FI77850C - Foerfarande foer framstaellning av 4-bensyloxi- eller 4-naftylmetoxipiperidinderivat, vilka har antidepressiv verkan. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av 4-bensyloxi- eller 4-naftylmetoxipiperidinderivat, vilka har antidepressiv verkan. Download PDFInfo
- Publication number
- FI77850C FI77850C FI813330A FI813330A FI77850C FI 77850 C FI77850 C FI 77850C FI 813330 A FI813330 A FI 813330A FI 813330 A FI813330 A FI 813330A FI 77850 C FI77850 C FI 77850C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- group
- alkyl
- formula
- compound
- radical
- Prior art date
Links
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 title claims description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 7
- VFFRRBDDVSRZCV-UHFFFAOYSA-N 4-(naphthalen-1-ylmethoxy)piperidine Chemical class C=1C=CC2=CC=CC=C2C=1COC1CCNCC1 VFFRRBDDVSRZCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 28
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 15
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims description 10
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 9
- -1 methylenedioxy group Chemical group 0.000 claims description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 6
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 claims description 5
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 claims description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 4
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000006201 3-phenylpropyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- LEVJVKGPFAQPOI-UHFFFAOYSA-N phenylmethanone Chemical group O=[C]C1=CC=CC=C1 LEVJVKGPFAQPOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims 2
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000003232 p-nitrobenzoyl group Chemical group [N+](=O)([O-])C1=CC=C(C(=O)*)C=C1 0.000 claims 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000000047 product Substances 0.000 description 23
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 15
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 13
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 12
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 8
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 4
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 4
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 4
- LDCYZAJDBXYCGN-VIFPVBQESA-N 5-hydroxy-L-tryptophan Chemical compound C1=C(O)C=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 LDCYZAJDBXYCGN-VIFPVBQESA-N 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 3
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M mandelate Chemical compound [O-]C(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 3
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 3
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 3
- DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N (3beta,16beta,17alpha,18beta,20alpha)-17-hydroxy-11-methoxy-18-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)oxy]-yohimban-16-carboxylic acid, methyl ester Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(C(=O)OC)C(O)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GKGCPWOZAGTHMX-UHFFFAOYSA-N (4-hydroxypiperidin-1-yl)-(4-nitrophenyl)methanone Chemical compound C1CC(O)CCN1C(=O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 GKGCPWOZAGTHMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DZQJPPKZMLZEDA-UHFFFAOYSA-N (4-nitrophenyl)-[4-[(3,4,5-trimethoxyphenyl)methoxy]piperidin-1-yl]methanone Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(COC2CCN(CC2)C(=O)C=2C=CC(=CC=2)[N+]([O-])=O)=C1 DZQJPPKZMLZEDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFQWTJFPNZJKGL-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-chlorophenyl)methyl]-4-[(3,4,5-trimethoxyphenyl)methoxy]piperidine Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(COC2CCN(CC=3C=CC(Cl)=CC=3)CC2)=C1 AFQWTJFPNZJKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 2
- UWOVDQAMRNZVIM-UHFFFAOYSA-N 4-[(3,4,5-trimethoxyphenyl)methoxy]piperidine Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(COC2CCNCC2)=C1 UWOVDQAMRNZVIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HKWRVHLLZSIWAR-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-fluorophenyl)methoxy]piperidine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1COC1CCNCC1 HKWRVHLLZSIWAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XXRUQNNAKXZSOS-UHFFFAOYSA-N 5-(chloromethyl)-1,2,3-trimethoxybenzene Chemical compound COC1=CC(CCl)=CC(OC)=C1OC XXRUQNNAKXZSOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N Reserpilin Natural products COC(=O)C1COCC2CN3CCc4c([nH]c5cc(OC)c(OC)cc45)C3CC12 LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N Reserpine Natural products O=C(OC)[C@@H]1[C@H](OC)[C@H](OC(=O)c2cc(OC)c(OC)c(OC)c2)C[C@H]2[C@@H]1C[C@H]1N(C2)CCc2c3c([nH]c12)cc(OC)cc3 QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WGIFUQXAAHCOJU-UHFFFAOYSA-N [4-[(4-fluorophenyl)methoxy]piperidin-1-yl]-(4-nitrophenyl)methanone Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1C(=O)N1CCC(OCC=2C=CC(F)=CC=2)CC1 WGIFUQXAAHCOJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 2
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 2
- 210000003128 head Anatomy 0.000 description 2
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N reserpine Chemical compound O([C@H]1[C@@H]([C@H]([C@H]2C[C@@H]3C4=C([C]5C=CC(OC)=CC5=N4)CCN3C[C@H]2C1)C(=O)OC)OC)C(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N 0.000 description 2
- 229960003147 reserpine Drugs 0.000 description 2
- MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N roserpine Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(OC(C)=O)C(OC)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- DPKBAXPHAYBPRL-UHFFFAOYSA-M tetrabutylazanium;iodide Chemical compound [I-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DPKBAXPHAYBPRL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VEXLZSWFSWYAON-UHFFFAOYSA-N (4-chlorophenyl)-(4-hydroxypiperidin-1-yl)methanone Chemical compound C1CC(O)CCN1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 VEXLZSWFSWYAON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UNOWCXQLPMFMSW-UHFFFAOYSA-N (4-chlorophenyl)-[4-[(3,4,5-trimethoxyphenyl)methoxy]piperidin-1-yl]methanone Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(COC2CCN(CC2)C(=O)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1 UNOWCXQLPMFMSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-ZETCQYMHSA-M (S)-mandelate Chemical compound [O-]C(=O)[C@@H](O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-ZETCQYMHSA-M 0.000 description 1
- BPPZXJZYCOETDA-UHFFFAOYSA-N 1-benzylpiperidin-4-ol Chemical compound C1CC(O)CCN1CC1=CC=CC=C1 BPPZXJZYCOETDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JQZAEUFPPSRDOP-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-4-(chloromethyl)benzene Chemical compound ClCC1=CC=C(Cl)C=C1 JQZAEUFPPSRDOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BAUWRHPMUVYFOD-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidin-4-ol Chemical compound CN1CCC(O)CC1 BAUWRHPMUVYFOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SLRMQYXOBQWXCR-UHFFFAOYSA-N 2154-56-5 Chemical compound [CH2]C1=CC=CC=C1 SLRMQYXOBQWXCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVUJZMQPHDVQLL-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-chlorophenyl)methoxy]-1-methylpiperidine Chemical compound C1CN(C)CCC1OCC1=CC=C(Cl)C=C1 OVUJZMQPHDVQLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKIDDEGICSMIJA-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobenzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 RKIDDEGICSMIJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILJHWVWEYBJDDM-UHFFFAOYSA-N 4-phenylmethoxypiperidine Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC1CCNCC1 ILJHWVWEYBJDDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYZNPXDFDHBMNU-UHFFFAOYSA-N 4-phenylmethoxypiperidine;hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=CC=CC=1COC1CCNCC1 TYZNPXDFDHBMNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AEYGNIKQMYCBQT-UHFFFAOYSA-N COC=1C=C(CON2CCCCC2)C=C(C=1OC)OC Chemical compound COC=1C=C(CON2CCCCC2)C=C(C=1OC)OC AEYGNIKQMYCBQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 206010028347 Muscle twitching Diseases 0.000 description 1
- 125000005055 alkyl alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- 230000003001 depressive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 1
- XPWFJLQMBNOIFW-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-phenylmethoxypiperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OCC)CCC1OCC1=CC=CC=C1 XPWFJLQMBNOIFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 210000000744 eyelid Anatomy 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 239000012263 liquid product Substances 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 229960002888 oxitriptan Drugs 0.000 description 1
- 235000011837 pasties Nutrition 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- HDOWRFHMPULYOA-UHFFFAOYSA-N piperidin-4-ol Chemical compound OC1CCNCC1 HDOWRFHMPULYOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/40—Oxygen atoms
- C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
- C07D211/46—Oxygen atoms attached in position 4 having a hydrogen atom as the second substituent in position 4
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
77850
MenetetelmS 4-bentsyylioksi- tai 4-naftyylimetoksipiperi-diinijohdannaisten valmistamiseksi, joilla on depression vastainen vaikutus 5 Tämän keksinnön kohteena on menetelmä 4-bentsyyli oksi- tai 4-naftyylimetoksipiperidiinijohdannaisten valmistamiseksi, joilla on depression vastainen vaikutus ja joiden kaava on (I) 10 ajs°0"* jossa R on vety, C^^-alkyyli, hydroksi-C1_4-alkyyli, C^_4-15 alkoksikarbonyyli, fenetyyli, 3-fenyylipropyyli, tai bent-syyliryhmä, joka voi olla substituoitu yhdellä halogeenilla tai C^_^-alkoksilla, X tarkoittaa yhtä tai useampaa vety-tai halogeeniatomia tai C^^-alkyyli-, C-^-alkoksi-, tri-fluorimetyyli- tai metyleenidioksiryhmää tai X muodostaa fe-20 nyylirenkaan kanssa naftyyliryhmän, sillä edellytyksellä, että R ja X eivät samanaikaisesti voi tarkoittaa vetyatomia, sekä niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditio-suolojen valmistamiseksi.
EP-patentista 15 817 tunnetaan kaavan (I) mukainen 25 yhdiste, jossa R ja X tarkoittavat samanaikaisesti vety-atomia. Tämä yhdiste on kouristuksenvastainen lääkeaine, mutta, päinvastoin kuin keksinnön mukaisesti valmistetut uudet yhdisteet, sillä ei ole lainkaan depressionvastaista vaikutusta.
30 Suositeltavia keksinnön mukaisesti valmistettuja yh disteitä ovat ne yhdisteet, joissa X tarkoittaa yhtä tai useampaa klooriatomia tai muodostaa fenyylirenkaan kanssa naftyy-liradikaalin tai tarkoittaa kolmea metoksiradikaalia.
Näistä yhdisteistä voidaan erityisesti mainita ne, 35 joissa R on H.
Keksinnön mukaisesti yhdisteet (I) voidaan valmistaa 2 77850 /“λ käyttäen lähtöaineena yhdistettä (II) R'N^ J—OH, jossa R' on typen suojaradikaali, esimerkiksi 4-nitrobent-soyyliradikaali, mahdollisesti substituoitu bentsoyyliradi-5 kaali, mahdollisesti substituoitu bentsyyliradikaali tai alkyyliradikaali, ja joka lähtöaine saatetaan reagoimaan yhdisteen (III) Y-CH2—^ kanssa, jossa Y on reak- 10 tiivinen radikaali, esimerkiksi kloori- tai bromiatomi; sen jälkeen joko poistetaan suojaradikaali R', mikäli se ei vastaa mitään radikaalia R, tai pelkistetään suojaradikaalina oleva mahdollisesti substituoitu bentsoyyliradikaali, tai yhdiste (I) 15 /^2°^ /NH (I> 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 saatetaan reagoimaan yhdisteen RZ kanssa, jossa Z on reak 2 tiivinen ryhmä, radikaalin R liittämiseksi.
3
Keksinnön mukaisesti valmistetuille tuotteille (I) 4 * tehdyt farmakologiset tutkimukset ovat osoittaneet niiden 5 masennustiloja vastustavan vaikutuksen.
6
Yhdisteiden myrkyllisyys määritettiin hiirillä int- 7 raperitoneaalisesti. LD 50 arvo on 30-1000 mg/kg.
8
Antidepresiivinen vaikutus on määritetty testaamalla 9 yhdisteiden reserpiinillä aiheutettua laskeumaa vastustava 10 vaikutus. (Gouret C. et ai., J. Pharmacol. Paris 8, 333- 11 350, 1977).
