NO893756L - Basiske 4-aryl-dhp-amider, fremgangsmaate til deres fremstilling og deres anvendelse i legemidler. - Google Patents
Basiske 4-aryl-dhp-amider, fremgangsmaate til deres fremstilling og deres anvendelse i legemidler.Info
- Publication number
- NO893756L NO893756L NO89893756A NO893756A NO893756L NO 893756 L NO893756 L NO 893756L NO 89893756 A NO89893756 A NO 89893756A NO 893756 A NO893756 A NO 893756A NO 893756 L NO893756 L NO 893756L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- carbon atoms
- alkyl
- substituted
- phenyl
- halogen
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 22
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 311
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 131
- -1 hydroxy, cyano, phenyl Chemical group 0.000 claims description 62
- 229910052736 halogen Chemical group 0.000 claims description 58
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 58
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 57
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 56
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 52
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 52
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 49
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 42
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 41
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 37
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 34
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 30
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 25
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 22
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 21
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 21
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims description 20
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 20
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 20
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 20
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 20
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 19
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 claims description 17
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 16
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 16
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 16
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 claims description 16
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 15
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 13
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 13
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 13
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 12
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 11
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 11
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 10
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 10
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 10
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 10
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 10
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000000043 benzamido group Chemical group [H]N([*])C(=O)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 9
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 7
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 7
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 229930195734 saturated hydrocarbon Chemical group 0.000 claims description 7
- 229930195735 unsaturated hydrocarbon Chemical group 0.000 claims description 7
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 6
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 6
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims description 6
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 125000005034 trifluormethylthio group Chemical group FC(S*)(F)F 0.000 claims description 6
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 5
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 claims description 5
- 125000004417 unsaturated alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 4
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 4
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 claims description 4
- JVJQPDTXIALXOG-UHFFFAOYSA-N nitryl fluoride Chemical compound [O-][N+](F)=O JVJQPDTXIALXOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 4
- 125000003341 7 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 3
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 claims description 3
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 3
- 125000005117 dialkylcarbamoyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 3
- 125000004970 halomethyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- PAWSVPVNIXFKOS-IHWYPQMZSA-N (Z)-2-aminobutenoic acid Chemical class C\C=C(/N)C(O)=O PAWSVPVNIXFKOS-IHWYPQMZSA-N 0.000 claims description 2
- 206010003445 Ascites Diseases 0.000 claims description 2
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 claims description 2
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 claims description 2
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 claims description 2
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 claims description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 claims description 2
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 claims description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 claims description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 claims 4
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 claims 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims 2
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 claims 2
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims 1
- GUKKGBSNKJVHDK-NSCUHMNNSA-N N\C(\C(=O)N)=C\C Chemical class N\C(\C(=O)N)=C\C GUKKGBSNKJVHDK-NSCUHMNNSA-N 0.000 claims 1
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 claims 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 11
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 9
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 5
- 210000003540 papillary muscle Anatomy 0.000 description 5
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 4
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MZGOEQOUSKNKAR-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethyl-4-(2-phenylmethoxyphenyl)-1,4-dihydropyridine-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=C(C)NC(C)=CC1C1=CC=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 MZGOEQOUSKNKAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JLLYLQLDYORLBB-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-n-methylthiophene-2-sulfonamide Chemical compound CNS(=O)(=O)C1=CC=C(Br)S1 JLLYLQLDYORLBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 3
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 3
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 2
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 235000013312 flour Nutrition 0.000 description 2
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JBFYUZGYRGXSFL-UHFFFAOYSA-N imidazolide Chemical compound C1=C[N-]C=N1 JBFYUZGYRGXSFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 2
- PBMIETCUUSQZCG-UHFFFAOYSA-N n'-cyclohexylmethanediimine Chemical compound N=C=NC1CCCCC1 PBMIETCUUSQZCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007306 turnover Effects 0.000 description 2
- 239000000052 vinegar Substances 0.000 description 2
- 235000021419 vinegar Nutrition 0.000 description 2
- UAUSQEVPWPGBHG-IHWYPQMZSA-N (z)-3-aminobut-2-enamide Chemical class C\C(N)=C\C(N)=O UAUSQEVPWPGBHG-IHWYPQMZSA-N 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KYABKEYCNHDKSV-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethyl-4-[2-[(4-methylphenyl)methoxy]phenyl]-1,4-dihydropyridine-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=C(C)NC(C)=CC1C1=CC=CC=C1OCC1=CC=C(C)C=C1 KYABKEYCNHDKSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CFMZSMGAMPBRBE-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyisoindole-1,3-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(O)C(=O)C2=C1 CFMZSMGAMPBRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JDXQWYKOKYUQDN-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypyrrolidine-2,5-dione Chemical class OC1CC(=O)NC1=O JDXQWYKOKYUQDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000105624 Arachis hypogaea Species 0.000 description 1
- 206010048962 Brain oedema Diseases 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004097 EU approved flavor enhancer Substances 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 206010063412 Gestational oedema Diseases 0.000 description 1
- 238000006000 Knoevenagel condensation reaction Methods 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 206010037423 Pulmonary oedema Diseases 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 230000009435 amidation Effects 0.000 description 1
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 239000002969 artificial stone Substances 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001722 carbon compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229950005499 carbon tetrachloride Drugs 0.000 description 1
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000005242 cardiac chamber Anatomy 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 210000000038 chest Anatomy 0.000 description 1
- 229960001701 chloroform Drugs 0.000 description 1
- 239000004927 clay Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000003599 detergent Substances 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- VQZSDRXKLXBRHJ-UHFFFAOYSA-N diethyl 2,6-dimethyl-4-phenyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OCC)C1C1=CC=CC=C1 VQZSDRXKLXBRHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 150000002081 enamines Chemical class 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KNUYHVRRBLEIHT-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-oxo-5-phenylpent-4-enoate Chemical compound CCOC(=O)CC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 KNUYHVRRBLEIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYIBRDXRRQCHLP-UHFFFAOYSA-N ethyl acetoacetate Chemical compound CCOC(=O)CC(C)=O XYIBRDXRRQCHLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 235000019264 food flavour enhancer Nutrition 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229940052308 general anesthetics halogenated hydrocarbons Drugs 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000007928 imidazolide derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 229910001502 inorganic halide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- CANONWCJNQBRLK-UHFFFAOYSA-N n-cyclopropyl-3-oxo-5-(2-phenylmethoxyphenyl)pent-4-enamide Chemical compound C1CC1NC(=O)CC(=O)C=CC1=CC=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 CANONWCJNQBRLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZMHQCWXYHARLS-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1,2-disulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=C(S(O)(=O)=O)C(S(=O)(=O)O)=CC=C21 YZMHQCWXYHARLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 238000006053 organic reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005543 phthalimide group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N propionamide Chemical compound CCC(N)=O QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 125000002112 pyrrolidino group Chemical group [*]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000004575 stone Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-L sulfite Chemical compound [O-]S([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår dihydropyridinamider, deres fremstilling og deres anvendelse i legemidler, spesielt som kretslep-påvirkende legemidler.
Det er kjent at man oppnår 1,4-dihydro-2,6-dimetyl-4-fenyl-pyridin-3,5-dikarboksylsyredietylester når benzylidenacet-eddiksyreetylester omsettes med g-aroinokrotonsyreetylester eller aceteddiksyreetylester og ammoniakk (E. Knoevenagel, "Ber. Dtsch. Chem. Ges.", 31, 743 (1898)).
Videre er det kjent at spesielle 1,4-dlhydropyridiner oppviser interessante farmakologiske egenskaper (F. Bossert, W. Vater, "Naturwissenschaften", 58, 578 (1971)). Fra EP-A 220 653 er det kjent at 3-arainokarbonyl-l,4-dihydropyridin-5-karboksylsyrederivater oppnås når alkyl-o(eller m-)nitro-benzylidenacetoacetat omsettes med 3-aminokrotonamider i en r ingslutningsreaksjon.
