloučenin je možno podávat buďto orálním, parenterálním nebo místním způsobem. Všeobecně je možno uvést, že nejvýhodnější je tyto sloučeniny podávat v dávkových množstvích pohybujících se v rozmezí od asi 5,0 miligramů až do asi 1500 miligramů za den, přičemž ovšem je možno samozřejmě použít i množství vyššího nebo nižšího, což závisí na hmotnosti a stavu léčeného subjektu a na zvoleném konkrétním způsobu podávání. Ovšem obecně je možno uvést, že nejvýhodnější je použitá dávkovaného množství pohybujícího se v rozmezí od asi 0,07 mg do asi 21 mg na kilogram tělesné hmotnosti za den.
Příklady provedení vynálezu
V následujících příkladech bude ilustrován postup podle uvedeného vynálezu a produktu takto získané, přičemž ovšem tyto příklady rozsah vynálezu nijak neomezují, pouze jej blíže vysvětlují.
Jak již bylo shora uvedeno, představují výchozí látky použité v reakčním postupu podle uvedeného vynálezu buďto běžně obchodně dostupné látky nebo je možno tyto látky připravit běžnými standardními metodami známými z dosavadního stavu techniky za použití běžně dostupných surovin. V následující tabulce č. 1 je uveden způsob získání aldehydů obecného vzorce R’CHO, které jsou použity v následujících příkladech. Standardní reakční metody, které byly použity pro přípravu těchto aldehydů jsou označeny malými písmeny, eventuálně malým písmenem, v kolonce označené „reakční postup“. Význam těchto malých písmen je vysvětlen v poznámce na konci této tabulky č. 1.
- 12CZ 289960 B6
Tabulka č. 1
Příprava aldehydu RJCHO
R1 Výchozí látka Reakční postup
2,5-dimethoxyfenyl - běžný
4,5-difluor-2-methoxyfenyl 3,4-difluormethoxybenzen (a)
2-chlor-5-fluorfenyl - běžný
2-ethoxyfenyl - běžný
2-hydroxyfenyl - běžný
3,5~difluor-2-methoxyfenyl 2,4-difluormethoxybenzen (a)
2-ch!or-6-fluorfenyi - běžný
5-chlor-2-methoxyfenyl 4-chlor-methoxybenzen (a)
3-fluor-2-methoxyfenyl 3-fluor-2-hydroxybenzaldehyd (b)
5-chlor-3-fluor-2-methoxyfenyl 4-chlor-2-fluorfenol (b),(a)
3,5-dichlor-2-methoxyfenyl 2,4-dichlormethoxybenzen (a)
4-methoxyfenyl - běžný
2-thienyl - běžný
2-methoxynaftyl - běžný
3-thienyl - běžný
2,5-difluorfenyl - běžný
2,4-dimethoxyfenyl - běžný
2,4-dichlor-6-methoxyfenyl 3,5-dichlormethoxybenzen (a)
2,6-dichlor-4-methoxyfenyl 3,5-dichlormethoxybenzen (a)
3,4-dichlor-2-methoxyfenyl 2,3-dichlormethoxybenzen (a)
2,3-dimethoxyfenyl - běžný
5-brom-2-methoxy-3-methylfenyl 2-methyl-methoxybenzen (c),(a)
2-cyklopentyloxyfenyl 2-hydroxybenzaldehyd (d)
2-cyklopentyloxy-5-methoxyfenyl 2-hydroxy-5-methoxybenzaldehyd (d)
-13CZ 289960 B6
Tabulka č. 1 - pokračování
R1 Výchozí látka Reakční postup
5-t-butyl-2-methoxyfenyl 4-t-butylfenol (e),(a)
5-s-butyl-2-methoxyfenyl 4-s-butylfenol (e),(a)
5-fluor-2-methoxyfenyl 4-fluor-methoxybenzen (a)
2-acetamidofenyl 2-aminobenzaIdehyd (f)
2-methoxyfenyl - běžný
5-isopropyl-2-methoxyfenyl 4-isopropylmethoxybenzen (a)
5-n-propyl-2-methoxyfenyl 4-n-propylfenol (e), (a)
4,5-dimethyl-2-methoxyfenyl 3,4-dimethylfenol (e),(a)
5-heptyl-2-methoxyfenyl 4-heptylfenol (e),(a)
2-heptyloxy-5-methoxyfenyl 4-heptyloxyfenol (e),(a)
5-heptyloxy-2-methoxyfenyl 4-heptyloxyfenol (e),(a)
2-(2,2,2-trifluorethoxy)fenyl 2-chlorbenzonitril (g),(h)
chinolin-8-yl 8-methylchinolín (i)
5-hydroxy-2-methoxyfenyl 4-methoxyfenol (a)
2-methoxy-5-fenylfenyl 4-fenylfenol (e), (a)
4-amino-5-chlor-2-methoxyfenyl 4-amino-5-chlor-2-methoxybenzoová kyselina (i)
2-hydroxy-5-trifluormethoxyfenyl 2-methoxy-5-trifluormethoxybenzaldehyd (k)
5-t-butyl-2-hydroxyfenyl 4-t-butylfenol (a)
3-trifluormethoxyfenyl - běžný
5-chlor-2-(2,2,2-trifluorethoxy)fenyl 2,6-dichlorbenzonitril (g),(h)
5-karboxymethoxy-2-methoxyfenyl 5-karbomethoxy-2-hydroxybenzaldehyd (e)
5-t-butyl-2-trifluormethoxyfenyl trifluormethoxybenzen 0),(m)
5-n-butyl-2-methoxyfenyl 4-n-butylfenol (e),(a)
2-ethoxy-5-trifluormethoxyfenyl 4-trifluormethoxyfenol (n), (a)
-14CZ 289960 B6
Tabulka č. 1 - pokračování
R* Výchozí látka Reakční postup
2-methoxy-5-fenoxyfenyl 4-fenoxyfenol (e), (a)
5-ethyl-2-methoxyfenyl 4-ethyl-methoxybenzen (a)
2-difluormethoxy-5-trifluormethoxyfenyl 2-hydroxy-5-trifluormethoxybenzaldehyd (P)
5-isopropyl-2-(2,2,2-trifluorethoxy)- fenyl 4-isopropyljodbenzen (g), (a)
2-isopropoxy-5-trifluormethoxyfenyl 4-trifluormethoxyfenol (q), (a)
5-dimethylamino-2-methoxyfenyl 5-amino-2-hydroxybenzaldehyd (e), (r)
5-t-butyl-2-difluormethoxyfenyl 4—t-butylfenol (a), (p)
2-methoxy-5-(N-methylsulfon- amido)fenyl 5-amino-2-hydroxybenzoová kyselina (s)
5-methylmerkapto-2-methoxyfenyl 4-methylthiofenol (e),(a)
2-methoxy-5-methylaminomethylfenyl 2-methoxy-5-(N-methylkarboxamido)benzaldehyd (t)
2-methoxy-5-methylsulfoxyfenyl 5-methylmerkapto-2-methoxybenzaldehyd (u)
2-methoxy-5-methylsulfonylfenyl 5-methylmerkapto-2-methoxybenzaldehyd (U)
2,5-bis(difluormethoxy)fenyl 2,5-dihydroxybenzaldehyd (P)
2-difluormethoxy-5-dimethylaminofenyl 5-amino-2-hydroxybenzaldehyd (r),(p)
2-difluormethoxy-5-isopropylfenyl 4-isopropylfenol (a),(P>
2-difluormethoxy-5-methylthiofenyl 4-methylthiofenol (e),(m), (k),(p)
2-difluormethoxy-5-nitrofenyl 2-hydroxy-5-nitrobenzaldehyd (p)
5-dimethylamino-2-(2,2,2-trifluor- ethoxy)fenyl 2-chlor-5-nitrobenzaldehyd (g) ,(r), (h)
5-acetamido-2-(2,2,2-trifluorethoxy)fenyl 5-nitro-2-(2,2,2-trifluorethoxy)benzonitril (v), (f), (h)
2-difluormethoxy-5-ethylfenyl 4-ethylmethoxybenzen (a),(k), (P)
-15CZ 289960 B6
Tabulka č. 1 - pokračování
R Výchozí látka Reakční postup
5-chlor-2-difluormethoxyfenyl 5-chlor-2-hydroxybenzaldehyd (p)
2-trifluormethoxyfenyl - běžný
2-methoxy-5-trifluormethoxyfenyl 4-trifluormethoxyfenol (e),(a)
Poznámka:
Reakční činidla pro přípravu R’CHO běžnými postupy:
(a) C12CHOCHO3, TiCU (b) dimethylsulfát (c) Br2/HOAc (d) cyklopentylbromid (e) methyljodid (f) acetylchlorid (g) NaOCH2CF3 (h) Raneyův nikl, HCO2H (i) SeO2 (j) 1) karbonyldiimidazol,
2) N,O-dimethylhydroxylamin
3) diisobutylaluminiumhydrid (k) BBr3 (l) t-butylchlorid/AlCl3 (m) ChCHOCHj/AlClj (n) ethyljodid (p) C1F2CH (q) isopropylbromid (r) H2, Pd/C, HCHO (s) 1) methanol/HCl,
2) methylsulfonylchlorid,
3) methyljodid,
4) diisobutylaluminiumhydrid,
5) MnO2 (t) boranmethylsulfidová komplexní sloučenina (u) monoperoxoftalová kyselina, hexahydrát hořečnaté soli (v) H2-Pd/BaSO4
Příklad 1
Postup přípravy (+)-(2S,3S)-3-amino-2-fenylpiperidinu.
Při provádění postupu podle tohoto příkladu bylo do reakční nádoby vloženo 9 gramů 10 % paládia na uhlíku, dále 180 mililitrů methanolu, 275 mililitrů ethanolu, 6,5 mililitru koncentrované kyseliny chlorovodíkové a 9 gramů hydrochloridové soli (2S,3S)-3-(2-methoxybenzy!amino)-2-fenylpiperidinu. Takto vytvořená reakční směs byla potom protřepávána pod atmosférou vodíku (o tlaku 275,72 kPa) po dobu přes noc, přičemž potom bylo k takto získanému systému přidáno dalších 9 gramů katalyzátoru a takto získaná reakční směs byla potom protřepávána pod atmosférou vodíku po dobu 1 dne. Takto získaná směs byla potom zředěna
-16CZ 289960 B6 vodou (v množství 250 mililitrů), zfiltrována přes křemelinu (chráněná značka Celit), přičemž potom byla tato křemelina opláchnuta řádně vodou. Takto získaný filtrát byl zkoncentrován na objem asi 600 až 700 mililitrů, potom byl tento filtrát upraven převedením do zásaditého stavu za pomoci koncentrovaného vodného roztoku hydroxidu sodného a potom byl tento podíl extrahován chloroformem, přičemž chloroformové extrakty byly potom usušeny (za pomoci síranu sodného) a zkoncentrovány a tímto postupem bylo získáno 4,4 gramu požadované sloučeniny uvedené v záhlaví tohoto příkladu ve formě bezbarvého oleje.
[a]D (HC1 sůl) = +62,8° (c = 0,46, methanol CH3OH);
’HNMR(CDCL3) δ
1,68 (m, 4H),
2,94 (pás, s, 1H),
3,80 (d,lH,J = 3),
2,72 (m, 1H),
3,16 (m, 1H)
7,24 (m, 5H).
HRMS proCuHi6N2:
vypočteno: 176.1310 nalezeno: 176.1309
Analýza pro CnH16N2.2HC1. 1/3 H2O:
vypočteno: 51,78%C 7,36 % H 10,98 %N nalezeno: 51,46%C 7,27 %H 10,77 %N
Příklad 2
Postup přípravy (+)-(2S,3S)-3-(2,5-dimethoxybenzylamino)-2-fenylpiperidinu.
Při provádění postupu podle tohoto příkladu bylo do reakční nádoby s kulatým dnem pod atmosférou dusíku vloženo 600 miligramů (což odpovídá 3,4 mmol) (+)-(2S,3S)-3-amino-2fenylpiperidinu, 8 mililitrů kyseliny octové a 622 miligramů (což odpovídá 3,7 mmolu) 2,5-dimethoxybenzaldehydu, přičemž takto připravená směs byla potom promíchávána po dobu 30 minut. Do tohoto systému bylo potom přidáno 1,58 gramu (což odpovídá 7,5 mmolu) triacetoxyborohydridu sodného a takto získaná reakční směs byla potom promíchávána při teplotě místnosti po dobu přes noc. Potom byla tato reakční směs zkoncentrována, převedena do zásaditého stavu úpravou pomocí 1 M vodného roztoku hydroxidu sodného a potom bylo provedeno extrahování této směsi methylenchloridem. Takto získané methylenchloridové extrakty byly potom promyty vodou a znovu extrahovány pomocí 1 M vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové. Takto získané extrakty kyseliny chlorovodíkové byly převedeny do zásaditého stavu úpravou pomocí 1 M vodného roztoku hydroxidu sodného a potom byl tento podíl extrahován methylenchloridem. Takto získané methylenchloridové extrakty byly potom sušeny (za pomoci síranu sodného) a zkoncentrovány, čímž bylo získáno 528 miligramů bezbarvého oleje. Takto získaný olej byl potom rozpuštěn v methylenchloridu a k tomuto roztoku byl potom přidán eter nasycený chlorovodíkem. Takto získaná bílá pevná látka byla potom oddělena odfiltrováním a potom byla promíchávána v isopropanolu při teplotě 60 °C po dobu 2 hodin. Filtrací tohoto produktu bylo potom získáno 414 miligramů požadované sloučeniny uvedené v záhlaví tohoto příkladu ve formě hydrochloridové soli. Další podíl tohoto produktu (v množství 400 miligramů) byl potom získán extrakcí původní bazické vrstvy dalším podílem methylenchloridu, sušením tohoto extraktu (pomocí síranu sodného) a zkoncentrováním.
[a]D (HC1 sůl) = +60,5° (c = 0,58, CH3OH).
-17CZ 289960 B6 'HNMR (CDC13)5
1,38 (m, 1H),
1.88 (m, 1H),
2,78 (m, 2H)
3,36 (d, 1H, J =
