NO811424L - 1,4-dihydropyridiner med forskjellige substiruenter i 2- og 6-stilling, fremgangsmaate til deres fremstilling og deres anvendelse i legemidler - Google Patents
1,4-dihydropyridiner med forskjellige substiruenter i 2- og 6-stilling, fremgangsmaate til deres fremstilling og deres anvendelse i legemidlerInfo
- Publication number
- NO811424L NO811424L NO811424A NO811424A NO811424L NO 811424 L NO811424 L NO 811424L NO 811424 A NO811424 A NO 811424A NO 811424 A NO811424 A NO 811424A NO 811424 L NO811424 L NO 811424L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- ester
- acid
- alkyl
- general formula
- carbon atoms
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 49
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 title description 9
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 61
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 45
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 24
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 19
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 19
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims abstract description 15
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims abstract description 15
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 14
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims abstract description 13
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims abstract description 10
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 claims abstract description 10
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical group [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 89
- -1 pyrryl Chemical group 0.000 claims description 86
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 36
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 25
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 19
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 17
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 11
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 10
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 10
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 10
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 9
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 229930195735 unsaturated hydrocarbon Natural products 0.000 claims description 9
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 claims description 8
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 7
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 claims description 7
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims description 5
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 4
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000005420 sulfonamido group Chemical group S(=O)(=O)(N*)* 0.000 claims description 4
- PMPVIKIVABFJJI-UHFFFAOYSA-N Cyclobutane Chemical compound C1CCC1 PMPVIKIVABFJJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- LVZWSLJZHVFIQJ-UHFFFAOYSA-N Cyclopropane Chemical compound C1CC1 LVZWSLJZHVFIQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 3
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N pentamethylene Natural products C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004817 pentamethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 claims description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 3
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 claims description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 2
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- JVJQPDTXIALXOG-UHFFFAOYSA-N nitryl fluoride Chemical compound [O-][N+](F)=O JVJQPDTXIALXOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 2
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 claims description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims 2
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims 1
- QZMQDHNCNUGQSO-UHFFFAOYSA-N isovaleryl diethylamide Chemical group CCN(CC)C(=O)CC(C)C QZMQDHNCNUGQSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- OQIQSTLJSLGHID-WNWIJWBNSA-N aflatoxin B1 Chemical compound C=1([C@@H]2C=CO[C@@H]2OC=1C=C(C1=2)OC)C=2OC(=O)C2=C1CCC2=O OQIQSTLJSLGHID-WNWIJWBNSA-N 0.000 abstract 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 125000004210 cyclohexylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 abstract 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 abstract 1
- HVZWVEKIQMJYIK-UHFFFAOYSA-N nitryl chloride Chemical compound [O-][N+](Cl)=O HVZWVEKIQMJYIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 59
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 27
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 18
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 16
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 16
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 14
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N pyridine Substances C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 12
- 229940114077 acrylic acid Drugs 0.000 description 11
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 9
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 9
- 230000007306 turnover Effects 0.000 description 9
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 7
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 7
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 7
- OJURWUUOVGOHJZ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[(2-acetyloxyphenyl)methyl-[2-[(2-acetyloxyphenyl)methyl-(2-methoxy-2-oxoethyl)amino]ethyl]amino]acetate Chemical compound C=1C=CC=C(OC(C)=O)C=1CN(CC(=O)OC)CCN(CC(=O)OC)CC1=CC=CC=C1OC(C)=O OJURWUUOVGOHJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- YNGDWRXWKFWCJY-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dihydropyridine Chemical class C1C=CNC=C1 YNGDWRXWKFWCJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 6
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 5
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- XYIBRDXRRQCHLP-UHFFFAOYSA-N ethyl acetoacetate Chemical compound CCOC(=O)CC(C)=O XYIBRDXRRQCHLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WOFAGNLBCJWEOE-UHFFFAOYSA-N Benzyl acetoacetate Chemical compound CC(=O)CC(=O)OCC1=CC=CC=C1 WOFAGNLBCJWEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZDQWESQEGGJUCH-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl adipate Chemical compound CC(C)OC(=O)CCCCC(=O)OC(C)C ZDQWESQEGGJUCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol Natural products OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 description 4
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000001431 2-methylbenzaldehyde Substances 0.000 description 3
- FHSUFDYFOHSYHI-UHFFFAOYSA-N 3-oxopentanoic acid Chemical compound CCC(=O)CC(O)=O FHSUFDYFOHSYHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WDJHALXBUFZDSR-UHFFFAOYSA-N Acetoacetic acid Natural products CC(=O)CC(O)=O WDJHALXBUFZDSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N acrylic acid methyl ester Natural products COC(=O)C=C BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000006501 nitrophenyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- IBXDRZFTAIXVEL-UHFFFAOYSA-N 2-(benzenesulfonyl)ethyl 3-oxobutanoate Chemical compound CC(=O)CC(=O)OCCS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 IBXDRZFTAIXVEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PKZJLOCLABXVMC-UHFFFAOYSA-N 2-Methoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC=CC=C1C=O PKZJLOCLABXVMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004200 2-methoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- CMWKITSNTDAEDT-UHFFFAOYSA-N 2-nitrobenzaldehyde Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1C=O CMWKITSNTDAEDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ICYKOBMNVHVLDA-UHFFFAOYSA-N 2-phenoxyethyl 3-oxopentanoate Chemical compound O(C1=CC=CC=C1)CCOC(CC(CC)=O)=O ICYKOBMNVHVLDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LJSCUFXETDQUOA-UHFFFAOYSA-N 2-phenylsulfanylethyl 3-oxopentanoate Chemical compound CCC(=O)CC(=O)OCCSC1=CC=CC=C1 LJSCUFXETDQUOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WMPDAIZRQDCGFH-UHFFFAOYSA-N 3-methoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC=CC(C=O)=C1 WMPDAIZRQDCGFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGHHSNMVTDWUBI-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzaldehyde Chemical compound OC1=CC=C(C=O)C=C1 RGHHSNMVTDWUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BXRFQSNOROATLV-UHFFFAOYSA-N 4-nitrobenzaldehyde Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(C=O)C=C1 BXRFQSNOROATLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISDBWOPVZKNQDW-UHFFFAOYSA-N 4-phenylbenzaldehyde Chemical compound C1=CC(C=O)=CC=C1C1=CC=CC=C1 ISDBWOPVZKNQDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- REIYHFWZISXFKU-UHFFFAOYSA-N Butyl acetoacetate Chemical compound CCCCOC(=O)CC(C)=O REIYHFWZISXFKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000006000 Knoevenagel condensation reaction Methods 0.000 description 2
- WRQNANDWMGAFTP-UHFFFAOYSA-N Methylacetoacetic acid Chemical compound COC(=O)CC(C)=O WRQNANDWMGAFTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 2
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- YKIOKAURTKXMSB-UHFFFAOYSA-N adams's catalyst Chemical compound O=[Pt]=O YKIOKAURTKXMSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 2
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 2
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 2
- WTWBUQJHJGUZCY-UHFFFAOYSA-N cuminaldehyde Chemical compound CC(C)C1=CC=C(C=O)C=C1 WTWBUQJHJGUZCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UGZNCYLVFNJCGV-UHFFFAOYSA-N cyclopentyl 3-oxobutanoate Chemical compound CC(=O)CC(=O)OC1CCCC1 UGZNCYLVFNJCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SEDGTCDWFQZHEF-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-ethyl-6-methyl-4-(2-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound C(C)OC(=O)C1=C(NC(=C(C1C1=C(C=CC=C1)[N+](=O)[O-])C(=O)OCC)C)CC SEDGTCDWFQZHEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WASQWSOJHCZDFK-UHFFFAOYSA-N diketene Chemical compound C=C1CC(=O)O1 WASQWSOJHCZDFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 2
- 235000013312 flour Nutrition 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 2
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- CJBFCOOECPQZDM-VOTSOKGWSA-N methyl (e)-5-(2-nitrophenyl)-3-oxopent-4-enoate Chemical compound COC(=O)CC(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O CJBFCOOECPQZDM-VOTSOKGWSA-N 0.000 description 2
- XJMIXEAZMCTAGH-UHFFFAOYSA-N methyl 3-oxopentanoate Chemical compound CCC(=O)CC(=O)OC XJMIXEAZMCTAGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N methyl acetate Chemical compound COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- ZRSNZINYAWTAHE-UHFFFAOYSA-N p-methoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC=C(C=O)C=C1 ZRSNZINYAWTAHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FXLOVSHXALFLKQ-UHFFFAOYSA-N p-tolualdehyde Chemical compound CC1=CC=C(C=O)C=C1 FXLOVSHXALFLKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- AXLMPTNTPOWPLT-UHFFFAOYSA-N prop-2-enyl 3-oxobutanoate Chemical compound CC(=O)CC(=O)OCC=C AXLMPTNTPOWPLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ONTHIOPVTJEYLT-UHFFFAOYSA-N prop-2-ynyl 3-oxobutanoate Chemical compound CC(=O)CC(=O)OCC#C ONTHIOPVTJEYLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GVIIRWAJDFKJMJ-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 3-oxobutanoate Chemical compound CC(C)OC(=O)CC(C)=O GVIIRWAJDFKJMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical compound CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZSKGQVFRTSEPJT-UHFFFAOYSA-N pyrrole-2-carboxaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CN1 ZSKGQVFRTSEPJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 2
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WNVZOHNNPDZYFN-UHFFFAOYSA-N 1,2-oxazole-3-carbaldehyde Chemical compound O=CC=1C=CON=1 WNVZOHNNPDZYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYHOSUCCUICRLM-UHFFFAOYSA-N 1,3-oxazole-2-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=NC=CO1 TYHOSUCCUICRLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGTFNNUASMWGTM-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazole-2-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=NC=CS1 ZGTFNNUASMWGTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DQOSJWYZDQIMGM-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole-2-carbaldehyde Chemical compound C1=CC=C2NC(C=O)=NC2=C1 DQOSJWYZDQIMGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYHKNCXZYYTLRG-UHFFFAOYSA-N 1h-imidazole-2-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=NC=CN1 XYHKNCXZYYTLRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRGBDJBDJXZTTD-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrazole-4-carbaldehyde Chemical compound O=CC=1C=NNC=1 LRGBDJBDJXZTTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GISVICWQYMUPJF-UHFFFAOYSA-N 2,4-Dimethylbenzaldehyde Chemical compound CC1=CC=C(C=O)C(C)=C1 GISVICWQYMUPJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DMIYKWPEFRFTPY-UHFFFAOYSA-N 2,6-dichlorobenzaldehyde Chemical compound ClC1=CC=CC(Cl)=C1C=O DMIYKWPEFRFTPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHFZQNNDIJKLIO-UHFFFAOYSA-N 2,6-dinitrobenzaldehyde Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1C=O WHFZQNNDIJKLIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YPXZBUQPDJHULR-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclopropylmethoxy)benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1OCC1CC1 YPXZBUQPDJHULR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPHXLFKIUVVIOQ-UHFFFAOYSA-N 2-(trifluoromethoxy)benzaldehyde Chemical compound FC(F)(F)OC1=CC=CC=C1C=O CPHXLFKIUVVIOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZYXNLVMBIHVDRH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylpropyl 3-oxobutanoate Chemical compound CC(C)COC(=O)CC(C)=O ZYXNLVMBIHVDRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VORYCPXBRLLZEC-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(trifluoromethyl)phenoxy]ethyl 3-oxopentanoate Chemical compound CCC(=O)CC(=O)OCCOC1=CC=CC(=C1)C(F)(F)F VORYCPXBRLLZEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIBAAYFFTSJSFH-UHFFFAOYSA-N 2-butylbenzaldehyde Chemical compound CCCCC1=CC=CC=C1C=O IIBAAYFFTSJSFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZDOUWDCYULHJX-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-6-nitrobenzaldehyde Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC(Cl)=C1C=O RZDOUWDCYULHJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IBMUHJIDXFMZPI-UHFFFAOYSA-N 2-chlorobenzaldehyde Chemical compound ClC1=CC=CC=C1C=O.ClC1=CC=CC=C1C=O IBMUHJIDXFMZPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZVDXHSUCDWVQEY-UHFFFAOYSA-N 2-cyclopropylbenzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1C1CC1 ZVDXHSUCDWVQEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHEJIZSVHGOKMJ-UHFFFAOYSA-N 2-ethenylbenzaldehyde Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1C=O DHEJIZSVHGOKMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZEDSAJWVTKUHHK-UHFFFAOYSA-N 2-ethynylbenzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1C#C ZEDSAJWVTKUHHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWDVQMVZZYIAHO-UHFFFAOYSA-N 2-fluorobenzaldehyde Chemical compound FC1=CC=CC=C1C=O ZWDVQMVZZYIAHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QVTPWONEVZJCCS-UHFFFAOYSA-N 2-formylbenzonitrile Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1C#N QVTPWONEVZJCCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSDSSGBPEUDDEE-UHFFFAOYSA-N 2-formylpyridine Chemical compound O=CC1=CC=CC=N1 CSDSSGBPEUDDEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMOVCAQTHZDQRD-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyethyl 3-aminopent-2-enoate Chemical compound CCC(N)=CC(=O)OCCOC SMOVCAQTHZDQRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GKNAAYXCSYJWCK-UHFFFAOYSA-N 2-methylsulfinylbenzaldehyde Chemical compound CS(=O)C1=CC=CC=C1C=O GKNAAYXCSYJWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTUPBAXICGISQP-UHFFFAOYSA-N 