JPS63253082A - ジヒドロピリジン誘導体 - Google Patents
ジヒドロピリジン誘導体Info
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
発明の目的
本発明者等は循環器系薬の開発を目的どしてジヒドロピ
リジン誘導体を合成し、その薬理試験を冥施し、その構
造−活性相関を検討した結果、後記一般式+1)f、有
する本発明の化合物が、カルシウム拮抗作用、抗高血圧
作用、血管拡張作用、高脂血症改讐作用および過酸化脂
質生成阻害作用などの薬理活性を示し、しかも毒性が低
いものであることを見い出し、高血圧症、狭心症などの
循環系疾病を治療する医薬として有用であることヲ認め
て本発明を完成するに至った。
リジン誘導体を合成し、その薬理試験を冥施し、その構
造−活性相関を検討した結果、後記一般式+1)f、有
する本発明の化合物が、カルシウム拮抗作用、抗高血圧
作用、血管拡張作用、高脂血症改讐作用および過酸化脂
質生成阻害作用などの薬理活性を示し、しかも毒性が低
いものであることを見い出し、高血圧症、狭心症などの
循環系疾病を治療する医薬として有用であることヲ認め
て本発明を完成するに至った。
発明の構成
本発明は一般式
で表わされる循環器系薬剤として有用である新規なジヒ
ドロビリシン誘導体に関するものである。
ドロビリシン誘導体に関するものである。
上記式中、Arは置換基としてニトロ基、ハロゲノ低級
アルキル基、ハロゲノ低級アルコキシphおよびPh′
は同一または異なって置換基として低級アルキル基、低
級アルコキシ基、トリフルオロメチル基またはハロゲン
原子を有していてもよいフェニル基を示し Blは水素
原子または低級アルキル基を示し、R2は置換基として
水酸基、低級アルコキシ基若しくは低級アルキルチオ基
を有していてもよいアルキル基、シクロアルキル基、シ
クロアルキル低級アルキル基、低級アルケニル基または
シンナミル基を示し、nは1乃至3の整数を示す。
アルキル基、ハロゲノ低級アルコキシphおよびPh′
は同一または異なって置換基として低級アルキル基、低
級アルコキシ基、トリフルオロメチル基またはハロゲン
原子を有していてもよいフェニル基を示し Blは水素
原子または低級アルキル基を示し、R2は置換基として
水酸基、低級アルコキシ基若しくは低級アルキルチオ基
を有していてもよいアルキル基、シクロアルキル基、シ
クロアルキル低級アルキル基、低級アルケニル基または
シンナミル基を示し、nは1乃至3の整数を示す。
前記一般式+IIにおいて、好適にはArは置換基とし
てニトロ基、トリフルオロエチル、2,2.2−トリフ
ルオロエチルのような炭素数1乃至2個のハロゲノアル
キル基、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、
2,2−ジフルオロエトキシのよりな炭素数1乃至2個
のハロゲノアルコキシ基、シアノ基または1若しくは2
個のフn−プロピル、イソプロピルのような炭素数1乃
至3個のアルキル基、メトキシ、エトキシ、n−プロポ
キシ、インプロポキシのよりな炭素数1乃至3個のアル
コキシ基またはフッ素、塩素、臭素、沃素のようなハロ
ゲン原子を有していてもよいフェニル基金示し R1は
水素原子まし、R2は置換基として水酸基、メトキシ、
エトキシ、n−プロポキシ、イソプロポキシのような炭
素数1乃至3個のアルコキシ基若しくはメチルチオ、エ
チルチオ、n−プロピルチオ、イソプロピルチオのよう
な炭素数1乃至3個のアルキルチオ基を有していてもよ
いメチル、エチル、n−プロピル、インプロピル、n−
エチル、イソブチル、n−ペンチル、n−ヘキシル、n
−ヘプチル、n−オクチル、デシルのような炭素数1乃
至10個を有する直鎮状若しくは分枝鎖状のアルキル基
、シクロゾロビル、シクロブチル、シクロペンチル、シ
クロヘキシルのような炭素数3乃至6個のシクロアルキ
ル基、シクロプロピルメチル、シクロペンチルメチル、
シクロヘキシルメチル、2−シクロプロピルエチル、2
−シクロペンチルエチル、2−シクロヘキシルエチルの
よりな炭素数4乃至8個のシフシンナミル基を示し、n
は1乃至3の整数を示す。
てニトロ基、トリフルオロエチル、2,2.2−トリフ
ルオロエチルのような炭素数1乃至2個のハロゲノアル
キル基、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、
2,2−ジフルオロエトキシのよりな炭素数1乃至2個
のハロゲノアルコキシ基、シアノ基または1若しくは2
個のフn−プロピル、イソプロピルのような炭素数1乃
至3個のアルキル基、メトキシ、エトキシ、n−プロポ
キシ、インプロポキシのよりな炭素数1乃至3個のアル
コキシ基またはフッ素、塩素、臭素、沃素のようなハロ
ゲン原子を有していてもよいフェニル基金示し R1は
水素原子まし、R2は置換基として水酸基、メトキシ、
エトキシ、n−プロポキシ、イソプロポキシのような炭
素数1乃至3個のアルコキシ基若しくはメチルチオ、エ
チルチオ、n−プロピルチオ、イソプロピルチオのよう
な炭素数1乃至3個のアルキルチオ基を有していてもよ
いメチル、エチル、n−プロピル、インプロピル、n−
エチル、イソブチル、n−ペンチル、n−ヘキシル、n
−ヘプチル、n−オクチル、デシルのような炭素数1乃
至10個を有する直鎮状若しくは分枝鎖状のアルキル基
、シクロゾロビル、シクロブチル、シクロペンチル、シ
クロヘキシルのような炭素数3乃至6個のシクロアルキ
ル基、シクロプロピルメチル、シクロペンチルメチル、
シクロヘキシルメチル、2−シクロプロピルエチル、2
−シクロペンチルエチル、2−シクロヘキシルエチルの
よりな炭素数4乃至8個のシフシンナミル基を示し、n
は1乃至3の整数を示す。
前記一般式+11における特に好適な化合物としては、
Mが2−若しくは3−ニトロフエニル基、2−fiL<
ハ3− ト17 フルオロメチルフェニル基、2−クロ
ルフェニル基または2,3−ジクロルフエニル基であり
、PhおよびPh′がフェニル基または4−フルオロフ
ェニル基でるり R1が水素原子またはメチル基であり
、 R2がメチル、エチル、n−プロピル、イソプロピ
ル、n−ブチル、インブチル、n−ペンチル、n−ヘキ
シルのような炭素数1乃至6個のアルキル基、2−メト
キシエチル、2−エトキシエチル、2−ゾロボキシエチ
ルのような炭素数3乃至5個のアルコキシアルキル基、
2−メチルチオエチル、3−メチルチオプロピル、2−
エチルチオエチたはシンナミル基であり%nが1乃至3
である化合物をあげることができる。
