NO152698B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av nye, terapeutisk aktive 2-hydroxy-5-(1-hydroxy-2-piperazinylethyl)-benzosyrederivater - Google Patents

Analogifremgangsmaate for fremstilling av nye, terapeutisk aktive 2-hydroxy-5-(1-hydroxy-2-piperazinylethyl)-benzosyrederivater Download PDF

Info

Publication number
NO152698B
NO152698B NO801297A NO801297A NO152698B NO 152698 B NO152698 B NO 152698B NO 801297 A NO801297 A NO 801297A NO 801297 A NO801297 A NO 801297A NO 152698 B NO152698 B NO 152698B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
hydroxy
ethyl
piperazinyl
methyl
phenyl
Prior art date
Application number
NO801297A
Other languages
English (en)
Other versions
NO152698C (no
NO801297L (no
Inventor
J Martin Grisar
George P Claxton
Original Assignee
Richardson Merrell Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Richardson Merrell Inc filed Critical Richardson Merrell Inc
Publication of NO801297L publication Critical patent/NO801297L/no
Publication of NO152698B publication Critical patent/NO152698B/no
Publication of NO152698C publication Critical patent/NO152698C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/155—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse angår en analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 2-hydroxy-5-(1--hydroxy-2-piperazinylethyl)-benzosyrederivater av formel
hvori X er carboxy, carbomethoxy, carboxamid, N-alkylcarboxamid hvori alkylgruppen har fra 1 til 12 carbonatomer, N,N-dimethyl-carboxamid, N,N-diethylcarboxamid og 5-tetrazolyl, er hydrogen, methyl og ethyl, og R2 er fenyl eller 2-pyridyl hvori fenyl- og 2-pyridylgruppen kan være substituert med lavere alkyl og lavere alkoxy med fra 1 til 4 carbonatomer, fluor, klor og trifluormethyl, eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav.
Som det fremgår fra generell formel (I), inne-
holder alle forbindelsene en l-hydroxy-2-piperazinylethyldel bundet til 5-stillingen i fenylringen. De gjenværende to variable grupper bundet til fenylringen, som representert ved symbolet X og R^, kan innbefatte carboxyl- og hydroxyl-grupper. Av nomenklaturmessige formål er således alle av forbindelsene beskrevet her, angitt som 2-hydroxy-5-(1-hydroxy-2-piperazinylethyl)-derivater av benzosyre.
I tillegg til de forskjellige derivater av benzosyre beskrevet her, omfattes den tilsvarende methylester og visse amider også av formel I. Hvor således symbolet X betegner carbomethoxygruppen, angis methyl-2-hydroxy-5-(1-hydroxy-2-piperazinylethyl)benzoater.
Hvor symbolet X betegner carboxamid, N-alkylcarboxamid, N,N-dimethylcarboxamid eller N,N-diethylcarboxamid-grupper angis de forskjellige substituerte og usubstituerte benzamider. Når det gjelder N-substituerte benzamider, kan amidnitrogenet være substituert med en alkylgruppe med fra 1 til 12 carbonatomer. Illustrative eksempler på N-alkylgrupper er methyl, ethyl, propyl, butyl, amyl, hexyl, heptyl, octyl, nonyl, decyl, undecyl og dodecyl. Fortrinnsvis anvendes N-lavere alkylgrupper med fra 1 til 4 carbonatomer. Endelig kan symbolet X betegne den spesifikke heterocykliske del 5-tetrazolyl som gir derivater som har glimrende spasmolytisk og anti-hypertensiv aktivitet.
Symbolet R^ er representert ved hydrogen eller methyl- og ethylgrupper. Hvor R-^ er hydrogen og X er carboxy, kan forbindelsene betegnes som 5-(l-hydroxy-2-piperazinylethyl)-derivater av salicylsyre. Av nomenklaturmessige hensyn vil imidlertid disse forbindelser bli angitt sam derivater av 2-hydroxy-5-(l-hydroxy-2-piperazinyléthyl)-isEirzoesyre.
Som det ytterligere fremgår fra formel (I) kan 4-s±Hl±ngen i piperazinringen ikke forbli usubstituert og må <g>raere substituert med enten en fenyl eller en 2-pyridyldel. Fenyl eller 2-pyridylringene kan forbli usubstituert eller
de Jean være mono-substituert i enten ortho-, meta- eller jWTrifrtilling i den aromatiske ring. De forskjellige sub-sti~tn,ienter som tas i betraktning innbefatter lavere alkyl og lavere alkoxy med 1 til 4 carbonatomer, fluor, klor og tri-iluarmethylgrupper. Fortrinnsvis anvendes lavere alkyl og lavere alkoxygrupper. Særlig foretrukne er o-methyl- og o-ine-thoxygrupper lokalisert på fenylringen. Uttrykket lavere
alkyl og lavere alkoxy angir et monovalent radikal avledet fra et alifatisk hydrocarbon med fra 1 til 4 carbonatomer og innbefatter slike radikaler som methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl og t-butyl.
Når symbolet X betegner carboxamid, N-alkylcarboxamid, N,N-dimethylcarboxamid eller N,N-diethylcarboxamid-grupper og symbolet R2 betegner en methyl- eller methoxy-substituert fenylgruppe, angis en foretrukket klasse av benzamider innen den brede ramme for oppfinnelsen.
Mer foretrukne er de forbindelser hvori symbolet X betegner den primære carboxamidgruppe og symbolet R2 er en o-methyl-substituert fenylgruppe eller en o-methoxy-substituert fenylgruppe. Slike forbindelser er angitt som 2-hydroxy(methoxy eller ethoxy)-5-[l-hydroxy-2-[4-(2-methyl-fenyl)-l-piperazinyl]ethyl]benzamider eller 2-hydroxy-(methoxy eller ethoxy)-5-[l-hydroxy-2-[4-(2-methoxyfenyl)-l-
piperazinyl]ethyl]benzamider.
Uttrykket farmasøytisk akseptable syreaddisjons-salter omfatter ethvert ikke-toksisk organisk eller uorga-nisk syreaddisjonssalt av baseforbindelsene representert ved formel (I). Illustrative eksempler på uorganiske syrer som danner egnede salter er saltsyre, hydrobromsyre, svovelsyre og fosforsyre såvel som sure metallsalter slik som natrium-monohydrogenorthofosfat og kaliumhydrogensulfat. Illustrative eksempler på organiske syrer som danner egnede salter innbefatter mono-, di- og tri-carboxylsyrer, f.eks. eddiksyre, fumarsyre, eplesyre, vinsyre, sitronsyre, ascorbinsyre, maleinsyre, hydroxymaleinsyre, benzoesyre, hydroxybenzoesyre, fenyleddiksyre, kanelsyre, salicylsyre, 2-fenoxybenzoesyre og sulfonsyrer slik som methansulfonsyre og 2-hydroxyethan-sulfonsyre. Enten mono- eller di-syresaltene kan dannes,
og slike salter kan foreligge i enten hydratisert eller hovedsakelig vannfri form.
Analogifremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er kjenne-tegnet ved at
(1) et 2-hydroxy-5-(2-bromacetyl)benzosyrederivat med formel
kondenseres i et vannfritt løsningsmiddel med et 1-(substituert) piperazin av formel
hvor R2 og X har de ovenfor angitte betydninger,
(2) det erholdte 2-hydroxy-5-(2-piperazinylacetyl)-benzo-syrederivat av generell formel
hvori R1, R2 og X har de ovenfor angitte betydninger, reduseres deretter katalytisk i løsning.
