NO830612L - Nye forbindelser, fremgangsmaate til deres fremstilling samt deres anvendelse i legemidler - Google Patents

Nye forbindelser, fremgangsmaate til deres fremstilling samt deres anvendelse i legemidler

Info

Publication number
NO830612L
NO830612L NO830612A NO830612A NO830612L NO 830612 L NO830612 L NO 830612L NO 830612 A NO830612 A NO 830612A NO 830612 A NO830612 A NO 830612A NO 830612 L NO830612 L NO 830612L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
general formula
stands
residue
ester
carbon atoms
Prior art date
Application number
NO830612A
Other languages
English (en)
Inventor
Egbert Wehinger
Horst Meyer
Andreas Knorr
Original Assignee
Bayer Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Ag filed Critical Bayer Ag
Publication of NO830612L publication Critical patent/NO830612L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/86—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/32—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members

Description

Foreliggende oppfinnelse gjelder nye forbindelser med langvarig kretsløpvirkning;flere fremgangsmåter for fremstilling av dem såvel som deres anvendelse som krets-løpspåvirkende legemiddel, spesielt som blodtrykkssenkende middel.
Det er allerede kjent at det oppnås 1,4-dihydro-2,6-dimetyl-4-fenyl-pyridin-3,5-dikarboksylsyredietylester, når 2-benzylidenaceteddiksyreetylester omsettes med 3-aminokrotonsyreetylester eller aceteddiksyreetylester og ammoniakk (E. Knoevenagel, Ber. dtsch. chem. Ges. 3J_, 74 3
(1898)).
Videre er det kjent at bestemte 1 ,4-dihydropyridiner oppviser interessante farmakologiske egenskaper (F. Bossert, W. Vater, Naturwissenschaften 58, 578 (1971)).
Videre er det blitt kjent fra DE off.skrift
2 117 571 og 2 117 573, at lignende forbindelser kan anvendes som koronarmidler og som blodtrykkssenkende midler.
Med kjennskap til denne teknikkens stand kunne det dog ikke ventes, at de nye forbindelsene ifølge oppfinnelsen har en så overraskende langvarig blodtrykkssenkende virkning.
Oppfinnelsen gjelder nye forbindelser med den generelle formel (I)
hvori
R står for aryl eller for tienyl, furyl, pyrryl, pyrazolyl, imidazolyl, oksazolyl, isoksazolyl, tiazolyl, pyridyl, pyridazinyl,<p>yrimidyl, pyrazinyl, indolyl, benzimidazolyl, benzoksazolyl, benzisoksazolyl, benzoksadiazolyl, kinolyl, isokinolyl, kinazolyl eller kinoksalyl, hvorved arylresten såvel som de heterocykliske gruppene eventuelt inneholder 1 til 2 like eller forskjellige substituenter fra gruppen fenyl, alkyl, alkoksy, alkylen, dioksyalkylen, halogen, trifluormetyl, polyfluoralkoksy, nitro, cyano, azido eller SO -alkyl (m = 0 til 2) ,
r"* står for en lineær, forgrenet eller cyklisk, mettet eller umettet hydrokarbonrest, som eventuelt er avbrudt av et oksygenatom i kjeden, og/eller som eventuelt er substituert med halogen, cyano, hydroksy, acyloksy, fenyl, fenoksy, eller en aminogruppe som på sin side er substituert med 2 like eller forskjellige substituenter fra gruppen alkyl, atyl eller aralkyl,
R 4 står for en lineær,.forgrenet eller cyklisk, mettet eller umettet alifatisk hydrokarbonrest med 7 til 14 karbonatomer, som eventuelt er avbrudt av et oksygenatom, og/eller som eventuelt er substituert med halogen, hydroksy eller acyloksy,
2 3
R og R er like eller forskjellige og begge står for hydrogen, en lineær eller forgrenet alkylrest, en arylrest eller en aralkylrest,
2 3 eller i det tilfellet at en av substituentene R eller R har den ovennevnte betydning, står den andre for hydroksymetyl, acetoksymetyl eller amino
og
X står for N-R 5 , hvorved R 5 står for hydrogen, en lineær eller forgrenet alkylrest som eventuelt er avbrudt av et oksygenatom, en morfolinoalkylrest, en arylrest eller en aralkylrest
eller
X står for et oksygenatom, når en av restene R 2 eller R<3>betyr en aminogruppe,
såvel som deres farmasøytisk godtagbare syreaddisjonssalter.
Fremstillingen av forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan gjennomføres ved hjelp av flere fremgangsmåter, som i det vesentlige støtter seg på den kjente pyridinsyntesen til Hantzsch. Avhengig av arten til de forskjellige sub-stituentbetydningene skal i det følgende undervariantene av denne synteseveien beskrives. Variantene A) til G) refererer alle til fremstilling av dihydropyridiner. Varianten H gjelder et etterfølgende substituentutbytte i 2-stilling i dihydropyridinringen og varianten J gjelder fremstilling av 4H-pyraner.
I det tilfelle at X i den generelle formel (I) står for N-R 5 , hvorved R 5 har den ovenfor angitte betydning og
2 ' 3 '
R og R står for hydrogen, en lineær eller forgrenet alkylrest, en arylrest, en aralkylrest eller for acetoksymetylgruppen, foregår fremstillingen av forbindelsene ifølge oppfinnelsen fortrinnsvis derved, at
A)
yliden-8-ketoesteren med den generelle formel (II)
12' hvori R, R og R har den ovenfor angitte betydning, omsettes med enaminokarboksylsyreestere med den generelle formel (III)
3' 5 4
hvori R , R og R har den ovenfor angitte betydning, eventuelt i nærvær av inerte organiske løsningsmidler, eller
B)
yliden-6-ketoester med den generelle formel (II)
1 2 1 hvori R, R og R har den ovenfor angitte betydning, omsettes med aminer med den generelle formel (IV) og B-ketokarboksylsyreestere med den generelle formel (V)
5 3' 4
hvori R , R og R har den ovenfor angitte betydning, eventuelt i nærvær av inerte organiske løsningsmidler, eller
C)
yliden-B-ketoester med den generelle formel (VI)
3' 4 hvori R, R og R har den ovenfor angitte betydning, omsettes med enaminokarboksylsyreestere med den generelle formel (VII) 2 * 5 1 hvori R , R og R har den ovenfor angitte betydning, eventuelt i nærvær av inerte organiske løsningsmidler, eller D> yliden-B-ketoester med den generelle formel (VI) 3 * 4 hvori R, R og R har den ovenfor angitte betydning, omsettes med aminer med den generelle formel (IV) hvori R 5 har den ovenfor angitte betydning, og B-ketokarboksylsyreestere med den generelle formel (VIII)
21 1
hvori R og R har den ovenfor angitte betydning, eventuelt i nærvær av inerte organiske løsningsmidler, eller
E)
aldehyder med den generelle formel (IX)
hvori R har den ovenfor angitte betydning,
omsettes med enaminokarboksylsyreestere med den generelle formel (III)
3' 4 5 hvori R , R og R har den ovenfor angitte betydning, og 8-ketokarboksylsyreestere med den generelle formel (VIII)
12'
hvori R og R har den ovenfor angitte betydning, eventuelt i nærvær av inerte organiske løsningsmidler, eller
F)
aldehyder med den generelle formel (IX)
hvori R har den ovenfor angitte betydning,
omsettes med enaminokarboksylsyreestere med den generelle formel (VII)
1 2' 5 hvori R , R og R har den ovenfor angitte betydning og 8-ketokarboksylsyreestere med den generelle formel (V)
3» 4
hvori R og R har den ovenfor angitte betydning, eventuelt i nærvær av inerte organiske løsningsmidler, eller .
G)
i det tilfelle at X i formel (I) betyr NH og R<2>eller R<3>utgjør en aminogruppe, fremstilles forbindelsene ifølge oppfinnelsen fortrinnsvis ved at
1. yliden-6-ketoestere med den generelle formel (II)
hvori R, R 1 og R 2 har den ovenfor angitte betydning, men hvor R 2 ikke står for en amino- eller hydroksymetyl-gruppe, omsettes med amidinoeddiksyreestere med den generelle formel (X)
hvori R 4 har den ovenfor angitte betydning, eventuelt i. nærvær av inerte organiske løsningsmidler
eller
2. yliden-B-ketoestere med den generelle formel (VI)
hvori R, R 3 og R 4 har den ovenfor angitte betydning, men hvor R 3 ikke står for en amino- eller hydroksymetyl-gruppe, omsettes med amidinoeddiksyreestere med den generelle formel (XI)
hvori R 1 har den ovenfor angitte betydning, eventuelt i nærvær av inerte organiske løsningsmidler,
eller
H)
i det tilfelle at X i den generelle formel (I) står for N-R 5 , hvorved R 5 har den ovenfor angitte betydning, og
R 2 eller R 3 står for hydroksymetyl-gruppen, fremstilles forbindelsene ifølge oppfinnelsen fortrinnsvis ved at de tilsvarende forbindelsene ifølge oppfinnelsen hos hvilke R 2 eller R 3betyr acetoksymetyl, underkastes betingelsene til en sur eller basisk hydrolyse, hvorved acetoksymetylgruppen overføres til en hydroksymetylgruppe,
eller
I)
i det tilfelle at X i den generelle formel (I) betyr et oksygenatom og R 2 eller R 3 står for en aminogruppe, fremstilles forbindelsene ifølge oppfinnelsen fortrinnsvis derved at
1. yliden-B-ketoestere med den generelle formel (II)
hvori R, R 1 og R 2 har den ovenfor angitte betydning, men hvor R 2 ikke står for amino- eller hydroksymetyl-gruppen, omsettes med cyaneddiksyreestere med den generelle formel
(XII)
hvori R 4 har den ovenfor angitte betydning, eventuelt i nærvær av organiske løsningsmidler, eller 2. yliden-B-ketoestere med den generelle formel (VI)
