RU1831476C

RU1831476C - Способ получени производных дигидропиридина

Info

Publication number: RU1831476C
Application number: SU874203529A
Authority: RU
Inventors: Койке Хироюки; Есимото Масафуми; Нисино Хироси
Original assignee: Санкио Компани Лимитед, Убе Индастриз Лимитед
Priority date: 1986-10-09
Filing date: 1987-10-08
Publication date: 1993-07-30
Also published as: CN87107150A; EP0529702A1; NZ222106A; HUT47268A; EP0266922B1; FI90543B; ES2059391T3; AU600038B2; ZA877518B; NO170084B; ATE146169T1; IE872706L; DE3787346T2; HU199454B; NO874219D0; GR3022301T3; FI874451A0; CN1017897B; FI90543C; EP0266922A1

Abstract

Использование: в медицине в качестве фармацевтического средства. Сущность изобретени : производные дигидропириди- на формулы 2-Ar-3-RCOO-4RV6-R4-CH-C C:r4H :CK:-C(0)-0-CH-CH2-(CH2V:N-CH (R2a, R 2b), где Ar - фенил, замещенный нитрогруппой, цианогруппой, галоидалкилом С г -С4, атомами галогена, R - алкил Ci-Ce, циклогексил, алкильна группа Ci-d, содержаща цик- лоалкил . циннамил или -алкил, замещенный алкоксигруппой Ci-C4, RI - водород , алкил Ci-C.i, R2a и R2b - идентичны или различны и означают незамещенный фемил или замещенный алкилом Ci-C), алкоксигруппой Ci-C4, атомами галогена или галоидалкилом , Rs и R - различны и означают метил или аминогруппу, , и его фармацевтически приемлема аддитивна соль. Реагент 1: сложный эфир а-бензи- лиденацетоуксусна кислота. Реагент 2: эфир амидиноуксусна кислота. 1 з.п. ф-лы, 10 табл. СО

Description

Изобретение относитс к серии новых производных дигидропиридина, предлагает способ их получени , а также средства дл их фармацевтического применени .

Целью изобретени вл етс сери новых производных дигидропиридина, обладающих отличным блокирующим действием кальци , а также противогилертоническим, противолипемическим и сосудорасшир ющим действием и возможностью преп тствовать образованию перекиси липида. Также целью насто щего изобретени вл етс способы и композици дл применени таких соединений при лечении и профилактики расстройств кровообращени , особенно коронарной болезни.

Еще одной целью насто щего изобретени вл етс способ получени таких соединений .

Соединени ми изобретени вл ютс производные дигидропиридинз формулы I:

AtО

It

6 JOC

N

I

Н

R,(

.

2а

;2Ь

00 OJ

д

Јь

VI

0

1

Сд)

(I)

где Аг - фенильна группа, имеюща , по крайней мере, один заместитель, вз тый из группы, состо щей из нитро,галоалкил Ci- С4 цианогруппы и атомов галогена;

R - алкил , циклогексил. алкил Ci- С4. имеющий заместитель циклогексил Сз- Се, циннамил или алкил Ci-C4. замещенный алкокси Ci-C4;

RI - атом водорода или алкил Ct-Сз; R2a и Яав - могут быть идентичны и обозна- чают незамещенный фенил или замещенный алкилом С1-С4, алкокси С1-С4,галоалкилом Ci- С4 или атомами галогена;

один из R3 и R4 - метильна группа, а другой - аминогруппа; и п - целое от 1 до 3;

и их фармацевтически приемлемые кислые аддитивные соли.

Было обнаружено, что соединени изобретени обладают различными ценными фармацевтическими действи ми, такими как уменьшением действи кальци , проти- вогипертоническим и сосудорасшир ющим действием, а также низкой токсичностью и поэтому полезны как лекарство дл лечени таких сердечно-сосудистых заболеваний, как гипертони и стенокарди .

В частности, мы предпочитаем,чтобы Аг представл л одну фенильную группу, имеющую единственный заместитель, вз тый из группы, состо щей из нитрогрупп, галоал- кильных групп, содержащих один или, два атома углерода (например, трифторметил или 2,2,2-трифторэтил), и цианогрупп. Альтернативно , мы предпочитаем, чтобы Аг представл л фенильную группу, содержа- щую один или два атома галогена (например , атом фтора, хлора брома или йода).

Такими предпочтительными группами, представленными вл етс - о - нитрофенил, м-нитрофенил, п-нитрофенил, о-хлорфени , м-хлорфенил, п-хлорфенил, о-цианофенил, м- цианофенил, о-дифторметилфенил, м-триф- торметилфенил, 2,3-дихлорфенил. 3,4-дихлорфенил, 3,5-дихлорфенил, 2,4-дих- лорфенил. Среди вышеуказанных предпочте- ниеотдаетс о-нитрофенилу,

м-нитрофенилу, о-хлорфенилу, м-хлорфени- лу и 2,3-дихлорфенилу.

R - атом водорода или алкильна группа , имеюща 1-3 атома углерода. Примеры таких групп включают метильную, этиль- ную, пролйльную или изопропильную группу . Предпочтение отдаетс атому водорода и метальной группе, а наиболее предпочти

телен атом водорода.

R2a и R2e - одинаковы или отличны и каждый вл етс фенильной группой, котора может быть незамещенной или может иметь, по крайней мере, один алкил Ci-C4. алкокси Ci-C4, галоалкил Gi-C4 или галоген

заместитель и две группы, представленные R и R могут быть одинаковы или отличны, но предпочтительно, чтобы они были одинаковы . Когда заместителем вл етс алкильна группа, то предпочтительно, чтобы это была алкильна группа, имеюща 1-3 атома углерода, така , как метильна , этильна , пропильна илиизопропильна группа. Когда заместителем вл етс алкокси группа, то предпочтительно, чтобы это была алкокси группа, имеюща 1-3 атома углерода, така , как метокси, этокси, пропокси или изопро- покси группа. Когда заместителем вл етс атом галогена, то предпочтительно, чтобы это был атом фтора, хлора, брома или йода. Когда заместителем вл етс галоалкиль- на группа, то предпочтительно, чтобы это была галоалкильна группа, имеюща 1-2 атома углерода, така как трифторметиль- на или 2,2,2-трифторэтильна группа, особенно трифторметильна группа.

Один из R и R4 - метильнз группа, а другой- аминогруппа; таким образом соединени насто щего изобретени могут быть разделены на два класса, как показано формулами ((а) и (1в):

ROOC

Аг О

н

za

2Ь

(la)

RI снгЪR2b

(1ь)

где Ar, R, R. R2a и R2e как определено выше; в этих формулах R2a.n R2B предпочтительно вл ютс одинаковыми группами.

