PT91884A

PT91884A - Processo para a preparacao de 4-aril-di-hidropiridinamidas basicas uteis como medicamentos

Info

Publication number: PT91884A
Application number: PT91884A
Authority: PT
Inventors: Johannes-Peter Stasch; Jurgen Stoltefuss; Rainer Gross; Siegbert Hebisch; Martin Bechem; Eckhard Schwenner; Matthias Schramm; Cladia Hirth
Original assignee: Bayer Ag
Priority date: 1988-10-05
Filing date: 1989-10-03
Publication date: 1990-04-30
Also published as: DD297813A5; CA2000081A1; FI894677A; DD296683A5; DE3833892A1; CN1041758A; JPH02169572A; NO893756D0; HUT52055A; AU616801B2; AU4260989A; IL91863A0; KR900006289A; FI894677A0; NO893756L; DK489889D0; US5015650A; EP0362632A2; ZA897532B; EP0362632A3

Description

5¾

Ο presente invento diz respeito a d i -- h i d r α ρ i r i d i η o - a m i -das, a processos para a sua preparação e à sua utilização em medicamentos, em particular em medicamentos que influenciam a circulação.

vJ É sabido que o 1,4-dihidro-2,é—dimetil--4-fenil--piridi-nâ-“3,5--carboKilato de distilo é obtido mediante a reacção de benzi liderioacetoacetato de etilo com jS-aminocrotonato tíe etilo ou acetoacetato de etilo e amónia Γ.Ε. Knoevenagel , Ber. Dtsch. Chem. Ses. 31., 743 (1898)3.

Também é sabido que determinadas 1,4—di—hidropiridinas são possuidoras de interessantes propriedades farmacológicas CF» Bossert, W. Vater, Naturwissenschaften 58, 578 (1971)3. No pedida de patente europeia n9 22Θ 653 revelou-se que se obtêm derivados de ácido 3-aminocarbonil—l,4“di-hidropiridino-5-carbo— Kílico mediante a reacção de ciclização de o~ ou m-nitrabenzili-denoacetoacetatos com 3-aminocrotonamidas, 0 presente inventa diz respeita a novas di—hidropiridi-no-amidas da fórmula qeral

I 'R

- A- 00C0 - N o2^ Π ||

H em uue ( I )

Η 58.0 iguais ou diferentes e, independemtemente um do outro5 representam alquilo de alquilo cíclico com u?n mâx tativamente substituídos cadexa í xnear imo de é átomos com nidroxilo. ou ramificada ou de carbono facul-ciano, fenilo ou halogénio, ou

vJ representam ciano ou fenilo, e R’"‘ são iguais ou diferentes outro, « independentemente um do vj representam hidrogénio., alquilo de cadeia linear ou ramificada, alquenilo ou alquinilo, em todos os casos com um máximo de 12 átomos de carbono, facultativamente substituídos com halogénio, hidroxilo, alcoxi com um máximo de 8 átomos de carbono, ciano, trifluorometilo, alqu.iltio com um máximo de 8 átomos de carbono, alquilcarbonilo com um máximo de 8 átomos de carbono no radical alquilo, carboxilo ou alcoxicarbonilo com um máximo de 8 átomos de carbono ou. com fenilo, por sua vez facultativamente substituído com nitro, fenilo, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquilo com um máximo de 4 átomos de carbono, halogénio ou. alcoxi com um máximo de 4 átomos de carbono, ou. representam cicloalquilo com 3 a 8 átomos de carbono ou representam arilo com ò mente monossubstituído i g u.s i s ou d i f e r en t es a 12 átomos de carbono a trissubstituído com se1ecc ionados entre facultativa— substi tuintes nitro, ciano. halogénio, alqui1 alcoxi com um máx um máximo de d com um máximo de 6 átomos de carbono, imo de 6 átomos de carbono, alquiltio com 6 átomos de carbono, carbamoílo. ,l

aao ' dialquilcarbamoilo com um máxima de 6 átomos de carbono em cada grupo alquilo* trifluorometilo, trifluorometoxi, difluorometoxitrifluorometiltio5 amino, alquilamino com um máximo de 8 átomos de carbono, dialquilamino com um máximo da 8 átomos de carbono em cada grupo alquilo, acetilamina ou benzailamino, ou formam em conjunto um anel heterocíciico saturado ou. insaturado, podendo conter um um átomo de enxofre ou um átomo de as· heteraâtomo5 facultativemente substituído com 5 a 7 membros átomo de oxigénio, ‘to adicional como com um grupo R ~, em aue

1 T R representa hidrogénio, um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada, saturado ou máximo de 1Φ átomos de carbono, substituído com fenilo, por sua ve substituído com halogénio, alquilo átomos de carbono, alcoxi com um máx i n sa tu rad o, c om um facultativamente z facultativamente com um ífsci K Í. IFlQ d £ 4 imo de 4 átomos de carbono, nitro e haloalquilo com 1 ou v átomos de carbono, ou representa fenilo facultativamente substituído com halogénio, ciano, nitro, alquilo com 1 ou 2 átomos de carbono, alcoxi com 1 ou 2 átomos da carbono ou haloalquilo com 1 ou 2 átomos de carbono. R"1 e R'~ são iguais ou diferentes e representam hidrogénio, alquilo com um máximo de 6 átomos de carbono, alcoxi com um máximo de 6 átomos de carbono, alquiltio com um máximo de 6 átomos de carbono, ciano, nitro, dialquilamino com um máximo de 4 átomos de carbono em

X

cada grupa alquilo, trif luorometilo, trifluorometoxi , difluorometoxi ou trifluorometiltio.

1

R a CCH_.) -R1W, é. I ! n representa um algarismo entre Θ e 4 Ri@ representa um grupo da fórmula —O— (CH~R -R1 ” = -O-CO-CCH^) -R1,s= em que 2 2 n 2 n ' ^ representa ciciohexilo ou arilo com 6 a 1Θ carbono f acul tativamente monossubstituidos substituído com suhstituintes iguais ou átomos de a tetras-diferentes se1eccionados entre baloqénio, metilo, trifluorometoxi, difl ciano, nitro, trifluoro-λογornetohi5 tri f1uororne— tiltio5 alquilo com um máximo de 6 átomos de carbono. aleoxi com um máximo de 6 átomos de carbono, alquiltio com um máximo de 4 átomos de carbono, aIquilamina com um máximo de & átomos de carbono, dialquilamino com um máximo de 6 átomos de carbono em cada» grupo alquilo ou acetilamino ou representa um anel hete? oc ic I i 0 u com O a 7 membros podend o conter um átomo de Df re D Li dois átomos oe a Ξ! o xi o como heteroátomos, r* /- Γ% cr' f\ outro. sao iguais ou diferentes e9 inriependentemente um do

representam alquilo de al quem. Io, ambos com um cadeia linear ou f**“ 0. (Ti X ficada ou máximo de Í8 átomos de carbono, facultativamente substituído com halo-génio, hitíroxilo, alcoxi com um máximo de 8 -átomos de carbono,; alquiltio com um máximo de 8 átomos de carbono, alquilcarbonilo com um máximo de 8 átomos de carbono no radical alquilo, carboxiio ou alcoxicarbonilo com um máximo de 8 -átomos de carbono, ciano ou com grupos fenilo ou fe-noxi facultativamente substituídos com nitro, ciano, trifluorometiIo, trifluorome™ toxi, alquilo com um máximo de 4 átomos de carbono ou alcoxi com um máximo de 4 átomos de carbono, ou representam radicais cicloalquilo, alquilo ou alquenilo facultativamente substituídos com um grupo da fórmula -NR11R1 , em que R"1 e sao iguais ou diferentes e, independentemente um ia ou cr o representam hidrogénio, alquilo com u.m máximo de 8 átomos de carbono, aralquilo com 7 a 14 átomos de carbono, arilo com 6 a 16 átomos de carbono, acetilo, benzoilo, a 1 qu 11su 1 foni 1 o com ura máximo de é átomos de v—carbono ou fenilsulfonilo, com ou representara arilo com 6 a 1® átomos de carbono monossubs-tituído a trissubstítuído com substituintes iguais ou diferentes seleccionados entre nitro, ciano, halogénio, alquilo com um máximo de 6 átomos de carbono, alquiltio

um máximo de & átomos de carbono, irifluorometilo, difluoro-metoxi, trifluorometiltio, amino, alquilamino com um máximo de 4 átomos de carbono, dialquilamino com um máximo de 4 átomos de carbono em cada grupo alquilo, acetilamino ou benzoilamino, ou representam um anel heterocíclico saturado ou insaturado com 5 a 7 membros podendo conter um átomo de oxigénio, um átomo de enxofre ou um grupo WH ou N-aiquilo ícom í a 4 átomos de carbono) como heieroátomo adicional e h representa um radical hidrocarboneto ds cadeia ramificada ou um radical hidrocarboneto cíclico ou insaturados, ambos com um máximo de 12 átomos 1inear ou saturados de carbono, facultativamente interrompidos com um 1 jd*. um átomo de enxofre ou um grupo N-R* átomo de oxigénio ou. em que representa hidrogénio, alquilo com um máximo de 4 átomos de carbono, henzi1o ou fenetilo. b/ou facultativamente substituídos com haioqénio, hidroxilo. acetoxi, carboxila, alcaxicarbanila com .átomos de carbono ou fenilo, por sua ve um máximo de 8 facultativamente substituído com halogênio, alquilo com í ou 2 átomos de carbono, slcoxi com 1 ou. 2 átomos de carbono, ha.lometilo, halometoxi, hidroxilo ou ciano, e dos seus sais fisiologicamente aceitáveis, sob a forma das misturas diastereoméricas, racematos e antípodas» .Έ> \

