NO811424L - 1,4-dihydropyridiner med forskjellige substiruenter i 2- og 6-stilling, fremgangsmaate til deres fremstilling og deres anvendelse i legemidler - Google Patents

1,4-dihydropyridiner med forskjellige substiruenter i 2- og 6-stilling, fremgangsmaate til deres fremstilling og deres anvendelse i legemidler

Info

Publication number
NO811424L
NO811424L NO811424A NO811424A NO811424L NO 811424 L NO811424 L NO 811424L NO 811424 A NO811424 A NO 811424A NO 811424 A NO811424 A NO 811424A NO 811424 L NO811424 L NO 811424L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
ester
acid
alkyl
general formula
carbon atoms
Prior art date
Application number
NO811424A
Other languages
English (en)
Inventor
Egbert Wehinger
Horst Meyer
Friedrich Bossert
Stanislav Kazda
Kurt Stoepel
Robertson Towart
Wulf Vater
Original Assignee
Bayer Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Ag filed Critical Bayer Ag
Publication of NO811424L publication Critical patent/NO811424L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Description

Oppfinnelsen vedrører nye 1,4-dihydropyridiner med forskjellige substituenter i 2- og 6-stilling, flere fremgangsmåter til deres fremstilling, samt deres anvendelse i legemidler, spesielt kretsløp-påvirkende midler.
Det er allerede kjent, at man får 1, 4--dihydro-2,6-dime tyl-4--fenyl-pyridin-3» 5-dlkarboksylsyredie tylester' når man omsetter benzylidenaceteddiksyreetylester med 8-amino-crotonsyreetylester eller aceteddiksyreestylester og ammoniakk (E. Knoevenagel, Ber. dtsch, chem. Ges. 31, 743 (1898)).
Videre er det kjent at bestemte 1, A-dihydropyri - diner har interessante farmakologiske egenskaper (F. Bossert W. Vater, Naturwissenschaften 58, 578 (1971)).
Videre er det kjent dihydropyridiner som i 3-
og 5-stilling har forskjellige estergrupper (DE-OS 2 117
571). 1, U-dihydropyridiner med like estergrupper i 3- og 5-stilling og forskjellige substituenter i 2- og 6-stilling, er hittil ennå ikke blitt kjent.
Oppfinnelsen vedrører nye 1,4-dihydropyridiner
med forskjellige substituenter i 2- og 6-stilling og med den generelle formel I
hvori
R betyr en arylrest eller en tienyl-, furyl-, pyrryl-, pyrazolyl-, imidazolyl-, oxazolyl-, isoxazolyl-, tiazolyl-, pyridyl-, pyridazinyl-, pyrimidyl-, pyrazinyl-, chinolyl-, isochinolyl-, indolyl-, benzimidazolyl-, chinazolyl- eller chinoxalylrest, idet arylresten samt heterocyklyl eventuelt inneholder 1 til 3 like eller forskjellige substituenter fra gruppen fenyl, alkyl, alkenyl, alkinyl, alkoksy, alkenoksy, alkinoksy, alkylen, dioxyalkylen, halogen, trifluor-■ metyl, monof1uoralkoksy, polyf1uoralkoksy, hydroksy, amino, alkylamino, nitro, cyano, azido, karboksy, karbalkoksy, ka1 rbonamido, sulfonamido eller SO m-alkyl (m= 0 til 2),
R betyr en rettlinjet forgrenet eller cyklisk mettet eller umettet hydrokarbonrest som eventuelt er avbrutt med 1 eller 2 oksygenatomer i kjeden og/eller som eventuelt er substituert méd en fenyl- fenoksy:->fenyltio-, eller fenylsulfonylgruppe som på sin side igjen kan være substituert med halogen, cyano, dialkylamino, alkoksy, alkyl, trifluormetyl eller nitro,
R 2 og R^ L er alltid forskjellige, og hver betyr hydrogen eller en rettlinjet eller forgrenet,mettet eller umetted hydrokarbonrest som på sin side eventuelt er substituert med en mettet eller umettet cyklisk hydrokarbonrest og R^ betyr hydrogen eller en rettlinjet eller forgrenet alkylrest som eventuelt er avbrutt med en eller to oksygenatomer i alkylkjeden, eller betyr en aryl- eller aralkylrest.
Det ble f unnét at- man får 1 , 4-dihydropyridin - derivatene med formel I, når
A) Yliden-8-ketoe ster med den generelle formel II
hvori
R, R 1 og R 2 har overnevnte betydning, omsettes eventuelt i nærvær av inerteorganisk oppiøsningsmidler med enaminokarboksylsyreestere med den generelle formel III
hvori
R , R og R har overnevnte betydning, eller
B) Yliden-8-ketoester med den generelle formel II
hvori
1 2
R, R og R har overnevnte betydning
omsettes eventuelt i nærvær av inert organiske oppløsnings-midler med aminer med den generelle formel IV og B-ketokarboksylsyreestere. med den generelle formel V
hvori
R 3 , R L og R 1 har overnevnte betydning, eller
C) Yliden-3-ketoester med den generelle formel VI
hvori
R, R 1 og R L har overnevnte betydning
omsettes eventuelt i nærvær av inert organiske oppløsnings-midler med enaminokarboksylsyreestere med den generelle formel VII
hvori
R 2 , R 3 og R 1har overnevnte betydning, eller D) Yl iden-3-ketoester med' formel VI
hvori
R, R 1 og R L har overnevnte betydning, omsettes eventuelt
i nærvær av inert organiske oppiøsningsmidler med aminer med den generelle formel IV og 3-ketokarboksylsyreester med den generelle formel VIII
hvori
R 3 , R 2 og R<1>har overnevnte betydning, eller
E) Aldehyder med den generelle formel IX
iivori R har overnevnte betydning omsettes eventuell i nærvær av inerte•organiske oppløsnings-midler med enaminokarboksylsyreestere med den generelle formel III og 8-ketokarboksylsyr.eestere med den generelle formel VIII
hvori
R\ / R 3 , R 1 og R 2har overnevnte betydning, eller F) Aldehyder med den generelle formel IX
hvori
R har overnevnte betydning,
bringes til reaksjon eventuelt i nærvær av inerte organiske oppiøsningsmidler med enaminokarboksylsyreestere med den generelle formel VII og B-ketokarboksylsyreestere med den generelle formel V
hvori
R ? , R 3 , R 1 og'R L har overnevnte betydning.
G) For det tilfelle, at i formel I restene R, R-) og R o ikke har noen under hydrogenerende betingelser for foranderlige funksjonelle grupper, og R 2 er forskjellig fra. hydrogen, og R 3 og R L betyr et hydrogenatom, lar 1.4--di-hydropyridinene med formel XI ifølge oppfinnelsen seg også oppnå ved katalytisk hydrogenering av 2-dialkylamino-3, k-dihydropyridiner med formel X i nærvær av en edelmetall-
katalysator, idet formel X R 5 og R 6 betyr laverealkylrester som eventuelt med exocykliske nitrogena.tom danner en heterocyklisk ring.
1, 4--dihydr opyr id inderivatene ifølge oppfinnelsen har verdifulle farmakologiske egenskaper. På grunn av deres kretsløpspåvirkende virkning kan de finne anvendelse som antihypertensive midler, som vasodilatatorer, som cerebralterapeutika, såvel som coronarterapeutika og er således å anse som en berikelse av farmasien.
Alt etter typen av de anvendte utgangsstoffer kan fremstillingen av forbindelsen ifølge oppfinnelsen gjengis med følgende formelskjema, idet 1,4-dihydro-2-etyl - 6-me tyl -4- - (3' -ni tr of enyl) -pyr id in -3» 5-dikarboksylsyredietyl - ester, samt 1, 4-dihydro-2-metyl(31 -trif luormetylf enyl ) - pyridin-3»5-dikarboksylsyredietyle ster kan velges som eksempler:
Fremgangsmåtevariant A
Ifølge fremgangsmåte A bringes en yliden-8-ketoester med formel II
til reaksjon med enaminokarboksylsyreester med formel III
I formel II betyr
R fortrinnsvis en fenyl- eller naftylrest eller en tienyl-, furyl-, pyrryl-, pyrazolyl-, imidazolyl-, oxazolyl-, isoxazolyl-, tiazolyl-. pyridyl-, pyridaz inyl-, pyrimidyl-, pyrazinyl-, chinolyl-, isochinolyl-, indolyl-, benzimidazolyl chinazolyl- eller ch inoxalylre st. De nevnte heterocykler ' :■ samt spesielt fenylresten kan ha 1 eller 2 like eller forskjellige substituenter, idet det som substituenter fortrinnsvis skal anføres fenyl, rettlinjet eller forgrenet alkyl med 1 til 8, spesielt 1 til 4 ' karbonatomer, cykloalkyl med 3 til 7 karbonatomer, alkenyl eller alkinyl med 2 til 6 karbonatomer, spesielt 2 til 3 karbonatomer, alkoksy med fortrinnsvis 1 til 4»spesielt 1 til 2 karbonatomer, alkenoksy og alkinoksy med 2 til 6, spesielt 3 til 5 karbonatomer, tri-, tetra- og pentametylen, dioksymetylen, halogen som fluor, klor, brom eller jod, spesielt fluor, klor eller brom, trifluormetyl, trifluormetoksy, difluormetoksy, tetrafluoretoksy, nitro, cyano, azido, hydroksy, amino,
mono- og dialkylamino med fortrinnsvis 1 til 4»spesiélt 1 eller 2 karbonatomer pr. alkylgruppe, karboksy, karbalkoksy med fortrinnsvis 2 til 4»spesielt 2 eller 3 karbonatomer, karbonamido, sulfonamido eller SOm-alkyl, hvori m betyr et tall fra 1 til 2, dg alkyl inneholder fortrinnsvis 1 til 4. spesielt 1 eller 2 karbonatomer.
Videre betyr i formel II
R -i fortrinnsvis en rettlinjet, forgrenet eller cyklisk mettet eller umettet hydrokarbonrest med inntil 8, spesiélt • med inntil 6 karbonatomer som eventuelt er avbrutt med 1 eller 2 oksygenatomer i kjeden og/eller hvoriet hydrogenatom kan være substituert med en eventuelt med halogen spesielt fluor, klor eller brom, cyano, dialkylamino med hver gang 1 til 2 karbonatomer pr. alkylgruppe, alkoksy med 1 til '4 karbonatomer, alkyl med 1 til 4 karbonatomer, trifluormetyl eller nitro substituert fenyl-, fenoksy-, fenyltio- eller fenylsulfonylgruppe,
og
R 2 fortrinnsvis betyr hydrogen eller fortrinnsvis en rettlinjet eller forgrenet alkylrest med 1 til 8, spesielt 1
til 4 karbonatomer,hvori et hydrogenatom kan være substituert med en mettet eller umettet cyklisk hydrokarbonrest, med 3 til 7 karbonatomer, spesielt en fenylrest.
De som utgangsstoffer anvendte yl iden-3-keto - estere med formel II er kjent fra litteraturen eller kan fremstilles etter 1itteraturkjente metoder (sml. f. eks. G.Jones "The Knoevenagel Condensation" i org. Reactions, Vol XV, 204 ff (1967)).