Предпочтительными классами соединений насто щего изобретени вл ютс :

1) Соединени формулы I, где:

Аг - фенильна группа, имеюща единственный заместитель, выбранный из группы , состо щей из нитро, галоалкил Ci-Ca, и цианогрупп или один или два заместител , выбранных из группы, состо щей из атома галогена;

R - алкил СгСб( циклоалкил Сз-Се, алкил Ci-C2. имеющий циклоалкил Сз-Се заместитель , алкенил Сз-С4. циннамил или алкил Ci-C4, имеющий по крайней мере один заместитель - алкокси Ci-Сз; R - атом водорода или алки Ci-Сз:

,28

R и RZB - независимо выбраны из групп, состо щих из незамещенных фе- нильных групп и замещенных фенильных трупп, имеющих, по крайней мере один заместитель , выбранный из группы, состо щей из алкила Ci-Сз, алкокси Ci-Сз и трифторметильных групп и атома галогена:

один из R и R -. метильна группа, а другой - аминогруппа; и п - целое от 1 до 3;

и их кислые аддитивные соли.

2)Соединени , как определено в пункте (1), где R2a и R2e одинаковые.

3)Соединени , как определено в пунктах (1) или (2), где R метильна группа и R - аминогруппа.

Более предпочтительными классами соединений насто щего изобретени вл ютс : ,

4)Соединени формулы I, где:

Аг - фенильна группа, имеюща единственный заместитель, выбранный из группы , состо щей из нитро, трифторметильной, и циано групп или имеюща один или два хлор заместител ;

R - алкильна группа (особенно содержаща 1-6 атомов углерода, например, метил , этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, пентил или гексил), алкоксиал- кильна группа, содержаща в целом 3-5 атомов углерода (например, 2-метоксиэтил, 2-этоксиэтил или 2-пропоксиэтил), алкилти- оалкильнэ группа, содержаща в целом 3- 4 атома углерода.например,2-метилтиоэтил, 3-метилтиопропил или 2-этилтиоэтил), цик- лоалкильна группа, содержаща 5 или 6 атомов углерода (например, циклопентил или цйклогексил), или циннамильна группа;

R1 - атом водорода или метильна группа; и

R и R 8 - одинаковые и каждый представл ет фенильную группу или фенильную группу, имеющую единственный заместитель , выбранный из группы, состо щей из атомов хлора, атомов фтора, трифторметильных групп, метильных и метоксигрупп;

и их фармацевтически приемлемые кислые аддитативные соли.

5)Соединени , определенные в пункте (4), где R3 - метильна группа и R4 - аминогруппа .

Наиболее предпочтительными классами соединений насто щего изобретени вл ютс :

6)Соединени формулы I где:

Аг - 2-нитрофенил, 3-нитрофени , 2- трифторметилфенил, 3-трйфторметилфе- нил, 2-х орфекил или 2.3-дихлорфенил;

R - метил., этил, пропил, изопропил, бутил , изобутил, пентил. гексил, 2-метоксиэтил . 2-этоксиэтил. 2-пропоксиэтил. 2-метил- тиоэтил, 3-метилтиопррпил, 2-этилтиоэтил, циклопентил, цйклогексил, циклопропилме- тил, циклопентилметил, циклогексилметил, аллил. 2-бутенил или циннамил;

R - атом водорода или метил; и R2a и R2e - одинаковые и каждый представл ет фенил или р-фтор-фенил,

и их фармацевтически приемлемые кис0 лые соли присоединени .

7) Соединени , определенные в пункте (6), где R - метильна группа и R - аминогруппа .

Соединени изобретени могут образо5 вывать кислые аддитивные соли. Природа таких солей существенной роли дл насто щего изобретени не играет, за исключением того, что когда соли должны использоватьс в терапевтических цел х, то они должны быть фармацевтически приемлемыми , что, как это пон тно в данной области , означает, что соли не должны обладать уменьшенной активностью {или неприемлемой уменьшенной активностью) и не долж5 ны обладать повышенной токсичностью (или неприемлемо увеличенной токсичностью ) по сравнению со свободными соединени ми . Тем не менее, когда соли примен ютс дл других целей, например, в

0 качестве промежуточного в получении других соединений, то этот критерий не учитываетс . Дл образовани таких солей может примен тьс большое количество кислот, примерами которых вл ютс : минеральные

5 кислоты, например, хлористоводородна , :бромистоводородна , йодистоводородна , фосфорна , метафосфорна , азотна или серна кислоты: органические карбоновые кислоты , например, уксусна , щавелева ,

0 винна , лимонна , бензойна , гликолева , глюконова , глюкуронова , нтарна , мале- инова или фумарова кислоты; и органические сульфоновые кислоты, например, метансу.льфонова , этансульфонова , бен5 золсульфонова или р-толуолсульфонова кислоты. Такие кислые соли присоединени могут быть получены общеприн тым способом .

Соединени формулы I могут содержать

0 несколько асимметричных атомов углерода и поэтому могут образовывать различные оптические изомеры. Насто щее изобретение включает как отдельные изомеры, так и их смеси.

5 Примеры определенных соединений насто щего изобретени привод тс в сле- : дующих формулах от(1-1) до (1-7). где заместители , как определено в соответствующей одной из табл.иц (1-7), т.е. табл, 1 относитс к формуле (1-1), табл. 2 относитс к формуле

ч

-2) и т.д.Соединени изобретени опредеены цифрами, данными в табл. 1-7, В табицах примен ютс следующие окращени :

АИ - аллил

Ви - бутил

1Ви -изобутил

Bun - 2-бутенил

Clm - цинмамил

DC - децил

DFM - дифторметил

Et - этил

Нр - гептил . Нх - гексил . ЈНх - циклогексил

Me - метил

Ос - октил

PI - фенил

Рп - пентил

сРп - циклопентил

Рг- пропил

- циклопропил

Рг - изопропил

TFM - трифторметил

О

/R2

X

NH2

(1-1)

АГ

О

UD

ROOCYV o N г шДХмн7 Ч

(1-2)

N 1 Н

г

2

нЖнПр

НU-3).

Аг Я /

н(1-м

АГ Я

К TV 2 4J R2

нRI

(1-5)

АГ О

R°°ClV O-rN-Crf .