L S - *11 {V U

Os compostos de acordo com o presente invento existem sob formas estereoméricas que se comportam (e-nantiémeros) ou não Cdiastereómeros) como objecto e imagem num espelho plano» 0 presente invento di? respeito tanto aos antípodas e racematos como às misturas diastereoméricas» Os racematos , tal como os diastereómeros podem ser resolvidos de modo conhecido nas componentes estereomericamsnfce uniformes ícf* E« L = EIiel, Stereoche-mistry of Carbon Compounds EEstereoquímica dos hidrates de carbono2, McSraw Hill5 1962)»

Os sais fisiologicamente acei.táveis podem ser sais dos compostos de acordo com o presente inventa com ácidos inorgânicos ou orgânicos» Preferem-se sais com ácidos inorgânicos tais como? por exemplo, ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido fosfórica ou ácido su.lfõ.rico ou sais com ácidos orgânicos carhoxíiicos ou sulfénicos tais como, por exemplo, ácido acético, ácido maleico, ácido fumárico, ácido màlico-, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido láctico, ácido bensóico ou ácido metanossulfónico, ácido etanossulfónico, ácido fenilssulfónico, ácido toluenossulfónico ou ácido naftalenodissulfónico» São compostos preferidos da fórmula I aqueles em que 1 9 R e R são iguais ou diferentes e, independentemente um do outro, representam alquilo de cadeia linear ou ramificada com um máximo de 4 átomos de carbono facultativamente substituído com hidroxilo ou fenilo, «»** -3* R£ e R·"’ são iguais ou diferentes e, independentemente um do outro,

1 representam hidrogénio, alquila, alquenilo cni alquinilo de cadeia linear ou ramificada, todos com u® mãKimo de 8 átomos de carbono, facultativamente substituídos com halogénio, hidroKilo, alcoxi com um máKimo de 4 átomos de carbono, ciano, trifluorometilo, alquiltia com um máximo de 4 átomos de carbono, alcoKicarbonilo com um máKimo de 4 átomos de carbono no radical alquilo, carboxilo ou alcaxicarbonilo con\ um máKimo de 8 átomos de carbono ou com íenilo, por sua ves facultativamente substituído com nitro, feniXo? trifluorometilo, trifluorometoxi, alquilo com 1 ou 2 átomos de carbono, halogénio ou alcoxi com 1 ou 2 átomos de carbono, ou representam cicloalquilo com 3 a 8 átomos de carbono, ou representam arilo com 6 a i€^ átomos de carbono facultativa-mente monossubstituído ou dissubstituído com substituintes iguais ou diferentes seleccionados entre nitro, ciano, halogénio, alquilo com um máKimo de 4 átomos de carbono, alcoxi com um máKimo de 4 átomos de carbono, alquiltio com um máKimo de 4 átomos de carbono, trifluorometilo, trifluo-roínetoííi, dif luorometoxi, trif luorometil tio, amino, alquil-amino com 1 ou 2 átomos de carbono, dialquilamino com 1 ou 2 átomos de carbono em cada grupo alquilo, acetilamino ou bensoilamino, ou w formam um anel heterocíclico com 5 a 7 membros, saturado ou. insaturado, podendo conter um átomo de oxigénio, um átomo de enxofre .ou um átomo de aaoto adicional como heteroátomo, 1 facultativamente substituída com um grupo R“'J, em que 1

Fr representa hidrogénio, um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada, saturado ou insaturado, com um $90' máx imo de 1Θ átomos de carbono, facul tativamente substituído c o Si fenilo, por sua ves facul tativamente substiutido com halogénio, alquilo com um máxima de 4 átomos de carbono, alcoxi com um máximo de 4 átomos· de carbono, nitro e haloalquilo com um máximo de 2 átomos de carbono ou representa fenilo facultativamente substituído com baiogénio, cis.no» nitro, alquilo com um máximo de 2 átomos de carbono ou haloalquilo com um máximo de 2 átomos de carbono, e K' sSo iguais ou. diferentes e representam hidrogénio, flúor, cloro, bromo, alquilo com um máximo de 4 átomos de carbono, alcoxi com ura máximo de 4 átomos de carbono, metiltio, ciano, nitro, trifluorometilo ou trif1uorometox1= S-(CH_) -R1®, z n representa um qrupo da fórmula ~Q—-R "% ---0--50 (CH_) -R ou --0--00-- <CrL ) -R1 „ em que 2 Z n 2 n 5 n n representa um algarismo entre Θ e 3 s r-, 1 ô rí represen ta ciclone x monossubstituído a iguais ou diferentes bromo, ciano, nitro, ilo ou fenilo facultativamente trissu.bstitu.ido com substituintes seleccionados entre flúor, cloro, tr i f1uorome ti lo, tri f1uorometax i, alquilo com um máximo de 4 átomos- de carbono alcoxi

X --..X ·ϋ ώΟΝ. com um máxima de 4 átomos de carbono, meti 1 tio, amino, alquilamino com um máximo de 4 átomos de carbono, dislquilamino com um máximo de 4 átomos de carbono em cada grupo alquilo, acetilamino, ou representa piridilo, tienilo, furilo, pirimidilo ou. pirazinílo. e R' e R° são iguais ou diferentes e, independentemente um do outro, representam hidrogénio, 'cicloalquilo com 3 a 7 átomos de carbono ou representam alquilo ou alquenilo de cadeia linear ou ramificada com um máximo de 14 átomos de carbono facultativamente substituídos com flúor, cloro, bromo, hidroxilo, alcoxi com um máximo de 6 átomos de carbono, alquiltio com um máximo de ò átomos de carbono, alquilcarbonilo com um máximo de 6 átomos de carbono no radie a 1 alquxlo, carboxilo, alcoxicat1— boniio com um máximo de h átomos de carbono ou com um radical fenilo ou fenoxi, por sua vez facultativamente substituído com nitro, trifluorometilo, metilo ou metoxi ou facultativamente substituídos com ciano e/ou com um grupo da f ó rmu 1 a --NR R ^ em q u.e R11 e R12 são igual do outro, ou diferentes e, independentemente um representam hidrogénio, alquilo com um máximo de 6 átomos de carbono, bensilo, fenetilo, fenilo, acetilo, benzoílo, alquilsulfonilo com um máximo de 4 átomos de carbono ou. fenilsulfonilo,

**. .·> ;> 0 ·'

iO ou representam fenilo ou naftilo facultativamente monassubs-ti tu. idos a trissubstituídos com substituintes iguais ou diferentes seieccionados entre nitro» flúor,, cloro, bromo, alquilo com um máximo de 4 átomos de carbono, alcoxi com um máximo de 4 átomos de carbono, alquiltio com um máximo de 4 átomos de carbono, trifluorometilo, trifiuorometoxl, amino, alquilamino cora um máxima de 6 átomos de carbono, dialquil--amino com um máximo de 6 átomos de carbono em cada grupo alquila, acetilamino, benzoilamino, ou representam pirroiio3.no, ρχπαιηο, mor το lano ou representam piperasino, W-Calquilo cora i a 4 átomos de C)piperazi.no, N-Caralquiio com 7 a 9 átomos de C) ou N-fenil-piperazino, e representa um radical hidrocarboneto de cadeia, linear ou ramificada ou cíclico, saturado ou insaturado cora um máximo de 12 átomos de carbono, facultativamente interrompido com _ i n um átomo de oxigénio ou de enxofre ou com um qrupo W-K , em que ,14 representa, hidrogénio, alquilo com um máximo de átomos de carbono» benzila ou fenetila» e/ou faculta.tivamente substituído com haloqénio» hidroxilo, acetoxi, carboxilo, alcoxicarbonilo com um máxima de 4 átomos de carbono ou com fenilo, por sua vez facultativamente substituído com halogénia, alquila com í ou 2 átomos de carbono, alcoxi com um máximo de 2 átomos de carbono, trifluorometilo ou trifluorornetoxi 14

e os seus sais fisialaqicamente aceitáveis» São coíBDDstos da. fórmula geral Ϊ oarticularmente preferidas aqueles em que v_y 1 9 R” s R' são iquais du diferente indeoendentemente um do outro, epresentam metilo» etxlo ou Denzilo, R*" e R’"' são iguais du diferentes e, independentemente um do outro. representam hidrogénio, alquilo ou alquenilo de cadeia linear ou. ramificada com um máximo de 6 átomos de carbono facultativamente substituídos com hitíroxilo, carboxilo, alcoxicarbonilo com um máximo de 4 átomos de carbono no radical alquilo ou com fenilo, por sua vez facultativamente substituído com nitro, halogénio, trifluorometilo, trifluo-· rometoxi, metilo ou metoxi, ou representam cicloalquilo com 3 a 6 átomos de carbono ou representam fenilo facultativamente monossubsti tuldo ou. dissubstituído com substituintes iguais ou diferentes seleccionados entre nitro, halogénio, alquilo com 1 ou. 2 átomos de carbono, alcoxi com i ou 2 átomos de carbono, alquiltio com 1 ou 2 átomos de carbono, trifluorometilo, trifluorometoxi, difluorometoxi, trífluorometiltio, amino, alquilamino com 1 ou 2 átomos de carbono ou dialquilamino com 1 qu 2 átomos de carbono em cada grupo alquila, ou. representam um snel he*££?rot»;í.c 1 icu t~um w da ou insaturatío. membros, satura— podendo conter um átomo de oxigénio. um Λ r* x-

átomo de enxofre ou. um átomo de aso to adicional como átomo9 facu.1 tativsmente substituído com um grupo R^’"' hetero— em que _ 13 rt representa hidrogénio,, alquilo com um máximo de átomos de carbono, benzilo, fenetilo ou feniio f acultativamen--· te substituído com halogénio, metilo ou metoxi. 4 ? R e R· são iguais ou diferentes e, independentemente um outro, representam hidrogénio» flúor, cloro, metilo eti1o, metox i, etoxi, nitro ou trifluorometilo.