Foreliggende oppfinnelse angår i henhold til dette nye dihydropyridinamider med den generelle formel (I)
der
R<1>og R^ er like eller forskjellige og betyr
- rettkjedet, forgrenet eller cykllsk alkyl med opptil 6 karbonatomer som eventuelt er substituert med hydroksy, cyano, fenyl eller halogen, eller
- cyano eller fenyl,
R<2>og R<3>er like eller forskjellige og betyr hydrogen,
rettkjedet eller forgrenet alkyl, alkenyl eller alkinyl
med hver gang opptil 12 karbonatomer og som kan være substituert med halogen, hydroksy, alkoksy med opptil 8 karbonatomer, cyano, trifluormetyl, alkyltio med opptil 8 karbonatomer, alkylkarbonyl med opptil 8 karbonatomer i alkylresten, karboksy eller alkoksykarbonyl med opptil 8 karbonatomer, med fenyl som eventuelt kan være substituert med nitro, fenyl, cyano, trifluormetyl, trifluormetoksy, alkyl med opptil 4 karbonatomer, halogen eller alkoksy med opptil 4 karbonatomer, betyr cykloalkyl med 3 til 8 karbonatomer, eller
- betyr aryl med 6 til 12 karbonatomer som kan være substituert opptil tre ganger, likt eller forskjellig, med nitro, cyano, halogen, alkyl med opptil 6 karbonatomer, alkoksy med opptil 6 karbonatomer, alkyltio med opptil 6 karbonatomer, karbamoyl, dialkylkarbamoyl med hver gang opptil 6 karbonatomer pr. alkylgruppe, trifluormetyl, trifluormetoksy, difluormetoksy, trifluormetyltio, amino, alkylamino med opptil 8 karbonatomer, dialkylamino med hver gang opptil 8 karbonatomer pr. alkylgruppe, acetylamino eller benzoylamino, eller
R<2>og R<3>sammen danner en mettet eller umettet, 5- til 7-leddet heterocyklisk ring som som heteroatom kan inneholde et oksygen-, et svovel- eller et ytterligere nitrogenatom, som eventuelt kan være substituert med en gruppe R<*3>som betyr hydrogen, en rettkjedet eller forgrenet, mettet eller umettet alkylgruppe med opptil 10 karbonatomer, som eventuelt kan være substituert med fenyl som kan være substituert med halogen, alkyl med opptil 4 karbonatomer, alkoksy med opptil 4 karbonatomer, nitro og halogenalkyl med opptil 2 karbonatomer, eller betyr fenyl som eventuelt kan være substituert med halogen, cyano, nitro, alkyl med opptil 2 karbonatomer, alkoksy med opptil 2 karbonatomer eller halogenalkyl med opptil 2 karbonatomer,
R<4>og R<5>er like eller forskjellige og betyr
- hydrogen, halogen, alkyl med opptil 6 karbonatomer, alkoksy med opptil 6 karbonatomer, alkyltio med 4 til 6 karbonatomer, cyano, nitro, dialkylamino med hver gang opptil 4 karbonatomer pr. alkylgruppe, trifluormetyl, trifluormetoksy, difluormetoksy eller trifluormetyltio,
R<6>betyr en gruppe med formelen -0-(CH2)n-R<10>, -S-(CH2)n-R<10>,
-0-S02-(C<H>2)n-R10,-0-C0-(CH2)n-R<10>, der
n er 0 til 4, og
R<10>betyr cykloheksyl eller aryl med 6 til 10 karbonatomer som kan være substituert opptil fire ganger, likt eller forskjellig, med halogen, cyano, nitro, trifluormetyl, trifluormetoksy, difluormetoksy, trifluormetyltio, alkyl med opptil 6 karbonatomer, alkoksy med opptil 6 karbonatomer, alkyltio med opptil 4 karbonatomer, amino, alkylamino med opptil 6 karbonatomer, dialkylamino med hver gang opptil 6 karbonatomer pr. alkylgruppe eller acetylamino, eller
- betyr en 5- til 7-leddet, mettet eller umettet, heterocyklisk ring som som heteroatom kan inneholde et oksygen-, et svovel- eller to nitrogenatomer, og
R<7>og R<®>er like eller forskjellige og betyr
- hydrogen,
- cykloalkyl med 3 til 8 karbonatomer eller
- rettkjedet eller forgrenet alkyl eller alkenyl med hver gang opptil 18 karbonatomer som eventuelt er substituert med halogen, hydroksy, alkoksy med opptil 8 karbonatomer, alkyltio med opptil 8 karbonatomer, alkylkarbonyl med opptil 8 karbonatomer i alkylresten, karboksy eller alkoksykarbonyl med opptil 8 karbonatomer, cyano eller med fenyl- eller fenoksygrupper som eventuelt kan være substituert med nitro, cyano, trifluormetyl, trifluormetoksy, alkyl med opptil 4 karbonatomer eller alkoksy med opptil 4 karbonatomer, og hvorved restene cykloalkyl, alkyl eller alkenyl eventuelt er substituert med en gruppe med formelen -NR<11>!*<12>, der
R11 og R<12>er like eller forskjellige og hver gang betyr hydrogen, alkyl med opptil 8 karbonatomer, aralkyl med 7 til 14 karbonatomer, aryl med 6 til 10 karbonatomer, acetyl, benzoyl, alkylsulfonyl med opptil 6 karbonatomer eller fenylsulfonyl, eller
R<7>og R<**>hver gang betyr
- aryl med 6 til 10 karbonatomer som kan være substituert opptil tre ganger likt eller forskjellig, med nitro, cyano, halogen, alkyl med opptil 6 karbonatomer, alkoksy med opptil 6 karbonatomer, alkyltio med opptil 6 karbonatomer, trifluormetyl, trifluormetoksy, difluormetoksy, trifluormetyltio, amino, alkylamino med opptil 4 karbonatomer, dialkylamino med opptil 4 karbonatomer pr. alkylgruppe, acetylamino eller benzoylamino, eller - betyr en 5- til 7-leddet, mettet eller umettet, heterocyklisk som som ytterligere heteroatom kan inneholde et oksygen- eller svovelatom eller en NH- eller N-alkylgruppe med 1 til 4 karbonatomer, og
A betyr en rettkjedet, forgrenet eller cykllsk, mettet eller umettet hydrokarbonrest med opptil 12 karbonatomer som eventuelt kan være avbrutt av et oksygen- eller svovelatom eller en gruppe N-R<14>, der
R<14>betyr hydrogen, alkyl med opptil 4 karbonatomer, benzyl eller fenetyl og/eller
kan være substituert med halogen, hydroksy, acetoksy, karboksy, alkoksykarbonyl med opptil 8 karbonatomer eller fenyl, som eventuelt kan være substituert med halogen, alkyl med opptil 2 karbonatomer, alkoksy med opptil 2 karbonatomer, halogenmetyl, halogenmetoksy, hydroksy eller cyano, og
deres fysiologisk godtagbare salter, i form av diastereomerblandinger, racematformer og antipoder.
Oppfinnelsens forbindelser eksisterer i stereoisomere former som forholder enten som bilde og speilbilde (enantiomerer) eller ikke som bilde og speilbilde (diastereomerer). Oppfinnelsen angår både antipodene og også racemformen samt diastereomerblandingene. Racemformen kan på samme måte som diastereomerene på i og for seg kjent måte separeres i de stereoisomere enhetlige bestanddeler (se f.eks. E.L. Eliel, "Stereochemistry of Carbon Compounds", McGraw Hill, 1962).
Fysiologisk godtagbare salter kan være salter av oppfinnelsens forbindelser med uorganiske eller organiske syrer. Foretrukket er salter med uorganiske syrer som f.eks. saltsyre, bromhydrogensyre, fosforsyre eller svovelsyre, eller salter med uorganiske karboksyl- eller sulfonsyrer som f.eks. eddik-, malein-, fumar-, eple-, sitron-, vin-, melke-, benzo- eller metansulfon-, etansulfon-, fenylsulfon-, toluensulfon- eller naftalindisulfonsyre.
Foretrukket er forbindelser med den generelle formel (I) der R<1>og R<9>er like eller forskjellige og hver gang - betyr rettkjedet eller forgrenet alkyl med opptil 4 karbonatomer som eventuelt er substituert med hydroksy eller fenyl,
R<2>ogR<3>er like eller forskjellige og betyr hydrogen,
rettkjedet eller forgrenet alkyl, alkenyl eller alkinyl med hver gang opptil 8 karbonatomer, som kan være substituert med halogen, hydroksy, alkoksy med opptil 4 karbonatomer, cyano, trifluormetyl, alkyltio med opptil 4 karbonatomer, alkylkarbonyl med opptil 4 karbonatomer i alkylresten, karboksy eller alkoksykarbonyl med opptil 8 karbonatomer, med fenyl som eventuelt er substituert med fenyl, trifluormetyl, trifluormetoksy, alkyl med opptil 2
karbonatomer, halogen eller alkoksy med opptil 2 karbonatomer, betyr cykloalkyl med 3 til 8 karbonatomer, eller
- betyr aryl med 6 til 10 karbonatomer som kan være substituert opptil to ganger, likt eller forskjellig, med nitro, cyano, halogen, alkyl med opptil 4 karbonatomer, alkoksy med opptil 4 karbonatomer, alkyltio med opptil 4 karbonatomer, trifluormetyl, trifluormetoksy, difluormetoksy, trifluormetyltio, amino, alkylamino med opptil 2 karbonatomer, dialkylamino med hver gang opptil 2 karbonatomer pr. alkylgruppe, acetylamino eller benzoylamino, eller
R<2>og R<3>betyr en 5- til 7-leddet, mettet eller umettet heterocyklisk ring som som heteroatom inneholder et oksygen-, svovel- eller et ytterligere nitrogenatom, som eventuelt kan være substituert med en gruppe R<13>som betyr hydrogen, en rettkjedet eller forgrenet, mettet eller umettet alkylgruppe med opptil 10 karbonatomer, som eventuelt kan være substituert med fenyl, som kan være substituert med halogen, alkyl med opptil 4 karbonatomer, alkoksy med opptil 4 karbonatomer, nitro og halogenalkyl med opptil 2 karbonatomer, eller betyr fenyl som eventuelt kan være substituert med halogen, cyano, nitro, alkyl med opptil 2 karbonatomer, alkoksy med opptil 2 karbonatomer eller halogenalkyl med opptil 2 karbonatomer,
R<4>og R<5>er like eller forskjellige og betyr
- hydrogen, fluor, klor, brom, alkyl med opptil 4 karbonatomer, alkoksy med opptil 4 karbonatomer, metyltio, cyano, nitro, trifluormetyl eller trifluormetoksy,
R<6>betyr en gruppe med formelen -0-(CH2 )n-R10, -S-(CH2 )n-R10 ,
-0-S02-(CH2)n-R10 eller -0-C0-(CH2 )n-R10, der n betyr 0 til 3, og
R<10>betyr cykloheksyl eller fenyl som kan være substituert opptil tre ganger, likt eller forskjellig, med fluor,
f
klor, brom, cyano, nitro, trifluormetyl, trifluormetoksy, alkyl med opptil 4 karbonatomer, alkoksy med opptil 4 karbonatomer, metyltio, amino, alkylamino med opptil 4 karbonatomer, dialkylamino med hver gang opptil 4
karbonatomer pr. alkylgruppe, acetylamino eller
pyridyl, tienyl, furyl, pyrimidyl eller pyrazinyl, og
R<7>og R<8>er like eller forskjellige og hver gang
- betyr hydrogen, cykloalkyl med 3 til 7 karbonatomer eller - betyr rettkjedet eller forgrenet alkyl eller alkenyl med opptil 14 karbonatomer som kan være substituert med fluor, klor, brom, hydroksy, alkoksy med opptil 6 karbonatomer, alkyltio med opptil 6 karbonatomer, alkylkarbonyl med opptil 6 karbonatomer i alkyldelen, karboksy eller alkoksykarbonyl med opptil 6 karbonatomer, med eventuelt med nitro, trifluormetyl, metyl eller metoksy substituert fenyl- eller fenoksyrest eller hvorved restene alkyl og alkenyl eventuelt er substituert med cyano og/eller med en gruppe med formelen -NR11R12, der R<1>1 ogR<12>er like eller forskjellige og hver gang betyr
hydrogen, alkyl med opptil 6 karbonatomer, benzyl, fenetyl, fenyl, acetyl, benzoyl, alkylsulfonyl med opptil 4 karbonatomer eller fenylsulfonyl, eller - betyr fenyl eller naftyl som kan være substituert opptil tre ganger, likt eller forskjellig, med nitro, fluor, klor, brom, alkyl med opptil 4 karbonatomer, alkoksy med opptil 4 karbonatomer, alkyltio med opptil 4 karbonatomer, trifluormetyl, trifluormetoksy, amino, alkylamino med opptil 6 karbonatomer, dialkylamino med hver gang opptil 6 karbonatomer pr. alkylgruppe, acetylamino eller med benzoylamino, eller - betyr pyrrolidino, pyridino, morfolino eller piperazino, N-C1_4-alkylplperazino, N-<C>7_9-aralkyl- eller N-fenyl-piperazlno, og
A betyr en rettkjedet, forgrenet eller cykllsk, mettet eller umettet hydrokarbonrest med opptil 12 karbonatomer som eventuelt kan være avbrutt av et oksygen- eller svovelatom eller en gruppe N-R<14>, der
R<14>betyr hydrogen, alkyl med opptil 2 karbonatomer, benzyl eller fenetyl og/eller
som kan være substituert med halogen, hydroksy, acetoksy, karboksy, alkoksykarbonyl med opptil 4 karbonatomer eller med fenyl, som eventuelt kan være substituert med halogen, alkyl med opptil 2 karbonatomer, alkoksy med opptil 2 karbonatomer, trifluormetyl eller trifluormetoksy, samt
fysiologisk godtagbare salter derav.
