NO177094B - Nye N-alkylerte 1,4-dihydropyridindikarboksylsyreestere samt deres anvendelse i legemidler - Google Patents

Nye N-alkylerte 1,4-dihydropyridindikarboksylsyreestere samt deres anvendelse i legemidler Download PDF

Info

Publication number
NO177094B
NO177094B NO922852A NO922852A NO177094B NO 177094 B NO177094 B NO 177094B NO 922852 A NO922852 A NO 922852A NO 922852 A NO922852 A NO 922852A NO 177094 B NO177094 B NO 177094B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
ester
dihydropyridine
methoxyethyl
dicarboxylic acid
isopropyl
Prior art date
Application number
NO922852A
Other languages
English (en)
Other versions
NO922852D0 (no
NO922852L (no
Inventor
Bruno Rosen
Siegfried Zaiss
Harmund Wollweber
Maarten De Jonge
Hans-Georg Dellweg
Original Assignee
Bayer Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Ag filed Critical Bayer Ag
Publication of NO922852D0 publication Critical patent/NO922852D0/no
Publication of NO922852L publication Critical patent/NO922852L/no
Publication of NO177094B publication Critical patent/NO177094B/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C07D213/80—Acids; Esters in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse angår nye N-alkylérte 1,4-dihydropyridindikarboksylsyreestere og deres anvendelse i legemidler, spesielt som cerebral-terapeutica ved urale svekkelser.
Det er allerede kjent at 1,4-dihydropyridindikarboksylsyreestere har en kaslimantagonistisk eller kalsiumargonistisk virkning og derved kan bli benyttet som et middel med inflytelse på kretsløpet (for eksempel DOS 25 06 987; DOS 22 10 667; EP 240 828).
Oppfinnelsen angår således N-alkylerte 1,4-dihydropyridindikarboksylsyreestere med den generelle formel I
R<1> står for trifluormetoksy, cyano, fluor, klor eller trifluormetyl,
R 2 står for metyl, etyl eller cyklopropyl,
med den forutsetning av R<*> ikke står for trifluormetyl når R<2 >er metyl.
Oppfinnelsens forbindelser kan eksistere i stereoisomere former, som enten forholder seg som bilde og speilbilde (enantiomere) eller ikke som bilde og speilbilde (dia-stereomere). Oppfinnelsen angår så vel antipodene som de racemiske former. De racemiske former lar seg rense på kjent måte i de enkelte stereoisomere former (kfr. E. L. Eliel, Steretchemistry of Carbon Compounds, McGraw Hill, 1962).
Foretrukket er følgende forbindelser med den generelle formel
I: 1 ,2,6-trimetyl-4-( 4 -1 r i f luormetoksyf enyi )-l, 4-dihydropyridin-3,5-dikarboksylsyre-isopropyl-(2-metoksyetyl)-ester, 1,2,6-trimetyl-4-(4-cyanofenyl )-l,4-dihydro-pyridin-3,5-dikarboksylsyre-isopropyl-(2-metoksyetyl)-ester, 1-etyl-2 , 6-dimetyl-4- ( 4-trif luormetoksyf enyl )-l ,4-dihydropyridin-3,5-dikarboksylsyre-isopropyl-(2-metoksyetyl)ester, 1 ,2 ,6-trimetyl-4-(4-klorfenyl )-1,4-dihydropyridin-3 , 5-dikarboksylsyre-isopropyl-(2-metoksyetyl)-ester, l,2,6-trimetyl-4-( 4-f luorf enyl )-l, 4-dihydropyridin-3 , 5-dikarboksylsyre-i sopropyl-(2-metoksyetyl)-ester, 1-etyl-2,6-dimetyl-4-(4-trifluormetylfenyl)-l, 4-dihydropyridin-3,5-dikarboksyl syre-i sopropyl-(2-metoksyetyl)-ester,
l-cyklopropyl-2 ,6-dimetyl-4-( 4-trif luormetoksyf enyl )-l ,4-dihydro-pyridin-3,5-dikarboksylsyre-isopropyl-( 2-metoksy-etyl )-ester, i form av deres racemater, (+)- eller (-)-isomerer.
