NO159928B - Fremgangsmaate til fremstilling av optisk aktive 1-,4-dihydropyridinkarboksylsyreestere. - Google Patents
Fremgangsmaate til fremstilling av optisk aktive 1-,4-dihydropyridinkarboksylsyreestere. Download PDFInfo
- Publication number
- NO159928B NO159928B NO802446A NO802446A NO159928B NO 159928 B NO159928 B NO 159928B NO 802446 A NO802446 A NO 802446A NO 802446 A NO802446 A NO 802446A NO 159928 B NO159928 B NO 159928B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- optically active
- acid esters
- general formula
- ester
- dihydropyridine
- Prior art date
Links
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 title claims description 12
- -1 1-, 4-DIHYDROPYRIDINE CARBOXYL Chemical class 0.000 title claims description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 12
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 8
- 125000004925 dihydropyridyl group Chemical group N1(CC=CC=C1)* 0.000 claims description 4
- CUNSUQKHHZVKMU-UHFFFAOYSA-N 1,4-dihydropyridine-2-carboxylic acid Chemical class OC(=O)C1=CCC=CN1 CUNSUQKHHZVKMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000006501 nitrophenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 22
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 20
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 11
- YNGDWRXWKFWCJY-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dihydropyridine Chemical class C1C=CNC=C1 YNGDWRXWKFWCJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 8
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 7
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 7
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 7
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 6
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 6
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 6
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 6
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 6
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 5
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 4
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- TZDPJNSHSWMCPN-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(O)=O)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 TZDPJNSHSWMCPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZFAUOFGEZWSATI-WKDCXCOVSA-N C(C)(C)[C@@](COC(=O)C1=C(NC(=C(C1C1=CC(=CC=C1)[N+](=O)[O-])C(=O)O)C)C)(C1=CC=CC=C1)OC Chemical compound C(C)(C)[C@@](COC(=O)C1=C(NC(=C(C1C1=CC(=CC=C1)[N+](=O)[O-])C(=O)O)C)C)(C1=CC=CC=C1)OC ZFAUOFGEZWSATI-WKDCXCOVSA-N 0.000 description 3
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 3
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000005809 transesterification reaction Methods 0.000 description 3
- DSZWJKBNTMVXEO-UHFFFAOYSA-N 3-o-ethyl 5-o-propan-2-yl 2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC(C)C)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 DSZWJKBNTMVXEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CFRDJHSYIDTCKH-UHFFFAOYSA-N 3-o-methyl 5-o-propan-2-yl 2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC(C)C)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 CFRDJHSYIDTCKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZFAUOFGEZWSATI-LFHRXCRSSA-N C(C)(C)[C@](COC(=O)C1=C(NC(=C(C1C1=CC(=CC=C1)[N+](=O)[O-])C(=O)O)C)C)(C1=CC=CC=C1)OC Chemical compound C(C)(C)[C@](COC(=O)C1=C(NC(=C(C1C1=CC(=CC=C1)[N+](=O)[O-])C(=O)O)C)C)(C1=CC=CC=C1)OC ZFAUOFGEZWSATI-LFHRXCRSSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 2
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 2
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 235000013312 flour Nutrition 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 2
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZETIVVHRRQLWFW-UHFFFAOYSA-N 3-nitrobenzaldehyde Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC(C=O)=C1 ZETIVVHRRQLWFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVYNQQMVEZOLNL-UHFFFAOYSA-N 5-(2-methoxy-3-methylbutoxy)carbonyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3-carboxylic acid Chemical compound C(C)(C)C(COC(=O)C1=C(NC(=C(C1C1=CC(=CC=C1)[N+](=O)[O-])C(=O)O)C)C)OC OVYNQQMVEZOLNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010001497 Agitation Diseases 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 240000002470 Amphicarpaea bracteata Species 0.000 description 1
- 235000016068 Berberis vulgaris Nutrition 0.000 description 1
- 241000335053 Beta vulgaris Species 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001474728 Satyrodes eurydice Species 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N Sulfurous acid Chemical compound OS(O)=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYWFNZGYLKUCLR-GFCCVEGCSA-N [(2s)-2-methoxy-2-phenylethyl] 3-oxobutanoate Chemical compound CC(=O)CC(=O)OC[C@@H](OC)C1=CC=CC=C1 AYWFNZGYLKUCLR-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 238000006136 alcoholysis reaction Methods 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003440 anti-fibrillation Effects 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 239000002969 artificial stone Substances 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004087 circulation Effects 0.000 description 1
- 239000004927 clay Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000010339 dilation Effects 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 210000003918 fraction a Anatomy 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052747 lanthanoid Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002602 lanthanoids Chemical class 0.000 description 1
- 229920005610 lignin Polymers 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 239000004575 stone Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 1
- 230000007306 turnover Effects 0.000 description 1
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 1
- 230000003235 vasospasmolytic effect Effects 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Oppfinnelsen vedrører fremstilling av nye optisk aktive 1,4-dihydropyridiner som kan anvendes som legemiddel, spesielt som kretsløpspåvirkende middel.
Det er allerede kjent at bestemte 1,4-dihydropyridinderivater har interessante farmakologiske egenskaper og spesielt kan anvendes som skretsløpspåvirkende middel (sammenlign F. Bossert, W. Vater, Naturwissenschaften 58, 578 (1971) og DOS 2.117.571). Ved alle hittil kjente farmakologisk virksomme 1,4-dihydropyridin-derivater dreier det seg enten om achirale forbindelser eller om racemformer av chirale forbindelser.
Det er videre kjent at adskillelsen av racemformene av chirale, forskjellige substituerte 1,4-dihydropyridinderiva-
ter , allerede ble forsøkt, men fremstillingen og isoleringen av rene antipoder er hittil ennu ikke lykkes (J.A.Berson og E.Brown, J.Amer.Chem. Soc. 77, 450 (1955)). De optisk aktive antipoder av chirale 1,4-dihydropyridinderivater er således likeledes som de i følgende omtalte fremstillingsfrem-gangsmåter nye og medfører en berikelse av teknikken.
