NO832056L - Fremgangsmaate for fremstilling av aminobenzamidderivater - Google Patents

Fremgangsmaate for fremstilling av aminobenzamidderivater

Info

Publication number
NO832056L
NO832056L NO832056A NO832056A NO832056L NO 832056 L NO832056 L NO 832056L NO 832056 A NO832056 A NO 832056A NO 832056 A NO832056 A NO 832056A NO 832056 L NO832056 L NO 832056L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
compound
formula
pyridinylamino
alkyl
carbon atoms
Prior art date
Application number
NO832056A
Other languages
English (en)
Inventor
Denis Mahlon Bailey
Original Assignee
Sterling Drug Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sterling Drug Inc filed Critical Sterling Drug Inc
Publication of NO832056L publication Critical patent/NO832056L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/192—Radicals derived from carboxylic acids from aromatic carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse angår nye aminobenzamidderivater
som kan brukes som antihypertensive midler, samt fremgangsmåter for fremstilling av nevnte derivater.
2-(4-pyridinylamino)benzosyre (Ferrier and Camphell,
Chemistry&Industry 1089 (1958)), et mellomprodukt for fremstilling av forbindelser ifølge foreliggende oppfin-
nelse, er inaktivt for antihypertensivt middel.
2-(fenylamino)benzamid (Juby et al., J. Med. Chem. 11, 111
(1968)), en fenylanalog av forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse, er inaktivt som et hypertensivt middel.
US patent 3.226.394 beskriver en serie pyridinyletylamino-benzamider med depressiv aktivitet på det sentrale nerve?
system. Individuelle forbindelser som er beskrevet innbefatter 26-(4-pyridyl)etylaminobenzamid (eksempel 2) og 2 6-(4-pyridyl)-etylamino-N-(n-propyl)benzamid (eksempel 6).
US patent 3.632.761 beskriver en serie 4-kinolinylamino-benzamider med antihypertensiv aktivitet og nervøsitets-dempende aktivitet. Fremstilling 3 beskriver fremstillingen av 1-[4-(7-klor-4-kinolinylamino)benzoyl]piperidin.
M.E. Konshin og N.P. Khokhryakova (Perm. Gos. Farm. Inst.,
Perm, USSR) innlevert dokument 1981 VINITI 2966-81 (1. juni 1981), beskriver syntesen og den antimikrobielle aktivitet for arylamider av N-(4-pyridyl)antranilinsyre.
Foreliggende oppfinnelse angår forbindelser med formlene I,
IA eller IB:
hvor R er NB^, NH-alkyl med fra 1-7 karbonatomer, 2-furanylmetylamino, 2-tienylmetylamino, N(alkyl)2med fra 2-5 karbonatomer, 1-morfolinyl, 4-metyl-l-piperazinyl eller
hvor Y er et rett eller grenet alkylenradikal med fra 4-8 karbonatomer, og som sammen med nitrogenatomet danner en ring med fra 5-8 atomer, eventuelt substituert med en hydroksygruppe;
R<1>er H, C^N, halogen, alkyl med fra 1-3 karbonatomer, alkoksy med fra 1-3 karbonatomer, HO eller Z=NC>2S, hvor Z=N er amino, fenylamino, alkylamino eller dialkylamino og hvor alkylgruppen har fra 1-3 karbonatomer;
R" er H eller alkyl med fra 1-3 karbonatomer;
R"' er H, 2-propenyl eller alkyl med fra 1-3 karbonatomer; og R"" er NH2eller 1-piperidinyl.
Oppfinnelsen angår farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter eller kvaternære ammoniumsalter av ovennevnte derivater. Preparater for å senke blodtrykket hos hypertensive patte-dyr innbefatter ifølge foreliggende oppfinnelse en hypertensiv effektiv mengde av en forbindelse med formel I sammen med ett eller flere farmasøytisk akseptable fortynningsmidler. Man kan senke blodtrykket hos en hypertensiv pasient ved at denne tilføres et preparat som består av en hypertensiv effektiv mengde av en forbindelse med formel I.
Forbindelser med formel I hvor R' er forskjellig fra hydroksy kan fremstilles ved at man omdanner en forbindelse med formel II, IIA eller IIB
til et syrehalogenid, hvor halogenidet er klorid, bromid eller jodid, og hvor nevnte halogenid deretter reageres med en forbindelse med formel H-R. Man kan videre frem-stille enhver forbindelse med formel I ved at man omsetter en forbindelse med formel III, HIA eller UIB eller et syreaddisjonssalt av en slik forbindelse, med et 4-halogenpyridin med formelen
hvor X er klor, brom eller jod, eller et syreaddisjonssalt av en slik forbindelse, eller N-(4-pyridyl)pyridinium-halogenidhydrohalogenidet av nevnte 4-klorpyridin, hvor halogenidet er klorid, bromid eller jodid. Det halogenid man vanligvis bruker er kloridet.
I den fremgangsmåte hvor man reagerer syrehalogenidet av forbindelsen med formel II, IIA eller IIB med ammoniakk eller et amin (H-R), så skjer reaksjonen vanligvis lett i et inert oppløsningsmiddel ved romtemperatur. Syrehalogenid kan fremstilles fra den frie syren (II, IIA eller IIB) ved at denne behandles med reagenser som er kjent for
å omdanne karboksylsyrer til syrehalogenider, f.eks. fosfor-triklor, fosforpentaklorid, tionylklorid eller oksalyl-klorid. Tionylklorid er den foretrukne reagens.
Mellomprodukter med formlene II, IIA eller IIB kan så igjen fremstilles ved at man reagerer 2-aminobenzosyre eller et derivat av denne:
(eller den tilsvarende 3- eller 4-aminobenzosyren) med 4-klorpyridin eller et alkylert 4-klorpyridin eller et syre-addis jonssalt av nevnte klorpyridiner. Reaksjonen skjer ved at man oppvarmer reaktantene i eddiksyre eller et medium inneholdende eddiksyre ved temperaturer mellom 100-125°C, fortrinnsvis så hensiktsmessig ved kokepunktet for eddiksyren. Mellomproduktene med formel II, IIA eller IIB oppnås da i form av sine hydrokloridsalter. Sistnevnte kan lett omdannes til den fri basen med et alkalisk stoff såsom natriumacetat. Det er også mulig å gjennomføre reaksjonen
mellom aminobenzosyren eller dens derivat med en 4-klorpyridin i et inert oppløsningsmiddel ved temperaturer mellom 100 og 175°C i nærvær av et tertiært amin såsom trietyl-amin.
