PL196329B1 - 4-podstawione piperydyny, kompozycja farmaceutyczna zawierająca takie związki oraz zastosowanie - Google Patents
4-podstawione piperydyny, kompozycja farmaceutyczna zawierająca takie związki oraz zastosowanieInfo
- Publication number
- PL196329B1 PL196329B1 PL336607A PL33660799A PL196329B1 PL 196329 B1 PL196329 B1 PL 196329B1 PL 336607 A PL336607 A PL 336607A PL 33660799 A PL33660799 A PL 33660799A PL 196329 B1 PL196329 B1 PL 196329B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- piperidine
- methyl
- phenyl
- fluorophenoxy
- fluorophenyl
- Prior art date
Links
- -1 4-substituted piperidine compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 25
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims description 30
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 3
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 51
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 13
- 150000005840 aryl radicals Chemical class 0.000 claims abstract description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims abstract description 6
- 208000007848 Alcoholism Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 claims abstract description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 208000032841 Bulimia Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 206010006550 Bulimia nervosa Diseases 0.000 claims abstract description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 206010036618 Premenstrual syndrome Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 206010041250 Social phobia Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000005001 aminoaryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 claims abstract description 4
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims abstract description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 claims abstract description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims abstract description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims abstract description 4
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 claims abstract description 4
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims abstract description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidine Chemical compound CN1CCCCC1 PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 claims description 5
- RFCZIBDQPVIUIA-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-4-(2-naphthalen-1-yloxyphenyl)piperidine Chemical compound C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)OC1=C(C=CC=C1)C1CCN(CC1)C RFCZIBDQPVIUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- KKTDTETVXBCEPB-UHFFFAOYSA-N 3-[2-(1-methylpiperidin-4-yl)phenoxy]benzonitrile Chemical compound C(#N)C=1C=C(OC2=C(C=CC=C2)C2CCN(CC2)C)C=CC1 KKTDTETVXBCEPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- MCTXGMCXTOSCJN-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(2-fluorophenoxy)phenyl]-1-methylpiperidine Chemical compound FC1=C(OC2=C(C=CC=C2)C2CCN(CC2)C)C=CC=C1 MCTXGMCXTOSCJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- GPBJIUMHOMOVNN-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(3,5-difluorophenoxy)phenyl]-1-methylpiperidine Chemical compound FC=1C=C(OC2=C(C=CC=C2)C2CCN(CC2)C)C=C(C=1)F GPBJIUMHOMOVNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- FBNQLPNTVVXODG-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(3-chlorophenoxy)phenyl]-1-methylpiperidine Chemical compound ClC=1C=C(OC2=C(C=CC=C2)C2CCN(CC2)C)C=CC=1 FBNQLPNTVVXODG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- CFBDIBOMDHZEBH-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(4-bromophenoxy)phenyl]-1-methylpiperidine Chemical compound BrC1=CC=C(OC2=C(C=CC=C2)C2CCN(CC2)C)C=C1 CFBDIBOMDHZEBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- IPYQZMITSTWYAQ-UHFFFAOYSA-N 4-[3-fluoro-2-(3-fluorophenoxy)phenyl]-1-methylpiperidine Chemical compound FC=1C=C(OC2=C(C=CC=C2F)C2CCN(CC2)C)C=CC=1 IPYQZMITSTWYAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- UCPPOMYXZPJALX-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-4-[2-(4-nitrophenoxy)phenyl]piperidine Chemical compound C1CN(C)CCC1C1=CC=CC=C1OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 UCPPOMYXZPJALX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 206010033664 Panic attack Diseases 0.000 claims description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 claims description 3
- 208000019906 panic disease Diseases 0.000 claims description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 3
- 150000003053 piperidines Chemical class 0.000 claims description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 3
- SPGYSOIGYXPYIA-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-4-[2-(2-phenylphenoxy)phenyl]piperidine Chemical compound C=1(C(=CC=CC=1)OC1=C(C=CC=C1)C1CCN(CC1)C)C1=CC=CC=C1 SPGYSOIGYXPYIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NWTDGZYRAGISJL-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-4-[2-[2-(trifluoromethyl)phenoxy]phenyl]piperidine Chemical compound FC(C1=C(OC2=C(C=CC=C2)C2CCN(CC2)C)C=CC=C1)(F)F NWTDGZYRAGISJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CQUNLSMNYXEOGI-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(1-methylpiperidin-4-yl)phenoxy]benzonitrile Chemical compound C(#N)C1=C(OC2=C(C=CC=C2)C2CCN(CC2)C)C=CC=C1 CQUNLSMNYXEOGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QCYRPTRWNGNXDV-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4-[2-(1-methylpiperidin-4-yl)phenoxy]benzonitrile Chemical compound ClC=1C=C(OC2=C(C=CC=C2)C2CCN(CC2)C)C=CC=1C#N QCYRPTRWNGNXDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FYMZZAUSDIFMNC-UHFFFAOYSA-N 3-fluoro-5-[2-(1-methylpiperidin-4-yl)phenoxy]benzonitrile Chemical compound FC=1C=C(OC2=C(C=CC=C2)C2CCN(CC2)C)C=C(C=1)C#N FYMZZAUSDIFMNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JTBLPVYTNRSEFC-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(1-methylpiperidin-4-yl)phenoxy]benzonitrile Chemical compound C(#N)C1=CC=C(OC2=C(C=CC=C2)C2CCN(CC2)C)C=C1 JTBLPVYTNRSEFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CEOUJQRISARRMI-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(3,4-dichlorophenoxy)phenyl]-1-methylpiperidine Chemical compound ClC=1C=C(OC2=C(C=CC=C2)C2CCN(CC2)C)C=CC1Cl CEOUJQRISARRMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CTIZNNNPCOQOLQ-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(3-bromophenoxy)phenyl]-1-methylpiperidine Chemical compound BrC=1C=C(OC2=C(C=CC=C2)C2CCN(CC2)C)C=CC=1 CTIZNNNPCOQOLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OCXFAPIYMVSVCL-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(3-chloro-2-methylphenoxy)phenyl]-1-methylpiperidine Chemical compound ClC=1C(=C(OC2=C(C=CC=C2)C2CCN(CC2)C)C=CC1)C OCXFAPIYMVSVCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BSVUBNRSBZMXFZ-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(3-fluoro-2-methylphenoxy)phenyl]-1-methylpiperidine Chemical compound FC=1C(=C(OC2=C(C=CC=C2)C2CCN(CC2)C)C=CC=1)C BSVUBNRSBZMXFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- TYFXTYUFWLVJBP-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(3-fluoro-5-methoxyphenoxy)phenyl]-1-methylpiperidine Chemical compound COC=1C=C(OC2=C(C=CC=C2)C2CCN(CC2)C)C=C(C1)F TYFXTYUFWLVJBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- AGEUEWDAQZDHMR-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(3-fluorophenoxy)phenyl]-1-methylpiperidine Chemical compound FC=1C=C(OC2=C(C=CC=C2)C2CCN(CC2)C)C=CC1 AGEUEWDAQZDHMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YRBJWDDLNTUPDM-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(3-iodophenoxy)phenyl]-1-methylpiperidine Chemical compound IC=1C=C(OC2=C(C=CC=C2)C2CCN(CC2)C)C=CC=1 YRBJWDDLNTUPDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WVKFOKQBPCZGNC-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(4-chlorophenyl)naphthalen-1-yl]oxy-1-methylpiperidine Chemical compound ClC1=CC=C(C=C1)C1=C(C2=CC=CC=C2C=C1)OC1CCN(CC1)C WVKFOKQBPCZGNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FMMMLICDGJYNEA-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(4-iodophenoxy)phenyl]-1-methylpiperidine Chemical compound IC1=CC=C(OC2=C(C=CC=C2)C2CCN(CC2)C)C=C1 FMMMLICDGJYNEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YMNXWITVOQQGAN-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(5-chloro-2-methylphenoxy)phenyl]-1-methylpiperidine Chemical compound ClC=1C=CC(=C(OC2=C(C=CC=C2)C2CCN(CC2)C)C1)C YMNXWITVOQQGAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PCUABGWUUCHBQR-UHFFFAOYSA-N 4-[3-fluoro-2-(2-fluorophenoxy)phenyl]-1-methylpiperidine Chemical compound FC1=C(OC2=C(C=CC=C2F)C2CCN(CC2)C)C=CC=C1 PCUABGWUUCHBQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DSAWMTNUUJXCFF-UHFFFAOYSA-N 4-[3-fluoro-2-(4-fluorophenoxy)phenyl]-1-methylpiperidine Chemical compound FC1=CC=C(OC2=C(C=CC=C2F)C2CCN(CC2)C)C=C1 DSAWMTNUUJXCFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 claims description 2
- 201000007930 alcohol dependence Diseases 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 claims description 2
- QDKWLJJOYIFEBS-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-4-$l^{1}-oxidanylbenzene Chemical group [O]C1=CC=C(F)C=C1 QDKWLJJOYIFEBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims 2
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 claims 2
- 125000000319 biphenyl-4-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000003340 mental effect Effects 0.000 claims 1
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims 1
- 238000011282 treatment Methods 0.000 abstract description 7
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 abstract description 6
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 abstract description 5
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 4
- 239000011630 iodine Substances 0.000 abstract description 4
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 abstract description 4
- 230000000966 norepinephrine reuptake Effects 0.000 abstract description 4
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 4
- 208000021384 Obsessive-Compulsive disease Diseases 0.000 abstract description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 abstract description 2
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 abstract description 2
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 abstract description 2
- 230000000697 serotonin reuptake Effects 0.000 abstract description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 abstract 1
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 abstract 1
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 40
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 29
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 26
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 23
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 23
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 12
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 9