hvori R, R 4 og R 3 har den ovenfor angitte betydning, men hvor R 3 ikke står for amino- eller hydroksymetyl-gruppen, omsettes med cyaneddiksyreestere med den generelle formel
(XIII)
hvori R 1 har den ovenfor angitte betydning,
eventuelt i nærvær av organiske løsningsmidler.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen har verdifulle farmakologiske egenskaper. Særlig på grunn av deres uventet langvarige kretsløpspåvirkende virkning kan de anvendes som antihypertensive midler, som vasodilatorer, som cere-bralterapeutika såvel som koronarterapeutika og kan således anses som en berikelse av farmasien. Av særlig interesse er den langvarige blodtrykkvirkningen.
Avhengig av arten av det anvendte utgangsstoff kan syntesevariantene for forbindelsene ifølge oppfinnelsen gjengis ved følgende formelskjemaer:
Av særlig interesse er forbindelsene.ifølge oppfinnelsen med den generelle formel (I)
hvori
R står for fenyl, naftyl eller for tienyl, furyl, pyrryl, pyrazolyl, imidazolyl, oksazolyl, isoksazolyl, tiazolyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidyl, pyrazinyl, indolyl, benzimidazolyl, benzoksazolyl, benzisoksazolyl, benzoksadiazolyl, kinolyl, isokinolyl, kinazolyl eller kinoksalyl, hvorved de nevnte ringsystemene kan være substituert med 1 eller 2 like eller forskjellige substituenter fra gruppen fenyl, lineær eller forgrenet alkyl med 1-8 karbonatomer, cykloalkyl med 3-7 karbonatomer, alkoksy med 1-4 karbonatomer, tri-, tetra- og pentametylen, dioksymetylen, halogen, trifluormetyl, trifluormetoksy, difluormetoksy, tetrafluor-etoksy, nitro, cyano, azido eller SO^-alkyl, hvori m betyr et tall fra 0 til 2 og alkyl fortrinnsvis inneholder 1-4 karbonatomer,
R står for en lineær, forgrenet eller cyklisk, mettet eller umettet hydrokarbonrest med opptil 20 karbonatomer, som eventuelt er avbrudt i kjeden av et oksygenatom og/eller som eventuelt er substituert med halogen, cyano, hydroksy, acetoksy, fenyl, fenoksy, eller en aminogruppe, som på sin side er substituert med to like eller forskjellige substituenter fra gruppen alkyl med 1-4 karbonatomer, fenyl eller benzyl,
R 4står for en lineær, forgrenet eller cyklisk, mettet eller umettet alifatisk hydrokarbonrest med 7-14 karbonatomer,
som eventuelt er avbrudt i kjeden av et oksygenatom og/eller
som eventuelt er substituert med halogen, hydroksy eller acetoksy,
R 2 og R 3er like eller forskjellige og står for en lineær eller forgrenet alkylrest med opptil 4 karbonatomer, en fenylrest eller en benzylrest, eller en av substituentene R 2 eller R 3 står for en hydroksymety1-, acetoksymetyl- eller aminogruppe, hvorved den andre substituenten har den ovenfor angitte betydning,
og
X star for N-R 5 , hvorved R 5 står for hydrogen, en lineær eller forgrenet alkylrest med opptil 4 karbonatomer som eventuelt er avbrudt av et oksygenatom, en morfolinoetyl-rest, en fenylrest eller en benzylrest,
eller
står for et oksygenatom, hvorved da en av substituentene
2 3
R eller R alltid betyr en aminogruppe.
Fortrinnsvis skal nevnes forbindelser med den generelle formel (I)
hvori
R står for fenyl, pyridyl, tienyl eller furyl, hvorved fenylringen eventuelt er substituert med en eller to like eller forskjellige substituenter fra gruppen fenyl, alkyl med 1-4 karbonatomer, alkoksy med 1-2 karbonatomer, fluor, klor, brom, trifluormetyl, trifluormetoksy, difluormetoksy , nitro, cyano, azido eller alkylmerkapto med 1-4 karbonatomer i alkylresten,
R står for en lineær, forgrenet eller cyklisk, mettet eller umettet hydrokarbonrest med opptil 14 karbonatomer, som eventuelt er avbrudt av en oksygenatom og/eller substituert med fluro, klor, cyano, hydroksy eller amino,
R 4 står for en lineær, forgrenet eller cyklisk, mettet eller umettet alifatisk hydrokarbonrest med 7-12 karbon atomer, som eventuelt er avbrudt i kjeden av et oksygenatom og/eller som eventuelt er substituert med fluor, klor, hydroksy eller acetoksy,
R 2 og R 3 er like eller forskjellige og står for hydrogen, alkyl med 1-2 karbonatomer, fenyl eller benzyl eller
en av substituentene R 2 eller R 3 står for en hydroksymetyl-, acetoksymetyl- eller aminogruppe, hvorved den andre substituenten har den foran angitte betydning,
X står for N-R 5 , hvorved R 5 står for hydrogen, en alkylrest med opptil 4 karbonatomer som eventuelt er avbrudt av et oksygenatom, en morfolinoalkylrest med 1-4 karbonatomer i alkyIdelen, en fenylrest eller en benzylrest,
eller
står for et oksygenatom, hvorved en av substituentene R2
3
eller R da alltid betyr en aminogruppe.
Ganske spesielt skal fremheves forbindelser med den generelle formel (I)
hvori
R står for en fenylrest, som inneholder en eller to like eller forskjellige substituenter fra gruppen klor, trifluormetyl, nitro eller cyano
eller står for en benzoksadiazolylrest,
R 1 betyr en lineær eller forgrenet hydrokarbonrest med opptil 7 karbonatomer, som eventuelt er avbrudt i kjeden av et oksygenatom og/eller eventuelt er substituert med fluor eller klor eller en aminogruppe, som på sin side kan være substituert med to metylgrupper eller ved en metyl-og en benzylgruppe,
R<4>betyr en lineær, forgrenet eller cyklisk, mettet eller umettet alifatisk hydrokarbonrest med 7-12 karbonatomer, som eventuelt er avbrudt av et oksygenatom i kjeden eller som eventuelt er substituert med fluor, klor eller hydroksy,
2 3»
R og R står for hydrogen eller en alkylrest med 1-2 karbonatomer, eller en. av substituentene R 2 eller R 3 står for aminogruppen hvorved den andre substituenten har den ovenfor angitte betydning, og
X står for N-R 5 , hvorved R 5 betyr et hydrogenatom eller en alkylrest med opptil 3 karbonatomer,
eller
står for et oksygenatom, hvorved en av substituentene R<2>eller R 3 alltid betyr en aminogruppe.
Frem2an2§måtevariant_A
Ifølge fremgangsmåte A omsettes en yliden-8-ketoester med den generelle formel II
med en enaminokarboksylsyreester med den generelle formel
III
De yliden-B-ketoestere med den generelle formel (II) som anvendes som utgangsstoffer, er kjent fra litteraturen eller kan fremstilles ifølge metoder kjent fra litteraturen (jfr. f.eks. G. Jones "The Knoevenagel Condensation" i Org. Reactions, Vol. XV, 204 ff (1969)). Som eksempler skal nevnes: Benzylidenformyleddiksyremetylester,
benzylidenaceteddiksyremetylester,
2- nitrobenzylidenaceteddiksyreetylester,
3- nitrobenzylidenaceteddiksyre-n-butylester,
3-nitrobenzylidenaceteddiksyredecylester,
3-nitrobenzylidenaceteddiksyredodecylester,
3-nitrobenzylidenaceteddiksyretetradecylester, 2,3-diklorbenzylidenaceteddiksyreetylester,
2,3-diklorbenzylidenaceteddiksyredecylestér, 2- klorbenzylidenaceteddiksyreheksadecylester, 3- klorbenzylidenaceteddiksyre-(2-propoksyetyl)-ester, 3-cyanobenzylidenaceteddiksyre-(2-kloretyl)-ester, 2-klorbenzylidenaceteddiksyre-(2,2,2-trifluoretyl)-ester, 2-trifluormetylbenzylidenaceteddiksyre-(2-cyanoety1)-ester, 2- difluormetoksybenzylidenaceteddiksyre-(2-acetoksyetyl)-ester,
3- metylsulfonylbenzylidenaceteddiksyre-(2-fenoksyety1)-ester,
3-nitrobenzylidenaceteddiksyre-(2-N-benzyl-N-metylaminoetyl )-ester,
3-nitrobenzylidenpropionyleddiksyreisopropylester, 2-nitrobenzylidenaceteddiksyrecyklopentylester, 2- nitrobenzylidenaceteddiksyreisobutylester, 3- nitrobenzylidenaceteddiksyreneopentylester, 3-nitrobenzylidenaceteddiksyreallylester,
a-acetyl-8- (pyridyl-3)-akrylsyreetylester,
'a-acety1-0-(pyridyl-3)-akrylsyreoktylester,
a-acety1-8-(pyridyl-3)-akrylsyredecylester,
a-acetyl-6-(pyridyl-3)-akrylsyretetradecylester, a-acetyl-8-(benzoksadiazolyl-4)-akrylsyreetylester.
De enaminokarboksylsyreestere med den generelle formel (III) som anvendes som utgangsstoffer, er kjent fra litteraturen eller kan fremstilles ifølge metoder som er kjent fra litteraturen (jfr. A. C. Cope, J. Amer. chem.
Soc. 6T_, 1017 (1945) ) .
Som eksempler kan nevnes:
8-aminokrotonsyreheptylester,
8-aminokrotonsyreoktylester,
8-aminokrotonsyrenonylester,
8-aminokrotonsyredecylester,
8-aminokrotonsyreundecylester,
8-aminokrotonsyredodecylester,
B-aminokrotonsyretetradecylester,
B-aminokrotonsyre-(2-pentyloksyety1)-ester, B-aminokrotonsyre-(2-heksyloksyetyl)-ester, B-aminokrotonsyreheptylester,
B-aminokrotonsyreoktenylester,
B-aminokrotonsyre-(u-klorheptyl)-ester,
B-aminokrotonsyre-(w-klordecyl)-ester,
B-aminokrotonsyre-(w-hydroksydecyl)-ester, B-aminokrotonsyre- (tu-acetoksydecyl) -ester, B-aminokrotonsyre-(u-hydroksyundecyl)-ester, B-aminokrotonsyre-(w-acetoksyundecy1)-ester, B-metylaminokrotonsyredecylester,
B-benzylaminokrotonsyredecylester,
B-amino-B-etyl-akrylsyredecylester,
B-amino-B-propyl-akrylsyredecylester,
B-amino-B-benzyl-akrylsyredecylester,