Spesielt foretrukket er forbindelser med den generelle formel (I ) der
R<1>og R^ kan være like eller forskjellige og betyr metyl,
etyl, eller benzyl,
R<2>og R<3>kan være like eller forskjellige og betyr hydrogen,
rettkjedet eller forgrenet alkyl eller alkenyl med opptil 6 karbonatomer, som kan være substituert med hydroksy,
karboksy, alkoksykarbonyl med opptil 4 karbonatomer i alkylresten, med fenyl som eventuelt er substituert med nitro, halogen, trifluormetyl, trifluormetoksy, metyl eller metoksy, cykloalkyl med 3 til 6 karbonatomer, eller - betyr fenyl som kan være substituert opptil to ganger, likt eller forskjellig, med nitro, halogen, alkyl med opptil 2 karbonatomer, alkoksy med opptil 2 karbonatomer, alkyltio med opptil 2 karbonatomer, trifluormetyl, trifluormetoksy, difluormetoksy, trifluormetyltio, amino, alkylamino med opptil 2 karbonatomer eller dialkylamino med hver gang opptil 2 karbonatomer pr. alkylgruppe, eller - betyr en 5- til 7-leddet, mettet eller umettet heterocyklisk ring som som heteroatom kan inneholde et oksygen-, svovel- eller et ytterligere nitrogenatom, som eventuelt kan være substituert med en gruppe R<*3>som betyr hydrogen, alkyl med opptil 4 karbonatomer, benzyl, fenetyl eller eventuelt med halogen, metyl eller metoksy substituert fenyl,
R<4>og R*5 kan være like eller forskjellige og betyr
- hydrogen, fluor, klor, metyl, etyl, metoksy, etoksy, nitro eller trifluormetyl,
R<6>betyr en gruppe med formelen -0-(CH2 )n-R10, -S-(CH2 )n-R10,
-0-S02-(CH2 )n-R10 eller -0-C0-(CH2 )n-R10, der n betyr 0 til 2, og
R<10>betyr cykloheksyl eller fenyl som kan være substituert opptil to ganger, likt eller forskjellig, med fluor, klor, nitro, trifluormetyl, metyl, metoksy, amino, metylamino, dimetylamino, etylamino, dietylamino eller acetylamino eller
- en a- eller e- eller en -y-pyridylgruppe,
R<7>betyr hydrogen eller alkyl med opptil 4 karbonatomer og
R<8>betyr hydrogen, cyklopropyl, cyklopentyl, cykloheksyl,
eller
- betyr rettkjedet eller forgrenet alkyl eller alkenyl med opptil 10 karbonatomer, som kan være substituert med fluor, klor, hydroksy, alkoksy med opptil 4 karbonatomer, alkyltio med opptil 4 karbonatomer, alkylkarbonyl med opptil 4 karbonatomer i alkylresten, karboksy, alkoksykarbonyl med opptil 4 karbonatomer, fenoksy, fenyl eller de ovenfor nevnte rester alkyl og alkenyl, eventuelt substituert med en gruppe med formelen -NR^R<12>, der
R<11>ogR1<2>kan være like eller forskjellige og betyr hydrogen, alkyl med opptil 4 karbonatomer, benzyl, fenyl eller acetyl, eller
R» b etyr fenyl som kan være substituert opptil to ganger,
likt eller forskjellig, med nitro, fluor, klor, metyl, metoksy, trifluormetyl, trifluormetoksy, amino, alkylamino med opptil 2 karbonatomer eller dialkylamino med hver gang opptil 2 karbonatomer pr. alkylgruppe,
A betyr en rettkjedet, forgrenet eller cykllsk, mettet eller umettet hydrokarbonrest med opptil 8 karbonatomer som eventuelt kan være avbrutt av et oksygen- eller svovelatom eller en gruppe N-R<14>, der
R<14>betyr hydrogen, alkyl med opptil 2 karbonatomer, benzyl eller fenetyl og/eller
kan være substituert med hydroksy, karboksy, alkoksykarbonyl med opptil 4 karbonatomer eller med fenyl, som eventuelt kan være substituert med halogen, metyl, metoksy, trifluormetyl eller trifluormetoksy, samt
fysiologisk godtagbare salter derav.
Helt spesielt foretrukket er forbindelser med den generelle formel (I), der
R<1>ogR^ betyr metyl,
R<2>og R<3>er like eller forskjellige og betyr rettkjedet eller forgrenet alkyl med opptil 3 karbonatomer, som eventuelt er substituert med fenyl som i sin tid kan være substituert med metyl, eller
R<2>ogR<3>sammen danner morfolino,
R<4>og R<5>betyr hydrogen,
R<6>betyr en gruppe med formelen -0-(CH2 )n-R10, -S-(CH2 )n-R10 .
-0-S02-(CH2)n-R1<0>eller -0-CO-(CH2 )n-R10, der n betyr 0, 1 eller 2, og
R<10>betyr cykloheksyl eller fenyl som eventuelt er substituert med metyl,
R<7>betyr hydrogen eller alkyl med opptil 4 karbonatomer,
R» betyr hydrogen, cyklopropyl, cyklopentyl eller rettkjedet eller forgrenet alkyl med opptil 5 karbonatomer, som eventuelt er substituert med hydroksy, og
A betyr CH2-CH2, og
fysiologisk godtagbare salter derav.
Oppfinnelsens forbindelser med den generelle formel (I) der
R<1>til R<9>samt A har den ovenfor angitte betydning, oppnås idet man omsetter
(A) aldehyder med den generelle formel (II)
der
R<4>, R<5>og R<6>har den ovenfor angitte betydning, med e-ketokarboksylsyreestere med den generelle formel (III)
der
R<1>, R<2>,R<3>og A har den ovenfor angitte betydning, og eventuelt etter isolering av den derved oppnådde ylidenforbindelse med den generelle formel (IV)
der
R1,R2,R3,R4,R<5>,R<6>og A har den ovenfor angitte betydning, med
p<->ketokarboksylsyreamider med den generelle formel (V)
der
R<7>,R<8>ogR<9>har den ovenfor angitte betydning, og
ammoniakk, henholdsvis direkte med de herved fremstilte e-aminokrotonsyreamider med den generelle formel (VI)
der
R7 r<8>og R<9>har den ovenfor angitte betydning, eller idet man omsetter
(B) aldehyder med den generelle formel (II) og p<->ketokarboksylsyreamider med den generelle formel (V)
henholdsvis disses ylidenforbindelser med den generelle formel (VII)
der
R4,R5,R<6>,R<7>,R<8>og R<9>har den ovenfor angitte betydning, med
p<->ketokarboksylsyreestere med den generelle formel (III) og ammoniakk henholdsvis direkte med de herved fremstilte aminokrotonsyreestere med den generelle formel
(VIII)
der
R<1>,R<2>,R<3>og A har den ovenfor angitte betydning, eller idet man omsetter
(C) dihydropyridinmonokarboksylsyrer med de generelle formler (IXa) eller (IXb)
der
R1,R2,R3,R4,R5,R6,R<7>,R<8>,R<9>og A har den ovenfor angitte betydning,
eventuelt via reaktive syrederivater med aminer med den generelle formel (Xa)
der
R<7>ogR<8>har den ovenfor angitte betydning,
henholdsvis med forbindelser med den generelle formel
(Xb)
der
R<2>, R<3>og A har den ovenfor angitte betydning, hvorved selvfølgelig i hvert tilfelle kun (IXa) omsettes med (Xa) og (IXb) med (Xb).
Enantiomer-rene forbindelser med formel (I) oppnår man f.eks. ved at man separerer diastereomerblandingene med formel (XIa<«>) henholdsvis (XIb<«>),
der
R1,R2,R3,R4,R<5>,R6,R<7>, R<8>,R<9>og A har den ovenfor angitte betydning, og
R<*>betyr en optisk aktiv esterrest, ved krystallisering,
kromatografi eller Cralg-fordeling, til de enkelte diastereomerer, eller
eventuelt spalter av den optisk aktive esterrest og deretter fremstiller den enantiomer-rene karboksylsyre med formelen (IXa<*>) og (IXb<*>)
og omsetter forbindelsene med den generelle formel (IXa<*>) med forbindelser med den generelle formel (Xa)
der
R<7>og R<8>har den ovenfor angitte betydning,
eventuelt via aktiverte syrederivater, eller idet man
omsetter forbindelser med den generelle formel (IXb<*>) med forbindelser med den generelle formel (Xb)
der
R<2>,R<3>og A har den ovenfor angitte betydning,
eventuelt over aktiverte syrederivater.
Alt etter type anvendt utgangsmaterlale kan syntesevariantene for oppfinnelsens forbindelser gjengis ved de følgende formelskj emaer.
Som reaktive syrederivater skal f.eks. nevnes:
aktiverte estere, hydroksysuccinimidestere, syreimidazolider, syrehalogenider, blandede anhydrider eller omsetning i nærvær av cykloheksylkarbodiimid. For fremgangsmåtene A og B gjelder den forholdsregel at når R<2>og/eller R<3>betyr hydrogen, blokkerer man først med en amlnobeskyttelsesgruppe som f.eks. tert-butyloksykarbonyl eller ftallmld, og deretter, etter avspaltlng av amlno-beskyttelsesgruppen på kjent måte, fremstiller forbindelser med den generelle formel (I)
der
R1,R4,R5,R6,R<7>,R<8>,R<9>og A har den ovenfor angitte betydning og R<2>og/eller R<3>betyr hydrogen.
Fremgangsmåtevarlantene A- C
Som oppløsningsmiddel kommer i betraktning alle inerte organiske oppløsningsmidler som ikke endrer seg under reaksjonsbetingelsene. Til disse hører fortrinnsvis alkoholer som metanol, etanol, propanol, isopropanol, etere som dietyleter, dioksan, tetrahydrofuran, glykolmonometyleter eller glykoldimetyleter eller amider som dimetylformamid, dimetylacetamid eller heksametylfosforsyretriamid eller iseddik, dimetylsulfoksyd, acetonitril eller pyridin.
Reaksjonstemperaturen kan variere innen store områder. Generelt arbeider man mellom +10 og +150°C, fortrinnsvis mellom +20 og +100°C, spesielt ved det angjeldende oppløs-ningsmiddel koketemperatur.
Vanligvis gjennomføres omsetning ved vanlig trykk, men man kan også arbeide ved forhøyede eller reduserte trykk.
Ved gjennomføring av oppfinnelsens fremgangsmåtevarianter A til C kan forholdet mellom de deltagende stoffer i reaksjonen være et hvilket som helst. Generelt arbeider man dog med molare mengder reaktanter. Isolering og rensing av oppfinnelsens stoffer skjer fortrinnsvis på en slik måte at oppløsnlngsmidlet destilleres av i vakuum og det eventuelt først etter isavkjøling i krystallinsk form oppnådde produkt omkrystalliseres fra et egnet oppløsningsmiddel. I enkelte tilfeller kan det være nødvendig å rense oppfinnelsens forbindelser ved kromatografi.