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 7
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 7
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 7
- FPMPNYWHRPRYLO-UHFFFAOYSA-N 4-[[2-(4-fluorophenoxy)phenyl]methyl]piperidine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1OC1=CC=CC=C1CC1CCNCC1 FPMPNYWHRPRYLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 5
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 5
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 5
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 229940103091 potassium benzoate Drugs 0.000 description 5
- 239000004300 potassium benzoate Substances 0.000 description 5
- 235000010235 potassium benzoate Nutrition 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 5
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 4
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 4
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 4
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 4
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 4
- YONLFQNRGZXBBF-ZIAGYGMSSA-N (2r,3r)-2,3-dibenzoyloxybutanedioic acid Chemical compound O([C@@H](C(=O)O)[C@@H](OC(=O)C=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C(=O)C1=CC=CC=C1 YONLFQNRGZXBBF-ZIAGYGMSSA-N 0.000 description 3
- QUGUFLJIAFISSW-UHFFFAOYSA-N 1,4-difluorobenzene Chemical compound FC1=CC=C(F)C=C1 QUGUFLJIAFISSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 3
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- YONLFQNRGZXBBF-KBPBESRZSA-N (2s,3s)-2,3-dibenzoyloxybutanedioic acid Chemical compound O([C@H](C(=O)O)[C@H](OC(=O)C=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C(=O)C1=CC=CC=C1 YONLFQNRGZXBBF-KBPBESRZSA-N 0.000 description 2
- UEMGWPRHOOEKTA-UHFFFAOYSA-N 1,3-difluorobenzene Chemical compound FC1=CC=CC(F)=C1 UEMGWPRHOOEKTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NZVZVGPYTICZBZ-UHFFFAOYSA-N 1-benzylpiperidine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CN1CCCCC1 NZVZVGPYTICZBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WXUDEMGUJFIGKB-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-4-[2-[4-(trifluoromethyl)phenoxy]phenyl]piperidine Chemical compound FC(C1=CC=C(OC2=C(C=CC=C2)C2CCN(CC2)C)C=C1)(F)F WXUDEMGUJFIGKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001926 alkyl arylether group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- SBOJXQVPLKSXOG-UHFFFAOYSA-N o-amino-hydroxylamine Chemical compound NON SBOJXQVPLKSXOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 2
- DUZLYYVHAOTWSF-UHFFFAOYSA-N phenyl(piperidin-4-yl)methanol Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(O)C1CCNCC1 DUZLYYVHAOTWSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DDRCHUGHUHZNKZ-UHFFFAOYSA-N phenyl(piperidin-4-yl)methanone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C1CCNCC1 DDRCHUGHUHZNKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 239000002287 radioligand Substances 0.000 description 2
- 229940124834 selective serotonin reuptake inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 239000012896 selective serotonin reuptake inhibitor Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AHOUBRCZNHFOSL-YOEHRIQHSA-N (+)-Casbol Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1[C@H]1[C@H](COC=2C=C3OCOC3=CC=2)CNCC1 AHOUBRCZNHFOSL-YOEHRIQHSA-N 0.000 description 1
- WSEQXVZVJXJVFP-HXUWFJFHSA-N (R)-citalopram Chemical compound C1([C@@]2(C3=CC=C(C=C3CO2)C#N)CCCN(C)C)=CC=C(F)C=C1 WSEQXVZVJXJVFP-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 1
- RTHCYVBBDHJXIQ-MRXNPFEDSA-N (R)-fluoxetine Chemical compound O([C@H](CCNC)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 RTHCYVBBDHJXIQ-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 1
- QDFKKJYEIFBEFC-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-3-fluorobenzene Chemical compound FC1=CC=CC(Br)=C1 QDFKKJYEIFBEFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IZWXQJHGQWHTGX-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-3-(2-phenoxyphenyl)piperidine Chemical compound O(C1=CC=CC=C1)C1=C(C=CC=C1)C1CN(CCC1)C IZWXQJHGQWHTGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILKCMEHWRIKXFM-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-4-[2-(4-phenylphenoxy)phenyl]piperidine Chemical compound C1(=CC=C(C=C1)OC1=C(C=CC=C1)C1CCN(CC1)C)C1=CC=CC=C1 ILKCMEHWRIKXFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPHXLFKIUVVIOQ-UHFFFAOYSA-N 2-(trifluoromethoxy)benzaldehyde Chemical group FC(F)(F)OC1=CC=CC=C1C=O CPHXLFKIUVVIOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITJNARMNRKSWTA-RLXJOQACSA-N 3-(2-methoxyphenoxy)-3-phenyl-n-(tritritiomethyl)propan-1-amine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(CCNC([3H])([3H])[3H])OC1=CC=CC=C1OC ITJNARMNRKSWTA-RLXJOQACSA-N 0.000 description 1
- BAQIDFWIIZZBSW-UHFFFAOYSA-N 3-[2-(2-methoxyphenoxy)phenyl]-1-methylpiperidine Chemical compound COC1=C(OC2=C(C=CC=C2)C2CN(CCC2)C)C=CC=C1 BAQIDFWIIZZBSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004180 3-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(F)=C1[H] 0.000 description 1
- WDRJNKMAZMEYOF-UHFFFAOYSA-N 4-(trifluoromethoxy)phenol Chemical compound OC1=CC=C(OC(F)(F)F)C=C1 WDRJNKMAZMEYOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNYZLFRHURVFJC-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(4-fluorophenoxy)phenyl]-1-methylpiperidine Chemical compound FC1=CC=C(OC2=C(C=CC=C2)C2CCN(CC2)C)C=C1 YNYZLFRHURVFJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DVCKODGEOCQLRG-UHFFFAOYSA-N 4-[4-chloro-2-(4-fluorophenoxy)phenyl]-1-methylpiperidine Chemical compound FC1=CC=C(OC2=C(C=CC(=C2)Cl)C2CCN(CC2)C)C=C1 DVCKODGEOCQLRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KGHOYJRUFOEGJL-UHFFFAOYSA-N 4-[4-fluoro-2-(4-fluorophenoxy)phenyl]-1-methylpiperidine Chemical compound FC1=CC=C(OC2=C(C=CC(=C2)F)C2CCN(CC2)C)C=C1 KGHOYJRUFOEGJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DMMMGJXFGLEWAH-UHFFFAOYSA-N 4-[4-fluoro-2-[4-(trifluoromethoxy)phenoxy]phenyl]-1-methylpiperidine Chemical compound FC(OC1=CC=C(OC2=C(C=CC(=C2)F)C2CCN(CC2)C)C=C1)(F)F DMMMGJXFGLEWAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- KWPCFTIKVYHLAY-UHFFFAOYSA-N 4-[[2-[4-(trifluoromethyl)phenoxy]phenyl]methyl]piperidine Chemical compound C1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1OC1=CC=CC=C1CC1CCNCC1 KWPCFTIKVYHLAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRGSPLZSBQVIBF-UHFFFAOYSA-N 4-cyanopiperidine-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)N1CCC(C#N)CC1 LRGSPLZSBQVIBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RHMPLDJJXGPMEX-UHFFFAOYSA-N 4-fluorophenol Chemical compound OC1=CC=C(F)C=C1 RHMPLDJJXGPMEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005727 Friedel-Crafts reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical class CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006751 Mitsunobu reaction Methods 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- BPCGLAUGJHFRPB-UHFFFAOYSA-N O(C1=CC=CC=C1)C1=C(C=CC(=C1)Cl)C1CCN(CC1)C Chemical compound O(C1=CC=CC=C1)C1=C(C=CC(=C1)Cl)C1CCN(CC1)C BPCGLAUGJHFRPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHOUBRCZNHFOSL-UHFFFAOYSA-N Paroxetine hydrochloride Natural products C1=CC(F)=CC=C1C1C(COC=2C=C3OCOC3=CC=2)CNCC1 AHOUBRCZNHFOSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BLGXFZZNTVWLAY-CCZXDCJGSA-N Yohimbine Natural products C1=CC=C2C(CCN3C[C@@H]4CC[C@@H](O)[C@H]([C@H]4C[C@H]33)C(=O)OC)=C3NC2=C1 BLGXFZZNTVWLAY-CCZXDCJGSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000007259 addition reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001414 amino alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 150000001502 aryl halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- BLGXFZZNTVWLAY-UHFFFAOYSA-N beta-Yohimbin Natural products C1=CC=C2C(CCN3CC4CCC(O)C(C4CC33)C(=O)OC)=C3NC2=C1 BLGXFZZNTVWLAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 210000003710 cerebral cortex Anatomy 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229960001653 citalopram Drugs 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- SVABQOITNJTVNJ-UHFFFAOYSA-N diphenyl-2-pyridylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1N=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 SVABQOITNJTVNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 229960002464 fluoxetine Drugs 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- SFDJOSRHYKHMOK-UHFFFAOYSA-N nitramide Chemical compound N[N+]([O-])=O SFDJOSRHYKHMOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 238000006053 organic reaction Methods 0.000 description 1
- 229960002296 paroxetine Drugs 0.000 description 1
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 1
- FSDNTQSJGHSJBG-UHFFFAOYSA-N piperidine-4-carbonitrile Chemical compound N#CC1CCNCC1 FSDNTQSJGHSJBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PZTAGFCBNDBBFZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-(hydroxymethyl)piperidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCCCC1CO PZTAGFCBNDBBFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHJKRRZIUOQEFW-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-methylpiperidine-1-carboxylate Chemical compound CC1CCCCN1C(=O)OC(C)(C)C DHJKRRZIUOQEFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UQADQTBQNVARAP-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-cyanopiperidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC(C#N)CC1 UQADQTBQNVARAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- GQDDNDAYOVNZPG-SCYLSFHTSA-N yohimbine Chemical compound C1=CC=C[C]2C(CCN3C[C@@H]4CC[C@H](O)[C@@H]([C@H]4C[C@H]33)C(=O)OC)=C3N=C21 GQDDNDAYOVNZPG-SCYLSFHTSA-N 0.000 description 1
- 229960000317 yohimbine Drugs 0.000 description 1
- AADVZSXPNRLYLV-UHFFFAOYSA-N yohimbine carboxylic acid Natural products C1=CC=C2C(CCN3CC4CCC(C(C4CC33)C(O)=O)O)=C3NC2=C1 AADVZSXPNRLYLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/10—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms
- C07D211/12—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms with only hydrogen atoms attached to the ring nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
- C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
1. 4-podstawione piperydyny o ogólnym wzo- rze 5, w którym R 1 i R 2 oznaczaja niepodstawione rodniki arylowe albo rodniki arylowe mono- lub wielopodstawione atomem fluorowca, takim jak fluor, chlor, brom lub jod, grupa alkilowa o 1-4 atomach wegla, alkoksylowa o 1-4 atomach we- gla, cyjanowa, trifluoro-metoksylowa, trifluorome- tylowa, benzoilowa, fenylowa, nitrowa, aminowa, aminoalkilowa, aminoarylowa lub karbonyloami- nowa oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole z nieorganicznymi lub organicznymi kwa- sami, ich czyste enancjomery oraz mieszaniny racemiczne. PL PL PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku są 4-podstawione piperydyny, kompozycja farmaceutyczna zawierająca takie związki oraz zastosowanie.
