FI90543C

FI90543C - Menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisten dihydropyridiinin johdannaisten valmistamiseksi

Info

Publication number: FI90543C
Application number: FI874451A
Authority: FI
Inventors: Hiroyuki Koike; Masafumi Yoshimoto; Hiroshi Nishino
Original assignee: Sankyo Co; Ube Industries
Priority date: 1986-10-09
Filing date: 1987-10-09
Publication date: 1994-02-25
Also published as: FI874451A0; DE3787346T2; IE63111B1; NO170084C; DE3751978D1; ZA877518B; DK529987A; DK529987D0; CN87107150A; AU600038B2; HU199454B; US4772596A; NO874219L; NZ222106A; HK1005726A1; KR920004483B1; NO874219D0; DE3787346D1; ATE94162T1; HUT47268A

Description

9 ·) 5 43

Menetelmå lååkeaineina kåyttokelpoisten dihydropyridiinin johdannaisten valmistamiseksi Forfarande for framstållning av som låkemedel anvåndbara dihydropyridinderivat 5

Keksinnon kohteena on menetelmå kaavan 1 mukaisten lååkeaineina kåyttokelpoisten dihydropyridiinin johdannaisten valmistamiseksi: 10 ir 0

1 11 /\ s*U

15 , JL , R1 ^R211

Rfc

H

20 (jossa:

Ar on fenyyliryhmå, jossa on ainakin yksi substituentti, joka on va-littu ryhmåstå nitro-, Cj-C^ haloalkyyli-, syanoryhmåt ja halogeeniato-mit; ! 25 R on C1-C16 alkyyliryhmå, sykloheksyyliryhmå, C1-C4 alkyyliryhmå, jossa on syklopropyylisubstituentti, kinnamyyliryhmå tai Cj-C* alkyyliryhmå, jossa on Cj-C* alkoksi-substituentti; 30 R1 on vetyatomi tai C1-C3 alkyyliryhmå; R2a ja R2b ovat samanlaisia tai erilaisia ja kumpikin tarkoittaa subs-tituoimatonta fenyyliryhmåå tai halogeenilla substituoitua fenyyliryh-måå; toinen ryhmistå R3 ja R* on metyyliryhmå ja toinen on aminoryhmå; ja n on kokonaisluku 1-3); ··. 35 2 90543 ja sen farmaseuttisesti hyvåksyttåvien happoadditiosuolojen valmistami-seksi.

Verenkierto- ja sepelvaltimon håiriot ovat pååsyitå teollisuusraaiden 5 kuolemantapauksissa ja silloinkin kun ne eivåt johda kuolemaan, tulok-sena voi olla selvå eliniån lyhentyminen tai tyokyvyttomyys. Tåstå huolimatta nåiden håirioiden etiologiaa ei taydellisesti ole selvitet-ty, vaikkakin useiden tekijoiden, joista huomattavia ovat perinnolliset ja ravinnolliset tekijat, tiedetåån liittyvån niihin. Siksi tåmån suu-10 ren ongelman kasittelemiseksi on olemassa olennainen laåkkeiden tarve. Pyrkimyksissa kasitella verenkierto- ja sepelvaltimon håirioitå, on keskitytty erilaisiin farmakodynaamisiin toimintoihin, joiden yhteydes-så esiintyvilla laakkeilla voi olla erilaisia rakenteita, riippuen siita farmakodynaamisesta toiminnasta, johon halutaan vaikuttaa.

15

Tallaiseen kåsittelyyn on ehdotettu erilaisia låakeluokkia. Eraiden nåiden yhdisteiden rakenne perustuu 4-(substituoitu fenyyli)-1,4- dihy-dropyridiiniin. Tåhån yleiseen laakeluokkaan kuuluu Nifedipiini (joka kuuluu yhdisteisiin, jotka on esitetty englantilaisessa patenttijul-20 kaisussa nro 1,173,862) ja Nikardipiini (joka kuuluu yhdisteisiin, jotka on esitetty englantilaisessa patenttihakemuksessa no 1,455,502). Kaikilla nåilla yhdisteilla on yhteistå 4-(nitrofenyyli)-2,6-dimetyyli-1,4-dihydropyridiini-3,5-dikarboksyylihapon esterirakenne.

25 Uskotaan kuitenkin, ettå tåmån keksinnon mukaisten yhdisteiden lahin [ tekniikan taso on esitetty julkaisussa Arzneim.-Forsh. , 31., 1173 (1981) ja eurooppalaisessa patenttijulkaisussa nro 125 803. Molempien nåiden esitettyjen yhdisteiden sanotaan vaikuttavan verenkiertoelimiin hyvin paljon samalla tavalla kuin tåmånkin keksinnon mukaiset yhdisteet.

· 30 Ensin mainitun tekniikan tason mukaiset yhdisteet eroavat kuitenkin tåmån keksinnon mukaisista yhdisteistå siinå suhteessa, ettå esteri-ryhmå 1,4-dihydropyridiinisysteemisså on eri. Toiseksi mainittu tekniikan taso, vaikkakin esittåå yhdisteitå, joista joillakin on samanlainen : esteriryhmitelmå kuin esillå olevassa keksinnosså, eroaa esillå olevas- - . 35 ta keksinnostå siinå suhteessa, ettå yhdisteiden yleinen rakenne on 1: 3 90543 erilainen, varsinkin niiden ryhmien suhteen, jotka ovat dihydropyri-diinirenkaan 2- tai 6-asemissa.

Muita låheisiå yhdisteitå on esitetty US-patenttihakemuksessa nro 873 5 946, joka on jåtetty 13.6.1986, mutta nåmå eroavat tåmån keksinndn mukaisista yhdisteistå siinå suhteessa, ettå tunnetut yhdisteet sisål-tåvåt nitro-oksiryhmån molekyylirakenteessaan, jota ei esiinny tåmån keksinnon mukaisissa yhdistelsså.

10 Tåmån keksinnbn tarkoituksena on tarjota sarja uusia dihydropyridiinin johdannaisia, joilla on sekå erlnomainen kalsiumia eståvå vaikutus sekå kyky alentaa kohonnutta verenpainetta, korkeaa veren rasvapitoisuutta ja toimia verisuonten laajenemista vastaan ja kyky eståå lipidiperoksi-dien muodostusta.

15

Lisåksi tåmån keksinnon tarkoituksena on aikaansaada menetelmiå ja koostumuksia tållaisten yhdisteiden kåyttåmiseksi imu- ja verisuonien kiertohåirioiden, varsinkin verisuonien kiertohåirioiden, kåsittelemi-seksi.

20

Keksinndn mukaisilla yhdisteillå on havaittu olevan erilaisia arvok-kaita farmakologisia vaikutuksia kuten kalsiuminvastainen vaikutus, vaikutus korkeaa verenpainetta vastaan ja verisuonien laajenemista eståvå vaikutus. Niiden myrkyllisyys on myos alhainen ja ne ovat siten 25 kåyttokelpoisia verenkiertohåirioiden kuten kohonneen verenpaineen ja . angina pectoriksen hoidossa.

: : Keksinnon mukaisissa yhdisteisså Ar on fenyyliryhmå, jossa on ainakin yksi, ja edullisesti vain yksi nitro-, Cj-C* haloalkyyli- tai syanosubs-30 tituentti, tai ainakin yksi ja mieluimmin yksi tai kaksi halogeenisubs-tituenttia.

Erityisesti suosittelemme, ettå Ar tarkoittaisi fenyyliryhmåå, jossa on yksi ainoa substituentti, joka on valittu ryhmåstå, johon kuuluvat 35 nitroryhmåt, haloalkyyliryhmåt, jotka sisåltåvåt yhden tai kaksi hii-liatomia (kuten trifluorimetyyli- tai 2,2,2-trifluorietyyliryhmåt), ja 4 90543 syanoryhmåt. Vaihtoehtoisesti suosittelemme, ettå Ar tarkoittaisi fe-nyyliryhmåå, joka sisåltåå yhden tai kaksi halogeeniatomia (kuten fluo-ri-, kloori-, bromi- tai jodiatomin). Edullisia Ar:n tarkoittamia ryh-miå ovat o-nitrofenyyli-, m-nitrofenyyli-, p-nitrofenyyli-, o-kloori-5 fenyyli-, m-kloorifenyyli-, p-kloorifenyyli-, o-syanofenyyli-, jj-syano-fenyyli-, o-trifluorimetyylifenyyli-, m-trifluorimetyylifenyyli-, 2,3-dikloorifenyyli-, 3,4-dikloorifenyyli-, 3,5-diklorofenyyli- ja 2,4-dikloorifenyyliryhmåt. Nåistå suosittelemme erityisesti o-nitrofenyyli-, 31-nitrofenyyli-, o-kloorifenyyli-, m-kloorifenyyli- ja 2,3-dikloo-10 rifenyyliryhmiå.

R1 on vetyatomi tai alkyyliryhmå, jossa on 1-3 hiiliatomia. Esimerkkejå sellaisista ryhmistå ovat metyyli-, etyyli-, propyyli- ja isopropyyli-ryhmåt.Vetyatomi ja metyyliryhmå ovat edullisia ja vetyatomi on edulli-15 sin.

R2a ja R2b ovat samanlaisia tai erilaisia ja kukin tarkoittaa fenyyli-ryhmaå, joka voi olla substituoimaton tai jossa on ainakin yksi halo-geenisubstituentti ja ne kaksi ryhmåå, joita edustavat R2a ja R2b, voi-20 vat olla samanlaisia tai erilaisia, mutta ovat edullisesti samanlaisia. Kun substituentti on halogeeniatomi, se on edullisesti fluori-, kloori-, bromi- tai jodiatomi.

Kun R tarkoittaa suoraa tai haarautunutta alkyyliryhmåketjua, joka si-25 såltåå 1-16 hiiliatomia, sillå on edullisesti 1-10 hiiliatomia, esimer-kiksi metyyli-, etyyli-, propyyli-, isopropyyli-, butyyli-, isobutyy-li-, pentyyli-, heksyyli-, heptyyli-, oktyyli- tai dekyyliryhmå. N&må ryhmåt voivat olla substituoimattomia ja niillå voi olla yksi tai use-ampi, edullisesti ainoastaan yksi substituentti, kuten seuraavassa on 30 mdåritelty.

R:n edustamat C1-C16 alkyyliryhmåt voivat olla substituoimattomia tai niillå voi olla ainakin yksi substituentti, joka on valittu ryhmåstå, johon kuuluu C1-CA-, edullisesti (^-03-, alkoksiryhmåt (kuten metoksi-, 35 etoksi-, propoksi- tai isopropoksiryhmåt).

li 5 90543

Kun R on C^-C* alkyyliryhmå, jossa on C3-C6 sykloalkyylisubstituentti, tdmå on sykloalkyylialkyyliryhmå, joka sisåltåå 4-8 hiiliatomia, esi-merkiksi syklopropyylimetyyli- tal 2-syklopropyylietyyliryhmå.

5 Toinen ryhmistå R3 ja R* on metyyliryhma ja toinen on aminoryhmél; siten tdm&n keksinnon mukaiset yhdisteet voidaan jakaa kahteen luokkaan, kuten kuvataan kaavoilla (la) ja (Ib): 10 ir 0 i.

i 11 /v A

SOOC\^\^C\0_/\N_CH (la) 15 X / \ 2b I I Rr (oi2)n V° h3c nh2

H

20

Ar 0 2a

I II R

R00(X \ / Y Y ^0—C CH (Ib) 25 Π Jt RlMCH^n \s2b

H

:V: 30 \ ’ jossa Ar, R, R1, R2* ja R2b on mååritelty kuten edellå; nåisså kaavoissa : 35 R2* ja R2b ovat edullisesti samoja ryhmiå.