De som utgangsstoffer anvendte aldehyder med den generelle formel (II) er kjente eller kan fremstilles i henhold til kjente metoder (DE-OS 21 65 260; 24 01 665; T.D. Harris, G.P. Roth, "J. Org. Chem.", 44. 2004 (1979); W.J. Dale, H.E. Hennis, "J. Am. Chem. Soc", 78, 2543 (1956); "Chem. Abstr.", .59, 13929 (1963)).
De som utgangsstoffer anvendte p-ketokarboksylsyreestere med den generelle formel (III) er kjente eller kan fremstilles i henhold til kjente metoder (D. Borrmann i Houben Veyls "Methoden der organischen Chemie", bd. VII/4, 230 (1968); Y. Oikawa, K. Sugano, 0. Yonemitsu, "J. Org. Chem.", 4J3. 2087
(1978)) (DE-OS 11 42 859).
De som utgangsstoffer anvendte enaminer med de generelle formler (VI) og (VIII) er kjente eller kan fremstilles i henhold til kjente metoder (DE-OS 2 228 377) (F.A. Glickman, A.C. Cope, "J. Am. Chem. Soc", 67, 1017 (1945)).
De som utgangsstoffer anvendte yliden-p-karboksylsyre-derivater med de generelle formler (IV) og (VII) er kjente eller kan fremstilles i henhold til kjente metoder (G. Jones "The Knoevenagel Condensation" in Organic Reactions, bd. XV, 204 (1967)).
Ved gjennomføring av oppfinnelsens fremgangsmåtevariant C støtter man seg til den litteraturkjente metodikk for overføring av karboksylsyrer til karboksylsyreamider. Derved overføres først karboksylsyrene til aktivert form som f.eks. syrekloridet eller imidazolidet som enten isoleres som sådan eller som in situ amideres direkte til oppfinnelsens forbindelser. Som aktiverende reagenser skal ved siden av uorganiske halogenider som tionylklorid, fosfortriklorid eller fosforpentaklorid eller karbonyldiimidazol nevnes karbodiimider som cykloheksylkarbodiimid eller 1-cykloheksyl-3-[2-(N-metyl-morfolino)etyl]karbodi imid-p-toluensulfonat eller N-hydroksyftalimid eller N-hydroksy-benztriazol i nærvær av dicykloheksylkarbodiimid. Naturligvis kan disse dihydropyridinmonokarboksylsyrer også anvendes i form av sine salter. (Metoden ved amidering er f.eks. beskrevet som følger: Fleser & Fleser, "Reagents for Organic Synthesis", John Wiley & Sons Inc. (1967), sidene 231-236; J.C. Shihan og G.P. Hess, "J. Am. Chem. Soc", 77, 1067 (1955 ); U. Goodman, G.W. Kenner, "Adv. in Protein Chem.", 12, 488 (1957); W.A. Bonner, P.I. McNamee, "J. Org. Chem.", 26, 254 (1961); H.A. Staab, "Angew. Chemie" Int., utg. 1, 351 (1962); Fleser & Fleser, "Reagents for Organic Synthesis", John Wiley & Sons Inc. 1967. 116, 114; H.C. Beyerman, U.O. van der Brink, "Re. Tray", 80, 1372 (1961); CA. Buehler, D.E. Pearson, John Wiley & Sons, vol. I (1970), side 895 og følgende, vol. II,
(1977)).
Som oppløsningsmiddel for fremgangsmåtevariant C kommer ved siden av vann i betraktning alle inerte, organiske oppløs-ningsmidler som ikke endrer seg under reaksjonsbetingelsene. Til disse hører fortrinnsvis etere som dietyleter, dioksan, tetrahydrofuran, glykolmonometyleter eller glykoldimetyleter eller halogenerte hydrokarboner som diklormetan, triklormetan eller tetraklormetan, eller amider som dimetylformamid, dimetylacetamid eller heksametylfosforsyretriamid, eller hydrokarboner som benzen, toluen eller xylen, eller acetonitril, nitrometan, pyridin, dimetylsulfoksyd eller eddikester. Likeledes kan man anvende blandinger av de nevnte oppløsningsmidler. Isolerer man det aktiverte mellomtrinnet av dihydropyridinmonokarboksylsyrer kan man også anvende aminer med formel (Xa) alene som fortynningsmiddel.
Reaksjonstemperaturen kan ligge innen et bredt område. Generelt arbeider man innen et område av —70 til +140°C, fortrinnsvis fra -20 til +100"C.
Omsetningen kan generelt skje ved vanlig, men man kan også arbeide ved forhøyet eller redusert trykk.
Ved gjennomføring av oppfinnelsens fremgangsmåtevariant C er forholdet mellom de i reaksjonen deltagende stoffer et hvilket som helst. Generelt arbeider man dog med molare mengder reaktanter. Det har imidlertid vist seg gunstig å anvende aminet i et 5- eller 10-ganger molart overskudd. Spesielt hensiktsmessig er det å anvende aminet I et stort overskudd direkte som oppløsningsmiddel.
De som utgangsstoffer anvendte dihydropyridinmonokarboksylsyrer med de generelle formler (IXa) og (IXb) er Ikke kjente, kan imidlertid fremstilles i henhold til kjente metoder (DE-OS 2 847 236; 3 206 671; 2 962 241).
De som utgangsstoffer anvendte aminer med de generelle formler (Xa) og (Xb) er kjente eller kan fremstilles ved i og for seg kjente metoder (Eouben Weyl's "Methoden der organischen Chemie", bd. XI/1; Paulsen, "Angewandte Chemie", 78, 501-566 (1966)).
Avspaltingen av aminobeskyttelsesgruppene skjer på i og for seg kjent måte under sure betingelser, når den står for en ftalimidrest skjer avspaltingen av beskyttelsesgruppen vanligvis med hydrazinhydrat i organiske oppløsningsmidler som etere, f.eks. tetrahydrofuran eller dioksan, eller alkoholer som metanol, etanol eller isopropanol.
Oppfinnelsens forbindelser oppviser et ikke forutsigbart, verdifullt farmakologisk virkningsspektrum. De påvirker hjertets kontraksjonskraft, tonus for den glatte muskulatur samt elektrolytt- og vaeskehusholdningen.
De kan derfor anvendes i legemidler for behandling av det patologisk endrede blodtrykk og hjerteinsuffislens samt som koronarterapeutika.
Utover dette kan de anvendes for behandling av hjerterytmeforstyrrelser, nyreinsuffislens, levercirrhose, ascitt, lungeesdem, hjerneødem, svangerskapsødem, glaukom eller diabetes melittus.
Hjertevirkning til oppfinnelsens forbindelser ble prøvet på isolerte, stimulerte papillærmuskler i marsvinhjerter. For dette formål ble forsøksdyrene (200 g tunge marsvin av begge kjønn) avlivet, torax åpnet og hjerte tatt ut. For forsøkene ble deretter i hvert tilfelle mest mulig små papillærmuskler fjernet fra det høyre hjertekammer og fiksert horisontalt i et organbad. Deretter ble en ende av muskelen holdt mellom to metallelektroder som samtidig tjente til irritasjon av preparatet, mens den andre ende av muskelen var forbundet via en tråd med en kraftmåler. Papillærmuskelen ble irritert med en frekvens på 1 Hz. Organbadet med et volum på ca. 2 ml ble kontinuerlig gjennomstrømmet med en Krebs-Henseleit-oppløs-ning (konsentrasjon i mmol: NaCl 118; NaHC0325; KC1 10; KH2P041,2; MgS041,2; CaCl21,8; glukose 10, pH 7,4) i en mengde av 4 ml/min. med en temperatur på 32"C. Kontraksjonen til papillærmuskelen ble målt isometrisk via den tilsluttede kraftmåler og registrert på en skriver.
Oppfinnelsens stoffer ble oppløst i Krebs-Henseleit-oppløs-ningen i en konsentrasjon på 10 pg/ml eventuelt med en oppløsningsforbedrer (DMSO i en konsentrasjon på 0,5$). Oppfinnelsens dihydropyridinkarbonamider viser derved, beregnet på kontrollverdiene, en hemming av kontraksjons-kraften til papillærmuskelen på mer enn 10^.
For å prøve den renale virkning ble stoffene oralt admini-strert til våkne Wistar-hannrotter. Etter belastning med fysiologisk koksaltoppløsning ble natrlumsepareringen målt 1 stoffskiftebur.
De nye virksomme stoffer kan på kjent måte overføres til vanlige formuleringer som tabletter, drageer, piller, granulater, aerosoler, siruper, emulsjoner, suspensjoner og oppløsninger, under anvendelse av inerte, ikke-toksisk, farmasøytisk egnede bærere eller oppløsningsmidler. Herved bør den terapeutisk virksomme forbindelse foreligge i en konsentrasjon av ca. 0,5 til 90 vekt-£ av hele blandingen, dvs. i mengder som er tilstrekkelige til å gi det angitte doseringsspillerom.
Formuleringene fremstilles f.eks. ved drøying av de virksomme stoffer med oppløsningsmidler og/eller bærere, eventuelt under anvendelse av emulgeringsmidler og/eller dispergerings-midler, hvorved når det f.eks. gjelder anvendelse av vann som fortynningsmiddel eventuelt også kan anvendes organiske oppløsningsmidler som hjelpeoppløsningsmidler.
Som hjelpeoppløsningsmidler skal f.eks. nevnes:
vann, ikke-toksiske, organiske oppløsningsmidler, f.eks. paraffiner som jordoljefraksjoner, vegetabilske oljer som jordnøtt/sesamolje, alkoholer som etylalkohol eller glycerol, bærere som f.eks. naturlig stenmel i form av kaoliner, leire, talkum eller kritt, syntetiske stenmel som høydispers kiselsyre, silikater, sukkere som rør-, melke- eller druesukker, emulgeringsmidler som polyoksyetylen-fettsyre-estere, polyoksyetylen-fettalkohol-etere, alkylsulfonater, arylsulfonater, detergentser som f.eks. 1Ignin-sulfittavlut, metylcellulose, stivelse eller polyvinylpyrrolidon, og smøremidler som f.eks. magnesiumstearat, talkum, stearinsyre og natrlumlaurylsulfat.
Administreringen skjer på vanlig måte, fortrinnsvis oralt eller parenteralt, spesielt perlingualt eller intravenøst. Når det gjelder oral administrering kan tablettene selv-følgelig og i tillegg til de nevnte bærere også inneholde tilsetninger som natriumcitrat, kalsiumkarbonat eller dikalsiumfosfat sammen med forskjellige tilsetninger som stivelse og fortrinnsvis potetstivelse, gelatin eller lignende. Videre kan smøremidler som magnesiumstearat, natrlumlaurylsulfat eller talkum anvendes ved tablettering. Når det gjelder vandige suspensjoner, kan de virksomme stoffer i tillegg til de ovenfor nevnte hjelpestoffer også tilsettes forskjellige smaksforbedrere eller farvestoffer.