B-amino-B-acetoksymety1-akrylsyredecylester, B-amino-B-acetoksymetylakrylsyreundecylester.
Som fortynningsmidler kan alle inerte organiske løsningsmidler brukes. Hertil hører fortrinnsvis alkoholer som etanol, metanol, isopropanol, etere som dioksan, dietyleter,!tetrahydrofuran, glykolmonometyleter, glykol-dimetyleter eller iseddik, dimetylformamid, dimetylsulfoksyd, acetonitril, pyridin og heksametylfosforsyretriamid.
Reaksjonstemperaturene kan varieres innenfor et stort område. Vanligvis arbeides det mellom 20 og 150°C, fortrinnsvis mellom 20 og 100°C, spesielt ved koketemperaturen for det anvendte løsningsmiddel.
Omsetningen kan gjennomføres ved normaltrykk, men også ved forhøyet trykk. Vanligvis arbeides det under normaltrykk.
Ved gjennomføringen av fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen omsettes en mol av yliden-B-ketoesteren med formelen (II) med en mol enaminokarboksylsyreester med formelen (III) i et egnet løsningsmiddel. Isoleringen og rensingen av substansene ifølge oppfinnelsen skjer fortrinnsvis på den måten at løsningsmiddelet avdestilleres i vakuum og den krystalline rest som eventuelt oppnås først etter isavkjøling omkrystalliseres fra et egnet løsnings-middel .
Ifølge fremgangsmåte B omsettes en yliden-B-ketoester med den generelle formel II
med et amin med den generelle formel (IV) og en 8-ketokarboksylsyreester med den generelle formel
Eksempler på de yliden-8-ketoestere med den generelle formel II som anvendes som utgangssubstanser, er allerede oppført under fremgangsmåtevariant A.
De aminer med formel (IV) som kan anvendes ifølge oppfinnelsen, er allerede kjente.
Som eksempler skal nevnes:
Ammoniakk, metylamin, n-propylamin, isopropylamin, butylamin, 8-metoksyetylamin, benzylamin, 2-(N-morfolinyl)-etylamin.
De 8-ketokarboksylsyreestere med den generelle formel (V) som anvendes som utgangsstoffer, er kjente fra litteraturen eller kan fremstilles etter metoder som er kjente fra litteraturen (f.eks. D. Borrmann, "Umsetzung von Diketen mit Alkoholen, Phenolen und Mercaptanen", i. Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Vol. VII/4, 230 ff (1968), Y. Oikawa, K. Sugano og 0. Yonemitsu, J.
Org. Chem. 43, 2087 (1978)).
Som eksempler skal nevnes:
Aceteddiksyreheptylester,
aceteddiksyrenonylester,
aceteddiksyredecylestér,
aceteddiksyreundecylester,
aceteddiksyretetradecylester,
aceteddiksyre-(2-pentyloksyetyl)-ester,
aceteddiksyreheptenylester,
aceteddiksyre-(w-klorheptyl)-ester,
aceteddiksyre-(u-hydroksydecy1)-ester,
aceteddiksyre- (co-acetoksyundecyl) -ester,
propionyleddiksyredecylester,
butyryleddiksyredecylester.
Som fortynningsmiddel kommer alle inerte organiske løsningsmidler på tale. Hertil hører fortrinnsvis alkoholer som etanol, metanol, isopropanol, etere som dioksan, dietyleter, tetrahydrofuran, glykolmonometyleter, glykol-dimetyleter eller iseddik, dimetylformamid, dimetylsulfoksyd, acetonitril, pyridin og heksametylfosforsyretriamid.
Reaksjonstemperaturene kan varieres innenfor et stort område. I alminnelighet arbeides det mellom 20 og 150°C, fortrinnsvis dog ved koketemperaturen for det anvendte løsningsmiddel.
Omsetningen kan gjennomføres ved normaltrykk, men også ved høyere trykk. I alminnelighet arbeides det under normaltrykk.
Ved gjennomføring av fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen anvendes de stoffer som deltar i reaksjonen med formlene (II), (IV) og (V) i molare mengder. Det anvendte amin tilsettes hensiktsmessig i overskudd på 1 til 2 mol. Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan lett renses ved om-krystallisasjon fra et egnet løsningsmiddel.
Fremgan<g>småte<v>ariant<_>C
Ifølge fremgangsmåte C omsettes en yliden-B-ketoester med den generelle formel (VI)
med en enaminokarboksylsyreester med den generelle formel (VII)
De yliden-B-ketoestere med formel (VI) som anvendes som utgangsstoffer, er kjente fra litteraturen eller kan fremstilles ved hjelp av metoder som er kjente fra litteraturen (jfr. f.eks. G. Jones "The Knoevenagel Condensation" i Org. Reactions, Vol. XV, 204 ff (1967)).
Som eksempler skal nevnes: Benzylidenaceteddiksyreheptylester,
3'-nitrobenzylidenaceteddiksyreheptylester, 2-klorbenzylidenaceteddiksyreoktylester,
2- cyanobenzylidenaceteddiksyrenonylester,
3- nitrobenzylidenaceteddiksyredecylester,
2- trifluormetylbenzylidenaceteddiksyredecylester, 2,3-diklorbenzylidenaceteddiksyredecylester, 3- nitrobenzylidenaceteddiksyreundecylester, 3-nitrobenzylidenaceteddiksyredodecylester, 3-nitrobenzylidenaceteddiksyretetradecylester, 2- nitrobenzylidenaceteddiksyre-(2-pentoksyetyl)-ester, 3- nitrobenzylidenaceteddiksyre-(w-klordecyl)-ester, 3-nitrobenzylidenaceteddiksyre- (to-hydroksydecyl) -ester, 3-nitrobenzylidenaceteddiksyre-(w-acetoksydecyl)-ester, a-acetyl-B-(pyridyl-3)-akrylsyredecylester, a-acetyl-6-(pyridyl-2)-akrylsyredecylester, a-propionyl-B-(pyridyl-3)-akrylsyredecylester, a-acetyl-3-(benzoksadiazolyl-4)-akrylsyredecylester,
a-acetyl-B-(2-metyltio-pyridyl-3)-akrylsyredecylester.
De enaminokarboksylsyreestere med formel (VII) som anvendes som utgangsstoffer, er kjente fra litteraturen eller kan fremstilles ifølge metoder som er kjente fra litteraturen (jfr. A. C. Cope, J. Amer. Chem. Soc. 6_7, 1017 (1 945)) .
Som eksempler skal nevnes:
8-aminokrotonsyreheksylester,
B-aminokrotonsyreoktylester,
8-aminokrotonsyredecylester,
B-aminokrotonsyretetradecylester,
B-aminokrotonsyreisopropylester,
8-aminokrotonsyrecyklopentylester,
B-aminokrotonsyrebenzylester,
B-aminokrotonsyreallylester,
B-aminokrotonsyre-(2-metoksyetyl)-ester,
B-aminokrotonsyre-(2-propoksyetyl)-ester,
B-aminokrotonsyre-(2,2,2-trifluoretyl)-ester, B-aminokrotonsyre-(2-klorety1)-ester,
B-aminokrotonsyre-(2-cyanoety1)-ester,
B-aminokrotonsyre-(2-hydroksyetyl)-ester,
B-aminokrotonsyre-(2-acetoksyetyl)-ester,
B-aminokrotonsyre-(2-fenyletyl)-ester,
B-aminokrotonsyre-(2-fenoksyety1)-ester,
B-aminokrotonsyre-(2-dimetylaminoetyl)-ester, B-aminokrotonsyre-(2-N-benzyl-N-metyl-aminoetyl)-ester, B-metylaminokrotonsyreetylester,
B-butylaminokrotonsyreetylester,
B-benzylaminokrotonsyreetylester.
Som fortynningsmidler kommer alle inerte organiske løsningsmidler på tale. Hertil hører fortrinnsvis alkoholer som etanol, metanol, isopropanol, etere som dioksan, dietyleter, tetrahydrofuran, glykolmonometyleter, glykol-dimetyleter eller iseddik, dimetylformamid, dimetylsulfoksyd, acetonitril, pyridin og heksametylfosforsyretriamid.
Reaksjonstemperaturene kan varieres innenfor et stort område. I alminnelighet arbeides det mellom 20 og 150°C, fortrinnsvis mellom 20 og 100°C, særlig ved koketemperaturen for det anvendte.løsningsmiddel.
Omsetningen kan gjennomføres ved normaltrykk, men også ved forhøyet trykk. Vanligvis arbeides det ved normaltrykk .
Ved gjennomføring av fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen omsettes en mol av yliden-8-ketoesteren med formel (VI) med en mol enaminokarboksylsyreester med formel (VII) i et egnet løsningsmiddel.
F£§m2522sn}åtevariant_D
Ifølge fremgangsmåte D omsettes en yliden-3-ketoester med den generelle formel (VI)
med et amin med formelen (IV) og en 3-ketokarboksylsyreester med den generelle formel
Eksempler på de yliden-3-ketoestere med formel (VI) som anvendes som utgangsforbindelser, er allerede oppført under fremgangsmåtevariant C.
De ifølge oppfinnelsen anvendbare aminer med formel (IV) er allerede beskrevet under fremgangsmåtevariant B.
De 8-ketokarboksylsyreestere med formel (VIII) som anvendes som utgangsstoffer, er kjente fra litteraturen eller kan fremstilles ifølge metoder som er kjente fra litteraturen (f.eks. D.. Borrmann, "Umsetzung von Diketen mit Alkoholen, Phenolen und Mercaptanen, i Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Vol. VII/4, 230 ff (1968); Y. Oikawa, K. Sugano og 0. Yonemitsu, J. Org. Chem. 43, 2087 (1 978)) .
Som eksempler skal nevnes:
Aceteddiksyremetylester,
aceteddiksyreetylester,
aceteddiksyreheksylester,
aceteddiksyreoktylester,
aceteddiksyredecylester,
aceteddiksyretetradecylester,
aceteddiksyreisopropylester,
aceteddiksyreneopentylester,
aceteddiksyrecyklopentylester,
aceteddiksyreallylester,
aceteddiksyre-(2-metoksyetyl)-ester,
aceteddiksyre-(2,2,2-trifluoretyl)-ester,
aceteddiksyre-(2-kloretyl)-ester,
aceteddiksyre-(2-cyanoetyl)-ester,
aceteddiksyre-(2-acetoksyetyl)-ester,
aceteddiksyrebenzylester,
aceteddiksyre-(2-fenyletyl)-ester,
aceteddiksyre-(2-fenoksyetyl)-ester,
aceteddiksyre-(2-dimetylaminoetyl)-ester,
aceteddiksyre-(2-N-benzyl-N-metyl-aminoety1)-ester, propionyleddiksyreetylester,
propionyleddiksyredecylester.