H2N y CH3

-R- -R:

(1-6)

н

:N-CH (СНг)п f

(1-1)

N2b

Среди перечисленных выше соедине- ний предпочтительными вл ютс соединени :

1-9. 3-{1-бензигидрил-3-азетидинил) 5- этил 2-амин 6-метил-4-(3-нитрофенил)-1,4- дигидропиридин-3, 5-дикарбоксилэт и его соли;

1-11. 3-{1-бензгидрил-3-азетидинил) 5- изопропил 2-амин-6-метил-4-(3-нитрофенил}- 1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоксилат и его соли, особенно его дигидрохлорид; 1-27. 3-(1-бензгидрил-3-азетидинил) 5циклогексил 2-амин-6-мётил;4-(3-нитрофе- нил)-1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоксил - ат и его соли, особенно его дигидрохлорид;

1-59. 3-(1-бензигидрил-3-азетидинил) 5- изопропил 2-амин-4-(2,3-дихлорфенил)-б- метил-1,4-дигидропиридин-3.5-дикарбокси - лат и его соли;

1-68. ,4-лифторбензгидрил)-3-азе- тидинил 5-изопропил-2-амин-6-метил-4-{3- нитрофе нил)-1,4-дигидропиридин-3,5 дик- эрбоксилат и его соли;

1-82. 3-(1-бензгидрил З-метил-3-ээети- динил) 5-изопропил 2-амин-6-метил-4-(3- нитрофенил)-1,4-дигидропиридин-3,5-дик - арбоксилат и его соли;

2-8. 3-(1-бензгидрил-3-пирролидинил)5- изопропил 2-амин-6-метил4-(3-нитрофе- нил)-1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоксил - ат и его соли, особенно его дигидрохлорид; 2-9.3-(1-бензгидрил-3-пирролидинил)5гексил 2-амин-б-метил-4-(3-нитрофенил)- 1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоксилат и его соли, особенно его дигидрохлорид;

3-8. 3-{1-бензгидрил-3-пиперидил) 5- изопропил 2-амин-6-метил-4-(3-нитрофенил )-1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоксилат и его соли, особенно его дигидрохлорид; и

4-3. 3-изопропил 5-(1-бензгидрил-3-эзе- тидинил) 2-эмин-б-метил-4-(3-нитрофенил)- 1,4-дигидропиридин-3,5-дикэрбоксилат.

Наиболее предпочтительными вл ютс соединени 1-11, 1-59 и 1-68.

Соединени формулы I в соответствии с насто щим изобретением могут быть получены , например, следующей реакцией. Они могут быть получены реакцией эфира а-бензилиденацетоуксусной кислоты формулы II:

Аг СИ

АР

CH3-C-C-COOR, О

(И)

с эфиром амидинуксусной кислоты формулы III:

HiN-C-CHrCOOR6 (ИМ 25 NN

В указанных формулах Аг, как определено выше,один из RS и Re - группы формулы N:30

(

сн

.

V.

2Ь

R2a и Я2в как определено выше и

где n, R

другой из R° и RD - имеет значени R с получением целевого продукта, который, при необходимости, перевод т а фармацевтически приемлемую аддитивную соль кислоты или наоборот.

Более конкретно, реакци дл получени соединений изобретени может быть, как показано ниже, дл получени соединений формулы (la) и (16) соответственно

N-CH

НхС

N

I н

NH

СН

Кнг)ъ

2а

и

с , , 20

25

30

35

40

45

2Ј°

гь

55

О

В указанных формулах Аг, n, R, R , R a и R как определено.

Дл осуществлени этой реакции соединение формулы (II), (На) или (Ив) смешивают с соединением формулы (III), (Ilia) или (И1в), предпочтительно в эквимол рных количествах , хот и может примен тьс количество, большее эквимол рного одного из реагентов . Но это приводит к расходу реагентов, поэтому предпочтительны эквимол рные пропорции. Реакци предпочтительно протекает в присутствии растворител , а точнее органического растворител , например, спирт, такой как этанол, изопропанол или т-бутанол; эфир, такой как диоксан; амид жирной кислоты, такой как диметилформа- мид; сульфоксид, такой как диметилсуль- фоксид; или нитрил, такой как ацетонитрил; или в присутствии воды; или смеси двух или более веществ. Реакци может осуществл тьс и без растворител .

Реакци осуществл етс в широком диапазоне температур и определенно выбран-. на температура не столь важна дл насто щего изобретени . Но мы установили , что удобно осуществл ть реакцию при температуре,близкой к комнатной,или с нагреванием до или около температуры кипени реагирующей смеси, и обычно при температуре около температуры кипени растворител . Как правило, мы предпочитаем осуществл ть реакцию при атмосферном давлении или давлении выше атмосферного . Наиболее удобно осуществл ть реакцию в присутствии одного или нескольких вышеупом нутых растворителей при атмосферном давлении и температуре около точки кипени примен емого растворител .

Врем реакции мен етс в зависимости от многих факторов, особенно от температуры реакции, но не столь важно дл насто щего изобретени .

При предложенных выше температурах период от 30 мин до 5 ч будет достаточным.

В этой реакции соединение формулы (III), (Ilia) или(Шв) предположительно используетс в форме кислой соли присоединени , например, гидрохлорид, гидробромид или ацетат и в этом случае реакци предпочтительно осуществл етс в присутствии основани , предпочтительно эквимол рное количество основани и предпочтительно алкоксида щелочного металла (например, натри или кали ) такого, как метилат натри или этилат натри .

После завершени реакции желаемое соединение формулы (I), (Ja) или (в) может быть восстановлено из реагирующей смеси известными способами и, если необходимо, то оно может быть в дальнейшем очищено такими известными способами очистки, как перекристаллизаци или различными способами хроматографии, в основном колоночной хроматографией.

Из исходных материалов, примен емых в описанных выше реакци х, соединение формулы (На) может быть получено дегидрирующей конденсацией альдегида формулы Ar-СНО с эфиром ацетоуксусной кислоты формулы СНзСОСН2СООН в соответствии с известным способом, например, G.Jones, Knoevenagel Condensation, Org. Reactions, Volume 15, 204(1967).

Примен емый в этой реакции ацетоук- сусный эфир может быть получен из дикете- на и спирта формулы R-OH согласно известного способа, например А.В. Boese. Jr. Industrial and Engineering Chemistry, 32. 16(1940).

Соединение формулы (Ilia) может быть легко получено реакцией эфира цианоуксус- ной кислоты формулы V:

ОR,

NC-CH2-C-0

1СНг),

N-CH

20,

2Ь

(V)

где n, R1, R2a и R2e как определено, с аммиаком или солью аммиака согласно известному способу S.A. Glickman and А.С. Соре, J.Amer. Chem. Soc., 67, 1017(1945). S.M.McEhvaln and B.E. Tate, J. Amer. Chem. Soc., 73. 2760(1951).

Соединение формулы V может быть получено общеприн той этерификацией между цианоуксусной кислотой и спиртом формулы VI

(Ыг

.

N-CH - (VI)

где n, R1, R2a и R2B как определено выше, например реакци дегидратации, катализированна кислотой или в присутствии

карбодиимида, такого как 1,3-дициклогек- сил карбодиимид.

