DK157853B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af 4-benzyloxypiperidinderivater - Google Patents

Analogifremgangsmaade til fremstilling af 4-benzyloxypiperidinderivater Download PDF

Info

Publication number
DK157853B
DK157853B DK469381A DK469381A DK157853B DK 157853 B DK157853 B DK 157853B DK 469381 A DK469381 A DK 469381A DK 469381 A DK469381 A DK 469381A DK 157853 B DK157853 B DK 157853B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
group
formula
compound
alkyl
piperidine
Prior art date
Application number
DK469381A
Other languages
English (en)
Other versions
DK469381A (da
DK157853C (da
Inventor
Roland Schneider
Christian Warolin
Dennis Bigg
Original Assignee
Synthelabo
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority to CA000388595A priority Critical patent/CA1173039A/en
Priority to FI813330A priority patent/FI77850C/fi
Application filed by Synthelabo filed Critical Synthelabo
Priority to NZ198748A priority patent/NZ198748A/en
Priority to GR66337A priority patent/GR75364B/el
Priority to ES506500A priority patent/ES506500A0/es
Priority to PT73875A priority patent/PT73875B/pt
Priority to DK469381A priority patent/DK157853C/da
Priority to ZA817373A priority patent/ZA817373B/xx
Priority to NO813577A priority patent/NO153890C/no
Priority to JP56170536A priority patent/JPS5872565A/ja
Priority to AU76769/81A priority patent/AU545739B2/en
Priority to IE2500/81A priority patent/IE51707B1/en
Publication of DK469381A publication Critical patent/DK469381A/da
Publication of DK157853B publication Critical patent/DK157853B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK157853C publication Critical patent/DK157853C/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/46—Oxygen atoms attached in position 4 having a hydrogen atom as the second substituent in position 4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

