PL128564B1 - Process for preparing novel 3,4-disubstituted 2-oxides of 1,2,5-oxadiazole - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych 3,4-dwupodstawionych 2-tlenków 1,2,5-ok- sadiazolu o ogólnym wzorze 1, w którym R ozna¬ cza grupe -NHRi, -NR*R8, -NHR40R2, -NHR*COR« lub grupe o wzorze 9, R1 oznacza rodnik alkilowy o 1—6 atomach wegla lub rodnik cykloalkilowy o 4—7 atomach wegla, kazdy z symboli R2 lub R8 oznacza rodnik alkilowy o 1—4 atomach wegla, R* oznacza rodnik alkilenowy o wzorze -CnH2n-, przy czym n oznacza liczbe 2, 3 lub 4, R5 oznacza rodnik alkilenowy o wzorze -CmH2m-, przy czym m ozna¬ cza liczbe 1, 2 lub 3, R8 oznacza grupe -OR2, -NHRi, -NR2R8, lub -NH2, X oznacza grupe -(CH^p-, - oznacza liczbe 4, 5 lub 6, oraz ich farmakologicznie dopuszczalnych soli addcyjnych z kwasami.Rodniki alkilowe R1, R2 i R8 oraz rodniki alkile- nowe R4 moga byc prostolancuchpwe lub rozgale¬ zione. Sposród zwiazków o wzorze 1 wyrózniaja sie te, w których grupy R zawieraja ugrupowanie -NH-.Korzystnie symbol R4 oznacza grupe -(CH^- lub -(CH2)8- zas R5 grupe -CH2- lub ^(CH^-.Zwiazki o wzorze 1 wytwarza sie sposobem, po¬ legajacym wedlug wynalazku na tym, ze chlorek hydroksamoilu o ogólnym wzorze 2, w którym R ma znaczenie podane przy omawianiu wzoru 1, wprowadza sie do rozpuszczalnika lub dyspergatora w temperaturze 0—50°C, przy czym wobec odszcze- pienia HC1 i dimeryzacji zgodnie ze schematem 1 tworzy sie zwiazek o wzorze 1, który ewentualnie 10 15 20 25 przeprowadza sie w znany sposób w sól addycyjna z kwasem.Reakcje te prowadzi sie w srodowisku odpowied¬ niego rozpuszczalnika lub dyspergatora, takiego jak dwumetyloformamid, sulfotlenek dwumetylowy, N- -metylopirolidon, nizszy alkohol, np. metanol lub etanol, lecz korzystnie w srodowisku wody. Stoso¬ wac mozna tez mieszaniny róznych rozpuszczalni¬ ków lub dyspergatorów, zwlaszcza homogeniczne lub takze heterogeniczne mieszaniny z woda, takie jak woda/metanol lub wody/eter dwuetylowy. Reakcje te na ogól prowadzi sie w temperaturze 0—5€°C, korzystnie 10—25°C.Po wprowadzeniu zwiazku o wzorze 2 do rozpu¬ szczalnika lub dyspergatora reakcja czesto zachodzi samorzutnie. Mozna ja jednka znacznie przyspieszyc' dodatkiem zasady, która wiaze odszczepiony chlo¬ rowodór. Jako tego rodzaju zasady mozna np. wy¬ korzystywac: drugorzedowe lub trzeciorzedowe ami¬ ny organiczne, takie jak dwumetyloamina, trójme- tyloamina, dwuetyloamina, frójetyloamina, pirydy¬ na, wodorotlenki metali alkalicznych, takie jak wo¬ dorotlenek sodowy lub potasowy, weglany metali alkalicznych i wodoroweglany metali alkalicznych, takie jak potaz, soda i wodoroweglan sodowy, octa¬ ny metali alkalicznych, takie jak octan sodowy. Ko¬ rzystnymi sa soda i wodoroweglan sodowy. Zasade t'e mozna tez w postaci roztworu (np. wodnego roz¬ tworu w przypadku nizszych amin organicznych) lub w postaci zawiesiny dodawac do roztworu lub 128 5643 128 564 4 do zawiesiny zwiazku o wzorze 2. Z powodu zacho¬ dzacej reakcji celowe jest stopniowe lub porcjowa¬ ne dodawanie