I en alternativ fremgangsmåte kan pyridinylgruppen innføres i et siste trinn ved at man lar et mellomprodukt med formel III, HIA eller UIB reagere med forbindelsen med formel
IV eller et syreaddisjonssalt av denne, ved hjelp av en fremgangsmåte som er beskrevet i forannevnte avsnitt. Mellomproduktene med formel III kan så igjen fremstilles ved at man reagerer et passende amin H-R med isatoinsyreanhydrid eller et derivat av denne forbindelsen med formelen
På lignende måte kan mellomprodukter med formel HIA eller UIB fremstilles ved at man reagerer syrekloridet av 3-eller 4-aminobenzosyre med ammoniakk eller med piperidin. Istedenfor 4-halogenpyridinet som en reagens for å innføre pyridinylgruppen, er det mulig å bruke N-(4-pyridinyl)-pyridiniumhalogenid-hydrohalogenidet ved hjelp av den gene-relle fremgangsmåte, som er beskrevet av Jerchel and Jakob, Chem. Ber. 91, 1266 (1959). Reaksjonen skjer ved at man oppvarmer forbindelsen med formel III, HIA eller UIB, fortrinnsvis i form av et syreaddisjonssalt, med nevnte N-(4-pyridinyl)pyridiniumhalogenid-hydrohalogenid, enten alene eller i et inert oppløsningsmiddel såsom sulfolan, dimetylsulfoksyd, fenol eller cellosolve ved temperaturer mellom 100 og- 200°C. Fortrinnsvis er halogenid-hydrohalo-genidet et kloridhydroklorid.
Forbindelser med formel I hvor R<1>er hydroksy, bør for-
trinnsvis fremstilles ved at man demetylerer forbindelser hvor R' er metoksy. En foretrukken demetyleringsmetode innbefatter at man behandler metoksyforbindelsen med bor-tribromid.
Forbindelser med formel I hvor R<1>er brom eller nitro kan hensiktsmessig fremstilles ved at man brominerer eller nitrerer henholdsvis, de tilsvarende forbindelser med for-
mel I, hvor R' er hydrogen. Alternativt kan bromineringen eller nitreringen utføres hvis dette er ønskelig, ved et intermediært trinn i syntesen, f.eks. på en forbindelse med formel II eller III eller en forløper av en slik forbindelse, hvor R' er hydrogen.
Forbindelser med formel I hvor R' er Z=NC>2S blir fortrinns-
vis fremstilt ved at man reagerer en forbindelse med for-
mel I, hvor R' er hydrogen, først med klorsulfonsyre og deretter med ammoniakk eller med et amin med formelen Z=NH. Alternativt kan aminosulfonylgruppen innføres på et inter-
mediært trinn, dvs. en forbindelse med formel III hvor R'
er hydrogen.
Hvis det er ønskelig med forbindelser med formel I, hvor
R"' er alkyl eller 2-propenyl, så kan R"' substituenten
innføres i en forbindelse med formel I, II eller III hvor R"' er hydrogen, ved en reaksjon med et alkylhalogenid eller 2-propenylhalogenid i nærvær av en sterk base såsom natrium-hydrid.
Foreliggende oppfinnelse angår også farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter av forbindelser med formel I. Typen av syreaddisjonssalt er ikke kritisk, så sant denne er av-
ledet av en syre hvis anion i alt vesentlig er ufarlig i dyreorganismer. Eksempler på passende syreaddisjonssalter innbefatter hydrokloridet, hydrobromidet, sulfatet, metan-sulfonatet, maleatet, citratet, tartratet, p-toluensulfonatet,
cykloheksansulfonatet og lignende. Skjønt forbindelser med formel I teoretisk har to basiske nitrogenatomer, så
har forbindelsen en tendens til å bare danne stabile mono-syreaddisj onssalter.
Foreliggende oppfinnelse angår også farmasøytisk akseptable kvaternære ammoniumsalter av forbindelser med formel I,
og disse innbefatter de som er avledet fra laverealkyl-halogenidet, alkansulfonater eller arylsulfonater.
Eksempel 1
2 - ( 4- pyridinyl amino) benzosyre (II; R<1>, R", R'" er H) .
En suspensjon av 274,5 g (2,0 mol) antranilinsyre, 300 g
(2,0 mol) 4-klorpyridinhydroklorid og 180 g (2,19 mol) vannfritt natriumacetat i 855 ml iseddik ble rørt og kokt under tilbakeløp i 3 timer. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur, og det faste stoff ble frafiltrert. Det ble vasket med en mindre mengde kald eddiksyre og deretter med kald eter. Det ble tørket ved 75% i vakuum, og man fikk 428 g (85,6%) 2-(4-pyridinylamino)benzosyre som hydrokloridsaltet, smeltepunkt 275-280°C (dekomponering).
Saltet ble oppløst i 1500 ml kokende vann, og man tilsatte
en oppløsning av 155 g (1,89 mol) vannfritt natriumacetat i 350 ml vann. Blandingen ble avkjølt i isvann, og produktet frafiltrert og vasket med kaldt vann. Etter tørking fikk man 244 g (57%) av 2-(4-pyridinylamino)-benzosyre, smeltepunkt 282-286°C. b) 1- 2-( 4- pyridinylamino) benzoyl piperidin (I; R er 1-piperidinyl; R' , R", R'" er H) .
2-(4-pyridinylamino)benzosyre (244 g, 1,14 mol) ble under røring ved romtemperatur tilsatt 1,4 liter tionylklorid inneholdende en katalytisk mengde på ca. 1,4 ml av N,N-dimetylformamid. Man fikk en svakt eksotermisk reaksjon. Blandingen ble rørt ved romtemperatur i 3 timer, hvoretter overskudd av tionylklorid ble fjernet i vakuum. Den gjen-
værende oljen ble avdestillert azeotropisk to ganger med toluen. Man fikk et gult gummiaktig syreklorid som ble suspendert i 1,4 liter acetonitril, hvoretter man under avkjøling og røring tilsatte 556 ml piperidin (15-20°C). Røring ble fortsatt i 3 timer, og det hvite bunnfallet
ble frafiltrert og vasket med litt kald acetonitril. Det ble en gang utrørt i ca. 2 liter vann, mens man justerte pH til 9 ved å tilsette kaliumkarbonat. Det faste produkt ble tørket og omkrystallisert fra 2,7 liter etylacetat,
noe som ga 166 g (51,6%) 1-[2-(4-pyridinylamino)benzoyljpiperidin, smeltepunkt153-156°C.
Metjodidkvaternært salt av 1-[2-(4-pyridinylamino)benzoyljpiperidin, smeltepunkt 178-180°C, ble fremstilt ved at man omsatte den fri basen med en molar ekvivalent mengde av metyljodid i acetonitril.
Eksempel 2
a) 1-( 2- aminobenzoyl) piperidin
1,63 liter piperidin ble i løpet av 30 minutter tilsatt en
suspensjon av 2,5 kg isatoinsyreanhydrid i 12,5 liter toluen. Reaksjonsblandingen ble rørt i 20 minutter og ekstrahert fire ganger med 5 liter 1,2N saltsyre. Ekstraktene ble gjort basiske og produktet ekstrahert med 12,5 liter isopropylacetat. Det organiske laget ble vasket med vann og med en mettet natriumkloridoppløsning og så konsentrert til en suspensjon med et volum på ca. 4 liter. Det faste produkt ble frafiltrert, vasket med kald isopropylacetat og tørket over natten i vakuum, hvorved man fikk 2,22 kg 1-(2-aminobenzoyl ) piperidin . Konsentrasjonen av filtratet ga et nytt utbytte på 0,23 kg. b) 1-[ 2-( 4- pyridinylamino) benzoyl| piperidin (I; R er 1-piperidinyl; R', R", R"' er H) .
