RU2232753C2 - 4-замещенные пиперидины, фармацевтическая композиция на их основе и способ лечения заболеваний центральной нервной системы - Google Patents

4-замещенные пиперидины, фармацевтическая композиция на их основе и способ лечения заболеваний центральной нервной системы Download PDF

Info

Publication number
RU2232753C2
RU2232753C2 RU99124412/04A RU99124412A RU2232753C2 RU 2232753 C2 RU2232753 C2 RU 2232753C2 RU 99124412/04 A RU99124412/04 A RU 99124412/04A RU 99124412 A RU99124412 A RU 99124412A RU 2232753 C2 RU2232753 C2 RU 2232753C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
phenyl
methyl
piperidine
methyl piperidine
fluorophenoxy
Prior art date
Application number
RU99124412/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU99124412A (ru
Inventor
ВЕНЕРО Аурелио ОРХАЛЕС (ES)
ВЕНЕРО Аурелио ОРХАЛЕС
АВЕЛЬО Антонио ТОЛЕДО (ES)
АВЕЛЬО Антонио ТОЛЕДО
ДУРАН Кармен ПУМАР (ES)
ДУРАН Кармен ПУМАР
Original Assignee
Фаес, Фабрика Эспаньола Де Продуктос Кимикос И Фармасеутикос, С.А.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Фаес, Фабрика Эспаньола Де Продуктос Кимикос И Фармасеутикос, С.А. filed Critical Фаес, Фабрика Эспаньола Де Продуктос Кимикос И Фармасеутикос, С.А.
Publication of RU99124412A publication Critical patent/RU99124412A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2232753C2 publication Critical patent/RU2232753C2/ru

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/10—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms
    • C07D211/12—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms with only hydrogen atoms attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение относится к новым 4-замещенным пиперидинам общей формулы (I), в которой R1 и R2 представляют арильные радикалы, замещенные или не замещенные, которые получаются в виде рацемических смесей или в виде чистых энантиомеров.
Figure 00000001
Эти соединения и их фармацевтически приемлемые соли ингибируют обратный захват серотонина и/или норадреналина и полезны в качестве антидепрессантов. Другими потенциальными терапевтическими применениями этих соединений являются лечение нервной булимии, обсессивно-компульсивных расстройств (навязчивых состояний), алкогольной зависимости, тревожных состояний, паники, боли, предменструального синдрома и социофобии, а также профилактика мигрени. 3 н. и 2 з.п.ф-лы, 2 табл.