3,62 (d, 1H, J =
3.88 (d, 1H, J =
7,24 (m, 5H).
1,58 (m, 1H)
2,13 (m, 1H),
3,25 (m, 1H), 18), 3,44 (s,3H),
18), 3,72 (s,3H),
3), 6,62 (m, 3H),
Hmotové spektrum: m/z 326 (základní).
Analýza pro C20H26N2O2.2HC1.0,25 H2O vypočteno: 59,48 % C 7,11 %H 6,93 %N nalezeno: 59,33 %C 6,91 %H 7,23 %N
Příklad 3
Postup přípravy cis-3-amino-2-fenylpiperidinu.
Při provádění postupu podle tohoto příkladu se postupovalo tak, že do reakční nádoby bylo umístěno 2,65 gramu (což odpovídá 15,6 mmolu) 3-amino-2-fenylpyridinu, 10,6 gramu 5 % platiny na uhlíku a 106 mililitrů 1,5 M roztoku kyseliny chlorovodíkové v methanolu. Takto získaná reakční směs byla potom protřepávána pod atmosférou vodíku (o tlaku přibližně
275,72 kPa) po dobu 2,5 hodiny. Potom byla k tomuto systému přidána voda, získaná směs byla zfiltrována přes vrstvu křemeliny a tato vrstva byla potom řádně propláchnuta si 700 mililitry vody. Takto získaný filtrát byl potom upraven převedením do zásaditého stavu přídavkem pevného hydroxidu sodného, přičemž tento podíl byl potom extrahován dvěma podíly dichlormethanu. Takto získané spojené organické frakce byly potom promyty vodou, sušeny (za pomoci síranu sodného) a zkoncentrovány na rotačním odpařováku, přičemž tímto postupem bylo získáno 2,4 gramu požadované sloučeniny uvedené v záhlaví tohoto příkladu ve formě žlutého oleje.
Analýza pro CnH16N2O . 0,25 H2O vypočteno: 73,08 %C 9,20 %H 15,89%N nalezeno. 72,80 %C 9,46 %H 15,84 %N
Podle následujících příkladů 4 až 23 a 25 až 81 byly připraveny postupem podobným jako je postup uvedený v příkladu 2 a za použití odpovídajícího vhodného aldehydu dále uvedené produkty, přičemž se vycházelo buďto ze (+)-(2S,3S)-3-amino-2-fenylpiperidinu nebo z odpovídajícího racemátu.
Příklad 4
Cis-3-(4,5-difluor-2-methoxybenzylamino)-2-fenylpiperidin.
*H NMR (CDCI3) δ
1,30 (m, 1H),
1,96 (m, 1H),
3,18 (m, 2H),
3,44(d,lH,J=14),
1,62 (m, 2H),
2,68 (m, 2H,
3,32 (s, 3H),
3,82 (d, 1H, J=3),
-18CZ 289960 B6
3,82 (d, 1H, J=3), 6,38 (dd, 1H, J=6, 12),
6,66 (dd, 1H, J=8,10), 7,16 (m, 5H).
HRMS pro C19H22N2F2O:
vypočteno: 332.1697 nalezeno: 332.1698
Analýza pro Ci9H22N2F2O . 2HC1.0,85 H2O vypočteno: 54,25 %C 6,15 %H 6,66 %N nalezeno: 54,26 % C 5,84 % H 6,94 % N
Příklad 5
Cis-3-(2-chlor-4-fluorbenzylamino)-2-fenylpiperidin ’HNMR (CDC13)8
1,44 (m,lH),
2,78 (m, 2H),
3,24 (m, 1H),
3,58 (d, 1H, J=12),
6,75 (m, 1H),
7,26 (m, 5H).
2,06 (m, 1H),
3,24 (m,lH),
3,40 (d, 1H, J=12),
3,88 (d, 1H, J=3),
6,92 (m, 2H),
HRMS pro Ci8H20N2C1F:
vypočteno: 318.1294 nalezeno: 318.1280
Příklad 6
Cis-3-(2-ethoxybenzylamino)-2-fenylpiperidin.
HNMR(CDC13)5 1,10 (t,3H, J=5),
1,62 (m, 1H), 2,14 (m, 1H),
3,27 (m, 1H),
3,69 (m, 3H), 6,64 (d, 1H, J=8),
6,94 (d, 1H, J=6),
7,24 (m, 5H).
1,40 (m, 1H),
1,90 (m, 1H),
2,80 (m, 2H),
3,38 (d, 1H, J=15),
3,86 (d, 1H, J=2),
6,78 (t, 1H, >6),
7,12 (t, 1H, J=8),
HRMS pro C2oH26N20:
vypočteno: 310.2041 nalezeno: 310.2041
Příklad 7
Cis-3-(2-hydroxybenzylamino)-2-fenylpiperidin.
*H NMR (CDC13) δ
1,62 (m,3H), 2,10 (m,lH),
-19CZ 289960 B6
2,79 (m, 1H),
3,20 (m, 1H),
3,82 (d, 1H, >2),
7,08 (m, 1H),
2,92 (m, 1H),
3,48 (s, 2H),
6,72 (m, 3H),
7,36 (m, 5H).
HRMS pro C]gH26N2O:
vypočteno: 282.1732 nalezeno: 282.1724
Analýza pro C]gH25N2O . 2HC1.2H2O vypočteno: 55,26 %C 7,20 %H 7,16 %N nalezeno: 55,13 %C 7,12 %H 6,84 %N
Příklad 8
Cis-3-(3,5-difluor-2-methoxybenzylamino)-2-fenylpiperidin.
*H NMR (CDC13) δ
1,45 (m, 1H),
1,86 (m, 1H),
2,80 (m, 1H),
3,24 (m, 1H),
3,54 (d, 1H, J=15),
3,90 (d, 1H,J=3),
6,69 (dd, 1H, J=9,
1,64 (m, 1H),
2,08 (m, 1H),
2,80 (s, 2H),
3,44 (d, 1H, J=15),
3,68 (s, 3H).
6,57 (dd, 1H, J=8,9),
1, 7,28 (m, 5H).
HRMS pro Ci9H22N2OF2:
vypočteno: 332.1698 nalezeno: 332.1700
Analýza pro C19H22N2OF2.2HC1:
vypočteno: 56,30 %C 5,97 %H 6,92 %N nalezeno: 56,17 %C 5,84 %H 6,59 %N
Příklad 9
Cis-3-(2-chlor-6-fluorenzylamino)-2-fenylpiperidin.
lH NMR (CDCI3) δ
1,40 (m, 1H),
1,90 (m, 1H),
2,78 (m, 2H),
3,68 (d, 2H, J=18),
6,82 (m, 1H),
7,22 (m, 5H).
1,66 (m, 1H),
2,15 (m, 1H),
3,26 (s, 2H),
3,72 (d, 1H, J=18),
7,04 (m, 2H),
Analýza pro C18H2ON2C1F . 2HC1.2/3 H2O:
vypočteno: nalezeno:
53,56 % C
53,63 % C
5,83 % H
5,53 % H
6,95 %N
6,83 %N
-20CZ 289960 B6
Příklad 10 (2S,3S)-3-(5-chlor-2-methoxybenzylamino)-2-fenylpiperidin
Teplota tání: 275 až 277 °C (HC1 sůl) ’HNMR(CDC13)Ó
1,40 (m, 1H),
1,90 (m, 1H),
2,79 (m, 2H),
3,36 (d, 1H, J=15),
3,60 (d, 1H, J=15),
6,56 (d, 1H, J=8),
7,06 (dd, 1H, J=3, 8),
1,60 (m, 1H), 2,08 (m, 1H
3,26 (m, 1H),
3,45 (s,3H),
3,88 (d, 1H, J=3).
6,92 (d, 1H, J=3),
7,28 (m, 3H).
Hmotové spektrum: m/z 330 (základní).
Příklad 11
Cis-3-(5-chlor-2-methoxybenzylamino)-2-fenylpiperidin.
’HNMR (CDC13) δ
1,37 (m, 1H),
1,86 (m, 1H),
2,76 (m, 2H),
3,32 (d, 1H, J=15),
3,56 (d, 1H, J=15),
6,54 (d, 1H, J=8),
7,04 (dd, 1H, J=3, 8),
1,56 (m, 1H), 2,06 (m, 1H),
3.23 (m, 1H),
3,42 (s,3H),
3,85 (d, 1H, J=3).
6,90 (d, 1H, J=3),
7.24 (m, 5H).
Příklad 12
Cis-3-(2,5-dimethoxybenzylamino}-2-fenylpiperidin
Teplota tání: 250 až 252 °C (HC1 sůl) ’H NMR (CDC13) δ
1,28- 1,40 (m, 1H),
2,02-2,14 (m, 1H),
2,66-2,80 (m, 2H),
3,32 (d, 1H, J=18),
3,56 (d, 1H, J=18),
3,83 (d, 1H, J=3),
7,10-7,26 (m, 5H).
1,48- 1,92 (m, 2H), 2,66-2,80 (m, 2H), 3,14-3,24 (m, 1H),
3,38 (s,3H),
3,66 (s, 1H),
6,48 - 6,62 (m, 3H),
HRMS pro C20H26N2O2:
vypočteno: 326.1995 nalezeno: 326.1959
-21 CZ 289960 B6
Analýza pro C20H26N2O2.2HC1.0,3H2O:
vypočteno: 59,34 % C 7,12 % H 6,92 % N
nalezeno: 59,33 % C 6,96 % H 6,76 % N
Příklad 13
Cís-3-(5-fluor-2-methoxybenzylamino)-2-fenylpiperidin.
Teplota tání 270 až 272 °C (HC1 sůl) ’H NMR (CDC13) δ
1,30-1,42 (m, 1H),
2,64-2,82 (m, 2H),
3,32 (d, 1H, J=12),
3,56 (d, 1H, J=12),
6,53 (dd, 1H, J=5,10) 6,70-6,80 (m, 1H),
1,48-2,12 (m, 3H),
3.12- 3,26 (m, 1H),
3,42 (s, 3H),
3,84 (d, 1H, J=3), , 6,64 (dd, 1H, J=3, 8),
7.12- 7,40 (m, 5H).
HRMS pro C]9H23FN2O:
vypočteno: 314,1791 nalezeno: 314.1766
Analýza pro Ci9H23FN2O . 2HCI. 0,5H2O:
vypočteno: 57,58 %C 6,61 %H 7,07 %N nalezeno: 57,35 %C 6,36 %H 7,03 %N
Příklad 14
Cis-2-fenyl-3-[2-(prop-2-yloxy)benzylamino]piperidin.
’H NMR (CDC13) δ
1,00 (m, 6H),
1,70 (m, 2H),
2,72 (m,lH),
3,30 (m,lH),
3,80 (br s, 1H),
6,60 (m, 2H),
7,05 (m, 1H),
1,30 (m,lH),
2,10 (m, 1H),
3,18 (m, 1H),
3,50 (m, 1H),
4,06 (m, 1H),
6,90 (m, 1H),
7,20 (m, 5H).
HRMS pro C2]H2gN2O:
vypočteno: 324.2197 nalezeno: 324.2180
Analýza pro C2IH28N2O . 2HC1.1,66H2O vypočteno: 59,02 %C 7,85 %H 6,55 %N nalezeno: 59,07 % C 7,77 %H 6,69 %N
-22CZ 289960 B6
Příklad 15
Cis-3-(3-fluor-2-methoxybenzylamino)-2-fenylpiperidin.
’H NMR (CDCL3) δ
1,40 (m, 1H),
1,86 (m, 1H),
2.80 (m, 1H),
3,23 (m, 1H),
3,56 (m, 4H),
6.80 (m, 3H),
1,60 (m, 1H), 2,08 (m, 1H), 2,80 (m, 2H), 3,36 (m, 1H), 3,88 (m, 1H),
7,26 (m, 5H).
HRMS pro Ci9H23FN2O:
vypočteno: 314,1794 nalezeno: 314.1768
Analýza pro C]9H23FN2O . 2HC1.1,5H2O:
vypočteno: 55,08 % C 6,80 % H 6,76 % N nalezeno: 54,89 %C 6,48 %H 6,79 %N
Příklad 16
Cis-3-(5-chlor-3-fluor-2-methoxybenzylamino)-2-fenylpiperidin.
’HNMR(CDCl3)ó
1.42 (m, 1H),
1,80 (m, 1H),
2,78 (m, 2H),
3.42 (d, 1H, J=15),
3,64 (s, 3H),
6,66 (d, 1H, J=9),
7,26 (m, 5H).
1,54 (m, 1H),
2,06 (m, 1H),
3,20 (m, 1H),
3,58 (d, 1H, J=15),
3,86 (m, 1H),
6,91 (d, 1H,J=9),
HRMS pro Ci9H22FN2OCl:
vypočteno: 348.1401 nalezeno: 348.1406
Příklad 17
Cis-3-(3-chlor-5-fluor-2-methoxybenzylamino)-2-fenylpiperidin.
“Η NMR (CDC13) δ
1,44 (m,lH),
1.80 (m, 1H),
2.80 (m, 2H),
3,42 (d, 1H, J=18),
3,66 (s, 3H),
6,55 (d, 1H, J=6),
7,26 (m, 5H).
1,58 (m, 1H),
2,06 (m, 1H),
3,20 (m, 1H),
3,54 (d, 1H, J=18),
3,88 (d, 1H, J=2),
6,92 (d, 1H, J=9),
-23CZ 289960 B6
HRMS pro C]9H22C1FN2O:
vypočteno: 348.1401 nalezeno: 348,1411
Analýza pro C19H22C1FN20.2HC1.0,25H2O
vypočteno: 53,53 % C 5,79 % H 6,57 % N
nalezeno: 53,58 %C 5,60 %H 6,41 %N
Příklad 18
Cis-3-(3,5-dichlor-2-methoxybenzylamino)-2-fenyl-piperidin.
*H NMR (CDC13) δ
1,44 (m,lH),
1,82 (m, 1H),
2,80 (m, 2H),
3,50 (m, 2H),
3,88 (m, 1H),
7,26 (m, 6H).
1,56 (m, 1H), 2,08 (m, 1H),
3,20 (m, 1H),
3,64 (s,3H),
6,68 (s, 1H),
HRMS pro C19H22C12N2O:
vypočteno: 364.1105 nalezeno: 364.1105
Analýza pro C19H22C12N2O . 2HC1:
vypočteno: 52,07 %C 5,52 %H 6,39 %N nalezeno: 51,69 %C 5,50 %H 6,32 %N
Příklad 19
Cis-3-(4-methoxybenzylamino)-2-fenylpiperidin.
Teplota tání: 264 až 266 °C (HC1 sůl) lH NMR (CDCI3) δ
1,28-1,40 (m, 1H),
1,92-2,02 (m, 1H),
3,10-3,32 (m, 1H),
3,39 (d, 1H, J=12),
3,81 (d, 1H, >3),
6,83 (d, 2H, J=6),
1,44-1,88 (m, 2H), 2,64-2,84 (m, 2H), 3,19 (d, 1H, J=12), 3,70 (s,3H), 6,65 (d, 2H, J=8), 7,12-7,28 (m, 5H).
HRMS pro C19H24N2O:
vypočteno: 296.1871 nalezeno: 296.1871
Analýza pro Ci9H24N2O . 0,6H2O vypočteno: 60,03 %C 7,21 %H 7,37 %N nalezeno: 60,08 %C 7,11 % H 7,45 %N
-24CZ 289960 B6
Příklad 20
Cis-2-fenyl-3-(thien-2-ylmethylamino)piperidin.
Teplota tání: 250 až 252 °C.
*H NMR (CDC13) δ
1,30-1,40 (m, 1H),
1,68-1,86 (m, 1H),
2,64-2,78 (m, 1H),
3.12- 3,32 (m, 1H),
3,54 (d, 1H, J=12),
6,72-6,80 (m, 1H),
7.12- 7,30 (m, 5H).
1,46-1,52 (m, 1H), 1,92-2,00 (m, 1H), 2,84-2,92 (m, 1H), 3,44 (m, 1H, J=12), 3,81 (d, 1H, J=4),. 7,02 (d, 1H, J=6),
HRMS pro Ci6H20N2S:
vypočteno: 272.1372 nalezeno: 272.1327
Analýza pro Ci6H2oN2S . 2HC1.1,1H2O vypočteno: 52,62 %C 6,67 %H 7,67 %N nalezeno: 52,64 % C 6,38 %H 7,65 %N
Příklad 21
Cis-(2-methoxynaft-l-ylmethylamino)-2-fenyIpiperidin
Teplota tání: 222 až 225 °C (HC1 sůl)
HNMR(CDC13)6
1,36 -l,48(m, 1H), 2,18-2,32 (m, 1H),
2,90 (d, 1H, J=3), 3,64 (s, 3H),
3,86 (d, 1H, J=4), 7,02-7,32 (m, 8H), 7,60-7,70 (m, 2H).
1,52-2,04 (m, 2H), 2,68-2,82 (m, 1H), 3,18-3,28 (m, 1H),
3,80 (d, 1H, J=12),
4,07 (d, 1H, J=12),
7,57 (d, 1H, J=8),
HRMS pro C23H26N2O:
vypočteno: 364.2041 nalezeno: 346.2042
Příklad 22
Cis-2-fenyl-3-(thien-3-ylniethylamino)piperidin.
Teplota tání: 264 až 267 °C (HC1 sůl) *H NMR (CDC13) δ
1,30- 1,40 (m, 1H), 1,46- 1,64 (m, 1H),
1,70- 1,88 (m, 1H), 1,92-2,02 (m, 1H),
-25CZ 289960 B6
2,68-2,78 (m, 1H),
3,14-3,22 (m, 1H),
3,48 (d, 1H, J=12),
6,65 (d, 1H, J=6), 7,04-7,10 (m, 1H),
2,80-2,88 (m, 1H),
3,31 (d, 1H, J=12),
3,84 (d, 1H, J=3),
6,72 (d, 1H, J=3), 7,14-7,28 (m,3H).