En oppløsning av 2,77 kg 1-(2-aminobenzoyl)piperidin i 16 liter 2-metoksyetanol ble oppvarmet inntil man fikk en begyn-nende fordampning av oppløsningsmidlet (125°C indre tempera- tur). Man tilsatte så meget langsomt i løpet av en time en oppløsning av 2,1 kg 4-klorpyridinhydroklorid i 21 liter metoksyetanol, og i løpet av dette tidsrom ble 4 liter destillat oppsamlet. Oppvarming ble fortsatt i ytterligere en time, mens 16 liter destillat ble oppsamlet. Reaksjonsblandingen ble konsentrert i vakuum og det tykke residuum oppløst i 10 liter vann. 1,85 kg natriumacetattrihydrat ble tilsatt, og oppløsningen vasket tre ganger med 3 liter isopropylacetat og avfarget med aktivert trekull. Den vandige oppløsning ble gjort basisk med en pH<>>10 ved dråpevis tilsetning av en natriumhydroksydoppløsning. Tilsetning av krystaller under tilsetningen utviklet et bunnfall. En mindre mengde eddiksyre ble tilsatt for å senke pH til 8,5-9, og etter 30 minutters røring ble produktet oppsamlet, vasket med vann og lufttørket til 2,51 kg 1-[2-(4-pyridinylamino ) benzoyl ] piperidin , smeltepunkt 152-153°C. Det sistnevnte produkt ble renset ved omkrystallisering fra aceton til forbindelsen med smeltepunkt på 154-155°C. c) En blanding av 5,12 g (0,020 mol) 1-(2-aminobenzoyl)pipe-ridinhydroklorid og 4,12 g (0,018 mol) N-(4åpyridinyl)pyri-diniumklorid-hydroklorid (omkrystallisert fra metanol-acetonitril) ble i løpet av 8 minutter tilsatt 15 cm<3>sulfolan ved 135°C under røring. Røring og oppvarming ble fortsatt i ytterligere 40 minutter, hvoretter reaksjonsblandingen ble avkjølt til 75°C og helt over i 60 ml isvann. 20 ml 10% natriumhydroksydoppløsning ble tilsatt, og blandingen ble ekstrahert tre ganger med 2 5 ml etylacetat. Etylacetat-oppløsningen ble konsentrert under vakuum. Residuet ble behandlet med 100 ml mettet natriumkloridoppløsning og med toluen og så fraksjonert, utkrystallisert fra acetonitril. Det forønskede produkt forble primært i moderluten som så ble kromatografert og eluert med etylacetat til 0,55 g produkt som var identisk med det man fikk fra eksempel 2b).
Utgangsforbindelsen, 1-(2-aminobenzoyl)piperidin, smeltepunkt 73-74°C (Clark et al., J. Org. Chem. 9, 55 (1944)) ble fremstilt fra isatoinsyre i anhydrid og piperidin og omdannet til sitt hydrokloridsalt for bruk i den forannevnte reaksjonen.
Forbindelsene i de følgende eksempler 3-8 ble fremstilt
ved hjelp av en fremgangsmåte som er angitt i eksempel 1, del (b), ved at man brukte en passende aminreaktant (H-R).
Eksempel 3
N- metyl- 2-( 4- pyridinylamino) benzamid (I; R er NH(CH^), R<1>, R", R"' er H), smeltepunkt 174-176°C, fargeløst pulver fra absolutt etanol (60% utbytte).
Eksempel 4
N, N- dimetyl- 2-( 4- pyridinylamino) benzamid (I; R er HCCH^^; R', R", R"' er H), smeltepunkt 167-168°C, fargeløst pulver fra etanol (84% utbytte).
Eksempel 5
1-[ 2-( 4- pyridinylamino) benzoyl] pyrrolidin (I; R er 1-pyrro-lidinyl; R', R", R"' er H), smeltepunkt 161-163°C, fargeløst pulver fra etylacetat (55% utbytte).
Eksempel 6
N- etyl- 2-( 4- pyridinylamino) benzamid (I; R er NHC^H^; R<1>,
R", R"' er H), smeltepunkt 166-167°C, fargeløpst pulver
fra etanol (53% utbytte).
Eksempel- 7
N-( n- butyl)- 2-( 4- pyridinylamino) benzamid (I; R er NH(CH2)3~CH3; R', R", R"' er H), smeltepunkt 122-124°C, gulbrunt pulver fra etylacetat (46% utbytte).
Eksempel 8
N-( t- butyl)- 2-( 4- pyridinyletyl) benzamid (I; R er NHC(CH3)3, R<1>, R", R"' er H), smeltepunkt 195-197°C, fargeløse krystaller fra dimetylformamid (4 9% utbytte).
Eksempel 9
N- isopropyl- 2- ( 4- pyridinylamino) benzamid (I; R er NHCrHCH-j^, R', R",R"' er H), smeltepunkt 189-191°C, fargeløst pulver fra metanol (64% utbytte).
o
Eksempel 10
N-( n- heksyl)- 2-( 4- pyridinylamino) benzamid (I; R er NHtCf^)^-CH3, R', R", R"' er H), smeltepunkt 99-101°C, gulbrunt pulver fra etylacetat-heksan (77% utbytte).
Eksempel 11
N- ( n- propyl) - 2- ( 4- pyridinylamino) benzamid (I; R er NrHCF^^-CH3, R', R", R"<1>er H), smeltepunkt 136-138°C, fargeløst pulver fra etylacetat (68% utbytte).
Eksempel 12
N- ( n- pentyl) - 2- ( 4- pyridinylamino) benzamid (I; R er NrHCr^)^-CH3; R', R", R"' er H), smeltepunkt 90-92°C, fargeløpst pulver fra eter (63,5% utbytte).
Eksempel 13
N, N-dietyl-2-( 4-pyridinylamino)benzamid (I; R er NtC^H,-^, R<1>, R", R"<1>erH), smeltepunkt 146-148°C, gulbrunt pulver fra isopropylacetat (58% utbytte).
Eksempel 14
Heksahydro- 1-[ 2-( 4- pyridinylamino) benzoyl] azepin (I; R er heksametylenimino, R<1>, R", R"' er H), hydrokloridsalt, smeltepunkt 236-238°C, fargeløpst pulver fra etanol (27% utbytte).
Eksempel 15
Oktahydro- 1-[ 2-( 4- pyridinylamino) benzoyl] azocin (I; R er heptametylenimino; R', R", R"' er H), smeltepunkt 164-166°C, gulbrunt pulver fra aceton-metanol (73% utbytte). -
Eksempel 16
N-etyl-N-metyl-2-(4-pyridinylamino)benzamid (I; R er NfCH^)-
(C2H5); R', R", R"' er H), smeltepunkt 103-105°C, farge-løst pulver fra eter (38% utbytte).