Som fortynningsmidler kommer alle inerte organiske løsningsmidler på tale. Hertil hører fortrinnsvis alkoholer som etanol, metanol, isopropanol, etere som dioksan, dietyleter, tetrahydrofuran, glykolmonometyleter, glykol-dimetyleter eller iseddik, dimetylformamid, dimetylsulfoksyd, acetonitril, pyridin og heksametylfosforsyretriamid.
Reaksjonstemperaturene kan varieres innenfor et stort område. I alminnelighet arbeides det mellom 20 og 150°C, særlig mellom 40 og 120°C, men fortrinnsvis ved koketemperaturen for det aktuelle løsningsmiddel.
Omsetningen kan skje ved normaltrykk, men også ved forhøyet trykk. I alminnelighet arbeides det under normal-
trykk.
Ved gjennomføring av fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen anvendes de stoffene som deltar i reaksjonen med formlene (VI), (IV) og (VIII) i molare mengder. Det anvendte amin tilsettes hensiktsmessig i overskudd på 1 til 2 mol.
E£§m2§S2§mÉ^ÉY5Ei§2t§E_5 22 F
Ifølge fremgangsmåtene E og F omsettes et aldehyd med formel (IX)
enten - (fremgangsmåte E) med en enaminokarboksylsyreester med formel (III) og en 8-ketokarboksylsyreester med den generelle formel (VIII) eller (fremgangsmåte F) med en enaminokarboksylsyreester med den generelle formel (VII) og en 6-ketokarboksylsyreester med den generelle formel (V)
De enaminokarboksylsyreestere med de generelle formlene (III) og (VII) som kan anvendes ifølge oppfinnelsen, er.allerede angitt under fremgangsmåtevariantene A og C. De 8-ketokarboksylsyreestere med de generelle formlene (VIII) og (V) som kan anvendes ifølge oppfinnelsen, er allerede beskrevet under fremgangsmåtevariantene D og B.
De aldehyder med formel (IX) som anvendes som utgangsstoffer, er kjente fra litteraturen eller kan fremstilles ifølge metoder som er kjente fra litteraturen (jfr. f.eks.
E. Mosettig, Org. Reactions VIII, 218 ff (1954)).
Som eksempler skal nevnes:
Benzaldehyd, 2-, 3- eller 4-fenylbenzaldehyd, a- eller 8-naftylaldehyd, 2-, 3- eller 4-metylbenzaldehyd, 2- eller 4-n-butylbenzaldehyd, 2-, 3- eller 4-isopropylbenzaldehyd, 2- eller 4-cyklopropylbenzaldehyd, 2,3-tetrametylenbenz-aldehyd, 3,3-dioksymetylenbenzaldehyd, 2-, 3- eller 4-met-oksybenzaldehyd, 2-cyklopropylmetyloksybenzaldehyd, 2-, 3-eller 4-klor/brom/fluorbenzaldehyd, 2-, 3- eller 4-trifluor-metylbenzaldehyd, 2-, 3- eller 4-trifluormetoksybenzaldehyd, 2-, 3- eller 4-difluormetoksybenzaldehyd, 2-, 3- eller 4-nitrobenzaldehyd, 2-, 3- eller 4-cyanobenzaldehyd, 3-azido-benzaldehyd, 2-, 3- eller 4-metyltiobenzaldehyd, 2-, 3-eller 4-metylsulfinylbenzaldehyd, 2-, 3- eller 4-metyl-sulfonylbenzaldehyd, 2,3-, 2,4- eller 2,6-diklorbenzaldehyd, 2-fluor-3-klorbenzaldehyd, 2,4-dimetylbenzaldehyd, 2,4- eller 2,6-dinitrobenzaldehyd, 2-klor-6-nitrobenzaldehyd, 4-klor-2-nitrobenzaldehyd, 2-nitro-4-metoksybenzaldehyd, 2-nitro-4-cyanobenzaldehyd, 2-klor-4-cyanobenzaldehyd, 4-cyano-2-metylbenzaldehyd, 3-metyl-4-trifluormetylbenzaldehyd, 3-klor-2-trifluormetylbenzaldehyd, tiofen-2-aldehyd, furan-2-aldehyd, pyrrol-2-aldehyd, pyrazol-4-aldehyd, imidazol-2-aldehyd, oksazol-2-aldehyd, isoksazol-3-aldehyd, tiazol-2-aldehyd, pyridin-2-, 3- eller 4-aldehyd, 6-metyl-pyridin-2-aldehyd, 2-metyltio-pyridin-3-aldehyd, indol-3-aldehyd, benzimidazol-2-aldehyd, benzoksazol-4-aldehyd, benzoksadia-zol-4-aldehyd, kinolin-4-aldehyd, kinazolin-2-aldehyd, kinoksalin-5-aldehyd.
Som fortynningsmidler kommer alle inerte organiske løsningsmidler på tale. Hertil hører fortrinnsvis alkoholer som etanol, metanol, isopropanol, etere som dioksan, dietyleter, tetrahydrofuran, glykolmonometyleter, glykoldimetyl-eter eller iseddik, dimetylformamid, dimetylsulfoksyd, acetonitril, pyridin og heksametylfosforsyretriamid.
Reaksjonstemperaturene kan varieres innenfor et stort område. I alminnelighet arbeides det mellom 20 og 150°C, fortrinnsvis ved koketemperaturen for det aktuelle løsningsmiddel.
Omsetningen kan gjennomføres ved normaltrykk, men også ved forhøyet trykk. I alminnelighet arbeides det under normaltrykk.
Ved gjennomføring av fremgangsmåtene ifølge oppfinnelsen anvendes de stoffer som deltar i reaksjonen i molare mengder.
E£É22§S2§2Étevariant_G
1 det tilfelle at X i den generelle formel I betyr 2 3
NH og -R eller R representerer en aminogruppe, ble det funnet at forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan oppnås, når enten
yliden-8-ketoestere med den generelle formel (II)
med amidinoeddiksyreestere med den generelle formel (X) eller yliden-B-ketoestere med den generelle formel (VI) omsettes med amidinoeddiksyreestere med den generelle formel (XI)
De yliden-B-ketoestere med de generelle formlene (II) og (VI) som kan anvendes ifølge oppfinnelsen, er allerede be-
skrevet under fremgangsmåtevariantene A henholdsvis C.
De amidinoeddiksyreestere med formel (X) som anvendes som utgangssubstanser, er nye,, men kan også fremstilles ifølge metoder som er kjente fra litteraturen (jfr. f.eks. H. Meyer, F. Bossert og H. Horstmann, Liebigs Ann. Chem. 1977, 1895).
Som eksempler skal nevnes:
Amidinoeddiksyreheptylester,
amidinoeddiksyreoktylester,
amidinoeddiksyredecylester,
amidinoeddiksyreundecylester,
amidinoeddiksyredodecylester,
amidinoeddiksyretetradecylester,
amidinoeddiksyre-(2-pentoksyetyl)-ester,
amidinoeddiksyre-(2-heptyloksyetyl)-ester, amidinoeddiksyre-(io-klordecyl) -ester,
amidinoeddiksyre- (co-acetoksydecyl) -ester.
De amidinoeddiksyreestere med formel (XI) som anvendes som utgangssubstanser, er kjente fra litteraturen eller kan fremstilles ifølge kjente metoder (jfr. f.eks. H. Meyer, F. Bossert og H. Horstmann, Liebigs Ann. Chem. 1977, 1895).
Som eksempler skal nevnes: Amidinoeddiksyredecylester,
amidinoeddiksyretetradecylester,
amidinoeddiksyre-(2-metoksyetyl)-ester,
amidinoeddiksyre-(2-propoksyetyl)-ester,
amidinoeddiksyre-(2-kloretyl)-ester,
amidinoeddiksyrebenzylester,
amidinoeddiksyre-(2-fenoksyetyl)-ester,
amidinoeddiksyre-(2-dimetylaminoetyl)-ester, amidinoeddiksyre-(2-N-benzy1-N-mety1-aminoety1)-ester, amidinoeddiksyreisopropylester,
amidinoeddiksyrecyklopentylester.
Amidinene kan enten anvendes i fri form eller i. form av deres salter (f.eks. hydrohalogenider). Fra saltene fri-gjøres de med basiske midler (f.eks. alkalialkoholater).
Som fortynningsmidler kommer alle inerte organiske løsningsmidler på tale. Hertil hører fortrinnsvis alkoholer som metanol, etanol, propanol, etere som dioksan, dietyleter eller eddiksyre, pyridin, dimetylformamid, dimetylsulfoksyd eller acetonitril.
Reaksjonstemperaturene kan varieres innenfor et stort område. I alminnelighet arbeides det mellom 20 og 250°C, fortrinnsvis ved koketemperaturen for løsningsmiddelet.
Omsetningen kan gjennomføres ved normaltrykk, men også ved forhøyet trykk. I alminnelighet arbeides det ved normaltrykk.
Ved gjennomføring av fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen anvendes de stoffer som deltar i reaksjonen i molare mengder.
Fre<m>2an2småtevariant_H
I det tilfelle at X i den generelle formel (I) står for N-R^, hvorved R^ har den ovenfor angitte betydning, og R 2 eller R 3står for en hydroksymetylgruppe, har det vist seg fordelaktig å underkaste de tilsvarende forbindelsene ifølge oppfinnelsen, hvori R 2 eller R 3står for acetoksy-. metyl, betingelsene til en sur eller basisk hydrolyse.
Som syrer kommer i første linje halogenhydrokarbon-syrer, eddiksyre eller ammoniumklorid på tale, og som baser har alkali- og jordalkalikarbonater vist seg fordelaktige.
Som fortynningsmidler kommer vann og alle inerte organiske løsningsmidler som er blandbare med vann på tale. Hertil hører fortrinnsvis alkoholer som metanol eller etanol, etere som tetrahydrofuran eller etylenglykoldimetyleter, iseddik, pyridin, dimetylformamid, dimetylsulfoksyd eller acetonitril.
Reaksjonstemperaturene kan varieres innenfor et stort område. I alminnelighet arbeides det mellom 0 og 100°C, fortrinnsvis ved romtemperatur.
I tilfelle av at X representerer et oksygenatom i den generelle formel (I) og R 2 eller R 3 står for en amino gruppe, ble det funnet at forbindelsene ifølge oppfinnelsen oppnås, når enten
yliden-B-ketoestere med den generelle formel (II) omsettes med cyaneddiksyreestere med den generelle formel (XII)
eller
yliden-S-ketoestere med den generelle formel (VI) omsettes med cyaneddiksyreestere med den generelle formel (XIII)
De yliden-B-ketoestere med de generelle formlene
(II) og (VI) som kan anvendes ifølge oppfinnelsen, er allerede beskrevet under fremgangsmåtevariantene A henholdsvis C.
De cyaneddiksyreestere med formlene (XII) og (XIII) som anvendes som utgangssubstanser, er kjente eller kan fremstilles ifølge metoder som er kjente fra litteraturen (se Org. Syntheses, Collect. Vol. I, s. 254 (1958).
Som eksempler skal nevnes:
Cyaneddiksyreetylester,
cyaneddiksyrebutylester,
cyaneddiksyreheptylester,
cyaneddiksyredecylester,