Oppfinnelsens gjenstand er fremstilling av antipoder avchirale 1,4-dihydropyridinkarboksylsyreestere med forskjel-
lige av chirale substituenter i 3- og 5-stilling med den generelle formel (Ia)
hvori
R betyr nitrofenyl
R 4 betyr en achiral alkylrest med 1-6 karbonatomer, som evt.
er substituert med en alkoksygruppe med 1-4 karbonatomer og R<4> betyr en achiral alkylrest med 1-6 karbonatomer,
samt fremstilling av enhetlig konfigurerte 1,4-dihydropyridinkarboksylsyreestere med den generelle formel (Ib)
hvori
R og R<6> har den ovenfor under formel (Ia) angitte betydning, og
R*<4> betyr 2-metoksy-2-fenyletyl.
Disse forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen med formel (Ib) er verdifulle mellomprodukter hvorover forbindelsene med formel (Ia) på enkel måte kan fåes ved omforestring av den chirale substituent R*<4>. Det ble funnet at man får de optisk aktive 1,4-dihydropyrldinkarboksylsyreestere med de generelle formler (Ia) og (Ib) når man bringer optisk aktive enaminokarboksylsyreestere med den generelle formel (II)
hvori
R<*>*<4> har ovennevnte betydning, bringes til reaksjon med benzyliden-P-dikarbonylforbindelser med den generelle formel
(III)
hvori
R og R^ har ovennevnte betydning, og spalter den dannede diastereomerblanding av dihydropyridiner med den generelle formel (Ib)
hvori
R, R*<4> og R^ har ovennevnte betydning, etter vanlige metoder omforestrer de dannede stereoisomere således at den chirale esterrest R<*4> utveksles med en achiral esterrest R<4>.
De optisk aktive 1,4-dihydropyridinene med den generelle formel (Ia) fremstilt ifølge oppfinnelsen har verdifulle farmakologiske egenskaper. På grunn av deres kretsløpspåvirk-ende virkning kan de finne anvendelse som anti-hypertensive midler som perifere og cerebrale vasodilatorer samt som koronarterapeutika. Det ble funnet at ved de hydropyridinene fremstilt ifølge oppfinnelsen avhenger den farmakologiske virkning av konfigurasjonen og at en av antipodene alltid har en tydelig bedre virkning enn det tilsvarende racemat. Helt uventet var dessuten at den farmakologiske virkning ikke påvirkes ved de forskjellige konfigurasjoner i den chirale esterrest, men bare ved konfigurasjonen av karbonatomet i 4-stilling av dihydropyridinringen. Ved dette uventede funn settes fagfolk Istand til å anvende de allerede nevnte verdifulle egenskaper av dihydropyridinene spesifikt å fremstille nye galeniske tilberedninger med mindre virksomt stoffinnhold, og å redusere uønskede farmakologiske bivirk-ninger.
De nye optisk aktive 1,4-dihydropyridinene ifølge oppfinnelsen betyr således en berikelse av farmasien.
I henhold til fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen fremstilles i første rekke etter en vanlig 1,4-dihydropyridinsyntese en dihydropyridinester med formel (Ib) som har en chiral alkoholkomponent (-0R<*4>). Derved danner det seg på grunn av de to mulige motsatt rettede konfigurasjoner ved C^atomet av 1,4-dihydropyridinringen to diastereomere. Disse spaltes etter vanlige metoder, og deretter erstattes den chirale alkoholkomponent med en achiral alkoholkomponent (-OR4) således at det oppstår forbindelser med formel (Ia).
Ved denne fremgangsmåte lar det seg som alkoholkomponenter -OR*<4> såvel anvende høyredreiende såvel som venstredreiende alkoholrester, således at i det følgende behøver det ikke gåes nærmere inn på spesifiseringen av konfigurasjonen i resten -OR*4.
De som utgangsstoffer anvendte 3-aminokarboksylsyreestere med formel (II) og ylidenene med formel (III) er kjent eller kan fremstilles etter kjente metoder (sammenlign DE-OS 2 117 571). De to ved reaksjonen som mellomprodukter dannede forbindelser med formel (Ib) er nye.
De ifølge fremgangsmåten oppnådde forbindelser med formel (Ib) adskiller seg som diastereomere i deres fysikalske og kjemiske egenskaper, og kan derfor spaltes fra hverandre ved hjelp av kjente metoder. Som skillemetoder skal det fortrinnsvis nevnes: omkrystallisering fra inerte oppløsnings-midler, tynnsjiktkromatografi, søylekromatografi eller høytrykk-væskekromatografi.
De adskilte, konfigurativt enhetlige 1 ,4-dihydropyridinderivater med formel (Ib) ér egnet som mellomprodukter til enkel fremstilling av forbindelsene med formel (Ia) og er allerede verdifulle farmakologisk virksomme stoffer. Den evt. nødvendige omforestring av forbindelsene (Ib) foregår fortrinnsvis over alkalisk alkanolyse evt. i nærvær av et inert ekstra oppløsningsmiddel under anvendelse av R<4->0° som alkoholisk stoff, idet R<4> har ovennevnte betydning.
Som oppløsningsmidler for denne omforestring kommer det på tale alle lnerte organiske oppløsningsmidler eller blandinger herav. Hertil hører fortrinnsvis etere som dioksan, tetrahydrofuran, glykolmonometyleter, glykoldimetyleter eller dimetylformamid, dimetylsulfoksyd, acetonitril, pyridin eller heksametylfosforsyretriamid.
Reaksjonstemperaturene kan varieres innen et stort område. Vanligvis arbeider man mellom 20 og 150°C, fortrinnsvis ved ca. 50 - 100-C.