Eksempel 17
N- ( n- heptyl) - 2- ( 4- pyridinylamino) benzamid (I; R er NH(CH2)g-CH3; R', R", R"' er H), smeltepunkt 96-98°C, fargeløse krystaller fra eter (22% utbytte).
Eksempel 18
N- etyl- N-( n- propyl)- 2-( 4- pyridinylamino) benzamid (I; R er N(CH3) (CH2CH2CH3) ; R<1>, R", R"' er H), gult faststoff, omdannet med metanolisk hydrogenklorid til hydrokloridsaltet, smeltepunkt 133-135°C (45% utbytte).
Eksempel 19
4- metyl- 1-[ 2-( 4- pyridinylamino) benzoyl] piperidin (I; R er
. 4-metyl-l-piperidinyl; R', R",R"' er H), smeltepunkt 118,5-120°C, brungult pulver fra etylacetat-eter (27% utbytte).
Eksempel 20
3- metyl- l-[ 2-( 4- pyridinylamino) benzoyl] piperidin (I; R er 3- metyl-l-piperidinyl; R', R2, R"' er H), smeltepunkt 135-137°C, fargeløst pulver fra aceton (38% utbytte).
Eksempel 21.
2- metyl- 1-[ 2-( 4- pyridinylamino) benzoyl] piperidin (I; R er 2-metyl-l-piperidinyl; R<1>, R", R"' er H), smeltepunkt 157-159°C, fargeløst pulver fra etylacetat (56,6% utbytte).
Eksempel 22
2- etyl- l-[ 2-( 4- pyridinylamino) benzoyl] piperidin (I; R er 2-etyl-l-piperidinyl; R', R", R"<1>er H), smeltepunkt 142-143°C, fargeløst pulver fra aceton (41% utbytte).
Eksempel 23
4- [ 2-( 4- pyridinylamino) benzoyl] morfolin (I; R er 1-morfolinyl, R', R", R"' er H), smeltepunkt 168-170°C, fargeløst
pulver fra etanol-eter (61% utbytte).
Eksempel 24
4- mety1- 1-[ 2-( 4- pyridinylamino) benzoylIpiperazin (I; R er 4-metyl-l-piperazinyl, R', R", R"' er H), smeltepunkt 135-137°C, fargeløst pulver fra etylacetat (72% utbytte).
Eksempel 25
N-( 2- furanylmetyl)- 2-( 4- pyridinylamino) benzamid (I; R er 2-furanylmetylamino; R', R", R"<1>er H), smeltepunkt 141-142,5°C, fargeløst pulver fra etylacetat-eter (68% utbytte).
Eksempel 2 6
2-( 4- pyridinylamino)- N-( 2- tienylmetyl) benzamid (I; R er 2- tienylmetylamino; R', R", R"' er H), smeltepunkt 135-136°C, fargeløst pulver fra acetonitril (33% utbytte).
Eksempel 27
l- l2-( 4- pyridinylamino) benzoyl]- 4- piperidinol (I; R er 4-hydroksy-l-piperidinyl; R<1>, R", R"' er H), smeltepunkt 145-147°C, fargeløst pulver fra acetonitril (42% utbytte).
Eksempel 28
l-[ 2-( 4- pyridinylamino) benzoyl]- 3- piperidino (I; R er 3- hydroksy-l-piperidinyl, R<1>, R", R"' er H), smeltepunkt 198-199°C, fargeløst pulver fra aceton (25% utbytte).
Eksempel 29
a) 5- klor- 2-( 4- pyridinylamino) benzosyre ble fremstilt fra 25 g 5-klorantranilinsyre og 21 g 4-klorpyridin-hydorklorid
ved hjelp av fremgangsmåten fra eksempel 1, del (a). Man fikk 14,2 g 5-klor-2-(4-pyridinylamino)-benzosyre, smeltepunkt 306-308°C (dekomponering).
b) l-[ 5- klor- 2-( 4- pyridinylamino) benzoyl] piperidin (I; R
er 1-piperidinyl; R<1>er Cl; R", R"' er H) ble fremstilt
ved å omdanne 12,4 g 5-klor-2-(4-pyridinylamino)benzosyre
til sitt syreklorid og reagerer dette med piperidin ved hjelp av fremgangsmåten fra eksempel 1, del (b). Man fikk 10,16 g 1-[5-klor-2-(4-pyridinylamino)benzoyljpiperidin som et fargeløst pulver, smeltepunkt 158-159°C som ble omkrystallisert fra aceton.
Eksempel 3 0
a) 5- metoksy- 2-( 4- pyridinylamino) benzosyre ble fremstilt fra 4,9 g 5-metoksyantranilinsyre og 4,4 g 4-klorpyridin-hydroklorid ved hjelp av fremgangsmåten fra eksempel 1, del (a). Man fikk fremstilt 8,0 g 5-metoksy-2-(4-pyridinylamino )benzosyre som ble omkrystallisert fra vann og brukt direkte i neste reaksjon. b) 1-[ 5- metoksy- 2-( 4- pyridinylamino) benzoyljpiperidin (I;
R er 1-piperidinyl; R' er CH20, R", R"<1>er H) ble fremstilt
ved å omdanne 8,1 g 5-metoksy-2-(4-pyridinylamino)benzosyre til sitt syreklorid og reagere dette med piperidin ved hjelp av fremgangsmåten fra eksempel 1, del (b). Man fikk fremstilt 5,4 g 1-[5-metoksy-2-(4-pyridinylamino)benzoylJpiperidin, smeltepunkt 176-178°C som ble omkrystallisert fra etylacetat. En ny omkrystallisering fra acetonitril ga en prøve med smeltepunkt på 187-188°C.
Eksempel 31. l-[ 5- hydroksy- 2-( 4- pyridinylamino) benzoylJpiperidin (I ;
R er 1-piperidinyl; R<1>er HO; R", R"' er H).
9,2 g 1-[5-metoksy-2-(4-pyridinylamino)benzoyljpiperidin (eksempel 30b) ble oppløst i 100 ml metylendiklorid. Opp-løsningen ble dråpevis tilsatt 80 ml bortribromidoppløsning (0,8M i metylendiklorid). Blandingen ble holdt ved romtemperatur over natten, og oppløsningsmidlet fjernet ved redusert trykk. Residuet ble gjort basisk med vandig kaliumkarbonat, og det faste produkt frafiltrert. Det ble så oppløst i metanol og tilsatt acetonitril, noe som ga 4,9 g 1-[5-hydroksy-2-(4-pyridinylamino)benzoyljpiperidin. En ny omkrystallisering fra metanol ga en prøve med et smelte-
punkt på 242-243°C (dekomponering).
Eksempel 32
1-[ 5- nitro- 2-( 4- pyridinylamino) benzoyljpiperidin (I; R er 1- piperidinyl; R<1>er 02N; R", R"' er H).