Spesielt foretrukket er de følgende forbindelser med den generelle formel I: ( + )-l ,2 ,6-trimetyl-4-( 4-trif luormetoksyf enyl )-l ,4-dihydropyridin-3,5-dikarboksyl syre-i sopropyl-(2-metoksyetyl)-ester , ( + )-l ,2 , 6-trimetyl-4-( 4-trif luormetoksyf enyl )-l, 4-dihydropyridin-3,5-dikarboksyl syre-i sopropyl-(2-metoksyetyl )-ester, ( - )-l ,2 , 6-trimetyl-4-( 4-trif luormetoksyf enyl )-l,4-dihydropyridin-3,5-dikarboksylsyre-isopropyl-( 2-metoksyetyl )ester , ( + )-l ,2 ,6-trimetyl-4-(4-klorfenyl )-l ,4-dihydropyridin-3,5-dikarboksylsyre-isopropyl-(2-metoksyetyl)-ester, ( + )-l ,2 ,6-trimetyl-4-(4-klorfenyl )-l,4-dihydropyridin-3 ,5-dikarboksylsyre-isopropyl-(2-metoksyetyl)-ester , (-)-l ,2 ,6-trimetyl-4-(4-klorfenyl )-l,4-dihydropyridin-3 ,5-dikarboksylsyre-isopropyl-(2-metoksyetyl)ester.
Oppfinnelsens forbindelse med den generelle formel I kan bli fremstilt ved at man
[A] overfører et aldehyd med den generelle formel II
hvor
R<*> har den ovenfor angitte betydning,
enten først med aceteddiksyrepropylester med formel III eller med aceteddiksyre-2-metoksyetylester med formel IV
eventuelt under isolering, til de tilsvarende ylidenfor-bindelsene med den generelle formel V eller VI
R<1> har den samme betydning som ovenfor, deretter omsettes, hvis forbindelser med den generelle formel V med aceteddiksyre-2-metoksyetylester med formel IV, og hvis forbindelser med den generelle formel VI med aceteddiksyre-isopropylester med formel III,
og med aminer eller tilsvarende aminohydroklorider med den generelle formel VII
hvor
R<2> har den ovenfor angitte betydning,
i et inert oppløsningsmiddel,
eller
[B] dersom R<2> står for metyl eller etyl,
blir først forbindelser med den generelle formel V omsatt med aminokrotonsyre-2-metoksyetylester med formel VII
eller forbindelser med den generelle formel VI omsatt med p-aminokrotonsyre-2-isopropylester med formel IX
i et inert oppløsningsmiddel og i et siste trinn alkylert etter vanlige fremgangsmåter eventuelt i nærvær av en base med -NH-funksJon,
og hvis den enantiomerrene ester er ønsket, etterfølger enten direkte en kromatografisk rensing eller eventuelt fremstilles den enantiomerrene karboksylsyren og denne forestres, eventuelt over et reaktivt syrederivat, etter vanlige metoder.
Eksempelvis kan fremgangsmåten [A] bli vist med følgende formelskjema:
Som oppløsningsmiddel er vann eller organiske oppløsnings-midler, som ikke forandrer seg under reaksjonsbetingelsene, aktuelle. Til disse hører fortrinnsvis alkohol som metanol, etanol, propanol eller isopropanol, eter som 1,2-dimetoksyetan, dietyleter, dioksan, tetrahydrofuran, glykolmonometyl-eter eller glykoldimetyleter, eller amider som dimetyl-formamid, dimetylacetamid eller heksametylf OTsfonsyretriamid, eller iseddlk, dimetylsulfoksyd, acetonltril eller pyridln. Pyridin og 1,2-dimetoksyetan er foretrukket.