DK 157853 B
Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte 4-benzyloxy-piperidinderivater med den almene formel (I) M ^ CH2 - 0,—/ \l - R (I) XA=/ v_y 10 hvor R betegner enten et hydrogenatom eller en C2_4” alkylgruppe, en hydroxy-C^_4-alkylgruppe, en C^_4-alkoxycarbonylgruppe, en benzylgruppe (der kan indeholde en substituent valgt blandt halogenatomer og 15 C1_4-alkoxygrupper), en phenethylgruppe eller en 3-pheny1-propylgruppe, og X betegner et eller flere hydrogen- eller halogenatomer eller C^_4-alkylgrupper, C1-4-alkoxygrupperf trifluormethylgrupper eller methy-lendioxygrupper, eller X danner sammen med phenyIringen 20 en naphthylgruppe, idet dog R og X ikke samtidig kan være hydrogenatomer, eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte heraf.
Fremgangsmåden er ejendommelig ved det i krav 1's kendetegnende del angivne. De omhandlede forbindelser 25 har antidepressiv virkning.
Fra europæisk offentliggørelsesskrift nr. 15 817 kendes den terapeutisk aktive og navnlig antispasmo-diske forbindelse 4-benzyloxypiperidin, dvs. den ovenfor undtagne forbindelse med formlen (I), hvori R og X beg-30 ge er hydrogen. Der er ingen angivelse om, at denne kendte forbindelse har antidepressiv virkning, og som det vil fremgå af de nedenstående sammenlignende forsøgsdata har den da også i det højeste en ringe antidepressiv virkning ved forholdsvis høj toksicitet, medens de 35 ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser med formlen (I) overraskende har en høj antidepressiv virkning og samtidig en ringe toksicitet.
De ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fore- 2
DK 157853 B
trukne forbindelser er sådanne, i hvilke X betegner et eller flere chloratomer eller sammen med phenylringen danner en naphthylgruppe eller også repræsenterer tre methoxygrupper.
5 Blandt disse forbindelser skal særlig fremhæves sådanne, i hvilke R er H eller en C^_^-alkoxycarbonyl-gruppe.
Forbindelserne med formlen (I) fremstilles ved fremgangsmåde a) ifølge opfindelsen ud fra en forbindelse 10 med formlen (II) ,n R N \ OH (II) ” v_v hvor R' betegner en beskyttelsesgruppe for nitrogenatomet, fortrinsvis en 4-nitrobenzoylgruppe, en eventuelt substitueret benzoylgruppe, en eventuelt substitueret 20 benzylgruppe eller en alkylgruppe, idet man omsætter denne forbindelse med en forbindelse med formlen (III) y-ch9 J/ X (III) 25 \=Åx hvor Y betegner en reaktionsdygtig gruppe, fortrinsvis et chlor- eller bromatom, og X har den ovenfor angivne betydning, hvorpå man enten fjerner beskyttelsesgrup-30 pen R*, såfremt den ikke svarer til en gruppe R, eller reducerer en som beskyttelsesgruppe tjenende, eventuelt substitueret benzoylgruppe, eller de fremstilles ved fremgangsmåde b) ifølge opfindelsen ud fra en forbindelse med formlen (11) 0- e" 3
DK 157853B
hvor X har den før angivne betydning, ved omsætning med en forbindelse med formlen RZ, hvor Z er en reaktionsdygtig gruppe, til indførelse af gruppen R.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen belyses nærmere 5 i de efterfølgende eksempler. Analyserne og IR- og NMR-spektrene bekræfter forbindelsernes struktur.
Eksempel 1 4-(4-fluor-benzyloxy)-piperidin og mandelatet heraf.
10 1.1. 1-(4-nitrobenzoyl)-4-(4-fluor-benzoyloxy)-piperidin
En blanding af 1,6 g vandig natriumhydroxid (50%'s) , 10 ml dichlormethan, 2 g (0,008 mol) 1— (4— nitrobenzoyl)-4-hydroxy-piperidin, 2,32 g (0,012 mol) 4-fluorbenzylbromid og 0,15 g (4 x 10-4 mol) tetra-15 butylammoniumiodid omrøres i 5 timer ved 50°C. Efter fortynding af reaktionsblandingen med 20 ml vand og 30 ml dichlormethan dekanteres den organiske fase, vaskes med vand indtil neutralitet, tørres (MgSO^) og inddampes i vakuum. Den opnåede olieagtige rest kry-20 stalliserer ved omrøring i ether. Der opnås 2,23 g af et produkt, som renses ved opløsning i 11 ml dimethyl-formamid (DMF) og genudfældning ved dråbevis tilsætning af 11 ml vand under omrøring. Efter vaskning med vand og tørring i vakuum fås 1-(4-nitrobenzoyl)-4-(4-fluor-25 benzyloxy)-piperidin. Smp. 120°C.
1.2. 4-(4-fluorbenzyloxy)-piperidin (mandelat).
En blanding af 11,48 g (0,032 mol) af den i eksempel 1.1. opnåede forbindelse, 192 ml 96%'s ethanol % 30 og 48 ml vandig kaliumhydroxid (10 M) omrøres under nitrogen og opvarmes i 4 timer til 50°C. Alkoholen fjernes i vakuum, og resten optages i 200 ml vand, 72 g natriumchlorid og 200 ml ether. Efter filtrering ekstraheres den vandige fase to gange med 200 ml 35 ether, og den samlede organiske fase tørres (MgSO^) og inddampes i vakuum.
Der fås en olie, som overføres i d,l-mandelatet ved opløsning i 100 ml ether og tilsætning af 4,57 g 4
DK 157853 B
(0/03 mol) d/l-mandelsyre. Det opnåede salt frafiltre-res og omkrystalliseres i isopropylalkohol. Smp. 146°C.
Eksempel 2 4-(3/4/5-trimethoxy-benzyloxy)-piperidin og mandelatet 5 heraf.
2.1. 1-(4-nitrobenzoyl)-4-(3,4,5-trimethoxy-benzyloxy)-piperidin.
En blanding af 0,8 g vandig natriumhydroxid (50%'s), 5 ml dichlormethan, 1 g (0,004 mol) l-(4- 10 nitrobenzoyl)-4-hydroxy-piperidin, 1,30 g (0,006 mol) -4 3,4,5-trimethoxy-benzylchlorid og 0,08 g (2 x 10 mol) tetrabutylammoniumiodid omrøres i 5 timer ved 50°C.
Efter fortynding med 10 ml vand og 15 ml dichlormethan dekanteres den organiske fase, vaskes med vand til 15 neutralitet, tørres (MgSO^) og inddampes i vakuum. Den opnåede olieagtige rest krystalliserer ved omrøring i ether. Der opnås 1,36 g (79%) af et produkt, som renses ved opløsning i 7 ml DMF og langsom genudfældning med 7 ml vand. Efter vaskning med vand og tørring i vakuum 20 fås 1-(4-nitrobenzoyl)-4-(3,4,5-trimethoxy-benzyloxy)-piperidin. Smp. 124°C.
2.2. 4-(3,4,5-trimethoxy-benzyloxy)-piperidin (mandelat).