W ostatnich latach do leczenia depresji i innych zaburzeń ośrodkowego układu nerwowego zaczęto stosować selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRIs), spośród który godne uwagi są fluoksetyna, citalopram, sertalina i paroksetyna. Wszystkie one mają inną budowę chemiczną, co tłumaczy ich różne profile metaboliczne i farmakokinetyczne. Ich działanie jako środków przeciwdepresyjnych porównuje się z klasycznymi związkami tricyklicznymi, ale ich zaletą jest to, że są bezpieczniejsze i lepiej tolerowane.
Przedmiotem wynalazku są pewne nowe 4-podstawione piperydyny zawierające aryloksylową grupę funkcyjną i silnie hamujące wychwyt zwrotny serotoniny i/lub noradrenaliny, co jest związane z wysokim powinowactwem wobec transporterów neuronalnych. Własność ta przy leczeniu ludzi zapewnia zwiększone działanie przeciwdepresyjne. Związki te również znajdują potencjalne zastosowanie w leczeniu bulimii na tle nerwowym, uzależnienia od alkoholu, niepokoju, zaburzeń związanych z natręctwem myślowym i czynnościami przymusowymi, ataków paniki, bólu, zespołu napięcia przedmiesiączkowego, fobii społecznej, jak również w zapobieganiu migrenom. Jako potencjalne środki przeciwdepresyjne w literaturze opisano również inne pochodne piperydyny z aryloksylową grupą funkcyjną, ale chemiczny charakter tych związków zasadniczo różni się od związków zastrzeganych w niniejszym zgłoszeniu, ponieważ piperydyna jest podstawiona w pozycji 3. Jest tak na przykład w przypadku związku takiego jak 3-[(2-metoksyfenoksy)fenylo]metylopiperydyna o wzorze 1(P. Melloni. G. Carniel, A. Delia Torre, A. Bonsignalari, M. Buonamici, O. Pozzi, S. Ricciardi, A.C. Rossi, Eur. J. Med. Chem. Chim. Ther. 1984, 235-242; P. Melloni, A. Delia Torre, S. De Munari, M. Meroni, R. Tonani, Gazetta Chimica Italiana 1985, 115, 159-163) oraz 3-[(fenoksy)fenylo]metylo-piperydyna o wzorze 2 (francuskie zgłoszenie patentowe FR 2,010,615 CA73; 6644j; brytyjskie zgłoszenie patentowe GB 1,203,149 CA73: 120509b). W wyniku podstawienia w pozycji 3 pierścienia pirydynowego w związkach tych tworzy się dodatkowe centrum chiralne. Obecność dwóch centrów chiralnych prowadzi do wytworzenia mieszaniny diastereomerów związków o wzorach 1i2iwtakiej postaci zostały wytworzone te związki. W żadnym ztych przypadków nie opisano wytwarzania i/lub wyodrębniania czystych enancjomerów. Jednakże związki według wynalazku zawierają jedno cent-rum chiralne, ponieważ pierścień piperydynowy jest podstawiony w pozycji 4. Związki te wytworzono w postaci mieszaniny racemicznej ijako czyste enancjomery, stosując sposoby syntezy różniące się od opisanych w odniesieniu do wytwarzania związków o wzorach 1i2.
Jako środki o potencjalnym działaniu przeciwdepresyjnym opisano również inne pochodne piperydyny zawierające aryloksylową grupę funkcją i pierścień piperydynowy podstawiony w pozycji 4 (związki o wzorach 3 i4). W przypadku związków o wzorze 3 (japońskie zgłoszenie patentowe nrJP 80 40 999 CA 124: 343333n) grupa aryloksylowa jest przyłączona bezpośrednio do pierścienia piperydynowego, zaś w związkach o wzorze 4 (japońskie zgłoszenie patentowe nr96 40,999 CA 124: 343333n) grupa ta jest przyłączona do pierścienia piperydynowego poprzez grupę metylenową, która nie zawiera dalszych podstawników. Związki według wynalazku różnią się znacznie od omawianych, ponieważ zawierają grupę aryloksylowa przyłączoną do pierścienia piperydynowego poprzez grupę metylenową i, jak zostanie omówione w dalszej części, we wszystkich przypadkach jeden z atomów wodoru w grupie metylenowej jest podstawiony podstawioną lub niepodstawioną grupą arylową. Tak więc związki te różnią się strukturalnie od związków o wzorach 3i4,atakże zupełnie inne są sposoby syntezy stosowane do ich wytwarzania.
Przedmiotem wynalazku są opisane obecnie nowe 4-podstawione piperydyny o ogólnym wzorze 5, w którym grupy R1 iR2 oznaczają niepodstawione rodniki arylowe lub rodniki arylowe mono- lub wielopodstawione atomem fluorowca (fluorem, chlorem, bromem, jodem), grupą alkilową, o1-4 atomach węgla, grupą alkoksylową o1-4 atomach węgla, cyjanową, trifluorometoksylową, trifluorometylową, benzoilową, fenylową, nitrową, aminową, aminoalkilową, aminoarylową i karbonyloaminową oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole z nieorganicznymi lub organicznymi kwasami, ich czyste enancjomery oraz mieszaniny racemiczne.
Korzystnie, 4-podstawione piperydyny o ogólnym wzorze 5, są wytworzone w postaci mieszanin racemicznych albo, jako czyste enancjomery oraz ich farmakologicznie dopuszczalne sole obejmujące związki takie jak:
PL 196 329 B1
4-[(4-fluorofenoksy)fenylo]metylo-piperydyna,
4-[(4-metoksyfenoksy (4-fluorofenylo)]metylo-piperydyna,
4-[(4-fluorofenoksy)(4-fluorofenylo)]metylo-piperydyna,
4-[(4-fluorofenoksy)(4-chlorofenylo)]metylo-piperydyna,
4-[(4-trifluorometylofenoksy)fenylo]metylo-piperydyna,
4-[(4-trifluorometoksyfenoksy)(4-fluorofenylo)]metylo-piperydyna,
4-[fenoksy(4-chlorofenylo)]metylo-piperydyna,
4-[(4-benzoilofenoksy)fenylo)]metylo-piperydyna,
4-[(4-cyjanofenoksy)fenylo]metylo-piperydyna,
4-[(3-trifluorofenoksy)fenylo]metylo-piperydyna,
4-[(3-fluorofenoksy)fenylo]metylo-piperydyna,
4-[(4-bromofenoksy)fenylo]metylo-piperydyna,
4-[(4-nitrofenyloksy)fenylojmetylo-piperydyna,
4-[(4-chlorofenylo)(1-naftyloksy)]metylo-piperydyna,
4-[(1-naftyloksy)fenylo]metylo-piperydyna,
4-[(2-fluorofenoksy)fenylo]metylo-piperydyna,
4-[(3-cyjanofenoksy)fenylo]metylo-piperydyna,
4-[(3-chlorofenoksy)fenylo]metylo-piperydyna,
4-[(2-trifluorometylofenoksy)fenylo]metylo-piperydyna,
4-[(2-cyjanofenoksy)fenylo]metylo-piperydyna,
4-[[(2-bifenylo)oksy]fenylo]metylo-piperydyna,
4-[(3-fluorofenoksy)(3-fluorofenylo)]metylo-piperydyna,
4-[(2-fluorofenoksy)(3-fluorofenylo)]metylo-piperydyna,
4-[(4-fluorofenoksy)(3-fluorofenylo)]metylo-piperydyna,
4-[[(4-bifenylo)oksy]fenylo]metylo-piperydyna,
4-[(3-bromofenoksy)fenylo]metylo-piperydyna,
4-[(4-jodofenoksy)fenylo]metylo-piperydyna,
4-[(3-jodofenoksy)fenylo]metylo-piperydyna,
4-[(3,5-difluorofenoksy)fenylo]metylo-piperydyna,
4-[(3-fluoro-2-metylofenoksy)fenylo]metylo-piperydyna,
4-[(3-chloro-4-cyjanofenoksy)fenylo]metylo-piperydyna,
4-[(5-chloro-2-metylofenoksy)fenylo]metylo-piperydyna,
4-[(3-chloro-2-metylofenoksy)fenylo]metylo-piperydyna,
4-[(3,4-dichlorofenoksy)fenylo]metylo-piperydyna,
4-[(3-metoksy-5-fluorofenoksy)fenylo]metylo-piperydyna, i
4-[(3-fluoro-5-cyjanofenoksy)fenylo]metylo-piperydyna.
Przedmiotem wynalazku jest także kompozycja farmaceutyczna zawierająca terapeutyczne skuteczną ilość związku o ogólnym wzorze 5 w mieszaninie z farmaceutycznie dopuszczalnymi substancjami pomocniczymi do podawania doustnego, pozajelitowego i miejscowego oraz zastosowanie związku o wzorze 5 określonego wyżej w leczeniu zaburzeń układu nerwowego u ludzi, a zwłaszcza depresji, bulimii na tle nerwowym, zaburzeń związanych z natręctwem myślowym i czynnościami przymusowymi, uzależnienia od alkoholu, niepokoju, ataków paniki, bólu, zespołu napięcia przedmiesiączkowego, fobii społecznej oraz zapobieganiu migrenom w terapeutycznie skutecznej ilości.