Som "baser er alminnelige alkalihydrider, som kalium- eller natriumhydrid, eller alkalialkolater som natrium- eller kaliummetanolat, natrium- eller kaliumetanolat eller kalium-tert.butylat egnet. Foretrukket er natriumhydrid.
Basen blir tilsatt i en mengde fra 1,0 mol til 1,5 mol, foretrukket fra 1,0 mol til 1,3 mol pr. 1 mol dihydropyridin.
Reaksjonstemperaturen kan bli variert i et bredt område. Vanligvis arbeider man mellom + 10°C og 150°C, fortrinnsvis mellom +20°C og + 100<*>C. Spesielt foretrukket er kokepunktet til det bestemte oppløsningsmiddelet.
Omsetningen kan bli gjennomført ved normaltrykk, foruten ved forhøyet eller lavere trykk. Vanligvis arbeider man ved normaltrykk.
Ved gjennomføringen av oppfinnelsens fremgangsmåtevarianter A og B er forholdet mellom de deltagende stoffene i reaksjonen ønskelige. Vanligvis arbeider man med molare mengder av reaktantene. Isoleringen og rensingen av oppfinnelsens forbindelse gjøres fortrinnsvis slik at oppløsningsmiddelet blir av destillert i vakuum og den eventulet først etter isavkjølte krystallinske oppnådde resten blir omkrystallisert fra et egnet oppløsningsmiddel. I enkelte tilfeller kan det være fordelaktig å rense oppfinnelsens forbindelser ved kromatografi.
Aldehydet med den generelle formel II er kjent eller kan bli fremstilt etter vanlige metoder (kfr. DOS 21 65 260; 24 01 665; T. D. Harris, G- P. Roth, J. Org. Chem. 44, 2004 (1979); W. J. Dale, H. E. Hennis, J. Am. Chem. Soc. 78, 2543 (1956); Chem. Abstr. 59; 13929 (1963)].
Forbindelsene med den generelle formel II, IV, VII og IX er kjent (kfr. for eksempel MSD bok 2, 22506; Beilstein 3, 632; 3,654).
Ylidinforbindelse med den generelle formel V og VI er kjent eller kan bli fremstilt etter vanlige fremgangsmåter (kfr. Lieb. Ann. Chem. 602, 14 (1957)).
Forbindelsene med den generelle formel VII er kjent (kfr. Beil. 4, 87 og 12,3).
Alkylhalogenid, sylfonsyreester eller substituerte eller ikke-substituerte dialkylsulfat, fortrinnsvis alkyliodid eller p-toluolsulfonsyreester kan bli tilsatt som alkyl-eringsmiddel ved fremgangsmåtene.
Alkyleringen blir gjennomført i de ovenfor nevnte opp-løsningsmidlene ved temperaturer fra 0°C til 150°C, fortrinnsvis fra +20°C til +100"C ved normaltrykk.
For fremstillingen av de enantiomerrene esterne med den generelle formel I over de tilsvarende enatiomerrene syrene, egner de følgende seg som aktiverende reagenser for fremstilling av de reaktive syrederivatene for forestringen ved siden av de uorganiske halogenider som thionylklorid, fosfortriklorid eller fosforpentaklorid, eller karbonyl-diimidazolene, karboimidene som cykloheksylkarboimid eller 1-cykloheksyl-3 - [2 - (N-metyl-morfolino )etyl]karbodiimid-p-toluolsulfonat eller N-hydroksyftalimid eller N-hydroksy-benztriazol i nærvær av dicykloheksylkarboimid.
Som oppløsningsmiddel for omsetningen av den tilsvarende alkoholen egner de ovennevnte oppløsningsmidlene med unntak av alkoholen seg.
Fortrinnsvis etterfølges fremstillingen av Tie enantomerrene forbindelsene med den generelle formel I av en kromatografisk rensing av chirale syrer etter vanlige fremgangsmåter.
I oppfinnelsens nye forbindelser viser et ikke-forutsigbart, verdifullt farmakologisk virkespektrum.