12
Hiirille (urospuolisia, CDl Charles River, France, 13 - 18-22 g) annettiin samanaikaisesti tutkittavaa tuotetta tai 14 pelkkää liuotinta (intraperitoneaalisesti) sekä reserpiiniä 15 ( 4mg/kg, ihonalaisesti). 60 minuuttia myöhemmin riippu- 16 luomen laskeuma arvioitiin käyttäen apuna arviointiasteikkoa (nollasta neljään) kullakin hiirellä. Kullakin annoksella laskettiin keskimääräinen arvio ja vaihteluprosentti 77850 verrattuna kontrolliryhmään. Kullekin tuotteelle määritettiin graafisesti AD 50-arvo eli se annos, joka pienentää 50-prosenttisesti laskeumaa verrattuna kontrollieläimiin.
AD 50-arvo oli 4-10 mg/kg intraperitoneaalisesti.
5 Antidepressiivinen vaikutus määritettiin myös tes taamalla L-5-hydroksitryptofaanilla aiheutettujen pään nytkähdysten (head-twitches) tehostuminen. (Van Riezen, H. (1972) Arch. Int. Pharmakology, 198, 256-269).
Koemenettely oli seuraavanlainen: 10 24 tuntia ennen koetta eläimet tuotiin siihen labo ratorioon, jossa käsittely oli määrä suorittaa. Koepäivänä hiiret punnittiin ja nukutettiin. Sen jälkeen niille annettiin ruiskeena testattavia tuotteita intraperitoneaalisesti ja sen jälkeen L5-HTP:tä ihonalaisena ruiskeena 125 15 mg/kg "Tween":iin suspentoituna. Pään nytkähdykset laskettiin 30 minuuttia L5-HTP-ruiskeen antamisen jälkeen 60 sekunnin aikana. Kullekin annokselle laskettiin pään nytkähdysten keskiarvo sekä vaihteluprosentti vertailuryhmään nähden. 50-prosenttisesti aktiivinen annos määritettiin graafises-20 ti.
AD 50-arvo oli 0,1-5 mg/kg intraperitoneaalisesti.
Farmakologiset tulokset osoittavat että yhdisteitä voidaan käyttää masennustilojen hoitoon.
Yhdisteet voivat olla missä tahansa suun kautta 25 tapahtuvaan antamiseen sopivassa muodossa, esimerkiksi tabletteina, rakeina, geelihelminä, juotavina tai ruiskutettavina liuoksina jne yhdistettynä mihin tahansa sopivaan täyteaineeseen.
Päivittäinen annos voi olla 5-200 mg.
30 Terapeuttiset vertailukokeet.
Tutkittavien yhdisteiden depressionvastainen vaikutus osoitettiin menetelmällä, joka on kuvattu julkaisussa H. Van Riezen (1972) Arch. Int. Pharmacodyn., 198, 256-269.
Vertailuyhdisteenä käytettiin EP-patentista 15 817 35 tunnettua 4-bentsyylioksipiperidiinihydrokloridia.
Tulokset on esitetty seuraavassa taulukossa.
4 77850
DEPRESSIONVASTAINEN VAIKUTUS JA TOKSISUUS
HTP L D 50 ID50/ED50
Yhdiste ED50 (i.p) (i.p.) (i.p.) (mg/kg) (mg/kg)
Vertailu > 10 (*) 40 <4
Esimerkistä “ ' 3 4,5 625 139 5 5,5 70 13 64 80 20 13 5 475 95 17 7 80 11 21 1.5 < 100 ^ 66 23 10 ~ 200 ~ 20 24 0,15 50 333 25 0,15 70 466 26 1,3 150 115 27 3;5 28 2 > 1,000 > 500 29 2 60 30 31 8 85 10 ; 34 3,5 160 45 35 0,15 110 733 40 10 275 27 41 1,3 46 1 500 500 48 0,2 > 2,000 > 10,000 47 0,8 560 700 49 0,5 ' ; (*) Annoksen ollessa yli (LD50=40 mg/kg) esiintyy toksisuusvaikeuksia 77850 5
Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä. Analyysit ja IR- ja NMR-spektrit varmistavat yhdisteiden rakenteet.
Esimerkki 1 c 4-(4-fluori-bentsyylioksi)-piperidiini ja sen mande-laatti 1.1) 1-(4-nitrobentsoyyli)-4-(4-fluoribentsyylioksi)-piperidiini 10 Sekoitettiin 5 tunnin ajan 50°C:ssa seosta, joka si sälsi 1,6 g 50-prosenttista natriumhydroksidin vesiliuosta, 10 ml dikloorimetaania, 2 g (0,008 moolia) 1-(4-nitrobentso- yyli)-4-hydroksipiperidiiniä, 2,32 g (0,012 moolia) 4-fluori- -4 bentsyylibromidia ja 0,15 g (4x10 moolia) tetrabutyyliam-15 moniumjodidia. Sitten reaktioseos laimennettiin 20 ml:11a vettä ja 30 ml:11a dikloorimetaania ja dekantoitiin sen jälkeen orgaaninen faasi, pestiin se vedellä kunnes pesuvesi oli neutraalia, kuivattiin (MgSO^) ja haihdutettiin va-kuumissa. Saatu öljymäinen jäännös kiteytyi sekoitettaessa 20 siten eetterissä. Saatiin 2,23 g tuotetta, joka puhdistet-: tiin liuottamalla se 11 ml:aan dimetyyliformamidia (DMF) ja saostamalla se uudestaan lisäämällä tipottain 11 ml vettä samalla sekoittaen. Vedellä pesemällä ja vakuumissa kuivasin maila saatiin 1-(4-nitrobentsoyyli)-4-(4-fluoribentsyyliok- 25 si)-piperidiiniä. Sp. 120°C.
1.2) 4-(4-fluoribentsyylioksi)-piperidiini (mandelaatti)
Seos, joka sisälsi 11,48 g (0,032 moolia) vaiheessa 1.1) saatua tuotetta, 192 ml 96-prosenttista etanolia ja ^ 48 ml kaliumhydroksidin 10 M vesiliuosta, kuumennettiin 50° C:seen typpukaasukehässä ja pidettiin sitä tässä lämpötilassa 4 tuntia samalla koko ajan sekoittaen. Alkoholi poistettiin haihduttamalla vakuumissa, jäännös otettiin talteen seokseen joka sisälsi 200 ml vettä, 72 g natriumkloridia ja 35 ^00 eetter*·^· Suodatuksen jälkeen vesifaasi uutettiin 2 kertaa 200 ml:11a eetteriä, yhdistetyt orgaaniset faasit kuivattiin (MgSO^) ja haihdutettiin vakuumissa.