Omsetningen kan gjennomføres ved normaltrykk, men også ved forhøyet trykk. Vanligvis arbeider man under normaltrykk.
Som alkoholysestoffer kommer det fortrinnsvis i betraktning alkalialkoholater som natrium- eller kaliumalkoholater. Disse anvendes ved gjennomføring av alkoholysen resp. i molare mengder i lite overskudd.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen med formlene (Ia) og (Ib) er anvendbare som legemidler, spesielt som kar- og krets-løpspåvirkende virksomme stoffer. De har et bredt og mangesidig farmakologisk virkningsspektrum. I detalj kan det i dyreeksperiment påvises følgende hovedvirkninger: 1. Forbindelsene bevirker ved parenteral, oral eller perlingual Inngivning en tydelig og langvarig utvidelse av koronarkarene. Denne virkning på koronarkarene forsterkes med en samtidig nltritlignende hjerteavlastende effekt.
De påvirker respektivt endrer hjertestoffskiftet I form av energibesparelse. 2. Stimuerlerbarheten av irritasjonsdannelse- og stimuler-ingsydelsessystemet innen hjertet nedsettes således at det fremkommer en i terpeutiske doser påvisbare antiflimmervirk-ning. 3. Tonusen av karenes glatte muskulator nedsettes sterkt under virkning av forbindelsene. Denne karspasmolytiske virkning kan finne sted i det samlede karsystem, eller
manifestere seg mer eller mindre isolert i de omgivende karområder, som f.eks. sentralnervesystemet, spesielt i det cerebrale området. 4. Forbindelsene senker blodtrykket av normotone og hypertone dyr, og kan således anvendes som antihypertensive midler. 5. Forbindelsene har sterk muskulær-spasmolytisk virkning, dette tydeliggjøres på den glatte muskulatur i maven, tarmkanalen, urogenitalkanalen og respirasjonssystemet.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen egner seg på grunn av disse egenskaper spesielt til profylakse og terapi av akutt og kroniske ischemiske hjertesykdommer i videste omfang, til terapi av høyt blodtrykk samt til behandling av cerebrale og perifere gjennomblødningsforst y rrelser.
De nye virksomme stoffer kan på i og for seg kjent måte overføres i de vanlige formuleringer som tabletter, kapsler, drageer, piller, granulater, aerosoler, siruper, emulsjoner, suspensjoner og oppløsninger, under anvendelse av inerte, ikke-toksiske farmasøytisk egnede bærestoffer eller opp-løsningsmidler. Herved skal den terapeutisk virksomme forbindelse hver gang være tilstede i en konsentrasjon fra 0,5 til 90 vekt-# av den samlede blanding, f.eks. i mengder som er tilstrekkelig til å oppnå det angitte doseringsspi1-lerom.
Formuleringene fremstilles eksempelvis ved drøying av de virksomme stoffer med oppløsningsmidler og/eller bærestoffer, evt. under anvendelse av emulgerlngsmidler og/eller dispergeringsmidler, idet f.eks. i tilfelle anvendelse av vann som fortynningsmiddel kan det evt. anvendes organisk oppløsningsmiddel som hjelpeoppløsningsmiddel.
Som hjelpestoffer skal det eksempelvis anføres:
Vann, ikke-toksiske organiske oppløsningsmidler, som parafiner (f.eks. jordoljefraksjoner), planteoljer (f.eks.
jordnøtt-/sesamolje), alkoholer (f.eks. etylalkohol, glycerol), glykoler (f.eks. propylenglykol, polyetylengly-kol), faste bærestoffer, som f.eks. naturlige stenmel (f.eks. kalolin, leirjord, talkum, kritt), syntetisk stenmel (f.eks. høydispers kieselsyre, silikater), sukker (f.eks. roe-, melke- og druesukker), emuleringsmidler, som ikke-ionogene og anioniske emulgatorer (f.eks. polyoksyetylen-fettsyre-estere, polyoksyetylen-fett-alkoholetere, alkylsulfonater og arylsulfonater), dispergeringsmidler (f.eks. lignin, sulfittavlut, metylcellulose, stivelse og polyvinylpyr-rolidon) og glidemidler (f.eks. magnesiumstearat, talkum, stearinsyre og natriumlaurylsulfat).
Applikasjonen foregår på vanlig måte, fortrinnsvis oralt eller parenteralt, spesielt perlingualt eller Intravenøst. I tilfelle denne orale anvendelse kan tablettene selvsagt foruten de nevnte bærestoffer også inneholde tilsetninger som natriumcitrat, kalsiumkarbonat og dikalsiumfosfat sammen med forskjellige tilslagsstoffer som stivelse, fortrinnsvis potetstivelse, gelatin o.l. Videre kan det medanvendes glidemiddel, som magnesiumstearat, natriumlaurylsulfat og talkum til tabletteringen. I tilfelle vandige suspensjoner og/eller eleksirer som er beregnet for oral anvendelse, kan det virksomme stoff anvendes foruten ved de ovennevnte hjelpestoffer med forskjellige smaksforberedere eller farvestoffer.
For tilfelle parenteral anvendelse kan det anvendes opp-løsninger av de virksomme stoffer under anvendelse av egnede flytende bærestoffer.
Vanligvis har det vist seg fordelaktig ved intravenøs applikasjon å administrere mengder fra 0,001 til 10 mg/kg, fortrinnsvis 0,05 til 1 mg/kg legemsvekt pr. dag for oppnåelse av virksomme resultater, og ved oral applikasjon utgjør doseringen 0,05 til 20 mg/kg, fortrinnsvis 1 til 5 mg/kg legemsvekt pr. dag.