6 .90543

Edullisia keksinnfin mukaisia yhdisteluokkia ovat: (1) ne kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa: 5 Ar on fenyyliryhmå, jossa on yksi ainoa substituentti, joka on valittu ryhmåstå, johon kuuluvat nitro-, Cj-C^ haloalkyyli- ja syanoryhmåt tai yksi tai kaksi substituenttia, jotka on valittu ryhmåstå, johon kuuluvat halogeeniatomit; 10 R on C^-C^ alkyyliryhmå, C6-sykloalkyyliryhmå , C^-C^ alkyyliryhmå, jossa on C3-sykloalkyylisubstituentti, kinnamyyliryhmå tai C1-C^ alkyyliryhmå, jossa on ainakin yksi substituentti, joka on valittu ryhmåstå, johon kuuluvat C1-C3 alkoksiryhmåt; 15 R1 on vetyatomi tai C1-C3 alkyyliryhmå; R2* ja R2b ovat riippumatta toisistaan valittu ryhmåstå, johon kuuluvat substituoimattomat fenyyliryhmåt ja substituoidut fenyyliryhmåt, joissa on ainakin yksi substituentti, joka on valittu ryhmåstå, johon kuuluvat 20 halogeeniatomit; toinen ryhmistå R3 ja R* on metyyliryhmå ja toinen on aminoryhmå; ja n on kokonaisluku 1-3; 25 ja niiden farmaseuttisesti hyvåksyttåvåt happoadditiosuolat.

(2) Edellå (1) mååritellyt (1) yhdisteet, joissa RZa ja R2b ovat saman-laisia.

30 (3) Edellå 1 tai 2 mååritellyt yhdisteet, joissa R3 on metyyliryhmå ja RA on aminoryhmå.

Edullisempia tåmån keksinnon mukaisia yhdisteluokkia ovat; 35 : (4) Ne kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa: i* 7 90543

Ar on fenyyliryhmå, jossa on yksi ainoa substituentti, joka on valittu ryhmåsta, johon kuuluvat nitro-, trifluorimetyyli- ja syanoryhmat tai joissa on yksi tai kaksi kloorisubstituentti; 5 R on alkyyliryhmå (varsinkin sellainen, joka sisåltåå 1-6 hiiliatomia, kuten metyyli-, etyyli-, propyyli-, isopropyyli-, butyyli-, isobutyy-li-, pentyyli- tai heksyyliryhmå), alkoksialkyyliryhma, joka kaiken kaikkiaan sisåltåå 3-5 hiiliatomia (kuten 2-metoksietyyli- ,2-etok-sietyyli- tai 2-propoksietyyliryhmå), sykloalkyyliryhmå, joka sisaltaa 10 6 hiiliatomia (sykloheksyyliryhmå) tai kinnamyyliryhma; R1 on vetyatomi tai metyyliryhmå; ja R2a ja R2b ovat samanlaisia ja kumpikin tarkoittaa fenyyliryhmaa tai 15 fenyyliryhmaa, jossa on yksi ainoa substituentti, joka on valittu ryh-masta, johon kuuluvat klooriatomit ja fluoriatomit; ja niiden farmaseuttisesti hyvåksyttavat happoadditiosuolat.

20 (5) Ne edellå madritellyt yhdisteet 4, joissa R3 on metyyliryhmå ja R4 on aminoryhma.

Edullisimmat keksinnon mukaiset yhdisteluokat ovat: 25 (6) Ne kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa:

Ar on 2-nitrofenyyliryhma, 3-nitrofenyyliryhma, 2-trifluorimetyylife-nyyliryhma, 3-trifluorimetyylifenyyliryhmå, 2-kloorifenyyliryhma tai : ·.. 2,3-dikloorifenyyliryhmå; :Y: 30 R on metyyli-, etyyli-, propyyli-, isopropyyli-, butyyli-, isobutyyli-, pentyyli-, heksyyli-, 2-metoksietyyli-, 2-etoksietyyli-, 2-propok-Y sietyyli-, sykloheksyyli-, syklopropyylimetyyli- tai kinnamyyli-ryhma; 35 Rl on vetyatomi tai metyyliryhmå; ja 8 9 O 543 RZa ja R2* ovat samanlaisia ja kumpikin tarkoittaa fenyyliryhmåå tal j>-fluorifenyyliryhmåå; ja niiden farmaseuttisesti hyvåksyttåvåt happoadditiosuolat.

5 (7) Edellå (6) mååritellyt yhdisteet, joissa R3 on metyyliryhmå ja R* on aminoryhmå.

Keksinndn mukaiset yhdisteet voivat muodostaa happoadditiosuolojå.

10 Sellaisten suolojen luonne ei ole kriittinen esillå olevassa keksin- ndsså paitsi ettå silloin kun suoloja kåytetåån terapeuttisiin tarkoi-tuksiin, niiden pitåå olla farmaseuttisesti hyvaksyttåviå, joka on alalla hyvin ymmårrettyå ja tarkoittaa, ettå suolojen teho ei saa olla liian paljon hyvåksyttyå tasoa huonompi eivåtkå ne saa olla liian pal-15 jon hyvåksyttyå tasoa myrkyllisempiå kuin vapaat yhdisteet. Mutta kun suola on tarkoitettu kåytettåvåksi muihin tarkoituksiin, esimerkiksi vålituotteena mulden yhdisteiden valmistamiseksi, ei tåtåkåån kriteeriå ole. Paljon erilaisia happoja voidaan kåyttåå muodostamaan nåitå suoloja ja hyviå esimerkkejå sellaisista hapoista ovat: mineraalihapot, 20 kuten kloorivety, bromivety, jodivety, fosforihappo, metafosforihappo, typpihappo, tai rikkihappo; orgaaniset karboksyylihapot, kuten etikka-happo, oksaalihappo, tartarihappo, sitruunahappo, bentsoehappo, glyko-lihappo, glukoonihappo, glukuronihappo, sukkiinihappo, maleiinihappo tai fumaarihappo; ja orgaaniset sulfonihapot, kuten metaanisulfonihap-25 po, etaanisulfonihappo, bentseenisulfonihappo tai p-tolueenisulfonihap-po. Sellaiset happoadditiivisuolat voidaan valmistaa tavanomaisilla menetelmillå.

Kaavan (I) mukaiset yhdisteet voivat sisåltåå useita asymetrisiå hiili-30 atomeja, ja voivat siten muodostaa erilaisia optisia isomeereja. Esillå oleva keksinto kåsittåå sekå yksittåiset eristetyt isomeerit ettå niiden seokset.

Esimerkkejå erityisistå keksinnon mukaisista yhdisteistå on annettu 35 seuraavissa kaavoissa (1-1) - (1-7), jossa substituentit on mååritetty vastaavissa taulukoissa 1-7 (Taulukko 1 liittyy kaavaan 1-1, Taulukko 2 9 90543 kaavaan 1-2 jne.). Keksinnon mukaiset yhdisteet mååritetåån tåstå låh-tien, siella misså se on sopivaa, niillå numeroilla, jotka niilla on ndisså taulukoissa. Taulukoissa kåytetåån seuraavia lyhenteitå: 5 All allyyli

Bu butyyli iBu isobutyyli

Bun 2-butenyyli

Cim kinnamyyli 10 Dc dekyyli DFM difluorimetyyli

Et etyyli

Hp heptyyli

Hx heksyyli 15 cHx sykloheksyyli

Me metyyli

Oc oktyyli

Ph fenyyli

Pn pentyyli 20 cPn syklopentyyli

Pr propyyli cPr syklopropyyli iPr isopropyyli TFM trifluorimetyyli 25 10 C Γ /; 3

Ar I 2 II-..

.1 JL R1 " H3C IT HH2

H

Ar O η i II n2 ROOC. / vV^ —r N — CH (1-2 ) X L/—i xr2 H3C » nh2 /,

H

Ar jj r2

H

I, 11 90543

Ar Q 2

„-U

A j\ R1 R

HJt A CH,

L I J

H

Ar 0 λ i 11 / ROOC^ ^A. / ^0—f ^N —CH (1-5) A X LA "y h2m^n/^ch3 ^

H

Ar 0 .

I II λ — CH (1-6)

Jl X r2 H2H/^H/^-CH3 ^Ar1

H

... no2 ''l V * /\ x^ ‘,rtics/\/c\0_/\ — CH (1-7) 1 I '·>* χ·!ΐ H3C''A^''NIH2

M

12 ί''1 S ·1 3 TAULUKKO 1

Yhdiste 5 no Ar R R1 Rz 1-1 o-N02Ph Me H Ph 1-2 o-N02Ph Et H Ph 10 1-3 o-N02Ph iPr H Ph 1-4 o-N02Ph Hx H Ph 1-5 o-N02Ph 2-MeOEt H Ph 1-6 o-N02Ph cHx H Ph 1-7 o-N02Ph Cim H Ph 15 1-8 m-N02Ph Me H Ph 1-9 m-N02Ph Et H Ph 1-10 m-N02Ph Pr H Ph 1-11 m-N02Ph iPr H Ph 1-12 m-N02Ph Bu H Ph 20 1-13 m-N02Ph iBu H Ph 1-14 m-N02Ph Pn H Ph 1-15 m-N02Ph Hx H Ph 1-16 m-N02Ph Hp H Ph 1-17 m-N02Ph Oc H Ph 25 1-18 m-N02Ph Dc H Ph 1-20 m-N02Ph 2-MeOEt H Ph 1-21 m-N02Ph 2-EtoEt H Ph 1-22 m-N02Ph 2-PrOEt H Ph 1-27 m-NOzPh cHx H Ph 30 1-28 m-N02Ph cPrMe- H Ph >i 13 9. 54 3 TAULUKKO 1 (jatkuu)

Yhdiste 5 no Ar R R1 R2 1-33 m-N02Ph Cim H Ph 1-34 o-TFMPh Me H Ph 10 1-35 o-TFMPh iPr H Ph 1-36 o-TFMPh Hx H Ph 1-37 o-TFMPh 2-MeOEt H Ph 1-38 m-TFMPh Me H Ph 1-39 m-TFMPh iPr H Ph 15 1-40 m-TFMPh Hx H Ph 1-41 m-TFMPh Cim H Ph 1-45 o-CNPh Me H Ph 1-46 o-CNPh i.Pr H Ph 1-47 o-CNPh Hx H Ph 20 1-48 m-CNPh Me H Ph 1-49 m-CNPh iPr H Ph 1-50 m-CNPh Hx H Ph 1-51 m-CNPh 2-MeOEt H Ph 1-52 o-C Ph Me H Ph 25 1-53 o-C Ph Et H Ph : 1-54 o-C Ph iPr H Ph --i:" 1-55 o-C Ph Hx H Ph 1-56 o-C Ph Cim H Ph : '·- 1-57 2,3-diC Ph Me H Ph 14 90 543 TAULUKKO 1 (jatkuu)

Yhdiste no Ar R R1 R2 5 __ 1-58 2,3-diC Ph Et H Ph 1-59 2,3-diC Ph iPr H Ph 1-60 2,3-diC Ph Hx H Ph 1-61 2,3-diC Ph 2-MeOEt H Ph 10 1-62 2,3-diC Ph cHx H Ph 1-65 2,3-diC Ph Cim H Ph 1-66 m-N02Ph Me H E'PPh 1-67 m-N02Ph Et H E’FPh 1-68 m-N02Ph iPr H E’FPh 15 1-69 m-N02Ph Hx H E'PPh 1-70 m-N02Ph Me H E'C Ph 1-71 m-NOzPh iPr H E'C Ph 1-72 m-N02Ph cHx H E'C Ph 1-76 2,3-diC Ph iPr H E’PPh 20 1-80 m-N02Ph Me 3-Me Ph 1-81 m-N02Ph Et 3-Me Ph 1-82 m-N02Ph iPr 3-Me Ph 1-83 m-N02Ph Hx 3-Me Ph 1-84 m-N02Ph Cim 3-Me Ph 25 1-85 m-N02Ph iPr 3-Me E'FPh 1-86 2,3-diC Ph iPr 3-Me Ph li 15 90 543 TAULUKKO 1 (jatkuu)

Yhdiste no Ar R R1 R2 5 _ 1-87 2,3-diC Ph Hx 3-Me Ph 1-88 m-N02Ph iPr 2-Me Ph 1-89 m-N02Ph Hx 2-Me Ph 10 1-90 2,3-diC Ph Me 2-Me E'FPh 1-91 2,3-diC Ph iPr 2-Me Ph 16 9 Π 5 43 TAULUKKO 2