R _ift i φ represente um qruoo da fórmula --U--ÍCH_) ~H~ , —S-<CH_) —R , “ ^ A* j Π ^ Π ~0-B0 ~(CH„> -R” ' ou -O-CQ·- C CH_) ~R '’J, em que 2 2 n i n representa um algarismo entre @

R ,10 representa ciclohex monossubstituído ou. iguais ou diferentes nitro, trifluorometi amino, dimetilamino, ilo ou feniio facultativamente dissubstituído com substituintes seiBLLiunadOb enLrs ilúur , cloro, lo, metilo, metox1, amino, metil™ etxlamxno, dxetxlamino ou acetxl- amino, ou

R, representa hidrogénio ou alquilo com um máximo de 4 aio® de carbono e representa hidrogénio, ciclopropilo, ciclopentilo ou. ciclo-hexilo, ou representa alquilo ou alquenilo de cadeia linear ou ramificada com um máximo de í& átomos de carbono facultativamente substituído com flúor, cloro, hidroxilo, alcoxi com um máximo de 4 átomos de carbono, alquiltio com um máximo de 4 átomos de carbono, alquilcarbonilo com um máximo de 4 átomos de carbono no radical alquilo, carhoxila, alcoxicarbonilo com um máximo de 4 átomos de carbono, fenoxi, fenilo ou facultativamente substituídos com um grupo da fórmula ~NR11R1 ^, em q ue R11 e R12 v-ν' RJ'i e slo iguais ou diferentes e representam alquilo com um máximo de 4 átomos de carbono, bensilo, fenilo ou aceti-1 o =i ou. representai fenilo facultativamente monossubstituído ou dissubstituído com substituintes iguais ou diferentes seleccionados entre nitro, flúor, cloro, meti lo, metoxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, amino, alquilamino com 1 ou i to mos de carbono ou dialqui lamino com 1 ou k! átomos de carbono em cada um dos grupos alquilo, 1/

representa um radicai hidrocarboneto de cadeia linear ou ramificada ou. cíclico com um máximo de 8 átomos de carbono facultativamente interrompido com um átomo de oxigénio ou de „14 enxarre ou com um grupo im-k , em que

R 14 representa hidrogénio, alquilo com 1 ou k‘ átomos de carbono, benzxlo ou íenetxio. e/ou facultativamente substituído com hidroxilo, carboxilo, aicoxicarbonilo com um máximo de 4 átomos da carbono ou com fenilo, por sua vez facultativamente substituído com halogé— nia, roetilo, metoxi, trifluorometilo ou trifluorometoxi e as seus sais f isiolog-icamente aceitáveis. São compostos da fórmula I especialmente preferidos aqueles em que •i n R1 e R' representam me tilo. B:~ a R'' são iquais ou diferentes a representam alquilo de cadeia linear ou ramificada com um máximo de 3 átomos de carbono facultativamente substituído com fenilo, meti lo, ou. por sua vez facultativamente substituído com

"‘vwX B0: represen ta.ni morfo1 ino 5

R

R representam hidrogénio

Rtt represen -H ? —u ta um grupo da -R1 f 0 n órmula -O-CCH ou -0-C0-(CHo

—h—yij_ — (Ci-L) _ · z Z lí íi QUE representa Θ, i ou 2

RJ representa ciclohexilo ou fen.il o substituído com metilo. facultativamente H' âcornos represen La hidrogénio ou alquilo cuffl um m-áximo de 4 de carbono., representa hidrogénio^ ciclopropilos ciclopentilo ou alquilo de cadeia linear ou ramificada com um máximo de 5 átomos de carbono facultativamente substituído com hidroxi e

A * :> * £

representa α grupo de , s os seus sais fisiologicamente aceitáveis.

Os cdíTípostos de fórmula I de acordo com o presente

J 1 _<3 inventoj em que R a K' e ft fim os significados atrás mencionados, são obtidos por um processo em que CAJ se fazem reagir aldeídos da fórmula geral II,

CHO ui) em que n* — ò

R , k~ e R fim os significados atrás mencionados, com ésteres do ácido β-cetocarboKílico da fórmula qeral III

A-OOC 11Π) em que R , R"'", R'~‘ e A fim os significa* men-c *

I

/&C

CH ( IV ) r1-co-c-coo-a-n /-1 "-R3 era que í ? y. 4 F» A R% R“„ R~, R’, R~\ Fr e A tfra os iqnificados atrás mencionados. se fazem reagir com amidas do ácido β—cetocarhoKilico da fórmula qeral V, f

CO-N "Ή8 (V) 0 . »9 em que

"7 0 O R' ,, Ru e R' têm o significado atrás mencionado. delas com amónia ou directamente com as β-am inoc ro tonam idas a partir preparadas da fórmula geral VI, \r?ut qu.e h\^co-nιι o · H2N^\R9 (VI ) 08 R e

Q R' d significado atrás mencionado. ou. por um processo em que

ΕΒ3 se fazem reagir aldeidos d midas da fórmula geral V ou os geral VII fórmula gerai II e B~cetocãrbo>;a-•eus c ompos tos i 1 i d en o d a f 6 r mu 1 a

(VII) em que c? R*% Rw’, Ru5 R' 5 R0 e R; fim os significados atrás mencionados. a geral III e com aminocrotónico a com ésteres de ácido B-cetocarboxílico da fórmul amónia ou. directamente com os ésteres do ácido partir deles preparados da fórmula geral VIII, il

R 2 s >3^

N-A-COOCN^H 1 H r1^n^h- (VIII)

U em que R1 R" K' os sionif i-cados atrás mencionado* ou. por um processo em que CCj se fazem reagir ácidos- di—hidropiridinomonocarboMíIicos fórmula qeral IXa ou IXb, R*

R2\ | N-A-OOCV^X^COOHR X II q R1^V-N'^R9H

HOOCV^^v^coN ll 11 c, ou

H (IXa) (IXb) pj. p2 p3 r-,4 r-,5 p6 e7 r,8 09 f\ , h ... K η Γ\ , Γ=·. cr i. nl R , R" , R K' e A ts'm as- sianif içados msnczonaoos= com se desejado por intermédio dos derivados ácidos reactivos? aminas da fórmula qeral Xa=

síB que R’ e R ' t?iTí os siqnifiçados atrás mencionados, ou com compostos da fórmula Xb ho-a-n (Xb) ^3 em que R- e R’"! tem os siqnificados atrás mencionados, respectivamente, w*'

Os compostos da fórmula I enantiomericaments puros sã’o obtidos, por exemplo, por um processo em que se separam misturas diastereoméricas das fórmulas XIaí ou Xlfo*, :4 - ί i

Rc

• S ί Γ\\

R2\ N-A-OOC^NX^s^COOR* *3/ ,11, r1/^N/>x-R9

H II II , "*8 R1^-N^v'R9

H (Xlb*) (Xla*)

vJ em que

R , RJ

H

r>

O R' e A t'im os significados

t.ré.S mencionados e R* representa um radical éster apticamente activo. nos diastereórneros individuais mediante cristalização grafia ou partição de Craig? se desejado, se cinde éster apticamente activo e se preparam em seguida carboxílicos enantiomericamente ouros das fórmulas IXa cromato- Q radical OS -ácidos & IXb

R

R \ u N-A-OOCV^S^COOH Prr3/ . II II Q R1'^N^\R9 H R5

, II II q

H (IXa*) (IXb*)

que fazem rtíSyir 5 ry=pei_ ti vames I ta, lo® cumposLos da tòrmu I a Xa ,

H-N "Ή8 (Xa) em que R' e K têm d3 significados atrás mencionado, se apropriado por intermédio de derivados ácidos reactivos, ou com compostos da fórmula geral Xb, (Xb )

HO-A-N em que R'"~,, R“ e A fim os significados atrás mencionados,

vJ se apropriado por intermédio de derivados ácidos reactivos

As variantes de síntese dos compostos de acordo com o presente invento podem, consoante o tipo de substâncias de partida utilizadas, ser ilustradas pelas seguintes equações» São exemplos de derivadas ácidos reactivos? ésteres aclivados, ésteres hidrosisticcinimida, imidazolidas ácidas, haletos ácidos, amdndos mistos ou reacções efectuadas na presença de ciclohexilcarbodiimida»

\ . V\>

Variante A

CH

CH CHr

^0-CH2-CfeH5 h3c-^o 1 H^v^CO-mCH^)? I H2N'^CH3

x^5s^O-CH2-C6H5 V N-H7C-H7C00CVV^X/C0-N(CH3)22 2 II I! H3C'^N'''*N"CH3 H

VariantieB V'°"CH2-C6H5

U CH3-N N-(CH2)4“00C'>v^H H-^V^CO-NH-CH-^ 2 4 II ♦ I H3C'^NH2 o^«ch3

* b

HOOCV^n^C Ο - NH - C4 Η 9 >) W' 3 H 3 DCC/ H5C2n. «5^' ^n-ch2-ch2-oh

vJ )-CH2—_V~CH: C2H5^ c2h5' ,N"CH2_CH2_00CX^SsJ|^C0-NH-C4Hg ch3/\n-^ch3

H

Nos processos A e B verifica-ss uma excepçSo quando R'*" e/ou R'_! representam hidrogénio, casos em que se bloqueia primeiro o grupo assino com um grupo protestar de assina tal como, por enemplo, t—butiloKicarbonilo ou ftalimido e se preparam em seguida os compostos da formula gerai I5 W*' Π 5 R4·