En oppløsning av 20 g 1-[2-(4-pyridinylamino)benzoyl] piperidin (eksempel lb) i 75 ml svovelsyre avkjølt i et is-saltbad ble langsomt tilsatt en oppløsning av 6,5 ml konsentrert salpetersyre i 65 ml svovelsyre. Blandingen ble rørt ved 5°C i 4 timer og helt over i is og hensatt over natten. Man fikk dannet et krystallinsk syreaddisjonssalt som ble frafiltrert, oppløst i vann og omdannet til den frie basen ved tilsetning av natriumbikarbonat. Det frie baseproduktet ble ekstrahert med metylendiklorid, hvoretter ekstraktene ble tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert, og residuet behandlet med etylacetat til 9,3 g 1-[5-nitro-2-(4-pyridinylamino)benzoyljpiperidin som et gult pulver, smeltepunkt 194-196°C (dekomponering).
Eksempel 33
2- ( 4- pyridinylamino) benzamid (I; R er NH2; R<1>, R", R"' er
H) .
En oppløsning av 13,6 g (0,1 mol) antranilinamid i 35 ml iseddik ble tilsatt 15 g (0,1 mol) 4-klorpyridin-hydroklorid og 9,0 g (0,11 mol) vannfritt natriumacetat. Den resulterende suspensjonen ble kokt under tilbakeløp i 5 timer. Reaksjonsblandingen ble så konsentrert under redusert trykk til et gult faststoff som ble oppløst i 250 ml vann og gjort basisk med 2,5N natriumhydroksydoppløsning. Det ut-skilte faste stoff ble frafiltrert, vasket med vann og tør-ket til 14 g produkt. En del av dette produktet ble omkrystallisert fra metanol til den frie baseformen av 2-(4-pyridinylamino)benzamid, smeltepunkt 206-209°C. En del av den urene frie basen ble behandlet med metanolisk hydrogenklorid for fremstilling av hydrokloridsaltformen, smeltepunkt 218-220°C som ble omkrystallisert fra metanol-eter.
Eksempel 34
5- brom- 2-( 4- pyridinylamino) benzamid (I; R er NH2 ; R 1 er Br; R", R"' er H).
En oppløsning av 25 g (0,12 mol) 2-(4-pyridinylamino)-benzamid (eksempel 33) i 125 ml eddiksyre ble ved 12°C dråpevis tilsatt 70 ml (0,12 mol) brom i eddiksyre (0,002 molar). Reaksjonsblandingen ble utsatt for langsom oppvarming til romtemperatur over tre timer og så konsentrert ved redusert trykk for å fjerne eddiksyren. Residuet ble gjort basisk med 50% natriumhydroksydoppløsning, og det resulterende faste stoff ble oppløst i 500 ml varm dimetylformamid og hensatt for utkrystallisering og ved avkjøling fikk man 17,1 g produkt. En omkrystallisering fra vandig dimetylformamid ga 15 g 5-brom-2-(4-pyridinylamino)benzamid, blekt gule nåler, smeltepunkt 298-299°C (dekomponering).
Eksempel 3 5
1-[ 5- aminosulfonyl- 2-( 4- pyridinylamino) benzoyljpiperidin (I; R er 1-piperidinyl; R<1>er H2N02S; R" og R"' er H).
En blanding av 10,0 g (0,0356 mol) 1-[2-(4-pyridinylamino)-benzoyljpiperidin (eksempel lb) og 20 ml (0,3 mol) klorsulfonsyre ble oppvarmet på et dampbad i 10 minutter og så
helt over i 400 g is. Da isen hadde smeltet, ble det faste materialet frafiltrert og suspendert i 70 ml acetonitril. Man tilsatte så konsentrert ammoniumhydroksyd (80 ml), og blandingen ble rørt ved romtemperatur over natten. Den ble så ekstrahert med etylacetat og kloroform, hvorpå ekstrak-ten ble tørket over vannfritt natriumsulfat og fordampet. Residuet ble omkrystallisert fra en blanding av etylacetat og eter, noe som ga 2,6 g 1-[5-aminosulfonyl-2-(4-pyridinylamino )benzoyljpiperidin i form av et monohydrat, smeltepunkt 212-214°C.
Eksempel 3 6
1-[ 5-( dimetylaminosulfonyl)- 2-( 4- pyridinylamino) benzoyl]-piperidin (I; R er 1-piperidinyl, R' er (CH3)2N02S, R" og R"<1>er H) ble fremstilt ved fremgangsmåten fra eksempel 35
hvor acetonitril-ammoniumhydroksydoppløsningen ble skiftet ut med en oppløsning av acetonitril mettet med dimetyl-amin. Produktet ble oppnådd i et utbytte på 38% og hadde et smeltepunkt på 214-216°C eller omkrystallisering fra etylacetat.
Eksempel 37
1-[ 5-( metylaminosulfonyl)- 2-( 4- pyridinylamino) benzoyl]-piperidin (I; R er 1-piperidinyl; R<1>er CH^NHSC^; R" og R"' er H) ble fremstilt ved fremgangsmåten fra eksempel 35 hvor man istedenfor acetonitril-ammoniumhydroksydoppløs-ningen brukte en oppløsning av acetonitril mettet med metylamin. Produktet ble oppnådd i et 37% utbytte og hadde et smeltepunkt på 178-180°C etter omkrystallisering fra aceton.
Eksempel 38
1-[ 5-( fenylaminosulfony1)- 2-( 4- pyridinylamino) benzoyl]-piperidin (I; R er 1-piperidinyl; R<1>er C^r^NHSC^, R" og R"' er H) ble fremstilt ved fremgangsmåten fra eksempel 3 5 hvor acetonitril-ammoniumhydroksydoppløsningen ble er-stattet med en oppløsning av anilin i acetonitril. Man fikk et produktutbytte på 16%, og produktet hadde et smeltepunkt på 199-200°C etter omkrystallisering fra etylacetat.
Eksempel 39
1- J^ 2- ( 2- metyl- 4- pyridinylamino) benzoyl Jpiperidin (I; R er 1- piperidinyl; R<1>er H, R" er 2-CH3, R"' er H) .
En blanding av 18,2 g 1-(2-aminobenzoyl)piperidin og 12,2 g 2- metyl-4-klorpyridin i 5,0 ml eddiksyre ble kokt under tilbakeløp i 6 timer og så holdt på romtemperatur over natten. Reaksjonsblandingen ble konsentrert i vakuum, og residuet behandlet med fortynnet styre til pH 2 og ekstrahert med metylendiklorid. Det vandige laget ble gjort basisk med kaliumkarbonat og ekstrahert med kloroform. Videre opparbeiding av denne oppløsningen ga 2,58 g 1-[2-(2-metyl-4-pyridinylamino)benzoyljpiperidin, smeltepunkt 93-95°C etter omkrystallisering fra etylacetat-eter-heksan.
Eksempel 40
a) 1-( 2- metylaminobenzoyl) piperidin
En blanding av 17,7 g (0,1 mol) N-metylisatoinsyreanhydrid
og 17,03 g (0,2 mol) piperidin i 50 ml dimetylformamid ble rørt over natten ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble konsentrert i vakuum, og residuet blandet med 50 ml kaliumkarbonatoppløsning. Det resulterende brune produkt ble frafiltrert og oppløst i kloroform. Kloroformoppløs-ningen ble vasket med kaliumkarbonat, filtrert, tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert til 18,1 g av et fargeløst faststoff som ble brukt direkte i den etterfølgende reaksjon. b) 1-{ 2-[ metyl-( 4- pyridinyl) amino jbenzoyl} piperidin (I;
R er 1-piperidinyl; R', R" er H; R"<1>er CH3).
