KR880000543B1 - 3,4-비스-치환된 1,2,5-옥스디아졸 2-옥사이드의 제조방법 - Google Patents

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카셀라 아크티엔 게젤샤프트
쿠르트 발세르, 한스-게오르그 우르바하
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Abstract

내용 없음.

Description

3,4-비스-치환된 1,2,5-옥스디아졸 2-옥사이드의 제조방법
본 발명은 하기 일반식(Ⅰ)의 3,4-비스-치환된 1,2,5-옥스디아졸 2-옥사이드 및 그의 약학적으로 무독한 산부가 화합물의 제조방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기식에서, R은 -NHR1, -NR2R3, -NHR4OR2, -NHR5COR6또는
Figure kpo00002
이고, R1은 탄소수 1내지 6의 알칼 또는 탄소수 4내지 7의 시클로알킬이며, R2및 R3는 탄소수 1내지 4의 알킬이고, R4는 일반식 -CnH2n-(여기에서 n은 2, 3또는 4이다)인 알킬렌 라디칼이며, R6는 일반식 -CmH2m-(여기에서m은 1, 2또는 3이다)인 알킬렌 라디칼이고, R6는 -OR2, -NHR1, -NH2또는 -NR2R3이며, X는 -(CH2)p-(여기에서, p는 4, 5또는 6이다),-(CH2)2- O-(CH2)2-또는
Figure kpo00003
이다.
R1, R2및 R3로 나타낸 알킬 라디칼 및 R4로 나타낸 알킬렌 라디칼은 직쇄이거나 측쇄일 수 있다. 일반식(Ⅰ)의 화합물 중에서 바람직한 화합물을 R 라디칼에 -NH-그룹을 함유하는 화합물이다. R4는 바람직하게는 -(CH2)2- 또는 -(CH2)2- 를 나타내고, R5는 바람직하게는 -CH2- 또는 -(CH2)2-를 나타낸다. R2는 바람직하게는 메틸 또는 에틸이다.
일반식(Ⅰ)의 화합물은 일반식(Ⅱ)의 히드록사모일 클로라이드로부터 HCI을 제건하고 계속해서 이합체화 반응시킴에 의해 제조한다 :
Figure kpo00004
반응은 적당한 용매 또는 분산제, 예를 들면 디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드, N-메틸피롤리돈 또는 저급알콜(예를 들면, 메탄올 또는 에탄올), 바람직하게는 물증에서 수행한다. 상이한 용매 또는 분산제의 혼합물, 특히 균질혼합물 및 또한 물과의 이질 혼합물, 예를 들면 물/메탄올 또는 물/디에틸에테르도 사용할 수 있다. 일반적으로, 반응은 0℃ 내지 +50℃에서, 바람직하게는 0℃ 내지 25℃에서 수행한다.
반응은 종종 화합물(Ⅱ)를 용매 또는 분산제에 도입한 후에 일어난다. 그러나, 제거되는 염화수소와 결합하는 염기를 가함으로써 반응을 상당히 가속시킬 수 있다. 이런 형태의 염기의 예로 다음이 사용될 수 있다 : 2급 또는 3금 유기아민(예를 들면, 디메틸아민, 트리메틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민 또는 피리딘), 알칼리금속 수산화물(예를 들면, 수산화나트륨 도는 수산화칼륨), 알칼리 금속 탄산염 및 알칼리 금속 중탄산염(예를 들면, 탄산칼륨, 탄산나트륨 또는 중탄산나트륨), 또는 알칼리금속 아세테이트(예를 들면, 나트륨 아세테이트). 탄산나트륨 및 중탄산나트륨이 바람직하다. 염기는 또한 용액(예를 들면, 저급 유기아민의 경우 수용액) 또는 분산액의 형태로 화합물(Ⅱ)의 용액 또는 분산액에 첨가할 수 있다. 반응이 시작되면, 염기를 서서히 또는 소량씩 가하여 반응 혼합물을 교반하는 것이 적절하다. 염기는 바람직하게는 동몰량(화합물 2몰에 대해 2몰의 염기)으로 가하거나, 경우에 따라, 20%정도까지 과량으로 가한다. 반응이 완결되면, 형성된 일반식(Ⅰ) 화합물을 분리해내고, 필요한 경우, 산부가 화합물로 전환시킨다.