En blanding af 12 g (0,028 mol) af den ifølge 25 eksempel 2.1. opnåede forbindelse, 168 ml 96%1 s ethanol og 48 ml vandig kaliumhydroxid (10 M) omrøres under nitrogen og opvarmes i 4 timer til 50°C. Alkoholen fjernes i vakuum, resten optages i 70 ml vand, 25,2 g natriumchlorid og 70 ml chloroform. Efter fil-30 trering ekstrahéres den vandige fase to gange med 70 ml chloroform, den samlede organiske fase tørres (MgSO^) og inddampes i vakuum. Der opnås et pastaagtigt fast stof, som overføres i d,l-mandelatet ved opløsning •i 120 ml methanol, tilsætning af 4,26 g (0,028 mol) 35 d,l-mandelsyre og filtrering efter omrøring af blandingen natten over ved stuetemperatur. Det opnåede bundfald 5
DK 157853B
omkrystalliseres i methanol. Forbindelsen krystalliserer med 1/2 molekyle vand. Smp. 114°C.
Eksempel 3 l-Ethoxycarbonyl-4-benzyloxy-piperidin.
/(~\\_CH, - 0_/\l - COOC^Hc
Til en blanding af 6,83 g (0,03 mol) af hydrochlo-10 ridet af 4-benzyloxy-piperidin, 7,74 g (0,056 mol) tørt K2C03, 26 ml vand og 26 ml chloroform sættes dråbevis under omrøring 3,4 g (0,033 mol) ethylchlor-formiat. Efter omrøring i 1 time afdekanteres den organiske fase efter fortynding med 54 ml chloroform 15 og vaskes med 3 gange 20 ml vand, hvorpå den tørres (MgS04). Ved afdampning af opløsningsmidlet i vakuum opnås en væske, som destilleres i vakuum. Kp.n .: o 91 u t ’ 149-151 C. n^ = 1,5178.
Eksempel 4 20 l-Methyl-4-(4-chlorbenzyloxy)-piperidin og hydrochlori-det heraf.
I en trehalset kolbe på 500 ml med argonatmosfære vaskes 4,4 g (0,1 mol) natriumhydrid i 55%'s koncentration i olie tre gange med petroleumsether. Der tilsættes 25 derpå 10,1 g (0,1 mol) l-methyl-4-hydroxy-piperidin i opløsning i 100 ml DMF. Der omrøres i 1 time ved stuetemperatur, hvorpå der afkøles på isvandbad og tilsættes 19,3 g (0,12 mol) p-chlorbenzylchlorid opløst i 50 ml DMF. Efter afslutning af tilsætningen omrøres 30 i 4 timer ved stuetemperatur, hvorpå man lader reaktionsblandingen henstå natten over. Reaktionsblandingen hældes i isvand og ekstraheres tre gange med ether.
Den organiske fase vaskes en gang med vand, hvorpå den ekstraheres med fortyndet HC1 (1-2 N) . Derpå '.gøres 35 den vandige fase alkalisk med NaOH. Der ekstraheres med ether, hvorpå der vaskes fire gange med vand. Der tørres over magniumsulfat, filtreres og koncentreres. Den
DK 157853B
6 opnåede olie destilleres to gange, og den fraktion, som går over ved 94-98°C/0,04 mmHg, opsamles. Der opnås en olie, som optages i ether, og hydrochloridet udfældes ved tilsætning af hydrogenchloridgas. Hydrochloridet frafiltreres og skylles med ether. Det opta-5 ges i den minimale mængde isopropylalkohol i varmen, hvorpå der tilsættes et fem gange så stort rumfang ethylacetat, og man lader forbindelsen udkrystallisere.
Smp. 149-151°C.
1 o Eksempel 5 l-Benzyl-4-(3,4,5-trimethoxy-benzyloxy)-piperidin og fumaratet heraf.
I en trehalset kolbe på 250 ml med nitrogenatmosfære vaskes 2,2 g (0,05 mol) natriumhydrid i 15 55%'s koncentration i olie tre gange med petroleums-ether. Derpå tilsættes 9,6 g (0,05 mol) 1-benzyl- 4-hydroxy-piperidin opløst i 30 ml DMF. Efter endt tilsætning omrøres i 1 time ved stuetemperatur.
Der tilsættes derpå under afkøling på isvandbad 20 13 g (0,06 mol) 3,4,5-trimethoxy-benzylchlorid i 30 ml DMF. Der omrøres i 5 timer ved stuetemperatur, hvorpå man lader reaktionsblandingen henstå natten over.
Reaktionsblandingen hældes i isvand, hvorpå der ekstraheres med ether. Produktet ekstraheres derpå med 25 fortyndet HC1. Den vandige fase gøres alkalisk med
NaOH, hvorpå den ekstraheres med ether, vaskes med vand, tørres over MgSO^, filtreres og koncentreres. Den opnåede olie optages i pentan i varmen. Produktet udkrystalliserer, og det frafiltreres og omkrystalliseres 30 i isopropylalkohol. Man opnår basen, som opløses i 70 ml ethanol, og der tilsættes en filtreret opløsning af 2,9 g (0,025 mol) fumarsyre i 140 ml ethanol. Det dannede salt frafiltreres og tørres. Smp. 160-161°C.
35 Eksempel 6 1-(4-chlorbenzyl)-4-(3,4,5-trimethoxy-benzyloxy)-piperidin og fumaratet heraf.
7
DK 157853B
6.1. 1-(4-chlorbenzoyl)-4-hydroxy-piperidin.
I en erlenmeyer-kolbe på 1 liter anbringes 30 g (0,296 mol) 4-hydroxy-piperidin, 260 ml CHClg/ 57,3 g (0,414 mol) K2C03 og 260 ml vand.
5 Der tilsættes i løbet af 15 minutter og under afkøling på isvandbad 51,8 g (0,296 mol) p-chlorbenzoyl-chlorid opløst i 50 ml CHCl^. Der omrøres natten over ved stuetemperatur. Der dekanteres, ekstraheres med CHC13 og vaskes med vand indtil en pH-værdi på 6-7.
10 Der tørres over MgSO^, filtreres og koncentreres. Forbindelsen omkrystalliseres i ethylacetat.
6.2. 1-(4-chlorbenzoyl)-4-(3,4,5-trimethoxy-benzyloxy)-piperidin.
15 I en trehalset kolbe med nitrogenatmosfære vaskes 0,96 g (0,022 mol) NaH i 55%'s koncentration i olie tre gange med petroleumsether.
Derpå tilsættes 4,8 g (0,02 mol) af den i eksempel 6.1. opnåede forbindelse opløst i 50 ml DMF. Efter 20 endt tilsætning omrøres i 1 time ved stuetemperatur.
Derpå afkøles i isvandbad, og der tilsættes 5,4 g (0,025 mol) 3,4,5-trimethoxy-benzylchlorid opløst i 10 ml DMF. Der omrøres i 3 timer ved stuetemperatur, hvorpå man lader reaktionsblandingen henstå natten over.
25 Reaktionsblandingen hældes i isvand og ekstraheres med ethylacetat. Der vaskes med vand, tørres over MgSO^, filtreres og koncentreres. Den opnåede olie optages i ether, hvorpå der filtreres. Filtratet koncentreres og bringes på en aluminiumoxidkolonne (elueringsmiddel 30CHC13). Produktet krystalliserer ikke og anvendes som sådant i det efterfølgende trin.
6.3. 1-(4-chlorfcenzyll—4-(3,4,5-trimethoxy-benzyloxy)- piperidin og fumaratet heraf.
35 I en kolbe med nitrogenatmosfære sættes ved stue temperatur til en suspension af 0,38 g (0,01 mol)
AlLiH^ i 30 ml tør ether 7 g (0,0167 mol) af den i eksempel 6.2. opnåede forbindelse opløst i 70 ml tør 8
DK 157853 B
ether. Der opvarmes i 3 timer til tilbagesvalingstempe-ratur. Der udføres hydrolyse ved hjælp af 2,6 ml iso-propylalkohol og 3,3 ml vand mættet med NaCl. Derpå filtreres og skylles med ether. Produktet ekstraheres 5 med fortyndet saltsyre, hvorpå reaktionsblandingen gøres alkalisk med NH^OH og ekstraheres med ether. Der vaskes med vand, tørres over MgSO^, filtreres og koncentreres.