cyaneddiksyreundecylester,
cyaneddiksyretetradecylester,
cyaneddiksyreisopropylester,
cyaneddiksyrecyklopentylester,
cyaneddiksyrebenzylester,
cyaneddiksyre-(2-metoksyetyl)-ester, .
cyaneddiksyre-(2-propoksyetyl)-ester,
cyaneddiksyre-(2-pentyloksyetyl)-ester,
cyaneddiksyre-(2-fenoksyetyl)-ester, '
cyaneddiksyre-^,2,2-trifluoretyl)-ester,
cyaneddiksyre-(2-acetoksyetyl)-ester,
cyaneddiksyre-(2-dimetylaminoetyl)-ester,
cyaneddiksyre-(2-N-benzyl-N-metyl-aminoetyl)-ester.
Reaksjonen gjennomføres fortrinnsvis i nærvær av basiske katalysatorer, som f.eks. piperidin.
Som fortynningsmidler kommer alle inerte organiske løsningsmidler på tale. Hertil hører fortrinnsvis alkoholer som etanol, metanol, isopropanol, etere som dioksan, dietyleter, tetrahydrofuran, glykolmonometyleter, glykoldimetyl-eter, dimetylformamid, dimetylsulfoksyd, acetonitril, pyridin og heksametylfosforsyretriamid.
Reaksjonstemperaturene kan varieres innenfor et stort område. I alminnelighet arbeides det mellom 20 og 150°C, fortrinnsvis ved koketemperaturen for det aktuelle løsnings-middel.
Omsetningen kan gjennomføres ved normaltrykk, men også ved forhøyet trykk. I alminnelighet arbeides det ved normaltrykk.
Ved gjennomføring av fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen anvendes de stoffer som deltar i reaksjonen i nærvær av en basisk katalysator i molare mengder.
De foranstående fremstillingsfremgangsmåter er bare angitt for å gjøre oppfinnelsen tydeligere, og fremstillingen av forbindelsene med formel (I) er ikke begrenset til disse fremgangsmåter, men enhver modifikasjon av denne fremgangsmåte er på samme måte anvendbar for fremstilling av forbindelsene ifølge oppfinnelsen.
Avhengig av valget av utgangssubstanser kan forbindelsene ifølge oppfinnelsen foreligge i stereoisomere former, som enten forholder seg som bilde og speilbilde (enantio-merer) eller ikke som bilde og speilbilde (diastereomere). Såvel antipodene som også racemformene,og som også diastereo-merblandingene er gjenstand for foreliggende oppfinnelse. Racemformene lar seg like såvel som diastereomerene skille på kjent måte i de stereoisomere enhetlige bestanddelene (jfr. f.eks. E.L. Eliel, Stereochemistry of Carbon Compounds, McGraw Hill, 1962).
Foruten de nedenfor angitte fremstillingseksempler skal følgende aktive stoffer ifølge oppfinnelsen nevnes: 1 ,4-dihydro-2,6-dimetyl-4-(2-nitrofenyl)-pyridin-3,5-dikarboksylsyre-heptyl-metyl-ester, 1,4-dihydro-2,6-dimetyl-4-(2-nitrofenyl)-pyridin-3,5-dikarboksylsyre-decyl-etyl-ester, 1,4-dihydro-2,6-dimetyl-4-(2-nitrofenyl)-pyridin-3,5-dikarboksylsyre-metyl-undecyl-ester, 1,4-dihydro-2,6-dimetyl-4-(2-nitrofenyl)-pyridin-3,5-dikarboksylsyre-heptyl-tetradecyl-ester, 1,4-dihydro-2,6-dimetyl-4-(2-nitrofenyl)-pyridin-3,5-dikarboksylsyre-decyl-(2,2,2-trifluoretyl)-ester 2-amino-1,4-dihydro-6-metyl-4-(2-nitrofenyl)-pyridin-3,5-dikarboksylsyre-3-decyl-5-etyl-ester, 1 ,4-dihydro-2 ,6-d.imetyl-4- (3-nitrof enyl) -pyridin-3 ,5-dikarboksylsyre-etyl-heptyl-ester,
1,4-dihydro-2,6-dimetyl-4-(3-nitrofenyl)-pyridin-3,5-dikarboksylsyre-decyl-(2,2,2-trifluoretyl)-ester,
1,4-dihydro-2,6-dimetyl-4-(3-nitrofenyl)-pyridin-3,5-dikarboksylsyre-(2-N-benzyl-N-metyl-aminoetyl)-decyl-ester,
1,4-dihydro-2-hydroksymetyl-6-metyl-4-(3-nitrofenyl)-pyridin-3,5-dikarboksylsyre-2-decyl-5-etyl-ester,
1,4-dihydro-2,6-dimetyl-4-(pyridyl-3)-pyridin-3,5-dikarboksylsyre-decy1-etyl-ester,
1,4-dihydro-2,6-dimety1-4-(2,1,3-benzoksadiazolyl-4)-pyridin-3,5-dikarboksylsyre-decyl-etyl-ester,
1,4-dihydro-2,6-dimety1-4-(2-cyanofenyl)-pyridin-3,5-dikarboksylsyre-decyl-etyl-ester,
1,4-dihydro-2,6-dimetyl-4-(2-trifluormetoksyfenyl)-pyridin-3,5-dikarboksylsyre-decyl-etyl-ester,
to
1,4-dihydro-2,6-dimetyl-4-(2-metoksyfenyl)-pyridin-3,5-dikarboksylsyre-decy1-ety1-ester,
1,4-dihydro-2,6-dimety1-4-(2,3-diklorfenyl)-pyridin-3,5-dikarboksylsyre-decyl-etyl-ester,
1,4-dihydro-2,6-dimetyl-4-(2,3-diklorfenyl)-pyridin-3,5-dikarboksylsyre-decyl-(2,2,2-trifluoretyl)-ester
1,4-dihydro-2,6-dimetyl-4-(2-trifluormetylfenyl)-pyridin-3,5-dikarboksylsyre-metyl-undecylester.
De nye forbindelsene har et bredt og mangesidig farmakologisk virkningsspektrum, med overraskende lang virkningsvarighet.
I dyreforsøk kunne følgende hovedvirkninger påvises: 1. Forbindelsene bevirker ved parenteral, oral og per-lingual tilførsel en tydelig og langvarig utvidelse av koronarkarene. Denne virkning på koronarkarene forsterkes ved en samtidig nitritlignende hjerteavlastende effekt.
De påvirker henholdsvis forandrer hjertestoffveks-lingen i form av en energisparing. 2. Irritasjonsevnen til irritasjonsdannelses- og opp-hisselses-ledningssystemet inne i hjertet nedsettes, slik at det oppnås en i terapeutiske doser påvisbar antiflimmer-virkning. 3. Muskelspenningen i den glatte muskulatur i karene minskes sterkt under virkningen av forbindelsene. Denne kar-spasmolytiske virkningen kan finne sted i det totale kar-systemet, eller mer eller mindre isolert manifestere seg i omskrevne karområder (som f.eks. sentralnervesystemet). Forbindelsene egner seg derfor særlig som cerebralterapeu-tika. 4 . Forbindelsene senker blodtrykket i normotone og hypertone dyr og kan således anvendes som antihypertensive midler. 5. Forbindelsene har sterke muskulær-spasmolytiske virkninger, som blir tydelig i den glatte muskulatur i magen, tarmtrakten, urogenitaltrakten og respirasjonssystemet. 6. Fordelen med forbindelsene ifølge oppfinnelsen ligger i deres langvarige, blodtrykksenkende virkning. Således virker forbindelsen ifølge eksempel 1 blodtrykksenkende i ca. 2 4 timer hos en rotte med høyt blodtrykk. En lignende økning av virkningsvarigheten kunne også påvises hos hunder med høyt blodtrykk. En ytterligere fordel for den terapeutiske anvendelsen ligger i den milde virkningsinntreden for forbindelsene ifølge oppfinnelsen. Inntil opptreden av maksimalvirkningen går det hos hunder 2-4 og hos rotter 4-6 timer.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen egner seg på grunn av disse egenskapene særlig for profylakse og terapi av akutt og kronisk "ischamischen" hjertesykdom i den videste betydning, for terapi av for høyt trykk såvel som behandling av cerebrale og perifere gjennomblødningsforstyrrelser.
De nye aktivstoffene kan på kjent måte overføres til vanlige formuleringer, som f.eks. tabletter, kapsler, dragéer, piller, granulater, aerosoler, siruper, emulsjoner, suspensjoner og løsninger, under anvendelse av inerte, ikke toksiske, farmasøytisk egnede bærerstoffer eller løsnings-midler. Herved skal den terapeutisk virksomme forbindelsen være til stede i en konsentrasjon av ca. 0,5 til 90 vekt-% av totalblandingen, dvs. i mengder som er tilstrekkelig til å oppnå det angitte doseringsområde.
Sammensetningene fremstilles eksempelvis ved å for- . tynne de aktive stoffene med løsningsmidler og/eller bærerstoffer, eventuelt under anvendelse av emulgeringsmidler og/eller dispergeringsmidler, hvorved det når det eksempelvis anvendes vann som fortynningsmiddel eventuelt også kan anvendes organiske løsningsmidler som hjelpeløsningsmidler.
Som hjelpestoffer skal det eksempelvis angis:
Vann, ikke-toksiske organiske løsningsmidler, som f.eks. parafiner (f.eks. jordoljefraksjoner), planteoljer (f.eks. jordnøtt-/sesam-olje), alkoholer (f.eks. etylalko-hol, glycerol), glykoler (f.eks. propylenglykol, polyetylen-glykol), faste bærerstoffer, som f.eks. naturlige stenmel (f.eks. kaolin, leirejord, talkum, kritt), syntetiske stenmel (f.eks. høydispers kiselsyre, silikater), sukkere (f;-eks. rør-, melk- og druesukker), emulgeringsmidler
(f.eks. polyoksyetylen-fettsyreestere, polyoksyetylen-fett-alkohol-eter, alkylsulfonater og arylsulfonater), dispergeringsmidler (f.eks. lignin, sulfittavlut, metylcellulose, stivelser og polyvinylpyrrolidon) og glidemidler (f.eks. magnesiumstearat, talkum, stearinsyre og natriumlaurylsulfat).
Anvendelsen foregår på vanlig måte, fortrinnsvis oralt eller parenteralt, spesielt perlingualt eller intra-venøst. Når det gjelder oral anvendelse kan tablettene naturligvis uten de nevnte bærerstoffene også inneholde til-setninger som f.eks. natriumcitrat, kalsiumkarbonat og di-kalsiumfosfat sammen med forskjellige tilsetningsstoffer,
som f.eks. stivelse, fortrinnsvis potetstivelse, gelatin og lignende. Videre kan det for tablettering medanvendes glidemidler som f.eks. magnesiumstearat, natriumlaurylsulfat og talkum. Når det gjelder vandige suspensjoner og/eller eliksirer, som er tenkt anvendt oralt, kan det til de aktive stoffene foruten de ovennevnte hjelpestoffene også tilsettes forskjellige smaksforbedrende stoffer eller fargestoffer.
Når det gjelder parenteral anvendelse kan løsninger