2-methylthiobenzaldehyde Chemical compound CC1=CC=CC=C1C=S CTUPBAXICGISQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWKVONYXJNKQRG-UHFFFAOYSA-N 2-phenoxyethyl 3-oxobutanoate Chemical compound CC(=O)CC(=O)OCCOC1=CC=CC=C1 OWKVONYXJNKQRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCRCBXLHWTVPEQ-UHFFFAOYSA-N 2-phenylbenzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 LCRCBXLHWTVPEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOMFXOOKFCCSND-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethyl 3-oxobutanoate Chemical compound CC(=O)CC(=O)OCCC1=CC=CC=C1 QOMFXOOKFCCSND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONCONDPCYAHJKZ-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethyl 3-oxopentanoate Chemical compound C1(=CC=CC=C1)CCOC(CC(CC)=O)=O ONCONDPCYAHJKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NJEMODZFRVCPHU-UHFFFAOYSA-N 2-phenylsulfanylethyl 3-oxobutanoate Chemical compound CC(=O)CC(=O)OCCSC1=CC=CC=C1 NJEMODZFRVCPHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BXCJDECTRRMSCV-UHFFFAOYSA-N 2-prop-2-enoxybenzaldehyde Chemical compound C=CCOC1=CC=CC=C1C=O BXCJDECTRRMSCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PEERMPFPCWSJLC-UHFFFAOYSA-N 2-prop-2-ynoxybenzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1OCC#C PEERMPFPCWSJLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTALCVXXATYTQJ-UHFFFAOYSA-N 2-propan-2-ylbenzaldehyde Chemical compound CC(C)C1=CC=CC=C1C=O DTALCVXXATYTQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SLRMQYXOBQWXCR-UHFFFAOYSA-N 2154-56-5 Chemical compound [CH2]C1=CC=CC=C1 SLRMQYXOBQWXCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FQEVHRCPXFKJHF-UHFFFAOYSA-N 3-(trifluoromethoxy)benzaldehyde Chemical compound FC(F)(F)OC1=CC=CC(C=O)=C1 FQEVHRCPXFKJHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTSBZTCYCRVHCK-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-4-(trifluoromethyl)benzaldehyde Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=C(C=O)C=C1Cl UTSBZTCYCRVHCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGRNLUNAHZKZTG-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-4-formylbenzonitrile Chemical compound ClC1=CC(C#N)=CC=C1C=O UGRNLUNAHZKZTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRWILAKSARHZPR-UHFFFAOYSA-N 3-chlorobenzaldehyde Chemical compound ClC1=CC=CC(C=O)=C1 SRWILAKSARHZPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HGZJJKZPPMFIBU-UHFFFAOYSA-N 3-formylbenzonitrile Chemical compound O=CC1=CC=CC(C#N)=C1 HGZJJKZPPMFIBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QQRFRROHBKANIX-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-4-(trifluoromethyl)benzaldehyde Chemical compound CC1=CC(C=O)=CC=C1C(F)(F)F QQRFRROHBKANIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STTTUGHXWAHUPN-UHFFFAOYSA-N 3-methylsulfinylbenzaldehyde Chemical compound CS(=O)C1=CC=CC(C=O)=C1 STTTUGHXWAHUPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNRIBXNMXFBONF-UHFFFAOYSA-N 3-methylthiobenzaldehyde Chemical compound CC1=CC=CC(C=S)=C1 DNRIBXNMXFBONF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZETIVVHRRQLWFW-UHFFFAOYSA-N 3-nitrobenzaldehyde Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC(C=O)=C1 ZETIVVHRRQLWFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KFKSIUOALVIACE-UHFFFAOYSA-N 3-phenylbenzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC(C=2C=CC=CC=2)=C1 KFKSIUOALVIACE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FFQXEFNKZVGJDI-UHFFFAOYSA-N 3-propan-2-ylbenzaldehyde Chemical compound CC(C)C1=CC=CC(C=O)=C1 FFQXEFNKZVGJDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XQNVDQZWOBPLQZ-UHFFFAOYSA-N 4-(trifluoromethoxy)benzaldehyde Chemical compound FC(F)(F)OC1=CC=C(C=O)C=C1 XQNVDQZWOBPLQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ARIREUPIXAKDAY-UHFFFAOYSA-N 4-butylbenzaldehyde Chemical compound CCCCC1=CC=C(C=O)C=C1 ARIREUPIXAKDAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MZPNQUMLOFWSEK-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-nitrobenzaldehyde Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(Cl)=CC=C1C=O MZPNQUMLOFWSEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006283 4-chlorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1Cl)C([H])([H])* 0.000 description 1
- WZWIQYMTQZCSKI-UHFFFAOYSA-N 4-cyanobenzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=C(C#N)C=C1 WZWIQYMTQZCSKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZUQVKFJAJAHGK-UHFFFAOYSA-N 4-cyclopropylbenzaldehyde Chemical compound C1=CC(C=O)=CC=C1C1CC1 CZUQVKFJAJAHGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVWRWNKPXVHRPJ-UHFFFAOYSA-N 4-formyl-3-methylbenzonitrile Chemical compound CC1=CC(C#N)=CC=C1C=O GVWRWNKPXVHRPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KNKVNTDAQHBEAW-UHFFFAOYSA-N 4-formyl-3-nitrobenzonitrile Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(C#N)=CC=C1C=O KNKVNTDAQHBEAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QWDCXCRLPNMJIH-UHFFFAOYSA-N 4-formylbenzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=C(C=O)C=C1 QWDCXCRLPNMJIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KLTDQLIGNSBZPO-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-2-nitrobenzaldehyde Chemical compound COC1=CC=C(C=O)C([N+]([O-])=O)=C1 KLTDQLIGNSBZPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UAKMHSRHDUBNJR-UHFFFAOYSA-N 4-methylpyridine-2-carbaldehyde Chemical compound CC1=CC=NC(C=O)=C1 UAKMHSRHDUBNJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NZJSGBXNOJOCJI-UHFFFAOYSA-N 4-methylsulfinylbenzaldehyde Chemical compound CS(=O)C1=CC=C(C=O)C=C1 NZJSGBXNOJOCJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIMQQGJMDMAZGT-UHFFFAOYSA-N 4-methylthiobenzaldehyde Chemical compound CC1=CC=C(C=S)C=C1 PIMQQGJMDMAZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHISYUZBWDSPQL-UHFFFAOYSA-N 6-methylpyridine-2-carbaldehyde Chemical compound CC1=CC=CC(C=O)=N1 AHISYUZBWDSPQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003341 7 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000105624 Arachis hypogaea Species 0.000 description 1
- YKHINGDOHXQLOG-UHFFFAOYSA-N CCC1=C(C(C(=C(N1)C)C(=O)OCC2=CC=CC=C2)C3=CC(=CC=C3)[N+](=O)[O-])C(=O)OCC4=CC=CC=C4 Chemical compound CCC1=C(C(C(=C(N1)C)C(=O)OCC2=CC=CC=C2)C3=CC(=CC=C3)[N+](=O)[O-])C(=O)OCC4=CC=CC=C4 YKHINGDOHXQLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004097 EU approved flavor enhancer Substances 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- QOSMNYMQXIVWKY-UHFFFAOYSA-N Propyl levulinate Chemical compound CCCOC(=O)CCC(C)=O QOSMNYMQXIVWKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019485 Safflower oil Nutrition 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N Sulfurous acid Chemical compound OS(O)=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N acrylic acid group Chemical group C(C=C)(=O)O NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920006397 acrylic thermoplastic Polymers 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 239000002969 artificial stone Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- ZRIZDTNKLLTMDO-UHFFFAOYSA-N benzyl 3-oxopentanoate Chemical compound CCC(=O)CC(=O)OCC1=CC=CC=C1 ZRIZDTNKLLTMDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000649 benzylidene group Chemical group [H]C(=[*])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- XGLWRRXYJRAJPR-UHFFFAOYSA-N bis(2-methoxyethyl) 2-ethyl-6-methyl-4-(2-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound COCCOC(=O)C1=C(NC(=C(C1C1=C(C=CC=C1)[N+](=O)[O-])C(=O)OCCOC)C)CC XGLWRRXYJRAJPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYNKSWSRGXRUML-UHFFFAOYSA-N bis(2-methoxyethyl) 2-ethyl-6-methyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound COCCOC(=O)C1=C(NC(=C(C1C1=CC(=CC=C1)[N+](=O)[O-])C(=O)OCCOC)C)CC RYNKSWSRGXRUML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZYHJBKFBEJZXPE-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl) 2-ethyl-6-methyl-4-(2-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound C(C(C)C)OC(=O)C1=C(NC(=C(C1C1=C(C=CC=C1)[N+](=O)[O-])C(=O)OCC(C)C)C)CC ZYHJBKFBEJZXPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N butan-1-amine Chemical compound CCCCN HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 150000001722 carbon compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 125000000068 chlorophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 239000004927 clay Substances 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- GCFAUZGWPDYAJN-UHFFFAOYSA-N cyclohexyl 3-phenylprop-2-enoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C=CC(=O)OC1CCCCC1 GCFAUZGWPDYAJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GLMSHZFVNFICIS-UHFFFAOYSA-N cyclopentyl 3-oxopentanoate Chemical compound CCC(=O)CC(=O)OC1CCCC1 GLMSHZFVNFICIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- WOWBFOBYOAGEEA-UHFFFAOYSA-N diafenthiuron Chemical compound CC(C)C1=C(NC(=S)NC(C)(C)C)C(C(C)C)=CC(OC=2C=CC=CC=2)=C1 WOWBFOBYOAGEEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MCQRPVDZTVKQEC-UHFFFAOYSA-N dibutyl 2-ethyl-6-methyl-4-(2-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound C(CCC)OC(=O)C1=C(NC(=C(C1C1=C(C=CC=C1)[N+](=O)[O-])C(=O)OCCCC)C)CC MCQRPVDZTVKQEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- DLCJSLAKWSVTCY-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-methyl-4-(3-nitrophenyl)-6-propyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)NC(CCC)=C(C(=O)OCC)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 DLCJSLAKWSVTCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYNYUFVUTKLQAL-UHFFFAOYSA-N diethyl 4-(2-chlorophenyl)-2-(cyclohexylmethyl)-6-methyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound C(C)OC(=O)C1=C(NC(=C(C1C1=C(C=CC=C1)Cl)C(=O)OCC)C)CC1CCCCC1 AYNYUFVUTKLQAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWELBZKMLKCETP-UHFFFAOYSA-N diethyl 6-methyl-2-pyrrolidin-1-yl-4-[2-(trifluoromethyl)phenyl]-3,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound C(C)OC(=O)C1C(=NC(=C(C1C1=C(C=CC=C1)C(F)(F)F)C(=O)OCC)C)N1CCCC1 KWELBZKMLKCETP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004925 dihydropyridyl group Chemical group N1(CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 230000010339 dilation Effects 0.000 description 1
- AJVMPAGJDQJOIW-UHFFFAOYSA-N dimethyl 2-benzyl-6-methyl-4-(2-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound COC(=O)C1=C(NC(=C(C1C1=C(C=CC=C1)[N+](=O)[O-])C(=O)OC)C)CC1=CC=CC=C1 AJVMPAGJDQJOIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDBAMNRGIIMPNJ-UHFFFAOYSA-N dimethyl 2-ethyl-6-methyl-4-(2-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound COC(=O)C1=C(NC(=C(C1C1=C(C=CC=C1)[N+](=O)[O-])C(=O)OC)C)CC XDBAMNRGIIMPNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- SZJOIGNHMKHMSN-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-benzylidene-4-methyl-3-oxopentanoate Chemical compound CCOC(=O)C(C(=O)C(C)C)=CC1=CC=CC=C1 SZJOIGNHMKHMSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZYGRRSTJVFZLS-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-formylbenzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC(C=O)=C1 XZYGRRSTJVFZLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KNUYHVRRBLEIHT-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-oxo-5-phenylpent-4-enoate Chemical compound CCOC(=O)CC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 KNUYHVRRBLEIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UDRCONFHWYGWFI-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-oxopentanoate Chemical compound CCOC(=O)CC(=O)CC UDRCONFHWYGWFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 235000019264 food flavour enhancer Nutrition 0.000 description 1
- CNUDBTRUORMMPA-UHFFFAOYSA-N formylthiophene Chemical compound O=CC1=CC=CS1 CNUDBTRUORMMPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HYBBIBNJHNGZAN-UHFFFAOYSA-N furfural Chemical compound O=CC1=CC=CO1 HYBBIBNJHNGZAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- OLNJUISKUQQNIM-UHFFFAOYSA-N indole-3-carbaldehyde Chemical compound C1=CC=C2C(C=O)=CNC2=C1 OLNJUISKUQQNIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HORFVOWTVOJVAN-UHFFFAOYSA-N isoquinoline-1-carbaldehyde Chemical compound C1=CC=C2C(C=O)=NC=CC2=C1 HORFVOWTVOJVAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- OVWYEQOVUDKZNU-UHFFFAOYSA-N m-tolualdehyde Chemical compound CC1=CC=CC(C=O)=C1 OVWYEQOVUDKZNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- XKORCTIIRYKLLG-ARJAWSKDSA-N methyl (z)-3-aminobut-2-enoate Chemical compound COC(=O)\C=C(\C)N XKORCTIIRYKLLG-ARJAWSKDSA-N 0.000 description 1
- JURGSBQQPAECNP-UHFFFAOYSA-N methyl 3-amino-4-phenylbut-2-enoate Chemical compound COC(=O)C=C(N)CC1=CC=CC=C1 JURGSBQQPAECNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEBSIYVMNDGJOV-UHFFFAOYSA-N methyl 3-amino-5-methylhex-2-enoate Chemical compound COC(=O)C=C(N)CC(C)C UEBSIYVMNDGJOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FCRJJPWNWLNCPA-UHFFFAOYSA-N methyl 3-oxo-5-phenylpent-4-enoate Chemical compound COC(=O)CC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 FCRJJPWNWLNCPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNNFDXWDCFCVDM-UHFFFAOYSA-N methyl 4-methyl-3-oxopentanoate Chemical compound COC(=O)CC(=O)C(C)C HNNFDXWDCFCVDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- BTFQKIATRPGRBS-UHFFFAOYSA-N o-tolualdehyde Chemical compound CC1=CC=CC=C1C=O BTFQKIATRPGRBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 229940049953 phenylacetate Drugs 0.000 description 1
- 125000000286 phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003356 phenylsulfanyl group Chemical group [*]SC1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920003229 poly(methyl methacrylate) Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- PGTKCLSZIQNVQI-UHFFFAOYSA-N prop-2-ynyl 3-oxopentanoate Chemical compound CCC(=O)CC(=O)OCC#C PGTKCLSZIQNVQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FANTXZJNXUOWGT-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 3-oxopentanoate Chemical compound CCC(=O)CC(=O)OC(C)C FANTXZJNXUOWGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- DXBWJLDFSICTIH-UHFFFAOYSA-N pyrazine-2-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=CN=CC=N1 DXBWJLDFSICTIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BZORCBQGFKOHMY-UHFFFAOYSA-N pyridazine-4-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=NN=C1 BZORCBQGFKOHMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJZUKDFHGGYHMC-UHFFFAOYSA-N pyridine-3-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CN=C1 QJZUKDFHGGYHMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BGUWFUQJCDRPTL-UHFFFAOYSA-N pyridine-4-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=NC=C1 BGUWFUQJCDRPTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKULHRWWYCFJAB-UHFFFAOYSA-N pyrimidine-4-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=NC=N1 OKULHRWWYCFJAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YIYRXCXJFKZQBC-UHFFFAOYSA-N quinazoline-2-carbaldehyde Chemical compound C1=CC=CC2=NC(C=O)=NC=C21 YIYRXCXJFKZQBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGCGJBXTNWUHQE-UHFFFAOYSA-N quinoline-4-carbaldehyde Chemical compound C1=CC=C2C(C=O)=CC=NC2=C1 MGCGJBXTNWUHQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UJEHWLFUEQHEEZ-UHFFFAOYSA-N quinoxaline-2-carbaldehyde Chemical compound C1=CC=CC2=NC(C=O)=CN=C21 UJEHWLFUEQHEEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 235000005713 safflower oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003813 safflower oil Substances 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 239000004575 stone Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- FQFILJKFZCVHNH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[3-[(5-bromo-2-chloropyrimidin-4-yl)amino]propyl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCCCNC1=NC(Cl)=NC=C1Br FQFILJKFZCVHNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Description
Oppfinnelsen vedrører nye 1,4-dihydropyridiner med forskjellige substituenter i 2- og 6-stilling, flere fremgangsmåter til deres fremstilling, samt deres anvendelse i legemidler, spesielt kretsløp-påvirkende midler.