zasady i mieszanie mieszaniny reak¬ cyjnej. Zasade te dodaje sie korzystnie w ilosci mo¬ lowej (na 2 mole-zwiazku o wzorze 2 dodaje sie 2 mole zasady), ewentualnie w co najwyzej 20%- -owym nadmiarze. Po zakonczonej reakcji utworzo¬ ny zwiazek o wzorze 1 oddziela sie i ewentualnie przeprowadza sie w jego sól addycyjna z kwasem.Potrzebne jako substrat chlorki hydroksamoilu o wzorze 2 mozna wytwarzac róznymi znanymi spo¬ sobami, np. w ten sposób, ze najpierw dwuketen o wzorze 3 przereagowuje sie z amina o wzorze 4 do amidu.kwasu acetylooctowego o wzorze 5 zgod¬ nie ze schematem 2 (porównaj np. opis patentowy St. Zjedn. Am. US-PS nr 2174239).Reakcje zwiazków 3 i 4 prowadzi sie w odpo¬ wiednim rozpuszczalniku, takim jak woda, lub w alkoholu, zwykle w temperaturze 10—50°C, ko¬ rzystnie w temperaturze pokojowej.Amid kwasu acetylooctowego o wzorze 5 przepro¬ wadza sie w oksym za pomoca wytworzonego in si¬ tu kwasu azotawego, w srodowisku odpowiedniego rozpuszczalnika, takiego jak woda, kwas octowy lo¬ dowaty lub alkohol, przy czym zgodnie ze schema¬ tem 3 powstaje oksym o wzorze 6.Reakcje te prowadzi sie np. wobec odczynu o wartosci pH nie mniejszej niz 4,0 i w tempera¬ turze 10—50°C, korzystnie w temperaturze pokojo¬ wej. Kwas azotawy uzyskuje sie najlatwiej z azo¬ tynu sodowego i kwasu solnego. Oksym o wzorze 6 wówczas chloruje sie w odpowiednim rozpuszczal¬ niku, takim jak woda lub alkohol, np. w tempera¬ turze 10—70°C, korzystnie w temperaturze 30—50°C, przy czym powstaje chlorek hydroksamoilu o wzo¬ rze 2.Chlorek hydroksamoilu o wzorze 2 mozna tez z amidu kwasu acetylowego o wzorze 5 wytwarzac tak, ze zamienia sie kolejnosc przeprowadzania w oksym i chlorowania. W przypadku chlorowania powstaje wtedy najpierw z amidu kwasu acetylo¬ octowego o wzorze 5 zwiazek chloru o wzorze CHsCOCHCICOR, który nastepnie na drodze reak¬ cji z kwasem azotawym przeprowadza sie w zwia¬ zek o wzorze 2.Przeprowadzanie amidów kwasu acetylooctowego O wzorze 5 w zwiazki o wzorze 2 wedlug wyzej omówionych mozliwosci jest opisane np. w wyloze- niowym opisie Republiki Federalnej Niemiec DT- -AS nr 1063061. Wychodzac z dwuketonu o wzorze 3 i z aminy o wzorze 4 mozna nowe zwiazki o wzo¬ rze 1 wytwarzac wedlug poprzednio omówionych etapów syntezy bez wyodrebniania produktów po¬ srednich, w jednym naczyniu reakcyjnym. Laczna wydajnosc wszystkich etapów wynosi na ogól 20 do 7«0% wydajnosci teoretycznej.Chlorki hydroksamoilu o wzorze 2 mozna rów¬ niez wytwarzac na drodze reakcji oksymu estru kwasu glioksalowego o wzorze 7 z amina o wzorze 4, przy czym najpierw zgodnie ze schematem 4 po¬ wstaje zwiazek oksymowy o wzorze 8. Symbol R7 we wzorze 7 oznacza nizszy rodnik alkilowy, zwla¬ szcza rodnik metylowy lub etylowy. Zwiazek o wzo¬ rze 8 przeprowadza sie nastepnie na drodze chloro¬ wania w zwiazek o wzorze 2.Zwiazki o wzorze 1, wykazujace zasadowy lan¬ cuch boczny, tworza sole z nieorganicznymi lub organicznymi kwasami. Takimi kwasami sa przy¬ kladowo: kwas