av de aktive stoffene anvendes under medanvendelse av egnede flytende bærermaterialer.
I alminnelighet har det vist seg fordelaktig ved intravenøs anvendelse å gi mengder fra ca. 0,001 til 10 mg/ kg, fortrinnsvis ca. 0,05 til 5 mg/kg kroppsvekt pr. dag for oppnåelse av virksomme resultater, og ved oral anvendelse oppgår doseringen til ca. 0,05 til 20 mg/kg, fortrinnsvis 0,5 til 5 mg/kg kroppsvekt pr. dag.
Ikke desto mindre kan det eventuelt være nødvendig
å avvike fra de nevnte mengder, og det i avhengighet av forsøksdyrenes kroppsvekt henholdsvis applikasjonsmåten,
men også på grunn av dyrearten og dens individuelle forhold overfor medikamentet henholdsvis medikamentets sammenset-ningstype og tidspunkt henholdsvis intervall til hvilket medikamentet gis. Således kan det i noen tilfeller være tilstrekkelig å anvende mindre enn de foran nevnte minste-mengdene, mens den nevnte øvre grense i andre tilfeller må overskrides. Når det anvendes større mengder kan det være
anbefalelsesverdig å fordele denne på flere enkeltdoseringer i løpet av dagen. For anvendelse i humanmedisinen forut-settes det samme doseringsspillerom. Den ovenfor nevnte utførelige behandling gjelder også da.
Fremstillingseksempler
Eksemp_el_1_
1,4-dihydro-2,6-dimetyl-4-(3-nitrofenyl)-pyridin-3,5-dikarbonsyre-decyl-etylester
En løsning av 263 g (1 mol) 2-(3-nitrobenzyliden)-aceteddiksyreetylester og 241 g (1 mol) 3-aminokrotonsyredecylester i 2,4 1 abs. etanol ble oppvarmet til koking i 18 timer under nitrogen. Blandingen ble så filtrert varm og inndampet i vakuum til halvparten av volumet. Den konsentrerte løs-ningen ble avkjølt med is, hvorved det falt ut en tykk krystallgrøt. Denne ble avsuget, omkrystallisert fra etanol og tørket i vakuumtørkeskap ved 60°C etter vasking med 0,5 liter n-heksan. Smeltepunkt: 106-108°C.
Utbytte: 337 g (69,5%)
Eksemp_el_2
Analogt med eksempel 1 ble det ved omsetning av 2-(3-nitrobenzyliden)-aceteddiksyremetylester og 3-aminokrotonsyreoktylester i etanol oppnådd 1,4-dihydro-2,6-dimetyl-4-(3-nitrofenyl)-pyridin-3,5-dikarbonsyremetyl-oktyl-ester
med smeltepunkt 100°C (etanol).
Utbytte: 65% av det teoretiske.
Eksemp_el_3
Analogt eksempel 1 ble det ved omsetning av 2-(3-nitrobenzyliden)-aceteddiksyreetylester og 3-aminokrotonsyreoktylester i etanol oppnådd 1,4-dihydro-2,6-dimetyl-4-(3-nitrofenyl)-pyridin-3,5-dikarbonsyre-etyl-okty1-ester med smeltepunkt 82°C (metanol).
Utbytte: 61% av det teoretiske.
Eksemp_el_4
Analogt eksempel 1 ble det ved omsetning av 2-(3-nitrobenzyliden)-aceteddiksyreisopropylester og 3-aminokrotonsyreoktylester i etanol oppnådd 1,4-dihydro-2,6-di-metyl-4-(3-nitrofenyl)-pyridin-3,5-dikarbonsyre-isopropy1- oktyl-ester med smeltepunkt 70°C (metanol). Utbytte: 65% av det teoretiske.
Eksempel 5
Analogt eksempel 1 ble det ved omsetning av 2-(3-nitrobenzyliden)-aceteddiksyremetylester og 3-aminokrotonsyredecylester i etanol oppnådd 1,4-dihydro-2,6-dimetyl-4-(3-nitrofenyl)-pyridin-3,5-dikarbonsyre-decyl-metylester med smeltepunkt 90°C (etanol).
Utbytte: 73% av det teoretiske.
Eksemp_el_6
Analogt eksempel 1 ble det ved omsetning av 2-(3-nitrobenzyliden)-aceteddiksyre-(2-kloretyl)-ester og 3-aminokrotonsyredecylester i etanol oppnådd 1,4-dihydro-2,6-dimetyl-4-(3-nitrofenyl)-pyridin-3,5-dikarboksylsyre-(2-kloretyl)-decyl-ester med smeltepunkt 124°C (etanol)-Utbytte: 65% av det teoretiske.
Eksemp_el_7
Analogt eksempel 1 ble det ved omsetning av 2-(2-klor-benzyliden)-aceteddiksyreetylester og 3-aminokrotonsyredecylester i etanol oppnådd 1,4-dihydro-2,6-dimetyl-4-(2-klorfenyl)-pyridin-3,5-dikarbonsyre-decyl-etylester med smeltepunkt 72°C (metanol).
Utbytte: 58% av det teoretiske.
Eksempel_8
Analogt eksempel 1 ble det ved omsetning av 2-(2-trifluormetylbenzyliden)-aceteddiksyreetylester og 3-aminokrotonsyredecylester i etanol oppnådd 1,4-dihydro-2,6-di-metyl-4-(2-trifluormetylfenyl)-pyridin-3,5-dikarbonsyre-decyl-etyl-ester med smeltepunkt 76°C (metanol).
Utbytte: 52% av det teoretiske.
i
Eksemp_el_9
Analogt eksempel 1 ble det ved omsetning av 2-(3-nitro-benzyliden)-aceteddiksyreisopropylester og 3-aminokrotonsyredecylester i etanol oppnådd 1,4-dihydro-2,6-dimety1-4-(3-nitrofenyl)-pyridin-3,5-dikarbonsyredecyl-isopropylester med smeltepunkt 99°C (etanol).
Utbytte: 69% av det teoretiske.
Eksempel_1_0
Analogt eksempel 1 ble det ved omsetning av 2-(3-nitrobenzyliden)-aceteddiksyremetylester og 3-aminokrotonsyreundecylester i etanol oppnådd 1,4-dihydro-2,6-dimetyl-4-(3-nitrofenyl)-pyridin-3,5-dikarbonsyremetyl-undecylester med smeltepunkt 85°C (etanol).
Utbytte: 78% av det teoretiske.
Eksemp_el_1_l
Analogt eksempel 1 ble det ved omsetning av 2-(3-nitrobenzyliden)-aceteddiksyreetylester og 3-aminokrotonsyreundecylester i etanol oppnådd 1,4-dihydro-2,6-dimetyl-4-(3-nitrofenyl)-pyridin-3,5-dikarbonsyreetyl-undecyl-ester med smeltepunkt 107°C (etanol).
Utbytte: 75% av det teoretiske.
Eksemp_el_1_2
Analogt eksempel 1 ble det ved omsetning av 2-(3-nitrobenzyliden)-aceteddiksyreisopropylester og 3-aminokrotonsyreundecylester i etanol oppnådd 1,4-dihydro-2,6-dimetyl-4-(3-nitrofenyl)-pyridin-3,5-dikarbonsyreisopropyl-undecyl-ester med smeltepunkt 108°C (etanol).
Utbytte: 69% av det teoretiske.
Eksemp_el_1_3
Analogt eksempel 1 ble det ved omsetning av 2-(3-nitrobenzyliden)-aceteddiksyremetylester og 3-aminokrotonsyredodecylester i etanol oppnådd 1,4-dihydro-2,6-dimetyl-4-(3-nitrofenyl)-pyridin-3,5-dikarbonsyredodecyl-metyl-ester med smeltepunkt 94°C (etanol).
Utbytte: 66% av det teoretiske.
Eksemgel_1_4
Analogt eksempel 1 ble det ved omsetning av 2-(3-nitrobenzyliden)-aceteddiksyreetylester og 3-aminokrotonsyredodecylester i etanol oppnådd 1,4-dihydro-2,6-dimetyl-4-(3-nitrofenyl)-pyridin-3,5-dikarbonsyredodecyl-etyl-ester med smeltepunkt 100°C (etanol).
Utbytte: 76% av det teoretiske.
Eksemp_el_25
Analogt eksempel 1 ble det ved omsetning av 2-(3-nitrobenzyliden)-aceteddiksyreisopropylester og 3-aminokrotonsyredodecylester i etanol oppnådd 1,4-dihydro-2,6-dimetyl-4-(3-nitrofenyl)-pyridin-3,5-dikarbonsyredodecyl-isopropyl-ester med smeltepunkt 100°C (etanol).
Utbytte: 6 0% av det teoretiske.
Eksemp_el_1_6
Analogt eksempel 1 ble det ved omsetning av 2-(3-nitrobenzyliden)-aceteddiksyreisopropylester og 3-aminokrotonsyre-(2-pentyloksyetyl)-ester i isopropanol oppnådd 1,4-dihydro-2,6-dimetyl-4-(3-nitrofenyl)-pyridin-3,5-di-karbonsyre-isopropyl-(2-pentyloksyetyl)-ester med smeltepunkt 75°C (eter/petroleter).
Utbytte: 65% av det teoretiske.
Eksempel _1_7
Analogt eksempel 1 ble det ved omsetning av 2-(3-nitrobenzyliden)-aceteddiksyreisopropylester og 3-aminokrotonsyre-(2-heksyloksyetyl)-ester i isopropanol oppnådd 1,4-dihydro-2,6-dimetyl-4-(3-nitrofenyl)-pyridin-3,5-di-karbonsyre-(2-heksyloksyetyl)-isopropylester med smeltepunkt 83°C (eter/petroleter).
Utbytte: 80% av det teoretiske.
Eksemp_el_1_8
Analogt eksempel 1 ble det ved omsetning av 2-(3-nitrobenzyliden)-aceteddiksyreisopropylester og 3-aminokrotonsyre-(2-heptyloksyetyl)-ester i isopropanol oppnådd 1,4-dihydro-2,6-dimetyl-4-(3-nitrofenyl)-pyridin-3,5-di-karbonsyre-(2-heptyloksyetyl)-isopropylester med smeltepunkt 80°C (eter/petroleter) .
Utbytte 72% av det teoretiske.
Eksemgel_1_9
Analogt eksempel 1 ble det ved omsetning av 2-(3-nitrobenzyliden)-aceteddiksyreisopropylester og 3-aminokrotonsyre-(2-oktyloksyetyl)-ester i isopropanol oppnådd 1.4- dihydro-2,6-dimety1-4-(3-nitrofenyl)-pyridin-3,5-di-karbonsyre-isopropyl- (2-oktyloksyetyl) -ester med smeltepunkt 89°C (eter/petroleter).
Utbytte: 76% av det teoretiske.
Eksemp_el_20
2-amino-1,4-dihydro-6-metyl-4-(3-nitrofenyl)-pyridin-3.5- dikarboksylsyre-5-decyl-3-etyl-ester
Til en løsning av 18,8 g (50 mmol) 2-(3-nitrobenzyl-ideh)-aceteddiksyredecylester og 8,3 g (50 mmol) amidino-eddiksyreetylester-hydroklorid i 250 ml etanol ble det under omrøring og ved romtemperatur tildryppet en løsning av 1,15 g (50 mmol) natrium i 100 ml etanol. Så ble det oppvarmet til koking i 15 minutter. Etter henstand over natten ble utfelt natriumklorid avfiltrert, filtratet inndampet i vakuum og den oljeaktige resten bragt til krystallisasjon med rivning med eter/petroleter. Råproduktet ble avsuget og omkrystallisert fra etanol, smeltepunkt: 190-191°C. Utbytte: 65% av det teoretiske.
Eksem<p_>el_<2>1
2-amino-6-metyi-4-(3-nitrofenyl)-4H-pyran-3,5-di-karbonsyre-5-decyl-3-etyl-ester
En løsning av 5,7 g (15 mmol) 2-(3-nitrobenzyliden)-aceteddiksyredecylester og 1,8 g (15 mmol) cyaneddiksyreetylester i 15 ml etanol ble oppvarmet til koking i 4 timer i nærvær av 0,3 ml piperidin. Så ble løsningsmiddelet av-destillert og oljeresten bragt til krystallisasjon etter rensing ved søylekromatografi (SiG^fkloroform), smeltepunkt: 100°C, utbytte: 3,3 g (45%).