Som eksempler skal nevnes: Ben zylidenformyleddiksyre metyle ster, benzyl iden-aceteddiksyremetyle ster, 2' -nitrobenzylidenaceteddiksyreetylester, 3'-nitrobenzylidenaceteddiksyre-n-butylester, 2'-kloracetbenzylideneddiksyreisopropylester, 2'-metoksybenzyliden-aceteddiksyreisobutylester, 2' -trifluorme tyl benzylidenacet-eddiksyrecyklopentylester, 3'-metylbenzylidenaceteddiksyre-cyklohexylester, 2'-cyanobenzylidenaceteddiksyreallylester, 3'-azidobenzylidenaceteddiksyrepropargylester, 3'-dimetyl-aminobenzylidenaceteddiksyre-tert.-butyl-ester, 3<1->metylsul-fonylbenzylidenaceteddiksyrebenzylester, 3'-nitrobenzyliden-aceteddiksyreisopropylester, 3'-nitrobenzylidenaceteddiksyre-(2-metoksye styl)-e ster, 21-nitroben zylidenaceteddiksyre-isobutylester, 2'-nitrobenzylidenaceteddiksyremetylester, 3'-nitrobenzylidenaceteddiksyreetylester, 3'-nitrobenzylidenaceteddiksyre - (2 -propoxye tyl ) -e ster , 3'-nitrobenzyliden-aceteddiksyrebenzylester, 3<1->nitrobenzyliden-aceteddiksyre-(2-fenyletyl)-ester, 3' -nitroben'zylidenaceteddiksyre-(2- fe no ksye tyl ) -e ster, 31 -nitro ben zyl idenace teddiksyre - .'(2 - fenyltioetyl)-ester, 31 -nitrobenzylidenaceteddiksyre-(2 - fenylsulfonyletyl)-ester, 2-cyanobenzylidenaceteddiksyre-(4.-kl or ben zyl)- ester, 3' -nitrobenzylidenaceteddiksyre-(4-trifluormetylbenzyl)-ester, 3'-metoksybenzylidenaceteddiksyre-(4-nitrobenzyl)-ester, 2'-trifluormetylbenzylidenaceteddiksyre-(4-metylbenzyl)-ester, 3'-nitrobenzylidenaceteddiksyre-(2-(3-trifluor,etylfenoksy)-etyl)-ester, 3<1->nitrobenzylidenaceteddiksyre(2-(3-klorfenoksy)-etyl)-ester, 2'-cyanobenzylidenaceteddiksyreetylester, 2'-cyanobenzylidenpropionyleddiksyre-estylester, 2'-nitrobenzylidenpropionyleddiksyremetylester, 3'-nitrobenzylidenpropionyleddiksyreetylester, 3'-nitrobenzyl ide npropionyleddiksyre -(2 -me to ksyetyl)-ester, 3-nitro-benzylidenpropionyleddiksyreisopropylester, 2'-nitrobenzyl-idenpropuionyleddiksyreisobutylester, 2'-klorbenzylidenpropionyleddiksyremetylester, 2'-cyanobenzylidenisobutanoyleddiksyreetylester, 3'-nitrobenzylidenisobutanoyleddiksyre-etylester, 2'-nitrobenzylidenisobutanoyleddiksyremetyle sterm 2<1->nitrobenzylidenisobutanoyleddiksyreisobutylester, 3'-nitrobenzylidenisobutanoyleddiksyre-(2-metoksyetyl)-ester, 3'-nitrobenzyliden - fenylaceteddiksyreetylester, 2'-nitrobenzyliden - T^-fenylaceteddiksyremetylester, 2'-nitrobenzyliden-X-fenylaceteddiksyreisobutylester, 3' -nitrobenzyliden- f-fenylaceteddiksyreisopropylester, 3'-nitrobenzyliden- r -fenylaceteddiksyre-(2-metoksyetyl)-e ster, 2 ' - trifluormetylbenzyliden- -fenylaceteddiksyreetyle ster, a-acety1-3-(pyridy1-3)-acrylsyremetylester, a-propionyl-8 -(pyridyl-2)-acrylsyreetyle ster, a-(n)-butanoyl-3 - (pyridyl-4)-acrylsyreisopropylester, a-isobutanoyl-8-(chinolinyl- $)-acrylsyre-cyklopentylester, a- fenylacetyl-3-(tienyl-2)-acrylsyre(2-metoksyetyl)-e ster, a-propionyl-8-(2-metyl-tiopyridyl-3)-acrylsyreetyle ster, a-prop ionyl-8 -(furyl-2)-acrylsyreisobutyle ster.
I formel III har R i samme betydning som i
formel II.
Videre betyr i formel III
R 3 fortrinnsvis et hydrogenatom eller en rettlinjet eller forgrenet alkylrest med 1 til 8 karbonatomer, spesiélt 1 til 4 karbonatomer, idet alkylresten eventuelt er avbrutt med et oksygenatom i alkylkjeden, eller betyr en fenylrest eller aralkylrest, spesielt en benzylrest,
og
R^ fortrinnsvis et hydrogenatom eller fortrinnsvis en rettlinjet eller forgrenet alkylrest med 1 til 8, spesielt 1
til 4 karbonatomer hvori et hydrogenatom kan være substituert med en mettet eller umettet cyklisk hydrokarbonrest med inntil 6 karbonatomer, spesielt en fenylrest.
De som utgangs stoffer anvendte enaminokarboksylsyreestere med formel III er kjent fra litteraturen eller kan fremstilles etter 1itteraturkjente metoder, (sml. A.C.
Cope, J. Amer.chem. Soc. 67 1017 (1945)).
Som eksempler skal nevnes: B.-amino -cro ton syrerne tyl ester,8-aminocrotonsyre-etylester, g-metylamino-crotonsyreetylester, g-n-butyl-amino-crotonsyreisopropylester,. B-isobutylamino-crotonsyre-metylester, 8-(2-metoksyetylamino)-crotonsyremetylester,3-aminocrotonsyremetyle ster, Q-benzylamino-crotonsyre-n - propylester, 3-amino-B-etyl-acrylsyre-metylester, B-amino-3-e tyl-acryl syree tyle ster,8-amino-B-etyl-acrylsyreisorpopyl-ester, 8-amino-B-etyl-acrylsyreneopentylester, B-amino-3-etyl-acrylsyreallyl ester, B-amino-B-etylacrylsyrepropangylester, B-amino- B-etyl-acrylsyrebenzyle ster, B-amino-3-etyl-acrylsyre-(2 -f enyl etyl ) -e ster, B-amino-3-etyl.acrylsyre-(2-fenoksy-etyl) -e ster, B-amino-B-e tylacrylsyre-(2-fenyltioetyl)-ester, 8-amino-3-etylacrylsyre -(2-fenylsulfonetyl ) -ester, 8-amino-8-etylacrylsyre - (4-klorbenzyl)-ester, 3-amino-B-etyl-acrylsyre-(3,4-diklorbenzyl)-ester, B-amino-B-etyl-acrylsyre-(3, 4. 5 - tr ime to ksy ben zyl e ster )-3-amino-3-etyl-acrylsyre-(4-trifluormetylbenzyl)-ester,3-amin0-8-etyl-acrylsyre-(4-nitrobenzyl)-ester, B-amino-B-e tyl-acrylsyre-(2-(3- trifluormetylfenoksy)-etyl)-ester, B-amino-3-etyl-acrylsyre-(2-(3-metylfenoksy)-etyl)-ester, 3-amino-8-propylacrylsyre-metylester, B-amino-3-isopropyl-acrylsyremetylester, B-amino- B-n-butylacrylsyremetylester, 8-amino-B-isobutyl-acrylsyre - me tyle ster,8-amino-8-cyklohexylmetylacryl syrerne tylester, 8-am 4-n 0-8-ben zyl-acryl syre - me tyle ster, 8-amino-8-(2-fenyle tyl) - acrylsyre-etyle ster.
Som fortynningsmiddel kommer det på tale inert organisk oppløsningsmidler. Hertil hører fortrinnsvis alkoholer som etanol, metanol, isopropanol, etere som dioxan, dietylester, tetrahydrofuran, glykolmonometylester, glykol - dimetyleter eller iseddik, dimetylformamid, dimetylsulfoksyd, acetonitril, pyridin og hexametylfosforsyretriamid.
Reakjsonstemperaturene kan varieres innen et
stort område. Vanligvis arbeider man mellom 20 og 150°C, fortrinnsvis mellom 20 og 100°C, spesielt ved det eventuelle oppløsningsmiddels koketemperatur.
Omsetningen kan gjennomføres ved normaltrykk, men også ved forhøyet trykk. Vanligvis arbeider man under normaltrykk.
Ved gjennomføring av fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen, bringes et Mol av yliden-8-ketoestrene med formel II til omsetning med et Mol enaminokarboksylsyreester med formel II.i et egnet oppløsningsmiddel. Isolering og rens-ing av stoffene ifølge oppfinnelsen foregår fortrinnsvis således at man avdestillerer oppløsningsmiddelet i vakuum,
og omkrystalliserer det eventuelt først etter avkjøling krystallinsk dannede residiv fra et egnet oppløsningsmiddel.
Fremgangsmåtevariant B
Ifølge fremgangsmåte B bringes yliden-8-ketoester med formel II
til reaksjon med et amin med formel IV og en 8-ketokarboksylsyreester med formel V
I formlene II, IV og V har restene R, R 1 , R 2,
R og R fortrinnsvis den under fremgangsmåtevariant A angitte betydning.
Eksempelvis for de som utgangsstoffer yliden-B-ketoester med formel II er det allerede anført under fremgangsmåtevariant A.
Ifølge oppfinnelsen anvendbare aminer med formel
IV er allerede kjent.
Som eksempler kan det nevnes:
Ammoniakk, metylamin, n-propylamin, isopropyl-amin, n-butylamin, i sobutylamin, B-metoksyetylamin, benzyl-amin, anilin.
De som utgangsstof f er anvendte 8~ ketokarboksyl - syreestere med formel V er kjent fra litteraturen, og kan fremstilles etter 1itteraturkjente metoder (f. eks. D. Borrmann, "Umsetzung von Diketen mit Alkoholen, Phenolen
und Mercaptanen", i Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Vol. VII/4. 230 ff (1968) Y. Oikawa, K. Sugano og
0. Yonemitsu, J. Org. Chem. 43, 2087 (1978)).
Som eksempler skal nevnes: Aceteddiksyremetyle ster, aceteddiksyreetylester, aceteddiksyre-n-butylester, aceteddiksyreisopropylester, aceteddiksyrecyklopentylester, aceteddiksyreallylester, aceteddiksyrepropargylester, acetedddiksyrebenzylester, aceteddiksyre-(2-fenyle tyl)-ester, aceteddiksyre-(2-fenoksyetyl)-ester, aceteddiksyre-(2-fenylsulfonyletyl)-ester, propionyl-eddiksyremetylester, propionyleddiksyreetylester, propionyl-eddiksyreisopropylester, propionyleddiksyrecyklopentylester, propionyleddiksyreallylester, propionyleddiksyrepropargyl-ester, propionyleddiksyrebenzylester, propionyleddiksyre-(4-klorbenzyl)-ester, propionyleddiksyre-(3,4-diklorbenzyl)-ester, propionyleddiksyre-(4-trifluormetylbenzyl) -ester, prop ionyleddiksyre-(2-fenyletyl)-ester, propionyleddiksyre-(2-fenoksyetyl)-ester, propionyleddiksyre-(2-3-trifluormetyl-fenoksy)-etyl)-ester, propionyleddiksyre-(2-fenyltioetyl)-ester, isobutanoyleddiksyremetylester, "^-cyklohexylaceteddik-
syreetylester, Y"-fenylaceteddiksyremetyle ster.
