CZ233492A3 - Novel n-alkylated esters of 1,4-dihydropyridinodicarboxylic acid - Google Patents
Novel n-alkylated esters of 1,4-dihydropyridinodicarboxylic acid Download PDFInfo
- Publication number
- CZ233492A3 CZ233492A3 CS922334A CS233492A CZ233492A3 CZ 233492 A3 CZ233492 A3 CZ 233492A3 CS 922334 A CS922334 A CS 922334A CS 233492 A CS233492 A CS 233492A CZ 233492 A3 CZ233492 A3 CZ 233492A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- dihydropyridine
- methoxyethyl
- dicarboxylic acid
- ester
- isopropyl
- Prior art date
Links
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 title claims abstract description 16
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims description 12
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 38
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 10
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims abstract description 4
- SYHPGXUWPYJXOO-UHFFFAOYSA-N 1,4-dihydropyridine-2,3-dicarboxylic acid Chemical class OC(=O)C1=C(C(O)=O)NC=CC1 SYHPGXUWPYJXOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 7
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims abstract 2
- -1 1,2,6-trimethyl-4- (4-trifluoromethoxyphenyl) -1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid Chemical compound 0.000 claims description 29
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 10
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 9
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 claims description 7
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 claims description 6
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 6
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 5
- ZYKKYDLNRFATHW-UHFFFAOYSA-N 5-(2-methoxy-3-methylbutoxy)carbonyl-1,2,6-trimethyl-4-[4-(trifluoromethoxy)phenyl]-4H-pyridine-3-carboxylic acid Chemical compound C(C)(C)C(COC(=O)C1=C(N(C(=C(C1C1=CC=C(C=C1)OC(F)(F)F)C(=O)O)C)C)C)OC ZYKKYDLNRFATHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 4
- 125000004200 2-methoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 3
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 3
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 3
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 claims description 3
- YNGDWRXWKFWCJY-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dihydropyridine Chemical class C1C=CNC=C1 YNGDWRXWKFWCJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PLHCSZRZWOWUBW-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyethyl 3-oxobutanoate Chemical compound COCCOC(=O)CC(C)=O PLHCSZRZWOWUBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims description 2
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 claims description 2
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 claims description 2
- XLLIQLLCWZCATF-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyethyl acetate Chemical compound COCCOC(C)=O XLLIQLLCWZCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- UKVYVZLTGQVOPX-IHWYPQMZSA-N (z)-3-aminobut-2-enoic acid Chemical compound C\C(N)=C\C(O)=O UKVYVZLTGQVOPX-IHWYPQMZSA-N 0.000 claims 1
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 claims 1
- MCTSQAGJHVPFNQ-AATRIKPKSA-N COCC\C(=C(/C(=O)O)\N)\C Chemical compound COCC\C(=C(/C(=O)O)\N)\C MCTSQAGJHVPFNQ-AATRIKPKSA-N 0.000 claims 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims 1
- 150000001991 dicarboxylic acids Chemical class 0.000 claims 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims 1
- GVIIRWAJDFKJMJ-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 3-oxobutanoate Chemical compound CC(C)OC(=O)CC(C)=O GVIIRWAJDFKJMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 abstract description 12
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 abstract description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 abstract description 2
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 abstract description 2
- PAWSVPVNIXFKOS-IHWYPQMZSA-N (Z)-2-aminobutenoic acid Chemical class C\C=C(/N)C(O)=O PAWSVPVNIXFKOS-IHWYPQMZSA-N 0.000 abstract 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 10
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 9
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 9
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 5
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 5
- CUNSUQKHHZVKMU-UHFFFAOYSA-N 1,4-dihydropyridine-2-carboxylic acid Chemical class OC(=O)C1=CCC=CN1 CUNSUQKHHZVKMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 3
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 3
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KYUFGTPFIXSWAO-UHFFFAOYSA-N C=1C=C(OC(F)(F)F)C=CC=1C1(CCOC)C(C(O)=O)=C(C)N(C)C(C)=C1C(=O)OC(C)C Chemical compound C=1C=C(OC(F)(F)F)C=CC=1C1(CCOC)C(C(O)=O)=C(C)N(C)C(C)=C1C(=O)OC(C)C KYUFGTPFIXSWAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COLPLFZHPXIFCQ-UHFFFAOYSA-N 1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CNC=C(C(O)=O)C1 COLPLFZHPXIFCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PAXAUESBIQAOAR-UHFFFAOYSA-N 1-cyclopropyl-5-(2-methoxy-3-methylbutoxy)carbonyl-2,6-dimethyl-4-[4-(trifluoromethoxy)phenyl]-4H-pyridine-3-carboxylic acid Chemical compound C(C)(C)C(COC(=O)C1=C(N(C(=C(C1C1=CC=C(C=C1)OC(F)(F)F)C(=O)O)C)C1CC1)C)OC PAXAUESBIQAOAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QDXSXFBEEALCQT-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxyethyl)-3-oxobutanoic acid Chemical compound COCCC(C(C)=O)C(O)=O QDXSXFBEEALCQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CFMZSMGAMPBRBE-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyisoindole-1,3-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(O)C(=O)C2=C1 CFMZSMGAMPBRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VUOMYKAWLJFUML-UHFFFAOYSA-N 4-(4-chlorophenyl)-5-(2-methoxy-3-methylbutoxy)carbonyl-1,2,6-trimethyl-4H-pyridine-3-carboxylic acid Chemical compound