HRMS pro C16H20N2S:
vypočteno: 272.1342 nalezeno: 272.1364
Analýza pro Ci6H20N2S . 2HC1.0,6H2O vypočteno: 53,96 %C 6,57 %H 7,87 %N nalezeno: 53,97 % C 6,25 %H 7,77 %N
Příklad 23
Cis-3-(2,5-difluorbenzylamino)-2-fenylpiperidin.
Teplota tání: 274 až 276 °C (HC1 sůl) ’HNMR(CDC13) δ
1,28-1,40 (m, 1H),
1,66-1,84 (m, 1H),
2,64-2,76 (m, 2H),
3,32 (d, 1H, J=12),
3,81 (d, 1H,J=3),
6,62-6,78 (m, 2H),
1,44-1,62 (m, 1H), 1,90-2,00 (m, 1H),
2.10- 3,20 (m, 1H), 3,44 (d, 1H, J=12), 6,50-6,58 (m, 1H),
7.10- 7,26 (m, 5H).
HRMS pro ClgH20F2N2:
vypočteno. 302,1590 nalezeno: 302,1560
Analýza pro CigH20F2N2.2HC1.0,2H2O vypočteno: 57,06 %C 5,96 %H 7,39 %N nalezeno: 56,94 %C 5,94 %H 7,37 %N
Příklad 24
Postup přípravy (2S,3S)-3-amino-2-fenylpiperidinu.
Při provádění postupu podle tohoto příkladu bylo do reakční nádoby umístěno 31 gramů 10%-ního paládia na uhlíku, 50 mililitrů vody, 300 mililitrů methanolu, 450 mililitrů ethanolu, 20 mililitrů koncentrovaného vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové a 15 gramů (což odpovídá 0,04 mmolu) hydrochloridové soli (2S,3S)-3-(2-methoxybenzyl)amino-2-fenylpiperidinu. Takto získaná reakční směs byla potom protřepávána pod atmosférou vodíku (pod tlakem 275,8 kPa) po dobu 1 dne, přičemž potom byla takto získaná reakční směs zfiltrována přes vrstvu křemeliny. Tato vrstva křemeliny byla potom propláchnuta 2N vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové (HC1), vodou, ethanolem a vodou a potom byl tento podíl koncentrován na rotačním odpařováku. K takto získanému zbytku byla potom přidána voda a vzniklá směs byla převedena do zásaditého stavu přídavkem 4N vodného roztoku hydroxidu sodného (NaOH). Tato směs byla potom extrahována pomocí čtyř podílů dichlormethanu a získané extrakty byly potom
-26CZ 289960 B6 sušeny pomocí síranu hořečnatého (MgSO4) a zkoncentrovány, přičemž bylo získáno 2,23 gramu požadované sloučeniny uvedené v záhlaví tohoto příkladu. Vodné frakce byly potom zkoncentrovány do sucha a potom byly triturovány chloroformem. Po zkoncentrování tohoto chloroformového roztoku bylo získáno dalších 4,15 gramu požadované sloučeniny uvedené v záhlaví tohoto příkladu. Takto připravený produkt měl stejné spektrální charakteristické hodnoty jako produkt získaný postupem podle příkladu 1.
Příklad 25
Cis-3-(2,4-dimethoxybenzyl)amino-2-fenylpiperidin.
’H NMR (CDClj) δ 1,38 (m, 1H), 1,9 (m,2H), 2,8 (m,2H), 3,35 (d, 1H, J=15), 3,6 (d, 1H, J=15), 3,85 (d, 1H, J=3),
1,65 (m, 1H), 2,15 (m, 1H),
3.25 (m, 1H),
3,4 (s, 3H),
3,78 (s, 3H),
6.25 (d, 1H, J=3),
6,35 (dd, 1H, J=10, 3), 6,85 (d, 1H, J=10),
7,30 (m, 5H).
Hmotové spektrum m/z 326 (základní)
Analýza pro C20H26N2O2.2HC1:
vypočteno: 60,14 %C 7,07 %H 7,02 %N nalezeno: 59,66 %C 7,11 %H 6,83 %N
Příklad 26
Cis-3-(2,4-dichlor-6-methoxybenzyl)amino-2-fenylpiperidin.
Teplota tání: 256 až 258 °C (HC1 sůl) ’HNMR (CDC13)6 l,4(m,lH), 1,94 (m,lH), 2,68 (m, 1H) 3,2 (m, 1H)
3,4 (d, 1H,J=1O),
3.84 (m, 1H),
6.84 (d, 1H, J=3),
1,62 (m, 3H), 2,2(m,lH),
2,76 (m, 1H),
3,38 (s, 3H),
3,64 (d, 1H, J=10),
6,48 (d, 1H, J=3),
7,2 (m, 5H).
Hmotové spektrum m/z 364 (základní)
Analýza pro Ci9H22C12N2O . 2HC1:
vypočteno: 52,07 %C 5,52 % H 6,39 %N nalezeno: 51,81 % C 5,65 % H 6,17 % N
-27CZ 289960 B6
Příklad 27
Cis-3-(2,6-dichlor-4-methoxybenzyl)amino-2-fenylpiperidin.
Teplota tání: 230 až 240 °C (HC1 sůl) 'H NMR (CDClj) δ 1,4 (m, 1H), 1,92 (m, 1H), 2,76 (m, 2H), 3,58 (d, 1H, J=12), 3,74 (d, 1H, >12), 6,66 (m, 2H),
1,6 (m, 3H),
2,16 (m, 1H),
3.2 (m, 1H),
3,70 (s,3H),
3,86 (d, 1H, >3),
7.2 (m, 5H).
Hmotové spektrum m/z 364 (základní)
Analýza pro C19H22CI2NO2.2HCI:
vypočteno: 52,07 %C 5,52 %H 6,39 %N nalezeno: 52,18 %C 5,46 %H 6,24 %N
Příklad 28
Cis-3-(3,4-dichlor-2-methoxybenzyl)amino-2-fenylpiperidin.
Teplota tání: 246 až 248 °C (HC1 sůl) 'HNMR (CDC13) δ l,4(m,lH), l,9(m,lH), 2,8 (m, 2H) 3,45 (d, 1H, >15), 3,9(m,4H)), 6,90 (d, 1H, J=10),
1.65 (s,2H), 2,05 (m, 2H),
3,25 (m, 1H),
3,6 (d, 1H, >15),
6.65 (d, 1H, >10),
7,3 (m, 5H).
Analýza pro C19H22CI2N2O . 2HC1:
vypočteno: 52,07 %C 5,52 %H 6,39 %N nalezeno: 52,58 %C 5,46 %H 6,26 %N
Příklad 29
Cis-3-(2,3-dimethoxybenzyl)amino-2-fenylpiperidin.
Teplota tání: 238 až 240 °C (HC1 sůl) *HNMR(CDCI3)Ó
1,44 (m, 1H),
2,00 (m, 2H),
2,92 (m, 1H),
3,42 (d, 1H, >10),
3,53 (d, 1H,J=1O),
3,84 (m, 1H), l,6(m,lH),
2,8 (dt, 2H, >12,3),
3,26 (m, 1H),
3,52 (d, 1H, >10),
3,78 (s, 3H),
3,90 (d, 1H, J=3),
-28CZ 289960 B6
6,52 (d, 1H, J=10),
6,84 (d, 1H, J=10),
6,72 (d, 1H, J=10),
7,82 (m, 5H).
HRMS pro C20H26N2O2:
vypočteno: 326:2058 nalezeno: 326.1991
Analýza pro C20H26N2O2.2HC1. 1/2H2O vypočteno: 58,82 %C 7,16 %H 6,86 %N nalezeno: 58,63 % C 7,26 %H 6,81 %N
Příklad 30
Cis-3-(5-brom-2-methoxy-3-methylbenzyl)amino-2-fenylpiperidin.
Teplota tání: 236 až 238 °C (HC1 sůl) ’HNMR (CDC13)8
1,44 (m, 1H),
1,90 (m, 1H),
2,80 (m, 2H),
3,36 (d, 1H, J=12),
3,52 (d, 1H, >12),
6,92 (s, 1H),
1,64 (m, 1H),
2,16 (s, 3H),
3,26 (m, 1H),
3,43 (m, 1H),
3,90 (m, 1H),
7,34 (m, 5H).
HRMS pro C20H25BrN2O:
vypočteno: 388.1144 nalezeno: 388.1153
Příklad 31 (2S,3S)-3-(2,4-diinethoxybenzyl)amino-2-fenylpipendin ’HNMR (CDC13)8 l,4(m,lH),
1,94 (m, 2H),
2,8 (m, 2H),
3,34 (d, 1H, >15),
3,64 (d, 1H, >15),
3,88 (d, 1H, >3),
6,30 (dd, 1H, >10,
7,26 (m, 5H).
1,58 (m, 1H),
2,1 (m, 1H),
3,28 (m, 1H),
3,38 (s, 2H),
3,76 (s, 3H),
6,24 (d,lH,J=3), i, 6,86 (d, 1H, >10),
HRMS pro C2oH26N202:
vypočteno: 326.1988 nalezeno: 326.1986
Analýza pro C2oH26N202.2HC1.1/4H2O vypočteno: 59,48 %C 7,11 %H 6,94 %N nalezeno: 59,40 %C 6,96 %H 6,95 %N
-29CZ 289960 B6
Příklad 32 (2S,3S)-3-(2-cyklopentyloxybenzyl)amino-2-fenylpiperidin.
Teplota tání: 230 až 232 °C (HCl sůl)
Ή NMR (CDC13) δ
1,75 (m, 13H), 2,14 (m, 1H),
2,80 (dt, 2H, J=12, 3), 2,90 (m, 1H),
3,28 (m, 1H),
3,60 (d, 1H, J=15),
4,58 (m, 1H),
6,84 (d, 1H, J=10),
7,30 (m, 5H).
3,36 (d, 1H,J=15),
3,88 (pás s, 1H),
6,74 (m, 2H),
7,12 (m,lH),
HRMS pro C23H4oN20:
vypočteno: 350.2351 nalezeno: 350.2332
Analýza pro C23H40N2O . 2HC1.2H2O:
vypočteno: 60,12 %C 7,33 % H 6,10 %N nalezeno: 59,10 %C 7,19 %H 6,09 %N
Příklad 33 (2S,3S)-3-(2-cyklopentyloxy-5-methoxybenzyl)amino-2-fenyl-piperidin.
Teplota tání: 217 až 219 °C (HCl sůl)
'H NMR (CDC13) δ 1,66 (m, 13H), 2,14 (m, 1H),
2,82 (dt, 2H, J=12,3), 2,92 (m, 1H),
3,14 (m, 2H), 3,72 (s,3H), 4,50 (m, 1H), 7,30 (m, 5H). 3,54 (d, 1H, J=15), 3,90 (d, 1H,J=15), 6,64 (m, 3H),
Příklad 34 (2S,3S)-3-(5-terc.butyl-2-methoxybenzyl)amino-2-fenylpiperidin.
Teplota tání: 262 až 264 °C (HCl sůl) ’H NMR (CDClj) δ
1,22 (s,9H),
1,90 (m,lH),
2,80 (m, 2H),
3,36 (d, 1H, J=15),
3,62 (d, 1H, J=15),
6,60 (d, 1H, J=10),
7,12 (m,lH),
1,38 (m, 2H),
2,14 (m, 1H),
3.26 (m, 1H),
3,44 (s, 3H),
3,86 (d, 1H, J=3)
7,00 (d, 1H, J=3),
7.26 (m, 5H).
HRMS pro C23H32N2O:
vypočteno: 352.2507 nalezeno: 352.2512
Analýza pro C23H32N2O . 2HC1.0,5H2O vypočteno: 63,58 %C 8,12 %H 6,45 %N nalezeno: 63,75 % C 8,00 % H 6,42 % N
Příklad 35 (2S,3S)-3-(5-sek.butyl-2-methoxybenzyl)amino-2-fenylpiperidin.
Teplota tání: 260 až 263 °C (HC1 sůl) ’H NMR (CDCI3) δ 0,8 (2t, 3H, J=6), 1,5 (m, 4H),
2,12 (m, 1H), 2,8 (m, 3H),
3,42 (d, 1H, J=15), 3,66 (d, 1H, J=15),
6,60 (s, 1H, J=10), 6,92 (s, 1H, J=10),
1,16 (2d, 3H,J=8), l,9(m,lH),
2,46 (m, 1H),
3,28 (m, 1H),
3,44 (s,3H),
3,90 (d, 1H, J=3),
6,78 (pás s, 1H), 7,3 (m, 3H).
HRMS pro C23H32N2O:
vypočteno: 352.2507 nalezeno: 352.2525
Analýza pro C23H32N2O . 2HC1. H2O vypočteno: 62,29 % C 8,18 % H 6,32 % N nalezeno: 62,95 %C 7,62 %H 6,61 %N
Příklad 36 (2S,3S)-3-(5-fluor-2-methoxybenzylamino)-2-fenylpiperidin.
Teplota tání > 270 °C (HC1 sůl) ‘hnmrícdcdó
1,38 (m, 1H),
1,90 (m, 1H),
2,66 (m, 2H),
3,30 (d, 1H, J=15),
3,56 (s, 3H),
3,86 (d, 1H, J=3),
6,64 (dd, 1H, J=10,
7,24 (m, 5H).
1.56 (m, 1H),
2,06 (m, 1H),
3,26 (m, 1H),
3,38 (s, 3H),
3.56 (d, 1H,J=15),
6,52 (m, 1H),
1, 6,70 (dt, 1H, J=10, 3),
-31 CZ 289960 B6
Analýza pro . 5HC1.0,75Η2Ο vypočteno: 57,57 %C 6,61 %H 7,06 %N nalezeno: 57,83 % C 6,31 %H 7,06 %N
Příklad 37 (2S,3S)-3-(4,5-difluor-2-methoxybenzyl)amino-2-fenylpiperidin.
'H NMR (CDC13) δ
1,36 (m, 1H),
1,84 (m, 1H),
2,72 (m, 2H),
3,26 (d, 1H, J=14),
3,52 (d, 1H, J=14),
6,42 (dd, 1H, J=6,1
7,20 (m, 5H).
Analýza pro C19H22F2N2O.
1,55 (m, 1H),
2,02 (m, 1H),
3,20 (m, 1H),
3,42 (s, 3H),
3,84 (d, 1H, J=3),
I, 6,70 (dd, 1H, >8,10), . 0,55H2O vypočteno: 54,94 % C 6,09 % H 6,75 % N nalezeno: 54,65 % C 5,69 %H 6,74 %N
Příklad 38 (2S,3 S)-3-(2-acetamidobenzyl)amino-2-fenylpiperidin.
Teplota tání: 187 až 195 °C (HC1 sůl) ’H NMR (CDCI3) δ
1,52 (m, 1H),
1,70 (m, 1H),
2,80 (m, 2H),
3,32 (d, 1H, J=16),
6,88 (m, 2H),
1,61 (s,3H),
2,10 (m, 2H),
3,18 (m, 1H),
3,89 (d, 1H, J=3),
7,26 (m, 7H).
HRMS pro C20H25N3O:
vypočteno: 323.1997 nalezeno: 323.1972
Příklad 39 (2S,3S)-3-(2-methoxybenzyl)amino-2-fenylpiperidin.
’H NMR (CDCI3) δ
1,36 (m, 1H),
2,00 (m, 2H),
3,23 (m, 1H),
3,41 (S,3H),
3,83 (pásmo s, 1H),
1,54 (m, 1H),
2,78 (m, 2H),
3,36 (d, 1H, J=14),
3,63 (d, 1H, J=14),
6,61 (d, 1H, J=8),
-32CZ 289960 B6
6,74 (t, 1H, J=7), 6,91 (d, 1H, J=7),
7,08 (t, 1H, J=8), 7,12 (m, 5H).
Příklad 40
Hydrochlorid (2S,3S)-3-(2-methoxy-5-methylmerkaptobenzylamino)-2-fenyl-piperidinu.
Teplota tání: 257 až 259 °C (za rozkladu) 'H NMR (volná báze, CDC13) δ
1,32 (m, 1H), 1,82 (m, 1H), 2,30 (s, 3H), 3,18 (m, 1H), 3,36 (s, 3H), 1,50 (m, 1H), 2,04 (m, 1H), 2,72 (m, 2H), 3,26 (d, 1H, J=15), 3,54 (d, 1H,J=15),
3,80 (d, 1H, J=3), 6,52 (d, 1H, J=10),
6,90 (d, 1H, J=3), 7,04 (dd, 1H, J=3,10),.
7,2 (m, 5H).
HRMS pro C20H26N2OS:
vypočteno: 342.1760 nalezeno: 342.1770
Analýza pro C2oH26N2OS . 2HC1 . 0,25 H2O
vypočteno: 57,20 % C 6,84 % H 6,67 % N
nalezeno: 57,35 % C 6,76 % H 6,61 % N
Příklad 41
Hydrochlorid (2S,3S)-3-(2-methoxy-5-methylsulfoxybenzylamino)-2-fenylpiperidinu.
Teplota tání: 209 °C (za rozkladu) ’H NMR (volná báze, CDC13) δ
1,40 (m, 1H), 1,90 (m, 1H), 2,59, 2,62 (2S, 3H), 3,22 (m, 1H), 3,66 (m, 1H), 6,76 (m, 1H), 7,46 (m, 1H). 1,56 (m, 1H), 2,10 (m, 1H), 2,76 (m, 2H), 3,49, 3,52 (2S, 3H), 3,86 (d, 1H, J=3), 7,24 (m, 6H),
HRMS pro C20H27N2O2 (M+l):