6 77850 Näin saatu öljymäinen tuote muutettiin d,1-mandelaa-tiksi liuottamalla se 100 ml:aan eetteriä ja lisäämällä 4,57 g (0,03 moolia) d,1-mantelihappoa. Saatu suola erotettiin suodattamalla ja kiteytettiin uudelleen isopropanolis-5 ta. Sp. 146°C.
Esimerkki 2 4-(3,4,5-trimetoksi-bentsyylioksi)-piperidiini ja sen mandelaatti 10 2.1) 1-(4-nitrobentsoyyli)-4-(3,4,5-trimetoksibentsyyli-oksi)-piperidiini
Sekoitettiin 5 tunnin ajan 50°C:ssa seosta, joka sisälsi 0,8 g 50 prosenttista natriumhydroksidin vesiliuosta, 15 5 ml dikloorimetaania, 1 g (0,004 moolia) 1-(4-nitrobentso yyli) -4-hydroksipiperidiiniä, 1,30 g (0,006 moolia) 3,4,5- -4 trimetoksibentsyylikloridia ja 0,08 g (2x10 moolia) tet-rabutyyliammoniumjodidia. Reaktioseos laimennettiin 10 ml: 11a vettä ja 15 ml:11a dikloorimetaania ja erotettiin orgaa-20 ninen faasi sen jälkeen dekantoimalla, pestiin se vedellä kunnes pesuvesi oli neutraalia, kuivattiin (MgSO^) ja haihdutettiin kuiviin vakuumissa. Saatu öljymäinen jäännös ki-' teytyi sekoitettaessa sitä eetterissä. Saatiin 1,36 g (79%) tuotetta, joka puhdistettiin liuottamalla se 7 ml:aan DMF \ 25 ja saostamalla se hitaasti uudestaan lisäämällä 7 ml vettä.
Vedellä pesemällä ja vakuumissa kuivaamalla saatiin 1—(4— nitrobentsoyyli)-4-(3,4,5-trimetoksibentsyylioksi)-piperidiini. Sp. 124°C.
2.2) 4-(3,4,5-trimetoksibentsyylioksi)-pipieridiini (man-delaatti
Seos, joka sisälsi 12 g (0,028 moolia) vaiheessa 2.1) saatua tuotetta, 168 ml 96-prosenttista etanolia ja 48 ml kaliumhydroksidin 10 M vesiliuosta, kuumennettiin typpi-25 kaasun läsnä ollessa 50°C:een ja pidettiin sitä tässä lämpötilassa 4 tuntia samalla koko ajan sekoittaen. Alkoholi poistettiin haihduttamalla vakuumissa, jäännös otettiin 7 77850 talteen seokseen, joka sisälsi 70 ml vettä, 25,2 g natrium-kloridia ja 70 ml kloroformia. Suodatuksen jälkeen vesifaa-si uutettiin 2 kertaa 70 ml:11a kloroformia, yhdistetyt orgaaniset faasit kuivattiin (MgSO^) ja haihdutettiin kuiviin 5 vakuumissa. Saatiin tahnamainen kiinteä jäännös, joka muutettiin d,1-mandelaatiksi liuottamalla se 120 ml:aan meta-nolia, lisäämällä 4,26 g (0,028 moolia) d,1-mantelihappoa ja suodattamalla sen jälkeen kun reaktioseosta oli sekoitettu yön ajan huoneen lämpötilassa. Saatu saostuma kitey-10 tettiin uudelleen metanolista. Tuote kiteytyy puolen vesi-molekyylin kanssa. Sp. 114°C.
Esimerkki 3 l-etoksikarbonyyli-4-bentsyylioksi-piperidiini 15 ^ O ^-~CH2°*"‘~^ yj-COOC2H5 20 Seokseen, joka sisälsi 6,83 g (0,03 moolia) 4-bents- yylioksipiperidiiniä, 7,74 g (0,56 moolia) kuivaa I^CO^, 26 ml vettä ja 26 ml kloroformia, lisättiin tipoittain samalla koko ajan sekoittaen 3,4 g (0,033 mollia) etyyliklo-roformiaattia. Sekoitusta jatkettiin 1 tunnin ajan laimen-25 nettiin seos sitten 54 ml:11a kloroformia ja erotettiin orgaaninen faasi sen jälkeen dekantoimalla ja pestiin se 3 kertaa 20 ml:11a vettä ja kuivattiin (MgSO^). Haihduttamalla liuotin vakuumissa saatiin nestemäinen tuote, joka sitten tislattiin vakuumissa.
30 KpQ 4: 149-151°C; n^1 = 1,5178.
77850 8
Esimerkki 4 l-metyyli-4-(4-kloori-bentsyylioksi)-piperidiini ja sen hydrokloridi ^ Argonkaasukehään asetetussa 500 ml:n kolmikaulakol- vissa pestiin 3 kertaa petroolieetterillä 4,4 g (0,1 moolia) natriumhydridiä, joka oli 55 prosenttisena öljyseoksena. Sitten lisättiin 10,1 g (0,1 moolia) l-metyyli-4-hydroksi-piperidiiniä liuotettuna 100 ml:aan DMF. Sekoitettiin 1 tun-^0 ti huoneen lämpötilassa ja jäähdytettiin reaktioseos sitten jäähauteella ja lisättiin 19,3 g (0,12 moolia) p-klooribent-syylikloridia liuotettuna a 50 ml:aan DMF. Kun lisäys oli päättynyt jatkettiin sekoittamista vielä 4 tuntia huoneen lämpötilassa ja jätettiin reaktioseos seisomaan yöksi.