Yhdiste no Ar R RI R2 5 _ 2-1 o-N02Ph Me H Ph 2-2 o-N02Ph Et H Ph 2-3 o-NOzPh iPr H Ph 10 2-4 o-N02Ph Hx H Ph 2-5 o-N02Ph cHx H Ph 2-6 m-N02Ph Me H Ph 2-7 m-N02Ph Et H Ph 2-8 m-N02Ph iPr H Ph 15 2-9 m-N02Ph Hx H Ph 2-13 ra-N02Ph cPn H Ph 2-14 m-N02Ph cPrMe- H Ph 2-16 m-N02Ph Cim H Ph 2-17 2,3-diC Ph Me H Ph 20 2-18 2,3-diC Ph Et H Ph 2-19 2,3-diC Ph iPr H Ph 2-20 2,3-diC Ph Hx H Ph 2-21 2,3-diC Ph 2-MeOEt H Ph 2-23 2,3-diC Ph Cim H Ph 25 2-24 m-TFMPh Me H Ph 2-25 m-TFMPh iPr H Ph 2-26 m-N02Ph Me H E'FPh 2-27 m-N02Ph Et H g-FPh 2-28 m-N02Ph iPr H E-FPh 30 t! 17 9 O 5 43 TAULUKKO 2 (jatkuu)

Yhdiste 5 no Ar R RI R2 2-29 m-N02Ph Hx H E*FPh 2-30 m-N02Ph 2-MeOEt H E'FPh 10 2-31 m-N02Ph Me H E'C Ph 2-33 rn-N02Ph Et H E'MePh 2-37 2,3-diC Ph Me H E'FPh 2-38 2,3-diC Ph iPr H E'FPh 2-39 2,3-diC Ph Hx H E'FPh 15 2-40 m-N02Ph Me 3-Me Ph 2-41 m-N02Ph IPr 3-Me Ph 2-42 m-N02Ph Hx 3-Me Ph 2-43 s-N02Ph iPr 3-Me E'FPh 2-44 2,3-diC Ph Me 3-Me Ph 20 2-45 2,3-diC Ph iPr 3-Me Ph 2-46 m-N02Ph iPr 4-Me Ph 2-47 m-N02Ph Hx 4-Me Ph 2-48 2,3-diC Ph Me 4-Me Ph 2-49 2,3-diC Ph iPr 4-Me Ph - '? 25 TAULUKKO 3 18 9'15 4 3 »

Yhdiste 5 no Ar R R1 R2 3-1 o-N02Ph Me H Ph 3-2 o-N02Ph Et H Ph 10 3-3 o-N02Ph iPr H Ph 3-4 o-N02Ph Hx H Ph 3-5 o-N02Ph cPn H Ph 3-6 m-N02Ph Me H Ph 3-7 ra-N02Ph Et H Ph 15 3-8 m-NOzPh iPr H Ph 3-9 ffi-N02Ph Hx H Ph 3-11 m-NOzPh 2-MeOEt H Ph 3-13 m-N02Ph cHx H Ph 3-14 m-N02Ph cPrMe- H Ph 20 3-16 m-N02Ph Cira H Ph 3-17 2,3-diC Ph Me H Ph 3-18 2,3-diC Ph Et H Ph 3-19 2,3-diC Ph iPr H Ph 3-20 2,3-diC Ph Hx H ' Ph 25 3-21 2,3-diC Ph 2-MeOEt H Ph 3-23 2,3-diC Ph Cim H Ph 3-24 m-TFMPh Me H Ph 3-25 m-TFMPh iPr H Ph 3-28 m-N02Ph Me H β-FPh 30 t: 19 90S 43 TAULUKKO 3 (jatkuu)

Yhdiste 5 no Ar R R1 R2 3-29 m-NOzPh Et H E’Fph 3-30 m-N02Ph iPr H E’FPh 10 3-31 m-N02Ph Hx H E-pph 3-32 m-N02Ph Me H E“C Ph 3-33 m-N02Ph iPr H E'C Ph 3-38 2,3-diC Ph Me H E-pph 3-39 2,3-diC Ph iPr H E*FPh 15 3-40 2,3-diC Ph Hx H E'FPh 3-41 m-N02Ph Me 3-Me Ph 3-42 m-N02Ph Et 3-Me Ph 3-43 m-N02Ph iPr 3-Me Ph 3-44 m-N02Ph Hx 3-Me Ph 20 3-45 m-N02Ph Me 3-Me E'FPh 3-46 2,3-diC Ph Me 3-Me Ph 3-47 2,3-diC Ph iPr 3-Me Ph 3-48 m-N02Ph iPr 4-Me Ph 3-49 m-N02Ph Hx 4-Me Ph 25 20 90543 TAULUKKO 4 Yhdiste 5 no Ar R R1 Rz 4-1 m-N02Ph Me H Ph 4-2 m-N02Ph Et H Ph 10 4-3 m-N02Ph IPr H Ph 4-4 m-N02Ph Hx H Ph 4-5 m-N02Ph 2-MeOEt H Ph 4-7 in-N02Ph Cim H Ph 4-8 m-N02Ph Me H β-FPh 15 4-9 m-N02Ph iPr H E-FPh 4-10 2,3-diC Ph Me H Ph 4-11 2,3-diC Ph Et H Ph 4-12 2,3-diC Ph iPr H Ph 4-13 2,3-diC Ph Hx H Ph 20 4-14 o-N02Ph Me H Ph 4-15 o-N02Ph iPr H Ph 4-16 m-N02Ph Me 3-Me Ph : 4-17 m-N02Ph iPr 3-Me Ph TAULUKKO 5 21 9 0 S 4 3

Yhdiste 5 no Ar R R1 R2 5-1 m-N02Ph Me H Ph 5-2 m-N02Ph Et H Ph 10 5-3 m-N02Ph iPr H Ph 5-4 m-N02Ph Hx H Ph 5-6 m-N02Ph Et H β-FPh 5-7 m-N02Ph iPr H E-FPh 5-8 2,3-diC Ph Me H Ph 15 5-9 2,3-diC Ph iPr H Ph 5-10 2,3-diC Ph Hx H Ph 5-12 o-NOzPh Et H Ph 5-13 o-N02Ph iPr H Ph 5-14 m-N02Ph Me 3-Me Ph 20 5-15 m-N02Ph iPr 4-Me Ph 22 90 543 TAULUKKO 6 Yhdiste 5 no Ar R R1 R2 6-1 m-N02Ph Me H Ph 6-2 m-N02Ph Et H Ph 10 6-3 m-N02Ph iPr H Ph 6-4 m-N02Ph Hx H Ph 6-6 m-N02Ph Cim H Ph 6-7 m-N02Ph Me H E'FPh 6-8 m-N02Ph iPr H E'FPh 15 6-9 2,3-diC Ph Et H Ph 6-10 2,3-diC Ph iPr H Ph 6-11 2,3-diC Ph Hx H Ph 6-12 o-N02Ph Me H Ph 6-13 o-N02Ph iPr H Ph 20 6-14 ra-N02Ph Me 3-Me Ph 6-15 m-N02Ph iPr 3-Me Ph 1.

23 90543 TAULUKKO 7 5 _

Yhdiste n R2b no 10 7-1 1 4-FPh 7-2 1 4-C Ph 7-3 2 4-FPh 7-4 2 4-C Ph 7-5 3 4-FPh 15 7-6 3 4-C Ph 24 9 0 5 4 3

Edellå luetelluista yhdisteistå seuraavat ovat edullisia, toisin sanoen yhdisteet no.

1-9. 3-(1-Bentshydryyli-3-atsetidinyyli) 5-etyyll 2-amino-6-metyyli-4- 5 (3-nitrofenyyli)-1,4-dihydropyridiinl-3,5-dikarboksylaatti ja nliden suolat; 1-11. 3-(l-Bentshydryyli-3-atsetidinyyli) 5-isopropyyli 2-amino-6-me- tyyli-4-(3-nitrofenyyli)-1,4-dihydropyridiini-3,5-dikarboksylaatti ja 10 niiden suolat, erityisesti sen dihydrokloridi; 1-27. 3-(l-Bentshydryyli-3-atsetidinyyli) 5-sykloheksyyli 2-amino-6- metyyli-4-(3-nitrofenyyli)-1,4-dihydropyridiini-3,5-dikarboksylaatti ja niiden suolat, erityisesti sen dihydrokloridi; 15 1- 59. 3-(l-Bentshydryyli-3-atsetidinyyli) 5-isopropyyli 2-amino-4- (2,3-diklorofenyyli)-6-metyyli-1,4-dihydropyridiini-3,5-dikarboksylaatti ja niiden suolat; 20 1-68. 3-[1-(4,4'-difluoribentshydryyli)-3-atsetidinyyli]5-isopropyyli 2- amino-6-metyyli-4-(3-nitrofenyyli)-1,4-dihydropyridiini-3,5-dikar-boksylaatti ja niiden suolat; 1- 82. 3-(l-Bentshydryyli-3-metyyli-3-atsetidinyyli) 5-isopropyyli 2- 25 amino-6-metyyli-4-(3-nitrofenyyli)-1,4-dihydropyridiini-3,5-dikarboksylaatti ja niiden suolat; 2- 8. 3-(1-Bentshydryyli-3-pyrrolidinyyli) 5-isopropyyli 2 -amino-6-me- tyyli-4-(3-nitrofenyyli)-1,4-dihydropyridiini-3,5-dikarboksylaatti ja 30 niiden suolat, erityisesti sen dihydrokloridi; 2-9. 3-(1-Bentshydryyli-3-pyrrolidinyyli) 5-heksyyli 2-amino-6-metyy li-4- (3-nitrofenyyli)-1,4-dihydropyridiini-3,5-dikarboksylaatti ja .·. niiden suolat, erityisesti sen dihydrokloridi; • 35 1; 25 9 i J 5 4 3 3-8. 3-(l-Bentshydryyli-3-piperidyyli) 5-isopropyyli 2-amino-6-metyy- li-4-(3-nitrofenyyli)-1,4-dihydropyridiini-3,5-dikarboksylaatti ja niiden suolat, erityisesti sen dihydrokloridi; ja 5 4-3. 3-Isopropyyli 5-(l-bentshydryyli-3-atsetidinyyli) 2-amino-6-me- tyyli-4-(3-nitrofenyyli)-1,4-dihydropyridiini-3,5-dikarboksylaatti.

Nåistå yhdisteet nro:t 1-11, 1-59 ja 1-68 ovat edullisimmat.

10 Kaavan (I) mukaiset yhdisteet voidaan tamån keksinnon mukaisesti val-mistaa esim. seuraavalla reaktiolla, varsinkin antamalla kaavan II mukaisen a-bentsyylideeniasetetikkahappoesterin:

Ar

15 CH

II (II) CH3-C-C-COOR5

II

O

20 reagoida kaavan III mukaisen amidinoetikkahappoesterin kanssa: H2N-C-CH2-COOR6 (III)

II

; 25 NH

Edella olevassa kaavassa, Ar on mååritelty kuten edellå ja toinen ryh-mistå R5 ja R6 tarkoittaa kaavan (IV) mukaista ryhmaå: » . R1 R2> (IV) ICH2i 35 26 9 O 5 4 3 (jossa n, R1, R2a ja R2b on maaritelty kuten edella) ja toinen ryhmista R5 ja R6 tarkoittaa mita vain ryhmaa, joka edella on maaritelty R:lle.

Erityisemmin, reaktio, joka sisaltyy keksinndn mukaisten yhdisteiden 5 valmistukseen, voi olla kuten seuraavassa on kuvattu kaavojen la ja lb mukaisen yhdisteen valmistamiseksi: tl 27 9 0 5 4 3

Ar 0 I r’ /R2’

"“V

I + I ICH2ln ^ \ X'NH2

Illa) (HU)

Ar 0 _1 η.

1 "a /r X\(_/ ,u, 1 JL tcH2)n \2b

H

Ar n I il o2a “’S., V% -^>-< X ' λ * ,n H,N NH O CH3 (II Ib) «»» I I Ry\ xR2a X\ ^ (i« I I n / \ ,h P JL ich2)„ R2b ch3

H

28 9 0 5 43

Edellå olevassa kaavassa, Ar, n, R, R1, R2a ja R2b on mååritelty kuten edellå.

