PT91883A - Processo para a preparacao de nitro-fenil-di-hidropiridinamidas basicas, uteis como medicamentos, atraves de novos produtos intermediarios - Google Patents

Description

Q presente invento diz respeito á utilização de nitro--fenil-di-hidropiridinamidas, algumas das quais já conhecidas, como medicamentos e como novos compostos activos e a processas para a sua preparação por intermédio ds novos agentes intermediários» 0 presente invento diz respeito, em particular, à utilização de nitro-fenil-di-hidropiridinamidas como medicamentos que actuam sobre a circulação»

As 4-aril-di-hidropiridinamidas básicas podem ser usadas, como já foi revelado (cf« pedido de patente europeia n9 O 179 386), como intermediários para a preparação de í,4-di--hidropiridina-hidroxialquilaminas»

Na memória descritiva deste pedido de patente descrevem-se derivados de di-hidropiridina que possuem um grupo éster de hidroxialquilamina na posição 3« 0 substituinte X na posição 5 também inclui radicais amida no seu âmbito de significados» Os compostos activos descritos nesta memória descritiva são preparados, entre outros processos, por intermédio de di-hidropiridina— raidas da fórmula geral II, utilizadas como agentes intermediários» A definição geral destes agentes intermediários da fórmula II abrange também, entre outros, o significado de dí-hidropiridi-namidas sem, contudo, nomear um representante desta classe de substâncias» Esta memória descritiva também não contém qualquer indicação sobre qualquer acçlo farmacológica daqueles agentes intermediários nela intervenientes»

Ma memória descritiva da patente alemã n9 2 228 377 descrevem—se amidas do ácido dl—hidropiridinacarboKílico, diversos processos para a sua preparação e a sua utilização como agentes que actuam sobre a circulação» Os compostos ai mencionados diferem dos compostos activos de acordo com o presente invento pelo facto de em ambas as posiçSes 3 e 5 do anel $

di-hidropiridina se encontrar um grupo amida' ' ou de numa destas posições se encontrar um grupo éster que, contudo, não contém, por sua vez, grupas básicos, Em contrapartida, o radical éster dos compostos de acordo com o presente invento contém sempre um radical básico (cf« as definições de X e de Y>„ , Os derivados de di-hidropiridinamiria descritos no pedido de patente europeia n9 θ 22& 653 contêm um grupo amida na posição 3 e um grupo éster na posição 5» Também nestes casos o grupa éster já não contém um radical básico. Estas monoamidas conhecidas também actuam sobre a circulação.

Descobriu-se agora que as 4-nitrofenil-di-hidropiridi-namidas da fórmula geral I,

em que R1 independentemente um do outro. representam hidrogénio ou representam cicloalquilo com 3 a 8 átomos de carbono ou 1ineares ou de carbono, hidroxilo, representam alquila ou slquenilo de cadeias ramificadas, ambos com um máximo de 12 átomos facultativamente substituídos com halogénio, i ψ

alcoxi com um máximo de S átomos de carbono, alqui1tio com um máximo de 8 átomos de carbono, alquiIcarbonilo com um máximo de 8 átomos de carbono, carboxilo ou alcoxicarbonilo com um máximo de 8 átomos de carbono, ou com fenilo, por sua vez facultativamente substituído com ha.loyénio, nitro, ciano, trifiuorometilo, trifluorometoxi, alquilo com um máximo de 4 átomos de carbono ou alcoxi com um máximo de 4 átomos de carbono ou com um grupo —NR^R^*, em que

V.J cr t R“ e R. independentemente um do outro, representam hidrogénio, alquilo com um máxima de 8 átomos de carbono, arilo ou aralquilo. representam fenilo facultativamente monossubstituído a trissubstituido com substituintes seleccionados, independentemente uns das outros, entre nitra, ciano, halogénio, alquilo com um máximo de & átomos de carbono, alcoxi com um máximo de ò átomos de carbono, alquiltio com um máximo de ò átomos de carbono, trifIuorometilo, trifluorometoxi, difluo-rometoxi, trifluorometil tio, amino, alquilamino com um máximo de 8 átomos de carbono em cada grupo alquilo, dial-quilamino com um máximo de 8 átomos de carbono em cada grupo alquilo, acetilamino ou bezoilamino, ou R* e R% em conjunto, formam um anel heterocíclico saturado ou insaturado com 5 a 7 membros contendo facultativamente um átomo de oxigénio, um átomo de enxofre ou um átomo de azoto como heterátomo adicional, ou um radical N-R/, em que

Fr f

r·3 . k·4 h eh. w Λ „ .χ;·0 ' representa hidrogénio, alquilo com 1"' a 4 átomos de C, arilo ou aralquilo, independentemente um do outro, representam alquila de cadeia linear ou ramificada ou cíclico, com um máximo de 8 átomos de carbono, facultativa-mente substituído com hidroxilo, ciano, fenilo ou halogénio. representa um radical hidrocarboneto de cadeia linear ou ramificada ou cíclico, saturado ou insaturado, com um máximo de 12 átomos de carbono, facultativamente interrompido com um átomo de oxigénio, de enxofre ou de azoto ou com um grupo 8 N-R , em que representa hidrogénio ou representa alquilo com ura máximo de ó átomos de carbono facultativamente substituído com halogénio, hidroxilo, acetoxi, carboxilo, Calcoxi com i a 8 átomos de carbo-no)carbonilo ou fenilo, por sua vez facultativamente substituído com halogénio, alquilo com 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi com 1 a 6 átomos de carbono, halometi-lo, halometoxi ou ciano e

Y representa piridilo ou ... " .-v ^ 'Λ Λ representa um grupo da fórmula -MR'R c!!-!-e 9 ift R' e R , independentemente um do outro, representam hidrogénio ou representam alquilo, alquenilo ou alquxnilo de cadeias lineares ou ramifiçadas, todos eles com um máximo de 12 átomos de carbono, facultativamente substituídos com halogénio, hidroxilo, alcoxi com um máximo de 8 átomos de carbono, ciano, trifluorometilo, alquiltio com um máximo de 8 átomos de carbono, alquilcarbonilo com um máximo de 8 átomos de carbono ou com fenilo, por sua vez facultativamente substituído coíb nitro, fenilo, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquilo com um máximo de 4 átomos de carbono, halogénio ou alcoxi com um máximo de 4 átomos de carbono, ou representam cicloalquilo com 3 a 8 átomos de carbono ou representam arilo com ò a 1¾¾ átomos de carbono, monos-' substituído a trissubstituído com substituintes selec-cionados, independentemente uns dos outros, entre nitro, ciano, halogénio, alquilo com um máximo de 6 átomos de carbono, alcoxi com um máximo de ó átomos de carbono, alquiltio com um máximo de ά átomos de carbono, carbamoílo, dialquilcarbamoílo com um máximo de 6 átomos de carbono em cada grupo alquilo, trifluorometilo, trifluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometiltio, amino, alquilamino com um máximo de 8 átomos de carbono ou dialquilamino com um máximo de 8 átomos de carbono em cada grupo alquilo, ou 8 - -ϊ

$> Ο N „9 r>10 R e R 5 em conjunto5 formam um anel heterocíclico com 5 a 7 membros, saturado ou insaturado, contendo facultativamente um átomo de oxigénio, um átomo de enxofre ou um átomo de azoto adicional facultativamente substituído com um radical r,ii K , em lí ue representa hidrogénio ou representa um grupo alquileno de cadeia linear ou ramificada, saturado ou insaturado, com um máximo de 10 átomos de carbono, facultativamente substituído com fenilo, por sua vez facultativamente substituído com halogénio, alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono, nitro ou haloalquila com um máximo de 4 átomos de carbono ou representa fenilo facultativamente substituído com halogénio, ciano, nitro, alquilo com um máximo de 4 átomos de carbono, alcoxi com um máximo de 4 átomos de carbono ou haloalquilo com um máximo de 4 átomos de carbono, possuem também, surpreendentemente, uma forte acção antiarrítmica além da esperada actividade antagonista de cálcio e influenciam o equilíbrio entre sais e líquidos sendo, consequentemente, adequados ao tratamento de hipertonia e de insuficiência cardíaca. ,. :. ;'· Ν

Os sais de adição de ácido fisiologicamente aceitáveis dos compostos da fórmula geral I e as formas racêmicas, antípodas e misturas diastereoméricas sSd também, e preferenciaimente, adequados a esta nova utilização»

Usam-se de preferência compostos da fórmula geral 1 em que i o R e R*", independentemente um do outro, representam hidrogénio ou representam cicloalquilo com 3 a 8 átomos de carbono ou representam alquilo ou alquenilo de cadeias lineares ou ramificadas, ambos com um máximo de 1& átomos de carbono, facultativamente substituídas com flúor, cloro, hidroxilo, alcoxi com 1 a 6 átomos de carbono, alquiltio com í a ó átomos de carbono, (alquila com 1 a 6 átomos de carbonolcar-bonilo, (alcoxi com i a 6 átomos de carbonoícarbonilo, carboxila ou com fenilo, por sua vez facultativamente substituído com halogénio, nitro, ciano, trifluorometilo, trif1uorometoxi, metilo ou metoxi ou com um grupo da fórmula -NR^R^, em que

Fl'~' e R°, ind-ependentemente um do outro, representam hidrogénio, alquilo com la ò átomos de carbono, benzilo, fenetilo ou fenilo, representam fenilo facultativamente monossubstituído ou dissubstituído com substituintes seleccionados, independentemente um do outro, entre flúor, cloro, alquxío - 10 -

com 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono, alquiltio com 1 a 4 átomos de carbono., triflu-orometilo, trifluorometoxi ou difluorometoxi, ou S 6 R e R-1, em conjunto, representam piridilo, pirrolidilo, piperidilo, ou morfolinilo ou substituído representam piperazinilo facultativamente com alquilo com la 4 átomos de carbono, benzilo ou fenetilo..

