NO854021L - 1,4-dihydropyridin-hydroksyaminer og fremgangsmaate til fremstilling derav. - Google Patents

1,4-dihydropyridin-hydroksyaminer og fremgangsmaate til fremstilling derav.

Info

Publication number
NO854021L
NO854021L NO854021A NO854021A NO854021L NO 854021 L NO854021 L NO 854021L NO 854021 A NO854021 A NO 854021A NO 854021 A NO854021 A NO 854021A NO 854021 L NO854021 L NO 854021L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
alkyl
group
atoms
phenyl
stands
Prior art date
Application number
NO854021A
Other languages
English (en)
Inventor
David Triggle
Eckhard Schwenner
Guenther Kinast
Stanislav Kazda
Andreas Knorr
Bernward Garthoff
Original Assignee
Bayer Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Ag filed Critical Bayer Ag
Publication of NO854021L publication Critical patent/NO854021L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/582—Recycling of unreacted starting or intermediate materials

Abstract

.ye 1,4-dihydropyridin-hydroksyaminer av generell formel (). hvor. R atar for aryl eller for tienyl, furyl, pyrryl, pyra2olyl, imidazolyl, oksazolyl, isoksazolyl, tiazolyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimldyl, pyrazinyl, indolyl, benzimidazolyl, benzoksazolyl, benzisoksazolyl, benzoksadiazolyl, kinolyl, isokinolyl, kinazolyl eller kinoksalyl, og vog R er like eller forskjellige og star for hydrogen, rettkjedet eller forgrenet alkyl, aryl eller aralkyl, eller en av substituentene Reller Rstar for hydroksyalkyl, acetoksymetyl, amino eller cyano, står for hydrogen eller rettkjedet eller forgrenet alkyl,. Atar for en rettkjedet, forgrenet eller cyklisk alkylengruppe med inntil 20 karbonatomer,. star for hydrogen, for rettkjedet eller forgrenet alkyl, for aryl, aralkyl eller for en rest av formelen CO-, C02~R 6' , CO-NR € R 7 , SOjR 6 , -CHj-CH-CHj-OR 8 , Lhvor R6, R OH R^, R^ er like eller forskjellige og star for hydrogen, en lavere hydrokarbonret, aryl eller aralkyl, R^ har samme betydning som R, men betyr ikke hydrogen, R 8 har den for R 5 angitte betydning og er lik eller forskjellig fra denne, R^ star for aryl eller heteroaryl, og. X star for gruppen -COR 9 , hvor R 9 er eventuelt substituert alkyl, aryl, aralkyl eller anilino, eller en amino-, mono-akylamino- eller dialkylaminogruppe,. eller star for gruppen -COOR, hvor Rer en rettkjedet, forgrenet eller cyklisk, mettet eller umettet hydrokarbonrest,. samt farmasoytisk akseptable syreaddisjonssalter derav. Videre angis en fremgangsmåte til fremstilling av forbindelsene, samt anvendelse av forbindelsene som legemidler, spesielt som midler som påvirker kretslcpet.