vypočteno: 359.1787 nalezeno: 359.1763
-33CZ 289960 B6
Příklad 42
Hydrochlorid (2S,3S)-3-(2-methoxy-5-methylsulfonylbenzylainino)-2-fenyl-piperidinu.
Teplota tání > 260 °C 'H NMR (volná báze, CDClj) δ
1,40 (m,lH), 1,88 (m, 1H), 2,78 (m, 2H), 3,24 (m, 1H), 3,54 (s, 3H), 3,90 (d, 1H, J=3), 7,26 (m, 5H), 7,72 (d, 1H, J=10). 1.58 (m, 1H), 2,10 (m,lH), 2,96 (s, 3H), 3,38(d,lH,J=15), 3,66 (d, 1H, J=15), 6,74 (d, 1H, J=10), 7.58 (d, 1H, J=3),
HRMS pro C2oH26N2OjS vypočteno: 374.1658 nalezeno: 374.1622
Příklad 43
Hydrochlorid (2 S,3 S)-3-(2-methoxy-5-fenoxybenzylamino)-2-feny lpiperidinu.
Teplota tání >250°C *H NMR (volná báze, CDClj) δ
1,34 (m, 1H), 2,06 (m, 1H), 3.22 (m, 1H), 3,44 (s,3H), 3.85 (d, 1H, J=3), 6,67 (d, 1H, J=3), 6.86 (d, 2H), 7.22 (m, 7H). 1,74 (m,2H), 2,76 (m, 2H), 3,32 (d, 1H, J=15), 3.60 (d, 1H, J=15), 6.60 (d, 1H, J=9), 6,78 (dd, 1H, J=6,9), 7,00 (t, 1H, J=6),
HRMS pro C25H2gN2O2:
vypočteno: 388.2151 nalezeno: 382.2137
Příklad 44
Hydrochlorid (2S,3S)-3-(2-methoxy-5-N-methylmethylsulfonamidobenzylamino)-2-fenylpiperidinu.
’H NMR (volná báze, CDClj) δ
1,42 (m,lH), 2,12 (m, 1H), 3,20 (s, 3H), 3,36 (d, 1H,J=15), 3.64 (d, 1H, J=15), 6.64 (d, 1H, J=9), 7,14 (dd, 1H, J=3,9), 1,74 (m,2H), 2,78 (m, 5H), 3,24 (m, 1H), 3,52 (s, 3H), 3,89 (d, 1H, J=3), 6,98 (d, 1H), J=3). 7,26 (m, 5H).
-34CZ 289960 B6
HRMS pro C21H29N3O3S:
vypočteno: 403.1992 nalezeno 403.1993
Analýza pro C21H29N3O3S . 2HC11/3H2O vypočteno: 52,28 %C 6,61 %H 8,71 %N nalezeno: 52,09 % C 6,63 %H 8,68 %N
Příklad 45
Hydrochlorid (2S,3S)-3-(2,2,2-trichlorethoxybenzylamino)-2-fenylpiperidinu.
Teplota tání > 275 °C *H NMR (volná báze, CDC13) δ
1,44 (m, 1H), 1,90 (m, 1H), 2,82 (m, 2H), 3,38 (d, 1H, J=15), 3,92 (d, 1H, J=3), 6,66 (d, 1H, J=10), 7,16 (m, 1H), 1,62 (m, 1H), 2,10 (m, 1H), 3,26 (m, 1H), 3,66 (d, 1H, J=15), 4,06 (m, 2H), 6,94 (m, 2H), 7,30 (m, 5H).
HRMS pro C20H24F3N2O (M+l):
vypočteno: 365.1835 nalezeno: 385.1908
Analýza pro C20H24F3N2O . 2HC1. 1/3H2O vypočteno: 54,19 % C 5,84 %H 6,32 %N nalezeno: 54,22 % C 5,57 % H 6,42 %N
Příklad 46
Hydrochlorid (2S,3S)-3-[5-chlor-2(2,2,2-trifluorethoxy)benzylamino]-2-fenylpiperidinu.
Teplota tání: 267 až 269 °C.
'Η NMR (volná báze, CDC13) δ
1,40 (m, 1H), 1,82 (m, 1H), 2,76 (m, 2H), 3,28 (d, 1H, J=15), 3,84 (d, 1H, J=3), 6,54 (d, 1H, J=10), 7,04 (m, 1H), 1,60 (m, 1H), 2,02 (m, 1H), 3,20 (m, 1H), 3,52 (d, 1H,J=15), 4,00 (m, 2H), 6,92 (d, 1H, J=3), 7,24 (m, 5H).
HRMS pro C20H22ClF3N2O:
vypočteno: 398.1368 nalezeno: 398.1352
-35CZ 289960 B6
Analýza pro C20H22ClF3N2O . 2HC1:
vypočteno: 50,91 %C 5,13 %H 5,94 %N nalezeno: 50,89 %C 4,84 %H 5,93 %N
Příklad 47
Hydrochlorid (2S,3S)-3-(3-trifluormethoxybenzylamino)-2-fenylpiperidinu.
Teplota tání > 275 °C *H NMR (volná báze, CDC13) δ
l,4(m,lH), 1,80 (m, 1H), 2,74 (m,2H), 3,30 (d, 1H, J=15), 3,82 (d, 1H, J=3), 6,84 (d, 1H, J=10), 7,12 (m,lH), 1,54 (m, 1H), 1,96 (m, 1H), 3,18 (m, 1H), 3,46 (d, 1H, J=15), 6,80 (s, 1H), 6,92 (m, 1H), 7,24 (m, 5H).
HRMS pro CjjHjiFjNjO:
vypočteno: 350.1601 nalezeno: 350.1609
Analýza pro Ci9H2iF3N2O . 2HC1:
vypočteno: 53,84 %C 5,07 %H 6,59 %N nalezeno: 53,84 %C 5,07 %H 6,59 %N
Příklad 48
Hydrochlorid (2S,3S)-3-(5-t-butyl-2-trifluormethoxybenzylamino)-2-fenylpiperidinu.
Teplota tání: 262 až 264 °C *H NMR (volná báze, CDC13) δ
1,20 (s, 9H),
1,52 (m,lH), 2,06 (m, 1H),
3,22 (m,lH),
3,58 (d, 1H, J=15),
6,98 (m, 1H),
7,26 (m, 5H).
1,40 (m, 1H),
1,84 (m, 1H),
2,80 (m, 2H),
3,38 (d, 1H, J=15),
3,86 (d, 1H, J=3),
7,12 (m, 2H),
HRMS pro C23H29F3N2O:
vypočteno: 406.2225 nalezeno: 406.2271
Analýza pro C23H29F3N2O . 2HC1. 1/3H2O vypočteno: 56,92 %C 6,56 %H 5,77 %N nalezeno: 56,99 %C 6,41 %H 6,03 %N
-36CZ 289960 B6
Příklad 49
Hydrochlorid (2S,3S)-3-[5-isopropyl-2-(2,2,2-trifluorethoxy)benzylamino]-2-fenylpiperidinu.
Teplota tání > 280 °C 'H NMR (volná báze, CDC13) δ
1,12 (m, 6H), 1,62 (m, 1H), 2,08 (m, 1H), 3,22 (m, 1H), 3,38 (d, 1H,J=15), 4,02 (m, 2H), 6,78 (d, 1H, J=3), 7,24 (m, 5H). 1,4 (m, 1H), 1.82 (m, 1H), 2,76 (m, 3H), 3,30 (d, 1H, J=15), 3.82 (d, 1H, J=3), 6,56 (d, 1H, >10), 6,94 (m, 1H),
HRMS pro C23H30F3N2O (M+l):
vypočteno: 407.2303 nalezeno: 407.2287
Analýza pro C23H30F3N2O . 2HC1. 1/2 H2O vypočteno: 56,55 % C 6,60 % H 5,70 % N nalezeno: 56,17 % C 6,39 %H 5,77 %N
Příklad 50
Hydrochlorid (2S,3S)-3-(2-methoxy-5-methylaminomethylbenzylamino)-2-fenylpiperidinu.
Teplota tání: 242 °C (za rozkladu) ’H NMR (volná báze, CDC13) δ
1,36 (m, 1H), 1,90 (m, 1H), 2,38 (s, 2H), 3,22 (m, 1H), 3,56 (s, 2H), 3.86 (d, 1H, J=3), 6.86 (d, 1H, J=3), 1,58 (m, 1H), 2,10 (m, 1H), 2,80 (m, 2H), 3,42 (m, 4H), 3,64 (d, 1H, J=15), 6,60 (d, 1H, J=10), 7,02 (m, 1H),
7,26 (m, 5H).
HRMS pro C2iH30N3O (M+l):
vypočteno: 340.2382 nalezeno: 340.2400
-37CZ 289960 B6
Příklad 51
Hydrochlorid (2S,3S)-3-[5-<iimethylamino-2-(2,2,2-trifluorethoxy)benzylamino]-2-fenylpiperidinu.
Teplota tání: 250 až 252 °C 'Η NMR (volná báze, CDC13) δ
1,40 (m,lH), 1,86 (m, 1H), 2,82 (m, 8H), 3,34 (d, 1H, J=15), 3,88 (d, 1H, >3), 6,42 (d, 1H, J=3), 6,64 (d, 1H, J=10), 1,60 (m,lH), 2,10 (m, 1H), 3,22 (m, 1H), 3,58 (d, 1H, J=15), 4,00 (m, 1H), 6,50 (m, 1H), 7,30 (m, 5H).
HRMS pro C22H28F3N3O:
vypočteno: 407.2178 nalezeno: 407.2179
Příklad 52
Hydrochlorid (2S,3S)-3-(2-difluormethoxy-5-methylmerkaptobenzylamino)-2-fenylpiperidinu.
Teplota tání: 254 až 256 °C *H NMR (volná báze, CDC13) δ
1,45 (m, 1H),
1,80 (m, 1H),
2,40 (s,3H),
3,20 (m, 1H),
3,55 (d, 1H, J=15),
6,10 (t, 1H, J=85),
7,25 (m, 5H).
1,60 (m, 1H),
2,10 (m, 1H),
2,80 (m, 2H),
3,30 (d, 1HJ=15),
3,90 (d, 1H, J=3),
6,95 (m, 3H),
HRMS pro C20H25C12F2N2OS (M+l):
vypočteno: 379.1650 nalezeno: 379.1668
Analýza pro C20H25C12F2N2OS . 2HC1.1/4H2O vypočteno: 52,36 %C 5,86 %H 6,14 %N nalezeno: 52,36 %C 5,86 %H 6,14 %N
-38CZ 289960 B6
Příklad 53 (2S,3S)-3-(5-sek.butyl-2-methoxybenzyl)amino-2-fenylpiperidin.
Teplota tání: 260 až 263 °C (HCL sůl) ’H NMR (volná báze, CDC13) δ
0,8 (2t, 3H, J=6), 1,5 (m,4H), 2,12 (m,lH), 2,8 (m, 3H), 3,42 (d, 1H, J=15), 3,66 (d, 1H, J=15), 6,60 (d, 1H, J=10), 6,92 (d, 1H, J=10), 1,16 (2d, 3H, J=7), 1,9 (m, 1H), 2,46 (m, 1H), 3,28 (m, 1H), 3,44 (s,3H), 3,90 (d, 1H, J=3), 6,78 (pás s, 1H), 7,3 (m, 5H).
HRMS pro C23H32N2O:
vypočteno: 352.2507 nalezeno: 352.2525
Příklad 54
Hydrochlorid (2S,3S}-3-(4-amino-5-chlor-2-methoxybenzyl)amino-2-fenylpiperidinu.
Teplota tání: 200 až 203 °C (za rozkladu).
*H NMR (volná báze, CDC13) δ
1.35 (m, 1H), 1,86 (m, 1H), 2,75 (m, 2H), 3.36 (s, 3H), 3,84(d,lH,J=12), 6,08 (s, 1H), 7,24 (m, 5H). 1,56 (m,lH), 2,05 (m, 1H), 3,22 (m, 2H), 3,48 (d, 1H, J=12), 3,84 (d, 1H, J=2), 6,78 (s, 1H),
HRMS pro C19H24C1N3O:
vypočteno: 345.1604 nalezeno: 345.1589
Příklad 55
Hydrochlorid (2S,3S)-3-(2-methoxy-5-fenylbenzylamino)-2-fenyIpiperidinu.
Teplota tání: 238 až 239 °C (za rozkladu) ’H NMR (volná báze, CDC13) δ
1,38 (m, 1H), 1,88 (m, 1H), 2,80 (m, 2H), 3,45 (m, 4H), 3,86 (d, 1H, J=3), 7,34 (s, 12H). 1,60 (m, 1H), 2,12 (m,lH), 3,23 (m, 1H), 3.70 (d, 1H, J=12), 6.70 (d, 1H, J=6),
-39CZ 289960 B6
HRMS pro C25H28N2O:
vypočteno: 372.2197 nalezeno: 372.2172
Příklad 56
Hydrochlorid (2S,3S)-2-fenyl-3-(chinolin-8-yl)methylpiperidinu.
Teplota tání: 252 až 253 °C (za rozkladu) *H NMR (volná báze, CDC13) δ
1,38 (m, 1H), 1,94 (m, 1H), 2,78 (m, 1H), 3,83 (d, 1H, J=3), 4,28 (d, 1H, J=15), 7,32 (m, 2H), 7,98 (d, 1H, J=6), 1.58 (m, 1H), 2,17 (m, 1H), 3,24 (m, 1H), 3,96 (d, 1H, J=15), 7,14 (m, 6H), 7.58 (t, 1H,J=4), 8,46 (m, 1H).
HRMS pro C21H23N3:
vypočteno: 317.1887 nalezeno: 317.1883
Příklad 57
Hydrochlorid (2S,3S)-3-(5-heptyloxy-2-methoxybenzyl)amino-2-fenylpiperidinu.
Teplota tání: 230 °C (za rozkladu) 'H NMR (volná báze, CDC13) δ
0,90 (m, 2H), 1,76 (m,4H), 2,80 (m, 2H), 3,38 (d, 1H, J=16), 3,62 (d, 1H, J=15), 3,88 (d, 1H, J=3), 7,28 (m, 5H). 1,38 (m, 10H) 2,12 (m, 1H), 3,26 (m, 2H), 3,42 (s,3H), 3,82 (t, 2H, J=6), 6,62 (m, 3H),
HRMS pro C26H38N2O2:
vypočteno: 410.2928 nalezeno: 410.2953
Příklad 58
Hydrochlorid (2S,3S)-3-(2-heptyloxy~5-niethoxybenzyl)amino-2-fenylpiperidinu.
Teplota tání: 212 až 213 °C (za rozkladu) *H NMR (volná báze, CDC13) δ
0,90 (m, 3H), 2,12 (m, 1H), 3,26 (m, 1H), 1,60 (m, 13H), 2,80 (m, 2H), 3,36 (d, 1H, J=15),
-40CZ 289960 B6
3,62 (m, 6H),
6,60 (m, 3H),
3,86 (d, 1H, J=3),
7,23 (m, 5H).
HRMS pro C26H38N2O2:
vypočteno: 410.2928 nalezeno: 410.2912
Příklad 59
Hydrochlorid (2S,3S)-3-(5-heptyl-2-methoxybenzyl)amino-2-fenylpiperidinu.
Teplota tání: 242 až 243 (za rozkladu) ’H NMR (volná báze, CDC13) δ
0,88 (m, 3H),
2,14 (m, 1H),
2,78 (m,2H),
3,40 (m, 4H),
3,86 (d, 1H, J=2),
6,75 (d, 1H, J=2),
1,60 (m, 13H),
2,44 (t, 2H, J=6),
3,26 (m, 1H),
3,64 (d, 1H,J=15),
6,58 (d, 1H, J=6),
6,92 (d, 1H, J=6),
7,26 (m, 5H).
HRMS pro C2ůH38N2O:
vypočteno: 394.2977 nalezeno: 394.3009
Příklad 60
Hydrochlorid (2S,3S)-3-(2-methoxy-5-n-propylbenzyl)amino-2-fenylpiperidinu.
Teplota tání: 245 až 247 °C (za rozkladu) *H NMR (volná báze, CDC13) δ
0,9 (t, 3H, J=10),
2,54 (m, 2H),
2,14 (m, 1H),
2,80 (m, 2H),
3,40 (d, 1H,J=15),
3,66 (d, 1H, J=15),
6,56 (d, 1H, J=10),
6,92 (d, 1H, J=10),
1,4 (m, 1H), 1,92 (m, 1H),
2.44 (t, 2H, J=6),
3.26 (s, 1H),
3.44 (s,3H),
3,90 (s, 1H),
6,76 (s, 1H),
7.26 (m, 5H).
HRMS pro C22H3qN2O:
vypočteno: 338.2351 nalezeno: 338.2339
Analýza pro C22H30N2O . 2HC1.0,25H2O:
vypočteno: 63,57 % C 7,81 % H 6,74 % N nalezeno: 63,59 %C 7,66 %H 6,73 %N
-41 CZ 289960 B6
Příklad 61
Hydrochlorid (2,3S)-3-(4,5-dimethyl-2-methoxybenzyl)atnino-2-fenylpiperidinu.
Teplota tání: 269 až 270 °C *H NMR (volná báze, CDCI3) δ
1,40 (m,lH),
1,96 (m, 2H),
2,18 (s, 3H),
3,30 (m, 1H),
3,42 (s, 3H),
3,90(d,lH,J=3),
6,70 (s, 1H),
1,60 (m, 1H),
2,14 (s,3H),
2,80 (m, 2H),
3,40 (d, 1H, J=15),
3,62 (d, 1H, J=15),
6,48 (s, 1H),
7,28 (m, 5H).
HRMS pro C2iH28N2O:
vypočteno: 324.2195 nalezeno: 324.2210
Analýza pro C2IH28N2O . 2HC1.0,25H2O:
vypočteno: nalezeno:
62,80 % C
62,64 %C
7,60 % H
7,31 %H
6,99 %N
6,86 %N
Příklad 62
Hydrochloris (2S,3S)-3-(5-t-butyl-2-hydroxybenzyl)amino-2-fenylpiperidinu.
Teplota tání: 267 až 269 °C (za rozkladu) 'H NMR (volná bez, CDCI3) δ