Tåmån reaktion suorittamiseksi kaavan II, Ila tai Ilb mukainen yhdiste 5 sekoitetaan kaavan III, Illa tai Hib mukaisen yhdisteen kanssa, edul-lisesti ekvimolåårisisså måårisså, vaikkakin voidaan kåyttåå jomman kumman reagentin suurempaa kuin ekvimolååristå mååråå, jos halutaan. Tåmå on kuitenkin yleenså reagenssin tuhlausta ja siksi ekvimolååriset suhteet ovat edulliset. Reaktio suoritetaan edullisesti liuottimen lås-10 nåollessa, edullisemmin orgaanisen liuottimen låsnåollessa, joka esim. on: alkoholi, kuten etanoli, isopropanoli tai t-butanoli; eetteri, kuten dioksaani; rasvahappoamidi, kuten dimetyyliformamidi; sulfoksidi, kuten dimetyylisulfoksidi; tai nitriili, kuten asetonitriili; tai veden låsnåollessa; tai kahden tai useamman nåiden seos. Vaihtoehtoisesti 15 reaktio voidaan suorittaa ilman liuotinta.

Reaktio tapahtuu laajalla låmpotila-alueella ja valittu tietty låmpd-tila ei ole kriittinen esillå olevassa keksinnosså. Pidåmme kuitenkin yleenså sopivana suorittaa reaktio suunnilleen huoneen lfimpotilassa tai 20 kuumentamalla, edullisesti reaktioseoksen palautuslåmpotilassa, ja normaalisti kåytetyn liuottimen palautuslåmpotilassa tai suunnilleen siinå. Normaalisti on edullista suorittaa reaktio ympåriston paineessa tai sitå suuremmassa paineessa. Sopivimmin reaktio suoritetaan yhden tai useamman edellå olevan liuottimen låsnåollessa ympåriston paineessa ; 25 ja suunnilleen kåytetyn liuottimen kiehumapisteesså.

Reaktioaika vaihtelee monesta tekijåstå riippuen, joista mainittakoon reaktion låmpotila, eikå se ole kriittinen esillå olevan keksinndn suorittamiseksi.

30 ' : Edellå ehdotetuissa låmpotiloissa n.30 min - 5 tunnin aika on kuitenkin tavallisesti sopiva.

'. Tåsså reaktiossa kaavan III, Illa tai Hib mukaista yhdistettå kåyte- 35 tåån edullisesti sen happoadditiosuolan muodossa, joka on esimerkiksi vetykloridi, vetybromidi tai asetaatti ja siinå tapauksessa reaktio 29 9'! 543 edullisesti suoritetaan emåksen låsnåollessa, edullisesti emåksen ekvi-molåårisesså mååråsså ja edullisesti alkaalimetallialkoksidin, joka esim. on natriummetoksidi tai natriumetoksidi.

5 Reaktion mentyå loppuun haluttu kaavan I, la tai Ib mukainen yhdiste voidaan ottaa talteen reaktioseoksesta tavanomaisilla menetelmillå, ja jos tarpeellista, se voidaan edelleen puhdistaa sellaisia tavanomaisia puhdistusmenetelmiå kåyttåen kuten jålleenkiteyttåminen ja erilaisia kromatografisia menetelmiå, kuten kolonnikromatografia.

10

Edellå kuvatuissa reaktioissa kåytetyistå låhtomateriaaleista, kaavan Ila mukainen yhdiste voidaan valmistaa kaavan Ar-CHO mukaisen aldehydin ja kaavan CH3COCH2COOR mukaisen asetetikkahapon esterin vålisellå dehy-dratisoivalla kondensaatiolla tunnetun menetelmån mukaisesti [esim. G. 15 Jones, "Knoevenagel Condensation", Org. Reactions, Volume 15, 204 (1967)]. Tåsså reaktiossa kåytetty asetetikkahappoesteri voidaan valmistaa diketeenistå ja kaavan R-OH mukaisesta alkoholista tunnetun menetelmån mukaisesti. [Esim. A.B. Boese, Jr., Industrial and Engineering Chemistry, 32, 16 (1940)].

20

Kaavan Illa mukainen yhdiste voidaan helposti valmistaa antamalla kaavan V mukainen syanoetikkahapon esteri; ' 25 / R1 R2a RC-CHrC-0^XH_/ IV) I c% \2b 30 (jossa n, R1, R2a ja R2b on mååritelty kuten edellå) reagoida ammoniakin : tai ammoniumsuolan kanssa tunnetun menetelmån mukaisesti [S.A. Glickman :-.·. ja A.C. Cope, J. Amer.Chem. Soc., 67, 1017 (1945); S. M. McElvain ja B.

'..1 35 E. Tate, J. Amer. Chem. Soc., 73, 2760 (1951)].

30 9 ϋ 543

Kaavan V mukainen yhdiste voidaan valmistaa tavanomaisella syanoetikka-hapon ja kaavan VI mukaisen alkoholin vålisellå esteroinnilla: 5 R\/\ r23 (VI) ICHj)n Xfi2b 10 (jossa n, R1, R2a ja R2b on måaritelty kuten edella), esimerkkina dehyd-raatioreaktio, joka on hapon katalysoima tai karbodiimidin låsnåolles-15 sa, joka esim. on 1,3-disykloheksyylikarbodiimidi.

Kaavan VI mukainen alkoholi voidaan helposti valmistaa antamalla syk-linen kaavan VII mukainen amiini: 20 r1

^[VIII

; „ (jossa n ja R1 on maåritelty kuten edellå) reagoida valinnaisesti subs-tituoidun kaavan VIII mukaisen bentshydryylihalidin kanssa: ; 30 R2a X-CH (VIII) R2b -. 35 (jossa R2a ja Rzb on maåritelty kuten edella ja X on halogeeniatomi).

1; 3i 90 543

Kaavan VI mukainen alkohol!, jossa n on 1, voidaan valmistaa epikloori-hydriinistd ja bentshydryyliaraiinista tunnetun menetelmdn mukalsesti [A.G. Anderson, Jr. ja R. Lok., J. Org. Chem., 22, 3953 (1972)].

5 Kaavan VI mukaiset yhdisteet, jossa R1 on C1-C3 alkyyliryhmå typped si-såltåvån heterosyklisen renkaan 3-asemassa (samassa hiiliatomissa kuin hydroksiryhmå), toisin sanoen kaavan Vic mukaiset yhdisteet, voidaan myos valmistaa kuten on kuvattu seuraavassa reaktiokaaviossa: 10 . o2a R2a / step A1 w ,/χ /

HO —\ Λ—CH —^ 0=< / N—CH

(CH2)n R2b (CH2)n R2b (YU) (VIb) 20 HO /R2a step Δ2 \ /

-X /N—OH

• : 25 R (CH2)n R2b (YIc) ; 30 (jossa n, R1, R2® ja R2b on mååritelty kuten edellfi).

... Vaihe Al edellå olevassa reaktiokaaviossa, jossa hydroksiryhmå on hape- tettu ketoniseksi oksoryhmåksi, voidaan voidaan suorittaa kuten on ku-.···. 35 vattu julkaisussa A. Morimoto et al. [Chem. Pharm. Bull., 21, (1), 228 - 231, 1973)] ja D. Horton et al. [Carbohydr. Res., 2, 56 (1968)].

32 9 G 5 4 3

Reaktiokaavion vaihe 2 kåsittAA kaavan VIb mukaisen yhdisteen reaktion, joka on valmistettu vaiheessa Al, kaavan R^lgX' mukaisen Grignard-yh-disteen kanssa (jossa R1 on mSåritelty kuten edellå ja X' on halogeeni-atomi, joka edullisesti on kloori-, jodi- tai bromiatomi), kuten on 5 kuvattu julkaisussa S. S. Chatterjee et al. [Synthesis, 1973. 153-154].

Kaavan Ilb ja Hib mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa menetelmilla, jotka vastaavat niitå, joita kåytetåån kaavan Ila ja Illa mukaisten yh-disteiden valmistamiseksi, kuten esim. on kuvattu seuraavassa reaktio-10 kaaviossa: li 33 90543 q? ij2i y\ / HQ—ζ/ A-CH * diketeni

(CH2)n VD

(Via) R1 R2a

vaihejn^ c _CHC00——CH

I (CH2)n \2h IIX) CR-Ar R1 R21 "JilLti 3_c-c-cno-?°)*-« -t-Ar—CHO || |CH2)n \R2h inbl

R-flH * syanoetikkaPappo KCCHjCDOR

(X) . vaihe C2 η2ν -c —ch2—cddr ammoniakki ta i J| artimoniakkisuola (in oj 34 9 η 5 4 3

Edellå olevissa kaavoissa, Ar, n, R, R1, R2® ja R2b on mååritelty kuten edellå.

Tåmån reaktiokaavion vaiheet Bl ja B2 kåsittåvåt kaavan Ila mukaisen 5 yhdisteen reagoimisen diketeenin kanssa ja sitten tuloksena saadun kaavan IX mukaisen asetasetaattiyhdisteen reaktion kaavan Ar-CHO mukaisen yhdisteen kanssa, samantapaisella tavalla kuin kuvattiin kaavan Ila mukaisen yhdisteen synteesisså. Reaktiokaavion vaiheet Cl ja C2 muodos-tuvat kaavan R-OH mukaisen alkoholin reaktiosta syanoetikkahapon kanssa 10 ja sitten tuloksena saadun syanoasetaatin X reaktion ammoniakin tai ammoniumsuolan kanssa samantapaisella tavalla kuin kaavan Ilia mukaisen yhdisteen synteesisså kuvattiin.

Kaavan la ja Ib mukaiset yhdisteet, jotka on syntetisoitu edellå kuvat-15 tujen reaktioiden mukaisesti, voivat muodostaa joko stereoisomeereja, esim. optisia isomeereja, niiden molekyyleisså olevien lukuisten asy-metristen hiiliatomien låsnåolon takia, esim. dihydropyridiinirenkaan 4-asemassa tai alkoholiosuudessa, joka muodostaa esteriryhmån. Geomet-risiå isomeerejå (cis tai trans1) voi myos muodostua joissakin tapauk-20 sissa saman alkoholiosuuden tuloksena. Yksittåiset eristetyt isomeerit voidaan joissakin tapauksissa valmistaa stereospesifisillå synteesitek-niikoilla tai ne voidaan eriståå isomeerien seoksista menetelmilla, jotka sinånså ovat tunnettuja. Tåmå keksintd kåsittåå sekå yksittåiset — erilliset isomeerit ja isomeerien seokset.

25

Bioloeinen aktiivisuus Tåmån keksinnon mukaiset dihydropyridiinijohdannaiset ilmentåvåt huo-mattavaa kalsiumia vastustavaa ja kohonneen verenpaineen vastaista 30 vaikutusta kuten seuraavassa on esitetty.

1. Kalsiumin vastainen vaikutus

Eristetty rotan aortta suspendoitiin kalsiumvapaaseen ja paljon kaliu-35 mia sisåltåvåån Krebs-Henseleit liuokseen, joka pidettiin låmpotilassa 37°C. Aortan supistumisvastaus kalsiumkloridia vastaan våkevyysalueella li 35 90543 ΙΟ'5 - 10~ΖΜ mitattiin isometrisen muuntimen avulla. Aortan annostus-vastauskåyrå saatiin ennen ja jalkeen testiyhdisteen lisaysta konsent-raatiossa 5nM. Testiyhdisteen lisåys siirsi annostus-vastaus-kayraa oikealle, siirtymån suuruuden ollessa riippuvainen Ca++ estavån vaiku-5 tuksen voimakkuudesta. Testiyhdisteet osoittivat merkittåvåa siirtymis-ta oikealle ja esimerkiksi yhdisteen no 1-11 vaikutus (kts. edell. Taulukko I), esim. Esimerkin 1 mukaisen yhdisteen vaikutus, oli ver-tauskelpoinen nifedipiinin vaikutukseen ja sen vaikutuksen kesto oli erinomainen.

10 2. Vaikutus kohonnutta verenoainetta vastaan

Testielåimet olivat SHR-lajin rottia, jotka itse olivat sairastuneet korkeaan verenpaineeseen ja joista jokaisen ikå oli noin 15 viikkoa.

15 Testiyhdisteiden vaikutus korkeata verenpainetta vastaan mååritettiin nåisså rotissa seuraavasti.

Jokainen elåin nukutettiin natriumpentobarbitaalilla (sisåisesti, 50 mg/kg) ja polyetyleenikanyyli sijoitettiin vatsan aorttaan Weeksin ja 20 Jonesin menetelmån mukaisesti [J.R.Weeks ja J.A. Jones, Proc. Soc.