Allikevel kan det evt. være nødvendig å avvike fra de nevnte mengder, nemlig i avhengighet av forsøksdyrets legemsvekt, resp. applikasjonstypen, men også på grunn av dyreart og dens individuelle forhold overfor medikamenter resp. typen av dets formulering og tidsrommet resp. intervallet hvortil ad-ministsreringen foregår. Således kan det i noen tilfeller være tilstrekkelige å komme ut med mindre enn ovennevnte minstemengde, mens i andre tilfeller nevnte øvre grense må overskrides. I tilfelle applikasjon av større mengder kan det være lønnsomt å fordele disse i flere enkeltinngivninger over dagen. For applikasjon i humanmedisinen er det foreskrevet samme doseringsspillerom. Her gjelder også det som er anført ovenfor.
Den optiske renhet av de ifølge følgende fremstillings-eksempler dannede forbindelser med formel (Ia) og (b) likeledes som de eventelle utgangs- og mellomprodukter ble undersøkt og sikret protonresonansspektroskopisk ved tilsetning av (chirale) lanthanid-Shiftstoffer:
Fremsti11ingseksempler (forbindelser med formel (Ib)).
A) Fremstilling av (+ )-l,4-dihydro-2,6-dimetyl-4-(3'-nitrofenyl)-pyridin-3,5-dikarboksylsyreisopropyl-(2)-(S)-metoksy-2-fenyletyl)-ester (forbindelseA).
En oppløsning av 14,5 g (96 mmol) 3-nitrobenzaldehyd, 13,7 g (96 mmol) p<->aminokrotonsyreisopropylester og 22,8 g (96 mmol) aceteddiksyre-(2-(S)-metoksy-2-fenyletyl)-ester I 150 ml isopropanol ble oppvarmet i 12 timer under nitrogen til koking. Deretter ble oppløsningsmidlet avdestillert i vakuum og det oljeaktige residu utdrevet med litt eter, idet reaksjonsproduktet delvis ble fast. De utfelte krystaller ble suget fra og omkrystallisert fra etanol.
Smp. 173°C, utbytte 19 g (40*).
Den krystallinske fraksjon en konfigurativ enhetlig, den spesifike dreining utgjør:[a]<20>D=+53,82° (c=l,l* V/v (vekt pr. volum), etanol).
B) Fremstilling av (-)-l,4-dihydro-2,6-dimetyl-4-(3'-nitrofenyl)-pyridin-3,5-dikarboksylsyre-isopropyl-2-(R)-metoksy-2-fenyletyl)-ester (forbindelse B).
En oppløsning av 27,7 g (0,1 mol) 3'-nitrobenzylidenacet-eddiksyreisopropylester og 23,5 g (0,1 mol) ø-aminokroton-syre-(2-(R)-metoksy-2-fenyletyl )-ester i 160 ml metanol ble oppvarmet 12 timer under nitrogen til koking. Deretter ble oppløsningsmidlet avdestillert i vakuum og det oljeaktige residum utdrevet med litt eter. Reaksjonsproduktet ble frasuget og omkrystallisert fra etanol.
Smp. 173°C, utbytte: 11,8 g (24*).
Produktet er konflgurativt enhetlig, den spesifike dreining utgjør: [a]<20>D = -53,3° (c=l,04*w/v, etanol).
Eksempel 1.
( + )-l , 4-dihydro-2 , 6-dimetyl-4-(3 '-nitrofenyl )-pyridin-3 , 5-dikarboksylsyre-isopropylmetylester.
19 g (38 mmol) (+)-l,4-dihydro-2,6-dimetyl-4-(3'-nitrofenyl)-pyridin-3,5-dikarboksylsyre-isopropyl-(2(S)-metoksy-2-fenyletyl)-ester (forbindelse A) ble oppvarmet i en oppløs-ning av 0,87 g (38 mmol) natrium i 50 ml metanol og 50 ml 1,2-dimetoksyetan i 5 timer under nitrogen til koking. Deretter ble oppløsningen inndampet i vakuum til halvparten og surgjort med fortynnet klorhydrogensyre. Etter tilsetning av en lik del vann ble blandingen ekstrahert}flere ganger med metylenklorid og ekstraktene inndampet i vakuum etter tørkning over natriumsulfat. Det faste residum ble omkrystallisert fra metanol (råutbytte 5,5 g (39*). Smp. 134-136°C) og deretter renset ved hjelp av høytrykksvæske-kromatografi i en preparativ RP8-søyle (10p), indre diameter 16 mm, lengde 250 mm, under anvendelse av acetonitril/vann = 45/55 som elueringsmiddel. Smp. 136°C.
Spesifik dreining: [a]<20>D=+24,97 (c=0,93*w/v, etanol).
Eksempel 2.
( - )-l , 4-dihydro-2 , 6-dimetyl-4-( 3 '-ni trofenyl )-pyridin-3 , 5-dikarboksylsyre-isopropyl-metylester.
16,5 g (33,4 mmol) (-)-l,4-dlhydro-2,6-dimetyl-4-(3 * - ni trofenyl )-pyridin-3,5-dikarboksylsyre-isopropyl-(2-(R)-metoksy-2-fenyletyl)-ester (forbindelse B) ble oppvarmet i en oppløsning av 0,87 g (38 mmol) natrium i 100 ml metanol i 24 timer under nitrogen til kokning. Etter avkjøling ble oppløsningsmidlet inndampet i vakuum til halvparten og surgjort med fortynnet klorhydrogensyre. Etter tilsetning av like deler vann ble blandingen ekstrahert flere ganger med metylenklorid og ekstraktene inndampet i vakuum etter tørkning over natriumsulfat. Residuet gjennomkrystallisert, det ble frasuget, omkrytsallisert fra metanol (råutbytte 4,2 g (34*), smp. 132-134',C) og renset ved hjelp av høytrykksvæs-kekromatografi som omtalt under eksempel 1.
Smp. 136-C.
Spesifik dreining: [a]<20>D—24,60° (c=l,07*w/v, etanol).
Eksempel 3.
( + )-l , 4-dihydro-2 ,6-dimetyl-4-(3' -nitrofenyl )-pyr idin-3 , 5-dikarboksylsyre-etyl-isopropylester.