C(C)(C)C(COC(=O)C1=C(N(C(=C(C1C1=CC=C(C=C1)Cl)C(=O)O)C)C)C)OC VUOMYKAWLJFUML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGILMYSHXOCKPE-UHFFFAOYSA-N 4-(4-chlorophenyl)-5-(2-methoxy-3-methylbutoxy)carbonyl-2,6-dimethyl-1,4-dihydropyridine-3-carboxylic acid Chemical compound C(C)(C)C(COC(=O)C1=C(NC(=C(C1C1=CC=C(C=C1)Cl)C(=O)O)C)C)OC UGILMYSHXOCKPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAGQZVKOUZCKIG-UHFFFAOYSA-N 4-(4-fluorophenyl)-1,2,6-trimethyl-4H-pyridine-3,5-dicarboxylic acid Chemical compound CN1C(=C(C(C(=C1C)C(=O)O)C1=CC=C(C=C1)F)C(=O)O)C FAGQZVKOUZCKIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RHJBQHZYIHZZDI-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(trifluoromethoxy)phenyl]-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid Chemical compound C1=CC(=CC=C1C2C(=CNC=C2C(=O)O)C(=O)O)OC(F)(F)F RHJBQHZYIHZZDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VRRCYIFZBSJBAT-UHFFFAOYSA-N 4-methoxybutanoic acid Chemical compound COCCCC(O)=O VRRCYIFZBSJBAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000585 Mann–Whitney U test Methods 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001351 alkyl iodides Chemical class 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 230000002213 calciumantagonistic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001722 carbon compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 230000004087 circulation Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- SIIJRCRHAIMFNT-UHFFFAOYSA-N cyclopropanamine;hydrochloride Chemical compound Cl.NC1CC1 SIIJRCRHAIMFNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 1
- 150000008050 dialkyl sulfates Chemical class 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFKYBJLFJOOKAE-UHFFFAOYSA-N imidazol-2-ylidenemethanone Chemical compound O=C=C1N=CC=N1 LFKYBJLFJOOKAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910001502 inorganic halide Inorganic materials 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropyl acetate Chemical compound CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007786 learning performance Effects 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 230000007334 memory performance Effects 0.000 description 1
- YLGXILFCIXHCMC-JHGZEJCSSA-N methyl cellulose Chemical compound COC1C(OC)C(OC)C(COC)O[C@H]1O[C@H]1C(OC)C(OC)C(OC)OC1COC YLGXILFCIXHCMC-JHGZEJCSSA-N 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 238000011302 passive avoidance test Methods 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RPDAUEIUDPHABB-UHFFFAOYSA-N potassium ethoxide Chemical compound [K+].CC[O-] RPDAUEIUDPHABB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N potassium methoxide Chemical compound [K+].[O-]C BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFKKTHJNJSQVKJ-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 2-acetyl-4-[4-(trifluoromethoxy)phenyl]but-3-enoate Chemical compound CC(C)OC(=O)C(C(C)=O)C=CC1=CC=C(OC(F)(F)F)C=C1 ZFKKTHJNJSQVKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 150000003459 sulfonic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical class CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000341 volatile oil Substances 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/79—Acids; Esters
- C07D213/80—Acids; Esters in position 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Description
Oblast techniky
Vynález se týká nových N-alkylovaných esterů kyseliny 1,4-dihydropyridinkarboxylové, způsobu jejich výroby a jejich použití v léčivech, obzvláště jako cerebrální terapeutika při neuronálních příznacích výpadku.
Dosavadní stav techniky
Je již známé, že estery kyseliny 1,4-dihydropyridiďkarboxylové vykazují kalciumantagonistické a nebo kalciumagonistické účinky a mohou být tedy použity jako prostředky pro ovlivnění oběhu (viz například DOS 25 06 987 ; DOS 22 10 667 ; EP 240 828) .
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu jsou N-alkylované estery kyseliny 1,4-dihydropyridinkarboxylové obecného vzorce I
CO2-(CH2)2-OCH3 ch3 (I) r2 ve kterém značí trifluormethoxyskupinu, kyanoskupinu, atom fluoru, atom chloru nebo trifluormethylovou skupinu a
R methylovou skupinu, ethylovou skupinu nebo cyklopropylovou skupinu, ťiíot* s |bí m-opatřeηi uf, že když R2 značí methylovou skupinu, nesmí R1 značit trifluormethylovou skupinu.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou existovat ve stereoisomerních formách, které se vyskytují jako obraz a zrcadlový obraz (enantiomery) nebo ne jako obraz a zrcadlový obraz /diastereomery) . Vynález se týká jak antipodů, tak také racemických forem. Racemické formy se dají rozdělit pomocí známých způsobů na stereoisomerně jednotné součásti (viz E. L. Eliel, Stereochemistry of Carbon Compounds, McGraw Hill, 1962) .
Výhodné jsou následující sloučeniny obecného vzorce I :
isopropyl-(2methoxyethyl)-ester kyseliny 1,2,6-trimethyl-4-(4-trifluormethoxyfenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dikarboxylové , isopropyl-(2-methoxyethyl)-ester kyseliny 1,2,6-trimethyl-4-(4-kyanofenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dikarboxylové , isopropyl-(2-methoxyethyl)-ester kyseliny 1-ethyl-2,6-dimethyl-4-(4-trifluormethoxyfenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dikarboxylové , isopropyl-(2-methoxyethyl)-ester kyseliny 1,2,6 -trimethyl-4-(4-chlorfenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dikarboxylové , isopropyl-(2-methoxyethyl)-ester kyseliny 1,2,6 -trimethyl-4-(4-fluorfenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dikarboxylové , isopropyl-(2-methoxyethyl)-ester kyseliny 1-ethyl-2,6-dimethyl-4-(4-trifluormethylfenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dikarboxylové a isopropyl-(2-methoxyethyl)-ester kyseliny 1-cyklopropyl-2,6-dimethyl-4-(4-trifluormethoxyfenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dikarboxylové ve formě svých racemátů, (+)-isomerů nebo (-)-isomerů.