R O

independentemente um do outro. representam alquilo de cadeia linear ou ramificada com um máximo de 6 átomos de carbono facultativamente substituído com flúor, cloro, fenilo ou hidroxilo,

X vj representa um radical hidrocarboneto de cadeia linear ou ramificada ou cíclico, saturada ou insaturada, com um máxima de 10 átomos de carbono, facultativamente interrompido com um átomo de oxigénio, de enxofre ou de azoto ou com um radical M-R'~‘, ara que representa hidrogénio ou representa alqoilu com 1 a 4 átomos de carbono facultativamente suba rituado com flúor, cloro, hidroxilo. carboxilo ou com fenilo, por sua vez f acul tatjlyamen te substituído com flúor, cloro, alquilo coír 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono, triflu-orometilo ou trif1uorometoxi, representa piridilo ou 9 i# representa um grupo da fórmula -NR R ', em qye 9 1 ¢1 R e R % independentemente um da outro, representam hidrogénio ou representam alquilo ou alquenilo de cadeias lineares ou ramificadas, ambos com um máximo de 8 átomos de carbono, facultativãmente substituídos com flúor, claro, hidroxilo, alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono, alquil— tio com í a 4 átomos de carbono, (alquilo com í a 4 átomos de carbonoIcarbonilo, carboxilo ou (alcoxi com 1 a 6 átomos de carbono Icarbonilo ou com fenilo, por sus. vez facultativamente substituído com trifluorometilo, alquilo com 1 ou 2 átomos de carbono, flúor, cloro ou alcoxi com 1 ou 2 átomos de carbono, ou representam ciclaalquilo com 3 a 8 átomos de carbono ou representam fenilo facultativamente monossubstituído ou dissubstituído com substifcuintes seleccionados, independentemente um do outro, entre nitro, ciano, flúor, cloro, bromo, alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono, alquiltio com 1 a 4 *

átomos de carbono., trifluorometilo, trif 1 uorometox.1, difluorometoxi, trifluorometiltio, amino ou aiquilamino com um má>iimo de 4 átomos de carbono, ou

h e R em conjunto, formam um anel heterocíclico com 5 a 7 membros, saturado ou insaturado, contendo facultativamente um átomo de oxigénio ou de enxofre ou um átomo de azoto adicional 11 facultativamente substituída com um radical R , em que representa hidrogénio ou representa um grupo alquila de cadeia linear ou ramificada, saturado ou insaturado, com um máximo de 4 átomos de carbono, facultativamente substituído com fenilo, por sua vez facultativamente substituído com flúor, cloro, alquilo com 1 ou. 2 átomos de carbono, alcoxi com 1 ou 2 átomos de carbono ou halo(alquilo com 1 ou 2 átomos de ^ carbono), ou representa fenilo facultativamente substituído com flúor, cloro, ciano, alquilo com 1 ou 2 átomos de carbono, alcoxi com 1 ou 2 átomos de carbono ou haloíalquilo com 1 ou 2 átomos de carbono), e os seus sais fisiologicamente aceitáveis no controlo de hiper-tonia ou de insuficiência cardíaca.

i» ' ,>' ^ ν' ^

Usam-se com particular preferência compostos da fórmula geral I em que i ·? R e R*", independentemente um do outro, representam hidrogénio, ciclcpropilo, ciclopentilo ciclohexilo, ou representam alquilo ou alquenilo de cadeias lineares ou ramificadas, ambos com um máximo de 8 átomos de carbono, facultativamente substituídos com flúor, cloro, hidroxilo, alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono, alquiltio com 1 a 4 átomos de carbono, csrboxilo, (alcoxx com 1 a 4 átomos de carbono)carbonilo ou com íenxla, por sua ves facultativamen— te substituído com cloro, flúor, metilo ou metoxi, ou representam fenila facultativamente substituído com flúor, cloro, metilo, etilo? metoxi, trifluorometilo ou trifluoro-metoxi, R3 e R4 representam metilo. representa um radical hidrocarboneto de cadeia linear ou ramificada ou cíclico? saturado ou insaturado, com um máximo de 8 átomos de carbono, facultativamente interrompido com um átomo de oxigénio, de enxofre ou de asoto ou com um radical s “N-R , em que

X

representa hidrogénio cu representa metilo, etilo, benzilo, fenetilo ou fenilo facultativamente substituído com flúor, cloro, metilo, metoj-íi, trif luoromstilo ou trif luorometoxi ,

Y representa piridilo ou o 10 representa um grupo da formula -NR K , em que _9 rie R e R , xndependentemente um do outro, representam hidrogénio, ou representam alquilo ou alquenilo de cadeias lineares ou ramificadas, ambos com um máximo de 4 átomos de carbono, facultativamente substituídos com flúor, cloro, hidroxilo, (alcoxi com 1 a 4 átomos de carbonoJcarboni-lo ou com fenilo, por sua vez facultativamente substituído com flúor, cloro, trifluoromstilo, metilo ou metoxi, ou representam ciclopropilo, ciclopentilo ou cilcohexilo ou representam fenilo facultativamente monossubstituído ou dissubstituído com substituintes seleccionados, independentemente um do outro, entre flúor, cloro, metilo, etilo, meto-xi, etoxi, meti 1 tio, trif luoromstilo, trifluorometoxi, difluorometoxi, amino, (alquilo com 1

s · .·? í C‘ N ou. 2 átomos de carbonolamino ou di(alquilo com 1 ou Ξ átomos de carbonolamino, ou. K e R , eim conjunco, formam um anel com 5a 7 membros saturado contenda facultativamente um átomo de oxigénio ou de enxofre ou. um átomo de azoto adicional facultativamente substitui- 1 * do com um radical R4 , em que representa hidrogénio, alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, benzilo ou fenstilo ou representa fenilo facultativamente substituído com flúor, cloro, metilo ou mstoxi, e os seus sais fisiologicaments aceitáveis no controlo de hipei·— tonia e de insuficiência cardíaca»

Os compostos de acordo com o presente invento possuem um imprevisível e útil espectro de acção farmacológica» ftctuam sobre a capacidade de contracção do coração, o tónus da musculatura lisa e o equilíbrio entre electrólito e fluida»

Podem, consequentemente, ser usados na preparação de medicamentos para o tratamento de tensão arterial patologicamente alterada e de insuficiência cardíaca bem como na terapia das coronárias»

Além disso, podem ser usados na preparação de medicamentos para o tratamento de arritmias cardíacas, insuficiências

renais, cirrose do fígado, ascites, edema pulmonar, edema cerebral , edema de gravides, glaucoma ou diabetes mellitus, 0 invento diz também respeito a 4-nitrofenil-di-hidro-piridinamidas da fórmula geral Ia,

-J

H em que

1 V R* s R*", independentemente um do outro. representam hidrogénio ou representam cicloalquilo com 3 a 8 áyomos de carbono ou representam alquilo ou alquenilo de cadeias lineares ou ramificadas, ambos com um máximo de 12 átomos de carbono, facultativamente substituídos com halogénio, hidroxilo, alcoxi com um máximo de 8 átomos ds carbono, alquiltio com um máxima de 8 átomos de carbono, (alquila com um máximo de 8 átomos de carbonoloarbonilo, carboxilo ou (alcoxi com um máximo de 8 átomos de carbono>carbonilo ou com fenilo, por sua vez facultativamente substituído com halogénio, nitro, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquilo com um máximo de 4 átomos ds carbono ou alcoxi com um máximo de 4 cr átomos de carbono ou com um grupa -N.R'~!R° , era que 17 -

s.ÃÇ,C\ 5 h R e R , independer*temente um do outro, representam hidrogénio ou alquilo facultativamente monossubstituído a trissubstituído com substituintes seleccionados, indepsndentemente uns dos outros, entre nitro, ciano, hâlogènio, alquilo com um máximo de b átomos de carbono, alquiltio com um máxima de 6 átomos de carbono, trifluorometiio, trifluorometoxi, difluoro-metoxi, trifluorometiltio, amino, íalquilo com um máximo de 8 átomos de carbono)amino, di(alquilo com um máxima de 8 átomos de carbono)amino, acetilamino ou henzoilamino, ou 1 o R e R% em conjunto, formam um anel heterocíclico com 5 a 7 membros, saturado ou insaturado, contendo facultativamente um átomo de oxigénio, um átomo de enxofre ou um átomo de azoto como heteroátomo adicional, ou um radical ÍM-R‘ , em que R7 representa hidrogénio, alquilo com 1 a 6 átomos de carbono, arilo ou aralquilo, R-' e R^', i ride pendentemente um do outro, representam alquilo de cadeia linear ou ramificada ou cíclico, com um máximo de 8 átomos de carbono, facultativa-mente substituído cora hidroxilo, ciano, feni-lo ou halogénio, representa um radical hidrocarboneto de cadeia linear ou ramificada ou. cíclico, saturado ou. insaturado, com um máximo de 12 átomos de carbono, facuitativaroente interrompido com um átomo de oxigénio, de enxofre ou de azoto ou com um grupo g N-R , em que representa hidrogénio ou representa alquilo com um máximo de 6 átomos de carbono facultativamente substituído com halogénio, hidroxilo, acetoxi, carboxilo, (alcoxi com 1 a O átomos de carbo-no)carbonilo ou fanilo, por sua vez facultativamente substituído com halogénio, alquilo com 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi com 1 a 6 átomos de carbono, halometi-lo, halometoxi ou ciano, representa piridilo ou 9 10 representa um grupo da fórmula -NR R , em que 9 10 R e R , independentemente um do outro, representam hidrogénio ou alquilo, alquenilo ou alqui-nilo de cadeias lineares ou ramificadas, em cada um dos tr'is casos com um máximo de 12 átomos de carbono, facultativamente substituídos com halogénio, hidroxilo, alcoxi com um máximo de 8 átomos de carbono, ciano, irifluoromelilo, alquiltio com um máximo de 8 átomos de carbono, (alquilo com um máximo de 8 átomos de i ·?

c a r ban o) c a r bon i 1 o, (alcoxi cora um máxima de 8 átomos de carbonolcarbonilo ou com fenilo, por sua vez facultativamente substituído com nitra, fenilo, ciana, trifluo-rometilo, trifluorometoxi, alquilo com um máximo de 4 átomos de carbono, halogénio ou alcoxi com um máxima de 4 átomos de carbono, ou representam cicloalquilo com .5 a 9 átomos de carbono ou representam arilo com 6 a 1Θ átomos de carbono faculta-tivaroente monossubstituído a trissubstituído com substituintes seleceionados, independentemente uns dos outros, entre nitro, ciano, halogénio, alquilo com um máximo de 6 átomos de carbono, alcoxi com um máximo de à átomos de carbono, alquiltio com um máxima de 6 átomos de carbono, carbamoílo, di(alquilo com um máximo de ó átomos de carbonoIcarbamoílo, trifluorometilo, trifluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometiltio, amino, (alquilo com um máximo de 8 átomos de carbono)-amino ou di(alquilo com um máximo de 8 átomos de carbonolamino, ou R*^ e R*®, em conjunto. formam uma anel heterocíclico com 5 a 7 membros saturada ou insaturado contenda facultativamente um átomo de oxigénio, um átomo de enxofre ou um átomo de azoto adicional, facultativamente substituído com um radical _ii R , em que r.11 P. representa hidrogénio ou representa um grupo alquileno de cadeia linear ou ramificada, saturado ou insaturado, com um máximo de 10 átomos de carbono, facultativamente substituído com fenilo, por sua vez facultativamente substituído com halogénio, alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, aicoxi com 1 a 4 átomos de carbono, nitro ou. haloíalquilo com um máximo de 4 átomos de carbono), ou representa fenilo facultativamente substituído com halogénio, ciano, nitro, alquilo com um máximo de 4 átomos de carbono, aicoxi com um máximo de 4 átomos de carbono ou haloíalquilo com um máximo de 4 átomos de carbono) b aos seus Sais fisiologicamente aceitáveis»