En blanding av 17,4 g (0,08 mol) 1-(2-metylaminobenzoyl)-piperidin, 9,1 g (0,08 mol) 4-klorpyridin, 5,8 ml trietyl-amin og 4 0 ml dimetylformamid ble kokt under tilbakeløp i 46 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert i vakuum, og residuet behandlet med aceton. Suspensjonen ble filtrert, filtratet konsentrert og residuet gjort basisk med vandig kaliumkarbonat og ekstrahert med kloroform. Fra sistnevnte ekstrakter fikk man 2,1 g faststoff som ble omkrystallisert fra etylacetat til 1-{2-[metyl-(4-pyridinyl)-aminojbenzoyl}-piperidin, som et gulbrunt pulver, smeltepunkt 109,5-111,0°C.
Eksempel 41
1-{2-[etyl-(4-pyridinyl)aminoJbenzoyl}piperidin (I; R er 1-piperidinyl; R', R" er H; R"' er C2H5).
En oppløsning av 22,4 g 1-[2-(4-pyridinylamino)-benzoyl]-piperidin (eksempel lb) i 45 ml dimetylformamid ble dråpevis tilsatt en suspensjon av natriumamid (fra 4,8 g i en 50% 01 jesuspensjon, vasket fri fra olje) i 115 ml dimetylformamid. Blandingen ble rørt en time, og så dråpevis tilsatt 6,5 g etyljodid. Reaksjonsblandingen ble rørt i 2 timer, så filtrert og konsentrert i vakuum. Residuet ble delt mellom vann og eter, og det eteroppløselige materialet innvunnet (15,2 g). Sistnevnte ble omkrystallisert fra etylacetat-pentan, noe som ga 13 g l-{2-[etyl-(4-pyridinyl)amino]benzoyl}-piperidin, smeltepunkt 123-124°C.
Eksempel 42
1-{2-[2-propenyl-(4-pyridinyl)amino jbenzoyl}piperidin (I; R er 1-piperidinyl; R<1>, R" er H; R"' er C3H5) ble fremstilt ved hjelp av fremgangsmåten fra eksempel 41, mens man brukte allylbromid istedenfor etyljodid, og man fikk 64% utbytte i form av et blekt gult pulver, smeltepunkt 87-89°C, etter omkrystallisering fra eter.
Eksempel 43
1-{2-[propyl-(4-pyridinyl)aminojbenzoyl}piperidin (I; R er 1-piperidinyl; R' og R" er H, R"' er (CH2)2CH3) ble fremstilt ved hjelp av fremgangsmåten fra eksempel 41 mens man brukte n-propylbromid istedenfor etyljodid, og man fikk et 34% utbytte i form av et fargeløst faststoff, smeltepunkt 40-42°C.
Eksempel 44
a) 4-( 4- pyridinylamino) benzosyre ble fremstilt fra 76,6 g 4-aminobenzosyre og 63,5 g 4-klorpyridin i 240 ml eddiksyre
som ble kokt under tilbakeløp i 6 timer. Med en opparbeiding som beskrevet i eksempel 33, fikk man 50 g produkt, smeltepunkt 322-324°C (dekomponering).
b) 4-( 4- pyridinylamino) benzamid
43 g 4-(4-pyridinylamino)benzosyre, 400 ml tionylklorid og
0,4 ml dimetylformamid ble blandet ved 0°C. Blandingen ble så holdt på et dampbad i 19 timer. Overskuddet av tionylklorid ble fjernet under redusert trykk, og residuet azeo-
tropisk to ganger behandlet med toluen. Det resulterende syrekloridet ble suspendert i 300 ml acetonitril. Suspensjonen ble avkjølt til 0°C, og man tilsatte dråpevis i løpet av 20 minutter en iskald oppløsning av 0,8 ml ammoniakk i 250 ml acetonitril. Reaksjonsblandingen ble rørt i 4 timer og det faste materialet frafiltrert. Det ble så utrørt i 1 liter vann og tilsatt 25 ml mettet vandig kaliumkarbonatoppløsning. Det faste produkt ble oppsamlet og omkrystallisert to ganger fra metanol til 22 g 4-(4-pyridinylamino)benzamid, smeltepunkt 223-226°C. En ytterligere omkrystallisering ga en prøve med smeltepunkt på 225,5-227,4°C.
Eksempel 45
1- [ 4-( 4- pyridinylamino) benzoyljpiperidin ble fremstilt fra 4-(4-pyridinylamino)benzosyre og piperidin ved hjelp av en analog fremgangsmåte til det som er beskrevet i eksempel 44(b), og oppnådd i et 49,5% utbytte i form av en brungult pulver, smeltepunkt 170-172°C etter omkrystallisering fra acetonitril.
Eksempel 4 6
a) 3-( 4- pyridinylamino) benzosyre ble fremstilt fra 41,1 g m-aminobenzosyre og 34,0 g 4-klorpyridin i 110 ml eddiksyre,
kokt under tilbakeløp i 6 timer. Med en opparbeiding som beskrevet i eksempel 33, fikk man 4 8,5 g produkt, smeltepunkt 172-180°C.
b) 3-( 4- pyridinylamino) benzamid ble fremstilt fra 3-(4-pyridinylamino)benzosyre og ammoniakk som beskrevet i eksempel
44, del (b), og oppnådd i et 50% utbytte som et fargeløst pulver, smeltepunkt 201-203°C etter omkrystallisering fra metanol.
Eksempel 4 7
1-[3-(4-pyridinylamino)benzoylJpiperidin ble fremstilt fra 3-(4-pyridinylamino)benzosyre og piperidin ved en fremgangsmåte som er analog til det som er beskrevet i eksempel 44(b),
og ble oppnådd i form av sitt hydrokloridsalt som et farge-løst pulver med et smeltepunkt på 224-226°C etter omkrystallisering fra etanol.
Bedømmelse av de foreliggende forbindelser i laboratoriedyr har vist at de har en antihypertensiv aktivitet. En primær første undersøkelse vil innbefatte at man oralt tilførte forbindelsene til spontant hypertensive rotter. Den spontant hypertensive rotten (SHR) er en genetisk hypertensiv rase som er utviklet fra Wistar-rotter av Okamoto et al.,
(Jap. Circ. J. 27; 282-293 (1963)) ved selektiv innavl.
I motsetning til andre hypertensive dyr, så krever nevnte rotter ingen kirurgiske inngrep eller kjemisk behandling,
og den er ålment anerkjent som et laboratoriedyr som er vesentlig for undersøkelse av hypertensjon hos mennesker (Folkow et al, Circ. Res. 32 - Hypert. Suppl. XXI, 1-2: 1-16 (1973) Pfeffer et al., ibid., 1-28: 1-38 (1973)).