Obzvláště výhodné jsou následující sloučeniny obecného vzorce I :
isopropyl-(2-methoxyethyl)-ester kyseliny (+)-1,2,6-trimethyl-4-(4-trifluormethoxyfenyl)-1,4-dihydro pyridin-3,5-dikarboxylové , isopropyl-(2-methoxyethyl)-ester kyseliny (+)-1,2,6-trimethyl-4-(4-trifluormethoxyfenyl)-1,4-dihydro pyridin-3,5-dikarboxylové , isopropyl-(2-methoxyethyl)-ester kyseliny (-)-1,2,6-trimethyl-4-(4-trifluormethoxyfenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dikarboxylové , isopropyl-(2-methoxyethyl)-ester kyseliny ( +)-1,2,6-trimethy1-4-(4-chlorfenyl-1,4-dihydropyridin- -3,5-dikarboxylové , isopropyl-(2-methoxyethyl)-ester kyseliny (+)-1,2,6-trimethyl-4-(4-chlorfenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dikarboxylové a isopropyl-(2-methoxyethyl)-ester kyseliny (-)-1,2,6-trimethyl-4-(4-chlorfenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dikarboxylové .
Zcela obzvláště výhodné jsou následující sloučeniny obecného vzorce I ;
isopropyl-(2-methoxyethyl)-ester kyseliny (+)-1,2,6-trimethyl-4-(4-trifluormethoxyfenyl)-1,4-dihydro pyridin-3,5-dikarboxylové , isopropyl-(2-methoxyethyl)-ester kyseliny (+)-1,2,6-trimethyl-4-(4-trifluormethoxyfenyl)-1,4-dihydro pyridin-3,5-dikarboxylové a isopropyl-(2-methoxyethyl)-ester kyseliny (-)-1,2,6-trimethyl-4-(4-trifluormethoxyfenyl)-1,4-dihydro pyridin-3,5-dikarboxylové .
Sloučeniny podle předloženého vynálezu obecného vzorce I se mohou vyrobit tak, že se
A) aldehyd obecného vzorce II
Ri (Π)
CHO ve kterém má výše uvedený význam, převede bud nejprve s isopropylesterem kyseliny acetoctové vzorce III (ch3)2ch-o2c-ch2-co-ch3 (III) nebo s 2-methoxyethylesterem kyseliny acetoctové vzorce IV
H3C-CO-CH2-CO2-(CH2)2-OCH3 (IV) , popřípadě za isolace, na odpovídající ylidenovou sloučeninu obecného vzorce V nebo VI
j ve kterých mají R výše uvedený význam, a potom se nechá reagovat v případě sloučeniny obecného vzorce V s 2-methoxyethylesterem kyseliny acetoctové vzorce IV a v případě sloučeniny obecného vzorce VI s isopropylesterem kyseliny acetoctové vzorce III, a s aminem nebo s odpovídajícím aminhydrochloridem obecného vzorce VII h2n-r2 (VII), ve kterém má R výše uvedený význam, v inertním zorpouštědle, nebo
B) v případě, že R značí methylovou nebo ethylovou skupinu, se nechá nejprve reagovat sloučenina obecného vzorce V s 2-methoxyethylesterem kyseliny aminokrotonové vzorce VIII ch3-c=ch-co2(ch2)2och3
I (vin), nh2 nebo se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce VI s 2-isopropylesterem kyseliny beta-aminokrotonové vzorce IX
H3C-C=CH-CO2CH(CH3)2
I (ix),
NH2 v inertním rozpouštědle, a v posledním kroku se -NH-funkce běžným způsobem alkylu je, popřípadě za přítomnosti base, a v případě, že se jedná o enantiomerní estery, následuje přímo chromatografické dělení, nebo se popřípadě vyrobí odpovídající enantiomerní karboxylové kyseliny a tyto se běžnými způsoby esterifikují, popřípadě přes reaktivní derivát kyseliny.
Způsob A) je možno objasnit například pomocí následujícího reakčního schéma :
OCF,
H2C ,CO2-(CH2)2-OCH3
C^O (CH3)2CHO2C.^
Cl0
.CO^CH^-OCI^
Jako rozpouštědlo přichází v úvahu voda nebo organická rozpouštědla, která se za daných reakčnich podmínek nemění. K těmto patří výhodně alkoholy, jako je například methylalkohol, ethylalkohol, propylalkohol nebo isopropylalkohol, ethery, jako je například 1,2-dimethoxyethan, diethylether, dioxan, tetrahydrofuran, glykolmonomethylether nebo glykoldimethylether, amidy, jako je například dimethylformamid, dimethylacetamid nebo triamid kyseliny hexamethylfosforečné, nebo ledová kyselina octová, dimethylsulfoxid, acetonitril nebo pyridin. Výhodný je pyridin a 1,2-dimethoxyethan.
Jako base jsou všeobecně vhodné hydridy alkalic kých kovů, jako je například hydrid draselný nebo hydrid sodný, nebo alkoholáty alkalických kovů, jako je například ethanolát sodný nebo ethanolát draselný, methanolát sodný nebo methanolát draselný nebo terc.-butylát draselný. Výhodný je hydrid sodný.
Base se používají v množství 1,0 mol až 1,5 mol , výhodně 1,0 mol až 1,3 mol , vztaženo na 1 mol dihydropyridinu.
Reakční teploty se mohou pohybovat v širokém rozmezí. Všeobecně se pracuje v rozmezí 10 až 150 °C, výhodně v rozmezí 20 až 100 °C , obzvláště při teplotě varu příslušného rozpouštědla.
Reakce se může provádět za normálního tlaku, může se ale také pracovat za zvýšeného nebo sníženého tlaku. Všeobecně se však pracuje za normálního tlaku.