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører nye 1,4-dihydropyridin-hydroksyaminer, en fremgangsmåte til fremstilling derav samt anvendelse av forbindelsene som legemidler, spesielt i midler som påvirker kretsløpet.
Det er allerede kjent at man får 1,4-dihydro-2,6-dimetyl-4-fenyl-pyridin-3,5-dikarbonsyredietyleter når man omsetter 2-benzylidenaceteddiksyreetylester med B-aminokrotonsyre-etylester eller aceteddiksyreetylester og ammoniakk (E. Knoevenagel, Ber. dtsch. chem. Ges. 3_1, 743 (1898)).
Videre er det kjent at visse 1,4-dihydropyridiner oppviser interessante farmakologiske egenskaper (F. Bossert, W. Vater, Naturwissenschaften _58, 578 (1971)).
Videre er det fra de tyske utlegningsskriftene 28 47 236 og 22 18 644 kjent at dihydropyridinester kan anvendes som koronarmiddel og som blodtrykkssenkende middel.
Foreliggende oppfinnelse vedrører 1,4-dihydropyridin med substituerte karbonsyrefunksjoner av generell formel I
hvor
R står for aryl eller for tienyl, furyl, pyrryl, pyrazolyl, imidazolyl, oksazolyl, isoksazolyl, tiazolyl, pyridyl, pyradazinyl, pyrimidyl, pyrazinyl, indolyl, benzimidazolyl, benzoksazolyl, benzisoksazolyl, benzoksadiazolyl, kinolyl, isokinolyl, kinazolyl eller kinoksalyl, hvor arylresten samt de heterocykliske delene inneholder 1-2 like eller forskjellige substituenter fra gruppen fenyl, alkyl, alkoksy, alkylen, dioksyalkylen, halogen, trifluormetyl, polyflour alkoksy, nitro, cyano, azido eller SOm~alkyl (m = 0-3),
13 o
R og R er like eller forskjellige og står for hydrogen, rettkjedet eller forgrenet alkyl, aryl eller aralkyl,
eller en av substituentene R<1>eller R<3>står for hydroksyalkyl, acetoksymetyl, amino eller cyano,
R står for hydrogen eller rettkjedet eller forgrenet alkyl, som eventuelt kan være avbrutt av et eller to oksygenatomer i alkylkjeden, eller står for aryl eller aralkyl,
A står for en rettkjedet, forgrenet'eller cyklisk alkylengruppe med inntil 20 karbonatomer, som kan være substituert eller avbrutt med en eventuelt med halogen, cyano, dialkylamino, alkyl, alkoksy, trifluormetyl eller nitro substituert fenylgruppe og/eller som eventuelt kan være avbrutt av en eller flere oksygenatomer, svovelatomer eller grupperinger
6 7
av formelen -NR - eller -CO-NR -, hvor
R 6 og R 7 er like eller forskjellige og ståor for hydrogen-atom, en lavere hydrokarbonrest, aryl eller aralkyl,
R<4>står for hydrogen, for rettkjedet eller forgrenet alkyl, for aryl, aralkyl eller for en rest av formelen CO-R , C02-R<6>', CO-NR<6>R<7>, S02R<6>', -CH2-CH-CH2-OR<8>,
hvor OH
R 6 , R 7 har de ovenfor angitte betydninger,
R 6 1 har samme betydning som R 6 , men ståor ikke for hydrogen, R 8 har betydningen angitt for R 5 og kan være lik eller forskjellig fra denne,
R 5 står for aryl eller heteroaryl, hvor arylene samt hetero-arylene kan inneholde 1-3 like eller forskjellige substituenter fra gruppen fenyl, alkyl, alkoksy, alkylen, dioksyalkylen, cykloalkyl, morfolinyl, halogen, polyflouralkoksy, 6 6 6 7 nitro, cyano, azido, SO -R , -NR -SO (m = 0-2), NR R ,
6 7 m fi m
NR COR og acyl av formelen CO-R , og hvor alkylrestene igjen eventuelt kan være avbrutt av et eller to oksygenatomer, svovelatomer eller grupperingene av formel -NR - ,
-CONR7- eller -NCO„- og/eller være substituert med halogen,
og hvor R 6 og R 7 kan være like eller forskjellige og ha de ovenfor angitte betydninger, og
o 9 9
X star for gruppen -COR , hvor R er eventuelt substituert alkyl, aryl, aralkyl eller anilino eller en amino-, monoalkylamino- eller dialkylaminogruppe-, - hvor-eventuelt alkylgruppen sammen med nitrogenatomet danner en 5- til 7-leddet ring, som som ytterligere heteroatom kan inneholde et oksygen-eller svovelatom,
eller står for gruppen -COOR"*"^, hvor R^~ ® er en rettkjedet, forgrenet eller cyklisk, mettet eller umettet hydrokarbonrest, som eventuelt kan være avbrutt i kjeden av et oksygen-eller et svovelatom, og/eller som eventuelt er substituert med halogen, cyan, hydroksy, acyloksy, pyridyl eller med en fenyl-, fenoksy-,•fenyltio- eller fenylsulfonylgruppe,
hvor arylresten igjen kan være substituert med halogen,
cyano, dialkylamino, alkoksy, alkyl, trifluormetyl eller nitro,
eller som eventuelt kan være substituert med en aminogruppe, hvor denne aminogruppen inneholder to like eller forskjellige substituententer fra gruppen alkyl, alkoksy, aryl og aralkyl og hvor disse substituentene eventuelt danner en 5- til 7-leddet ring med nitrogenatomet, som som ytterligere heteroatom inneholder et oksygen- eller svovelatom eller en N-alkyl-gruppe,
samt farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav.
Fremstillingen av forbindelsene av generell formel (I)
ifølge oppfinnelsen foregår ved at man
omsetter dihydropyridinaminer av generell formel II
12 3
R, R , R , R , X og A har den ovenfor angitte betydning, og
R 4 1 star for hydrogen, alkyl, aryl eller aralkyl,
med epoksyder av generell formel III
hvor
R har den ovenfor angitte betydning,
eventuelt i nærvær av inerte organiske -oppløsningsmidler.
Fremstillingen av forbindelser av generell formel (I) hvor
4
R star for resten
hvor R og R er forskjellige, foregår fortrinnsvis ved trinnvis omsetning av primære dihydropyridinaminer først med et epoksyd med substituenten R^ (Illa) og deretter
g
med et annet epoksyd med substituenten R (Illb).
Fremstillingen av forbindelser av generell formel (I) hvor R<4>står for restene CO-R<6>, C02R<6>', CO-NR6R7 eller S02R<6>', foregår ved omsetning av forbindelsene (I) hvor R4 = hydrogen med acylerings- eller sulfonyleringsmidler som R<6>C02H,R<6->C0C1, (R6'CO) 0, R<60>9CC1,R<6>R<7>N-C0C1, R<6->NC0, R<6>S0?C1, hvor R 6 , R 6 1 og R 7 har de ovenfor angitte betydninger.
Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen kan tydeliggjøres ved eksemplene som er angitt i de følgende reaksjonsskjemaene.
Av spesiell interesse er forbindelsene av generell formel I ifølge oppfinnelsen
hvor
R står for fenyl, naftyl eller for tienyl, furyl, pyrryl, pyrazolyl, imidazolyl, oksazolyl, isoksazolyl, tiazolyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidyl, pyrazinyl, indolyl, benzimidazolyl, benzoksazolyl, benzisoksazolyl, benzoksadiazolyl, kinolyl, isokinolyl, kinazolyl eller kinoksalyl, hvor de nevnte ringsystemene i hvert tilfelle kan være substituert med 1 eller 2 like eller forskjellige substituenter fra gruppen fenyl, rettkjedet eller forgrenet alkyl med inntil 8 karbonatomer, cykloalkyl med 3-7 karbonatomer, alkoksy med 1-4 karbonatomer, tri-, tetra- og pentametylen, dioksymetylen, halogen, trifluormetyl, trifluormetoksy, difluormetoksy, tetrafluoretoksy, nitro, cyano, azido eller SOm-alkyl hvor
m er et tall fra 0-2 og alkyl fortrinnsvis inneholder 1-4 karbonatomer,
13 o
R og R er like eller forskjellige og står for hydrogen,
en rettkjedet eller forgrenet alkylrest med inntil 4 karbonatomer, en fenylrest eller en benzylrest, eller en av substituentene R 1 eller R 3 står for en hydroksymetyl-, acetoksymetyl-, amino- eller cyanogruppe,
R står for hydrogen, for rettkjedet eller forgrenet, eventuelt ved et oksygenatom avbrutt alkyl med inntil 6 karbonatomer, for fenyl eller benzyl,
A står for en rettkjedet, forgrenet eller cyklisk alkylengruppe med inntil 20 karbonatomer, som eventuelt kan være substituert eller avbrutt med en fenylgruppe som igjen kan være substitu ert med halogen, cyano, dialkylamino, alkyl, alkoksy med 1-4 C-atomer, trifluormetyl eller nitro, og/eller som eventuelt er avbrutt av et eller to oksygenatomer, svovelatomer eller grupper av formelen -NR<6->eller -CO-NR<7->, hvor
R 6 og R 7 er like eller forskjellige og ståor for hydrogen' eller en hydrokarbonrest med 1-6 karbonatomer, fenyl eller benzyl,
4
R star for hydrogen,
for rettkjedet eller forgrenet alkyl med inntil 6 C-atomer, for fenyl, benzyl eller