Som fortynningsmidler kommer det på tale alle inerte organiske,oppiøsningsmidler. Hertil hører fortrinnsvis alkoholer som etanol, metanol, isopropanol, etere som dioksan, dietylester, tetrahydrofuran, glykolmonometylester, glykoldimetyleter eller iseddik, dimetylformamid, dimetyl-dulfoksyd, acetonitril, pyridin og hexametylfosforsyretriamid.
Reaksjonstemperaturene kan varieres innen et stort område. Vanligvis arbeider man mellom 20 og 150°C, fortrinnsvis imidlertid ved det eventuelle oppløsnings-middels koketemperatur.
Omsetningen kan gjennomføres ved normalt trykk, men også ved forhøyet trykk. Vanligvis arbeider man under normalt trykk.
Ved gjennomføring av fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen anvendes i reaksjonen deltagende stoffer med formel II og IV og V hver gang i molare mengder. Det anvendte amin tilsettes hensiktsmessig i overskudd på 1 til 2 Mol. Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan lett renses ved omkrystallisasjon av et egnet oppløsningsmiddel.
Fremgangsmåtevariant C
Ifølge fremgangsmåtevariant C omsettes en yliden-B-ketoester med formel VI
med en enaminokarboksylsyreester med formel VII
1L
I formlene VI og VII har restene R, R , R , R og R^ fortrinnsvis den under fremgangsmåtevariant A angitte betydning.
De som utgangsstoffer anvendte yliden-8-ketoe ster med formel VI er kjent fra litteraturen, og kan fremstilles etter 1itteraturkjente metoder (sml. f. eks. G. Jones "The Knoevenagel Condensations" in Org. Reactions, Vol. VX, 204 ff (1977)).
Som eksempler skal nevnes: Benzylidenformyleddiksyremetyl ester, benzyliden-ace teddiksyremetyle ster, 2-nitrobenzyl idenaceteddiksyre-etylester, 3'-nitrobenzylidenaceteddiksyre-n-butyl-ester, 2'-kloracetbenzylideneddiksyreisopropylester, 2'-metoksy-benzylidenaceteddiksyreisobutylester, 2' -trifluormetyl benzyl - idenaceteddiksyrecyklopentyle ster, 2'-metylbenzyliden-aceteddiksyrecyklohexylester, 2<!->cyanobenzylidenaceteddiksyreallylester, 3'-azidobénzylidenaceteddiksyrepropargyl-ester, 3'-dimetylaminobenzylidenaceteddiksyre-tert.-butylester, 3'-,etylsulfonylbenzylidenaceteddiksyrebenzyleste r, 3'-nitro-benzylidenaceteddiksyreisopropylester, 3'-nitrobenzylidenaceteddiksyre - (2 -me to ksye tyl ) -e ster , 2'-nitrobenzyliden-aceteddiksyreisobutylester, 2'-nitrobenzylidenaceteddiksyre-.etylester, 3'-nitrobenzylidenaceteddiksyreetylester, 3'-nitrobenzylidenaceteddiksyrebenzylester, 3'-nitrobenzyliden - aceteddiksyre-(2-fenyletyl)-ester, 3'-nitrobenzyliden-ace teddiksyre - (2 -f eno ksye tyl ) -e ster , 3'-nitrobenzyliden-ace teddiksyre-(2-fenyltioetyl)-ester, 3'-nitrobenzylidenaceteddiksyre-(2-fenylsulfonyletyl)-e ster, 2'-cyano ben zyliden - aceteddiksyre - (4.-klor ben zyl )-ester, 3' -nitrobenzylidenaceteddiksyre- (4-trifluormetyl benzyl)-ester, 3<1->metoksybenzyliden-ace teddiksyre - (4-n itro be-n zyl ) -e ster, 2 1 -tr ifluor me tyl benzyl - idenaceteddiksyre-(4-metylbenzyl)-ester, 3<1->nitrobenzylidenaceteddiksyre-(2-(3-trifluormetylfenoksy)-etyl)-ester, 31 - nitrobenzylidenaceteddiksyre-(2-(3-klorfeno ksy)-etyl)-
ester, 2'-cyanobenzylidenaceteddiksyreetylester, 2'-cyano-benzylidenpropionyleddiksyreetylester, 2'-nitrobenzylidenpropionyleddiksyremetylester, 3'-nitrobenzylidenpropionyleddiksyreetylester, 3'-nitro-benzylidenpropionyleddiksyre-(2-metoksyetyl)-ester, 3'-riitrobenzylidenpropionyleddiksyre-isopropylester, 2'-nitrobenzylidenpropionyleddiksyreiso-butylester, 2'-klorbenzylidenpropionyleddiksyremetylester, 2'-cyanobenzylidenisobutanoyleddiksyreetylester, 3'-nitro-
benzylidenisobutanoyleddiksyreetylester, 2'-nitrobenzyl iden - isobutanoyleddiksyremetylester, 2'-nitrobenzylideniso-butanoyleddiksyreester, 3'-nitrobenzylidenisobutanoyl-eddiksyre-(2-metoksyetyl)-ester, 3' -nitrobenzyliden - T-fenylaceteddiksyreetylester, 2'-nitrobenzyliden, T^-fenylaceteddik-syremetylester, 2' -nitrobenzyliden - f-fenyleddiksyreiso-butylester, 3<1->nitrobenzyliden-T-fenylaceteddiksyreiso-propylester, 3' -nitrobenzyliden-^-f enylaceteddiksyre-(2-metoksyetyl) - e ster, 2 1 -tr if luorme tyl benzyl iden - enyl - aceteddiksyreetyle ster, a-ace tyl-8-(pyridyl-3)-acryl syrerne tylester, a-propionyl-8 -(pyridy1-2)-acrylsyreetylester, a-(n )-butanoyl-8-(pyridyl-4-)-acrylsyreisopropylester, a-isobutanoyl-8-(chinolinyl-4)-acrylsyrecyklopentylester, a-fenylacetyl-8-(tienyl-2)-acrylsyre-(2-metoksyetyl)-ester, ot-pr op ionyl- 3- (2-metyltio -pyr idyl - 3 ) -acryl syre etyle ste r, a-propionyl-8-(furyl-2)-acrylsyreisobutylester.
De som utgangsstoffer anvendte enaminokarboksylsyreestere med formel VII er kjent fra litteraturen, eller kan fremstilles etter litteraturkjente metoder (sml. A.C. Cope, J. Amer. Chem. Soc. 67, 1017 (1945)).
Som eksempler kan nevnes: 8-amirio-crotonsyremetyle ster, 8-aminocrotonsyre-estylester, 8-metylamino-crotonsyreetylester, 8-n-butyl-amino-crotonsyreisopropylester, 8-isobutylamin-croton syre - metyle ster, 8-(2-me toksyetylamino)-crotonsyremetyle ster, 8-benzylamino-crotonsyre-n-propylester, 8-amino-B-etyl - acrylsyre metylester, 8-amino-B-etyl-acrylsyreetyl ester, 8-amino- B-etyl-acrylsyreisopropyle ster, 8-amino-B-etyl-acryl-syrecyklopentylester, 8-aminoB-etyl-acrylsyreallylester, B-amino-B-etyl-acrylsyrepropargylester, 8-amino-8-etyl-acrylsyrebenzylester, B-amino-B-etylacrylsyre-(2-fenyletyl)-ester, 8-amino-B-etyl-acrylsyre-(2-fenoksyetyl)-ester, 3-amino-B-etyl-acrylsyre-(2-fenyltioetyl)-ester, B-amino-B-etyl-acrylsyre -(2-fenylsulfonyletyl)-e ster, B-amino-B-etyl-acrylsyre-(4-klorbenzyl)-ester, B-amino-B-etyl-acrylsyre -(3,4-diklor-benzyl)-ester, 8-amino-B-etyl-acrylsyre-(3,4»5-trimetoksy-benzyl)-ester, 8-amino-8-etylacrylsyre-(4-trifluormetyl - benzyl)-ester, 3-amino-3-etyl-acrylsyre-(4-nitrobenzyl)-ester, 3-amino- 3-etyl-acrylsyre-(2-(3-trif1uorme tylfeno ksy)-etyl)-ester, 3-amino-8-etyl-acrylsyre-(2-klorfenoksy)-etyl)-ester, 3-amino -3-etyl -acrylsyre-(2-(3.-metylfenoksy)-etyl)-ester, 3-amino- 8-propyl-acrylsyre metyle ster, 8-amino-B-isopropyl-acrylsyre metyle ster, 8-amino- 8-n-butyl-acrylsyre metyl -
ester, 3-amino-3-isobutyl-acrylsyre metyle ster, 8-amino-3-cy klohexyl me tyl -acryl syre me ty le ster, 3-amino - 3 -ben zyl- -acryl - syremetylester, 8-amino- 3-(2-fenylestyl) -acrylsyreetyle ster
Som fortynningsmiddel kommer det på tale alle inerte organiske oppiøsningmidler• Hertil hører fortrinnsvis alkoholer som etanol, metanol, isopropanol, etere,
som dioksan, dietyleter, tetrahydrofuran, glykolmonoraetyl - eter, glykoldimetyleter eller iseddik, dimetylformamid, dimetylsulfoksyd, acetonitril, pyridin og hexametylfosfor - syretriamid.
Reaksjonstemperaturene kan varieres innen et stort område. Vanligvis arbeider man mellom 20 og 150°C, fortrinnsvis mellom 20 og 100°C, spesielt ved det eventuelle oppløsningsmiddelets koketemperatur.
Omsetningen kan gjennomføres ved normalt trykk, men også ved forhøyet trykk. Vanligvis arbeider man under normaltrykk.
Ved gjennomføring av fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen, omsettes 1 Mol av yliden-8-ketoester med.formel VI med et Mol enaminokarboksylsyreester med formel VII
i et egnet oppløsningsmiddel.
Fremgangs måtevariant D
Ifølge fremgangsmåtevariant D omsettes en yliden-8-ketoester med formel VI
med et amin med formel IV og en 8-keto karboksylsyreester med formel
I formlene VI, IV og VIII har restene R, R<1>, R^, R3 og
R 2 fortrinnsvis den under fremgangsmå°tevarian<t>A angitte be tydning.
Eksempler på de som utgangsforbindelser anvendte yl iden-6-ketoestere med formel VI er allerede opp-ført under fremgangmsåtevariant C.