chlorowodorowy, bromowodorowy, fosforowy, siarkowy, szczawiowy, mlekowy, wino¬ wy, octowy, salicylowy, benzoesowy, cytrynowy, askorbinowy, adypinowy i naftalenodwusulfonowy.Zwiazki addycyjne z kwasami otrzymuje sie w znany sposób droga zlaczenia skladników w sro¬ dowisku odpowiedniego rozpuszczalnika lub dysper- gatora.Zwiazki o wzorze 1 i ich farmakologicznie dopu¬ szczalne sole addycyjne z kwasami wykazuja cen¬ ne wlasciwosci farmakologiczne. Szczególnie wy¬ razne jest ich dzialanie na uklad krazenia wienco¬ wego. W niewielkich dawkach obnizaja one cisnie¬ nie tetnicze krwi, zmniejszaja opór obwodowy i prowadza poprzez obnizenie cisnienia tetnicy pluc¬ nej do zmniejszenia pracy serca przy tylko nie¬ znacznie podleglej wplywom czestosci uderzen ser¬ ca.Zwiazki o wzorze 1 i ich farmakologiczne dopu¬ szczalne sole mozna przeto podawac ludziom jako lek same lub we wzajemnych mieszaninach albo w postaci preparatów farmaceutycznych, pozwala¬ jacych na podawanie dojelitowe lub pozajelitowe i zawierajacych jako czynny skladnik skuteczna dawke co najmniej jednego zwiazku o wzorze 1 lub jego soli addycyjnej z kwasem, obok znanych far¬ makologicznie dopuszczalnych nosników i substan¬ cji dodatkowych.Te srodki lecznicze mozna podawac np. w posta¬ ci pigulek, tabletek, tabletek powlekanych, draze¬ tek, twardych i miekkich kapsulek zelatynowych, roztworów, syropów, emulsji, zawiesin lub miesza¬ nin aerozolowych. Podawanie moze nastepowac rów¬ niez doodbytniczo, np. w postaci czopków, albo po- zajelitowo, np. w postaci roztworów do wstrzyki- wan, albo przez skóre, np. w postaci masci lub na¬ lewek.Dla sporzadzenia preparatów farmaceutycznych stosuje sie farmakologicznie dopuszczalne nosniki nieorganiczne lub organiczne. Do sporzadzania pi¬ gulek, tabletek, drazetek i twardych kapsulek zela¬ tynowych stosuje sie np. laktoze, skrobie kukury¬ dziana lub jej pochodne, talk, kwas stearynowy lub jego sole itp. Nosnikami dla miekkich kapsulek ze¬ latynowych i czopków sa np. tluszcze, woski, pól¬ stale i ciekle poliole, naturalne lub utwardzone ole¬ je itp. Jako nosniki przy sporzadzaniu roztworów i syropów nadaja sie np. woda, sacharoza, cukier inwertowany, glikoza, poliole itd. Do sporzadzania roztworów do wstrzykiwan nadaja sie jako nosni¬ ki np. woda, alkohole, gliceryna, poliole, oleje ro¬ slinne itd.Te preparaty farmaceutyczne moga obok substan¬ cji czynnych i nosników zawierac jeszcze substan¬ cje dodatkowe, takie jak wypelniacze, rozrzedzal- niki, srodki kruszace, wiazace, poslizgowe, zwilza¬ jace stabilizujace, emulgujace, konserwujace, slo¬ dzace, barwiace, nadajace smak, aromatyzujace, za¬ geszczajace lub rozcienczajace, substancje buforo¬ we, nadto rozpuszczalniki lub wspólrozpuszczalniki wspomagajace, srodki dla uzyskania efektu przedlu¬ zonego dzialania; sole dla zmiany cisnienia osmo- 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60128 964 5 * tycznego, srodki powlokowe lub przeciwutleniacze.Moga one takze zawierac dwa lub wiecej zwiazków o wzorze 1 lub ich farmakologicznie dopuszczalnych soli