for en rest av formelen CO-R6, CO-R6 , CO-NR6R7, SO-R6 ,
-CH2-CH-CH2-OR
OH
hvor
"6 7
R , R har den ovenfor angitte betydning,
R 6 ' ' har samme betydning som R 6 , men ståor ikke for hydrogen, R 8 har betydningen angitt for R 5 og kan være lik eller
forskjellig fra denne,
R 5 står for fenyl, naftyl eller for furyl, tienyl, pyrryl, pyrazolyl, imidazolyl, oksazolyl, isoksazolyl, tiazolyl, tiadiazolyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrazinyl, indolyl, benzimidazolyl, benzoksazolyl, benzoksadiazolyl, benztia-diazolyl, kinolyl, isokinolyl, kinazolyl, kinoksazolyl eller karbazolyl, hvor de nevnte ringsystemene eventuelt kan inneholde 1-2 like eller forskjellige substituenter fra gruppen fenyl, alkyl (1-8 C-atomer), cykloalkyl (5-7 C-atomer), morfolinyl, alkoksy (1-4 C-atomer), alkylen
(2-4 C-atomer), dioksyalkylen (1-3 C-atomer), halogen, polyfluoralkoksy (1-4 C-atomer), nitro, cyano, azido,
SO -R6, -NR6-SO (m = 0 eller 2), NR<6>R<7>, NR<6>COR<7>og acyl
av formelen CO-R , hvor alkylsubstituenten eventuelt kan være avbrutt ved et eller to oksygenatomer, svovelatomer eller grupper av formelen -NR 6 -, -CONR 7- eller -NCO--, og/eller kan være substituert med halogen, og H
6 7
hvor R og R har de ovenfor angitte betydninger,
X står for gruppen -COR 9 , hvor R 9 ståor for eventuelt med halogen, cyano, alkoksy eller dialkylamino med 1-4 C-atomer substituert alkyl med 1-7 C-atomer, fenyl, naftyl, fenylalkyl eller anilino eller en amino-, monoalkylamino- eller dialkylaminogruppe med 1-4 C-atomer, hvor eventuelt alkylgruppen sammen med nitrogenatomet danner en 5- til 7-leddet ring, som som-, ytterligere heteroatom kan inneholde et oksygen- eller svovelatom,
eller står for gruppen -COOR-^, hvor R"^ står for en rettkjedet, forgrenet eller cyklisk, mettet eller umettet hydrokarbonrest med inntil 16 C-atomer, som eventuelt er avbrutt i kjeden med et oksygen- eller et svovelatom, og/eller som eventuelt er substituert med fluor, klor, brom, cyano, hydroksy, pyridyl, acyloksy med inntil 4 C-atomer eller med en fenyl-, fenoksy-, fenyltio- eller fenylsulfonylgruppe, som igjen kan være substituert med fluor, klor,
brom, cyano, dialkylamino (1-4 C-atomer), alkoksy (1-4 C-atomer), alkyl (1-4 C-atomer), trifluormetyl eller nitro,
eller som eventuelt er substituert med en aminogruppe, hvor.denne aminogruppen inneholder to like eller forskjellige substituenter fra gruppen alkyl (1-4 C-atomer), alkoksyalkyl (inntil 8 C-atomer), fenyl, naftyl eller fenylalkyl med 1-4 C-atomer i alkylresten og hvor disse substituentene eventuelt danner en.5- til 7-leddet ring med nitrogenatomet, som:som ytterligere heteroatom inneholder.et oksygen- eller svovelatom eller en N-alkyl-gruppe med 1-4 C-atomer,
samt. farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav.
Som syreaddisjonssalter kan fortrinnsvis nevnes salter
med organiske syrer som f.eks. maleinsyre, fumarsyre eller vinsyre, eller med uorganiske syrer som f.eks. hydrogen-halogenider eller svovelsyre.
Av spesiell interesse er forbindelser av den generelle formelen (I), hvor
R står for fenyl, tienyl, furyl, pyridyl eller benzoksadiazolyl, hvor fenylresten inneholder 1 eller 2 like eller forskjellige substituenter fra gruppen nitro, trifluormetyl, fluor, klor, cyano eller dioksymetylen,
R"*" og R<3>er like eller forskjellige og står for alkyl med
1-4 karbonatomer eller en av substituentene R"<*>" eller R<3>
ståfr for hydroksymetyl, amino eller cyano,
R<2>ståor for hydrogen eller alkyl med 1-2 karbonatomer,
A står for en rettkjedet, forgrenet eller cyklisk alkylengruppe med inntil 12 karbonatomer som eventuelt er substituert eller avbrutt av en fenylgruppe og/eller som eventuelt er avbrutt av et oksygenatom eller en gruppe av formelen
-NR<6->eller -CONR<7->,
R 6 og R 7 er like eller forskjellige og står for hydrogen, alkyl med inntil 4 C-atomer, fenyl eller benzyl,
R4 står for hydrogen,
for rettkjedet eller forgrenet alkyl med inntil 4 C-atomer, for benzyl eller
hvor
6 7
R , R har den ovenfor angitte betydning,
R har samme betydning som R<6>, men står ikke for hydrogen,
8 5
R har betydningen angitt for R og kan være lik eller forskjellig fra denne,
R 5 står for fenyl, naftyl eller indolyl, hvor fenylresten eventuelt er substituert med 1 eller 2 like eller forskjellige substituenter fra gruppen fluor, klor, nitro, cyano, alkyl med 1-2 C-atomer, NR6R7, NR<6>COR<7>eller acetyl og X står for gruppen -COOR<10>, hvorR<10>står for en rettkjedet, forgrenet .eller cyklisk alkylrest med inntil.12 C-atomer, som eventuelt er avbrutt med et oksygenatom i kjeden og/ eller som eventuelt er substituert med fluor, klor, hydroksy, pyridyl, fenyl eller amino,
samt farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav.
Dihydropyridinaminene av generell formel (II) som anvendes som utgangsstoffer er kjente fra litteraturen eller kan fremstilles ved fremgangsmåter som er kjente fra litteraturen, disse bygger i det vesentlige på pyridinsyntesen etter Hantzsch (se europeisk patentsøknad 88-276-A).
Som eksempler kan nevnes: 1,4-dihydro-2,6-dimetyl-4-(3-nitrofenyl)-pyridin-3,5-dikarbonsyre-isopropyl-(2-aminoetyl)-ester,
1,4-dihydro-2,6-dimetyl-4-(2-nitrofenyl)-pyridin-3,5-dikarbonsyre-metyl-(3-aminopropyl)-ester,
1,4-dihydro-2,6-dimetyl-4-(3-nitrofenyl)-pyridin-3,5-dikarbonsyre-(2-cyanoetyl)-(11-aminoundekyl)-ester,
1,4-dihydro-2,6-dimetyl-4-(3-nitrofenyl)-pyridin-3,5-dikarbonsyre-neopentyl-(6-aminoheksyl)-ester,
1,4-dihydro-2,6-dimetyl-4-(3-nitrofenyl)-pyridin-3,5-dikarbonsyre-isobutyl-(5-aminopentyl)-ester,
1,4-dihydro-2,6-dimetyl-4-(3-nitrofenyl)-pyridin-3,5-dikarbonsyre-metoksyetyl-(5-amino-2,2-dimetylpentyl)-ester,
1,4-dihydro-2,6-dimetyl-4-(3-nitrofenyl)-pyridin-3,5-dikarbonsyre-etyl(2-N-metylaminoetyl)-ester,
1,4-dihydro-2,6-dimetyl-4-(2-klorfenyl)-pyridin-3,5-dikarbonsyre-isopropyl-(3-aminopropyl)-ester,
1-etyl-l,4-dihydro-2,6-dimetyl-4-(2,3-diklorfenyl)-pyridin-3,5-dikarbonsyre-metyl-(2-N-benzylaminoetyl)-ester,
1,4-dihydro-2,6-dimetyl-4-(2,3-diklorfenyl)-pyridin-3,5-dikarbonsyre-metyl-(4-aminobutyl)-ester,
1.4- dihydro-2,6-dimetyl-4-(2-trifluormetylfenyl)-pyridin-3.5- dikarbonsyre-cyklopentyl-(4-aminobutyl)-ester, .1,4-dihydro-2,6-dimetyl-4-(3-pyridyl)-pyridin-3,5-dikarbon-syre-2,2,2-trifluoretyl-(5-aminopentyl)-ester,
1.4- dihydro-2,6-dimetyl-4-(4-benzoksadiazolyl)-pyridin-3.5- dikarbonsyre-metyl-(2-aminoetyl)-ester,
1,4-dihydro-2,6-dimetyl-4-(3-cyanoetyl)-pyridin-3,5-dikarbon-syre-(2-hydroksyetyl)-(3-aminopropyl)-ester,
1,4-dihydro-2,6-dimetyl-4-(2-benzyloksyfenyl)-pyridin-3,5-dikarbonsyre-isopropyl-(5-aminopentyl)-ester,
1,4-dihydro-2,6-dimetyl-4-(3-nitrofenyl)-pyridin-3,5-dikarbon-syre-neopentyl-(4-aminobutyl)-ester,
1.4- dihydro-2,6-dimetyl-4-(2-trifluormetylfenyl)-pyridin-3.5- dikarbonsyre-etoksyetyl-(6-aminoheksyl)-ester,
1,4-dihydro-2,6-dimetyl-4-(3-nitrofenyl)-pyridin-3,5-dikarbon-syre-allyl-(2-aminoisopropyl)-ester,
1,4-dihydro-2,6-dimetyl-4-(3-metoksyfenyl)-pyridin-3,5-dikarbonsyre-metyl-(4-amino-4-metyl-butyl)-ester.
De som utgangsstoffer anvendte epoksydene av den generelle formel (III) er kjente fra litteraturen eller kan fremstilles ved fremgangsmåter som er kjente fra litteraturen (se A.F. Growther og L.H. Gnuth, J. Med. Chem. 11, 1009
(1968)).
Som eksempler kan nevnes: 1-fenoksy-2,3-epoksy-propan, 1-(4-metoksyfenoksy)-2,3-epoksy-propan, 1-(3-metoksyfenoksy)-2,3-epoksy-propan, 1-(3-metoksyfenoksy)-2,3-epoksy-propan, 1-(2-allylfenoksy)-2,3-epoksy-propan, 1-(2-allyloksyfenoksy)-2,3-epoksy-propan, 1-(4-karbazolyloksy)-2,3-epoksy-propan, i-(4-metoksyetylfenoksy)-2,3-epoksy-propan, 1-(4-indolyloksy)-2,3-epoksy-propan,
1-(1-naftyloksy)-2,3-epoksy-propan,
1-(4-ally1-3-metoksyfenoksy)-2,3-epoksy-propan, 1-(2-cyanofenoksy)-2,3-epoksy-propan,