Description

Введение
В последние годы для лечения депрессии и других заболеваний центральной нервной системы начали использовать селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, среди которых заслуживают внимания флуоксетин, циталопрам, сертралин и пароксетин. Все они имеют различные химические структуры, что помогает объяснить их разные метаболические и фармакокинетические профили. Их эффективность действия в качестве антидепрессантов сравнима с эффективностью классических трициклических соединений, но их преимуществом является то, что они более безопасны и лучше переносимы пациентами. Настоящее изобретение относится к ряду новых 4-замещенных пиперидинов, имеющих арилокси функциональные группы и эффективно ингибирующих обратный захват серотонина и/или норадреналина в результате высокой аффинности к их нейрональным переносчикам. Данная характерная особенность придает им повышенные антидепрессивные возможности при лечении человека. Другим возможным терапевтическим применением этих соединений является лечение нервной булимии (чрезмерного аппетита), алкогольной зависимости, тревожных состояний, обсессивно-компульсивных расстройств (навязчивых состояний), паники, боли, предменструального синдрома и социофобии, а также профилактика мигрени. В литературе в качестве потенциальных антидепрессантов также описаны другие производные пиперидина с арилокси функциональными группами, хотя их химическая природа существенно отличается от таковой заявляемых в данном изобретении соединений, так как пиперидин замещен в 3-положении. То есть, например, это такие соединения, как 3-[(2-метоксифенокси)фенил]метил-пиперидин 1 (Melloni P., Carniel G., Della Torre A., Bonsignalari A., Buonamici M., Pozzi O., Ricciardi S., Rossi A.C. Eur.J.Med.Chem. Chim.Ther., 1984, 3, 235-242; Melloni P., Delia Torre A., De Munari S., Meroni M., Tonani R. Gazetta Chimica Italiana 1985, 115, 159-163) и 3-[(фенокси)фенил]метил-пиперидин 2 (патент Франции 2010615, Chem.Abstr.73: 66442j; патент Великобритании 1203149, Chem.Abstr.73: 120509b). В этих соединениях замещение пиперидинового кольца в 3-положении дает в результате дополнительный хиральный центр. Наличие двух хиральных центров приводит к диастереомерным смесям, в виде которых описано получение этих соединений
Figure 00000002
Ни в одном из случаев не описано получение и/или выделение чистых энантиомеров. Однако соединения, заявляемые в настоящем изобретении, имеют единственный хиральный центр, так как они имеют пиперидиновое кольцо, замещенное в 4-положении. Они были получены в виде рацемических смесей и в виде чистых энантиомеров при использовании синтетических способов, отличающихся от способов, используемых при получении соединений 1 и 2.
Кроме того, в качестве потенциальных антидепрессантов были описаны другие пиперидиновые производные, имеющие арилокси функциональные группы и пиперидиновое кольцо, замещенное в 4-положении (формулы 3 и 4)
Figure 00000003
Так, в случае соединений типа 3 (патент Японии 9640999; Chem.Abstr.124:343333n) арилоксигруппа непосредственно связана с пиперидиновым кольцом, тогда как в соединениях типа 4 (патент Японии 9640999; Chem.Abstr.124:343333n) указанная группа связана с пиперидиновым кольцом через метиленовую группу, которая не имеет дополнительных замещений. Описанные в настоящей заявке соединения существенно отличаются от указанных выше, так как они содержат арилоксигруппу, связанную с пиперидиновым кольцом через метиленовую группу, где во всех случаях один из атомов водорода метиленовой группы замещен арильной группой, замещенной или незамещенной, как определено далее. Таким образом, эти соединения структурно отличаются от соединений типов 3 и 4, и методика синтеза, используемая для их получения, также является абсолютно иной.
Описание
Новые 4-замещенные пиперидины, описанные в настоящем изобретении, представлены общей формулой (I), в которой группы R1 и R2 представляют незамещенные арильные радикалы или арильные радикалы моно- или полизамещенные галогеном (фтором, хлором, бромом, иодом), алкилом, алкокси, циано, трифторметокси, трифторметилом, бензоилом, фенилом, нитро, амино, аминоалкилом, аминоарилом и карбониламино
Figure 00000004
Соединения общей формулы (I) имеют асимметрический центр и были получены в виде рацемических смесей и в виде чистых энантиомеров. Настоящее изобретение включает все оптические изомеры соединений общей формулы (I) и их рацемические смеси. Настоящее изобретение также включает фармацевтически приемлемые соли этих соединений с неорганическими кислотами (такими как хлористоводородная, бромистоводородная, азотная, серная и фосфорная) и с органическими кислотами (такими как уксусная, фумаровая, винная, щавелевая, лимонная, п-толуолсульфоновая и метансульфоновая).
Рацемические соединения общей формулы (I) были получены с использованием хорошо известных способов синтеза, исходя из соединений общей формулы (II).
Образование группы алкиларилового простого эфира осуществляют с использованием реакции Мицунобу (Mitsunobu О., Synthesis 1981, 1; Hughes D.L., Organic Reactions 42, 335) с фeнолами R2-OH, где R2 представляет арильный радикал, замещенный или незамещенный, как описано для общей формулы (I) и соединениями общей формулы (II), в которой R1 представляет арильный радикал, замещенный или незамещенный, как описано для общей формулы (I), и R3 представляет водород или R4, который является алкоксикарбонильным радикалом, предпочтительно этоксикарбонилом и трет-бутоксикарбонилом
Figure 00000005
Группу алкиларилового простого эфира также получали с использованием реакции ароматического нуклеофильного замещения (Berglund R.A., Org.Proc.Res.Dev., 1997, 1, 328-330) с соединениями определенной выше общей формулы (II) и фторированными производными R2-F, где R2 представляет арильный радикал, моно- или полизамещенный галогеном (фтором, хлором, бромом, иодом), алкилом, алкокси, циано, трифторметокси, трифторметилом, бензоилом, фенилом, нитро, амино, аминоалкилом, аминоарилом и карбониламино. Соединения общей формулы (II) получали с использованием обычных синтетических способов, исходя из соединений общей формулы (III) (Duncan R.L., Helsley G.C., Welstead W.J., Da Vanzo J.P., Funderburk W.H., Lunsford C.D., J.Med.Chem., 1970, 13 (1), 1), в которой R5 представляет ацетильный радикал, этоксикрабонил, и R6 представляет циано или карбокси