1,3 (s, 9H),
2,18 (m, 1H),
2,98 (m, 1H),
3,44 (d, 1H,J=15),
3,92 (m, 1H),
7,14 (m,lH), l,6(m,3H),
2,82 (m, 1H),
3,22 (m, 1H),
3,56 (d, 1H, J=15),
6,70 (m, 2H),
7,40 (m, 5H).
HRMS pro C22H3oN20:
vypočteno: 338.2351 nalezeno: 338.2384
Příklad 63
Hydrochlorid (2S,3S)-3-(5-karbomethoxy-2-methoxybenzyl)aniino-2-fenylpiperidinu.
Teplota tání: 238 až 240 °C ’H NMR (volná báze, CDC13) δ l,4(s,9H), 1,88 (m, 1H),
2,75 (m, 2H), 3,35 (d, 1H, J=15),
1,6 (m, 1H), 2,1 (m, 1H), 3,2(m,lH),
3,45 (s,3H),
3,7 (d, 1H, J=15), 3,85 (m, 4H),
6,65 (d, 1H, J=10),7,2 (m, 5H),
7,70 (d, 1H, J=3), 7,85 (m, 1H).
HRMS pro C21H26N2O3:
vypočteno: 354.1937 nalezeno: 354.1932
Příklad 64
Hydrochlorid (2S,3S)-3-(5--n-butyl-2-methoxybenzyl)amino-2-fenylpiperidinu.
Teplota tání: 252 až 253 °C ’H NMR (volná báze, CDC13) δ
0,88 (t, 3H, J=10), 1,56 (m,3H), 2,18 (m, 2H), 2.86 (m, 2H), 3,44 (d, 1H, J=15), 3,68 (d, 1H, J=15), 6,62 (d, 1H, J=10), 6.86 (d, 1H, J=10), 1,38 (m, 3H), 1,96 (m, 2H), 2,50 (t, 2H, J=10), 3,30 (m, 1H), 3,48 (s, 3H), 3,82 (d, 1H, J=3), 6,80 (s, 1H), 7,3 (m, 5H).
HRMS pro C23H32N2O:
vypočteno: 352.2507 nalezeno: 352.2509
Analýza pro C23H32N2O . 2HC1. 1/3H2O vypočteno: 64,03 % C 8,09 % H 6,50 % N nalezeno: 64,39 %C 7,90 %H 6,59 %N
Příklad 65
Hydrochlorid (2S,3S)-3-(5-isopropyl-2-methoxybenzyl)amino-2-fenylpiperidinu.
Teplota tání: 252 až 254 °C “H NMR (volná báze, CDC13) δ
1,14 (d, 6H, J=6), 1,58 (m, 1H), 2,1 (m, 1H), 3.24 (m, 1H), 3,42 (s,3H), 3,86 (d, 1H, J=3), 6,80 (d, 1H, J=3), 7.24 (m, 5H). 1.36 (m, 1H), 1,88 (m, 1H), 2,76 (m, 3H), 3.36 (d, 1H, J=15), 3,60 (d, 1H, J=15), 6,56 (d, 1H, J=10), 6,84 (m, 1H),
HRMS pro C22H30N2O:
vypočteno: 338.2351 nalezeno: 338.2377
-43CZ 289960 B6
Analýza pro C22H30N2O.2HC1. 1/4 H2O vypočteno: 63,52 % C 7,88 %H 6,74 %N nalezeno: 63,33 % C 7,64 %H 6,75 %N
Příklad 66
Hydrochlorid (2S,3S)-3-(2-difluonnethoxy-5-N,N-dimethylaminobenzylamino)-2-fenylpiperidinu.
Teplota tání: 243 až 245 °C (za rozkladu) 'H NMR (volná báze, CDC13) δ
1,44 (m, 1H), 2,10 (m, 1H), 3,21 (m, 1H), 3,55 (d, 1H, J=15), 6,08 (t, 1H, >72), 6,46 (dd, 1H, J=3, 9), 7,28 (m, 5H). 1,72 (m,2H), 2,84 (m, 8H), 3,28 (d, 1H, J=15), 3,88 (d, 1H, J=3), 6,36 (d, 1H, J=3), 6,86 (d, 1H, J=9),
HRMS pro C21H27F2N3O:
vypočteno: 375.2122 nalezeno: 375.2138
Analýza pro C2iH27F2N3O . 3HC1. 1/2H2O vypočteno: 51,07 %C 6,44 %H 8,51 %N nalezeno. 50,71 %C 6,08 %H 8,28 %N
Příklad 67
Hydrochlorid (2S,3 S)3—[2,5 [bis-(difluorniethoxy)benzyl]amino]-2-fenylpiperidinu.
Teplota tání: 238 až 239 °C ’H NMR (volná báze, CDC13) δ
1,64 (m, 3H), 2,76 (m, 2H), 3,2 (d, 1H, J=12), 3,84 (d, 1H, J=3), 6,40 (t, 1H, J=75), 6,94 (d, 1H, J=9), 2,04 (m, 1H), 3,18 (m,lH), 3,52 (d, 1H, J=12), 6,12 (t, 1H, J=75), 6,75 (m, 2H), 7,24 (m, 5H).
HRMS pro C2oH22F4N20:
vypočteno: 398.1612 nalezeno: 398.1591
-44CZ 289960 B6
Příklad 68
Hydrochlorid (2S,3S)-3-(5-t-butyl-2-difluormethoxybenzylamino)-2-fenylpiperidinu.
Teplota tání: 263 až 264 °C (za rozkladu) ’H NMR (volná báze, CDClj) δ
1.24 (s,9H), 1,62 (m, 1H), 2,10 (m, 1H), 3.24 (m, 2H), 3,87 (brs, 1H), 1,42 (m, 1H), 1.80 (m,lH), 2.80 (m, 2H), 3,58 (d, 1H, J=12), 6,18 (t, 1H, J=72),
6,86 (d, 1H, J=6), 7,00 (brs, 1H),
7,12 (m, 1H), 7,24 (m, 5H).
HRMS pro C23H30F2N2O:
vypočteno: 388.2321 nalezeno: 388.2336
Příklad 69
Teplota tání > 275 °C ’H NMR (volná báze, CDC13) δ
1,34 (m, 1H),
2,10 (m, 1H),
3,20 (m, 1H),
3,56 (d, 1H, J=12),
6,50 (m, 3H),
1,70 (m, 2H),
2,76 (m, 8H),
3,34 (m,4H),
3,82 (d, 1H, J=2),
7,22 (m, 5H).
HRMS pro C2iHI9N3O:
vypočteno: 339.2306 nalezeno: 339.2274
Analýza pro C2]H]9N3O . 3HC1. H2O:
vypočteno: 54,02 % C 7,34 % H 9,00 % N
nalezeno: 53,84 % C 7,55 % H 8,92 % N
Příklad 70
Hydrochlorid (2S,3S)-(2-isopropoxy-5-trifluormethoxybenzylamino)-2-fenylpiperidinu.
Teplota tání: 245 až 246 °C (za rozkladu) ’H NMR (volná báze, CDC13) δ
1,08 (d, 3H, J=6),
1,40 (m, 1H),
1,87 (m, 1H),
2,78 (m, 2H),
3,34 (d, 1H, J=15),
3,85 (d, 1H, J=2),
1,12 (d, 3H, J=6),
1,64 (m, 1H),
2,08 (m, 1H),
3,02 (m, 1H),
3,51 (d, 1H, J=15),
4,28 (m, 1H),
-45CZ 289960 B6
6,01 (d, 1H, J=9),
6,91 (m, 1H),
6,82 (m, 1H),
7,24 (m, 5H).
HRMS pro C22H27F3N2O2:
vypočteno: 408.2024 nalezeno: 408.2019
Analýza pro C22H27F3N2O2.2HC1:
vypočteno: 54,89 %C 6,07 % H 5,82 %N nalezeno: 54,50 %C 6,24 %H 5,78 %N
Příklad 71
Hydrochlorid (2S,3S)-3-(2-difluonnethoxy-5-trifluormethoxybenzylamino)-2-fenylpiperidinu.
Teplota tání: 257 až 259 °C (za rozkladu) *H NMR (volná báze, CDC13) δ
1,44 (m,lH),
1.78 (m, 1H),
2.78 (m, 2H),
3,32 (d, 1H, J=15),
3,87 (d, 1H, J=2),
6,94 (m, 3H),
1,58 (tn, 1H),
2,03 (m, 1H),
3,20 (m, 1H),
3,54 (d,lH, J=15), 6,1 (t, 1H, J=72), 7,26 (m, 5H).
HRMS pro CzoHjiFjNjOz:
vypočteno: 416.1523 nalezeno: 416.1501
Analýza pro C20H21F5N2O2.2HC1. 1/3H2O vypočteno: 48,50 %C 4,81 %H 5,65 %N nalezeno: 48,45 %C 4,57 %H 5,66 %N
Příklad 72
Hydrochlorid (2S,3S)-3-(2-ethoxy-5-trifluormethoxybenzylamino)-2-fenylpiperidinu.
Teplota tání > 275 °C (za rozkladu) ’H NMR (volná báze, CDC13) δ
1,13 (t,3H, J=6), 1,70 (m, 2H), 2,74 (m, 2H), 3,30 (d, 1H, J=15), 3,84 (br, s, 1H), 6,79 (br, s, 1H), 7,2 (m, 5H). 1,38 (m, 1H), 2,06 (m, 1H), 3,22 (m, 1H), 3,68 (m, 3H), 6,55 (d, 1H, J=9), 6,90 (m, 1H),
HRMS pro C21H25F3N2O2:
vypočteno: 394.1868 nalezeno: 394.1875
-46CZ 289960 B6
Analýza pro C21H25F3N2O2.2HC1 vypočteno: 53,97 %C 5,82 %H 6,00 %N nalezeno: 53,85 % C 5,79 %H 5,95 %N
Příklad 73
Hydrochlorid (2S,3S)-3-(5-ethyl-2-methoxybenzylamino)-2-fenylpiperidinu.
’H NMR (volná báze, CDC13) δ
1,16 (t, 3H, J=9) 1,57 (m,lH), 2,12 (m, 1H), 2,76 (m, 2H), 3,38 (m, 4H), 3,86 (d, 1H, J=3), 6,74 (d, 1H, J=3), 7,24 (m, 5H). 1,36 (m, 1H), 1,88 (m, 1H), 2,48 (q,2H), 3,24 (m, 1H), 3,60 (q, 1H,J=12), 6,57 (d, 1H, J=6), 6,92 (dd, 1H, J=3, 6),
HRMS pro C21H28N2O:
vypočteno: 324.2202 nalezeno: 324.2202
Příklad 74
Hydrochlorid (2S,3S)-3-(2-difluormethoxy-5-nitrobenzylamino)-2-fenylpiperidinu.
'H NMR (volná báze, CDC13) δ
1,50 (m, 1H), 1,98 (m, 2H), 3,28 (m, 1H), 3,64 (d, 1H, J=15), 6.30 (t, 1H, J=72), 7.30 (m, 5H), 1,66 (m, 1H), 2,82 (m, 2H), 3,42 (d, 1H, J=15), 3,95 (d,lH,J=2), 7,08 (d, 1H, J=8), 8,04 (m, 2H).
FAB HRMS pro C^iFzNjOj (M+l): vypočteno: 378.1629 nalezeno: 378.1597
Příklad 75
Hydrochlorid (2S,3S)-3-(2-difluormethoxy-5-isopropylbenzylamino)-2-fenylpiperidinu.
Teplota tání: 245 až 247 °C (za rozkladu) 'H NMR (volná báze, CDCI3) δ
1,19 (2d, 6H, J=7),
1,75 (m, 2H),
2,83 (m, 3H),
3,35 (d, 1H, J=14),
3,90 (d, 1H, J=3),
1,50 (m, 1H),
2,12 (m, 1H),
3,25 (d, 1H),
3,60 (d, 1H, J=14),
6,20 (t, 1H, J=75),
-47CZ 289960 B6
6,90 (m, 2H), 7,00 (m,lH),
7,30 (m, 5H).
HRMS pro C22H28F2N2O:
vypočteno: 374.2170 nalezeno: 374.2207
Analýza pro C22H28F2N2O . 2HC1.1/3H2O vypočteno: 58,28 %C 6,67 %H 6,18 %N nalezeno: 58,17 %C 6,52 %H 6,17 %N
Příklad 76
Hydrochlorid (2S,3S)-3-(2-methoxy-5-hydroxybenzylamino)2-fenylpiperidinu.
Teplota tání: 239 až 240 (za rozkladu) 'H NMR (volná báze, CDCI3) δ
1,42 (m, 1H), 1,90 (m, 1H), 2,82 (m, 2H), 3,36 (d, 1H, J=15), 3,92 (d,lH,J=2), 6,52 (m, 2H), 1,64 (m,lH), 2,16 (m, 1H), 3.26 (m, 1H), 3,58 (d, 1H, J=15), 6,37 (d, 1H, J=2), 7.26 (m, 5H).
HRMS pro Ci9H24N4O2:
vypočteno: 312.1836 nalezeno: 312.1865
Příklad 77
Hydrochlorid (2S,3Sý-3-(2-methoxy-5-trií'luormethoxybenzyl)-amino-2-fenylpiperidinu.
Teplota tání: > 250 °C *H NMR (volná báze, CDC13) δ
1,36 (s, 1H), 1,86 (m, 1H), 2,76 (m, 2H), 3,32 (d, 1H,J=15), 3,58 (d,lH, J=15), 6,57 (d, 1H, J=9), 6,92 (dd, 1H, J=3,9), 1,54 (m, 1H), 2,06 (m, 1H), 3.22 (m,lH), 3,48 (s, 3H), 3,85 (d, 1H, J=3), 6,80 (d, 1H, J=3), 7.22 (m, 5H).
HRMS pro C2oH23F3N202:
vypočteno: 380.1711 nalezeno: 380.1704
Analýza pro C20H23F3N2O2.2HC1.0,2H2O vypočteno: 52,57 %C 5,60 %H 6,13 %N nalezeno: 52,58 %C 5,40 %H 5,97 %N
-48CZ 289960 B6
Příklad 78
Hydrochlorid (2S,3S)-3-(2-hydroxy-5-trifluormethoxybenzylamino)-2-fenylpiperidinu.
‘H NMR (volná báze, CDClj) δ
1,60 (m,3H),
2,76 (m, 1H),
3,18 (m,lH),
3,90 (m, 1H),
6,64 (d, 1H, J=9),
7,30 (m, 5H).
2,04 (m, 1H),
2.88 (m, 1H),
3,42 (s,2H),
6,52 (m, 1H),
6.89 (m, 1H),
HRMS pro C19H2F3N2O:
vypočteno: 366.1545 nalezeno: 366.1562
Analýza pro Ci9H2F3N2O2.2HC1. 1/3 H2O vypočteno: 51.25 %C 4,90 %H 6,29 %N nalezeno: 51,30%C 4,75 %H 6,22 %N
Příklad 79
Hydrochlorid (2S,3S)-3-[5-acetamido-2-(2,2,2-trifluorethoxy)benzylamino]-2-fenylpiperidinu.
Teplota tání > 270 °C ’H NMR (volná báze, CDC13) δ
1,46 (m,lH), 2,08 (m, 1H), 2,76 (m, 2H), 3,48 (d, 1H, J=15), 3,82 (m, 1H), 6,44 (m, 1H), 6,78 (m, 1H), 7,58 (m, 1H). 1,82 (m, 1H), 2,12 (s, 3H), 3,20 (m, 1H), 3.58 (d, 1H, J=15), 4,08 (m, 2H), 6.58 (d, 1H,J=1O), 7,26 (m, 5H),
Příklad 80
Hydrochlorid (2S,3S)-3-(2-difluorniethoxy-5-ethylbenzylamino)-2-fenylpiperidinu.
Teplota tání: 254 až 255 °C ‘H NMR (volná báze, CDC13) δ
1,12 (t, 3H,J=10), 1,44 (m,lH), 2,10 (m, 1H), 2,8 (m, 1H), 3,34 (d, 1H, J=15), 3,9(d,lH, J=3), 1,36 (m, 1H), 1,82 (m, 1H), 2,48 (q,2H,J=10), 3,10 (m, 1H), 3,58 (d, 1H,J=15), 6,12 (t, 1H, J=85),
-49CZ 289960 B6
6,78 (s,l Η), 6,90 (m,2H),
7,28 (m, 5H).
Analýza pro C2iH26F2N2O . 2HC1 vypočteno: 58,19 %C 6,51 %H 6,47 %N nalezeno: 57,90 %C 6,52 % H 6,64 %N
Příklad 81
Hydrochlorid (2S,3S)-3-(5-chlor-2-difluormethoxybenzylamino)-2-fenylpiperidinu.
Teplota tání: 272 až 274 °C ’H NMR (volná báze, CDC13) δ
1,48 (m, 1H), 1.84 (m, 1H), 2.84 (m, 2H), 3,34 (d, 1H, >15), 3.90 (d, 1H, >3), 6.90 (d, 1H, >10), 7,12 (m, 1H), 1,64 (m, 1H), 2,08 (m, 1H), 3,24 (m, 1H), 3,56 (d, 1H, >15), 6,12 (t, 1H, >70), 7,02 (m, 1H), 7,3 (m, 5H).
Analýza pro C]9H21C1F2N2O . 2HC1.1/3H2O vypočteno: 51,20 %C 5,33 %H 6,29 %N nalezeno: 51,03%C 5,32 %H 6,30 %N
Příklad 82
Hydrochlorid (2S,3S)-fenyl-3-(2-trifluormethoxybenzyl)aminopiperidinu.
Teplota tání: 231 až 233 °C *H NMR (volná báze, CDC13) δ
1,40 (m,lH),
1,84 (m,lH),
2,78 (m, 2H),
3,42 (d, 1H, >15),
3,86 (d, 1H, >3), 7,24 (m, 5H).
1,60 (m, 1H), 2,05 (m, 1H),
3,22 (m, 1H),
3,56 (d, 1H, >15),
7,08 (m, 4H),
Hmotové spektrum: m/z 350 (základní)
Analýza pro C]9H21F3N2O . 2HC1.25H2O vypočteno: 53,34 % C 5,54 % H nalezeno: 53,19 %C 5,40 %H
6,54 %N
6,54 %N.