Claims (10)

1. Forbindelser med den generelle formel (I)
hvori R står for aryl eller for tienyl, furyl, pyrryl, pyrazolyl, imidazolyl, oksazolyl, isoksazolyl, tiazolyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidyl, pyrazinyl, indolyl, benzimidazolyl, benzoksazolyl, benzisoksazolyl, benzbksadiazolyl, kinolyl, isokinolyl, kinazolyl eller kinoksalyl hvorved arylrestén såvel som de heterocykliske gruppene eventuelt inneholder 1 til 2 like eller forskjellige substituenter fra gruppen fenyl, alkyl, alkoksy, alkylen, dioksyalkylen, halogen, trifluormetyl, polyfluoralkoksy, nitro, cyano, azido eller SO -alkyl (m = 0 til 2), R står for en lineær, forgrenet eller cyklisk, mettet eller umettet hydrokarbonrest, som eventuelt er avbrudt i kjeden av et oksygenatom, og/eller som eventuelt er substituert med halogen, cyano, hydroksy, acyloksy, fenyl, fenoksy, eller en aminogruppe, som på sin side er substituert med 2 like eller forskjellige substituenter fra gruppen alkyl, aryl eller aralkyl, R 4 står for en lineær, forgrenet eller cyklisk, mettet eller umettet alifatisk hydrokarbonrest med 7 til 14 karbonatomer, som eventuelt er avbrudt av et oksygenatom, og/eller som eventuelt er substituert med halogen, hydroksy eller acyloksy, R 2 og R 3er like eller forskjellige og står for hydrogen, en lineær eller forgrenet alkylrest, en arylrest eller en aralkylrest, 2 3 eller i det tilfelle at en av substituentene R eller R har den ovennevnte betydning, står den andre for hydroksymetyl, acetoksymetyl eller amino og X står for N-R <5> , hvorved R <5> står for hydrogen, en lineær eller forgrenet alkylrest som eventuelt er avbrudt av et oksygenatom, en morfolinoalkylrest, en arylrest eller en aralkylrest eller X står for et oksygenatom, når en av restene R 2 eller R <3> betyr en aminogruppe, såvel som deres farmasøytisk godtagbare syreaddisjonssalter.
2. Forbindelser med den generelle formel (I) ifølge krav 1, karakterisert ved at R står for fenyl, naftyl eller for tienyl, furyl, pyrryl, pyrazolyl, imidazolyl, oksazolyl, isoksazolyl, tiazolyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidyl, pyraziriyl, indolyl, benzimidazolyl, benzoksazolyl, benzisoksazolyl, benzoksadiazolyl, kinolyl, isokinolyl, kinazolyl eller kinoksalyl, hvorved de nevnte systemene kan være substituert med en eller to like eller forskjellige substituenter fra gruppen fenyl, lineær eller forgrenet alkyl med 1 til 8 karbonatomer, cykloalkyl med 3 til 7 karbonatomer, alkoksy med 1 til 4 karbonatomer, tri-, tetra- og pentametylen, dioksymetylen, halogen, trifluormetyl, trifluormetoksy, difluormetoksy, tetrafluor-etoksy, nitro, cyano, azido eller SO^ -alkyl, hvori m betyr et tall fra 0 til 2 og alkyl fortrinnsvis inneholder 1 til 4 karbonatomer, r'' står for en lineær, forgrenet eller cyklisk, mettet eller umettet hydrokarbonrest med opptil 20 karbonatomer, som eventuelt er avbrudt i kjeden av et oksygenatom og/eller som eventuelt er substituert med halogen, cyano, hydroksy, acetoksy, fenyl, fenoksy eller en aminogruppe, som på sin side er substituert med to like eller forskjellige substituenter fra gruppen alkyl med 1 til 4 karbonatomer, fenyl eller benzyl," R står for en lineær, forgrenet eller cyklisk, mettet eller umettet alifatisk hydrokarbonrest med 7 til 14 karbonatomer, som eventuelt er avbrudt i kjeden av et oksygenatom og/eller som eventuelt er substituert med halogen, hydroksy eller acetoksy, R 2 og R 3er like eller forskjellige og står for hydrogen, en lineær eller forgrenet alkylrest med opptil 4 karbonatomer, en fenylrest eller en benzylrest, eller en av substituentene R 2 eller R <3> står for en hydroksymetyl-, acetoksymetyl- eller aminogruppe, hvorved den andre substituenten har den ovenfor angitte betydning, og X står for N-R 5 , hvorved R 5 står for hydrogen, en lineær eller forgrenet alkylrest med opptil 4 karbonatomer som eventuelt er avbrudt av et oksygenatom, en morfolinoetyl-rest, en fenylrest eller en benzylrest, eller står for et oksygenatom, hvorved da en av substituentene 2 3 R eller R alltid betyr en aminogruppe.
3. Forbindelser med den generelle formel (I) ifølge krav 1, karakterisert ved at R står for fenyl, pyridyl, tienyl eller furyl, hvorved fenylringen eventuelt er substituert med en eller to like eller forskjellige substituenter fra gruppen fenyl, alkyl med 1 til 4 karbonatomer, alkoksy med 1 til 2 karbonatomer, fluor, klor, brom, trifluormetyl, trifluormetoksy, difluormetoksy, nitro, cyano, azido eller alkylmerkapto med.1 til 4 karbonatomer i alkylresten, R 1 står for en lineær, forgrenet eller cyklisk, mettet eller umettet hydrokarbonrest med opptil 14 karbonatomer som eventuelt er avbrudt av et oksygenatom og/eller eventuelt er substituert med fluor, klor, cyano, hydroksy eller amino, R 4står for en lineær, forgrenet eller cyklisk, mettet eller umettet alifatisk hydrokarbonrest med 7 til 12 karbonatomer, som eventuelt er avbrudt i kjeden av et oksygenatom og/eller eventuelt er substituert med fluor, klor, hydroksy eller acetoksy, R 2 og R 3 er like eller forskjellige og står for hydrogen, alkyl med 1 til 2 karbonatomer, fenyl eller benzyl, eller en av substituentene R 2 eller R 3står for en hydroksymetyl-, acetoksymetyl- eller aminogruppe, hvorved den andre substi tuenten har den foran angitte betydning, X står for N-R 5 , hvorved R 5 står for hydrogen, en alkylrest med opptil 4 karbonatomer som eventuelt er avbrudt av et oksygenatom, en morfolinoalkylrest med 1 til 4 karbonatomer i alkyIdelen, en fenylrest eller en benzylrest, eller står for et oksygenatom, hvorved da en av substituentene R <2> 3 eller R alltid betyr en aminogruppe.
4. Forbindelser med den generelle formel (I) ifølge krav 1, karakterisert ved at R står for en fenylrest, som inneholder en eller to like eller forskjellige substituenter fra gruppen klor, trifluormetyl, nitro eller cyano, eller står for en benzoksadiazolylrest, R 1 betyr en lineær eller forgrenet hydrokarbonrest med opptil 7 karbonatomer, som eventuelt er avbrudt i kjeden av et oksygenatom og/eller eventuelt er substituert med fluor eller klor eller en aminogruppe, som på sin side kan være substituert med to metylgrupper eller med en metyl-og en benzylgruppe, R 4 betyr en lineær, forgrenet eller cyklisk, mettet eller umettet alifatisk hydrokarbonrest med 7 til 12 karbonatomer, som eventuelt er avbrudt i kjeden av et oksygenatom eller eventuelt er substituert med fluor, klor eller hydroksy, R 2 og R 3står for hydrogen eller en alkylrest med 1 til 2 karbonatomer, eller en av substituentene R 2 eller R 3 står for en aminogruppe, hvorved den andre substituenten har den ovenfor angitte betydning, og X står for N-R , hvorved R . betyr et hydrogenatom eller en alkylrest med opptil 3 karbonatomer, eller står for et.oksygenatom, hvorved en av substituentene R <2> eller R <3> alltid betyr en aminogruppe.
5. Forbindelser med den generelle formel (I) ifølge krav 1, karakterisert ved at R 4 betyr en lineær, forgrenet eller cyklisk, mettet eller umettet alifatisk hydrokarbonrest med 10 karbonatomer, som eventuelt er avbrudt av et oksygenatom i kjeden.eller eventuelt er substituert med fluor, klor eller hydroksy,
°9 de øvrige substituentene har de i krav 2 angitte betydninger.
6. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med den generelle formel (I)
hvori R står for aryl eller for tienyl, furyl, pyrryl, pyrazolyl, imidazolyl, oksazolyl, isoksazolyl, tiazolyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidyl, pyrazinyl, indolyl, benzimidazoly1, benzoksazolyl, benzisoksazolyl, benzoksadiazoly1, kinolyl, isokinolyl, kinazolyl eller kinoksalyl, hvorved arylresten såvel som de heterocykliske gruppene eventuelt inneholder 1 til 2 like eller forskjellige substituenter fra gruppen fenyl, alkyl, alkoksy, alkylen, dioksyalkylen, halogen, trifluormetyl, polyfluoralkoksy, nitro, cyano, azido-eller SOm-alkyl (m = 0 til 2), R 1 står for en lineær, forgrenet eller cyklisk, mettet eller umettet hydrokarbonrest, som eventuelt er avbrudt i kjeden av et oksygenatom, og/eller som eventuelt er substituert med halogen, cyano, hydroksy, acyloksy, fenyl, fenoksy, eller en aminogruppe, som på sin side er substituert med 2 like eller forskjellige substituenter fra gruppen alkyl, aryl eller aralkyl, R 4 står for en lineær, forgrenet eller cyklisk, mettet eller umettet alifatisk hydrokarbonrest med 7 til 14 karbonatomer, som eventuelt er avbrudt av et oksygenatom, og/eller som eventuelt er substituert med halogen, hydroksy eller acyloksy ,
2 3 R og R er like eller forskjellige og står for hydrogen, en lineær eller forgrenet alkylrest, en arylrest eller en aralkylrest, 2 3 eller i det tilfelle at en av substituentene R eller R har den ovennevnte betydning, står den andre for hydroksymetyl, acetoksymetyl eller amino og X står for N-R 5 , hvorved R 5 står for hydrogen, en lineær eller forgrenet alkylrest som eventuelt er avbrudt av et oksygenatom, en morfolinoalkylrest, en arylrest eller en aralkylrest eller X står for et oksygenatom, når en av restene R 2 eller R <3> betyr en aminogruppe, såvel som deres farmasøytisk godtagbare syreaddi.sjonssalter, karakter, isert ved at i det tilfelle at X i den generelle formel (I) står for NR <5> og R 2 ' og R 3 1står for hydrogen, en lineær eller forgrenet alkylrest, en arylrest, en aralkylrest eller acetoksymetylgruppen, A) yliden-B-ketoestere med den generelle formel (II)
hvori 1 2' R, R og R har de ovenfor angitte betydninger, omsettes med enaminokarboksylsyreestere med den generelle formel (III)
3' 5 4 hvori R , R og R har de ovenfor angitte betydninger, eventuelt i nærvær av inerte organiske løsningsmidler, eller B) yliden-8-ketoestere med den generelle formel (II)
1 21 hvori R, R og R har de ovenfor angitte betydninger, omsettes med aminer med den generelle formel (IV) og B-ketokarboksylsyreestere med den generelle formel (V)
hvori
5 3' 4 R , R og R har de ovenfor angitte betydninger, eventuelt i nærvær av inerte organiske løsningsmidler, eller C) yliden-B-ketoestere med den generelle formel (VI)
hvori 31 4 R, R og R har de ovenfor angitte betydninger, omsettes med enaminokarboksylsyreestere med den generelle formel (VII)
2 ' 5 1 hvori R , R og R har de ovenfor angitte betydninger, eventuelt i nærvær av inerte organiske løsningsmidler, eller D) yliden-8-ketoestere med den generelle formel (VI)
hvori 3' 4 R, R og R har de ovenfor angitte betydninger, omsettes med aminer med den generelle formel (IV)
hvori R <5> har den ovenfor angitte betydning, og 8-ketokarboksylsyreestere med den generelle formel (VIII)
hvori
21 1 R og R har de ovenfor angitte betydninger, eventuelt i nærvær av inerte organiske løsningsmidler, eller E) aldehyder med den generelle formel (IX)
hvori R har den ovenfor angitte betydning, omsettes med enaminokarboksylsyreestere med den generelle formel (III) 31 4 5 hvori R , R og R har de ovenfor angitte betydninger, og med B-ketokarboksylsyreestere med den generelle formel
hvori
1 2 1 R og R har de ovenfor angitte betydninger, eventuelt i nærvær av inerte organiske løsningsmidler, eller F) aldehyder med den generelle formel (IX)
hvori R har den ovenfor angitte betydning, omsettes med enaminokarboksylsyreestere med den generelle formel (VII)
hvori 1 21 5 R , R og R har de ovenfor angitte betydninger og med 8-ketokarboksylsyreestere med den generelle formel (V)
hvori
3' 4 R ^,og R har de ovenfor angitte betydninger, eventuelt i nærvær av inerte organiske løsningsmidler, eller G) i det tilfelle at X i formelen (I) betyr NH, og R 2 eller R 3 betyr en aminogruppe, omsettes
1. yliden-B-ketoestere med den generelle formel (II) hvori R, R 1 og R 2 har de ovenfor angitte betydninger, men hvor R 2ikke star for en amino- eller hydroksymetyl-gruppe, med amidinoeddiksyreestere med den generelle formel (X)
hvori R 4 har den ovenfor angitte betydning, eventuelt i nærvær av inerte organiske løsningsmidler, eller
2. yliden-6-ketoestere med den generelle formel (VI)
hvori R, R 3 og R 4har de ovenfor angitte betydninger, men hvor R 3 ikke står for en amino- eller hydroksymetyl-gruppe, med amidinoeddiksyreestere med den generelle formel (XI)
hvori R^ har den ovenfor angitte betydning, eventuelt i nærvær av inerte organiske løsningsmidler, eller H) i det tilfelle at X i den generelle formel (I) står for N-R 5 , hvorved R 5har den ovenfor angitte betydning, og R eller R <3> står for hydroksymetylgruppen, idet de tilsvarende forbindelsene ifølge oppfinnelsen, ved hvilke R 2 eller R <3> betyr acetoksymetyl, underkastes betingelsene til en sur eller basisk hydrolyse, hvorved acetoksymetylgruppen over-føres i en hydroksymetylgruppe, eller I) i det tilfelle at X i den generelle formel (I) betyr et oksygenatom og R 2 eller R 3står for en aminogruppe, idet
1. yliden-8-ketoestere med den generelle formel (II)
hvori 12 R, R og R har de ovenfor angitte betydninger, men hvor R 2 ikke står for amino- eller hydroksymetyl-gruppen, omsettes med cyaneddiksyreestere med den generelle formel (XII)
hvori R 4 har den ovenfor angitte betydning, eventuelt i nærvær av organiske løsningsmidler, eller
2. yliden-B-ketoestere med den generelle formel (VI)
hvori 4 3' R, R og R har de ovenfor angitte betydninger, men hvor R 3 ikke står for amino- eller hydroksymetyl-gruppen, omsettes med cyaneddiksyreestere med den generelle formel (XIII) hvori R 1 har den ovenfor angitte betydnin'g, eventuelt i nærvær av organiske løsningsmidler, og de oppnådde forbindelser med den generelle formel (I) eventuelt overføres i sine addisjonssalter.
7. Legemidler, karakterisert ved at de inneholder minst en forbindelse med den generelle formel (I) ifølge krav 1.
8. Fremgangsmåte for fremstilling av legemidler, karakterisert ved at forbindelser med den generelle formel (I) ifølge krav 1 eventuelt under anvendelse av vanlige hjelpe- og bærerstoffer overføres i en egnet applikasjonsform.
9. Legemidler med langvarig kretsløpvirkning som inneholder minst en forbindelse med den generelle formel (I) ifølge krav 1.
10. Anvendelse av forbindelser med den generelle formel (I) ifølge krav 1 ved bekjempelse av sykdommer.
NO830612A 1982-03-10 1983-02-22 Nye forbindelser, fremgangsmaate til deres fremstilling samt deres anvendelse i legemidler NO830612L (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19823208628 DE3208628A1 (de) 1982-03-10 1982-03-10 Neue verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO830612L true NO830612L (no) 1983-09-12