Związki o wzorze 5 mają asymetryczne centrum i można je wytworzyć, jako mieszaninę racemiczną lub w postaci czystych enancjomerów. W zakres wynalazku wchodzą wszystkie izomery optyczne związków o ogólnym wzorze 5 oraz mieszaniny racemiczne. W zakres wynalazku wchodzą również farmaceutycznie dopuszczalne sole tych związków z nieorganicznymi kwasami (takimi jak kwas solny, bromowodorowy, azotowy, siarkowy i fosforowy) i z kwasami organicznymi (takimi jak kwas octowy, fumarowy, winowy, szczawiowy, cytrynowy, p-toluenosulfonowy i metanosulfonowy). Racemiczne związki o ogólnym wzorze 5 wytwarza się znanymi w technice sposobami syntezy, wychodząc od związków o ogólnym wzorze 6.
Grupę eteru alkilowo-arylowego wytwarza się na drodze reakcji Mitsunobu (O. Mitsunobu, Synthesis 1981, 1; D.L. Hughes, Organie Reactions 42, 335) z fenolami o wzorze R2-OH, w którym R2 oznacza podstawiony lub niepodstawiony rodnik arylowy, jak opisano w odniesieniu do ogólnego wzoru 5, i związkami o ogólnym wzorze 6, w którym R2 oznacza podstawiony lub niepodstawiony rodnik
PL 196 329B1 arylowy, omówiony przy ogólnym wzorze 5, aR3 oznacza atom wodoru albo R4, którym jest rodnik alkoksykarbonylowy, korzystnie etoksykarbonylowy lub t-butoksykarbonylowy.
Grupę eteru alkilowo-arylowego można również utworzyć na drodze reakcji podstawienia aromatyczno-nukleofilowego (R.A. Berglund, Org. Proc. Res. Dev. 1997 1, 328-330) ze związkami o ogólnym wzorze 6 i fluorowanymi pochodnymi o wzorze R2-F, w którym R2 oznacza rodnik arylowy monolub wielopodstawiony atomem fluorowca (fluorem, chlorem, bromem, jodem), grupami alkilową, alkoksylową, cyjanową, trifluorometoksylową, trifluorometylową, benzoilową, fenylową, nitrową, aminową, ami-noalkilową, aminoarylową i karbonyloaminową. Związki o ogólnym wzorze 6 wytworzono konwencjonalnymi sposobami syntezy, wychodząc od związków o ogólnym wzorze 7 (R.L. Duncan, G. C. Helsley, W.J. Welstead, J.P. DaVanzo, W.H. Funderburk, C.D. Lunsford, J. Med. Chem. 1970, 13 (1), 1), w którym R5 oznacza rodnik acetylowy lub etoksykarbonylowy, a R6 oznacza grupę cyjanową lub karboksylową.
Związki o ogólnym wzorze 7 przeprowadzono w związki o ogólnym wzorze 8, w którym R1 oznacza podstawiony lub niepodstawiony rodnik arylowy, omówiony przy związkach o ogólnym wzorze 5, aR7 oznacza atom wodoru, grupę acetylową lub R4, którym jest rodnik alkoksykarbonylowy, korzystnie etoksykarbonylowy lub t-butoksykarbonylowy. Przekształcenie takie prowadzi się stosując dwa typy reakcji: a) reakcję Friedel-Craftsa chlorków kwasowych pochodzących od związków o ogólnym wzorze 7, w którym R5 oznacza grupę acetylową lub etoksykar-bonylową, aR6 oznacza grupę karboksylową (R.L. Duncan, G.C. Helsley, W. J. Welstead, J. P. DaVanzo, W.H. Funderburk, C. D. Lunsford, J. Med. Chem. 1970, 13 (1) 1) z benzenem lub jego odpowiednio funkcjonalizowaną pochodną, albo b) reakcję addycji odczynnika Grignarda, wytworzonego z odpowiednio funkcjonalizowanych halogenków arylu, do związków o ogólnym wzorze 7, w którym R5 oznacza grupę acetylową, etoksykarbonylową lub t-butoksykarbonylową, aRe oznacza grupę cyjanową (R.L. Duncan,
G.C. Helsley, W.J. Welstead, J.P. DaVanzo, W.H. Funderburk, C.D. Lunsford, J. Med. Chem. 1970, 13 (1) 1). W wyniku redukcji związków o ogólnym wzorze 8 otrzymuje się alkohole o ogólnym wzorze 6.
Enancjomery składające się na mieszaniny racemiczne o ogólnym wzorze 5 otrzymano stosując dwa różne sposoby: a) rozdzielenie odpowiedniej mieszaniny racemicznej na drodze krystalizacji diastereomerycznych soli utworzonych z chiralnymi kwasami (kwasem D lub L-dibenzoilowinowym, D lub L-winowym, D lub L-p-toluilowinowym i D lub D-migdałowym) i b) na drodze enancjoselektywnej syntezy. W tym ostatnim przypadku, enancjomery o ogólnym wzorze 5 wytworzono przez reakcję opisanych uprzednio fenoli o wzorze R2-OH lub fluorowanych aromatycznych pochodnych o wzorze R2-F, omówionym wyżej, z enancjomerami alkoholi o ogólnym wzorze 6, jak opisano w odniesieniu do mieszanin racemicznych o ogólnym wzorze 5. W przypadku enancjomerów alkoholi o ogólnym wzorze 6, R1 oznacza podstawiony lub niepodstawiony rodnik arylowy, omówiony przy związkach o ogólnym wzorze 5, aR3 oznacza atom wodoru lub R4, który stanowi rodnik alkoksykarbonylowy, korzystnie etoksykarbonylowy lub t-butoksykarbonylowy. Enancjomery alkoholi o ogólnym wzorze 6 wytworzono na drodze enancjoselektywnej redukcji (P.V. Ramachandran, A.V. Teodorovic, M.V. Rangaishenvi,
H.C. Brown, J. Org. Chem. 1992, 57, 2379-2386) związków o ogólnym wzorze 8 (R.L. Duncan, G.C. Helsley, W. J. Welstead, J. P. DaVanzo, W.H. Funderburk, C.D. Lunsford, J. Med. Chem. 1970, 13 (1) 1), w którym R1 oznacza podstawiony lub niepodstawiony rodnik arylowy, omówiony przy związkach o ogólnym wzorze 5,aR7 oznacza atom wodoru lubR4 o podanym wyżej znaczeniu.
Aktywność farmakologiczną związków o ogólnym wzorze 5 oznaczono w badaniach farmakologicznych in vitro i in vivo. Powinowactwo związków wobec receptorów wychwytu zwrotnego se-rotoniny 3 (5HT) oceniono w badaniach całej kory mózgu szczura, stosując [3H]-paroksetynę jako radioligand (E. Habert, D. Graham, L. Tahraoui, Y. Claustre, S.Z. Langer, Eur. J. Pharmacol. 1985, 118, 107-114). W badaniu tym uzyskano wartości Ki w zakresie pomiędzy 0,5 i 500 nmoli/l. Powinowactwo związków wobec receptorów wychwytu zwrotnego noradrenaliny (NA) oceniono w badaniach całej kory mózgu szczura, stosując [3H]-nizoksetynę jako radioligand (S.M. Tejani-Butt, J. Pharmacol. Exp. Ther. 1992, 260, 1, 427-436). W badaniu tym uzyskano wartości Ki w zakresie pomiędzy 1i500 nmoli/l. Jako badania przepowiadające aktywność przeciwdepresyjną stosowano następujące testy: podniesienie ogona u myszy (L. Steru, R. Cher-mat, B. Thierry, J.A. Mico, A. Lenegre, M. Steru, P. Simon, R. D. Porsolt, Próg, Neurophsy-chopharmacol. Biol. Psychiat. 1987, 11, 659-671), rozpaczliwe zachowanie szczura lub myszy (R. D. Porsolt, G. Anton, N. Blavet, M, Jalfre, Eur. J. Pharmacol. 1979, 48, 379-394) i zwiększoną śmiertelność u szczurów wywołaną johimbiną (R.M. Quinton, Brit. J. Pharmacol. 1963, 21, 51-66). Związki, dla których wartości Ki mieściły się w zakresie pomiędzy 0,5 i 40 nmoli/l, dla jednego lub obydwu transporterów,
PL 196 329 B1 wykazywały doskonałe działanie przeciwdepresyjne w trzech modelach, przy dawkach w zakresie 1 do 30 mg/kg podawanych doustnie, dootrzewnowo lub podskórnie.
Wynalazek ilustrują następujące przykłady, które jednak nie ograniczają jego zakresu.
Przykład I (+/-)-4-[(4-trifluorometoksyfenoksy)(4-fluorofenylo)]-metylo-piperydyna, fumaran
Mieszaninę estru 1,1-dimetyloetylowego kwasu (+/-)-4-[(4-trifluorometoksyfenylo)-hydroksy]metylo-1-piperydynokar-boksylowego (2,25 g, 7,27 mmola), 2-pirydylodifenylofosfiny (1,90 g, 7,27 mmola) i1,3 g (7,4 mmola) 4-trifluorometoksyfenolu w40 ml tetrahydrofuranu (THF) potraktowano roztworem azadikarboksylanu dietylu (DEAD) (1,15 ml) w 10 ml THF. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 20°C przez 4-6 godzin i zatężono. Pozostałość rozpuszczono w eterze etylowym, przemyto wodnym 10% roztworem HCl i wodnym 5% roztworem NaOH, wysuszono (nad bezwodnym (Na2SO4), przesączono i zatężono. Otrzymano 2,4 g (71%) oleju, który rozpuszczono wdichlorometanie (50 ml) i potraktowano roztworem kwasu trifluorooctowego (2,1 ml) w 10 ml dichlorometanu. Po 20 godzinach w temperaturze 20°C całość przemyto 5% wodnym roztworem NaOH i nasyconym roztworem NaCl. Po wysuszeniu (bezwodny Na2SO4), przesączeniu i zatężeniu otrzymano 1,3 g (71%) produktu, który zawieszono w bezwodnym eterze (60 ml) i potraktowano kwasem fumarowym (0,42 g). Otrzymano 1,0 g fumaranu (60% wydajności) o temp. topnienia = 130-134°C. RMN-1H (DM
SO-d6) wykazał charakterystyczny sygnał przy 4,31 ppm (d, J = 5,9 Hz, 1H, CHOAr), a RMN-13C (DMSO-d6) przy 74,9 ppm wykazał sygnał odpowiadający atomowi węgla CHOAr.