Det er allerede kjent, at man får 1, 4--dihydro-2,6-dime tyl-4--fenyl-pyridin-3» 5-dlkarboksylsyredie tylester' når man omsetter benzylidenaceteddiksyreetylester med 8-amino-crotonsyreetylester eller aceteddiksyreestylester og ammoniakk (E. Knoevenagel, Ber. dtsch, chem. Ges. 31, 743 (1898)).
Videre er det kjent at bestemte 1, A-dihydropyri - diner har interessante farmakologiske egenskaper (F. Bossert W. Vater, Naturwissenschaften 58, 578 (1971)).
Videre er det kjent dihydropyridiner som i 3-
og 5-stilling har forskjellige estergrupper (DE-OS 2 117
571). 1, U-dihydropyridiner med like estergrupper i 3- og 5-stilling og forskjellige substituenter i 2- og 6-stilling, er hittil ennå ikke blitt kjent.
Oppfinnelsen vedrører nye 1,4-dihydropyridiner
med forskjellige substituenter i 2- og 6-stilling og med den generelle formel I
hvori
R betyr en arylrest eller en tienyl-, furyl-, pyrryl-, pyrazolyl-, imidazolyl-, oxazolyl-, isoxazolyl-, tiazolyl-, pyridyl-, pyridazinyl-, pyrimidyl-, pyrazinyl-, chinolyl-, isochinolyl-, indolyl-, benzimidazolyl-, chinazolyl- eller chinoxalylrest, idet arylresten samt heterocyklyl eventuelt inneholder 1 til 3 like eller forskjellige substituenter fra gruppen fenyl, alkyl, alkenyl, alkinyl, alkoksy, alkenoksy, alkinoksy, alkylen, dioxyalkylen, halogen, trifluor-■ metyl, monof1uoralkoksy, polyf1uoralkoksy, hydroksy, amino, alkylamino, nitro, cyano, azido, karboksy, karbalkoksy, ka1 rbonamido, sulfonamido eller SO m-alkyl (m= 0 til 2),
R betyr en rettlinjet forgrenet eller cyklisk mettet eller umettet hydrokarbonrest som eventuelt er avbrutt med 1 eller 2 oksygenatomer i kjeden og/eller som eventuelt er substituert méd en fenyl- fenoksy:->fenyltio-, eller fenylsulfonylgruppe som på sin side igjen kan være substituert med halogen, cyano, dialkylamino, alkoksy, alkyl, trifluormetyl eller nitro,
R 2 og R^ L er alltid forskjellige, og hver betyr hydrogen eller en rettlinjet eller forgrenet,mettet eller umetted hydrokarbonrest som på sin side eventuelt er substituert med en mettet eller umettet cyklisk hydrokarbonrest og R^ betyr hydrogen eller en rettlinjet eller forgrenet alkylrest som eventuelt er avbrutt med en eller to oksygenatomer i alkylkjeden, eller betyr en aryl- eller aralkylrest.
Det ble f unnét at- man får 1 , 4-dihydropyridin - derivatene med formel I, når
A) Yliden-8-ketoe ster med den generelle formel II
hvori
R, R 1 og R 2 har overnevnte betydning, omsettes eventuelt i nærvær av inerteorganisk oppiøsningsmidler med enaminokarboksylsyreestere med den generelle formel III
hvori
R , R og R har overnevnte betydning, eller
B) Yliden-8-ketoester med den generelle formel II
hvori
1 2
R, R og R har overnevnte betydning
omsettes eventuelt i nærvær av inert organiske oppløsnings-midler med aminer med den generelle formel IV og B-ketokarboksylsyreestere. med den generelle formel V
hvori
R 3 , R L og R 1 har overnevnte betydning, eller
C) Yliden-3-ketoester med den generelle formel VI
hvori
R, R 1 og R L har overnevnte betydning
omsettes eventuelt i nærvær av inert organiske oppløsnings-midler med enaminokarboksylsyreestere med den generelle formel VII
hvori
R 2 , R 3 og R 1har overnevnte betydning, eller D) Yl iden-3-ketoester med' formel VI
hvori
R, R 1 og R L har overnevnte betydning, omsettes eventuelt
i nærvær av inert organiske oppiøsningsmidler med aminer med den generelle formel IV og 3-ketokarboksylsyreester med den generelle formel VIII
hvori
R 3 , R 2 og R<1>har overnevnte betydning, eller
E) Aldehyder med den generelle formel IX
iivori R har overnevnte betydning omsettes eventuell i nærvær av inerte•organiske oppløsnings-midler med enaminokarboksylsyreestere med den generelle formel III og 8-ketokarboksylsyr.eestere med den generelle formel VIII
hvori
R\ / R 3 , R 1 og R 2har overnevnte betydning, eller F) Aldehyder med den generelle formel IX
hvori
R har overnevnte betydning,
bringes til reaksjon eventuelt i nærvær av inerte organiske oppiøsningsmidler med enaminokarboksylsyreestere med den generelle formel VII og B-ketokarboksylsyreestere med den generelle formel V
hvori
R ? , R 3 , R 1 og'R L har overnevnte betydning.
G) For det tilfelle, at i formel I restene R, R-) og R o ikke har noen under hydrogenerende betingelser for foranderlige funksjonelle grupper, og R 2 er forskjellig fra. hydrogen, og R 3 og R L betyr et hydrogenatom, lar 1.4--di-hydropyridinene med formel XI ifølge oppfinnelsen seg også oppnå ved katalytisk hydrogenering av 2-dialkylamino-3, k-dihydropyridiner med formel X i nærvær av en edelmetall-
katalysator, idet formel X R 5 og R 6 betyr laverealkylrester som eventuelt med exocykliske nitrogena.tom danner en heterocyklisk ring.
1, 4--dihydr opyr id inderivatene ifølge oppfinnelsen har verdifulle farmakologiske egenskaper. På grunn av deres kretsløpspåvirkende virkning kan de finne anvendelse som antihypertensive midler, som vasodilatatorer, som cerebralterapeutika, såvel som coronarterapeutika og er således å anse som en berikelse av farmasien.
Alt etter typen av de anvendte utgangsstoffer kan fremstillingen av forbindelsen ifølge oppfinnelsen gjengis med følgende formelskjema, idet 1,4-dihydro-2-etyl - 6-me tyl -4- - (3' -ni tr of enyl) -pyr id in -3» 5-dikarboksylsyredietyl - ester, samt 1, 4-dihydro-2-metyl(31 -trif luormetylf enyl ) - pyridin-3»5-dikarboksylsyredietyle ster kan velges som eksempler:
Fremgangsmåtevariant A
Ifølge fremgangsmåte A bringes en yliden-8-ketoester med formel II
til reaksjon med enaminokarboksylsyreester med formel III
I formel II betyr
R fortrinnsvis en fenyl- eller naftylrest eller en tienyl-, furyl-, pyrryl-, pyrazolyl-, imidazolyl-, oxazolyl-, isoxazolyl-, tiazolyl-. pyridyl-, pyridaz inyl-, pyrimidyl-, pyrazinyl-, chinolyl-, isochinolyl-, indolyl-, benzimidazolyl chinazolyl- eller ch inoxalylre st. De nevnte heterocykler ' :■ samt spesielt fenylresten kan ha 1 eller 2 like eller forskjellige substituenter, idet det som substituenter fortrinnsvis skal anføres fenyl, rettlinjet eller forgrenet alkyl med 1 til 8, spesielt 1 til 4 ' karbonatomer, cykloalkyl med 3 til 7 karbonatomer, alkenyl eller alkinyl med 2 til 6 karbonatomer, spesielt 2 til 3 karbonatomer, alkoksy med fortrinnsvis 1 til 4»spesielt 1 til 2 karbonatomer, alkenoksy og alkinoksy med 2 til 6, spesielt 3 til 5 karbonatomer, tri-, tetra- og pentametylen, dioksymetylen, halogen som fluor, klor, brom eller jod, spesielt fluor, klor eller brom, trifluormetyl, trifluormetoksy, difluormetoksy, tetrafluoretoksy, nitro, cyano, azido, hydroksy, amino,
mono- og dialkylamino med fortrinnsvis 1 til 4»spesiélt 1 eller 2 karbonatomer pr. alkylgruppe, karboksy, karbalkoksy med fortrinnsvis 2 til 4»spesielt 2 eller 3 karbonatomer, karbonamido, sulfonamido eller SOm-alkyl, hvori m betyr et tall fra 1 til 2, dg alkyl inneholder fortrinnsvis 1 til 4. spesielt 1 eller 2 karbonatomer.
Videre betyr i formel II
R -i fortrinnsvis en rettlinjet, forgrenet eller cyklisk mettet eller umettet hydrokarbonrest med inntil 8, spesiélt • med inntil 6 karbonatomer som eventuelt er avbrutt med 1 eller 2 oksygenatomer i kjeden og/eller hvoriet hydrogenatom kan være substituert med en eventuelt med halogen spesielt fluor, klor eller brom, cyano, dialkylamino med hver gang 1 til 2 karbonatomer pr. alkylgruppe, alkoksy med 1 til '4 karbonatomer, alkyl med 1 til 4 karbonatomer, trifluormetyl eller nitro substituert fenyl-, fenoksy-, fenyltio- eller fenylsulfonylgruppe,
og
R 2 fortrinnsvis betyr hydrogen eller fortrinnsvis en rettlinjet eller forgrenet alkylrest med 1 til 8, spesielt 1
til 4 karbonatomer,hvori et hydrogenatom kan være substituert med en mettet eller umettet cyklisk hydrokarbonrest, med 3 til 7 karbonatomer, spesielt en fenylrest.
De som utgangsstoffer anvendte yl iden-3-keto - estere med formel II er kjent fra litteraturen eller kan fremstilles etter 1itteraturkjente metoder (sml. f. eks. G.Jones "The Knoevenagel Condensation" i org. Reactions, Vol XV, 204 ff (1967)).
Som eksempler skal nevnes: Ben zylidenformyleddiksyre metyle ster, benzyl iden-aceteddiksyremetyle ster, 2' -nitrobenzylidenaceteddiksyreetylester, 3'-nitrobenzylidenaceteddiksyre-n-butylester, 2'-kloracetbenzylideneddiksyreisopropylester, 2'-metoksybenzyliden-aceteddiksyreisobutylester, 2' -trifluorme tyl benzylidenacet-eddiksyrecyklopentylester, 3'-metylbenzylidenaceteddiksyre-cyklohexylester, 2'-cyanobenzylidenaceteddiksyreallylester, 3'-azidobenzylidenaceteddiksyrepropargylester, 3'-dimetyl-aminobenzylidenaceteddiksyre-tert.-butyl-ester, 3<1->metylsul-fonylbenzylidenaceteddiksyrebenzylester, 3'-nitrobenzyliden-aceteddiksyreisopropylester, 3'-nitrobenzylidenaceteddiksyre-(2-metoksye styl)-e ster, 21-nitroben zylidenaceteddiksyre-isobutylester, 2'-nitrobenzylidenaceteddiksyremetylester, 3'-nitrobenzylidenaceteddiksyreetylester, 3'-nitrobenzylidenaceteddiksyre - (2 -propoxye tyl ) -e ster , 3'-nitrobenzyliden-aceteddiksyrebenzylester, 3<1->nitrobenzyliden-aceteddiksyre-(2-fenyletyl)-ester, 3' -nitroben'zylidenaceteddiksyre-(2- fe no ksye tyl ) -e ster, 31 -nitro ben zyl idenace teddiksyre - .'(2 - fenyltioetyl)-ester, 31 -nitrobenzylidenaceteddiksyre-(2 - fenylsulfonyletyl)-ester, 2-cyanobenzylidenaceteddiksyre-(4.-kl or ben zyl)- ester, 3' -nitrobenzylidenaceteddiksyre-(4-trifluormetylbenzyl)-ester, 3'-metoksybenzylidenaceteddiksyre-(4-nitrobenzyl)-ester, 2'-trifluormetylbenzylidenaceteddiksyre-(4-metylbenzyl)-ester, 3'-nitrobenzylidenaceteddiksyre-(2-(3-trifluor,etylfenoksy)-etyl)-ester, 3<1->nitrobenzylidenaceteddiksyre(2-(3-klorfenoksy)-etyl)-ester, 2'-cyanobenzylidenaceteddiksyreetylester, 2'-cyanobenzylidenpropionyleddiksyre-estylester, 2'-nitrobenzylidenpropionyleddiksyremetylester, 3'-nitrobenzylidenpropionyleddiksyreetylester, 3'-nitrobenzyl ide npropionyleddiksyre -(2 -me to ksyetyl)-ester, 3-nitro-benzylidenpropionyleddiksyreisopropylester, 2'-nitrobenzyl-idenpropuionyleddiksyreisobutylester, 2'-klorbenzylidenpropionyleddiksyremetylester, 2'-cyanobenzylidenisobutanoyleddiksyreetylester, 3'-nitrobenzylidenisobutanoyleddiksyre-etylester, 2'-nitrobenzylidenisobutanoyleddiksyremetyle sterm 2<1->nitrobenzylidenisobutanoyleddiksyreisobutylester, 3'-nitrobenzylidenisobutanoyleddiksyre-(2-metoksyetyl)-ester, 3'-nitrobenzyliden - fenylaceteddiksyreetylester, 2'-nitrobenzyliden - T^-fenylaceteddiksyremetylester, 2'-nitrobenzyliden-X-fenylaceteddiksyreisobutylester, 3' -nitrobenzyliden- f-fenylaceteddiksyreisopropylester, 3'-nitrobenzyliden- r -fenylaceteddiksyre-(2-metoksyetyl)-e ster, 2 ' - trifluormetylbenzyliden- -fenylaceteddiksyreetyle ster, a-acety1-3-(pyridy1-3)-acrylsyremetylester, a-propionyl-8 -(pyridyl-2)-acrylsyreetyle ster, a-(n)-butanoyl-3 - (pyridyl-4)-acrylsyreisopropylester, a-isobutanoyl-8-(chinolinyl- $)-acrylsyre-cyklopentylester, a- fenylacetyl-3-(tienyl-2)-acrylsyre(2-metoksyetyl)-e ster, a-propionyl-8-(2-metyl-tiopyridyl-3)-acrylsyreetyle ster, a-prop ionyl-8 -(furyl-2)-acrylsyreisobutyle ster.
I formel III har R i samme betydning som i
formel II.