Ifølge oppfinnelsen anvendbare aminer med formel
IV er allerede omtalt under fremgangsmåtevariant B.
De som utgangsstoffer anvendte S-ketokaroksyl-syreestere med formel VIII er kjent fra litteraturen,, eller kan fremstilles etter 1itteraturkjente metoder (f. eks.
D. Borrmann, "Umsetzung von Diketen mit Alkoholen, Phenolen und Mercaptanen", i Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Vol. VII/4-, 230 ff (1 968), Y. Oikawa, K Sugano og
0. Yonemitsu, J. Org. Chem. 43, 2087 (1978)).
Som eksempler skal nenves: Aceteddiksyreme tyle ster, aceteddiksyree tyle ster, aceteddiksyre-n-butyle ster, aceteddiksyreisopropylester, aceteddiksyrecyklopentylester, aceteddiksyreallylester, acet-eddiksyrépropargylester, aceteddiksyrebenzylester, aceteddiksyre-(2-fenyle styl)-e ster, aceteddiksyre-(2-fenoksy-etyl)-ester, aceteddiksyre-(2-fenyltioetyl)-ester, aceteddiksyre- (2-fenylsulfonyletyl ) -e ster, propionyleddiksyre - metylester, propionyleddiksyreetylester, propionyleddiksyre-isopropylester, propionyleddiksyrecyklopentylester, pro-pionyleddiksyreallyle ster, propionyledd iksyrepropargyle ster, propionyleddiksyre benzyle ster, propionyleddiksyre -(4-klor - benzyl=-ester, propionyleddiksyre-(3,4-diklorbenzyl)-ester, propionyleddiksyre -(4-trifluormetylbenzyl )-ester, propionyleddiksyre- (2-fenyletyl)-ester, propionyleddiksyre-(2-fenoksy-etyl)-ester, prop ionyleddiksyre-(2-(3-trifluormetylfenoksy)-etyl)-ester, propionyleddiksyre-(2-fenyltioetyl )-ester, i so bu tanoyl edd i ksy re me tyl ester, "V"-cyklohexylaceteddiksyre - etylester, V-fenylaceteddiksyremetyl-ester.
Som fortynningsmidler kommer det på tale alle inerte organiske oppiøsningsmidler. Hertil hører fortrinnsvis alkoholer som etanol, metanol, isopropanol, etere, som dioksan, dietyleter ,'■ tetrahydrofuran, glykolmonometyleter, glykoldimetyleter eller iseddik, dimetylformamid, dimetylsulfoksyd, acetonitril, pyridin og hexametylfosfor syre - triaraid.'
Reaksjonstemperaturene kan varieres innen et stort område. Vanligvis arbeider man mellom 20- og 150°C, fortrinnsvis imidlertid ved det eventuelle oppløsnings-middelets koketemperatur.
Omsetningen kan gjennomføres ved normalt trykk, men også ved forhøyet trykk. Vanligvis arbeider man under normal trykk.
Ved gjennomføring av fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen, anvendes de i reaksjonen deltagende stoffer med formel VI, IV og VIII hver gang i molare mengder.
Det anvendte amin tilsettes hensiktmessig i overskudd fra
1 til 2- Mol.
Fremgangsmåtevariant E
Ifølge fremgangsmåte E omsettes et aldehyd med formel IX
med en enaminokarboksylsyreester med formel III
og en 3-ketokarboksylsyreester med formel VIII.
-I formlene IX, III og VIII har restene R, R , R , R^ og R fortrinnsvis de under fremgangsmåtevariant A angitte betydning.
De som utgangsstoffer anvendte aldehyder med formel
IX er kjent fra litteraturen, eller kan fremstilles ifølge litteraturkjente metoder (sml. f. eks. E.Mosettig, Org. Reactions VIII, 218 ff (1954)).
Som eksempler skal nevnes:
Benzaldehyd, 2-, 3-eller 4- fenylbenzaldehyd, a-eller 3-naftylaldehyd, 2-, 3-eller 4-metylbenzaldehyd, 2-eller 4-n-butylbenzaldehyd, 2-, 3- eller 4-isopropyl-benzaldehyd, 2- eller 4-cyklopropylbenzaldehyd, 2-vinyl - benzaldehyd, 2-etinylbenzaldehyd, 2,3-tetrametylenbenz-aldehyd, 3»4-dioksymetylenbenzaldehyd, 2-, 3- eller 4-metoksybenzaldehyd, 2-cyklopropylmetyloksybenzaldehyd, 2-propargyloksybenzaldehyd, 2-allyloksybenzaldehyd, 2-, 3-eller 4-klor/brom/f1uorbenzaldehyd, 2-, 3-eller 4-trifluor-,etylbenzaldehyd, 2-, 3- eller 4-trifluormetoksybenzalde-hyd, 4-hydroksybenzaldehyd, 2-, 3- eller 4-nitrobenzaldehyd, 2- , 3- eller 4-cyanobenzaldehyd, 3-karboetoksybenzaldehyd, 3- eller 4-karbamoylbenzaldehyd, 2-, 3- eller 4-metyltio-benzaldehyd, 2-, 3- eller 4-metylsulfinylbenzaldehyd, 2-, 3-eller 4-nietylsulf onylbenzaldehyd, 3, 4, 5-trime toksybenz - aldehyd, 2,3- eller 2,6-diklorbenzaldehyd, 2,4-dimetylbenz- aldehyd, 2,4- eller 2,6-dinitrobenzaldehyd, 2-klor-6-nitrobenzaldehyd, 4-klor-2-nitrobenzaldehyd, 2-nitro-4-metoksy-benzaldehyd, 2-nitro-4-cyanobenzaldehyd, 2-klor-4-cyanobenzaldehyd, 4-cyano-2-metylbenzaldehyd, 3-metyl-4-trifluormetyl - benzaldehyd, 3-klor-4-trifluormetylbenzaldehyd, 4-klor-3-sulfamoksybenzaldehyd, tiofen-2-aldehyd, furan-2-aldehyd, pyrrol-2 -aldehyd, pyrazol-4-aldehyd, imidazol-2-aldehyd, oxa-zol-2-aldehyd, isoxazol-3-aldehyd, tiazol-2-aldehyd, pyridin-2-aldehyd, pyridin-3-aldehyd, pyridin-4-aldehyd, 4-metyl-pyridin-2-aldehyd, 6-metylpyridin-2 -aldehyd, pyridazin-4- aldehyd, pyrimidin-4-aldehyd, pyrazin-2-aldehyd, chinolin-4-aldehyd, isochinolin-1-aldehyd, indol-3-aldehyd, benz-imidazol-2-aldehyd, chinazolin-2-aldehyd, chinoksalin-2-alde - hyd.
De ifølge oppfinnelsen anvendbare enaminokarboksylsyreestere med formel III er allerede angitt under fremgangsmåtevariant A, de ifølge oppfinnelsen anvendbare 8-keto karboksylsyreestere med formel VIII er angitt under fremgangsmåtevariant D.
Som fortynningsmidler kommer det på tale
alle inerte organiske oppiøsningsmidler. Hertil hører fortrinnsvis alkoholer som etanol, metanol, isopropanol, etere som dioksan, dietyleter; tetrahydrofuran, glykolmonometyleter, glykoldimetyleter eller iseddik;^ dime tylf ormamid, dimetylsulfoksyd, acetonitril, pyridin og hexametylfosforsyretriamid.
Reaksjonstemperaturene kan varieres innen et stort område. Vanligvis arbeider man mellom 20 og 150°C,
fortrinnsvis imidlertid ved det eventuelle oppløsnings-middelets koketemperatur.
Omsetningen kan gjennomføres ved normal trykk, men også ved forhøyet trykk. Vanligvis arbeider man under
.normal trykk.
Ved gjennomføringen av fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen, anvendes de i reaksjonen deltagende stoffer med formlene IX, III og VIII hver gang i molare mengder.
FremgangBmåtevariant F
Ifølge fremgangsmåte F omsettes en aldehyd med formel IX
med en enaminokarboksylsyreester med formel VII og en 3-ketokarboksylsyreester med formel V.
I formlene IX, VII og V har R, R<1>, R , R og R^" fortrinnsvis den under f remgangsmåtevariant A angitte betydning.
De som utgangsstoffer angitte aldehyder med formel IX er oppført under fremgangsmåtevariant E, enamino-karboksylsyreestrene med formel VII under fremgangsmåtevariant C, og 3-ketokarboksylsyreestrene'med formel V under fremgangsmåtevariant B.
Som fortynningsmidler kommer det på tale alle inerte organiske oppløsningsmidler. Hertil hører fortrinnsvis alkoholer som etanol, metanol, isopropanol, etere som dioksan, dietyleter, tetrahydrofuran, glykolmonometyleter, glykoldimetyleter eller iseddik, dimetylformamid, dimetylsulfoksyd, acetonitril, pyridin og hexametylfosfor syre - triamid.
Reaksjonstemperaturene kan varieres innen et stort område. Vanligvis arbeider man mellom 20 og 150°C, fortrinnsvis imidlertid ved det eventuelle oppløsnings-middelets koketemperatur.
Omsetningen kan gjennomføres ved normal trykk, men også ved for høyet trykk. Vanligvis arbeider man under normal trykk.
Ved gjennomføring av fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen anvendes de i reaksjonen deltagende stoffer med formlene IX, VII og V hver gang i molare mengder.
Fremgangsmåtevariant G
For det tilfelle at i formel I restene R, Ri
og R 2 ikke har noen under hydrogenerende betingelser foranderlige funksjonelle grupper, og R 2er forskjellig fra hydrogen, og R 3 og R L betyr et hydrogenatom, lar 1,4-dihydropyridinene med formel XI ifølge oppfinnelsen seg også fremstille ved katalytisk hydrogener ing av 2-dialkylamino-3,4-dihydropyridiner med formel X i surt miljø i nærvær av en edelmétallkatalysator.
1 2
I formlene X og XI har resten R, R og R
den under fremgangsmåtevariant A angitte betydning, idet det gjelder overnevnte begrensning.
5 6
I formel X betyr R og R som kan være like eller forskjellig, fortrinnsvis en laverealkylrest med 1 til 4 karbonatomer, spesielt med 1 til 2 karbonatomer idet restene R 5 og R 6 sammen med exocykliske nitrogenatom fortrinnsvis kan danne en 5- til 7-leddet heterocyklisk ring.
De som utgangsstoffer anvendte 2-dialkylamino-3,4-dihydropyridiner med formel X er kjent fra litteraturen, eller kan fremstilles etter 1itteraturkjente metoder,
(se H. Meyer, F. Bossert og H. Horstmann, Liebigs Ann. Chem. 1 895 (1 977)).