Przykład II (+/-)-4-[(4-fluorofenoksy)(4-fluorofenylo)]metylo-piperydyna, chlorowodorek
Mieszaninę estru 1,1-dimetyloetylowego kwasu (+/-)-4-[(4-fluorofenylo)hydroksylmetylo-1 -piperydynokarboksylowego (16,33 mmola)i1,9 g 4-fluorofenoluw50 ml THF potraktowano 5,0 g trifenylofosfiny, anastępnie dodano roztworu DEAD (3,45 ml)w10 ml THF. Po 3 godzinach rozpuszczalnik oddestylowano, otrzymany olej potraktowano heksanemiwytworzony osad odsączono. Przesącz zatężono, pozostałość rozpuszczonowdichlorometanie (100 ml) i potraktowano roztworem kwasu trifluorooctowego (8 ml) w30 ml dichlorometanu. Po 15 godzinach mieszaninę reakcyjną poddano zwyczajnej obróbce i otrzymano 3,6 g chlorowodorku w THF w postaci amorficznej i lekko higroskopijnej, zabarwionej na różowo substancji stałej (wydajność: 70%)otemp. topnienia = 90°C. RMN-1H (CDCl3) chlorowodorku wykazał charakterystyczny sygnał przy 4,72 ppm (d, J = 5,8 Hz, CHOAr), a RMN-13C (CDCl3) przy 83,1 wykazał sygnał odpowiadający atomowi węgla CHOAr.
W analogiczny sposób wytworzono następujące związki:
(+/-)-4-[(4-fluorofenoksy)(4-chlorofenylo)]metylopiperydyna, chlorowodorek (54% wydajności, higroskopijny), (+/-)-4-[(4-metoksyfenoksy)(4-fluorofenylo)]metylopiperydyna, fumaran (60% wydajności, temp. topnienia=139-142°C), (+/-)-4-[(4-trifluorometylofenoksy)fenylo]metylopiperydyna, chlorowodorek (36% wydajności, higroskopijny), (+/-)-4-[(fenoksy)(4-chlorofenylo)]metylopiperydyna, chlorowodorek (72% wydajności, temp. topnienia = 80°C (rozkład)), (+/-)-4-[(4-benzoilofenoksy)fenylo]metylopiperydyna, chlorowodorek (74% wydajności, temp. topnienia = 70°C (rozkład)), oraz (+/-)-4-[(4-trifluorometoksy)fenylojmetylopiperydyna, fumaran (58% wydajności, temp. topnienia = 76°C (rozkład)).
Przykład III (+/-)-4-[(4-fluorofenoksy)fenylo]metylo-piperydyna, siarczan
Zawiesinę NaH (1,95 g, 60%wwodzie mineralnej)w20 ml sulfotlenku dimetylu (DMSO) potraktowano roztworem estru 1,1-dimetyloetylowego kwasu (+/-)-4-(fenylohydroksy)metylo-1-piperydynokarboksylowego (13,8 g, 47 mmoli)w36 ml DMSO. Dodano benzoesanu potasu (7,5 g, 47 mmola) i 1,4-difluorobenzenu (6,1 ml, 56 mmola) i mieszaninę reakcyjną ogrzewano do temperatury 85°C, aż do zaniknięcia substancji wyjściowej. Następnie całość potraktowano nasyconym wodnym roztworem NaCliwodąiekstrahowano estrem etylowym. Fazę organiczną odparowano i pozostałość potraktowano metanolem (200 ml) iwodnym roztworem HCl (10%, 200 ml) iogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 1godzinę. Produkt wyodrębniono zwykłym sposobemiotrzymano olej (9,6 g, 72% wydajności). RMN-1H (CDCl3) wykazał sygnał przy 4,70 ppm (d, J = 7,1 Hz, CHOAr), a RMN-13C (CDCl3) przy 85,0 wykazał sygnał odpowiadający atomowi węgla CHOAr. Olej ten potraktowano 1,85 ml
PL 196 329B1 stężonego roztworu H2S04 w90 ml wodyi otrzymano siarczan w postaci substancji stałej o temp. topnienia = 118-120°C (75% wydajności).
Przykład IV (+/-)-4-[(3-fluorofenoksy)fenylo]metylo-piperydyna, siarczan
Zawiesinę NaH (0,40 g, 60% w wodzie mineralnej) w 6 ml DMSO potraktowano roztworem estru
1,1-dimetyloetylowego kwasu (+/-)-4-(fenylohydroksy)metylo-1-piperydynokarboksylowego (2,55 g, 8,75 mmola) w6 ml DMS). Dodano benzoesanu potasu (1,35 g, 8,43 mmola) i 1,3-difluorobenzenu (1,05 ml, 10,6 mmola) i mieszaninę reakcyjną ogrzewano do temperatury 85°C aż do zaniknięcia substancji wyjściowej. Następnie całość potraktowano nasyconym wodnym roztworem NaCl i wodą i ekstrahowano estrem etylowym. Fazę organiczną odparowano i pozostałość potraktowano metanolem (30 ml)i wodnym roztworem HCl (10%, 30 ml)i ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 1 godzinę. Po zwyczajnej obróbce otrzymano 2,16 g bursztynowego oleju (88% wydajności). RMN-1H (CDCl3) wykazał sygnał przy 4,78 ppm (d, J = 6,4 Hz, CHOAr), a RMN-13C (CDC13) przy 84,6 wykazał sygnał odpowiadający atomowi węgla CHOAr.
Olej potraktowano 0,20 ml stężonego roztworu H2SO4 w 10 ml wody i otrzymano siarczan w postaci substancji stałejotemp. topnienia = 72-76°C.
W analogiczny sposób wytworzono następujące związki:
(+/-)-4-(fenoksyfenylo)metylo-piperydyna, chlorowodorek (73% wydajności, higroskopijny), (+/-)-4-[(4-cyjanofenoksy)fenylo]metylo-piperydyna, fumaran (81% wydajności, temp. topnienia = 76°C (rozkład)), (+/-)-4-[(3-trifluorofenoksy)fenylo]metylo-piperydyna, chlorowodorek (72% wydajności, temp. topnienia = 58°C (rozkład)), (+/-)-4-[(4-bromofenoksy)fenylo]metylo-piperydyna, siarczan (70% wydajności, temp. topnienia = 99-103°C), (+/-)-N,N-dimetylo-4-[[(4-piperydynylo)fenylo]-metylo]-oksy-benzamid, chlorowodorek (72% wydajności, temp. topnienia = 45°C (rozpływa się)), (+/-)-4-[(4-nitrofenyloksy)fenylo]metylo-piperydyna, chlorowodorek (80% wydajności, temp. topnienia = 80°C (rozkład)), (+/-)-4-[(4-chlorofenylo)(1-naftyloksy)]metylo-piperydyna, siarczan (72% wydajności, temp. topnienia = 186°C (rozkład)), (+/-)-4-[(1-naftyloksy)fenylo]metylo-piperydyna, siarczan (70% wydajności, temp. topnienia = 152°C (rozkład)), (+/-)-4-[(2-fluorofenoksy)fenylo]metylo-piperydyna, siarczan (72% wydajności, temp. topnienia = 76°C (rozkład)), (+/-)-4-[(3-cyjanofenoksy)fenylo]metylo-piperydyna, chlorowodorek (80% wydajności, temp. topnienia = 82°C (rozkład)), (+/-)-4-[(3-chlorofenoksy)fenylo]metylo-piperydyna, siarczan (60% wydajności, temp. topnienia = 101-104°C), (+/-)-4-[(2-trifluorometylofenoksy)fenylo]metylo-piperydyna, siarczan (80%, temp. topnienia = 110°C (rozkład)), (+/-)-4-[(2-cyjanofenoksy) fenylo]metylo-piperydyna, szczawian (80% wydajności, temp. topnienia=105°C (rozkład)), (+/-)-4-[[(2-bifenylo)oksy]fenylo]metylo-piperydyna, chlorowodorek (84% wydajności, temp. topnienia = 84-87°C), (+/-)-4-[[(4-bifenylo)oksy]fenylo]metylo-piperydyna, chlorowodorek (82% wydajności, temp. topnienia = 130°C (rozkład)), (+/-)-4-[(3-bromofenoksy)fenylo]metylo-piperydyna, siarczan (75% wydajności, temp. topnienia = 98°C (rozkład)), (+/-)-4-[(4-jodofenoksy)fenylo]metylo-piperydyna, siarczan (57% wydajności, temp. topnienia = 105°C (rozkład)), (+/-)-4-[(3-jodofenoksy)fenylo]metylo-piperydyna, siarczan (37% wydajności, temp. topnienia = 127°C (rozkład)), (+/-)-4-[(3,5-difluorofenoksy)fenylo]metylo-piperydyna, siarczan (86% wydajności, temp. topnienia = 206-208°C), (+/-)-4-[(3-fluoro-2-metylofenoksy)fenylo]metylo-piperydyna, siarczan (80% wydajności, temp. topnienia = 125°C (rozkład)),
PL 196 329 B1 (+/-)-4-[(3-chloro-4-cyjanofenoksy)fenylo]metylopiperydyna, chlorowodorek (70% wydajności, temp. topnienia=125°C (rozkład)), (+/-)-4-[(5-chloro-2-metylofenoksy)fenylo]metylo-piperydyna, siarczan (75% wydajności, temp. topnienia = 105°C (rozkład)), (+/-)-4-[(3-chloro-2-metylofenoksy)fenylo]metylo-piperydyna, siarczan (89% wydajności, temp. topnienia = 130°C (rozkład)), (+/-)-4-[(3,4-dichlorofenoksy)fenylo]metylo-piperydyna, siarczan (91% wydajności, temp. topnienia = 108°C (rozkład)), (+/-)-4-[(3-metoksy-5-fluorofenoksy)fenylo]metylo-piperydyna, chlorowodorek (65% wydajności, temp. topnienia = 200-203°C (rozkład)), oraz (+/-)-4-[(3-fluoro-5-cyjanofenoksy)fenylo]metylo-piperydyna, chlorowodorek (76% wydajności, temp. topnienia = 70°C (rozkład)).