Der opnås en olie, som opløses i 30 ml ethanol og sættes til en filtreret opløsning af 1,2 g (0,0105 mol) fumar-10 syre i 60 ml ethanol. Der sker en rolig udfældning af fumaratet. Det frafiltreres, skylles med lidt ethanol og derpå med ether, hvorpå det tørres. Smp. 178-180°C.
De eksempelvis fremstillede forbindelser er angivet i efterfølgende tabel 1.
15 20 25 30 35
DK 157853 B
9
Tabel Ί / \ CH^-O —>/ \l-R (I) \_y
Forbin- X RI Salt Smp.(°C) delse nr.
1 (eks. 1) 4-F H d,1-mandelat 146 2 3,4(\ ) H d,1-mandelat 137 3 (eks. 2) 3,4,5-(OMe)3 H d,1-mandelat 114 4 2-Me H d,1-mandelat 112 5 4-Me H d,1-mandelat 119 6 3“CF3 h d,1-mandelat 126 7 2-OMe H Hydrochlorid 170 8 3-OMe H d,1-mandelat 117 9 4-OMe H d,1-mandelat 129 10 2-OEt H d,1-mandelat 135 11 3,4-(OMe)2 H d,1-mandelat 108 12 H Me d, 1-mandelat 118
Kp0 4= 13 (eks. 3) H . . . C02Et olie 149-151 1 ._ - — 1 — --i-——
Forbin- 0 delse X R Salt Smp. ( C) 10
DK 157853 B
Tabel 1(fortsat 1) 14-^ 3-CF3 CH2CH2OH Hydrochlorid 102 15 3,4,5-(OMe) 3 CH(Me) 2 Citrat 94-5 16 3,4,5-(OMe)3 C02Et Base 64 17 3“CF3 CH(He)2 Fumarat 117 18 3-Me C02Et Olie 19 3-CF3 c02Et 0lie 20 3,4,5-(OMe) 3 Me Citrat 21 (;eks.4) 4-Cl Me Hydrochlorid 149-151 22 3-CF3 Me Hydrochlorid 111-2.
23 (eks.5) 3,4,5-(OMe) 3 CH2 Fumarat 160-1 24 4-Cl H Hydrochlorid 157-9 25 3,4-Cl2 H Hydrochlorid 142,5-144 26 3,4-Cl2 CH2^) Hydrochlorid 184-6 27 3,4-Cl2 Me Hydrochlorid 119-120 28 4-Cl C0oEt Olie
1 I
Forbin- ,o .
delse x R Salt Snp· ( c)
DK 157853B
11
Tabel 1 (fortsat 2) 29' 4-Cl Hydrochlorid 171,5-173 30 3,4-Cl2 CH2CH2OH Hydrochlorid 115,5-117 31 4-OiPr H Fumarat 140-141,5 32 (éks.6) 3,4,5- (OMe) ^ Fumarat 178-180 33 4-QMe CH2CH2™^^ Hydrochlorid 165-7 34 4-iPr H Fumarat 145-6 35 3,4-( ) H Fumarat 170-171,5 36 4-OMe CH2-^^-OMe Fumarat 138-9 37 3,4,5-(OMe) 3 Fumarat 167,5-168,5 38 4-OMe CH2 φ Cl Fumarat I 167-8 39 4-OMe CH2-Q> Fumarat 152-3 40 4-OMe CH2-(/ y Fumarat 137-8 ci 41 2,4-Cl2 CH2CH2OH Fumarat 106-7 42 3,4,5-(OMe) 3 CH2CH2-(^ Fumarat 147-8 I I__J_-
DK 157853B
Forbin- 0 delse X R Salt Smp. ( C) 12 .
Tabel 1 (fortsat 3) 43 4-Cl CH2ai2CH2-^^ Fumarat 148-9 44 3,4,5-(OMe)3 CH2 Fumarat 180-181,5 45 4-.OMe Fumarat 125,5-127 46 3,4-Cl2 C02Me olie
47 2,4-Cl C02Et Olie Kp.= 164-8°C
/0,001 mm
48 3,4-((^^) C0_Et olie Kp. = 183-5°C
2 /0,003 mm *9 ' 4-Br H Hydro- chlorid 205-207 13
DK 157853 B
Forbindelserne ifølge formel (I) er blevet underkastet farmakologiske prøver, som har vist deres anti-depressive virkning.
Forbindelsernes toksicitet er blevet bestemt på 5 mus ved i.p. indgift. ld50 varierer fra 30 til 1000 mg/kg.
Den anti-depressive virkning er blevet bestemt ved prøven for antagonisme overfor reserpin-ptosis (Gouret C. et al., J. Pharmacol. (Paris 8, 333-350 10 (1977)).
Musene (hanmus, CD1 Charles River, Frankrig, 18-22 g) indgives samtidig forbindelserne, der skal undersøges, eller opløsningsmidlet (i.p. indgift) og reserpin (4 mg/kg, subcutan indgift).
15 60 Minutter senere bedømmes graden af palpebral ptosis og angives for hver mus ved hjælp af en skala fra 0 til 4.
For hver dosis beregnes det gennemsnitlige skalatal og den procentvise afvigelse fra kontrolgruppen.
20 For hver forbindelse bestemmes grafisk ED5Q, eller den dosis, som bevirker en 50%'s nedsættelse af det gennemsnitlige pointantal i forhold til kontrollen.
ED5q varierer fra 4-10 mg/kg ved i.p. indgift.
Den anti-depressive virkning er ligeledes blevet 25 bestemt ved prøven for potensering af hovedrystning ("head-twitches") fremkaldt med L-5-hydroxytryptophan.
(Van Riezen, H. (1972) Arch. Int. Pharmacology, 198, 256-269).
Fremgangsmåden er følgende: 30 24 Timer før forsøget anbringes dyrene i labora toriet, hvor forsøget skal udføres. På dagen for forsøget vejes musene og bedøves. Derpå injiceres forsøgsforbindelserne intraperitonealt før injektion af L5-HTP sub-cutant i en dosis på 125 mg/kg i suspension i tween.
35 30 Minutter efter injektionen af L5-HTP tælles antal let af "head-twitches” i 6Q sekunder.
For hver dosis beregnes det gennemsnitlige antal "head-twitches" og den procentvise afvigelse fra kontrol- 14
DK 157853 B
len. ED,-g fastlægges ved hjælp af en kurve.
EDj-q varierer fra ca. 0,1 til 10 mg/kg ved i.p. indgift.
I nedenstående tabel 2 er der anført forsøgsdata opnået ved ovennævnte prøve for potensering af "head-5 twitches" (PHT), nemlig ED^g, LDj-g og LD,-g/ED,-g, dels for et repræsentativt udvalg af de ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser, angivet ved deres forbindelsesnumre i henhold til ovenstående tabel 1, dels,til sammenligning,for den fra europæisk 10 offentliggørelsesskrift nr. 15 817 kendte forbindelse 4-benzyloxypiperidin, der i tabel 2 er angivet ved "Ref." 15 20 25 30 35 15
DK 157853 B
TABEL· 2 PHT LD50 LD5Q/ED50
Forbindelse ED50 (i.p) (i.p.) (i.p.) nr. (mg/kg) (mg/kg)
Ref. > 10 (1) 40 <4 3 4,5 625 139 5 5,5 70 13 64 80 20 13 5 475 95 17 7 80 11 21 1,5 ,£100 N< 66 23 10 rJ 200 rsj 20 24 0,15 50 333 25 0,15 70 466 26 1,3 150 115 27 3,5 28 2 > 1,000 > 500 29 2 60 30 31 8 85 10 34 3,5 160 45 35 0,15 110 733 40 10 275 27 41 1,3 46 1 500 500 48 0,2 > 2.000 > 10.000 47 0,8 560 700 49 0,5 - -
Toksicitetsproblemer ved højere doser (LD50=40 mg/kg)
. DK 157853B
16
De ovenstående sammenlignende forsøgsdata viser, at medens den kendte forbindelse (Ref.) i det højeste har en ringe antidepressiv virkning ved en forholdsvis høj toksicitet, har de ifølge opfindelsen fremstillede 5 forbindelser en høj antidepressiv virkning ved en ringe toksicitet.
De farmakologiske resultater viser, at forbindelserne fremstillet ifølge opfindelsen kan pdnyttes til behandling af depressioner.
10 Forbindelserne ifølge opfindelsen kan anvendes i enhver egnet oral eller parenteral administrationsform, f.eks. i form af tabletter, drageer, gelatinekapsler, drikkelige eller injicerbare opløsninger etc., sammen med ethvert egnet hjælpemiddel.
15 Den daglige dosis kan være fra 5-200 mg.
20 25 30 35