Rb >2' "r8 ( I )

H em que

cindindo o grupo protector do amino por métodos conhecidos»

Variantes A a. C do processo as variantes do proces-insrtss que permaneçam Estes solventes incluem 5 etanolj isopropanol, tetrahi drof urano, éter

Sao solventes possíveis para est so a água e todos os solventes orgânicos inalterados sob as condições de reacçlo» de preferância alcoóis tais como metanol éteres tais como éter dietílico, dioxano? glicol dimetílico, ou amidas tais lacetamida ou hexametiifosforamidas dimetilssulfóxido? acetonitrilo ou glicol monometílico ou éter como dimeti1formamida , dimeti ou ácido acético glacial^ piridina» A temperatura de rescçlo pode tomar valores num intervalo relativamente grande» Em geral? a recçSo é efectuada a temperaturas situadas- entre +1Θ e +Í50°CS de preferência entre 4-2Θ e 4-100°Ο5 em p«ir ticular á tem pe ra tura — Utr ebulição do sd1ven te» tivo A reac çSo pode ser e τ ec t uada sob pressão atmo: mas t ambécn sob uma pressão superior ou in fsrior a bs'c geral 5 a reacção e ε fectuada sob pressão atmo sférica* tm

Mas varian tes te invento é a r* d 3. *h r â r i a reacção» Em geral ? us- diversos reagentes» A- A a C do processo de acordo com o presen-a razão das substâncias que participam na jii-ss, contudo, quantidades molares dos substâncias de acordo com o presente Υν* \ / • k* ' .. ·' inventa são isoladas e purificadas de modo a que o solvente seja removido mediante destilação sob vácuo ε o resíduo, facultativa-mente obtido inicialmente mediante arrefecimento em gelo, seja recristalizatio a partir de um solvente adequado» Em determinados casos pode revelar-se necessária a purificação dos compostos de acordo com o presente invento mediante cromatografia»

Os aldeídos da fórmula geral II utilizados coma substâncias de partida são conhecidos ou, no caso de o não serem, podem ser preparados por métodos conhecidos Cmemórias descritivas das patentes alemãs nS 2 165 26Θ e nB 2 4€sl 6655 T» D* Harris e 8= P» Rath, J» Org. Chem» 44, 2Θ09 í1979)ρ W. 3» Dale e H= L· Hennis, ϋ» Am» Chem. Soc» 78, 2543 (1956) e Chem» Abstr» 59 13929 (1963)3»

Os ésteres do ácido [5-cetocarboxílico da fórmula geral III usados como substâncias de partida são conhecidos ou, no caso de o não serem, podem ser preparados mediante métodos conhecidos CD» Borrmann in "liethoden dar ctrganischên Chemie51 (Métodos da quíffdca orgânica), edição da responsabilidade de Houfaen Weyl, vol» VII/4, 23® <1968)| Y» Oikawa, 1<» Sugano e 0» Yonemitsu, J« Org. Chem» 43, 2&Θ7 (1978)§ memória descritiva de patente alemã n9 1 142 8593=

As enaminas das fórmulas gerais VI e VIII utilizadas como substâncias de partida são conhecidas ou, no caso de o não serem, são preparadas por métodos conhecidos Cmemória descritiva da patente alemã n2 2 228 377j F» A» Glickman s A« C» Cope, J» Am» Soc» 67, 1Θ17 <1945)3» —cetocarboxílico das fas t Sn cias de pa r t i d a. podem ser preparados

Os derivados do ácido ilideno-β fórmulas gerais IV e VII utilizados como su são conhecidos ou, no caso de o não serem.

Condensation!l vol» XV j 204 por métodos conhecidos CG» Jones» "The Knaevenagel (A condensação Knoevenagel) in Organic Reactions, A variante C do processo de acordo coo o presente inventa segue a método? conhecida da literatura da especialidade,, de conversão de ácidos carboxílicos em amidas de ácido carboKíliça. Neste método o -ácida carboxilico é primeiro convertido numa forma activada* tal coaioj por exemplo, o cloreto ácido ou a imidazolida, que ou é isolada como tal e obrigada a reagir num segundo passo da reacção ou é directamente amidada in situ originando os compostos de acordo cora o presente invento» SSa exemplos de reagentes activadores5 além de haietos ΐ η o r q a n i c o s tais como cloreto de tionilo, tricloreto de fósforo ou pentaclo-reto de fósforo» ou de c 5 r bon ildi-imi d az o1e 5 as carhodi-imidas, tais como ciclohexilcarbodi-imida. ou, ρ-toluenossul fonato de i-c ic1ohexi1-3-C 2-í M-meti1morfolino)-eti 1Dcarbod i-imida ou N-hidroxiftalimida ou N-hidroxi-benzotriasole na presença de diciclohexilcarbodiimida» Como é evidente», os ácidos di-hidrooi- também podem ser usados sob a forma dos de amidação é descritos por exemplo» por n ts f α r 0 r g an i r\y j | uHfeTrr-JL s!! (Reaaen tes para seus- sai· 3 John Wiley & bOrrS = Hess 3 J = Am» Uhsm

Boodman e 8» W = Kenner, Adv» in Protein Chem» 12% 488 Cl957)3 W. A» Bonner e P» I» McNamee» J c Uf u t·. L*hsn) *~*L· a tj 254 (1961)? Η, A. Staabj Angew. Chemxe Int» Ed i 7‘ST 4 a 1^5 Ο'-IÍ. \ 1 Vò2) g Fxeser & hxeser,, "Reagents for Organic Synthesis” {Reagentes para a síntese o rgân i -— a) 9 J u hs i Wiley 1 h Sons Inc = (196/)3 116 3 114$ H» C = Beyerman e U» 0» van der Brink, Hs n T \ rav» 80= 1372 (1961)p C = A a Buehier e D» E. Pearson 5 John W iley & Sons3 Vol. I (1970)3 p» 895 e segs.3 Vol XI (1977)=3 ν

Além da água são solventes adequados para a variante C do processo todos os solventes todos os solventes orgânicos inertes que não se alteram sob as condições de reacção. Entre estes incluem-se de preferencia éteres tais como éter dietíiieo, dioxano, tetrahidrofurano, éter glicol monometí lico ou éter glicoi dimetílico, ou hídrocarbonetos halogenados tais como diclorometanoj triclorometana ou tetraclorometano, ou amidas tais como dimeti1formamida5 dimetilscetamida ou hexaíijeiiifosforamida,, ou hídrocarbonetos tais como benzeno, tolueno ou xileno, ou acetonitrilo, nitrometano, piridina, dimetilsulfóxido ou acetato de etilo. Também se podem usar misturas dos solventes mencionados» No caso de se isolarem os intermediários activados dos ácidos di-hidropiridinomonocarboxí1icos, as amznas da fórmula Xa também podem ser usadas isoladamente como dxluentes.

As temperaturas de reacção podem tomar valores num intervala rslativamente grande» Em geral», a reacção é efectuada entre -70 e +140°C, de preferência entre -2# e +100°e. A reacção pode ser efectuada sob pressão atmosférica mas também sob uma pressão superior ou inferior a esta» Em gerals a reacção é efectuada sob pressão atmosférica.

Na variante C do processo de acordo com o presente

Invento a razão entre as substâncias que participam na reacção arbitrária. Em geral, usa«-se, contudo, quantidades molares dos reagentes» Revelou-se no entanto favorável a utilização da antina num excesso molar quíntuplo a décuplo- é particularmente vantajosa a utilização da amina num grande excesso, directamente como solvente. fórmulas não são

Os ácidos di-hidropiridinocarboxílicos das gerais IXa e IXb usados como compostos de partida \&\ -C.; \ ··' \ ·> conhecidos mas podem ser preparados por métodos conhecidos [memória descritiva da patente alemã nB 2 847 236, nB 3 2Θ6 671 e nS 2 962 2413«

As aminas das fõrmu 1 as gerais Xa e Xb utilizadas como substâncias de partida sao conhecioas ou, no caso de o não serem, podem ser preparadas por métodos conhecidos CSíMethoden der organischen Chemie" (Métodos da química orgânica), ed, da responsabilidade de Houben Weyl» vol« XI/1? Paulsen, Angewandte Chemie 78, 501-566 (1966)3» 0 grupo protector de amino é removido de forma em si conhecida sob condições ácidas ou., no caso de ser um radical ftalimida, é removido com auxilio de hidrato de hidrazina em solventes orgânicos tais como éteres, por exemplo tetrahidrofura-no ou dioxano, ou alcoóis, por exemplo metanol, etanol ou isopro-panol.