Som eksempler skal nevnes: 2-dimetylamino-3,4-dihydro-6-metyl-4-(3-klor-fenyl)-pyridin-3,5-dikarboksylsyredietylester, 2-dimetyl - amin o- 3, 4-dihydro -6 -etyl - 4- - (2 ' -klorfenyl) -pyridin -3,5-dikarboksylsyredietylester, 3-dimetylamino-3»4-dihydro-6 -pr op yl -4-- (2 1 -me to ksy f enyl )-pyridin-3,5 -di kar bo ksylsyre-dietenylester, 2-dimetylamino-3,4-dihydro-6-isopropyl-4-(21-me tylfenyl)-pyridin-3,5-dikarbo ksylsyredietylester, 2 -
(1-pyrrolidinyl)-3,4-dihydro-6-metyl-4-(2'-trifluorme tyl - fenyl)-pyridin-3,5-dikarbo ksylsyredietylester, 2-(1-pyrr - olidinyl)-3,4-dihydro-6-etyl-4-(2'-trifluormetylfenyl)-pyridin-3,5-dikarbo ksylsyredietylester. 2-(1-piperidinyl)-3,4-dihydro-6-metyl-4-(2'-trifluormetylfenyl)-pyridin-3,5 - dikarbo ksylsyredietylester, 2-(l-piperidinyl)-3,5-dihydro-6-metyl-4-(2'-klorfenyl)-pyridin- 3,5-dikarboksylsyredie ty 1-e ster.
Som edel metallkatalysatorer kommer det fortrinnsvis i betraktning platina og platinadioksyd som oppiøsnings-middel,fortrinnsvis iseddik.
ReaksJ onstemperaturen kan varieres i et stort område, vanligvis arbeider man mellom 10 og 100°C, fortrinnsvis imidlertid ved værel se stemperatur.
Omsetningen kan gjennomføres ved normalt trykk eller også ved forhøyet trykk. Spesielt fordelaktig er anvendelsen av et svakt overtrykk.
Ved gjennomføring av fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen, hydrogeneres som utgangsstoff anvendte 3» 4--dihydropyridin-derivat med formel X i nærvær av en egnet edelmetallkatalysat.or i iseddik inntil opptak av den ekvimolare mengde hydrogen.
Overnevnte fremstillingsfremgangsmåte er bare angitt til anskueliggjøring, og fremstilling av forbindelse med formel I er ikke begrenset til disse fremgangsmåter,
men enhver modifikasjon av disse fremgangsmåter er anvend-bar på samme måte for fremstilling av forbindelsene ifølge oppfinnelsen.
Alt etter valg av utgangsstoffer kan forbindelsene ifølge oppfinnelsen eksistere i stereo i so mere former,
som enten forholder seg som bilde og speilbilde (enantiomere) eller som ikke forholder seg som bilde og speilbilde (dia-stereomere). Såvel antipoder som også raceformene som
også diastereomerblandingene er gjenstand for foreliggende oppfinnelse. Raceformene lar seg likeledes som diastereo-merene adskille på kjent måte i de stereoisomere enhetlige bestanddeler (sml. f. eks. E.L. Eliel. Sterochemistry og Carbon Compounds, McGraw Hill, 1962).
For uten nedenfor oppførte fremstilllngseksmpler skal • det nevnes følgende.virksomme stoffer i følge oppfinnelsen: 1,4-dihydro-2-etyl-6-metyl-4-(2'-nitrofenyl)-pyridin-3,5-dikarboksylsyredietyle ster, 1,4-dihydro-2-etyl - 6-metyl-4-(2'-nitrofenyl)-pyridin-3,5-dikarboksylsyredi - n-butyle ster, 1,4-dihydro-2-etyl-6-metyl-4-(2' -nitrofenyl)-pyridin-3,5-dikarboksylsyrediisobutylester, 1,4-dihydro-2.etyl-6-metyl-4-(2' -nitrofenyl)-pyridin-3,5-dikarbo ksylsyre - dibenzylester, 1,4-dihydro-2-etyl-6-metyl-4-(2'-nitrofenyl)-pyridin-3,5-dikarbo ksylsyre-bis-(2-meto ksyetyl)-e ster, 1,4-dihydro-2-etyl-6-me tyl-4-(21-cyanofenyl)-pyridin-3,5-dikarbo k-syl syr ed i me.tyle ster, 1, 4-dihydro -2 -etyl - 6-metyl -4- (2 '• -cyano - fenyl)-pyridin-3,5-dikarboksylsyredipropylester, 1,4 -dihydro- 2-etyl-6-metyl-4-(21-cyanofenyl)-pyridin-3» 5-dikarboksyl-syrediisopropylester, 1, 4-dihydro -2-etyl-6-metyl-4-(2 ' -tri-fluormetylfenyl)-pyridin-3» 5-dikarboksylsyredimetylester, 1, 4-dihydro-2-etyl-6-metyl-4--(2 1 -trifluormetylfenyl)-pyridin-3» 5-dikarboksylsyredipropylester, 1,4-dihydro-2-etyl-6-metyl-4-(3'-nitrofenyl)-pyridin-3» 5-dikarboksylsyre - dietylester, 1,4-dihydro-2-etyl-6-metyl-4-(3<1->nitrofenyl)-pyridin-3» 5-dikarboksylsyredipropylester, 1,4-dihydro-2-etyl-6-metyl-4 - (31-nitrofenyl)-pyridin-3,5-dikarboksylsyre - dicyklopentylester, 1,4-dihydro-2-etyl-6-metyl-4-(3<1->nitrofenyl )-pyridin-3» 5-dikarboksylsyrediallylester, 1,4-dihydro-2-etyl-6-metyl-4-(3'nitrofenyl)-pyridin-3»5-dikarboksylsyre - bis-(2-propoksyetyl)-ester, 1, 4-dihydro-2 -etyl - 6- metyl -4-(31-nitrofenyl)-pyridin-3» 5-dikarboksylsyre-bis-(2-fenoksy-etyl) -ester, 1, 4-dihydro-2-etyl -6-.me tyl - 4-(2' - me toksy-fenyl)-pyridin-3,5-dikarbo ksylsyredime tylester, 1,4-dihydro-2-etyl-6-metyl-4-(21-metoksyfenyl)-pyridin-3,5-dikarbo ksylsyredietylester, 1,4-dihydro-2-etyl-6-metyl-4-(2<1->klorfenyl)-pyridin-3» 5-dikarboksylsyredietylester, 1,4-dihydro-2-etyl-6-metyl-4-(pyridy1-3)-pyridin-3,5-dikarboksylsyredimetyle ster, 1,4-dihydro-2-etyl-6-metyl-4-(pyridyl-3) -pyridin -3.5-dikarboksylsyredietylester, 1,4-dihydro -2 -etyl-6-metyl-4-(pyr i dy 1-2)-pyridin-3» 5-dikarboksylsyredimetyleste.r, 1, 4-dihydro-2-propyl-6-metyl-4-(21-nitrofenyl)-pyridin-3» 5-dikarboksylsyredimetylester, 1,4-dihydro-2-isopropyl-6-metyl - 4-(2'-nitrofenyl)-pyridin-3» 5-dikarboksylsyredime tyle ster, 1,4-dihydro-2-benzyl-6-me tyl-4-(2'-nitrofenyl)-pyridin-3» 5-dikarboksylsyredimetylester, 1,4-dihydro-2-peopyl-6-metyl-4-(3'-nitrofenyl)-pyridin-3» 5-dikarboksylsyrediisopropyl-ester, 1, 4-dihydro-2-propyl-6-metyl-4-(3' -n itro f enyl) -py r i - din-3» 5-dikarboksylsyredicyklopentylester, 1,4-dihydro-2-propyl-6-metyl-4-(3'-nitrofenyl)-pyridin-3» 5-dikarboksylsyre-bis - (2 -prop o ksy etyl) -rester, 1, 4-dihydro -2 -propyl -6-me tyl -4-(pyridyl-3)-pyridin-3» 5-dikarboksylsyredietyle ster, 1,4-dihydro-2-propyl-6-metyl-4-(2-metyltiopyridyl-3)-pyridin-3»5-dikarboksylsyredietyle ster.
Som forbindelser ifølge oppfinnelsen, skal det fortrinnsvis nevnes slike med den generelle formel I hvori R betyr en fenyl eller naftylrest eller en tienyl-, furyl-, pyrryl-, pyrazolyl-, imidazolyl-, oxazolyl-, isoxazolyl-, tiazolyl-, pyridyl-, pyridazinyl-, pyrimidyl-, pyrazinyl-, chinolyl-, isochinolyl-, indolyl-, ben z imidazolyl-, chinazolyl- eller chinoxalylrest, idet disse aryl- og heterocykliske rester eventuelt har en\eller to like eller forskjellige substituenter fra grupper fenyl, alkyl med 1 til 8 karbonatomer, cykloalkyl med 3 til 7 karbonatomer, alkenyl eller alkinyl med hver gang 2 til 6 karbonatomer, alkoksy med 1 til A karbonatomer, alkenoksy og alkinoksy med hver gang 2 til 6 karbonatomer, tri-, tetra- og pentametylen, dioksymetylen, halogen, trifluormetyl, trifluormetoksy, difluormetoksy, tetrafluoretoksy, nitro. cyano. acido, hydroksy, amino, mono- og dialkylamino med hver gang 1 til A karbonatomer hver pr. alkylgruppe, karboksy, karbalkoksy med hver gang 2 til A karbonatomer, karbonamido, sulfonamido eller-SOm-alkyl, (m = 0, 1, 2) idet alkyl inneholder 1 til A karbonatomer,
R -i betyr en rettlinjet, forgrenet eller cyklisk mettet eller urnettet'hydro karbonrest med inntil 8 karbonatomer som eventuelt er avbrutt med. 1 eller 2 oksygenatomer i kjeden,
og/eller hvori et hydrogenatom kan være erstattet med fenyl, fenoksy, fenyltio eller fenylsulfonyl idet fenylrestene eventuelt er substituert med 1 eller 2 like eller forskjellige substituenter fra gruppen halogen, cyano, trifluormetyl,
nitro, alkyl eller dialkylamino med hver gang 1 til A karbonatomer i' alkylresten,
R 2 og R A er alltid forskjellige fra hverandre og betyr hver gang hydrogen eller en rettlinjet eller forgrenet,mettet eller umettet hydrokarbonrest med inntil 8 karbonatomer som på sin side eventuelt er substituert med en mettet eller umettet cyklisk hydrokarbonrest med 3 til 7 karbonatomer,
R betyr hydrogen eller en rettlinjet eller forgrenet alkylrest med 1 til 8 karbonatomer, som eventuelt er avbrutt med et oksygenatom i kjeden, eller betyr en fenyl-, benzyl- eller
fenetylre st.