z kwasami i jeszcze inne terapeutycznie czyn¬ ne substancje.Tego rodzaju innymi. terapeutycznie czynnymi substancjami sa przykladowo: substancje blokuja¬ ce p-receptory, takie jak Propranolol, Pindolol, me- taprolol, srodki rozszerzajace naczynia, takie jak Carbochromen, srodki uspokajajace, takie jak po¬ chodne kwasu barbiturowego, 1,4-benzodiazepiny i meprobamat, srodki moczopedne, takie jak Chlo- rothiazid, srodki^wzmacniajace serce, takie jak pre¬ paraty Digitalis, srodki obnizajace cisnienie tetni¬ cze krwi, takie jak Hydralazin, Dihydralazin, Pra- zosin, Clonidin, alkaloidy rauwolfii, srodki obniza¬ jace poziom kwasów tluszczowych we krwi, takie jak Bezafibrat, Fenofibrat, srodki dla zapobiegania zakrzepicy, takie jak Phenprocoumon.Zwiazki o wzorze 1, ich farmakologicznie dopu¬ szczalne sole addycyjne z kwasami i preparaty far¬ maceutyczne, zawierajace zwiazki o wzorze 1 lub ich farmakologicznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami, moga byc stosowane u ludzi w przy¬ padku zwalczania lub zapobiegania schorzeniom ukladu sercowo-naczyniowego, przykladowo jako przeciwnadcisniemiowe srodki lecznicze w róznych postaciach nadcisnienia tetniczego, w przypadku zwalczania lub zapobiegania Angina pectoris i&L Dawkowanie mozna zmieniac w szerokim zakresie i nalezy je w kazdym poszczególnym przypadku do¬ stosowac do indywidualnych okolicznosci. Na ogól w doustnym podawaniu czlowiekowi zaleca sie daw¬ ke dzienna okolo 0,2—150 mg, korzystnie 1—30 mg.Równiez w przypadku innych postaci podawczych leku dawka dzienna, ze wzgledu na dobra resorp- cje substancji czynnej, zawiera sie w podobnym za¬ kresie ilosciowym, tj. na ogól równiez w zakresie 0,2—150 mg/czlowiek. Te dawke dzienna zazwyczaj dzieli sie na kilka, np. na 2 lub 3 podawane czesci dawki.Preparaty farmaceutyczne zawieraja substancje czynne o wzorze 1 lub ich farmakologicznie dopu¬ szczalne sole addycyjne z kwasami w ilosci na ogól 0,1—50 mg/dawke, korzystnie 0,5—10 mg/dawke. 10 15 20 25 35 40 45 Badania nad przedwanginowym i przeciwnadcis- nieniowym dzialaniem^ zwiazków o wzorze 1 prze¬ prowadzono na psach mieszancach obojga plci w narkozie za pomoca PentobarbitaTu [30—40 mg/ /kg dozylnie] lub w narkozie za pomoca Urethan- Chloralosc [3 ml/kg mieszaniny Urethan-Chloralo- se dozylnie = 20 mg/kg Chloralose i! 250 mg/kg Urethan'u]. Szfuczne oddychanie zwierzat nastepo¬ walo za pomoca respiratora o nazwie Bird-Mark-7- Respirator. Zawartosc kwasu weglowego w wyde¬ chu maksymalnym (mierzona za pomoca Uras) wy¬ nosila 4,5—5% objetosciowych. Podczas calej próby zwierzeta z narkoza PentobarbitaPowa otrzymywa¬ ly kroplówke dozylna PentobarbitaTu równa 4mg/kg/6ml/h, by zapewnic stala glebie narkozy, zas zwierzeta z narkoza Urethan-Chloralose nie otrzymywaly zadnej kroplówki. Kroplówke poda¬ wano przez Vena cephalicar Po tym przygotowaniu zwierzecia doswiadczalnego oczekiwano okolo 1 go¬ dziny, az ustala sie wszystkie parametry hemody¬ namiczne (stan ustalony). Nastepnie rozpoczynano próbe wlasciwa.Skurczowe