P r z y k ł a d V
Rozdzielanie (+/-)-4-[(3-fluorofenoksy)fenylo]metylo-piperydyny
Do 7,1 g (25 mmoli) (+/-)-4-[3-fluorofenoksy)fenylo]-metylo-piperydyny rozpuszczonej w175 ml etanolu (96%) dodano 4,45 g kwasu L-(-)-dibenzoilowinowego. Otrzymaną białą substancję stałą (temp. topnienia = 212°C (rozkład)) potraktowano wodnym 5% roztworem NaOH, ekstrahowano chloroformem i otrzymano lewoskrętny izomer (96% ee, temp. topnienia = 59-62°C, [a]546 = -11,4, c = 0,576, CHCl3).
Otrzymane przesączę zatężono i wolną zasadę ekstrahowano przez działanie wodnym roztworem (5%) NaOH i chloroformem. Otrzymany produkt rozpuszczono w etanolu i potraktowano kwasem D-(+)-dibenzoilowinowym, zgodnie z opisanym uprzednio sposobem. Otrzymaną białą substancję (temp. topnienia = 208°C (rozkład)) potraktowano wodnym 5% roztworem NaOH, ekstrahowano chloroformem i otrzymano prawoskrętny izomer (98% ee, temp. topnienia = 59-62°C, [α]546 = +11,4, c = 0,618, CHCl3).
W analogiczny sposób wytworzono następujące związki:
(+)-4-[(4-fluorofenoksy)fenylo]metylo-piperydyna (96% ee, temp. topn. 100-102°C, [α]546 +14, c = 0,259, CHC13), (-)-4-[(4-fluorofenoksy)fenylo]metylo-piperydyna (96% ee, temp. topn. 100-102°C, [α]546 -14, c = 0,237, CHCl3), (+)-4-[(4-trifluorometylofenoksy)fenylo]metylo-piperydyna, siarczan (96% ee, temp. topn. = 85°C (rozkład), [a]365 + 17,8, c = 0,556, CHCl3), (-)-4-[(4-trifluorometylofenoksy)fenylo]metylo-piperydyna, siarczan (96% ee, temp. topn. = 85°C (rozkład), [α]365 -15,5, c = 0,508, CHCl3), ( + ) -4-[(4-bromofenoksy)fenylo]metylo-piperydyna (96% ee, temp. topn. = 129-131°C (rozkład), [α]436 +54, c = 1,012, CHCl3), (-)-4-[(4-bromofenoksy)fenylo]metylo-piperydyna (95% ee, temp. topn. = 129-131°C (rozkład), [α]436 +54,1, c= 1,048, CHCl3), (+)-4-[(3-chlorofenoksy)fenylo]metylo-piperydyna, metanosiarczan (98% ee, temp. topn. = 200-202°C (rozkład), [α]365 + 14, 6, c = 0, 646, CHCl3), (-)-4-[(3-chlorofenoksy)fenylo]metylo-piperydyna, metanosiarczan (99% ee, temp. topn. = 200-202°C (rozkład),
[α]365 -13,6, c = 0,690, CHCl3), (+)-4-[(3-cyjanofenoksy)fenylo]metylo-piperydyna, chlorowodorek (95% ee, temp. topn. = 70°C (rozkład), [a] 43$ +26,5, c = 0,600, CHCl3), (-)-4-[(3-cyjanofenoksy)fenylo]metylo-piperydyna, chlorowodorek (98% ee, temp. topn. = 70°C (rozkład), [α]365 -27,1, c = 0,680, CHCl3), (+)-4-[(3,5-difluorofenoksy)fenylo]metylo-piperydyna, siarczan (96% ee, temp. topn. = 78°C, [α]436 +19,4, c = 0,80, CHCl3), (-)-4-[(3,5-difluorofenoksy)fenylo]metylo-piperydyna, siarczan (98% ee, temp. topn. = 78°C, [α]436 -19,8, c = 0,724, CHCl3), (+)-4-[(3-fluorofenoksy)(3-fluorofenylo)]metylo-piperydyna, chlorowodorek (96% ee, temp. topn. = 75°C (rozkład), [α]546 +15, c = 0,183, CHCl3) i (-)-4-[(3-fluorofenoksy)(3-fluorofenylo)]metylo-piperydyna, chlorowodorek (95,4% ee, temp. topn. = 78°C (rozkład), [α]546 -16, c = 0,17, CHCl3).
PL 196 329B1
P r z y k ł a d VI (+)-4-[(4-fluorofenoksy)fenylo]metylo-piperydyna
Do oziębionego do temperatury 3-4°C roztworu 6,8 g (+)-b-chlorodiizopinokanfeiloboranu ((+)-DIP-Cl) (21,25 mmola) w dichlorometanie (20 ml, suchy) dodano 4-benzoilopiperydyny (2,0 g, 10,6 mmola). Po 72 godzinach reakcji dodano 2,0 ml acetaloaldehydu (35,46 mmola) i całość mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 godziny. Dodano 24 ml wodnego roztworu (6N) NaOH, dichlorometanu i nasyconego wodnego roztworu NaCl. Po rozdzieleniu faz i zwykłej obróbce fazy organicznej otrzymano (+)-a-fenylo-4-piperydynometanol w postaci białej substancji stałej o temp. topnienia = 64-66°C z wydajnością 90% (84% ee).
1,8 g (9,6 mmola) otrzymanego aminoalkoholu, a-fenylo-4-piperydynopmetanolu rozpuszczono w metanolu (10 ml). Roztwór oziębiono do temperatury 0°C i do 10 ml metanolu wkroplono roztwór diwęglanu ditert-butylu (Boc2)O (2,5 g, 11,27 mmola). Mieszaninę mieszano przez 24 godziny w temperaturze pokojowej, metanol zatężono, dodano wody i ekstrahowano dichlorometanem. Po zwyczajnej obróbce fazy organicznej otrzymano żądany alkohol w postaci lekko zabarwionego oleju z wydajnością 93%.
Do zawiesiny NaH (60%, 0,06 g) w DMSO (5 ml) dodano alkoholu otrzymanego w powyższym etapie (2,7 g, 9,3 mmola) rozpuszczonego w DMSO. Dodano benzoesanu potasu (1,53 g, 9,63 mmola) i 1,4-difluorobenzenu (1,3 ml, 11,9 mmola) i mieszaninę ogrzewano (70-75°C) aż do zaniknięcia substancji wyjściowej. Mieszaninę reakcyjną przelano do wody i nasyconego wodnego roztworu NaCl i ekstrahowano eterem. Otrzymany olej ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną z mieszaniną metanolu (40 ml) i wodnego kwasu solnego (40 ml) przez 1 godzinę. Produkt wyodrębniono standardowymi metodami i otrzymano (+)-4-[(4-fluorofenoksy)fenylo]metylo-piperydynę w postaci oleju z wydajnością 54%. 0,5 g tego oleju poddano działaniu kwasu D-dibenzoilowinowegow etanolu (96%, 30 ml) i uzyskany osad przesączono (temp. topn. 198-199°C). Otrzymano aminoeter w postaci białej substancji stałej z wydajnością 96% ee, temp. topn. = 102-104°C i [α]546 +15, c = 0,105, CHCl3).
W analogiczny sposób wytworzono następujące związki:
(+)-4-[(4-nitrofenoksy)fenylo]metylo-piperydyna, chlorowodorek (96% ee, temp. topn. = 55°C (rozkład), [α]436, c = 0,045, etanol), (-)-4-[(1-naftyloksy)fenylo]metylo-piperydyna, chlorowodorek (98% ee, temp. topn. = 65°C (rozkład), [α]546 -180, c = 0,080, CHCl3) i (+)-4-[(2-fluorofenoksy)fenylo]metylo-piperydyna, siarczan (97,6% ee, temp. topn. = 105°C (rozkład), [α]546+31, c = 0,081, CHCl3).
P r z y k ł a d VII (-)-4-[(4-fluorofenoksy)fenylo]metylo-piperydyna
Do oziębionego do temperatury 0-2°C roztworu 25 g (-)-DIP-C1 (78,125 mmola) w dichlorometanie (75 ml, suchy) dodano 4-benzoilo-piperydynę (7,35 g, 39,05 mmola). Po 72 godzinach reakcji dodano 5,2 ml acetaloaldehydu (92,2 mmola) i całość mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 godziny. Dodano 71 ml wodnego (6N) roztworu NaOH, dichlorometanu i nasyconego wodnego roztworu NaCl. Fazy rozdzielono i po zwyczajnej obróbce fazy organicznej otrzymano (-)-α-fenylo-4-piperydynometanol w postaci białej substancji stałej o temp. topn.=48-50°C z wydajnością 85% (86% ee).
g aminoalkoholu (-)-α-fenylo-4-piperydynometanolu (10,7 mmola) rozpuszczono w metanolu (10 ml). Roztwór oziębiono do temperatury 0°C i do 7 ml metanolu wkroplono roztwór (Boc2)O (2,6 g, 11,73 mmola). Mieszaninę mieszano przez 20 godzin w temperaturze pokojowej, metanol zatężono, dodano wody i ekstrahowano dichlorometanem. Po zwykłej obróbce fazy organicznej otrzymano żądany alkohol w postaci lekko zabarwionego oleju z wydajnością 90%.