19 g (38 mmol) (+)-l,4-dihydro-2,6-dimetyl-4-(3'-nitrofenyl)-pyridin-3,5-dikarboksylsyre-i sopropyl - (2(S)-metoksy-2-fenyletyl)-ester (forbindelse A) ble oppvarmet i en oppløs-ning av 0,87 g (38 mmol) natrium i 100 ml etanol i 8 timer under nitrogen til kokning. Deretter ble oppløsningsmidlet avdestillert i vakuum, residuet opptatt i vann, blandingen surgjort med fortynnet klorhydrogensyre og ekstrahert flere ganger med metylenklorid. Etter tørkning over natriumsulfat ble ekstraktene inndampet i vakuum. Residuet gjennomkrystalliserte, ble frasuget og omkrystallisert fra metanol (råutbytte 4,1 g (28*), smp. 143-146°C) og renset ved hjelp av høytrykks-væskekromatografi, som angitt under eksempel 1. Smp. 140"C.
Spesifik dreining: [a]<20>D=+4,61 (c=0,46 w/v, etanol).
Eksempel 4.
( - )-l , 4-dihydro-2 , 6-dimetyl-4- (3 '-nitrofenyl )-pyridin-3 ,5-dikarboksylsyre-etyl-isopropylester
18,6 g (27,6 mmol) (-)-l,4-dihydro-2,6-dimetyl-4-(3'-nitrofenyl)-pyridin-3,5-dikarboksylsyre-i sopropyl-(2(R)-metoksy-2-fenyletyl)-ester (forbindelse B) ble oppvarmet til kokning i en oppløsning av 0,86 g (37,6 mmol) natrium i 100 ml etanol i 8 timer under nitrogen. Deretter ble oppløsnin-gen inndampet i vakuum omtrent til halvparten, surgjort med fortynnet klorhydrogensyre og etter tilsetning av like deler vann ekstrahert flere ganger med metylenklorid. Etter tørkning over natriumsulfat ble ekstraktene inndampet i
vakuum. Det første oljeaktige residu krystalliserte hurtig, ble frasuget, omkrystallisert fra metanol (råutbytte 2,8 g (19,2*), smp. 146-149°C) og renset ved hjelp av høytrykks-væskekromatograf i , som angitt under eksempel 1.
Smp. 140°C.
Spesifik dreining: [a]<20>D=-4,75 (c=0,51*w/v, etanol).
Eksempel 5.
( + )-l , 4-dihydro-2 , 6-dimetyl-4- ( 3 ' -nitrofenyl )-pyridin-3 ,5-dikarboksylsyre-isopropyl-(2-metoksyetyl)-ester.
24,7 g (50 mmol) ( +)-l,4-dihydro-2,6-dimetyl-4-(3'-nitrofenyl )-pyridin-3 , 5-dlkarboksylsyre-isopropyl-(2(S)-metoksy-2-fenyletyl )-ester (forbindelse A) ble omrørt i en oppløsning av 1,4 g (61 mmol) natrium i 230 ml nydestillert glykolmonometyleter i 8 timer under nitrogen ved 85°C. Etter avkjøling ble oppløsningsmidlet avdestillert i vakuum, residuet opptatt i vann, blandingen surgjort med fortynnet klorhydrogensyre og ekstrahert flere ganger med metylenklorid. De organiske ekstrakter ble inndampet etter tørkning over natriumsulfat, det oljeaktige residu utdrevet med litt eter, idet stoffet hurtig gjennomkrystalliserte. Det faste reaksjonsprodukt ble suget fra (råutbytte 15,1 g) (72*), smp. 126-129°C) og omkrystallisert to ganger fra etanol.
Smp. 134°C.
Spesifik dreining: [a]<20>D=+17,10° (c=0,96*w/v, etanol).
Eksempel 6.
( - )-l , 4-dihydro-2 , 6-dimetyl-4-( 3 '-ni trofenyl )-pyridin-3 ,5-dikarboksylsyre-isopropyl-(2-metoksyetyl9-ester.
8,2 g (16,6 mmol) (-)-l,4-dihydro-2,6-dimetyl-4-(3'-nitrofenyl )-pyridin-3, 5 - dikarboksylsyre-isopropyl-( 2 (R )-metoksy-2-fenyletyl)-ester (forbindelse B) ble omrørt i en oppløsning av 0,5 g (21,8 mmol) natrium i 80 ml nydestillert glykolmonometyleter i 8 timer under nitrogen ved 85° C. Etter avkjøling ble oppløsningsmidlet avdestillert i vakuum, residuet opptatt i vann, blandingen surgjort med fortynnet klorhydrogensyre og ekstrahert flere ganger med metylenklorid. De organiske ekstrakter ble inndampet etter tørkning over natriumsulfat. Det oljeaktige residu gjennomkrystalliserte hurtig, ble etter tilsetning av litt eter frasuget (råutbytte 5,1 g (73*)) og omkrystallisert to ganger fra etanol.
Smp. 134°C.
Spesifik dreining: [a]<20>D=-16,9 (c=l,5*w/v, etanol).