Při provádění varianty A) a B) způsobu po10 dle předloženého vynálezu je poměr látek, účastnících se reakce, libovolný. Všeobecně se však pracuje s molárními množstvími reaktantů. Isolace a čištění látek podle předloženého vynálezu se provádí výhodně tak, že se rozpouštědlo ve vakuu oddestiluje a krystalický zbytek, získaný popřípadě teprve po ochlazení ledem, se překrystalisuje z vhodného rozpouštědla. V některých případech může být potřebné čistit sloučeniny podle předloženého vynálezu chromátograf icky.
Aldehydy obecného vzorce II jsou známé, nebo se mohou pomocí běžných metod vyrobit (viz DOS 21 65 260; 24 01 665 ; T. D. Harris, G. P. Roth, J. Org. Chem. 44,
2004 (1979) ; W. J. Dále, Η. E. Hennis, J. Am. Chem. Soc. 78, 2543 /1956/ ; Chem. Abstr. 59, 13929 /1963/) .
Sloučeniny obecných vzorců III , IV , VIII a IX jsou známé (viz například MSD Book 2, 22506 ; Beilstein 2» 632 ; 654) .
Ylidenové sloučeniny obecných vzorců V a VI jsou známé, nebo se mohou pomocí běžných metod vyrobit (viz Lieb. Ann. Chem. 602, 14 /1957/) .
Sloučeniny obecného vzorce VII jsou známé (viz Beil. £, 87 a 1 2, 3) .
Jako alkylační činidla se mohou při způsobu použít například alkylhalogenidy, estery sulfonových kyselin nebo substituované nebo nesubstituované dialkylsulfáty, výhodně alkyljodidy nebo estery kyseliny p-toluensulfonové.
Alkylace se provádí ve výše uvedených rozpou1 1 štědlech při teplotě v rozmezí 0 °C až 150 °C , výhodně v rozmezí 20 °C až 100 °C a při normálním tlaku.
V případě výroby enantiomerně čistých esterů obecného vzorce I přes odpovídající enantiomerně čisté kyseliny jsou vhodné jako aktivující reagencie pro výrobu reaktivních derivátů kyselin před esterifikací vedle anorganických halogenidů, jako je thionylchlorid, chlorid fosforitý nebo chlorid fosforečný, nebo karbonylimidazolu, karbodiimidy, jako je cyklohexylkarbodiimid nebo 1-cyklohexyl- 3-/2-( N-methyl-morf olino)ethy 1/karbodiimid-p-toluensulfonát, N-hydroxyftalimid nebo N-hydroxy-benztriazol za přítomnosti dicyklohexylkarbodiimidu.
Jako rozpouštědla pro reakci s odpovídajícími alkoholy jsou vhodná výše uváděná rozpouštědla s výjimkou-------alkoholů.
Příprava enantiomerních sloučenin obecného vzorce I probíhá výhodně přes chromatografické dělení na chirálních sloupcích podle běžných metod.
Nové sloučeniny podle předloženého vynálezu se vyznačují nepředpokládatelným hodnotným farmalologickým spektrem účinnosti.
Ve spojení s neutrálním chováním vůči krevnímu tlaku ovlivňují v oblasti dávky až alespoň 10 mg/kg i.v. a méně než 100 mg/kg p.o. jako mozková terapeutika positivně neuronální faktory.
Mohou být tedy použity pro výrobu léčiv pro profylaxi a léčení neuronálních příznacích výpadku, jako takových, vznikajících na basi poruch prokrvení. K tomu patří odstranění kongitivního deficitu, zlepšení učebního výkonu a výkonu paměti a ošetření Alzheimerovy choroby.
Pasivní zamezovací test
Jeden týden před započetím testu se krysy umis tí do komory neprostupné pro hluk, ve které se provádějí všechny testy. Během prvního stupně pokusu (t = 0 h) se každé zvíře posadí na maloučernou plošinu, která je osvětlována 60 W žárovkou. Plošina má příchod do tmavého úseku s mřížkovým dnem. Měří se latence až ke vstupu tmavého úseku. Tento test se provádí podruhé po čtyřech hodinách za stejných podmínek. Tím se zvířata navodí na testovanou situaci.
Během třetího stupně pokusu po 24 hodinách, se zvířata u vstupu tmavého úseku vystaví po dobu 2 s působení elektrického šoku na tlapky o síle 220 ^uA .
minut před šokovou zkouškou se zvířatům podají bud sloučeniny podle předloženého vynálezu (3 skupi ny po vždy 10 zvířatech) nebo Placebo v odpovídající kontrolní skupině s 10 zvířaty orálně (1% tylosa).
hodin po šokové zkoušce (čtvrtý stupeň pokusu, zkouška reakce, t = 48 h) se opakuje průběh stupně 1 .
Pro všechny stupně pokusu se připouští maximál ní latence 180 s .
Diference v hodnotách latence mezi kontrolní13 mi a experimentálními skupinami, které se vyskytují při postupu pokusu, se statisticky avaluují podle Mann-Whitney U-testu a varianční analysy.
Rozdíly v počtu zvířat, které na tmavý úsek nevkročily (maximal avoidance latencies) , byly statisticky vyhodnoceny za použití Fisher Exact Probabilitytestu.
Když v pokusu na reakci (čtvrtý stupeň pokusu) zvířata, jimž byla podána sloučenina podle vynálezu, ve srovnání se zvířaty ošetřenými placebem, bud delší čas nevstupují na tmavý úsek nebo na něj nevstoupí vůbec, lze z toho odvodit, že tato zvířata pod vlivem sloučenin podle vynálezu mají lepší pamět na šokovou zkoušku 23 hodin před tím.