Os compostos de acordo com o presente invento revelam um imprevisível e útil espactro de -seção farmacológica. Influenciam a capacidade de contracção do coração, o tónus da musculatura lisa e o electrólito e balanço fluido»

Os compostos de acordo com o presente invento podem, consequentemente, ser usados em medicamentos para o tratamento de tensão arterial patologicamente alterada e de insuficiência cardíaca bem como na terapia coronária» Além disso» podem ser utilizados no tratamento de arritmias cardíacas, insuficiências renais, cirroses do fígado, ascites, edemas pulmonares, edemas cerebrais, edemas de gravidez, glaucoma ou diabetes meliitus» A acçlo csroiacts do composto de acordo com o presente invento foi descoberta no músculo papilar do coração isolado e

. X'' , - , . , ,,ΐηΗα da índia. Para este fim sac ri ficar am-se estimulado do porqt-iinno ua as cobaias (2Φ® porqu inhos da índia de ambos os sexos)s abriu-se „ r_iTs!_Íveu.-5e o se coração» t« todos os casos remove- o seu. taras e ,-ím=ntacão, os músculos papilares de menores rais-ssj para expes- xm-ii ^ r r .. „ , - fi sarasi-=.e horizontalmente num banho para dimensões possa.veie © Ί-,β!®* ~β órgãos. Uma das extremidades do músculo era mantida entre dois eléctrodos metálicos que ao mesmo tempo desempenhavam a função de estimular a preparaçSo enquanto a outra extremidade do músculo __*._wa transdutor de força por intermédia de um fia. fef» tíáV» i, i.l|avi{â «ft LAIíl -** n músculo papilar foi estimulado supraliminarroente usando uma de 1 Hz » Fez-se passar continuamente uma solução

Trsquencii Krebs-Hense1eit (concentração em mMs

NaCl llBs NaHCOL

KOI 10. κηοΡ0λ i,2S MgS04 1,2; CaCl2 1,8; glucose pH 7.,4) através do banho para órgãos com um volume de 2 ml sendo o caudal de 4 fiu/mxn e :empe

ratura 32X

Mediram-se isometricamente as contracções do músculo papilar mediante o trandutor de força sis ligado e registaram-se as mesmas.

vJ

Dissolveram-se as substâncias de acordo com o presente invento na solução Krebs—rienselext numa concentração de 1¾ pg/ml5 se desejado com auxílio de um agente solubilizante íDMSO com uma concentração máxima de ®«5%)» As di—hidropiridinocarboxamidas de acordo com a invento originaram neste caso uma inibição da capacidade de contracção do músculo papilar superior a 10% relativamente ao valor de controlo.

Par a tentar o efeito renal administraram—se oralmente as substâncias de acordo com a presente invento a ratos Wistar machos» Mediu—se a excreção de sódio em gaiolas metabólicas após a administração de solução salina fisiológica. □-=> novos s_umpostos autivos podem ser convertidos de forma conhecida nas formulações usuais tais como comprimidoss ííC'· ííC'· xaropes, solventes Q agente comprimidos revestidos, pílulas, grânulos, aetossois, emulsões, suspensões e soluçSes usando eKcipien-s.es ou farmaceuticamente adequados, inertes e não tóxxcos» percenta-situadas se obter terapeuticamente activo deverá enconurar—se presenue em gens ponderais, referidas ao peso total da mistura, entre €‘,5 e 9Θ%, isto é, em quantidades suficientes para o domínio de dosagens indicado»

As formulações são prepar adas mediante, por exemplo, a extensão do composto activo com solventes e/ou excipientes, facultativamente com auxílio de emulsionantes e/ou dispersantes, podendo, por exemplo no caso de se usar água como dilu.ente, utilizar—se solventes orgânicos como solventes auxiliares» São exemplos de agentes auxiliares; água, solventes orgânicos não tóxicos, tais como parafinas {.por exemplo fracçSes de óleo mineral'), óleos vegetais í por exemplo óleos de amendoim-/sésamo), alcoóis {por exemplo álcool etílico, glicerol), excipientes, tais como minerais naturais moídos ípor exemplo caulinos, aluminas, talco, giz), minerais sintéticos moídos ípor exemplo sílica altamente dispersa, silicatos), açúcares ípor exemplo sucrose, lactose e dextrose), emulsionantes ípor exemplo ésteres de ácido gordo de polioxietileno, éteres de álcool gordo de polioxietileno, alquilsulfonatos, arilsulfonatos), detergentes ípor exemplo licSres residuais de sulfito de lenhina, nsetilcelu-lose, amido e polivinilpirrolidona) e lubrificantes ípor exemplo estearato de magnésio, talco, ácido esteárico e lauril sulfato de sódio)« A administração é realizada da forma usual, de preferência pelas vias oral ou parentérica, em particular pelas vias perlingu.a.1 ou intravenosa» Os comprimidos destinados a serem administrados par via oral podem, evidentemente, conter também

substâncias adicionais, tais como citrato d-a sódio, carbonato de cálcio e fosfato dicálcico, sm conjunto com diversos aditivos, tais como amido, de preferência amido de batata, gelatina, etc., além dos eKcipientes mencionados. Podem ainda usar-se lubrificantes, tais como estearato de magnésio, lauril sulfato de sódio e talco na preparação de comprimidos. No caso das suspensões aquosas diversos agentes melhorantes do sabor ou corantes podem ser adicionados aos compostos activos, além dos atrás mencionados agentes au>:i 1 iares*

No caso de a administração se realizar por via parenté-rica podem usar-se soluções do composta activo contendo materiais de suporte líquidos adequados.

Revelou-se em geral vantajosa, nos casos de administração por via intravenosa, a administração de quantidades situadas entre 0,01 e 0,5 mq/íkg de peso corporal) para se obterem resultados eficazes e, nos casos de administração por via oral, a administração de doses situadas entre Θ,ΘΙ e 2€s, de preferência entre 6,1 e !€*, mg /(kg de peso corporal).

Podem no entanto revelar—se por vezes necessários j desvios em relação às quantidades mencionadas, em função do peso corporal ou do tipo de via de administração, do comportamento individual perante o medicamento, do seu modo de formulação e do instante em que ou intervalo de tempo durante o qual tem lugar a administração. Assim, podem, em determinados casos, ser sufi-^ cientes quantidades inferiores aos limites inferiores mencionados, enquanto que noutros casos terão de ser excedidos os limites superiores menc ionados * .. , y pode ser isoladas

Nos casos em que são administradas"'grandes quantidades desejável a sua divisão num determinado número de doses adm.inistra.das ao longo do dia.

Exemplos de preparação Exemplo 1

Variante B do processo

Hidrocloreto de N-ciclopropil -morfolinoetoxicarbonil)3-4-(2 xamida 1?4-di-hidro-2 5 6-d imeti1-d-C 2-íN-benzi1oxi feni1)—pi ridina-5-carbo-

'w'

Mantãm-se em ebulição durante 18 horas sob uma atmosfera de árgon 3?4 g í 1 <3 mmol3 de N-ciclopropil 2-benziloxibenzi1 i-deno-acetoacetamida em 3Θ ml de isopropanol com 2r,í g C1Θ mmol) de !i-amiηocrotonato de íM-morfo1ino)-eti1o a concentram-se. 0 resíduo oleoso obtido ê purificado mediante cromatografia sobre uma coluna de gel de sílica usando tolueno/ acetona como eluente e as fracções puras são combinadas e- concentradas. 0 resíduo oleoso resultante da evaporação é dissolvido em éter5 adiciona--se-lhe HCl/éter, a mistura resultante é concentrada, adiciona-se por duas ‘vezes etanol ao resíduo a mistura é concentrada também

por filtração por sucção e lavado com acetonitrilo. Obtém-se 1 ç de uma substância incolor? ponto de fusão <com decomposição) = 13Θ°0=

Exemplo

Variante C do processo 6-dimati1-3-< 2-d imeti1ami-)—feni1j—piridino—5—carbo—

Hidrocloreto de N~eiil 154-di-hidro-25 noetoxicarboni1}—4—E2-< 4—meti 1benziIokí xamida

CH CH 3^ n-ch7 3

0 0 CS/N/C 0- N H- C 2 H 5 11 1 ch3/^n-^ch3 H

H 3 HC1

I

Agitam-se durante da do ácido 1,4-di-hidra-296 nil)-4-~r2-(4-metil benzi loxi > solução de etilamina a 5 tomado em acetato de etilo duas vezes com água, secada 2€j horas 2 g (3,9 mmol} de imidazoli-—d eme t l 1—3— (2—d i me t x 1 am mos to κ ic ar ho~ -fenil 3— 5-earboxilico em 2€» ml de A mistura é concentrada, a resíduo é θ a solução resultante é lavada por s concentrada» A substância oleosa é purificada mediante cromatogra.fi tolueno/etanol como eluente. As e convertidas no hidrocloreto, a sobre gel de sílica usando fraeçoes puras são concentradas Obtêm—se i,1 q de cristais 14/’ incolores, ponto de fusão (com decomposição)

•ί·"-'. X Si π p 1 €j v!arisn te A do processo

N-propil carboni X 1 p 4~d i~hid ro-2, ò-d ima ti I ”3- (2~bsn zil -N-me t i i )-4--( 2— ben z i I ο κ i f en il>—piridin a.—5-c a r bo x am ida. aminoeto :

-CH

CH- CH3TCH^-00CYYC0-NH-CH2-CH2-CH3 ^ CHj H 3

Mantêm-se ent ebulição durante 4 horas sob uma atmosfera de árgon 1 >3 g (22,5 mmol) de 2-benziloxi-benzilideno—acetoacetato de 2-N-benzil—N—metilamina-etilo com 3,2 g (22,5 mmol) de íS-ami-nocrotonamida de M-propilo em 5Θ ml de isopropa.no!. A mistura, é concentrada, o resíduo é tomado em acetato de etilo e a solução resultante é lavada por duas vezes com éter, secada e concentrada» 0 resíduo da evaporação é purificado mediante cromatografia sobre uma coluna de- gel de sílica usando tolueno/ (acetato de etilo) 1s í como eluente. As fracçSes puras são cristalisadas mediante a sua agitação com éter» Obtêm—se 5,5 g de cristais, ραπta de fusão = 1ΘΘ °C»

Exemplo Mo. Formula Ponto de Fusão Processo (valor Rf *)

U o

U

eluente para valores Rf; (1) to1ueno/acetona 1:1 placas de CCF preparadas por Merck, gel de silica 60 F 254

οw w ω ο ο SL,ο. ο υ υ

U ) ini co 3 * Ι*Η Λ «Η β) « ο Ό π ιη Ο -υ ί, ο ο Ρ Γ-Ι c ta ο >

CH

1IC1

>

Exemplo No. Formula

Ponto de fusão

Ο Ν-/ « Μωοο uα, ο CQ — Ρ * twω κ Ό S-,ο ο Ρ Ή C Cfl Ο ί> Οι ^ (0 ιΗ Ρ Ε ÍH Ο ο Sο r-iο. S (Uχω <