Denne prosess kan illustreres skjematisk som følger:
2-hydroxy-5-(2-bromacetyl)benzoesyrederivatene (II) erholdes lett via bromering av de tilsvarende kjente 2-hydroxy-5-acetylbenzoesyrederivater. Bromeringen utføres i et inert løsningsmiddel slik som kloroform eller tetrahydrofuran ved tilsetning av et bromeringsmiddel slik som brom, kobberbromid, pyrrolidon-2 hydrotribromid og fenyltrimethyl-ammoniumperbromid. Hvor symbolet X er carbomethoxygruppen, er anvendelsen av brom mest hensiktsmessig.
Kondensasjonen til 2-hydroxy-5-(2-piperazinyl-acetyDbenzoesyrederivatene (IV) utføres i et egnet vannfritt
løsningsmiddel slik som diethylether, tetrahydrofuran eller dimethylformamid. Den resulterende hydrobromsyre som frigis,
tas opp av 2-hydroxy-5-(2-piperazinylacetyl)benzoesyre-derivatet (IV) som dannes. Mer hensiktsmessig kan en ekvivalent av triethylamin eller en base som er sterkere i basi-sitet enn det ønskede 5-(2-piperazinylacetyl)benzoesyre-derivat, tilsettes for å danne et hydrobromidsalt som lett kan fraskilles.
Kondensasjonsreaksjonen forløper i rimelig hastighet ved romtemperatur og er svak eksoterm. Kontrollen av reaksjonstid og temperatur er viktig ettersom carbonylgrup-pene tilstedeværende i 2-hydroxy-5-(2-bromacetyDbenzoesyre-derivatene (II) og 2-hydroxy-5^(2-piperazinylacetyl)-benzoe-syrederivatene som dannes (IV) også kan gjennomgå reaksjoner med det 1-substituerte piperazin, resulterende i uønskede biprodukter. Kondensasjonen kan utføres ved et temperatur-område på fra 0 til 50° C og i et tidsrom varierende fra 1 time til 3 dager. Fortrinnsvis anvendes en temperatur på fra 20 - 30° C og en reaksjonstid på fra 2 til 16 timer.
Den langsomme tilsetning av 2-hydroxy-5-(2-bromacetyl)-benzoesyrederivatene til det 1-substituerte piperazin er også fordelaktig.
Reduksjonen av 2-hydroxy-5-(2-piperazinylacetyl)-benzoesyrederivatene (IV) til de tilsvarende alkoholer (I) kan oppnås under anvendelse av et utall
reagenser. Hvor symbolet X er en carbomethoxygruppe, er det viktig å anvende et selektivt reduksjonsmiddel som bare vil redusere ketonet, og ikke esterfunksjonen så godt. Reduksjonen kan oppnås ved hydrogenering i nærvær av en edelmetall-katalysator- slik som platina, palladium eller rhodium på carbon. Fortrinnsvis anvendes en palladium på carbon-katalysator hvor hydrogenering anvendes.
Alternativt kan et egnet metallhydridreagens anvendes . Valg av det bestemte hydridreagens som anvendes er avhengig av arten av symbolet X. Hvor således X er carbomethoxygruppen eller en amidfunksjon, må reagenset være et som reduserer bare det ønskede keton og ikke carbonylesteren eller amidfunksjonen.. Hvor X betegner carbomethoxygruppen anvendes fortrinnsvis natriumborhydrid i methanol ved en temperatur på fra 0 til 20° C. I det tilfelle at en stereo-selektiv reduksjon ønskes, kan bruk av visse sterkt hindrende lithium eller kaliumtrialkylborhydrid-reagenser være fordél-aktig, slik som for eksempel lithium-B-isopinocamfeyl-9-borabicyclo[3.3.1]nonylhydrid, cf., Krishamurthy et al.,
J. Org. Chem., 42, 2534 (1971).
I det tilfelle hvor symbolet X betegner en
carboxy eller amidfunksjon, kan det være ønskelig å frem-stille den tilsvarende methylester av 2-hydroxy-5-(1-hydroxy-2-piperazinylethyl)benzoesyrederivatet og derpå hydrolysere dette til den tilsvarende fri syre eller omdanne det til det bestemte ønskede amid. Hydrolyse av methylestrene av formel (I) til den tilsvarende fri syre kan oppnås under anvendelse av enten vandig syre eller alkali etter velkjente metoder ±nnen faget.
Omdannelse av methylestrene (I) til de tilsvarende amider, N-substituerte eller N,N-disubstituerte amider ut-føres under anvendelse av et overskudd av ammoniakk eller det egnede amin i et alkoholisk løsningsmiddel. Fortrinnsvis anvendes methanol. Hvis et gassformig amin slik som ammoniakk eller methylamin anvendes, bør.reaksjonstemperaturen iioldes ved 25° C eller lavere, med mindre reaksjonen utføres J. e-t egnet lukket komprimert kar. Amidomdannelsesreaksjonen ian lettes ved anvendelse av en katalysator slik som natriummethoxyd, natriumamid eller dimethylaluminiumamid (A. Basha et al., Tetrahedron Letters, 1977, s. 4171 - 4177). I de fleste tilfeller gir friskt fremstilt natriummethoxyd til-fredsstillendé resultater.
Forbindelsene av formel (I) utviser a- og 3-adrenerg ■reseptorblokkerende aktivitet og er anvendbare ved behandling eller profylakse av cardiovaskulære sykdommer, slik som for eksempel arrhythmia, coronar hjertesvikt, angina pectoris og hypertensjon i pattedyr. I tillegg utviser disse forbindelser anvendbar. s:pasmolytisk aktivitet i pattedyr. Uttrykket pattedyr er beregnet på å innbefatte blant annet slike pattedyr som mus, rotter, marsvin, kaniner, ildere, hunder, katter, kuer, hester og primater innbefattet mennes-ket.
2-hydroxy-5-[l-hydroxy-2-[4-(2-oxo-l-benzimida-zolinyl)piperidino]ethylJbenzoesyrederivatene kan administreres som deres farmasøytiske salter i kombinasjon med en
farmasøytisk bærer under anvendelse av konvensjonelle dose-enhetsformer. Egnede doseringsformer innbefatter orale preparater slik som tabletter, kapsler, pulvere, granuler, orale løsninger og suspensjoner, sublinguale og intrabuccale preparater, såvel som parenterale doseringsformer slik som for subcutan intramuskulær eller intravenøs administrering.
Mengden av aktiv bestanddel som skal administreres kan være variere vidt avhengig av den bestemte doseringsen-het som anvendes, perioden for behandling, alder og kjønn av den pasient som skal behandles og arten og graden av den sykdom som skal behandles. Den totale mengde av aktiv bestanddel som skal administreres vil generelt variere fra 1 mg/kg til 100 mg/kg og fortrinnsvis fra 3 mg/kg til 25 mg/ kg. En enhetsdose kan inneholde fra 25 til 50 mg aktiv bestanddel, fortrinnsvis fra 100 til 250 mg aktiv bestanddel, og kan taes én eller flere ganger pr. dag.
En foretrukket administreringsmåte er via oral administrering. Illustrative dosenivåer av aktiv bestanddel for oral administrering varierer fra 1 til 100 mg/kg kropps-vekt. Fortrinnsvis administreres fra 3 til 25 mg/kg aktiv bestanddel.oralt i mennesker i løpet av en 24-timers periode. I de tilfeller hvor legemidlet administreres parenteralt, anvendes tilsvarende lavere doser.