Os compostos de acordo com o presente invento existem sob formas estereoméricas que se comportam íenantiómeros) ou não Cdiastereómeros) como objecto e sua reflexão num espelho plano» 0 presente invento dis respeito tanto aos antípodas e ás formas racémicas como às misturas diastereoméricas» As formas racémi-cas, tal como os diastereómsros, podem ser separadas, de forma conhecida, nos seus componentes estereomericamente uniformes <cf. E„ L» Eliei, “Stereochemistry of Carbon Compounds" (Estereoquímica dos compostos de carbono), McSraw Hill, 1962). SS'o sais fisiologicamente aceitáveis os sais de compostos de acordo com o presente invento com ácidos inorgânicos ou orgânicos» Preferem-se sais com ácidos inorgânicos tais como, por exemplo, ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido fosfórico ou ácido sulfúrico, ou sais com ácidos orgânicos carboxílicos ou sulfónicos tais como, por exemplo, ácido acético, ácido maleico, ácido cítrica,, ácida tartárico, ácido fumárico, ácida málica, ácido láctico, ácida benzóico ou ácida mstanossulfónica, ácida etanossulfónica3 ácida fenilssulfónico, ácida toluenossulfónica au ácida naftalenodissulfónico„

Preferem-se compostos da fórmula geral Ia em que 1 2 R e R 3 indepsndentemente um do outro, representam hidrogénio ou representam cicloalquilo com 3 a 8 átomos de carbono ou representam alquila au alquenila de cadeias lineares au ramificadas, ambos com um máKimo de i€? átomos de carbono, facultativamente substituídos com flúors cloro, hidroxilo, alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono, alquiltio com 1 a ó átomos de carbono, <alquila com 1 a ó átomos de carbono>car-bonilo, (alcoxi com 1 a ó átomos de carbonoícarbonilo, carboxilo ou com fenilo5 por sua ves facultativamente substituído com halogénio, nitro, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, metilo ou metaxi ou com um grupa da fórmula —WR^R^, em que

5 A R e R 3 independentemente um do outro, representam hidrogénio, alquilo com I a 6 átomos de carbono, ben2Ílo, fenetilo ou fenilo, representam fenilo facultativamente monossuhstituído ou dissubstituído com substituintes seleccionados, independentemente um do outro, entre flúor, cloro, alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono. alquiltia com 1 a 4 átomos de carbono, trifluorometilo, trifluorometoxi ou dif1uorometoxi, ou 1 2 R e R , em conjunto, representam piridilo, pirroiidilo, piperidilo ou morfolinilo ou representam piperazinilo facultativamente substituído com alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, benzilo ou fenetilo, 4 R'" e R , independentemente um do outro, representam alquilo de cadeia linear au ramificada com um máximo de 6 átomos de cartbono facul tativamente substituído com flúor, cloro, fenilo ou hidrófila, representa um radical hidrocarboneto de cadeia linear ou ramificada ou cíclico, saturado ou insaturado, com um máximo de 10 átomos de carbono, facultativamente interrompido com

um átomo de oxigénio, de enxofre ou de azoto ou com um R radical N-R", em que representa alquilo com 1 a 4 átomos de carbono faculta— tivamente substituído com , flúor, cloro, hidroxilo, carboxilo ou com fenilo, por sua vez facultativamente substituído com flúor, cloro, alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, trifluorometilo ou trifluorometoxi.

• X s* Λ v representa piridilo ou cp 10 representa um qrupo da fórmula ~NR R , em que O \ç% R' e R‘", independentemente-um do outro. representam hidrogénio ou alquilo ou alquenilo de cadeias lineares ou ramificadas, ambos com um máximo de S átomos de carbono, facu.ltaliyamente substituídos com flúor, cloro, hidroxilo, alcoxi com 1 a 4 áitomos de carbono, alquiltio com 1 á 4 átomos de carbono, (alquilo com 1 a 4 átomos de carbono)carban.ilo, carboxilo ou (alcoxi com 1 a 4 átomos de carbonolcarbonilo ou com fenilo, por sua ves: facultativamente substituído com trifluorometilo, alquilo com í ou 2 átomos de carbono, flúor, cloro ou alcoxi com 1 ou 2 átomos de carbono, ou representam cicloalquilo com 3 a 8 átomos de carbono ou representam’ fenilo monossubstituído ou' dissubstituído com substituintes seleccionados, independentemente um do outro, entre nitro, cisno, flúor, cloro, bromo, alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono, alquiltio com 1 a 4 átomos de carbono, trifluorometilo, trifluorometoxi, difluorome-toxi, tr.ifluoromet.iltio, amino ou alquilamino com um máximo de 4 átomos de carbono, ou em conjunto. ·*

formam um anel heterocíc 1 ico com 5 a 7 membros, saturado ou insaturado, contendo facultativamente um átomo de oxigénio, de enxofre ou um átomo de azoto adicional 11 facultativamente substituída com um radical R , em que

-U

R 11 representa hidrogénio ou representa um grupo alquila de cadeia linear ou ramificada, saturado ou insaturado, com um máximo de 4 átomos de carbono, facultativamente substituído com feriilo, por sua vez facultativamente substituído com flúor, cloro, alquilo com 1 ou. 2 átomos de carbono, alcoxi com 1 ou. 2 átomos de carbono ou haloCalquilo com 1 ou 2 átomos de carbono), ou representa fenilo facultativamente substituído com flúor, cloro, ciano, alquilo com 1 ou 2 átomos de carbono, alcoxi com 1 ou 2 átomos de carbono ou halo(alquilo com 1 ou 2 átomos de carbono) e os seus sais fisiologicamente aceitáveis»

Preferem-se particularmente os compostos da ormula geral Ia em que 1 *> R e R% independentemente um do outro, representam hidrogénio, ciclopropilo, ciclooentilo ciclohexilo ou

representam alquilo ou alquenilo de cadeias lineares ou. ramificadas, ambos com um máximo de 8 átomos de carbono, facultativamente substituídos com flúor, cloro, hidroxilo, alcoxi com i a 4 átomos de carbono, alquiltio com 1 a 4 átomos de carbono, carboxilo, (alcoxi com 1 a 4 átomos de carbonoIcarbonilo ou com íenilo, por sua ve; facultativamente substituída com clara, flúor, metilo ou metoxi, ou representam fenilo facultativamente substituído com flúor, cloro, metilo, etilo, metoxi, trifluorometilo ou trifluoro-metoxi, R-

R representam metilo.

X representa um radical hidrocarboneto de cadeia linear ou ramificada ou cíclico, saturado ou insaturado, com um máximo de 8 átomos de carbono, facultativamente interrompido com um átomo de oxigénio, de enxofre ou. de azoto ou com um radical ~N~R , em que R8 representa hidrogénio ou representa metilo, etilo, henzilo, fenetilo ou fenilo facultativamente substituído com flúor, cloro, metilo, metoxi, trifluorometilo ou trifluorometoxi,

Y

representa piridilo ou. representa um grupo da fórmula

: R em que r,9 _10 F\ e H : independentemente um do outro. representam hidrogénio ou alquila ou alquenilo de cadeias lineares ou ramifiçadas, ambos com um máximo da 4 átomos de carbono, facultativamente substituídos com J flúor, cloro, hidroxiio, íalcoxi com i a 4 átomos de carbonolcarbonilo ou com fenilo, por sua ves facultativamente substituído com flúor, cloro, trifluorometilo, meti lo ou metoxi, ou representa ciciopropilo, ciclopentilo ou ciclohexilo ou representa fenilo facultativamente monossubstituído ou dissubstituítío com substituintes seleccionados, independentemente um do outro, entre flúor, cloro, metilo, etilo, metoxi, etoxi, metiltio, trifluorometilo, trifluorometoxi, difluorometoxi, amino, (alquilo com 1 ou. 2 átomos de carbonolamino ou di (alquilo com 1 ou 2 átomos de carbono lamino, ou * R e R " 9 em conjunto,, i formam um anel com 5 a 7 membros saturado, contendo , em que facultativamente um átomo de oxigénio, de enxofre ou. um átomo de azoto adicional facultativamente substituído com um radical R^·1 R11

representa hidrogénio, alquila com 1 a 4 átomos de carbono, benzilo ou fenetllo ou representa fenilo facultativamente substituído com flúor, cloro, metilo ou metoxx. e os seus sais fisiologicamente aceitáveis. São muito particularmente preferidos os compostos das fórmulas gerais I e Ia em que

RJ R" independentemente um do outro, representam hidrogénio, alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, ciclopropilo ou ciclopentilo, 3 4

R e R represen tam metilo. vj representa alquilo de cadeia linear ou ramificada com um máximo de 4 átomos de carbono © representa piridilo ou morfolino ou representa um grupo da fórmula nr9r1w.

0ΙΠ CjtlB

R' e R , independentemente um do outro, representam hxdro— génio9 alquilo com um máximo de 4 átomos de carbono ou benziXo, e os seus sais fisiologicamente aceitáveis»

Os novos compostos da fórmula Ia de acordo com o presente invento possuem também um imprevisível e útil espectro de acçSo farmacológica» Influenciam a capacidade de contracção j do coração, o tónus da musculatura lisa e o equilíbrio entre electrólitos e fluidos»

Consequentemente, podem ser usados na preparação de medicamentos para o tratamento de tensão arterial patologicamente alterada e insuficitncia cardíaca bem como em terapia das coronárias.

Além disso, podem ser usados no tratamento de arritmias cardíacas, insuficiência renal, cirrose do fígado, edema pulmonar, edema cerebral, edema de gravidez, giaucoma e diabetes mellitus.