i rozkurczowe cisnienie tetnicze krwi mierzono obwodowo w Arteria femoralis poprzez cisnieniowy czujnik o nazwie Statham-Druckauf- nehmer. Cewnik typu Millar-Tip-Katheter wsunie¬ ty przez Arteria carotis w lewa komore dostarczal sygnal dla LVEDP (lewokomorowe rozkurczowe cis¬ nienie krancowe) i dla czestosci uderzen serca. Za pomoca drugiego, poprzez Vena jugularis wsunie¬ tego cewnika o nazwie Tip-Katheter okreslano srednie cisnienie tetnicze krwi w Arteria pulmona- lis. Otrzymane wyniki zestawiono w podanej nizej tablicy.Skróty w podanej nizej tablicy oznaczaja: LVEDP — lewokomorowe rozkurczowe cisnienie krancowe PAP = srednie cisnienie w tetnicy plucnej BDm = srednie obwodowe cisnienie tetnicze krwi HF — czestosc uderzen serca t/min = sredni czas dzialania ISDN = substancja porównawcza o nazwie Iso- sprbiddinitrat.Tablica 1 Zwiazki o wzorze 1, w którym R ma znaczenie podane w pierwszej rubryce tablicy.¦R -NHCHjCHC-CH^ -NH-cykloheksyl 2-butyloaminó -NH-C<-CH*), -NHCHjCOjCHj -NHCHiCH, piperydyno -NHC4H9(n) -N-(CHiCH3)2 -NHCJLCIfeOCHa -NH-CHS(-CHa)» -NHCHa | ISDN Dawka mg/kg 0,05 0,05 0,05 0,05 0,05 0,05 " 0,05 0;05 0,1 0,05 0;05 0,05 0,O5 LVEDP A mmHg -2 -3,5 -2 ¦-* -5 -7 — -5 "2,5 -4 -2,3 -7 "2,1 P»AP A mmHg -3 -3 -3 -2 -3 -3 -1' -2,5 -1 -1,5 -1*5 -4 -0,7 _, BDm A mmHg -710 -619 -to -60 -65 -85 -25 -70 -25 -ap -4ft -55 -10 HF A b/min - -5 -10 +5 + Wf -5 -201 -10 -5 +30 -li -15 ±0 t/min 60 45 75 60 45 60 120 30 35 40 75 610 307 128 564 f Podany nizej przyklad objasnia blizej sposób we¬ dlug wynalazku.Przyklad. Bis-(metyloamid) 2-tlenku kwasu l,2,5-oksadiazolodwukarboksylowego-3,4 12,5 g metyloaminy rozpuszcza sie w 400 ml wo¬ dy. Do roztworu w temperaturze pokojowej (20°C) powoli wkrapla sie 34 g dwukettenu, przy czym na¬ stawia sie stabilna wartosc pH = 7. W otrzymanym roztworze nastepnie rozpuszcza sie 28 g azotynu so¬ dowego. Stezony kwas solny (40 g) wkrapla sie wó¬ wczas tak, aby wartosc pH roztworu nie spadla po¬ nizej 4. Nadal miesza sie w ciagu 30 minut, po czym w temperaturze 20—40°C wprowadza sie 3-0 g chloru. Po ochlodzeniu roztwór schladza sie do tem¬ peratury —10°C, a stala substancje odsacza sie pod zmniejszonym cisnieniem. Z niej sporzadza sie za¬ wiesine w 100 ml wody i w temperaturze 20°C 10 15 ostroznie zadaje porcjami lacznie 34 g wodorowe¬ glanu sodowego. Roztwór ten wykazuje wtedy war¬ tosc pH = 7,5—6. Calosc chlodzi sie, a wytracona substancje stala odsacza sie pod zmniejszonym cis¬ nieniem i przekrystalizowuje i izopropanolu, otrzy¬ mujac bezbarwne krysztaly o temperaturze topnie¬ nia 1164^165°.Zwiazki zestawione w podanej nizej tablicy 2 mozna wytwarzac w analogiczny sposób w warun¬ kach podanych w tej tablicy: a mianowicie w po¬ danej temperaturze reakcji, w wyszczególnionych rozpuszczalnikach i w obecnosci okreslonych zasad.Struktury zsyntetyzowanych zwiazków zostaly po¬ twierdzone droga analizy elementarnej i widm w podczerwieni oraz widm magnetycznego rezonan¬ su jadrowego.Tablica 2 Dwuamidy 2-tlenku kwasu 1,2,5-oksadiazolodwukarbo- ksylowego-3,4 bis-(dwumetyloamid) bis-(dwuetyloamid) bis-morfolid bis-(bufyloamid) bis-pirolidyd bis-(etyloamid) bis-(izopropyloamid) bis-(2-metoksyetyIoamid bis-piperydyd bis-(III-rz.