·. Λ Λ < <

Ponto de fusão

ο *tcc Μ 3 4η 4-, K ω s-, Ό O (H O (0 44 > c — oO, Π3 r—1 DS U O &h O 2 O •—I a E (D X ω

5« 5«

fc.KgiTiDÍQ 52 N-etil 3-<2“-aminoetoKÍca.rbonil )-4-(2-benz í 1 οκifeni 1 >~1 ,4-di-hi d r o-2ò -d i rae t i i - ρ i r i d i n a -5-c a r bo x ara i d a

HqUSC 5tS temperatura de refluxo e mantém-se to de raet i leno o idu.O resu ltant e da fz cora uma soluç áo 2 V@.2S5 água * 0 sobre Uíl>e. colun %Ά de Liieno) / ffiS t anal coma valor teé rico > 0 essa temperatura durante 2 horas uma solução de il5o g (18=.97 ramal) de N—etil 4—(2—benziloxifenil)—1s4—di—hidro—2sé—diraetil-3— ~(2~f tal iraidoetoxicarbonil) - ρ i r i. d i n a - 5 -o a r bo >; a m i d a (Exemplo 28) e 95,;Θ mmol de hidrato de hidrasina era 1θ@ ral de etanol. A solução é era seguida arrefecida e α resíduo é retirado por filtração» 0 resíduo é subsequ.entemente lavado cora cl* filtrada é concentrada sob vácua» 0 s eíuervce* a = jo

Rendimento; produto é amorfo

Os exemplos apresentados na p r oc e d i me n t oí preparados de acordo com pio 32, tabela seguinte foram análogos aos do hiíss-

Exemplo No

Formula

Ponto de fusão (valor Rf *·) 33

-CH-

(3) 0.66

HqC7-HN-0C'vv^\^'C00-CH-CH7“NH75 2 „ j( | 2 2 h3c/^n^n-ch3 ch3 H // vv •ch2-\ > (3) 0.61

HcC^-HN-OC^^v/COO-CH-CHo-NH^52 i! I! I H5C'X^N'^«CH3 ch3 H 35 >-CH. (3) 0.67 \ _ 4 f>-KN-0C\^\^C00-CH-CH2-NH2

^ íl II I H3C/\N^XH3 ch3

H "ii )-CH-

ti V (3) 0.64 ÍVhN-0C^v^;^v^C00-CH-CH2-NH2 ^ II II I 2 ch

H 36

Ponto de fusão (Valor Rf *)

Exemplo -No. Formula

*R*

179-18TC : (3)

ch^-€ (5:1)

140-144°C

(4) 0.54

H (4) 0.54

Exemple No

Formula

— Γ*··ί4-

Ponto de fusão (Valor Rf *) 41 H3C-HN-0C>V coo-ch2-ch2-n-ch3 X X CH3— H3C N CH3 2

I

H (4) 0.35 h3c

i2 C2H5-NH-OC

Ή CH3 i H

o-ch2-<2> COO-CHrCHrN-CH3 I CE

112°C Q-co-(y) -Enantiomerõ 43 C2H5-NH-OC COO-CH2-CH2-N-CH3 (4) 0.40 h3c n ch3

I

H ch2^Q>

CH- r©

110°C +Enantiomero •U Exemplo No.

Formula

Ponto de fusão (Valor Rf m'>

i H (4) 0.42 *Rp eluente para ; (4) valores „ . 1 1 tolueno / acetona'

Claims

REIVIND Σ CAÇoEE Processo para a preparação de compostos geral I, em que >2^

- A - OOCV^V/c 0, II II q H rR' N "R8 ( I) i 9 R e R sSo iquais ou diferentes e representam alquila de cadeia cíclico com um máximo de 6 átomo· mente substituído com hidroxilo, ou linear ou ramificada ou. • de carbono e facultativa-ciana, fenilo ou halogénia representam ciano ou feniio;i -~k tf R“ e R'“ são iguais ou diferentes e representam hidrogénio, alquilo, alquenilo ou alquinilo de cadeia liriE>ar ou ramificada com um máximo d carbono em ambos os casos e facultativament com hâloqénio, hidroxilo, alcoxi com um máxi de carbono, ciano, trifluorometilo, alquiltio de 8 átomos de carbono, alquilcarbonilo com Ei 12 átomos- de 0 subs ti tuíi dos mo de 8 âtOi tiíCD ~- com um máx imo um máxi; mo de 8 carboxilo ou átomos de carbono no radical alquxxo. Ά “ 'V ^ i

fenilo, por sua vez facu-ltativamente substituído com nitro, fenilo, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquila cam um máximo de 4 átomos de carbono, halogénio ou. alcoxi com um máximo de 4 átomos de carbono, ou representam cicloalqu.ilo com 3 a S átomos de carbono, ou representam arilo com 6 a 12 átomos de carbono e facultati" vamente mono- a trissubstituído com substituintes iguais ou diferentes seleccionados entre nitro, ciano, halogénio, alquilo com um máximo de 6 átomos de carbono, alcoxi com um máximo de 6 átomos de carbono, alqu.il tio com um máximo de 6 átomos de carbono no grupo alquilo, carbamoílo, dialquilcar-bamoílo com um máximo de 6 átomos de carbono em cada grupo alquilo, trifluorometilo, trifluorometoxi, sifluorometoxi? trifluoromst.iltio, amino, alquilamino com um máximo de 8 átomos ds carbono no grupo alquilo, dialquilamino com um máximo de 8 átomos de carbono em cada grupo alquilo, acetil~ amino ou bensoilamino, ou Λ \y formam, em conjunto, um anel heterocíclico saturado ou insaturado com 5 a 7 membros contendo um átomo de oxigénio, um átomo de enxofre ou um átomo de asato adicional como heteroátomo e facultativamente substituído com um grupo R , em que representa hidrogénio, um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada, saturada ou insaturado. com um máximo de 1Θ átomos de carbono © facultativamente substituído com fenilo, por sua vsz facultativamente substituído com halogénio, alquilo com um máximo de 4 V >Λ Ο átomos de carbono, carbono, nitro e carbonD ou reprssen tuído com halogênio átomos de carbono., alcoxi com um máximo de 4 átomos de haloalquilo com 1 ou 2 átomos de ta fenilo facuitativamente subsii-i, ciano, nitro, alquilo com 1 ou 2 alcoxi com 1 ou. 2 átomos de carbono ,1 ou haloalquilo com 1 ot -átomos da carbono 5 a 4 _fr! K e K~ s-So iguais ou dxferen , alquila com um má x imo de um máximo de ò átomos de de 4 átomos de carbono. um máximo de 4 á *H DníDS· de representam hidrogénio, halogênio 6 átomos de carbono, alcoxi com carbono, alqu.iltio com um máximo ciano, nitro, dialquilamino com carbono em cada grupo alquilo, trifluorometilo, trifluorome-toxi, difluorometoxi ou trifluororaetiltio? .Ή K 1 L· representa ura grupo da fórmula -Q-(CH?) -R"' (CH) —R^ " , —0—C0~CCH_) —R~ " , em que Z n ' 2 n · -8-CCH, -R 1© n repre ta um 1 ” n v 1 i-rcli sírio entre & e 4 e R cora ura máximo de representa ciclo—hexilo ou arilo com 6 a 10 átomos de carbono facultativaraente mono- a tetrassubstituídos cora su.bstitu.intes iqu.a.is oli diferentes· seleccio-nados entre halogéneo, ciano, nitro, trifluorometila, trifluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometiltio, alquilo com um máximo de 6 átomos de carbono, alcoxi -X 6 átomos de carbono? alquiltio com um máxima de 4 átomos de carbono, amino, alquilamino com um máximo de 6 átomos de carbono, dialquilamino com um máximo de 6 átomos de carbono em cada grupo alquilo ou acetilamino ou representa um anel heteroeíclico saturado ou insaturado com 5 a 7 membros contendo facultativaments um átomo de oxigénio, um átomo de enxofre ou dois átomos de azoto como heteroátomoss 7 8 R- e FC sao lauais ou. diferentes e representam hidrogénio, representam cicloalquilo com 3a 8 átomos de carbono ou representam alquilo ou aiquenilo de cadeia linear ou ramificada com um máximo da 18 átomos de carbono facultativamente substituídos com halogénio, hidroxilo, alcoxi com um máximo de 8 átomos de carbono, alquiltio cora um máximo de 8 átomos de carbono, alquilcarbonilo com um máximo de 8 átomos de carbono no radical alquilo, carboxilo ou alcoxicarhonilo com um máximo de 8 átomos de carbono, ciano ou com grupos fenilo ou fenoxi por sua vez facuitativamente substituídas cam nitro, ciano, trif lu.orometilo, trif luorometoxi , alquilo com um máximo de 4 átomos de carbono ou alcoxi com um máximo de 4 átomos de carbono ou com um grupo da fórmula —ImH que .1 o i k: 2l!l R e K ' sSo iquais ou. DiTsrsntss e ί

' s.-iôov representam hidrogénio, alquilo com um máximo de 8 átomos de carbono, araiquilo com 7 a 14 átomos de carbono, arilo com 6 a 1Θ átomos de carbono, ou representam arilo com 6 a 12 átomos de carbono facultativamente mono- a trissubstituído com substituintes iguais ou diferentes seleccionados entre nitro, dano, halogénio, alquilo com um máximo de 6 átomos de carbono, alcoxi com um máximo de L· átomos de carbono, alquiltio com um máximo de 6 átomos de carbono, trifluorometilo, trifluoromefcoxi, diflua-rometoxi, trifluorometiltio ou amino, ou representam um anel heterocíclico saturado ou insaturado com 5 a 7 membros contendo facultativamente um átomo de oxigénio, um átomo de enxofre ou um grupo MH ou M-alquilo com í a 4 átomos de carbono como heteroátomo adicional e A representa ramifiçada de 12 átomo um átomo de que a J- a um radical hidrocarboneto de cadeia linear ou ou cíclico, saturado ou insaturado, com um máximo s de carbono, facultativamente interrompido com | /5 oxigénio ou. enxofre ou com um grupo N-R , em representa hidrogénio, alquilo com um máximo átomos de carbono, benailo ou fenetilo. carboxi-rbono ou e/ou substituído com halogénio, hidroxilo, acetoxi lo, alcoxicarbonilo com um máximo de 8 átomos de c tem lo. por TãuUl Lei LXVírtiTltefn TIS substituído com *' >S Ο N halogénio» alquilo com 1 ou 2 átomos de carbono9 halometilo halomstoxis hidroxilo ou ciano, caracterizado por se fazerem reagir? CA3 aldeídos da formula geral íl?