Mが2−若しくは3−ニトロフエニル基、2−fiL<
ハ3− ト17 フルオロメチルフェニル基、2−クロ
ルフェニル基または2,3−ジクロルフエニル基であり
、PhおよびPh′がフェニル基または4−フルオロフ
ェニル基でるり R1が水素原子またはメチル基であり
、 R2がメチル、エチル、n−プロピル、イソプロピ
ル、n−ブチル、インブチル、n−ペンチル、n−ヘキ
シルのような炭素数1乃至6個のアルキル基、2−メト
キシエチル、2−エトキシエチル、2−ゾロボキシエチ
ルのような炭素数3乃至5個のアルコキシアルキル基、
2−メチルチオエチル、3−メチルチオプロピル、2−
エチルチオエチたはシンナミル基であり%nが1乃至3
である化合物をあげることができる。
前記一般式(11を有する化合物は、必要に応じて薬理
上許容し得る酸付加塩にすることができるが、そのよう
な塩としては塩酸塩、臭化水素酸塩、沃化水素酸塩、硫
酸塩のような鉱酸の酸付加塩、メタンスルホン酸塩、エ
タンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸[、p−)ルエ
ンスルホン酸塩のようなスルホン酸の酸付加塩あるいは
シュウ酸塩、マレイン酸塩、フマルp1.塩、酒石酸塩
、クエン酸塩のような有機酸の酸付加塩があげられる。
上許容し得る酸付加塩にすることができるが、そのよう
な塩としては塩酸塩、臭化水素酸塩、沃化水素酸塩、硫
酸塩のような鉱酸の酸付加塩、メタンスルホン酸塩、エ
タンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸[、p−)ルエ
ンスルホン酸塩のようなスルホン酸の酸付加塩あるいは
シュウ酸塩、マレイン酸塩、フマルp1.塩、酒石酸塩
、クエン酸塩のような有機酸の酸付加塩があげられる。
また、前記一般式!1)を有する化合物において、ジヒ
Pロビリジン環の4位またはエステル結合を形成するア
ルコール残基中の不斉炭素原子に基づく光学異性体、あ
るいは前記アルコール残基の種類によっては幾何(シス
、トランス)異性体が存在するが、本発明においては、
これらの異性体またはそれらの混合物を包含するもので
ある。
Pロビリジン環の4位またはエステル結合を形成するア
ルコール残基中の不斉炭素原子に基づく光学異性体、あ
るいは前記アルコール残基の種類によっては幾何(シス
、トランス)異性体が存在するが、本発明においては、
これらの異性体またはそれらの混合物を包含するもので
ある。
本発明によって得られる前記一般式tl+を有する化合
物としては、以下に例示する化合物をあげることができ
る。
物としては、以下に例示する化合物をあげることができ
る。
第−表
第三表
製造法
本発明の前記一般式(In有する新規化合物は、例えば
、以下に示す反応によって製造することができる。
、以下に示す反応によって製造することができる。
すなわち、一般式
(式中、ArおよびR2は前述したものと同意義を示す
。) を有する2−ペンツリゾ/アセト酢酸エステル誘導体と
式 (式中、R1,Fil 、 ph’ およびnは前述し
たものと同意義を示す。) を有するアミツノ酢酸エステルと反応させることによっ
て製造することができる。
。) を有する2−ペンツリゾ/アセト酢酸エステル誘導体と
式 (式中、R1,Fil 、 ph’ およびnは前述し
たものと同意義を示す。) を有するアミツノ酢酸エステルと反応させることによっ
て製造することができる。
この方法を実施するには化合物(のと好ましくは等モル
の化合物口とを混合し、例えばエタノール、4ソプロビ
ルアルコール、tert −)fルアルコール、ジオキ
サン、ジメチルホルムアミド、ジメチルホルホキクド、
アセトニトリルなどの有機溶媒若しくは水等の溶媒ある
いはそれらの混合溶媒の存在下または非存在下に室温で
、あるいは加熱下に常圧または加圧下に行われる。
の化合物口とを混合し、例えばエタノール、4ソプロビ
ルアルコール、tert −)fルアルコール、ジオキ
サン、ジメチルホルムアミド、ジメチルホルホキクド、
アセトニトリルなどの有機溶媒若しくは水等の溶媒ある
いはそれらの混合溶媒の存在下または非存在下に室温で
、あるいは加熱下に常圧または加圧下に行われる。
通常は上記有機溶媒の存在下、常圧で、使用溶媒の沸点
附近の温度で行われる。反応時間は反応温度などによっ
て異なるが、通常は0.5乃至5時間である。なお、本
反応においては通常、化合物口は塩酸塩、臭化水素酸塩
、酢酸塩などの酸付加塩の形で用いられるが、かかる場
合には等モル量の塩基、例えばナトリウム メチレート
、ナトリウム エチレートなどを反応系内に添加して実
施される。
附近の温度で行われる。反応時間は反応温度などによっ
て異なるが、通常は0.5乃至5時間である。なお、本
反応においては通常、化合物口は塩酸塩、臭化水素酸塩
、酢酸塩などの酸付加塩の形で用いられるが、かかる場
合には等モル量の塩基、例えばナトリウム メチレート
、ナトリウム エチレートなどを反応系内に添加して実
施される。
反応終了後、目的化合物+11は常法に従って反応混合
物を処理することによって得られ、さらに必要に応じて
再結晶法、カラムクロマトグラフィーなどの通常のnm
手段を用いて精製することができる。
物を処理することによって得られ、さらに必要に応じて
再結晶法、カラムクロマトグラフィーなどの通常のnm
手段を用いて精製することができる。
なお、化合物(fi+は、例えば式Ar−CH0で示さ
れるアルデヒPと一般式CH,C0CE2COOR2で
示されるアセト酢酸エステルとを公知の方法〔例えば、
G、 Jones ” The Knoevenage
l Condensation“Org。
れるアルデヒPと一般式CH,C0CE2COOR2で
示されるアセト酢酸エステルとを公知の方法〔例えば、
G、 Jones ” The Knoevenage
l Condensation“Org。
Reactions 、 烏−猿15巻、204頁(1
967年)〕によって脱水縮合させることにより得られ
る。
967年)〕によって脱水縮合させることにより得られ
る。
ここに使用されるアセト酢酸エステルはジケテンと式R
2−OHで示されるアルコールから公知の方法〔例えば
A、B、 Eoese、 Jr、、 rnduatri
al andEngineering Chemist
ry、 32巻、16頁(1940年)〕によって製造
される。
2−OHで示されるアルコールから公知の方法〔例えば
A、B、 Eoese、 Jr、、 rnduatri
al andEngineering Chemist
ry、 32巻、16頁(1940年)〕によって製造