Av spesiell interesse er forbindelser ifølge oppfinnelsen med den generelle formel I hvori R betyr en fenylrest som eventuelt inneholder 1 eller 2
like eller forskjellige substituenter fra gruppen nitro, fluor, klor, brom, cyano, trifluormetyl, trifluormetoksy, azido, alkyl, al koksy, alkyl merkapto , al kyl sulf onyl, alkylamino, idet de nevnte alkyl- alkoksyrester inneholder 1 eller 2 karbonatomer og eventuelt er substituert med fluor eller klor, eller betyr en tienyl-, furyl-, pyrryl-, eller pyridyl-re st,
R -i betyr en hydrokarbonrest med inntil 6 karbonatomer som eventuelt er avbrutt med et oksygenatom i kjeden, og/eller som eventuelt er substituert en gang rned .fenyl, fenoksy, fenyltio eller fenylsulfonyl idet fenylgruppen på sin side eventuelt er substituert med fluor, klor, brom, cyano, trifluormetyl, nitro, alkyl, alkoksy eller dialkylamino med hver gang 1 til 2 karbonatomer i alkyl- og alkoksygruppen,
R 2 og R^ 4 er alltid forskjellige fra hverandre og hver gang betyr hydrogen eller en alkylrest med 1 til 4 karbonatomer idet alkylresten kan være substituert med en mettet eller umettet cyklisk hydrdkarbonrest'med 5 eller 6 karbonatomer, og
R 3betyr hydrogen eller alkyl med 1 til 4-karbonatomer, idet alkylresten eventuelt er avbrutt med et oksygenatom i kjeden, eller betyr en fenyl- eller benzylrest.
De nye forbindelser har et bredt og mangesidig farmakologisk virkningsspektrum.
I detalj kunne det i dyreeksperimenter påvises følgende hovedvirkninger: 1. Forbindelsene bevirker ved paranteral, oral eller perlingual administrering en tydelig og langvarig ut-videle av coronarkarene. Denne virkning på coronarkarene forsterkes ved en samtidig nitritlignende hjerteavlastende effekt.
De påvirker, resp. endrer hjerte stoff skiftet
i form av en energibesparelse.
2. Energiserbarheten av irritasjonsdannelse - og energiseringsledningssystemet innen hjertet, nedsettes således at det fremkommer en i terapeutiske doser påvis-
bare antif limmervirkninger.
3. Tonusen av den glatte muskulatur av karene forminsker sterkt under virkning av forbindelsene. Denne karpasmolytiske virkning finner sted i det samlede kar-
system eller manifisterer seg mer eller mindre isolert
i de omgivende karområder ( som f. eks. sentralnervesystemet). Forbindelsen egner seg derfor spesiélt som cerebralterapeutika. 4.. Forbindelsene senker blodtrykket av normotone og hypertone dyr og kan således anvendes som antihypertensive midler. 5. Forbindelsene har sterkt muskulær-spasmolytiske virkninger, som tydliggjøres på'den glatte muskulaturen av magen, tarmkanalen og urogenitalkanalen og respirasjons-systemet.
Forbindelsen,ifølge oppfinnelsen egner seg på grunn av disse egenskaper spesielt til profylaxe og terapi av en akutt og kronisk ischemisk hjertesykdom i videste forstand til terapi av høyt blodtrykk, såvel som til be-handling av cerebral og perifere gjennomblødningsforstyrrel-ser.
De nye virksomme stoffer kan på kjent måte overføres i de vanlige formuleringer som tabletter, drageer, piller, granulater, aerosoler, siruper, emulsjoner, suspensjoner og oppløsninger under anvendelse av inerte ikke-toksiske farmasøytisk egnede bærestoffer eller oppløsnirigs-midler. Herved skal den terapeutiske virksomme forbindelse hver gang være til stede i en konsentrasjon-.fra ca. 0,5 til 90 vekt% av den samlede blanding, d.v.s. i mengder som er tilstrekkelige til å oppnå den angitte doseringsspillerom.
Formuleringene fremstilles eksempelvis ved
drøying av de virksomme stoffer med oppiøsningsmidler, og/eller bærestoffer eventuelt under anvendelse av emul-geringsmidler og/eller dispergeringsmidler idet f. eks. i
tilfelle anvendelse av vann som fortynningsmidler, kan
det anvendes eventuelt organiske oppløsningsmidler som hjelpeoppiøsningsmidler.
Som hjelpestoffer skal det eksempelvis an-føre s:
Vann, ikke-toksiske organiske oppløsnings-
midler som parafiner, (f. eks. jordoljefraksjoner), plante-olje (f. eks. j ordnøtt/se samol j e ), alkoholer (f; eks. etylalkohol, glycerol), glykoler (f. eks. propylenglykol, polyetylenglykol), faste bærestoffer som f. eks. naturlig stenmel (f. eks. kaoliner, leirjod, talkum, kritt), syntetisk stenmel (f. eks. høydispers kiselsyre, silikater), sukker
(f. eks. r.oe-, melke- og druesukker ), e mulger ing smidler (f. eks. polyoksyetylen-fett syre-estere, polyoksyetylen-fett-alkohol-etere, al kylsulfonater og arylsulfonater)- dispergeringsmidler (f. eks. ligning, sulfitavlut, metylcellulose, stivelse og polyvinylpyrrolidon)- og glidemidler (f. eks. magnesiumstearat, talkum, stearinsyre og natriumlaurylsulfat).
Applikasjonen foregår på vanlig måte, fortrinnsvis oralt eller parenteralt, spesielt perlingualt eller intravenøst. I tilfelle oral anvendelse, kan tabletter selvsagt for uten de nevnte bærestoffer også inneholde til-setninger som natriumsitrat, kalsiumkarbonat.og dikalsium-fosfat sammen med de forksjellige tilsetningsstoffer, som stivelse, fortrinnsvis potetstivelse, gelatin o.l. Videre kan den medanvendes glidemidler som magnesiumstearat, natriumlaurylsulfat og talkum til tabletteringen. I tilfelle vandig suspensjoner og/eller eliksirer som tenkt for oral anvendelse, kan de virksomme stoffer for uten med de over-nenvnte hjelpestoffer blandes med forskjellige smaks-forbedrere eller farve stoffer.
For tilfelle parenteral anvendelse, kan det anvendes oppløsninger av de virksomme stoffer under anvendelse av egnede flytende bærematerialer.
Vanligvis har det vist seg fordelaktig ved intra-. venøs applikasjon, å administrere mengder på ca. 0,001 til 10 mg/kg, fortrinnsvis ca. 0,05 til 5 mg/kg legemsvekt/dag for oppnåelse av virksomme resultater, pg ved oral applikasjon utgjør doseringen ca. 0,05 til 20 mg/kg, fortrinnsvis 0,5 til 5 mg/kg legemsvekt/dag.
Likevel kan det være nødvendig å avvike fra de nevnte mengder, nemlig avhengighet av forsøksdyrets legems-vekt, resp. typen av av applikasjonsmåte, men også på
grunn av dyretypen og dens individuelle forhold overfor medikamenter, resp. typen av dets formulering og tidspunktet resp. intervalet, hvori administreringen foregår. Så-
ledes kan i noen tilfelle være tilstrekkelig å komme ut med mindre enn overnevnte minste mengde, mens i andre tilfeller nevnte øvre grense må overskrides. I tilfelle applikasjon av større mengder,, kan det være anbefal ing sverdig å fordele disse i flere enkeltinngivninger over dagen. For applikasjon i human-medisinen er det foreskrevet samme doseringsspillerom. På sammen måte gjelder det her også overnevnte anførsler.
Fremstillingseksempler
1,4-dihydro-2-etyl-6-metyl-4-(2-nitrofenyl)-pyridin-3,5-dikarboksylsyredimetyle ster
Fremgangsmåtevariant A
En oppløsning av 18,7 g (75 mMol) 2'-nitrobenzylidenaceteddiksyremetylester og 9,7 g (75 mMol) 6-amino-3-etylacrylsyremetylester i 100 ml metanol ble oppvarmet 14- timer til koking under nitrogen. Etter av-kjøling av reaksjonsblandingen ble oppiøsningsmiddelet av-destillert i vakuum, og det oljeaktige residiv uttdrevet med litt eter, idet råproduktet hurtig ble fast. Det ble suget fra og omkrystallisert fra metanol.
Smeltepunkt: 157°C, utbytte: l6.9g ( 62%).
Eksempel 2
Analogt eksempel 1 ble det ved omsetning av 2'-nitrobenzylidenaceteddiksyreetylester med B-amino-8-propylacrylsyreetylester i etanol dannet 1, i-dihydro-2-propyl-6-metyl- U-(2-nitrofenyl)-pyridin-3,5-dikarbo ksyl-syredietyle ster av sra.p.' 110 C (etanol).
Utbytte: ^ 8% av det teoretiske.
Eksempel 3
Analogt eksempel 1 ble det ved omsetning
av 2<1->nitrobenzylidenaceteddiksyreisopropylester med 8-amino-8-etylacrylsyrepropylester i isopropanol dannet 1, i-d ih ydro-2-e ty 1' -6- me ty 1-4-(2 -nitrofenyl) -pyridin - 3- 5 - dikarboksylsyrediisopropylester av sm.p. HO C (etanol).
Utbytte: 28% av det teoretiske./
Eksempel 4
Analogt eksempel 1 ble det ved omsetning av 2'-nitrobenzylidenaceteddiksyremetylester med 8-amino-B-benzyl-acrylsyremetylester i metanol dannet 1,4-dihydro-2-benzyl - 6-metyl-4-(2-nitrofenyl)-pyridin- 3, 5-dikarboksylsyredimetylester av sm.p. 130°C (metanol).
Utbytte: 31% av det teoretiske.
Eksempel 5
Analogt eksempel 1, ble det ved omsetning
av 3' -nitro benzyl idenace teddiksy-geme tyle ster med 8-amino-B-etylacrylsyremetylester i me ta^fflfQ. dannet 1,4-dihydro-2-etyl-6-metyl-4-(3-nitrofenyl)-pyridin-3» 5-dikarbo ksylsyre - dimetylester av sm.p. 159 C (metanol).
Utbytte: 60% av det teoretiske.
Eksempel 6
Analogt eksempel 1, ble det ved omsetning av 3'-nitrobenzylidenaceteddik;syreetylester med 8-amino-3-pro - pylacryl syreetylester i etanol dannet 1, 4-dihydro -2 -pro - pyl-6-metyl-4-(3-nitrofenyl)-pyridin- 3, 5-dikarboksylsyre - dietylester av sm.p. 116UC (etanol).
Utbytte: 70% av det teoretiske.
Eksempel 7
Analogt elsempel 1, ble det ved omsetning av 3<1->nitrobenzylidenaceteddiksyreisorpopylester med 8-amino-8-etylacrylsyreisopropylester i isopropanol dannet 1,4-dihydro-2-etyl-6-metyl-4- (3-nitrofenyl )-pyridin-3. 5 -di kar bo ksyl - syrediisopropylester av sm.p.: 108°C (metanol).
Utbytte: 22% av det teoretiske.
Eksempel 8
Analogt eksempel 1 ble det ved omsetning av 31 -nitro-benzylidenaceteddiksyre-(2-metoksyetyl)-ester med 3-amino-3-etylacrylsyre-(2-metoksyetyl)-ester i etanol danner 1,4-dihydro-2-etyl-6-metyl-4-(3-nitrofenyl)-pyridin-3, 5-dikarboksylsyre-bis-(2-metoksyetyl)-ester av sm.p. 86°C (metanol).
Utbytte: 55% av det teoretiske.
Eksempel 9
Analogt eksempel 1 ble det ved omsetning av 3<1->nitrobenzylidenaceteddiksyrebenzylester med 8-amino-3-etyl-acrylsyrebenzylester i etanol dannet 1,4-dihydro-2-e tyl-6-metyl-4-(3-nitrofenyl)-pyridin-3,5-dikarboksylsyre-dibenzylester av sm.p. 102°C (etanol).