: Exptl. Biol. Med., 104, 646 - 648 (I960)]. Kanyylin toinen påå tuli ulos elåimen kehosta niskan kohdalta ja kiinnitettiin niskaan. Noin viikko tåmån kirurgisen toimenpiteen jålkeen, kun elåin oli tåydelli-sesti palautunut leikkauksen jålkeisestå stressistå, aorttaan menevån 25 kanyylin vapaa påå kytkettiin verenpainemittariin verenpaineen ja elåimen sydamen lyontinopeuden mittaamiseksi suoraan tietoisessa, apara-lyyttisesså ja jånnittymåttomåsså tilassa.

Verenpainetta ja sydåmen lyontinopeutta tarkkailtiin, ja kun nåmå oli-;··. 30 vat stabiloituneet, mikå tapahtui noin tunnin kuluttua, stabiilit arvot tallennettiin kontrolliarvoina. Tåmån yhteydesså testiyhdiste, joka oli suspendoitu 0,3 %:seen (paino/tilavuus) vesipitoiseen karboksimetyy-liselluloosaliuokseen, annosteltiin oraalisesti annoksena, joka on esitetty seuraavassa taulukossa 8. Verenpaine ja sydåmen lyontitiheys .'·. 35 rekisteroitiin sitten joka 15 minuutti 24 tunnin ajan testiyhdisteen annostelun jålkeen.

36 9 0 5 4 3

Koe suoritettiin yhdisteillå 1-11, 1-59, 1-68, 2-8 ja 3-8 (kts. edell. taulukot 1, 2 ja 3) kuten myos nifedipiinillå ja nikardipiinillå, ja tulokset ovat nåhtåvisså seuraavassa taulukossa 8.

5 TAULUKKO 8

Yhdiste Koe Annos 12 tunti Tmax T0 5 max no no (mg/kg, pinta-ala (tuntia) (tuntia) 10 po) 1-11 1 1 -184 6,0 10,4 1-11 1 3 -334 5,0 12,7 15 1-59 7 1 -203 6,0 12,0 1- 68 11 1 -218 7,0 11,8 2- 8 14 1 -172 6,0 11,2 3- 8 16 1 -141 7,0 11,4 20 nifedipiini - 3 -237 0,3 7,0 nikardipiini - 3 -175 0,5 5,3

Edellå olevassa taulukossa tulokset on raportoitu seuraavalla tavalla: 25

Tmax: se aika tunteina yhdisteen annostelun jålkeen testin aikana, joka kului kunnes suurin verenpainemuutos tunnistettiin; T05max: vaadittu aika tunteina yhdisteen annostelun jålkeen testin aika-30 na verenpaineen palautumiseksi puoleen maksimiarvosta; 12 tunnin pinta-ala: integroitu arvo pinta-alasta sen kåyrån ylåpuo-lella, joka kuvasi verenpainetta ajan funktiona testin aikana annostel-lun yhdisteen jålkeen 12 tunnin ajan annostelun jålkeen, verenpainetta 35 alentavan vaikutuksen osoittamiseksi.

il 37 9 G 5 4 3

Vaikka suurin verenpainetta alentava vaikutus, johon keksinnon mukaiset testatut yhdisteet pystyivåt, havaittiin olevan verrattava nifedipiinin ja nikardipiinin vaikutukseen, oli selvå ero tåmån keksinnon mukaisten yhdisteiden ja vertailuun kåytettyjen tekniikan tason yhdisteiden vå-5 lilla vaikutuksen alkamisen ja sen keston suhteen. Kuten selvåsti voidaan nåhdå taulukossa 8 esitetyistå tuloksista, yhdiste 1-11 alensi verenpainetta paljon hitaammin kun nifedipiini tai nikardipiini. Myos yhdisteen 1-11 kohonneen verenpaineen alentavan vaikutuksen kesto oli paljon pitempi kuin nifedipiinin ja nikardipiinin. Sen lisåksi nife-10 dipiini (mutta ei yhdiste 1-11AC) lisåsi sydåmen lyontinopeutta, johon todennåkoisimmin oli syynå painereseptorin refleksi verenpaineen åkil-lisestå alenemisesta johtuen. Samantapaisia hyvia tuloksia saavutettiin keksinnon mukaisilla muilla testaamillamme yhdisteillå.

15 Tåmån seurauksena keksinndn mukaisia yhdisteitå ja niiden farmaseutti-sesti hyvåksyttåviå happoadditiosuoloja voidaan kåyttåå sydåmen ve-risuonitautien kåsittelyyn, kuten kohonneen verenpaineen, sydånkouris-tuksen, sydåntå supistavan infarktin, sydåmen rytmihåirioiden, ve-risuonten kalkkeutumisen ja aivoverisuonten håirioiden, kuten aivojen 20 verettdmyyden hoitoon.

Seuraavassa on vertailutestin tulos, joka suoritettiin seuraavasta EP-. : 125,803 mukaisesta yhdisteestå niisså olosuhteissa, jotka on mainittu edellå selityksen sivuilla 35-36. Tåmån yhdisteen uskotaan olevan ra-25 kenteellisesti låhin yhdiste verrattuna esillå olevan hakemuksen yhdis-teeseen ja huomattakoon, ettå testatun yhdisteen esterisivuketju on esillå olevan vaatimuksen måårittelyn sisåpuolella. Testitulokset ovat seuraavat: 30 Annos 12 tunnin ala Tmax T0 5 raax mg/kg/po (tuntia) (tuntia) ;· 3 51 5,0 7,6 i 35 38 9 0 5 4 3 CH5°0CS[i^VC00_^N-^ 10 FCh/^Ah,

Kun nåitå tuloksia verrataan taulukossa 8 esitettyihin tuloksiin, voi-15 daan nåhdå, ettå keksinnon mukaisilla yhdisteillå on erinomainen vaiku-tus .

Liitårame oheen myos taulukon, joka esittaa esimerkkien mukaisten yhdis-teiden vaikutuksen.

20 I; 39 9 Π 5 4 3

Taulukko A

Esimerkkien mukaisten tuotteiden kohonnutta verenpainetta alentava vaikutus

Esim. Yhd. Annos DBP Tmax T4 12 h 24 h no. no. alue alue 3 -47 5,0 16,0 -480 -698 1 1-11 1 -22 6,0 12,9 -213 -252 2 1-8 1 -10 6,0 10,9-84 -100 3 -32 9,0 13,2 -280 -355 3 1-15 1 -10 5,0 8,8 -11 4,0 14,6 -107 -142 4 1-20 1 5 1-33 1 -14 4,0 15,6 -139 -189 6 1-29 1 -15 4,0 11,5 -133 -156 7 1-59 1 -22 6,0 12,0 -203 -226 ... 8 1-54 1 -10 6,0 10,0 -36 -61 9 1-8 1 -17 8,0 14,6 -141 -187 10 1-28 1 -13 8,0 11,6 -73 -73 1 -22 7,0 10,9 -196 -225 11 1-68 1 -23 7,0 11,8 -218 -247 12 1-39 1 -10 6,0 6,7 -35 -45 40 90543

Taulukko A (jatkuu)

Esim. Yhd. Anno s DBPT Tnajc Th 12 h 24 h no. no. alue alue 13 1-41 1 -14 2,0 5,5 -75 -77 14 2-8 1 -23 4,0 10,8 -209 -247 -147 -168 15 2-9 1 -18 5,0 10,5 16 3-8 1 -18 4,0 11,1 -142 -156 3 -13 8,0 14,1 -109 -132 17 3-9 18 1-82 1 -13 6,0 10,3 -112 -118 19 4-3 1 -17 6,0 12,1 -146 -172 1 -12 3,0 7,9 -82 -85 20 5-3 1 -11 2,0 8,0 -88 -97 21 6-3 1 -13 6,0 9,9 -98 -102 (Huom.)

Testimenetelmåt ja arviointi on esitetty edellå Annos: mg/kg

Yhdisteet voidaan annoste11a misså vain sopivassa muodossa, riippuen potilaan luonteesta ja kunnosta, sairauden luonteesta ja annostelun halutusta reitistå. Yhdisteet voidaan esimerkiksi annostella suun kaut-ta tablettien, kapselien, rakeiden, jauheiden tai siirappien muodossa. Vaihtoehtoisesti yhdisteet voidaan annostella ei-oraalisesti esimerkiksi ruiskuttamalla ihonalaisesti tai verisuoniin tai ne voidaan annostella peråpuikkoina. Yhdisteet voidaan haluttaessa sekoittaa kantoai-neisiin, tåyteaineisiin tai muihin apuaineisiin, joita tavallisesti kåytetåån farmaseuttisten valmisteiden formuloinnissa esim. laimenti-miin, sideaineisiin, hajottaviin aineisiin, voiteluaineisiin, makuai-neisiin, liuottimiin ja suspendointiaineisiin. Annos voi vaihdella, riippuen oireista, iåstå ja potilaan ruumiinpainosta, kuten myds hoi- 4i 90 543 dettavan sairauden tai håirion luonteesta ja ankaruudesta; noin 3-300 mg:n påivåannostus on kuitenkin normaalisti sopiva aikuiselle ihmispo-tilaalle ja se voidaan annostella yhtenå annoksena tai jaettuina annok-sina.

5

Keksintfiå kuvataan edelleen seuraaviin esimerkkeihin viitaten. Nåisså esimerkeisså kåytettyjen useiden låhtoaineiden valmistus on myos kuvat-tu nåiden jålkeen kuivatuissa valmistusesimerkeisså.

10 ESIMERKKI 1 3- (,l-Bentshvdrvvli-3-atsetidinvvli') 5-isopropvvli 2-amino-6-metvvli-4-(3-nitrofenvvli)-1.4-dihvdropvridiini-3.5-dikarboksvlaatti ia sen dihv-drokloridi 15

Vapaan emåksen valmistus 0,27 g (0,005 moolia) natriummetoksidia lisåttiin liuokseen, joka sisålsi 1,39 g (0,005 moolia) isopropyyli-2-(3-nitrobentsylideeni) aset-20 asetaattia ja 1,62 g (0,005 moolia) l-bentshydryyli-3-atsetidinyyli amidinoasetaatin etikkahapposuolaa (valmistettu kuten on kuvattu val-mistuksessa 2) ja liuotettuna 80 ml:aan isopropanolia, ja seosta palau-tuskuumennettiin 4 tuntia. Tåmån jålkeen seosta jååhdytettiin, liu-kenematon materiaali suodatettiin pois ja suodos våkevoitiin haihdutta-: 25 malla alennetussa paineessa. Jåånnos liuotettiin etyyliasetaattiin ja pestiin vedellå, jonka jålkeen se kuivattiin vedettomållå natriumsul-faatilla. Liuotin poistettiin tislaamalla alennetussa paineessa, ja - jåånnos ajettiin kolonnikromatografialla silikageelin låpi, kåyttåmållå eluenttina tolueeniå ja etyyliasetaattia tilavuussuhteessa 3 : 1 2,17 g 30 (saanti 74%) otsikkoyhdisteen saamiseksi (vapaa emås) vaaleankeltaisina kiteinå, jonka sulamispiste oli 95-98°C.

“ : Infrapuna-absorptiospektri (KBr) v ^cm'1: 3450, 3310 (NH) ja 1675 - . (-C02_).

35 42 90 543

Massaspektri (Cl) m/e: 583 (M+ + 1), 344 (M+ - bentshydryyliatsetidi-nyylioksi) ja 167 [+CH(fenyyli)2].

Ydinmagneettinen resonanssispektri: (CDC13) S ppm: 5 1,08, 1,26 (6H, 2 x kaksoispiikki, J-6Hz); 2,35 (3H, yksinkertainen piikki); 2,63, 3,06, 3,50, 3,62 (4H, 4 x kolmoispiikki, J-8Hz); 4,26 (IH, yksinkertainen piikki); 10 4,87-5,04 (3H, moninkertainen piikki); 6,04 (IH, leveå yksinkertainen piikki); 7,1-8,17 (14H, moninkertainen piikki).

Tuloksena saatu vapaa emås jålleenkiteytettiin bentseenin ja heksaanin 15 seoksesta, jolloin saatiin vaaleakeltaisia kiteitå, joiden sulamispiste oli 120-124°C.