Os compostos da fórmula geral I ou Ia de acordo com o presente invento,

1 2 em que R , R , R dos, sSo obtidos

X e Y tlffl os significados atrás menciona· por um processo em que ίΐAJ se fazem reagir aldeidos da fórmula geral

e ésteres do ácido β—cetocarboxílico da fórmula geral III,

Y

(III) em que R’"% X e Y t’ê'm os significados atrás mencionados, desejado após isolamento do composto ilideno deles resultante fórmula geral IV, se da %

CH (IV) r3-co-c-coo-x-y em que Ff% X e Y têm os significados atrás mencionados, amidas do ácido β-cetooarboxílico da fórmula geral V, com em que

R e .4.

tfm os significados atrás amónia, ou directamente com amidas da ácida partir delas preparadas da fórmula geral VI, lUSClC XijnãiiOS* 3 0 í5~am i noc r o t ón i c α com a

(VI) i __ V ái. em que R , H' e R" t§'m os significados atrás mencionados, ou do tos CB3 se fazem reagir aldeídos da fórmula geral II e amidas ácido {5-cetocarboKílico da fórmula geral V ou seus compos ilideno da fórmula geral VII,

(VII) em que p< 1

e R ..4 ésteres do ácido tã/n os significados atrás mencionados, cetocarboxílico da fórmula geral III e com com ' Γ1 1'

V i' V aminocrotónico a amónia, ou directamente com os ésteres do ácida partir deles preparados da fórmula gerai VIII, γ-χ-οοογ» (VIU) em que R' © Y tfm os significados atrás mencionados»

A tfffi OS 1 Os compostos da fórmula geral I em que R significados atrás mencionados e

H

R

R 4 e representa um grupo da o 1 ?λ fórmula NR'R~ , em que v 1 R e/ou R""- representam hidrogénio reactivo. slo expeditamente obtidos por um processo em que, lC3 em primeiro lugar, se fazem reagir compostos benzilideno da fórmula geral VII com compostos da fórmula geral VIIIa,

Z-X-OOCX^H || (VII Ia) r3^^nH2 em que R'"' e X t'ê'm os significados atrás mencionados.

representa um grupo protector de amino adiado, de preferência t-butoxícarbonilamíno ou ftalimida* de modo a obter compostos da fórmula geral IX,

em que

R% R R‘ e X tfm os significados atrás mencionados e

L representa um grupo da fórmula.

desbloqueado par métodos conhecidos num outro passo da reacção, e se prossegue a reacção dos compostos intermediários obtidos da fórmula IKa5

menc iona-em que 1 ^ *7 á. Ο em que R , R% R"', R' , X e R' têm os significados atrás dos5 de modo a obterem-se compostos da fórmula geral I,

Y 9 e 1® representa o grupo NR R , em que R' e R têm os signxfxca- G \Çj_ dos atrás mencionados desde que R' e/ou R não representem simultaneamente hidrogénio, ou CD3 se fa2b?m reagir ácidos di-hidropiridinomonocarboxilicos das fórmulas gerais Xa ou Xb

(Xa)

ιπ©π c i ΟΠ ô.-" reactivos, em que R , R^, R“', R , X e γ têm os significados atrás dos, se desejado por intermédio de derivados ácidos com aminas da fórmula qeral Xla, n\,· /R1HN Nr2 <Xla) em que R1 e R^ têm os significados afrê.s compostas da fórmula geral XIbs menc i on ados 5 ou com í XI b)

HO-X-Y em que X s Y men te» tfm os ignificados atré.« mencionados. respec tiva-

Fodem mencionar se como BKeniplos de derivados ácidos reaciivoss ésteres activados, ésteres de hidroKisuccinimida, imidazolidas ácidos, haletos ácidos, anidridos mistos ou reacção na presença de ciclobexilcarbodi-imida*

Consoante o tipo de material de partida usado, as variantes de síntese dos compostos de acordo com o presente invento podem ser representadas pelas seguintes equações%

Variante Ai

X0-N(CH3)2 Ho

• I

Variante Bi

HoC 3sS N-H2C-H2C-00CVN^ «5C2 Η3(Χ^ΝΗ2

tf

, > Λ \

J

Variante Di

J

vj

I

vw^

São solventes possíveis a água ou todos os solventes orgânicos inertes que não se alteram sob as condições de reacção» Estes solventes incluem., de preferência, alcoói s tais como metanol, etanol, 'propanol, isopropanol, éteres tais como éter dietílico, dioxano, tetrahidrofurâno, éter glicol monometílico ou éter glicol dimetílico, ou amidas tais como dimetilformamida ou hexametilfosforamida, ou ácido acético glacial, dimetil sulfóxido, acetonitrilo ou piridinâ. ‘1

As temperaturas de reacção podem tomar valores num intervalo relativamente largo» A reacção é geralmente efectuada a uma temperatura situada entre -M0°C e +I5°C, de preferância entre e +1@0°C, em particular à temperatura de ebulição do respectivo solvente» A reacção pode ser efectuada sob pressão atmosférica mas também sob uma pressão superior ou inferior a essa. Em geral, é efectuada sob pressão atmosférica»

Ao efectuar qualquer uma das variantes A a D da processo de acordo com o presente invento é arbitrária a razão entre as substâncias que participam na reacção» Em geral usam-se, contudo, quantidades molares dos reagentes nas reacçSes» As substâncias de acordo com o presente invento são de preferência isoladas e purificadas de modo a que o solvente seja retirado por destilação sob vácuo e o resíduo, que, se desejado, é primeiro obtido sob forma cristalina após arrefecimento em gelo, é recristalizado a partir de um solvente adequado» Pode ser necessária, em alguns casos, a purificação dos compostos de acordo com o presente inventa mediante cromatografia. 39

Os aldeídos da fórmula geral II usados como substâncias de partida são conhecidos ou podem ser preparados por métodos conhecidos Cmemórias descritivas das patentes alemãs nQ 2 165 260 e n2 2 461 665£ T» Ef= Harris, B. P. Roth, J. Org. Chem. 44, 2Θ04 (1979)5 W. J, Dale s Η. E. Hennis, J« Aa. Chem. Soe. 78, 2543 (1956), Chem. Abstr. 59, 13929 (1963)3.

Qs ésteres do ácido is-cetocarboxíl ico da fórmula geral III usados como substâncias de partida são conhecidos ou podem ser preparados por métodos conhecidas CD. Borrmann in “Methoden der organischen Chemie" (Métodos da química orgânica), ed. da responsabilidade de Houben-Weyl, vol. VI1/4, 230 (1968)5 Y« Oikawa, K. Sugano e D. Yonemitsu, J. Org. Chem. 43, 2087 (1978)3.

As enaminas das fórmulas gerais VI s VII usadas como substâncias de partida são conhecidas ou podem ser preparadas por métodos conhecidas Cmemória descritiva da patente alemã n9 2 228 377? F. A. Blickman e A. C. Cope, J« Am. Chem. Soc. 67. 1017 (1945)3. A variante D do processo de acordo com o presente inventa segue a método, conhecida da literatura da especialidade, de conversão dos ácidos carfaoKíiicos em amidas de ácido carboxí-lico. Neste método o ácido carboxílico é convertido primeira numa forma activada tal como, por exemplo, o cloreto ácido ou a imidasolida, que ou é isolada como tal e obrigada a reagir num segundo passo da reacçSo ou é directaments amidada in situ de modo a obterem-se os· compostos de acorda com o presente invento. Como exemplo de reagentes activantes, além dos haletos inorgânicos tais como cloreto de tionilo, tricloreto de fósforo ou. pentacloreto de fósforo ou carbonildi-imidazole, as carbodi-imi-das tais como ciclahexilcarbodi-imoda ou p-toluenossulfonato de 1-c ic1ohex i1—3—C 2— C N-meti1-morfo1iηo3 e ti13 c arbod i-imida ou N-hidroxi

r. r

-'C m benzotriazole 1 Λ na presença de dxci . c ϊ o be x i 1 c a rbod i - i m i d a

Evidentemente que- as ácidas di-hidropiridina monDearboxílicos também podem ser usados sob a forma dos seus sais» EO método de amidação é descrito,* por exemplo in. Fieser & Fieser, “Reagents for Organic Synthesis” (Reagentes para a síntese orgânica), John Wiley & Sons Inc» , 1967, pp» 231- 236? J» C« Shihan e 8« P« Hess, J„ Am» Cbem» Soc» 77, 1Θ67 (1965)? U« Boodman, 8* W» Kenner, Adv. in Protexn Chem» 12 , 488 <1957>5 W„ A» Bonner ε P« I» HcNamee, J» Qrg» Chem. 26, 254 (1961) ? Η» A» Staab, Anget*}» Chemie Int. Ed. I_j351 (1962) f Fieser & Fieser, “Reagente for Organic Synthesis" (Reagentes para a síntese orgânica). John Wiley & Sons Inc», 1967, pp« 116,e 114? H. C» Beyerman, U. 0« van der Brink, Re. Trav. 8Θ, 1372 (1961)? C» A. Buehler» D» E» Pearson, John Wiley & Sons, vol. I (1970), pp» 895 e segs», vol- II (1977).3 São solventes possíveis para a variante D do processa são, além de água, todos os solventes orgânicos inertes que permanecem inalterados sob as condições de reacção» Entre estes incluem-se, de preferância, éteres, tais como éter dietílico, dioxano, tetrahidrofurano, éter glical manometílica ou éter qlicol dimetílico, ou hidrocarhonetas halogenados, tais como diclorometano, triclorometano ou tetraclorometano, ou amidas, tais como dimetilformamida, dimetilacetamida ou hexametilfosfora-mida, ou hidrocarbonetos, tais como benzeno tolueno ou xileno, ou acetonitrilo, nitrometano, piridina, dimetiisulféxido ou acetato de etilo» Também se podem usar misturas dos solventes citados» No caso de se isolarem intermediários âctivados dos ácidos di-hidropiridina monocarboxí1icos também se podem usar exclusivamente como diluentes as aminas da fórmula XIa»

As temperaturas de reacção podem tomar valores ntun intervalo alargado. A reacção é geralmente realizada a uma 41

entre -70 °C e 4440*C," dé preferencia entre temperatura situada -20^0 e +100°C. A reacção pode ser realizada sob pressão atmosférica mas também sob uma pressão inferior ou superior àquela» A reacção é geralmente realizada sob pressão atmosférica»

Na realização prática da variante D do processa de acordo com o presente invento é arbitrária a razão entre as substâncias que participam na reacção» Contudo, utilizam-se em geral quantidades molares dos reagentes» Revelou-se, no entanto, favorável a utilização de um excesso molar quíntuplo a décuplo de amina» A. amina é utilizada com grande vantagem num grande excesso como solvente» 0 grupo protector de amino é removido por um método em si conhecida, por exempla sob condiçSes ácidas ou, no caso de Z representar o radical ftalimida, usando hidrato de hidrazina em solventes orgânicos tais como éteres, por exemplo tetrahidrofura-no ou dioxano, ou alcoóis, por exemplo metanol, etanol ou isopro-panai» v^· As aminas das fórmulas gerais Xla e Xlb usadas como substâncias de partida são conhecidas ou podem ser preparadas por métodos conhecidos t"Methoden der organischen Chemie*1 (Métodos da química orgânica), ed» da responsabilidade de Houben-Weyl, vol» X1/11 Pau1sen, Angew» Chem» 78, 501-5óó (i 8όό)1« 0 presente invento diz também respeito aos novos intermediários das fórmulas gerais IXa e IXb,