De påvirker ikke blodtrykket I doseområdet opptil minst 10 mg/kg i. v. og £ 100 mg/kg p. o. og har positiv inflytelse på cerebralterapeutiske neuronale faktorer.
De kan derfor bli benyttet for fremstilling av legemidler for profylakse og behandling av neuronale lidelser, også slike som er oppstått på grunn av gjennornstrømmings-forstyrrelser. Dertil hører fjerningen av kognitivt under-skudd, som forbedringen av være- og hukommelsesevne så vel som behandlingen av Alzheimers sykdom.
Passiv unngåelsestest
En uke før teststart blir rottene anbragt i et lydisolert kammer hvor alle testene blir foretatt. Under forsøks-gjennomgang 1 (t=0h) ble hvert dyr satt på en liten svart plattform som var opplyst med en 60 W sterk glødepære. Plattformen hadde tilgang til et mørkt kammer med yttergulv. Latens tiden til dyrene gikk inn i det mørke kammeret ble målt. Denne testen ble etter 4 timer gjennomført nok en gang under samme betingelser. Gjennom dette ble dyrene tilvendt testsituasjonen.
Under den tredje forsøksgjennomgangen etter 24 timer, sjokkforsøket, ble dyrene, i det de gikk inn i det mørke kammeret, gitt et elektrisk sjokk 2 sekunder med 220pA i gulvet. 30 minutter før sjokkforsøket ble enten oppfinnelsens forbindelser (3 grupper hver med 10 dyr) eller placebo gitt hver av kontrollgruppene på 10 dyr oralt (l£ tylose). 25 timer etter sjokkforsøket (4. for-søksgjennomgang, reaksjonsforsøk t=48h) ble forsøksgjennomgang 1 gjentatt.
For alle forsøksgjennomgangene ble en maksimal latens tid på 180 sekunder oppnådd.
Forskjellen i latens tidene mellom kontrollgruppen og eksperimentgruppen som ble målt ved adsferdforsøket, ble statistisk vurdert etter Mann-Whitney U-test og en varians-analyse.
Forskjeller I antallet av dyr som ikke hadde tråkket i det mørke kammeret (maksimal unngåelses latens), ble statistisk vurdert ved anvendelse av Fisher Exact sannsynlighetstest.
Når dyrene i reaksjonsforsøket (4. forsøksgjennomgang), som var gitt oppfinnelsens forbindelser, i motsetning til placebo-dyrene benyttet noe lenger tid for å trå inn i det mørke kammeret eller disse overhodet ikke trådde på dette, så betydde dette at dyrene har forbedret sitt minne ved innflytelse av oppfinnelsens forbindleser fra sjokkforsøket 23 timer før.
Latenstid i sekunder
Eksempel 10
Til oppfinnelsen hører farmasøytiske tilberedninger som ved siden av ikke-toksiske, inerte farmasøytisk egnede bærestoffer inneholder oppfinnelsens forbindelser, så vel som fremgangsmåte for fremstilling av disse tilberedelsene.
De ovenfor angitte farmasøytiske tilberedelsene kan utenom oppfinnelsens forbindelser også inneholde ytterligere farmasøytiske virkestoffer.
Fremstillingen av de ovenfor angitte farmasøytiske tilberedelsene følger på vanlig etter kjente metoder, for eksempel gjennom blanding av virkestoffet med et eller flere bærestoffer. Det har vanligvis vist seg fordelaktig å begi det eller de av oppfinnelsens virkestoffer i totalmengder på fra 0,5 til 500, fortrinnsvis 1 til 100 mg/kg kroppsvekt hver 24. time eventuelt i form av flere enkelt doser for oppnåelse av den ønskede virkning. En enkeltdose inneholder virkestoffet eller virkestoffene fortrinnsvis i mengder fra 1 til 80, spesielt foretrukket 1 til 30 mg/kg kroppsvekt. Det kan dessuten være nødvendig å avvike fra de nevnte doseringer og variere dette avhengig av arten og kroppsvekten til det behandlede individ, arten og alvoret i sykdommen, til-beredelsesformen og leveringsformen av legemiddelet så vel som tidsrommet henholdsvis intervallene ved hvilken til-beredelsen blir gitt.