^ Reaktioseos kaadettiin jääveteen ja uutettiin eetterillä 3 kertaa. Orgaaninen £aasi pestiin 1 kerran vedellä ja uutettiin se sitten laimealla HCl:llä (1-2 N). Vesifaasi tehtiin sitten alkalliseksi NaOH:lla. Se uutettiin eetterillä ja pestiin uutteet 4 kertaa vedellä. Orgaaninen faasi kui-2q vattiin magnesiumsulfaatilla, suodatettiin ja konsentroitiin. Saatu öljy tislattiin 2 kertaa ja otettiin talteen fraktio 94.98°C/0,04 mmHg. Saatu öljymäinen tuote otettiin talteen eetteriin ja saostettiin sen hydrokloridi lisäämällä kloori-vetykaasua. Hydrokloridi erotettiin suodattamalla ja huuhdel--* 25 tiin eetterillä. Tuote liuotettiin mahdollisimman pieneen määrään isopropanolia kuumaa ja lisättiin sitten viisinkertainen tilavuus etyyliasetaattia ja jätettiin tuote kiteytymään. Sp. 149-151°C.
30 Esimerkki 5 l-bentsyyli-4-(3,4,5-trimetoksibentsyylioksipiperi-diini ja sen fumaraatti
Typpikaasukehään asetetussa 250 ml:n kolmikaulakol- vissa pestiin petroolieetterillä 3 kertaa 2,2 g (0,05 moolia) 35 natriumhydridiä joka oli 55-prosenttisena öljyseoksena. Sitten lisättiin 9,6 g (0,05 moolia) l-bentsyyli-4-hydroksipi-• ’ peridiiniä liuotettuna 30 ml:aan DMF. Kun lisäys oli päät- 9 77850 tynyt, sekoitettiin 1 tunti huoneen lämpötilassa, sitten lisättiin samalla jäähauteella 13 g 80,06 moolia) 3,4,5-tri-metoksi-bentsyylikloridia 30 ml:ssa DMF. Sekoitusta jatkettiin 5 tuntia huoneen lämpötilassa ja annettiin seoksen sit-5 ten seistä yön yli. Reaktioseos kaadettiin jääveteen ja uutettiin eetterillä. Tuote uutettiin sitten laimealla HC1: llä. Vesifaasi tehtiin alkaaliseksi NaOHrlla ja uutettiin sitten eetterillä, uutteet pestiin vedellä, kuivattiin magnesiumsulfaatilla, suodatettiin ja konsentroitiin. Saa-10 tu öljymäinen jäännös otettiin talteen kuumaan pentaaniin. Tuote kiteytyi. Se suodatettiin ja kiteytettiin uudelleen isopropanolista. Saatu emäs liuotettiin 70 ml:aan etanolia ja lisättiin 2,9 g (0,025 moolia) fumaarihappoa 140 mitään etanolia liuotettuna ja suodatettuna. Muodostunut suola 15 erotettiin suodattamalla ja kuivattiin. Sp. 160-161°C.
Esimerkki 6 1-(4-kloori-bentsyyli)-4-(3,4,5-trimetoksibentsyyli-oksi)-piperidiini ja sen fumaraatti 20 6.1) 1-(4-kloori-bentsoyyli)-4-hydroksi-piperidiini 1 litran erlenmeyer-kolviin pantiin 30 g (0,296 moolia) 4-hydroksipiperidiiniä, 260 ml CHCl^/ 57,3 g (0,414 moolia) I^CO^ ja 260 ml vettä. Lisättiin 15 minuutin aikana 25 samalla jäähauteella jäähdyttäen 51,8 g (0,296 moolia) p- klooribentsoyylikloridia liuotettuna 50 ml:aan CHC1... Reak-
i: J
tioseosta sekoitettiin yön ajan huoneen lämpötilassa. Seos dekantoitiin, uutettiin CHCl^lla ja pestiin vedellä kunnes pesuveden pH oli 6-7. Kuivattiin MgSO^:llä, suodatettiin 30 ja konsentroitiin. Tuote kiteytettiin uudelleen etyyliasetaatista.
6.2) 1-(4-klooribentsoyyli)-4-(3,4,5-trimetoksi-bentsyyli-oksi) -piperidiini 25 Typpikaasukehään sijoitetussa kolmikaulakolvissa pestiin petroolieetterillä 3 kertaa 0,96 g (0,022 moolia)
NaH, joka oli 55-prosenttisena Ö1jyseoksena. Sitten lisättiin 4,8 g (0,02 moolia) vaiheessa 6.1) saatua tuotetta 77850 10 liuotettuna 50 ml:aan DMF. Kun lisäys oli päättynyt reak-tioseosta sekoitettiin 1 tunti huoneen lämpötilassa. Sen-jälkeen seos jäähdytettiin jäähauteella ja lisättiin 5,4 g (0,025 moolia) 3,4,5-trimetoksi-bentsyylikloridia liuotet-5 tuna 10 ml:aan DMF. Sekoitusta jatkettiin vielä 3 tuntia huoneen lämpötilassa ja jätettiin reaktioseos sitten seisomaan yöksi. Reaktioseos kaadettiin jääveteen ja uutettiin etyyliasetaatilla. Uutteet pestiin vedellä, kuivattiin magnesiumsulfaatilla, suodatettiin ja konsentroitiin. Saatu 10 öljymäinen tuote liuotettiin eetteriin ja liuos suodatettiin. Suodos konsentroitiin ja kaadettiin alumiinioksidilla täytettyyn pylvääseen (aluentti CHCl^)· Tuote ei kiteydy ja sitä käytettiin sellaisenaan seuraavassa vaiheessa.