Videre betyr i formel III
R 3 fortrinnsvis et hydrogenatom eller en rettlinjet eller forgrenet alkylrest med 1 til 8 karbonatomer, spesiélt 1 til 4 karbonatomer, idet alkylresten eventuelt er avbrutt med et oksygenatom i alkylkjeden, eller betyr en fenylrest eller aralkylrest, spesielt en benzylrest,
og
R^ fortrinnsvis et hydrogenatom eller fortrinnsvis en rettlinjet eller forgrenet alkylrest med 1 til 8, spesielt 1
til 4 karbonatomer hvori et hydrogenatom kan være substituert med en mettet eller umettet cyklisk hydrokarbonrest med inntil 6 karbonatomer, spesielt en fenylrest.
De som utgangs stoffer anvendte enaminokarboksylsyreestere med formel III er kjent fra litteraturen eller kan fremstilles etter 1itteraturkjente metoder, (sml. A.C.
Cope, J. Amer.chem. Soc. 67 1017 (1945)).
Som eksempler skal nevnes: B.-amino -cro ton syrerne tyl ester,8-aminocrotonsyre-etylester, g-metylamino-crotonsyreetylester, g-n-butyl-amino-crotonsyreisopropylester,. B-isobutylamino-crotonsyre-metylester, 8-(2-metoksyetylamino)-crotonsyremetylester,3-aminocrotonsyremetyle ster, Q-benzylamino-crotonsyre-n - propylester, 3-amino-B-etyl-acrylsyre-metylester, B-amino-3-e tyl-acryl syree tyle ster,8-amino-B-etyl-acrylsyreisorpopyl-ester, 8-amino-B-etyl-acrylsyreneopentylester, B-amino-3-etyl-acrylsyreallyl ester, B-amino-B-etylacrylsyrepropangylester, B-amino- B-etyl-acrylsyrebenzyle ster, B-amino-3-etyl-acrylsyre-(2 -f enyl etyl ) -e ster, B-amino-3-etyl.acrylsyre-(2-fenoksy-etyl) -e ster, B-amino-B-e tylacrylsyre-(2-fenyltioetyl)-ester, 8-amino-3-etylacrylsyre -(2-fenylsulfonetyl ) -ester, 8-amino-8-etylacrylsyre - (4-klorbenzyl)-ester, 3-amino-B-etyl-acrylsyre-(3,4-diklorbenzyl)-ester, B-amino-B-etyl-acrylsyre-(3, 4. 5 - tr ime to ksy ben zyl e ster )-3-amino-3-etyl-acrylsyre-(4-trifluormetylbenzyl)-ester,3-amin0-8-etyl-acrylsyre-(4-nitrobenzyl)-ester, B-amino-B-e tyl-acrylsyre-(2-(3-
trifluormetylfenoksy)-etyl)-ester, B-amino-3-etyl-acrylsyre-(2-(3-metylfenoksy)-etyl)-ester, 3-amino-8-propylacrylsyre-metylester, B-amino-3-isopropyl-acrylsyremetylester, B-amino- B-n-butylacrylsyremetylester, 8-amino-B-isobutyl-acrylsyre - me tyle ster,8-amino-8-cyklohexylmetylacryl syrerne tylester, 8-am 4-n 0-8-ben zyl-acryl syre - me tyle ster, 8-amino-8-(2-fenyle tyl) - acrylsyre-etyle ster.
Som fortynningsmiddel kommer det på tale inert organisk oppløsningsmidler. Hertil hører fortrinnsvis alkoholer som etanol, metanol, isopropanol, etere som dioxan, dietylester, tetrahydrofuran, glykolmonometylester, glykol - dimetyleter eller iseddik, dimetylformamid, dimetylsulfoksyd, acetonitril, pyridin og hexametylfosforsyretriamid.
Reakjsonstemperaturene kan varieres innen et
stort område. Vanligvis arbeider man mellom 20 og 150°C, fortrinnsvis mellom 20 og 100°C, spesielt ved det eventuelle oppløsningsmiddels koketemperatur.
Omsetningen kan gjennomføres ved normaltrykk, men også ved forhøyet trykk. Vanligvis arbeider man under normaltrykk.
Ved gjennomføring av fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen, bringes et Mol av yliden-8-ketoestrene med formel II til omsetning med et Mol enaminokarboksylsyreester med formel II.i et egnet oppløsningsmiddel. Isolering og rens-ing av stoffene ifølge oppfinnelsen foregår fortrinnsvis således at man avdestillerer oppløsningsmiddelet i vakuum,
og omkrystalliserer det eventuelt først etter avkjøling krystallinsk dannede residiv fra et egnet oppløsningsmiddel.
Fremgangsmåtevariant B
Ifølge fremgangsmåte B bringes yliden-8-ketoester med formel II
til reaksjon med et amin med formel IV og en 8-ketokarboksylsyreester med formel V
I formlene II, IV og V har restene R, R 1 , R 2,
R og R fortrinnsvis den under fremgangsmåtevariant A angitte betydning.
Eksempelvis for de som utgangsstoffer yliden-B-ketoester med formel II er det allerede anført under fremgangsmåtevariant A.
Ifølge oppfinnelsen anvendbare aminer med formel
IV er allerede kjent.
Som eksempler kan det nevnes:
Ammoniakk, metylamin, n-propylamin, isopropyl-amin, n-butylamin, i sobutylamin, B-metoksyetylamin, benzyl-amin, anilin.
De som utgangsstof f er anvendte 8~ ketokarboksyl - syreestere med formel V er kjent fra litteraturen, og kan fremstilles etter 1itteraturkjente metoder (f. eks. D. Borrmann, "Umsetzung von Diketen mit Alkoholen, Phenolen
und Mercaptanen", i Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Vol. VII/4. 230 ff (1968) Y. Oikawa, K. Sugano og
0. Yonemitsu, J. Org. Chem. 43, 2087 (1978)).
Som eksempler skal nevnes: Aceteddiksyremetyle ster, aceteddiksyreetylester,
aceteddiksyre-n-butylester, aceteddiksyreisopropylester, aceteddiksyrecyklopentylester, aceteddiksyreallylester, aceteddiksyrepropargylester, acetedddiksyrebenzylester, aceteddiksyre-(2-fenyle tyl)-ester, aceteddiksyre-(2-fenoksyetyl)-ester, aceteddiksyre-(2-fenylsulfonyletyl)-ester, propionyl-eddiksyremetylester, propionyleddiksyreetylester, propionyl-eddiksyreisopropylester, propionyleddiksyrecyklopentylester, propionyleddiksyreallylester, propionyleddiksyrepropargyl-ester, propionyleddiksyrebenzylester, propionyleddiksyre-(4-klorbenzyl)-ester, propionyleddiksyre-(3,4-diklorbenzyl)-ester, propionyleddiksyre-(4-trifluormetylbenzyl) -ester, prop ionyleddiksyre-(2-fenyletyl)-ester, propionyleddiksyre-(2-fenoksyetyl)-ester, propionyleddiksyre-(2-3-trifluormetyl-fenoksy)-etyl)-ester, propionyleddiksyre-(2-fenyltioetyl)-ester, isobutanoyleddiksyremetylester, "^-cyklohexylaceteddik-
syreetylester, Y"-fenylaceteddiksyremetyle ster.
Som fortynningsmidler kommer det på tale alle inerte organiske,oppiøsningsmidler. Hertil hører fortrinnsvis alkoholer som etanol, metanol, isopropanol, etere som dioksan, dietylester, tetrahydrofuran, glykolmonometylester, glykoldimetyleter eller iseddik, dimetylformamid, dimetyl-dulfoksyd, acetonitril, pyridin og hexametylfosforsyretriamid.
Reaksjonstemperaturene kan varieres innen et stort område. Vanligvis arbeider man mellom 20 og 150°C, fortrinnsvis imidlertid ved det eventuelle oppløsnings-middels koketemperatur.
Omsetningen kan gjennomføres ved normalt trykk, men også ved forhøyet trykk. Vanligvis arbeider man under normalt trykk.
Ved gjennomføring av fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen anvendes i reaksjonen deltagende stoffer med formel II og IV og V hver gang i molare mengder. Det anvendte amin tilsettes hensiktsmessig i overskudd på 1 til 2 Mol. Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan lett renses ved omkrystallisasjon av et egnet oppløsningsmiddel.
Fremgangsmåtevariant C
Ifølge fremgangsmåtevariant C omsettes en yliden-B-ketoester med formel VI
med en enaminokarboksylsyreester med formel VII
1L
I formlene VI og VII har restene R, R , R , R og R^ fortrinnsvis den under fremgangsmåtevariant A angitte betydning.
De som utgangsstoffer anvendte yliden-8-ketoe ster med formel VI er kjent fra litteraturen, og kan fremstilles etter 1itteraturkjente metoder (sml. f. eks. G. Jones "The Knoevenagel Condensations" in Org. Reactions, Vol. VX, 204 ff (1977)).
Som eksempler skal nevnes: Benzylidenformyleddiksyremetyl ester, benzyliden-ace teddiksyremetyle ster, 2-nitrobenzyl idenaceteddiksyre-etylester, 3'-nitrobenzylidenaceteddiksyre-n-butyl-ester, 2'-kloracetbenzylideneddiksyreisopropylester, 2'-metoksy-benzylidenaceteddiksyreisobutylester, 2' -trifluormetyl benzyl - idenaceteddiksyrecyklopentyle ster, 2'-metylbenzyliden-aceteddiksyrecyklohexylester, 2<!->cyanobenzylidenaceteddiksyreallylester, 3'-azidobénzylidenaceteddiksyrepropargyl-ester, 3'-dimetylaminobenzylidenaceteddiksyre-tert.-butylester, 3'-,etylsulfonylbenzylidenaceteddiksyrebenzyleste r, 3'-nitro-benzylidenaceteddiksyreisopropylester, 3'-nitrobenzylidenaceteddiksyre - (2 -me to ksye tyl ) -e ster , 2'-nitrobenzyliden-aceteddiksyreisobutylester, 2'-nitrobenzylidenaceteddiksyre-.etylester, 3'-nitrobenzylidenaceteddiksyreetylester, 3'-nitrobenzylidenaceteddiksyrebenzylester, 3'-nitrobenzyliden - aceteddiksyre-(2-fenyletyl)-ester, 3'-nitrobenzyliden-ace teddiksyre - (2 -f eno ksye tyl ) -e ster , 3'-nitrobenzyliden-ace teddiksyre-(2-fenyltioetyl)-ester, 3'-nitrobenzylidenaceteddiksyre-(2-fenylsulfonyletyl)-e ster, 2'-cyano ben zyliden - aceteddiksyre - (4.-klor ben zyl )-ester, 3' -nitrobenzylidenaceteddiksyre- (4-trifluormetyl benzyl)-ester, 3<1->metoksybenzyliden-ace teddiksyre - (4-n itro be-n zyl ) -e ster, 2 1 -tr ifluor me tyl benzyl - idenaceteddiksyre-(4-metylbenzyl)-ester, 3<1->nitrobenzylidenaceteddiksyre-(2-(3-trifluormetylfenoksy)-etyl)-ester, 31 - nitrobenzylidenaceteddiksyre-(2-(3-klorfeno ksy)-etyl)-
ester, 2'-cyanobenzylidenaceteddiksyreetylester, 2'-cyano-benzylidenpropionyleddiksyreetylester, 2'-nitrobenzylidenpropionyleddiksyremetylester, 3'-nitrobenzylidenpropionyleddiksyreetylester, 3'-nitro-benzylidenpropionyleddiksyre-(2-metoksyetyl)-ester, 3'-riitrobenzylidenpropionyleddiksyre-isopropylester, 2'-nitrobenzylidenpropionyleddiksyreiso-butylester, 2'-klorbenzylidenpropionyleddiksyremetylester, 2'-cyanobenzylidenisobutanoyleddiksyreetylester, 3'-nitro-
benzylidenisobutanoyleddiksyreetylester, 2'-nitrobenzyl iden - isobutanoyleddiksyremetylester, 2'-nitrobenzylideniso-butanoyleddiksyreester, 3'-nitrobenzylidenisobutanoyl-eddiksyre-(2-metoksyetyl)-ester, 3' -nitrobenzyliden - T-fenylaceteddiksyreetylester, 2'-nitrobenzyliden, T^-fenylaceteddik-syremetylester, 2' -nitrobenzyliden - f-fenyleddiksyreiso-butylester, 3<1->nitrobenzyliden-T-fenylaceteddiksyreiso-propylester, 3' -nitrobenzyliden-^-f enylaceteddiksyre-(2-metoksyetyl) - e ster, 2 1 -tr if luorme tyl benzyl iden - enyl - aceteddiksyreetyle ster, a-ace tyl-8-(pyridyl-3)-acryl syrerne tylester, a-propionyl-8 -(pyridy1-2)-acrylsyreetylester, a-(n )-butanoyl-8-(pyridyl-4-)-acrylsyreisopropylester, a-isobutanoyl-8-(chinolinyl-4)-acrylsyrecyklopentylester, a-fenylacetyl-8-(tienyl-2)-acrylsyre-(2-metoksyetyl)-ester, ot-pr op ionyl- 3- (2-metyltio -pyr idyl - 3 ) -acryl syre etyle ste r, a-propionyl-8-(furyl-2)-acrylsyreisobutylester.
De som utgangsstoffer anvendte enaminokarboksylsyreestere med formel VII er kjent fra litteraturen, eller kan fremstilles etter litteraturkjente metoder (sml. A.C. Cope, J. Amer. Chem. Soc. 67, 1017 (1945)).
Som eksempler kan nevnes: 8-amirio-crotonsyremetyle ster, 8-aminocrotonsyre-estylester, 8-metylamino-crotonsyreetylester, 8-n-butyl-amino-crotonsyreisopropylester, 8-isobutylamin-croton syre - metyle ster, 8-(2-me toksyetylamino)-crotonsyremetyle ster, 8-benzylamino-crotonsyre-n-propylester, 8-amino-B-etyl - acrylsyre metylester, 8-amino-B-etyl-acrylsyreetyl ester, 8-amino- B-etyl-acrylsyreisopropyle ster, 8-amino-B-etyl-acryl-syrecyklopentylester, 8-aminoB-etyl-acrylsyreallylester, B-amino-B-etyl-acrylsyrepropargylester, 8-amino-8-etyl-acrylsyrebenzylester, B-amino-B-etylacrylsyre-(2-fenyletyl)-ester, 8-amino-B-etyl-acrylsyre-(2-fenoksyetyl)-ester, 3-amino-B-etyl-acrylsyre-(2-fenyltioetyl)-ester, B-amino-B-etyl-acrylsyre -(2-fenylsulfonyletyl)-e ster, B-amino-B-etyl-acrylsyre-(4-klorbenzyl)-ester, B-amino-B-etyl-acrylsyre -(3,4-diklor-benzyl)-ester, 8-amino-B-etyl-acrylsyre-(3,4»5-trimetoksy-benzyl)-ester, 8-amino-8-etylacrylsyre-(4-trifluormetyl - benzyl)-ester, 3-amino-3-etyl-acrylsyre-(4-nitrobenzyl)-ester, 3-amino- 3-etyl-acrylsyre-(2-(3-trif1uorme tylfeno ksy)-etyl)-ester, 3-amino-8-etyl-acrylsyre-(2-klorfenoksy)-etyl)-ester, 3-amino -3-etyl -acrylsyre-(2-(3.-metylfenoksy)-etyl)-ester, 3-amino- 8-propyl-acrylsyre metyle ster, 8-amino-B-isopropyl-acrylsyre metyle ster, 8-amino- 8-n-butyl-acrylsyre metyl -
ester, 3-amino-3-isobutyl-acrylsyre metyle ster, 8-amino-3-cy klohexyl me tyl -acryl syre me ty le ster, 3-amino - 3 -ben zyl- -acryl - syremetylester, 8-amino- 3-(2-fenylestyl) -acrylsyreetyle ster
Som fortynningsmiddel kommer det på tale alle inerte organiske oppiøsningmidler• Hertil hører fortrinnsvis alkoholer som etanol, metanol, isopropanol, etere,
som dioksan, dietyleter, tetrahydrofuran, glykolmonoraetyl - eter, glykoldimetyleter eller iseddik, dimetylformamid, dimetylsulfoksyd, acetonitril, pyridin og hexametylfosfor - syretriamid.