Figure 00000006
Соединения общей формулы (III), определенные выше, превращали в соединения общей формулы (IV), в которой R1 представляет арильный радикал, замещенный или незамещенный
Figure 00000007
,
как описано для соединений общей формулы (I), и R7 представляет водород, ацетил или R4, который является алкоксикарбонильным радикалом, предпочтительно этоксикарбонилом и трет-бутоксикарбонилом. Такое превращение проводили с использованием двух типов реакций: а) реакции Фриделя-Крафтса хлорангидридов кислот, производимых из соединений общей формулы (III), в которой R5 представляет ацетил или этоксикарбонил, и R6 представляет карбокси (Duncan R.L., Helsley G.C., Welstead W.J., Da Vanzo J.P., Funderburk W.H., Lunsford C.D., J.Med.Chem., 1970, 13 (1), 1) с бензолом или его подходящим образом функционализированными производными или b) реакции присоединения реактива Гриньяра, получаемого из подходящим образом функционализированных арилгалогенидов, к соединениям общей формулы (III), в которой R5 представляет ацетил, этоксикарбонил или трет-бутоксикарбонил, и R6 представляет циано (Duncan R.L., Helsley G.C., Welstead W.J., Da Vanzo J.P., Funderburk W.H., Lunsford C.D., J.Med.Chem., 1970, 13 (1), 1). Восстановление описанных соединений общей формулы (IV) дает определенные выше спирты общей формулы (II).
Энантиомеры, составляющие рацемические смеси общей формулы (I) получали двумя различными путями: а) разделением соответствующей рацемической смеси дробной кристаллизацией диастереомерных солей, полученных с хиральными кислотами (D или L-дибензоилвинной, D или L-винной, D или L-ди-п-толуолвинной и D или L-миндальной), и b) энантиоселективным синтезом. В последнем случае энантиомеры общей формулы (I) получали путем взаимодействия фенолов R2-OH или фторированных ароматических производных R2-F, определенных выше, с энантиомерами спиртов общей формулы (II), как это описано для рацемических смесей общей формулы (I). В энантиомерах спиртов общей формулы (II) R1 представляет арильный радикал, замещенный или незамещенный, как определено для соединений общей формулы (I), и R3 представляет водород или R4, который является алкоксикарбонильным радикалом, предпочтительно этоксикарбонилом и трет-бутоксикарбонилом. Энантиомеры спиртов общей формулы (II), определенные выше, получали энантиоселективным восстановлением (Ramachandran P.V., Teodorovic A.V., Rangaishenvi M.V., Brown H.C., J.Org.Chem., 1992, 57, 2379-2386) соединений общей формулы (IV) (Duncan R.L., Helsley G.C., Welstead W.J., Da Vanzo J.P., Funderburk W.H., Lunsford C.D., J.Med.Chem., 1970, 13 (1), 1), в которой R1 представляет арильный радикал, замещенный или незамещенный, как определено для соединений общей формулы (I), и R7 представляет водород или R4, определенный выше.
Фармакологическую активность соединений общей формулы (I) определяли с использованием хорошо разработанных фармакологических методик in vitro и in vivo. Аффинность соединений к серотониновым рецепторам обратного захвата (5НТ) оценивали на цельной коре головного мозга крысы с использованием [3Н]-пароксетина в качестве радиолиганда (Habert Е., Graham D., Tahraoui L., Claustre Y., Langer S.Z., Eur.J.Pharmacol., 1985, 118, 107-114), получая значения Ki в диапазоне между 0,5 и 500 нмоль/л. Аффинность соединений к рецепторам обратного захвата норадреналина (НА) оценивали на цельной коре головного мозга крысы с использованием [3Н]-низоксетина в качестве радиолиганда (Tejani-Butt S.M., J.Pharmacol.Exp.Ther., 1992, 260, 1, 427-436), получая значения Ki в диапазоне между 1 и 500 нмоль/л. Следующее использовали в качестве анализов, предсказывающих активность в качестве антидепрессанта: подвешивание мыши за хвост (Steru L., Chermat R., Thierry В., Mico J.A., Lenegre A., Steru M., Simon P., Porsolt R.D., Prog Neurophsychopharmacol. Biol. Psychiat., 1987, 11, 659-671), поведение крысы или мыши в безнадежном состоянии (Porsolt R.D., Anton G., Blavet N., Jalfre M. Eur. J.Pharmacol., 1978, 48, 379-394) и повышенную индуцированную иохимбином смертность крыс (Quinton R.M., Brit.J.Pharmacol., 1963, 21, 51-66). Соединения с Ki в диапазоне между 0,5 и 40 нмоль/л для одного из переносчиков или для обоих показали превосходную активность в качестве антидепрессанта на трех моделях при введении от 1 до 30 мг/кг перорально, внутриперитонеально или подкожно.
Следующие примеры иллюстрируют объем настоящего изобретения, который никоим образом не ограничивается такими примерами.
Пример 1
Фумарат (+/-)-4-[(4-трифторметоксифенокси)-2-(4-фторфенил)]метил-пиперидина
Смесь 1,1-диметил-этилового эфира (+/-)-4-[(4-трифторметоксифенил)гидрокси]метил-1-пиперидинкарбоновой кислоты (2,25 г, 7,27 ммоль), 2-пиридил-дифенилфосфина (1,90 г, 7,27 ммоль) и 1,3 г (7,4 ммоль) 4-трифторметоксифенола в 40 мл тетрагидрофурана (ТГФ) обрабатывали раствором диэтилазадикарбоксилата (ДЭАД) (1,15 мл) в 10 мл ТГФ. Реакционную смесь перемешивали при 20°С в течение 4-6 часов и концентрировали. Остаток растворяли в диэтиловом эфире, промывали водным раствором НСl (10%) и водным раствором NaOH (5%), сушили (безв. Na2SO4), фильтровали и концентрировали. Получали 2,4 г (71%) масла, которое растворяли в дихлорметане (50 мл) и обрабатывали трифторуксусной кислотой (2,1 мл) в 10 мл дихлорметана. Через 20 часов при 20°С смесь промывали водным раствором NaOH (5%) и насыщенным водным раствором NaCl. Сушка (безв. Na2SO4), фильтрование и концентрирование давали 1,3 г (71%) продукта, который суспендировали в безводном диэтиловом эфире (60 мл) и обрабатывали фумаровой кислотой (0,42 г), получая 1,0 г фумарата (выход 60%) с т.пл. 130-134°С. В спектре ЯМР-1H (DMSO-d6) наблюдался характерный сигнал при 4,31 м.д. (д, J=5,9 Гц, 1Н,
Figure 00000008
), а в спектре ЯМР-13С (DMSO-d6) при 74,9 м.д. наблюдался сигнал, соответствующий
Figure 00000009
углероду.
Пример 2
Гидрохлорид (+/-)-4-[(4-фторфенокси)(4-фторфенил)]метил-пиперидина