Fremstillingseksempler
Eksempel 1
( + )-4-(4-klorfenyl )-l ,2 ,6-trimetyl-l,4-dihydropyridin-3,5-dikarboksylsyre-isopropyl-2-metoksyetylester
3,5 g (8,6 mmol) (+)-4-(4-klorfenyl)- 2,6-dimetyl-l,4-dihydropyridin-3 , 5-dikarboksyl syre i sopropyl-2-metoksyetyl-ester ble oppløst i 40 ml 1,2 dimetoksyetan, med 0°C tilsatt 310 mg natriumhydrid (8056 i hvitolje, ca 10,3 mol) og omrørt i 30 minutter ved denne temperaturen. Deretter ble det tilsatt 0,65 ml (10,3 mol) jodmetan og omrørt i 1 time ved 0°C, 20 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble innstilt svakt sur med iseddik, inndampet i vakuum og resten tatt opp i diklormetan. Etter vasking med vann, tørking over natrimsulfat og inndamping ble det resulterende råproduktet renset ved hjelp av kromatografi på kiselgel med diklormetan/eddikester 20:1 som løpemiddel og 2,6 g (7296 av teoretisk) av forbindelsene i tittelen ble oppnådd.
[a]20 = + 13,7 (c = 0,907, CHC13)
D
Analogt med fremgangsmåten i eksempel 1 ble de oppførte eksemplene fremstilt:
Eksempel 11 l-cyklopropyl-2,6-dimetyl-4-(4-trifluormetoksyfenyl)-l,4-dihydropyridin-3,5-dikarboksylsyre-isopropyl-2-metoksyetyl-ester
16,4 (52 mmol) 2-acetyl-4-(4-trifluormetoksyfenyl)-3-butensyreisopropylester, 8,3 g (52 mmol) aceteddiksyre-2-metoksyetylester og 6,3 g (67 mmol) cyklopropylaminohydro-klorid ble oppvarmet i 60 ml pyridin i 5 timer under tilbakeløpskjøling.
Etter inndamping av reaksjonsoppløsningen ble resten tatt opp i diklormetan, vasket med vann, den organiske fasen tørket over natrium sulfat og inndampet. 2 gangers kromatografi på kiselgel med diklormetan/eddikester 20:1 som løpemiddel og kromatografi på kiselgel med petroleumseter/eddikester 3:1 som løpemiddel ga 2, 9 g (1195 av teoretisk) sv forbindelsen i tittelen som olje.
Analogt med fremgangsmåten i eksempel 11 ble de oppførte eksemplene fremstilt:

Claims (6)

1. N-alkylerte 1,4-dihydropyridinkarboksylsyreestere, karakterisert ved at de har den generelle formel I hvor R<1> står for trif luormetoksy, cyano, fluor, klor eller trifluormetyl, R<2> står for metyl, etyl eller cyklopropyl, med det unntaket at R<1> Ikke står for trifluormetyl når R<2> er metyl.