Den fremgangsmåte som ble brukt, var følgende:
Man brukte hannlige spontant hypertensive rotter (SHR, Taconic Farms) som veide mellom 300-350 g og med et systo-lisk blodtrykk på mellom 160-220 mm Hg. Rottene ble fastet i 18 timer før undersøkelsen. Hver dose av hver forbindelse ble prøvet i fem rotter, hvis blodtrykk var bestemt tid-ligere på dagen. Det systoliske blodtrykk ble målt på forskjellige tidspunkter (vanligvis 1, 3, 5 og 24 timer) etter tilførselen av den aktive ingrediens, og målingen ble utført med et fotoelektrisk tensometer med den ankel-gummibåndmetode som er beskrevet av Kersten et al., J. Lab. Clin. Med. 32, 1090-1098 (1947). Prøveforbindelsene ble enten oppløst eller suspendert i 1% gummitragakant. Start-dosen var vanligvis 30 mg (base/syre)/kg kroppsvekt tilført oralt i et volum på 1 ml/kg kroppsvekt. Ytterligere prøving ble gjort med 10, 3, 1, 0,3, etc. mg (base/syre)/kg i den angitte rekkefølge. Prøvingen ble avsluttet når man fikk en dose som ikke ga en midlere reduksjon på mer enn 10 mm Hg. Bare væsken (negativ kontroll) og en kjent standard
(positiv kontroll) ble brukt med jevne mellomrom for å kontrollere prøvens stabilitet og følsomhet.
Forbindelsenes virkning som antihypertensive midler i nevnte rotter ble beregnet på basis av en enkelt oral dose (mg/kg kroppsvekt) som senker det systoliske blodtrykket med 40 mm Hg i ethvert undersøkt tidsintervall (AHD4Q).
En annen prøve som ble brukt for å bedømme forbindelsenes aktivitet innbefattet en oral tilførsel til hunder som bevisst var gjort nyrehypertensive. Man brukte følgende fremgangsmåte: Voksne, men unge bastardhunder av begge kjønn med vekt fra 9-18 kg ble gjort hypertensive ved en bilateral nyreinn-kapsling slik dette er beskrevet av Page, J.A.M.A. 113: 2046-2048 (1939). Man målte daglig arterieblodtrykket og pulsen ved hjelp av et spygmomanometer i en periode på
1-2 uker før undersøkelsene. Hundene ble så dosert oralt med prøveforbindelsen i fra 3-5 påfølgende døgn. Blodtrykket ble målt 0, 2, 4, 6 og 24 timer etter dosering og 1-2 uker etter at terapien var avsluttet.
I flere tilfeller ble forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse .prøvet i slike nyrehypertensive hunder kombinert med hydroklortiazid, et velkjent diuretikum og anti-.hypertensivt middel. Kombinasjonen ga en mer jevn antihypertensiv reaksjon, og i visse tilfeller ble også aktiviteten for hydroklortiazidet forsterket selv om den forbindelse som ble prøvet sammen med denne forbindelsen, ikke viste noen signifikant antihypertensiv aktivitet når den ble tilført alene.
Den følgende tabell angir resultatene etter prøving med forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse. Mange av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse var antihypertensive i rotter, men ikke i hunder. Dette er imidlertid ingen klar indikasjon på at forbindelsene ikke kan brukes, fordi man kjenner flere tilfeller med klinisk effektive antihypertensive midler, som er aktive både i mennesker og i rotter, men ikke i hunder.
Forbindelsene fra eksempel 3 var aktiv i den nyrehypertensive hunden, når den ble kombinert med hydroklortiazid (10 mg/kg kroppsvekt av hver): 20-55 mm fall i blodtrykk.
Forbindelsen fra eksempel 32 var aktiv i den nyrehypertensive hunden når den ble kombinert med hydroklortiazid (10 mg/kg kroppsvekt av hver): 22-44 mm fall i blodtrykk. Forbindelsen fra eksempel 32 senket i en dose på 5,0 mg/kg kroppsvekt tilført intravenøst blodtrykket med 40 mm.
Forbindelsen fra eksempel l(b), 1-[2-(4-pyridinylamino)-benzoyljpiperidin, er en spesielt foretrukket forbindelse. Denne forbindelsen gir en statistisk signikant doserelatert senkning av det systoliske og diastoliske blodtrykket hos bedøvede normotensive hunder i doser på fra 0,3-10 mg/kg kroppsvekt, tilført intravenøst. Den ga også en signifikant hypotensiv effekt og en viss reduksjon av pulsen hos bedøvede katter når den ble infusert i doser på 0,1, 0,3 og 1,0 mg/kg kroppsvekt/minutt.
Det metjodid-kvaternære saltet av 1-[2-(4-pyridinylamino)-benzoyljpiperidin ga når det ble prøvet i nevnte SHR-rotter, en 23 mm Hg reduksjon i blodtrykket i en dose på 30 mg/kg.
Man sammenlignet også effektene av 1-[2-(4-pyridinylamino)-benzoylj-piperidin (2 mg/kg) i kombinasjon med hydroklortiazid (10 mg/kg kroppsvekt) ved oral tilførsel til nyrehypertensive hunder, med effektene av hvert enkelt middel alene. Kombinasjonen ga en maksimal reduksjon av det systoliske og diastoliske blodtrykket på 37 mm Hg på den fjerde dag av behandlingen, men det var ingen effekt på pulsen. Aktiviteten varte i 3 dager etter at behandlingen var avsluttet. Hundene syntes å reagere mer ensartet på kombinasjonen enn med hvert enkelt middel alene. Toppeffek-ten av hydroklortiazidet på diastoliske blodtrykket var signifikant mindre enn det man fikk med kombinasjonen. Forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse kan opparbei-des ved hjelp av vanlige farmasøytiske fremgangsmåter,
dvs. at man kan oppløse eller suspendere dem i et farma-søytisk akseptabelt f ortynningsmiddel., f. eks. vann, vandig alkohol, glykol, oljeoppløsninger eller vann-i-olje-emul-sjon, for parenteral eller oral tilførsel, eller de kan inkorporeres i enhetsdoseformer som kapsler eller tabletter for oral tilførsel, enten alene eller i kombinasjon med vanlig kjente fortynningsmidler i så henseende, dvs. kalisum-karbonat, stivelse, laktose, talkum, magnesiumstearat, gummiakasia og lignende.