Смесь 1,1-диметил-этилового эфира (+/-)-4-[(4-фторфенил)гидрокси]метил-1-пиперидинкарбоновой кислоты (16,33 ммоль) и 1,9 г 4-фторфенола в 50 мл ТГФ обрабатывали 5,0 г трифенилфосфина и затем добавляли раствор ДЭАД (3,45 мл) в 10 мл ТГФ. Через 3 часа растворитель отгоняли и полученное масло обрабатывали гексаном, получая осадок, который отфильтровывали. Фильтрат концентрировали, остаток растворяли в дихлорметане (100 мл) и обрабатывали раствором трифторуксусной кислоты (8 мл) в 30 мл дихлорметана. Через 15 часов реакционную смесь обрабатывали обычным образом и получали гидрохлорид в ТГФ, получая 3,6 г его в виде аморфного и слегка гигроскопичного розоватого твердого вещества (выход 70%) с т.пл. 90°С (разл.). В спектре ЯМР-1H (CDCl3) гидрохлорида наблюдался характерный сигнал при 4,72 м.д. (д, J=5,8 Гц, 1Н,
Figure 00000010
), а в спектре ЯМР-13С (CDCl3) - сигнал при 83,1 м.д., соответствующий
Figure 00000011
углероду.
Аналогично были получены следующие соединения:
гидрохлорид (+/-)-4-[(4-фторфенокси)(4-хлорфенил)]метил-пиперидина (выход 54%, гигроскопичный),
фумарат (+/-)-4-[(4-метоксифенокси)(4-фторфенил)]метил-пиперидина (выход 60%, т.пл.=139-142°С),
гидрохлорид (+/-)-4-[(4-трифторметилфенокси)фенил]метил-пиперидина (выход 36%, гигроскопичный),
гидрохлорид (+/-)-4-[(фенокси)(4-хлорфенил)]метил-пиперидина (выход 72%, т.пл.=80°С (разл.)),
гидрохлорид (+/-)-4-[(4-бензоилфенокси)фенил]метил-пиперидина (выход 74%, т.пл. 70°С (разл.)), и
фумарат (+/-)-4-[(4-трифторметокси)фенил]метил-пиперидина (выход 58%, т.пл.=76°С (разл.)).
Пример 3
Сульфат (+/-)-4-[(4-фторфенокси)фенил]метил-пиперидина
Суспензию NaH (1,95 г, 60% в минеральном масле) в 20 мл диметилсульфоксида (ДМСО) обрабатывали раствором 1,1-диметил-этилового эфира (+/-)-4-(фенилгидрокси)метил-1-пиперидинкарбоновой кислоты (13,8 г, 47 ммоль) в 36 мл ДМСО. Добавляли бензоат калия (7,5 г, 47 ммоль)и 1,4-дифторбензол (6,1 мл, 56 ммоль), и реакционную смесь нагревали до 85°С до тех пор, пока не исчезало исходное вещество. Затем реакционную смесь обрабатывали насыщенным водным раствором NaCl и водой и экстрагировали этиловым эфиром. Остаток после упаривания органической фазы обрабатывали метанолом (200 мл) и водным раствором НСl (10%, 200 мл) и нагревали с обратным холодильником в течение часа. Продукт выделяли обычным способом, получая масло (9,6 г, 72% выход). В спектре ЯМР-1H (СDСl3) наблюдался сигнал при 4,70 м.д. (д, J=7,1 Гц, 1Н,
Figure 00000012
), а в спектре ЯМР-13С (СDСl3) - сигнал при 85,0 м.д., соответствующий
Figure 00000013
углероду. Масло обрабатывали раствором 1,85 мл конц. Н2SO4 в 90 мл воды, получая сульфат в виде твердого вещества с т.пл.=118-120°С (выход 75%).
Пример 4
Сульфат (+/-)-4-[(3-фторфенокси)фенил]метил-пиперидина
Суспензию NaH (0,40 г, 60% в минеральном масле) в 6 мл ДМСО обрабатывали раствором 1,1-диметил-этилового эфира (+/-)-4-(фенилгидрокси)метил-1-пиперидинкарбоновой кислоты (2,55 г, 8,75 ммоль) в 6 мл ДМСО. Добавляли бензоат калия (1,35 г, 8,43 ммоль) и 1,3-дифторбензол (1,05 мл, 10,6 ммоль), и реакционную смесь нагревали до 85°С до тех пор, пока не исчезало исходное вещество. Затем реакционную смесь обрабатывали насыщенным водным раствором NaCl и водой и экстрагировали этиловым эфиром. Остаток после упаривания органической фазы обрабатывали метанолом (30 мл) и водным раствором НСl (10%, 30 мл) и нагревали с обратным холодильником в течение часа. Обычным способом обработки реакционной смеси получали 2,16 г янтарного масла (выход 88%). В спектре ЯМР-1H (CDCl3) наблюдался сигнал при 4,78 м.д. (д, J=6,4 Гц, 1Н,
Figure 00000014
), а в спектре ЯМР-13С (CDCl3) - сигнал при 84,6 м.д., соответствующий
Figure 00000015
углероду. Масло обрабатывали раствором 0,20 мл конц. H2SO4 в 10 мл воды, получая сульфат в виде твердого вещества с т.пл.=72-76°С.
Следующие соединения были получены аналогичным образом:
гидрохлорид (+/-)-4-(феноксифенил)метил-пиперидина (выход 73%, гигроскопичен),
фумарат (+/-)-4-[(4-цианофенокси)фенил]метил-пиперидина (выход 81%, т.пл.=76°С (разл.)),
гидрохлорид (+/-)-4-[(3-трифторфенокси)фенил]метил-пиперидина (выход 72%, т.пл.=58°С (разл.)),
сульфат (+/-)-4-[(4-бромфенокси)фенил]метил-пиперидина (выход 70%, т.пл.=99-103°С),
гидрохлорид (+/-)-N,N-диметил-4-[[(4-пиперидинил)фенил]метил]окси-бензамида (выход 72%, т.пл.=45°С (гигроскопичный)),
гидрохлорид (+/-)-4-[(4-нитрофенилокси)фенил]метил-пиперидина (выход 80%, т.пл.=80°C (разл.)),
сульфат (+/-)-4-[(4-хлорфенил)(1-нафтилокси)]метил-пиперидина (выход 72%, т.пл.=186°С (разл.)),
сульфат (+/-)-4-[(1-нафтилокси)фенил]метил-пиперидина (выход 70%, т.пл.=152°С (разл.)),
сульфат (+/-)-4-[(2-фторфенокси)фенил]метил-пиперидина (выход 72%, т.пл.=76°С (разл.)),
гидрохлорид (+/-)-4-[(3-цианофенокси)фенил]метил-пиперидина (выход 80%, т.пл.=82°С (разл.)),
сульфат (+/-)-4-[(3-хлорфенокси)фенил]метил-пиперидина (выход 60%, т.пл.=101-104°С),
сульфат (+/-)-4-[(2-трифторметилфенокси)фенил]метил-пиперидина (выход 80%, т.пл.=110°С (разл.)),
оксалат (+/-)-4-[(2-цианофенокси)фенил]метил-пиперидина (выход 80%, т.пл.=105°С (разл.)),
гидрохлорид (+/-)-4-[[(2-бифенил)окси)фенил]метил-пиперидина (выход 84%, т.пл.=84-87°С),
гидрохлорид (+/-)-4-[[(4-бифенил)окси)фенил]метил-пиперидина (выход 82%, т.пл.=130°С),
сульфат (+/-)-4-[(3-бромфенокси)фенил]метил-пиперидина (выход 75%, т.пл.=98°С (разл.)),
сульфат (+/-)-4-[(2-иодфенокси)фенил]метил-пиперидина (выход 57%, т.пл.=105°С (разл.)),
сульфат (+/-)-4-[(3-иодфенокси)фенил]метил-пиперидина (выход 37%, т.пл.=127°С (разл.)),
сульфат (+/-)-4-[(3,5-дифторфенокси)фенил]метил-пиперидина (выход 86%, т.пл.=206-208°С),
сульфат (+/-)-4-[(3-фтор-2-метилфенокси)фенил]метил-пиперидина (выход 80%, т.пл.=125°С (разл.)),
гидрохлорид (+/-)-4-[(3-хлор-4-цианофенокси)фенил]метил-пиперидина (выход 70%, т.пл.=125°С (разл.)),
сульфат (+/-)-4-[(5-хлор-2-метилфенокси)фенил]метил-пиперидина (выход 75%, т.пл.=105°С (разл.)),
сульфат (+/-) -4-[(3-хлор-2-метилфенокси)фенил]метил-пиперидина (выход 89%, т.пл.=130°С (разл.)),
сульфат (+/-)-4-[(3,4-дихлорфенокси)фенил]метил-пиперидина (выход 91%, т.пл.=108°С (разл.)),
гидрохлорид (+/-)-4-[(3-метокси-5-фторфенокси)фенил]метил-пиперидина (выход 65%, т.пл.=200-203°С (разл.)) и
гидрохлорид (+/-)-4-[(3-фтор-5-цианофенокси)фенил]метил-пиперидина (выход 76%, т.пл.=70°С (разл.)).
Пример 5
Разделение (+/-)-4-[(3-фторфенокси)фенил]метил-пиперидина