Do zawiesiny NaH (60%, 210 g) w DMSO (5 ml) dodano wytworzonego w powyższym etapie alkoholu (1,3 g, 4,5 mmola) rozpuszczonego w DMSO (10 ml). Dodano benzoesanu potasu (715 g, 4,5 mmola) i 1,4-difluorobenzenu (0,75 ml, 6,86 mmola) i mieszaninę ogrzewano (70-75°C) aż do zaniknięcia substancji wyjściowej. Mieszaninę reakcyjną przelano do wody i nasyconego wodnego roztworu NaCl i ekstrahowano eterem. Otrzymany olej ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną z mieszaniną metanolu (17 ml) i wodnego roztworu kwasu solnego (17 ml) przez 1 godzinę. Po zwyczajnej obróbce mieszaniny reakcyjnej otrzymano (-)-4-[(4-fluorofenoksy)fenylo]metylo-piperydynę w postaci oleju z wydajnością 64%. Olej ten poddano działaniu kwasu L-dibenzoilowinowego w etanolu (96%, 35 ml) i otrzymany osad przesączono (temp. topn. = 193-194°C). Uzyskano aminoeter w postaci białej substancji stałej z wydajnością 98% ee, temp. topn. = 100-102°C i [α]546 -14, c = 0,2, CHCl3).
PL 196 329 B1
W analogiczny sposób wytworzono następujące związki:
(-)-4-[(4-nitrofenoksy)fenylo]metylo-piperydyna, chlorowodorek (98,7% ee, temp. topn. = 59°C (rozkład), [α]436 -31, c= O,042, etanol), (+)-4-[(1-naftyloksy)fenylo]metylo-piperydyna, chlorowodorek (94% ee, temp. topn. = 115°C (rozkład), [α]546 + 156, c = 0,128, CHCl3) i (-)-4-[(2-fluorofenoksy)fenylo]metylo-piperydyna, siarczan (97,6% ee, temp. topn. = 90°C (rozkład), [α]545 -31, c = 0,140, CHCl3).
P r zyk ł a d VIII (+/-)-4-[(3-fluorofenoksy) (3-fluorofenylo)]metylo-piperydyna, siarczan
Mieszaninę 4-cyjanopiperydyny (5 g, 40,92 mmola), (Boc2)O (11,7 g, 53,7 mmola), wodorowęglanu sodu (11,7 g, 139,3 mmola) i wody (117 ml) mieszano w temperaturze pokojowej przez 17 godzin, a następnie ekstrahowano dichlorometanem ifazę organiczną wysuszono (nad bezwodnym Na2SO4), przesączono i zatężono. Wytworzony olej oczyszczono metodą szybkiej chromatografii (W.C. Still, M. Kahn, A. Mitra, J. Org. Chem., 1978, 43, 2923) i otrzymano ester 1,1-dimetyloetylowy kwasu 4-cyjano-1-piperydynokarboksylowego w postaci żółtego oleju z wydajnością 43%.
Zawiesinę Mg (0,5 g) w eterze (suchy, 22 ml) potraktowano kilkoma mililitrami (około 1/4 całości) roztworu 1-bromo-3-fluorobenzenu (2,15 ml, 19,4 mmola) w eterze (suchy, 16 ml) i kryształkiem jodu. Całość ogrzewano aż do łagodnego wrzenia i zaniknięcia zabarwienia. Następnie, utrzymując łagodne wrzenie, wkroplono pozostałą część roztworu. Po zakończeniu dodawania całość ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 1,5 godziny, po czym oziębiono do temperatury pokojowej. Roztwór estru 1,1-dimetyloetylowego kwasu 4-cyjano-1-piperydynokarboksylowego (2,7 g, 12,84 mmola) wkroplono do suchego eteru (27 ml)i wytworzoną mieszaninę ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 3 godziny. Dodano nasyconego wodnego roztworu NH4Cl (50 ml)i ekstrahowano eterem. Po zwykłej obróbce fazy organicznej otrzymano olej, który oczyszczono metodą szybkiej chromatografii (W. C. Still, M. Kahn, A. Mitra, J. Org. Chem., 1978, 43, 2923) i otrzymano 2,4 g (61% wydajności) estru 1,1-dimetyloetylowego kwasu 4-(3-fluorobenzoilo)-1-piperydyno-karboksylowego w postaci żółtawego oleju.
Uzyskany produkt (2,4 g, 7,8 mmola) rozpuszczono w metanolu (30 ml)i dodano NaBH4 (0,2 g) rozpuszczony w3,5 ml wody. Mieszaninę ogrzewano przez 2 godziny w łaźni olejowej (50-60°C) i zwykły sposób wyodrębniono produkt. Otrzymano ester 1,1-dimetyloetylowy kwasu {+/-)-4-(3-fluorofenylo)hydroksy]metylo-1-piperydynokarboksylowego w postaci bardzo gęstego żółtawego oleju, z wydajnością ilościową.
Roztwór uzyskanego w powyższym etapie racemicznego alkoholu (2,4 g, 7,8 mmola) wDMSO (25 ml) wkroplono do zawiesiny NaH (60%) (0,62 g) wDMSO (15 ml). Dodano benzoesanu potasu (1,53 g, 9,55 mmola) i 1,3-difluorobenzenu (1,2 ml, 11,9 mmola) i mieszaninę ogrzewano w łaźni olejowej (65-70°C) aż do zaniknięcia substancji wyjściowej. Następnie całość przelano do mieszaniny nasyconego roztworu NaCl (50 ml) i wody (39 ml) i ekstrahowano eterem. Po zwykłej obróbce fazy eterowej otrzymano olej, który ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną z mieszaniną metanolu (40 ml)i wodnego roztworu HCl (10%, 40 ml) przez 1,5 godziny. Wyodrębniono żądany produkt, (+/-)-4-[(3-fluorofenoksy)(3-fluorofenylo)]-metylo-piperydynę, w postaci bursztynowego oleju z wydajnością
50%. RMN-1H (CDCl3) dla produktu wykazał sygnał przy 4,55 ppm (d, J = 6,1 Hz, CHOAr), a RMN-13C (CDCl3) przy 83,9 ppm wykazał sygnał odpowiadający atomowi węgla CHOAr. Otrzymany olej poddano działaniu 0,22 ml stężonego roztworu H2SO4 w 16,5 ml wody i uzyskano siarczan w postaci lekko zabarwionej substancji stałej (temp. topn. = 158°C (rozkład)). W analogiczny sposób wytworzono następujące związki:
(+/-)-4-[(2-fluorofenoksy)(3-fluorofenylo)]metylopiperydyna, chlorowodorek (62% wydajności, temp. topn. = 90°C) i (+/-)-4-[(4-fluorofenoksy)(3-fluorofenylo)]metylopiperydyna, chlorowodorek (30% wydajności, temp. topn. = 65°C).
Claims (4)
1. 4-podstawione piperydyny o ogólnym wzorze 5, wktórym R1 i R2 oznaczają niepodstawione rodniki arylowe albo rodniki arylowe mono- lub wielopodstawione atomem fluorowca, takim jak fluor, chlor, brom lub jod, grupą alkilową o 1-4 atomach węgla, alkoksylowąo 1-4 atomach węgla, cyjanową, trifluoro-metoksylową, trifluorometylową, benzoilową, fenylową, nitrową, aminową, aminoalkilową,
PL 196 329B1 aminoarylową lub karbonyloaminową oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole znieorganicznymi lub organicznymi kwasami, ich czyste enancjomery oraz mieszaniny racemiczne.
2. 4-podstawione piperydynyoogólnym wzorze 5, według zastrz. 1, wytworzone wpostaci mieszanin racemicznych albo jako czyste enancjomery oraz ich farmakologicznie dopuszczalne sole obejmujące związki takie jak:
4-[(4-fluorofenoksy)fenylo]metylo-piperydyna,
4-[(4-metoksyfenoksy)(4-fluorofenylo)]metylo-piperydyna,
4-[(4-fluorofenoksy)(4-fluorofenylo)]metylo-piperydyna,
4-[(4-fluorofenoksy)(4-chlorofenylo)]metylo-piperydyna,
4-[(4-trifluorometylofenoksy)fenylo]metylo-piperydyna,
4-[(4-trifluorometoksyfenoksy)(4-fluorofenylo)]metylopiperydyna,
4-[fenoksy(4-chlorofenylo)]metylo-piperydyna,
4-[(4-benzoilofenoksy)fenylo)]metylo-piperydyna,
4-[(4-cyjanofenoksy)fenylo]metylo-piperydyna,
4-[(3-trifluorofenoksy)fenylo]metylo-piperydyna,
4-[(3-fluorofenoksy)fenylo]metylo-piperydyna,
4-[(4-bromofenoksy)fenylo]metylo-piperydyna,
4-[(4-nitrofenyloksy)fenylo]metylo-piperydyna,
4-[(4-chlorofenylo)(1-naftyloksy)]metylo-piperydyna,
4-[(1-naftyloksy)fenylo]metylo-piperydyna,
4-[(2-fluorofenoksy)fenylo]metylo-piperydyna,
4-[(3-cyjanofenoksy)fenylo]metylo-piperydyna,
4-[(3-chlorofenoksy)fenylo]metylo-piperydyna,
4-[(2-trifluorometylofenoksy)fenylo]metylo-piperydyna,
4-[(2-cyjanofenoksy)fenylo]metylo-piperydyna,
4-[[(2-bifenylo)oksy]fenylo]metylo-piperydyna,
4-[(3-fluorofenoksy)(3-fluorofenylo)]metylo-piperydyna,
4-[(2-fluorofenoksy)(3-fluorofenylo)]metylo-piperydyna,
4-[(4-fluorofenoksy)(3-fluorofenylo)]metylo-piperydyna,
4-[[ 4-bifenylo)oksy]fenylo]metylo-piperydyna,
4-[(3-bromofenoksy)fenylo]metylo-piperydyna,
4-[(4-jodofenoksy)fenylo]metylo-piperydyna,
4-[(3-jodofenoksy)fenylo]metylo-piperydyna,
4-[(3,5-difluorofenoksy)fenylo]metylo-piperydyna,
4-[(3-fluoro-2-metylofenoksy)fenylo]metylo-piperydyna,
4-[(3-chloro-4-cyjanofenoksy)fenylo]metylo-piperydyna,
4-[(5-chloro-2-metylofenoksy)fenylo]metylo-piperydyna,
4-[(3-chloro-2-metylofenoksy)fenylo]metylo-piperydyna,
4-[(3,4-dichlorofenoksy)fenylo]metylo-piperydyna,
4-[(3-metoksy-5-fluorofenoksy)fenylo]metylo-piperydyna, i
4-[(3-fluoro-5-cyjanofenoksy)fenylo]metylo-piperydyna.