Claims (21)

1. Způsob přípravy substituovaných piperidinů obecného vzorce I:
(D, ve kterém znamená:
R1 arylovou skupinu, která je vybrána ze skupiny zahrnující indanylovou skupinu, fenylovou skupinu a naftylovou skupinu, dále heteroarylovou skupinu, která je vybrána ze skupiny zahrnující thienylovou skupinu, furylovou skupinu, pyridylovou skupinu a chinolylovou skupinu, a cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 7 atomů uhlíku, ve které jeden z uvedených uhlíkových atomů může být popřípadě nahražen atomem dusíku, kyslíku nebo síry, přičemž každá z uvedených arylových skupin nebo heteroarylových skupin může být popřípadě substituována jedním nebo více substituenty a uvedená cykloalkylová skupina obsahující 3 až 7 atomů uhlíku může být případně substituována jedním nebo dvěma substituenty a tyto substituenty jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující atom chloru, fluoru, bromu, jodu, nitroskupinu, alkylové skupiny obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, které jsou případně substituovány jedním až třemi atomy fluoru, dále akoxyskupiny obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, které jsou případně substituovány jedním až třemi atomy fluoru, aminoskupinu, skupinu alkyl-S-obsahující a alkylové části 1 až 10 atomů uhlíku, skupinu
O
II alkyl-Sobsahující 1 až 10 atomů uhlíku, skupinu alkyl-SOr-o obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, fenylovou skupinu, fenoxyskupinu, skupinu alkyl-SO2NH- obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, skupinu alkyl-SOr-NH-alkyl obsahující valkylových částech 1 až 10 atom uhlíku, skupinu alkylamino-dialkyl- obsahující valkylových částech 1 až 10 atomů uhlíku, kyanovou skupinu, hydroxyskupinu, cykloalkoxyskupinu obsahující 3 až 7 atomů uhlíku, alkylaminovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, dialkylaminovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, skupinu
O O h ii
HCNH- a alkyl-C-NH obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, kde dusíkové atomy v uvedených aminoskupinách a alkylaminových skupinách obsahujících 1 až 6 atomů uhlíku mohou být případně chráněny chránící skupinou, a
R2 představuje thienylovou skupinu, benzhydrylovou skupinu, naftylovou skupinu nebo fenylovou skupinu, které jsou případně substituovány jedním až třemi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující atom chloru, bromu, fluoru, jodu, cykloalkoxyskupiny obsahující 3 až 7 atomů uhlíku, alkylové skupiny obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, které jsou
-51 CZ 289960 B6 případně substituovány jedním až třemi atomy fluoru a alkoxyskupiny obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, které jsou případně substituovány jedním až třemi atomy fluoru, vyznačující se tím, že se do reakce uvádí sloučenina obecného vzorce IV:
(IV), ve kterém má R2 stejný význam jako bylo uvedeno shora, se sloučeninou obecného vzorce
R*CHO, ve kterém R1 má stejný význam jako bylo uvedeno shora, v přítomnosti redukčního činidla.
2. Způsob podle nároku 1, vy z n a č uj í c í se tím, že se jako sloučenina obecného vzorce IV, ve kterém má R2 stejný význam jako v nároku 1, použije sloučenina připravená (a) redukcí sloučeniny obecného vzorce II:
(II), ve kterém R2 má stejný význam jako bylo definováno shora, nebo (b) se získá zpracováním sloučeniny obecného vzorce III:
(ΠΙ), ve kterém R2 má stejný význam jako bylo definováno shora, vodíkem v přítomnosti katalyzátoru obsahujícího kov,
-52CZ 289960 B6 (III) , (c) nebo se získá reakcí sloučeniny obecného vzorce III:
ve kterém má R2 shora definovaný význam, s lithiem nebo sodíkem v amoniaku, nebo s mravenčanovou solí v přítomnosti paládia nebo s cyklohexanem v přítomnosti paládia,
3. Způsob podle nároku 1, vy z n a č uj í c í se tím, že uvedeným redukčním činidlem je triacetoxyborohydrid sodný.
4. Způsob podle nároku 1,vyznačující se tím, že uvedeným redukčním činidlem je kyanoborohydrid sodný.
5. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se uvedená reakce provádí v alkoholu obsahujícím 1 až 4 atomy uhlíku jako rozpouštědle při teplotě v rozmezí od -60 do 50 °C.
6. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se uvedená reakce provádí v kyselině octové jako rozpouštědle při teplotě v rozmezí od -60 do 50 °C.
7. Způsob podle nároku 2, vyznačující se tím, že ve stupni (b), při kterém se získá sloučenina obecného vzorce IV, je uvedeným katalyzátorem obsahujícím kov paladium na uhlíku.
8. Způsob podle nároku 2, vyznačující se tím, že ve stupni (b), při kterém se získá sloučenina obecného vzorce IV, je uvedeným rozpouštědlem směs vody a nižšího alkoholu obsahujícího kyselinu chlorovodíkovou.
9. Způsob podle nároku 1 a 2, vyznačující se tím, že se použije výchozích sloučenin, ve kterých substituenty R1 a R2 jsou stejné nebo rozdílné, přičemž každý z těchto substituentů R1 nebo R2 představuje fenylovou skupinu případně substituovanou jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující chlor, fluor, alkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku případně substituované jedním až třemi fluorovými atomy a alkoxyskupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, které jsou případně substituovány jedním až třemi fluorovými atomy, přičemž se připraví sloučenina obecného vzorce I, ve kterém R a R mají stejný význam jako je definováno shora.
10. Způsob podle nároku 1 a 2, vyznačující se tím, že se použije výchozích sloučenin, ve kterých substituentem R1 je 2-methoxyfenylová skupina a substituentem R2 je fenylová skupina, přičemž se připraví sloučenina obecného vzorce I, ve kterém R1 a R2 mají stejný význam jako je definováno shora.
11. Způsob podle nároku 2, v y z n a č u j í c í se tím, že ve stupni (a) uvedená redukce, při které se získá sloučenina obecného vzorce IV, se provádí za použití sodíku ve vroucím alkoholu.
-53CZ 289960 B6
12. Způsob podle nároku 2, vyznačující se tím, že ve stupni (a) uvedená redukce, při které se získá sloučenina obecného vzorce IV, se provádí za použití kombinace lithiumaluminiumhydrid/chlorid hlinitý.
13. Způsob podle nároku 2, vyznačující se tím, že ve stupni (a) uvedená redukce, při které se získá sloučenina obecného vzorce IV, představuje elektrolytickou redukci.
14. Způsob podle nároku 2, vyznačující se tím, že ve stupni (a) uvedená redukce, při které se získá sloučenina obecného vzorce IV, se provádí za použití vodíku v přítomnosti katalyzátoru obsahujícího kov.
15. Způsob podle nároku 14, vyznačující se tím, že uvedeným katalyzátorem je platina na uhlíku.
16. Způsob podle nároku 1 a 2, vyznačující se tím, že se použije výchozích sloučenin, ve kterých substituentem R1 je 4,5-difluor-2-methoxyfenylová skupina asubstituentem R2 je fenylová skupina, přičemž se připraví sloučenina obecného vzorce I, ve kterém R1 a R2 mají stejný význam jako je definováno shora.
17. Způsob podle nároku 1 a 2, vyznačující se tím, že se použije výchozích sloučenin, ve kterých substituentem R1 je 2-methoxy-5-trifluormethylfenylová skupina a substituentem R2 je fenylová skupina, přičemž se připraví sloučenina obecného vzorce I, ve které R1 a R2 mají stejný význam jako je definováno shora.
18. Způsob podle nároku 1 a 2, vyznačující se tím, že se použije výchozích sloučenin, ve kterých substituentem R1 je 2,4-dimethoxyfenylová skupina a substituentem R2 je fenylová skupina, přičemž se připraví sloučenina obecného vzorce I, ve které R1 a R2 mají stejný význam jako je definováno shora.
19. Způsob podle nároku 1 a 2, vyznačující se tím, že se použije výchozích sloučenin, ve kterých substituentem R1 je 2,3-dimethoxyfenylová skupina a substituentem R2 je fenylová skupina, přičemž se připraví sloučenina obecného vzorce I, ve které R1 a R2 mají stejný význam jako je definováno shora.
20. Způsob podle nároku 1 a 2, vyzn ač u j í cí se tím, že se použije výchozích sloučenin, ve kterých substituentem R1 je 5-chlor-2-methoxyfenylová skupina a substituentem R2 je fenylová skupina, přičemž se připraví sloučenina obecného vzorce I, ve které R1 a R2 mají stejný význam jako je definováno shora.
21. Způsob podle nároku 1 a 2, vyznačující se tím, že se použije výchozích sloučenin, ve kterých substituentem Rf je 3-chlor-2-methoxyfenylová skupina a substituentem R2 je fenylová skupina, přičemž se připraví sloučenina obecného vzorce I, ve které R1 a R2 mají stejný význam jako je definováno shora.
CS19923672A 1991-03-26 1992-01-14 Způsob přípravy substituovaných piperidinů CZ289960B6 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US67524491A 1991-03-26 1991-03-26
PCT/US1992/000065 WO1992017449A1 (en) 1991-03-26 1992-01-14 Stereoselective preparation of substituted piperidines