される。
また、化合物(I[Dは、例えば式
で示されるシアン酢酸エステルとアンモニアまたはアン
モニウム塩から公知の方法(S、A。
モニウム塩から公知の方法(S、A。
Glickman and A、C,Cope、 J
、A、C,S、 、 67巻、1017頁(1945年
) : S、M、 McElvain and B、E
、 Tate、J。
、A、C,S、 、 67巻、1017頁(1945年
) : S、M、 McElvain and B、E
、 Tate、J。
A、C,S。、73巻、2760頁(1951年〕〕を
応用することKよって容易に製造することができる。
応用することKよって容易に製造することができる。
ここに使用される化合物(財)はシアン酢酸とで示され
るアルコールから通常のエステル化方法(例えば酸触媒
脱水反応、ヅシクロへキシル力ルポジイミP存在下の脱
水反応など)によって製造さhる。
るアルコールから通常のエステル化方法(例えば酸触媒
脱水反応、ヅシクロへキシル力ルポジイミP存在下の脱
水反応など)によって製造さhる。
ここで、化合物(V)で示されるアルコールは式
で示される環状アミン化合物と式
(式中、Zは塩素、臭素、沃素などのハロゲン原子を示
す。) で示されるジフェニルメチルハライr化合物から容易に
製造することができる。化合物(V) においてnが1
である化合物はエピクロルヒドリンまたはエピブロムヒ
ドリンとベンズヒドリルアミン化合物とを反応させるこ
とによっても製造される( A、()、 Anaers
ont Jr、 、 and R,Lok、 J 、O
,C,137巻、3953頁(1972年)〕。
す。) で示されるジフェニルメチルハライr化合物から容易に
製造することができる。化合物(V) においてnが1
である化合物はエピクロルヒドリンまたはエピブロムヒ
ドリンとベンズヒドリルアミン化合物とを反応させるこ
とによっても製造される( A、()、 Anaers
ont Jr、 、 and R,Lok、 J 、O
,C,137巻、3953頁(1972年)〕。
また、式(V)においてR1が水酸基と同じ位置(炭:
1g原子)に置換している低級アルキル基である化合物
は、例えば下記に示す反応経路によって装造される。
1g原子)に置換している低級アルキル基である化合物
は、例えば下記に示す反応経路によって装造される。
(Vう
(Vつ参考文部at
(V)参考文献 (AJ AlMOrimOtO,T、0kutani
+ and K、Masuda、 Chem。
(Vつ参考文部at
(V)参考文献 (AJ AlMOrimOtO,T、0kutani
+ and K、Masuda、 Chem。
Pharm、 Bull、 、 21 @X〕、 22
8〜231頁(1973年)(BI D、Hort
on、M、Nakadete+J、M−J、Tronc
het。
8〜231頁(1973年)(BI D、Hort
on、M、Nakadete+J、M−J、Tronc
het。
Carbohydr、 Res、+ 7巻、56頁(1
968年)(CI S、S、 Chatterje
e and A、 5hoeb、 5yntbesis
、 1973年、153〜154頁 発明の効果 本発明の前記一般式111を有するソヒPロピリジン訪
導体は、以下に示すカルシウム拮抗作用および抗高血圧
作用を目的とする薬理試験において有意な薬効を表わす
。
968年)(CI S、S、 Chatterje
e and A、 5hoeb、 5yntbesis
、 1973年、153〜154頁 発明の効果 本発明の前記一般式111を有するソヒPロピリジン訪
導体は、以下に示すカルシウム拮抗作用および抗高血圧
作用を目的とする薬理試験において有意な薬効を表わす
。
ラントの摘出大動脈標本を、37℃のKrebs−Ee
nselθ1を液につるし、等尺性トランス デューサ
ーにより収縮を測定する方法に従って、塩化カルシウム
’i l O−5〜10−2M添加することにより、大
動脈条片の収縮の用量反応曲線を得た。5nMの被験薬
物を共存させて、この用量反応曲線の移動値を求めた。
nselθ1を液につるし、等尺性トランス デューサ
ーにより収縮を測定する方法に従って、塩化カルシウム
’i l O−5〜10−2M添加することにより、大
動脈条片の収縮の用量反応曲線を得た。5nMの被験薬
物を共存させて、この用量反応曲線の移動値を求めた。
その結果、例えば実施例1化合物は、強い拮抗作用2示
し、しかも持続性を有する傾向を示した。
し、しかも持続性を有する傾向を示した。
高血圧自然発生ラット(以下SHU )に検体を経口投
与して抗高血圧作用を試験した。
与して抗高血圧作用を試験した。
生後15週令の雄性SHRをソジウム ベンドパルビタ
ール(50tq/ky腹腔内投与)で摩砕し、weel
csとJones法(Weeks J 、R,and
Jones J 、A、 。
ール(50tq/ky腹腔内投与)で摩砕し、weel
csとJones法(Weeks J 、R,and
Jones J 、A、 。
Proc、 Sac、 Exptl、 Bil、 Me
d、* 104巻、 646−648頁(1960年)
)に準じて腹部大動脈にポリエチレンカニユーレを挿入
し、カニユーレの他端を体外に導出、頚部に固定した。
d、* 104巻、 646−648頁(1960年)
)に準じて腹部大動脈にポリエチレンカニユーレを挿入
し、カニユーレの他端を体外に導出、頚部に固定した。
術後1週間を経て動物が手術のしん襲から回復した時点
で、動物のカニユーレの他端を血圧測定装置に接続し、
無麻酔、無拘束状態で血圧および心拍数を直接法により
測定した。血圧測定装置はLaffan等法(Laff
an P、J 、、 Peterson A、 、 H
ltch S、W、 andJeunelot C1H
CardiOVa8Cular Re5− + 6巻、
319−324頁(1972年)〕 を改良したものを
使用した。
で、動物のカニユーレの他端を血圧測定装置に接続し、
無麻酔、無拘束状態で血圧および心拍数を直接法により
測定した。血圧測定装置はLaffan等法(Laff
an P、J 、、 Peterson A、 、 H
ltch S、W、 andJeunelot C1H
CardiOVa8Cular Re5− + 6巻、
319−324頁(1972年)〕 を改良したものを
使用した。
被験薬物は0.3チカルデキシメチルセルローズに!f
!!濁させて経口投与した。投与は、検体投与前1時間
コントロールの血圧および心拍数を観察し、それらが安
定した時におこなった。検体投与後、血圧および心拍数