1-(5-allyl-2-etoksyfenoksy)-2,3-epoksy-propan, 1-(4-aminokarbonylmety1-fenoksy)-2,3-epoksy-propan, 1-(4-metylsulfonyl-N-metylamido-fenoksy)-2,3-epoksy-propan, 1-(4-metyl-karbaminoyletyl-fenoksy)-2,3-epoksy-propan, 1-(2-acetyl-4-propionamido-fenoksy)-2,3-epoksy-propan, 1-(4-acetamidofenoksy)-2,3-epoksy-propan.
For fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen kommer alle inerte organiske, oppløsningsmidler på tale. Herunder hører fortrinnsvis lavere alkoholer som etanol, metanol, propanol eller isopropanol, etere som dioksan, dietyleter, tetrahydrofuran eller glykolmonometyleter.samt klorerte hydrokarboner som diklormetan, kloroform og 1,2-dikloretan, samt blandinger av .disse, oppløsningsmidlene.
Reaksjonstemperaturen kan varieres innen et bredt område. Generelt, .arbeider;man mellom 10;og 150°C, fortrinnsvis
mellom 20 og 130°C, spesielt ved koketemperaturen for det anvendte oppløsningsmidlet.
Omsetningen kan foregå ved normaltrykk, men også ved forhøyet trykk..Generelt arbeider man ved normaltrykk.
For syntesen av forbindelsene av formel TD hvor R 4= hydrogen, anvendes de tilsvarende aminene av formel (II) i molar mengde til det dobbelte av den molare mengden.
For den videre reaksjonen til forbindelser av formel (I),
4 o
hvor R star for resten
anvender de til-I.
svarende epoksydene av formel (III) i molare mengder til det tredobbelte av den molare mengden.
For acyleringen hhv. sulfonyleringen anvendes reaktantene
i molare mengder.
Fremgangsmåten ovenfor er angitt for å tydeliggjøre fremgangsmåten, og fremstillingen av forbindelsene av formel (I) er ikke begrenset til denne fremgangsmåten, men enhver modifikasjon av denne fremgangsmåten kan på samme måte anvendes for fremstillingen av forbindelser ifølge oppfinnelsen .
Alt etter valget av utgangsmaterialene kan forbindelsene ifølge oppfinnelsen foreligge på stereoisomer form, hvor de enten forholder seg til hverandre som bilde og speilbilde (enantiomere) eller som ikke forholder seg til hverandre som bilde og speilbilde (diastereomere). Både antipodene så vel som racmenformene og også diastereomerblandingene er gjenstand for foreliggende oppfinnelse. Racemformene lar seg på samme måte som diastereomerene adskille i stereo-isomere enhetlige bestanddeler på kjent måte (se f.eks. E.L. Eliel, "Stereochemistry of Carbon Compounds",
McGraw Hill, 1962 ) ..
I tillegg til de nedenfor angitte fremstillingseksemplene kan spesielt også følgende virksomme stoffer ifølge oppfinnelsen nevnes: 1,4-dihydro-2,6-dimetyl-4-(2-nitrofenyl)-pyridin-3,5-dikar-bonsyre-isopropyl-{2-[2-hydroksy-3-(1-naftyloksy)-1-propyl]- aminoetyl}-ester,
1.4- dihydro-2,6-dimetyl-4-(2-trifluormetylfenylHpyridin-3.5- dikarbonsyre-cyklopentyl-{4-[2-hydroksy-3-(4-indolyl-oksy)-1-propyl]-aminobutyl}-ester,
1,4-dihydro-2,6-dimetyl-4-(2,3-diklorpentyl)-pyridin-3,5-dikarbonsyre-metyl-{6-[2-hydroksy-3-(4-aminokarbonylmetyl-fenoksy)-2-propyl]-aminoheksyl[rester,
1,4-dihydro-2,6-dimetyl-4-(2-benzyloksyfenyl)-pyridin-3,5-dikarbonsyre-etyl-{11-[2-hydroksy-3-(2-metoksy-fenoksy)-1-propyl]-aminoundekyl}-ester,
1,4-dihydro-2,6-dimetyl-4-(3-pyridyl)-pyridin-3,5-dikarbon-syre -i sopropyl- {5-[2-cyanofenoksy)-1-propyl]amino-2,2-dimetyl-pentyl}-ester,
1,4-dihydro-2,6-dimetyl-4-(2-klorfenyl)-pyridin-3,5-dikarbon-syre-(2,2-dimetyl)-etyl-{3-[2-hydroksy-3-(4-metoksyetyl-fenoksy)-1-propyl]-aminopropyl}-ester,
1,4-dihydro-2,6-dimetyl-4-(4-benzoksadiazolyl)-pyridin-3 , 5-dikarbonsyre-neopentyl- {2-f- [.2-hydroksy-3- ( 2-allyl-f enoksy) - 1-prbpyl]-N-metyl-aminoetyl}-ester,
1.4- dihydro-2,6-dimetyl-4-(2-nitrofenyl)-pyridin-3,5-dikarbon-syre-isopropyl-{2-N,N-bis[2-hydroksy-3-(1-naftyloksy)-1-propyl;]-aminoetyl}-ester>:,
1> 4-dihydro-2,6-dimetyl-4-(2-trifluormetylfenyl)-pyridin-3.5- dikarbonsyre-cyklopentyl-{4-N,N-bis-[2-hydroksy-3-(4-indolyloksy)-1-propyl]-aminobutyl}-ester,
1,4-dihydro-2,6-dimetyl-4-(2,3-diklorfenyl)-pyridin-3,5-dikarbonsyre-metyl-{6-N,N-bis[2-hydroksy-3-(4-aminokarbonyl-metylfenoksy)-1-propyl]-aminoheksyl}-ester,
1,4-dihydro-2,6-dimetyl-4-(2-benzyloksyfenyl)-pyridin-3,5-dikarbonsyre-etyl-{11-N,N-bis[2-hydroksy-3-(2-metoksy-fenoksy)-1-propyl]-aminoundekyl}-ester,
1,4-dihydro-2,6-dimetyl-4-(3-pyridyl)-pyridin-3,5-dikarbon-syre-isopropyl-{5-N,N-bis[2-hydroksy-3-(2-cyano-fenoksy)-1-propyl]-amino-2,2-dimetylpentyl}-ester,
1,4-dihydro-2,6-dimetyl-4-(2-klorfenyl)-pyridin-3,5-dikarbon-syre-(2,2-dimetyl)-etyl-{3-N,N-bis-[2-hydroksy-3-(4-metoksy-etylfenoksy)-1-propyl]-amino-propyl}-ester,
1,4-dihydro-2,6-dimetyl-4-(3-nitrofenyl)-pyridin-3,5-dikarbon-syre-(2-cyano)-etyl-{2-N,N-bis[2-hydroksy-3-(4-indolyloksy)-1-propyl]-aminoetyl}-ester,
1,4-dihydro-2,6-dimetyl-4-(2-nitrofenyl)-pyridin-3,5-dikarbon-syre-isobutyl-{5-N,N-bis[2-hydroksy-3-(1-naftyloksy)-1-propyl]-aminopentyl}-ester,
1.4- dihydro-2,6-dimetyl-4-(2-trifluormety1-fenyl)-pyridin-3.5- dikarbonsyre-(2-metoksy)-etyl-{4-N,N-bis[2-hydroksy-3- ( 3-me tyl f enoksy) -1-propyl i] - amino-3-metyl-butyl} - ester,
1,4-dihydro-2,6-dimetyl-4-(2,3-diklorfenyl)-pyridin-3,5-dikarbonsyre-cyklopentyl-{3-N,N-bis[2-hydroksy-3-(4-acet-amidof enoksy ) -1-propyl ] -aminopropyl }-ester ,
1,4-dihydro-2,6-dimetyl-4-(2-nitrofenyl)-pyridin-3,5-dikar-bonsyre-metyl- {2-N-[2-hydroksy-3-(1-naftyloksy)-1-propyl] - N-[2-hydroksy-3-(4-indolyloksy)-1-propyl]-aminoetyl}-ester,
1,4-dihydro-2,6-dimetyl-4-(3-nitrofenyl)-pyridin-3,5-dikar-bonsyre- i sopropyl- {4-N-[2-hydroksy-3-(4-indolyloksy)-1-propyl]-N-[2-hydroksy-3-(4-metoksy-etylfenoksy)-1-propyl]-aminobutyl}-ester,
1,4-dihydro-2,6-dimetyl-4-(3-klorfenyl)-pyridin-3,5-dikar-bonsyre-metyl- ■{ 3-N- [ 2-hydroksy-3- ( 4-aminokarbonylmetyl-f enoksy) -1-propyl ] -N- [ 2-hydroksy-3- (1-naf tyloksy) -1-propyl] - aminopropyl}-ester,
1,4-dihydro-2,6-dimetyl-4-(3-nitrofenyl)-pyridin-3,5-dikar-bonsyre-cyklopentyl- {2-N-[2-hydroksy-3-(2-allyloksy-fenoksy)-1-propyl]-N-[2-hydroksy-3-(4-indolyloksy)-1-propyl]-amino-etyl} -ester, ,
1,4-dihydro-2,6-dimetyl-4-(3-nitrofenyl)-pyridin-3,5-dikar-bonsyre-(2-cyano)-etyl-{2-[2-hydroksy-3-(4-indolyloksy)-1-propyl]-aminoetyl}-ester,
1,4-dihydro-2,6-dimetyl-4-(2-nitrofenyl)-pyridin-3,5-dikar-bonsyre-isobutyl-{5-[2-hydroksy-3-(1-naftyloksy)-1-propyl]-aminopentyl}-ester, ;.
1.4- dihydro-2,6-dimetyl-4-(2-trifluormety1-fenyl)-pyridin-3.5- dikarbonsyre-(2-metoksy)-etyl{4-[2-hydroksy-3-(3-metyl-fenoksy)-1-propyl]-amino-3-metyl-butyl}-ester,
1,4-dihydro-2,6-dimetyl-4-(2,3-diklorfenyl)-pyridin-3,5-dikarbonsyre-cyklopentyl-{3-[2-hydroksy-3-(4-acetamidofen-oksy )-1-propyl]-aminopropyl}-ester.
De nye forbindelsene ifølge oppfinnelsen-har et bredt og mangesidig farmakologisk virkningsspektrum. De har kalsium-antagonistiske•og ø-adrenoreseptorrblokkerende egenskaper. Overraskende hemmer■de den KC1- hhv. noradrenalin-induserte kontraksjonen av isolerte ,kanin-aortaer (forsøksanordning;
R. Towart, J. Cardiovascular Pharmacology 4_, 895-902 (1982)).
Nærmere bestemt kunne man ved dyreforsøk påvise følgende hovedvirkninger: 1. Forbindelsene bevirker ved parenteral, oral eller per-lingual tilførsel en tidlig utvidelse av koronar-blod karene. Denne virkningen på koronar-blodkarene forsterkes av en samtidig hjerte-avlastende virkning. Ved den antagonistiske virkningen på 6-adrenerg reseptorene >.o: ;som kommer i tillegg, hemmer forbindelsene en patologisk økning av hjertets kontraktilitet. De påvirker hhv. forandrer hjertestoffskiftet i retning av en energi-besparelse. 2. Påvirkeligheten av stimulansdannelse- og irritasjons-overførelsessystemet inne i hjertet reduseres, slik at en påvisbar antiarytmisk virkning oppnås ved terapeu-tiske doser. 3. Tonusen for den glatte muskulaturen i karene reduseres sterkt ved virkningen av forbindelsene. Denne karspasmoly-tiske virkningen kan finne i hele blodkarsystemet, eller manifesterer seg mer eller mindre isolert i visse blodkar-områder (f.eks. ved sentralnervesystemet eller i nyrene). Forbindelsene egner seg følgelig spesielt som cerebral-terapeutika og som middel til behandling av forstyrrelser i nyrefunksjonen. 4. Forbindelsene senker blodtrykket for normotone og hypertone dyr og kan følgelig anvendes som antihypertensive midler. 5. Forbindelsene har sterk muskulær-spasmolytisk virkning som tydeliggjøres i den glatte muskulaturen i magen, tarmkanalen, urogenitaltrakten og respirasjonssystemet.