Claims (1)
- Fremgangsmåte til fremstilling av optisk aktive 1,4-dihydro- pyridinkarboksylsyreestere med den generelle formel(Ia) hvori R betyr nitrofenyl, R<4> betyr en achiral alkylrest med 1-6 karbonatomer, som evt. er substituert med en alkoksygruppe med 1-4 karbonatomer, og r<6> betyr en achiral alkylrest med 1-6 karbonatomer, og (Ib) hvori R og R<6> har ovennevnte betydning, og R<*4> betyr 2-metoksy-2-fenyletyl,karakterisert ved at optisk aktive enaminokarboksylsyreestere med den generelle formel (II) hvori R*<4> har ovennevnte betydning , bringes til reaksjon med benzyllden-P-dikarbonylforbindelser med den generelle formel (III)hvoriR og r<6> har ovennevnte betydning, og den dannede diastéromer-blanding av dihydropyridiner med den generelle formel (Ib)hvori R*<4> og R^ har ovennevnte betydning, oppdeles etter vanlige metoder og de dannede stereoisomere omforestres, således at den chirale esterrest R<*4> utveksles med en achiral esterrest R4.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE2935451A DE2935451A1 (de) | 1979-09-01 | 1979-09-01 | Optisch aktive 1,4-dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arneimittel |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO802446L NO802446L (no) | 1981-03-02 |
NO159928B true NO159928B (no) | 1988-11-14 |
NO159928C NO159928C (no) | 1989-02-22 |
Family
ID=6079874
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO802446A NO159928C (no) | 1979-09-01 | 1980-08-15 | Fremgangsmaate til fremstilling av optisk aktive 1-,4-dihydropyridinkarboksylsyreestere. |
Country Status (25)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US4510310A (no) |
EP (1) | EP0026317B1 (no) |
JP (2) | JPS5636455A (no) |
AR (1) | AR228576A1 (no) |
AT (1) | ATE16101T1 (no) |
AU (1) | AU545023B2 (no) |
CA (1) | CA1142937A (no) |
CS (1) | CS228506B2 (no) |
DD (1) | DD154014A5 (no) |
DE (2) | DE2935451A1 (no) |
DK (2) | DK160549C (no) |
EG (1) | EG15011A (no) |
ES (1) | ES494614A0 (no) |
FI (1) | FI78686C (no) |
GR (1) | GR70080B (no) |
HU (1) | HU184821B (no) |
IE (1) | IE50504B1 (no) |
IL (1) | IL60937A (no) |
NO (1) | NO159928C (no) |
NZ (1) | NZ194805A (no) |
PH (3) | PH19749A (no) |
PL (1) | PL128310B1 (no) |
PT (1) | PT71724B (no) |
SU (1) | SU932988A3 (no) |
ZA (1) | ZA805372B (no) |
Families Citing this family (48)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE2935451A1 (de) * | 1979-09-01 | 1981-03-19 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Optisch aktive 1,4-dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arneimittel |
JPS57200386A (en) * | 1981-06-04 | 1982-12-08 | Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd | Novel 1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic ester derivative and its salts |
JPS57200364A (en) * | 1981-06-04 | 1982-12-08 | Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd | 1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic ester derivative and its salt |
NZ201395A (en) * | 1981-07-30 | 1987-02-20 | Bayer Ag | Pharmaceutical compositions containing 1,4-dihydropyridines and certain of these dihydropyridines |
GB2111978B (en) * | 1981-10-19 | 1985-05-01 | Maruko Pharmaceutical Co | 1 4-dihydropyridine compounds |
EP0096299B1 (en) * | 1982-06-03 | 1989-02-01 | Pierrel S.p.A. | Hydroxyimino and alkoxyimino derivatives of 1,4-dihydropyridine, process for the preparation thereof and pharmaceutical composition therefrom |
JPS5970667A (ja) * | 1982-10-15 | 1984-04-21 | Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd | 1,4−ジヒドロピリジン誘導体 |
JPS59225162A (ja) * | 1983-06-03 | 1984-12-18 | Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd | 1,4−ジヒドロピリジン誘導体 |
DE3248548A1 (de) * | 1982-12-29 | 1984-07-05 | Heinrich Mack Nachf., 7918 Illertissen | Acylderivate von 1,4:3,6-dianhydro-hexiten, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
JPS60120861A (ja) * | 1983-12-02 | 1985-06-28 | Otsuka Pharmaceut Co Ltd | ジヒドロピリジン誘導体 |
DE4342196A1 (de) * | 1993-12-10 | 1995-06-14 | Bayer Ag | Neue 4-Phenyl-substituierte 1,4-Dihydropyridine |
IE57810B1 (en) * | 1984-03-27 | 1993-04-21 | Delagrange Lab | 1,4-dihydropyridine derivatives,their preparation and their use |
US5364872A (en) * | 1984-04-16 | 1994-11-15 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid ester derivatives |
USRE34618E (en) * | 1984-05-22 | 1994-05-24 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Injection of nicardinpine hydrochloride and process for the production thereof |
JPS60246313A (ja) * | 1984-05-22 | 1985-12-06 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | 塩酸ニカルジピンの注射剤およびその製法 |
DE3423105A1 (de) * | 1984-06-22 | 1986-01-02 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Verfahren zur herstellung optisch aktiver 1,4-dihydropyridine |
JPS6143165A (ja) * | 1984-08-07 | 1986-03-01 | Otsuka Pharmaceut Co Ltd | ジヒドロピリジン誘導体の製造法 |
DE3431152A1 (de) * | 1984-08-24 | 1986-03-06 | Cassella Ag, 6000 Frankfurt | Verfahren zur herstellung optisch aktiver, substituierter 1,4-dihydropyridine und ihre verwendung als arzneimittel |
US4975440A (en) * | 1984-09-28 | 1990-12-04 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh | Optically-active 1,4-dihydropyridine |