を15分毎に24時間にわたり測定した。
!!濁させて経口投与した。投与は、検体投与前1時間
コントロールの血圧および心拍数を観察し、それらが安
定した時におこなった。検体投与後、血圧および心拍数
を15分毎に24時間にわたり測定した。
その結果、例えば実施例1化合物は、ニフェジピンある
いはニカルジピンに比べて緩徐でかつ著しく持続性の降
圧作用を示した。
いはニカルジピンに比べて緩徐でかつ著しく持続性の降
圧作用を示した。
被験薬物
実施例1化合物:
従って、前記一般式+In有する化合物およびその薬理
上許容し得る酸付加塩は、高血圧症、狭心症、心筋梗塞
、不整脈、動脈硬化症あるいは脳血管障害などの循環器
系疾病の治療薬として有用である。その投与形態として
は例えば錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、シロップ剤
などによる経口投与法あるいは皮下注射、静脈内注射、
坐剤などによる非経口投与法があげられる。これらの各
Ni製剤は常法に従って、目的に応じて生薬に賦形剤、
結合剤、崩壊剤、滑沢剤、矯味剤、溶解補助剤、懸濁化
剤などの製剤技術分野において通常使用し得る補助剤を
用いて製剤化することができる。その薬用量は症状、年
令、体重等および投与方法、投与回数によって異なるが
、通常は成人に対して1日約3wII乃至300〜であ
り、lIlgIまたは数回に分けて投与することができ
る。
上許容し得る酸付加塩は、高血圧症、狭心症、心筋梗塞
、不整脈、動脈硬化症あるいは脳血管障害などの循環器
系疾病の治療薬として有用である。その投与形態として
は例えば錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、シロップ剤
などによる経口投与法あるいは皮下注射、静脈内注射、
坐剤などによる非経口投与法があげられる。これらの各
Ni製剤は常法に従って、目的に応じて生薬に賦形剤、
結合剤、崩壊剤、滑沢剤、矯味剤、溶解補助剤、懸濁化
剤などの製剤技術分野において通常使用し得る補助剤を
用いて製剤化することができる。その薬用量は症状、年
令、体重等および投与方法、投与回数によって異なるが
、通常は成人に対して1日約3wII乃至300〜であ
り、lIlgIまたは数回に分けて投与することができ
る。
次に実施例および参考例をあげて本発明をさらに具体的
に説明する。
に説明する。
実施例1
チル及びその二塩酸塩
2−(3−ニトロベンジリデン)アセト酢酸インプロピ
ルエステル1.39f(0,005モル)とアミソノ酢
酸(1−ベンズヒドリル−3−アゼチゾニル)エステル
酢酸塩1.62F(0,005モル)のイソプロピルア
ルコール溶液80IIIlにす) IJウムメチレート
0.27r(0,005モル)を加え、4時間加熱還流
した。冷却後、不溶物全除去し、溶媒を減圧下に留去し
た。残渣全酢酸エチルに溶解し、これ?水洗後、無水硫
酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下に留去した後、
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(トルエン
:酢酸エチル=3:1)に付し、淡黄色結晶の目的物(
フリ一体)を得た。
ルエステル1.39f(0,005モル)とアミソノ酢
酸(1−ベンズヒドリル−3−アゼチゾニル)エステル
酢酸塩1.62F(0,005モル)のイソプロピルア
ルコール溶液80IIIlにす) IJウムメチレート
0.27r(0,005モル)を加え、4時間加熱還流
した。冷却後、不溶物全除去し、溶媒を減圧下に留去し
た。残渣全酢酸エチルに溶解し、これ?水洗後、無水硫
酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下に留去した後、
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(トルエン
:酢酸エチル=3:1)に付し、淡黄色結晶の目的物(
フリ一体)を得た。
収i# 2.17r(74チ)
融点 95〜98℃
IRスペクトルシKBrcrrL−1=ax
3450.3310(N)り、1675(−Co□−)
MSスペクトル(CI) m/e : )JMRスペクトル(CDC’73)δ:1.08 、
tzsc6g、2xa、J=snz、−cn(ca、)
2)、s *−CH(Ph)2)、4.87〜5.04
(3E 、 m 、 −C)((CH,)2、−CO
O−CHぐ、4位−月)、6.(+4(IH,br、s
、Nす、6.11 (2H、br、s 、 NH3)
、7.1〜8.17 (14H。
MSスペクトル(CI) m/e : )JMRスペクトル(CDC’73)δ:1.08 、
tzsc6g、2xa、J=snz、−cn(ca、)
2)、s *−CH(Ph)2)、4.87〜5.04
(3E 、 m 、 −C)((CH,)2、−CO
O−CHぐ、4位−月)、6.(+4(IH,br、s
、Nす、6.11 (2H、br、s 、 NH3)
、7.1〜8.17 (14H。
m 、 arom、 −H)
i ラレタフIJ一体をベンゼン−n−へキサンから再
結晶して、淡黄色結晶(融点120〜124℃)ft得
た。
結晶して、淡黄色結晶(融点120〜124℃)ft得
た。
また、フリ一体金1.2−ノメトキシエタンーD−ヘキ
サンから再結晶して、黄色結晶1!It点162.5〜
164.5℃)を得た。この結晶には1,2−ジメトキ
シエタンが1:1の割合で取り込まれていた( NMR
スペクトルにて確認した)。そこで、これを100℃以
上加熱下に減圧乾燥して、黄色結晶(融点158〜16
0℃)の目的+11:Iを得た。
サンから再結晶して、黄色結晶1!It点162.5〜
164.5℃)を得た。この結晶には1,2−ジメトキ
シエタンが1:1の割合で取り込まれていた( NMR
スペクトルにて確認した)。そこで、これを100℃以
上加熱下に減圧乾燥して、黄色結晶(融点158〜16
0℃)の目的+11:Iを得た。
上記の結晶(融点120〜124℃および融点158〜
160℃)のNMRスペクトルはフリ一体と一致した。
160℃)のNMRスペクトルはフリ一体と一致した。
元素分析値博 ”55H34N4”6として計算値 C
,68,03:E、5.88:N、9.62上記のよう
圧して得たフリ一体0.87fのクロロホルム溶液20
Mに塩化水素t−5分間吹き込んだ。減圧下に溶媒を留
去して、淡黄色結晶の目的物(二塩酸塩)を得た。
,68,03:E、5.88:N、9.62上記のよう