6.3 1-(4-klooribentsyyli)-4-(3,4,5-trimetoksibentsyyli- 15 oksi)-pipendiini ia sen fumaraatti
Pyöreään kolviin lisättiin typpikaasukehässä ja huoneen lämpötilassa 0,38 g (0,01 moolia) AlLiH^ suspentoituna 30 ml:aan kuivaa eetteriä, 7 g (0,0167 moolia) vaiheessa 2q 6.2) saatua tuotetta liuotettuna 70 ml:aan kuivaa eetteriä. Reaktioseosta keitettiin palauttaen 3 tuntia. Reaktioseos hydrolysoitiin 2,6 ml:11a isopropanolia ja 3,3 ml:11a - NaCl:n kyllästettyä vesiliuosta. Suodatettiin ja huuhdel tiin eetterillä. Tuote uutettiin laimeassa kloorivetyhapos-25 sa 3a tehtiin teaktioseos sitten alkaaliseksi NH^OH:lla ja uutettiin eetterillä. Eetteriuutteet pestiin vedellä, kuivattiin magnesiumsulfaatilla, suodatettiin ja konsentroitiin. Saatu öljymäinen tuote liuotettiin 30 ml:aan etanolia ja suodatettiin liuos ja lisättiin siihen sitten 1,2 g 2Q (0,0105 moolia) fumaarihappoa 60 ml:ssa etanolia. Fumaraatti saostui hitaasti. Tuote suodatettiin, huuhdeltiin pienellä määrällä etanolia, sen jälkeen eetterillä ja kuivattiin. Sp. 178-180°C.
Seuraavassa taulukossa on esitetty joukko esimerkkei-35 nä valmistettuja yhdisteitä.
77850 11
Taulukko jQhc^-ο^Λ-, m
Yhdiste x r Suola F(°C) 1 4_p H d, l-mandelaatti ^ 2 3,4(<o_) H - 137 3 3,4,5- (OMe ) 3 H 114 4 2-Me H 112 5 4 -Me H 119 6 3-CF3 H 126
Hydrokloridi 7 2-OMe H 170 8 3-OMe H d, 1-mande laat ti 117 9 4-OMe H 129 10 2-OEt H 135 77850 12
Taulukko (jatkoa)
Yhdiste X r Suola F l°c) ; ^ --1 H 3,4-(OMe)2 H d, 1-mandelaatti 10 8 12 H Me d, 1 -mandelaatti 118 13 H C02Et öljy pbg („=149-151 I | 14 3-CF3 CH2CH2OH Hydrokloridi 10 2 j
Sitraatti qd_e 15 3,4,5-(OMe)3 CH(Me)2 94 5 16 3,4,5- (OMe) 3 C02Et 64
Fumaraatti . _ 17 3-CF 3 CH(Me)2 117
18 3-Me C02Et öliY
j
19 3-CF CO Et 01 jY
1 I
20 3,4,5-(OMe )3 Me Sitraatti j 21 4-Cl Me Hydrokloridi 149-151 22 3-CF Me Hydrokloridi 111-2 | 3 i 23 3,4,5-(OMe )3 CH2-^~^> Fumaraatti 160-1 2 4 4-Cl H Hydrokloridi 157-9 1 25 3,4-Cl2 H Hydrokloridi 142,5-144 26 3'4_C12 CH2^) Hydrokloridi 184-6 27 3,4-Cl2 Me Hydrokloridi 119-120 77850 13
Taulukko (jatkoa) X_ R_Suola f(°C) 28 4-Cl CD2Et Öljy 29 4 -Cl CH2-f^ Hydrokloridi 171,5-173 3^ ^2 CH2CH2OH Hydrokloridi 115,5-117 4 O' Pr H Fumaraatti 140-141,5 32 3,4,5 (OMe) ^ CH2-^J^-C1 Fumaraatti 178-180 3 3 4-OMe CH2CH2“^3 Hydrokloridi 165-7 ^ 4- Pr H Fumaraatti 14 5-6 35 3'4"( ) H 170-171,5 36 4-OMe CH2-<^)-OMe 138_9 f 37 3,4,5-( OMe) 3 CH2p 167,5-168,5 38 4-OMe CH2*^)"C1 16 7-8 39 4-OMe CH2"^L^ 152-3 40 4-OMe CH2-p> 137-8 41 2,4-Cl2 CH2CH2OH 106-7 42 3,4,5-(OMe) 3 CH2CH2-^ . 147-8 ;·; t 77850 14
Taulukko (jatkoa)
Yhdiste X R Suola F(°C) 4 3 4-Cl CH2CH2CH2-^Jy> Fumaraatti 148-9 4 4 3,4,5—(OMe) 2 CH2Fumaraatti 180-181,5 4 5 4-OMe CH2CH2CH2-<^ Fumaraatti 125,5-127 4 6 3,4-Cl 2 C02Me öljy
47 2,4-Cl c02Et Öljy Eb = 164-8°C
/0,001-mm
48 3,4- (j ) CO Et öljy Eb = 183-5°C
/0,00 3 mm f 49 4-Br H Hydrokloridi 205-7 —------L-----il_—
Claims (1)
- is 7 785 0 Patenttivaatimus Menetelmä 4-bentsyylioksi- tai 4-naftyylimetoksipi-peridiinijohdannaisten valmistamiseksi, joilla on depres-5 sion vastainen vaikutus ja joiden kaava on (I) £>- O'* 10 jossa R on vety, C^_^-alkyyli, hydroksi-C^_^-alkyyli, alkoksikarbonyyli, fenetyyli, 3-fenyylipropyyli, tai bent-syyliryhmä, joka voi olla substituoitu yhdellä halogeenilla tai C^_^-alkoksilla, X tarkoittaa yhtä tai useampaa vety-15 tai halogeeniatomia tai C^_^-alkyyli-, C^_^-alkoksi, tri-fluorimetyyli- tai metyleenidioksiryhmää tai X muodostaa fenyylirenkaan kanssa naftyyliryhmän, sillä edellytyksellä, että R ja X eivät samanaikaisesti voi tarkoittaa vetyatomia, sekä niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditio-20 suolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että yhdiste, jonka kaava on (II) R’-]/ \—OH (II) v 25 v_r jossa R' on typen suojaryhmä, kuten 4-nitrobentsoyyliryhmä, bentsoyyliryhmä, joka voi olla substituoitu, bentsyyliryh-mä, joka voi olla substituoitu, tai alkyyliryhmä, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on (III) 30 y-ch2 ^ (III) 35 jossa Y on reaktiokykyinen radikaali, kuten kloori- tai bromiatomi, minkä jälkeen suojaryhmä R' poistetaan ellei se tarkoita samaa kuin R, tai mahdollisesti substituoitu 16 77850 bentsoyylisuojaryhmä pelkistetään, tai kaavan (I) mukainen yhdiste ! saatetaan reagoimaan yhdisteen RZ kanssa, jossa Z on reaktiokyky inen ryhmä, joka kykenee tuomaan radikaalin R, ja 10 näin saatu kaavan (I) mukainen yhdiste haluttaessa muutetaan happoadditiosuolaksi farmaseuttisesti hyväksyttävän hapon kanssa. 