Reaksjonstemperaturene kan varieres innen et stort område. Vanligvis arbeider man mellom 20 og 150°C, fortrinnsvis mellom 20 og 100°C, spesielt ved det eventuelle oppløsningsmiddelets koketemperatur.
Omsetningen kan gjennomføres ved normalt trykk, men også ved forhøyet trykk. Vanligvis arbeider man under normaltrykk.
Ved gjennomføring av fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen, omsettes 1 Mol av yliden-8-ketoester med.formel VI med et Mol enaminokarboksylsyreester med formel VII
i et egnet oppløsningsmiddel.
Fremgangs måtevariant D
Ifølge fremgangsmåtevariant D omsettes en yliden-8-ketoester med formel VI
med et amin med formel IV og en 8-keto karboksylsyreester med formel
I formlene VI, IV og VIII har restene R, R<1>, R^, R3 og
R 2 fortrinnsvis den under fremgangsmå°tevarian<t>A angitte be tydning.
Eksempler på de som utgangsforbindelser anvendte yl iden-6-ketoestere med formel VI er allerede opp-ført under fremgangmsåtevariant C.
Ifølge oppfinnelsen anvendbare aminer med formel
IV er allerede omtalt under fremgangsmåtevariant B.
De som utgangsstoffer anvendte S-ketokaroksyl-syreestere med formel VIII er kjent fra litteraturen,, eller kan fremstilles etter 1itteraturkjente metoder (f. eks.
D. Borrmann, "Umsetzung von Diketen mit Alkoholen, Phenolen und Mercaptanen", i Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Vol. VII/4-, 230 ff (1 968), Y. Oikawa, K Sugano og
0. Yonemitsu, J. Org. Chem. 43, 2087 (1978)).
Som eksempler skal nenves: Aceteddiksyreme tyle ster, aceteddiksyree tyle ster, aceteddiksyre-n-butyle ster, aceteddiksyreisopropylester, aceteddiksyrecyklopentylester, aceteddiksyreallylester, acet-eddiksyrépropargylester, aceteddiksyrebenzylester, aceteddiksyre-(2-fenyle styl)-e ster, aceteddiksyre-(2-fenoksy-etyl)-ester, aceteddiksyre-(2-fenyltioetyl)-ester, aceteddiksyre- (2-fenylsulfonyletyl ) -e ster, propionyleddiksyre - metylester, propionyleddiksyreetylester, propionyleddiksyre-isopropylester, propionyleddiksyrecyklopentylester, pro-pionyleddiksyreallyle ster, propionyledd iksyrepropargyle ster, propionyleddiksyre benzyle ster, propionyleddiksyre -(4-klor - benzyl=-ester, propionyleddiksyre-(3,4-diklorbenzyl)-ester, propionyleddiksyre -(4-trifluormetylbenzyl )-ester, propionyleddiksyre- (2-fenyletyl)-ester, propionyleddiksyre-(2-fenoksy-etyl)-ester, prop ionyleddiksyre-(2-(3-trifluormetylfenoksy)-etyl)-ester, propionyleddiksyre-(2-fenyltioetyl )-ester,
i so bu tanoyl edd i ksy re me tyl ester, "V"-cyklohexylaceteddiksyre - etylester, V-fenylaceteddiksyremetyl-ester.
Som fortynningsmidler kommer det på tale alle inerte organiske oppiøsningsmidler. Hertil hører fortrinnsvis alkoholer som etanol, metanol, isopropanol, etere, som dioksan, dietyleter ,'■ tetrahydrofuran, glykolmonometyleter, glykoldimetyleter eller iseddik, dimetylformamid, dimetylsulfoksyd, acetonitril, pyridin og hexametylfosfor syre - triaraid.'
Reaksjonstemperaturene kan varieres innen et stort område. Vanligvis arbeider man mellom 20- og 150°C, fortrinnsvis imidlertid ved det eventuelle oppløsnings-middelets koketemperatur.
Omsetningen kan gjennomføres ved normalt trykk, men også ved forhøyet trykk. Vanligvis arbeider man under normal trykk.
Ved gjennomføring av fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen, anvendes de i reaksjonen deltagende stoffer med formel VI, IV og VIII hver gang i molare mengder.
Det anvendte amin tilsettes hensiktmessig i overskudd fra
1 til 2- Mol.
Fremgangsmåtevariant E
Ifølge fremgangsmåte E omsettes et aldehyd med formel IX
med en enaminokarboksylsyreester med formel III
og en 3-ketokarboksylsyreester med formel VIII.
-I formlene IX, III og VIII har restene R, R , R , R^ og R fortrinnsvis de under fremgangsmåtevariant A angitte betydning.
De som utgangsstoffer anvendte aldehyder med formel
IX er kjent fra litteraturen, eller kan fremstilles ifølge litteraturkjente metoder (sml. f. eks. E.Mosettig, Org. Reactions VIII, 218 ff (1954)).
Som eksempler skal nevnes:
Benzaldehyd, 2-, 3-eller 4- fenylbenzaldehyd, a-eller 3-naftylaldehyd, 2-, 3-eller 4-metylbenzaldehyd, 2-eller 4-n-butylbenzaldehyd, 2-, 3- eller 4-isopropyl-benzaldehyd, 2- eller 4-cyklopropylbenzaldehyd, 2-vinyl - benzaldehyd, 2-etinylbenzaldehyd, 2,3-tetrametylenbenz-aldehyd, 3»4-dioksymetylenbenzaldehyd, 2-, 3- eller 4-metoksybenzaldehyd, 2-cyklopropylmetyloksybenzaldehyd, 2-propargyloksybenzaldehyd, 2-allyloksybenzaldehyd, 2-, 3-eller 4-klor/brom/f1uorbenzaldehyd, 2-, 3-eller 4-trifluor-,etylbenzaldehyd, 2-, 3- eller 4-trifluormetoksybenzalde-hyd, 4-hydroksybenzaldehyd, 2-, 3- eller 4-nitrobenzaldehyd, 2- , 3- eller 4-cyanobenzaldehyd, 3-karboetoksybenzaldehyd, 3- eller 4-karbamoylbenzaldehyd, 2-, 3- eller 4-metyltio-benzaldehyd, 2-, 3- eller 4-metylsulfinylbenzaldehyd, 2-, 3-eller 4-nietylsulf onylbenzaldehyd, 3, 4, 5-trime toksybenz - aldehyd, 2,3- eller 2,6-diklorbenzaldehyd, 2,4-dimetylbenz-
aldehyd, 2,4- eller 2,6-dinitrobenzaldehyd, 2-klor-6-nitrobenzaldehyd, 4-klor-2-nitrobenzaldehyd, 2-nitro-4-metoksy-benzaldehyd, 2-nitro-4-cyanobenzaldehyd, 2-klor-4-cyanobenzaldehyd, 4-cyano-2-metylbenzaldehyd, 3-metyl-4-trifluormetyl - benzaldehyd, 3-klor-4-trifluormetylbenzaldehyd, 4-klor-3-sulfamoksybenzaldehyd, tiofen-2-aldehyd, furan-2-aldehyd, pyrrol-2 -aldehyd, pyrazol-4-aldehyd, imidazol-2-aldehyd, oxa-zol-2-aldehyd, isoxazol-3-aldehyd, tiazol-2-aldehyd, pyridin-2-aldehyd, pyridin-3-aldehyd, pyridin-4-aldehyd, 4-metyl-pyridin-2-aldehyd, 6-metylpyridin-2 -aldehyd, pyridazin-4- aldehyd, pyrimidin-4-aldehyd, pyrazin-2-aldehyd, chinolin-4-aldehyd, isochinolin-1-aldehyd, indol-3-aldehyd, benz-imidazol-2-aldehyd, chinazolin-2-aldehyd, chinoksalin-2-alde - hyd.
De ifølge oppfinnelsen anvendbare enaminokarboksylsyreestere med formel III er allerede angitt under fremgangsmåtevariant A, de ifølge oppfinnelsen anvendbare 8-keto karboksylsyreestere med formel VIII er angitt under fremgangsmåtevariant D.
Som fortynningsmidler kommer det på tale
alle inerte organiske oppiøsningsmidler. Hertil hører fortrinnsvis alkoholer som etanol, metanol, isopropanol, etere som dioksan, dietyleter; tetrahydrofuran, glykolmonometyleter, glykoldimetyleter eller iseddik;^ dime tylf ormamid, dimetylsulfoksyd, acetonitril, pyridin og hexametylfosforsyretriamid.
Reaksjonstemperaturene kan varieres innen et stort område. Vanligvis arbeider man mellom 20 og 150°C,
fortrinnsvis imidlertid ved det eventuelle oppløsnings-middelets koketemperatur.
Omsetningen kan gjennomføres ved normal trykk, men også ved forhøyet trykk. Vanligvis arbeider man under
.normal trykk.
Ved gjennomføringen av fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen, anvendes de i reaksjonen deltagende stoffer med formlene IX, III og VIII hver gang i molare mengder.
FremgangBmåtevariant F
Ifølge fremgangsmåte F omsettes en aldehyd med formel IX
med en enaminokarboksylsyreester med formel VII og en 3-ketokarboksylsyreester med formel V.
I formlene IX, VII og V har R, R<1>, R , R og R^" fortrinnsvis den under f remgangsmåtevariant A angitte betydning.
De som utgangsstoffer angitte aldehyder med formel IX er oppført under fremgangsmåtevariant E, enamino-karboksylsyreestrene med formel VII under fremgangsmåtevariant C, og 3-ketokarboksylsyreestrene'med formel V under fremgangsmåtevariant B.
Som fortynningsmidler kommer det på tale alle inerte organiske oppløsningsmidler. Hertil hører fortrinnsvis alkoholer som etanol, metanol, isopropanol, etere som dioksan, dietyleter, tetrahydrofuran, glykolmonometyleter, glykoldimetyleter eller iseddik, dimetylformamid, dimetylsulfoksyd, acetonitril, pyridin og hexametylfosfor syre - triamid.
Reaksjonstemperaturene kan varieres innen et stort område. Vanligvis arbeider man mellom 20 og 150°C, fortrinnsvis imidlertid ved det eventuelle oppløsnings-middelets koketemperatur.
Omsetningen kan gjennomføres ved normal trykk, men også ved for høyet trykk. Vanligvis arbeider man under normal trykk.
Ved gjennomføring av fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen anvendes de i reaksjonen deltagende stoffer med formlene IX, VII og V hver gang i molare mengder.
Fremgangsmåtevariant G
For det tilfelle at i formel I restene R, Ri
og R 2 ikke har noen under hydrogenerende betingelser foranderlige funksjonelle grupper, og R 2er forskjellig fra hydrogen, og R 3 og R L betyr et hydrogenatom, lar 1,4-dihydropyridinene med formel XI ifølge oppfinnelsen seg også fremstille ved katalytisk hydrogener ing av 2-dialkylamino-3,4-dihydropyridiner med formel X i surt miljø i nærvær av en edelmétallkatalysator.
1 2
I formlene X og XI har resten R, R og R
den under fremgangsmåtevariant A angitte betydning, idet det gjelder overnevnte begrensning.
5 6
I formel X betyr R og R som kan være like eller forskjellig, fortrinnsvis en laverealkylrest med 1 til 4 karbonatomer, spesielt med 1 til 2 karbonatomer idet restene R 5 og R 6 sammen med exocykliske nitrogenatom fortrinnsvis kan danne en 5- til 7-leddet heterocyklisk ring.
De som utgangsstoffer anvendte 2-dialkylamino-3,4-dihydropyridiner med formel X er kjent fra litteraturen, eller kan fremstilles etter 1itteraturkjente metoder,
(se H. Meyer, F. Bossert og H. Horstmann, Liebigs Ann. Chem. 1 895 (1 977)).
Som eksempler skal nevnes: 2-dimetylamino-3,4-dihydro-6-metyl-4-(3-klor-fenyl)-pyridin-3,5-dikarboksylsyredietylester, 2-dimetyl - amin o- 3, 4-dihydro -6 -etyl - 4- - (2 ' -klorfenyl) -pyridin -3,5-dikarboksylsyredietylester, 3-dimetylamino-3»4-dihydro-6 -pr op yl -4-- (2 1 -me to ksy f enyl )-pyridin-3,5 -di kar bo ksylsyre-dietenylester, 2-dimetylamino-3,4-dihydro-6-isopropyl-4-(21-me tylfenyl)-pyridin-3,5-dikarbo ksylsyredietylester, 2 -
(1-pyrrolidinyl)-3,4-dihydro-6-metyl-4-(2'-trifluorme tyl - fenyl)-pyridin-3,5-dikarbo ksylsyredietylester, 2-(1-pyrr - olidinyl)-3,4-dihydro-6-etyl-4-(2'-trifluormetylfenyl)-pyridin-3,5-dikarbo ksylsyredietylester. 2-(1-piperidinyl)-3,4-dihydro-6-metyl-4-(2'-trifluormetylfenyl)-pyridin-3,5 - dikarbo ksylsyredietylester, 2-(l-piperidinyl)-3,5-dihydro-6-metyl-4-(2'-klorfenyl)-pyridin- 3,5-dikarboksylsyredie ty 1-e ster.
Som edel metallkatalysatorer kommer det fortrinnsvis i betraktning platina og platinadioksyd som oppiøsnings-middel,fortrinnsvis iseddik.
ReaksJ onstemperaturen kan varieres i et stort område, vanligvis arbeider man mellom 10 og 100°C, fortrinnsvis imidlertid ved værel se stemperatur.
Omsetningen kan gjennomføres ved normalt trykk eller også ved forhøyet trykk. Spesielt fordelaktig er anvendelsen av et svakt overtrykk.