К 7,1 г (25 ммоль) (+/-)-4-[(3-фторфенокси)фенил]метил-пиперидина, растворенного в 175 мл этанола (96%), добавляли 4,45 г L-(-)-дибензоилвинной кислоты. Получали белое твердое вещество (т.пл. 212°С (разл.)), которое обрабатывали водным раствором NaOH (5%) и экстрагировали хлороформом, получая левовращающий изомер (96% ее (ее=энантиомерный избыток), т.пл.=59-62°С, [α]546-11,4, с=0,576, СНСl3).
Полученный фильтрат концентрировали и свободное основание экстрагировали, обрабатывая водным раствором NaOH (5%) и хлороформом. Полученный продукт, растворенный в этаноле, обрабатывали D-(+)-дибензоилвинной кислотой, используя предшествующую методику. Получали белое твердое вещество (т.пл.=208°С (разл.)), который обрабатывали водным раствором NaOH (5%) и экстрагировали хлороформом, получая правовращающий изомер (98% ее, т.пл.=59-62°С, [α]546+11,4, с=0,618, CHCl3).
Аналогичным образом получали следующие соединения:
(+)-4-[(4-фторфенокси)фенил]метил-пиперидин (96% ее, т.пл.=100-102°С, [α]546+14, c=0,259, СНСl3),
(-)-4-[(4-фторфенокси)фенил]метил-пиперидин (96% ее, т.пл.=100-102°С, [α]546-14, с=0,237, СНСl3),
сульфат (+)-4-[(4-трифторметилфенокси)фенил]метил-пиперидина (96% ее, т.пл.=85°С (разл.), [α]265+17,8, с=0,556, СНСl3),
сульфат (-)-4-[(4-трифторметилфенокси)фенил]метил-пиперидина (96% ее, т.пл.=85°С (разл.), [α]365-15,5, с=0,508, СНСl3),
(+)-4-[(4-бромфенокси)фенил]метил-пиперидин (96% ее, т.пл.=129-131°С (разл.), [α]436+54, с=1,012, СНСl3),
(-)-4-[(4-бромфенокси)фенил]метил-пиперидин (95% ее, т.пл.=129-131°С (разл.), [α]436-54,1, с=1,048, СНСl3),
метансульфат (+)-4-[(3-хлорфенокси)фенил]метил-пиперидина (98% ее, т.пл.=200-202°С (разл.), [α]365+14,6, с=0,646, СНСl3),
метансульфат (-)-4-[(3-хлорфенокси)фенил]метил-пиперидина (99% ее, т.пл.=200-202°С (разл.), [α]365-13,6, с=0,690, СНСl3),
гидрохлорид (+)-4-[(3-цианофенокси)фенил]метил-пиперидина (95% ее, т.пл.=70°С (разл.), [α]436+26,5, с=0,600, СНСl3),
гидрохлорид (-)-4-[(3-цианофенокси)фенил]метил-пиперидина (98% ее, т.пл.=70°С (разл.), [α]365-27,1, с=0,680, СНСl3),
сульфат (+)-4-[(3,5-дифторфенокси)фенил]метил-пиперидин (96% ее, т.пл.=78°С (разл.), [α]436+19,4, с=0,80, СНСl3),
сульфат (-)-4-[(3,5-дифторфенокси)фенил]метил-пиперидин (98% ее, т.пл.=78°С (разл.), [α]436-19,8, c=0,724, СНСl3),
гидрохлорид (+)-4-[(3-фторфенокси)(3-фторфенил)]метил-пиперидина (96% ее, т.пл.=75°С (разл.), [α]546+15, с=0,183, СНСl3) и
гидрохлорид (-)-4-[(3-фторфенокси)(3-фторфенил)]метил-пиперидина (95,4% ее, т.пл.=75°С (разл.), [α]546-16, с=0,17, СНСl3).
Пример 6
(+)-4-[(4-фторфенокси)фенил]метил-пиперидин
К раствору 6,8 г (+)-В-хлордиизопиноканфеилборана ((+)-DIP-Cl) (21,25 ммоль) в дихлорметане (20 мл, сухой), охлажденному до 3-4°С, добавляли 4-бензоилпиперидин (2,0 г, 10,6 ммоль). После реакции в течение 72 часов добавляли 2,0 мл ацетальдегида (35,46 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Добавляли 24 мл водного раствора NaOH (6н), дихлорметан и насыщенный водный раствор NaCl. Фазы разделяли и обычная обработка органической фазы давала (+)-α-фенил-4-пиперидинметанол в виде белого твердого вещества с т.пл.=64-66°С с выходом 90% (84% ее).
Растворяли 1,8 г аминоспирта - (+)-α-фенил-4-пиперидинметанола (9,6 ммоль), в метаноле (10 мл). Раствор охлаждали до 0°С и добавляли по каплям раствор ди-трет-бутилдикарбоната ((Вос)2O) (2,5 г, 11,27 ммоль) к 10 мл метанола. Смесь перемешивали в течение 24 часов при комнатной температуре, метанол концентрировали, добавляли воду и экстрагировали дихлорметаном. Обычная обработка органической фазы давала целевой спирт в виде слегка окрашенного масла с 93% выходом.
Полученный выше спирт (2,7 г, 9,3 ммоль), растворенный в ДМСО (25 мл), добавляли к суспензии NaH (60%, 0,6 г) в ДМСО (5 мл). Добавляли бензоат калия (1,53 г, 9,63 ммоль) и 1,4-дифторбензол (1,3 мл, 11,9 ммоль) и смесь нагревали (70-75°С) до исчезновения исходного вещества. Реакционную смесь выливали в воду и насыщенный водный раствор NaCl и экстрагировали диэтиловым эфиром. Полученное масло нагревали в условиях дефлегмации со смесью метанола (40 мл) и водного раствора соляной кислоты (40 мл) в течение 1 часа. Выделение продукта с использованием общепринятых способов дало (+)-4-[(4-фторфенокси)фенил]метил-пиперидин в виде масла с 54% выходом. Обработка 0,5 г (1,75 ммоль) данного масла D-дибензоилвинной кислотой в этаноле (96%, 30 мл) давала осадок, который отфильтровывали (т.пл.=198-199°С). Высвобождали аминоэфир, получая белое твердое вещество с 96% ее, т.пл.=102-104°С, и [α]546+15, с=0,105 (СНСl3).
Аналогично получали следующие соединения:
гидрохлорид (+)-4-[(4-нитрофенокси)фенил]метил-пиперидина (96% ее, т.пл.=55°С (разл.), [α]436+36, с=0,045, этанол),
гидрохлорид (-)-4-[(1-нафтилокси)фенил]метил-пиперидина (98% ее, т.пл.=65°С (разл.), [α]546-180, с=0,080, СНСl3) и
сульфат (+)-4-[(2-фторфенокси)фенил]метил-пиперидина (97,6% ее, т.пл.=105°С (разл.), [α]546+31, с=0,081, СНСl3).
Пример 7
(-)-4-[(4-фторфенокси)фенил]метил-пиперидин
4-Бензоил-пиперидин (7,35 г, 39,05 ммоль) добавляли к раствору 25 г (-)-DIP-Cl (78,125 ммоль) в дихлорметане (75 мл, сухой), охлажденному до 0-2°С. После протекания реакции в течение 72 часов добавляли 5,2 мл ацетальдегида (92,2 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Добавляли 71 мл водного раствора NaOH (6н), дихлорметан и насыщенный водный раствор NaCl. Фазы разделяли, и обычная обработка органической фазы давала (-)-α-фенил-4-пиперидинметанол в виде белого твердого вещества с т.пл.=48-50°С с 85% выходом (86% ее).
В метаноле (10 мл) растворяли 2 г аминоспирта - (-)-α-фенил-4-пиперидинметанола (10,7 ммоль). Раствор охлаждали до 0°С и добавляли по каплям раствор (Вос)2О (2,6 г, 11,73 ммоль) в 7 мл метанола. Смесь перемешивали в течение 20 часов при комнатной температуре, метанол концентрировали, добавляли воду и экстрагировали дихлорметаном. Обычная обработка органической фазы давала желаемый спирт в виде слегка окрашенного масла с 90% выходом.