2. N-alkylerte 1,4-dihydropyridindikarboksylsyreestere, karakterisert ved at det er en av de følgende:
1,2 ,6-trimetyl-4-(4-trifluormetoksyfenyl)-l,4-dihydropyridin-3,5-dikarboksylsyre-isopropyl-(2-metoksyetyl)-ester, 1,2,6-trimetyl-4-(4-cyanofenyl)-l,4-dihydro-pyridin-3,5-karboksylsyre-isopropyl-(2-metoksyetyl)-ester, 1-etyl-2 , 6-d ime tyl-4-(4-trif luormetoksyf enyl )-l ,4-dihydropyridin-3,5-dikarboksylsyre-isopropyl-(2-metoksyetyl)-ester, 1 ,2 , 6-trimetyl-4- ( 4-kl or f enyl ) -1,4-dihydropyr idin-3 , 5-dikarboksylsyre-isopropyl-(2-metoksyetyl)-ester, l,2,6-trlmetyl-4-( 4-fluor f enyl )-l ,4-dihydropyrldln-3 ,5-dikarboksylsyre-isopropyl-(2-metoksyetyl)-ester, 1-etyl-2,6-dimetyl-4-(4-trifluormetylfenyl)-l, 4-dihydropyridin-3,5-dikarboksylsyre-isopropyl-(2-metoksyetyl)-ester, l-cyklopropyl-2,6-dimetyl-4-(4-trifluormetoksyfenyl)-l ,4-dihydropyridin-3,5-dikarboksylsyre-isopropyl-(2-metoksyetyl)-ester, i form av deres racemater, (+)- såvel som (-)-isomerer.
3. N-alkylerte 1,4-dihydropyridinkarboksylsyreestere, karakterisert ved at det er en av rekken ( + )-l ,2 ,6-trimetyl-4-(4-trif luormetoksyf enyl )-l ,4-dihydropyridin-3,5-dikarboksylsyre-isopropyl-(2-metoksyetyl)-ester, ( + )-l ,2 ,6-trimetyl-4-( 4-trif luormetoksyf enyl )-l, 4-dihydropyr idin-3,5-dikarboksyl syre-i sopropyl-(2-metoksyetyl )-ester, (- )-l ,2 ,6-trimetyl-4-(4-trifluormetoksyfenyl )-l,4-dihydropyr idin-3,5-dikarboksyl syre-isopropyl-( 2-metoksyetyl )-ester, ( + )-l ,2 ,6-trimetyl-4-(4-klorf enyl )-l, 4-dihydropyr idin-3,5-dikarboksylsyre-isopropyl-(2-metoksyetyl)-ester, ( + )-l ,2 , 6-trimetyl-4-(4-klorf enyl )-l, 4-dihydropyr idin-3,5-dikarboksylsyre-isopropyl-(2-metoksyetyl)-ester, ( - )-l ,2 ,6-trimetyl-4-(4-klorfenyl )-l,4-dihydropyridin-3,5-dikarboksylsyre-i sopropyl-(2-metoksyetyl)-ester.
4. N-alkylerte 1,4-dihydropyridinkarboksylsyreestere ifølge krav 1 til 3, karakterisert ved at de er beregnet for behandling av sykdommer.
5. Legemiddel karakterisert ved at det inneholder minst en N-alkylert 1,4-dihydropyridinkarboksylsyreestere ifølge krav 1 til 3.
6. Anvendelse av de N-alkylerte 1,4-dihydropyridindikarboksyl-syresterne ifølge krav 1 til 3 for fremstilling av legemidler .
NO922852A 1991-07-31 1992-07-17 Nye N-alkylerte 1,4-dihydropyridindikarboksylsyreestere samt deres anvendelse i legemidler NO177094B (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4125271A DE4125271A1 (de) 1991-07-31 1991-07-31 Neue n-alkylierte 1,4-dihydropyridindicarbonsaeureester

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO922852D0 NO922852D0 (no) 1992-07-17
NO922852L NO922852L (no) 1993-02-01
NO177094B true NO177094B (no) 1995-04-10

Family

ID=6437351

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO922852A NO177094B (no) 1991-07-31 1992-07-17 Nye N-alkylerte 1,4-dihydropyridindikarboksylsyreestere samt deres anvendelse i legemidler

Country Status (18)

Country Link
US (1) US5328931A (no)
EP (1) EP0525568B1 (no)
JP (1) JPH05194395A (no)
KR (1) KR930002316A (no)
AT (1) ATE122341T1 (no)
AU (1) AU646349B2 (no)
CA (1) CA2074777A1 (no)
CZ (1) CZ233492A3 (no)
DE (2) DE4125271A1 (no)
DK (1) DK0525568T3 (no)
ES (1) ES2072666T3 (no)
FI (1) FI923423A (no)
HU (1) HUT65434A (no)
IE (1) IE922512A1 (no)
IL (1) IL102670A0 (no)
MX (1) MX9204238A (no)
NO (1) NO177094B (no)
ZA (1) ZA925726B (no)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4342196A1 (de) * 1993-12-10 1995-06-14 Bayer Ag Neue 4-Phenyl-substituierte 1,4-Dihydropyridine
ES2096179T3 (es) * 1992-10-30 1997-03-01 Bayer Ag Dihidropiridinas sustituidas en la posicion 4 con un heterociclilfenilo.