6. Forbindelsene senker hjertefrekvensen.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen egner seg på grunn av . disse egenskapene spesielt til profylakse og behandling av akutte og kroniske ischemiske hjertesykdommer i videste forstand, til behandling av høyt blodtrykk, til behandling av cerebrale, renale og systemiske gjennomblødningsfor-styrrelser samt til behandling av hjerterytmeforstyrrelser, høyt blodtrykk forbundet med svangerskap, binyremargsvulst, hypertropiske kardiomyopatier, hyperkinetisk hjertesyndrom og til kardiobeskyttelse ved akutt hjerteinfarkt og ved kardioplegi samt for å forhindre sekundærinfarkt.
Videre kan forbindelsene anvendes som tilleggsmedikasjon
til symptomatisk behandling av hypertyreose, parkinsonisme, angsttilstander, migrene, psykosomatiske forstyrrelser og glaukom.
De nye virksomme stoffene kan på kjent måte overføres til
de vanlige preparatformene, som tabletter, kapsler, dragéer, piller, granulater, aerosoler, siruper, emulsjoner, suspensjoner og oppløsninger, under anvendelse av inerte, ikke-toksiske farmasøytisk egnede bærestoffer eller oppløsnings-midler.'Den terapeutisk virksomme forbindelsen bør i denne sammenheng være tilstede i en konsentrasjon på ca. 0,5-90 vekt-% av totalblandingen, dvs. i mengder som er til-strekkelige for å oppnå den angitte doseringsmarginen.
Preparatene fremstilles eksempelvis ved blanding av det virksomme stoffet med oppløsningsmidler og/eller bærestoffer,
eventuelt under anvendelse av emulgeringsmidler og/eller dispergeringsmidler, hvor f.eks. dersom vann benyttes som fortynningsmiddel, eventuelt organiske oppløsningsmidler
kan anvendes som hjelpeoppløsningsmidler.
Som hjelpestoffer kan eksempelvis nevnes: Vann-, ■ ikke-toksiske organiske oppløsningsmidler, som parafiner (f.eks. jordoljefraksjoner), vegetabilske oljer (f.eks. jordnøtt-/sesamolje) , alkoholer (f.eks:. etylalkohol, glyserin) , glykoler (f.eks. propylenglykol, polyetylenglykol), faste bærestoffer som f.eks. naturlig steinmel (f.eks. kaolin, aluminiumoksyd, talkum, kritt),.syntetisk steinmel (f.eks. høydispers kiselsyre, silikat), sukker (f.eks. rør-, rrielke-
6g druesukker), emulgeringsmidler (f.eks. polyoksyetylen-fettsyre-ester, polyoksyetylen-fettalkohol-eter, alkylsulfo-nater og arylsulfonater), dispergeringsmidler (f.eks. lignin,
sulfittavlut, metylcellulose, stivelse og polyvinylpyrrolidon) og smøremiddel (f.eks. magnesiumstearat, talkum, stearinsyre og natriumlaurylsulfat).
Tilførselen finner sted på vanlig måte, fortrinnsvis oralt eller parenteralt, spesielt perlingualt eller intravenøst.
I tilfelle oral tilførsel kan tablettene naturligvis ved siden av de nevnte bærestoffene også inneholde tilsats-stoffer som natriumcitrat, kalsiumkarbonat og dikalsiumfosfat sammen med forskjellige tilleggsstoffer som stivelse, fortrinnsvis potetstivelse, gelatin og liknende. Videre kan smøremidler som magnesiumstearat, natriumlaurylsulfat og talkum i tillegg anvendes til tablettering. I tilfelle vandige suspensjoner og/eller eliksirer som er tenkt for oral tilførsel, kan de virksomme stoffene i tillegg til de ovenfor nevnte hjelpestoffene blandes med forskjellige smaksforbedrende stoffer eller fargestoffer.
I tilfelle parenteral anvendelse kan oppløsningene av de virksomme stoffene brukes ved anvendelse av egnede flytende bærermaterialer.
Generelt har det vist seg fordelaktig ved intravenøs anvendelse å tilføre mengder på ca. 0,001-5 mg/kg, fortrinnsvis ca. 0,05-2 mg/kg legemsvekt pr. dag for å oppnå gode resul-tater, og ved oral anvendelse utgjør doseringen ca. 0,01-20 mg/kg, fortrinnsvis 0,1-10 mg/kg legemsvekt pr. dag.
Likevel kan det eventuelt være påkrevet å avvike fra de ovenfor nevnte mengdene, dette avhenger av legemsvekten for forsøksdyret hhv. tilførselsmåten, og også av dyrearten og dens individuelle reaksjon på medikamentet hhv. typen sammensetning og tidspunktet hhv. intervallet hvorved tilfør-selen finner sted. I enkelte tilfeller kan det være tilstrek-kelig å anvende mindre enn den ovenfor nevnte mengden,
mens den nevnte øvre grensen i andre tilfeller må overskrides. Ved tilførsel av større mengder kan det være anbefalelses-
verdig å fordele denne i flere enkelttilførsler i løpet av døgnet. For anvendelsen innen humanmedisin finnes det samme spillerommet for dosering. Tilsvarende gjelder også her de ovenfor nevnte utførelsene.
Utførelseseksempler
Eksempel 1
1,4-dihydro-2,6-dimetyl-4-(3-nitrofenyl)-pyridin-3,5-dikarbon-syre-isopropyl-(2-[2-hydroksy-3-(1-naftyloksy)-1-propyl ]-aminoetyl.}-ester..
En oppløsning av 2,0 g (5,0 mmol) 1,4-dihydro-2,6-dimetyl-4-(3-nitrofenyl)-pyridin-3,5-dikarbonsyre-isopropyl-(2-aminoetyl)-ester i 12,5 ml isopropanol ble blandet med '1, 0 g- (5,0 mmol) 1-(1-naf tyloksy)-2 , 3-epoksy-propan og omrørt i:48 timer ved romtemperatur. 'Deretter'ble blandingen inndampet i vakuum og den dannede resten ble renset to ganger ved søylekromatografi på kiselgel (40-63 |im) med elueringsmiddelblandingen kloroform/metanol/ammoniakk i volumforholdet 20:1:0,05 (system 1). Krystallskummet som oppsto etter inndampning av eluatet ble tørket i vakuum ved 40°C.
Rf: 0,33 (system 1)
Utbytte: 1,2 g (39,8%)
Eksempel 2
1,4-dihydro-2,6-dimetyl-4-(3-nitrofenyl)-pyridin-3,5-dikarbon-
syre-metyl {3-[2-hydroksy-3-(1-naftyloksy)-1-propyl]-aminopropyl hester.
En oppløsning av 5,9 g (15 mmol) 1,4-dihydro-2,6-dimetyl-4-(3-nitrofenyl)-pyridin-3,5-dikarbonsyremetyl-(3-aminopropyl ) -ester i 40 ml isopropanol ble blandet med 1,5 g (7,5 mmol) 1-(1-naftyloksy)-2,3-epoksy-propan og omrørt i 24 timer ved romtemperatur. Etter inndamping av oppløs-ningsmidlet under redusert trykk ble den oljeformige resten renset søylekromatografisk analogt eksempel 1. Krystallskummet som oppsto ved inndamping av eluatet ble tørket i vakuum ved 4 0°C.
Rf: 0,22 (system 1)
Utbytte: 2,47 g (55,9%)
Eksempel 3
1,4-dihydro-2,6-dimetyl-4-(3-nitrofenyl)-pyridin-3,5-dikar-bonsyre-isopropyl-(5-[2-hydroksy-3-(1-naftyloksy)-1-propyl]-amino-2,2-dimetyl-pentyl}-ester.
En oppløsning av 5,7 g (12 mmol) 1,4-dihydro-2,6-dimetyl-4-(3-nitrofenyl)-pyridin-3,5-dikarbonsyre-isopropyl-(5-amino-2,2-dimetyl^pentyl)-ester og 1,2 g (6 mmol) 1-(1-naftyloksy)-2,3-epoksy-propan i 42 ml tetrahydrofuran ble oppvarmet til 50°C i 18 timer. Etter avdamping av oppløs-ningsmidlet i vakuum ble den dannede resten renset søyle--kromatografisk analogt eksempel 1. Krystallskummet som ble oppnådd etter inndamping av eluatet ble tørket i vakuum ved 40°C.
Rf: 0,17 (system 1)
Utbytte: 2,54 g (62,8%).
Eksempel 4
1,4-dihydro-2,6-dimetyl-4-(3-nitrofenyl)-pyridin-3,5-di-karbonsyre-cyklopentyl- {3-[2-hydroksy-3-(1-naftyloksy)-1-propyl]-aminopropyl}-ester.
En oppløsning av 6,1 g (13,8 mmol) 1,4-dihydro-2,6-dimetyl-Ai. 3-nitrof enyl) -pyridin-3 , 5-dikarbonsyre-cyklopentyl- ( 3-aminopropyl)-ester og 1,38 g (6,9 mmol) 1-(1-naftyloksy)-2,3-epoksypropan i 46 ml metylenklorid ble oppvarmet i 16 timer under tilbakestrømning. Deretter ble oppløsnings-midlet inndampet og resten ble renset søylekromatografisk analogt eksempel 1.Krystallskummet som oppsto etter inndamping av eluatet ble tørket i vakuum ved 40°C.
Rf: 0,23 (system 1)
Utbytte: 2,04 g (45,9%)
De andre eksemplene som er oppført, i den følgende tabellen ble fremstilt analogt de .omtalte fremgangsmåtene.