필요한 출발 화합물인 일반식(Ⅱ)의 히드록사모일 클로라이드는 자체에 공지된 여러가지 제조방법으로 제조할 수 있다. : 예를 들면 먼저 디케텐(Ⅲ)을 아민(Ⅳ)과 반응시켜 아세토아세트아미드(Ⅴ)를 수득한다(참조: 미합중국 특허명세서 제2,174,239호).
Figure kpo00005
화합물(Ⅲ)과 화합물(Ⅳ)사이의 반응은 적당한 용매(예를 들면, 물 또는 알콜)중, 통상적으로 10 내지 50℃에서, 바람직하게는 실온에서 수행한다.
아세토아세트아미드(Ⅴ)를 적당한 용매(예를 들면, 물, 빙초산 또는 알콜)중에서, 동일반응계 내에서 생성된 아질산에 의해 옥심화시켜 옥심(Ⅵ)을 수득한다.
Figure kpo00006
이 반응은 예를 들면, pH4.0 이상 및 온도 10 내지 50℃에서, 바람직하게는 실온에서 수행한다.
아질산은 아질산 나트륨과 염산으로 가장 간단히 생성된다.
이어서, 옥심(Ⅵ)을 적당한 용매 (예를 들면, 물 또는 알콜)중 예를 들면, +10 내지 70℃에서, 바람직하게는 30 내지 50℃에서 염소화시켜 히드록사모일 클로라이드(Ⅱ)를 수득한다.
히드록사모일 클로라이드(Ⅱ)는 또한 아세토아세트아미드(Ⅴ)로부터 옥심화와 염소화의 순서를 바꾸어 제조할 수 있다. 염소화 반응에서, 먼저 아세토아세트아미드(Ⅴ)로부터 염소 화합물(Ⅶ)(CH3COCHCICOR)을 생성시킨 다음, 아질산과 반응시켜 화합물(Ⅱ)로 전환시킨다.
상기 기재한 가능한 방법에 의한 아세토아세트아미드(Ⅴ)의 구조식(Ⅲ)의 화합물로서의 전환반응은, 예를 들면 독일연방공화국 공개특허공보 제1,963,061호에 기술되어 있다. 디케텐(Ⅲ)을 아민(Ⅳ)을 출발물질로 사용하여 상기 언급한 합성단계에 의해 단일 반응용기 내에서 중간 생성물을 분리하지 않고 본 발명에 따른 화합물을 제조할 수 있다. 전체 단계를 계산한 수율은, 일반적으로 이론치의 20 내지 70%이다.
히드록사모일 클로라이드(Ⅱ)는 또한 글리옥실산 에스테르-옥심(Ⅷ)과 아민(Ⅳ)을 반응시켜, 먼저 옥심 화합물(Ⅷ)을 생성시킨 다음, 화합물(Ⅷ)을 염소화시켜 화합물(Ⅱ)로 전환시킴으로써 제조할 수 있다.
Figure kpo00007
상기식에서, R7은 저금 알,특히 메틸 또는 에틸을 나타낸다.
염기 측쇄를 갖는 화합물(Ⅰ)은 무기 또는 유기산과 염을 형성한다. 이러한 산의 예는 다음과 같다 :
염산, 브롬산, 인산, 황산, 옥실산, 락트산, 타타르산, 아세트산, 살리실산, 벤조산, 시트르산, 아스코르브산, 아디프산 및 나프탈렌-디설폰산, 산부가 화합물은 공지의 방법으로 적당한 용매 또는 분산제 중에서 구성 성분을 합함으로써 수득된다.