3. Kompozycja farmaceutyczna, znamienna tym, że zawiera terapeutyczne skuteczną ilość związku oogólnym wzorze 5 określonego wzastrz. 1 wmieszaninie zfarmaceutycznie dopuszczalnymi substancjamipomocniczymi do podawania doustnego, pozajelitowego i miejscowego.
4. Związek owzorze 5 określony wzastrz. 1 do zastosowania wleczeniu zaburzeń układu nerwowego u ludzi, a zwłaszcza depresji, bulimii na tle nerwowym, zaburzeń związanych znatręctwem myślowym i czynnościami przymusowymi, uzależnienia od alkoholu, niepokoju, ataków paniki, bólu, zespołu napięcia przedmiesiączkowego, fobii społecznej oraz zapobieganiu migrenom, wterapeutycznie skutecznej ilości.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ES009802420A ES2157148B1 (es) | 1998-11-18 | 1998-11-18 | Nuevas piperidinas 4-sustituidas. |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL336607A1 PL336607A1 (en) | 2000-05-22 |
| PL196329B1 true PL196329B1 (pl) | 2007-12-31 |
Family
ID=8305832
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL336607A PL196329B1 (pl) | 1998-11-18 | 1999-11-17 | 4-podstawione piperydyny, kompozycja farmaceutyczna zawierająca takie związki oraz zastosowanie |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1002794B1 (pl) |
| JP (1) | JP4667552B2 (pl) |
| KR (1) | KR100646675B1 (pl) |
| AR (1) | AR028805A1 (pl) |
| AT (1) | ATE422199T1 (pl) |
| AU (1) | AU757177B2 (pl) |
| BR (1) | BR9905634B1 (pl) |
| CA (1) | CA2288533C (pl) |
| CY (1) | CY1108955T1 (pl) |
| CZ (1) | CZ296053B6 (pl) |
| DE (1) | DE69940378D1 (pl) |
| DK (1) | DK1002794T3 (pl) |
| ES (2) | ES2157148B1 (pl) |
| HR (1) | HRP990354B1 (pl) |
| HU (1) | HU227558B1 (pl) |
| IL (1) | IL132862A0 (pl) |
| NO (1) | NO314401B1 (pl) |
| PL (1) | PL196329B1 (pl) |
| PT (1) | PT1002794E (pl) |
| RU (1) | RU2232753C2 (pl) |
| TR (1) | TR199902839A3 (pl) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1513510A1 (en) * | 2002-05-30 | 2005-03-16 | Head Explorer A/S | The use of milnacipran for the treatment of tension-type headache |
| UA77536C2 (en) * | 2002-07-03 | 2006-12-15 | Lundbeck & Co As H | Secondary aminoaniline piperidines as mch1 antagonists and their use |
| AR041879A1 (es) * | 2002-11-01 | 2005-06-01 | Neurosearch As | Derivados de piperidina y su utilizacion como inhibidores de la reabsocion de los neurotransmisores monoamina |
| DE602005021871D1 (de) | 2004-02-27 | 2010-07-29 | Lilly Co Eli | 4-aminopiperidinderivate als inhibitoren der monoamin-aufnahme |
| CN1968932A (zh) | 2004-06-18 | 2007-05-23 | 惠氏公司 | 制备6－烷基－5－芳基磺酰基－二氢菲啶的方法 |
| EP1854785A1 (en) * | 2006-05-12 | 2007-11-14 | Faes Farma, S.A. | 4-[(3-fluorophenoxy)phenylmethyl]piperidine methanesulfonate: uses, process of synthesis and pharmaceutical compositions |
| CN101506164A (zh) * | 2006-08-23 | 2009-08-12 | 辉瑞产品公司 | 哌啶衍生物 |
| JP5598798B2 (ja) * | 2008-11-14 | 2014-10-01 | セラヴァンス バイオファーマ アール＆ディー アイピー， エルエルシー | ４−［２−（２−フルオロフェノキシメチル）フェニル］ピペリジン化合物を調製するためのプロセス |
| EP2419405A1 (en) * | 2009-04-15 | 2012-02-22 | Theravance, Inc. | 3-(phenoxypyrrolidin-3-yl-methyl)heteroaryl, 3-(phenylpyrrolidin-3-ylmethoxy)heteroaryl, and 3-(heteroarylpyrrolidin-3-ylmethoxy)heteroaryl compounds |
| EP2390248A1 (en) | 2010-05-24 | 2011-11-30 | Faes Farma, S.A. | Flufenoxine derivatives for the treatment and prevention of amiloyd pathologies |
| RU2012155839A (ru) | 2010-05-24 | 2014-06-27 | Фаэс Фарма, С.А. | Производные флуфеноксина для лечения и предупреждения амилоидных патологий |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1203149A (en) * | 1968-06-10 | 1970-08-26 | Ici Ltd | Piperidine derivatives |
| JPH0615529B2 (ja) * | 1985-04-01 | 1994-03-02 | エーザイ株式会社 | 新規ピペリジン誘導体 |
| JPH0840999A (ja) * | 1994-08-04 | 1996-02-13 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | フルオロインダン誘導体 |
| AUPN037195A0 (en) * | 1995-01-03 | 1995-01-27 | Australian Nuclear Science & Technology Organisation | Piperidine-based sigma receptor ligands |
| CO5150201A1 (es) * | 1998-09-07 | 2002-04-29 | Hoffmann La Roche | Derivados de piperidina |
-
1998
- 1998-11-18 ES ES009802420A patent/ES2157148B1/es not_active Expired - Fee Related
-
1999
- 1999-11-04 CA CA002288533A patent/CA2288533C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-11-08 HU HU9904086A patent/HU227558B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1999-11-09 AR ARP990105657A patent/AR028805A1/es active IP Right Grant
- 1999-11-10 AT AT99500208T patent/ATE422199T1/de active
- 1999-11-10 IL IL13286299A patent/IL132862A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-11-10 PT PT99500208T patent/PT1002794E/pt unknown
- 1999-11-10 DE DE69940378T patent/DE69940378D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-11-10 EP EP99500208A patent/EP1002794B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-11-10 ES ES99500208T patent/ES2323742T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-11-10 CZ CZ19993995A patent/CZ296053B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-11-10 DK DK99500208T patent/DK1002794T3/da active
- 1999-11-11 AU AU59366/99A patent/AU757177B2/en not_active Ceased
- 1999-11-16 HR HR990354A patent/HRP990354B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-11-17 TR TR1999/02839A patent/TR199902839A3/tr unknown
- 1999-11-17 NO NO19995643A patent/NO314401B1/no not_active IP Right Cessation
- 1999-11-17 BR BRPI9905634-8A patent/BR9905634B1/pt not_active IP Right Cessation
- 1999-11-17 PL PL336607A patent/PL196329B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1999-11-17 KR KR1019990051053A patent/KR100646675B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1999-11-17 RU RU99124412/04A patent/RU2232753C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-11-18 JP JP32888599A patent/JP4667552B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
2009
- 2009-04-02 CY CY20091100388T patent/CY1108955T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6610711B2 (en) | 4-phenylpiperidines for the treatment of pruritic dermatoses | |
| JP4667366B2 (ja) | セロトニン再取り込み阻害剤としての４−（２−フェニルスルファニル−フェニル）−ピペリジン誘導体 | |
| US6518284B2 (en) | 4-substituted piperidines | |
| PL196329B1 (pl) | 4-podstawione piperydyny, kompozycja farmaceutyczna zawierająca takie związki oraz zastosowanie | |
| MX2008014439A (es) | Metanosulfonato de 4-[(3-fluorofenoxi)fenilmetil]piperidina: usos, procedimientos de sintesis y composiciones farmaceuticas. | |
| PL116947B1 (en) | Process for manufacturing novel derivatives of cyproheptadine | |
| JPH06500076A (ja) | ピペリジン化合物、その合成およびその使用方法 | |
| JP5027208B2 (ja) | セロトニントランスポータ阻害剤およびニューロキニン−１受容体アンタゴニストとして有用なピペリジン誘導体 | |
| US5703239A (en) | Indanylpiperidines as melatonergic agents | |
| MXPA99010525A (en) | 4-[(aryl)(aryloxy)methyl]piperidine derivatives and their use as serotonin and/or noradrenaline reuptake inhibitors | |
| EP0698601B1 (en) | Process for the preparation of the (-)-N-methyl-N-[4-(4-phenyl-4-acetyl-aminopiperidin-1-yl)-2-(3,4-dichlorophenyl)butyl]-benzamide and its pharmaceutically acceptable salts | |
| JP2006508110A (ja) | 新規な２，３−ジヒドロ−４（１ｈ）−ピリジノン誘導体、それらの製造方法およびそれらを含む医薬組成物 | |
| FI81088B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt aktiva, rena enantiomerer av n-n-propyl-3-(3-hydroxifenyl)-piperidinderivater. | |
| KR101107536B1 (ko) | 세로토닌 재흡수 저해제로서의4-(2-페닐술파닐-페닐)-피페리딘 유도체 | |
| US5214057A (en) | N-substituted azaheterocyclic carboxylic acids | |
| DK157853B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 4-benzyloxypiperidinderivater | |
| JPH08208595A (ja) | スルホンアミド化合物、その製造法および剤 | |
| CZ20003840A3 (cs) | Způsob výroby piperidinylaminomethyl-trifluormethyl- cyklických etherových sloučenin | |
| MXPA00011393A (en) | Novel 4-phenylpiperidines for the treatment of pruritic dermatoses |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20131117 |