1 'P "ζ 4 9 em que R , R4-, R’”, R , X, Z e R têm os significados atrás mencionados*

Estes novos intermediários das fórmulas gerais IX e IXa são preparados mediante a ciclização de compostos de bensilideno da fórmula geral VII com compostos da fórmula geral VIIIa, se desejado na presença de solventes orgânicos inertes, e o desblo-queamento do composto da fórmula IX obtido por métodos conhecidos de modo a obterem-se os compostos IXa, se desejado mediante a remoção do grupo protector Z«

Qs novos e os conhecidos compostos da fórmula I e Ia possuem um imprevisível e útil espectro de acção farmacológica. Influenciam a capacidade de contracção do coração, o tónus da musculatura lisa e o equilíbrio entre elsctrólitos e fluidos»

Podem consequentemente ser usados em medicamentos para o tratamento de tensão arterial patologicamente alterada e de insuficiência cardíaca bem como na terapia das coronárias»

Além disso, podem ser usados no tratamento de arritmias cardíacas, insuficiência renal, cirrose do fígado, ascites, edema pulmonar, edema cerebral, edema de gravides, glaucoma ou diabetes me 11 i tas A acçSo cardíaca dos compostos de acordo com o presente inventa foi descoberta no máscula capilar isolada e estimulada da coração do porquinho da índia, Com esse objectivo sacrificaram--se as cobaias (porquinhos da índia com 2Θ® g de ambos os sexos), abriu-se o seu tórax e removeu-se o coração. Dissecaram-se os músculos capilares de menores dimensões possíveis das ventrículos direitos de todos os corações e fixaram-se horizontalmente num banho fisiológico. Neste banho uma das extremidades de cada músculo era presa por dois eléctrodos metálicos, usados simultaneamente para estimular a preparação, enquanto que a outra extremidade de cada músculo estava ligada a um transdutor de força por meio de um fio, Os másculos capilares foram estimulados suprliminarcnente com uma frequência de 1 Hz, Fez-se passar continuaraente através da banho fisiológico uma solução Krebs- -Henseleit (concentrscão em mMs NaCl 118, NaHCOU 25, KC1 1®, ** *

Kf-C.PO^ 1,2, CaC 1 ^ 1,8, glucose 1Θ, pH 7,4) com 2 ml de volume, um caudal de 4 ml/snin e a 32°C, Mediram—se isometricamente as contracçSes dos músculos capilares por meio do transdutor de força a eles ligado e registaram-se num instrumento de registo,

As substâncias de acorda com o presente invento faram dissolvidas n a sq1u.ç§(o Krehs-Hense 1 eit numa concentração de 1® pg/rni, se necessária usando um soiubilizanie (DMSO com uma concentração máxima d® ®,5%), As di-hidropiridina carboxamidas de acorda com o presente invento revelaram inibir a capacidade de contração dd músculo capilar em maís de W7. relativamente aos valores obtidos com os controlos.

Para testar a acção renal administraram-se as substâncias araimente a ratos Nistar machos conscientes. Após '3f .-,-.*5 "* **· -τ

administração compulsiva de solução salina fisiológica mediu-se a excreção de sódio em gaiolas metabólicas.

Os novos compostos activos podem ser convertidos de forma conhecida nas formulações usuais, tais como comprimidos, comprimidos revestidas, pílulas, grânulos, aerossoles, xaropes, emulsões, suspensões e emulsões, usando excipientes ou solventes farmaceuticamente adequados, não tóxicos e inertes. Neste contexto, os compostos terapeuticamente activos devem, em cada caso, encontrar-se presentes em concentrações situadas entre 0,57 e 907» (percentagens ponderais referidas ao peso total), isto é, em quantidades suficientes para se obterem os domínios de dosagem indicados.

As formulações são preparadas, por exemplo, através da extensão do composto activo com solventes e/ou excipientes, usando facultativamente emu1sionantes e/ou dispersantes. Se apropriado, por exemplo no caso de se usar água como diluente, podem utilizar-se solventes orgânicos como solventes auxiliares. São exemplos de agentes auxiliaress água, solventes orgânicos não tóxicos, tais como parafinas (por exemplo fracções de óleo mineral), alcoèis (por exemplo álcool etílico, glicerol), excipientes, tais como, por exemplo, minerais naturais moídos (por exemplo caulinos, aluminas, talco, giz), minerais sintéticos moídos (por exemplo sílica altamente dispersa, silicatos), açúcares (por exemplo sucrose, lactose e dextrose), emulsionantes ^ (por exemplo ésteres de ácido gordo de polioxíetileno, éteres de álcool gordo de polioxietileno, alquilsulfcnatos, arilsulfona-tos), detergentes (por exemplo licores residuais de sulfito de lenhina, metilcelulose, amido e polivinilpirrolidona) e lubrificantes (por exemplo estearato de magnésio, talco, ácido esteárico e lauril sulfato de sódio). A administração é realizada do modo usual, de preferencia pelas vias oral ou parentérica, em particular perlingual ou intravenosa. No caso de a administração se realizar por via oral os comprimidos podem evidentemente conter também adições, tais como citrato de sódio, carbonato de cálcio e fosfato dicálcico, em conjunto com diversos aditivos, tais como amido, de preferên-cia amido de batata, gelatina, etc», além dos excipientes mencionados. Podem ainda usar-se adicionalmente lubrificantes, tais como estearato de magnésio, lauril sulfato de sódio e talco, na preparação de comprimidos.. No caso das suspensões aquosas podem adicionar-se diversos agentes melhorantes do sabor ou corantes aos compostos activos, além dos excipientes atrás mencionados..

No caso de a administração se realizar por via parenté™ rica usam-se soluções dos compostos activos com materiais de suporte líquidos adequados.

Revelou-se em geral vantajosa, no caso da via intravenosa, a administração de quantidades situadas entre cerca de Θ,ΘΘΙ e i mg/kg de peso corporal, de preferencia entre cerca de 0,01 e 0,5 mg/kg de peso corporal, para se obterem resultados positivos e, no caso da via oral, a administração de quantidades situadas entre cerca de ©,01 e 2© mg/kg de peso corporal, de preferencia entre cerca de ©,i e 10 mg/kg de peso corporal. em

Podem, no entanto, revelar-se necessários desvios superior relação às quantidades mencionadas em função do peso corporal ou. do tipo de via de administração, do comportamento individual face ao medicamento, do seu modo de formulação e do instante em que ou intervalo de tempo durante o qual tem lugar a administração. Assim, será em alguns casos suficiente a administração de quantidades inferiores à mínima atrás mencionada enquanto que noutros casos o limite superior terá de ser excedido. No caso da administração de quantidades relativamente grandes aconselhável a sua divisão num determinado número pode se r de doses maiviauais aonamstraass ao longo ao aia.

Exemplos de preparação

Exemplo 1

Variante Ώ do processo

Hidrocloreto de N—etil ~d i - h i d r o- 2 ? 6-d i me t i 1 -4- 3-í2-N-ben2il~-W-ffletiletoxxcarbonii )-l ,4-(3-nitrofenil)piridina—5—carboxamida

Agitam-se de um dia para o outra 4 g <7,5 mmol) de imidasolida do ácido 3-C2—N-bensil-N-metil-etoxicarbonil)-í,4-di-—hidro-2,à—dimetil—4-<3-nitrafenil )-5~carbox-ilica com 4Θ ml de solução de etilamina a 50%, A mistura é concentrada, o resíduo é tomado em acetato de etilo e a solução é lavada por duas vezes com água, secado e concentrado» 0 resíduo da evaporação obtido é purificada mediante cromatografia sobre uma coluna de gel de sílica» As fracçSes purificadas são concentradas e convertidas no hidrocloreto» Obtêm—se 1,1 g de cristais incolores cujo ponto de fusão (com decomposição) é 15®°C»

Variante β do ΡΓρΓ555η N-Ciclopentxl i ? 4—di-hidro-2,6—dimetil~3-{ fl-M—morf olinoetoxicar-bonil)-4-í2-nitrofenil>-piridina-5-carboxamida.

Fervem-se durante 4 horas sob árgdn 3,5 g (10 mmol) de 2-nitrobenziiideno—acstoacetato de jl-M-morf olinoetilo com 1,68 g <1© mmol) de íl-aminacrotonamida de H-ciclopentilo em 25 ml de isopropanol» A mistura é arrefecida e os cristais que se precipitam são retirados mediante filtração por sucção e lavados com isopropanol. Obtêm-se 3,25 g de cristais cor de laranja com ponto de fusão 193°C.

Os exemplos indicados na tabela seguinte foram preparados de forma análoga á das variantes A e D do processo de acordo com o presente invento

I \ ' 'V.- \ X-/

λ r> Λ í—« a x) (0 J3 ca xi IS XJ a xi cr vo CJ CO Γ0 CO LO O LO O to lo LO vO «3- *0 Im ·» «* m * «k «k «k «k cg O O o o O o O o O O CJ CJ CJ CJ O o LO V o IO O ífl LO fH • ε IO 1 1 1 p «ή cg O ry LO o W-J H CM tfl (ϋ H 1 u 1 1 ffi

CO N cg ro (M O o O O O 2 1 2 2 z z » CO Π> cg CN1 1 CJ

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Λ ^k a Λ Λ ^k. k -—k to J3 O J3 Φ «Q <0 43 a Cl *r CJ cc LD LO sO ΙΛ O ca >3- h-H rH oo in 00 <*4 «k «k «k m a «» *> <·» cz O o o o O o o o o u CJ o o u o ΙΛ e o r^ O ΙΛ Cl *r D • «Ή É <P«4 rH v* M-l CO 1 co θ'· 1 o·* • o Ift CJ n oo cu «H 0,54

Cl Cl ca o CJ o o - o O o z | z z z z * co CJ ca 1 Cl 1 ca

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CJ X CJ Cl I X x—o I O OCJ u

X

Cl K X w

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ci X CJ

CJ CJ X CJ n Xo

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ca ca ca CM ÍN3 o o o O o z 1 z . I z z z ca ca CM CM 1 <N3

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X (J ca Y?axu

X

X

V

Y

ci X CJ

IO Xca CJ

Cl

LO

N-Ciclopropil 3 -4-(3-nitrofenil Z-aminoetoxicarbonii) -1,4-d'i—hidro-2,ó-dimetil-piridina-5-carboxamida