圧して得たフリ一体0.87fのクロロホルム溶液20
Mに塩化水素t−5分間吹き込んだ。減圧下に溶媒を留
去して、淡黄色結晶の目的物(二塩酸塩)を得た。
収量 0゜952
融点 118〜120℃
工RスペクトルνKBrcI!t′″1:aX
3400.3280(NE)、1685(−Co□−)
MS(CI)スペクトルm/e : 583 (M”+1 )、539 (M”−CE(OH
3)2)、16、(さ、、ph) ph 元素分析値(壬)C33曳、N406Ct2として計算
値 c、60.46:a、5.53:N、8.55実測
値 C,60,59:H,5,81:N、8.44参考
例1 −ヒドロキシアゼチジン エピクロルヒドリンg、zsr(0,1モル)と4,4
′−ノフルオロベンズヒドリルアミン21.9t(0,
1モル)をメタノール100dに溶解した。光を遮断し
て、室温で3日間攪拌した後、3日間加熱還流下に攪拌
した。メタノールを減圧下に留去した後、残渣全酢酸エ
チルに溶解し、10チ水酸化ナトリウム100ゴで洗浄
し、つづいて水100Nで2回洗浄した。無水硫酸す)
IJウムで乾燥した後、溶媒を減圧下に留去した。残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(トルエン:
酢酸エチル=3:2)に付し、淡黄色油状物の目的物を
得た。
MS(CI)スペクトルm/e : 583 (M”+1 )、539 (M”−CE(OH
3)2)、16、(さ、、ph) ph 元素分析値(壬)C33曳、N406Ct2として計算
値 c、60.46:a、5.53:N、8.55実測
値 C,60,59:H,5,81:N、8.44参考
例1 −ヒドロキシアゼチジン エピクロルヒドリンg、zsr(0,1モル)と4,4
′−ノフルオロベンズヒドリルアミン21.9t(0,
1モル)をメタノール100dに溶解した。光を遮断し
て、室温で3日間攪拌した後、3日間加熱還流下に攪拌
した。メタノールを減圧下に留去した後、残渣全酢酸エ
チルに溶解し、10チ水酸化ナトリウム100ゴで洗浄
し、つづいて水100Nで2回洗浄した。無水硫酸す)
IJウムで乾燥した後、溶媒を減圧下に留去した。残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(トルエン:
酢酸エチル=3:2)に付し、淡黄色油状物の目的物を
得た。
収量 6y(22俤)
IRスペクトル ν“ヤゞ91ノーcm−’ : 33
60 (OH)肛シし! NMRスペクトル(cDct、)δ: 2.35(IH、S 、−01’り、2−86 (2H
−m 、−C)(2−N)、3、46 (2Tl 2
m v −C’B2−N )、ヰ、30(IH,s。
60 (OH)肛シし! NMRスペクトル(cDct、)δ: 2.35(IH、S 、−01’り、2−86 (2H
−m 、−C)(2−N)、3、46 (2Tl 2
m v −C’B2−N )、ヰ、30(IH,s。
、CB−N )、 4−40 (111! *
quin、e J =5 H2rンC!−0H)、
6.88〜7.35 (8E e m 、 arom−
H)参考例2 1−ベンズヒドリル−3−ヒrロギシアゼチジy7.1
7f(0,03モル)ヲジメチルスルホキシP35m1
.tj1化メfレン20rttlK溶解した。ついでビ
リシン1rnl、リン酸0.5Mを加えた後、ノンクロ
へキシルカルボジイミド12.5f(0,06モル)を
加え、2時間攪拌した。反応液に水t300m加えクロ
ロホルム200m1で2回抽出した。抽出液を無水硫酸
す) IJウムで乾燥した後、溶媒を減圧下に留去した
。@給液−とシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ト
ルエy:酢酸エチル=9:1)に付し、1−ペンズヒド
リルアゼチゾンー3−オンを得た。
quin、e J =5 H2rンC!−0H)、
6.88〜7.35 (8E e m 、 arom−
H)参考例2 1−ベンズヒドリル−3−ヒrロギシアゼチジy7.1
7f(0,03モル)ヲジメチルスルホキシP35m1
.tj1化メfレン20rttlK溶解した。ついでビ
リシン1rnl、リン酸0.5Mを加えた後、ノンクロ
へキシルカルボジイミド12.5f(0,06モル)を
加え、2時間攪拌した。反応液に水t300m加えクロ
ロホルム200m1で2回抽出した。抽出液を無水硫酸
す) IJウムで乾燥した後、溶媒を減圧下に留去した
。@給液−とシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ト
ルエy:酢酸エチル=9:1)に付し、1−ペンズヒド
リルアゼチゾンー3−オンを得た。
収量 4.84F(67%)
上記の方法で得られた1−ペンズヒドリルアゼチノンー
3−オン7.26F(0,03モル)をジエチルエーテ
ル501に溶解した。反応液に、氷水冷却下メチルマグ
ネシウムプロミドのテトラヒドロフラン溶液(1モル濃
度)6011ut−滴下した後、さらに攪拌を60分間
行った。反応液に水200νを加え、さらにジエチルエ
ーテル100m11i加えて、抽出した。有機層を無水
硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧下に留去した
。a給液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(トル
エン:酢酸エチル=3:1)に付し、目的物を得た。
3−オン7.26F(0,03モル)をジエチルエーテ
ル501に溶解した。反応液に、氷水冷却下メチルマグ
ネシウムプロミドのテトラヒドロフラン溶液(1モル濃
度)6011ut−滴下した後、さらに攪拌を60分間
行った。反応液に水200νを加え、さらにジエチルエ
ーテル100m11i加えて、抽出した。有機層を無水
硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧下に留去した
。a給液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(トル
エン:酢酸エチル=3:1)に付し、目的物を得た。
収i5.92t(76チ)
MSスペクトル(CI) m/e :
NMRスペクトル(cpcz、)δ:
1.5(3H,s、−Cシ)、2.15(IE、br、
−0H)、2−97 (2Fl 、d −J =8 H
z −−CB2−N )、3.2(2H。
−0H)、2−97 (2Fl 、d −J =8 H
z −−CB2−N )、3.2(2H。
d 、 J =8 Hz 、 −CH2−N )、4.