Vapaa emås jålleenkiteytettiin myos 1,2-dimetoksietaanin ja heksaanin seoksesta, jolloin saatiin vaaleankeltaisia kiteitå, jotka sulivat låm-20 pdtilassa 162,5 - 164,5°C. Kiteet sisålsivåt ekvimolaarisen måårån 1,2-dimetoksietaania (mååritetty NMR-spektrillå). Nåmå kiteet kuivattiin låmpotilassa 100°C våhennetysså paineessa, jolloin saatiin haluttu yh-diste keltaisina kiteinå, joiden sulamispiste oli 158 - 160°C.

25 Molemmat edellå kuvatut kidelajit, jotka sulivat låmpotilassa 120 -124°C ja 158 - 160°C tunnistettiin vapaalla emåksellå NMR-spektrosko- ·_ pialla.

Alkuaineanalyysi: 30

Laskettu kaavasta C33H3*N*06: C, 68,03%; H, 5,88%; N, 9,62% |t 35 43 9 Π 5 4 3

Loydetty: C, 68,36%; Η, 5,94%; N, 920%. (vapaa emås) C, 68,49%; H, 5,71%; N, 9,62%. (uudelleenkiteytyksen jålkeen bentseenin ja heksaanin seoksesta) 5 C, 67,94%; H, 5,91%; N, 9,63 (uudelleenkiteytyksen jålkeen 1,2-dime-toksietaanin ja heksaanin seoksesta ja kuivaamalla låmpotilassa noin 100°C våhennetysså paineessa).

Dihvdrokloridin valmistus 10

Kloorivetyå kuplitettiin 0,87 g:aan vapaan emåksen liuokseen 20 ml:ssa kloroformia 5 min ajan. Tåmån jålkeen liuotin poistettiin haihduttamal-la våhennetysså paineessa, jolloin saatiin 0,95 g otsikkoyhdistettå dihydrokloridia vaaleankeltaisina kiteinå, joiden sulamispiste oli 118- 15 120°C.

Infrapuna-absorptiospektri: (KBr) v max cm'1: 3400, 3280 (NH) ja 1685 (-C02-).

20 Massaspektri: m/e: 583 (M+ + 1), 539 [M+ - CH(CH3)2] ja 167 [+CH(fenyy- li)2]·

Alkuaineanalyysi: Laskettu kaavasta C33H36NA06C12 : C, 60,46%; H, 5,53%; N, 8,55% 25 Ldydetty: C, 60,59%; H, 5,81%; N, 8,44%

Esimerkit 2-18 .. . Seuraamalla samantapaista menetelmåå kuin on kuvattu esimerkisså 1 saa- ' 30 tiin seuraavat yhdisteet:

Esimerkki 2: 3-(1-Bentshydryyli-3-atsetidinyyli) 5-metyyli 2-amino-6-metyyli-4-(3- 35 nitrofenyyli)-1,4-dihydropyridiini-3,5-dikarboksylaatti, sulamispiste 88-92°C.

44 9 0 5 4 3

Esimerkki 3 3-(l-Bentshydryyli-3-atsetidinyyli) 5-heksyyli 2-amino-6-metyyli-4-(3-nitrofenyyli)-1,4-dihydropyridiini-3,5-dikarboksylaatti dihydrokloridi, 5 sulamispiste 106-108°C.

Esimerkki 4 3-(l-Bentshydryyli-3-atsetidinyyli) 5-(2-metoksietyyli) 2-amino-6-me-10 tyyli-4-(3-nitrofenyyli)-1,4-dihydropyridiini-3,5-dikarboksylaatti, sulamispiste 83 - 85°C.

Esimerkki 5 15 3-(l-Bentshydryyli-3-atsetidinyyli) 5-kinnamyyli 2-amino-6-metyyli-4- (3-nitrofenyyli)-1,4-dihydropyridiini- 3,5-dikarboksylaattihydraatti, sulamispiste 114-117°C.

Esimerkki 6 20 3- (l-Bentshydryyli-3-atsetidinyyli) 5-sykloheksyyli 2-amino-6-metyyli- 4- (3-nitrofenyyli)-1,4-dihydropyridiini-3,5-dikarboksylaatti dihydrokloridi, sulamispiste 113-114,5°C.

25 Esimerkki 7 3-(l-Bentshydryyli-3-atsetidinyyli) 5-isopropyyli 2-amino-4-(2,3-diklo-rofenyyli)-6-metyyli-l,4-dihydropyridiini-3,5-dikarboksylaatti, sulamispiste 100-102°C.

30

Es imerkki 8 3-(l-Bentshydryyli-3-atsetidinyyli) 5-isopropyyli 2-amino-4-(2-klorofe- nyyli)-6-metyyli-l,4-dihydropyridiini-3,5-dikarboksylaatti, sulamispis- 35 te 85-88°C.

45 90 543

Esimerkki 9 3-(l-Bentshydryyli-3-atsetidinyyli) 5-etyyli 2-amino-6-metyyli-4-(3-nitrofenyyli)-1,4-dihydropyridiini-3,5-dikarboksylaatti hemihydraatti, 5 sulamispiste 134-136°C.

Esimerkki 10 3-(1-Bentshydryyli- 3 -atse t idinyyli) 5-syklopropyy1ime tyy1i 2-amino - 6 -10 metyyli-4-(3-nitrofenyyli)-1,4-dihydropyridiini-3,5-dikarboksylaatti, sulamispiste 156-160°C.

Esimerkki 11 15 3-[1-(4,4'-Difluoribentshydryyli)-3-atsetidinyyli] 5-isopropyyli 2- amino-6-metyyli-4-(3-nitrofenyyli)-1,4-dihydropyridiini-3,5-dikarboksylaatti, sulamispiste 118-120°C.

Esimerkki 12 20 3-(l-Bentshydryyli-3-atsetidinyyli) 5-isopropyyli 2-amino-6-metyyli-4-(3-trifluorimetyylifenyyli)-1,4-dihydropyridiini-3,5-dikarboksylaatti :: hydraatti, sulamispiste 96-98°C.

25 Esimerkki 13 3-(l-Bentshydryyli-3-atsetidinyyli) 5-isopropyyli 2-amino-4-(3-syanofe-nyyli)-6-metyyli-1,4-dihydropyridiini-3,5-dikarboksylaattihydraatti, -. . sulamispiste 95-97°C.

..: 30

Esimerkki 14 3-(l-Bentshydryyli-3-pyrrolidinyyli) 5-isopropyyli 2-amino-6-metyyli-4- (3-nitrofenyyli)-1,4-dihydropyridiini-3,5-dikarboksylaatti dihydroklo- 35 ridi, sulamispiste 166-169°C.

46 90543

Esimerkki 15 3-(1-Bentshydryyli-3-pyrrolidinyyli) 5-heksyyli 2-amino-6-metyyli-4-(3-nitrofenyyli)-1,4-dihydropyridiini-3,5-dikarboksylaattidihydrokloridi-5 hydraatti, sulamispiste 104-108°C.

Esimerkki 16 3-(l-Bentshydryyli-3-piperidyyli) 5-isopropyyli 2-amino-6-metyyli-4-(3-10 nitrofenyyli)-1,4-dihydropyridiini-3,5-dikarboksylaattidihydrokloridi hydraatti, sulamispiste 174-177°C.

Esimerkki 17 15 3-(1-Bentshydryyli-3-piperidyyli) 5-heksyyli 2-amino-6-metyyli-4-(3- nitrofenyyli)-1,4-dihydropyridiini-3,5-dikarboksylaatti dihydrokloridi hydraatti, sulamispiste 151-155°C.

Esimerkki 18 20 3-(1-Benzhydryyli-3-metyyli-3-atsetidinyyli) 5-isopropyyli 2-amino-6-metyyli-4-(3-nitrofenyyli)-1,4-dihydropyridiini-3,5-dikarboksylaatti, sulamispiste 116-118°C.

25 Esimerkki 19 3-Isopropvvli 5-(l-bentshvdrvvli-3-atsetidinvvli) 2-amino-6-metwli-4-(3-nitrofenvvli)-1.4-dihvdropvridiini-3.5-dikarboksvlaatti 30 1,6 g (0,0035 moolia) l-bentshydryyli-3-atsetidinyyli 2-(3-nitrobentsy- lideeni)asetasetaattia (valmistettu kuten on kuvattu valmistusesimer-kisså 15) ja 0,63 g (0,0035 moolia) isopropyyliamidinoasetaattivetyklo-ridia liuotettiin 40 ml:aan isopropanolia. 0,19 g (0,0035 moolia) nat-riummetoksidia lisåttiin sitten seokseen, ja seosta kuumennettiin pa-35 lautukssa 4 tuntia. Tåmån jålkeen seos jååhdytettiin ja liukenematon materiaali suodatettiin pois. Liuotin tislattiin sitten pois alennetus- 47 9 Π 5 4 3 sa paineessa, ja jaånnos liuotettiin etyyliasetaattiin. Tuloksena saatu liuos pestiin vedellå ja kuivattiln vedettomållå natriumsulfaatilla. Liuotin tislattiin pois våhennetysså paineessa. Jaånnos puhdistettiin silikageelikolonnikromatografialla, kåyttåen tolueenia ja etyy-5 liasetaattia eluenttina tilavuussuhteessa 4:1, jolloin saatiin 1,15 g (saanti 56%) otsikkoyhdistettå vaalenkeltalsina kiteinå, joiden sula-mispiste oli 104-107°C.

Infrapuna-absorptiospektri (KBr) v „„cm"1: 10 3440, 3320 (-NH), 1675 (-C0Z-).

Massaspektri (Cl, m/e): 583 (M+ + 1), 167 [+CH(fenyyli)2].

Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDC13) S ppm: 15 1,04, 1,30 (6H, 2 x kaksoispiikki, J = 6Hz); 2,32 (3H, yksinkertainen piikki); 2,65, 3,00, 3,55 (4H, moninkertainen piikki); 4,25 (IH, yksinkertainen piikki); 4,85-5,05 (3H, moninkertainen piikki); 20 6,05 (IH, levea yksinkertainen piikki); 6,11 (2H, leveå yksinkertainen piikki); 7,1-8,15 (14H, moninkertainen piikki).

Alkuaineanalyysi: laskettu kaavasta 25 C, 68,03%; H, 5,88%; N, 9,62% loydetty C, 68,12%; H, 5,99%; N, 9,40%

Esimerkit 20 + 21 30 Seuraavassa kuvatut yhdisteet saatiin samalla tavalla kuin esimerkisså 19.

35

Esimerkki 20 48 9Ω 543

3-isopropyyli 5-(l-bentshydryyli-3-pyrrolidinyyli) 2-amino-6-metyyli-4-(3-nitrofenyyli)-1,4-dihydropyridiini-3,5-dikarboksylaatti, sulamis-5 piste 107-110°C

Esimerkki 21 3-isopropyyli 5-(l-bentshydryyli-3-piperidyyli) 2-amino-6-metyyli-4-(3-10 nitrofenyyli)-1,4-dihydropyridiini-3,5-dikarboksylaatti, sulamispiste 112-116°C.

Valmistusesimerkki 1 15 1-bentshvdrvvli- 3 -asetidinvvlisvanoasetaatti 4,25 g (0,05 moolia) syanoetikkahappoa ja 11,95 g (0,05 moolia) 1-bentshydryyli-3-hydroksiatsetidiiniå liuotettiin 400 ml:aan tetrahydro-furaania. 12,38 g (0,06 moolia) 1,3-disykloheksyylikarbodiimidiå lisåt-20 tiin sitten liuokseen, samanaikaisesti sekoittaen, jonka jalkeen seosta sekoitettiin låmpotilassa 55°C 11 tunnin ajan. Taman jalkeen seosta jååhdytettiin, saostuneet kiteet poistettiin ja liuotin poistettiin tislaamalla alennetussa paineessa. Jaånnos liuotettiin etyyliasetaat-tiin ja tuloksena saatu liuos pestiin vedella ja kuivattiin kåyttamalla 25 vedetontå natriumsulfaattia.

Liuos vakevoitiin sitten haihduttamalla alennetussa paineessa, ja jaan-nos ajettiin kolonnikromatografialla silikageelin lapi, kayttaraalla . . tolueenia ja etyyliasetaattia eluenttina tilavuussuhteessa 19:1, jol- 30 loin saatiin 14,25 g (93%) otsikkoyhdistettå vaaleankeltaisena dljynå.

Infrapuna-absorptiospektri (kapillaari) u „„cm*1: 2250 (CN) ja 1745 (-C02-).