(II) i'm d significado atrás mencionado. com ésteres do ácido fkretocarboKilico da fórmula qeral III 1111 ' Va-°oc^ ,2^ . L em que R£, R° e A t'§'m os significados atrás mencionados,

e, se apropriado. f Α7ΡΠΙ reagir, tentes compostos j. i ideno da após o isolamento dos geral 1v , resu 1 -· I

(IV) em que R1, R2, R3, R4, R3, R6 e A t'ê'm os siqnificados atrás mencionado* com amidas do ácido {5—cetocarboxílico da fórmula geral V,

(V) em que _R _ 9 K e K ' têm os significados atrás mencionados, e com amoníaca ou dirsctemente com as fl-aminocrotonamidas a partir delas preparadas da fórmula geral VI,

Γ.Β1 aldeídos gerai 1 V ou os fórmula geral II e jl-oetocarhoxamidas da fórmu.la esultantes compostos ilideno da fórmula geral VI13 (Vil ) -RS vJ em gu.e R^s R-% Re, R'% R" e R' fe'jn os siqnifiçados atras mencionados, com ésteres do acido fl—cetocarbo>;ílico da fórmula geral III e amónia ou. directamente com os ésteres do ácido aminoerotónico a partir deles preparado da fórmula geral VIIIs (VIII) vT em que R , Fr, R" e A N-A-COOCV/HII r1^-NH2 fê'm os significados atrás mencionados; ECl ácidos dihidropiridinomonocarboííílicos de uma das fórmulas gerais IXa ou IXb, R* R

R2\ I N - A - OOC-^^v^C 00HR3/ II IIH HOOCV^x^n^CON, II II QH ^R8 (IXa) (IXb) em que 1 “· "T a s A 7 S Q R% R*-, R-3 R*, Rj, R“, R% R*, R' e A tf'm os significados atrás mencionados, se desejado por intermédia de derivados ácidos res.ct.ivos, com aminas da fórmula geral Xa, ί> * v . ·. >

7 iXa) HH -H8 R* e Ff têm os siqnificados atrás- mencionados, uu uutn compustos da fórmula Xb, (.Xb) eff> que R% R’~‘ e A ignifiçados atrás mencionados, respectivamente» 2ã - Processo para a prepara? io de Cusipustos r óriíiula geral I de acorda com a reivindicação 1, e dos seus sais fisiolo— gicaments aceitáveis, caracterizado por e κ ser LQLiaj-S DU diferentes

representarem alquilo de cadeia linear ou ramificada com um máximo de 4 átomos de carbono s facultativamente substituído com hidroxilo ou fenilop R”~ e R"' serem iquais ou diferentes e representarem hidrogénio, alquilo, alquenilo ou alquinilo de cadeia linear ou. ramificada com um máxima de 8 átomos de carbono, facultativamente substituídos com halogénio, hidroxilo, alcoxi com um máximo de 4 átomos de carbono, ciano, trifluorometilo, alquiltio com um máximo de 4 átomos de carbono, alquilcarbonilo com um máximo de 4 átomos de carbono no radical alquilo, carboxilo ou alcoxicarboxilo com um máximo de 8 átomos de carbono no radical alcoxi ou com fenilo, por sua vez facultativamente substituído com nitro, fenilo, trifluorometilo, trifluoromstoxi, alquilo com i ou 2 átomos de carbono, halogénio ou alcoxi com í ou 2 átomos de carbono, ou representarem cicloalquilo com 3 a 8 átomos de carbono, representarem arilo com 6 a 12 átomos de carbono facultativamente mono- a dissubstituída com substituint.es iguais ou. diferentes seleccionados entre nitro, ciano, halogénio, alquilo com um máximo de 4 átomos .-de carbono, alcoxi com um máximo de 4 átomos de carbono, alquiltio com um máximo de 4 átomos de carbono, trifluorometilo, trifluorometoxi, difluo-rometoxi, trifluorometiltio, amino, alquilamino com u.m í ou 2 átomos da carbono, dialquilamino com 1 ou. 2 átomos de carbono em cada grupo alquilo, acetilamino ou faenzoilamino, ou formarem um anel heterociclico saturado ou. insaturado com 5 a 7 membros contenda facultativamente um átomo de oxigénio. 66 ~. η,

um átomo de enxofre ou. um átomo de azoto adicional coma heteroátomo e facultativamente substituída com um grupo R1 ;i em que representa hidrogénio, um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada ou cíclico com-um máximo de 1Θ átomos de carbono e facultativamente substituído com fenilo, por sua vez facultativamente substituído com halogénio, alquilo com um máximo de 4 átomos de carbono, alcoxi com um máximo de 4 átomos de carbono nitro e haloalquilo com 1 ou 2 átomos de carbono, ou representa fenilo facultativamente substituído com halogénio, cxano, nitro, alquilo com 1 ou. 2 átomos de carbono, alcoxi com 1 ou 2 átomos de carbono ou haloalquilo com 1 ou 2 átomos de carbono, 4 s R ‘ e R‘ serem iquais ou diferentes e w' representarem hidrogénio, flúor, cloro, bromo, alquilo com um máximo de 4 átomos de carbono, alcoxi com um máximo de 4 átomos de carbono, met.iltio, ciano, nitres, trifluorometilo ou tri f 1 uotostístox i ? Rò representar um qrupo da fórmula -O-ÍCH,.) ~H ” 4^ n -= 1 u -S- (CH_.) ~RÍtí ou -0-ϋ0-(CH.-J) ~R em que representa um algarismo entre 0

4 átomos de car bono, meti1 tio. amino, um máximo de 4 átomos de ca rbono, ic á átomos de carbono em cada grupo representa ciclo—hexilo ou fenilo facultativaments mono- a trissu.bstitu.ido com substituintes iguais ou diferentes se lecci oriados entre f 1 úor, cloro, bromo, ciano, nitro, trifluorornstilo, trifluorometoxi, alquilo com um máximo ds 4 ; alquilamino com um dialquilamino com alquilo, acetilamino ou representa piridilo, tienilo, furíio, pirimidilo ou. piracinilop R" e R'"' serem iquais ou diferentes e a 7 átomos de representarem hidrogénio, cicloalquilo com carbono ou um máximo de átomos de rfaono, alquilcarbonilo com um reprssentarem a1qui1o du a . 1 MUtrrí : Í. 1 w de cadeia linear ou ramificada com um máxi ÍHQ CÍ0 14 átomos ds carbono e τ acu1ta tivamente substituidos cocn flúor» cl oro« bromo hidroxilo. alcoxi com um máximo de 6 átomos de carbono, alquiitio com .Iquilo, carboxilo, ds carbono ou com facultativamente meti1o ou metoxi, -NR^^R3"*·, em que máximo de 6 átomos de carbono no radical . alcoxicarbonilo com um máximo de é átomos um radical fenilo ou fenoxi, por sua vs substituídos com nitro, trifiuorometilo, ou. com ciano e/ou com um grupo da fórmula

e ri' sao iguais ou diferentes e

representam hidrogénio,- alquilo com um máximo de és átomos de carbono, benzilo, fenetilo, fenilo, acetilo, benzoílo, alquilsulfonilo com um máximo de 4 átomos de carbonc ou fen i1su1foni1o, ou

representarem fenila ou. naft.il a facultativaraente mono- a trissubstituidos com radicais iguais· ou diferentes seleccio-nados entre nitro, flúor, cloro, bromo, alquilo com um máximo de 4 átomos de carbono, alcoxi com um máximo de 4 átomos de carbono, alquiltio com um máxima de 4 átomos da carbono, trifluorometilo, trifluorometoxi, smino, alquilamina com ura máximo de è átomos de carbono, dialquilamino com um máximo de 6 átomos de carbono em cada grupo alquilo, acetilamino ou com benzoilamino, ou representarem pirroiidino, piridino, morfolino ou piperazi-no, N-alquilpiperazino com 1 a 4 átomos da carbono em cada grupo alquilo, N-aralquilo com 7 a 9 átomos de carbono em cada grupo ou N—fenil-piperazino. A representar de cadeia li 12 átomos de átomo de oxx um radical hidrocarboneto saturado ou insaturado near ou ramificada ou cíclica com um máximo de carbono, facultativamente interrompido com um génio ou de enxofre, ou um grupo N—R~~% em que