Claims (3)

1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af 4-benzyloxypiperidinderivater med den almene formel (I) 5 jF~\ / V x^v—-J \ / 10 hvor R betegner enten et hydrogenatom eller en C^_^-alkylgruppe, en hydroxy-C^_^-alkylgruppe, en C^_^-alkoxycarbonylgruppe eller en benzylgruppe, der kan indeholde en substituent valgt blandt halogenatomer og Cj^-alkoxygrupper, eller R er en 15 phenethylgruppe eller en 3-phenyl-propylgruppe, og X betegner et eller flere hydrogen- eller halogenatomer eller C^_^-alkyl-, C^_^-alkoxy-, trifluormethyl- eller methylendioxygrupper, eller X kan sammen med phenyl-ringen danne en naphthylgruppe, 20 idet dog R og X ikke samtidig kan betegne hydrogenatomer, eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte heraf, kendetegnet ved, at man a) omsætter en forbindelse med formlen (II)
25 R'- I/ 'V.OH v_y (h> hvor R1 betegner en beskyttelsesgruppe for nitrogenato-30 met, fortrinsvis en 4-nitro-benzoylgruppe, en eventuelt substitueret benzoylgruppe, en eventuelt substitueret benzylgruppe eller en alkylgruppe, med en forbindelse med formlen III 35 y-ch2-^ ^ (III) DK 157853B hvori Y betegner en reaktionsdygtig gruppe, fortrinsvis et chlor- eller bromatom, medens X har den før angivne betydning, hvorpå man fjerner beskyttelsesgruppen R*, såfremt den ikke svarer til en gruppe R, eller reducerer 5 en som beskyttelsesgruppe anvendt, eventuelt substitueret benzoylgruppe, eller b) omsætter en forbindelse med formlen (I') 10 ^yCH2 - 0^ ""Ni - Η (I') hvor X har den før angivne betydning, med en forbindelse 15 med formlen RZ, hvor Z er en reaktionsdygtig gruppe, til indførelse af gruppen R, hvorefter en opnået forbindelse med formlen (I) om ønsket omdannes til et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt heraf.
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendeteg net ved, at man fremstiller piperidinderivater med formlen (I), hvori X betegner et eller flere chloratomer eller sammen med phenylringen danner en naphthylgruppe eller også betegner tre methoxygrupper.
3. Fremgangsmåde ifølge krav 2, kendete g- ved, at man fremstiller piperidinderivater med formlen (I), hvori R er H eller en C.j_4-alkoxycarbonylgruppe. 30 35
DK469381A 1981-10-23 1981-10-23 Analogifremgangsmaade til fremstilling af 4-benzyloxypiperidinderivater DK157853C (da)