Claims (3)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelse med formel I, IA eller IB
hvor R er NH2 , NH-alkyl med fra 1-7 karbonatomer, 2-furanylmetylamino, 2-tienylmetylamino, N(alkyl)2 med fra 2-5 karbonatomer, 1-morfolinyl, 4-metyl-l-piperazinyl eller
hvor Y er et rett eller grenet alkylenradikal med fra 4-8 karbonatomer og danner sammen med nitrogenatomet en ring med fra 5-8 .atomer, eventuelt substituert med en hydroksygruppe; R' er H, 02 N, halogen, alkyl med fra 1-3 karbonatomer, alkoksy med fra 1-3 karbonatomer, HO eller Z=N02 S, hvor Z-N er amino, fenylamino, alkylamino eller dialkylamino, alkyl med fra 1-3 karbonatomer; R" er H eller alkyl med fra 1-3 karbonatomer; R"" er NH2 eller 1-piperidinyl; og R <1> " er H, 2-propenyl eller alkyl med fra 1-3 karbonatomer; eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt eller kvaternært ammoniumsalt•av slike forbindelser, karakterisert ved at man: a) omdanner en forbindelse med formel II, IIA eller IIB til sitt syrehalogenid og reagerer .dette med en forbindelse med formel H-R, slik at man fremstiller en forbindelse med formel I hvor R <1> er forskjellig fra hydroksy; eller b) reagerer en forbindelse med formel III, HIA eller UIB
eller et syreaddisjonssalt av en slik forbindelse, med en forbindelse med formel IV
eller et syreaddisjonssalt av en slik forbindelse, eller dets N-(4-pyridinyl)pyridiniumhalogenid-hydrohalogenid, og hvis det er ønskelig, demetylerer en forbindelse med formel I hvor R' er metoksy, hvorved man får fremstilt en tilsvarende forbindelsen hvor R' er hydroksy, og hvis det er ønskelig, brominerer eller nitrerer en forbindelse med formel I hvor R <1> er hydrogen, hvorved man får fremstilt en tilsvarende forbindelse hvor R' er brom eller nitro, henholdsvis, og hvis det er ønskelig, reagerer en forbindelse med formel I hvor R' er H med klorsulfonsyre og deretter med ammoniakk eller med et amin med formelen Z=NH, hvorved man får fremstilt forbindelsen hvor R' er Z^ NC^ S; og hvis det er ønskelig, reagerer en forbindelse med formel I hvor R"' er H, med et alkylhalogenid eller 2-propenylhalogenid i nærvær av en sterk base, noe som gir den tilsvarende forbindelsen, hvor R"' er alkyl eller 2-propenyl henholdsvis, og hvis det er ønskelig, omdanner en fri base til et far-masøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt eller et kvaternært ammoniumsalt.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at R er NH2 eller nH-alkyl og R', R" og R" ' er H.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 1-[2-(4-pyridinylamino)benzoylJpiperidin, karakterisert ved at R', R" og R"' er hydrogen i formel II og H-R er piperidin eller R <1> og R" <1> er hydrogen, mens R er 1-piperidinyl i formel III, og reaktanten er et .4-halogenpyridin og R" i formel IV er hydrogen.
NO832056A 1982-06-14 1983-06-07 Fremgangsmaate for fremstilling av aminobenzamidderivater NO832056L (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US38808082A 1982-06-14 1982-06-14
US48592383A 1983-04-18 1983-04-18

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO832056L true NO832056L (no) 1983-12-15

Family

ID=27012132

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO832056A NO832056L (no) 1982-06-14 1983-06-07 Fremgangsmaate for fremstilling av aminobenzamidderivater

Country Status (9)

Country Link
EP (1) EP0098951A3 (no)
AU (1) AU1500583A (no)
DK (1) DK263583A (no)
ES (1) ES523198A0 (no)
FI (1) FI832069L (no)
GR (1) GR79293B (no)
IL (1) IL68772A0 (no)
NO (1) NO832056L (no)
PT (1) PT76828B (no)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0536163A1 (en) * 1990-06-04 1993-04-14 Pfizer Inc. Aromatic pyrrolidine and thiazolidine amides

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3226394A (en) * 1964-06-16 1965-12-28 Shulton Inc Pyridylethylated anthranilamides and derivatives thereof
BE754586A (fr) * 1969-08-08 1971-02-08 Upjohn Co Preparations pharmaceutiques a base de p-(4-quinolylamino) benzamide etleur utilisation
JPS5572167A (en) * 1978-11-27 1980-05-30 Dainippon Pharmaceut Co Ltd Pyridylaminophenylacetic acid derivative and its preparation

Also Published As

Publication number Publication date
DK263583D0 (da) 1983-06-09
DK263583A (da) 1983-12-15
FI832069A0 (fi) 1983-06-08
FI832069L (fi) 1983-12-15
PT76828A (en) 1983-07-01
ES8503659A1 (es) 1985-03-16
GR79293B (no) 1984-10-22
AU1500583A (en) 1983-12-22
EP0098951A2 (en) 1984-01-25
PT76828B (en) 1986-01-15
ES523198A0 (es) 1985-03-16
EP0098951A3 (en) 1985-01-23
IL68772A0 (en) 1983-09-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4959366A (en) Anti-arrhythmic agents
US5017596A (en) Arylpyrazolylcarbinol compounds with analgesic activity
NO310070B1 (no) Benzo[g]kinolinderivater, fremstilling herav, farmasöytiske midler og preparater inneholdende disse samt anvendelse av derivatene for fremstilling av medikamenter
US6355642B1 (en) Tetrahydrobenzindole compounds
GB1566307A (en) Indole derivatives of amides and amino esters and process for their manufacture
NO820047L (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive karboksylsyreamider
WO2002022551A1 (en) Derivatives of naphthalene with comt inhibiting activity
US4140785A (en) N-(benzothienopyrazol)amide antirhinoviral agents
US4243666A (en) 4-Amino-2-piperidino-quinazolines
US3953442A (en) 3-(Aminopropyl)indoles
Smith Jr et al. α-Aminophenacylpyridines and Quinolines1
US4515944A (en) 1,5-Diphenyl-2-haloalkylpyrazolin-3-one intermediates
CS274494B2 (en) Method of substituted styrene derivatives preparation
JP3877762B2 (ja) 新規ヒドロキシム酸誘導体、それらを含む医薬組成物およびその製造法
NO152698B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av nye, terapeutisk aktive 2-hydroxy-5-(1-hydroxy-2-piperazinylethyl)-benzosyrederivater
US4128552A (en) 1-[4,4-Bis(4-fluorophenyl)butyl]-4-phenylthio-1,2,3,6-tetrahydropyridines and related sulfoxides and sulfones
US3953467A (en) Pyrazole derivatives and process for preparing the same
NO832056L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av aminobenzamidderivater
US4448777A (en) 1-Phenylindazole-3-one compounds, process and intermediates for their preparation, and pharmaceutical compositions containing same
Prasad et al. Potential antihypertensive agents. II. Unsymmetrically 1, 4-disubstituted piperazines. 1
JPS60120866A (ja) 新規カルボスチリル誘導体
NO793473L (no) Fremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk virksomme fenylalkylaminer
US3936459A (en) 1&#39;,4&#39;-Dihydro-1-methyl-spiro [piperidine and pyrrolidine-2,3&#39;(2&#39;H)quinoline]-2&#39;-one compounds
US3691176A (en) 1-(4-fluorophenoxypropyl)-4-anilino-piperidines
JPS63141967A (ja) 抗アレルギー薬として有用な１−アリールオキシー４−［（４−アリール）−１−ピペラジニル］−２−ブタノール