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ367292A3 CZ367292A3 (en) 1993-09-15
CZ289960B6 true CZ289960B6 (cs) 2002-05-15

Family

ID=24709639

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ19973876A CZ293954B6 (cs) 1991-03-26 1992-01-14 Postup přípravy substituovaných piperidinů
CS19923672A CZ289960B6 (cs) 1991-03-26 1992-01-14 Způsob přípravy substituovaných piperidinů
CZ19973877A CZ293955B6 (cs) 1991-03-26 1992-01-14 Postup přípravy substituovaných piperidinů

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ19973876A CZ293954B6 (cs) 1991-03-26 1992-01-14 Postup přípravy substituovaných piperidinů

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ19973877A CZ293955B6 (cs) 1991-03-26 1992-01-14 Postup přípravy substituovaných piperidinů

Country Status (26)

Country Link
US (1) US5686615A (cs)
EP (1) EP0581777A1 (cs)
JP (1) JPH0794440B2 (cs)
KR (1) KR0145432B1 (cs)
CN (1) CN1038932C (cs)
AU (1) AU647592B2 (cs)
BR (1) BR9205807A (cs)
CA (1) CA2106200C (cs)
CZ (3) CZ293954B6 (cs)
EG (1) EG19976A (cs)
FI (1) FI106199B (cs)
HU (1) HUT67276A (cs)
IE (1) IE920939A1 (cs)
IL (2) IL101328A (cs)
MX (1) MX9201315A (cs)
MY (1) MY110886A (cs)
NO (1) NO180484C (cs)
NZ (1) NZ242116A (cs)
PL (1) PL169993B1 (cs)
PT (1) PT100282A (cs)
RU (1) RU2105001C1 (cs)
SK (2) SK284565B6 (cs)
TW (1) TW213900B (cs)
WO (1) WO1992017449A1 (cs)
YU (1) YU48260B (cs)
ZA (1) ZA922164B (cs)