-butyloamid bis-(cykloheksyloamid) bis-(izobutyloamid) bis-(II-rz.-butyloamid) bis-(metoksykarbonylome- tyloamid) bis-(cyklopentyloamid) bis-(propyloamid) bis-(4-metylopiprazyd) bis-(3-metoksypropyloamid) bis-(4-metfoksybutyloamid) bis-(szesciometylenoimid) bis-(2-metoksykarbonylo- etyloamid) bis-(2-metoksykarbonylo- propyloamid) bis-(dwuetyloaminokarbo- nylometyloamid) bis-(aminokarbonylometylo- amid) bis-(dwu-n-butyloamid) bis-(etyloaminokarbonylo- metyloamid) bis-(2-etoksyetyloamid bis-(2-etoksykarbonylo- etyloamid) Temperatura topnienia w °C 127—12(9 olej 127—139 91—92 106—108 116—117 128—131 94^95 115—116 166^167 137—139 83,5—87 olej 97—99 114^-146 117-118) 240 (rozklad) dwuchloro- wodorek 65—68 olej 103—100 80—82 olej olej 141—1412 olej olej olej olej Tempera¬ tura reakcji w °C 30 35 30 25 30 0 20 10 25 50 43 10 W, 20 30 20 25 10 20 25 10 20 25 20 1 30 25 20 20 Rozpuszczalnik 1 H«0 HaO H*0 HjO/OsHbOCzHs {CHjkSO DMF H*0 CjHbOH H*0 CHsOH HaO/C«H5QCai5 NMP NMP CH*OH BkO/CjHsOH H*0 C2H5OH H20 HzO H20/C2H5OC2H5 CHjOH CH3OH n-C^H7OH CHjOH HaO/CsH50C2H5 H,0 - I^O/CeHBOCzH* CjHbOH Zasada NaHCO* NaHCO, NaHCO, NaHCO, Na,C08 KHCO* CHsCOONa CH3COOK (CHaWNT NaOH K2C03 NaHCOa KÓH NaHCOs NaHCO, NaHCO« NaHCO* NaHC03 NaHC03 NaHCOa K^CO, K*C08 NaHCOa NaHCO» NaHCO* NaHCOj K2CO3128 564 9 10 Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych 3,4-dwupodsta- wionych 2-flenków 1,2,5-oksadiazolu o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza grupe -NHR1, -NR2R«, -NHR4OR«, -NHR*COR« lub grupe o wzo¬ rze 9, R1 oznacza rodnik alkilowy o 1—6 atomach wegla lub rodnik cykloalkilowy o 4—7 atomach we¬ gla, kazdy z symboli R2 lub R8 oznacza rodnik alki¬ lowy o 1—4 atomach wegla, R4 oznacza rodnik al¬ kilowy o wzorze -CnN2n-, przy czym n oznacza licz¬ be 2, 3 lub 4, R5 oznacza rodnik alkilenowy o wzo¬ rze -CmH2m-, przy czym m oznacza liczbe 1, 2 lub 3, R6 oznacza grupe -OR*, -NHR1, -NR*R8, lub -NH2, X oznacza grupe -(CH^p-, HfCH^-O-tCH^- lub grupe o wzorze 10, zas p oznacza liczbe 4, 5 lub 6, oraz ich farmakologicznie dopuszczalnych soli ad¬ dycyjnych z kwasami, znamienny tym, ze chlorek hydroksamoilu o ogólnym wzorze 2, w którym R ma wyzej podane znaczenie, wprowadza sie do roz¬ puszczalnika lub dyspergatora w temperaturze 0— 10 15 20 —50°C, odszczepia HC1 i dimeryzuje po czym utworzony zwiazek o wzorze 1, ewentualnie prze¬ prowadza w znany sposób w sól addycyjna z kwa¬ sem. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze chlorek hydroksamoilu o wzorze 2 wprowadza sie do rozpuszczalnika lub dyspergatora w temperatu¬ rze 10—25°C. 3. Sposób wedlug zasfrz. 1, znamienny tym, ze dodaje sie zasade, korzystnie w ilosci molowej. 4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako rozpuszczalnik stosuje sie dwumetyloforma- mid, sulfotlenek dwumetylowy, N-metylopirolidon nizszy alkohol, eter dwuetylowy, wode lub miesza¬ nine tych rozpuszczalników. 