Výsledek pokusu s příkladnou sloučeninou je uveden v následující tabulce
Tabulka
Hodnoty latence v sekundách pro sloučeninu z př. 10 stupeň stupeň pokusu pokusu stupeň stupeň pokusu pokusu (šok) (retence)
Placebo
14,4(2,23) 6,9(0,74)
66(1,34)
126,4(22,72
2,5
5,0
10,0
26,8(11,35) 9,6(1,83) 15,6(2,28) 7,4(1,64) 15,6(2,83) 11,4(4,91)
7,9(1,99)
6,0(1,15)
3,7(0,62)
162,4(12,84)
170,9(6,44)
180,0(0,00)
Do předloženého vynálezu patří také farmaceutické přípravky, které vedle netoxických, inertních, farmaceuticky vhodných nosičů, obsahují sloučeniny podle předloženého vynálezu, jakož i způsob výroby uvedených přípravků .
Výše uvedené farmaceutické přípravky mohou kromě sloučenin podle předloženého vynálezu obsahovat také další farmaceuticky účinné látky.
Výroba výše uvedených farmaceutických přípravků probíhá známými způsoby pomocí běžných metod, například míšením účinné látky nebo účinných látek s nosičem nebo nosiči.
Všeobecně se ukázalo jako výhodné podávat účinnou látku nebo účinné látky podle předloženého vynálezu v celkovém množství asi 0,5 až 500 , výhodně 1 až 100 mg/kg tělesné hmotnosti za 24 hodin, popřípadě ve formě jednotlivých dávek rozděleně.Jedna jednotlivá dávka obsahuje účinnou látku nebo účinné látky výhodně v množství asi 1 až asi 80 , obzvláště 1 až 30 mg/kg tělesné hmotnosti. Může však být potřebné od uvedených dávek upustit, a sice v závislosti na druhu a tělesné hmotnosti ošetřovaného objektu, typu a tíži onemocnění, na typu přípravku a aplikace léčiva, jakož i na časovém období, popřípadě intervalu, ve kterém podávání probíhá.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Isopropyl-2-methoxyethylester kyseliny (+)-4-(4-chlorfenyl)-1, 2,6-trimethyl-1,4-dihydropyridin-3,5-dikarboxylové
CH,
3,5 g (8,6 mmol) isopropyl-2-methoxyethylesteru kyseliny (+)-4-(4-chlorfenyl)-2,6-dimethyl-1,4-dihydropyridin-3,5-dikarboxylové se rozpustí ve 40 ml 1,2-dimethoxyethanu, při teplotě O°C se smísí se 310 mg hydridu sodného (80% v bílém oleji, ca. 10,3 mmol) a při této teplotě se reakční směs míchá po dobu 30 minut. Potom se přidá 0,65 ml (10,3 mmol) jodmethanu a reakční směs se míchá po dobu jedné hodiny při teplotě O °C a po dobu 20 hodin při teplotě místnosti. Potom se reakční směs slabě okyselí ledovou kyselinou octovou, ve vakuu se zahustí a zbytek se vyjme do dichlormethanu. Po promytí vodou, vysušení pomocí bezvodého síranu sodného a zahuštění se získaný surový produkt čistí chromatografií na silikagelu za použití dichlormethanu a ethylesteru kyseliny octové jako pohyblivé fáze (20 : 1) . Získá se takto 2,6 g (72 % teorie) v názvu uvedené sloučeniny.
/alfa/p = + 13,7 (c=0,907, CHC13)
Analogicky jako je popsáno v příkladě 1 se vyrobí sloučeniny uvedené v tabulce 1
Tabulka 1
CO2-(CH2)2-OCH3 ί ch3
** ** pr. c. | r’ | výtěžek (% teorie) | t.t. (°C) | /alfa/*0 |
2 | -Cl | 54 | olej | -7,8(c=1,08, CHC13)(-)en. |
3 | -Cl | 64 | olej | racemát |
4 | -F | 55 | olej | racemát |
5 | -CN | 54 | olej | racemát |
6 | -F | 60 | olej | -15,7(CHC13) (-)en. |
Tabulka 1 (pokračování)
-F olej +18,9(CHC13) (+) en.
-OCF, 50
-OCF, 68
-OCF, 60 olej -12,7 (-) en.
olej -11,4(CHC13) (+) en.
45-47 racemát
Příklad 11
Isopropyl-2-methoxyethylester kyseliny 1-cyklopropyl-2,6-dimethyl-4-(4-trifluormethoxyfenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dikarboxylové
CO2-(CH2)2-OCH3 ch3
16,4 g (52 mmol) isopropylesteru kyseliny 2-acetyl-4-(4-trifluormethoxyfenyl)-3-butenové , 8,3 g (52 mmol) 2-methoxyethylesteru kyseliny acetoctové a
6,3 g (67 mmol) cyklopropylaminhydrochloridu se v 60 ml pyridinu zahřívá po dobu 5 hodin k varu pod zpětným chladičem. Zbytek, získaný po zahuštění reakčního roztoku, se vyjme do dichlormethanu, promyje se vodou, a organická fáze se po vysušení pomocí bezvodého síranu sodného zahustí. Po dvojnásobné chromatografií na silikagelu s pohyblivou fází dichlormethan/ethylester kyseliny octové (20 : 1) a chromatografií na silikagelu s pohyblivou fází petrolether/ethylester kyseliny octové (3:1) se získá 2,9 g (11 % teorie) v názvu uvedené sloučeniny ve vonně olejovité kapaliny.
Analogicky jako je popsáno v příkladě 11 se získají sloučeniny, uvedené v tabulce 2
Tabulka 2
COj-fCHjJrOCHj
CH3
Tabulka 2 (pokračování)
př. č. | R1 | výtěžek (% teorie) | t.t. (°C) |
12 | -OCP3 | 21 | racemát 49 |
13 | -gf3 | 12 | racemát olej |
Claims (8)
- PATENTOVÉNÁROKYΛΛ3Γ50 V ' “ T I ,· > . . Q J Q ”* GVyO1. N-4lkylované estery kyseliny dikarboxylové obecného vzorce I1,4-dihydropyridin-CO2-(CH2)2-OCH3 (1¾ ve kterém značíR^ trifluormethoxyskupinu, kyanoskupinu, atom fluoru, atom chloru nebo trifluormethylovou skupinu aR methylovou skupinu, ethylovou skupinu nebo cy klopropylovou skupinu, érw poefmt s frím ^patřeními, že když R2 značí methylovou skupinu, nesmí R1 značit trifluormethylovou skupinu.