Families Citing this family (86)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5364943A (en) * 1991-11-27 1994-11-15 Pfizer Inc. Preparation of substituted piperidines
PL172054B1 (pl) * 1991-06-20 1997-07-31 Pfizer Sposób wytwarzania nowych pochodnych fluoroalkoksybenzyloaminowych zwiazków heterocyklicznych zawierajacych azot PL PL PL PL PL PL
EP0533280B2 (en) 1991-09-20 2004-12-01 Glaxo Group Limited Novel medical use for tachykinin antagonists
ATE209186T1 (de) * 1992-05-18 2001-12-15 Pfizer Überbrückte azabicyclische derivate als substanz p antagonisten
AU4396193A (en) * 1992-08-04 1994-03-03 Pfizer Inc. 3-benzylamino-2-phenyl-piperidine derivatives as substance p receptor antagonists
ES2164072T3 (es) * 1992-08-19 2002-02-16 Pfizer Heterociclos no aromaticos que contienen nitrogeno sustituidos con bencilamino.
US6369074B1 (en) * 1992-12-10 2002-04-09 Pfizer Inc. Aminomethylene substituted non-aromatic heterocycles and use as substance P antagonists
ATE194340T1 (de) * 1992-12-10 2000-07-15 Pfizer Aminomethylen substituierte heterocyclische verbindungen und ihre verwendung alssubstanz p antagonisten
US5340826A (en) * 1993-02-04 1994-08-23 Pfizer Inc. Pharmaceutical agents for treatment of urinary incontinence
GB9305718D0 (en) 1993-03-19 1993-05-05 Glaxo Group Ltd Medicaments
US5294744A (en) * 1993-04-20 1994-03-15 Pfizer Inc. Formylation process for aromatic aldehydes
FI955708L (fi) * 1993-05-28 1995-11-27 Pfizer Menetelmä 2-fenyyli-3-aminopiperidiinin valmistamiseksi ja erottamiseksi
US5393762A (en) * 1993-06-04 1995-02-28 Pfizer Inc. Pharmaceutical agents for treatment of emesis
EP0653208A3 (en) * 1993-11-17 1995-10-11 Pfizer Substance P antagonists for the treatment or prevention of sunburn.
EP0659409A3 (en) * 1993-11-23 1995-08-09 Pfizer Substance P antagonists for the inhibition of angiogenesis.
EP0655246A1 (en) * 1993-11-30 1995-05-31 Pfizer Inc. Substance P antagonists for the treatment of disorders caused by helicobacter pylori or other spiral urease-positive gram-negative bacteria
FR2728169A1 (fr) 1994-12-19 1996-06-21 Oreal Utilisation d'un antagoniste de substance p pour le traitement des prurits et des dysesthesies oculaires ou palpebrales
FR2728165A1 (fr) 1994-12-19 1996-06-21 Oreal Utilisation d'un antagoniste de substance p pour le traitement des rougeurs cutanees d'origine neurogene
FR2728166A1 (fr) 1994-12-19 1996-06-21 Oreal Composition topique contenant un antagoniste de substance p
EP0826684B1 (en) * 1995-03-27 2001-11-21 Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. Piperidine derivatives
TW340842B (en) * 1995-08-24 1998-09-21 Pfizer Substituted benzylaminopiperidine compounds
FR2741262B1 (fr) 1995-11-20 1999-03-05 Oreal Utilisation d'un antagoniste de tnf-alpha pour le traitement des rougeurs cutanees d'origine neurogene
PT780375E (pt) * 1995-12-21 2002-12-31 Pfizer 3-¬(benzilo substituido em 5)amino|-2-phenilpiperidinas como antagonistas da substancia p
US6329396B1 (en) 1996-06-10 2001-12-11 Pfizer Inc. Substituted benzylaminopiperidine compounds
AU744261B2 (en) * 1997-04-24 2002-02-21 Merck Sharp & Dohme Limited Use of NK-1 receptor antagonists for treating eating disorders
GB9716463D0 (en) * 1997-08-04 1997-10-08 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
GB9716457D0 (en) * 1997-08-04 1997-10-08 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
AU737019B2 (en) * 1997-08-04 2001-08-09 Merck Sharp & Dohme Limited Use of NK-1 receptor antagonists for treating aggressive behaviour disorders
CA2298777A1 (en) * 1997-08-04 1999-02-18 Merck Sharp & Dohme Limited Use of nk-1 receptor antagonists for treating mania
GB9816897D0 (en) * 1998-08-04 1998-09-30 Merck Sharp & Dohme Therapeutic use
RS49964B (sr) 1999-05-17 2008-09-29 Pfizer Products Inc., Postupak za dobijanje 2-fenil-3-aminopiridina,njegovih supstituisanih fenil derivata, i njegovih soli
ATE257477T1 (de) * 1999-10-18 2004-01-15 Pfizer Prod Inc Verfahren zur herstellung von zyklischen piperidinylaminomethyl-trifluoromethyl- etherderivaten
ATE387429T1 (de) 1999-11-03 2008-03-15 Amr Technology Inc Arly- und heteroaryl-substituierte tetrahydroisoquinoline und ihre verwendung als hemmer der wiederaufnahme von norepinephrin, dopamin und serotonin
US7163949B1 (en) 1999-11-03 2007-01-16 Amr Technology, Inc. 4-phenyl substituted tetrahydroisoquinolines and use thereof
IL142810A0 (en) * 2000-05-03 2002-03-10 Pfizer Prod Inc Pharmaceutical uses for fluoroalkoxybenzylamino derivatives of nitrogen containing heterocycles
CN100430401C (zh) 2000-07-11 2008-11-05 Amr科技公司 新的4-苯基取代的四氢异喹啉类化合物及其治疗用途
MXPA03002694A (es) * 2000-09-26 2003-06-24 Tanabe Seiyaku Co Compuestos de 5-fenilbencilamina, procedimiento para su produccion e intermediarios para su sintesis.
WO2002028853A1 (fr) * 2000-10-02 2002-04-11 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Compose de benzylamine, son procede de production et produit intermediaire correspondant
US6911544B2 (en) 2002-10-23 2005-06-28 Pfizer Inc. Process for the preparation of (S,S)-cis-2-phenyl-3-aminopiperidine
MXPA05005403A (es) * 2002-11-21 2005-08-03 Pfizer Prod Inc Derivados de 3-amino-piperadina y metodos de fabricacion.
JP2008500382A (ja) * 2004-05-21 2008-01-10 ファイザー・プロダクツ・インク （＋）−（２ｓ，３ｓ）−３−（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシベンジルアミノ）−２−フェニル−ピペリジンの代謝産物
JP5007226B2 (ja) 2004-07-15 2012-08-22 エーエムアール テクノロジー インコーポレイテッド アリールおよびヘテロアリール置換テトラヒドロイソキノリンならびにノルエピネフリン、ドーパミン、およびセロトニンの再取り込みを遮断するためのその利用方法
EP1888050B1 (en) 2005-05-17 2012-03-21 Merck Sharp & Dohme Ltd. cis-4-[(4-chlorophenyl)sulfonyl]-4-(2,5-difluorophenyl)cyclohexanepropanoic acid for the treatment of cancer
KR101269568B1 (ko) * 2005-07-04 2013-06-04 자난 사이텍 컴퍼니 리미티드 루테늄 착물 리간드, 루테늄 착물, 고정 루테늄 착물 촉매및 그의 제조방법과 용도
WO2007011820A2 (en) 2005-07-15 2007-01-25 Amr Technology, Inc. Aryl-and heteroaryl-substituted tetrahydrobenzazepines and use thereof to block reuptake of norepinephrine, dopamine, and serotonin
WO2007015588A1 (en) * 2005-08-04 2007-02-08 Takeda Pharmaceutical Company Limited Piperidine derivative as tachykinin receptor antagonist
JP4879988B2 (ja) 2005-09-29 2012-02-22 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション メラノコルチン−４受容体モジュレーターとしてのアシル化スピロピペリジン誘導体
GB0603041D0 (en) 2006-02-15 2006-03-29 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic compounds
EP2698157B1 (en) 2006-09-22 2015-05-20 Merck Sharp & Dohme Corp. Method of treatment using fatty acid synthesis inhibitors
US20110218176A1 (en) 2006-11-01 2011-09-08 Barbara Brooke Jennings-Spring Compounds, methods, and treatments for abnormal signaling pathways for prenatal and postnatal development
BRPI0806245B1 (pt) 2007-01-10 2022-01-25 Msd Italia S.R.L. Compostos de fórmula i e seus usos
AU2008208920A1 (en) 2007-01-24 2008-07-31 Glaxo Group Limited Pharmaceutical compositions comprising 3, 5-diamin0-6- (2, 3-dichl0phenyl) -l, 2, 4-triazine or R(-) -2, 4-diamino-5- (2, 3-dichlorophenyl) -6-fluoromethyl pyrimidine and an NK1
EP2145884B1 (en) 2007-04-02 2014-08-06 Msd K.K. Indoledione derivative
CA2690191C (en) 2007-06-27 2015-07-28 Merck Sharp & Dohme Corp. 4-carboxybenzylamino derivatives as histone deacetylase inhibitors
KR20100126467A (ko) 2008-03-03 2010-12-01 타이거 파마테크 티로신 키나아제 억제제
US9156812B2 (en) 2008-06-04 2015-10-13 Bristol-Myers Squibb Company Crystalline form of 6-[(4S)-2-methyl-4-(2-naphthyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-7-yl]pyridazin-3-amine
AR071997A1 (es) 2008-06-04 2010-07-28 Bristol Myers Squibb Co Forma cristalina de 6-((4s)-2-metil-4-(2-naftil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il)piridazin-3-amina
US8691825B2 (en) 2009-04-01 2014-04-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of AKT activity
DK2429296T3 (en) 2009-05-12 2018-03-12 Albany Molecular Res Inc 7 - ([1,2,4,] TRIAZOLO [1,5, -A] PYRIDIN-6-YL) -4- (3,4-DICHLORPHENYL) -1,2,3,4- TETRAHYDROISOQUINOLINE AND USE thereof
WO2010132487A1 (en) 2009-05-12 2010-11-18 Bristol-Myers Squibb Company CRYSTALLINE FORMS OF (S)-7-([1,2,4]TRIAZOLO[1,5-a]PYRIDIN-6-YL)-4-(3,4-DICHLOROHPHENYL)-1,2,3,4-TETRAHYDROISOQUINOLINE AND USE THEREOF
EP2429295B1 (en) 2009-05-12 2013-12-25 Albany Molecular Research, Inc. Aryl, heteroaryl, and heterocycle substituted tetrahydroisoquinolines and use thereof
PE20121172A1 (es) 2009-10-14 2012-09-05 Merck Sharp & Dohme Piperidinas sustituidas con actividad en la hdm2
EP2584903B1 (en) 2010-06-24 2018-10-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel heterocyclic compounds as erk inhibitors
CA2805265A1 (en) 2010-08-02 2012-02-09 Merck Sharp & Dohme Corp. Rna interference mediated inhibition of catenin (cadherin-associated protein), beta 1 (ctnnb1) gene expression using short interfering nucleic acid (sina)
DK2606134T3 (da) 2010-08-17 2019-07-22 Sirna Therapeutics Inc RNA-Interferens-formidlet inhibering af hepatitis-B-virus (HBV)-genekspression ved hjælp af kort interfererende nukleinsyre (siNA)
US8883801B2 (en) 2010-08-23 2014-11-11 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted pyrazolo[1,5-a]pyrimidines as mTOR inhibitors
US8946216B2 (en) 2010-09-01 2015-02-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Indazole derivatives useful as ERK inhibitors
WO2012036997A1 (en) 2010-09-16 2012-03-22 Schering Corporation Fused pyrazole derivatives as novel erk inhibitors
EP3327125B1 (en) 2010-10-29 2020-08-05 Sirna Therapeutics, Inc. Rna interference mediated inhibition of gene expression using short interfering nucleic acids (sina)
US9351965B2 (en) 2010-12-21 2016-05-31 Merck Sharp & Dohme Corp. Indazole derivatives useful as ERK inhibitors
EP2699568A1 (en) 2011-04-21 2014-02-26 Piramal Enterprises Limited A crystalline form of a salt of a morpholino sulfonyl indole derivative and a process for its preparation
WO2013063214A1 (en) 2011-10-27 2013-05-02 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel compounds that are erk inhibitors
US20150299696A1 (en) 2012-05-02 2015-10-22 Sirna Therapeutics, Inc. SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA) COMPOSITIONS
CA2882950A1 (en) 2012-09-28 2014-04-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel compounds that are erk inhibitors
PL2925888T3 (pl) 2012-11-28 2018-03-30 Merck Sharp & Dohme Corp. Kompozycje i sposoby do stosowania w leczeniu nowotworów
MX373639B (es) 2012-12-20 2020-05-04 Merck Sharp & Dohme Imidazopiridinas sustituidas como inhibidores de doble minuto 2 humana.
US9540377B2 (en) 2013-01-30 2017-01-10 Merck Sharp & Dohme Corp. 2,6,7,8 substituted purines as HDM2 inhibitors
CN103204768A (zh) * 2013-03-12 2013-07-17 西北大学 一种对羟基苯甲醛的合成方法
WO2015034925A1 (en) 2013-09-03 2015-03-12 Moderna Therapeutics, Inc. Circular polynucleotides
US10975084B2 (en) 2016-10-12 2021-04-13 Merck Sharp & Dohme Corp. KDM5 inhibitors
WO2019094312A1 (en) 2017-11-08 2019-05-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Prmt5 inhibitors
EP3706742B1 (en) 2017-11-08 2023-03-15 Merck Sharp & Dohme LLC Prmt5 inhibitors
WO2020019247A1 (en) 2018-07-26 2020-01-30 Xw Laboratories, Inc. Compounds as neurokinin-1 receptor antagonists and uses thereof
EP3833668B1 (en) 2018-08-07 2025-03-19 Merck Sharp & Dohme LLC Prmt5 inhibitors
WO2020033288A1 (en) 2018-08-07 2020-02-13 Merck Sharp & Dohme Corp. Prmt5 inhibitors
WO2020033284A1 (en) 2018-08-07 2020-02-13 Merck Sharp & Dohme Corp. Prmt5 inhibitors

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2355659A (en) * 1939-12-15 1944-08-15 Hoffmann La Roche Piperidine derivatives and process for the manufacture of the same
US4267318A (en) * 1979-09-12 1981-05-12 G. D. Searle & Co. 1-(Diarylmethyl)-4-piperidinamine and derivatives thereof
US4680283A (en) * 1984-09-26 1987-07-14 Merck & Co., Inc. Analogs of substance P and eledoisin
MX18467A (es) * 1988-11-23 1993-07-01 Pfizer Agentes terapeuticos de quinuclidinas
WO1991009844A1 (en) * 1990-01-04 1991-07-11 Pfizer Inc. Substance p antagonists
ES2093099T3 (es) * 1990-05-31 1996-12-16 Pfizer Preparacion de piperidinas sustituidas.

Also Published As

Publication number Publication date
FI934186A0 (fi) 1993-09-24
AU647592B2 (en) 1994-03-24
EG19976A (en) 1997-01-30
NO933413D0 (no) 1993-09-24
CA2106200C (en) 1996-11-19
KR0145432B1 (ko) 1998-07-15
SK284185B6 (sk) 2004-10-05
YU48260B (sh) 1997-09-30
NO933413L (no) 1993-09-24
EP0581777A1 (en) 1994-02-09
RU2105001C1 (ru) 1998-02-20
US5686615A (en) 1997-11-11
CN1038932C (zh) 1998-07-01
IL101328A (en) 2000-10-31
PL169993B1 (pl) 1996-09-30
BR9205807A (pt) 1994-06-28
CN1065264A (zh) 1992-10-14
CZ293954B6 (cs) 2004-08-18
SK367292A3 (en) 2000-12-11
CA2106200A1 (en) 1992-09-27
JPH06502182A (ja) 1994-03-10
CZ293955B6 (cs) 2004-08-18
ZA922164B (en) 1993-09-27
IL137021A0 (en) 2001-06-14
HU9302709D0 (en) 1993-12-28
IL101328A0 (en) 1992-11-15
NZ242116A (en) 1995-10-26
TW213900B (cs) 1993-10-01
AU1244892A (en) 1992-11-02
FI934186L (fi) 1993-09-24
JPH0794440B2 (ja) 1995-10-11
YU29892A (sh) 1994-12-28
MX9201315A (es) 1992-10-01
FI106199B (fi) 2000-12-15
NO180484B (no) 1997-01-20
PT100282A (pt) 1993-06-30
NO180484C (no) 1997-04-30
SK284565B6 (sk) 2005-06-02
WO1992017449A1 (en) 1992-10-15
CZ367292A3 (en) 1993-09-15
MY110886A (en) 1999-06-30
HUT67276A (en) 1995-03-28
IE920939A1 (en) 1992-10-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ289960B6 (cs) Způsob přípravy substituovaných piperidinů
FI114096B (fi) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 3-aminopiperidiinijohdannaisten valmistamiseksi ja välituotteita
CA2111461C (en) 3-aminopiperidine derivatives and related nitrogen containing heterocycles
FI61481B (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara piperidinderivat
CZ390892A3 (en) Fluoroalkoxybenzylamide derivatives of nitrogen-containing heterocycles
CA1280421C (en) 1,4-disubstituted piperidinyl derivatives
US5116846A (en) N-aralkyl piperidine derivatives as psychotropic drugs
JP2002515486A (ja) 掻痒性皮膚病の治療用の新規４−フェニルピペリジン
EP0613458A1 (en) Acyclic ethylenediamine derivatives as substance p receptor antagonists
JPH0768214B2 (ja) 神経安定性３−ピペリジノ−４−ヒドロキシクロマン誘導体
JPH0794439B2 (ja) 置換ピペリジンの製造法
US5332817A (en) 3-aminopiperidine derivatives and related nitrogen containing heterocycles
WO1994027966A1 (en) Process for preparing and resolving 2-phenyl-3-aminopiperidine
CZ130094A3 (en) Process for preparing substituted piperidines and novel intermediates of such process
HRP990354A2 (en) New 4-substituted piperidines
KR790001028B1 (ko) 1,3,4-트리치환-4-아릴피페리딘류의 제조방법

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20060114