35(IE、s。
35(IE、s。
−CE(Ph)2’)、7.15〜7.45 (10H
、m 、 arom−H)参考例3 1−ベンズヒドリル−3−ヒドロキシピペリノン 3−ヒドロキシピペリジン5.05M(0,05モル)
と炭酸カリウム13.82f(0,1モル)elool
のDMFに添加した。ついで攪拌下に、ジフェニルメチ
ルゾロミド12.36F(0,05モル)f:加え、室
温下に10時間攪拌した。反応液を7C)Omlの水に
圧加し、酢酸エチルで抽出した。これを水洗後、無水硫
酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下に留去した後、
濃縮液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(トルエ
ン:酢酸エチル=9 : 1 )に付し、無色の1−ベ
ンズヒドリル−3−ヒドロキシピペリシンを得た。
、m 、 arom−H)参考例3 1−ベンズヒドリル−3−ヒドロキシピペリノン 3−ヒドロキシピペリジン5.05M(0,05モル)
と炭酸カリウム13.82f(0,1モル)elool
のDMFに添加した。ついで攪拌下に、ジフェニルメチ
ルゾロミド12.36F(0,05モル)f:加え、室
温下に10時間攪拌した。反応液を7C)Omlの水に
圧加し、酢酸エチルで抽出した。これを水洗後、無水硫
酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下に留去した後、
濃縮液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(トルエ
ン:酢酸エチル=9 : 1 )に付し、無色の1−ベ
ンズヒドリル−3−ヒドロキシピペリシンを得た。
収量 10.53f(78チ)
NMRスペクトル(cnct、)δ:
1.4〜2.5 (9B 、 m 、 −OH# 4
X −CH,−)、3.8(IE。
X −CH,−)、3.8(IE。
s 、 〕C)I−0111)、4.3(111,a、
−C竺(Ph)2)、7.13〜7.4 (10H、m
a arom一旦)参考例4 ン 3−ヒドロキシピペリジンの代りに3−ヒドロキシピロ
リジン4.35F(0,05モル)を使用した他は、参
考例3と同じ方法で、1−ベンズヒドリル−3−ヒドロ
キシピロリジンを得た。
−C竺(Ph)2)、7.13〜7.4 (10H、m
a arom一旦)参考例4 ン 3−ヒドロキシピペリジンの代りに3−ヒドロキシピロ
リジン4.35F(0,05モル)を使用した他は、参
考例3と同じ方法で、1−ベンズヒドリル−3−ヒドロ
キシピロリジンを得た。
収量 10.25f(81チ)
NMRスペクトル(CDCt、)δ:
1.64〜2.82 (7H1m 1−OR−3X −
CH2−)、参考例5 ジニル)エステルGV) シアノ酢酸4.25P(0,05モル)と1−ベンズヒ
ドリル−3−ヒドロキシアゼチジン11.95?(0,
05モル)t−テトラヒドロフラン4001111に溶
解し、これにジシクロへキシルカルがジイミド12.3
8f(0,06モル)を攪拌下に加え、反応混合物f:
55℃で11時間加熱攪拌した。冷却後、析出した結晶
を除去し、溶媒を減圧下に留去した。残渣を酢酸エチル
に溶解し、これを水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。酢酸エチルを減圧下に留去し、残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトクラフィー(トルエン:酢酸エチル=19
:1)に付し、淡黄色油状物の目的物を得た。
CH2−)、参考例5 ジニル)エステルGV) シアノ酢酸4.25P(0,05モル)と1−ベンズヒ
ドリル−3−ヒドロキシアゼチジン11.95?(0,
05モル)t−テトラヒドロフラン4001111に溶
解し、これにジシクロへキシルカルがジイミド12.3
8f(0,06モル)を攪拌下に加え、反応混合物f:
55℃で11時間加熱攪拌した。冷却後、析出した結晶
を除去し、溶媒を減圧下に留去した。残渣を酢酸エチル
に溶解し、これを水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。酢酸エチルを減圧下に留去し、残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトクラフィー(トルエン:酢酸エチル=19
:1)に付し、淡黄色油状物の目的物を得た。
収量 14.25f(93チ)
より、、ペク トヤ ッキャビラリー −1。
max crIL ・
2250(CN)、1745 (−Co2−)MSスペ
クトルm/e : 306 (M”)、167 c 、
Hり: >NMRスペクトル(cDct、 )δ:3、
6 (2H1m 1−CH2−N )、4.37(ll
’l、s。
クトルm/e : 306 (M”)、167 c 、
Hり: >NMRスペクトル(cDct、 )δ:3、
6 (2H1m 1−CH2−N )、4.37(ll
’l、s。
−cH(ph)2)、5.16 (I E 、 q 、
J =6 )!z 、 −Coo−CHr)7.1〜
7.5 (10H、m 、 arom−E )参考例5
と同様の方法により以下の化合物を得た。
J =6 )!z 、 −Coo−CHr)7.1〜
7.5 (10H、m 、 arom−E )参考例5
と同様の方法により以下の化合物を得た。
参考例10
シアノ酢酸(1−ベンズヒドリル−3−アゼチジニル)
エステル7、 Of (0,0229モル)とエチルア
ルコール1.26F(0,0275モル)のクロロホル
ム溶液300 mlを氷−塩で冷却した。
エステル7、 Of (0,0229モル)とエチルア
ルコール1.26F(0,0275モル)のクロロホル
ム溶液300 mlを氷−塩で冷却した。
冷却下、この溶液に塩化水素を30分間吹き込んだ後、
−夜冷却下に放置した。室温にもどした後、減圧下に溶
媒を留去した。残渣をクロロホルム300mj(C溶解
し、水冷下、アンモニアを1時間吹き込んだ、析出した
塩を除去し、溶媒を減圧下忙留去した。残渣をアセトニ
トリル501に溶解し、これに酢酸アンモニウム1.7
6F(0,0229モル)を加え、55℃で1時間加熱
攪拌した。反応後、未反応の酢酸アンモニウムを熱時に
除去し、溶媒を減圧下に留去した。残渣にエーテルを加
えて結晶化させた後、この結晶を戸数し、減圧乾燥する
ことにより無色結晶の目的物を得た。
−夜冷却下に放置した。室温にもどした後、減圧下に溶
媒を留去した。残渣をクロロホルム300mj(C溶解
し、水冷下、アンモニアを1時間吹き込んだ、析出した
塩を除去し、溶媒を減圧下忙留去した。残渣をアセトニ
トリル501に溶解し、これに酢酸アンモニウム1.7
6F(0,0229モル)を加え、55℃で1時間加熱
攪拌した。反応後、未反応の酢酸アンモニウムを熱時に
除去し、溶媒を減圧下に留去した。残渣にエーテルを加
えて結晶化させた後、この結晶を戸数し、減圧乾燥する
ことにより無色結晶の目的物を得た。
収量 7.6F(871ニジアノ酢酸工ステル体から)
融点 100〜103℃ MS(CI)スペクトルVe: 参考例10と同様の方法により、以下の化合物を合成し
た。
融点 100〜103℃ MS(CI)スペクトルVe: 参考例10と同様の方法により、以下の化合物を合成し
た。
φC)!、C0OH
手続補正書(自発)
昭和62年12月22日
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中、Arは置換基としてニトロ基、ハロゲノ低級ア
ルキル基、ハロゲノ低級アルコキシ基、シアノ基または
1若しくは2個のハロゲン原子を有するフエニル基、あ
るいは式▲数式、化学式、表等があります▼基を示し、
PhおよびPh′は同一または異なつて置換基として低
級アルキル基、低級アルコキシ基、トリフルオロメチル
基またはハロゲン原子を有していてもよいフエニル基を
示し、R^1は水素原子または低級アルキル基を示し、
R^2は置換基として水酸基、低級アルコキシ基若しく
は低級アルキルチオ基を有していてもよいアルキル基、
シクロアルキル基、シクロアルキル低級アルキル基、低
級アルケニル基またはシンナミル基を示し、nは1乃至
3の整数を示す。) を有するジヒドロピリジン誘導体およびその酸付加塩。 2、Arが2−若しくは3−ニトロフエニル基、2−若
しくは3−トリフルオロメチルフエニル基、2−クロル
フェニル基または2,3−ジクロルフエニル基である特
許請求の範囲第1項記載のジヒドロピリジン誘導体およ