Oppfinnelsen illustreres nærmere ved de etter-følgende eksempler.
Eksempel 1
Methyl- 2- hydroxy- 5-[ l- hydrozy- 2-[ 4-( 2- methylfenyl)- 1-piperazinyl] ethyl] benzoat- hydroklorid
En løsning av 10,9 g (0,04 mol) methyl-5-(2-brom-acetyl)-2-hydroxybenzoat i 100 ml tørr tetrahydrofuran ble dråpevis tilsatt.over en 4-timers periode til en omrørt løs-ning av 7,1 g (0,04 mol) 1-(2-methylfenyl)-piperazin og 4,0 g (0,04 mol) triethylamin i 75 ml tetrahydrofuran ved romtemperatur. Omrøringen ble fortsatt i 2 - 12 timer eller inntil den teoretiske mengde (7,3 g) triethylaminhydrobromid var utfelt. Bunnfallet ble fjernet ved filtrering og filtratet ble fordampet til tørrhet. Tilsetning av 2 ekvivalenter methanolisk HC1 og utfelling ved tilsetning av ethylether ved romtemperatur ga 9,4 g urent methyl-2-hydroxy-5-[2-[4-(2-methylfenyl)-1-piperazinyl]acetyl]benzoat-dihydroklorid. Forsøk på å rense dette produkt ved rekrystallise-ring førte hyppig til spaltning og ble derfor unngått.
Det urene produkt ble suspendert i ca. 300 ml methanol, blandingen ble kjølt til 0° C og 4,8 g (0,126 mol) natriumborhydrid ble tilsatt i løpet av 10 - 60 minutter. Ved omrøring ved 0° C i ytterligere 15 - 60 minutter, ble blandingen helt over i is, surgjort med 10 % eddiksyreløsning °9 gjort basisk med NaHCC>3 * Det ønskede produkt ble ekstrahert i ethylacetat eller methylenklorid, ekstraktet ble vasket med vann etterfulgt av en mettet natriumkloridløsning, tørket, over fast vannfritt magnesiumsulfat hvorpå løsnings-midlet his fordampet i vakuum. Tilsetning av 2 ekvivalenter metnanolisk HC1 etterfulgt av to omkrystalliseringer fra jae±±iaD£>l ga 3,1 g methyl-2-hyetoxy-5-[l-hydroxy-2-[4-(2-:ne±nyli%nyl3-l-piperazinyl]ethyl]benzoat-hydroklorid. "Vakrruffl-tørking over KOH ved 80° C og 0,05 mm Hg førte til ±a$> HV én av de to mol HC1 som ga monohydrokloridsaltet med smeltepunkt 226 - 227° C.
Elementasranalyse, infrarød, ultrafiolett og kjernemagnetisk resonansspektra er i overensstemmelse med den angitte struktur.
Ved å følge den samme prosedyre, men anvende 1- [3-(trifiuormethyl)fenyl]piperazin, 1-(4-methoxyfenyl)-piperazin, 1-(4-klorfenyl)piperazin, 1-fenylpiperazin, 1-(2-methoxyfenyl)piperazin og 1-(2-pyridinyl)piperazin i stedet for 1-(2-methylfenyl)piperazin, ble det erholdt methyl-2-hydroxy-5-[l-hydroxy-2-[4-[3-(trifIuormethyl)-fenyl)-1-piperazinyl]ethyl]benzoat-hydroklorid med sm.p.-202 - 203° C (spaltning), methyl-2-hydroxy-5-[l-hydroxy-2-[4- (4-methoxyf enyl)-l-piperazinyl^]ethyl] benzoat-hydroklorid med sm.p. på 198 - 200° C (spaltnirtq) , methyl-5-[2-[4-(4-klorfenyl)-1-piperazinyl]-1-hydroxyerhyl]-2-hydroxybenzoat-hydroklorid med sm.p. på 186 - 188° C Vspaltning), methyl-. 2- hydroxy-5-[l-hydroxy-2-(4-fenyl-l-pipe\azinyl)ethyl]-benzoat-hydroklorid med sm.p. på 197 - 199? C (spaltning), methyl-2-hydroxy-5-[l-hydroxy-2-[4-(2-methoxyfenyl)-1-piperazinyl]ethyl]benzoat-hydroklorid med et sm.p. på 208 - 209° C (spaltning) og methyl-2-hydroxy-5-[l-hydroxy-2-[4-(2-pyridinyl)-1-piperazinyl]ethyl-benzoat som er en olje med følgende NMR-karakteristika: (CDC13) & 8,20 (dd, 1, J=2,
J' = 5 Hz, NC = CH), 7,88 (d, 1, J = 2Hz, COC = CH),
7,3 - 7,6 (m, 2, arom.), 7,00 (d, 1, J = 9Hz, HOC = CH),
6,5 - 6,7 (m, 2, arom.), 4,78 (t, 1, J = 7Hz, CHOH),
4,02 (s, 3, OCH3), 3,65 (t, 4, J = 5Hz, CH2NAr) 2,4 - 2,9
(m, 6, CH2N).
Eksempel 2
2- hydroxy- 5-[ l- hydrozy- 2-[ 4-( 2- methylfenyl)- 1- piperazinyl]-benzamid- mono- og dihydroklorid
Forbindelsen methyl-2-hydroxy-5-[l-hydroxy-2-[4-(2-methylfenyl)-l-piperazinyl]ethyl]benzoat-hydroklorid ble
omdannet til dens fri base ved behandling med NaHCO-j-løsning og ekstraksjon med methylenklorid. De kombinerte ekstrakter ble fordampet i vakuum og residuet ble løst i vannfri methanol. Alkoholløsningen ble mettet med gassformig ammoniakk ved 0° C, og en liten mengde natriummethoxyd eller natriumamid eller natriummetall ble tilsatt som katalysator. Reaksjonsblandingen fikk oppvarmes til romtemperatur og ble omrørt flere ganger. Reaksjonen ble fulgt ved tynnskiktskromatografi for å bestemme forsvinning av ester. Når reaksjonen var fullført, hvilket i enkelte tilfeller krever tilsetning av mere katalysator, ble reaksjonsblandingen fordampet til tørrhet, behandlet med en 10 %-ig eddiksyre-løsning for å ødelegge katalysatoren, gjort basisk med NaHCO-j, og det ønskede produkt ble ekstrahert i ethylacetat eller methylenklorid. De kombinerte ekstrakter ble vasket med vann etterfulgt av en NaHCO^-løsning, tørket over vannfritt MgSO^ hvorpå løsningsmidlet ble fordampet i vakuum. Tilsetning av 2 ekvivalenter methanolisk HC1 og etterfølgende omkrystallisasjon fra methanol eller vann eller blandinger av disse to løsningsmidler ga 2-hydroxy-5-[l-hydroxy-2-[4-(2-methylfenyl)-1-piperazinyl]ethyl]benzamid-dihydroklorid med et sm.p. på 192 - 193° C (spaltning) eller monohydro-kloridet med et sm.p. på 232° C (spaltning). Vakuumtørking
over KOH ved 80° C og 0,05 mm Hg fører til tap av én av de to mol HC1. Elementæranalyse, IR, UV og kjernemagnetisk resonansspektra er i overensstemmelse med den angitte struktur .