Ved gjennomføring av fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen, hydrogeneres som utgangsstoff anvendte 3» 4--dihydropyridin-derivat med formel X i nærvær av en egnet edelmetallkatalysat.or i iseddik inntil opptak av den ekvimolare mengde hydrogen.
Overnevnte fremstillingsfremgangsmåte er bare angitt til anskueliggjøring, og fremstilling av forbindelse med formel I er ikke begrenset til disse fremgangsmåter,
men enhver modifikasjon av disse fremgangsmåter er anvend-bar på samme måte for fremstilling av forbindelsene ifølge oppfinnelsen.
Alt etter valg av utgangsstoffer kan forbindelsene ifølge oppfinnelsen eksistere i stereo i so mere former,
som enten forholder seg som bilde og speilbilde (enantiomere) eller som ikke forholder seg som bilde og speilbilde (dia-stereomere). Såvel antipoder som også raceformene som
også diastereomerblandingene er gjenstand for foreliggende oppfinnelse. Raceformene lar seg likeledes som diastereo-merene adskille på kjent måte i de stereoisomere enhetlige bestanddeler (sml. f. eks. E.L. Eliel. Sterochemistry og Carbon Compounds, McGraw Hill, 1962).
For uten nedenfor oppførte fremstilllngseksmpler skal • det nevnes følgende.virksomme stoffer i følge oppfinnelsen: 1,4-dihydro-2-etyl-6-metyl-4-(2'-nitrofenyl)-pyridin-3,5-dikarboksylsyredietyle ster, 1,4-dihydro-2-etyl - 6-metyl-4-(2'-nitrofenyl)-pyridin-3,5-dikarboksylsyredi - n-butyle ster, 1,4-dihydro-2-etyl-6-metyl-4-(2' -nitrofenyl)-pyridin-3,5-dikarboksylsyrediisobutylester, 1,4-dihydro-2.etyl-6-metyl-4-(2' -nitrofenyl)-pyridin-3,5-dikarbo ksylsyre - dibenzylester, 1,4-dihydro-2-etyl-6-metyl-4-(2'-nitrofenyl)-pyridin-3,5-dikarbo ksylsyre-bis-(2-meto ksyetyl)-e ster, 1,4-dihydro-2-etyl-6-me tyl-4-(21-cyanofenyl)-pyridin-3,5-dikarbo k-syl syr ed i me.tyle ster, 1, 4-dihydro -2 -etyl - 6-metyl -4- (2 '• -cyano - fenyl)-pyridin-3,5-dikarboksylsyredipropylester, 1,4 -dihydro- 2-etyl-6-metyl-4-(21-cyanofenyl)-pyridin-3» 5-dikarboksyl-syrediisopropylester, 1, 4-dihydro -2-etyl-6-metyl-4-(2 ' -tri-fluormetylfenyl)-pyridin-3» 5-dikarboksylsyredimetylester, 1, 4-dihydro-2-etyl-6-metyl-4--(2 1 -trifluormetylfenyl)-pyridin-3» 5-dikarboksylsyredipropylester, 1,4-dihydro-2-etyl-6-metyl-4-(3'-nitrofenyl)-pyridin-3» 5-dikarboksylsyre - dietylester, 1,4-dihydro-2-etyl-6-metyl-4-(3<1->nitrofenyl)-pyridin-3» 5-dikarboksylsyredipropylester, 1,4-dihydro-2-etyl-6-metyl-4 - (31-nitrofenyl)-pyridin-3,5-dikarboksylsyre - dicyklopentylester, 1,4-dihydro-2-etyl-6-metyl-4-(3<1->nitrofenyl )-pyridin-3» 5-dikarboksylsyrediallylester, 1,4-dihydro-2-etyl-6-metyl-4-(3'nitrofenyl)-pyridin-3»5-dikarboksylsyre - bis-(2-propoksyetyl)-ester, 1, 4-dihydro-2 -etyl - 6- metyl -4-(31-nitrofenyl)-pyridin-3» 5-dikarboksylsyre-bis-(2-fenoksy-etyl) -ester, 1, 4-dihydro-2-etyl -6-.me tyl - 4-(2' - me toksy-fenyl)-pyridin-3,5-dikarbo ksylsyredime tylester, 1,4-dihydro-2-etyl-6-metyl-4-(21-metoksyfenyl)-pyridin-3,5-dikarbo ksylsyredietylester, 1,4-dihydro-2-etyl-6-metyl-4-(2<1->klorfenyl)-pyridin-3» 5-dikarboksylsyredietylester, 1,4-dihydro-2-etyl-6-metyl-4-(pyridy1-3)-pyridin-3,5-dikarboksylsyredimetyle ster, 1,4-dihydro-2-etyl-6-metyl-4-(pyridyl-3) -pyridin -3.5-dikarboksylsyredietylester, 1,4-dihydro -2 -etyl-6-metyl-4-(pyr i dy 1-2)-pyridin-3» 5-dikarboksylsyredimetyleste.r, 1, 4-dihydro-2-propyl-6-metyl-4-(21-nitrofenyl)-pyridin-3» 5-dikarboksylsyredimetylester, 1,4-dihydro-2-isopropyl-6-metyl - 4-(2'-nitrofenyl)-pyridin-3» 5-dikarboksylsyredime tyle ster, 1,4-dihydro-2-benzyl-6-me tyl-4-(2'-nitrofenyl)-pyridin-3» 5-dikarboksylsyredimetylester, 1,4-dihydro-2-peopyl-6-metyl-4-(3'-nitrofenyl)-pyridin-3» 5-dikarboksylsyrediisopropyl-ester, 1, 4-dihydro-2-propyl-6-metyl-4-(3' -n itro f enyl) -py r i - din-3» 5-dikarboksylsyredicyklopentylester, 1,4-dihydro-2-propyl-6-metyl-4-(3'-nitrofenyl)-pyridin-3» 5-dikarboksylsyre-bis - (2 -prop o ksy etyl) -rester, 1, 4-dihydro -2 -propyl -6-me tyl -4-(pyridyl-3)-pyridin-3» 5-dikarboksylsyredietyle ster, 1,4-dihydro-2-propyl-6-metyl-4-(2-metyltiopyridyl-3)-pyridin-3»5-dikarboksylsyredietyle ster.
Som forbindelser ifølge oppfinnelsen, skal det fortrinnsvis nevnes slike med den generelle formel I hvori R betyr en fenyl eller naftylrest eller en tienyl-, furyl-, pyrryl-, pyrazolyl-, imidazolyl-, oxazolyl-, isoxazolyl-, tiazolyl-, pyridyl-, pyridazinyl-, pyrimidyl-, pyrazinyl-, chinolyl-, isochinolyl-, indolyl-, ben z imidazolyl-, chinazolyl- eller chinoxalylrest, idet disse aryl- og heterocykliske rester eventuelt har en\eller to like eller forskjellige substituenter fra grupper fenyl, alkyl med 1 til 8 karbonatomer, cykloalkyl med 3 til 7 karbonatomer, alkenyl eller alkinyl med hver gang 2 til 6 karbonatomer, alkoksy med 1 til A karbonatomer, alkenoksy og alkinoksy med hver gang 2 til 6 karbonatomer, tri-, tetra- og pentametylen, dioksymetylen, halogen, trifluormetyl, trifluormetoksy, difluormetoksy, tetrafluoretoksy, nitro. cyano. acido, hydroksy, amino, mono- og dialkylamino med hver gang 1 til A karbonatomer hver pr. alkylgruppe, karboksy, karbalkoksy med hver gang 2 til A karbonatomer, karbonamido, sulfonamido eller-SOm-alkyl, (m = 0, 1, 2) idet alkyl inneholder 1 til A karbonatomer,
R -i betyr en rettlinjet, forgrenet eller cyklisk mettet eller urnettet'hydro karbonrest med inntil 8 karbonatomer som eventuelt er avbrutt med. 1 eller 2 oksygenatomer i kjeden,
og/eller hvori et hydrogenatom kan være erstattet med fenyl, fenoksy, fenyltio eller fenylsulfonyl idet fenylrestene eventuelt er substituert med 1 eller 2 like eller forskjellige substituenter fra gruppen halogen, cyano, trifluormetyl,
nitro, alkyl eller dialkylamino med hver gang 1 til A karbonatomer i' alkylresten,
R 2 og R A er alltid forskjellige fra hverandre og betyr hver gang hydrogen eller en rettlinjet eller forgrenet,mettet eller umettet hydrokarbonrest med inntil 8 karbonatomer som på sin side eventuelt er substituert med en mettet eller umettet cyklisk hydrokarbonrest med 3 til 7 karbonatomer,
R betyr hydrogen eller en rettlinjet eller forgrenet alkylrest med 1 til 8 karbonatomer, som eventuelt er avbrutt med et oksygenatom i kjeden, eller betyr en fenyl-, benzyl- eller
fenetylre st.
Av spesiell interesse er forbindelser ifølge oppfinnelsen med den generelle formel I hvori R betyr en fenylrest som eventuelt inneholder 1 eller 2
like eller forskjellige substituenter fra gruppen nitro, fluor, klor, brom, cyano, trifluormetyl, trifluormetoksy, azido, alkyl, al koksy, alkyl merkapto , al kyl sulf onyl, alkylamino, idet de nevnte alkyl- alkoksyrester inneholder 1 eller 2 karbonatomer og eventuelt er substituert med fluor eller klor, eller betyr en tienyl-, furyl-, pyrryl-, eller pyridyl-re st,
R -i betyr en hydrokarbonrest med inntil 6 karbonatomer som eventuelt er avbrutt med et oksygenatom i kjeden, og/eller som eventuelt er substituert en gang rned .fenyl, fenoksy, fenyltio eller fenylsulfonyl idet fenylgruppen på sin side eventuelt er substituert med fluor, klor, brom, cyano, trifluormetyl, nitro, alkyl, alkoksy eller dialkylamino med hver gang 1 til 2 karbonatomer i alkyl- og alkoksygruppen,
R 2 og R^ 4 er alltid forskjellige fra hverandre og hver gang betyr hydrogen eller en alkylrest med 1 til 4 karbonatomer idet alkylresten kan være substituert med en mettet eller umettet cyklisk hydrdkarbonrest'med 5 eller 6 karbonatomer, og
R 3betyr hydrogen eller alkyl med 1 til 4-karbonatomer, idet alkylresten eventuelt er avbrutt med et oksygenatom i kjeden, eller betyr en fenyl- eller benzylrest.
De nye forbindelser har et bredt og mangesidig farmakologisk virkningsspektrum.
I detalj kunne det i dyreeksperimenter påvises følgende hovedvirkninger: 1. Forbindelsene bevirker ved paranteral, oral eller perlingual administrering en tydelig og langvarig ut-videle av coronarkarene. Denne virkning på coronarkarene forsterkes ved en samtidig nitritlignende hjerteavlastende effekt.
De påvirker, resp. endrer hjerte stoff skiftet
i form av en energibesparelse.
2. Energiserbarheten av irritasjonsdannelse - og energiseringsledningssystemet innen hjertet, nedsettes således at det fremkommer en i terapeutiske doser påvis-
bare antif limmervirkninger.
3. Tonusen av den glatte muskulatur av karene forminsker sterkt under virkning av forbindelsene. Denne karpasmolytiske virkning finner sted i det samlede kar-
system eller manifisterer seg mer eller mindre isolert
i de omgivende karområder ( som f. eks. sentralnervesystemet). Forbindelsen egner seg derfor spesiélt som cerebralterapeutika. 4.. Forbindelsene senker blodtrykket av normotone og hypertone dyr og kan således anvendes som antihypertensive midler. 5. Forbindelsene har sterkt muskulær-spasmolytiske virkninger, som tydliggjøres på'den glatte muskulaturen av magen, tarmkanalen og urogenitalkanalen og respirasjons-systemet.
Forbindelsen,ifølge oppfinnelsen egner seg på grunn av disse egenskaper spesielt til profylaxe og terapi av en akutt og kronisk ischemisk hjertesykdom i videste forstand til terapi av høyt blodtrykk, såvel som til be-handling av cerebral og perifere gjennomblødningsforstyrrel-ser.
De nye virksomme stoffer kan på kjent måte overføres i de vanlige formuleringer som tabletter, drageer, piller, granulater, aerosoler, siruper, emulsjoner, suspensjoner og oppløsninger under anvendelse av inerte ikke-toksiske farmasøytisk egnede bærestoffer eller oppløsnirigs-midler. Herved skal den terapeutiske virksomme forbindelse hver gang være til stede i en konsentrasjon-.fra ca. 0,5 til 90 vekt% av den samlede blanding, d.v.s. i mengder som er tilstrekkelige til å oppnå den angitte doseringsspillerom.
Formuleringene fremstilles eksempelvis ved
drøying av de virksomme stoffer med oppiøsningsmidler, og/eller bærestoffer eventuelt under anvendelse av emul-geringsmidler og/eller dispergeringsmidler idet f. eks. i
tilfelle anvendelse av vann som fortynningsmidler, kan
det anvendes eventuelt organiske oppløsningsmidler som hjelpeoppiøsningsmidler.
Som hjelpestoffer skal det eksempelvis an-føre s:
Vann, ikke-toksiske organiske oppløsnings-
midler som parafiner, (f. eks. jordoljefraksjoner), plante-olje (f. eks. j ordnøtt/se samol j e ), alkoholer (f; eks. etylalkohol, glycerol), glykoler (f. eks. propylenglykol, polyetylenglykol), faste bærestoffer som f. eks. naturlig stenmel (f. eks. kaoliner, leirjod, talkum, kritt), syntetisk stenmel (f. eks. høydispers kiselsyre, silikater), sukker
(f. eks. r.oe-, melke- og druesukker ), e mulger ing smidler (f. eks. polyoksyetylen-fett syre-estere, polyoksyetylen-fett-alkohol-etere, al kylsulfonater og arylsulfonater)- dispergeringsmidler (f. eks. ligning, sulfitavlut, metylcellulose, stivelse og polyvinylpyrrolidon)- og glidemidler (f. eks. magnesiumstearat, talkum, stearinsyre og natriumlaurylsulfat).
Applikasjonen foregår på vanlig måte, fortrinnsvis oralt eller parenteralt, spesielt perlingualt eller intravenøst. I tilfelle oral anvendelse, kan tabletter selvsagt for uten de nevnte bærestoffer også inneholde til-setninger som natriumsitrat, kalsiumkarbonat.og dikalsium-fosfat sammen med de forksjellige tilsetningsstoffer, som stivelse, fortrinnsvis potetstivelse, gelatin o.l. Videre kan den medanvendes glidemidler som magnesiumstearat, natriumlaurylsulfat og talkum til tabletteringen. I tilfelle vandig suspensjoner og/eller eliksirer som tenkt for oral anvendelse, kan de virksomme stoffer for uten med de over-nenvnte hjelpestoffer blandes med forskjellige smaks-forbedrere eller farve stoffer.
For tilfelle parenteral anvendelse, kan det anvendes oppløsninger av de virksomme stoffer under anvendelse av egnede flytende bærematerialer.