PT657432E (pt) 1993-12-10 2003-07-31 Bayer Ag 1,4-di-hidropiridinas fenil-substituidas com actividade cerebral
DE4342195A1 (de) * 1993-12-10 1995-06-14 Bayer Ag Dihydropyridine mit heterocyclisch substituierten Estern
DE4342193A1 (de) * 1993-12-10 1995-06-14 Bayer Ag Arylsubstituierte Alkoxycarbonyl-1,4-dihydropyridin-5-carbonsäureester
EE03192B1 (et) * 1993-12-10 1999-06-15 Bayer Aktiengesellschaft Isopropüül-(2-metoksüetüül)-4-(2-kloro-3-tsüanofenüül)-1,4-dihüdro-2,6-dimetüülpüri diin-3,5-dikarboksülaat, selle enantiomeerid ja vaheühend, meetodid nimetatud ühendite valmistamiseks ja kasutamine
DE4430092A1 (de) * 1994-08-25 1996-02-29 Bayer Ag 2,3-Cyclisch kondensierte 1,4-Dihydropyridine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
WO2003099790A1 (en) * 2002-05-29 2003-12-04 Council Of Scientific And Industrial Research Process for the preparation of 1,4-dihydropyridines and novel 1,4-dihydropyridines useful as therapeutic agents
US11512052B2 (en) 2017-11-21 2022-11-29 Icahn School Of Medicine At Mount Sinai Dihydropyridines for the treatment of cognitive impairment or traumatic brain injury

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1923990C3 (de) * 1969-05-10 1978-11-23 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von N-substituierten M-Dihydropyridin-S.S-dicarbonsäureestern
DE1963188A1 (de) * 1969-12-17 1971-06-24 Bayer Ag Neue Cyanphenyl-1,4-dihydropyridinderivate
DE2210667A1 (de) * 1972-03-06 1973-09-20 Bayer Ag Kondensiert aromatisch substituierte 1,4-dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel
DE2210672C3 (de) * 1972-03-06 1980-03-20 Bayer Ag, 5090 Leverkusen N-substituierte unsymmetrische 1 ^-Dihydropyridin-S^-dicarbonsäureester, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel
DE2508181A1 (de) * 1975-02-26 1976-09-09 Bayer Ag 1,4-dihydropyridincarbonsaeurearal- kylester, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel
US4284634A (en) * 1975-07-02 1981-08-18 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. 1,4-Dihydropyridine derivatives, and pharmaceutical method of the same
DK142287A (da) * 1986-03-27 1987-09-28 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Optisk aktive 1,4-dihydropyridinderivater
FR2596760B1 (fr) * 1986-04-02 1988-12-09 Sori Soc Rech Ind Derives dissymetriques de l'acide 1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylique, procedes de preparation et utilisation en therapeutique
EP0322747B1 (en) * 1987-12-29 1994-03-02 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. A brain neuron protecting agent containing a dihydropyridine compound
AU650567B2 (en) * 1988-09-06 1994-06-23 Davis, Warren L. Dental syringe tip and adaptor
DE4011695A1 (de) * 1990-04-11 1991-10-17 Bayer Ag Verwendung von n-alkylierten 1,4-dihydropyridindicarbonsaeureestern als arzneimittel, neue verbindungen und verfahren zu ihrer herstellung

Also Published As

Publication number Publication date
EP0525568A1 (de) 1993-02-03
FI923423A (fi) 1993-02-01
HUT65434A (en) 1994-06-28
CA2074777A1 (en) 1993-02-01
NO922852D0 (no) 1992-07-17
KR930002316A (ko) 1993-02-22
ZA925726B (en) 1993-03-10