Når det gjelder den parenterale anvendelse kan man anvende oppløsninger av de virksomme stoffer under anvendelse av egnede flytende bærere.
Generelt har det vist seg fordelaktig, ved intravenøs administrering, å anvende mengder på ca. 0,001 til 1 mg/kg, fortrinnsvis 0,01 til 0,5 mg/kg kroppsvekt for å oppnå virksomme resultater, ved oral anvendelse utgjør doseringen ca. 0,01 til 20 mg/kg, og fortrinnsvis 0,1 til 10 mg/kg kroppsvekt.
På tross av dette kan det eventuelt være nødvendig å avvike fra de nevnte mengder, dette i avhengighet av kroppsvekten henholdsvis administreringsmåtens art, avhengig av den Individuelle oppførsel overfor medikamentet, arten av dennes formulering samt tidspunktet henholdsvis det intervall i hvilket administreringen skjer. Således kan det i enkelte tilfeller være tilstrekkelig med mindre enn de ovenfor nevnte minstemengder, mens i andre tilfeller den nevnte øvre grense må overskrides. Når det gjelder administrering av større mengder kan det være å anbefale å gjennomføre dette i flere enkeltadministreringer over en dag.
FREMSTILLINGSEKSEMPLER
Eksempel 1
Fremgangsmåtevariant B
1 ,4-dihydro-2,6-dimetyl-4-(2-benzyloksyfenyl)-pyridin-3-karboksylsyre-2-(N-morfolino)etylester-5-karboksylsyre-cyklopropylamid-hydroklorid
3,4 g (10 mmol) 2-benzyloksybenzyliden-aceteddiksyrecyklo-propylamid kokes og dampet inn i 30 ml isopropanol med 2,1 (10 mmol) p—aminokrotonsyre-2-(N-morfolino)-etylester i 18 timer under argon. Den oppnådde oljelignende rest renses på en silikagelsøyle med toluen:aceton som elueringsmiddel, de rene fraksjoner samles og dampes inn. Den oljelignende inndampningsrest oppløses i eter, det tilsettes HCl:eter, dampes inn, vaskes to ganger med etanol og dampes inn, røres med acetonitril, suges av og vaskes med acetonitril. Man oppnår 1 g av et farveløst stoff med smeltepunkt 130"C under spalting.
Eksempel 2
Fremgangsmåtevarlant C
1 ,4-dihydro-2,6-dimetyl-4-(2-(4-metylbenzyloksy)-fenyl)-pyridin-3-karboksylsyre-(2-dimetylaminoetyl)-ester-5-karboksylsyre-etylamid-hydroklorid
2 g (3,9 mmol) 1,4-dihydro-2,6-dimetyl-4-[2-(4-metylbenzyl-oksy )-fenyl] -3-karboksylsyre-( 2-dimetylaminoetyl )-ester-5-karboksylsyreimidazolid omrøres i 20 ml 50 %- lg etylamin-oppløsning i 20 timer. Man damper inn, tar opp i eddikester, vasker to ganger med vann, tørker og damper inn. Den oljeaktige substans renses ved silikagelkromatografi med toluen:etanol. De rene fraksjoner dampes inn og overføres til hydroklorid. Man oppnår 1,1 g farveløse krystaller med smeltepunkt 147°C under spalting.
Eksempel 3
Fremgangsmåtevariaiit A
1 ,4-d i hydro-2,6-dimetyl-4 -(2-benzyloksyfenyl)-pyridin-3-karboksylsyre-(2-N-benzyl-N-metylamlno-etyl)-ester-5-karboksylsyre-propylamid
10 g (22,5 mmol) 2-benzyloksy-benzyliden-aceteddiksyre-(2-N-benzyl-N-metylamino-etyl )-ester kokes i 50 ml isopropanol med 3,2 g (22,5 mmol) P-aminokrotonsyrepropylamid i 4 timer under argon. Man damper inn og tar opp i eddikester, vasker to ganger med vann, tørker og damper inn. Inndampningsresten renses over en silikagelsøyle med toluen:eddikester 1:1. De rene fraksjoner krystalliseres ved omrøring med eter og man oppnår 5,5 g krystaller med smeltepunkt 100°C. Eksempel 32 4 - ( 2-benzyloksyfenyl )-l,4-dlhydro-2,6-dImetyl-pyridin-3-karboksylsyre-(2-aminometyl)-ester-5-karboksylsyreetylamid
En oppløsning av 11,0 g (18,97 mmol) 4-(2-benzyloksyfenyl )-1,4-dihydro-2,6-dimetyl-pyridin-3-karboksylsyre-(2-ftal imido-etyl)-ester-5-karboksylsyreetylamid (eksempel 28) og 95,0 mmol hydrazinhydrat kokes i 100 ml etanol i 2 timer under tilbakeløp. Deretter avkjøles oppløsningen og resten filtreres. Den vaskes etter med metylenklorid og filtratet dampes inn under vakuum. Deretter vaskes den inndampede rest i en time med en 2N oppløsning av kaliumhydroksyd og deretter tre ganger med vann. Produktet renses på en silikagelsøyle med metylenklorid:metanol.
Utbytte: 6,56 g (76,9$ av det teoretiske).
Produktet er amorft.
De i den nedenfor angitte tabell oppførte eksempler ble gjennomført analogt eksempel 32.
Claims (11)
1.
Dihydropyridinamider, karakterisert ved den generelle formel (I)
der
R <1> og R <9> er like eller forskjellige og betyr
- rettkjedet, forgrenet eller cykllsk alkyl med opptil 6 karbonatomer som eventuelt er substituert med hydroksy, cyano, fenyl eller halogen, eller
- cyano eller fenyl,
R <2> og R <3> er like eller forskjellige og betyr hydrogen,
rettkjedet eller forgrenet alkyl, alkenyl eller alkinyl med hver gang opptil 12 karbonatomer og som kan være substituert med halogen, hydroksy, alkoksy med opptil 8 karbonatomer, cyano, trifluormetyl, alkyltio med opptil 8 karbonatomer, alkylkarbonyl med opptil 8 karbonatomer i alkylresten, karboksy eller alkoksykarbonyl med opptil 8 karbonatomer, med fenyl som eventuelt kan være substituert med nitro, fenyl, cyano, trifluormetyl, trifluormetoksy, alkyl med opptil 4 karbonatomer, halogen eller alkoksy med opptil 4 karbonatomer, betyr cykloalkyl med 3 til 8 karbonatomer, eller
- betyr aryl med 6 til 12 karbonatomer som kan være substituert opptil tre ganger, likt eller forskjellig, med nitro, cyano, halogen, alkyl med opptil 6 karbonatomer, alkoksy med opptil 6 karbonatomer, alkyltio med opptil 6 karbonatomer, karbamoyl, dialkylkarbamoyl med hver gang opptil 6 karbonatomer pr. alkylgruppe, trifluormetyl,
trifluormetoksy, difluormetoksy, trifluormetyltio, amino, alkylamino med opptil 8 karbonatomer, dialkylamino med hver gang opptil 8 karbonatomer pr. alkylgruppe, acetylamino eller benzoylamino, eller
R <2> og R <3> sammen danner en mettet eller umettet, 5- til 7-leddet heterocyklisk ring som som heteroatom kan inneholde et oksygen-, et svovel- eller et ytterligere nitrogenatom, som eventuelt kan være substituert med en gruppe R <13> som betyr hydrogen, en rettkjedet eller forgrenet, mettet eller umettet alkylgruppe med opptil 10 karbonatomer, som eventuelt kan være substituert med fenyl som kan være substituert med halogen, alkyl med opptil 4 karbonatomer, alkoksy med opptil 4 karbonatomer, nitro og halogenalkyl med opptil 2 karbonatomer, eller betyr fenyl som eventuelt kan være substituert med halogen, cyano, nitro, alkyl med opptil 2 karbonatomer, alkoksy med opptil 2 karbonatomer eller halogenalkyl med opptil 2 karbonatomer,
R <4> og R <5> er like eller forskjellige og betyr
hydrogen, halogen, alkyl med opptil 6 karbonatomer,
alkoksy med opptil 6 karbonatomer, alkyltio med 4 til 6 karbonatomer, cyano, nitro, dialkylamino med hver gang opptil 4 karbonatomer pr. alkylgruppe, trifluormetyl, trifluormetoksy, difluormetoksy eller trifluormetyltio,
R <6> betyr en gruppe med formelen -0-(CH2 )n_Rl0 » -S-(CH2 )n-R10 ,
-0-S02 -(C <H>2 )n -R 10,- 0-C 0-(CH2)n <->R 10 , der
n er 0 til 4, og
R <10> betyr cykloheksyl eller aryl med 6 til 10 karbonatomer
som kan være substituert opptil fire ganger, likt eller forskjellig, med halogen, cyano, nitro, trifluormetyl, trifluormetoksy, difluormetoksy, trifluormetyltio, alkyl med opptil 6 karbonatomer, alkoksy med opptil 6 karbonatomer, alkyltio med opptil 4 karbonatomer, amino, alkylamino med opptil 6 karbonatomer, dialkylamino med hver gang opptil 6 karbonatomer pr. alkylgruppe eller acetylamino, eller
- betyr en 5- til 7-leddet, mettet eller umettet, heterocyklisk ring som som heteroatom kan inneholde et oksygen-, et svovel- eller to nitrogenatomer, og
R <7> og R <8> er like eller forskjellige og betyr
- hydrogen,
- cykloalkyl med 3 til 8 karbonatomer eller
- rettkjedet eller forgrenet alkyl eller alkenyl med hver gang opptil 18 karbonatomer som eventuelt er substituert med halogen, hydroksy, alkoksy med opptil 8 karbonatomer, alkyltio med opptil 8 karbonatomer, alkylkarbonyl med opptil 8 karbonatomer i alkylresten, karboksy eller alkoksykarbonyl med opptil 8 karbonatomer, cyano eller med fenyl- eller fenoksygrupper som eventuelt kan være substituert med nitro, cyano, trifluormetyl, trifluormetoksy, alkyl med opptil 4 karbonatomer eller alkoksy med opptil 4 karbonatomer, og hvorved restene cykloalkyl, alkyl eller alkenyl eventuelt er substituert med en gruppe med formelen -NR^R12, der
R 11 ogR<12> er like eller forskjellige og hver gang betyr
hydrogen, alkyl med opptil 8 karbonatomer, aralkyl med 7 til 14 karbonatomer, aryl med 6 til 10 karbonatomer, acetyl, benzoyl, alkylsulfonyl med opptil 6 karbonatomer eller fenylsulfonyl, eller
R<7> ogR<8> hver gang betyr
- aryl med 6 til 10 karbonatomer som kan være substituert opptil tre ganger likt eller forskjellig, med nitro, cyano, halogen, alkyl med opptil 6 karbonatomer, alkoksy med opptil 6 karbonatomer, alkyltio med opptil 6 karbonatomer, trifluormetyl, trifluormetoksy, difluormetoksy, trifluormetyltio, amino, alkylamino med opptil 4 karbon atomer, dialkylamino med opptil 4 karbonatomer pr. alkylgruppe, acetylamino eller benzoylamino, eller
- betyr en 5- til 7-leddet, mettet eller umettet, heterocyklisk som som ytterligere heteroatom kan inneholde et oksygen- eller svovelatom eller en NH- eller N-alkylgruppe med 1 til 4 karbonatomer, og
A betyr en rettkjedet, forgrenet eller cykllsk, mettet eller
umettet hydrokarbonrest med opptil 12 karbonatomer som eventuelt kan være avbrutt av et oksygen- eller svovelatom eller en gruppe N-R<14> , der
R <14> betyr hydrogen, alkyl med opptil 4 karbonatomer, benzyl eller fenetyl og/eller
kan være substituert med halogen, hydroksy, acetoksy, karboksy, alkoksykarbonyl med opptil 8 karbonatomer eller fenyl, som eventuelt kan være substituert med halogen, alkyl med opptil 2 karbonatomer, alkoksy med opptil 2 karbonatomer, halogenmetyl, halogenmetoksy, hydroksy eller cyano, og
deres fysiologisk godtagbare salter, i form av diastereomerblandinger, racematformer og antipoder.