일반식(Ⅰ)의 화합물 및 그의 약물학적으로 무독한 산부가 화합물은 유용한 약물학적 성질을 갖고 있다. 심장 순환계에 대한 이들의 작용이 특히 현저하다. 저용량에서, 이들은 혈압을 저하시키고, 말초저항을 가소시키고, 약간만 영향미치는 폐동맥압을 저하시켜 맥박수에서 심장작용의 저하를 일으킨다.
그러므로, 일반식(Ⅰ)의 화합물 및 그의 약물학적으로 무독한 산부가염은, 그 자체의 약제로서 또는 서로의 혼합물로서, 또는 장내 또는 경구 투여를 혀용하며 활성 성분으로서 유효량의 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 그의 산부가염 적어도 하나를 약학적으로 허용되는 통상의 부형제 및 첨가제와 함유하는 약학적 제형의 형태로서 인체에 투여할 수 있다.
약제는 경구적으로, 예를 들면 환제, 정제, 랙커정제, 당의정제, 경질 및 연질 젤라틴 캅셀제, 용제, 시럽제, 유제 또는 현탁제의 형태 또는 연무제 혼합물로 투여할 수 있다. 그러나, 투약은 직장내로, 예를 들면 좌제 형태로, 비경구적으로, 예를 들면 주사 액제 형태로, 또는 피하로, 예를 들면 연고제 또는 팅크제 형태로도 투여할 수 있다.
약제학적 제형은 약제학적으로 불활성 무기 또는 유기 부형제르 사용하여 예를 들면 락토즈, 옥수수 전분 또는 그의 유도체, 탈크, 스테아르산 또는 그의 염 등을 사용하여 환제, 정제, 당의정제 및 경질 젤라틴 캅셀제를 제조한다. 연질 젤라틴 캅셀제 및 좌제에 대한 부형제는 예를 들면 지방, 왁스, 반고체 및 액체 폴리올, 천연유 또는 경화유 등이다. 액제 및 시럽의 제조에 대한 적당한 부형제의 예는 물, 슈크로오즈, 전화당, 글루코오즈, 폴리올 등이다. 주사액제의 제조에 대한 적당한 부형제는 물, 알콜, 글리세롤, 포리올, 식물성유 등이다.
활성 화합물 및 부형제 이외에도, 약제학적 제형은 또한 첨가제(예를 들면 충진제, 증량제, 붕해제, 결합제, 활탁제, 습윤제, 안정화제, 유화제, 방부제, 감미제, 착색제 또는 방향제), 또는 조미제, 농축제, 희석제, 완충물질 및 용매, 또는 가용화제, 또는 데포우 효능제, 삼투압을 변화시키는 염, 제피제 또는 항산화제도 함유할 수 있다. 또한 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 그의 약물학적으로 무독한 산부가염 둘 이상 및 또한 다른 치료학적 활성물질을 함유할 수 있다.
이러한 형태의 다른 치료학적 활성물질의 예는 다음과 같다 : β-수용체 차단제 (예를 들면, 프로프라놀올, 핀돌을 또는 메토프롤롤), 혈관확장제 (예를 들면, 카보크로멘),진정제(예를 들면, 바비튜르산 유도체, 1, 4-벤조디아제핀 및 메프로바메이트), 이뇨제(예를 들면, 클로로티아자이드), 강심제(예를 들면, 디기탈리스제제), 혈압강하제(예를 들면, 하이드라라진, 디하이드라라진, 프라조신, 크로니딘 또는 로볼피아 알칼로이드), 혈중 지방산 농도를 저하시키는 제제(예를 들면, 벤자피브레이트 또는 페노피브레이트), 혈전증 예방제(예를 들면, 펜프로쿠몬).