Aqueceu-se até è temperatura de refluxo e manteve-se a essa temperatura durante 1 hora uma solução de 9,7 g (18,7 mmol) de N—ciclopropil 1,4-di~hidro-2,ó-dimetil-4—(3—nitrofeni19-3-(2--f talimiçJoetoxicarbonil)-pirisina-5-carboxamida (Exemplo 2Θ) e 93,5 mmol de hidrato de hidrazina em 200 ml de etanol» A mistura foi arrefecida e o precipitado foi retirado mediante filtração» Q resíduo foi depois lavado com cloreto de metileno e a fase orgânica foi concentrada sob vácuo» Após adição de cloreto de metileno a mistura foi lavada uma vez com uma solução 2 N de hidróxido de potássio e 3 vezes com égua» A fase orgânica foi secada com sulfato de sódio e concentrada sob vácuo» 0 produto cristalizou após trituração com éter»

Rendimentos 5,95 g (82% do valor teórico)» Ponto de fusão s 55-57 °C» R ,s 0,17d}» f ? de

Os compostos indicados na Tabela 2 foram preparados-forma análoga ao do Exemplo 25s

fflω »

CM CM CM O O O z z z M o 1 CM

rH CM

ca

CE

CM m d) Λ fO Eh

CE

x LWZ in

X CM CJ in

X

CM CJ

sO tv CM (M

00 CM • · w <u μ G OJ > r—1 o to to d) -μ C H —* d 1—1 • H tu O ·· to H LD to 0 rH H 0 0 E G G (0 Π3 rtJ u -μ H H d) d) Ό -—· e E c 1-1 i—1 \ \ H • · ·· o 0 Η 00 c G •—V s—' d) tu Ό rH H as Ή H m G H μ H 0 0 tu d) -— +J c Ê E rc tu to u •μ d) Q) to ftí ω Ό T3 m tu 0 0 0 0 c G G -μ H H d) d) (D (D 1—1 d d μ μ (C Γ—1 H 0 0 to < 0 0 rH H -μ -μ u 0 o J3 u Ό 1

Claims (1)

1. ,***'5' V , ·>; ·ή l) REIVINDICflCBES: iâ - Processo para a preparação de 4-nitrofenil-di-hi dropiridinaniidas de fórmula geral (I)

   em que -I R e Rí" são iguais ou diferentes e - representam hidrogénio, ou - representam cicloalquilo com 3 a 8 átomos de carbono, ou “ representam alquilo ou alquenilo de cadeia linear ou ramificada, tendo em cada caso o máximo de 12 átomos de carbono, que são facultativamente substituídos por halogé- nio, hidroKi, alcoxi com o máximo de 8 átomos de carbono, slquiltio com o máximo de 8 átomos de carbono, alquilcarbo- nilo com o máximo de 8 átomos de carbono, carboxi ou alcoxi— carbonilo com α máximo de 8 átomos de carbono ou com fenilo que pode, por sua vez, ser substituído com halogéneo, nitro, ciano, triflurometilo, trifluorometoxi, alquilo com α máximo d© 4 átomos de carbono ou alcoxi com o máximo de 4 átomos de 5 é carbono ou com um grupo -NR R , em que 5 A R e R são iguais ou diferentes e representam hidrogénio, alquilo com o máximo de 8 átomos de carbono, arilo ou ^ralquilo,

   — representam fenilo que pode ser mdnb^sUlSstituída a tri~su~ bstituido com su.bstitui.ntes iguais ou diferentes da série constituída por nitro., ciana? halogéneo, alquila com a máKimo de 6 átomos de carbono, alcoKi com o máximo de 6 átomos de carbono., alquiltio com o máximo de 6 átomos de carbono, trifluorometilo, trifluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometiltio, amino, alquilamino coro o máximo de 8 átomos de carbono por grupo alquilo, dialquilamino com o máximo de 8 átomos de carbono por grupo alquilo, acetilacnino ou benzoilamino, ou R e R em conjunto formam um anel heterocíclico saturado ou insaturado, com 5 a 7 membros, que pode conter um átomo de oxigénio, um átomo de enxofre ou um átomo de azoto como heteroátomo adicional, ou um radical N~R^, em que R' pode representar hidrogénio, C^-C^—alquilo, arilo ou. aralquilo, e χ a R" e R são iguais ou diferentes, e representam alquilo de cadeia linear, ramificada ou cíclica com o máximo de 8 átomos de carbono que é facultativamente substituído com hitíroxi, ciano, fenilo ou halogéneo, e X representa um radical hidrocarboneto, saturado ou insaturado, de cadeia linear, ramificada ou cíclica com o máximo de 12 átomos de carbono que é facultativamente interrompido com um átomo de oxigénio, enxofre ou azoto, ou com um grupo N-R8, em que R8 representa hidrogénio, ou — representa alquilo com o máximo de á átomos de carbono que é facultativamente substituído com halogéneo, hidroxi, acetoxi, carboxi, C1-Cg-alcoxicarbonilo ou fenilo que, por

   em que o 10 R b ΡΓ são iguais ou diferentes e - representam hidrogénio, ou j - representam alquilo, alquenilo ou alquinxlo de cadeia linear ou ramificada, tendo em cada caso o máximo de i-;. átomos de carbono, que podem ser substituídos com halogéneo, hidroxi, alcoxi com o máximo de 8 átomos de carbono, ciano, trifluorometilo, alquiltio com o máximo de S átomos de carbono, alquilcarbonilo com o máximo de 8 átomos de carbono, alcoxicarbonilo com o máximo de 8 átomos de carbono ou com fenila que pode, por sua vez, ser substituído com nitro, fenilo, ciano, triflurometilo, trifluorometoxi, alquilo com o máximo de 4 átomos de carbono halogénea ou. alcoxi com o máximo de 4 átomos de carbono - representa cicloalquilo com 3 a 8 átomos de carbono, ou - representa arilo com 6 a 1Θ átomos de carbono que pode ser mono- a tri-sutasiiiuído com substituintes iguais ou diferentes da série constituída por nitro, ciano, halogéneo, alquilo com o máximo de 6 átomos de carbono, alcoxi com o máximo de 6 átomos de carbono, alquiltio com o máximo de 6 átomos de carbono, carbamoilo, dialquilcarbamoilo, tendo em cada caso, o máximo de 6 átomos de carbono por grupo alquilo, trifluorometilo, trifluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometiltio, amino, alquilamino com o máximo de 8 átomos de carbono ou dialquilamino tendo em cada caso o máximo de 8 átomos de carbono por grupo alquilo, ou R9 e R1§ em conjunto formam um anel heterocíclico saturado ou insaturado, com 5 a 7 membros, que pode conter um átomo de oxigénio, um átomo de enxofre ou um átomo de azoto 1 adicional que é facultãtivamente substituído coo um radical em que

   - representa um grupo alquilsno saturado ou insaturado, de cadeia linear ou ramificada, com o máximo de- 1Θ átomos de carbono, que é facultativamente substituído com fenilo que pode, por sua vez ser substituído com halogéneo, C.-C.-al-quilo, Cj-C^--alcoxi, nitro ou haloalquilo com o máximo de 4 átomos de carbono, ou - representa fenilo que é facultativamente substituído com halogéneo, ciano, nitro, alquila com a máxima de 4 átomos de carbono, alcoxi com o máximo de 4 átomos de carbono ou haloalquilo com o máximo de 4 átomos de carbono, e dos seus sais fisiologicamente aceitáveis, caracterizado por CAI se fazer reagir aldeídos de fórmula geral (II)

   CHO e ésteres de ácido fS-cetocarboxí lico de fórmula geral (111)

   em que -4 ϊ

   J caso se deseje após isolamento do composto ilitíeno dai resultante, de fórmula geral (IV) ch R3-CO-C-COO-X'Y (IV) em que R'“‘, X e Y ti® os significados atrás mencionados, com amidas de ácido il-cetocarboj-íílic.o de fórmula geral CV)

   em que (V) _ o & K“ e R ’ tê‘m os significados atrás mencionados. e com amoníaco crotónico daí , ou directamente com as amidas do ácido resultantes, de fórmula geral CVI) β-amino-

   h’â -

   (VI) em que _ l' ~ & k 3 R-"- e K ‘ têm os significados atrás mencionados, ou caracterizado por CB3 se fazer reagir aldeídos de fórmula geral (II) e amidas de ácido β-cetocarbojíílico de fórmula geral CV) ou os seus compostos ilideno de fórmula geral (VII)

   com ésteres do ácido p-cetocarboxílico de fórmula geral (III) e amoníaco, ou riirectamente com os ésteres do ácido aminocrotónico preparado a partir dessa reacção, de fórmula geral (VIII) X .} )CYH y-x-ooc

   (VIII) em que R'"'? X e Y tem ds significados atrás mencionados. ou por compostos de fórmula geral (I) em que 1 -> t, 4 R 5 R", R*? R s X fe'm os significados atrás mencionados, e o 1 Ç) í? Y representa representa um grupo de fórmula MR'R“" e R' e/ou. \ç% Ff ' representam hidrogénio activo. serem vantaj osamente obtidos através de £C3 se fazer primeiro reagir compostos benzilideno de fórmula geral (V11.) com compostos de fórmula geral (VII Ia) z-x-oo

   (VlIIa) em que a X ttm os significados atrás indicados, de preferincia - representa um protector tíe amino acilado. t-butoKicarbonilamino ou ftalimida. para se obter compostos de fórmula geral (IX) em que

   R2, R':% R4 e X tfm os representa um grupo

   (ix) igni.fiçados atrás mencionados, e

   e em o b t i “~ desbloqueado por métodos conhecidos num passo subsequente que se fazem regir em seguida os compostos intermediários dos, de fórmula geral <IXa)

   (IXa) em que

   para se obter compostos de fórmula geral (I) em que O 1 £4 Ο _1β Y “ representa o grupo NR R ', em que R e H * t@m α signi- Q 1¾ ficado atrás mencionado, com a condição de R'' e R serem diferentes de hidrogénio. ou através de se t03 se fsaer reagir ácidos dl-hidropiridino-monacsrboKí1i-cas de fórmula geral (Xa.) ou (Xb)

   (Xb) em que e Y tfm os significados atrás mencionados, ... 1 _ 2 „ Ti „ & HA e, R , R", R·. caso se deseje através de derivado aminas de fórmula geral (Xla) de écidoe reactivos com /Η1