Priority Applications (12)

Application Number Priority Date Filing Date Title
ZA817373A ZA817373B (en) 1981-10-23 1981-10-23 Piperidine derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
NZ198748A NZ198748A (en) 1981-10-23 1981-10-23 Piperidine derivatives and pharmaceutical compositions
FI813330A FI77850C (fi) 1981-10-23 1981-10-23 Foerfarande foer framstaellning av 4-bensyloxi- eller 4-naftylmetoxipiperidinderivat, vilka har antidepressiv verkan.
ES506500A ES506500A0 (es) 1981-10-23 1981-10-23 Procedimiento de preparacion de derivados de piperidina
PT73875A PT73875B (fr) 1981-10-23 1981-10-23 Procede de preparation de derives de piperidine applicables en therapeutique
JP56170536A JPS5872565A (ja) 1981-10-23 1981-10-23 ピペリジン誘導体およびその製造方法
CA000388595A CA1173039A (en) 1981-10-23 1981-10-23 4-benzyloxypiperidine compounds
GR66337A GR75364B (da) 1981-10-23 1981-10-23
DK469381A DK157853C (da) 1981-10-23 1981-10-23 Analogifremgangsmaade til fremstilling af 4-benzyloxypiperidinderivater
AU76769/81A AU545739B2 (en) 1981-10-23 1981-10-23 Piperidine derivatives
IE2500/81A IE51707B1 (en) 1981-10-23 1981-10-23 Piperidine derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
NO813577A NO153890C (no) 1981-10-23 1981-10-23 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive piperidinderivater.