Полученный выше спирт (1,3 г, 4,5 ммоль), растворенный в ДМСО (10 мл), добавляли к суспензии NaH (60%, 210 г) в ДМСО (5 мл). Добавляли бензоат калия (715 г, 4,5 ммоль) и 1,4-дифторбензол (0,75 мл, 6,86 ммоль) и смесь нагревали (70-75°С) до исчезновения исходного соединения. Реакционную смесь выливали в воду и насыщенный водный раствор NaCl и экстрагировали эфиром. Полученное масло нагревали в условиях дефлегмации со смесью метанола (17 мл) и водного раствора соляной кислоты (17 мл) в течение 1 часа. Обычная обработка реакционной смеси давала (-)-4-[(4-фторфенокси)фенил]метил-пиперидин в виде масла с 64% выходом. Обработка данного масла L-дибензоилвинной кислотой в этаноле (96%, 35 мл) давала осадок, который отфильтровывали (т. пл.=193-194°C). Высвобождали аминоэфир, получая белое твердое вещество с 98% ее, т.пл.=100-102°С, [α]546-14, с=0,2, СНСl3).
Аналогичным образом получали следующие соединения:
гидрохлорид (-)-4-[(4-нитрофенокси)фенил]метил-пиперидина (98,7% ее, т.пл.=59°С (разл.), [α]436-31, с=0,042, этанол),
гидрохлорид (+)-4-[(1-нафтилокси)фенил]метил-пиперидина (94% ее, т.пл.=115°С (разл.), [α]546+156, с=0,128, СНСl3) и
сульфат (-)-4-[(2-фторфенокси)фенил]метил-пиперидин (97,6% ее, т.пл.=90°С (разл.), [α]546-31, с=0,140, CHCl3).
Пример 8
Сульфат (+/-)-4-[(3-фторфенокси)(3-фторфенил)]метил-пиперидина
Смесь 4-цианопиперидина (5 г, 40,92 ммоль), (Вос)2O (11,7 г, 53,7 ммоль), бикарбоната натрия (11,7 г, 139,3 ммоль) и воды (117 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 17 часов. Смесь экстрагировали дихлорметаном и органическую фазу сушили (безв. Na2SO4), фильтровали и концентрировали. Полученное масло очищали флэш-хроматографией (Still W.C., Kahn М., Mitra A. J.Org.Chem., 1978, 43, 2923), получая 1,1-диметил-этиловый эфир 4-циано-1-пиперидинкарбоновой кислоты в виде желтого масла с 43% выходом.
Суспензию Мg (0,5 г) в эфире (сухой, 22 мл) обрабатывали несколькими миллилитрами раствора (примерно 1/4 от общего количества) 1-бром-3-фторбензола (2,15 мл, 19,4 ммоль) в диэтиловом эфире (сухой, 16 мл) и кристаллом иода. Смесь нагревали до тех пор, пока не начиналось слабое кипение и исчезала окраска. Остаток раствора затем добавляли по каплям, поддерживая слабое кипение с обратным холодильником. После окончания добавления смесь нагревали с обратным холодильником в течение 1 часа 30 минут и оставляли охлаждаться до комнатной температуры. Добавляли по каплям к сухому диэтиловому эфиру (27 мл) 1,1-диметил-этиловый эфир 4-циано-1-пиперидинкарбоновой кислоты (2,7 г, 12,84 ммоль), и полученную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 3 часов. Добавляли насыщенный водный раствор NH4Cl (50 мл) и экстрагировали диэтиловым эфиром. Обычная обработка органической фазы давала масло, которое очищали флэш-хроматографией (Still W.C., Kahn М., Mitra A. J.Org.Chem., 1978, 43, 2923), получая 2,4 г (61% выход) 1,1-диметил-этилового эфира 4-(3-фторбензоил)-1-пиперидинкарбоновой кислоты в виде желтоватого масла.
Полученный выше продукт (2,4 г, 7,8 ммоль) растворяли в метаноле (30 мл) и добавляли NaBH4 (0,2 г), растворенный в 3,5 мл воды. Смесь нагревали в течение 2 часов на масляной бане (50-60°С) и выделяли продукт обычным образом, получая 1,1-диметил-этиловый эфир (+/-)-4-[(3-фторфенил)гидрокси]метил-1-пиперидинкарбоновой кислоты в виде очень плотного желтоватого масла с количественным выходом.
Раствор полученного выше рацемического спирта (2,4 г, 7,8 ммоль) в ДМСО (25 мл) добавляли по каплям к суспензии NaH (60%) (0,62 г) в ДМСО (15 мл). Добавляли бензоат калия (1,53 г, 9,55 ммоль) и 1,3-дифторбензол (1,2 мл, 11,9 ммоль) и смесь нагревали на масляной бане (65-70°С) до исчезновения исходного вещества. Смесь выливали в смесь насыщенного раствора NaCl (50 мл) и воды (39 мл). Полученную смесь экстрагировали диэтиловым эфиром, и обычная обработка эфирной фазы давала масло, которое нагревали в условиях дефлегмации со смесью метанола (40 мл) и водного раствора НСl (10%, 40 мл) в течение 1 часа 30 минут. Целевой продукт (+/-)-4-[(3-фторфенокси)(3-фторфенил)]метил-пиперидин получали в виде янтарного масла с 50% выходом.
В спектре ЯМР-1H (CDCl3) данного продукта наблюдался сигнал при 4,55 м.д. (д, J=6,1 Гц,
Figure 00000016
), а в спектре ЯМР-13С (CDCl3) - сигнал при 83,9 м.д., соответствующий
Figure 00000017
углероду. Полученное выше масло обрабатывали раствором 0,22 мл конц. Н2SO4 в 16,5 мл воды, получая сульфат в виде слегка окрашенного твердого вещества (т.пл.=158°С (разл.)).
Аналогично были получены следующие соединения:
гидрохлорид (+/-)-4-[(2-фторфенокси)(3-фторфенил)]метил-пиперидин (выход 62%, т.пл.=90°С) и
гидрохлорид (+/-)-4-[(4-фторфенокси)(3-фторфенил)]метил-пиперидин (выход 30%, т.пл.=65°С).
Примеры, раскрывающие состав и способ приготовления композиций согласно настоящему изобретению.
Пример 1. Капсулы для перорального введения
Состав:
F-98214-TA 1 мг
Лактоза 90 мг
Микрокристаллическая целлюлоза 67 мг
Натриевая кроскармеллоза 3,5 мг
Стеарат магния 3,5 мг
Способ приготовления: Указанные ингредиенты смешиваются вместе и полученная в результате смесь упаковывается в желатиновые капсулы.
Доза активного ингредиента в других готовых формах, например таблетках, растворах, устанавливается в соответствии с активностью конкретного соединения общей формулы (I) и в зависимости от этого общий вес готовой формы регулируется микрокристаллической целлюлозой.
Пример 2. Таблетки
Состав:
Новые 4-замещенные пиперидины 0,05-10 мг
Микрокристаллическая целлюлоза 195 мг
Натриевая соль карбоксиметилкрахмала 2 мг
Колоидный диоксид кремния 1 мг
Стеарат магния 1 мг
Например, в случае использования в качестве активного ингредиента соединения F-98620-TA, таблетка содержит:
F-98620-TA 2 мг
Микрокристаллическая целлюлоза 195 мг
Натриевая соль карбоксиметилкрахмала 2 мг
Колоидный диоксид кремния 1 мг
Стеарат магния 1 мг
Способ приготовления
Таблетки могут быть изготовлены путем непосредственного прессования смеси или путем влажного гранулирования активного ингредиента и большей части наполнителя, которые высушиваются, смешиваются с оставшимся количеством ингредиентов и затем прессуются в таблетки.
Пример 3. Жидкие составы
100 мл такого состава содержат:
Новые 4-замещенные пиперидины 1-200 мг
Пропиленгликоль 5 г
Метилпарабен 200 мг
Пропилпарабен 100 мг
Ароматизирующий агент 130 мг
Сахарин натрия 10 мг
Вода, в количестве достаточном для 100 мл.
В таблице 1 указаны соединения, которые были протестированы на фармакологическую активность, и полученные в результате проведенных испытаний in vitro и in vivo данные приведены в таблице 2.