5. Sposób wedlug zastrz. 1, albo 3, znamienny tym, ze dodaje sie drugorzedowa lub trzeciorzedo¬ wa amine, wodorotlenek metalu alkalicznego, we¬ glan metfalu alkaliczego, wodoroweglan metalu al¬ kalicznego lub octan metalu alkalicznego . 6. Sposób wedlug zastrz. 1, albo 3, znamienny tym, ze zasade dodaje sie stopniowo lub porcjami. 2R-COC-CI '?*£% u ~ 2HCI N0H Wzór Z Schemat R-C C-R On.Wzórl CK-C- ZY 7 +HR— Wzór3 Schemat 2 ¦HjCCOCHaCOR mar 5 COR H3CCOCHpC)R HNPa H3CC0-C-N0H Wzór5 Wzóre Schemat 3 HCCOoR7 + HR - HC-COR " -HR? II vitar4 N0H N0H Wzór? Schemat 4 Wzór a128 564 -U X mór 9 R2 (CH2)2-N- fCHg)^ Wiór 10 ZGK 1242/1331/5 80 egz.Cena 100 zl,— PL PL PL

Claims (6)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych 3,4-dwupodsta- wionych 2-flenków 1,2,5-oksadiazolu o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza grupe -NHR1, -NR2R«, -NHR4OR«, -NHR*COR« lub grupe o wzo¬ rze 9, R1 oznacza rodnik alkilowy o 1—6 atomach wegla lub rodnik cykloalkilowy o 4—7 atomach we¬ gla, kazdy z symboli R2 lub R8 oznacza rodnik alki¬ lowy o 1—4 atomach wegla, R4 oznacza rodnik al¬ kilowy o wzorze -CnN2n-, przy czym n oznacza licz¬ be 2, 3 lub 4, R5 oznacza rodnik alkilenowy o wzo¬ rze -CmH2m-, przy czym m oznacza liczbe 1, 2 lub 3, R6 oznacza grupe -OR*, -NHR1, -NR*R8, lub -NH2, X oznacza grupe -(CH^p-, HfCH^-O-tCH^- lub grupe o wzorze 10, zas p oznacza liczbe 4, 5 lub 6, oraz ich farmakologicznie dopuszczalnych soli ad¬ dycyjnych z kwasami, znamienny tym, ze chlorek hydroksamoilu o ogólnym wzorze 2, w którym R ma wyzej podane znaczenie, wprowadza sie do roz¬ puszczalnika lub dyspergatora w temperaturze 0— 10 15 20 —50°C, odszczepia HC1 i dimeryzuje po czym utworzony zwiazek o wzorze 1, ewentualnie prze¬ prowadza w znany sposób w sól addycyjna z kwa¬ sem.

2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze chlorek hydroksamoilu o wzorze 2 wprowadza sie do rozpuszczalnika lub dyspergatora w temperatu¬ rze 10—25°C.

3. Sposób wedlug zasfrz. 1, znamienny tym, ze dodaje sie zasade, korzystnie w ilosci molowej.

4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako rozpuszczalnik stosuje sie dwumetyloforma- mid, sulfotlenek dwumetylowy, N-metylopirolidon nizszy alkohol, eter dwuetylowy, wode lub miesza¬ nine tych rozpuszczalników.

5. Sposób wedlug zastrz. 1, albo 3, znamienny tym, ze dodaje sie drugorzedowa lub trzeciorzedo¬ wa amine, wodorotlenek metalu alkalicznego, we¬ glan metfalu alkaliczego, wodoroweglan metalu al¬ kalicznego lub octan metalu alkalicznego .

6. Sposób wedlug zastrz. 1, albo 3, znamienny tym, ze zasade dodaje sie stopniowo lub porcjami. 2R-COC-CI '?*£% u ~ 2HCI N0H Wzór Z Schemat R-C C-R On. Wzórl CK-C- ZY 7 +HR— Wzór3 Schemat 2 ¦HjCCOCHaCOR mar 5 COR H3CCOCHpC)R HNPa H3CC0-C-N0H Wzór5 Wzóre Schemat 3 HCCOoR7 + HR - HC-COR " -HR? II vitar4 N0H N0H Wzór? Schemat 4 Wzór a128 564 -U X mór 9 R2 (CH2)2-N- fCHg)^ Wiór 10 ZGK 1242/1331/5 80 egz. Cena 100 zl,— PL PL PL