Vanligvis har det vist seg fordelaktig ved intra-. venøs applikasjon, å administrere mengder på ca. 0,001 til 10 mg/kg, fortrinnsvis ca. 0,05 til 5 mg/kg legemsvekt/dag for oppnåelse av virksomme resultater, pg ved oral applikasjon utgjør doseringen ca. 0,05 til 20 mg/kg, fortrinnsvis 0,5 til 5 mg/kg legemsvekt/dag.
Likevel kan det være nødvendig å avvike fra de nevnte mengder, nemlig avhengighet av forsøksdyrets legems-vekt, resp. typen av av applikasjonsmåte, men også på
grunn av dyretypen og dens individuelle forhold overfor medikamenter, resp. typen av dets formulering og tidspunktet resp. intervalet, hvori administreringen foregår. Så-
ledes kan i noen tilfelle være tilstrekkelig å komme ut med mindre enn overnevnte minste mengde, mens i andre tilfeller nevnte øvre grense må overskrides. I tilfelle applikasjon av større mengder,, kan det være anbefal ing sverdig å fordele disse i flere enkeltinngivninger over dagen. For applikasjon i human-medisinen er det foreskrevet samme doseringsspillerom. På sammen måte gjelder det her også overnevnte anførsler.
Fremstillingseksempler
1,4-dihydro-2-etyl-6-metyl-4-(2-nitrofenyl)-pyridin-3,5-dikarboksylsyredimetyle ster
Fremgangsmåtevariant A
En oppløsning av 18,7 g (75 mMol) 2'-nitrobenzylidenaceteddiksyremetylester og 9,7 g (75 mMol) 6-amino-3-etylacrylsyremetylester i 100 ml metanol ble oppvarmet 14- timer til koking under nitrogen. Etter av-kjøling av reaksjonsblandingen ble oppiøsningsmiddelet av-destillert i vakuum, og det oljeaktige residiv uttdrevet med litt eter, idet råproduktet hurtig ble fast. Det ble suget fra og omkrystallisert fra metanol.
Smeltepunkt: 157°C, utbytte: l6.9g ( 62%).
Eksempel 2
Analogt eksempel 1 ble det ved omsetning av 2'-nitrobenzylidenaceteddiksyreetylester med B-amino-8-propylacrylsyreetylester i etanol dannet 1, i-dihydro-2-propyl-6-metyl- U-(2-nitrofenyl)-pyridin-3,5-dikarbo ksyl-syredietyle ster av sra.p.' 110 C (etanol).
Utbytte: ^ 8% av det teoretiske.
Eksempel 3
Analogt eksempel 1 ble det ved omsetning
av 2<1->nitrobenzylidenaceteddiksyreisopropylester med 8-amino-8-etylacrylsyrepropylester i isopropanol dannet 1, i-d ih ydro-2-e ty 1' -6- me ty 1-4-(2 -nitrofenyl) -pyridin - 3- 5 - dikarboksylsyrediisopropylester av sm.p. HO C (etanol).
Utbytte: 28% av det teoretiske./
Eksempel 4
Analogt eksempel 1 ble det ved omsetning av 2'-nitrobenzylidenaceteddiksyremetylester med 8-amino-B-benzyl-acrylsyremetylester i metanol dannet 1,4-dihydro-2-benzyl - 6-metyl-4-(2-nitrofenyl)-pyridin- 3, 5-dikarboksylsyredimetylester av sm.p. 130°C (metanol).
Utbytte: 31% av det teoretiske.
Eksempel 5
Analogt eksempel 1, ble det ved omsetning
av 3' -nitro benzyl idenace teddiksy-geme tyle ster med 8-amino-B-etylacrylsyremetylester i me ta^fflfQ. dannet 1,4-dihydro-2-etyl-6-metyl-4-(3-nitrofenyl)-pyridin-3» 5-dikarbo ksylsyre - dimetylester av sm.p. 159 C (metanol).
Utbytte: 60% av det teoretiske.
Eksempel 6
Analogt eksempel 1, ble det ved omsetning av 3'-nitrobenzylidenaceteddik;syreetylester med 8-amino-3-pro - pylacryl syreetylester i etanol dannet 1, 4-dihydro -2 -pro - pyl-6-metyl-4-(3-nitrofenyl)-pyridin- 3, 5-dikarboksylsyre - dietylester av sm.p. 116UC (etanol).
Utbytte: 70% av det teoretiske.
Eksempel 7
Analogt elsempel 1, ble det ved omsetning av 3<1->nitrobenzylidenaceteddiksyreisorpopylester med 8-amino-8-etylacrylsyreisopropylester i isopropanol dannet 1,4-dihydro-2-etyl-6-metyl-4- (3-nitrofenyl )-pyridin-3. 5 -di kar bo ksyl - syrediisopropylester av sm.p.: 108°C (metanol).
Utbytte: 22% av det teoretiske.
Eksempel 8
Analogt eksempel 1 ble det ved omsetning av 31 -nitro-benzylidenaceteddiksyre-(2-metoksyetyl)-ester med 3-amino-3-etylacrylsyre-(2-metoksyetyl)-ester i etanol danner 1,4-dihydro-2-etyl-6-metyl-4-(3-nitrofenyl)-pyridin-3, 5-dikarboksylsyre-bis-(2-metoksyetyl)-ester av sm.p. 86°C (metanol).
Utbytte: 55% av det teoretiske.
Eksempel 9
Analogt eksempel 1 ble det ved omsetning av 3<1->nitrobenzylidenaceteddiksyrebenzylester med 8-amino-3-etyl-acrylsyrebenzylester i etanol dannet 1,4-dihydro-2-e tyl-6-metyl-4-(3-nitrofenyl)-pyridin-3,5-dikarboksylsyre-dibenzylester av sm.p. 102°C (etanol).
Utbytte: 65% av det teoretiske.
Eksempel 10
Analogt eksempel 1 ble det ved omsetning .av 3<1->nitrobenzylidenaceteddiksyreetylester med3-amino-3-benzylacrylsyremetylester i metanol dannet 1,4-dihydro-2 - cyklohexylmety1-6-mety1-4-(3-nitrofenyl)-pyridin-3» 5-dikarboksylsyre-dietylester av sm.p. 153 o C (etanol).<*>
Utbytte: 69% av det teoretiske.
Eksempel 11
Analogt eksempel 1 ble det ved omsetning av 3'-nitrobenzylidenaceteddiksyremetyle ster med 8-amino-8-benzylacrylsyrerne tyle ster i metanol dannet 1,4-dihydro-2-benzyl-6-me tyl-4-(3-nitrofenyl)-pyridin-3.5-dikarboksylsyredimetylester av sm.p. 166 C (etanol).
Utbytte: 63% av det teoretiske.
Eksempel 12
Analogt eksempel 1 ble ved omsetning av 2'-klorbenzylidenaceteddiksyreme tyle ster med 3-amino-8-etyl - acrylsyremetylester i metanol dannet 1,4-dihydro-2-etyl - 6.mety1-4 -(2 -klorfenyl)-pyridin-3.5-dikarboksylsyredimetyl - ester av sm.p. 14V°C (metanol).
Utbytte: 36% av det teoretiske.
Eksempel 13
Analogt eksempel 1 ble det ved omsetning av 2<1->klorbenzylidenaceteddiksyreetylester méd 8-amino-B-propylacrylsyreetyléster i etanol dannet 1-4-dihydro-2 - propyl-6-metyl-4-(2-klorfenyl)-pyridin-3» 5-dikarboksylsyre - dietylester av sm.p. 100 C (etanol).
Utbytte: 27% av det teoretiske.
Eksempel 14.
Analogt eksempel 1 ble det ved omsetning av 2'-klorbenzylidenaceteddiksyreetylester med g-amino-g-cyklo - hexylmetylacrylsyreetylester i etanol dannet 1,4-dihydro-2-cy kl ohexylmetyl-6-me tyl-4-(2-klorfenyl) -pyr idin -3.5-dikarboksylsyredietylester av sm..p. 117UC (etanol).
Utbytte: 29% av det teoretiske.
Eksempel 15
Analogt eksempel 1, ble det ved omsetning av 2'-cyano-benzylidenaceteddiksyreetylester med 8-amino-g-etyl-acrylsyreetylester i etanol dannet 1,4-dihydro-2-etyl - 6-metyl-4 -(2-cyanofenyl)-pyr idin-3. 5-dikarboksylsyredietylester av sm.p. 123°C (etanol).
Utbytte: 47% av det teoretiske.
Eksempel 16
Analogt eksempel 1, ble det ved omsetning av 2'-trifluormetylbenzylidenaceteddiksyreetylester med 3-amino-g-propylacrylsyreetyle ster i etanol dannet 1,4-dihydr o-2-propyl-6-mety1-4-(2-trifluorme tylfenyl)-pyridin-3,5-dikarboksylsyredietylester av sm.p. 95°C (isopropanol).
Utbytte: 48% av det teoretiske.
Eksempel 1' 7
Anaolgt eksempel 1, ble det ved omsetning av 2'-trifluormetylbenzylidenaceteddiksyreetylester med 8-amino-3-etylacrylsyreetylester i etanol dannet 1,4-dihydro-2-etyl-6-metyl-4-(2-trifluormetylfenyl)-pyridin- 3» 5-dikarboksylsyredietyle ster av sm.p. 81°C (isopropanol).
Utbytte: 62% av det teoretiske.
Eksempel 18
I
Anaolgt eksempel 1, ble det ved omsetning av 2<1->nitrobenzylidenaceteddiksyreetylester med B-amino-B-iso-propylacrylsyreetylester i etanol dannet 1,4-dihydro-2-isopr opyl'-6 - me tyl -4-- (2-nitrofenyl) -pyridin-3» 5 -dikarboksyl syre - dietylester av sm.p. 117 C (etanol).
Utbytte: 28% av det teoretiske.
Eksempel. 19
Analogt eksempel 1, ble det ved omsetning av 2'-nitro-benzylidenaceteddiksyreetylester med B-amino-B-etyl-acrylsyreetylester i etanol dannet 1,4-dihydro-2 - etyl-6-metyl-4-(2-nitrofenyl)-pyridin-3.5-dikarboksylsyre - dietylester av sm.p. 124 C (etanol).
Utbytte: 35% av det teoretiske.
Eksempel 20
1, 4--dihydro-2-metyl-4- - (2 - tr if luorme tylf enyl ) - pyridin-3»5-dikarboksylsyredietylester
Fremgangsmåtevariant G
i, 5 g (10 mMol) 3» 4--dihydr o-6-me tyl-2 - (1-pyrro-1 idinyl ) -4- - (2-trifluormetylfenyl ) -pyr idin - 3» 5 -di karboksyl syr e - dietylester ble' hydrogenert i et rysteapparatur i 150 ml iseddik over platin-(IV)-oksyd ved 3.5 atu inntil opptak av den ekvimolare mengde hydrogen (ca. 2 timer). Deretter ble katalysatoren frafiltrert, og filtratet inndampet i vakuum. Residivet ble opptatt i kloroform og kromatografert over en kiselgelsøyle (kloroform/eddikester = 10:1), idet man etter inndampning av eluatet får et analyserent pro-
dukt av sm.p. 95-96°C.
Utbytte: 28% av det .teoretiske.
Claims (8)
1. Forbindelse med den generelle formel .1
hvori
R betyr enarylrest eller en tienyl-, furyl-, pyrryl-, pyrazolyl-, imidazolyl-, oxazolyl-, isoxazolyl-, tiazolyl-, pyridyl-, pyridazinyl-, pyrimidyl-, pyrazinyl-, chinolyl-, isochinolyl-, indolyl-, benzimidazolyl-, chinazolyl-, eller chinaxalylrest, idet arylresten samt heterocyklylene inneholder eventuelt 1 til 3 like eller forskjellige substituenter fra gruppen fenyl, alkyl, alkenyl, alkinyl, alkoksy, alkenoksy, alkinoksy, alkylen, dioksyalkylen, halogen, trifluormetyl, monofluoralkoksy, polyfluoralkoksy, hydroksy, amino, alkylamino, nitro, cyano, azido, karboksy, karbalkoksy> karbonamido, sulfonamido eller SO -alkyl (m= 0 til 2),
R 1 betyr en rettlinjet, forgrenet eller cyklisk mettet eller umettte hydrokarbonrest som eventuelt er avbrutt med 1 eller 2 oksygenatomer i kjeden og/eller som eventuelt er substituert med en fenyl-, fenoksy-, fenyltio-, eller fenylsulfonylgruppe,
som på sin side igjen kan være substituert med halogen, cyano, dialkylamino, alkoksy, alkyl, trifluormetyl eller nitro.
R 2 og R L er alltid forskjellige og hver betyr hydrogen eller en rettlinjet eller forgrenet,mettet eller umettet hydrokarbonrest, som på sin side eventuelt er substituert med en mettet eller umettet cyklisk hydrokarbonrest, og
R <3> betyr hydrogen eller en rettlinjet eller forgrenet alkylrest som eventuelt er. avbrutt med *1 eller 2 oksygenatomer i alkylkjeden, eller betyr en aryl- eller aralkylrest.
2. Forbindelse med den generelle formel I ifølge krav 1, hvori
R betyr en fenyl- eller naftylrest eller en tienyl-, furyl-, pyrryl-, pyrazolyl-, imidazolyl-, oxazolyl-, isoxazolyl-, tiazolyl-,
pyridyl-, pyridazinyl-, pyriraidyl-, pyrazinyl-, chinolyl-, isochinolyl-, indolyl-, benzimidazolylchinazolyl- eller chinO'xalylre st idet aryl - og heterocykliske rester eventuelt har 1 eller 2 like eller forskjellige substituenter fra gruppen fenyl, alkyl med 1 til 8 karbonatomer, cykloalkyl med 3 til 7 karbonatomer, alkenyl eller alkinyl med hver gang 2 til 6 karbonatomer, alkoksy med 1 til 4 karbonatomer, alkenoksy og alkinoksy med hver gang 2 til 6 karbonatomer, tri-, tetra- og pentametylen, dioksymetylen, halogen, trifluormetyl, trifluormetoksy, difluormetoksy, tetrafluoretoksy, nitro, cyano, acido, hydroksy, amino, mono-, og dialkylamino med hver gang 1 til 4 karbonatomer pr. alkylgruppe, karboksy, karbalkoksy med hver gang 2 til 4 karbonatomer, karbonamido, sulfonamido eller SO^ -alkyl, (m = 0, 1, 2) idet alkyl inneholder 1 til 4 karbonatomer,
' R 1 betyr en rettlinjet, forgrenet eller cykl isk mettet eller umettet hydrokarbonrest med inntil 8 karbonatomer som eventuelt er avbrutt med 1 eller 2 oks.ygenatomer i kjeden,
og/eller hvori hydrogenatomet kan være erstattet med fenyl, fenoksy, fenyltio eller fenylsulfonyl idet fenylresten på sin side eventuelt er substituert med 1 eller 2 like eller forskjellige substituenter fra gruppen halogen, cyano, trifluormetyl, nitro, alkyl eller dialkylamino med hver gang 1 til 4 karbonatomer i alkylresten,
R 2 og R 4 er alltid forskjellige og hver betyr hydrogen eller en rettlinjet eller forgrenet, mettet eller umettet hydrokarbonrest med inntil 8 karbonatomer som på sin side eventuelt er substituert med en mettet eller umettet cyklisk hydrokarbonrest med 3 til 7 karbonatomer,og
R^ betyr hydrogen eller en rettlinjet eller forgrenet alkylrest med 1 til 8 karbonatomer som eventuelt er avbrutt med oksygenatom i kjeden, eller betyr en fenyl-, benzyl- eller fenetylrest.