Claims (5)

1. 4-Замещенные пиперидины общей формулы (I)
Figure 00000021
(I)
в которой R1 и R2 представляют незамещеные арильные радикалы или арильные радикалы, моно- или полизамещенные галогеном (фтором, хлором, бромом, иодом), алкилом, алкокси, циано, трифторметокси, трифторметилом, бензоилом, фенилом, нитро, амино, аминоалкилом, аминоарилом и карбониламино,
и их фармацевтически приемлемые соли с неорганическими кислотами и органическими кислотами.
2. 4-Замещенные пиперидины общей формулы (I) по п.1, полученные в виде рацемических смесей и в виде чистых энантиомеров.
3. 4-Замещенные пиперидины общей формулы (I) по п.1 и 2, перечисленные ниже, полученные в виде рацемических смесей или чистых энантиомеров, и их фармацевтически приемлемые соли:
4-(феноксифенил)метил-пиперидин,
4-[(4-фторфенокси)фенил]метил-пиперидин,
4-[(4-метоксифенокси)(4-фторфенил)]метил-пиперидин,
4-[(4-фторфенокси)(4-фторфенил)]метил-пиперидин,
4-[(4-фторфенокси)(4-хлорфенил)]метил-пиперидин,
4-[(4-трифторметилфенокси)фенил]метил-пиперидин,
4-[(4-трифторметоксифенокси)(4-фторфенил)]метил-пиперидин,
4-[фенокси(4-хлорфенил)]метил-пиперидин,
4-[(4-бензоилфенокси)фенил]метил-пиперидин,
4-[(4-трифторметоксифенокси)фенил]метил-пиперидин,
4-[(4-цианофенокси)фенил]метил-пиперидин,
4-[(3-трифторфенокси)фенил]метил-пиперидин,
4-[(3-фторфенокси)фенил]метил-пиперидин,
4-[(4-бромфенокси)фенил]метил-пиперидин,
N,N-диметил-4-[[(4-пиперидинил)фенил]метил]оксибензамид,
4-[(4-нитрофенилокси)фенил]метил-пиперидин,
4-[(4-хлорфенил)(1-нафтилокси)]метил-пиперидин,
4-[(1-нафтилокси)фенил]метил-пиперидин,
4-[(2-фторфенокси)фенил]метил-пиперидин,
4-[(3-цианофенокси)фенил]метил-пиперидин,
4-[(3-хлорфенокси)фенил]метил-пиперидин,
4-[(2-трифторметилфенокси)фенил]метил-пиперидин,
4-[(2-цианофенокси)фенил]метил-пиперидин,
4-[[(2-бифенил)окси]фенил]метил-пиперидин,
4-[(3-фторфенокси)(3-фторфенил)]метил-пиперидин,
4-[(2-фторфенокси)(3-фторфенил)]метил-пиперидин,
4-[(4-фторфенокси)(3-фторфенил)]метил-пиперидин,
4-[[(4-бифенил)окси)фенил]метил-пиперидин,
4-[(3-бромфенокси)фенил]метил-пиперидин,
4-[(4-иодфенокси)фенил]метил-пиперидин,
4-[(3-иодфенокси)фенил]метил-пиперидин,
4-[(3,5-дифторфенокси)фенил]метил-пиперидин,
4-[(3-фтор-2-метилфенокси)фенил]метил-пиперидин,
4-[(3-хлор-4-цианофенокси)фенил]метил-пиперидин,
4-[(5-хлор-2-метилфенокси)фенил]метил-пиперидин,
4-[(3-хлор-2-метилфенокси)фенил]метил-пиперидин,
4-[(3,4-дихлорфенокси)фенил]метил-пиперидин,
4-[(3-метокси-5-фторфенокси)фенил]метил-пиперидин, и
4-[(3-фтор-5-цианофенокси)фенил]метил-пиперидин.
4. Фармацевтическая композиция, для лечения заболеваний центральной нервной системы человека, содержащая терапевтически эффективное количество соединения общей формулы (I) по предшествующим пунктам, смешанное с фармацевтически приемлемыми эксципиентами, для перорального, парентерального или местного введения.
5. Способ лечения заболеваний центральной нервной системы человека, в частности депрессии, нервной булимии (чрезмерного аппетита), обсессивно-компульсивных расстройств (навязчивых состояний), алкогольной зависимости, тревожных состояний, паники, боли, предменструального синдрома, социофобии и профилактики мигрени, заключающийся во введении терапевтически эффективного количества соединения общей формулы (I) по предшествующим пунктам.
RU99124412/04A 1998-11-18 1999-11-17 4-замещенные пиперидины, фармацевтическая композиция на их основе и способ лечения заболеваний центральной нервной системы RU2232753C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
ESP9802420 1998-11-18
ES009802420A ES2157148B1 (es) 1998-11-18 1998-11-18 Nuevas piperidinas 4-sustituidas.