Family

ID=6157837

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO830612A NO830612L (no) 1982-03-10 1983-02-22 Nye forbindelser, fremgangsmaate til deres fremstilling samt deres anvendelse i legemidler

Country Status (17)

Country Link
US (1) US4622332A (no)
EP (1) EP0088276B1 (no)
JP (1) JPS58164575A (no)
KR (1) KR840004074A (no)
AT (1) ATE19513T1 (no)
AU (1) AU1214383A (no)
CA (1) CA1239401A (no)
DE (2) DE3208628A1 (no)
DK (1) DK114783A (no)
ES (1) ES520441A0 (no)
FI (1) FI830776L (no)
GR (1) GR78508B (no)
IL (1) IL68075A0 (no)
NO (1) NO830612L (no)
PH (1) PH20468A (no)
PT (1) PT76316B (no)
ZA (1) ZA831633B (no)

Families Citing this family (42)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0080220B1 (en) * 1981-11-17 1986-02-19 FISONS plc Dihydropyridines, methods for their production and their formulation and use as pharmaceuticals
US4414213A (en) * 1982-03-22 1983-11-08 Mead Johnson & Company Dihydropyridyl cyclic imidate esters and their pharmaceutical use
US4656181A (en) * 1982-11-24 1987-04-07 Cermol S.A. Esters of 1,4-dihydropyridines, processes for the preparation of the new esters, and medicaments containing the same
WO1985000169A1 (en) * 1983-06-21 1985-01-17 Sandoz Ag 1,4-dihydropyridine derivatives, production thereof and pharmaceutical preparations containing them
JPS60120861A (ja) * 1983-12-02 1985-06-28 Otsuka Pharmaceut Co Ltd ジヒドロピリジン誘導体
DE4342196A1 (de) * 1993-12-10 1995-06-14 Bayer Ag Neue 4-Phenyl-substituierte 1,4-Dihydropyridine
JPS60156671A (ja) * 1984-01-25 1985-08-16 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd ジヒドロピリジン誘導体およびその製造法
IE57810B1 (en) * 1984-03-27 1993-04-21 Delagrange Lab 1,4-dihydropyridine derivatives,their preparation and their use
US4672068A (en) * 1984-05-04 1987-06-09 Fujirebio Kabushiki Kaisha Antihypertensive 1,4-dihydropyridines having a conjugated ester
FR2568773B1 (fr) * 1984-08-10 1989-03-03 Sandoz Lab Nouvelles compositions pharmaceutiques administrables par voie nasale
AT381306B (de) * 1984-08-28 1986-09-25 Bayer Ag Verfahren zur herstellung von unsymmetrischen 1,4-dihydropyridindicarbonsaeureestern
NO854021L (no) * 1984-10-26 1986-04-28 Bayer Ag 1,4-dihydropyridin-hydroksyaminer og fremgangsmaate til fremstilling derav.
HUT39179A (en) * 1984-12-10 1986-08-28 Sandoz Ag Process for production of derivatives of 1,4-dihydro-piridin
US4833150A (en) * 1985-03-14 1989-05-23 Nelson Research & Development Co. 1,4-dihydropyridines
US4659717A (en) * 1985-08-21 1987-04-21 Eli Lilly And Company Dihydropyridines useful in the treatment of angina and stroke
US4735956A (en) * 1985-09-13 1988-04-05 Merck & Co., Inc. Certain 1,4-dihydro-2,6-di-lower hydrocarbyl-4-heterocyclic-3,5-pyridine dicarboxylates which are useful as calcium channel blockers
JPS62174050A (ja) * 1985-10-21 1987-07-30 Nippon Shoji Kk ３−アミノカルボニル−１，４−ジヒドロピリジン−５−カルボン酸誘導体、その製法および医薬組成物
DE3544211A1 (de) * 1985-12-13 1987-06-19 Bayer Ag Neue, fluorhaltige 1,4-dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel
US4771057A (en) * 1986-02-03 1988-09-13 University Of Alberta Reduced pyridyl derivatives with cardiovascular regulating properties
US4849436A (en) * 1986-03-11 1989-07-18 Nelson Research & Development Co. 1,4-dihydropyridines
FR2596760B1 (fr) * 1986-04-02 1988-12-09 Sori Soc Rech Ind Derives dissymetriques de l'acide 1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylique, procedes de preparation et utilisation en therapeutique
US4814455A (en) * 1986-04-16 1989-03-21 Bristol-Myers Company Dihydro-3,5-dicarboxylates
US4769382A (en) * 1986-09-30 1988-09-06 Institut Organischeskogo Sinteza Leningradsky Nauchno-Issledovatelsky Institut Preparation for preventing and treatment of skin radiation burn lesions
DE3724909A1 (de) * 1987-07-28 1989-02-09 Bayer Ag Neue substituierte nitro-dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
US5470982A (en) * 1988-01-20 1995-11-28 Bayer Aktiengesellschaft Disubstituted pyridines
JPH01151557A (ja) * 1988-11-15 1989-06-14 Otsuka Pharmaceut Co Ltd 降圧剤
JPH02149563A (ja) * 1988-11-30 1990-06-08 Nisshin Flour Milling Co Ltd ２−ハロエトキシカルボニル基を含有する１，４−ジヒドロピリジン誘導体の製造法
ATE146788T1 (de) * 1992-10-30 1997-01-15 Bayer Ag 4-heterocyclophenyl substituierte dihydropyridine
US6001857A (en) * 1992-10-30 1999-12-14 Bayer Aktiengesellschaft Heterocyclyl substituted dihydropyridines
DE4236707A1 (de) * 1992-10-30 1994-05-05 Bayer Ag 4-Heterocyclyl substituierte Dihydropyridine
EE03192B1 (et) * 1993-12-10 1999-06-15 Bayer Aktiengesellschaft Isopropüül-(2-metoksüetüül)-4-(2-kloro-3-tsüanofenüül)-1,4-dihüdro-2,6-dimetüülpüri diin-3,5-dikarboksülaat, selle enantiomeerid ja vaheühend, meetodid nimetatud ühendite valmistamiseks ja kasutamine
ATE234286T1 (de) 1993-12-10 2003-03-15 Bayer Ag Phenyl-substituierte 1,4-dihydropyridine mit cerebraler aktivität
DE4342193A1 (de) * 1993-12-10 1995-06-14 Bayer Ag Arylsubstituierte Alkoxycarbonyl-1,4-dihydropyridin-5-carbonsäureester
DE4429786A1 (de) * 1994-08-23 1996-02-29 Bayer Ag Verwendung von substituierten 6-Amino-4H-pyranen
DE19529858A1 (de) * 1995-08-14 1997-02-20 Bayer Ag Substituierte 4H-Pyrane
DE19529859A1 (de) * 1995-08-14 1997-02-20 Bayer Ag Verwendung von Acyl-substituierten Aminopyranen
US5977369A (en) * 1995-12-28 1999-11-02 Napp Technologies, Inc. Process to prepare dihydropyridine and derivatives thereof
IT1283793B1 (it) * 1996-08-23 1998-04-30 Lusochimica Spa Processo per la preparazione di diidropiridine
US6537504B1 (en) 1998-04-06 2003-03-25 Li Young Method and apparatus for concurrent and sequential multi-step reactions for producing a plurality of different chemical compounds
US6538004B2 (en) 2000-03-03 2003-03-25 Abbott Laboratories Tricyclic dihydropyrazolone and tricyclic dihydroisoxazolone potassium channel openers
MXPA02008615A (es) * 2000-03-03 2003-04-14 Abbott Lab Abridores de canales de potasio de dihidropirazolona triciclica y dihidroisoxazolona triciclica.
CN105669532B (zh) * 2014-12-03 2018-11-02 广州市恒诺康医药科技有限公司 尼莫地平水溶性衍生物及其制备方法和应用

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2117571C3 (de) * 1971-04-10 1979-10-11 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Unsymmetrische 1,4-Dihydropyridin-33-dicarbonsäureester, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel
DE2117573C3 (de) * 1971-04-10 1978-07-27 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Verfahren zur Herstellung von unsymmetrischen l,4-Dihydropyridin-3,5dicarbonsäureestern, sowie ihre Verwendung als Arzneimittel
US3932645A (en) * 1971-04-10 1976-01-13 Farbenfabriken Bayer Ag Pharmaceutical compositions containing unsymmetrical esters of 1,4-dihydropyridine 3,5-dicarboxylic acid
DE2210674C3 (de) * 1972-03-06 1981-09-24 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 2-Amino-6-methyl-1,4-dihydropyridine, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel
DE2210672C3 (de) * 1972-03-06 1980-03-20 Bayer Ag, 5090 Leverkusen N-substituierte unsymmetrische 1 ^-Dihydropyridin-S^-dicarbonsäureester, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel
DE2235406C3 (de) * 1972-07-19 1982-01-07 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 2-Amino-4H-pyrane, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel
DE2650013C3 (de) * 1976-10-30 1981-04-02 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 1.4-Dihydro-2.6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-3.5-pyridindicarbonsäureisopropyl-(2-propoxy-äthyl)-ester, Verfahren zu seiner Herstellung sowie ihn enthaltende Arzneimittel
DE2659665A1 (de) * 1976-12-30 1978-07-13 Nattermann A & Cie Neue 1,4-dihydropyridin-derivate
FI64938C (fi) * 1977-06-20 1984-02-10 Sandoz Ag Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara bensoxa- och bensotiadiazolyl-1,4-dihydropyridinderivat
SU740768A1 (ru) * 1977-11-21 1980-06-15 Институт Органического Синтеза Ан Латвийской Сср Способ получени эфиров 2,6-диметил1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоновой кислоты
SU725406A1 (ru) * 1978-08-08 1981-07-30 Ордена Трудового Красного Знамениинститут Органического Синтеза Ah Латвий-Ской Ccp Эфиры диметил дигидропиридин диКАРбОНОВОй КиСлОТы,ОблАдАющиЕ АНТи-МЕТАСТАТичЕСКОй АКТиВНОСТью
JPS5527054A (en) * 1978-08-15 1980-02-26 Gen Foods Corp Adsorption method
US4307103A (en) * 1978-09-08 1981-12-22 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Dihydropyridine derivative, processes for preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
DE2847236A1 (de) * 1978-10-31 1980-05-14 Bayer Ag Neue dihydropyridine mit substituierten estergruppierungen, mehrer verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel
US4258042A (en) * 1980-04-11 1981-03-24 Usv Pharmaceutical Corporation Antihypertensive pyridines and compositions
DE3018259A1 (de) * 1980-05-13 1981-11-19 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 1,4-dihydropyridine mit unterschiedlichen substituenten in 2- und 6-position, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln
DE3022030A1 (de) * 1980-06-12 1981-12-17 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 4-thiazol- bzw. 4-imidazol-substituierte, 1,4-dihydropyridine, verfahren zu deren herstellung sowie diese enthaltende arzneimittel
DE3042769A1 (de) * 1980-11-13 1982-06-09 Bayer Ag, 5090 Leverkusen C-3 verknuepfte 1,4-dihydropyridine, ihre verwendung in arzneimitteln und verfahren zu ihrer herstellung

Also Published As

Publication number Publication date
JPS58164575A (ja) 1983-09-29
PT76316B (en) 1985-11-25
IL68075A0 (en) 1983-06-15
ZA831633B (en) 1983-12-28
PT76316A (en) 1983-04-01
DE3363244D1 (en) 1986-06-05
ES8401466A1 (es) 1983-12-16
FI830776L (fi) 1983-09-11
AU1214383A (en) 1983-09-15
PH20468A (en) 1987-01-14
DK114783A (da) 1983-09-11
US4622332A (en) 1986-11-11
ES520441A0 (es) 1983-12-16
EP0088276A1 (de) 1983-09-14
DK114783D0 (da) 1983-03-09
EP0088276B1 (de) 1986-04-30
CA1239401A (en) 1988-07-19
FI830776A0 (fi) 1983-03-08
DE3208628A1 (de) 1983-09-22
ATE19513T1 (de) 1986-05-15
KR840004074A (ko) 1984-10-06
GR78508B (no) 1984-09-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO830612L (no) Nye forbindelser, fremgangsmaate til deres fremstilling samt deres anvendelse i legemidler
EP0071819B1 (de) Dihydropyridine mit positiv inotroper Wirkung, neue Verbindungen, ihre Verwendung in Arzneimitteln und Verfahren zu ihrer Herstellung
EP0176956B1 (de) Neue Diarylverbindungen
CS228506B2 (en) Method for the production of optical active ester of 1,4-dihydropyridincarboxyl acid
EP0002208A1 (de) Nitrosubstituierte 1,4-Dihydropyridine, diese enthaltende Arzneimittel sowie deren Herstellung
EP0012180A1 (de) Neue 1,4-Dihydropyridinverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung, die genannten Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zur Herstellung dieser Arzneimittel
EP0296316A1 (de) 1,4-Dihydropyridin-Enantiomere
NO811424L (no) 1,4-dihydropyridiner med forskjellige substiruenter i 2- og 6-stilling, fremgangsmaate til deres fremstilling og deres anvendelse i legemidler
EP0001769A1 (de) 1,4-Dihydropyridincarbonsäureester mit schwefelhaltigen Estergruppen, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
US4497821A (en) Medicaments having antihypoxic and ischaemia-protective activity
US4772612A (en) Circulation-active 1,4-dihydropyridines
US4565824A (en) Certain nitratoalkyl ester dihydropyridines having antihypertensive properties
US4705794A (en) Ischaemia or hypoxia controlling compositions containing pyridinecarboxylic acid esters
DE3130041A1 (de) Dihydropyridine mit positiv inotroper wirkung, neue verbindungen, ihre verwendung in arzneimitteln und verfahren zu ihrer herstellung
JPS60228485A (ja) テトラヒドロチエノピリジン類
EP0186028B1 (de) Optisch aktive Nitrodihydropyridine, Verfahren zur Herstellung und ihre Verwendung in Arzneimitteln
NO893756L (no) Basiske 4-aryl-dhp-amider, fremgangsmaate til deres fremstilling og deres anvendelse i legemidler.
EP0225574B1 (de) Neue, fluorhaltige 1,4-Dihydropyridine, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel
DE3816361A1 (de) 1,4-dihydropyridindicarbonsaeure-(-)-menthylester
US5158963A (en) 1-4-dihydropyridine derivative, process for preparing the same and pharmaceutical composition containing the same
JPS6112663A (ja) 光学的に活性な１，４‐ジヒドロピリジン類の製造方法
HU194170B (en) Process for production of derivatives of dihydropiridin with positive inotrop influence and medical compounds containing thereof
EP0314038A1 (de) Neue Pyrrolidine
DE3816360A1 (de) 2-amino-1,4-dihydropyridindicarbonsaeure-(-)-menthylester
CS271495B2 (en) Method of new dihydropyridinamides production