2.
Forbindelser ifølge krav 1 med den generelle formel (I), karakterisert ved at
R<1> og R <9> er like eller forskjellige og hver gang
- betyr rettkjedet eller forgrenet alkyl med opptil 4 karbonatomer som eventuelt er substituert med hydroksy eller fenyl,
R <2> og R <3> er like eller forskjellige og betyr hydrogen,
rettkjedet eller forgrenet alkyl, alkenyl eller alkinyl med hver gang opptil 8 karbonatomer, som kan være substituert med halogen, hydroksy, alkoksy med opptil 4 karbonatomer, cyano, trifluormetyl, alkyltio med opptil 4 karbonatomer, alkylkarbonyl med opptil 4 karbonatomer i alkylresten, karboksy eller alkoksykarbonyl med opptil 8 karbonatomer, med fenyl som eventuelt er substituert med fenyl, trifluormetyl, trifluormetoksy, alkyl med opptil 2 karbonatomer, halogen eller alkoksy med opptil 2 karbonatomer, betyr cykloalkyl med 3 til 8 karbonatomer, eller
- betyr aryl med 6 til 10 karbonatomer som kan være substituert opptil to ganger, likt eller forskjellig, med nitro, cyano, halogen, alkyl med opptil 4 karbonatomer, alkoksy med opptil 4 karbonatomer, alkyltio med opptil 4 karbonatomer, trifluormetyl, trifluormetoksy, difluormetoksy, trifluormetyltio, amino, alkylamino med opptil 2 karbonatomer, dialkylamino med hver gang opptil 2 karbonatomer pr. alkylgruppe, acetylamino eller benzoylamino, eller
R <2> og R <3> betyr en 5- til 7-leddet, mettet eller umettet heterocyklisk ring som som heteroatom inneholder et oksygen-, svovel- eller et ytterligere nitrogenatom, som eventuelt kan være substituert med en gruppe R <13> som betyr hydrogen, en rettkjedet eller forgrenet, mettet eller umettet alkylgruppe med opptil 10 karbonatomer, som eventuelt kan være substituert med fenyl, som kan være substituert med halogen, alkyl med opptil 4 karbonatomer, alkoksy med opptil 4 karbonatomer, nitro og halogenalkyl med opptil 2 karbonatomer, eller betyr fenyl som eventuelt kan være substituert med halogen, cyano, nitro, alkyl med opptil 2 karbonatomer, alkoksy med opptil 2 karbonatomer eller halogenalkyl med opptil 2 karbonatomer,
R<4> og r <5> er like eller forskjellige og betyr
- hydrogen, fluor, klor, brom, alkyl med opptil 4 karbonatomer, alkoksy med opptil 4 karbonatomer, metyltio, cyano, nitro, trifluormetyl eller trifluormetoksy,
R <6> betyr en gruppe med formelen -0-(CH2 )n -R <10> . -S-(CH2 )n - <R10> ,
-0-S02 -(CH2 )n -R <10> eller -0-CO-(CH2 )n-R10, der n betyr 0 til 3, og
R <10> betyr cykloheksyl eller fenyl som kan være substituert opptil tre ganger, likt eller forskjellig, med fluor, klor, brom, cyano, nitro, trifluormetyl, trifluormetoksy, alkyl med opptil 4 karbonatomer, alkoksy med opptil 4 karbonatomer, metyltio, amino, alkylamino med opptil 4 karbonatomer, dialkylamino med hver gang opptil 4 karbonatomer pr. alkylgruppe, acetylamino eller pyridyl, tienyl, furyl, pyrimidyl eller pyrazinyl, og
R <7> og R <8> er like eller forskjellige og hver gang
- betyr hydrogen, cykloalkyl med 3 til 7 karbonatomer eller
- betyr rettkjedet eller forgrenet alkyl eller alkenyl med opptil 14 karbonatomer som kan være substituert med fluor, klor, brom, hydroksy, alkoksy med opptil 6 karbonatomer, alkyltio med opptil 6 karbonatomer, alkylkarbonyl med opptil 6 karbonatomer i alkyldelen, karboksy eller alkoksykarbonyl med opptil 6 karbonatomer, med eventuelt med nitro, trifluormetyl, metyl eller metoksy substituert fenyl- eller fenoksyrest eller hvorved restene alkyl og alkenyl eventuelt er substituert med cyano og/eller med en gruppe med formelen -NR1:1-R12, der
R 11 ogR<12> er like eller forskjellige og hver gang betyr
hydrogen, alkyl med opptil 6 karbonatomer, benzyl, fenetyl, fenyl, acetyl, benzoyl, alkylsulfonyl med opptil 4 karbonatomer eller fenylsulfonyl, eller
- betyr fenyl eller naftyl som kan være substituert opptil tre ganger, likt eller forskjellig, med nitro, fluor, klor, brom, alkyl med opptil 4 karbonatomer, alkoksy med opptil 4 karbonatomer, alkyltio med opptil 4 karbonatomer, trifluormetyl, trifluormetoksy, amino, alkylamino med opptil 6 karbonatomer, dialkylamino med hver gang opptil 6 karbonatomer pr. alkylgruppe, acetylamino eller med benzoylamlno, eller
- betyr pyrrolldino, pyrldino, morfolino eller piperazlno, N-C1 _4 -alkylplperazino, N-C7 _g-aralkyl- eller N-fenyl-piperazino, og
A betyr en rettkjedet, forgrenet eller cykllsk, mettet eller
umettet hydrokarbonrest med opptil 12 karbonatomer som eventuelt kan være avbrutt av et oksygen- eller svovelatom eller en gruppe N-R <14> , der
R <14> betyr hydrogen, alkyl med opptil 2 karbonatomer, benzyl eller fenetyl og/eller
som kan være substituert med halogen, hydroksy, acetoksy, karboksy, alkoksykarbonyl med opptil 4 karbonatomer eller med fenyl, som eventuelt kan være substituert med halogen, alkyl med opptil 2 karbonatomer, alkoksy med opptil 2 karbonatomer, trifluormetyl eller trifluormetoksy, samt
fysiologisk godtagbare salter derav.
3.
Forbindelse ifølge krav 1 med den generelle formel (I), karakterisert ved at
R <1> og R <9> kan være like eller forskjellige og betyr metyl,
etyl, eller benzyl,
R <2> og R <3> kan være like eller forskjellige og betyr hydrogen,
rettkjedet eller forgrenet alkyl eller alkenyl med opptil 6 karbonatomer, som kan være substituert med hydroksy, karboksy, alkoksykarbonyl med opptil 4 karbonatomer i alkylresten, med fenyl som eventuelt er substituert med nitro, halogen, trifluormetyl, trifluormetoksy, metyl eller metoksy, cykloalkyl med 3 til 6 karbonatomer, eller
- betyr fenyl som kan være substituert opptil to ganger, likt eller forskjellig, med nitro, halogen, alkyl med opptil 2 karbonatomer, alkoksy med opptil 2 karbonatomer,
alkyltio med opptil 2 karbonatomer, trifluormetyl, trifluormetoksy, difluormetoksy, trifluormetyltio, amino, alkylamino med opptil 2 karbonatomer eller dialkylamino med hver gang opptil 2 karbonatomer pr. alkylgruppe, eller
- betyr en 5- til 7-leddet, mettet eller umettet heterocyklisk ring som som heteroatom kan inneholde et oksygen-, svovel- eller et ytterligere nitrogenatom, som eventuelt kan være substituert med en gruppe R <13> som betyr hydrogen, alkyl med opptil 4 karbonatomer, benzyl, fenetyl eller eventuelt med halogen, metyl eller metoksy substituert fenyl,
R <4> og R55 kan være like eller forskjellige og betyr
- hydrogen, fluor, klor, metyl, etyl, metoksy, etoksy, nitro
eller trifluormetyl,
R <6> betyr en gruppe med formelen -0-(CH2 )n- <R10> , -S-(CH2 )n -R <10> ,
-0-S02 -(C <H> 2)n -R 1 <0> eller -0-C0-(CH2 )n-R10 , der n betyr 0 til 2, og
R <10> betyr cykloheksyl eller fenyl som kan være substituert opptil to ganger, likt eller forskjellig, med fluor, klor, nitro, trifluormetyl, metyl, metoksy, amino, metylamino, dimetylamino, etylamino, dietylamino eller acetylamino eller
- en a- eller ø- eller en -y-pyr i dy 1 gruppe ,
R <7> betyr hydrogen eller alkyl med opptil 4 karbonatomer og R <8> betyr hydrogen, cyklopropyl, cyklopentyl, cykloheksyl,
eller
- betyr rettkjedet eller forgrenet alkyl eller alkenyl med opptil 10 karbonatomer, som kan være substituert med fluor, klor, hydroksy, alkoksy med opptil 4 karbonatomer, alkyltio med opptil 4 karbonatomer, alkylkarbonyl med opptil 4 karbonatomer i alkylresten, karboksy, alkoksykarbonyl med opptil 4 karbonatomer, fenoksy, fenyl eller de ovenfor nevnte rester alkyl og alkenyl, eventuelt substituert med en gruppe med formelen -NR 11»12, der
R 11 ogR<12> kan være like eller forskjellige og betyr
hydrogen, alkyl med opptil 4 karbonatomer, benzyl, fenyl eller acetyl, eller
R <8> b etyr fenyl som kan være substituert opptil to ganger,
likt eller forskjellig, med nitro, fluor, klor, metyl, metoksy, trifluormetyl, trifluormetoksy, amino, alkylamino med opptil 2 karbonatomer eller dialkylamino med hver gang opptil 2 karbonatomer pr. alkylgruppe,
A betyr en rettkjedet, forgrenet eller cykllsk, mettet eller
umettet hydrokarbonrest med opptil 8 karbonatomer som eventuelt kan være avbrutt av et oksygen- eller svovelatom eller en gruppe N-R <14> , der
R <14> betyr hydrogen, alkyl med opptil 2 karbonatomer, benzyl eller fenetyl og/eller
kan være substituert med hydroksy, karboksy, alkoksykarbonyl med opptil 4 karbonatomer eller med fenyl, som eventuelt kan være substituert med halogen, metyl, metoksy, trifluormetyl eller trifluormetoksy, samt
fysiologisk godtagbare salter.