- 2.N-Álkylované estery kyseliny 1,4-dihydropyri21 dindikarboxylové ze skupiny zahrnující isopropyl-(2methoxyethyl)-ester kyseliny 1,2,6-trimethyl-4-(4-trifluormethoxyfenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dikarboxylové , isopropyl-(2-methoxyethyl)-ester kyseliny 1,2,6-trimethyl-4-(4-kyanofenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dikarboxylové , isopropyl-(2-methoxyethyl)-ester kyseliny 1-ethyl-2,6-dimethyl-4-(4-trifluormethoxyfenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dikarboxylové , isopropyl-(2-methoxyethyl)-ester kyseliny 1,2,6 -trimethyl-4-(4-chlorfenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dikarboxylové , isopropyl-(2-methoxyethyl)-ester kyseliny 1,2,6 -trimethyl-4-(4-fluorfenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dikarboxylové , isopropyl-(2-methoxyethyl)-ester kyseliny 1-ethyl-2,6-dimethyl-4-(4-trifluormethylfenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dikarboxylové a isopropyl-(2-methoxyethyl)-ester kyseliny 1-cyklopropyl-2,6-dimethyl-4-(4-trifluormethoxyfenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dikarboxylové ve formě svých racemátů, (+)-isomerů nebo (-)-isomerů.
- 3.N-4lkylované estery kyseliny 1,4-dihydropyri22 dindikarboxylové ze skupiny zahrnující isopropyl-(2-methoxyethyl)-ester kyseliny ( + )-1,2,6-trimethyl-4- ( 4-trifluormethoxyfenyl) -1,4-dihydro pyridin-3,5-dikarboxylové , isopropyl-(2-methoxyethyl)-ester kyseliny (+)-1,2,6-trimethyl-4-(4-trifluormethoxyfenyl)-1,4-dihydro pyridin-3,5-dikarboxylové , isopropyl-(2-methoxyethyl)-ester kyseliny (-)-1,2,6-trimethyl-4-(4-trifluormethoxyfenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dikarboxylové , isopropyl-(2-methoxyethyl)-ester kyseliny (+)-1,2,6-trimethyl-4-(4-chlorfenyl-1,4-dihydropyridin-3,5-dikarboxylové , isopropyl-(2-methoxyethyl)-ester kyseliny (+)-1,2,6-trimethyl-4-(4-chlorfenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dikarboxylové a isopropyl-(2-methoxyethyl)-ester kyseliny (-)-1,2,6-trimethyl-4-(4-chlorfenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dikarboxylové .
- 4. N-jilkylované estery kyseliny 1 ,4-dihydropyridindikarboxylové podle nároků 1 až 3 pro aplikaci při nemocech.
- 5. Způsob výroby N-alkylovaných esterů kyseliny 1,4-dihydropyridindikarboxylové obecného vzorce ICO2-(CH2)2-OCH3 ch3 ve kterém značí trifluormethoxyskupinu, kyanoskupinu, atom fluoru, atom chloru nebo trifluormethylovou skupinu aR methylovou skupinu, ethylovou skupinu nebo cyklopropylovou skupinu, s fcím opatřením, že když Rz značí methylovou skupinu, nesmí R^ značit trifluormethylovou skupinu, vyznačující se tím, že seA) aldehyd obecného vzorce IIRiCHO ve kterém má R1 výše uvedený význam, převede bučí nejprve s isopropylesterem kyseliny acetoctové vzorce III (CH3)2CH-O2C-CH2-CO-CH3 (III) nebo s 2-methoxyethylesterem kyseliny acetoctové vzorce IV h3c-co-ch2-co2-(ch2)2-och3 (IV), popřípadě za isolace, na odpovídající ylidenovou sloučeni nu obecného vzorce V nebo VI (VI), ve kterých mají výše uvedený význam, a potom se nechá reagovat v případě sloučeniny obecného vzorce V s 2-methoxyethylesterem kyseliny acetoctové vzorce IV a v případě sloučeniny obecného vzorce VI s isopropylesterem kyseliny acetoctové vzorce III, a s aminem nebo s odpovídajícím aminhydrochloridem obecné ho vzorce VIIH2N-R2 (VII), ve kterém má R výše uvedený význam, v inertním Rozpouštědle, neboB) v případě, že R značí methylovou nebo ethylovou skupinu, se nechá nejprve reagovat sloučenina obecného vzorce V s 2-methoxyethylesterem kyseliny aminokrotonové vzorce vílíCH3-C=CH-CO2(CH2)2OCH3I (VIII),NH2 nebo se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce VI s 2-isopropylesterem kyseliny beta-aminokrotonové vzorce IX h3c-c=ch-co2ch(ch3)2 | (IX), nh2 v inertním rozpouštědle, a v posledním kroku se -NH-funkce běžným způsobem alkylu je, popřípadě za přítomnosti base, a v případě, že se jedná o enantiomerní estery, následuje přímo chromatografické dělení, nebo se popřípadě vyrobí odpovídající enantiomerní karboxylové kyseliny a tyto se běžnými způsoby esterifikují, popřípadě přes reaktivní derivát kyseliny.
- 6. Léčivo, vyznačující se tím , že obsahuje alespoň jeden N-alkylovaný ester kyseliny1,4-dihydropyridindikarboxylové podle nároků 1 až 3.