Applications Claiming Priority (24)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DK469381 1981-10-23
ZA817373A ZA817373B (en) 1981-10-23 1981-10-23 Piperidine derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
IE250081 1981-10-23
NZ198748A NZ198748A (en) 1981-10-23 1981-10-23 Piperidine derivatives and pharmaceutical compositions
GR810166337 1981-10-23
ZA8107373 1981-10-23
FI813330A FI77850C (fi) 1981-10-23 1981-10-23 Foerfarande foer framstaellning av 4-bensyloxi- eller 4-naftylmetoxipiperidinderivat, vilka har antidepressiv verkan.
ES506500A ES506500A0 (es) 1981-10-23 1981-10-23 Procedimiento de preparacion de derivados de piperidina
JP17053681 1981-10-23
PT73875A PT73875B (fr) 1981-10-23 1981-10-23 Procede de preparation de derives de piperidine applicables en therapeutique
JP56170536A JPS5872565A (ja) 1981-10-23 1981-10-23 ピペリジン誘導体およびその製造方法
CA000388595A CA1173039A (en) 1981-10-23 1981-10-23 4-benzyloxypiperidine compounds
AU7676981 1981-10-23
GR66337A GR75364B (da) 1981-10-23 1981-10-23
NZ19874881 1981-10-23
DK469381A DK157853C (da) 1981-10-23 1981-10-23 Analogifremgangsmaade til fremstilling af 4-benzyloxypiperidinderivater
AU76769/81A AU545739B2 (en) 1981-10-23 1981-10-23 Piperidine derivatives
CA388595 1981-10-23
ES506500 1981-10-23
PT7387581 1981-10-23
FI813330 1981-10-23
IE2500/81A IE51707B1 (en) 1981-10-23 1981-10-23 Piperidine derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
NO813577 1981-10-23
NO813577A NO153890C (no) 1981-10-23 1981-10-23 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive piperidinderivater.