4.
Forbindelser ifølge krav 1 med den generelle formel (I), karakterisert ved at
R<1> ogR<9> betyr metyl ,
R <2> og R <3> er like eller forskjellige og betyr rettkjedet eller
forgrenet alkyl med opptil 3 karbonatomer, som eventuelt er substituert med fenyl som i sin tid kan være substituert med metyl, eller
R<2> ogR<3> sammen danner morfolino,
R<4> og R <5> betyr hydrogen,
R <6> betyr en gruppe med formelen -0-(CH2 )n-R10, -S-(CH2 )n -R <10> ,
-0-S02 -(CH2 )n -R <10> eller -0-C0-(CH2 )n - <R10> , der n betyr 0, 1 eller 2, og
R<10> betyr cykloheksyl eller fenyl som eventuelt er substituert med metyl,
R <7> betyr hydrogen eller alkyl med opptil 4 karbonatomer,
R <8> betyr hydrogen, cyklopropyl, cyklopentyl eller rettkjedet
eller forgrenet alkyl med opptil 5 karbonatomer, som eventuelt er substituert med hydroksy, og
A betyr CH2 -CH2 , og
farmasøytisk godtagbare salter derav.
5.
Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med den generelle formel (I)
der
R <1> og R <9> er like eller forskjellige og betyr
- rettkjedet, forgrenet eller cykllsk alkyl med opptil 6 karbonatomer som eventuelt er substituert med hydroksy, cyano, fenyl eller halogen, eller
- cyano eller fenyl,
R <2> og R <3> er like eller forskjellige og betyr hydrogen,
rettkjedet eller forgrenet alkyl, alkenyl eller alkinyl med hver gang opptil 12 karbonatomer og som kan være substituert med halogen, hydroksy, alkoksy med opptil 8 karbonatomer, cyano, trifluormetyl, alkyltio med opptil 8 karbonatomer, alkylkarbonyl med opptil 8 karbonatomer i alkylresten, karboksy eller alkoksykarbonyl med opptil 8 karbonatomer, med fenyl som eventuelt kan være substituert med nitro, fenyl, cyano, trifluormetyl, trifluormetoksy, alkyl med opptil 4 karbonatomer, halogen eller alkoksy med opptil 4 karbonatomer, betyr cykloalkyl med 3 til 8 karbonatomer, eller
- betyr aryl med 6 til 12 karbonatomer som kan være substituert opptil tre ganger, likt eller forskjellig, med nitro, cyano, halogen, alkyl med opptil 6 karbonatomer, alkoksy med opptil 6 karbonatomer, alkyltio med opptil 6 karbonatomer, karbamoyl, dialkylkarbamoyl med hver gang opptil 6 karbonatomer pr. alkylgruppe, trifluormetyl,
trifluormetoksy, difluormetoksy, trifluormetyltio, amino, alkylamino med opptil 8 karbonatomer, dialkylamino med hver gang opptil 8 karbonatomer pr. alkylgruppe, acetylamino eller benzoylamino, eller
R<2> og R <3> sammen danner en mettet eller umettet, 5- til 7-leddet heterocyklisk ring som som heteroatom kan inneholde et oksygen-, et svovel- eller et ytterligere nitrogenatom, som eventuelt kan være substituert med en gruppe R <13> som betyr hydrogen, en rettkjedet eller forgrenet, mettet eller umettet alkylgruppe med opptil 10 karbonatomer, som eventuelt kan være substituert med fenyl som kan være substituert med halogen, alkyl med opptil 4 karbonatomer, alkoksy med opptil 4 karbonatomer, nitro og halogenalkyl med opptil 2 karbonatomer, eller betyr fenyl som eventuelt kan være substituert med halogen, cyano, nitro, alkyl med opptil 2 karbonatomer, alkoksy med opptil 2 karbonatomer eller halogenalkyl med opptil 2 karbonatomer,
R <4> og R <5> er like eller forskjellige og betyr
- hydrogen, halogen, alkyl med opptil 6 karbonatomer, alkoksy med opptil 6 karbonatomer, alkyltio med 4 til 6 karbonatomer, cyano, nitro, dialkylamino med hver gang opptil 4 karbonatomer pr. alkylgruppe, trifluormetyl, trifluormetoksy, difluormetoksy eller trifluormetyltio,
R <6> betyr en gruppe med formelen -0-(CH2 )n-Rl°» -S-(CH2 )n-R10,
-0-S02-(CH2 )n-R10,- 0-CO-(CH2 )n -R <10> , der
n er 0 til 4, og
R <10> betyr cykloheksyl eller aryl med 6 til 10 karbonatomer
som kan være substituert opptil fire ganger, likt eller forskjellig, med halogen, cyano, nitro, trifluormetyl, trifluormetoksy, difluormetoksy, trifluormetyltio, alkyl med opptil 6 karbonatomer, alkoksy med opptil 6 karbonatomer, alkyltio med opptil 4 karbonatomer, amino, alkylamino med opptil 6 karbonatomer, dialkylamino med hver gang opptil 6 karbonatomer pr. alkylgruppe eller acetylamino, eller
- betyr en 5- til 7-leddet, mettet eller umettet, heterocyklisk ring som som heteroatom kan inneholde et oksygen-, et svovel- eller to nitrogenatomer, og
R <7> og R <8> er like eller forskjellige og betyr
- hydrogen,
- cykloalkyl med 3 til 8 karbonatomer eller
- rettkjedet eller forgrenet alkyl eller alkenyl med hver gang opptil 18 karbonatomer som eventuelt er substituert med halogen, hydroksy, alkoksy med opptil 8 karbonatomer, alkyltio med opptil 8 karbonatomer, alkylkarbonyl med opptil 8 karbonatomer i alkylresten, karboksy eller alkoksykarbonyl med opptil 8 karbonatomer, cyano eller med fenyl- eller fenoksygrupper som eventuelt kan være substituert med nitro, cyano, trifluormetyl, trifluormetoksy, alkyl med opptil 4 karbonatomer eller alkoksy med opptil 4 karbonatomer, og hvorved restene cykloalkyl, alkyl eller alkenyl eventuelt er substituert med en gruppe med formelen -NR <11> !* <12> , der
R 11 og R <12> er like eller forskjellige og hver gang betyr
hydrogen, alkyl med opptil 8 karbonatomer, aralkyl med 7 til 14 karbonatomer, aryl med 6 til 10 karbonatomer, acetyl, benzoyl, alkylsulfonyl med opptil 6 karbonatomer eller fenylsulfonyl, eller
R<7> og R <8> hver gang betyr
- aryl med 6 til 10 karbonatomer som kan være substituert opptil tre ganger likt eller forskjellig, med nitro, cyano, halogen, alkyl med opptil 6 karbonatomer, alkoksy med opptil 6 karbonatomer, alkyltio med opptil 6 karbonatomer, trifluormetyl, trifluormetoksy, difluormetoksy, trifluormetyltio, amino, alkylamino med opptil 4 karbonatomer, dialkylamino med opptil 4 karbonatomer pr. alkylgruppe, acetylamino eller benzoylamino, eller
- betyr en 5- til 7-leddet, mettet eller umettet, heterocyklisk som som ytterligere heteroatom kan inneholde et oksygen- eller svovelatom eller en NH- eller N-alkylgruppe med 1 til 4 karbonatomer, og
A betyr en rettkjedet, forgrenet eller cykllsk, mettet eller
umettet hydrokarbonrest med opptil 12 karbonatomer som eventuelt kan være avbrutt av et oksygen- eller svovelatom eller en gruppe N-R <14> , der
R <14> betyr hydrogen, alkyl med opptil 4 karbonatomer, benzyl eller fenetyl og/eller
kan være substituert med halogen, hydroksy, acetoksy, karboksy, alkoksykarbonyl med opptil 8 karbonatomer eller fenyl, som eventuelt kan være substituert med halogen, alkyl med opptil 2 karbonatomer, alkoksy med opptil 2 karbonatomer, halogenmetyi, halogenmetoksy, hydroksy eller cyano,
karakterisert ved at man(A) aldehyder med den generelle formel (II)
der
R<4> , R <5> og r <6> har den ovenfor angitte betydning, med g-ketokarboksylsyreestere med den generelle formel (III)
der
R<1> ,R<2> , R <3> og A har den ovenfor angitte betydning, og eventuelt etter isolering av den derved oppnådde ylidenforbindelse med den generelle formel (IV) der
R 1,R 2,R 3,R<4> ,R<5> ,R<6> og A har den ovenfor angitte betydning, med
P-ketokarboksylsyreamider med den generelle formel (V)
der
R <7> ,R<8> og R <9> har den ovenfor angitte betydning, og ammoniakk, henholdsvis direkte med de herved fremstilte e-aminokrotonsyreamider med den generelle formel (VI)
der
R<7> ,R<8> ogR<9> har den ovenfor angitte betydning, eller idet man omsetter
) aldehyder med den generelle formel (II) og e-ketokarboksylsyreamider med den generelle formel (V) henholdsvis disses ylidenforbindelser med den generelle formel (VII)
der
R 4,R 5,R 6,R<7> ,R<8> og R <9> har den ovenfor angitte betydning, med
p <-> ketokarboksylsyreestere med den generelle formel (III) og ammoniakk henholdsvis direkte med de herved fremstilte aminokrotonsyreestere med den generelle formel(VIII)
der
R<1> ,R<2> ,R<3> og A har den ovenfor angitte betydning, eller idet man omsetter
dihydropyridinmonokarboksylsyrer med de generelle formler (IXa) eller (IXb)
der
R 1,R 2,R 3,R 4,R 5,R<6> ,R<7> ,R<8> ,R<9> og A har den ovenfor angitte betydning,
eventuelt via reaktive syrederivater med aminer med den generelle formel (Xa)
der
R' og R <®> har den ovenfor angitte betydning,
henholdsvis med forbindelser med den generelle formel (Xb)
der
R<2> , r <3> og A har den ovenfor angitte betydning,
hvorved selvfølgelig i hvert tilfelle kun (IXa) omsettes med (Xa) og (IXb) med (Xb).