Ved å følge samme prosedyre men anvende methyl-2-hydroxy-5-[l-hydroxy-2-[4-[3-(trifIuormethyl)fenyl]-1-piperazinyl]ethyl]benzoat-hydroklorid, methyl-2-hydroxy-5-[l-hydroxy-2-[4-(4-methoxyfenyl)-1-piperazinyl]ethyl]-benzoat-hydroklorid, methyl-5-[2-[4-(4-klorfenyl)-1-piperazinyl] -1-hydroxyethyl]-2-hydroxybenzoat-hydroklorid, methyl-2-hydroxy-5-[l-hydroxy-2-(4-fenyl-l-piperazinyl)ethyl]-benzoat-hydroklorid, methy1-2-hydroxy-5-[l-hydroxy-2-[4-(2-methoxyfenyl)-1-piperazinyl]ethyl]benzoat-hydroklorid og metny1-2-hydroxy-5-[l-hydroxy-2-[4-(2-pyridinyl)-1-piperazinyl)ethyl]benzoat i stedet for methyl-2-hydroxy-5-Il-hydroxy-2-14-(2-methylfenyl)-1-piperazinyl]ethyl]-benzoat-iiydroklorid, ble der erholdt 2-hydroxy-5- [1-hydroxy-2—14—13- {-fcrif Iuormethyl) f enyl] -1-piperazinyl] ethyl] benzamid-hydroklorid jaed et sm.p./på 218 - 220° C (spaltning), 2-hydroxy-5-Il-hydroxy-2-[4-(4-methoxyfenyl)-1-piperazinyl]-ethyl]i>enzamid-dihydroklorid med et sm.p. på 207 - 208° C (spaltning), 5-[2-[4-(4-klorfenyl)-1-piperazinyl]-1-hydroxy-ethyl]-2-hydroxybenzamid-monohydroklorid-monohydrat med et sm.p. på 157 - 160° C (spaltning), 2-hydroxy-5-[l-hydroxy-2-(4-fenyl-l-piperazinyl)ethyl]benzamid-monohydroklorid-hydrat med et sm.p. på 128 - 132° C (spaltning), 2-hydroxy-5-[l-hydroxy-2-[4-(2-methoxyfenyl)-1-piperazinyl]ethyl]-benzamid-monohydroklorid med et sm.p. på 226 - 227° C (spaltning) og 2-hydroxy-5-[l-hydroxy-2-[4-(2-pyridinyl)-l-piperazinyl]ethyl]benzamid-monohydroklorid-hydrat med et sm.p. på 219 - 220° C (spaltning).
Ved å følge samme prosedyre, men anvende methyl-2-hydroxy-5-[l-hydroxy-2-[4-(4-methoxyfenyl)-1-piperazinyl]-ethyl]benzoat-hydroklorid og methyl-2-hydroxy-5-[1-hydroxy-2-[4-(2-methoxyfenyl)-1-piperazinyl]ethyl]benzoat-hydroklorid i stedet for methyl-2-hydroxy-5-[l-hydroxy-2-[4-(2-methylfenyl)-1-piperazinyl]ethyl]benzoat-hydroklorid og anvende gassformiig methylamin istedet for ammoniakk, ble det erholdt 2-hydroxy-5-[l-hydroxy-2-[4-(4-methoxyfenyl)-1-piperazinyl]ethyl]-N-methylbenzamid-monohydroklorid-hydrat med sm.p. på 188 - 189° C (spaltning) og 2-hydroxy-5-[1-hydroxy-2-[4-(2-methoxyfenyl)-1-piperazinyl]ethyl]-N-methylbenzamid-monohydroklorid-monohydrat med et sm.p. på 162 - 165° C (spaltning).
Eksempel 3
N- ( 2, 2- dimethylpropyl)- 2- hydroxy- 5-[ l- hydroxy- 2-[ 4-( 2-methylfenyl)- 1- piperazinyl] ethyl] benzamid- monohydroklorid
Til 40 ml methanol under nitrogen ble tilsatt ca. 200 mg metallisk natrium. Etter at reaksjonen var stilnet av ble 5,2 g (0,014 mol) methyl-2-hydroxy-5-[l-hydroxy-2-[4-(2-methylfenyl)-1-piperazinyl]ethyl]benzoat tilsatt, etterfulgt av 4 0 ml neopentylamin. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 4 dager. Løsningen ble fordampet til tørrhet under vakuum. Residuet ble løst i ethylacetat og løsningen ble filtrert for å fjerne uløselige bestanddeler. Filtratet ble vasket med NaHCO-j-løsning, tørket over vannfritt MgSO^ som ble fjernet ved filtrering, og løsningsmid-let ble fordampet i vakuum. Tilsetning av methanolisk HC1 og omkrystallisering fra methanol ga N-(2,2-dimethylpropyl)-2-hydroxy-5-[l-hydroxy-2-[4-(2-methylfenyl)-1-piperazinyl]-ethyl]benzamid-monohydroklorid med et sm.p. på 239 - 240° C (spaltning).
Ved å følge samme prosedyre men anvende dodecyl-amin isteden for neopentylamin ble det erholdt N-dodecyl-2-hydroxy-5-[l-hydroxy-2-[4-(2-methylfenyl)-1-piperazinyl]-ethyl]benzamid-hydroklorid.
Eksempel 4
Methy1- 5-[ l- hydroxy- 2-( 4- fenyl- l- piperazinyl) ethyl]-2-methoxybenzoat- hydroklorid
En løsning av 15,0 g (0,0522 mol) methyl-5-(brom-acetyl)-2-methoxybenzoat i 500 ml vannfri tetrahydrofuran ble dråpevis tilsatt over 2-4 timer til en løsning av 8,48 g (0,0522 mol 1-fenylpiperazin og 5,28 g (0,0522 mol) triethylamin i 10 0 ml tetrahydrofuran. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur under utelukkelse av fuktighet over natten. Det utfelte triethylamin-hydrobromid ble fjernet ved filtrering, og filtratet ble fordampet til tørrhet. Tilsetning av 2 ekvivalenter methanolisk HC1 og utfelling ved tilsetning av ethylether ga urent 2-methoxy-5-[2-(4-fenyl-l-piperazinyl) acetyl] benzoat-hydroklorid (21,0 g) som kunne anvendes uten ytterligere rensing.
Dette materiale ble løst i 800 ml methanol, løs-ningen ble avkjølt i et is-saltbad.log 11,78 g (0,3114 mol) natriumborhydrid ble tilsatt porsjonsvis ved en slik hastighet at reaksjonstemperaturen ble holdt under 0° C (ca. 45 minutter). Reaksjonsblandingen ble omrørt i ytterligere 30 minutter, helt over på is, surgjort med 10 %-ig løsning av eddiksyre, og gjort basisk med NAHC03. Det ønskede produkt ble ekstrahert i methylenklorid. De kombinerte ekstrakter ble vasket med vann og NaHCO^-løsning, tørket over vannfritt MgS04 som ble fjernet ved filtrering, og løsningsmidlet ble fordampet i vakuum. Tilsetning av 2 ekvivalenter methanolisk HC1 og utfelniag fra ethylether ga methyl-5-[l-hydroxy-2-(4-fenyl-l-piperazinyl)ethyl]-2-methoxybenzoat-hydroklorid med smeltepunkt 196 - 197° C (spaltning).
Ved å følge samme prosedyre med anvende l-(2-methoxyfenyl)piperaxin og 1-(2-methylfenyl)piperazin isteden for 1-fenylpiperazin, ble det erholdt methyl-5-[l-hydroxy-2-[4-(2-methoxyfenyl)-1-piperazinyl]ethyl]-2-methoxy-benzoat-dihydroklorid med et sm.p. på 198 - 200° C (spaltning), og methyl-5-[l-hydroxy-2-[4-(2-methylfenyl)-1-piperazinyl]-ethyl]-2-methoxybenzoat-hydroklorid med et sm.p. på 218 - 220° C (spaltning).