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK469381A DK469381A (da) 1983-04-24
DK157853B true DK157853B (da) 1990-02-26
DK157853C DK157853C (da) 1990-08-06

Family

ID=27582840

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK469381A DK157853C (da) 1981-10-23 1981-10-23 Analogifremgangsmaade til fremstilling af 4-benzyloxypiperidinderivater

Country Status (12)

Country Link
JP (1) JPS5872565A (da)
AU (1) AU545739B2 (da)
CA (1) CA1173039A (da)
DK (1) DK157853C (da)
ES (1) ES506500A0 (da)
FI (1) FI77850C (da)
GR (1) GR75364B (da)
IE (1) IE51707B1 (da)
NO (1) NO153890C (da)
NZ (1) NZ198748A (da)
PT (1) PT73875B (da)
ZA (1) ZA817373B (da)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH02148948U (da) * 1989-05-17 1990-12-18
US5169855A (en) * 1990-03-28 1992-12-08 Du Pont Merck Pharmaceutical Company Piperidine ether derivatives as psychotropic drugs or plant fungicides
JPH0535676U (ja) * 1991-06-06 1993-05-14 株式会社カネマス 乾燥海草の水戻し用パツク

Also Published As

Publication number Publication date
FI77850C (fi) 1989-05-10
ES8206476A1 (es) 1982-08-16
ZA817373B (en) 1983-03-30
FI77850B (fi) 1989-01-31
FI813330L (fi) 1983-04-24
AU545739B2 (en) 1985-08-01
NO813577L (no) 1983-04-25
GR75364B (da) 1984-07-13
IE51707B1 (en) 1987-02-18
AU7676981A (en) 1983-04-28
JPS5872565A (ja) 1983-04-30
NO153890B (no) 1986-03-03
CA1173039A (en) 1984-08-21
IE812500L (en) 1983-04-21
JPS6135177B2 (da) 1986-08-12
NO153890C (no) 1986-06-11
PT73875B (fr) 1983-01-25
NZ198748A (en) 1984-08-24
ES506500A0 (es) 1982-08-16
DK469381A (da) 1983-04-24
PT73875A (fr) 1981-11-01
DK157853C (da) 1990-08-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5109002A (en) Antipsychotic 1-cycloalkylpiperidines
FI81567B (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara n-substituerade 4-oxipiperidinfoereningar.
KR100591212B1 (ko) 피페리딘 유도체를 제조하기 위한 중간체
KR100563867B1 (ko) 혈관 수축제로써의 인다졸 아마이드 화합물
JPH04364164A (ja) 向精神剤ｎ−アラルキルピペリジン誘導体
SK96194A3 (en) Bicyclic nitrogen containing compounds and pharmaceutical agents on their basis
ES2243999T3 (es) Compuestos de tetrahidrobencindol.
BG60472B2 (bg) Производни на 1-(циклохексил или циклохексенил)-4-арил-4- пиперидинкарбоксилова киселина
MX2013009683A (es) Compuestos novedosos como ligandos del receptor h3 de la histamina.
NZ238990A (en) 4-substituted phenyl-3-(hetero)cyclyl alkyl (amino, oxy or thio)methyl piperidine derivatives and pharmaceutical compositions
US4529730A (en) Piperidine derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
ES2323742T3 (es) Derivados de 4-(aril)(ariloxi)metil piperidina y su uso como inhibidores de la recaptacion de serotonina y/o noradrenalina.
DK157853B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 4-benzyloxypiperidinderivater
JPH0337554B2 (da)
AU2005339865A1 (en) Piperidine and piperazine derivatives
AU2007210251A1 (en) Piperidine and piperazine derivatives
Ong et al. Synthesis and analgetic activity of some 5-aryl-2-azabicyclo [3.2. 1] octanes
JPH072757A (ja) 鎮痙剤としての置換ｎ−アミノアルキルメタンスルファニリド
JPH0588222B2 (da)
CS225004B1 (en) The production of the derivate of 3-amine-delta raised to the square-pyrasoline
JPS59139384A (ja) 脂環式誘導体
JPS5934713B2 (ja) 脂環式誘導体
US5243048A (en) Antipsychotic 1-cycloalkylpiperidines
PT93553A (pt) Processo para a preparacao de derivados de azaciclicos
NO832056L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av aminobenzamidderivater

Legal Events

Date Code Title Description
PBP Patent lapsed