6.
Fremgangsmåte for fremstilling av enantiomer-rene forbindelser med den generelle formel (I), karakterisert ved at diastereomerblandinger med formel (XIa <«> ) henholdsvis (XIb <«> ),
der
R 1,R 2,R 3,R 4,R 5,R 6,R<7> ,R 8,R<9> og A har den ovenfor angitte betydning, og
R <*> betyr en optisk aktiv esterrest, ved krystallisering, kromatografi eller Craig-fordeling, til de enkelte diastereomerer, eller
eventuelt spalter av den optisk aktive esterrest og deretter fremstiller den enantiomer-rene karboksylsyre med formelen (IXa <«> ) og (IXb <*> )
og omsetter forbindelsene med den generelle formel (IXa <*> ) med forbindelser med den generelle formel (Xa)
der
R<7> og R <8> har den ovenfor angitte betydning,
eventuelt via aktiverte syrederivater, eller idet man omsetter forbindelser med den generelle formel (IXb <*> ) med forbindelser med den generelle formel (Xb)
der
R <2> , R <3> og A har den ovenfor angitte betydning,
eventuelt over aktiverte syrederivater.
7.
Basiske 4-aryl-DHP-amider med den generelle formel (I) ifølge krav 1 for anvendelse ved bekjempelse av kretsløps-sykdommer.
8.
Legemiddel inneholdende minst en forbindelse med den generelle formel (I) ifølge krav 1.
9.
Fremgangsmåte for fremstilling av legemidler, karakterisert ved at minst en forbindelse med den generelle formel (I) ifølge krav 1 overføres til en egnet administrasjonsform, eventuelt under anvendelse av vanlige hjelpestoffer og bærere.
10.
Anvendelse av forbindelser med den generelle formel (I) ifølge krav 1 ved fremstilling av legemidler for behandling av kretsløpssykdommer, hjerteinsuffislens, diabetes og ødemer.
11.
Anvendelse av forbindelser med den generelle formel (I) Ifølge krav 1 ved fremstilling av legemidler for bekjempelse av hypertoni , hjerterytmeforstyrrelser, nyreinsuffislens, levercirrhose, ascitt, ødemer, glaukom og diabetes.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3833892A DE3833892A1 (de) | 1988-10-05 | 1988-10-05 | Basische 4-aryl-dhp-amide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO893756D0 NO893756D0 (no) | 1989-09-21 |
| NO893756L true NO893756L (no) | 1990-04-06 |
Family
ID=6364449
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO89893756A NO893756L (no) | 1988-10-05 | 1989-09-21 | Basiske 4-aryl-dhp-amider, fremgangsmaate til deres fremstilling og deres anvendelse i legemidler. |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5015650A (no) |
| EP (1) | EP0362632A3 (no) |
| JP (1) | JPH02169572A (no) |
| KR (1) | KR900006289A (no) |
| CN (1) | CN1041758A (no) |
| AU (1) | AU616801B2 (no) |
| CA (1) | CA2000081A1 (no) |
| DD (2) | DD296683A5 (no) |
| DE (1) | DE3833892A1 (no) |
| DK (1) | DK489889A (no) |
| FI (1) | FI894677A (no) |
| HU (1) | HUT52055A (no) |
| IL (1) | IL91863A0 (no) |
| NO (1) | NO893756L (no) |
| PT (1) | PT91884A (no) |
| ZA (1) | ZA897532B (no) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3833893A1 (de) * | 1988-10-05 | 1990-04-12 | Bayer Ag | Verwendung von basischen nitro-phenyl-dihydropyridin-amiden als arzneimittel, neue verbindungen und verfahren zu ihrer herstellung ueber neue zwischenprodukte |
| NL9001752A (nl) * | 1990-08-02 | 1992-03-02 | Cedona Pharm Bv | Nieuwe 1,4-dihydropyridinederivaten. |
| DE4100125A1 (de) * | 1991-01-04 | 1992-07-09 | Bayer Ag | Neue dihydropyridinamide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln |
| CN101802593B (zh) * | 2007-09-25 | 2012-06-06 | 爱科来株式会社 | 分光测量用压片、其制造方法和分光测量方法 |
| US10513515B2 (en) | 2017-08-25 | 2019-12-24 | Biotheryx, Inc. | Ether compounds and uses thereof |
| CA3106239A1 (en) | 2018-07-27 | 2020-01-30 | Biotheryx, Inc. | Bifunctional compounds as cdk modulators |
| WO2021222150A2 (en) | 2020-04-28 | 2021-11-04 | Anwita Biosciences, Inc. | Interleukin-2 polypeptides and fusion proteins thereof, and their pharmaceutical compositions and therapeutic applications |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2228377A1 (de) * | 1972-06-10 | 1974-01-03 | Bayer Ag | Dihydropyridin-carbonsaeureamide, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel |
| DE3207982A1 (de) * | 1982-03-05 | 1983-09-08 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Neue 1,4-dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung und ihrer verwendung in arzneimitteln |
| DE3445852A1 (de) * | 1984-12-15 | 1986-06-19 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Dihydropyridin-carbonsaeureamide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln |
| DE3521761A1 (de) * | 1985-06-19 | 1987-01-02 | Bayer Ag | Neue 1,4-dihydropyridine, verfahren zur herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln |
| JPS62174050A (ja) * | 1985-10-21 | 1987-07-30 | Nippon Shoji Kk | ３−アミノカルボニル−１，４−ジヒドロピリジン−５−カルボン酸誘導体、その製法および医薬組成物 |
| DE3601397A1 (de) * | 1986-01-18 | 1987-07-23 | Bayer Ag | Substituierte 1,4-dihydropyridin-3-carbonsaeurepiperazide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln |
| DE3711991A1 (de) * | 1987-04-09 | 1988-10-20 | Bayer Ag | Dihydropyridinamide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln |
| DE3833893A1 (de) * | 1988-10-05 | 1990-04-12 | Bayer Ag | Verwendung von basischen nitro-phenyl-dihydropyridin-amiden als arzneimittel, neue verbindungen und verfahren zu ihrer herstellung ueber neue zwischenprodukte |
-
1988
- 1988-10-05 DE DE3833892A patent/DE3833892A1/de not_active Withdrawn
-
1989
- 1989-09-21 NO NO89893756A patent/NO893756L/no unknown
- 1989-09-21 EP EP19890117494 patent/EP0362632A3/de not_active Withdrawn
- 1989-09-27 US US07/413,365 patent/US5015650A/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-10-03 FI FI894677A patent/FI894677A/fi not_active Application Discontinuation
- 1989-10-03 DD DD89342972A patent/DD296683A5/de not_active IP Right Cessation
- 1989-10-03 IL IL91863A patent/IL91863A0/xx unknown
- 1989-10-03 DD DD89333272A patent/DD297813A5/de not_active IP Right Cessation
- 1989-10-03 CA CA002000081A patent/CA2000081A1/en not_active Abandoned
- 1989-10-03 PT PT91884A patent/PT91884A/pt unknown
- 1989-10-04 KR KR1019890014336A patent/KR900006289A/ko not_active Application Discontinuation
- 1989-10-04 DK DK489889A patent/DK489889A/da not_active Application Discontinuation
- 1989-10-04 ZA ZA897532A patent/ZA897532B/xx unknown
- 1989-10-05 AU AU42609/89A patent/AU616801B2/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-10-05 JP JP1258935A patent/JPH02169572A/ja active Pending
- 1989-10-05 HU HU895229A patent/HUT52055A/hu unknown
- 1989-10-05 CN CN89107734A patent/CN1041758A/zh active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA2000081A1 (en) | 1990-04-05 |
| CN1041758A (zh) | 1990-05-02 |
| FI894677A (fi) | 1990-04-06 |
| FI894677A0 (fi) | 1989-10-03 |
| US5015650A (en) | 1991-05-14 |
| IL91863A0 (en) | 1990-06-10 |
| HUT52055A (en) | 1990-06-28 |
| DE3833892A1 (de) | 1990-04-12 |
| ZA897532B (en) | 1990-06-27 |
| DK489889D0 (da) | 1989-10-04 |
| EP0362632A2 (de) | 1990-04-11 |
| DD297813A5 (de) | 1992-01-23 |
| NO893756D0 (no) | 1989-09-21 |
| KR900006289A (ko) | 1990-05-07 |
| AU616801B2 (en) | 1991-11-07 |
| PT91884A (pt) | 1990-04-30 |
| DK489889A (da) | 1990-04-06 |
| JPH02169572A (ja) | 1990-06-29 |
| AU4260989A (en) | 1990-04-12 |
| EP0362632A3 (de) | 1990-11-07 |
| DD296683A5 (de) | 1991-12-12 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO159928B (no) | Fremgangsmaate til fremstilling av optisk aktive 1-,4-dihydropyridinkarboksylsyreestere. | |
| DK170891B1 (da) | 1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylsyrederivater og fremgangsmåde til fremstilling deraf samt farmaceutisk middel indeholdende dem | |
| FR2511247A1 (fr) | Dihydropyridines ayant une action positivement inotrope, leur utilisation comme medicaments et un procede pour leur preparation | |
| PL140573B1 (en) | Method of obtaining new dihydropyridine derivatives | |
| EP0296316A1 (de) | 1,4-Dihydropyridin-Enantiomere | |
| US4772612A (en) | Circulation-active 1,4-dihydropyridines | |
| NO893756L (no) | Basiske 4-aryl-dhp-amider, fremgangsmaate til deres fremstilling og deres anvendelse i legemidler. | |
| HU204786B (en) | Process for producing new dihydropyridine amide derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds | |
| US4642310A (en) | Circulation-active tetrahydrothienopyridines | |
| NO854021L (no) | 1,4-dihydropyridin-hydroksyaminer og fremgangsmaate til fremstilling derav. | |
| NO893757L (no) | Anvendelse av basiske nitro-fenyl-dihydropyridinamider som legemidler, nye forbindelser og fremgangsmaater til deresfremstilling via nye mellomprodukter. | |
| US5064839A (en) | 1,4-dihydropyridines with a 2-amino group or with an ether group in a side chain | |
| EP0186028A2 (de) | Optisch aktive Nitrodihydropyridine, Verfahren zur Herstellung und ihre Verwendung in Arzneimitteln | |
| US5158963A (en) | 1-4-dihydropyridine derivative, process for preparing the same and pharmaceutical composition containing the same | |
| WO1988007531A1 (en) | New optically active compounds | |
| EP0393074A1 (de) | Neue pyrrolidine | |
| CS271498B2 (en) | Method of new dihydropyridinamides production | |
| EP0336132A1 (de) | Neue 1-Phenylpropylverbindungen | |
| CS249525B2 (cs) | Způsob výroby dihydropyridinů |