DE3447169A1 (de) * | 1984-12-22 | 1986-07-03 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Optisch aktive nitrodihydropyridine, verfahren zur herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln |
JPS61161263A (ja) * | 1985-01-09 | 1986-07-21 | Teijin Ltd | 1,4−ジヒドロピリジンモノエステルモノカルボン酸の製造法 |
US4771057A (en) * | 1986-02-03 | 1988-09-13 | University Of Alberta | Reduced pyridyl derivatives with cardiovascular regulating properties |
DK142287A (da) * | 1986-03-27 | 1987-09-28 | Byk Gulden Lomberg Chem Fab | Optisk aktive 1,4-dihydropyridinderivater |
JPH0686429B2 (ja) * | 1986-08-27 | 1994-11-02 | 株式会社ミドリ十字 | ジヒドロピリジン誘導体 |
US4886819A (en) * | 1986-08-27 | 1989-12-12 | The Green Cross Corporation | Dihydropyridine derivatives and pharmaceutical composition thereof |
JPH0755955B2 (ja) * | 1986-09-10 | 1995-06-14 | 日産化学工業株式会社 | 光学活性なジヒドロピリジン−5−ホスホン酸エステル |
HU196755B (en) * | 1986-09-16 | 1989-01-30 | Gyogyszerkutato Intezet | Process for production of new substituated amilid derivatives and medical compositions containing them |
US4920225A (en) * | 1986-12-22 | 1990-04-24 | Laboratoires Syntex S.A. | Resolution of 1,4-dihydropyridine derivatives |
US4994461A (en) * | 1987-03-27 | 1991-02-19 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh | 1,4-dihydropyridine enantiomers |
WO1988007524A1 (en) * | 1987-03-27 | 1988-10-06 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh | New intermediate products and process |
US4889866A (en) * | 1987-06-11 | 1989-12-26 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Arylsulfonyl dihydropyridine derivatives |
JPS6429359A (en) * | 1987-07-24 | 1989-01-31 | Teijin Ltd | 1,4-dihydropyridine derivative and production thereof |
DE3821334A1 (de) * | 1988-06-24 | 1989-12-28 | Bayer Ag | 1,4-dihydropyridin-threonin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, zwischenprodukte und ihre verwendung als arzneimittel |
US5158963A (en) * | 1989-08-02 | 1992-10-27 | Kaken Pharmaceutical Co., Ltd. | 1-4-dihydropyridine derivative, process for preparing the same and pharmaceutical composition containing the same |
DE4011106A1 (de) * | 1990-04-06 | 1991-10-10 | Bayer Ag | Neue heterocyclisch substituierte dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln |
DE4117750A1 (de) * | 1991-05-30 | 1992-12-24 | Bayer Ag | Neue 2-amino-5-cyano-1,4-dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln |
US5834496A (en) * | 1991-12-02 | 1998-11-10 | Sepracor, Inc. | Methods for treating hypertension using optically pure S(-) felodipine |
AT399718B (de) * | 1992-04-16 | 1995-07-25 | Lek Tovarna Farmacevtskih | Inklusionskomplexe von optisch aktiven und racemischen 1,4-dihydropyridinen mit methyl-beta- cyclodextrin oder anderen cyclodextrinderivaten, ein verfahren zur herstellung von optisch aktiven dihydropyridinen und deren inklusionskomplexen und diese komplexe enthaltende pharmazeutische formulierungen |
US6001857A (en) * | 1992-10-30 | 1999-12-14 | Bayer Aktiengesellschaft | Heterocyclyl substituted dihydropyridines |
DE4236707A1 (de) * | 1992-10-30 | 1994-05-05 | Bayer Ag | 4-Heterocyclyl substituierte Dihydropyridine |
DK0595164T3 (da) * | 1992-10-30 | 1997-05-26 | Bayer Ag | 4-Heterocyclophenyl-substituerede dihydropyridiner |
EE03192B1 (et) * | 1993-12-10 | 1999-06-15 | Bayer Aktiengesellschaft | Isopropüül-(2-metoksüetüül)-4-(2-kloro-3-tsüanofenüül)-1,4-dihüdro-2,6-dimetüülpüri diin-3,5-dikarboksülaat, selle enantiomeerid ja vaheühend, meetodid nimetatud ühendite valmistamiseks ja kasutamine |
DE4342193A1 (de) * | 1993-12-10 | 1995-06-14 | Bayer Ag | Arylsubstituierte Alkoxycarbonyl-1,4-dihydropyridin-5-carbonsäureester |
DK0657432T3 (da) | 1993-12-10 | 2003-07-07 | Bayer Ag | Phenylsubstituerede 1,4-dihydropyridiner med cerebral aktivitet |
US5478848A (en) * | 1994-01-26 | 1995-12-26 | Bayer Corporation | Inhibition of arthritis by L-type calcium channel antagonists nimodipine, nisoldipine and nifedipine |
DE19532320A1 (de) * | 1995-09-01 | 1997-03-06 | Bayer Ag | Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven ortho-substituierten 4-Aryl-Dihydropyridinen |
JPH11106375A (ja) * | 1997-08-18 | 1999-04-20 | Pfizer Pharmaceut Inc | ブラジキニンアンタゴニストとしての光学的に活性な1,4−ジヒドロピリジン化合物 |
US20100247646A1 (en) * | 2009-03-26 | 2010-09-30 | Ranbaxy Laboratories Limited | Extended release tablets of nisoldipine |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE2117571C3 (de) * | 1971-04-10 | 1979-10-11 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Unsymmetrische 1,4-Dihydropyridin-33-dicarbonsäureester, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel |
US3985758A (en) * | 1973-02-20 | 1976-10-12 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | 1,4-Dihydropyridine derivatives |
DE2508181A1 (de) * | 1975-02-26 | 1976-09-09 | Bayer Ag | 1,4-dihydropyridincarbonsaeurearal- kylester, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel |
GB1552911A (en) * | 1975-07-02 | 1979-09-19 | Fujisawa Pharmaceutical Co | 1,4 dihydropyridine derivatives and the preparation thereof |
GB1591089A (en) * | 1976-12-17 | 1981-06-10 | Fujisawa Pharmaceutical Co | 1,4-dihydropyridine derivatives and process for preparation thereof |