   (Xla) em que -1 2 R >5 R·*" t@m os significados atrás mencionados, ou com compostos de fórmula <XIb) HO-X-Y (XIb) em que X e Y t§'m os significados atrás mencionados, em que, em cada caso, apenas se faz reagir <Xa> com <XIa) e <Xb) com íXIta). 2ã - Processo para a preparação de compostos de fórmula geral ÍI), ou de seus sais fisiologicamente aceitáveis, de acordo com a Reivindicação í, caracterizado por R e R" serem iguais ou diferentes e - representarem hidrogénio, ou - representarem cicloalquilo com 3a 8 átomos de carbono, ou - representarem alquilo ou alquenilo de cadeia linear ou ramificada, tendo em cada caso o máximo de 1® átomos de carbono, que sSo facultativamente substituídos com flúor, cloro, hidroxi, C.j -C^-alcoxi, Cj-C^-alquiitio, Cj-C^-alquil- carbonilo, Cj-C^-alcoxicarbanilo, carboxi ou com fenilo que pode, por sua vez, ser substituído com halogéneo, nitro, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, metilo ou metoxi ou 5 6 com um grupa de fórmula —NR R , „ν· -V Ν • $ ΰ Ο -V »-·' em que er, ι R e R são iguais ou diferentes e - representam hidrogénio,. C1-C^~alquilOg benzila, fenetilo ou fenilo, ou ™ representam fenilo que é facu.1 tativamente mono-substituído ou di-substituido com substituintes iguais ou diferentes da série constituída por flúor, cloro, C^-C^-alquilo, C.-C^-al- coxi, Cj-C^-alquí1tio, trifluorometilo, trifluorometoxi ou d i f1uorometoxi, ou 1 o R e R*· em conjunto representarem piridilo ou pirrolidilo, piperidilo ou morfolinilo, ou - representarem piperazinilo que é facultativamente substituído com CL-C.-alquilo, benzila ou. fenetilo, y, s. i % R* e R serem iguais ou diferentes e ~ representarem alquilo de cadeia linear ou ramificada com o máximo de 6 átomos de carbono, que é facultativamente substituído com flúor, cloro, fenilo ou hidroxi, X - representar um radical hidrocarboneto saturado ou insatu- rado de cadeia linear, ramificada ou. cíclica com o máKimo de 1© átomos de carbono, que ê facultativamente interrompida com um átomo de oxigénio, enxofre ou azoto, ou com um R radical N-R“, em que P RJ representa hidrogénio, ou - representa Cj-C^-alquilo ue é facultativamente substituído com flúor, cloro, hidroxi, carboxi ou com fenilo que pode, por sua vez, ser sushtituído com flúor, cloro, Cj-C^-alqui-lo, Cj-C^-alcoxi, trifluorometilo ou trifluorometoxi, e Y representar piridilo, ou €3 10 representar um grupo de fórmula -NR;R , em que 9 1© R e R são iquais ou diferentes e - representam hidrogénio, ou χ

   όό _ representam alquilo ou alquenilo de cadeia linear ou r£tfíiificada, tendo em cada caso até um máximo de 8 átomos de ^rbono, que pode ser substituído com flúor, cloro, hidroxi, £ -C^-alcoxi, Cj-C^-alquiltio, C^-C^-alquilcarbonilo, cáirboxi ou Cj-C^-alcoxicarbonilo, ou com fenilo que pode, ppr sua vez, ser substituído com trifluorometilo, C^C^-al-quilo, flúor, cloro ou Cj-C^-alcoxi, ou _ representa cicloalquilo com 3 a 8 átomos de carbono, ou - representa fenilo que pode ser mono-substi tuido ou di-su U bstituí do com substituintes iguais ou diferentes da série constituída por nitro ciano, flúor, cloro, bromo, C.,—C^—alquila, Cj-C4-alcQKi, Cj-C^-alquiltio, trifluorometilo, trifluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometiltio, amino ou alquilamino com o máximo de 4 átomos de carbono, ou o 10 R e Fí em conjunto formam um anel heterocíclico saturado ou insaturado, com 5 a 7 membros, que pode conter adicional-fflcsnte um átomo de oxigénio ou enxofre ou um átomo adicional de azoto que é facultativamente substituído com um radical R11 , sm que R** representa hidrogénio ou u - representa um grupo alquilo saturado ou insaturado de cadeia linear ou ramificada, com o máximo d-e 4 átomos de carbono, que é facultativamente substituído com fenilo que pode, por sua vez, ser substituído com flúor, cloro, C^-C^--alquilo, C7—alcoxi ou C.j-CU.-ha loa i quilo, ou. s.J - representa fenilo que é facultativamente substituído com flúor, cloro, ciano, C^-C^-alquilo, C^-C^-aleoxi ou. Cj-C^--haloalquilo» 3â - Processo para a preparação de compostos de fórmula geral <I), e de seus sais fisiologicamente aceitáveis, de acordo com a Reivindicação 1, caracterizado por >

   - representarem hidrogénio ciclopropilo, ciclopentilo ou. ciclo---hexilo, ou ~ representarem alquilo ou alquenilo de cadeia, linear ou ramificada, tendo em cada caso o máximo de 8 átomos de carbono, que sSo facultativamente substituídos com flúor. cloro, hidroxi, Cj-C^-alcoxi, C., ~C^--alquil tio, carbcxi, C1-C^-alcoxicarbonilo, ou com fenilo que pode, por sua vez, ser substituído com cloro, flúor, metilo ou metoxi, ou -· representam fenilo que pode ser substituido com flúor, cloro, metilo, etilo, metoxi, trifluarometilo, trifluarome- toxi, 3 4 R e R serem iguais ou diferentes e - representarem metilo, e X ~ representar um radical hidrocarboneto saturado ou insatu-rado de cadeia linear, ramificada ou cíclica com o máximo de 8 átomos de carbono, que ê facultativamente interrompida com um átomo de oxigénio, enxofre ou azoto, ou. com um radical N~RS, em que R® representa, hidrogénio, ou - representa metilo, etilo benzilo, fenetilo ou fenilo que é facultativamente substituído com flúor, cloro, metilo, roetoxi, trifluorometilo ou trifluorometoxi, e Y ~ representar piridilo, ou <3 1 0 ~ representar um grupo de fórmula ~NR R , em que o 10 R e R ' são iguais ou. diferentes e - representam hidrogénio, ou - representam alquilo ou alquenilo de cadeia linear ou ramificada, tendo em cada caso até um máximo de 4 átomos de carbono, que pode ser substituído com flúor, cloro, hidroxi, Cj-C^-alcoxicarbonilo, ou com fenilo que pode, por sua vsh, ser substituído com flúor, cloro, trifluorometilD, metilo ou metoxi, ou - representa ciclopropilo, ciclopentilo ou ciclobexilo, ou - representa fenilo que pode ser mono-substituldo ou di-su-bstituldo com substituintes iguais ou diferentes da série constituída por nitro cisno, flúor, cloro, metilo, etilo, metoxi, etoxi, metiltio, trifluorometilo, trifluorometoxi,e. amino ou t^-C^-alguilamino ou Cj-C^-dialquilamino, ou R9 e i em conjunto formam um anel saturado com U tA membros, que pode conter adicionalmente um átomo de oxigénio ou enxofre ou um átomo adicional de azoto que é facultativa— 11 mente substituído com um radical R" , em que 1 j R ' representa hidrogénio ou - representa hidrogénio, C1-C^-alquila, benzilo ou fenetilo, ou - representa fenilo que é facultativamente substituído com flúor, cloro, cisno, metilo ou metoxi e dos seus sais fisiologicamente aceitáveis» 4ã - Processa para a preparação de medicamentos, contendo pelo menos um composto de fórmula geral ÍI>, de acordo com a Reivindicação 1, caracterizado por α referido composto ser convertido numa forma adequada para administração, caso se deseje usando os auxiliares e excipientes usuais» 5ã - Método para. a utilização de compostos de fórmula geral (15, e acordo com Reivindicação 1, para o tratamento de hipertonia, insuficiência cardíaca, arritmias cardíacas, insuficiência renal, cirrose do fígado, ascite, edemas, glaucoma e diabetes, caracterizado por se administrar a um paciente, por via V

   intravenosa, de cerca de @,-@01 a img de composto activo/kg de peso corporal, ou por yia oral, de cerca de @,@i a 2@mg de composto activo/kg de peso corporal» ô§ - Processo, de acordo com a Reivindicação i, carácter i z-ada por se prepararem compostos de fórmula geral íla)

   (la) 1 o R e R-1" são iguais ou diferentes e ~ representam hidrogénio, ou - representam cicloalquilo com 3 a 8 átomos de carbono, ou - representam alquilo ou alquenilo de cadeia linear ou ramificada, tendo em cada caso o máximo de 12 átomos de carbono, que são facurtativamente substituídos por halogé- nio, hidroxi, alcoxi com o máximo de 8 átomos de carbono, alquiltio com α máximo de 8 átomos de carbono, alquilcarbo- nilo com o máximo de 8 átomos de carbono, carboxi ou alcoxi- carbonilo com o máximo de 8 átomos de carbono ou com fenilo que pode, por sua ves, ser substituído com halogêneo, nitro, ciano, triflurometilo, trifluorometoxi, alquilo com o máximo de 4 átomos de carbono ou alcoxi com o máximo de 4 átomos de 5 A carbono ou com um grupo -NR R , em que A

   alquilo com o máximo de 8 átomos de carbono, hidrogénio ou alquilo, ~ representam fenilo que pode ser mono-substítuído a tri-su- bstituido com substituinfces iguais ou diferentes da série constituída por nitro, ciano, halogéneo, alquilo com o máximo de 6 átomos de carbono, alcoxi com o máximo de é átomos de carbono, alquiltio com o máximo de 6 átomos de carbono, trifluorometilo, trifluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometiltio, amino, alquilamino com o máximo de 8 átomos de carbono por grupo alquilo, dialquilamina com a máximo de 8 átomos de carbono por grupo alquilo, acetilamino ou benzoilamino, ou 1 2 R e R em conjunto formam um anel heterocíclico saturado ou insaturado, com 5 a 7 membros, que pode conter um átomo de oxigénio, um átomo de enxofre ou um átomo de azoto como heteroátomo adicional, ou um radical N-R/, em que 7 R pode representar hidrogénio, C, -C, -alquilo, arilo ou aralquilo, e y 4 R“ e R sSo xguaxs ou diferentes. - representam alquilo de cíclica com o máximo de 8 á vamente substituído com hidr e e cadeia linear, ramificada ou amos de carbono que é facultati-pxi, ciano, fenilo ou halogéneo, representa um radical hidrocarboneto, saturado ou insatura-do, de cadeia linear, ramificada ou cíclica com o máximo de 12 átomos de carbono que é facultativamente interrompido com um átomo de oxigénio, enxofre ou azoto, ou com um grupo .o N-R em que R S representa hidrogénio. ou