Eksempel 33 1,4-dihydro-2,5-dimetyl-4-(3-nitrofenyl)-pyridin-3,5-dikar-bonsyre-isopropyl-{3-N,N-bis[2-hydroksy-3-(1-naftyloksy)-1-propyl]-aminopropyl}-ester
En oppløsning av 1,7 g (4 mmol) 1,4-dihydro-2,6-dimetyl-4-(3-nitrofenyl)-pyridin-3,5-dikarbonsyre-isopropyl-(3-aminopropyl)-ester og 2,4 g (12 mmol) 1-(1-naftyloksy)-2.3- epoksy-propan i 12 ml isopropanol ble omrørt i 48 timer ved romtemperatur. Deretter ble blandingen inndampet i vakuum og den dannede resten ble renset ved søylekromato-graf i på kiselgel (40-63 |am) med elueringsmiddelblandingen kloroform/metanol/ammoniakk i volumforhold 20:1:0,05 (system 1). Krystallskummet som oppnås etter inndamping av eluatet tørkes i vakuum ved 40°C.
Rf: 0,39 (system 1)
Utbytte: 2,3 g (70,3%).
Eksempel 34
1.4- dihydro-2,5-dimetyl-4-(3-nitrofenyl)-pyridin-3,5-dikar-bonsyre-metyl-{2-N,N-bis[2-hydroksy-3-(1-naftyloksy)-1-propyl]-aminoetyl}-ester.
En oppløsning av 1,9 g (5 mmol) 1,4-dihydro-2,6-dimetyl-4-(3-nitrofenyl)-pyridin-3,5-dikarbonsyre-metyl-(2-amino-etyl)-ester og 2,0 g (10 mmol) 1-(1-naftyloksy)-2,3-epoksy-propan i 14 ml isopropanol ble oppvarmet til koking i 16 timer. Deretter ble blandingen inndampet i vakuum og den dannede resten ble renset ved søylekromatografi på kiselgel analogt eksempel 17. Krystallskummet som ble oppnådd ved inndamping av eluatet ble tørket i vakuum ved 4 0°C.
Rf: 0,32 (system 1).
Utbytte: 2,66 g (68,6%).
Eksempel 35
1,4-dihydro-2,6-dimetyl-4-(3-nitrofenyl)-pyridin-3,5-dikar-bonsyre-cyklopentyl- {3-N,N-bis[2-hydroksy-3-(1-naftyloksy)-1-propyl]-aminopropyl}-ester.
En oppløsning av 3,06 g (6,9 mmol) 1,4-dihydro-2,6-dimetyl-4-(3-nitrofenyl)-pyridin-dikarbonsyre-cyklopentyl-(3-aminopropyl ) -ester og 2,76 g (13,8 mmol) 1-(1-naftyloksy)-2,3- epoksypropan i 20 ml metylenklorid ble oppvarmet til koking i 20 timer. Deretter ble oppløsningsmidlet avdestillert under redusert trykk og resten ble renset søylekromatogra-fisk analogt eksempel 17. Krystallskummet som ble oppnådd etter inndamping av eluatet ble tørket i vakuum ved 4 0°C.
Rf: 0,42 (system 1).
Utbytte: 3,83 g (65,7%).
Eksempel 3 6
1,4-dihydro-2,6-dimetyl-4-(3-nitrofenyl)-pyridin-3,5-dikar-bonsyre-metyl- {11-N,N-bis[2-hydroksy-3-(1-naftyloksy)-1-propyl]-aminoundekylJ-ester.
En oppløsning av 2,71 g (4,3 mmol) 1,4-dihydro-2,6-dimetyl-4-(3-nitrofenyl)-pyridin-3,5-dikarbonsyre-metyl-(11-amino-undekyl)-ester og 1,72 g (8,6 mmol) l-;(l-naf tyloksy)-2 , 3-epoksy-propan i 21 ml tetrahydrofuran ble oppvarmet til 50°C i 20 timer. Etter avdamping av oppløsningsmidlet i vakuum ble den dannede resten renset søylekromatografisk analogt eksempel 17. Krystallskummet som oppsto etter inndamping av eluatet ble tørket i vakuum ved 4 0°C.
Rf: 0,45 (system 1)
Utbytte: 2,18 g (56,3%)
De videre eksemplene som er angitt i den etterfølgende
tabellen ble fremstilt analogt de tidligere beskrevne fremgangsmåtene .
Eksempel 62 1^4-dihydro-2,6-dimetyl-4-(3-nitrofenyl)-pyridiri^3,5-dikarbonsyre-metyl-{2-N-[2-hydroksy-3-(1-naftyloksy) -1-propyl]-N-metyl-amino}-ester
En oppløsning av 1,95 g (5 mmol) 1,4-dihydro-2,6-dimetyl-4-(3-nitrofenyl)-pyridin-3,5-dikarbonsyre-metyl-(2-N-metyl-aminoetyl)-ester i 30 ml isopropanol ble blandet med 1,1 g (5,5 mmol) 1-(1-naftyloksy)-2,3-epoksy-propan og omrørt i 48 timer ved romtemperatur. Etter inndamping av oppløs-ningsmidlet under redusert trykk ble den oljeformige resten renset søylekromatografisk analogt eksempel 1. Krystallskummet som ble oppnådd ved inndamping av eluatet ble tør-ket i vakuum ved 4 0°C.
Rf: =,38 (system 1).
Utbytte: 2,13 g (72,2%).
Eksempel 63
1,4-dihydro-2,6-dimetyl-4-(3-nitrofenyl)-pyridin-3,5-dikar-bonsyre-isopropyl-{11-N-[2-hydroksy-3-(4-aminokarbonyl-metyl-fenoksy)-1-propyl]-N-[2-hydroksy-3-(1-naftyloksy)-1-propyl]-aminoundekyl}-ester.
En oppløsning av 1,0 g (1,37 mmol) 1,4-dihydro-2,6-dimetyl-4-(3-riitrofenyl)-pyridin-3,5-dikarbonsyre-isopropyl-{11-[2-hydroksy-3-(1-naftyloksy-l-propyl]aminoundekyl}-ester og 0,57 g (2,74 mmol) 1-(4-aminokarbonyl-metyl-fenoksy)-2.3- epoksy-propan i 20 ml isopropanol ble oppvarmet til koking i 18 timer. Deretter ble blandingen inndampet i vakuum og den dannede resten ble renset ved søylekromatogra-fi på kiselgel analogt eksempel 1. Krystallskummet som ble oppnådd ved inndamping av eluatet ble tørket i vakuum ved 4 0°C.
Rf: 0,05 (system 1).
Utbytte: 0,62 g (48,8%).
Eksempel 64'
1.4- dihydro-2,6-dimetyl-4-(3-nitrofenyl)-pyridin-3,5-dikar-bonsyre-metyl- {2-N-[2-hydroksy-3-(1-naftyloksy)-1-propyl]-N-metyl-karbonyl-aminoetyl}-ester.
En oppløsning av 1,73 g (3,0 mmol) 1,4-dihydro-2,6-dimetyl-4- ( 3-nitrof enyl) -pyridin-3 , 5-dikarbonsyre-metyl- {2- [ 2-hydroksy-3-(1-naftyloksy)-1-propyl]-aminoetyl}-ester og 332 mg (3,3 mmol) trietylamin i 20 ml dioksan ble dråpevis blandet med 337 mg (1,1 mmol) acetanhydrid oppløst i 2
ml dioksan og etter avslutning av tilsatsen ble det omrørt ytterligere 3 timer ved romtemperatur. Etter inndamping av dioksahoppløsningen ble reaksjonsblandingen opptatt i metylenklorid, sukessivt'vasket med fortynnet saltsyre, hydrogenkarbonatoppløsning og vann og metylenkloridoppløs-ningen ble tørket med natriumsulfat. Etter avdamping av den organiske fasen ble den dannede resten renset søyle-
kromatografisk analogt eksempel 17.
Utbytte: 0,9 g (48,6%)
Rf: 0,37 (system 1).
Eksempel 65
1,4-dihydro-2,6-dimetyl-4-(3-nitrofenyl)-pyridin-3,5-dikar-' .• bonsyre-isopropyl-{3-N-etoksykarbonyl-N-[ 2-hydroksy-3-(1-naftyloksy)-1-propyl]-aminopropyl}-ester.
2,2 g (3,6 mmol) 1,4-dihydro-2,6-dimetyl-4-(3-nitrofenyl)-pyridin-3,5-dikarbonsyre-isopropyl-{3-[2-hydroksy-3-(1-naf tyloksy)-1-propyl ]-aminopropyl}'-ester ble sammen med 400 mg (4,0 mmol) trietylamin oppløst i 20 ml metylenklorid og ved 10°C dråpevis blandet med 391 mg (3,6 mmol) klor-karbonsyreetylester oppløst i 2 ml metylenklorid. Etter avsluttet tilsats ble det omrørt i nok en time ved romtemperatur og deretter opparbeidet analogt eksempel 35.
Utbytte: 1,74 g (70,1%)
Rf: 0,21 (CH2Cl2/EtOAc = 5/1)
Eksempel 66
1,4-dihydro-2,6-dimetyl-4-(3-nitrofenyl)-pyridin-3,5-dikar-bonsyre-metyl- {2-N- [2-hydroksy-3-(1-naftyloksy)-1-propyl]-N-fenylamino-karbonyl-aminoetyl}-ester
En oppløsning av 2,3 g (4,0 mmol) 1,4-dihydro-2,6-dimetyl-4-(3-nitrofenyl)-pyridin-3,5-dikarbonsyre-metyl-{2-[2-hydroksy-3-(1-naftyloksy)-1-propyl]-aminoetyl}-ester i 30 ml metylenklorid ble ved 10°C dråpevis blandet med 477
mg (4,0 mmol) fenylisocyanat oppløst i 5 ml metylenklorid. Etter avsluttet tilsats ble det omrørt i nok en time ved romtemperatur og opparbeidet analogt eksempel 35.
Utbytte: 2,25 g (81,0%)
Rf: 0,29-(CH2Cl2/EtOAc = 5/1)
Eksempel 67
1,4-dihydro-2,6^dimetyl-4-(3-nitrofenyl)-pyridin-3,5-dikar-bonsyre-isopropyl-{2-N-[2-hydroksy-3-(1-naftyloksy)-1-propyl]-N-tosyl-aminopropyl}-ester.
2,5 g (4,.0 mmol) 1, 4-dihydro-2 , 6-dimetyl-4-( 3-nitrof enyl)-pyridin-3,5-dikarbonsyre-isopropyl-{3-[2-hydroksy-3-(1-
naftyloksy)-1-propyl]-aminopropyl}-ester og 350 mg (4,4 mmol) pyridin ble oppløst i 15 ml metylenklorid og ved 10°C dråpevis blandet med en oppløsning av 839 mg (4,4 mmol) toluolsulfonylklorid oppløst i 5 ml metylenklorid. Etter avsluttet tilsats ble det omrørt i ytterligere 2 timer ved romtemperatur og deretter opparbeidet analogt eksempel 35.
Utbytte: 2,1 g (68,3%).
Rf: 0,44 (CH2Cl2/EtOAc = 5/1).
De nye forbindelsene ifølge oppfinnelsen tilføres rotter
i en dose på 1 mg/kg intravenøst og blodtrykket bestemmes før og etter tilførselen.
I et andre forsøk stimuleres hjertefrekvensen hos rotter ved subkutan tilførsel av isoprenalin..Deretter tilføres forbindelsene ifølge oppfinnelsen (1 mg/kg i.v.) og virkningen på reduksjonen av hjertefrekvensen måles.
Tabell 4 inneholder resultatene fra disse forsøkene for
et representativt utvalg av forbindelsene ifølge oppfinnelsen .