Спирт формулы (VI) может легко быть получен реакцией циклического амина формулы VII

,R1

НО--- У 1

NH

(сн)п

(VII)

20 где n и R1 как определено, с произвольно замещенным галидом бензгидрила формулы VIII

R I

25. X - СН

I

Д

R

гв

ОаQB

где R и R как определено и X - атом

галогена.

Спирт формулы (VI), где n - 1,может быть получен из эпихлоргидрина и бензгидрила- мина в соответствии с известным способом |A.G. Anderson. Jr. and R.Loh. J.Org.Chem..

37. 3953(1972jf.

Соединени формулы (Ив) и (Ille) могут быть получены теми же способами, которые используютс дл получени соединений формул (На) и (Ilia), соответственно.

Соединени формул (а) и (Гв синтезиро- ванные в соответствии с описанными выше реакци ми, могут образовывать различные стереоизомеры, например, оптические изомеры , благодар присутствию в их молекулах р да асимметричных атомов углерода, например в 4-позиции кольца дигидропири- дина или части спирта, котора образует эфирную группу. В некоторых случа х могут быть образованы и геометрические изомеры (цис или транс) в результате той же части спирта. Отдельно выделенные изомеры в некоторых случа х могут быть получены сте- реоспецифическим синтезом или Они могут быть выделены известными способами из

смесей изомеров. Насто щее изобретение охватывает как отдельно выделенные изомеры , так и смеси изомеров. Биологическое действие

Производные дигидропиридина насто щего изобретени показывают значительное уменьшение действи кальци и противогипертоническое действие.

1.Уменьшение действи кальци .

Отделенна аорта крысы была подвешена в свободном от кальци и с большим содержанием кали растворе (Krebs- Henselelt), поддерживаемого при температуре 37°С. Была записана реакци сокращени аорты к хлориду кальци с концентрацией в пределах от до с помощью изометрического датчика. Крива доза-реакци аорты была зарегистрирована до и после добавлени опытного соединени с концентрацией 5n M. Добавление опытного Соединени сместило кривую доза-реакци вправо, величина смещени зависит от эффективности блокады Са Опытные соединени показали значительное смещение вправо и, например, действие соединени № HI (см. табл. 1}, т.е. соединение примера 1 сравнивалось с нифедипином и показало значительную продолжительность действи .

2.Противогипертоническое действие. Подопытными животными были крысы

со спонтанно повышенным кров ным давлением , в возрасте 15 недель кажда . Противогипертоническоедействие испытываемого соединени было определено следующим образом.

Каждому животному сделали внутри- брюшной обезболивающий укол пентобар- битола натри (50 мг/кг) и вставили полиэтиленовую трубку в брюшную аорту способом Week and Jones { I.R. Weeks and J.A. Jones. Proc. Soc. Expte.Blol. Med.. 104, 646-648(1960).

Другой конец трубки выходил из тела животного и был прикреплен к шее. Примерно через неделю после этой операции, когда животные полностью пришли в себ после операции, свободный конец трубки присоединили к сфигмоманометру дл измерени кров ного давлени и числа ударов сердца а минуту непосредственно в нормальном состо нии.

Контролировали кров ное давление и число ударов сердца и, когда они стабилизировались , что наступило примерно ч,ерез 1 ч, были зарегистрированы стабильные величины в качестве контрольных величин. В это врем было введено орально испытываемое соединение, суспендированное в 0,3% водном растворе карбоксиметилцеллю/1о- зы, в дозах, показанных в таблице 8. Затем через каждые 15 мин в течение 24 ч после приема испытываемого соединени регистрировали кров ное давление и число

ударов сердца в минуту,

Опыт проводилс с соединени ми 1-11, 1-59, 1-68, 2-8 и 3-8 (см. табл. 1,2 и 3), а также с нифедипином и никардипином, ре- 5 зультаты которого привод тс в табл. 8,

В указанной таблице приведены следующие результаты: ТМЭкс. - врем в часах после применени опытного соединени до регистрации максимального изменени в

0 кров ном давлении;

То.5 макс. - врем в часах после применени опытного соединени , которое требуетс дл восстановлени кров ного давлени на 1/2 его максимальной величины;

512 часова зона - интегрированна величина зоны над кривой изменени кров ного давлени по времени после применени испытываемого соединени в течение 12ч дл измерени действи пони0 жени кров ного давлени .

Хот минимальные уровни понижени кров ного давлени , вызванные всеми испытываемыми соединени ми насто щего изобретени ,сравнимы с уровн ми, вызван5 ными нифедипином и никардипином, но была значительна разница во времени начала действи и продолжительности действи между соединени ми насто щего изобретени и ранее известными соединени ми, ис0 пользованными дл сравнени . Как видно из результатов табл. 8, соединение I-II понижало кров ное давление намного медленнее , чем нифедипин и никардипин. Также продолжительность противогипертониче5 ского действи , вызванного соединением I- II, было по времени значительно больше, чем нифедипина и никардипина. Кроме этого , нифедипин (но не соединение HI) увеличивал частоту ударов сердца, что было,

0 скорее всего, вызвано рефлексом бароре- цептора из-за резкого понижени давлени . Аналогичные положительные результаты были достигнуты другими соединени ми насто щего изобретени , которые были ис5 пытаны.

Соответственно, соединени изобретени и их фармацевтически приемлемые кислые соли присоединени могут быть использованы при лечении сердечно-сосуди0 стых заболеваний, таких как гипертони , стенокарди , аритми , атеросклероз, и заболеваний головного мозга, таких как ишеми головного мозга.

Соединени могут примен тьс в любой

5 подход щей форме, в зависимости от организма и состо ни пациента, характера заболевани и желаемого пути приема лекарства. Например, соединени можно принимать орально в виде таблеток, капсул, гранул, порошков и сиропа. Соединени

можно примен ть и другим путем, например , подкожной инъекцией, внутривенной инъекцией и супподиторийно. При необходимости соединени могут быть смешаны с носител ми, средой дл лекарства или дру- гими вспомогательными веществами, обычно примен емыми дл составлени фармацевтических препаратов, например, разбавител ми, св зующими, разлагающими , смазывающими, вкусовыми, раствор в- мыми и суспендирующими веществами. Доза зависит от симптомов, возраста и веса пациента,.а также характера и степени заболевани , которое необходимо лечить; тем не менее доза от 3 до 300 мг в день прием- лема дл взрослого пациента и она может приниматьс за один раз или может быть разделена на несколько доз (см. табл. 9).

Примеры получени исходных веществ .