17 77850 Förfarande för framställning av 4-bensyloxi- eller 4-naftylmetoxipiperidinderivat, vilka har antidepressiv 5 verkan och vilka har formeIn (I) £>’-<> 10 väri R är väte, C^_^-alkyl, hydroxi-C^_^-alkyl, C^_4~al-koxikarbonyl, fenetyl, 3-fenylpropyl, eller en bensylgrupp, vilken kan vara substituerad med en halogen eller C^_4~ alkoxi, X betecknar en eller flera väte- eller halogenato-15 mer eller C^^-alkyl-, C^_4-alkoxi-, trifluormetyl- eller metylendioxigrupper eller X bildar med fenylringen en naf-tylgrupp under förbehäll, att R och X icke kan samtidigt beteckna en väteatom, samt deras farmaceutiskt godtagbara syraadditionssalter, kännetecknat därav, att 20 en förening med formeln (II) ΛΛ R'-ΐί Y- OH (II) 25 väri R' är en skyddsgrupp för kväve, säsom en 4-nitrobenso-ylgrupp, en bensoylgrupp, vilken kan vara substituerad, en bensylgrupp, vilken kan vara substituerad, eller en alkyl-grupp, omsätts med en förening med formeln (III) 30 _ Y-CH2-/ \ (III) X väri Y är en reaktiv radikal, säsom en klor- eller brom-35 atom, varefter skyddsgruppen R' avlägsnas om den icke har samma betydelse som R, eller en eventuellt substituerad bensoylskyddsgrupp reduceras, eller en förening med formeln
Priority Applications (12)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CA000388595A CA1173039A (en) | 1981-10-23 | 1981-10-23 | 4-benzyloxypiperidine compounds |
| ZA817373A ZA817373B (en) | 1981-10-23 | 1981-10-23 | Piperidine derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| IE2500/81A IE51707B1 (en) | 1981-10-23 | 1981-10-23 | Piperidine derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| NO813577A NO153890C (no) | 1981-10-23 | 1981-10-23 | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive piperidinderivater. |
| DK469381A DK157853C (da) | 1981-10-23 | 1981-10-23 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 4-benzyloxypiperidinderivater |
| JP56170536A JPS5872565A (ja) | 1981-10-23 | 1981-10-23 | ピペリジン誘導体およびその製造方法 |
| PT73875A PT73875B (fr) | 1981-10-23 | 1981-10-23 | Procede de preparation de derives de piperidine applicables en therapeutique |
| NZ198748A NZ198748A (en) | 1981-10-23 | 1981-10-23 | Piperidine derivatives and pharmaceutical compositions |
| GR66337A GR75364B (fi) | 1981-10-23 | 1981-10-23 | |
| FI813330A FI77850C (fi) | 1981-10-23 | 1981-10-23 | Foerfarande foer framstaellning av 4-bensyloxi- eller 4-naftylmetoxipiperidinderivat, vilka har antidepressiv verkan. |
| ES506500A ES506500A0 (es) | 1981-10-23 | 1981-10-23 | Procedimiento de preparacion de derivados de piperidina |
| AU76769/81A AU545739B2 (en) | 1981-10-23 | 1981-10-23 | Piperidine derivatives |
Applications Claiming Priority (24)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CA000388595A CA1173039A (en) | 1981-10-23 | 1981-10-23 | 4-benzyloxypiperidine compounds |
| NO813577 | 1981-10-23 | ||
| ZA817373A ZA817373B (en) | 1981-10-23 | 1981-10-23 | Piperidine derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| FI813330 | 1981-10-23 | ||
| IE2500/81A IE51707B1 (en) | 1981-10-23 | 1981-10-23 | Piperidine derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| JP17053681 | 1981-10-23 | ||
| NO813577A NO153890C (no) | 1981-10-23 | 1981-10-23 | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive piperidinderivater. |
| DK469381A DK157853C (da) | 1981-10-23 | 1981-10-23 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 4-benzyloxypiperidinderivater |
| JP56170536A JPS5872565A (ja) | 1981-10-23 | 1981-10-23 | ピペリジン誘導体およびその製造方法 |
| PT73875A PT73875B (fr) | 1981-10-23 | 1981-10-23 | Procede de preparation de derives de piperidine applicables en therapeutique |
| NZ198748A NZ198748A (en) | 1981-10-23 | 1981-10-23 | Piperidine derivatives and pharmaceutical compositions |
| GR66337A GR75364B (fi) | 1981-10-23 | 1981-10-23 | |
| FI813330A FI77850C (fi) | 1981-10-23 | 1981-10-23 | Foerfarande foer framstaellning av 4-bensyloxi- eller 4-naftylmetoxipiperidinderivat, vilka har antidepressiv verkan. |
| ES506500A ES506500A0 (es) | 1981-10-23 | 1981-10-23 | Procedimiento de preparacion de derivados de piperidina |
| ZA8107373 | 1981-10-23 | ||
| IE250081 | 1981-10-23 | ||
| ES506500 | 1981-10-23 | ||
| AU76769/81A AU545739B2 (en) | 1981-10-23 | 1981-10-23 | Piperidine derivatives |
| AU7676981 | 1981-10-23 | ||
| NZ19874881 | 1981-10-23 | ||
| GR810166337 | 1981-10-23 | ||
| DK469381 | 1981-10-23 | ||
| CA388595 | 1981-10-23 | ||
| PT7387581 | 1981-10-23 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI813330L FI813330L (fi) | 1983-04-24 |
| FI77850B FI77850B (fi) | 1989-01-31 |
| FI77850C true FI77850C (fi) | 1989-05-10 |
Family
ID=27582840
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI813330A FI77850C (fi) | 1981-10-23 | 1981-10-23 | Foerfarande foer framstaellning av 4-bensyloxi- eller 4-naftylmetoxipiperidinderivat, vilka har antidepressiv verkan. |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5872565A (fi) |
| AU (1) | AU545739B2 (fi) |