14 representa hidrogénio, alquilo com 1 carbono, bensilo ou fenetilo. ou 2 átomos de -\ \ í Ώ c\ N. e/ou hidroxilo facultativamente substituída com Halogènio, acetoxi, carboxilo, alcoxicarbonilo com um máximo de 4 átomos de carbono ou com fenilo facultativamente substituído com na 1 oqénio, alquilo com 1 ou. 2 átomos de carbono, alcoxi com 1 ou 2 átomos da c metoxi. arbonc Ϊ,ΓΑ fluorometilo ou trifluoro- 3ã -· Processo para a preparaçSo de compostos da fórmula geral I de acordo com a reivindicação í, e dos seus sais fisiologicamente aceitáveis, caracterisado por 1 o R" e R" serem iquais ou diferentes representarem metilo, etilo ou. benzilos R·’" e R'"‘ serem iguais ou diferentes e representarem hidrogénio», alquilo ou aiquenilo de cadeia linear ou ramificada com um máximo de 6 átomos de carbono, facultativamente substituídos com hidroxilo.·. carboxilo, átomos de carbono no alcoxicarbonilo com um máximo de radical alquilo ou com fenilo, por sua vez facultativament substituído com nitro, haloqénio, trifluorometilo, trifluo— rometoxi, mstilo ou metoxi, ou cicioalquilo com 3 a 6 átomos de carbono ou tri f1uorometox i, tri fluorometi1tio, representarem fenilo facultativamente mono- ou dissubstituí-tío com substituintes iguais ou diferentes seleccionados entre nitro, halogénio, alquilo com um máximo de 2 átomos de carbono, alcoxi com um máximo de 2 átomos de carbono, aiquiltio com um máximo de 2 átomos de carbono, trifluorome-tilo, trifluorometox i, di f1uorometox i, * 4. $ -*0 ,4'

amiπo, alquilamino cpm Ί ou. 2 átomos de Carbono ou dialquil-amino com 1 ou 2 átomos de carbono em cada grupo alquilo ou representarem um anel heterocíclico saturado ou. insaturado com 5 a 7 membros contendo facultativamente um átomo de oxigénio5 um átomo de enxofre ou um átomo de azoto adicional como heteroátomo e facultativamente substituído com um grupo „13 R em que ,13 representa hidrogénio, alquilo com um máximo de 4 átomos de carbono, henzilo, fenetilo ou. fenilo faculta--tivamente substituídos com halogénio, metilo ou metoxi % R4 serem iqu is ou diferentes e representarem hidrogénio, flúor, cloro, metilo, etilo, raetoxi, etoxi, nitro ou trifluorometiloj _-y R 6 representar um 10 -R -0-S0--ÍCH-) grupo da 10 fórmula -O-ÍCH, ou -0-C0— í CH._ > -R z n > -n 10 R (Cf-L > em quE n \,_y representa um algarismo entre 0 e 2 e representa iclo-hexilo ou fenilo :: u. 1' vSíTísn te mono— ou dissubstituído com substituintes iguais ou

di.f erentss seieccionados trifluor orne tilo* me-1 i 1 o , d.imetilamino, etilamino, en tre f 1 úor, cl oro, n i t ra , me-1o;·;i , amino, meti lamino,, dietilami η o ou. ac e t i 1 am i η o, H ou repr um qrupo a- du Γ-piridiloi representar hidrogénio ou um grupo alquilo com um máximo de 4 átomos de carbonos representar hidrogénio, ciclopropilo, ciclopentilo ou c x c1o—hex i1o ou o. alc oxi com UM com um máximo de /f ; méx imo de 4 átomos o. alc oxicarboni ,1o f enc *X X ;í fenilo. ou representar alquilo ou alquenilo de cadeia linear ou ramificada com um máximo ds 1Θ átomos de carbono» facultativamente substituídos com flúor, cloro, hidro; máximo de 4 átomos de carbono, alquilt: átomos de carbono, alquilcarbonilo com de carbono no radical alquilo, caroo: com um máximo de 4 átomos de carbono 1 1 1? •NR" Fr~ facultativamente substituídos com um grupo da fórmula , em que •i 1 i ra - s R~são iquais ou diferentes e

representam hidrogénio, alquilo com um máximo de 4 átomos de carbono, bensilo, fenilo ou acatilo, ou representar fenilo facultativamente mono— tuido com substituintes iguais ou diferentes ou dissubst í— eleccionados -V . \ entre nitro, flúor, clorometilo, metoxi, trif 1 u.orometi. 1 o, trif luorometoxi , amino, a 1 o- u i 1 a.m i η o com 1 ou 2 á. tomos de carbono ou dialquilamino com 1 ou. 2 átomos de carbono em cada grupo alquilo; ft representar um radical hidrocarboneto saturado ou insaturado de cadeia linear ou ramificada ou cíclico com um máximo de 8 átomos de carbono, facultatívamente interrompido com um átomo de oxigénio ou de enxofre, ou um grupo N-R 4 em que R ,í 4 representa hidrogénio., alquilo carbono, benzilo ou fenetilo, : οσι 1 ou 2 átomos de s/ou. facultatívamente substituído com hirfroxilo, carboxilo, alcoxicarbonilo com u.ín máximo de 4 átomos de carbono ou com fenilOr, por sua vez facultatívamente substituído com haloqé- mo, raetxio. metoxi, trifluorometilo ou trifluorometoxi 4a. - Processo para a preparação de um compostos ou dos seus sais, de acordo com a reivindicação 1 caracterizatío por 1 n Fí e R' vJ representarem isstilu? R" e H'~ serem iguais ou diferentes representarem alqui máximo de 3 átomos o de cadeia linear ou ramificada, com ura de carbono facultativamente substituído

reprsssn tarem morto 1 ino 5 4 = R e R" representarem hidrogénio5 representar um grupo da fórmula -0-ίυΗο) ~R 10 —R -0“S0._- < CH^) -R^"1 ou. —U—CO— í CH_ ) —K 2 z n 2 n il -S“ (CH„) •m que representa 03 1 ou -,10 representa ciclohexilo substituído com meti lo? ou í em i o tivaaeme R'" representar hidrogénio ou de carbono? 11 quilo com um máximo de 4 átomo* R'- r e p r es-en t a r "lidroqénio ciclopropilo ciclopsntilo ou alquilo de cadeia átomos de carbono linear ou ramificada com um máximo de facultativamente substituído com hidroxi ESI s y

l-i representar o grupo CH.-,— = 5â ·' Hroces ricamente puros da fó o para a preparação ds compostos enantiome-iTiUla geral I, caracterisado por se separa- OU XIb« „ rern misturas diasiereoméricas das fórmula*

em que 1P7Ç4!sÍAT,po F·, A J~. ρ.·~ J—, t , ·_? p, W r“t - J—. W I—, -* ft V ç 1-¾ lj l\ g j% g |*\ í} Γ\ s| Γ\ ja t*? íj í”i ter ri tem os significados atrás mencionados e R* representa um radical éster opticamente aetivo, nos díastereómeros individuais mediante cristalização, cromato-grafia ou partição de Craig, por se separar, se desejado, por cisão α éster opticamente aetivo, por se prepararem em seguida os ácidos carboKÍiicos enantiomericamente puros das fórmulas IXa® e IXbl vJ

r2\ I * N” A-OOC^v^^n/COOHs3/ , 1 ]L , H (IXa*)

/c "00ΕϊΤ>!HUXb*> s por se fazerem reaqir os compostos da fórmula geral IXS com compostos da fórmula geral Xa5 <.*a) em que hn Hs e R tê‘m o significado atrás mencionadí se apropriado por intermédio de derivados ácidos a c t i v a d o s r, ou por se fazerem reagir compostos da fórmula geral IX.bt com compostos da fórmula geral Xb„ HO-A'^3 CXb)

têm os significados atrás mencionados, se apropriado por intermédia de derivados ácidos reactivos, 6â - Processo para a preparação de medicamentos contendo pelo menos uma 4-aril-di-hidrapriridinamida básica da fórmula geral I de acordo com a reivindicação 1, destinados ao controlo da distúrbios circulatórios, caracterizado por sa converter pelo menos u.® composto da fórmula geral 1 de acordo com a reivindicação 1 numa formulação adequada para administração usando os agentes auxiliares e excipientes usuais. /•â Métudo par*, o tratamento de distúrbios circulató-f Ιοί», insuficiência LSfoifics, diaoste^- g edemas, ca.ra.cterisado por se administrarem medicamentos contenda pelo menos um composta da fórmula geral I de acordo com a reivindicação 1 em quantidades situadas, no caso da administração se efectuar por via intravenosa, entre cerca de β,ββΐ e cerca de i mg/kg de peso corporel> ds mg/kg de pesa preferência entre cerca de tí„ Θί s , . _ ''«rca ae d se STScmar por via ov Oq/kg de peso corporal, de ! 'Srca de 10 mg/kg de peso de hipertonia, arritmias Ca-r^OSe do fígado, asc i tes, '^^izado por se administrarem j Composto da fórmula geral I ^'ξ'δ-ηtidades situadas, no caso corporal, ou, no caso da administraçg^ entre cerca de S,@i s cerca de 20 preferência entre cerca de 0,1 corporal« medicamentos contendo pela menos um ·$ "«r ^ ^ " V> * ~ - t " —' r y. ,j Λ \ K · £ 0 V· >v por via intravenosa, entre cerca de de peso corporal, de preferência entre de peso corporal 3 ou, no casa da adm ' j. a oral, entre cerca de 0,01 e cerca di Θ,ΘΘΙ e de peso corporal», de preferência entre cerca, de €>5€‘i e cerca de 1Θ mg/kg de peso corporal. Lisboa, 3 de Outubro de 1989

Agsnts ©te! da Freprisdaée Nustrial BUA V1CTOR COí©©N. 10-A, 1.* 320¾ USBQ'^ V>,V