П р и м е р 1. 3-(1 -бензгидрил-3-азетиди- нил) 5-изопропил 2-амин-6-метил-4-(3-нит- рофенил}-1.4-дигидропиридин,5-дикарб- оксилат его дигидхлорид.

Получение свободного основани :

0,27 г (0,005 моль) метилата натри добавили к раствору 1,39 г (0,005 моль) изопро- пил 2-(3-нитробензилиден) ацетоацетата и 1,62 г (0,005 моль) соли уксусной кислоты 1-бензгидрил-З-азетидинил амидинацетата (полученного, как описано в способе получени 2), растворенного в 80 мл изопропанола, и смесь нагревали с обратным холодильником в течение 4 часов. Затем смесь охладили , отфильтровали нерастворимые вещества и фильтрат концентрировали выпариванием при пониженном давлении.Остаток растворили в этилацетате и промыли водой, после чего его высушили над безводным сульфатом натри . Затем удалили рас- творитель с помощью дистилл ции при пониженном давлении и остаток подвергли колоночной силикагелей хроматографии, использу в качестве растворител смесь толуола и этилацетата, что дало 2.17 г (выход 74 %) целевого вещества (свободное основание ) в виде бледно-желтых кристаллов с температурой плавлени .

Инфракрасный спектр поглощени (KBft-)VHaKc.

3450, 3310 (NH) и 1675 (-СОг-).

Масс-спектр (С)м/е: 583 (М -И), 344

(М+ - бензгидрилазотинилокси) и 167 (СН(фенил)2).

Спектр дерного магнитного резонан- са: (СОС1з) 5 ч/млн

1,08, 1,26, (6Н, 2х дуплет, );

2,35 (ЗН, синглет);

2,63, 3,06, 3.50, 3,62 (4Н, 4х триплет, ),

4,26 (1Н. синглет);.

4,87-5,04 (ЗН, мультиплет);

6,04 (1Н, широкий синглет);

6,11 (2Н, широкий синглет); 7.1-8,17 (14Н, мультиплет).

Полученное свободное основание перекристаллизировали из смеси бензола и гек- сана и получили бледно-желтые кристаллы с температурой плавлени 120-124°С.

Свободное основание также перекристаллизовали из смеси 1,2-диметоксиэтана и гексана и получили бледно-желтые кристаллы с температурой плавлени 162,5-164,5°С. Кристаллы содержали эквимол рное количество 1,2-диметоксиэтана (определенного ЯМ Р спектром), Эти кристаллы высушили при 100°С и пониженном давлении и пол- училй желаемое соединение в виде желтых кристаллов с температурой плавлени 158- 160°С.

Оба вида кристаллов, описанных выше; с температурой плавлени 120-124°С и 158-160°С были определены со свободным основанием ЯМР-спектром. .

.Элементный анализ:

Расчетный дл СззНз зОе:

С 68,03%, Н 5,88%, N 9.62%

Экспериментальный: С 68,36%, Н 5,94%, N 9,20% (свободное основание).

С 68,49%, Н 5.71 %, N 9,62% (после перекристаллизации из смеси бензола и гексана ).

С 67,94%, Н 5,91%; N9,63% (после перекристаллизации из смеси 1,2-диметоксиэтана и гексана и сушки при температуре около 100°С и пониженном давлении).

Получение дигидрохлорида

Барботировали хлористый водород и раствор 0,87 г свободного основани в 20 мл хлороформа в течение 5 минут. Затем выпариванием при пониженном давлении удалили растворитель и получили целевое соедийение дигидрохлорида в виде бледно- желтых кристаллов с температурой плавлени 118-120°С.

Инфракрасный спектр поглощени : (KBrf) Умакс1:

3400. 3280 (NН) и 1685 (-С02-).

Масс-спектр: м/е: 583 (М -И). 539

(М+ -СН(СНз)2) и 167 (СН(фенил)2).

Элементный анализ:

Расчетный дл Сзз HaeNiOeCfc:

С 60,46; Н 5.53%: N8,55%.

Экспериментальный С 60,59%; Н 5.81%; N8,44%.

П р и м е р ы 2-18. Использу последовательность , описанную в примере 1, были получены следующие соединени .

Пример 2. 3-(1-бензгидрил-3-азети- дйнил) 5-мётил 2-амин-6-метил-4-{3-нитрофенил )- 1.4-дигид ропиридин-3,5-дикэрбок- силат, температура плавлени 88-92°С.

П р и м е р 3. 3-(1-бензгидрил-3-азетиди- нил) 5-гексил 2-амин-6-метил-4-(3-нитрофе- нил)-1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоксил- ат дигидрохлорид, температура плавлени 106-108°С. .

П р и м е р 4. 3-{1-бензгидрил-3-азетиди- нил) 5-{2-метоксиэтил) 2-амин-6-метил-4-(3- нитрофенил)-1,4-дигидропиридин-3,5-дик арбоксилат, температура плавлени 83- 85°С.

П р и м е р 5. Гидрат 3-(1-бензгидрил-3- азетидинил) 5-циннамил 2-эмин-6-метил-4- (3-нитрофенил)-1,4-дигидропиридин-3,5-ди- карбоксилата, температура плавлени 114- 1.17°С.

П р и м е р 6. Дигидрохлорид 3-(1-бенз- гидрил-3-азетидинил) 5-циклогексил 2- амин-6-метил-4-(3-нитрофенил)-1,4-дигидро- пиридин-3.5-дикарбоксилата, температура плавлени 113-114,5°С.

Пример. 3-(1-бензгидрил-3-эзетиди- нил) 5-изопропил 2-амин- 4-(2,3-дихлорфе- нил)-6-метил-1,4-дигидропиридин-3.5-дик- арбоксилат, температура плавлени 100- 102°С.

Прим ер 8. 3-(1-бензгидрил-3-азетиди- нил}- 5-изопропил 2-амин-4-(2-хлорфенил-6- метил-1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбокси- лат,.температура плавлени 85-88°С.

При мерЭ. Полугидрат 3-(1-бензгид- рил-3-азетидинил) 5-этил 2-амин-6-метил-4- (3-нитрофенил}-1,4-дигидропиридин-3,5-ди- карбоксилата, температура плавлени 134- 136°С.

П р и м е р 10. 3-(1-бензгидрил-3-азети- динил) 5-циклопропилметил 2-амин-6-ме- тил-4-{3-нитрофенил}-1,4-ди гидропиридин -3,5-дикарбоксилат, температура плавлени 156-160°С.

П р и м е р 11. (4.4-дифторбензгид- рил)-3-азетидинил 5-изопропил-2-амин-6- метил-{3-нйтрофенил)-1,4-дигидропиридин -3,5-дикарбоксилат, температура плавлени 118-120°С.