3. Forbindelse med den generelle formel I ifølge krav 1, hvori R betyr en fenylrest som eventuelt er substituert med 1 eller 2, like eller forskjellige substituenter fra gruppen nitro, fluor, klor, brom, cyano, trifluormetyl, trifluormetoksy, azido, alkyl, alkoksy, al kyl mer kapto , alkyl sulf onyl, alkylamino, idet de nevnte alkyl- og alkoksyrester inneholder 1 til 2 karbonatomer, og eventuelt er substituert med fluor eller klor-, eller betyr en tienyl-, furyl-, pyrryl- eller pyridylrest,
R betyr en hydrokarbonrest med inntil 6 karbonatomer som eventuelt er avbrutt i kjeden med et oksygenatom og/eller som eventuelt er substituert en gang med fenyl, fenoksy, fenyltio eller fenylsulfonyl idet fenylgruppene på sin side eventuelt er substituert med fluor, klor, brom, cyano, trifluormetyl, nitro, alkyl, alkoksy eller dialkylamino med hver gang 1 til 2 karbonatomer i alkyl- og alkoksygruppen,
R^ og R^ er alltid forskjellige fra hverandre, og hver betyr et hydrogen eller en alkylrest med 1 til 4 karbonatomer idet alkylresten kan være substituert med en. mettet eller umettet cyklisk hydrokarbonrest med 5 eller 6 karbonatomer, og R^ betyr hydrogen eller alkyl med 1 til 4 karbonatomer, idet alkylresten eventuelt er avbrutt med et oksygenatom i kjeden, eller betyr en fenyl- eller benzylrest.
4. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelse med den generelle formel I ifølge krav 1, karakterisert v e d atA) Yliden-3-ketoester med den generelle formel II
hvori
R, R 1 og R 2 har overnevnte betydning,
omsettes eventuelt i nærvær av inert organisk oppløsnings-midler med enaminokarboksylsyreester med den generelle formel III
hvori
13/.
R , R og R^" har overnevnte betydning, eller B) Yl iden-3-ketoestere med den generelle formel II
hvori
R, R 1 ' og R 2har overnevnte betydning,
omsettes, eventuelt i nærvær av inerte oppiøsningsmidler med aminer med den generelle formel IV og 3-ketokarboksylsyreestere med den generelle formel V
hvori
R 3 , R^ 4 og R 1 har overnevnte betydning, eller C) Yliden-3-keto.estere med den generelle formel VI
hvori
R, R 1 og R 4 har overnevnte betydning,
omsettes eventuelt i nærvær av inerte organiske oppløsnings-midler med enaminokarboksylsyreestere med den'generelle formel VII
hvori
2 3 1'
R , R og R har overnevnte betydning, eller D) Yl iden - 3-ketoestere med formel VI
hvori
14
R, R og R har overnevnte betydning,
omsettes, eventuelt i nærvær av inerte organiske oppløsnings-midler med aminer med den generelle formel IV og 3-ketokarboksyl syree stere med den generelle formel VIII
hvori
R o , R p og R 1 har overnevnte betydning, eller E) Aldehyder med den generelle formel IX
hvori
R har overnevnte betydning,
omsettes eventuelt i nærvær av inerte organiske oppløsnings-midler med enaminokarboksylsyreestere med den generelle formel III og 3-ketokarboksylsyreestere med den generelle formel VIII
hvori
R L , R 3 , R 1 og R 2 har overnevnte betydning, eller F) Aldehyder med den generelle formel IX
hvori
R har overnevnte betydning,
omsettes eventuelt i nærvær av inerte organiske oppløsnings-midler med enaminokarboksylsyreestere med den generelle formel VII og 3-ketokarboksylsyreestere med den generelle formel V
hvori
R 2 , RJ3 , R 1 og R L har overnevnte betydning.
5. Forbindelse med den generelle formel I ifølge krav 1 til anvendelse ved bekjempelse av kretsløpssykdommer.
6. Legemiddel inneholdende minst en forbindelse med den generelle formel I ifølge krav 1.
7. Fremgangsmåte til fremstilling av legemidler karakterisert ved at minst en forbindelse med den generelle formel I ifølge krav 1 overføres eventuelt under anvendelse av vanlig hjelpe- og bærestoffer til en egnet applikasjonsform.
8. Anvendelser av forbindelser med den generelle formel I ifølge krav 1 ved bekjempelse av sykdommer.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19803018259 DE3018259A1 (de) | 1980-05-13 | 1980-05-13 | 1,4-dihydropyridine mit unterschiedlichen substituenten in 2- und 6-position, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO811424L true NO811424L (no) | 1981-11-16 |
Family
ID=6102290
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO811424A NO811424L (no) | 1980-05-13 | 1981-04-27 | 1,4-dihydropyridiner med forskjellige substiruenter i 2- og 6-stilling, fremgangsmaate til deres fremstilling og deres anvendelse i legemidler |
Country Status (17)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0039863B1 (no) |
JP (1) | JPS577468A (no) |
AT (1) | ATE5718T1 (no) |
AU (1) | AU541935B2 (no) |
CA (2) | CA1175438A (no) |
DE (2) | DE3018259A1 (no) |
DK (1) | DK210281A (no) |
ES (2) | ES502132A0 (no) |
FI (1) | FI811437L (no) |
GR (1) | GR74910B (no) |
HU (1) | HU184434B (no) |
IE (1) | IE51267B1 (no) |
IL (1) | IL62841A (no) |
NO (1) | NO811424L (no) |
PH (1) | PH18747A (no) |
PT (1) | PT72964B (no) |
ZA (1) | ZA813141B (no) |
Families Citing this family (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE3207982A1 (de) * | 1982-03-05 | 1983-09-08 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Neue 1,4-dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung und ihrer verwendung in arzneimitteln |
DE3208628A1 (de) * | 1982-03-10 | 1983-09-22 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Neue verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel |
US4414213A (en) * | 1982-03-22 | 1983-11-08 | Mead Johnson & Company | Dihydropyridyl cyclic imidate esters and their pharmaceutical use |
JPS58208271A (ja) * | 1982-04-30 | 1983-12-03 | Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd | 1,4−ジヒドロピリジン誘導体 |
JPS6094963A (ja) * | 1983-10-31 | 1985-05-28 | Teijin Ltd | 1,4−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボン酸ジエステル誘導体及びその製造法 |
NZ212895A (en) * | 1984-08-22 | 1988-07-28 | Glaxo Spa | 1,4-dihydropyridine derivatives and pharmaceutical compositions |
DE3447169A1 (de) * | 1984-12-22 | 1986-07-03 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Optisch aktive nitrodihydropyridine, verfahren zur herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln |
JPS625958A (ja) * | 1985-07-03 | 1987-01-12 | Suntory Ltd | 1,4−ジヒドロピリジン誘導体、その製造法および循環系疾患治療剤 |
US4761420A (en) * | 1986-06-13 | 1988-08-02 | Laboratoires Syntex S.A. | Antihypertensive dihydropyridine derivatives |
US5075324A (en) * | 1986-12-24 | 1991-12-24 | Boehringer Biochemia Robin S.P.A. | Aralkyl-1,4-dihydropyridines, a method for their preparation and pharmaceutical composition containing them |
US5158963A (en) * | 1989-08-02 | 1992-10-27 | Kaken Pharmaceutical Co., Ltd. | 1-4-dihydropyridine derivative, process for preparing the same and pharmaceutical composition containing the same |
CA2048668A1 (en) * | 1989-12-29 | 1991-06-30 | Michio Nakanishi | Ethynylphenyl derivative, process for preparing the same and medicament for circulatory disease containing the same as an effective ingredient |
DE59410255D1 (de) * | 1993-12-10 | 2003-04-17 | Bayer Ag | Phenyl-substituierte 1,4-Dihydropyridine mit cerebraler Aktivität |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE1792764C3 (de) * | 1967-03-20 | 1981-04-23 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Coronarmittel |
GB1430961A (en) * | 1972-01-22 | 1976-04-07 | Yamanouchi Pharma Co Ltd | 1-substituted-1,4-dihyddrypyridine derivatives |
DE2508181A1 (de) * | 1975-02-26 | 1976-09-09 | Bayer Ag | 1,4-dihydropyridincarbonsaeurearal- kylester, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel |
GB1591089A (en) * | 1976-12-17 | 1981-06-10 | Fujisawa Pharmaceutical Co | 1,4-dihydropyridine derivatives and process for preparation thereof |
SE7910521L (sv) * | 1979-12-20 | 1981-06-21 | Haessle Ab | Nya 2-metyl-6-substituerade-4-(2,3-disubstituerad fenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-diestrar med hypotesiva egenskaper, samt forfarande for deras framstellning, och farmaceutiska beredningar innehallande desamma |
-
1980
- 1980-05-13 DE DE19803018259 patent/DE3018259A1/de not_active Withdrawn
-
1981
- 1981-04-27 NO NO811424A patent/NO811424L/no unknown
- 1981-05-04 AT AT81103338T patent/ATE5718T1/de not_active IP Right Cessation
- 1981-05-04 EP EP81103338A patent/EP0039863B1/de not_active Expired
- 1981-05-04 PT PT72964A patent/PT72964B/pt unknown
- 1981-05-04 DE DE8181103338T patent/DE3161760D1/de not_active Expired
- 1981-05-08 JP JP6841081A patent/JPS577468A/ja active Pending
- 1981-05-11 IL IL62841A patent/IL62841A/xx unknown
- 1981-05-11 GR GR64908A patent/GR74910B/el unknown
- 1981-05-11 PH PH25616A patent/PH18747A/en unknown
- 1981-05-11 CA CA000377326A patent/CA1175438A/en not_active Expired
- 1981-05-11 FI FI811437A patent/FI811437L/fi not_active Application Discontinuation
- 1981-05-12 IE IE1061/81A patent/IE51267B1/en unknown
- 1981-05-12 DK DK210281A patent/DK210281A/da not_active Application Discontinuation
- 1981-05-12 ZA ZA00813141A patent/ZA813141B/xx unknown
- 1981-05-12 ES ES502132A patent/ES502132A0/es active Granted
- 1981-05-12 AU AU70473/81A patent/AU541935B2/en not_active Ceased
- 1981-05-13 HU HU811323A patent/HU184434B/hu unknown
-
1982
- 1982-05-27 ES ES512592A patent/ES8304082A1/es not_active Expired
-
1984
- 1984-02-08 CA CA000447060A patent/CA1185182A/en not_active Expired
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
PT72964B (en) | 1982-06-25 |
PH18747A (en) | 1985-09-19 |
EP0039863B1 (de) | 1983-12-28 |
ATE5718T1 (de) | 1984-01-15 |
IE811061L (en) | 1981-11-13 |
ES8300093A1 (es) | 1982-10-01 |
DE3161760D1 (en) | 1984-02-02 |
ZA813141B (en) | 1982-04-28 |
ES512592A0 (es) | 1983-02-16 |
ES502132A0 (es) | 1982-10-01 |
DK210281A (da) | 1981-11-14 |
IE51267B1 (en) | 1986-11-26 |
GR74910B (no) | 1984-07-12 |
JPS577468A (en) | 1982-01-14 |
IL62841A (en) | 1984-11-30 |
ES8304082A1 (es) | 1983-02-16 |
AU541935B2 (en) | 1985-01-31 |
DE3018259A1 (de) | 1981-11-19 |
PT72964A (en) | 1981-06-01 |
AU7047381A (en) | 1981-11-19 |
HU184434B (en) | 1984-08-28 |
CA1175438A (en) | 1984-10-02 |
IL62841A0 (en) | 1981-07-31 |
EP0039863A1 (de) | 1981-11-18 |
CA1185182A (en) | 1985-04-09 |
FI811437L (fi) | 1981-11-14 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US4622332A (en) | Asymmetric diesters of Hantzsch dihydropyridines with hypotensive activity | |
EP0071819B1 (de) | Dihydropyridine mit positiv inotroper Wirkung, neue Verbindungen, ihre Verwendung in Arzneimitteln und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
US4248873A (en) | Nitro-substituted 1,4-dihydropyridines, processes for _their production and their medicinal use | |
US4492703A (en) | 4-(2-Substituted phenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid esters active on blood circulation | |
US4551467A (en) | Vasodilating cyanoalkyl esters of 1,4-dihydropyridines | |
CS228506B2 (en) | Method for the production of optical active ester of 1,4-dihydropyridincarboxyl acid | |
NO811424L (no) | 1,4-dihydropyridiner med forskjellige substiruenter i 2- og 6-stilling, fremgangsmaate til deres fremstilling og deres anvendelse i legemidler | |
EP0001769A1 (de) | 1,4-Dihydropyridincarbonsäureester mit schwefelhaltigen Estergruppen, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel | |
US4497821A (en) | Medicaments having antihypoxic and ischaemia-protective activity | |
US4565824A (en) | Certain nitratoalkyl ester dihydropyridines having antihypertensive properties | |
US4705794A (en) | Ischaemia or hypoxia controlling compositions containing pyridinecarboxylic acid esters | |
JPH0676380B2 (ja) | 新規な1,4−ジヒドロピリジン類 | |
DE2658804A1 (de) | Kreislaufbeeinflussende mittel | |
DE3130041A1 (de) | Dihydropyridine mit positiv inotroper wirkung, neue verbindungen, ihre verwendung in arzneimitteln und verfahren zu ihrer herstellung | |
US4642310A (en) | Circulation-active tetrahydrothienopyridines | |
DE2639498A1 (de) | Neue schwefelhaltige amino-dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel | |
US4798840A (en) | Coronary-active fluorine-containing 1,4-dihydropyridines | |
PL89256B1 (no) | ||
RU1816282C (ru) | Способ получени производных 2-аминоалкилтиометил-1,4-дигидропиридина или их энантиомеров | |
DE3781411T2 (de) | 2-(aminoalkylthio)methyl-1,4-dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen. | |
DE3206671A1 (de) | Dihydropyridine mit positiv inotroper wirkung, neue verbindungen, ihre verwendung in arzneimitteln und verfahren zu ihrer herstellung | |
WO1989003824A1 (en) | New pyrrolidines | |
CS271495B2 (en) | Method of new dihydropyridinamides production |