35 Massaspektri m/e: 306 (M+) ja 167 [+CH(fenyyli)2] .

li 49 9 O 5 4 3

Ydinmagneettinen resonanssispektri: (CDC13) 6 ppm: 3,1 (2H, moninkertainen piikki; 3,46 (2H, yksinkertainen piikki); 3,6 (2H, moninkertainen piikki); 5 4,37 (IH, yksinkertainen piikki); 5,16 (IH, nelospiikki, J-6 Hz); 7,1-7,5 (10H, moninkertainen piikki).

Valmistusesimerkki 2 10 1-bentshvdrvvli-3-atsetidinvvliamidinoasetaatin etikkahapposuola

Liuos joka sisålsi 7,0 g (0,0229 moolia) 1-bentshydryyli-3-asetidinyy-lisyanoasetaattia (valmistettu kuten on kuvattu valmistusesimerkisså 1) 15 ja 1,26 g (0,0275 moolia) etanolia liuotettiin 300 ml:aan kloroformia ja liuos jååhdytettiin suolan ja jåån seoksella. Vetykloridikaasukuplia lisåttiin liuokseen 30 minuutin ajan, samalla jååhdyttåen, ja seoksen annettiin seistå yon yli, myos samalla jååhdyttåen. Tåmån jålkeen seoksen låmpotila annettiin nousta huoneenlåmpotilaan, ja sitten seos va-20 pautettiin liuottimesta haihduttamalla alennetussa paineessa. Jåånnos liuotettiin 300 ml:aan kloroformia ja ammoniakkikaasukuplia lisåttiin liuokseen 1 tunnin ajan, jååhdyttåen samalla jåållå. Saostunut suola poistettiin suodattamalla, ja liuotin tislattiin pois alennetussa paineessa. Jåånnos liuotettiin 50 ml:aan asetnitriiliå ja 1,76 g (0,0229 25 moolia) ammoniumasetaattia lisåttiin sitten liuokseen. Seosta sekoitet-tiin låmpdtilassa 55°C 1 tunnin ajan. Tåmån jålkeen reagoimaton am-moniumasetaatti poistettiin vielå kuumasta reaktioseoksesta suodattamalla, ja liuotin tislattiin pois alennetussa paineessa. Jåånnos ki-teytettiin lisååmållå dietyylieetteriå, ja tuloksena saadut kiteet 30 keråttiin suodattamalla ja kuivaamalla sitten alennetussa paineessa, jolloin saatiin 7,6 g (saanto 87% syanoasetaatista laskettuna) otsikko-yhdistettå vårittominå kiteinå, joiden sulamispiste oli 100-103°C.

Massaspektri m/e: 324 (M+ + 1) ja 167 [+CH(fenyyli)2].

35 50 9 Γ; S 4 3

Valmistusesimerkki 3 1-(4.4*-difluoribentshvdrvvli)-3-hvdroksiatsetidiini 5 9,25 g (0,1 moolia) epikloorihydriiniå ja 21,9 g (0,1 moolia) 4,4'- dlfluoribentshydryyliamiinia liuotettiln 100 ml:aan metanolia. Seosta sekoitettiin huoneenlåmmosså, jolloin se suojattiin valolta 3 påivån ajan. Tåmån jålkeen seos låmmitettiin palautuksessa sekoittaen 3 påivån ajan. Metanoli tislattiin sitten pois alennetussa paineessa, ja jåånnos 10 liuotettiin etyyliasetaattiin. Liuos pestiin, ensin 100 ml:11a 10 pai-no-%:lla natriumhydroksidin vesiliuoksella ja sitten 2 kertaa 100 ml:11a vettå. Orgaaninen kerros kuivattiin kåyttåmållå vedetontå nat-riumsulfaattia, ja liuotin tislattiin pois alennetussa paineessa. Jåån-nos puhdistettiin silikageelikolonnikromatografialla, kåyttåmållå tolu-15 eenin ja etyyliasetaatin seosta eluenttina tilavuussuhteessa 3:2, jolloin saatiin 6 g (saanti 22%) otsikkoyhdistettå vaaleankeltaisena 6ljy-nå.

Infrapuna-absorptiospektri (kapillaarinen) u „„cm'1: 3360 (-0H).

20

Massaspektri (m/e): 275 (M+) , 203 [+CH(p-fluorifenyyli)2].

Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDC 3) S ppm: 2,35 (IH, yksinkertainen piikki); 25 2,86 (2H, moninkertainen piikki); 3,46 (2H, moninkertainen piikki); 4,30 (IH, yksinkertainen piikki); 4,40 (IH, viitospiikki, J - 5 Hz); 6,88-7,35 (8H, moninkertainen piikki).

30

Valmistusesimerkki 4 l-bentshvdrvvli-3-hvdroksi-3-metvvliatsetidiini li 35 7,17 g (0,03 moolia) l-bentshydryyli-3-hydroksi-atsetidiiniå liuotet tiin seokseen, joka sisålsi 35 ml dimetyylisulfoksidia ja 20 ml mety- 5i 90 5 4 3 leenikloridia. 1 ml pyridiiniå, 0,5 ml fosforihappoa ja sitten 12,5 g (0,06 moolia) 1,3-disykloheksyylikarbodiimidiå lisåttiin vuorollaan tuloksena saatuun liuokseen. Reaktioseosta sekoitettiin sitten 2 tunnin ajan, jonka jålkeen siihen lisåttiin vettå. Reaktioseos uutettiin sit-5 ten 2 kertaa 200 ml:11a kloroformia. Yhdistetyt uutteet kuivattiin vedettomån natrlumsulfaatin avulla ja liuotin tislattiin pois alenne-tussa paineessa. Konsentraatti ajettiin silikageelikolonnikromatogra-fialla, ja 4,84 g (67%) l-bentshydryyli-3-oksoatsetidiiniå saatiin fraktioista, jotka eluoitiin tolueenin ja etyyliasetaatin seoksella 10 tilavuussuhteessa 9:1.

Massaspektri (Cl, m/e): 238 (M+ + 1), 167 [+CH(fenyyli)2].

7,26 g (0,03 moolia) l-bentshydryyli-3-oksoatsetidiiniå, joka saatiin 15 kuten on kuvattu edellå, liuotettiin 50 ml:aan dietyylieetteriå. 60 ml metyylimagnesiumbromidin 1M tetrabydrofuraaniliuosta lisåttiin tåhån liuokseen, samalla jåållå jååhdyttåen. Reaktioseosta sekoitettiin sitten 1 tunnin ajan, jonka jålkeen siihen lisåttiin 200 ml vettå. Seos uutettiin sitten 100 ml :11a dietyylieetteriå. Orgaaninen uute kuivat-20 tiin vedettomån natriumsulfaatin avulla ja luotin tislattiin pois alen-netussa paineessa. Konsentraatti ajettiin silikageelikolonnikromatogra-fialla, ja 5,92 g (76%) otsikkoyhdistettå saatiin fraktioista, jotka eluoitiin tolueenin ja etyyliasetaatin seoksella tilavuussuhteessa 3:1.

.25 Massaspektri (Cl, m/e): 254 (M+ + 1), 167 [+CH(fenyyli)2].

. Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDC 3) δ ppm: 1,5 (3H, yksinkertainen piikki); 2,15 (IH, leveå); 30 2,97 (2H, kaksoispiikki, J - 8 Hz); 3,2 (2H, kaksoispiikki, J - 8 Hz); 4,35 (IH, yksinkertainen piikki); 7,15-7,45 (10H, moninkertainen piikki).

i V 35 52 9 Π 5 43

Valmistus 5 l-bentshvdrwli-3-hvdroksipiperidiini 5 5,05 g (0,05 moolia) 3-hydroksipiperidiiniå ja 13,82 g (0,1 moolia) kaliumkarbonaattia suspendoitiin 100 ml:aan dimetyyliformamidia. 12,36 g (0,05 moolia) bentshydryylibromidia lisåttiin sitten seokseen, samal-la sekoittaen, ja seosta sekoitettiin 10 tunnin ajan huoneenlåmm6ss&. Tåmån jålkeen seos kaadettiin 700 mlraan vettå ja uutettiin etyyli-10 asetaatilla. Uutteet pestiin vedellå ja kuivattiin vedettomån natrium-sulfaatin avulla. Liuotin tislattiin sitten pois alennetussa paineessa. Jåånnos ajettiin silikageelikolonnikromatografialla ja 10,53 g (saanti 78%) otsikkoyhdistettå saatiin vårittomånå aineena fraktioista, jotka eluoitiin tolueenin ja etyyliasetaatin seoksella tilavuussuhteessa 9:1. 15

Infrapuna-absorptiospektri (kapillaarinen) v „„cm'1: 3340 (-OH).

Massaspektri (m/e): 267 (M+), 167 [+CH(fenyyli)2] .

20

Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDC 3) δ ppm: ·" 1,4-2,5 (9H, moninkertainen piikki); 3,8 (IH, yksinkertainen piikki); .4,3 (IH, yksinkertainen piikki); 25 7,13-7,4 (10H, moninkertainen piikki).

Valmistus 6 1-bentshvdrvvli-3-hvdroksipvrrolidiini 30

Seuraten menetelmåå, joka oli samantapainen kuin valmistuksessa 5 esi-tetty, paitsi ettå 4,35 g (0,05 moolia) 3-hydroksipyrrolidiinia kåytet-tiin 3-hydroksipiperidiinin sijasta, saatiin 10,25 g (saanti 81%) otsikkoyhdistettå .

Infrapuna-absorptiospektri (kapillaarinen) u „„cm'1: 3360 (-0H).

II

V 35 53 90 543

Massaspektri (m/e): 253 (M+), 167 [+CH(fenyyli)2].

Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDC 3) 6 ppm: 1,64-2,82 (7H, moninkertainen piikki); 5 4,20 (IH, yksinkertainen piikki); 4,29 (IH, moninkertainen piikki); 7,10-7,47 (10H, moninkertainen piikki).

Valmistukset 7-10 10

Alla kuvatut yhdisteet saatiin samalla tavalla kuin on kuvattu valmis-tuksessa 1.

Valmistus 7 15 1-(4,4'-difluoribentshydryyli)-3-atsetidinyylisyanoasetaatti

Massaspektri (El, m/e): 342 (M+) , 203 [+CH(p-fluorifenyyli)2] .

20

Valmistus 8 1-bentshydryyli-3-metyyli-3-atsetidinyylisyanoasetaatti 25 Massaspektri (Cl, m/e): 321 (M+ +1), 167 [+CH(fenyyli)2].

Valmistus 9 30 l-bentshydryyli-3-pyrrolidinyylisyanoasetaatti

Massaspektri (El, m/e): 320 (M+) , 167 [+CH(fenyyli)2].

35

Valmistus 10 54 9HM3 l-bentshydryyli-3-piperidyylisyanoasetaatti 5 Massaspektri (El, m/e): 334 (M+), 167 [+CH(fenyyli)2] .

Valmistusesimerkit 11-14 10 Alla kuvatut yhdisteet saatiin samalla tavalla kuten on kuvattu valmis-tusesimerkisså 2.

Valmistus 11 15 1-(4,4'-difluoribentshydryyli)-3-atsetidinyyliamidinoasetaatti

Massaspektri (Cl, m/e): 360 (M+ + 1), 203 [+CH(p-fluorifenyyli)2] .

20 Valmistus 12 1-bentshydryyli- 3-metyyli- 3 -atsetidinyyliamidinoasetaatti

Massaspektri (Cl, m/e): 338 (M+ + 1), 167 25 [+CH(fenyyli)2] .

. - Valmistus 13 1-bentshydryyli-3-pyrrolidinyyliamidinoasetaatti 30

Massaspektri (Cl, m/e): 338 (M+ + 1), 167 [+CH(fenyyli)2] .