Eksempel 5 5-[ l- hydroxy- 2-( 4- fenyl- l- piperazinyl) ethyl]- 2- methoxy-benzamid- hydroklorid
10,0 g av forbindelsen methyl-5-[l-hydroxy-2-(4-fenyl-l-piperazinyl)ethyl]-2-methoxybenzoat ble omdannet til dens frie base ved behandl-ing med NaHC03-løsning og ekstra-sjon med methylenklorid. Ekstraktet ble fordampet til tørr-het i vakuum og residuet ble suspendert i 200 ml vannfri methanol, avkjølt til 0° C, og gassformig ammoniakk.ble bob-let til metning. En liten mengde (ca. 200.mg) natriummethoxy*
ble tilsatt, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i flere dager inntil alt av esteren var omdannet til amid, som bestemt ved tynnskiktskromatografi. Løsningsmidlet ble fordampet i vakuum, og residuet behandlet med vann og ethylacetat. Noe av det ønskede produkt ble oppsamlet ved filtrering, og det gjenværende ble gjenvunnet fra det organiske løsningsmiddetl (6,9 g). To ekvivalenter methanolisk HC1 ble tilsatt, og saltet ble omkrystallisert fra en blanding av ethylacetat og methanol. Produktet ble vakuumtørket ved 80° C over KOH ved 0,05 mm Hg under dannelse av 5-[1-hydroxy-2-(4-fenyl-l-piperazinyl)ethyl]-2-methoxybenzamid-monohydroklorid med sm.p. på 235 - 236° C (spaltning).
Ved å følge samme prosedyre men anvende methyl-5-[l-hydroxy-2-(4-(2-methoxyfenyl)-1-piperazinyl]ethyl]-2-methoxybenzoat-hydroklorid og methyl-5-[l-hydroxy-2-[4-(2-methylfenyl)-1-piperazinyl]ethyl]-2-methoxybenzoat-hydroklorid isteden for methyl-5-[l-hydroxy-2-(4-fenyl-l-piperazinyl) ethyl] -2-methoxybenzoat ble det erholdt 5-[1-hydroxy-2-[4-(2-methoxyfenyl)-1-piperazinyl]ethyl]-2-methoxybenzamid-hydroklorid med sm.p. på 247 - 248° C (spaltning) og 5-[l-hydroxy-2-[4-(2-methylfenyl)-1-piperazinyl]ethyl]-2-methoxy-benzamid-hydroklorid med sm.p. på 214 - 216° C (spaltning). Eksempel 6
5-[ l- hydroxy- 2-[ 4-( 2- methoxyfenyl)- 1- piperazinyl] ethyl]- 2-methoxy- N- methylbenzamid- hydroklorid
8,6 g av forbindelsen methyl-5-[l-hydroxy-2-[4-(2-methoxyfenyl)-1-piperazinyl]ethyl]-2-methoxybenzoat-hydroklorid ble omdannet til dens fri base ved behandling med en løsning av 2 normal NaOH og ekstrahert med methylenklorid.
De kombinerte ekstra.kter ble fordampet til tørrhet i vakuum, løst i 50 ml methanol og tilsatt til 250 ml methanol til hvilket et lite stykke (ca. 100 mg) metallisk natrium var blitt tilsatt for å danne natriummethoxyd. Den resulterende løsning ble avkjølt i et is-methanolbad og mettet med gassformig methylamin (21,0 g). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur inntil tynnskiktskromatografi indikerte at amiddannelsen var fullført (7 dager)Løsningsmidlet :ble fordampet-til-tørrhet d vakuum, og residuet ble løst i ethylr acetat. Ethylacetatløsningen ble vasket med vann, tørket over vannfritt MgSO^ som ble fjernet ved filtrering, og løs-ningsmidlet ble fordampet i vakuum. To ekvivalenter methanolisk HC1 ble tilsatt, og den ønskede forbindelse ble kry-stallisert fra methanol. Omkrystalliseringen fra en isopro-panol-vannblanding og vakuumtørking ved 80° C ga 5-[1-hydroxy-2-[4-(2-methoxyfenyl)-1-piperazinyl]ethyl]-2-methoxy-N-methylbenzamid-hydroklorid med et sm.p. på 218 - 219° C (spaltning).
Ved å følge samme prosedyre men anvende methyl-5-Il-hydroxy-2-[4-(2-methylfenyl)-1-piperazinyl]ethyl]-2-mel-hoxy benzoat-hydroklorid isteden for methyl-5-[ 1-hydroxy-2-14—(2-methoxyfenyl)-1-piperazinyl]ethyl]-2-methoxybenzoat-hydroklor id ble det erholdt 5-[l-hydroxy-2-[4-(2-methylfenyl)-1— piperazinyl]ethyl]-2-methoxy-N-methylbenzamid-hydroklorid med et sm.p. på 226 - 227° C (spaltning).
3Bk sampel 7
2- etfaoxy- 5-[ l- hydroxy- 2-( 4- fenyl- l- piperazinyl) ethyl]-henzammd- hy droklor i d
En blanding av 169,0 g (0,875 mol) methyl-5-acetyl-2-hydroxybenzoat, 205,0 g (1,31 mol) ethyljodid og 121,0 g (0,875 mol) K2C03 i 500 ml dimethylformamid ble omrørt ved romtemperatur i 45 timer. Blandingen ble helt over i 1,8 liter is-vann og ekstrahert fire ganger med methylenklorid. De kombinerte ekstrakter ble vasket med vann, etterfulgt av en 2 N Na^CO^-løsning, en mettet natriumkloridløsning, tørket over natriumsulfat, hvorpå løsningsmidlet fordampet til tørr-het. Den resulterende olje ble løst i ether og ved tilsetning av pentan krystalliserte methyl-5-acetyl-2-ethoxybenzoat med sm.p. 47 - 50° C, 147 g (76 %).
Til en løsning av 144,0 g (0,65 mol) av denne forbindelse løst i 800 ml kloroform, ble dråpevis tilsatt en løsning av 104,0 g (0,65 mol) brom løst i 300 ml kloroform, så hurtig som avfarving av brom fant sted (1 time etter en begynnelsesperiode på 1,5 timer). Løsningsmidlet ble fordampet i vakuum, og residuet omkrystallisert fra en blanding av methanol-aceton, under dannelse av 100 g (51 %) methyl-
5-(2-bromacetyl)-2-ethoxybenzoat med sm.p. 147 - 148° C.
En andre masse av krystaller ble erholdt fra modervæsken.