MX9204238A (es) 1993-01-01
IL102670A0 (en) 1993-01-14
IE922512A1 (en) 1993-02-10
AU2048392A (en) 1993-02-04
ES2072666T3 (es) 1995-07-16
NO922852L (no) 1993-02-01
EP0525568B1 (de) 1995-05-10
DE4125271A1 (de) 1993-02-11
CZ233492A3 (en) 1993-05-12
AU646349B2 (en) 1994-02-17
DK0525568T3 (da) 1995-10-09
FI923423A0 (fi) 1992-07-29
DE59202132D1 (de) 1995-06-14
JPH05194395A (ja) 1993-08-03
HU9202489D0 (en) 1992-10-28
US5328931A (en) 1994-07-12
ATE122341T1 (de) 1995-05-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4007196A (en) 4-Phenylpiperidine compounds
EP0060674B1 (en) Dihydropyridine anti-ischaemic and antihypertensive agents, processes for their production, and pharmaceutical compositions containing them
US4460598A (en) Triphenylimidazolyloxyalkanoic acids and their derivatives and a process for the treatment of thromboembolic, inflammatory and/or atheriosclerotic diseases
CS228506B2 (en) Method for the production of optical active ester of 1,4-dihydropyridincarboxyl acid
IE54259B1 (en) Dihydropyridines with a positive inotropic action, new compounds, their use in medicaments, and processes for their preparation
SHIBANUMA et al. Synthesis of optically active 2-(N-benzyl-N-methylamino) ethyl methyl 2, 6-dimethyl-4-(m-nitrophenyl)-1, 4-dihydropyridine-3, 5-dicarboxylate (Nicardipine)
CS418891A3 (en) Dihydropyridine derivatives, process of their preparation andpharmaceuticals containing said derivatives
HU196754B (en) Process for production of derivatives of dihydropiridin and medical compositions containing them
CZ219895A3 (en) The use of substituted derivatives of 4-phenyl-6-aminonicotinic acid as medicaments
NO177094B (no) Nye N-alkylerte 1,4-dihydropyridindikarboksylsyreestere samt deres anvendelse i legemidler
US6121284A (en) 2,3-bridged 1,4-dihydropyridines, and their use as medicaments
US4529730A (en) Piperidine derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4954508A (en) Pharmacologically active pyrazolopyridines
SK158195A3 (en) Application of 5-acyl-1,4-dihydropyridines, 5-acyl- -1,4-dihydropyridines, manufacturing process thereof and pharmaceutical compositions containing them
MXPA03005886A (es) Derivado de aspartato de amlodipina como antagonista del canal de calcio.
WO1984000033A1 (en) 1,4-dihydro-pyridine derivatives, preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them
US4505920A (en) Certain N-substituted-4-aryl-3,5-pyridine dicarboxylates and their antihypertensive use
JP2007084567A (ja) フエニル−置換１，４−ジヒドロピリジン類
US4520131A (en) Antihypertensive N-substituted 1,4-dihydropyridines
EP0106276B1 (en) 1,4-dihydropyridine derivatives
US4438121A (en) Isoquinoline amidoxime derivatives
US5364860A (en) Naphthyridine compounds which inhibit tyrosine kinase and their pharmaceutical compositions
US4663319A (en) 3-(1,3-dithiol-2-ylidene)-2,4-dioxopyrrolidines, -piperidines, and -hexahydroazepines and use thereof against hepatic diseases
DE3628215C2 (de) 1,4-Dihydro-2-alkylenamino-3,5-dicarbonester-4-(2-propenyl)-phenyl-pyridine, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Zubereitung
NZ198748A (en) Piperidine derivatives and pharmaceutical compositions