Utbytte: 65% av det teoretiske.
Eksempel 10
Analogt eksempel 1 ble det ved omsetning .av 3<1->nitrobenzylidenaceteddiksyreetylester med3-amino-3-benzylacrylsyremetylester i metanol dannet 1,4-dihydro-2 - cyklohexylmety1-6-mety1-4-(3-nitrofenyl)-pyridin-3» 5-dikarboksylsyre-dietylester av sm.p. 153 o C (etanol).<*>
Utbytte: 69% av det teoretiske.
Eksempel 11
Analogt eksempel 1 ble det ved omsetning av 3'-nitrobenzylidenaceteddiksyremetyle ster med 8-amino-8-benzylacrylsyrerne tyle ster i metanol dannet 1,4-dihydro-2-benzyl-6-me tyl-4-(3-nitrofenyl)-pyridin-3.5-dikarboksylsyredimetylester av sm.p. 166 C (etanol).
Utbytte: 63% av det teoretiske.
Eksempel 12
Analogt eksempel 1 ble ved omsetning av 2'-klorbenzylidenaceteddiksyreme tyle ster med 3-amino-8-etyl - acrylsyremetylester i metanol dannet 1,4-dihydro-2-etyl - 6.mety1-4 -(2 -klorfenyl)-pyridin-3.5-dikarboksylsyredimetyl - ester av sm.p. 14V°C (metanol).
Utbytte: 36% av det teoretiske.
Eksempel 13
Analogt eksempel 1 ble det ved omsetning av 2<1->klorbenzylidenaceteddiksyreetylester méd 8-amino-B-propylacrylsyreetyléster i etanol dannet 1-4-dihydro-2 - propyl-6-metyl-4-(2-klorfenyl)-pyridin-3» 5-dikarboksylsyre - dietylester av sm.p. 100 C (etanol).
Utbytte: 27% av det teoretiske.
Eksempel 14.
Analogt eksempel 1 ble det ved omsetning av 2'-klorbenzylidenaceteddiksyreetylester med g-amino-g-cyklo - hexylmetylacrylsyreetylester i etanol dannet 1,4-dihydro-2-cy kl ohexylmetyl-6-me tyl-4-(2-klorfenyl) -pyr idin -3.5-dikarboksylsyredietylester av sm..p. 117UC (etanol).
Utbytte: 29% av det teoretiske.
Eksempel 15
Analogt eksempel 1, ble det ved omsetning av 2'-cyano-benzylidenaceteddiksyreetylester med 8-amino-g-etyl-acrylsyreetylester i etanol dannet 1,4-dihydro-2-etyl - 6-metyl-4 -(2-cyanofenyl)-pyr idin-3. 5-dikarboksylsyredietylester av sm.p. 123°C (etanol).
Utbytte: 47% av det teoretiske.
Eksempel 16
Analogt eksempel 1, ble det ved omsetning av 2'-trifluormetylbenzylidenaceteddiksyreetylester med 3-amino-g-propylacrylsyreetyle ster i etanol dannet 1,4-dihydr o-2-propyl-6-mety1-4-(2-trifluorme tylfenyl)-pyridin-3,5-dikarboksylsyredietylester av sm.p. 95°C (isopropanol).
Utbytte: 48% av det teoretiske.
Eksempel 1' 7
Anaolgt eksempel 1, ble det ved omsetning av 2'-trifluormetylbenzylidenaceteddiksyreetylester med 8-amino-3-etylacrylsyreetylester i etanol dannet 1,4-dihydro-2-etyl-6-metyl-4-(2-trifluormetylfenyl)-pyridin- 3» 5-dikarboksylsyredietyle ster av sm.p. 81°C (isopropanol).
Utbytte: 62% av det teoretiske.
Eksempel 18
I
Anaolgt eksempel 1, ble det ved omsetning av 2<1->nitrobenzylidenaceteddiksyreetylester med B-amino-B-iso-propylacrylsyreetylester i etanol dannet 1,4-dihydro-2-isopr opyl'-6 - me tyl -4-- (2-nitrofenyl) -pyridin-3» 5 -dikarboksyl syre - dietylester av sm.p. 117 C (etanol).
Utbytte: 28% av det teoretiske.
Eksempel. 19
Analogt eksempel 1, ble det ved omsetning av 2'-nitro-benzylidenaceteddiksyreetylester med B-amino-B-etyl-acrylsyreetylester i etanol dannet 1,4-dihydro-2 - etyl-6-metyl-4-(2-nitrofenyl)-pyridin-3.5-dikarboksylsyre - dietylester av sm.p. 124 C (etanol).
Utbytte: 35% av det teoretiske.
Eksempel 20
1, 4--dihydro-2-metyl-4- - (2 - tr if luorme tylf enyl ) - pyridin-3»5-dikarboksylsyredietylester
Fremgangsmåtevariant G
i, 5 g (10 mMol) 3» 4--dihydr o-6-me tyl-2 - (1-pyrro-1 idinyl ) -4- - (2-trifluormetylfenyl ) -pyr idin - 3» 5 -di karboksyl syr e - dietylester ble' hydrogenert i et rysteapparatur i 150 ml iseddik over platin-(IV)-oksyd ved 3.5 atu inntil opptak av den ekvimolare mengde hydrogen (ca. 2 timer). Deretter ble katalysatoren frafiltrert, og filtratet inndampet i vakuum. Residivet ble opptatt i kloroform og kromatografert over en kiselgelsøyle (kloroform/eddikester = 10:1), idet man etter inndampning av eluatet får et analyserent pro-
dukt av sm.p. 95-96°C.
Utbytte: 28% av det .teoretiske.

Claims (8)

1. Forbindelse med den generelle formel .1
hvori R betyr enarylrest eller en tienyl-, furyl-, pyrryl-, pyrazolyl-, imidazolyl-, oxazolyl-, isoxazolyl-, tiazolyl-, pyridyl-, pyridazinyl-, pyrimidyl-, pyrazinyl-, chinolyl-, isochinolyl-, indolyl-, benzimidazolyl-, chinazolyl-, eller chinaxalylrest, idet arylresten samt heterocyklylene inneholder eventuelt 1 til 3 like eller forskjellige substituenter fra gruppen fenyl, alkyl, alkenyl, alkinyl, alkoksy, alkenoksy, alkinoksy, alkylen, dioksyalkylen, halogen, trifluormetyl, monofluoralkoksy, polyfluoralkoksy, hydroksy, amino, alkylamino, nitro, cyano, azido, karboksy, karbalkoksy> karbonamido, sulfonamido eller SO -alkyl (m= 0 til 2), R 1 betyr en rettlinjet, forgrenet eller cyklisk mettet eller umettte hydrokarbonrest som eventuelt er avbrutt med 1 eller 2 oksygenatomer i kjeden og/eller som eventuelt er substituert med en fenyl-, fenoksy-, fenyltio-, eller fenylsulfonylgruppe, som på sin side igjen kan være substituert med halogen, cyano, dialkylamino, alkoksy, alkyl, trifluormetyl eller nitro. R 2 og R L er alltid forskjellige og hver betyr hydrogen eller en rettlinjet eller forgrenet,mettet eller umettet hydrokarbonrest, som på sin side eventuelt er substituert med en mettet eller umettet cyklisk hydrokarbonrest, og R <3> betyr hydrogen eller en rettlinjet eller forgrenet alkylrest som eventuelt er. avbrutt med *1 eller 2 oksygenatomer i alkylkjeden, eller betyr en aryl- eller aralkylrest.
2. Forbindelse med den generelle formel I ifølge krav 1, hvori R betyr en fenyl- eller naftylrest eller en tienyl-, furyl-, pyrryl-, pyrazolyl-, imidazolyl-, oxazolyl-, isoxazolyl-, tiazolyl-, pyridyl-, pyridazinyl-, pyriraidyl-, pyrazinyl-, chinolyl-, isochinolyl-, indolyl-, benzimidazolylchinazolyl- eller chinO'xalylre st idet aryl - og heterocykliske rester eventuelt har 1 eller 2 like eller forskjellige substituenter fra gruppen fenyl, alkyl med 1 til 8 karbonatomer, cykloalkyl med 3 til 7 karbonatomer, alkenyl eller alkinyl med hver gang 2 til 6 karbonatomer, alkoksy med 1 til 4 karbonatomer, alkenoksy og alkinoksy med hver gang 2 til 6 karbonatomer, tri-, tetra- og pentametylen, dioksymetylen, halogen, trifluormetyl, trifluormetoksy, difluormetoksy, tetrafluoretoksy, nitro, cyano, acido, hydroksy, amino, mono-, og dialkylamino med hver gang 1 til 4 karbonatomer pr. alkylgruppe, karboksy, karbalkoksy med hver gang 2 til 4 karbonatomer, karbonamido, sulfonamido eller SO^ -alkyl, (m = 0, 1, 2) idet alkyl inneholder 1 til 4 karbonatomer, ' R 1 betyr en rettlinjet, forgrenet eller cykl isk mettet eller umettet hydrokarbonrest med inntil 8 karbonatomer som eventuelt er avbrutt med 1 eller 2 oks.ygenatomer i kjeden, og/eller hvori hydrogenatomet kan være erstattet med fenyl, fenoksy, fenyltio eller fenylsulfonyl idet fenylresten på sin side eventuelt er substituert med 1 eller 2 like eller forskjellige substituenter fra gruppen halogen, cyano, trifluormetyl, nitro, alkyl eller dialkylamino med hver gang 1 til 4 karbonatomer i alkylresten, R 2 og R 4 er alltid forskjellige og hver betyr hydrogen eller en rettlinjet eller forgrenet, mettet eller umettet hydrokarbonrest med inntil 8 karbonatomer som på sin side eventuelt er substituert med en mettet eller umettet cyklisk hydrokarbonrest med 3 til 7 karbonatomer,og R^ betyr hydrogen eller en rettlinjet eller forgrenet alkylrest med 1 til 8 karbonatomer som eventuelt er avbrutt med oksygenatom i kjeden, eller betyr en fenyl-, benzyl- eller fenetylrest.
3. Forbindelse med den generelle formel I ifølge krav 1, hvori R betyr en fenylrest som eventuelt er substituert med 1 eller 2, like eller forskjellige substituenter fra gruppen nitro, fluor, klor, brom, cyano, trifluormetyl, trifluormetoksy, azido, alkyl, alkoksy, al kyl mer kapto , alkyl sulf onyl, alkylamino, idet de nevnte alkyl- og alkoksyrester inneholder 1 til 2 karbonatomer, og eventuelt er substituert med fluor eller klor-, eller betyr en tienyl-, furyl-, pyrryl- eller pyridylrest, R betyr en hydrokarbonrest med inntil 6 karbonatomer som eventuelt er avbrutt i kjeden med et oksygenatom og/eller som eventuelt er substituert en gang med fenyl, fenoksy, fenyltio eller fenylsulfonyl idet fenylgruppene på sin side eventuelt er substituert med fluor, klor, brom, cyano, trifluormetyl, nitro, alkyl, alkoksy eller dialkylamino med hver gang 1 til 2 karbonatomer i alkyl- og alkoksygruppen, R^ og R^ er alltid forskjellige fra hverandre, og hver betyr et hydrogen eller en alkylrest med 1 til 4 karbonatomer idet alkylresten kan være substituert med en. mettet eller umettet cyklisk hydrokarbonrest med 5 eller 6 karbonatomer, og R^ betyr hydrogen eller alkyl med 1 til 4 karbonatomer, idet alkylresten eventuelt er avbrutt med et oksygenatom i kjeden, eller betyr en fenyl- eller benzylrest.
4. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelse med den generelle formel I ifølge krav 1, karakterisert v e d atA) Yliden-3-ketoester med den generelle formel II
hvori R, R 1 og R 2 har overnevnte betydning, omsettes eventuelt i nærvær av inert organisk oppløsnings-midler med enaminokarboksylsyreester med den generelle formel III
hvori 13/. R , R og R^" har overnevnte betydning, eller B) Yl iden-3-ketoestere med den generelle formel II
hvori R, R 1 ' og R 2har overnevnte betydning, omsettes, eventuelt i nærvær av inerte oppiøsningsmidler med aminer med den generelle formel IV og 3-ketokarboksylsyreestere med den generelle formel V
hvori R 3 , R^ 4 og R 1 har overnevnte betydning, eller C) Yliden-3-keto.estere med den generelle formel VI
hvori R, R 1 og R 4 har overnevnte betydning, omsettes eventuelt i nærvær av inerte organiske oppløsnings-midler med enaminokarboksylsyreestere med den'generelle formel VII
hvori
2 3 1' R , R og R har overnevnte betydning, eller D) Yl iden - 3-ketoestere med formel VI
hvori 14 R, R og R har overnevnte betydning, omsettes, eventuelt i nærvær av inerte organiske oppløsnings-midler med aminer med den generelle formel IV og 3-ketokarboksyl syree stere med den generelle formel VIII
hvori R o , R p og R 1 har overnevnte betydning, eller E) Aldehyder med den generelle formel IX
hvori R har overnevnte betydning, omsettes eventuelt i nærvær av inerte organiske oppløsnings-midler med enaminokarboksylsyreestere med den generelle formel III og 3-ketokarboksylsyreestere med den generelle formel VIII
hvori R L , R 3 , R 1 og R 2 har overnevnte betydning, eller F) Aldehyder med den generelle formel IX
hvori R har overnevnte betydning, omsettes eventuelt i nærvær av inerte organiske oppløsnings-midler med enaminokarboksylsyreestere med den generelle formel VII og 3-ketokarboksylsyreestere med den generelle formel V
hvori R 2 , RJ3 , R 1 og R L har overnevnte betydning.
5. Forbindelse med den generelle formel I ifølge krav 1 til anvendelse ved bekjempelse av kretsløpssykdommer.
6. Legemiddel inneholdende minst en forbindelse med den generelle formel I ifølge krav 1.
7. Fremgangsmåte til fremstilling av legemidler karakterisert ved at minst en forbindelse med den generelle formel I ifølge krav 1 overføres eventuelt under anvendelse av vanlig hjelpe- og bærestoffer til en egnet applikasjonsform.
8. Anvendelser av forbindelser med den generelle formel I ifølge krav 1 ved bekjempelse av sykdommer.
NO811424A 1980-05-13 1981-04-27 1,4-dihydropyridiner med forskjellige substiruenter i 2- og 6-stilling, fremgangsmaate til deres fremstilling og deres anvendelse i legemidler NO811424L (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19803018259 DE3018259A1 (de) 1980-05-13 1980-05-13 1,4-dihydropyridine mit unterschiedlichen substituenten in 2- und 6-position, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO811424L true NO811424L (no) 1981-11-16

Family

ID=6102290

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO811424A NO811424L (no) 1980-05-13 1981-04-27 1,4-dihydropyridiner med forskjellige substiruenter i 2- og 6-stilling, fremgangsmaate til deres fremstilling og deres anvendelse i legemidler

Country Status (17)

Country Link
EP (1) EP0039863B1 (no)
JP (1) JPS577468A (no)
AT (1) ATE5718T1 (no)
AU (1) AU541935B2 (no)
CA (2) CA1175438A (no)
DE (2) DE3018259A1 (no)
DK (1) DK210281A (no)
ES (2) ES502132A0 (no)
FI (1) FI811437L (no)
GR (1) GR74910B (no)
HU (1) HU184434B (no)
IE (1) IE51267B1 (no)
IL (1) IL62841A (no)
NO (1) NO811424L (no)
PH (1) PH18747A (no)
PT (1) PT72964B (no)
ZA (1) ZA813141B (no)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3207982A1 (de) * 1982-03-05 1983-09-08 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Neue 1,4-dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung und ihrer verwendung in arzneimitteln
DE3208628A1 (de) * 1982-03-10 1983-09-22 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Neue verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel
US4414213A (en) * 1982-03-22 1983-11-08 Mead Johnson & Company Dihydropyridyl cyclic imidate esters and their pharmaceutical use
JPS58208271A (ja) * 1982-04-30 1983-12-03 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd １，４−ジヒドロピリジン誘導体
JPS6094963A (ja) * 1983-10-31 1985-05-28 Teijin Ltd １，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸ジエステル誘導体及びその製造法
NZ212895A (en) * 1984-08-22 1988-07-28 Glaxo Spa 1,4-dihydropyridine derivatives and pharmaceutical compositions
DE3447169A1 (de) * 1984-12-22 1986-07-03 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Optisch aktive nitrodihydropyridine, verfahren zur herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln
JPS625958A (ja) * 1985-07-03 1987-01-12 Suntory Ltd １，４−ジヒドロピリジン誘導体、その製造法および循環系疾患治療剤
US4761420A (en) * 1986-06-13 1988-08-02 Laboratoires Syntex S.A. Antihypertensive dihydropyridine derivatives
US5075324A (en) * 1986-12-24 1991-12-24 Boehringer Biochemia Robin S.P.A. Aralkyl-1,4-dihydropyridines, a method for their preparation and pharmaceutical composition containing them
US5158963A (en) * 1989-08-02 1992-10-27 Kaken Pharmaceutical Co., Ltd. 1-4-dihydropyridine derivative, process for preparing the same and pharmaceutical composition containing the same
CA2048668A1 (en) * 1989-12-29 1991-06-30 Michio Nakanishi Ethynylphenyl derivative, process for preparing the same and medicament for circulatory disease containing the same as an effective ingredient
DE59410255D1 (de) * 1993-12-10 2003-04-17 Bayer Ag Phenyl-substituierte 1,4-Dihydropyridine mit cerebraler Aktivität

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1792764C3 (de) * 1967-03-20 1981-04-23 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Coronarmittel
GB1430961A (en) * 1972-01-22 1976-04-07 Yamanouchi Pharma Co Ltd 1-substituted-1,4-dihyddrypyridine derivatives
DE2508181A1 (de) * 1975-02-26 1976-09-09 Bayer Ag 1,4-dihydropyridincarbonsaeurearal- kylester, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel
GB1591089A (en) * 1976-12-17 1981-06-10 Fujisawa Pharmaceutical Co 1,4-dihydropyridine derivatives and process for preparation thereof
SE7910521L (sv) * 1979-12-20 1981-06-21 Haessle Ab Nya 2-metyl-6-substituerade-4-(2,3-disubstituerad fenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-diestrar med hypotesiva egenskaper, samt forfarande for deras framstellning, och farmaceutiska beredningar innehallande desamma

Also Published As

Publication number Publication date
PT72964B (en) 1982-06-25
PH18747A (en) 1985-09-19
EP0039863B1 (de) 1983-12-28
ATE5718T1 (de) 1984-01-15
IE811061L (en) 1981-11-13
ES8300093A1 (es) 1982-10-01
DE3161760D1 (en) 1984-02-02
ZA813141B (en) 1982-04-28
ES512592A0 (es) 1983-02-16
ES502132A0 (es) 1982-10-01
DK210281A (da) 1981-11-14
IE51267B1 (en) 1986-11-26
GR74910B (no) 1984-07-12
JPS577468A (en) 1982-01-14
IL62841A (en) 1984-11-30
ES8304082A1 (es) 1983-02-16
AU541935B2 (en) 1985-01-31
DE3018259A1 (de) 1981-11-19
PT72964A (en) 1981-06-01
AU7047381A (en) 1981-11-19
HU184434B (en) 1984-08-28
CA1175438A (en) 1984-10-02
IL62841A0 (en) 1981-07-31
EP0039863A1 (de) 1981-11-18
CA1185182A (en) 1985-04-09
FI811437L (fi) 1981-11-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4622332A (en) Asymmetric diesters of Hantzsch dihydropyridines with hypotensive activity
EP0071819B1 (de) Dihydropyridine mit positiv inotroper Wirkung, neue Verbindungen, ihre Verwendung in Arzneimitteln und Verfahren zu ihrer Herstellung
US4248873A (en) Nitro-substituted 1,4-dihydropyridines, processes for _their production and their medicinal use
US4492703A (en) 4-(2-Substituted phenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid esters active on blood circulation
US4551467A (en) Vasodilating cyanoalkyl esters of 1,4-dihydropyridines
CS228506B2 (en) Method for the production of optical active ester of 1,4-dihydropyridincarboxyl acid
NO811424L (no) 1,4-dihydropyridiner med forskjellige substiruenter i 2- og 6-stilling, fremgangsmaate til deres fremstilling og deres anvendelse i legemidler
EP0001769A1 (de) 1,4-Dihydropyridincarbonsäureester mit schwefelhaltigen Estergruppen, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
US4497821A (en) Medicaments having antihypoxic and ischaemia-protective activity
US4565824A (en) Certain nitratoalkyl ester dihydropyridines having antihypertensive properties
US4705794A (en) Ischaemia or hypoxia controlling compositions containing pyridinecarboxylic acid esters
JPH0676380B2 (ja) 新規な１，４−ジヒドロピリジン類
DE2658804A1 (de) Kreislaufbeeinflussende mittel
DE3130041A1 (de) Dihydropyridine mit positiv inotroper wirkung, neue verbindungen, ihre verwendung in arzneimitteln und verfahren zu ihrer herstellung
US4642310A (en) Circulation-active tetrahydrothienopyridines
DE2639498A1 (de) Neue schwefelhaltige amino-dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel
US4798840A (en) Coronary-active fluorine-containing 1,4-dihydropyridines
PL89256B1 (no)
RU1816282C (ru) Способ получени производных 2-аминоалкилтиометил-1,4-дигидропиридина или их энантиомеров
DE3781411T2 (de) 2-(aminoalkylthio)methyl-1,4-dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen.
DE3206671A1 (de) Dihydropyridine mit positiv inotroper wirkung, neue verbindungen, ihre verwendung in arzneimitteln und verfahren zu ihrer herstellung
WO1989003824A1 (en) New pyrrolidines
CS271495B2 (en) Method of new dihydropyridinamides production