П р и м е р 12. Гидрат 3-(1-бензгидрил- 3-азетидинил) 5-изопропил 2-амин-6-метил- 4-{3-трифторметилфенил}-1,4-дигидропири- дин-3,5-дикарбоксилат, температура плавлени 96-98°С.

Пример 13. Гидрат 3-(1-бензгидрил- 3-азетидинил) 5-изопропил 2-амин-4-(3-циа- нофенил)-6-метил-1,4-дигидропиридин-3,5 -дикарбоксилат. температура плавлени 95 -97°С.

Пример 4. Дигидрохлорид 3-{1-бен- згидрил-3-пирролидинил) 5-изопропил-2- амин-б-метил-4-{3-нитрофенил}-Т,4-дигидропиридин-3 ,5-дикарбоксилата. температура плавлени 166-169°С.

П р и м е р 15. Дигидрохлорид гидрат . 3-(1-бензгидрил-3-пирролидинил) 5-гексил 5 2-амин-6-метил-4-(3-нитрофенил-1,4-дигид - ропиридин-3,5-дикарбоксилата, температура плавлени 104-108°С.

Пример 16. Дигидрохлорид гидрат 3-(1-бензгидрИл-3-пиперидил) 5-изопропил

0 2-амин-6-метил-4-(3-нитрофенил)-1,4-дигид- ропиридин-3,5-дикарбоксилата, температура плавлени 174-177°С.

Пример 17. Дигидрохлорид гидрат 3-(1-бензгидрил-3-пиперидил) 5-гексил 25 амин-6-метил-4-(3-нитрофенил}-1,4-дигидр- .опиридин-3,5-дикарбоксилэта, температура плавлени 151-155°С.

П р и м е р 18. 3-(1-бензгидрил-3-метил- 3-азетидинил) 5-изопропил 2-змин-б-метил0 4-(3-нитрофенил)-1,4-дигидропиридин-3,5- дикарбоксилат, температура плавлени 11б-118°С.

Прим ер 19.3-изопропил-5-{1-бензгид- рил-3-азетидинил) 2-амин-б-метил-4-(3-нит5 рофенил)-1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбо- ксилат.

1,6 г (0,0035 моль) 1-бензгидрил-З-азе- тидинил 2-{3-нитробензилиден)ацетоацета- та (полученного, как описано в способе

0 полумени 15) и 0,63 г (0,0035 моль) гидрохлорида и.зопропил амидинацетата растворили в 40 мл изопропанола. Затем к смеси добавили 0.19 г (0,0035 моль) метилата натри и смесь -нагревали с обратным холо5 дильником в течение 4 часов. Затем смесь охладили и отфильтровывали нерастворимые вещестпа. С помощью дистилл ции при пониженном давлении отфильтровали растворитель и остаток растворили в этилаце0 тате. Полученный раствор промыли водой и высушили над. безводным сульфатом натри . Отогнали при пониженном давлении растворитель. Остаток очистили силикаге- левой колоночной хроматографией с ис5 пользованием в. качестве элюента смеси толуола и этилацетата в соотношении 4:1, что дало 1.15 г (выход 56%) целевого соединени в виде бледно-желтых кристаллов с температурой плавлени 104-107°С.

0 Инфракрасный спектр поглощени

(KjBr) Т/макс

3440. 3320 (-NH), 1675 (-СОг-).

Масс-спектр (CI, м/е): 583 (М+ +1), 167

ГСН (фенилу .

5 Спектр дерного магнитного резонанса (CDCb) d ч/млн:

1,04, ,1,30(6Н, 2 х дуплет, );

2,32(ЗН,синглет);

2,65, 3.00, 3,55 (4Н, мультиплет); 4.25 (1Н, синглет);

4,85-5,05 (34, мультиплет);

6,05 (1Н, широкий синглет);

6,11 (2Н, широкий синглет);

7,1-8,15(14Н, мультиплет);

Элементный анализ:

Расчетный дл СззНз4М40е:

С 68.03%; Н 5,88%; N 9,62%.

Экспериментальный:

С 68,12%; Н 5,99%; N9,40%.

П римеры 20-21.

Приведенные соединени были получены способом, аналогичным описанному в примере 19.

П р и м е р 20.3-изопропил-5-(1-бензгид- рил-3-пирролидинил) 2-амин-6-метил-4-(3- нитрофенил)-1.,4-дигидропиридин-315-дик- арбоксилат, температура плавлений 107- 110°С.

П ри мер21. 3-изопропил 5-{1-бензгид- рил-3-пиперидил) 2-эмин-6-метил-4-(3-нит- рофенил)-1,4-дигидропиридин-3,5-дикарб оксилат, температура плавлени 112-116°С.

Физико-химические константы и выход приведены в табл.10.

Способ получени I.

1-бензгидрил-З-азотидинил-цианоаце- тат.

4,25 г (0,05 моль) цианоуксусной кислоты и 11,95 г (0,05 моль) 1-бензгидрил-З-гид- роксиазетидина растворили в 400 мл тетрагидрофурана. Затем при перемешивании к раствору добавили 12,38 г (0,06 моль) 1,3-дициклогексилкарбодиимида, после чего смесь перемешивали при температуре 55°С в течение 11 ч. Затем смесь Охладили, удалили выделившиес кристаллы и удалили дистилл цией при пониженном давлении растворитель. Остаток растворили в этилацетате и полученный раствор промыли водой а затем высушили над безводным сульфатом натри .

Затем раствор концентрировали выпариванием при пониженном давлении и остаток подвергали силикагелевой колоночной хроматографии с использованием в качестве растворител смеси толуола и этилацетата в соотношении 19:1, что дало 14,25 г (93%) целевого соединени в виде бледно-желтого масла.

Инфракрасный спектр поглощени (ка-Г М 1

пилл рный) VMBKC

2250 (CN) и 1745(-С02-).

Масс-спектр м/е: 306 (М4) и 167

(Ч}Н(фенил)2).

Спектр дерного магнитного резонанса: (СОС1з) д ч/млн:

3,1 (2Н, мультиплет);

3,46 (2Н, синглет);

3,6 (2Н, мультиплет); 4,37 (1Н, синглет); 5,16(1Н, квартет, ); 7,1-7,5 (ЮН, мультиплет).

Способ получени 2.

Соль уксусной кислоты 1-бензгидрил-З- азетидиниламидинацетата.