En løsning av 15,0 g (0,0498 mol) av dette brom-keton løst i 550 ml tørr tetrahydrofuran ble tilsatt dråpevis over 4 timer til en løsning av 8,1 g (0,04 98 mol) 1-fenylpiperazin og 5,0 g (0,0498 mol) triethylamin, løst i 100 ml tetrahydroforan ved 25° C. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 25° C over natten. Det utfelte triethylamin-hydrobromid ble fjernet ved filtrering, og filtratet ble fordampet til tørrhet i vakuum. To ekvivalenter methanolisk HC1 ble tilsatt og det urene methyl-5-[2-(4-fenylpiperazin-l-yl)-acetyl]-2-ethoxybenzoat-hydroklorid krystalliserte fra løsningen. 17,8 g av dette materiale ble løst i 500 ml methanol, løs-ningen ble avkjølt i et is-saltbad, og 9,65 g natriumborhydrid ble tilsatt i porsjoner mens reaksjonstemperaturen ble holdt under 0° C. Etter at tilsetningen var fullført (45 minutter) ble blandingen omrørt i ytterligere 30 minutter og helt over på is. Reaksjonsblandingen ble surgjort med en 10 %-ig eddiksyreløsning (1 liter), gjort basisk med NaHCO^ og ekstrahert med methylenklorid. De kombinerte ekstrakter ble vasket med vann og tørket over vannfritt MgSO^ som ble fjernet ved filtrering. Løsningsmidlet ble fordampet i vakuum under dannelse av 14,4 g urent methyl-2-ethoxy-5-[1-hydroxy-2-(4-fenylpiperazin-l-yl)ethyl]benzoat.
Ved å følge samme prosedyre som beskrevet i eksempel 5, ble forbindelsen behandlet med ammoniakk under dannelse av 6,4 t 2-ethoxy-5-[l-hydroxy-2-(4-fenyl-l-piperazinyl)ethyl]-benzamid-hydroklorid med sm.p. 208 - 210° C (spaltning). Eksempel 8
a-( 4- hydroxy- 3- lH- tetrazol- 5- ylfenyl)- 4-( 2- methylfenyl)- 1-piperazinethanol- monohydroklorid- monohydrat
En suspensjon av 16,2 2 (0,1 mol) 5-(2-hydroxy-fenyl)-lH-tetrazol i 3 00 ml tørr methylenklorid ble kjølt på et isbad, 39,9 g (0,3 mol) vannfri aluminiumklorid ble tilsatt, og 8,1 g acetylklorid (0,1 mol) ble dråepvis tilsatt over 5 minutter. Blandingen ble kokt under tilbake-løpskjøling i 3,5 timer, ble avkjølt hvorpå 200 ml 2N HC1
ble dråpevis tilsatt under omrøring. Det resulterende bunn-
\ J \ J \ J l<g>
fall ble oppsamlet, vasket med 2N HC1, vann og omkrystallisert fra en isopropanol-vann.-tblanding under dannelse av 8,0 g 1-[4-hydroxy-3-(lH-tetrazol-5-yl)fenyl]ethanol med sm.p.
260 - 261° C (spaltning).
Til en løsning av 6,9 g (0,034 mol) av denne forbindelse i 800 ml tilbakeløpskokende tetrahydrofuran ble tilsatt 15,2 g (0,068 mol) kobberbromid i seks porsjoner over 2.timer. Blandingen ble kokt under tilbakeløpskjøling i 2 timer og konsentrert til et volum på ca. 100 ml. Kobberbromid ble fjernet ved filtrering, og kloroform ble tilsatt til filtratet inntil 2-brom-l-[4-hydroxy-3-(lH-tetrazol-5-yl)fenyl]ethanon krystalliserte fra løsningen, 8,2 g (84 %), sm.p. 177 - 178° C (spaltning).
En løsning av 12,0 g (0,0424 mol) av denne forbindelse i 650 ml vannfri tetrahydrofuran ble tilsatt over en periode på 1,5 timer til en omrørt løsning av 7,5 g (0,0424 mol) l-{2-methylfenyl)piperazin og 8,6 g (0,0848 mol) triethylamin inneholdt i 300 ml tetrahydrofuran ved 25° C. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 25° C i 3 dager. Det resulterende bunnfall ble oppsamlet. En ekvivalent methanolisk HC1 ble tilsatt til filtratet for å gi et annet bunnfall som også ble oppsamlet. De kombinerte bunnfall ble behandlet med NaHCO-j-løsning og ekstrahert med methylenklorid og ethylacetat. De kombinerte organiske ekstrakter ble vasket med vann, tørket over MgSO^ hvorpå løsningsmidlet ble fordampet til tørrhet i vakuum.
12,7 g av residuet ble løst i 400 ml methanol, løsningen ble avkjølt til under 0° C og 7,6 g (0,2 mol) natriumborhydrid ble tilsatt i porsjoner mens temperaturen ble holdt under 0° C. Etter fullført tilsetning (45 minutter) ble blandingen omrørt i ca. 30 minutter, ved 0° C. Reaksjonen ble stoppet ved tilsetning av 500 ml 10 %-ig eddiksyreløsning. Blandingen ble gjort basisk ved tilsetning av NaHCC^, og produktet ble ekstrahert i methylenklorid.
De kombinerte methylenkloridekstrakter ble vasket med vann, tørket over MgSO^ som ble fjernet ved filtrering, og løs-ningsmidlet ble fordampet i vakuum. To ekvivalenter methanolisk HC1 ble tilsatt til residuet. Titelforbindelsen krystalliserte langsomt, den ble omkrystallisert fra methanol, vakuumtørket ved 80°C og hadde et smp. på 186 - 188°C (spaltning). Elementæranalyse og spektra for denne forbindelse var 1 overensstemmelse med den angitte struktur.
Det etterfølgende illustrerer a- og (3-adrenerg blokkerende aktivitet og den direkte spasmolytiske aktivitet av forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen.
a-adrenerg reseptor-blokkerende aktivitet ble bestemt in vitro ved å utføre kumulative dose-responsforsøk i isolert kaninaortaremsepreparat under anvendelse av nor-epinefrin som agonist. Den kontraktile respons av kanin-remsepreparatet i nærvær av logaritmisk økende konsentrasjoner av de forbindelser som ble testet, er uttrykt som prosent av den maksimalt oppnåelige respons. Relativ antagonistisk styrke er uttrykt som en pA2~verdi. pA2 er defin-nert som den negative logaritme av konsentrasjonen av anta-gonisten som gir en dobling av konsentrasjonen av agonist nødvendig for å gi en 50 % maksimal kontraksjon. De resulterende pA2-verdier for flere av forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen er vist i etterfølgende tabell I.
3-adrenerg reseptor-blokkerende aktivitet bestemmes in vitro ved utførelse av kumulative dose-responsforsøk i isolerte marsvinforkammer-preparat under anvendelse av isoproterenol som agonist. Responsen (økning i hastighet)
av marsvinforkammer-preparat i nærvær av logaritmisk økende konsentrasjoner av forbindelsene som testes, er uttrykt som prosent av den maksimalt oppnåelige respons. Relativ antagonistisk styrke er uttrykt som en pA2~verdi som ovenfor definert. pA2~verdiene for forskjellige forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen er vist i den etterfølgende tabell I.
Direkte spasmolytisk aktivitet bestemmes in vitro ved utførelse av kumulative doseresponsforsøk i isolerte marsvin ileumpreparat under anvendelse av bariumklorid som agonist. Den kontraktile respons av marsvin ileumpreparatet i nærvær av logaritmisk økende konsentrasjoner av forbindelsene som testes, er uttrykt som prosent av maksimalt oppnåelige respons. Relativ antagonistisk styrke er uttrykt som en pA2~verdi som ovenfor definert. pA2_verdiene for forskjellige forbindelser ifølge oppfinnelsen er vist i etterfølgende tabell I.
Tabell I: In vitro a- og (3-adrenerg blokkerende og direkte spasmolytisk aktivitet
Forbindelse
nr.