   - representa alquilo cora o máximo de é átomos de carbono que é facultativamente substituído com halogéneo, hidroxi, acetoxi, carboxi, C -CQ-alcoxicarbonilo ou fenilo que, por sua ves5 podem ser susbstituitios com halogéneo, Cj-C^-alqui-lo, Cj-C^-alcoxi, balometilo, halometoxi ou ciana,e Y - representa piridilo, ou Ç- 1 Vi ~ representa um grupo de fórmula -NR‘R"", em que 9 1¾ R e R ' são iguais ou diferentes e - representam hidrogénio, e - representam alquilo, alquenilo ou alquinilo de cadeia linear ou ramificada, tendo em cada caso o máximo de 12 átomos de carbono, que podem ser substituídos com halogéneo, hidroxi, alcoxi com o máximo de 8 átomos de carbono, ciano, trifluorometilo, alquiltio com o máximo de 8 átomos de carbono, alquilcarbonilo com o máximo de 8 átomos de carbono, alcoxicarbonilo com o máximo de 8 átomos de carbono ou. com fenilo que pode, por sua ves, ser substituída com nitra, fenilo, ciano, triflurometilo, trifluorometoxi, alquilo com o máximo de 4 átomos de carbono halogéneo ou alcoxi com α máximo de 4 átomos de carbono - representam cicloalquilo com 3 a 8 átomos de carbono, ou - representam arilo com L· a 1© átomos de carbono que pode ser mono- a tri-substituído com substituinte,s iguais ou. diferentes da série constituída por nitro, ciano, halogéneo, alquila com o máximo de 6 átomos de carbono, alcoxi com α máximo de 6 átomos de carbono, alquiltio com o máximo de 6 átomos de carbono, carbamoilo, tiialquiicarbamoilo, tendo em cada caso, o máximo de 6 átomos de carbono por grupo alquilo, trifluorometilo, trifluorometoxi, difluorometoxi, ou trifluorometiltio, amino, alquilamino com o máximo de 8 átomos de carbono ou dialquilamino tendo em cada caso o máximo de 8 átomos de carbono por grupo alquilo, y

   ou insatarado, com 5 a 7 membros, que podes conter um átomo de oxigénio, um átomo de enxofre ou um átomo de asoto adicional que é facultativamente substituído com um radical 4 4 R , em que R1 2 representa hidrogénio, ou “ representa um grupo, alquileno saturado ou insaturado, de cadeia linear ou ramificada, com o máximo de 10 átomos de carbono, que é facultativamente substituído com fenilo que pode, por sua vez ser substituído com halogéneo, C^-C^-al-quilo, C^-C^-alcoxi, nitro ou haloalquilo com o máximo de 4 átomos de carbono, ou ~ representa fenilo que é facultativamente substituído com halogéneo, ciano, nitro, alquila cam a máxima de 4 átomos de carbono, alcoxi com o máximo de 4 átomos de carbono ou haloalquilo com o máximo de 4 átomos de carbono? e os seus sais fisiologicamente aceitáveis» 7i ~ Processa para a preparação de compostos de fórmula geral Cia), e dos seus sais fisiologicamente aceitáveis, de acordo com a Reivindicação ò, caracterisado por ser 1 7' 2 R e R“ serem iguais ou diferentes e - representarem hidrogénio, ou - representarem cicloalquilo com 3 a 8 átomos de carbono, ou. - representarem alquilo ou alquenilo de cadeia linear ou ramificada, tendo em cada caso o máximo de 10 átomos de carbono, que são facultativamente substituídos com flúor, claro, hidroxi, C1-C^“alcoxi, Cj-C^-alquiltio Cj-C^-alquil-carbonilo, carboxi ou com fenilo que pode, por sua vez, ί- substituído com t r i f 1 uo r orne to x i , halogéneo,

   ES· 6 metilo ou metoxi ou coo u.m grupo -NR"R , em que C i Rwi e R° sSo iguais ou diferentes e representam hidrogénio, O,~C,-alquila, benzilo, fenetilo ou fenilo, ou I ò representam fenilo que pode ser mono-substituído ou di-substituído com suhstituintes iguais ou diferentes da série constituída por flúor, cloro, C1-C^-alquilo C^-C^-al- caxi, C^C^-alquiltio, trif luorometilo, trifluorometoxi, υ difluorometoxi, ou 1 o R” e R*" em conjunto representarem piridilo, pirrolidinilo, piperidilo ou morfolinolo, ou - representarem piperidilo ou morfolinilo, ou ~ representarem piperazinilo que é facultativamente substituído com C^C -alquilo,, bsnzilo ou fenetilo, 3 Λ i ή· R e R serem iguais ou diferentes, e - representarem alquilo de cadeia linear, ramificada com α máximo de 6 átomos de carbono que é facultativamente substituído com flúor, cloro, fenilo ou hidroxi, θ' X - representar um radical hidrocarboneto, saturado ou insatu-rado, de cadeia linear, ramificada ou. cíclica com o máximo de 10 átomos de carbono que é faeultativamente interrompido com um átomo de oxigénio, enxofre ou azoto, ou com um redical N-R8, ern que R8 representa hidrogénio, ou representa Cj-C^-alquilo é faeultativamente substituída com rlúor, cloro, hidroxi, carbaxi au com fenilo que, por sua vez, pode ser substituído com flúor, cloro, Cj-C^-alqui-1°, Cj-C^-alcoxi, trifluorometilo ou trifluorometoxi, Y - representar piridilo, ou - representar um grupo de fórmula -NR8R*V, em que 9 1Φ R e R são iquais ou diferentes e cadeia linear ou representani alquilo ou alquenilo de ramificada, tendo em cada caso o máximo de 8 átomos de carbono, que podem ser substituídos com flúor, cloro, hidroKi, Cj-C^-alcoxi , C^-C^-alquiltio, C^-C^-alqu.ilcarboni-lo, carboxi ou C^-C^-alcoxicarbonilo, ou com fenilo que pode, por sua yez, ser substituído com trifluorometilo, Ci__£2-a 1 quilo, flúor, cloro ou C,-C^-alcoxi ” representam cicloalquilo com 3 a 8 átomos de carbono, ou - representam fenilo que pode ser mono- ou di~substituido com suhstituintes iguais ou diferentes da série constituída por nitro, ciano, flúor, cloro, bromo, C^-C^-alquilo -alcoxi, C^-C^-alquiltio, trifluorometilo= trifluorometoxi, i *4· difluorometoxi, trifluorometiltio, amino, alquilamino com o máximo de 4 átomos de carbono, ou 9 1Θ R e R em conjunto formam um anel heterocíclico saturado ou insaturado, com 5 a 7 membros, que pode conter um átomo de oxigénio, um ktamo de enxofre ou um átomo de azoto adicional que é facultacivamente substituído com um radical 11 R , em que R11 representa hidrogénio, ou - representa um grupo alquilo saturado ou insaturado, de cadeia linear ou ramificada, com o máximo de 4 átomos de carbono, que é facultativamente substituído com fenilo que pode, por sua vez ser substituído com flúor, cloro, C^-C^--alquila, -C^-alcaxi ou C^-C^-haloalquilo, ou. - representa fenilo que è facu.1 tativamente substituído com flúor, cloro, ciano, Cj-C^-alquilo Cj-C^-alcoxi ou. C -haloalqu.1 lo, e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis X . *..SCiO 8â - Proc (Ia), e dos geral ssD para a preparação de compostos de fórmula seus sais fIsiologicamente aceitáveis, de acordo com a Reivindicação 7, caracterizado por 1 2 R~ e R serem iguais ou. diferentes e - representarem hidrogénio, ciclopropilo, ciclopentilo ou ciclohexilo, ou. - representarem alquilo ou alquenilo de cadeia linear ou ramificada, tendo em cada caso o máximo de 8 átomos de carbono, que são facultativamente substituídos com flúor. Ϊ1—C^-alqui1 tio carbox i cloro, hidroxi, Cj-C^-alcoxi, C1-C^-alcoxicarhonilo, ou com fenilo que pode, por sua vez, ser substituído com cloro, flúor, metilo ou metoxi, ou - representa fenilo cloro, metilo, etilo que pode sersusbtituído com flúor, metoxi, trifluorometilo ou trifluoro- metoxi, R' e s-A ,. , H serem iguaxs ou diferences. - representarem metilo, e X - representar um radical hidrocarboneto, saturado ou insaturado, de cadeia linear, ramificada ou cíclica com o máximo de 8 átomos de carbono qu.e é f acul tativamente interrompido com um átomo de oxiqénio, enxofre ou azoto, ou com um redical d-K , em que R*3 representa hidrogénio, ou. - representa metilo, etilo, benzilo, fenetílo ou fenilo que á facultativamente substituído com flúor, cloro, metilo, metoxi, trif luorometilo ou. trif luorometoxi, Y - representar piridilo, ou O IA “ representar um grupo de fórmula -NR R , sm que iguais ou diferentes e r-,9 α Pi6 R e h sáo - representara alquilo ou alquenilo àê^eââeia linear ou ramificada, tendo era cada caso o má;··:imo de 4 átomos de carbono, que podem ser substituídas cora flúor, cloro, hidroxi , C1 -C^-a1 co;·:icarhoni 1 o, ou com fenilo que pode, por sua. vez, ser substituído com flúor, cloro, trifluorometilo, raetilo ou raetoxi, ou - representara ciclopropilo, ciclopentilo ou ciclohexilo,ou - representara fenilo que pode ser mono- ou di-substituído com substituintes iguais ou diferentes da série constituída por flúor, raetilo, etilo, raetoxi, etoxi, raetiltio, trifluo- rometilo, trifluororaetoxi, difluorometoxi, araino, C.-C^-al- 9 18 li quilaraino ou C^-C.-r-dialquilamxno, ou R e R era conjunta formam um anel saturado com 5 a 7 membros, que pode conter um àtorao de oxigénio, ura átomo de enxofre ou um átomo de azoto adicional que é facultativamente substituído com um radical R**, em que 11 R representa hidrogénio, C^-C^-alquilo, benzilo ou feneti-1 o, ou representa fenilo que pode ser substituído com flúor, cloro, raetilo ou raetoxi» 9ê - Processo para a preparação de um composto de fórmula geral <Ia), de acordo com a Reivindicação 6, caracteriza-do por 1 7 R a R- serem iguais ou diferentes, e representarem cada um hidrogénio, alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, ciclopropilo ou ciclopentilo, „4 * R -R representarem metilo, X - representar alquilo de cadeia linear ou ramificada com o máximo de 4 átomos de carbono, e Y - representar piridilo ou morfolino ou

   em que 9 R e R são iguais ou diferentes e representarem hidrogénios alquilo com o máximo de 4 átomos de carbono ou bensilo. j@a - Processo, de acordo com a Reivindicação í, caractarizada por se prepararem compostos de fórmula geral (IX e IXa)

   Z representa o grupo

   ch3 Lisboa, 3 de Outubro de 1989

   4UA ViCTOB CQRQ©N, 10-A, 1.» 1200 LISBOA"