Claims (9)

1. Forbindelser av den generelle formelen (I)
karakterisert ved at R står for aryl eller for tienyl,. furyl, pyrryl, pyrazolyl, imidazolyl, oksazolyl, isoksazolyl, tiazolyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidyl, pyrazinyl, indolyl, benzimidazolyl, benzoksazolyl, benzisoksazolyl, benzoksadiazolyl, kinolyl, isokinolyl, kinazolyl eller kinoksazolyl, hvor arylresten samt de heterocykliske delene eventuelt inneholder 1 til 2 like eller forskjellige substituenter fra gruppen fenyl, alkyl, alkoksy, alkylen, dioksyalkylen, halogen, trifluormetyl, polyfluoralkoksy, nitro, cyano, azido eller SOm~ alkyl (m = 0-3), og R <3> er like eller forskjellige og står for hydrogen, rettkjedet eller forgrenet alkyl, aryl eller aralkyl, eller en av substituentene R 1 eller R ståor for hydroksyalkyl, acetoksymetyl, amino eller cyano, R 2 ståor for hydrogen eller rettkjedet eller forgrenet alkyl, ; som eventuelt er avbrutt i alkylkjeden av et eller to oksygenatomer, eller står for aryl eller aralkyl, A står for en rettkjedet, forgrenet eller cyklisk alkylengruppe med inntil 2 0 karbonatomer, som eventuelt kan være substituert eller avbrutt ved en eventuelt med halogen, cyano, dialkylamino, alkyl, alkoksy, trifluormetyl eller nitro substituert fenylgruppe, og/eller som eventuelt er avbrutt ved et eller flere oksygenatomer, svovelatomer eller grupper 6 7 av formel -NR - eller -CO-NR -, hvor R 6 og R 7 er like eller forskjellige og ståor for hydrogen, en lavere hydrokarbonrest, aryl eller aralkyl,
4 R star for hydrogen, for rettkjedet eller forgrenet alkyl, f for aryl, aralkyl eller for en rest av formel CO-R <6> , CO- -R <6> ', CO-NR <6> R <7> , SO„R <6> ,
hvor
6 7 R , R har den ovenfor angitte betydning, R 6 1 har samme betydning som R 6 , men ståor ikke for hydrogen,
8 5 R har den for R angitte betydning og kan være lik eller forskjellig fra denne, R <5> står for aryl eller heteroaryl, hvor arylene samt hetero-arylene eventuelt kan inneholde 1 til 3 like eller forskjellige substituenter fra gruppen fenyl, alkyl, alkoksy, alkylen, cykloalkyl, morfolinyl, halogen, polyfluoralkoksy, nitro, cyano, azido, SO -R6, -NR6-SO:.: (m = 0-2), NR6R7, NR6COR7 2 m-'g m og acyl av formelen CO-R , og hvor acylrestene på sin side eventuelt kan være avbrutt av et eller to oksygenatomer, svovelatomer eller grupperinger av formelen -NR 6 -, -CONR 7-eller -NCO-- og/eller kan være substituert med halogen og H hvor R 6 og R 7 er like eller forskjellige og har de ovenfor angitte betydninger, og
9 9 X star for gruppen -COR , hvor R er eventuelt substituert alkyl, aryl, aralkyl eller anilino eller en amino-, monoalkylamino- eller dialkylaminogruppe, hvor alkylgruppen sammen med nitrogenatomet eventuelt kan danne en 5- til 7-leddet ring, som som ytterligere heteroatom kan inneholde et oksygen- elelr svovelatom, eller står for gruppen -COOR"*"^, hvor R"^ er en rettkjedet, forgrenet eller cyklisk, mettet eller umettet hydrokarbonrest, som eventuelt er avbrutt av et oksygen- eller et svovelatom i kjeden, og/eller som eventuelt er substituert ved halogen, cyan, hydroksy, acyloksy, pyridyl eller med en fenyl-, fenoksy-, fenyltio- eller fenylsulfonylgruppe, hvor acylresten igjen kan være substituert med halogen, cyano, dialkylamino, alkoksy, alkyl, trifluormetyl, eller nitro, eller som eventuelt er substituert med en aminogruppe, hvor denne aminogruppen inneholder to like eller forskjellige substituenter fra gruppen alkyl, alkoksyalkyl, aryl eller aralkyl og hvor disse substituentene eventuelt sammen med nitrogenatomet danner en 5- til 7-leddet ring, som som ytterligere heteroatom kan inneholde et oksygen- eller svovelatom eller en N-alkylgruppe, samt farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav.
2. Forbindelser av generell formel (I) ifølge krav 1, karakterisert ved at R står for fenyl, naftyl eller for tienyl, furyl, pyrryl, pyrazolyl, imidazolyl, oksazolyl, isoksazolyl, tiazolyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidyl,. pyrazinyl, indolyl, benzimidazolyl, benzoksazolyl, benzisoksazolyl, benzoksadiazolyl, kinolyl, isokinolyl, kinazolyl eller kinoksalyl, hvor de nevnte ringsystemene kan være substituert med 1 eller 2 like eller forskjellige substituenter fra gruppen fenyl, rettkjedet eller forgrenet alkyl med inntil 8 karbonatomer, cykloalkyl med 3-7 karbonatomer, alkoksy med .1-4 karbonatomer, tri-, tetra- og pentametylen, dioksymetylen, halogen, trifluormetyl, trifluormetoksy, difluormetoksy, tetrafluoretoksy, nitro, cyano, azido eller SOm~ alkyl, hvor m er et tall fra 0 til 2 og alkyl fortrinnsvis inneholder 1-4 karbon atomer, 13 R og R er like eller forskjellige og står for hydrogen, en rettkjedet eller forgrenet alkylrest med inntil 4 karbonatomer, en fenylrest eller en benzylrest, eller en av substituentene R"*" eller R <3> står for en hydroksymetyl-, acetoksymetyl-, amino- eller cyanogruppe, R 2 står for hydrogen, rettkjedet eller forgrenet, eventuelt med et oksygenatom avbrutt alkyl med inntil 6 karbonatomer, for fenyl eller benzyl, A står for en rettkjedet, forgrenet eller cyklisk alkylengruppe med inntil 20 karbonatomer, som eventuelt er substituert eller avbrutt ved en fenylgruppe som igjen kan være substituert med halogen, cyano, dialkylamino, alkyl, alkoksy med 1-4 C-atomer, trifluormetyl eller nitro, og/eller som eventuelt er avbrutt med et eller to oksygenatomer, svovelatomer eller grupper av formele -NR 6 - eller -CO-NR <7-> , hvor R 6 og R 7 er like eller forskjellige og ståor for hydrogen eller en hydrokarbonrest med 1-6 karbonatomer, fenyl eller benzyl, R4 står for hydrogen, for rettkjedet eller forgrenet alkyl, for aryl, aralkyl eller for en rest av formelen CO-R6, CO--R6 , CO-NR6R7, SO~R6,
hvor R 6 , R 7 har den ovenfor angitte betydning, R <6> har samme betydning som R <6> , men står ikke for hydrogen, R 8 har den for R 5 angitte betydning og kan være lik/.eller forskjellig fra denne, R 5 står for fenyl, naftyl eller for furyl, tienyl, pyrryl, pyrazolyl, imidazolyl, oksazolyl, isoksazolyl, tiazolyl, tiadiazolyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrazinyl, indolyl, benzimidazolyl, benzoksazolyl, benzoksadiazolyl, benztia-diazolyl, kinolyl, isokinolyl, kinazolyl, kinoksazolyl,eller karbazolyl, hvor de nevnte ringsystemene eventuelt kan inneholde 1 til 2 like eller forskjellige substituenter fra gruppen fenyl, alkyl (1-8 C-atomer), cykloalkyl (5-7 C-atomer), morfolinyl, alkoksy (1-4 C-atomer), alkylen (2-4 C-atomer), halogen, polyfluoralkoksy (1-4 C-atomer), nitro, cyano, azido, SO -R6, -NR6-SO (m = 0 eller 2), NR <6> R <7> , NR <6> COR <7> og m ' 6m acyl•av formelen CO-R , hvor alkylsubstituenten eventuelt kan være avbrutt av et eller to oksygenatomer, svovelatomer eller grupper av formelen -NR <6-> , -CONR <7-> eller -NCO-- og/ H eller kan være substituert med halogen, og hvor R 6 og R 7 har den ovenfor angitte betydning, X ståo r for gruppen -COR 9 , hvor R 9 ståor for eventuelt med halogen, cyano, alkoksy eller dialkylamino med 1-4 C-atomer substituert alkyl med 1-7 C-atomer, fenyl, naftyl, fenylalkyl eller anilino eller en amino-, monoalkylamino- eller dialkylaminogruppe med 1-4 C-atomer, hvor eventuelt alkylgruppen danner en 5- til 7-leddet ring med nitrogenatomet, som, som ytterligere heteroatom kan inneholde et oksygen-eller svovelatom, eller står for gruppen -COOR"*"^, hvor R"^ er en rettkjedet, forgrenet eller cyklisk, mettet eller umettet hydrokarbonrest med inntil 16 C-atomer, som eventuelt er avbrutt i kjeden av et oksygen- eller et svovelatom og/eller som eventuelt er substituert med fluor, klor, brom, cyano, hydroksy, pyridyl, acyloksy med inntil 4 C-atomer eller med en fenyl-, fenoksy-, fentyltio- eller fenylsulfonylgruppe, som igjen kan være substituert med fluor, klor, brom, cyano, dialkylamino (1-4 C-atomer), alkoksy (1-4 C-atomer), alkyl (1-4 C-atomer), trifluormetyl eller nitro, eller som eventuelt er substituert med en aminogruppe, hvor denne aminogruppen inneholder to like eller forskjellige substituenter fra gruppen (1-4 C-atomer), alkoksyalkyl (inntil 8 C-atomer), fenyl, naftyl eller fenylalkyl med 1-4 C-atomer i alkylresten, og hvor disse substituentene eventuelt danner en 5- til 7-leddet ring med nitrogenatomet, som, som ytterligere heteroatom kan inneholde et oksygen-eller svovelatom eller N-alkyl-gruppe med 1-4 C-atomer, samt farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav.
3. Forbindelser av generell formel (I) ifølge krav 1, karakterisert ved at R står for fenyl, tienyl, furyl, pyridyl eller benzoksadiazolyl, hvor fenylresten inneholder 1 eller 2 like eller forskjellige substituenter fra gruppen nitro, trifluormetyl, fluor, klor, cyano eller dioksymetylen, 13 o R og R er like eller forskjellige og står for alkyl med 1 3 1-4 karbonatomer eller en av substituentene R eller R står for hydroksymetyl, amino eller cyano, R 2 ståor for hydrogen eller alkyl med 1-2 karbonatomer, A står for en rettkjedet, forgrenet eller cyklisk alkylengruppe med inntil 12 karbonatomer, som eventuelt er substituert eller avbrutt med en fenylgruppe og/eller som eventuelt er avbrutt med et oksygenatom eller en gruppe av formelen -NR <6-> eller -CONR <7-> , R 6 og R 7 er like eller forskjellige og stå°r for hydrogen, alkyl med inntil 4 C-atomer, for bensyl eller fenyl, R <4> står for hydrogen, for rettkjedet eller forgrenet alkyl, for aryl, aralkyl eller for en rest av formelen CO-R , C02-R6'.' ,: CO-NR <6> R <7> , S02 R <6> ,
hvor R <6> , R <7> har den ovenfor angitte betydning, 6 1 6 R har samme betydning som R , men betyr ikke hydrogen, R 8 har den for R 5 angitte betydning og kan være lik eller forskjellig fra denne, R^ står for fenyl eller naftyl eller indolyl, hvor fenylresten eventuelt er substituert med 1 eller 2 like eller forskjellige substituenter fra gruppen fluor, klor, nitro, cyano, alkyl med 1-2 C-atomer, NR <6> R <7> , NR6COR7 eller acetyl, og X står for gruppen -COOR <10> , hvor R <10> står for en rettkjedet, forgrenet eller cyklisk alkylrest med inntil 12 C-atomer, som eventuelt er avbrutt med et oksygenatom i kjeden og/eller eventuelt er substituert med fluor, klor, hydroksy, pyridyl, fenyl eller amino, samt farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav.
4. Fremgangsmåte til fremstilling av forbindelser av den generelle formel (I)
hvor R står for aryl eller for tienyl, furyl, pyrryl, pyrazolyl, imidazolyl, oksazolyl, isoksazolyl, tiazolyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidyl, pyrazinyl, indolyl, benzimidazolyl, benzoksazolyl, benzisoksazolyl, benzoksadiazolyl, kinolyl, iso kinolyl, kinazolyl eller kinoksalylylhvor arylresten samt de heterocykliske delene eventuelt inneholder 1 til 2 like eller forskjellige substituenter fra gruppen fenyl, alkyl, alkoksy, alkylen, dioksyalkylen, halogen, trifluormetyl, polyfluoralkoksy, nitro, cyano, azido eller SOm~ alkyl (m = 0-3), 13 R og R er like eller forskjellige og står for hydrogen, rettkjedet eller forgrenet alkyl, aryl eller aralkyl, eller en av substituentene R"*" eller R <3> står for hydroksyalkyl, acetoksymetyl, amino eller cyano, R 2 ståor for hydrogen eller rettkjedet eller forgrenet alkyl, som eventuelt er avbrutt med et eller to oksygenatomer i alkylkjeden, eller står for aryl eller aralkyl, A står for en rettkjedet, forgrenet eller cyklisk alkylengruppe med inntil 20 karbonatomer, som kan være substituert eller avbrutt med en eventuelt med halogen, cyano, dialkylamino, alkyl, alkoksy, trifluormetyl eller nitro substituert fenylgruppe, og/eller som eventuelt kan være avbrutt av et eller flere oksygenatomer, svovelatomer eller grupper av fi 7 formel -NR - eller -CO-NR -, hvor R 6 og R 7 er like eller forskjellige og stå°r for hydrogen, en lavere hydrokarbonrest, aryl eller aralkyl, R4 står for hydrogen, for rettkjedet eller forgrenet alkyl, for aryl, aralkyl eller for en rest av formelen CO-R <6> , CO--R6 , -CO-NR <6> R <7> , S0_R <6> ,
hvor R 6 , R 7 har den ovenfor angitte betydning, 6 1 6 R har samme betydning som R , men betyr ikke hydrogen, R 8 har den for R 5angitte betydning og er lik eller forskjellig fra denne, står for aryl eller heteroaryl, hvor arylene samt hetero-arylene eventuelt kan inneholde 1-til 3 like eller forskjellige substituenter fra gruppen fenyl, alkyl, alkoksy,.alkylen, dioksyalkylen, halogen, polyfluoralkoksy, nitro, cyano, azido, SO -R6, -NR <6> -SO (m = 0-2), NR <6> R <7> , NR <6> COR <7> og acyl m g m av formel CO-R , og hvor alkylrestene igjen kan være avbrutt av et eller to oksygenatomer, svovelatomer eller grupper av formel -NR 6 -, -CONR 7- eller -NCO~ - og/eller kan være substi- H tuert med halogen, og hvor.R <6> og R <7> er like eller forskjellige og har den ovenfor angitte betydning, og X står for gruppen -COR 9 , hvor R 9 er eventuelt substituert alkyl, aryl, aralkyl eller anilino eller en amino-, monoalkylamino- eller dialkylaminogruppe, hvor eventuelt alkylgruppen sammen med nitrogenatomet danner en 5- til 7-leddet ring, som, som ytterligere heteroatom kan inneholde et oksygen- eller svovelatom, eller står for gruppen -COOR <10> , hvor R <10> er en rettkjedet, forgrenet eller cyklisk, mettet eller umettet hydrokarbonrest, som eventuelt er avbrutt i kjeden med et oksygen-eller et svovelatom, og/eller som eventuelt er substituert med halogen, cyan, hydroksy, acyloksy, pyridyl eller med en fenyl-, fenoksy-, fenyltio- eller fenylsulfonylgruppe, hvor acylresten igjen kan være substituert med halogen, cyano, dialkylamino, alkoksy, alkyl, trifluormetyl eller nitro, eller som eventuelt er substituert med en aminogruppe, hvor denne aminogruppen inneholder to like eller forskjellige substituenter fra gruppen alkyl, alkoksyalkyl, aryl og aralkyl, og hvor disse substituentene eventuelt danner en 5- til 7-leddet ring sammen med nitrogenatomet, som, som ytterligere heteroatom kan inneholde et oksygen- eller svovelatom eller en N-alkylgruppe, samt farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav, karakterisert ved at man omsetter dihydropyridinamin av generell formel (II)
hvor 1 2 3 R, R , R , R , X og A har den ovenfor angitte betydning og R 4 i star for hydrogen, alkyl, aryl eller aralkyl, med epoksyder av generell formel (III)
hvor 5 R har den ovenfor angitte betydning, eventuelt i nærvær av inerte organiskeooppløsningsmidler ved temperaturer mellom 10 og 150°C, og deretter eventuelt over-fører forbindelsen til dens syreaddisjonssalt.
5. Legemiddel, karakterisert ved at det inneholder minst en forbindelse av den generelle formel (I) ifølge kravene 1-3.
6. Forbindelser av generell formel (I) ifølge kravene 1-3, til bekjempelse av kretsløpssykdommer.
7. Fremgangsmåte til fremstilling av legemidler ifølge krav 5, karakterisert ved at man overfører de virksomme stoffene, eventuelt under anvendelse av vanlige hjelpe- og/eller bærestoffer til en egnet tilførselsform.
8. Anvendelse av forbindelsene av generell formel (I) ifølge kravene 1-3 til fremstilling av legemidler.
9. Anvendelse av forbindelsene av generell formel (I) ifølge kravene 1-3 til fremstilling av legemidler som utøver.en virkning på kretsløpet.
NO854021A 1984-10-26 1985-10-10 1,4-dihydropyridin-hydroksyaminer og fremgangsmaate til fremstilling derav. NO854021L (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US66490484A 1984-10-26 1984-10-26
US76918185A 1985-08-23 1985-08-23