1 methyl-2-hydroxy-5-[l-hydroxy-2-[4-(2-methyl-fenyl)-1-piperazinyl]ethyl]benzoat-hydroklorid. 2 2-hydroxy-5-[l-hydroxy-2-[4-(2-methylfenyl)-1-piperazinyl]ethyl]benzamid-monohydroklorid. 3 2-hydroxy-5-[l-hydroxy-2-[4-[3-(trifIuormethyl)-fenyl]-1-piperazinyl]ethyl]benzamid-monohydroklorid . 4 2-hydroxy-5-[l-hydroxy-2-]4-(4-methoxyfenyl)-1-piperazinyl]ethyl]benzamid-dihydroklorid. 5 5-[2-[4-(4-klorfenyl)-1-piperazinyl]-1-hydroxy-ethyl]-2-hydroxybenzamid-monohydroklorid, monohydrat. 6 2-hydroxy-5-[l-hydroxy-2-(4-fenyl-l-piperazinyl)-ethyl]benzamid-monohydroklorid-hydrat. 7 2-hydroxy-5-[l-hydroxy-2-[4-(2-methoxyfenyl)-1-piperazinyl]ethyl]benzamid-monohydroklorid. 8 2-hydroxy-5-[l-hydroxy-2-[4-(2-pyridinyl)-1-piperazinyl]ethyl]benzamid-monohydroklorid-hydrat. 9 2-hydroxy-5-[l-hydroxy-2-[4-(4-méthoxyfenyl)-1-piperazinyl]ethyl]-N-methylbenzamid-monohydroklorid-hydrat. .10 2-hydroxy-5-[l-hydroxy-2-[4-(2-methoxyfenyl)-l-piperazinyl]ethyl]-N-methylbenzamid-monohydroklorid-monohydrat. 11 N-(2,2-dimethylpropyl)-2-hydroxy-5-[l-hydroxy-2-[4-(2-methylfenyl)-1-piperazinyl]ethyl]benzamid-monohydroklorid . 12 5-[l-hydroxy-2-(4-fenyl-l-piperazinyl)ethyl]-2-methoxybenzamid-monohydroklorid, 13 2-ethoxy-5-[l-hydroxy-2-(4-fenyl-l-piperazinyl)-. ethyl]benzamid-monohydroklorid, 14 a-(4-hydroxy-3-lH-tetrazol-5-ylfenyl)-4-(2-methylfenyl)-1-piperazinethanol-monohydroklorid-monohydrat.
Det etterfølgende illustrerer den in vivo a- og 3-adrenerge blokkerende aktivitet for forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen.
a-adrenerg reseptor-blokkerende aktivitet bestemmes in vivo ved utførelse av kumulative dose-responsforsøk i bedøvede hunder under anvendelse av fenylefrin som agonist. Økning i diastolisk blodtrykk fremkalt av fenylefrin bestemmes i fravær og i nærvær av logaritmiske økende doser av test-forbindelsen. Relativ antagonistisk styrke er uttrykt som DR^q. D3*io er ^efinert som den negative logaritme av
dosen av antagonistien som øket med 10 ganger dosen av agonist nødvendig for å gi 5 0 % av den maksimalt oppnåelige respons. Forbindelsen 2-hydroxy-5-[l-hydroxy-2-[4-(2-metnylfeaylj—1-piperazinyl]ethyl]benzamid-monohydroklorid gir en n**2n ^ ^- »^ mg/kg iv. Fentolamin, en kjent a-blokker viser en DR^q på 2,65 mg/kg iv.
ji-sadrenerg reseptor blokkerende aktivitet bestemmes in -sntvo på lignende måte ved anvendélse av isoproternal som agonist- :To responser, økning i hjertehastighet (3^) og nedsettelse i diastolisk blodtrykk (P2) måles. Forbindelsen 2-hy tir oxy-5-1 l-hydroxy-2-[4-(2-methylfenyl)-1-piperazinyl]-ethyllbenzamid-monohydroklorid gir en DR-^q på 15,3 mg/kg iv (3^) og >>10 mg/kg iv (32)- Referanseforbindelsen propra-nolol gir en DR1Q på 0,55 (3-^ og 0,26 (32) mg/kg iv.
Den antihypertensive aktivitet av forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen, ble bestemt som følger:
Antihypertensiv aktivitet ble bestemt i spontant hypertensive rotter (SHR) av Okomoto-Aoki-stammen. Stysto-lisk blodtrykk av SHR måles fra halearterien ved hjelp av en indirekte metode som gjør bruk åv et fotocelle transduktor/ halemansjett-lukkersystem. Tid-respons-forhold bestemmes for hver forbindelse etter en oral dose på 50 mg/kg. Data er uttrykt som mm Hg nedsettelse fra kontrollverdier. Sta-tistisk signifikans bestemmes under anvendelse av en 2-halers "t"-test som sammenligner legemiddelresponsverdier med de som erholdes fra samtidig bære-behandlede dyr. De erholdte resultater er illustrert i tabell II.
Forbindelse
nr.
1 2-hydroxy-5-[l-hydroxy-2-[4-(2-methylfenyl)-1-piperazinyl]ethyl]benzamid-monohydroklorid, 2 5-[2-[4-(4-klorfenyl)-1-piperazinyl]-1-hydroxy-ethyl]-2-hydroxybenzamid-monohydroklorid, monohydrat. 3 2-hydroxy-5-[l-hydroxy-2-[4-(2-methoxyfenyl)-1-piperazinyl]ethyl]benzamid-monohydroklorid. 4 2-hydroxy-5-[l-hydroxy-2-[4-(2-methoxyfenyl)-1-piperazinyl]ethyl]-N-methylbenzamid-monohydroklorid-monohydrat. 5 N-(2,2-dimethylpropyl)-2-hydroxy-5-[l-hydroxy-2-[4-(2-methylfenyl)-1-piperazinyl]ethyl]benzamid-monohydroklorid . 6 5-[l-hydroxy-2-(4-fenyl-l-piperazinyl)ethyl]-2-methoxybenzamid-monohydroklorid. 7 a-(4-hydroxy-3-lH-tetrazol-5-yl-fehyl)-4-(2-methylfenyl)-1-piperazinethanol-monohydroklorid-monohydrat.

Claims (1)

  1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av tera
    peutisk aktive 2-hydroxy-5-(l-hydroxy-2-piperazinylethyl)-
    benzosyre-derivater av formel
    hvori X er carboxy, carbomethoxy, carboxamid, N-alkylcarboxamid
    hvori alkylgruppen har fra 1 til 12 carbonatomer, N,N-dimethyl-
    carboxamid, S,SJ-diethylcarboxamid og 5-tetrazolyl, er
    hydrogen, metnyl og ethyl, og R2 er fenyl eller 2-pyridyl
    hvori fenyl- og 2-pyridylgruppen kan være substituert med
    lavere alkyl og lavere alkoxy med fra 1 til 4 carbonatomer,
    flnoxT ilxsr og ±r±fIuormethyl, eller et farmasøytisk akseptabelt
    syr ea dd is jonKKff<l> ± derav,
    kax-akterisert ved at (1) et 2-hydrDxy-5-(2-bromacetyl)benzosyrederivat med
    formel
    kondenseres i et vannfritt løsningsmiddel med et 1-(substi
    tuert) piperazin av formel
    hvor R^, R2 og X har de ovenfor angitte betydninger, (2) det erholdte 2-hydroxy-5-(2-piperazinylacetyl)-benzo-
    syrederivat av generell formel
    hvori R^, R2 og X har de ovenfor angitte betydninger, reduseres deretter katalytisk i løsning.