일반식(Ⅰ)의 화합물, 그의 약물학적으로 무독한 산부가염, 및 활성화합물로서 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 그의 약물학적으로 무독한 산부가염을 함유하는 약제학적 제제는 심장혈관계 질병의 예방 또는 치료(예를 들면 여러형태의 고혈압에 대해 항-고혈압제로서) 및 협심증등의 예방 또는 치료에 있어서 인체에 사용할 수 있다. 용량은 다양하며 개인에 따라 특별한 경우에 조절되어야 한다. 일반적으로 한 사람당 1일의 용량 약 0.2 내지 150mg, 바람직하게는 1 내지 30mg이 경구투여에 적당하다. 다른 투약형의 경우에도, 활성 화합물의 흡수가 양호하기 때문에 1일의 용량은 유사한데, 즉 일반적으로 한 사람당 0.2 내지 150mg이다. 1일의 용량은 보통 몇번(예를 들면 2 또는 3회) 분복한다.
일반적으로 약제학적 제제는 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 그이 약물학적으로 무독한 산부가염 0.1 내지 50mg, 바람직하게는 0.5 내지 10mg용량을 함유한다.
일반식(Ⅰ)의 화합물의 항-협심증 및 항-고혈압 작용에 대한 연구를 펜토바비탈 마취( 30 내지 40mg/정맥주사)또는 우레탄-클로라로즈 마취( 우레탄-클로라로즈 혼합물 3ml/kg 정맥주사=클로라로즈20ml/kg 및 우레탄250ml/kg)하의 몽그렐 암 숫캐에서 실시했다. 동물의 인공호흡은 버드 마크 7(Bird Mark 7) 호흡기로 실시했다. 마지막 호흡기의 이산화탄소 함량은 용적으로 4.5 내지 5용적%였다. 실험이 끝날 동안, 펜토바비탈 마취하의 동물에 마취깊이를 일정하게 하기 위해 시간당 4ml/kg /6ml으로 연속적인 정맥내 주입을 실시했다 ; 우레탄-클로라로즈 마취하의 동물에는 연속주입을 하지 않았다. 주입은 뇌정맥을 통하여 투약한다. 실험동물을 준비한 후에 혈액동력학적 변수들이 조절될 때까지(정지상태) 약 1시간 동안 기다린다. 그 다음에 실제적인 시험을 시작한다.
수축기 및 이완기 혈압은 스타담(Statham)혈압기록계를 사용하여 대퇴동맥에서 말초적으로 측정한다. 경동맥을 통해 좌심실로 삽입한 밀러 팁 카테테르(Millar tip catheter)는 LVEDP(좌심실 저이완기압) 및 맥박수에 대한 신호를 제공한다. 폐동맥의 평균혈압은 경정맥을 통해 삽입한 두번째 팁 카테테르로 측정한다. 결과는 하기표에 나타나 있다.
Figure kpo00008
상기표의 약자의 의미는 다음과 같다 :
LVEDP= 좌심실 저이완기압
PAP= 평균 폐동맥압
BPa=평균 말초 혈압
PR=맥박수
t/분=평균 작용 지속시간
ISDN=이소소르바이드 디나이트레이트(비교물질)
하기의 실시예는 본 발명을 더 상세히 설명해 준다.
[실시예]
1, 2, 5-옥스디아졸 2-옥사이드 -3,4-비스(카르실산메틸아미드).
메틸아민 12.5g을 400ml의 물에 용해시킨다. 실온(20℃)에서 pH7로 안정하게 유지시키면서, 디케텐 34gㄹ을 서서히 적가한다. 생성된 용액에 아질산 나트륨 28g을 용해시킨다. 용액의 pH가 4이하로 떨어지지 않는 속도로 40g의 농 염산을 적가한다. 30분간 더 계속하여 교반한 다음에 20 내지 40℃에서 염소 30g을 통과시킨다. 용액을 냉각한 후 -10℃까지 냉각시키고 고체를 여과 분리해 낸다. 100ml의 물에 현탁시키고 중탄산 나트륨 34g을 20℃에서 주의하여 소량씩 가한다. 이대의 용액의 pH는 7.5 내지 8이다 0℃로 냉각한 다음 침전된 고체를 여과 분리해 내고, 이소프로판올로 재결정화 시킨다. 무색 결정으로 융점은 164 내지 165℃이다.