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO854021L true NO854021L (no) 1986-04-28

Family

ID=27099086

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO854021A NO854021L (no) 1984-10-26 1985-10-10 1,4-dihydropyridin-hydroksyaminer og fremgangsmaate til fremstilling derav.

Country Status (14)

Country Link
EP (1) EP0179386B1 (no)
KR (1) KR860003222A (no)
CN (1) CN85107866A (no)
AT (1) ATE43838T1 (no)
AU (1) AU4909785A (no)
DE (1) DE3570874D1 (no)
DK (1) DK491285A (no)
ES (1) ES8701725A1 (no)
FI (1) FI854171L (no)
GR (1) GR852569B (no)
HU (1) HU194543B (no)
IL (1) IL76800A0 (no)
NO (1) NO854021L (no)
PT (1) PT81366B (no)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS60156671A (ja) * 1984-01-25 1985-08-16 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd ジヒドロピリジン誘導体およびその製造法
GB8403866D0 (en) * 1984-02-14 1984-03-21 Recordati Chem Pharm Diphenylalkylaminoalkyl esters
JPS6112662A (ja) * 1984-06-28 1986-01-21 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd ジヒドロピリジン誘導体及びその製法
EP0254682A1 (de) * 1986-07-22 1988-01-27 Ciba-Geigy Ag Neue Phenoxyaliphatylphenylenoxyalkylester und -amide
WO1989008644A1 (en) * 1988-03-11 1989-09-21 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh New 1-phenylpropyl compounds
DE3833893A1 (de) * 1988-10-05 1990-04-12 Bayer Ag Verwendung von basischen nitro-phenyl-dihydropyridin-amiden als arzneimittel, neue verbindungen und verfahren zu ihrer herstellung ueber neue zwischenprodukte
DE3833894A1 (de) * 1988-10-05 1990-04-12 Bayer Ag Basische dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als zwischenprodukte
GB9102031D0 (en) * 1991-01-30 1991-03-13 Fujisawa Pharmaceutical Co Dihydropyridine compounds,and process for their preparation
WO1994002463A1 (en) * 1992-07-28 1994-02-03 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Antihypertensive 1,4-dihydropyridine derivatives and process for their preparation

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1552911A (en) * 1975-07-02 1979-09-19 Fujisawa Pharmaceutical Co 1,4 dihydropyridine derivatives and the preparation thereof
DE2753946A1 (de) * 1977-12-03 1979-06-13 Bayer Ag 1-n-aryl-1,4-dihydropyridine und ihre verwendung als arzneimittel
DE3208628A1 (de) * 1982-03-10 1983-09-22 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Neue verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel
JPS60156671A (ja) * 1984-01-25 1985-08-16 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd ジヒドロピリジン誘導体およびその製造法
US4994476A (en) * 1984-10-31 1991-02-19 Bristol-Myers Company Dihydropyridin-3,5-dicarboxylates incorporating aryloxypropanolamine moieties

Also Published As

Publication number Publication date
ATE43838T1 (de) 1989-06-15
HU194543B (en) 1988-02-29
EP0179386A2 (de) 1986-04-30
IL76800A0 (en) 1986-02-28
AU4909785A (en) 1986-05-01
EP0179386B1 (de) 1989-06-07
FI854171A0 (fi) 1985-10-24
PT81366A (en) 1985-11-01
FI854171L (fi) 1986-04-27
KR860003222A (ko) 1986-05-21
PT81366B (en) 1987-08-05
DK491285D0 (da) 1985-10-25
DE3570874D1 (en) 1989-07-13
CN85107866A (zh) 1986-07-30
DK491285A (da) 1986-04-27
ES8701725A1 (es) 1986-12-01
EP0179386A3 (en) 1987-08-05
HUT40080A (en) 1986-11-28
GR852569B (no) 1986-02-25
ES548187A0 (es) 1986-12-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO159928B (no) Fremgangsmaate til fremstilling av optisk aktive 1-,4-dihydropyridinkarboksylsyreestere.
JPS63253082A (ja) ジヒドロピリジン誘導体
EP0296316B1 (de) 1,4-Dihydropyridin-Enantiomere
US4423052A (en) 1,4-Dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid ester derivatives
US4559351A (en) Dihydropyridine derivatives of 1,4:3,6-dianhydrohexitols
NO854021L (no) 1,4-dihydropyridin-hydroksyaminer og fremgangsmaate til fremstilling derav.
EP0209701A2 (de) Neue 1,4-Dihydropyridine, Verfahren zur Herstellung und ihre Verwendung in Arzneimitteln
DE3711991A1 (de) Dihydropyridinamide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln
JPS6256474A (ja) ジヒドロピリジン−２−ヒドロキシアミン類
EP0234196A1 (de) Substituierte 1,4-Dihydropyridin-3-carbonsäurepiperazide, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung in Arzneimitteln
JPS60228485A (ja) テトラヒドロチエノピリジン類
US5015650A (en) Circulation-active basic 4-aryl-DHP amides
EP0186028A2 (de) Optisch aktive Nitrodihydropyridine, Verfahren zur Herstellung und ihre Verwendung in Arzneimitteln
EP0302871A1 (de) 1,4-Dihydropyridine
CA1288773C (en) Methionine-substituted 1,4-dihydropyridines, process for the preparationand their use
JPS61137861A (ja) １，４−ジヒドロピリジン−ヒドロキシアミン類
NO871284L (no) Ny optisk aktiv forbindelse.
CZ332895A3 (en) Use of 1,2-bridged 1,4-dihydropyridines, 1,2-bridged 1,4-dihydropyridines, process of their preparation and pharmaceutical compositions containing thereof
US4675329A (en) Isopropyl 2-(3-trifluoromethylphenoxy)-ethyl 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridine-3,5-dicarboxylate as vaso-dilators
JPH07215965A (ja) インドールスルホンアミド−置換ジヒドロピリジン類
SK47794A3 (en) Chinolyl-dihydropyridinecarboxylic acid esters, method of their production, medicines containing these matters, method of their production and using of these compounds
EP0314038A1 (de) Neue Pyrrolidine
DE3816360A1 (de) 2-amino-1,4-dihydropyridindicarbonsaeure-(-)-menthylester
CS271496B2 (en) Method of new dihydropyridinamides production
CZ100194A3 (en) Esters of 2-amino-5-cyano-4-quinolyl dihydropyridine, process of their preparation, medicaments in which they are comprised, process of their preparation and the use of said compounds