NO801297A 1979-05-04 1980-05-02 Analogifremgangsmaate for fremstilling av nye, terapeutisk aktive 2-hydroxy-5-(1-hydroxy-2-piperazinylethyl)-benzosyrederivater. NO152698C (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/036,244 US4255575A (en) 1979-05-04 1979-05-04 2-Hydroxy-5-(1-hydroxy-2-piperazinylethyl)-benzoic acid derivatives

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO801297L NO801297L (no) 1980-11-05
NO152698B true NO152698B (no) 1985-07-29
NO152698C NO152698C (no) 1985-11-20

Family

ID=21887503

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO801297A NO152698C (no) 1979-05-04 1980-05-02 Analogifremgangsmaate for fremstilling av nye, terapeutisk aktive 2-hydroxy-5-(1-hydroxy-2-piperazinylethyl)-benzosyrederivater.

Country Status (21)

Country Link
US (1) US4255575A (no)
JP (1) JPS55147262A (no)
AT (1) AT376426B (no)
AU (1) AU531738B2 (no)
BE (1) BE883086A (no)
CA (1) CA1138457A (no)
CH (1) CH645368A5 (no)
DE (1) DE3014813A1 (no)
DK (1) DK159435C (no)
ES (1) ES490667A0 (no)
FR (1) FR2455590A1 (no)
GB (1) GB2053897B (no)
IE (1) IE49549B1 (no)
IL (1) IL59596A (no)
IT (1) IT1143190B (no)
NL (1) NL8002071A (no)
NO (1) NO152698C (no)
NZ (1) NZ193107A (no)
PH (1) PH17089A (no)
SE (1) SE447109B (no)
ZA (1) ZA801453B (no)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3400168A1 (de) * 1984-01-04 1985-07-11 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 5-halogenalkyl-1,3,4-thiadiazol-2-yloxyacetamide
US4616017A (en) * 1984-06-04 1986-10-07 Merck & Co., Inc. Aminohydroxypropoxy substituted aryl compounds
DE3505425A1 (de) * 1985-02-16 1986-08-21 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 5-chlor-1,3,4-thiadiazol-2-yloxy-acetamide
GB8603120D0 (en) * 1986-02-07 1986-03-12 Pfizer Ltd Anti-dysrhythmia agents
GB8609630D0 (en) * 1986-04-19 1986-05-21 Pfizer Ltd Anti-arrhythmia agents
US4956302A (en) * 1987-09-11 1990-09-11 Abbott Laboratories Lateral flow chromatographic binding assay device
DE3812755A1 (de) * 1988-04-16 1989-10-26 Merck Patent Gmbh Salicylsaeurederivate
KR100484386B1 (ko) * 2000-10-04 2005-04-22 경동제약 주식회사 알킬2-[2,3,5-트리플루오로-4-(4-메틸-1-피페라지닐)]벤조일-3(ｓ)-(1-히드록시프로피-2-닐아미노)아크릴레이트의 제조방법
US20080131954A1 (en) * 2006-11-30 2008-06-05 Canon U.S. Life Sciences, Inc. Method of Separating Target DNA from Mixed DNA

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1317479A (en) * 1970-11-10 1973-05-16 Pfizer Ltd 1-2-hydroxy-3-phenoxy or phenylthiopropyl-4-phenyl-piperazine derivatives
US4038279A (en) * 1972-12-23 1977-07-26 Boehringer Ingelheim Gmbh N-aryl-n'-(phenyl-or phenoxy-alkyl)-piperazines and salts thereof
CA1113937A (en) * 1977-04-05 1981-12-08 Frederic P. Hauck Substituted piperidinylpropanols

Also Published As

Publication number Publication date
ES8104995A1 (es) 1981-05-16
NO152698C (no) 1985-11-20
DE3014813A1 (de) 1980-11-13
FR2455590A1 (fr) 1980-11-28
PH17089A (en) 1984-05-29
GB2053897B (en) 1982-10-20
IL59596A0 (en) 1980-06-30
CH645368A5 (de) 1984-09-28
IT1143190B (it) 1986-10-22
ZA801453B (en) 1980-12-31
JPS55147262A (en) 1980-11-17
US4255575A (en) 1981-03-10
DK159435C (da) 1991-03-25
DK193680A (da) 1980-11-05
NZ193107A (en) 1982-12-21
AU531738B2 (en) 1983-09-01
DK159435B (da) 1990-10-15
IE800481L (en) 1980-11-04
AT376426B (de) 1984-11-26
IE49549B1 (en) 1985-10-30
ATA232580A (de) 1984-04-15
CA1138457A (en) 1982-12-28
IL59596A (en) 1984-01-31
AU5707680A (en) 1980-11-06
GB2053897A (en) 1981-02-11
JPS6321666B2 (no) 1988-05-09
IT8048267A0 (it) 1980-03-26
FR2455590B1 (no) 1983-10-14
BE883086A (fr) 1980-09-01
NL8002071A (nl) 1980-11-06
SE447109B (sv) 1986-10-27
SE8003244L (sv) 1980-11-05
ES490667A0 (es) 1981-05-16
NO801297L (no) 1980-11-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Das et al. Synthesis and antiprotozoal activity of 2, 5-bis (4-guanylphenyl) furans
US6608052B2 (en) Compounds useful as anti-inflammatory agents
CA1190224A (en) Derivatives of 1,2-diamino-cyclobutene-3,4-dione as potent histamine h.sub.2-antagonists
NO170883B (no) Fremgangsmaate for fremstilling av 2-amino-5-hydroksy-4-metylpyrimidin-derivater
FR2538388A1 (fr) Nouveaux derives de naphtalene- ou azanaphtalenecarboxamide, leurs procedes de preparation et leur utilisation comme medicaments
US4672066A (en) Derivatives of 4-acetyl-3-hydroxy-2-alkyl-phenoxycarboxylic acids
US4517188A (en) 1-Pyrimidinyloxy-3-hetaryl-alkylamino-2-propanols
NO164349B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive n-(piperidinyl-alkyl)-karboksamider og deres salter.
US5110831A (en) Vinylogous hydroxamic acids and derivatives thereof as 5-lipoxygenase inhibitors
JPH03218367A (ja) ナフチルオキサゾリドン誘導体、その製法及びその合成中間体
NO152698B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av nye, terapeutisk aktive 2-hydroxy-5-(1-hydroxy-2-piperazinylethyl)-benzosyrederivater
FR2493315A1 (fr) Derive de piperazine, procede pour sa preparation et composition analgesique en contenant
JPS599540B2 (ja) 薬剤としての有効な新活性インダン誘導体の製法
US4337343A (en) 4,5 or 6-Alkylaminoalkyl-2-alkyl-4,5,6,7-tetrahydro benzo[d]thiazoles
EP0360685A1 (fr) &#34;[(diarylméthoxy) alcoyl] - 1 pyrrolidines et piperidines, procédés de préparation et médicaments les contenant&#34;
JPS596868B2 (ja) 新規イソキノリン誘導体の製造方法
US5495046A (en) Alkoxyphenylalkylamine derivatives
JPS6140674B2 (no)
US4515944A (en) 1,5-Diphenyl-2-haloalkylpyrazolin-3-one intermediates
DD283602A5 (de) Verfahren zur herstellung von verbindungen und deren verwendung
US3726880A (en) Organic amides and methods for their production
JPS628117B2 (no)
NO126914B (no)
NO179513B (no) 2-substituerte kinolylmetoksy-fenyleddiksyrederivater, legemidler inneholdende dem samt deres anvendelse for fremstilling av legemidler
US3997608A (en) N-substituted-dihydroxyphenethylamines