びその酸付加塩。
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---|---|---|---|
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---|---|---|---|
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---|---|
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JPH0331715B2 JPH0331715B2 (ja) | 1991-05-08 |
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DK (1) | DK170891B1 (ja) |
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Cited By (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2004217635A (ja) * | 2002-12-24 | 2004-08-05 | Ube Ind Ltd | 光学活性なジヒドロピリジン誘導体 |
JP2005120067A (ja) * | 2003-09-22 | 2005-05-12 | Dai Ichi Seiyaku Co Ltd | 光学活性シクロプロピルアミン誘導体およびその製造方法 |
JP2008290989A (ja) * | 2007-05-28 | 2008-12-04 | Ube Ind Ltd | ジヒドロピリジン誘導体の酸付加塩を含有する医薬 |
JP2010189293A (ja) * | 2009-02-17 | 2010-09-02 | Sagami Kasei Kogyo Kk | 1,4―ジヒドロピリジン誘導体の製造法 |
JP2011006379A (ja) * | 2009-05-26 | 2011-01-13 | Tokuyama Corp | {2−アミノ−1,4−ジヒドロ−6−メチル−4−(3−ニトロフェニル)−3,5−ピリジンジカルボン酸3−(1−ジフェニルメチルアゼチジン−3−イル)エステル5−イソプロピルエステル}(アゼルニジピン)の再結晶方法、アゼルニジピンのイソプロピルアルコール付加体、およびアゼルニジピンの製造方法 |
JP2011105649A (ja) * | 2009-11-18 | 2011-06-02 | Daito Kk | アゼルニジピンの結晶 |
JP2011201790A (ja) * | 2010-03-24 | 2011-10-13 | Tokuyama Corp | {2−アミノ−1,4−ジヒドロ−6−メチル−4−(3−ニトロフェニル)−3,5−ピリジンジカルボン酸3−(1−ジフェニルメチルアゼチジン−3−イル)エステル5−イソプロピルエステル}の製造方法 |
JP2012020970A (ja) * | 2010-07-15 | 2012-02-02 | Tokuyama Corp | {2−アミノ−1,4−ジヒドロ−6−メチル−4−(3−ニトロフェニル)−3,5−ピリジンジカルボン酸3−(1−ジフェニルメチルアゼチジン−3−イル)エステル5−イソプロピルエステル}の製造方法 |
JP5181674B2 (ja) * | 2005-11-29 | 2013-04-10 | 宇部興産株式会社 | 光学活性なジヒドロピリジン誘導体の酸付加塩 |
JP5181675B2 (ja) * | 2005-11-29 | 2013-04-10 | 宇部興産株式会社 | ジヒドロピリジン誘導体の酸付加塩 |
JP2014512398A (ja) * | 2011-04-29 | 2014-05-22 | 山東軒竹医薬科技有限公司 | 1,4−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボキシラート誘導体、その調製方法及びその使用 |
EP3045174A1 (en) | 2003-01-31 | 2016-07-20 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Medicine for prevention of and treatment for arteriosclerosis and hypertension |
Families Citing this family (19)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2671349B1 (fr) * | 1991-01-09 | 1993-04-23 | Lafon Labor | Nouveaux derives de 1,4-dihydropyridine, leur procede de preparation et composition therapeutique les contenant. |
US5310917A (en) * | 1991-09-13 | 1994-05-10 | Merck & Co., Inc. | Process for the preparation of 4-substituted-1,4-dihydropydrines |
CA2405046C (en) * | 2000-04-11 | 2009-06-23 | Sankyo Company, Limited | Stabilized pharmaceutical compositions comprising a calcium blocker and an alkaline material |
EP1314425A4 (en) * | 2000-08-30 | 2004-06-02 | Sankyo Co | MEDICINAL COMPOSITIONS FOR THE PREVENTION OR TREATMENT OF HEART FAILURE |
WO2004058745A1 (ja) | 2002-12-24 | 2004-07-15 | Sankyo Company,Limited | 光学活性なジヒドロピリジン誘導体 |
HUE025625T2 (en) * | 2003-12-12 | 2016-04-28 | Daiichi Sankyo Co Ltd | Intermediates for the preparation of optically active cyclopropylamine derivatives and a process for the preparation of intermediates |
CA2612384A1 (en) * | 2005-06-15 | 2006-12-28 | Elan Pharma International, Limited | Nanoparticulate azelnidipine formulations |
KR20130135994A (ko) * | 2005-06-27 | 2013-12-11 | 다이이찌 산쿄 가부시키가이샤 | 안지오텐신 ⅱ 수용체 길항제 및 칼슘 채널 차단제를 함유한 약학 제제 |
CN100352818C (zh) * | 2005-09-23 | 2007-12-05 | 四川科伦药业股份有限公司 | 一种改进的制备阿折地平的方法 |
TWI399223B (zh) * | 2006-09-15 | 2013-06-21 | Daiichi Sankyo Co Ltd | 奧美沙坦酯及氨氯地平之固體劑型 |
JP2008290988A (ja) * | 2007-05-28 | 2008-12-04 | Ube Ind Ltd | 光学活性なジヒドロピリジン誘導体の酸付加塩を含有する医薬 |
IT1391113B1 (it) * | 2008-09-30 | 2011-11-18 | Dipharma Francis Srl | Procedimento per la preparazione di azelnidipina cristallina |
CN101863879B (zh) * | 2009-04-16 | 2012-12-19 | 四川科伦药物研究有限公司 | 一种α晶型阿折地平的制备方法 |
JP5917034B2 (ja) * | 2011-07-15 | 2016-05-11 | ニプロ株式会社 | カルシウムブロッカーを含有する固形医薬組成物 |