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU99124412A RU99124412A (ru) 2001-08-20
RU2232753C2 true RU2232753C2 (ru) 2004-07-20

Family

ID=8305832

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU99124412/04A RU2232753C2 (ru) 1998-11-18 1999-11-17 4-замещенные пиперидины, фармацевтическая композиция на их основе и способ лечения заболеваний центральной нервной системы

Country Status (21)

Country Link
EP (1) EP1002794B1 (ru)
JP (1) JP4667552B2 (ru)
KR (1) KR100646675B1 (ru)
AR (1) AR028805A1 (ru)
AT (1) ATE422199T1 (ru)
AU (1) AU757177B2 (ru)
BR (1) BR9905634B1 (ru)
CA (1) CA2288533C (ru)
CY (1) CY1108955T1 (ru)
CZ (1) CZ296053B6 (ru)
DE (1) DE69940378D1 (ru)
DK (1) DK1002794T3 (ru)
ES (2) ES2157148B1 (ru)
HR (1) HRP990354B1 (ru)
HU (1) HU227558B1 (ru)
IL (1) IL132862A0 (ru)
NO (1) NO314401B1 (ru)
PL (1) PL196329B1 (ru)
PT (1) PT1002794E (ru)
RU (1) RU2232753C2 (ru)
TR (1) TR199902839A3 (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2503662C2 (ru) * 2008-11-14 2014-01-10 Тереванс, Инк. Кристаллическая форма 4-[2-(2-фторфеноксиметил)фенил]пиперидинового соединения

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1513510A1 (en) * 2002-05-30 2005-03-16 Head Explorer A/S The use of milnacipran for the treatment of tension-type headache
UA77536C2 (en) * 2002-07-03 2006-12-15 Lundbeck & Co As H Secondary aminoaniline piperidines as mch1 antagonists and their use
DE602005021871D1 (de) 2004-02-27 2010-07-29 Lilly Co Eli 4-aminopiperidinderivate als inhibitoren der monoamin-aufnahme
CN1968932A (zh) 2004-06-18 2007-05-23 惠氏公司 制备6－烷基－5－芳基磺酰基－二氢菲啶的方法
EP1854785A1 (en) * 2006-05-12 2007-11-14 Faes Farma, S.A. 4-[(3-fluorophenoxy)phenylmethyl]piperidine methanesulfonate: uses, process of synthesis and pharmaceutical compositions
US20100120858A1 (en) * 2006-08-23 2010-05-13 Pfizer Inc. Piperidine Derivatives
JP2012524098A (ja) * 2009-04-15 2012-10-11 セラヴァンス， インコーポレーテッド ３−（フェノキシピロリジン−３−イル−メチル）ヘテロアリール、３−（フェニルピロリジン−３−イルメトキシ）ヘテロアリールおよび３−（ヘテロアリールピロリジン−３−イルメトキシ）ヘテロアリール化合物
EP2390248A1 (en) 2010-05-24 2011-11-30 Faes Farma, S.A. Flufenoxine derivatives for the treatment and prevention of amiloyd pathologies
WO2011147780A1 (en) 2010-05-24 2011-12-01 Faes Farma, S.A. Flufenoxine derivatives for the treatment and prevention of amiloyd pathologies

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1203149A (en) * 1968-06-10 1970-08-26 Ici Ltd Piperidine derivatives
JPH0615529B2 (ja) * 1985-04-01 1994-03-02 エーザイ株式会社 新規ピペリジン誘導体
JPH0840999A (ja) * 1994-08-04 1996-02-13 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd フルオロインダン誘導体
CO5150201A1 (es) * 1998-09-07 2002-04-29 Hoffmann La Roche Derivados de piperidina

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2503662C2 (ru) * 2008-11-14 2014-01-10 Тереванс, Инк. Кристаллическая форма 4-[2-(2-фторфеноксиметил)фенил]пиперидинового соединения

Also Published As

Publication number Publication date
EP1002794A1 (en) 2000-05-24
EP1002794B1 (en) 2009-02-04
ES2157148B1 (es) 2002-03-01
PL336607A1 (en) 2000-05-22
PL196329B1 (pl) 2007-12-31
AU757177B2 (en) 2003-02-06
PT1002794E (pt) 2009-03-25
DE69940378D1 (de) 2009-03-19
CA2288533A1 (en) 2000-05-18
CZ296053B6 (cs) 2005-12-14
BR9905634B1 (pt) 2012-09-04
TR199902839A2 (xx) 2000-09-21
CZ399599A3 (cs) 2000-08-16
AR028805A1 (es) 2003-05-28
AU5936699A (en) 2000-05-25
ES2323742T3 (es) 2009-07-23
JP2000154176A (ja) 2000-06-06
HUP9904086A3 (en) 2001-11-28
HU227558B1 (en) 2011-08-29
BR9905634A (pt) 2000-09-26
NO995643L (no) 2000-05-19
CY1108955T1 (el) 2014-07-02
CA2288533C (en) 2009-01-06
KR100646675B1 (ko) 2006-11-17
IL132862A0 (en) 2001-03-19
HU9904086D0 (en) 2000-01-28
HRP990354A2 (en) 2000-06-30
DK1002794T3 (da) 2009-04-14
NO995643D0 (no) 1999-11-17
TR199902839A3 (tr) 2000-09-21
HRP990354B1 (en) 2008-11-30
ES2157148A1 (es) 2001-08-01
JP4667552B2 (ja) 2011-04-13
KR20000035525A (ko) 2000-06-26
HUP9904086A2 (hu) 2000-11-28
NO314401B1 (no) 2003-03-17
ATE422199T1 (de) 2009-02-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6610711B2 (en) 4-phenylpiperidines for the treatment of pruritic dermatoses
US4007196A (en) 4-Phenylpiperidine compounds
FI84474B (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva a-fenyl-a-(n-fenylalkyl-4-piperidyl) metanolderivat.
AU634992B2 (en) N-substituted azaheterocyclic carboxylic acids
US4783471A (en) N-aralkyl piperidine methanol derivatives and the uses thereof
HU182224B (en) Process for producing cys-4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-naphtyl-amine derivatives of antydepressive activity
US5021428A (en) Novel chemical compounds for the prophylactic treatment of migraine
RU2232753C2 (ru) 4-замещенные пиперидины, фармацевтическая композиция на их основе и способ лечения заболеваний центральной нервной системы
EP2032534B1 (en) 4-[(3-fluorophenoxy)phenylmethyl]piperidine methanesulfonate: uses, process of synthesis and pharmaceutical compositions
US5169096A (en) N-aralkyl-piperidine-methanol derivatives
US6518284B2 (en) 4-substituted piperidines
EP0674514A1 (en) Use of aryloxyalkyl substituted cyclic amines as calcium channel antagonists and new phenyloxyalkyl piperidin derivatives
US4912117A (en) Novel chemical compounds
JPH06500076A (ja) ピペリジン化合物、その合成およびその使用方法
HU185422B (en) Process for producing phenyl-azacycloalkanes
JPH08501285A (ja) Ｎ−シクロアルキルピペラジン誘導体、それらを取得する方法およびそれらを含有する薬学的組成物
MXPA99010525A (en) 4-[(aryl)(aryloxy)methyl]piperidine derivatives and their use as serotonin and/or noradrenaline reuptake inhibitors
US5214057A (en) N-substituted azaheterocyclic carboxylic acids
JPS6155906B2 (ru)
JPS624250A (ja) ベンズ三置換−２−アミノテトラリン
MXPA00011393A (en) Novel 4-phenylpiperidines for the treatment of pruritic dermatoses

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20131118