| CA (1) | CA1173039A (fi) |
| DK (1) | DK157853C (fi) |
| ES (1) | ES506500A0 (fi) |
| FI (1) | FI77850C (fi) |
| GR (1) | GR75364B (fi) |
| IE (1) | IE51707B1 (fi) |
| NO (1) | NO153890C (fi) |
| NZ (1) | NZ198748A (fi) |
| PT (1) | PT73875B (fi) |
| ZA (1) | ZA817373B (fi) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH02148948U (fi) * | 1989-05-17 | 1990-12-18 | ||
| US5169855A (en) * | 1990-03-28 | 1992-12-08 | Du Pont Merck Pharmaceutical Company | Piperidine ether derivatives as psychotropic drugs or plant fungicides |
| JPH0535676U (ja) * | 1991-06-06 | 1993-05-14 | 株式会社カネマス | 乾燥海草の水戻し用パツク |
-
1981
- 1981-10-23 NZ NZ198748A patent/NZ198748A/en unknown
- 1981-10-23 AU AU76769/81A patent/AU545739B2/en not_active Ceased
- 1981-10-23 IE IE2500/81A patent/IE51707B1/en not_active IP Right Cessation
- 1981-10-23 CA CA000388595A patent/CA1173039A/en not_active Expired
- 1981-10-23 PT PT73875A patent/PT73875B/pt unknown
- 1981-10-23 GR GR66337A patent/GR75364B/el unknown
- 1981-10-23 FI FI813330A patent/FI77850C/fi not_active IP Right Cessation
- 1981-10-23 ES ES506500A patent/ES506500A0/es active Granted
- 1981-10-23 DK DK469381A patent/DK157853C/da not_active IP Right Cessation
- 1981-10-23 JP JP56170536A patent/JPS5872565A/ja active Granted
- 1981-10-23 ZA ZA817373A patent/ZA817373B/xx unknown
- 1981-10-23 NO NO813577A patent/NO153890C/no unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ES8206476A1 (es) | 1982-08-16 |
| DK469381A (da) | 1983-04-24 |
| IE51707B1 (en) | 1987-02-18 |
| DK157853B (da) | 1990-02-26 |
| AU545739B2 (en) | 1985-08-01 |
| FI813330L (fi) | 1983-04-24 |
| DK157853C (da) | 1990-08-06 |
| NO813577L (no) | 1983-04-25 |
| IE812500L (en) | 1983-04-21 |
| JPS6135177B2 (fi) | 1986-08-12 |
| NZ198748A (en) | 1984-08-24 |
| ES506500A0 (es) | 1982-08-16 |
| PT73875A (fr) | 1981-11-01 |
| FI77850B (fi) | 1989-01-31 |
| CA1173039A (en) | 1984-08-21 |
| NO153890B (no) | 1986-03-03 |
| GR75364B (fi) | 1984-07-13 |
| ZA817373B (en) | 1983-03-30 |
| AU7676981A (en) | 1983-04-28 |
| JPS5872565A (ja) | 1983-04-30 |
| NO153890C (no) | 1986-06-11 |
| PT73875B (fr) | 1983-01-25 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HK16288A (en) | Dihydropyridine anti-ischaemic and antihypertensive agents, processes for their production, and pharmaceutical compositions containing them | |
| PL131190B1 (en) | Process for preparing novel derivatives of dihydropyridine | |
| AU697552B2 (en) | Use of substituted 4-phenyl-6-amino-nicotinic acid derivatives as medicaments | |
| IE832058L (en) | 1,4-dihydropyridine derivatives | |
| FI67211B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya saosom antiarrytmimedelanvaendbara 9-aminoalkylfluorener | |
| US4529730A (en) | Piperidine derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| FI77850C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 4-bensyloxi- eller 4-naftylmetoxipiperidinderivat, vilka har antidepressiv verkan. | |
| PL84346B1 (en) | 3-aroyl-alkenyleneimines[us3835149a] | |
| IE46385B1 (en) | N-9, 10-dihydrolysergyl-m-aminobenzinc acid amides and related compounds | |
| PT90127B (pt) | Processo para a preparacao de composicoes farmaceuticas com accao analgesica que contem 4-aril-4-piperidino (ou pirrolidino ou hexa-hidroazepino)-carbinois ou os seus analogos heterociclicos | |
| JPH0610192B2 (ja) | ビ―２ｈ―ピロール―ジオン化合物 | |
| US20100016299A1 (en) | Substituted benzoxepino-isoxazoles and use thereof | |
| HU194879B (en) | Process for producing 1,6-naphtiridine derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| NO177094B (no) | Nye N-alkylerte 1,4-dihydropyridindikarboksylsyreestere samt deres anvendelse i legemidler | |
| JPH0319236B2 (fi) | ||
| CA1323876C (en) | Dihydropyridine derivatives and pharmaceutical composition thereof | |
| JPH03120271A (ja) | 抗虚血活性を有するフェニルアルキルアミン誘導体 | |
| US4438121A (en) | Isoquinoline amidoxime derivatives | |
| KR100355973B1 (ko) | 페닐-치환1,4-디히드로피리딘 | |
| FI63578B (fi) | Analogifoerfarande foer framstaellning av nya farmakologiskt verksamma 1,3,4,14b-tetrahydro-2h,10h-pyrazino(1,2-a)pyrrolo(2,1-c)(1,4)bensodiazepiner | |
| EP0553278B1 (en) | 2-phenyl-and 2-thienyl-(2)-piperidine derivatives having neuroprotective properties | |
| FI60863C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya bentshydryloxialkylaminderivat med foerlaengd antihistamineffekt | |
| FI83957C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara diarylfoereningar. | |
| FI80451B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaenbara as-triazino/6,1-a/isokinolinium-derivat och isomerer daerav. | |
| FR2514353A2 (fr) | Derives de piperidine et leur application en therapeutique |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: SYNTHELABO |