- 7. Způsob výroby léčiv podle nároku 6 , vyznačující se tím, že se N-alkylované estery kyseliny 1,4-dihydropyridindikarboxylové převedou popřípadě s vhodnými pomocnými látkami a nosiči na vhodnou aplikační formu.
- 8. Použití N-alkylovaných esterů kyseliny 1,4-dihydropyridindikarboxylové podle nároků 1 až 3 pro výrobu léčiv.--Eouž±tí—N-alkylovaných -asterů kyseliny-1.,,4= j—dlhydropyrldlnkaiboxylove podle nároků—1—a-ž—3—pro·/ JepliJCaci.....pri nuiuoueuhf26aaž 3 pro aplikaci při nemocech.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE4125271A DE4125271A1 (de) | 1991-07-31 | 1991-07-31 | Neue n-alkylierte 1,4-dihydropyridindicarbonsaeureester |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ233492A3 true CZ233492A3 (en) | 1993-05-12 |
Family
ID=6437351
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CS922334A CZ233492A3 (en) | 1991-07-31 | 1992-07-24 | Novel n-alkylated esters of 1,4-dihydropyridinodicarboxylic acid |
Country Status (18)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5328931A (cs) |
EP (1) | EP0525568B1 (cs) |
JP (1) | JPH05194395A (cs) |
KR (1) | KR930002316A (cs) |
AT (1) | ATE122341T1 (cs) |
AU (1) | AU646349B2 (cs) |
CA (1) | CA2074777A1 (cs) |
CZ (1) | CZ233492A3 (cs) |
DE (2) | DE4125271A1 (cs) |
DK (1) | DK0525568T3 (cs) |
ES (1) | ES2072666T3 (cs) |
FI (1) | FI923423A (cs) |
HU (1) | HUT65434A (cs) |
IE (1) | IE922512A1 (cs) |
IL (1) | IL102670A0 (cs) |
MX (1) | MX9204238A (cs) |
NO (1) | NO177094B (cs) |
ZA (1) | ZA925726B (cs) |
Families Citing this family (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE4342196A1 (de) * | 1993-12-10 | 1995-06-14 | Bayer Ag | Neue 4-Phenyl-substituierte 1,4-Dihydropyridine |
ES2096179T3 (es) * | 1992-10-30 | 1997-03-01 | Bayer Ag | Dihidropiridinas sustituidas en la posicion 4 con un heterociclilfenilo. |
PT657432E (pt) | 1993-12-10 | 2003-07-31 | Bayer Ag | 1,4-di-hidropiridinas fenil-substituidas com actividade cerebral |
DE4342195A1 (de) * | 1993-12-10 | 1995-06-14 | Bayer Ag | Dihydropyridine mit heterocyclisch substituierten Estern |
DE4342193A1 (de) * | 1993-12-10 | 1995-06-14 | Bayer Ag | Arylsubstituierte Alkoxycarbonyl-1,4-dihydropyridin-5-carbonsäureester |
EE03192B1 (et) * | 1993-12-10 | 1999-06-15 | Bayer Aktiengesellschaft | Isopropüül-(2-metoksüetüül)-4-(2-kloro-3-tsüanofenüül)-1,4-dihüdro-2,6-dimetüülpüri diin-3,5-dikarboksülaat, selle enantiomeerid ja vaheühend, meetodid nimetatud ühendite valmistamiseks ja kasutamine |
DE4430092A1 (de) * | 1994-08-25 | 1996-02-29 | Bayer Ag | 2,3-Cyclisch kondensierte 1,4-Dihydropyridine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
WO2003099790A1 (en) * | 2002-05-29 | 2003-12-04 | Council Of Scientific And Industrial Research | Process for the preparation of 1,4-dihydropyridines and novel 1,4-dihydropyridines useful as therapeutic agents |
US11512052B2 (en) | 2017-11-21 | 2022-11-29 | Icahn School Of Medicine At Mount Sinai | Dihydropyridines for the treatment of cognitive impairment or traumatic brain injury |
Family Cites Families (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE1923990C3 (de) * | 1969-05-10 | 1978-11-23 | Bayer Ag | Verfahren zur Herstellung von N-substituierten M-Dihydropyridin-S.S-dicarbonsäureestern |
DE1963188A1 (de) * | 1969-12-17 | 1971-06-24 | Bayer Ag | Neue Cyanphenyl-1,4-dihydropyridinderivate |
DE2210667A1 (de) * | 1972-03-06 | 1973-09-20 | Bayer Ag | Kondensiert aromatisch substituierte 1,4-dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel |
DE2210672C3 (de) * | 1972-03-06 | 1980-03-20 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | N-substituierte unsymmetrische 1 ^-Dihydropyridin-S^-dicarbonsäureester, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel |
DE2508181A1 (de) * | 1975-02-26 | 1976-09-09 | Bayer Ag | 1,4-dihydropyridincarbonsaeurearal- kylester, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel |
US4284634A (en) * | 1975-07-02 | 1981-08-18 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | 1,4-Dihydropyridine derivatives, and pharmaceutical method of the same |
DK142287A (da) * | 1986-03-27 | 1987-09-28 | Byk Gulden Lomberg Chem Fab | Optisk aktive 1,4-dihydropyridinderivater |
FR2596760B1 (fr) * | 1986-04-02 | 1988-12-09 | Sori Soc Rech Ind | Derives dissymetriques de l'acide 1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylique, procedes de preparation et utilisation en therapeutique |
EP0322747B1 (en) * | 1987-12-29 | 1994-03-02 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | A brain neuron protecting agent containing a dihydropyridine compound |
AU650567B2 (en) * | 1988-09-06 | 1994-06-23 | Davis, Warren L. | Dental syringe tip and adaptor |