Раствор 7,0 г (0,0229 моль) 1-бензгид- рил-3-азетидинил-цианоацетата (полученного , как описано в способе получени 1) и 1,26 г (0.0275 моль) этанола, растворенного в 300 мл хлороформа, охлаждали со смесью соли и льда. Затем раствор барботировали при охлаждении в течение 30 мин хлористый водород и смесь оставили на ночь также при охлаждении. После чего температуру смеси подн ли до комнатной и удалили рас- творитель при пониженном давлении выпариванием . Остаток растворили в 300 мл

хлороформа и барботировали аммиак в течение 1 ч при охлаждении льдом. Удалили фильтрацией выпавшую в осадок соль и отогнали при пониженном давлении растворитель . Остаток растворила в 50 мл

ацетонитрила и к раствору добавили 1,76 г (0,0229 моль) ацетата аммиака. Смесь перемешивали при температуре 55°С в течение 1 ч. Затем, из еще гор чей смеси, удалили фильтрацией не вступивший в реакцию ацетат аммиака и отогнали при пониженном давлении растворитель. Остаток кристаллизировали добавлением диэтилового эфира и собрали фильтрацией полученные кристаллы , высушили при пониженном давлении и

получили 7,6 г (выход 87%. основанный на цианоацетате) целевого соединени в виде бесцветных кристаллов с температурой плавлени 100-103°С.

Масс-спектр м/е: 324 (М+ +1) и 167 (СН(фенил)2}. Способ получени 3. 1-{4.4-дифторбензгидрил}-3-нитроксиа- зетидин.

9,25 г (0,1 моль)эпихлоргидрина и 21,9 г (0,1 моль) 4,4 -дифторбензгидриламина растворили в 100 мл метанола. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 дней. Затем смесь нагревали с

обратным холодильником при перемешивании в течение 3 дней. После этого отогнали, при пониженном давлении, метанол и остаток растворили в этилацетате. Раствор сначала промыли 100 мл 10% водного раствора

гидроокиси натри , а затем дважды 100 мл воды. Органический слой высушили над безводным сульфатом натри и отогнали при пониженном давлении растворитель. Остаток очистили с помощью силикагелевой колоночной хроматографии, испопьзу в

качестве растворител смесь толуола и эти.- лацетата в соотношении 3:2, и получили б г (выход 22%) целевого соединени в виде бледно-желтого масла.

Инфракрасный спектр поглощени (капилл рный ) VMSKC 3360 (-ОН).

Масс-спектр (м/е): 275 (М), 203

(СН) пара-фторфенил)2).

Спектр дерного магнитного резонанса (CDCIa) 3 ч/млн:

2,35 (1Н, синглет);

2.86 (2Н, мультиплет);

3,46 (2Н, мультиплет);

4,30 (1 Н, синглет);

4,40 (1Н. квинтет. );

6,88-7,35 (8Н, мультиплет).

Способ получени 4.

1-бензгидрил-3-гидрокси-3;метилазети- дин.

7,17 г (0,03 моль) 1-бензгидрил-З-гидро- кеиазетидина растворили в смеси 35 мл ди- метилсульфоксида и 20 мл метиленхлорида. К полученному раствору добавили по очереди 1 мл пиридина, 0,05 мл фосфорной кислоты и 12,5 г (0,06 моль) 1,3-дициклогексилкарбоди- мида. Затем реагирующую смесь перемешивали в течение 2 ч, после чего к ней добавили воду. Затем реагирующую смесь дважды экстрагировали, каждый раз с 200 мл хлороформа. Соединенные экстракты высушили над безводным сульфатом натри и отогнали при пониженном давлении растворитель . Концентрат подвергли силикаге- левой колоночной хроматографии и получили 4,84 г (67%) 1-бензгидрил-З-оксо- азетидина из фракций, элюированных смесью толуола и этилацетата в соотношении 9:1.

Масс-спектр (CI, м/е): 238(М++1) 167

СснНенилЬ).

7,26 г (0,03 моль) 1-бензгидрил-З-оксо- азетидина. полученного, как описано выше, растворили в 50 мл диэтилового эфира, К раствору при охлаждении льдом добавили 60 мл раствора 1 М тетрагидрофурона бром- метилмагни . Затем реагирующую смесь перемешивали в течение 1 ч, после чего добавили 200 мл воды. Смесь экстрагировали 100 мл диэтилового эфира. Органический экстракт высушили над безводным сульфатом натри и отогнали при пониженном давлении растворитель. Концентрат подвергли силикагелевой колоночной хроматографии и получили 5,92 г (76%) целевого соединени из фракций, элюированных смесью луола и этилацетата в соотношении 3:1.

Масс-спектр (CI, м/е): 254 (М+ +1), 167 (СН(фенил)2).

Спектр дерного магнитного резонанса (СОС1з)с5 ч/млн:

1.5 (ЗН, синглет); 2,15 (1Н, широкий); 52.97 (2Н. дуплет, );

3.2(2Н, дуплет, ); 4,35 (1Н, синглет);

7,15-7,45 (ЮН, мультиплет), Способ получени 5. 01-бензгидрил-З-гидроксипиперидин.

5,05 г/0,05 моль/3-гидроксипипериди- на и 13,82 г (0,1 моль) карбоната кали суспендировали в 100 мл диметилформамида. Затем при перемешивании добавили к сме- 5 си 12,36 г (0,05 моль) бензгидрилбромида и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 ч. После чего смесь вылили в 700 мл воды и экстрагировали с этилацетатом. Экстракты промыли водой и 0 высушили над безводным сульфатом натри . Отогнали при пониженном давлении растворитель. Остаток подвергли силикагелевой колоночной хроматографии и получили 10,53 г (выход 78%) целевого соединени 5 в виде бесцветного вещества из фракций, элюированных смесью толуола и этилацетата в соотношении 9:1.

Ифракрасный спектр поглощени (капилл рный ) Умакс0 1 3340 (-ОН).. 0 Масс-спектр (м/е): 267 (М4, 167 СН(фенил)2).

Спектр дерного магнитного резонанса (CDCI.3) д ч/млн:

.. 1,4-2,5 (9Н, мультиплет); 53,8 (1Н, синглет);

4.3(1Н, синглет); 7,13-7,4 (ЮН, мультиплет). Способ получени 6. 1-бензгидрил-З-гидроксипирролидин.

0 Следу последовательности, описанной в способе получени 5, за исключением того , что вместо 3-гидроксипиперидина ис- пользовали 4,35 г (0,05 моль) 3-гидроксипирролидина, получили 10,25 г 5 (выход 81%) целевого соединени .

Инфракрасный спектр поглощени (капилл рный ) УМЗКС см 1 3360 (-ОН).

Масс-спектр (м/е): 253 (). 167

Ссн(фенил)2).

0 Спектр дерного магнитного резонанса (CDCIs) д ч/млн: 1,64-2.82 (7Н, мультиплет);

4,20 (1Н, синглет);

4,29 (1Н, мультиплет);

7.10-7.47 (ЮН, мультиплет). 5 Способы получени 7-10.