SE429652B (sv) * | 1978-06-30 | 1983-09-19 | Haessle Ab | 2.6-dimetyl-4-(2.3-diklorfenyl)-1.4-dihydropyridin-3.5-dikarboxylsyra-3-metylester-5-etylester |
DE2935451A1 (de) * | 1979-09-01 | 1981-03-19 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Optisch aktive 1,4-dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arneimittel |
-
1979
- 1979-09-01 DE DE2935451A patent/DE2935451A1/de not_active Withdrawn
-
1980
- 1980-08-15 NO NO802446A patent/NO159928C/no unknown
- 1980-08-16 DE DE8080104900T patent/DE3071186D1/de not_active Expired
- 1980-08-16 EP EP80104900A patent/EP0026317B1/de not_active Expired
- 1980-08-16 AT AT80104900T patent/ATE16101T1/de not_active IP Right Cessation
- 1980-08-22 PT PT71724A patent/PT71724B/pt not_active IP Right Cessation
- 1980-08-27 SU SU802969272A patent/SU932988A3/ru active
- 1980-08-28 DD DD80223572A patent/DD154014A5/de unknown
- 1980-08-28 FI FI802717A patent/FI78686C/fi not_active IP Right Cessation
- 1980-08-29 IE IE1820/80A patent/IE50504B1/en not_active IP Right Cessation
- 1980-08-29 DK DK368480A patent/DK160549C/da not_active IP Right Cessation
- 1980-08-29 CS CS805915A patent/CS228506B2/cs unknown
- 1980-08-29 HU HU802135A patent/HU184821B/hu not_active IP Right Cessation
- 1980-08-29 ZA ZA00805372A patent/ZA805372B/xx unknown
- 1980-08-29 GR GR62770A patent/GR70080B/el unknown
- 1980-08-29 CA CA000359359A patent/CA1142937A/en not_active Expired
- 1980-08-29 JP JP11856180A patent/JPS5636455A/ja active Pending
- 1980-08-29 NZ NZ194805A patent/NZ194805A/en unknown
- 1980-08-29 ES ES494614A patent/ES494614A0/es active Granted
- 1980-08-29 IL IL60937A patent/IL60937A/xx not_active IP Right Cessation
- 1980-08-29 AR AR282348A patent/AR228576A1/es active
- 1980-08-30 PL PL1980226503A patent/PL128310B1/pl unknown
- 1980-08-30 EG EG80533A patent/EG15011A/xx active
- 1980-09-01 PH PH24522A patent/PH19749A/en unknown
- 1980-09-03 AU AU61982/80A patent/AU545023B2/en not_active Ceased
-
1982
- 1982-05-11 PH PH27282A patent/PH19006A/en unknown
- 1982-05-11 PH PH27281A patent/PH17914A/en unknown
- 1982-09-30 US US06/429,732 patent/US4510310A/en not_active Expired - Lifetime
-
1987
- 1987-02-09 US US07/012,515 patent/US4849433A/en not_active Expired - Fee Related
-
1989
- 1989-03-30 US US07/331,312 patent/US4988717A/en not_active Expired - Fee Related
-
1990
- 1990-10-05 DK DK241390A patent/DK164158C/da not_active IP Right Cessation
-
1991
- 1991-02-20 JP JP3047607A patent/JPH07600B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NO159928B (no) | Fremgangsmaate til fremstilling av optisk aktive 1-,4-dihydropyridinkarboksylsyreestere. | |
EP0071819B1 (de) | Dihydropyridine mit positiv inotroper Wirkung, neue Verbindungen, ihre Verwendung in Arzneimitteln und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
US4822798A (en) | Circulation-active 4-phenyl-6-substituted dihydropyrimidines | |
FI90543C (fi) | Menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisten dihydropyridiinin johdannaisten valmistamiseksi | |
NO830612L (no) | Nye forbindelser, fremgangsmaate til deres fremstilling samt deres anvendelse i legemidler | |
US4559351A (en) | Dihydropyridine derivatives of 1,4:3,6-dianhydrohexitols | |
CH633266A5 (en) | Process for preparing 1,4-dihydropyridine compounds | |
US4772612A (en) | Circulation-active 1,4-dihydropyridines | |
US4806534A (en) | Therapeutically active flavonyl-1,4-dihydrophyridines | |
US4642310A (en) | Circulation-active tetrahydrothienopyridines | |
DE3711991A1 (de) | Dihydropyridinamide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln | |
EP0186028B1 (de) | Optisch aktive Nitrodihydropyridine, Verfahren zur Herstellung und ihre Verwendung in Arzneimitteln | |
EP0234196A1 (de) | Substituierte 1,4-Dihydropyridin-3-carbonsäurepiperazide, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung in Arzneimitteln | |
NO854021L (no) | 1,4-dihydropyridin-hydroksyaminer og fremgangsmaate til fremstilling derav. | |
JPS6256474A (ja) | ジヒドロピリジン−2−ヒドロキシアミン類 | |
US5015650A (en) | Circulation-active basic 4-aryl-DHP amides | |
NO884671L (no) | Nye flourmetoksyfenyldihydropyridiner, fremgangsmaate til deres fremstilling og deres anvendelse i legemidler. | |
NO145574B (no) | Analogifremgangsmaate til fremstilling av 2,6-dimetyl-3-metoksykarbonyl-4-(2`-nitrofenyl)-1,4-dihydropyridin-5-karboksylsyreisobutylester | |
EP0106276B1 (en) | 1,4-dihydropyridine derivatives | |
US4769375A (en) | Circulation-active 1,4-dihydropyridine derivatives and use thereas | |
US4280998A (en) | 1,4-Dihydropyridazine-3-carboxylic acid derivatives, a process for their preparation and their use as antihypertensives | |
US4675329A (en) | Isopropyl 2-(3-trifluoromethylphenoxy)-ethyl 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridine-3,5-dicarboxylate as vaso-dilators | |
HU197304B (en) | Process for producing fluor-containing 1,4-dihydro-pyridines and pharmaceutical compositions containing them | |
SK47794A3 (en) | Chinolyl-dihydropyridinecarboxylic acid esters, method of their production, medicines containing these matters, method of their production and using of these compounds | |
US4558055A (en) | Vaso-dilating 1,4-dihydropyridine lactams |