V 35 55 9 Γ: 5 43

Valmistus 14 1-bentshydryy1i - 3 -ρiperidyyliamidinoasetaatti 5 Massaspektri (Cl, m/e): 353 (M+ + 2), 167 [+CH(fenyyli)2]. Valmistusesimerkki 15 l-bentshvdrvvli-3-atsetidinvvli 2-(3-nitrobentsvlideeni)-asetasetaatti 10 11,95 g (0,05 moolia) l-bentshydryyli-3-hydroksiatsetidiiniå ja 0,5 ml trietyyliaminia liuotettiin 50 ml:aan kloroformia. 6,3 g (0,075 moolia) diketeeniå lisåttiin sitten pisara kerrallaan liuokseen, jonka jålkeen reaktioseosta sekoitettiin 10 tunnin ajan huoneenlåmmosså ja sitten 15 siihen lisåttiin vettå, Reaktioseosta sekoitettiin sitten 30 minuutin ajan. Tåmån jålkeen kloroformikerros erotettiin ja kuivattiin vedetto-mån natriumsulfaatin avulla. Liuotin tislattiin sitten pois alennetussa paineessa. Konsentraatti ajettiin silikageelikolonnikromatografialla ja 15,07 g (93%) l-bentshydryyli-3-atsetidinyyliasetasetaattia saatiin 20 vaaleankeltaisena oljynå fraktioista, jotka eluoitiin tolueenin ja etyyliasetaatin seoksella tilavuussuhteessa 9:1.

Infrapuna-absorptiospektri (kapillaarinen) v ^cm’1: 1750 (-C02-), 1725 (>C-0).

25 6,46 g (0,02 moolia) l-bentshydryyli-3-atsetidinyyliasetasetaattia saatiin kuten on kuvattu edellå. 3,02 g (0,02 moolia) m-nitrobentsalde-hydiå ja 0,29 g (0,002 moolia) piperidiiniasetaattia liuotettiin 10 ml:aan tolueenin ja metanolin seokseen tilavuussuhteessa 10:1. Reak-30 tioseoksen annettiin sitten seistå 24 tunnin ajan huoneenlåmmosså.

Tåmån jålkeen etyyliasetaattia lisåttiin seokseen. Orgaaninen kerros erotettiin, pestiin vedellå ja kuivattiin vedettomån natriumsulfaatin avulla. Liuotin tislattiin pois alennetussa paineessa. Konsentraatti ajettiin silikageelikolonnikromatografialla ja 3,20 g (saanti 35%) 35 otsikkoyhdistettå saatiin vaaleankeltaisena oljynå fraktioista, jotka 56 90 5 43 eluoitiin tolueenin ja etyyliasetaatin seoksessa tilavuussuhteessa 19:1.

Massaspektri (Cl, m/e): 457 (M+ + 1), 167 [+CH(fenyyli)2] .

5

Infrapuna-absorptiospektri (kapillaarinen) v „„cm"1: 1640 (-C02-).

Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDC 3) 6 ppm: 10 2,45 (3H, yksinkertainen piikki); 3,05 (2H, moninkertainen piikki); 3,65 (2H, moninkertainen piikki); 4,35 (1H, yksinkertainen piikki); 5,25 (1H, viitospiikki, J - 6 Hz); 15 7,1-8,4 (15H, moninkertainen piikki).

Valmistusesimerkit 16 + 17

Alla kuvatut yhdisteet saatiin samalla tavalla kuin on kuvattu valmis-20 tusesimerkisså 15.

Valmistus 16 l-bentshydryyli-3-pyrrolidinyyli 2-(3-nitrobentsylideeni)-asetasetaatti 25

Massaspektri (Cl, m/e): 471 (M+ + 1), 167 [+CH(fenyyli)2] .

Valmistus 17 30 l-bentshydryyli-3-piperidyyli 2- (3-nitrobentsylideeni)-asetasetaatti

Massaspektri (Cl, m/e): 485 (M+ + 1), 167 [+CH(fenyyli)2] .

i! 35

Claims

57 9 Π 5 4 3 Patentc ivaat imukse t

1. Menetelmå kaavan 1 mukaisten låakeaineina kåyttokelpoisten dihydro-pyridiinin johdannaisten valmistamiseksi: 5 1° >< / \ , JL A L H1 ICH2>n «2b H 15 (j ossa: Ar on fenyyliryhmå, jossa on ainakin yksi substituentti, joka on va-littu ryhmåstå nitro-, Cj-C* haloalkyyli-, syanoryhmåt ja halogeeniato-20 mit; R on C1-C16 alkyyliryhma, sykloheksyyliryhmå, C1-C4 alkyyliryhma, jossa on syklopropyylisubstituentti, kinnamyyliryhma tai C1-CA alkyyliryhma, jossa on C^-C* alkoksi-substituentti; 25 R1 on vetyatomi tai C1-C3 alkyyliryhma; RZa ja R2b ovat samanlaisia tai erilaisia ja kumpikin tarkoittaa subs-tituoimatonta fenyyliryhmaa tai halogeenilla substituoitua fenyyliryh- 30 maa; toinen ryhmista R3 ja R* on metyyliryhmå ja toinen on aminoryhmå; ja n on kokonaisluku 1-3); 35 58 9 ί1 5 43 ja sen farmaseuttisesti hyvåksyttåvien happoadditiosuolojen valmistami-seksi, t u η n e tt u siitå, ettå menetelmasså: kaavan II mukaisen a-bentsylideeniasetetikkahappoesterin: 5 Ar CH3-C-C-COOR5

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmå, tunnettu siitå, 10 ettå kaavan Ila mukaisen yhdisteen: Ar ROOC. n c ^

15 I \ 20 (jossa Ar ja R on mååritelty kuten vaatimuksessa 1) annetaan reagoida kaavan Illa mukaisen yhdisteen kanssa: 0 j! R1 R2a 25 /\ V\ / H2C 0—/H-CH I (CH2in \2b yt

30 HH''' NH2 (Ilia) (jossa Rlf R2a, RZb ja n on mååritelty kuten vaatimuksessa 1), kaavan la 35 mukaisen yhdisteen valmistamiseksi: 60 ?:;543 C Ar 0 ?,

3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmå, tunnettu siitd, ettå kaavan Ilb mukainen yhdiste: KC II C\ /ll \^C ^0—CH 1 x«!* 25 o ch3 (Ilb) (jossa Ar, R1, R2a, R2b ja n on mååritelty kuten vaatimuksessa 1) anne-30 taan reagoida kaavan Hib mukaisen yhdisteen kanssa: RQQC xch2 : 35 /C^ H2N HH (Hib) li (jossa R on mååritelty kuten vaatimuksessa 1), kaavan lb mukaisen yh- dlsteen saamiseksi: 6i 90 543

4. Patenttivaatimuksen I mukainen menetelmå, tunne ttu siitå, ettå reagentit ja reaktio-olosuhteet valitaan: 3-(l-bentshydryyli-3-atsetidinyyli) 5-etyyli 2-amino-6-metyyli-4-(3-20 nitrofenyyli)-1,4-dihydropyridiini-3,5-dikarboksylaatin tai sen far-maseuttisesti hyvåksyttåvån happoadditiosuolan valmistamiseksi.

5. Patenttivaatimuksen I mukainen menetelmå, tunnettu siitå, ettå reagentit ja reaktio-olosuhteet valitaan: ·:· 25 •3-(l-bentshydryyli-3-atsetidinyyli) 5-isopropyyli 2-amino-6-metyyli-4-(3-nitrofenyyli)-1,4-dihydropyridiini-3,5-dikarboksylaatin tai sen far-maseuttisesti hyvåksyttåvån happoadditiosuolan valmistamiseksi. ..: 30

6. Patenttivaatimuksen I mukainen menetelmå, tunnettu siitå, ettå reagentit ja reaktio-olosuhteet valitaan: 3- (l-bentshydryyli-3-atsetidinyyli) 5-sykloheksyyli 2-amino-6-metyyli- 4- (3-nitrofenyyli)-1,4-dihydropyridiini-3,5-dikarboksylaatin tai sen 35 farmaseuttisesti hyvåksyttåvån happoadditiosuolan valmistamiseksi. 62 9· S43

5 Ar 0 ,. I 11 /\ / ROOC /\ / II 0—X /*-£H (I b) I Jl gr (CHj)n \ 2b I 4 H (jossa Ar, R, R1, R2e, R2b ja n on mååritelty kuten vaatimuksessa 1). 15

7. Patenttivaatimuksen I mukainen menetelmå, tunne ttu siitå, ettå reagentit ja reaktio-olosuhteet valitaan: 3-(l-bentshydryyli-3-atsetidlnyyli) 5-isopropyyli 2-amino-4-(2,3-di-5 kloorifenyyli)-6-metyyli-l,4-dihydropyridiini-3,5-dikarboksylaatin tai sen farmaseuttisesti hyvåksyttåvån happoadditiosuolan valmistamiseksi.

8. Patenttivaatimuksen I mukainen menetelmå, tunne ttu siitå, ettå reagentit ja reaktio-olosuhteet valitaan: 10 3-[1-(4,4'-difluoribentshydryyli)-3-atsetidinyyli] 5-isopropyyli-2-amino-6-metyyli-4-(3-nitrofenyyli)-1,4-dihydropyridiini-3,5-dikarboksylaatin tai sen farmaseuttisesti hyvåksyttåvån happoadditiosuolan valmistamiseksi . 15

9. Patenttivaatimuksen I mukainen menetelmå, tunnettu siitå, ettå reagentit ja reaktio-olosuhteet valitaan: 3-(l-bentshydryyli-3-metyyli-3-atsetidinyyli) 5-isopropyyli 2-amino-6-20 metyyli-4-(3-nitrofenyyli)-1,4-dihydropyridiini-3,5-dikarboksylaatin tai sen farmaseuttisesti hyvåksyttåvån happoadditiosuolan valmistamiseksi .

10. Patenttivaatimuksen I mukainen menetelmå, tunnettu siitå, 25 ettå reagentit ja reaktio-olosuhteet valitaan: 3-(l-bentshydryyli-3-pyrrolidinyyli) 5-isopropyyli 2-amino-6-metyyli-4-(3-nitrofenyyli)-1,4-dihydropyridiini-3,5-dikarboksylaatin tai sen farmaseuttisesti hyvåksyttåvån happoadditiosuolan valmistamiseksi. 30

10 S annetaan reagoida kaavan III mukaisen amidinoetikkahapon esterin kan sa: 15 H2N-C-CH2-COOR6 (III) II NH 20 [edellå olevissa kaavoissa: Ar on kuten on maaritelty edella; ja 25 toinen ryhmistå R5 ja R6 on kaavan IV mukainen ryhmå: *1 >v s2a 30 ^ ~\ /Η~Ψ UV) 35 1: 59 9Γ543 (jossa n, R1, R2a ja Rzb on mååritelty kuten edellå) ja toinen ryhmistå R5 ja R6 on jokin niistå ryhmistå, jotka edellå on mååritelty ryhmåå R vårten], 5 ja valinnaisesti muodostetaan tuloksena saadun yhdisteen suola ja/tai suoritetaan suolanpoisto kaavan I mukaisen yhdisteen tai sen farmaseut-tisesti hyvåksyttåvån happoadditiosuolan saamiseksi.

11. Patenttivaatimuksen I mukainen menetelmå, tunnettu siitå, ettå reagentit ja reaktio-olosuhteet valitaan: 3-(l-bentshydryyli-3-pyrrolidinyyli) 5-heksyyli 2-amino-6-metyyli-4-(3-35 nitrofenyyli)-1,4-dihydropyridiini-3,5-dikarboksylaatin tai sen farmaseuttisesti hyvåksyttåvån happoadditiosuolan valmistamiseksi. I. 63 9 Π 5 43

11. A2 Rooc^k/KoX\N_X (u) I i |)1 iCHjlj, \2b |0 , H 15 (jossa Ar, R, R1, RZa, R2b ja n on mådritelty kuten vaatimuksessa 1).

12. Patenttivaatimuksen I mukainen menetelmå, tunnettu siltå, ettå reagentit ja reaktio-olosuhteet valitaan: 3-(l-bentshydryyll-3-piperidyyli) 5-isopropyyli 2-amino-6-metyyli-4-(3-5 nitrofenyyli)-1,4-dihydropyridiini-3,5-dikarboksylaatin tai sen far-maseuttisesti hyvåksyttåvån happoaddltiosuolan valmistamiseksi.

13. Patenttivaatimuksen I mukainen menetelmå, tunnettu siitå, ettå reagentit ja reaktio-olosuhteet valitaan: 10 3-isopropyyli 5-(l-bentshydryyli-3-atsetidinyyli) 2-amino-6-metyyli-4-(3-nitrofenyyli)-1,4-dihydropyridiini-3,5-dikarboksylaatin tai sen far-maseuttisesti hyvåksyttåvån happoaddltiosuolan valmistamiseksi. 64 9-5 43