BR112014004370A2 (pt) | 2011-08-26 | 2017-03-21 | Wockhardt Ltd | métodos para tratar distúrbios cardiovasculares |
CN102329259B (zh) * | 2011-10-21 | 2013-09-18 | 南京工业大学 | (1-二苯甲基-3-吖丁啶醇)氰基乙酸酯的制备方法 |
CN102382104A (zh) * | 2011-11-21 | 2012-03-21 | 山东新华制药股份有限公司 | α晶型阿折地平的制备方法 |
CN103319457B (zh) * | 2012-03-20 | 2016-01-27 | 北京晶润宏达医药科技有限公司 | 阿折地平γ晶型的制备方法 |
WO2017063307A1 (zh) * | 2015-10-13 | 2017-04-20 | 山东轩竹医药科技有限公司 | 1,4-二氢吡啶-3,5-二羧酸酯衍生物的制备方法及中间体 |
Family Cites Families (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE1670827C3 (de) * | 1967-03-20 | 1974-10-24 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | 4-(2'-Nitrophenyl)-2,6-dimethyl-3,5-dicarbmethoxy-1,4-dihydropyridin |
DE2003146A1 (de) * | 1970-01-24 | 1971-07-29 | Bayer Ag | Neue 1,4-Dihydropyridinderivate |
US3935223A (en) * | 1972-03-06 | 1976-01-27 | Bayer Aktiengesellschaft | 2-Amino-1,4-dihydropyridine derivatives |
GB1455502A (en) * | 1973-02-20 | 1976-11-10 | Yamanouchi Pharma Co Ltd | 1,4-dihydropyridine derivatives |
JPS55301A (en) * | 1978-02-14 | 1980-01-05 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | 1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic ester derivative and its preparation |
JPS57171968A (en) * | 1981-04-17 | 1982-10-22 | Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd | 1,4-dihydropyridine derivative |
JPS5970666A (ja) * | 1982-10-15 | 1984-04-21 | Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd | 1,4−ジヒドロピリジン誘導体 |
DE3244178A1 (de) * | 1982-11-30 | 1984-05-30 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | 1,4-dihydropyridinderivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung in arzneimitteln |
EP0125803A3 (en) * | 1983-04-27 | 1987-01-21 | FISONS plc | Pharmaceutically active dihydropyridines |
GB8314744D0 (en) * | 1983-05-27 | 1983-07-06 | Fujisawa Pharmaceutical Co | 2 6-disubstituted-1 4-dihydropyridine derivative |
US4603135A (en) * | 1983-10-17 | 1986-07-29 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Substituted piperazinyl alkyl esters of 2-amino-4-aryl-1,4-dihydro-6-alkyl-3,5-pyridinedicarboxylates |
JPS6289662A (ja) * | 1985-06-14 | 1987-04-24 | Sankyo Co Ltd | 1,4−ジヒドロピリジン誘導体 |
-
1987
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-
1997
- 1997-01-16 GR GR970400061T patent/GR3022301T3/el unknown
-
1998
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Cited By (14)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2004217635A (ja) * | 2002-12-24 | 2004-08-05 | Ube Ind Ltd | 光学活性なジヒドロピリジン誘導体 |
JP4546726B2 (ja) * | 2002-12-24 | 2010-09-15 | 宇部興産株式会社 | 光学活性なジヒドロピリジン誘導体 |
EP3045174A1 (en) | 2003-01-31 | 2016-07-20 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Medicine for prevention of and treatment for arteriosclerosis and hypertension |
JP2005120067A (ja) * | 2003-09-22 | 2005-05-12 | Dai Ichi Seiyaku Co Ltd | 光学活性シクロプロピルアミン誘導体およびその製造方法 |
JP4629973B2 (ja) * | 2003-09-22 | 2011-02-09 | 第一三共株式会社 | 光学活性シクロプロピルアミン誘導体およびその製造方法 |
JP5181674B2 (ja) * | 2005-11-29 | 2013-04-10 | 宇部興産株式会社 | 光学活性なジヒドロピリジン誘導体の酸付加塩 |
JP5181675B2 (ja) * | 2005-11-29 | 2013-04-10 | 宇部興産株式会社 | ジヒドロピリジン誘導体の酸付加塩 |
JP2008290989A (ja) * | 2007-05-28 | 2008-12-04 | Ube Ind Ltd | ジヒドロピリジン誘導体の酸付加塩を含有する医薬 |
JP2010189293A (ja) * | 2009-02-17 | 2010-09-02 | Sagami Kasei Kogyo Kk | 1,4―ジヒドロピリジン誘導体の製造法 |
JP2011006379A (ja) * | 2009-05-26 | 2011-01-13 | Tokuyama Corp | {2−アミノ−1,4−ジヒドロ−6−メチル−4−(3−ニトロフェニル)−3,5−ピリジンジカルボン酸3−(1−ジフェニルメチルアゼチジン−3−イル)エステル5−イソプロピルエステル}(アゼルニジピン)の再結晶方法、アゼルニジピンのイソプロピルアルコール付加体、およびアゼルニジピンの製造方法 |
JP2011105649A (ja) * | 2009-11-18 | 2011-06-02 | Daito Kk | アゼルニジピンの結晶 |
JP2011201790A (ja) * | 2010-03-24 | 2011-10-13 | Tokuyama Corp | {2−アミノ−1,4−ジヒドロ−6−メチル−4−(3−ニトロフェニル)−3,5−ピリジンジカルボン酸3−(1−ジフェニルメチルアゼチジン−3−イル)エステル5−イソプロピルエステル}の製造方法 |
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