유사한 방법으로, 하기 표에 있는 화합물들을 각각의 반응온도에서, 표시한 염기 및 용매를 사용하여 제조할 수 있다.
합성한 화합물의 구조는 원소 분석 및 그의 IR과 NMR스켁트럼으로 확증할 수 있다.
Figure kpo00009
Figure kpo00010
DMF=디메킬포름 아미드
NMP=N-메틸피롤리돈

Claims (10)

  1. 일반식(Ⅱ)의 히드록사모일 클로라이드를 0° 내지 50℃에서 용매 또는 분산제에 도입시켜, HCl을 제거하고 이합체화시켜 일반식(Ⅰ)의 화합물을 형성시키고, 필요한 경우, 이 화합물을 산 부가염으로 전환시킴을 특징으로 하여 일반식(Ⅰ)의 3, 4-비스-치환된 1, 2, 5-옥스디아졸 2-옥사이드 및 그의 약물학적으로 무독한 산부가 화합물을 제조하는 방법.
    Figure kpo00011
    상기식에서, R은 -NHR1, -NR2R3, -NHR4OR2, -NHR5COR6또는
    Figure kpo00012
    이고, R1은 탄소수 1내지 6의 알칼 또는 탄소수 4내지 7의 시클로알킬이며, R2및 R3는 탄소수 1내지 4의 알킬이고, R4는 일반식 -CnH2n- (여기에서, n은 2, 3또는 4이다)인 알킬렌 라디칼이며, R5는 일반식 -CmH2m-(여기에서, m은 1, 2또는 3이다)인 알킬렌 라디칼이고, R6는 -OR2, -NHR1, -NR2R3또는-NH2이며, X는 (CH2)p-(여기에서, p는 4, 5또는 6이다),-(CH2)2- O-(CH2)2-또는 -(CH2)2
    Figure kpo00013
    이다.
  2. 제 1항에 있어서, 일반식(Ⅱ)의 히드록사모일 클로라이드를 10 내지 25℃에서 용매 또는 분산제에 도입시킴을 특징으로 하는 방법.
  3. 제 1항에 또는 제 2항에 있어서, 염기를 바람직하게는 동몰량으로 가함을 특징으로 하는 방법.
  4. 제 1항에 있어서, 라디칼 R이 -NH그룹을 함유함을 특징으로 하는 방법.
  5. 제 1항에 있어서, R4가 -(CH2)2- 또는 -(CH2)3를 나타냄을 특징으로 하는 방법.
  6. 제 1항에 있어서, R5가 -CH2-또는 (CH2)2를 나타냄을 특징으로 하는 방법.
  7. 제 1항에 있어서, R2가 메틸 또는 에틸을 나타냄을 특징으로 하는 방법.
  8. 제 1항에 있어서, 사용한 용매가 디메틸 포름아미드, 디메틸 설폭사이드, N-메틸피롤리돈, 저급알콜, 디에틸에테르, 물 또는 이들 용매의 혼합물임을 특징으로 하는 방법.
  9. 제 1항에 있어서, 첨가한 염기가 2금 또는 3급아민, 알칼리금속 수산화물, 알칼리금속 탄산염, 알칼리 금속 중탄산염 또는 알칼리그속 아세테이트임을 특징으로 하는 방법.
  10. 제 1항에 있어서, 염기를 서서히 또는 소량씩 첨가함을 특징으로 하는 방법.
KR1019810004968A 1980-12-18 1981-12-17 3,4-비스-치환된 1,2,5-옥스디아졸 2-옥사이드의 제조방법 KR880000543B1 (ko)

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