DE4011695A1 (de) * | 1990-04-11 | 1991-10-17 | Bayer Ag | Verwendung von n-alkylierten 1,4-dihydropyridindicarbonsaeureestern als arzneimittel, neue verbindungen und verfahren zu ihrer herstellung |
-
1991
- 1991-07-31 DE DE4125271A patent/DE4125271A1/de not_active Withdrawn
-
1992
- 1992-07-17 NO NO922852A patent/NO177094B/no unknown
- 1992-07-20 EP EP92112355A patent/EP0525568B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-07-20 MX MX9204238A patent/MX9204238A/es not_active IP Right Cessation
- 1992-07-20 DK DK92112355.0T patent/DK0525568T3/da active
- 1992-07-20 DE DE59202132T patent/DE59202132D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1992-07-20 AT AT92112355T patent/ATE122341T1/de not_active IP Right Cessation
- 1992-07-20 ES ES92112355T patent/ES2072666T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-07-21 US US07/917,565 patent/US5328931A/en not_active Expired - Fee Related
- 1992-07-22 AU AU20483/92A patent/AU646349B2/en not_active Ceased
- 1992-07-24 CZ CS922334A patent/CZ233492A3/cs unknown
- 1992-07-28 CA CA002074777A patent/CA2074777A1/en not_active Abandoned
- 1992-07-29 FI FI923423A patent/FI923423A/fi unknown
- 1992-07-29 IL IL102670A patent/IL102670A0/xx unknown
- 1992-07-29 JP JP4220979A patent/JPH05194395A/ja active Pending
- 1992-07-30 KR KR1019920013669A patent/KR930002316A/ko not_active Application Discontinuation
- 1992-07-30 ZA ZA925726A patent/ZA925726B/xx unknown
- 1992-07-30 HU HU9202489A patent/HUT65434A/hu unknown
- 1992-07-30 IE IE251292A patent/IE922512A1/en not_active Application Discontinuation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP0525568A1 (de) | 1993-02-03 |
FI923423A (fi) | 1993-02-01 |
HUT65434A (en) | 1994-06-28 |
CA2074777A1 (en) | 1993-02-01 |
NO922852D0 (no) | 1992-07-17 |
KR930002316A (ko) | 1993-02-22 |
ZA925726B (en) | 1993-03-10 |
MX9204238A (es) | 1993-01-01 |
NO177094B (no) | 1995-04-10 |
IL102670A0 (en) | 1993-01-14 |
IE922512A1 (en) | 1993-02-10 |
AU2048392A (en) | 1993-02-04 |
ES2072666T3 (es) | 1995-07-16 |
NO922852L (no) | 1993-02-01 |
EP0525568B1 (de) | 1995-05-10 |
DE4125271A1 (de) | 1993-02-11 |
AU646349B2 (en) | 1994-02-17 |
DK0525568T3 (da) | 1995-10-09 |
FI923423A0 (fi) | 1992-07-29 |
DE59202132D1 (de) | 1995-06-14 |
JPH05194395A (ja) | 1993-08-03 |
HU9202489D0 (en) | 1992-10-28 |
US5328931A (en) | 1994-07-12 |
ATE122341T1 (de) | 1995-05-15 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU1831476C (ru) | Способ получени производных дигидропиридина | |
CS228506B2 (en) | Method for the production of optical active ester of 1,4-dihydropyridincarboxyl acid | |
EP0071819A1 (de) | Dihydropyridine mit positiv inotroper Wirkung, neue Verbindungen, ihre Verwendung in Arzneimitteln und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
CS228917B2 (en) | Method of preparing substituted derivatives of 1,4-dihydropyridine | |
DE3234684A1 (de) | Neue dihydropyrimidine, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung in arzneimitteln | |
JPH0588226B2 (cs) | ||
CZ219895A3 (en) | The use of substituted derivatives of 4-phenyl-6-aminonicotinic acid as medicaments | |
CZ233492A3 (en) | Novel n-alkylated esters of 1,4-dihydropyridinodicarboxylic acid | |
CS241549B2 (en) | Method of 1,4-dihydropyridines production | |
SK104495A3 (en) | 2,3-cyclicly condensed 1,4-dihydropyridines, process for preparing the same, drugs containing the same and their use | |
DE3244178A1 (de) | 1,4-dihydropyridinderivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung in arzneimitteln | |
JP2007091750A (ja) | フエニル−置換1,4−ジヒドロピリジン類の製造法 | |
SK158195A3 (en) | Application of 5-acyl-1,4-dihydropyridines, 5-acyl- -1,4-dihydropyridines, manufacturing process thereof and pharmaceutical compositions containing them | |
JPH0379359B2 (cs) | ||
EP0225574B1 (de) | Neue, fluorhaltige 1,4-Dihydropyridine, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel | |
CZ332895A3 (en) | Use of 1,2-bridged 1,4-dihydropyridines, 1,2-bridged 1,4-dihydropyridines, process of their preparation and pharmaceutical compositions containing thereof | |
US4824855A (en) | 1,4-dihydropyridine derivatives | |
SK155395A3 (en) | Naphtyridine derivatives, preparation method thereof and pharmaceutical compositions containing them | |
CZ239496A3 (en) | Substituted 4h-pyrans, process of their preparation, their use and pharmaceutical composition containing thereof | |
SK120793A3 (en) | 4-heterocyclylsubstituted dihydropyridines | |
DE3627742A1 (de) | Substituierte 1,4-dihydropyridin-3-carbonsaeurederivate | |
DE4342196A1 (de) | Neue 4-Phenyl-substituierte 1,4-Dihydropyridine | |
JPH05230023A (ja) | 1,4−ジヒドロピリジン誘導体、その製法と用途 | |
CS200500B2 (cs) | Způsob výroby isobutylesteru 2,6-dimethyl-3-methoxykarbonyl-4- -(2'-nitrofenyl)-1,4-dihydropyridin-5-karboxylové kyseliny | |
JPH053850B2 (cs) |