Указанные ниже соединени были получены тем же способом, что и в способе получени 1.

Способ получени 7.

1-(4,4-дифторбенэгидрил)-3-азотидинил ианоацетат.

Масс-спектр (EI, м/е): 342 (М4), 203

(СН(пара-фторфенил)2).

Способ получени 8.5

1 -бензгидрил-3-метил-З-азетидинил циноацетат .

Масс-спектр (CI, м/е): 321 (М+ +1), 167

ГсН(фенил)2).

Способ получени 9.10

1-бензгидрил-З-пирролидинил цианоаетат

Масс-спектр (EI, м/е): 320 (М4), 167

СсН(фенил)з). - . Способ получени 10.15

1-бензгидрил-З-пиперидил цианоацеат

Масс спектр (EI, м/е): 334 (М), 167

(Ч:Н(фенил)2).

Способы получени 11-14.20

Описанные ниже соединени были полчены способом, аналогичным способу полчени 2.

Способ получени 11.

1-(4,4-дифторбензгидрил)-3-азетидинил 25 мидинацетат

Масс-спектр (С, м/е): 360 (Mf +1), 203

(СН (пара-фторфенил)г).

Способ получени 12.30

1-бензгидрил-З-метил-З-азетидинил мидинацетат

Масс-спектр (CI, м/е): 338 (М++1), 167 Гсн(фенил)г).

35

Способ получени 13 Масс-спектр (С1, м/е): 338 (М +1), 167 ГСН(фенил)г).

Способ получени 14.40

1 -бензгидрил-3-пиперидип амидинацеат

Масс-спектр (CI. м/е): 353 (М+ +1), 167 ССН(фенил)2).

Способ получени 15.45

1-бензгидрил-3-азетидинил-2((3-нитро- ензилиден)-ацетоацетат.

11,95 г (0,05 моль) 1-бензгидрил-З-гид- роксиазетидина и 0,5 мл триэтиламина рас- 50 творили в 50 мл хлороформа. Затем к раствору по капл м добавили 6.3 г ( моль) дикетена, после чего реагирующую смесь перемешивали в течение 10 ч при комнатной температуре, а затем добавили 55 воду. После этого реагирующую смесь еще перемешивали 30 мин, Отделили слой хлороформа и высушили над безводным сульфатом натри . Растворитель отогнали при

пониженном давлении. Концентрат подвергли силикагелевой колоночной хроматографии и получили 15,07 г (93%) 1-бензгидрил-З-азетидинил ацетоацетата в виде бледно-желтого масла из фракций, элюированных смесью толуола и этилацета- та в соотношении 9:1.

Инфракрасный спектр поглощени (капилл рный ) Умакс0 1 1750 (-С02-), 1725 (0).

6,46 г (0,02 моль) 1-бензгидрил-З-азетидинил ацетоацетата, полученного, как описано выше, 3,02 г (0.02 моль) m-нитробензальдегида и 0,29 г (0,002 моль) ацетата пиперидина растворили в 10 мл смеси толуола и метанола в соотношении .10:1. Смесь оставили на 24 ч при комнатной температуре. Затем к смеси добавили эти- лацетат. Отделили органический слой, промыли водой и высушили над безводным сульфатом натри . Растворитель отогнали при пониженном давлении. Концентрат подвергли силикагелевой колоночной хро- матографии и получили 3.20 г (выход 35%) целевого соединени в виде бледно-желтого масла из фракций, элюированных смесью толуола и этилацетата в соотношении 19:1.

Масс-спектр (С, м/е): 457 (М +1). 167

СсН(фенил)г).

Инфракрасный спектр поглощени (капилл рный ) Умакс С 1640(-С02).

Спектр дерного магнитного резонанса (СОС1з) б ч/млн: 2.45(ЗН.синглет); 3,05(2Н, мультиплет); 3,65(2Н, мультиплет); 4,35(1Н,синглет). 5,25 (1Н, квинтет, J-6H); 7,1-8,4 (15Н, мультиплет). Способы получени 16-17.

Описанные соединени получены способом , аналогичным способу получени 15.

Способ получени 16/

1-бензгидрил-3-пирролидинил-2-(3-нит- робе н зил иден)-ацегоа цетат

Масс-спектр (CI, м/е): 471 (М+ +1), 167

(СН(фенил)2).

Способ получени 17.

1-бензгидрил-3-пиперидил-2-(3-нитро- бензилиден)-ацетоацетат.

Масс-спектр (CI. м/е): 485 (М+ +1), 167

ССН(фенил)2).

Claims

Формула изобретени 1. Способ получени производных ди- гидропиридина общей формулы I

Arfi

RRoocvVCxo-O-o 2Q

ЯцМСН R2b

N I

H

где Ar - фенил, замещенный нитрогруппой. цианогруппой/алоидэлкилом Ci-C4 галогеном;

R - С1-Сб-алкил,циклогексил, алкильна

группа Ci-Ci, содержаща Сз-Сб - циклоал- кил, циннамил или Ci-04-алкил, замещенный элкоксигруппой Ct-C4.

Ri - водород, Ci-Сз-алкил, R2a и R2e. идентичные или различные, - незамещенный фенил или замещенный Ci-Оалкилом, элкоксигруппой d-d, галогеном или галои- далкилом Ci-C4,v

Ra и R4 - различны и обозначают метиль- ную группу или аминогруппу;

,

и его фармацевтически приемлемой аддитивной соли кислоты, отличающийс тем, что сложный эфир а - бензилиденаце тоуксусной кислоты общей формулы II

АГ СН

CH3 C-C-COOR5

О

где Аг имеет указанные значени , подвергают взаимодействию с эфиром ами- диноуксусной кислоты общей формулы III

HiN-C CHrCOOR6 NH

где один RS или Re - группа

)п

где n, Ri, R2a, Я2в имеют указанные значени , а другой RS и Re - радикал R, с получением целевого продукта формулы I, который при необходимости перевод т в фармацевтически приемлемую аддитивную соль кислоты или наоборот.
2. Способ, по п. 1,отличающийс тем, что получают 3-{1-бензгидрил-3-азети- динил)-5-изопропил-2-амин-6-метил-4-{3-ни- трофенил}-1,4-дигидропиридин-3,5-дикарб - оксилат и его дигидрохлорид. / Т а б л и ц а }

29

183147630

Продолжение табл. 1

33

183147634

Продолжение табл.2

35

1831476

36 Продолжение табл.3

Таблица б

Т а б л и ц а 7

41

1831476

42 Таблица

Примечание: I. - не определ ли

2.Методика испытани , и оценка, каде дано в опноании.
3.Доза: иг/кг

Таблица 10

120-12 (из Et-Hex) 158-160 (из П1Ш)